CZ279559B6

CZ279559B6 - Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové mající antialergickou aktivitu,jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ279559B6
Application number: CS911958A
Authority: CZ
Inventors: Hiroshi Fukumi; Toshiaki Sakamoto; Mitsuo Sugiyama; Takeshi Oshima; Yasutaru Iijima; Takeshi Yamaguchi
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1990-06-27
Filing date: 1991-06-26
Publication date: 1995-05-17
Also published as: NO912475L; NO912475D0; RU2030409C1; CN1058780A; PT98098A; CS195891A3; CA2045755A1; IE912234A1; TW200482B; HU912163D0; HUT61758A; EP0463873A1; CA2045755C; KR920000758A; ZA914888B

Abstract

Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je pyridylová skupina, která je popřípadě substituovaná; R.sup.2.n. je atom vodíku, alkylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyridylová skupina; R.sup.3.n. je atom vodíku nebo různé organické skupiny; R.sup.4.n. je atom vodíku nebo alkylová skupina; a Z je substituovaná piperidylová, piperazinylová nebo homopiperazinylová skupina, která je substituovaná alespoň jednou disubstituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo methylenovou skupinou, každý substituent je fenyl nebo heterocyklus. Tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají antialergické, antiastmatické a anti-PAF účinky a lze je použít i jako farmaceutické prostředky. Řešení také poskyutje způsoby pro jejich přípravu. ŕ

Description

Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové a je obsahující farmaceutický prostředek a způsob jejich přípravy.

Oblast techniky

Tento vynález se týká řady nových derivátů amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové, které mají nejen antialergické a antiastmatické účinky, ale prokazují také účinnost vůči PAF (faktoru, aktivujícím krevní destičky). Vynález také poskytuje způsoby a prostředky pro použití těchto sloučenin i způsoby pro jejich přípravu.

Dosavadní stav techniky

Je známo množství sloučenin, které mají antialergické účinky a také je známo, že antialergicky účinné jsou sloučeniny, mající heterocyklalkylaminovou strukturu [viz například US Patent No. 4 965 266, Chemical Pharmaceutical Bulletin, 37, p. 1256 (1989)] atd.

PAF (faktor, aktivující destičky) projevuje silný aktivující a agregující účinek na destičky, od něhož se odvozuje jeho název (PAF - platelet activation factor). V nedávné době bylo nicméně pozorováno, že je potenciálně kritickým mediátorem při velmi rozmanitých patologických procesech. Tak má hypotenzívní vliv (vliv na nízký tlak) a zvyšuje vasopermeabilitu; je zřejmě aktivním činidlem při začátku stavu šoku (například šoku, vyvolaném endotoxinem nebo anafylaktickém šoku - tj . šoku vyvolaném přecitlivělostí, vznikající při léčbě séry) a působí jako mediátor zánětlivých onemocnění. Bylo také zjištěno, že má důležitou roli při nefritis (zánětu ledvin), infarktu myokardu, angíně pectoris, astma, srdeční a systemické anafylaxi, žaludeční a intestinální ulceraci (zvředovatění), psoriáze (lupénce) a imunitních a renálrrích (ledvinových) poruchách.

Nicméně ačkoliv se nedávno ukázalo, že by bylo velmi žádoucí vyvinout antialergická činidla, která nemají jen antialergický účinek, ale v součinnosti s antialergickým účinkem mají účinky, jako je PAF-antagonismus, nebyly dosud uvedeny na trh žádné takové léky, které vyhovují tomuto požadavku.

Například je známo, že některé thiazolidinové deriváty, například sloučenina (A), uvedená níže (která je popsána v US Patentu No. 4 987 13 2) má PAF-antagonismus, její antialergický účinek je však velmi slabý. Jiná sloučenina, popsaná v témž US Patentu, má anti-PAF účinky, avšak její antialergický účinek je bud' velmi slabý, nebo u ní vůbec neexistuje.

CH

HC⁼N

-1CZ 279559 B6

Podstata vynálezu

Překvapivě byla nalezena řada sloučenin, které v sobě spojují silné antialergické, antiastmatické a anti-PAF účinky v téže sloučenině všechny; pokud je nám známo, takové spojení účinků dosud nebylo známo. Mimoto mají sloučeniny v tomto vynálezu přiměřeně nízké toxicity, což je činí potenciálně vhodnými pro léčbu a prevenci zdravotních poruch (nemocí), ke kterým, inter alia, dochází u lidí.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy poskytnutí řady nových derivátů amidů thiazolidinkarboxylové kyseliny.

Dalším a více specifickým předmětem tohoto vynálezu je poskytnout takové sloučeniny, které mají nejen antialergické a antiastmatické účinky, ale mají také anti-PAF aktivitu.

Další předměty a výhody tohoto vynálezu se projeví během popisu vynálezu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tyto deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce (I):

CH₂ a-Z I z CH-C-N

(I) kde mají symboly tento význam:

R¹ znamená pyridylovou skupinu, která není substituovaná, nebo která je substituovaná alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku a alkoxyskupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

R^ó znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku nebo pyridylovou skupinu, která není substituovaná, nebo která je substituovaná alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku a alkoxyskupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od dvou do pěti atomů uhlíku, aralkyloxykarbonylovou skupinu, ve které má alkylová část od jednoho do čtyř atomů uhlíku a arylová část je taková, jako je níže definováno, alifatickou skupinu, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku, alifatickou skupinu, která má od dvou do pěti atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, arylkarbonylovou skupinu, ve které je arylová část taková, jako je definováno níže, alkylsulfonylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu,

-2CZ 279559 B6 ve které je arylová skupina taková, jako je definováno níže, nebo skupinu obecného vzorce -B-NR⁵R⁶, ve které:

B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do čtyř atomů uhlíku;

6 . χ

R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

uvedené . arylové.skupiny mají od šesti do deseti atomů v kruhu a nejsou substituované, nebo jsou substituované alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku a atomy halogenů;

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od

dvou do sedmi atomů uhlíku;
Z znamená skupinu obecného vzorce:
h₂c-ch₂ / /	(II)
-N N- CH
\ / ^R*
(CH₂)_m
h₂c-ch₂ /^r7 / \ ^z	(III)
-N ^xCH-E-CH
\ / \⁸
h₂c-ch₂
h₂c-ch₂

-N c=c	(IV)
\/ \^s
H₂C-CH₂
OH
h₂c-ch₂ i
Z \ ' 8
~^N CH-C-R⁸
\/ 1,	(V)
h₂c-ch₂ r

a skupiny o obecných vzorcích (II), (III), (IV), (V), ve kterých je jeden nebo více atomů v kruhu substituováno alkylovou skupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

-3CZ 279559 B6 kde symboly mají tento význam:

R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z nesubstituovaných fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, které jsou substituované alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů (a), které jsou níže definovány, a aromatických heterocyklických skupin, které mají v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden až dva heteroatomy jsou vybrány ze skupiny, sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, uvedené heterocyklické aromatické skupiny bývají nesubstituované, nebo jsou substituované alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů (a), které jsou definovány níže;

uvedené substituenty (a) jsou vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, atomů halogenů a halogenalkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

E znamená přímou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo kyslíkový atom (—0—); a m j e 2 nebo 3;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Uvedený vynález také poskytuje prostředky pro léčbu nebo prevenci nemocí, souvisejících s poruchami, týkajícími se histaminu nebo PAF, tedy nemocemi jako astma nebo alergie, projevujícími se u savců, například také u lidí, které zahrnují účinné množství antihistaminového nebo anti-PAF činidla v příměsi s farmaceuticky přijatelným nosičem (pevnou látkou) nebo rozpouštědlem (ředidlem), vyznačující se tím, že toto antihistaminové nebo anti-PAF činidlo je alespoň jedna sloučenina, vybraná ze skupiny, sestávající ze sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných soli.

Tento vynález také poskytuje způsob pro léčbu nebo prevenci onemocnění, souvisejících s poruchami, týkajícími se histaminu, jako alergie nebo astma, projevujících se u savců, například také u lidí, zahrnující podávání uvedeným savcům účinné dávky antihistaminu, vyznačující se tím, že anti-histamin je alespoň jedna sloučenina, vybraná ze skupiny, sestávající ze sloučenin o obecném vzorci (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Tento vynález také poskytuje nové způsoby pro přípravu sloučenin, uvedených v předloženém vynálezu a tyto způsoby zde jsou dále popsány podrobněji.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu, kde je substiΊ 2 tuent na pyridylove skupme reprezentován R nebo R jako alkylová skupina, nebo kde R², R³ , R⁴, R⁵, R⁶, substituenty (a), nebo substituent na arylových skupinách nebo uvedených skupinách o obecných vzorcích (II), (III), (IV) nebo (V) je alkylová skupina, pak to může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku. Příklady tako-4CZ 279559 B6 vých skupin zahrnují skupiny metylové, etylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sec.butylové a terč.butylové, z nichž jsou výhodnější skupiny metylové, etylové, propylové, isopropylové, butylové a sec.butylové, z nichž ještě výhodnější je metylová a etylová skupina a nejvýhodnější je skupina metylová .

substituent na pryridylové skupině reprezentován R¹kde substituenty (a) nebo subje alkoxyskupina, může to být přímým řetězcem, mající od jedPříklady takových skupin zahrnují propoxyskupinu, izopropoxyskupinu,

Kde je nebo R jako alkoxyskupina, nebo stituent na arylových skupinách alkoxyskupina s rozvětveným nebo noho do čtyř atomů · uhlíku, metoxyskupinu, etoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sec.butoxyskupinu a terc.butoxyskupinu, z nichž výhodnější jsou metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a izobutoxyskupina, ještě výhodnější je metoxyskupina a etoxyskupina a nejvíce výhodná je metoxyskupina.

R¹ je s výhodou nesubstituovaná pyridylová skupina nebo substituovaná pyridylová skupina, mající alespoň jeden substituent, vybraný ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, s větší výhodou nemající žádný nebo mající jeden substituent a nejvýhodnější je nesubstituovaná pyridylová skupina.

R² je s výhodou atom vodíku.

Kde R³ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, její alkoxylová část může být alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, tj. tato alkoxykarbonylová skupina má sama o sobě od dvou do pěti atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují skupinu metoxykarbonylovou, etoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, izopropoxykarbonylovou, butoxykarbonylovou izobutoxykarbonylovou, sec. butoxykarbony lovou, terč.butoxykarbonylovou, z nichž jsou výhodné skupiny metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová a terč, butoxykarbonylová, nejvýhodnější skupiny pak jsou metoxykarbonylová a terč.butoxykarbonylová.

Kde R³ znamená aralkyloxykarbonylovou skupinu, má alkylová část od jednoho do čtyř atomů uhlíku a může jí být některá ze skupin alkylových, které jsou uvedeny výše v příkladech. Arylová část je taková, jak již byla výše definována a s výhodou je to fenylová nebo naftylová (1-naftylová nebo 2-naftylová) skupina, zvláště fenylová skupina, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Jestliže je substituovaná, má skupina jeden nebo více substituentů, vybraných ze skupiny, sestávající z alkylových skupin a z alkoxyskupin, přičemž každá má od jednoho do čtyř atomů uhlíku (například jak je uvedeno v příkladech shora) a atomy halogenů (například fluoru, chloru, nebo jodu, s výhodou atomy fluoru nebo chloru). Kde je skupina substituovaná, tam v principu není žádné omezení, pokud se týče počtu substituentů, vyjma takových, která jsou uložena počtem substituovatelných poloh nebo možností sférických omezení. Proto je pro fenylovou skupinu maximální počet substituentů pět, kdežto maximální počet substituentů

-5CZ 279559 B6 na naftylové skupině je sedm. Nicméně obecně je výhodný počet od jednoho do tři substituentů. Podobné úvahy se zde aplikuji, kdekoli je odkaz na substituované skupiny a není jinak specifikován počet substituentů. Příklady takových aralkyloxykarbonylových skupin zahrnují benzyloxykarbonylové, 2-fenyletyloxykarbonylové, 1-, 2- a 3-fenylpropyloxykarbonylové, 4-fenylbutoxykarbonylové a 1- a 2-naftylmetoxykarbonylové skupiny a jejich substituovaná analoga, jako je skupina 4-fluorobenzyloxykarbonylová,

3- chlorbenzyloxykarbonylová,

4- metylbenzyloxykarbonylová,

3- metylbenzyloxykarbonylová,

4- etylbenzyloxykarbonylová,

3- etylbenzyloxykarbonylová,

4- propylbenzyloxykařbonylová,

3- propylbenzylkarbonylová, 3-propoxybenzyloxykarbonylová,

4- butyloxykarbonylová, 4-butoxybenzyloxykarbonylová, 3-butylbenzyloxykarbonylová a 3-butoxybenzyloxykarbonylová skupina.

3- fluorobenzyloxykarbonylová,

4- metoxybenzyloxykarbonylová,

3- metoxybenzyloxykarbonylová,

4- etoxybenzyloxykarbonylová, 3-etoxybenzyloxykarbonylová,

4-propoxybenzyloxykarbonylová,

O _x

Kde R znamena aryloxykarbonylovou skupinu, arylová část je taková, jak již bylo definováno dříve a příklady takových skupin zahrnují fenoxykarbonylovou, 1- a 2-naftyloxykarbonylovou, o-, ma p-tolyloxykarbonylovou, o-, m- a p-metoxyfenyloxykarbonylovou, o—, m- a p-chlorfenoxykarbonylovou a o-, m- a p-fluorfenoxykarbonylovou skupinu, z nichž je výhodná fenoxykarbonylová skupina.

Kde R znamena alifatickou karboxylovou kyselou skupinu, může to být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku, a v případě že tyto skupiny mají od dvou do pěti atomů uhlíku, může být nesubstituovaná nebo substituovaná, a to alespoň jedním atomem halogenu, s výhodou nula nebo od jednoho do tří atomů halogenu. Skupina je s výhodou alkanoylová skupina, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku, nebo halogenalkanoylová skupina, mající od dvou do pěti atomů uhlíku, ale může to také být alkenoylová nebo alkynoylová skupina, mající od tří do pěti atomů uhlíku. Příklady takových nesubstituovaných skupin zahrnují formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, izobutyrylovou, valerylovou, izovalerylovou, pivaloylovou, akryloylovou, metakryloylovou, propioloylovou, krotonoylovou a izokrotonylovou skupinu, z nichž jsou výhodné skupiny - formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, valerylová, izovalerylová a pivaloylová skupina. Příklady substituovaných skupin zahrnují trifluoracetylovou, chloracetylovou, fluoracetylovou, 3,3,3-trichlorpropionylovou, 4-chlorbutyrylovou a 5-fluorvaleryiovou skupinu, z nichž je výhodná skupina trifluoracetylová a chloracetylová. Nejvíce výhodná je skupina acetylová.

Kde R³ znamená arylkarbonylovou skupinu, je arylová část taková, jako již bylo dříve definováno a příklady takových skupin zahrnují benzoylovou, 1- a 2-naftoylovou, p-, m- a p-anisoylovou a veratroylovou skupinu, z nichž je výhodná skupina benzoylová.

Kde R³ znamená alkylsulfonylovou skupinu, může mít tato přímý nebo rozvětvený řetězec a má od jednoho do čtyř atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují metansulfonylovou, etansulfonylovou, propansulfonylovou, izopropansulfonylovou, butansulfonylovou, izobutansulfonylovou, sec.butansulfonylovou a terc.butansulfonylovou skupinu, z nichž jsou výhodné skupiny metansulfony

-6CZ 279559 B6 lová, etansulfonylová, propansulfonylová, izopropansulfonylová, butansulfonylová a sec.butansulfonylová a nejvýhodnější je skupina metansulfonylová a etansulfonylová.

Kde R³ znamená arylsulfonylovou skupinu, je arylová skupina taková, jak již bylo definováno a příklady takových skupin zahrnují benzensulfonylovou, 1- a 2-naftalensulfonylovou a o-, ma p-toluensulfonylovou, z nichž je výhodná skupina benzensulfonylová a p-toluensulfonylová.

B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do čtyř atomů uhlíku, které mohou být skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují etylenovou, etylidenovou, trimetylenovou, propylenovou, izopropylenovou, tetrametylenovou a 2-metyltrimetylenovou skupinu, s výhodou etylenovou skupinu.

R³ je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina, mající od dvou do pěti atomů uhlíku, nebo nesubstituovaná alkanoylová skupina s největší výhodou atom vodíku.

R⁴ je s největší výhodou atom vodíku.

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do sedmi, s výhodou od dvou do šesti atomů uhlíku, které mohou být skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují etylenovou, etylidenovou, trimetylenovou, propylenovou, izopropylidenovou, tetrametylenovou, 2-metyltrimetylenovou, pentametylenovou, hexametylenovou a heptametylenovou skupinu, s výhodou etylenovou, trimetylenovou a tetrametylenovou skupinu, s větší výhodou skupinu etylenovou a trimetylenovou.

Příklady skupin a atomů, které mohou být zahrnuty do substituentů (a) jsou: ... · alkylové skupiny, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, jako metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sec.butylová a terč.butylová skupina, s větší výhodou to bývá metylová a etylová skupina a s největší výhodou pak metylová skupina;

alkoxyskupiny, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, takové jako metoxyskupina, etoxyskupina, propyloxyskupina, izopropyloxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sec. butoxyskupina a terč.butoxyskupina, s větší výhodou to bývá metoxyskupina a etoxyskupina a s největší výhodou pak metoxyskupina;

halogenové atomy, jako jsou atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, s větší výhodou to bývají atomy fluoru a chloru; a halogenalkylové skupiny, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, jako je chlormetylová, fluormetylová, brommetylová, jodometylová, 2-chloretylová, 2-fluoretylová, 2-brometylová, 2-jodetylová, 3-chlorpropylová, 3-fluorpropylová, 3-brompropylová, 3-jodpropylová, 4-chlorbutylová, 4-fluorbutylová, 4-brombutylová, 4-jodbutylová, dichlormetylová, difluormety-7CZ 279559 B6 lová, dibrommetylová, dijodmetylová, trichlormetylová, trifluormetylová, tribrommetylová, trijodmetylová, 2,2,2-trichloretylová, a 2,2,2-trifluoretylová skupina, z nichž je výhodná trifluormetylová skupina.

R a R muže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo substituované fenylové skupiny, které jsou substituovány alespoň jedním z uvedených substituentů (a). V případě substituovaných skupin to může být jeden nebo více substituentů, s výhodou od jednoho do tří substituentů a s ještě větší výhodou jeden substituent. Tam kde je jeden substituent, je výhodné, aby byl ve čtvrté poloze fenylové skupiny a kde je více než jeden substituent, je výhodné aby jeden z nich byl ve čtvrté poloze fenylové skupiny. Příklady takových výhodných substituovaných fenylových skupin zahrnují skupinu chlorfenylovou, fluorfenylovou, bromfenylovou, jodfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, metylfenylovou, etylfenylovou, propylfenylovou, butylfenylovou, metoxyfenylovou, etoxyfenylovou, propyloxyfenylovou, butyloxyfenylovou a trifluormetylfenylovou skupinu, více výhodnější jsou skupiny chlorfenylová, fluorfenylová, metylfenylová, metoxyfenylová a trifluormetylfenylová a nejvíce výhodné jsou skupiny chlorfenylová, fluorfenylová a metylfenylová a v případě mono-substituovaných skupin to mohou být substituované o-, mnebo p-, s výhodou pak p- substituované.

8 *

Kde R nebo R znamena aromatickou heterocyklickou skupinu, ta má pět nebo šest atomů v kruhu. Z těchto atomů jsou jeden až dva heteroaromy vybrány ze skupiny, sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry. Tam, kde jsou dva heteroaromy, mohou být tyto heteroatomy stejné nebo odlišné a jsou vybrány z atomů dusíku, kyslíku a síry; nicméně je více výhodné, jestliže je jeden atom dusíku a další je atom dusíku, kyslíku nebo síry. Nejvýhodnější je jednotlivý heteroatom a ještě více výhodné je, je-li to atom dusíku nebo síry. Takové skupiny mohou být nesubstituované, nebo mohou být substituované alespoň jedním (s výhodou jedním až třemi) substituenty (a), definovanými a v příkladech uvedenými v předchozí části, s výhodou alkylovou skupinou, mající jeden až čtyři atomy uhlíku. Příklady takových skupin, které nejsou substituované, zahrnují furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, pyridylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, pyranylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, H-pyrrolylovou a furazanylovou skupinu, s výhodou thienylovou a pyridylovou skupinu, s větší výhodou thienylovou a pyridylovou skupinu. Takové skupiny mohou být nesubstituované, nebo mohou být substituované alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů (a), definovaných a v příkladech již uvedených.

Více výhodné je, jestliže bud oba z R a R znamenají popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo jeden z nich znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu a druhý znamená jednu z těchto heterocyklických skupin, s větší výhodou thienylovou nebo pyridylovou skupinu.

Příklady skupin, které může znamenat symbol Z, zahrnují skupiny 4- (difenylmetyl ).-l-piperazinylovou, 4-[a-(fluorfenyl)benzyl ]-1-piperazinylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-1-piperazinylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metyl]-1-piperazinylovou, 4-[a-(chlorfenyl)^o-,

-8CZ 279559 B6 m- nebo p-fluorbenzyl]-1-piperazinylovou, 4-[a-(fluorfenyl)-o-, m- nebo p-metylbenzyl]-1-piperazinylovou, 4-[a-(fluorfenyl)-o-, m- nebo p-metoxybenzyl]-1-piperazinylovou, 4-[bis(chlorfenyl)metyl]-l-piperazinylovou, 4-[a(chlorfenyl)-o-, m- nebo p- metylbenzyl]-1-piperazinylovou, 4-[a-(chlorfenyl)-o-, m- nebo p-metoxybenzyl]-1-piperazinylovou, 4-[a-(metoxyfenyl)benzyl]-1-piperazinylovou , 4-[bis(metoxyfenyl)metyl] -1-piperazinylovou, 4-[a-(metylfenyl)benzyl]-l-piperazinylovou, 4-[bis(metylfenyl)metyl]-l-piperazinylovou, 4-(difenylmetyl)-2,5-dimetyl-l-piperazinylovou, 4-[a-(fluorfenyl)benzyl] - 2,5-dimetyl-l-piperazinylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metyl]-2,5-dimetyl-l-piperazinylovou, 4-(difenylmetyl )-1-homopiperazinylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metyl]-1-homopiperazinylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-1-homopiperazinylovou, 4-[bis(chlorfenyl)metyl]-1-homopiperazinylovou, 4-[a-(chlorfenyl)-o-, m- nebo p-fluorbenzyl]-1-homopiperazinylovou, 4-[a-(metylfenyl)benzyl]-1-homopiperazinylovou, 4-[bis(metylfenyl)metyl]-1-homopiperazinylovou, 4-[a-(metoxyfenyl)benzyl]-1-homopiperazinylovou, 4-[a-(metoxyfenyl)-o-, m- nebo p-metylbenzyl]-1-homopiperazinylovou, 4-[a-(metoxyfenyl)-o-, m- nebo p-metylbenzyl]-1-piperazinylovou, 4-(difenylmetyl)-1-piperidylovou, 4- [ a-(fluorfenyl)-benzyl]-1-piperidylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metyl] -1-piperidylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-1-piperidylovou,

4- [bis(chlorfenyl)-metyl]-1-piperidylovou, 4-[a-(metylfenyl)benzyl]-1-piperidylovou, 4-[bis(metylfenyl)metyl]-1-piperidylovou, 4-[a-(metoxyfenyl)-o-, m- nebo p-metoxybenzyl]-1-piperidylovou, 4- [ a- (metoxyfenyl)benzyl ]-1-piperidylovou,

4-[bis(metoxyfenyl)metyl]-1-piperidylovou, 4-(difenylmetoxy)-1-piperidylovou, 4-[a-(fluorfenyl)-benzyloxy]-l-piperidylovou,

4-[bis(fluorfenyl)metoxy]-1-piperidylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyloxy]-1-piperidylovou, 4-[bis(chlorfenyl)metoxy]-1-piperidylovou, 4-[a-(chlorfenyl)-o-, m- nebo p-fluorbenzyloxy]-1-piperidylovou, 4-[a-metylfenyl)benzyloxy]-1-piperidylovou, 4-[bis(metylfenyl) metoxy]-1-piperidylovou, 4-[bis(metylfeny1)metoxy]-l-piperidylovou, 4-[a-(metoxyfenyl)-o-, m- nebo p-metylbenzyloxy]-1-piperidylovou , 4-[a-(metoxyfenyl)benzyloxy]-1-piperidylovou, 4-(difeny1metylen)-1-piperidylovou, 4-[a-(fluorfeny1)benzyliden]-1-piperidylovou , 4-[bis(fluorfenyljmetylen]-1-piperidylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyliden]-1-piperidylovou, 4-[bis(chlorfenyl)metylen]-1-piperidylovou, 4-[a-(metylfenyl)benzyliden]-1-piperidylovou,

4- [ bis (metylfenyl)metylen] -1-piperidylovou, 4- [ a- (metoxyfenyl) —o— , m- nebo p-metylbenzyliden]-1-piperidylovou, 4-[a-(metoxyfenyl )benzyliden]-1-piperidylovou, 4-[bis(metoxyfenyl)metylen]-1-piperidylovou, 4-(a-hydroxydifenylmetyl)-1-piperidylovou,

- [ a- (fluorfenyl) -a-hydroxybenzyl ] -1-piperidylovou, 4 - [bis (fluorf enylovou) -a-hydroxymetyl ] -1-piperidylovou, 4- [ a- (chlorf enyl) -a-(hydroxybenzyl]-1-piperidylovou, 4-[bis(chlorfenyl)-a-hydroxymetyl]-1-piperidylovou, 4- [ a-hydroxy-a-(metylfenyl)benzyl]-1-piperidylovou, 4- [ a-hydroxy-bis (metylf enyl)metyl ] -1-piperidylovou a 4-[a-hydroxy-a-(metoxyfenyl)benzyl]-1-piperidylovou skupinu.

Příklady více výhodných skupin, které mohou být reprezentovány symbolem Z, zahrnují skupiny 4-(difenylmetyl)-l-piperazinylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-1-piperazinylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metyl]-1-piperazinylovou, 4-[a-(chlorfenyl)-o-, m- nebo p-fluorbenzyl]-1-piperazinylovou, 4-[bis(chlorfenyl)metyl] -1-piperazinylovou, 4-(difenylmetyl)-1-piperidylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metyl]-1-piperidylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-1-piperidylovou, 4-(difenylmetoxy)-1-piperidylovou, 4-[a-fluorfenyl)-ben-9CZ 279559 B6 zyloxy]-1-piperidylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metoxy]-1-piperidylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyloxy] -1-piperidylovou, 4-(difenylmetylen)-1-piperidylovou, 4-[a-(fluorfenyl)benzyliden]-1-piperidylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metylen]-1-piperidylovou, 4-[a-(chlorfenyl)benzyliden]-1-piperidylovou, 4-(a-hydroxydifenylmetyl)-1-piperidylovou, 4-[a-(fluorfenyl)-a-hydroxybenzyl]-1-piperidylovou a 4-[bis(fluorfenyl)-a-hydroxymetyl]-1-piperidylovou a 4-[a-(chlorfenyl)-a-hydroxybenzyl]-1-piperidylovou skupinu.

Ve všech mono-substituovaných fenylových skupinách, které byly zde právě uvedeny výše a které jsou a více výhodné, kte.řé. jsou reprezentovány substituent v poloze o-, m- nebo p-, ale (para).

zahrnuty mezi výhodné symbolem Z, může být výhodná je poloha pSloučeniny podle předloženého vynálezu mohou tvořit kyselinu přídavkem solí. Pokud se týká povahy solí, nejsou žádná zvláštní omezení, je však nutné, aby odpovídaly požadavkům vzhledem k terapeutickému použití, tak aby byly farmaceuticky přijatelné. Pokud nejsou určeny pro terapeutické použití, pokud jsou například jako meziprodukty při přípravě jiných, možná více účinných sloučenin pro terapeutické použití, pak se tato omezení neuplatňují. Příklady takových solí zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zvláště hydrogenhalogenovými kyselinami (jako je kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková nebo kyselina chlorovodíková), kyselinou dusičnou, kyselinou chloristou, kyselinou uhličitou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou; soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako je metansulfonová kyselina, trifluormetansulfonová kyselina nebo etansulfonová kyselina; soli s arylsulfonovými kyselinami, jako je benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; soli s organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šůavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová nebo kyselina citrónová; a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová nebo kyselina aspartová.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu nezbytně obsahují několik asymetrických atomů uhlíku ve své molekule a tedy mohou tvořit optické izomery. Ačkoliv zde jsou reprezentovány jednoduchým molekulovým vzorcem, předložený vynález zahrnuje jak jednotlivé individuální sloučeniny, izolované izomery a směsi, včetně zahrnutí jejich racemátů. Výhodná konfigurace na poloze 4 thiazolidinového kruhu je R konfigurace. Kde se používají techniky stereospecifické syntézy, nebo se jako výchozí látky používají opticky aktivní sloučeniny, mohou se připravovat individuální izomery přímo; na druhé straně, pokud se připraví směs izomerů, mohu se z ní získat jednotlivé izomery konvenčními technikami pro rozdělení izomerů (rezolucí, štěpením, rozkladem).

Výhodná skupina sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, v nichž:

R¹ znamená pyridylovou skupinu, která není substituovaná, nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

-10CZ 279559 B6

R² znamená atom vodíku;

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od dvou do pěti atomů uhlíku, nebo alifatickou karboxylovou acyloskupinu, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku;

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do sedmi atomů uhlíku; a

Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), ve které:

R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z nesubstituovaných fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, které jsou substituovány alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů (a'), které jsou definovány níže, a aromatických heterocyklických skupin, které mají v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden je heteroatom, vybraný ze skupiny, sestávající z dusíku, kyslíku a síry, uvedené heterocyklické skupiny bývají nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku;

uvedené substituenty (a') jsou vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, halogenových atomů a trifluormetylových skupin;

E znamená kyslíkový atom; a m znamená 2.

Nicméně více výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tyto sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých:

R znamena nesubstituovanou pyridylovou skupinu;

R znamena atom vodíku;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku nebo metylovou nebo etylovou skupinu;

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do čtyř atomů uhlíku; a

Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (V), ve které:

(III), (IV) nebo o ,

R a R jsou nezávisle vybrány z nesubstituovaných fenylových fenylových skupin, které jsou substituovány alespoň jed ze skupiny, sestávající skupin, substituovaných

-11CZ 279559 B6 ním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů (a''), které jsou definovány níže, pyridylových skupin a thienylových skupin;

uvedené substituenty (a'') jsou vybrány ze skupiny, sestávající z metylových skupin, atomů fluoru a atomů chloru;

E znamená atom kyslíku; a m j e 2 .

Jiná výhodná skupina sloučenin podle předloženého vynálezu jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich solí, ve kterých:

O

R znamena atom vodíku;

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od dvou do pěti atomů uhlíku, nebo alifatickou karboxylovou acyloskupinu, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku;

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do šesti atomů uhlíku; a

Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), ve které:

R a R° jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z nesubstituovaných fenylových skupin a substituovaných fenylových skupin, které jsou substituovány alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů (a¹''), které jsou níže definovány;

uvedené substituenty (a'¹') jsou vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku a atomů halogenů;

E znamená přímou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo atom vodíku; a m je 2 nebo 3.

V jiné, více výhodné skupině sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou sloučeniny takové, které mají obecný vzorec (I) a jejich soli, ve kterých:

R¹ znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu;

-12CZ 279559 B6

R² znamená atom vodíku;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku nebo metylovou nebo etylovou skupinu;

Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), ve které:

S

R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z nesubstituovaných fenylových skupin a ze substituovaných fenylových skupin, které jsou substituovány alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů (a''), které byly již definovány;

E znamená atom kyslíku; a m je 2.

Nejvíce výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich solí, ve kterých:

Ί

R znamena nesubstituovanou pyridylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku;

o

R znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku nebo metylovou nebo etylovou skupinu;

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovu skupinu, mající od dvou do čtyř atomů uhlíku; a

Z znamená 4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-l-piperazinylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metyl]-1-piperazinylovou, 4-(difenylmetylen)-1-piperidylovou, 4-[bis(fluorfenyl)metoxy]-l-piperidylovou, nebo 4-(a-hydroxydifenylmetyl)-l-piperidylovou skupinu.

Příklady určitých sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ukázány na následujících obecných vzorcích (1-1) až (1-4), ve kterých jsou použité symboly takové, jak jsou definovány zde resp. v Tabulce 1 až v Tabulce 4, přičemž se Tabulka 1 vztahuje na obecný vzorec (1-1), Tabulka 2 se vztahuje na obecný vzorec (1-2) atd. V Tabulkách jsou použity následující zkratky:

Ac	acetyl
tBoc	terč.butoxykarbonyl
DMA	2-(dimetylamino)etyl
Fo	formy1
Me	metyl
Mec	metoxykarbonyl
Ph	f enyl
Py	pyridyl
Tf m	trifluormetyl
Thi	thienyl

-13CZ 279559 B6

V Tabulce 2 ve sloupci pro E znamená pomlčka (-) přímou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a 0 znamená atom kyslíku.

(1-1) (1-2)

(1-3)

(1-4)

Tabulka 1

Slouče- nina	R¹	R²	R³	R⁴	m	R⁷	R⁸	A
1-1	3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	Ph	-₍ch₂)₂-
1-2	3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	Ph	-₍ch₂)₃-
1-3	3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	Ph	-ích₂)₄-
1-4	3-Py	H	tBoc	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch₂)₂-
1-5	3-Py	H’	tBoc	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch₂)₃-
1-6	3-Py	H	tBoc	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch₂)₄-
1-7	3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	4-ClPh	-<ch₂)₃-
1-8	3-Py	H	Mec	H	2	Ph	Ph	-<ch₂)₂-
1-9	3-Py	H	Mec	H	2	Ph	Ph	-(CH₂)₃-

-14CZ 279559 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Slouče- R³nina	R²	R³	R⁴	m	R⁷	R⁸ A
1-10	3-Py	H	Mec	H	2	Ph	Ph -{ch₂)₄-
1-11	3-Py	H	Mec	H	2	4-FPh	4-FPh -{CH₂)₂-
1-12	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
1-13	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₄-
1-14	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₅-
1-15	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	3-FPh -(CH₂)₃-
1-16	2-Py	H	H	H	2	Ph	4-FPh -(CH₂)₃-
1-17	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-ClPh -(CH₂)₂-
1-18	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-MePh -{CH₂)₃-
1-19	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-MeOPh -(CH₂)₄-
1-20	4-Py	H	H	H	2	4-ClPh	3-ClPh -(CH₂)₃-
1-21	3-Py	H	H	H	2	3-ClPh	4-MePh -(CH₂)₅-
1-22	3-Py	H	H	H	2	4-ClPh	4-MeOPh -(CH₂)₃-
1-23	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-MeOPh -(CH₂)₂-
1-24	3-Py	H	H	H	2	4-MeOPh 4-MeOPh -(CH₂)₃-
1-25	4-Py	H	H	H '	2	Ph	4-MePh -(CH₂)₂-
1-26	3-Py	H	H	H	2	4-MePh	4-MePh -(CH₂)₄-
1-27	5,6-diMe- -3-Py H	H	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
1-28	3-Py	H	H	H	2	Ph	2-FPh -(CH₂)₃-
1-29	2-Me-3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph -(ch₂)₂-
1-30	2-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
1-31	2-Py	H	H	H	2	Ph	Ph -(ch₂)₃-
1-32	3-Py	H	H	H	2	Ph	3-ClPh -(CH₂)₃-
1-33	2-Me-6-Py H	H	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
1-34	3-Py	H	Me	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
1-35	3-Py	H	Fo	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₄-
1-36	3-Py	H	Ac	H	2	Ph	Ph -(ch₂)₂-
1-37	3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph -(ch₂)₃-
1-38	3-Py	H	DMA	H	2	4-FPh	4-FPh ~(CH₂)₃-
1-39	3-Py	H	H	H	3	Ph	Ph -<ch₂)₂-
1-40	4-Py	H	H	H	3	Ph	Ph -<ch₂)₃-
1-41	3-Py	H	H	H	3	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
1-42	2-Py	H	H	H	3	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₄-
1-43	3-Py	H	H	H	3	Ph	4-ClPh -(CH₂)₅-

-15CZ 279559 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Slouče- R³nina	R²	R³	R⁴	15	R⁷	R⁸ A
1-44	4-Py	H·	H	H	3	4-ClPh	4-ClPh -(CH₂)₂-
1-45	3-Py	H	H	H	3	4-FPh	4-ClPh -(CH₂)₃-
1-46	3-Py	H	H	H	3	Ph	4-MePh -(CH₂)₃-
1-47	3-Py	H	H	H	3	4-MePh	4-MePh -(CH₂)₂-
1-48	3-Py	H	H	H	3	4-MeOPh 4-MeOPh -(CH₂)₄-
1-49	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	3-FPh -(CH₂)₃-
1-50	3-Py	H	H	H	2	Ph	2-FPh -(CH₂)₃-
1-51	3-Py	H	H	H	2	Ph	3-ClPh -(CH₂)₃-
1-52	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	3-MePh -(CH₂)₃-
1-53	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	2-MeOPH -(CH₂)₃-
1-54	3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph -CH₂CH(Me)CH₂-
1-55	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-ClPh -CH₂CH(Me)CH₂-
1-56	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-FPh -CH₂CH(Me)CH₂-
1-57	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh -CH₂CR(Me)CH₂-
1-58	3-Py	H	H	H	3	Ph	Ph -CH₂CH(Me)CH₂-
1-59	3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	Ph -CH₂CH(Me)CH₂-
1-60	3-Py	H	Me	Me	2	Ph	Ph -(CH₂)₃-
1-61	3-Py	H	Me	Me	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
1-62	3-Py	3-Py	H	H	2	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
l-63⁺	3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph -(ch₂)₃-
1-64	3-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py -(CH₂)₂-
1-65	3-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py -(CH₂)₃-
1-66	3-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py -(CH₂)₄-
1-67	3-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py -(CH₂)₅-
1-68	3-Py	H	Me	H	2	Ph	2-Py -(cb₂)₂-
1-69	3-Py	H	Me	H	2	Ph	2-Py -{CH₂)₃-
1-70	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	2-Py -(CH₂)₂-
1-71	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	2-Py -(CH₂)₃-
1-72	3-Py	H	H	H	2	4-ClPh	2-Py -(CH₂)₂-
1-73	3-Py	H	H	H	2	4-ClPh	2-Py -(ch₂)₄-
1-74	3-Py	H	H	H	2	4-MePh	2-Py -(CH₂)₃-
1-75	3-Py	H	H	H	2	4-TfmPh 2-Py -(CH₂)₂-
1-76	3-Py	H	H	H	3	Ph	2-Py -(CH₂)₂-
1-77	3-Py	H	H	H	3	Ph	2-Py -(CH₂)₄-
1-78	4-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py -(CH₂)₂-

-16CZ 279559 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Slouče- R³nina	R²	R³	R⁴	m	R⁷	R⁸	A
1-79	3-Py	H	H	H	2	Ph	3-Py	-(CH₂)2-
1-80	3-Py	H	H	H	2	4-ClPh	3-Py	-(ch₂)₃-
1-81	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	3-Py	-(ch₂)₄-
1-82	4-Py	H	H	H	2	Ph	3-Py	-(ch₂)₂-
1-83	3-Py	H	H	H	2	Ph	3-Py	-(ch₂)₂-
1-84	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-Py	-(ch₂)₂-
1-85	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-Py	-(ch₂)₄-
1-86	3-Py	H	H	Me	2	Ph	Ph	-(ch₂)₂-
1-87	3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-(ch₂)₂-
1-88	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-ClPh	-(CH₂)₃-
1-89	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-ClPh	-(CH₂)₂-
1-90	3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-(ch₂)₄-
1-91	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-(CH₂)₂-

⁺>Ve sloučenině č. 63 má piperazinylová skupina metylové substituenty v poloze 2- a 5-poloze.

Tabulka 2

Slouče- R³ nina	R²	R³	R⁴	E	R⁷	R⁸ A
2-1	3-Py	H-	Ή	H	-	Ph	Ph -(CH₂)₂-
2-2	3-Py	H	H	H	-	Ph	4-FPh -(CH₂)₄-
2-3	3-Py	H	H	H		4-FPh	3-FPh -{CH₂)₃-
2-4	3-Py	H	H	H		Ph	4-ClPh -(CH₂)₂-
2-5	3-Py	H	H	H		Ph	4-ClPh -(CH₂)₃-
2-6	3-Py	H	H	H		4-ClPh	4-ClPh -(CH₂)₄-
2-7	3-Py	H	Π	H		Ph	4-MePh -(CH₂)₃-
2-8	3-Py	H	H	H		4-MePh	4-MePh -(CH₂)₂-
2-9	3-Py	H	H	H		4-MePh	4-MeOPh -(CH₂)₃-
2-10	3-Py	H	H	H		4-MeOPh 4-MeOPh -(CH₂)₄-
2-11	2-Py	H	H	H	-	Ph	4-MeOPh -(CH₂)₅-
2-12	3-Py	H	Ή	H	0	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₂-
2-13	3-Py	H	H	H	0	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
2-14	3-Py	H	H	H	0	Ph	Ph -(CH₂)₄-
2-15	3-Py	H	H	H	0	Ph	4-FPh -(CH₂)₃-

-17CZ 279559 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Slonče- R³ nina	R²	R³	R⁴	E	R⁷	R⁸ A
2-16	3-Py	H	H	H	0	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₂-
2-17	3-Py	H	H	H	0	4-FPh	4-ClPh -(CH₂)₃-
2-18	3-Py	H	B	H	0	4-ClPh	4-ClPh -(CH₂)₄-
2-19	3-Py	H	H	H	0	Ph	4-ClPh -(CH₂)₂-
2-20	2-Py	H	H	H	0	Ph	Ph -(CH₂)₃-
2-21	4-Py	H	H	H	0	Ph	Ph -(CH₂)₂-
2-22	3-Py	H	H	H	0	Ph	4-MePh -(CH₂)₃-
2-23	3-Py	H	H	H	0	4-MePh	4-MePh -(CH₂)₂-
2-24	2-Py	H	H	H	0	Ph	4-MeOPh -(CH₂)₄-
2-25	2-Py	H	H	H	0	4-MeOPh 4-MeOPh -(CH₂)₅-
2-26	3-Py	H	H	H	0	Ph	2-FPh -(CH₂)₃-
2-27	3-Py	H	H	H	0	4-FPh	3-FPh -(CH₂)₃-
2-28	3-Py	H	H	H	0	2-FPh	4-ClPh -(CH₂)3-
2-29	3-Py	H	H	H	0	4-ClPh	2-ClPh -(CH₂)₃-
2-30	3-Py	H	H	B	0	Ph	3-MePh -(CH₂)₃-
2-31	3-Py	H	H	H	0	4-MePh	3-MeOPh -(CH₂)₃-
2-32	3-Py	H	H	H	0	Ph	Ph -CH₂CH(Me)CH₂-
2-33	3-Py	H	H	H	0	Ph	4-ClPh -CH₂CH(Me)CH₂-
2-34	3-Py	H	B	H-	0	Ph	4-FPh -CH₂CH(Me)CH₂-
2-35	3-Py	H	H	H	0	4-FPh	4-FPh -CH₂CH(Me)CH₂-
2-36	3-Py	H	Ή- '	B	-	Ph	Ph -CH₂CH(Me)CH₂-
2-37	3-Py	3-Py	H	H	0	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
2-38	3-Py	B	H	B	-	Ph	Ph -(CH₂)₃-
2-39	4-Py	H	H	H	-	Ph	Ph -(CH₂)₃-
2-40-	2-Me-5-Py	H	H	H	-	Ph	Ph -(CH₂)₂-
2-41	2-Me-5-Py	H	H	H	-	Ph	Ph -(CH₂)₃-

Tabulka 3

Slonče- R³nina	R²	R³	R⁴	R⁷	R⁸	A
3-1	3-Py	B	tBoc	H	Ph	Ph	-(ch₂)₂ -
3-2	3-Py	H	tBoc	H	Ph	Ph	-(ch₂)₃-
3-3	3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(ch₂)₂-
3-4	3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH₂)₃-
3-5	3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH₂)₄-

-18CZ 279559 B6

Tabulka 3 (pokračování)

1 , i \| Slouce- R¹j nina (	R²	R³	R⁴	R⁷	R⁸ A
3-6	3-Py	H	H	H	Ph	Ph -(CH₂)₅-
3-7	3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh -(CH₂)₃-
3-8	3-Py	H	H	H	4-F Ph	4-FPh -(CH₂)₄-
3-9	3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh -(CH₂)₃-
3-10'	3-py	H	Ή	H	4-ClPh	4-ClPh -{CH₂)₃~
3-11	4-Py	H	H	H	Ph	4-MePh -(CH₂)₂-
3-12	2-Py	H	H	H	4-MePh	4-MePh -(CH₂)₅_
3-13	3-Py	H	H	H	4-MeOPh	4-MeOPh -(CH₂)₃-
3-14	4-Py	H	H	H	4-MeOPh	4-MeOPh -(CH₂)₄_
3-15	2-Py	H	H	H	Ph	4-MeOPh -(CH₂)₂_
3-16	3-Py	H	Me	H	Ph	Ph -(ch₂)₂-
3-17	3-Py	H	DMA	H	Ph	Ph -(ch₂)₃-
3-18	3-Py	H	Me	H	Ph	Ph -{ch₂)₃-
3-19	2-Me-6-Py H	H	H	Ph	Ph -(ch₂)₃-
3-20	2-Py	H	H	H	Ph	Ph -(ch₂)₃-
3-21	3-Py	H	H	H	Ph	Ph -(ch₂)₆-
3-22	3-Py	H	H	H	4-FPh	3-FPh -(CH₂)₃-
3-23	3-Py	H	H	H	Ph	3-FPh -(CH₂)₃-
3-24	3-Py	H	H	H	Ph	3-ClPh -(CH₂)₃-
3-25	3-Py	H	H	H	4-ClPh	2-ClPh -(CH₂)₃.
3-26	3-Py	H	j H	H	Ph	3-MePh -(CH₂)₃-
3-27	3-Py	H	H	H	4-MePh	3-MeOPh -(CH₂)₃-
3-28	3-Py	H	H	H	Ph	Ph -CH₂CH(Me)CH₂-
3-29	3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh -CH₂CH(Me)CH₂-
3-30	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh -CH₂CH(Me)CH₂-
3-31	3-Py	3-Py	H	H	Ph	Ph -(ch₂)₃-
3-32	3-Py	H	Me	Me	Ph	Ph -(CH₂)₃-
3-33	3-Py	H	Me	Me	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
3-34	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₂-
3-35	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
3-36	3-Py	H	H	H	Ph	Ph -(ch₂)₇-
3-37	3-Py	H	'Ή	H	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₇-
3-38	3-Py	H	Me	H	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₇-
3-39	3-Py	H	Me	H	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
3-40	3-Py	H	H	H	Ph	3-Thi -(CH₂)₂-

-19CZ 279559 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Slouč	3- R¹	R²	R³	R⁴	R⁷	R⁸	A
nina
3-41	3-Py	H	H	H	Ph	2-Thi	-₍ch₂)₃-
3-42	2-Me-5-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-₍ch₂)₂-
3-43	2-Me-5-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-₍ch₂)₃-
3-44	2-Me-5-Py	H	H	H	Ph	Ph	-₍ch₂)₂-
3-45	2-Me-5-Py	H		H	Ph	Ph	-₍ch₂)₃-
3-46	4-Py	H	H	H	Ph	Ph	-₍ch₂)₃-
3-47	2-Py	H	H	Me	Ph	Ph	-(ch₂)₂-
3-48	2-Py	H	H	Ne	Ph	Ph	-(ch₂)₄-
3-49	2-Py	H	H	Me	4-FPh	4-FPh	-(CH₂)₂-
3-50	2-Py	H	H	Et	Ph	Ph	-\|CH₂)₂-
3-51	2-Py	H	H	Et	Ph	Ph	-(.ch₂)₃-
3-52	3-Py	H	H	Et	Ph	Ph	-(CH₂)₃-
3-53	3-Py	H	H	Me	Ph	Ph	-(ch₂)₂-

Tabulka 4

Slouče- R⁴nina	R²	R³	R⁴	R⁷	R⁸ A
4-1	3-Py	H	H	H	Ph	Ph -(CH₂)₂-
4-2	3-Py	H	H	H	Ph	Ph -(CH₂)₃-
4-3.	3-Py.	H.	• H	H	Ph	Ph -(CH₂)₅-
4-4	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₂-
4-5	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₄-
4-6	4-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh -(CH₂)₃-
' 4-7	3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh -(CH₂)₃-
4-8	3-Py	H	H	H	Ph	4-ClPh -(CB₂)₅-
. 4-9	3-Py	H	H	H	4-ClPh	4-ClPh -(CH₂)₃-
4-10	3-Py	H	H	H	Ph	4-MePh -(CH₂)₄-
4-11	3-Py	H	H	H	Ph	4-MeOPh -(CH₂)₂-
4-12	4-Py	H	H	• H	Ph	Ph -(ch₂)₃-
4-13	3-Py	H	H	H	Ph	3-FPh -(CH₂)₃-
4-14	3-Py	H	H	H	2-FPh	4-ClPh -(CH₂)₃-
4-15	3-Py	H	H	H	Ph	3-ClPh -(CH₂)₃-
4-16	3-Py	H	H	H	4-ClPh	2-ClPh -(CH₂)₃-
4-17	3-Py	H	H	H	Ph	Ph -CH₂CH(Me)CH₂-

-20CZ 279559 B6

Tabulka 4 (pokračování)

Slouče- R³nina	R²	R³	R⁴	R⁷	R⁸	A
4-18	3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh	-CH₂CH(Me)CH₂-
4-19	3-Py	H	H	H	Ph	4-ClPh	-CH₂CH(Me)CH₂-
4-20	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-CH₂CH(Me)CH₂-
4-21	3-Py	H	Me	H	4-FPh	4-FPh	-(ch₂)₂-
4-22	3-Py	H .·	Me	H	4-FPh	4-FPh	-<ch₂)₄-
4-23	4-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(ch₂)₄-
4-24	3-Py	H	H	Me	4-FPh	4-FPh	-(ch₂)₂-

Z těchto sloučenin jsou výhodné sloučeniny, označené čísly:

1-1, 1-2, 1-3,	1-4, 1-5,	1-6, 1-7, 1-12,	1-13 ,	1-14,	1-15,	1-16 ,
1-37, 1-54,	1-58 ,	1-64	, 1-65, 1-68,	1-70,	1-71	1	1-72 ,	1-75,
1-79, 1-83,	1-84 ,	1-86	, 1-87, 1-88,	1-89 ,	1-90	f	1-91,	2-12 ,
2-13, 2-14, 2	-26 ,	2-32,	2-38, 1-40, 3-	1, 3-	2, 3-	3,	3-4	, 3-5,
3-6, 3-8, 3-19	, 3-28, 3-	30, 3-34, 3-35,	3-36 ,	3-38	t	3-40,	3-41,
3-42, 3-43, 3-	45,	3-46 ,	3-47, 3-48, 3-49	, 3-52	, 3-	53	, 4-1	, 4-2,

4-4, 4-21 a 4-24; z nichž více výhodné jsou sloučeniny, označené čísly: 1-12, 1-13, 1-65, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-91, 2-12,

2- 13, 2-32, 2-38, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-34, 3-35, 3-36, 3-41,

3- 47, 3-52, 3-53, 4-1, 4-2 a 4-4.

Nejvíce výhodné jsou sloučeniny, označené čísly:

1-12 . { 3 - [ 4-bis ( 4-f luorfenyl )metyl-1-piperazinyl Jpropylkarbamoyl}-1-(3-pyridyl)thiazolin;

1-65. {3 — [4 —(α-2-pyridylbenzyl)-1-piperazinylJpropylkarbamoyl} - 2-(3-pyridyl)thiazolidin;

1-87. [2-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin;

1-88. [3-{4-[a-(4-chlorfenyl)benzyl]-1-piperazinylJpropylkarbamoyl ]-2-(3-pyridyl)thiazolidin;

1- 89. [2-{4-[a-(4-chlorfenyl)benzyl]-1-piperazinyl}etylkarbamoyl]-

-2-(3-pyridyl)thiazolidin;

2- 13. {3-[4-bis(4-fluorfenyl)metoxy-l-piperidylJpropylkarbamoyl }-

-2-(3-pyridyl)thiazolidin;

3- 3 . { 2- [ 4 - (dif enylmetylen) -1-piperidyl ]etylkarbamoyl )-2-( 3-pyri- dyl )thiazolidin;

3-4 . {3- [ 4- (dif enylmetylen) -1-piperidyl ]propylkarbamoyl )-2-( 3-pyridyl) thiazolidin;

3-5. {4 - [ 4 - (difenylmetylen)-1-piperidyl ]butylkarbamoyl )-2-( 3-pyridyl )thiazolidin;

3-3 5 . [3 - {4 - [bis (4-f luorfenyl )metylen]-1-piperidyl Jpropylkarbamoyl ]-2-(3-pyridyl)thiazolidin;

3-41. {3- [ 4- (α-2-thienyl)benzyliden-l-piperidyl ] -propylkarbamoyl} -2-(3-pyridyl)thiazolidin;

3-52. [N-{3-[4-(difenylmetylen-l-piperidylJpropyl)-N-etylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidin;

-21CZ 279559 B6

3- 53. [N-{2-[4-difenylmetylen-l-piperidyl]etyl}-N-metylkarbamoyl]

-2-(3-pyridyl)thiazolidin;

4- 1. {2-(4-(α-hydroxydifenylmetyl)-1-piperidyl]etylkarbamoyl} -2-

-(3-pyridyl)thiazolidin;

a jejich soli, zvláště hydrochloridy.

Sloučeniny podle předloženého vzorce mohou být připraveny rozličnými způsoby, dobře známými v technice pro přípravu sloučenin tohoto typu. Například mohou být připraveny reagováním sloučeniny obecného vzorce (VI):

r' ’ '^H2 ^R~R ^CH-COOH R2 (

R3 (VI) (ve kterém R¹, R² a R³ jsou takové, jak již bylo definováno), nebo jejího reaktivního derivátu, se sloučeninou obecného vzorce (VII):

(VII) (ve kterém A, Z a R⁴ jsou takové, jako již bylo definováno). Kde jedna sloučenina obsahuje reaktivní skupinu v jednom ze substituentů Z, R¹, R² R³ a R⁴, může být tato skupina chráněna přednostně před touto reakcí, a chránící skupina může být po reakci odstraněna pomocí způsobů, dobře známých v technických metodách. Pokud je to žádoucí, může se z výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) utvořit její sůl.

Karboxylová kyselina obecného vzorce (VI) může být použita jako taková, nebo může být použit reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI). Příklady vhodných reaktivních derivátů zahrnují: halogenidy kyselin, jako chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny; azid kyseliny; aktivní estery například s N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid; anhydridy karboxylových kyselin mohou být též použity a s nimi směsné anhydridy, například estery (C-^ - C^alkyl) kyseliny uhličité, jako je monometyluhličitan nebo monoisobutyluhličitan či monoetyluhličitan nebo monoarylestery kyseliny uhličité, jako je monofenyluhličitan nebo monotolyluhličitan, s výhodou směsný anhydrid s monoalkyluhličitanem.

Reakce mezi karboxylovou kyselinou obecného vzorce (VI) samotnou a aminem obecného vzorce (VII) se může s výhodou provádět za přítomnosti nebo bez přítomnosti zásadité látky, za přítomnosti kondenzačního činidla a v inertním rozpouštědle.

-22CZ 279559 B6

Pokud se týká povahy (vlastností) kondenzačního činidla, neplatí žádná zvláštní omezení, s podmínkou, že dokáže napomáhat při tvorbě amidové vazby z karboxylové kyseliny a aminu a příklady takových výhodných činidel zahrnují dicyklohexylkarbodiimid (DCC), dietylfosforylkyanid (DEPC), karbonyldiimidazol, difenylfosforylazid (DPPA) a dietylazodikarboxylat/trifenylfosfin, s větší výhodou dicyklohexylkarbodiimid nebo dietylfosforylkyanid.

Podobně neplatí žádná zvláštní omezení, pokud se týká povahy (vlastností) použité zásadité látky, s podmínkou, že tato látka nemá žádný nepříznivý vliv na zúčastněné reakční látky; příklady takových výhodných zásaditých látek zahrnují organické aminy, jako je trimetylamin, trietylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin a Ν,Ν-dimetylpyridin, více výhodný je trietylamin nebo N-metylmorfolin.

Neplatí též žádná zvláštní omezeni, pokud se týká povahy (vlastností) rozpouštědla, které má být použito, s podmínkou, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na zúčastněné reakční látky a že je schopno rozpouštět reagující látky, a to alespoň v nějakém určitém objemu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je metylénchlorid, dichloretan a chloroform; estery, jako je etylacetat a propylacetat; étery, jako je dietyléter, tetrahydrofuran a dioxan; amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je dimetylformamid, dimetylacetamid a triamid hexametylfosforečný; a nitrily, jako je acetonitril. Z nich jsou zvláště výhodné étery (zvláště tetrahydrofuran), halogenované uhlovodíky (zvláště metylénchlorid), amidy (zvláště dimetylformamid) a estery (zvláště etylacetat).

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle obyčejně, jak bylo nalezeno, se reakce provádí vhodně při teplotě přibližně od -10 °C do 50 °C, více výhodné je od 0 °C do 50 °C. Doba, používaná pro tuto reakci, rovněž kolísá ve velmi širokém rozmezí, neboť závisí na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze (vlastnostech) zúčastněných reakčnich látek. Ale s podmínkou, že se reakce uskutečňuje za výhodných podmínek, které zde byly dříve uvedeny, je obvykle dostačující doba od 30 minut do 20 hodin.

Alternativně může být žádaná sloučenina obecného vzorce (I) připravena přeměnou karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI) na reaktivní derivát a poté reagováním tohoto reaktivního derivátu s aminem obecného vzorce (VII).

Reaktivní derivát karboxylové kyseliny, jako je halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny, může být připraven konvenčními způsoby, například reagováním karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI) s odpovídajícím aktivním halogenidem (například thionylchlorid, thionylbromid, některý chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny žádané karboxylové kyseliny utvoří směsný anhydrid, metylchlorouhličitan, etylchlorouhličitan, izobutylchlorouhličitan, fenylchlorouhličitan nebo tolylchlorouhličitan) při vhodné teplotě, například od 20 °C do 100 °C, po přiměřeně dlouhou dobu, například od 1 do 20 hodin, v nějakém inertním rozpouštědle (například metylénchlorid, benzen nebo tetrahydrofuran) a za pří

-23CZ 279559 B6 tomnosti zásadité látky (například pyridinu, trietylaminu nebo dimetylanilinu), která je nutná. Kde je reaktivní derivát amid kyseliny nebo aktivní ester, může být připraven reagováním karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI) s odpovídající sloučeninou (například kyselina azidovodíková, N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid); používané podmínky jsou podobné jako ty, které se používají při přípravě amidové vazby reagováním karboxylové kyseliny obecného vzorce (VII), jak již bylo popsáno.

Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI) s aminem obecného vzorce (VII) se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle. Neplatí zde žádná zvláštní omezení, pokud se týká povahy (vlastností) rozpouštědla, které má být použito, s podmínkou, že nemá žádný nepříznivý vliv na zúčastněné reakční látky a že je schopné rozpouštět zúčastněné reakční látky alespoň v nějakém určitém objemu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je metylenchlorid, dichloretan a chloroform; étery, jako je dietyléter, tetrahydrofuran a dioxan; estery, jako je etylacetát; a aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen. Z nich jsou zvláště výhodné aromatické uhlovodíky a takové étery, jako je tetrahydrofuran.

Alternativně, v některých případech, lze sloučeniny obecného vzorce (VII) použít ve velkém přebytku, v takových případech mohou sloužit také jako rozpouštědlo.

Tato reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Všeobecně bylo nalezeno, že je vhodné provádět tuto reakci při teplotě od -10 °C do 50 °C (více výhodně od 0 °C do 25 °C). Doba, používaná pro tuto reakci, může také kolísat ve velmi širokém rozmezí, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze (vlastnostech) reagujících látek. Nicméně, s podmínkou, že se reakce uskutečňuje za výhodných podmínek, které byly dříve uvedeny, je obvykle dostačující reakční doba od 5 minut do 20 hodin (více výhodná je doba od 30 minut do 10 hodin).

Dále může sloučenina obecného vzorce (I), kde R znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, pokud je to žádoucí, být podrobena reakci s kyselinou v inertním rozpouštědle, pro její převedení na korespondující sloučeninu, kde R³ znamená atom vodíku.

Neplatí zde žádná zvláštní omezení, pokud se týká povahy (vlastností) kyseliny, která má být použita; příklady zahrnují: anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová a kyselina benzoová, a sulfonové kyseliny, jako je metansulfonová kyselina, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová. Z nich je pak výhodná kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina trifluoroctová.

Podobně ani zde neplatí žádná zvláštní omezení, pokud se týká povahy (vlastností) rozpouštědla, které má být použito, s podmínkou, že nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na zúčastněné reakční látky a že je schopné rozpouštět reakční látky alespoň

-24CZ 279559 B6 v nějakém určitém objemu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnuji: alkoholy, jako je metanol hydrofuran a dioxan; ketony, a metylizobutylketon; nitrily, Z nich jsou výhodné étery a voda a etanol; étery, jako je tetrajako je aceton, metyletylketon jako je acetonitril; a vodu.

Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro tento vynález rozhodující. Všeobecně, jak bylo nalezeno, je vhodné provádět reakci při teplotě od 0 °C do 50 C (s výhodou přibližně při teplotě místnosti). Doba, používaná pro tuto reakci, kolísá ve velmi širokém rozmezí, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze (vlastnostech) reakčních látek. Nicméně s podmínkou, že se reakce provádí za výhodných podmínek, které zde byly popsány, je obvykle dostačující doba od 1 do 20 hodin.

Sloučenina, připravená v reakcích, které zde byly popsáy, může být zachycována (izolována) z reakční směsi pomocí konvenčních prostředků. Například jedna taková vhodná regenerační metoda zahrnuje neutralizování reakční směsi a poté odpařováni rozpouštědla z neutralizované směsi, nebo prostě odpařování rozpouštědla z reakční směsi, je-li to nutné; po něm se reakční směs může lít do vody a pak extrahovat ve vodě nerozpustným organickým rozpouštědlem; žádaná sloučenina se pak může získat odpařením rozpouštědla z extraktu, normálně za sníženého tlaku. Takto získaný produkt, pokud je to žádoucí, se může dále čistit konvenčními způsoby, jako je rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie nebo tenkovrstvá preparátivní chromatografie.

Výchozí sloučenina obecného vzorce (VI) může být známa per se, nebo může být snadno připravena pomocí známých způsobů (například FR 2 267 089; Japanese Kokai Hei 2-179), nebo podobnými způsoby.

Výchozí sloučenina obecného vzorce (VII) může být známa per se, nebo může být snadno připravena pomocí konvenčních způsobů (například Chem. Pharm. Bull., 37, 100 (1989); J. Med. Chem., 32, 583 (1989)), nebo podobných způsobů. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (VIII), ve které R⁴ znamená alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, připravena reagováním korespondujících N-ÍC^ - C₄ alifatické acyl) sloučenin {které mohou být připraveny konvenčními způsoby [například J. Org. Chem., 27, 4058 (1962)], nebo podobnou reakcí, k jaké dochází mezi reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI), nebo použitý derivát kyseliny, tvořící alifatickou acylovou skupinu a sloučenina obecného vzorce (VII)} s tetrahydridohlinitanem lithným ve vhodném rozpouštědle (například v nějakém éteru, jako je dietyléter nebo tetrahydrofuran) přibližně od teploty místnosti do teploty 80 °C po dobu od 30 minut do 5 hodin.

Amidové deriváty kyseliny thiazolidinkarboxylové podle tohoto vynálezu mají výbornou antialergickou a antiastmatickou aktivitu, i PAF-antagonismus, a tedy jsou užitečné jako terapeutická činidla pro léčbu nebo prevenci před alergickými onemocněními a astma.

-25CZ 279559 B6

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být proto použity při léčbě a prevenci takových nemocí, které byly zde uvedeny, a pro tento účel mohou být formulovány pomocí konvenčních farmaceutických způsobů preparativních, které jsou v tomto vědním oboru velmi dobře známé. Tyto sloučeniny mohou být tedy podávány orálně, například ve formě tablet, tobolek, granulí, prásků, sirupů nebo v jiných dobře známých formách, parenterálně, například jako injekce, čípky nebo jako jiné prostředky, například pro inhalační nebo oftalmické (oční) roztoky.

Tyto farmaceutické preparáty mohou být připraveny konvenčními prostředky a mohou obsahovat adjuvans, typu, jaký se obvykle používá v této oblasti, například pojivá, dezintegrátory, maziva, stabilizátory, atd., v závislosti na zamýšleném použití a na formě preparátu. Dávka bude záviset na stavu, věku a tělesné hmotnosti pacienta i na charakteru a na závažnosti léčeného onemocnění, ale v případě orálního podávání také na tom, zda je léčený člověk dospělý; normální denní dávka se navrhuje zde od 10 mg do 1000 mg, více výhodná je dávka od 10 mg do 500 mg, přičemž může být podávána v jedné dávce nebo rozdělena do několika dávek, například od jedné dávky denně do tří denních dávek.

Biologická aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu je ukázána v následujících experimentech. V těchto experimentech jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu identifikovány referencemi , uvedenými v následujících příkladech, v nichž je ilustrována jejich preparace, jakož i v dále uvedených preparacích.

Příklady provedení vynálezu

Experiment 1

Inhibiční efekt na pasivní kožní anafylaxi (PCA) u krys

Podle způsobu autora Mota [I. Mota, Immunology, 7, 681 až

699 (1964)], se připraví antisérum (256násobek titru PCA) krysy proti vaječnému bílku a zředí se čtyřnásobkem fyziologického roztoku. Samečkové SD krys (staří 5 týdnů) se použijí jako pokusná _ zvířata ve skupinách, přičemž každá skupina sestává ze čtyř zvířat. Krysy se senzitizují intradermálními injekcemi 0,05 ml zředěného roztoku antiséra v hřbetní poloze. 48 hodin po této injekci se podávala suspenze testované sloučeniny ve vodném 0,5 % w/v (tj. hmotnost/objem) roztoku orálně každé kryse, které byly znehybněny - uspány - po jeden den a o 60 minut později dostaly injekci do ocasní žíly, kterážto injekce obsahovala ve fyziologickém roztoku 0,4 % w/v vaječného albuminu a 1,0 % w/v Evans Blue, a to v dávce 5ml/kg tělesné hmotnosti. 30 minut po této poslední injekci byly krysy usmrceny za pomoci oxidu uhličitého a Evans blue (Evansova modř), vyloučená ze hřbetní intradermální dávky, byla určena pomocí Haradovy metody (Harada et al.: J. Pharm. Pharmac., 23, 218 - 219 (1971)).

Výsledky, dosažené u testovaných skupin zvířat, ošetřovaných testovanou sloučeninou, byly vyhodnoceny určením inhibiční rychlosti v porovnání s průměrným množstvím vyloučeného barviva v porovnávací skupině zvířat, jimž nebyla podávána testovaná sloučenina.

-26CZ 279559 B6

Inhibiční rychlost se počítá podle následující rovnice:

Inhibiční rychlost (%) = (1 - B/A) x 100 kde A znamená vyloučené množství barviva v porovnávací skupině a B znamená vyloučené množství barviva v testované skupině.

Výsledky ukazuje tabulka 5

Tabulka 5

Sloučenina v příkladu	Sůl	Dávka (p.o., mg/kg)	Inhibiční rychlost (%)
14	hydrochlorid	25 6,4	72 42
16	hydrochlorid	25	65
17	hydrochlorid	25 6,4	79 48
20	volná báze	25	75
22	hydrochlorid	25 6,4	88 56
30	volná báze	6,4	57
44	hydrochlorid	6,4	51

Experiment 2

Inhibiční efekt in vitro proti PAF-indukované agregaci krevních destiček

Vzorky krve se získají srdeční punkcí králíka a jeden objemový díl každého vzorku se ihned smíchá s 0,1 dílem 3,8 % w/v vodného roztoku citrátu sodného. Frakce plazmy, bohaté na krevní destičky (PRP - platelet rich plasma), se připraví odstředěním vzorků při 150 x G po dobu 15 minut při teplotě místnosti a frakce plazmy, chudé na krevní destičky (PPP - platelet poor plasma), se pak připraví dalším odstředováním při 1 000 x G po dobu 15 minut. Počet krevních destiček v PRP se odhadoval.na 6 χ 10⁵ na jeden μΐ po přidání přiměřeného množství frakce PPP. Podle způsobu, popsaného Bornem se spolupracovníky [G. V. R. Born et al.: J. Physiol. 62 , 67 - 68 (1962)], se určovala agregace krevních destiček turbidimetricky v šestikanálovém agregometru (Hemetracer, NKB, Tokyo, Japan). Podíly PRP (272 μΐ) se preinkubují (předběžně inkubují - kultivují) se 3 μΐ roztoku testované sloučeniny v dimetylsulfoxidu po dobu jedné minuty a pak se stimulují s I^-Clg;0 PAF (při finální koncentraci 10^-8 až 3 x 10^-8M) při teplotě 37 “C za stálého míchání (100 otáček za minutu). Po dobu 5 minut se zaznamenávají změny v propustnosti světla. Srovnávací vzorky (dimetylsulfoxid) se testují souběžně a inhibiční účinky testovaných sloučenin se posuzují podle maximální agregace. Hodnoty IC50 se počítají metodou nejmenších čtverců.

-27CZ 279559 B6

Následující tabulka 6 ukazuje shrnuté výsledky.

Tabulka 6

Sloučenina v příkladu	Sůl	Inhibice agregace krevních destiček ^IC5o (g/mi)
17	hydrochlorid	1,9 x 10⁶
20	volná báze	3,3 x 10^-6
22	hydrochlorid	1,8 x 10'⁶
28	hydrochlorid	6,0 x 10’⁷
3 8	hydrochlorid	4,3 x 10⁷
43	hydrochlorid	9,5 x 10~⁷

Experiment 3 ' Inhibiční účinek na vazebnost PAF-receptorů

Vzorky krve se odeberou ze srdce králíka. Jeden objemový díl každého vzorku se ihned smíchá s 1/9 dílu 0,077M roztoku etyléndiamintetraacetatu disodného. Po podobné proceduře, jaká je popsána v experimentu 2, se získají srážené vzorky krevních destiček. Tyto vzorky krevních destiček se promyjí a po opakovaném zmrazení a rozmražení, aby došlo k popraskání buněk, se dostanou do horní polohy nad dvěma vrstvami, skládajícími se z roztoků sacharózy o koncentraci 0,25M a 1,5M. Odstředováním při rychlosti 63,500 x G po dobu 2 hodiny při teplotě 4 °C se získá frakce z fázového rozhraní mezi roztoky sacharózy o koncentraci 0,25M a 1,5M, která se jímá a považuje se za PAF-receptor membránovou frakci. Experiment vazebnosti receptoru se pak provádí podle metody, velmi podobné té, kterou popsal ve svém článku Hwang se spolupracovníky [San-Bao Hwang et al.: J. Biol. Chem. 260, 15 639 - 15 645 (1985)]. Specifická vazebnost ³H-PAF se měří za použití filtru Wattman GF/C. Testovaná sloučenina se rozpustí v dimetylsulfoxidu a lOOnásobně zředí tlumivým roztokem, obsahujícím 0,5 % hovězího sérumalbuminu. Pro experiment vazebnosti receptoru se míchá devět objemových dílů roztoku s jedním dílem roztoku testované sloučeniny, připraveného tak, jak je výše popsáno. Procenta inhibice specifické vazebnosti byla vynesena do grafu proti logaritmu koncentrace testované sloučeniny a 50 % inhibiční koncentrace (IC₅₀ “ 50 % inhibitory concentration) se vypočítá z lineární přímkové závislosti, přičemž tato přímka prochází všemi body, vynesenými do grafu.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7

-28CZ 279559 B6

Tabulka 7

Sloučenina v příkladu	Sůl	Inhibice vazebnosti receptoru ^IC5o
16	hydrochlorid	3,8 x 10~⁷
17	hydrochlorid	6,8 x 10~⁷
20	volná báze	6,3 x 10^-7
22	hydrochlorid	6,7 x 10⁷
30	hydrochlorid	2,5 x 10^-7
38	hydrochlorid	3,8 x 10^-7
43	hydrochlorid	5,4 x 10^-7

Tento vynález dále ilustrují následující příklady, které jej ✓ však nelimitují. Příprava vhodných výchozích látek, použitých v těchto příkladech, je ilustrována v preparacích, které jsou uvedeny ihned za příklady.

Příklad 1

3-terc.butoxykarbonyl-4(R)-[3-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)propylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Směs 500 mg (1,61 mmolu) terč.butoxykarbonyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny, 500 mg (1,61 mmolu) l-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetyl)piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 16), 263 mg (1,61 mmolu) dietylfosforylkyanidu, 163 mg (1,61 mmolu) trietylaminu a 10 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po celou noc. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařováním za sníženého tlaku, zředěním vodou a extrahováním metylénchloridem. Rozpouštědlo se pak odstraňuje odpařováním za sníženého tlaku a získaný zbytek se podrobí kolonové chromátografii za použití etylacetátu jako eluč

-29CZ 279559 B6 ního činidla a získá se tak 840 mg (výtěžek 89 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V max ^{cm :}

3350, 2973, 2934, 2808, 1669, 1367, 1158.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

601 (M⁺, 0,2), 407 (16), 167 (100).

Příklad 2

4(R)-[3-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)propylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

0,8 g (1,36 mmolu) 3-terc.butoxykarbonyl-4(R)-[3-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl )propylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidinu (připraveného tak, jak je popsáno v příkladu 1) se rozpustí v 15 ml 10%níhow/v vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se po celou noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se pak neutralizuje a extrahuje chloroformem. Rozpouštědlo se odstraňuje z extraktu odpařováním za sníženého tlaku; výsledný zbytek se podrobí kolonové chromatografii přes silikagel eluováním směsí metylénchloridu a metanolu v objemovém poměru 20 : 1, čímž se získá 0,5 g (výtěžek 74 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), Ý _max cm^-1:

3000, 2900, 2800, 1665, 1520, 1450.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

501 (M⁺, 4), 167 (100), 125 (48).

Takto získaná olejovitá látka se rozpustí v etylacetátu a k výslednému roztoku se přidá 4N roztok chlorovodíku v etylacetátu. Krystaly, které se vysráží, se shromažďují pomocí filtrace a získá se tak žádaný hydrochlorid, tající při teplotě 193 °C až 195 °C (s rozkladem).

-30CZ 279559 B6

Příklady 3 až 10

V těchto příkladech se opakuje procedura tak, jak je popsána v příkladu 1 za použití stejné karboxylóvé kyseliny, kromě toho, že se vždy použije cyklický aminoalkylamin, specifikovaný v každém příkladu, místo 4-(3-aminopropyl)-l-(difenylmetyl)piperazinu, který byl použitý v příkladu 1, a tak se získají následující sloučeniny.

Příklad 3

3-terč.butoxykarbonyl-4(R)-[2-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 69 % z 4-(2-aminoetyl)-l-(difenylmetyl)piperazinu (známé sloučeniny).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm¹:

3375, 2970, 1685, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

587 (M⁺,4), 265 (48), 167 (100).

Příklad 4

3-terč.butoxykarbonyl-4(R)-[4-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)butylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 61 % z 1-(4-aminobutyl)-4-(difenylmetyl)piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 17).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), 'ý _max cm^-1:

3350, 2940, 1685, 1530.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

615 (M⁺, 5), 421 (72), 167 (100).

Příklad 5

3-terč.butoxykarbonyl-4-(R)-{2-[4-bis(4-fluorofenyl)metyl-l-pipe-razinyl]etylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 73 % z l-(2-aminoetyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]piperazinu (získaného tak, jak je popsáno v preparaci 18).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3340, 2975, 2937, 2814, 1698, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

624 (M⁺, 6), 393 (57), 203 (100).

-31CZ 279559 B6

Příklad 6

3-terč.butoxykarbonyl-4(R)—{3—[4-bis(4-fluorfenyl)metyl-1-piperazinylJpropylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 87 % z 1-(3-aminopropyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 19).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), 9 _max cm^-1:

3350, 2973, 2938, 2811, 1698, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

637 (M⁺, 3), 407 (34), 203 (100).

Příklad 7

3-terč.butoxykarbonyl-4(R)-{4-[4-bis(4-fluorofenyl)metyl-l-piperazinyl]butylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 70 % z l-(4-aminobutyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]piperazinu (získaného tak, jak je popsáno v preparaci 20).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), ý _max cm^-1:

2970, 2930, 1685, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

651 (M⁺, 2), 421 (36), 203 (100).

Příklad 8

-terč. bu.toxykarbonyl-4 (Ř)-[3-{4-[a-( 4-chlorof enyl) benzyl ] -1-piperážinyljpropylkatbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve Výtěžku 76 % z 1-(3-aminopropyl)-4-[a-(4-chlorofenyl)benzyl]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 23).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm’¹:

3350, 2970, 2830, 1690, 1525.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

635 (M⁺, 6), 407 (71), 201 (100).

Příklad 9

3-terc.butoxykarbonyl-4(R)-[2-(4-difenylmetylén-l-piperidyl)-etylkářbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 70 % z 1-(2-aminoetyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 24).

-32CZ 279559 B6

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), cm ¹:

3330, 2974, 2930, 1700, 1544.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

598 (M⁺, 34), 323 (45), 262 (100).

Příklad 10

3-terc.butoxykarbonyl-4(R)-[3-(4-difenylmetylén-l-piperidyl)-propylkarbamoyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá tak ve výtěžku 91' % z l-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 15).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), 'ý cm^-1:

3400, 2980, 1690, 1560.

' Hmotnostní spektrum, m/z (%):

584 (M⁺, 18), 365 (12), 262 (100).

Příklady 11 až 16

Sloučeniny, které byly získány tak, jak je popsáno v příkladech 3 až 8, byly zpracovány stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2 a byly tak získány sloučeniny, uvedené v příkladech 11 až 16.

Příklad 11

4(Rj-[ 2-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl) thiazolidin

Tato sloučenina, tající při teplotě od 183 °C do 185 °c, se získá ve výtěžku 58 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V _max cm^-1:

3380, 3270, 1662, 1516.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

487 (M⁺, 19), 265 (53), 167 (100).

Přiklad 12

4(R)-[4-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)butylkarbamoyl] — 2 —(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 93 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃) ý _max cm^-1:

3380, 3270, 2950, 1670, 1520.

-33CZ 279559 B6

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

515 (M⁺, 7), 481 (14), 321 (28), 167 (100).

Příklad 13

4(R)-{2-[4-bis(4-fluorofenyl)mety1-1-piperazinyl]etylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina, tající při teplotě od 162 °C do 164 °C, se získá ve výtěžku 92 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V _max cm¹:

3380, 3263, 2808, 1658, 1506.

Hmotnostní Spektrum, m/z (%):

523 (M⁺, 11), 301 (28), 203 (100).

Příklad 14

4(R)-{3-[4-bis(4-fluorofenyl)metyl-l-piperazinyl]propylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 9 2 %’.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), -ý cm^-1:

3400, 2970, 1605, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

537 (M⁺, 19), 203 (100), 125 (41).

Zpracování sloučeniny, uvedené v titulu, s 4N roztokem chlorovodíku v etylacetátu, tak jak je popsáno v příkladu 2, dává hydrochlorid sloučeniny v titulu, který taje při teplotě od 185 ’C do 188 °C (s rozkladem).

Příklad 15

4(R)-{4-[4-bis(4-fluorofenyl)metyl-l-piperaziny1Jbutylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 86 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃),ý _max cm^-1:

3400, 2950, 1670, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

551 (M⁺, 3), 293 (10), 203 (100).

Zpracování sloučeniny, uvedené v titulu, s 4N roztokem chlorovodíku v etylacetátu, tak jak je popsáno v příkladu 2, dává hydrochlorid sloučeniny v titulu, který taje při teplotě od 188 °C do 190 °C (s rozkladem).

-34CZ 279559 B6

Příklad 16 (R)-[ 3-{4-[a-(4-chlorofenyl)benzyl]-l-piperazinyl}propylkarba-moyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 75 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), Ý cm ·*: 3290, 2940, 2810, 1666, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

535 (M⁺, 6), 201 (195), 165 (100).

Příklad 17

4(R)-{3-[4-bis(4-fluorofenyl)metoxy-l-piperidylJpropylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Směs 400 mg (1,90 mmolu) 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny 686 mg (1,9 mmolu) l-(3-aminopropyl)-4-[bis-(4-fluorofenyl)metoxy]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 27), 392 mg (1,9 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu, 257 mg (1,9 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu a 6 ml dimetylformamidu se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs zředí etylacetátem a nerozpuštěné zbytky se odfiltrují. K filtrátu se přidá 0,5N vodný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje etylacetátem. K extraktu etylacetátu se přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a takto získaná vodná vrstva se oddělí a zalkalizuje přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a poté se extrahuje etylacetátem. Extrakt se koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a takto získaný zbytek

-35CZ 279559 B6 se podrobí kolonové chromatografii přes aluminu, za použití směsi etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 20 : 1, která slouží jako elučni činidlo. Takto se získá 710 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), cm^-1:

3400, 3300, 2950, 1665, 1605, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

552 (M⁺, 1), 384 (12), 165 (100).

Takto získaný olej se rozpustí v etylacetátu a zpracování výsledného roztoku se 4N roztokem chlorovodíku v etylacetátu tak, jak je popsáno v příkladu 2, dává hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 114 °C do 117 °C (s rozkladem) .

Příklady 18 a 19

Následuje postup, podobný jako je uveden v příkladu 17, ale používající specifikovaný piperidinoalkylamin, při němž se získávají uvedené sloučeniny.

Rovněž se získaly hydrochloridy těchto sloučenin v kvantitativních výtěžcích a to následujícím postupem, popsaným podrobně v příkladu 2.

Příklad 18

4(R)-{2-[4-bis(4-fluorofenyl)metoxy-l-piperidyl]etylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 55 % z l-(2-aminoetyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metoxyJpiperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 26).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), ý cm¹:

3350, 2930, 1665, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

538 (M⁺, 0,3), 316 (39), 203 (100).

Odpovídající hydrochlorid se pak získá ve formě hygroskopického prášku, tajícího při teplotě od 75 °C do 77 °C.

Příklad 19

4(R)-{3-[4-(α-hydroxydifenylmetyl)-1-piperidylJpropylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 65 % z l-(3-aminopropyl)-4-(α-hydroxydifenylmetyljpiperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 28).

-36CZ 279559 B6

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V cm

3289, 2942, 1660, 1524.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

516 (M⁺, 1), 280 (69), 28 (100).

Hydrochlorid, který se tak získá, taje při teplotě od 110 C do 113 °C.

Příklad 20

4(R)-[2—{4 —[a-(4-chlorofenyl)benzyl]-l-piperazinyl}-etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Směs 408 mg (1,94 mmolu) 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-kar-boxylové kyseliny, 640 mg (1,94 mmolu) 1-(2-aminoetyl)-4-[a-chlo-rofenyl)benzyl]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 22), 400 mg (1,94 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu, 262 mg (1,94 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu a 12 ml dimetylformamidu se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs zředí etylacetátem a nerozpuštěné zbytky se odfiltrují. K filtrátu se přidá 5%ní w/v vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátová vrstva se oddělí a koncentruje odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se pak podrobí kolonové chromátografii přes aluminu za použití etylacetátu jako elučního činidla a získá se tak 580 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny, uvedené v titulu, jako krystaly, tající při teplotě 157 °C až 159 °C (po rekrystalizaci z etanolu).

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

521 (M⁺, 13), 295 (51), 201 (100).

Příklad 21 (R)-{2-[4-difenylmetylén)-1-piperidylJetylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

-37CZ 279559 B6

Směs 1,1 g (1,88 mmolu) 3-terc.butoxykarbonyl-4(R)-[2-(4-difenylmetylén-l-piperidyl)etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidinu (připraveného tak, jak je popsáno v příkladu 9), 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a 10 ml metylénchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodiny. Na konci této doby se reakční směs nalije do ledové vody, zneutralizuje přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se koncentruje destilací za sníženého tlaku a získaný destilační zbytek se podrobí kolonové chromatografii přes silikagel, za použití směsi chloroformu a metanolu v objemovém poměru 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,0 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm^-1:

3250, 2982, 1677, 1265.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

484 (M⁺, 13), 262 (100).

Takto získaný olej se rozpustí v etylacetátu a k výslednému roztoku se přidá 4N roztok chlorovodíku v etylacetátu. Krystaly, které se vysráží, se shromažďují filtrací a takto se získá hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 102 °C do 105 °C.

Příklad 22

4(R)-{3-[4-(difenylmetylén)-1-piperidyl]propylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl )thiazolidin a jeho hydrochlorid

-38CZ 279559 B6

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 68 % podle postupu, který je popsán v příkladu 20 a za použití téže karboxylové kyseliny, která byla použita v příkladu 20 a l-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 15).

Infračervené absorpční spektrum (KBr), Ý _max cm^-1:

3300, 2942, 1979, 1661.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

498 (M⁺, 14), 359 (24), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 140 °C do 142 °C (s rozkladem), se získá stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 23

4(R)-{4-[4-(difenylmetylén)-1-piperidyl]butylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

-39CZ 279559 B6

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 46 % podle postupu, který je popsán v příkladu 20 a za použití téže karboxylové kyseliny, která byla použita v příkladu 20 a l.(4-aminobutyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v peparaci 25).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), Ý _max cm^-1:

3400, 3050, 2960, 1735, 1665, 1530.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

512.(M⁺, 1), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 122 °C do 124 °C, se získá stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 24

4(R)-[5-{4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-l-piperazinyl}pentylkarbamoyl]-2-(3-pyridinyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Směs 500 mg (2,4 mmolu) 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny, 900 mg (2,4 mmolu) l-(5-aminopentyl)-4-bis-(4-fluorofenyl)metyl piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 21), 497 mg (2,4 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu, 326 mg (2,4 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu a 8 ml dimetylformamidu se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs zředí etylacetátem a nerozpuštěné zbylé látky se odfiltrují. K filtrátu se přidá 0,5N vodný roztok hydroxidu sodného a směs se poté extrahuje etylacetátem. K etylacetátovému extraktu se přidá 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a takto získaná vodná vrstva se oddělí a zalkalizuje přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Poté se extrahuje etylacetátem. Extrakt se koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a výsledný zbytek se podrobí kolonové chromatografii přes silikagel, za pou

-40CZ 279559 B6 žití směsi chloroformu a metanolu v objemovém poměru 20 : 1 jako elučního činidla. Takto se získá 800 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), γ _max cm^-1:

3400, 2960, 2830, 1745, 1670, 1610, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

565 (M⁺, 0,3), 203 (100).

Takto získaný olej se rozpustí v etylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 4N roztok chlorovodíku v etylacetátu; takto se získá hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 174 °C do 176 °C (s rozkladem).

Příklad 25

4(R)-[2-{4-[bis(4-fluorofenyl)-α-hydroxymetyl]-l-piperidyl}etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 42 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-aminoetyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)-α-hydroxymetyl]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 55).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm^-1:

3350, 2935, 1660, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

538 (M⁺, 1), 316 (100), 298 (19).

Hydrochlorid sloučeniny uvedené v titulu, tající při teplotě od 143 °C do 145 °C, se připraví podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 2.

Příklad 26

4(R)-[2-{4-[bis(4-fluorofenyl)metylén]-1-piperidyl)etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 119 °C do 121 °C, se připraví ve výtěžku 91 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-aminoetyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)-metylénjpiperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 56) .

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), V _max cm^-1:

3400, 2960, 1675, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

520 (M⁺, 8), 298 (100).

-41CZ 279559 B6

Příklad 27

4(R)-[5-(4-difenylmetylén-l-piperidyl)pentylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl )thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 36 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(5-aminopentyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 42).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), Ý cm^-1:

2950, 1670, 1530, 1450.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

526 (M⁺, 4), 262 (100) .

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 74 °C do 77 °C, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 28

4(R)-[7-(4-difenylmetylén-l-piperidyl)heptylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl ) thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 46 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridýl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(7-aminoheptyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 43).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), ý cm^-1:

3400, 2935, 1670, 1525.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

554 (M⁺, 0,3), 262 (100).

Příklad 29

4(R)-[3-{4-[bis(4-fluorofenyl)metylén]-1-piperidyl}propylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid.

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 15 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(3-aminopropyl)-4-[bis(4-fluorofenylJmetylén]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 57).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _a · cm¹:

3375, 3275, 2935, 2800, 1665, 1660, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

534 (M⁺, 18), 395 (31), 298 (100).

-42CZ 279559 B6

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 95 ”C do 98 °C (s rozkladem), se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 30

4(R)—{3—[4—(α-2-pyridylbenzyl)-1-piperazinyl]propylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 16 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 4-[a-(2-pyridyl)benzyl]-l-(3-aminopropyl)piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 41).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3300, 2960, 2830, 1670, 1590, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

502 (M⁺, 6), 197 (52), 169 (100).

Příklad 31

4(R)-{2-[4-(α-pyridylbenzyl)-1-piperazinylJetylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 130 °C do 131 °C, se připraví ve výtěžku 56 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 1-(2-aminoetyl)-4-[a-(3-pyridyl)-benzyl]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 58).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), γ _max cm^-1:

3380, 3010, 2970, 2830, 1670, 1570, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

486 (M⁺-2, 30), 266 (52), 168 (100).

Příklad 32 (R)-{2-[4-(α-4-pyridylbenzyl)-1-piperazinyl]etylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 160 °C do 162 °C, se připraví ve výtěžku 60 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-^karboxylové kyseliny a 1-( 2-aminoetyl)-4-[a- (4-pyridyl) -benzyl ] piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 59).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3400, 3000, 2950, 2830, 1670, 1600, 1520.

-43CZ 279559 B6

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

488 (M⁺, 13), 266 (100), 168 (98).

Příklad 33

4(R)-(2-[4-(a-2-pyridyl-4-fluorobenzyl)-1-piperazinyl]etylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 144 °C do 146 °C, se připraví ve výtěžku 71 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 1-(2-aminoetyl)-4-(a-(2-pyridyl)-4-fluorobenzyl ]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 60) .

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), 9 _max cm^-1:

3380, 3000, 2950, 2820, 1670, 1605, 1590, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

506 (M⁺, 10), 215 (46), 186 (100).

Příklad 34

4(R)-{2-[4-(a-pyridyl-4-trifluorometylbenzyl)-1-piperazinyl]etylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 54 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-aminoetyl)-4-[a-(2-pyridyl)-4-trifluorometylbenzyl]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 61).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), 9 _max cm^-1:

3380, 2960, 2825, 1670, 1590, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

556 (M⁺, 18), 265 (71), 236 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 164 °C do 167 °C (s rozkladem), se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 35

4(R)-{2-[4-bis(4-fluorofenyl)metylén-l-piperidyl]etylkarbamoyl}-3-metyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 82 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním

3-metyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-aminoetyl-[4-bis(4-fluorofenyl)metylén]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 56).

-44CZ 279559 B6

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), y) _max cm

3380, 3120, 3060, 2820, 1670, 1605, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

534 (M⁺, 18), 298 (100), 179 (29).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 148 °C do 150 °C (s rozkladem), se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 36

4(R)-{2-[4-bis(4-fluorofenyl)-a-hydroxymetyl-l-piperidyl]etylkarbamoyl}-3-metyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 57 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 3-metyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-aminoetyl)-[4-bis(4-fluorofenyl)-α-hydroxymetyl]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 55).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), 9 _max cm^-1:

3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

520 (M⁺, 3), 316 (100), 123 (22).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 115 °C do 117 °C (s rozkladem), se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 37

4(R)-{2-[4-(α-pyridyl)benzyl-l-piperazinyl]etylkarbamoyl}-3-metyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 93 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 3-metyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-aminoetyl)-[4-(α-2-pyridyl)benzyl]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 62).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

502 (M⁺, 27), 334 (73), 169 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 148 °C do 150 °C, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

-45CZ 279559 B6

Příklad 38

4(R)-{3-[4-(α-2-thienyl)benzyliden-l-piperidyl]propylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 47 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(3-aminopropyl)-4-[a-(2-thienyl)benzyliden]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 63).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _m cm^-1:

3300, 3000, 2930, 1665, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

504 (M⁺, 19), 268 (100), 129 (37).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 133 °C do 135 °C (s rozkladem), se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 39

4(R)~(N-[2-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)etyl]N-metylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 46 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 4-difenylmetyl-l-[2-(N-metylamino)etyl]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 36).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm^-1:

3320, 3020, 2960, 1650, 1495. .

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

501 (M⁺, 4), 265 (39), 167 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 185 °C do 188 °C (s rozkladem), se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 40

4(R)-{2-[4-bis(4-fluorfenyl)metylén-l-piperidyl]etylkarbamoyl} -2-[5-(2-metylpyridyl)]thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 50 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2-[5-(2-metylpyridyl)]thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 1—(2—

-aminoetyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metylén]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 56).

-46CZ 279559 B6

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), y _max cm^-1:

3200, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

534 (M⁺, 10), 298 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 144 °C do 146 °C (s rozkladem), se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 41 (R) -{3-[4-bis(4-fluorofenyl)metylén-l-piperidyl]propylkarbamoy1}-2-[5-(2-metylpyridyl)]thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 33 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, zreagováním 2-[5-(2-metylpyridyl)]thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 1-(3-aminopropyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metylén]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 57).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), γ _max cm^-1:

3300, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

548 (M⁺, 24), 395 (40), 298 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 146 °C do 148 °C, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad.42

4(R)-{3-[4-difenylmetylén-l-piperidyl]propylkarbamoyl)-2-[5-(2-metylpyridyl)]thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 80 % podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17, reagováním 2—[5— -(2-metylpyridyl)]thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 15).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), ý cm¹:

3300, 2950, 1670, 1605, 1525, 1495.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

512 (M⁺, 41), 359 (53), 212 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 98 °C do 101 C, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

-47CZ 279559 B6

Příklad 43

4(R)-[N-{3-[4-difenylmetylén-l-piperidyl]propyl}-N-etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 27 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, zreagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 4-difenylmetylén-l-[3-(N-etylamino)propyl]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 32).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V cm^-1:

3000, 1680, 1640', 1380.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

526 (M⁺, 47), 387 (52), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 92 °C do 94 ’C, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 44

4(R)-[N-{2-[4-difenylmetylén-l-piperidyl]etyl}-N-metylkarbamoyl ] -2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 82 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, zreagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 4-difenylmetylén-l-[2-(N-metylamino)etyl]piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 30).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V max cm“¹:

3000, 1740,.1640, 1500, 1400.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

498 (M⁺, 8), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě 135 ’C až 140 °C, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 45

4(S)-{3-[4-difenylmetylén-l-piperidylJpropylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl ) thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 27 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, zreagováním

2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(S)-karboxylové kyseliny (připravené tak, jak je popsáno v preparaci 29) a l-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 15).

-48CZ 279559 B6

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), )} cm ¹:

3400, 2940, 2710, 1680.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

498 (M⁺, 34), 359 (43), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 81 °C do 83 °C, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 46

4(R)-[3-(4-difenylmetylén-l-piperidyl)propylkarbamoyl]-2-(4-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 15 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, zreagováním 2-(4-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 15).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3050, 2935, 2567, 1665.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

496 (M⁺-2, 50), 359 (39), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplotě od 84 °C do 85 °C, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2.

Pří klád 47'

4(R)-[3-(4-difenylmetyl-l-piperidyl)propylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl) thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 166 °C do 168 °C, se připraví ve výtěžku 50 % podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 17, zreagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetyl)-piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 45).

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3300, 2960, 1670, 1525.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):

500 (M⁺, 1), 264 (100).

-49CZ 279559 B6

Preparace 1

4-(difenylmetyl)-1-(3-ftalimidopropyl)piperazin

Směs 500 mg (1,98 mmolu) 4-(difenylmetyl)piperazinu, 530 mg (1,98 mmolu) N-(3-bromopropyl)ftalimidu, 840 mg (7,92 mmolu) uhličitanu sodného, 10 mg jodidu sodného a 12 ml metylizobutylketonu se zahřívá pod zpětným chladičem po celou noc. Reakční směs se pak filtruje a rozpouštědlo se odstraňuje z filtrátu odpařováním za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se podrobí kolonové chromatografii přes silikagel, za použití směsi etylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, jako elučního činidla, čímž se získá 830 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

1710, 1395.

Preparace 2 až 14

Reakce se provádějí stejným způsobem, jaký je popsán v preparaci 1, za použití korespondujících cyklických aminů, čímž se získají následující sloučeniny.

Preparace 2

4-(difenylmetyl)-1-(4-ftalimidobutyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 125 °C do 129 °C, se získá ve výtěžku 90 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

1770, 1710, 1495, 1365.

Preparace 3

4-[bis(4-fluorofenyl)metyl] -1- (2-ftalimidoetyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 125 °C do 126 °C, se získá ve výtěžku 77 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

1766, 1710, 1507, 1396.

Preparace 4

4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-1-(3-ftalimidopropy1)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 96 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V _max cm^-1:

1780, 1710, 1505, 1367.

Preparace 5

4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-1-(4-ftalimidobutyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 85 %. Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), γ _max cm

-50CZ 279559 B6

1770, 1710, 1505, 1395.

Preparace 6

4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-l-(5-ftalimidopentyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 70 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm^-1: 1770, 1710, 1505, 1395.

Preparace 7

4-[a-(4-chlorofenyl)benzyl)-1-(2-ftalimidoetyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 89 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), ý _max cm¹: 1770, 1710, 1396.

Preparace 8

4-[a-(4-chlorofenyl)benzyl]-1-(3-ftalimidopropyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 90 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), ý _max cm^-1: 1770, 1710, 1395.

Preparace 9

4-(difenylmetylén)-1-(2-ftalimidoetyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 106 °C do 108 °C, se získá ve výtěžku 79 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V _max cm^-1: 1768, 1710, 1397.

Preparace 10

4-(difenylmetylén)-l-(3-ftalimidopropyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 108 °C do 110 °C, se získá ve výtěžku 91 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), ý _max cm^-1: 1770, 1705, 1403.

Preparace 11

4-(difenylmetylén)-1-(4-ftalimidobutyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 102 °C do 103 °C, se získá ve výtěžku 91 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V _max cm^-1:

1770, 1704, 1393.

-51CZ 279559 B6

Preparace 12

4-[bis(4-fluorofenyl)metoxy]-l-(2-ftalimidoetyl)piperidin Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 70 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI,), V cm^-1:

1780, 1715, 1610.

Preparace 13

4-[bis-.( 4-f luorofenyl )metoxy]-l-( 3-ftalimidopropyl)piperidin Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 95 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI,), γ _max cm^-1: 1770, 1710, 1510, 1395.

Preparace 14

4-(α-hydroxy-difenylmetyl)-1-(3-ftalimidopropyl)piperidin Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 83 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V _max cm^-1: 1770, 1709, 1396.

Preparace 15

1-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetylén)piperidin

Směs 900 mg (2,06 mmolu) 4-(difenylmetylén)-l-(3-ftalimidopropylJpiperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci

10), 350 mg (7 mmolu) hydrátu hydrazinu a 20 ml etanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Na konci této doby se odfiltrují vysrážené krystaly a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Takto se získá 460 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), 9 _max cm“¹:

2950, 2800, 1595, 1490.

-52CZ 279559 B6

Preparace 16 až 28

Reakce se provádějí stejným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, za použití korespondujících ftalimidových derivátů a hydrátu hydrazinu, čímž se získají následující sloučeniny.

Preparace 16

1-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 62 °C do 63 °C, se získá ve výtěžku 22 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V cm^-1: 3024, 2949, 2803, 1596, 1450.

Preparace 17

1-(4-aminobutyl)-4-(difenylmetyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1: 3400, 2950, 2830, 1670, 1600, 1500.

Preparace 18

1-(2-aminoetyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metyljpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 45 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), γ _max cm^-1: 3350, 2820, 1605, 1510.

Preparace 19

1-(3-aminopropyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metylJpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 71 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), ý _max cm^-1: 3350, 2820, 1605, 1510.

Preparace 20

1-(4-aminobutyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metylJpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), max ^{cm 1;}

3200 (široké), 2930, 2820, 1605, 1505.

Preparace 21

1-(5-aminopentyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metyljpiperazin

-53CZ 279559 B6

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 93 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1: 3500 - 3100 (široké), 2940, 2830, 1640, 1605, 1505.

Preparace 22

1-(2-aminoetyl)-4-[a-(4-chlorofenyl)benzylJpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 89 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), γ _max cm^-1: 3200 (široké), 2950, 2830, 1490.

Preparace 23

1-(3-aminopropyl)-4-[a-(4-chlorofenyl)benzylJpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 68 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1: 3200, 2950, 2830, 1490.

Preparace 24

1—(2-aminoetyl)-4-(difenylmetylén)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 42 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), ý _max cm^-1: 3600 - 3160 (Široké), 2950, 2820, 1650, 1595, 1495.

Preparace 25

1-(4-aminobutyl)-4-(difenylmetylén)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku kvantitativním.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1: 3500 - 3100 (široké), 2940, 1640, 1600, 1570, 1495.

Preparace 26

1-(2-aminoetyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metoxy]piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm^-1: 3400, 2970, 1610, 1515.

Preparace 27

1-(3-aminopropyl)-4[bis(4-fluorofenyl)metoxy]piperidin

-54CZ 279559 B6

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 85 %. Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), γ _max cm^-1:

3200, 2950, 1610, 1510.

Preparace 28

1- (3-aminopropyl)-4-(α-hydroxydifenylmetyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 102 “C do 104 °C, se získá ve výtěžku 93 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V _max cm^-1:

3348, 3257, 2938, 2816, 1489, 1447.

Preparace 29

2- (3-pyridyl)thiazolidin-4(S)-karboxylová kyselina

Roztok 1,07 g pyridin-3-aldehydu a 1,21 g D-cysťeinu v 60%ním vodném roztoku etanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a získaná pevná látka se oddělí filtrací. Filtrát se koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá 5 ml etanolu. Získání srážených krystalů pomocí filtrace poskytuje 1.13 g (výtěžek 54 %) sloučeniny, uvedené v titulu, která taje při teplotě od 138 °C do 139 °C.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), V _max cm^-1:

3260, 2920, 2400, 1720, 1200.

Preparace 30

4-difenylmetylén-1-[2-(N-metylamino)etyl]piperidin

Roztok 1,13 g 4-difenylmetylén-l-(2-N-formamidoetyl)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 31) v 7 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidává k suspenzi 140 mg tetrahydridohlinitanu lithného v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Na konci této doby se směs ochladí na teplotu místnosti a ke směsi se přidá síran sodný dekahydrát pro rozložení přebytku tetrahydridohlinitanu lithného. Nerozpuštěné látky se odstraní filtrací. K filtrátu se přidá etylacetát a směs se promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 830 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2875, 1500, 1440, 1100.

Preparace 31

4-difenylmetylén-l-(2-N-formamidoetyl)piperidin

Roztok 1,0 g 1-(2-aminoetyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 24) v 10 ml etyl

-55CZ 279559 B6 formiatu se po celou noc zahřívá pod zpětným chladičem. Na konci této doby se směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel, za použití směsi chloroformu a metanolu v objemovém poměru 40 : 1, jako elučního činidla, čímž se získá 1,13 g (což je kvantitativní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl-j), V _max ^cm~^1:

3400, 3000, 1680, 1490.

Preparace 32

4-difenylmetylén-1-[3-(N-etylamino)propyl]piperidin

Roztok 1,14 g 1-(3-acetamidopropyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 33) v 7 ml tetrahydrofuranu, se po kapkách přidává k suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. Na konci této doby se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se síran sodný dekahydrát k této směsi, aby došlo k rozkladu přebytečného tetrahydridohlinitanu lithného. Nerozpuštěné látky se odstraní filtrací. K filtrátu se přidá etylacetát a směs se promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 710 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃),V _max cm^-1:

2950, 2850, 1500, 1440, 1120.

Preparace 33

1— (3-acetamidoprppyl)-4-(difenylmetylén)piperidin

680 mg trietylaminu se přidá k roztoku 1,0 g 1-(3-aminopropyl)-4-(difenylmetylén)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 15) v 10 ml metylénchloridu při teplotě místnosti; k němu se pak po kapkách přidává 680 mg acetylchloridu ve 2 ml metylénchloridu při teplotě - 10 °C a poté se směs míchá při téže teplotě po dobu 5; minut. K této směsi se pak přidá metylénchlorid a směs se pak promývá vodou a .nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odpařováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,14 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (kapalný film), V _max cm^-1:

3350, 2815, 1650, 1537.

Preparace 34 '

2- (N-etoxykarbony1-N-metylaminoJetylmetanosulfonát

1,65 g metanosulfonylchloridu se po kapkách, za stálého míchání, přidává k roztoku 1,66 g 2-(N-etoxykarbonyl-N-metylamino)

-56CZ 279559 B6 etanolu a 1,65 g trietylaminu ve 20 ml metylénchloridu, přičemž se chladí ledem, a roztok se pak míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby se směs vlije do ledové vody a extrahuje se metylénchloridem. Extrakční podíly se spojí a promyjí vodou, poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odpařováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá zbytek, který se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel, za použití směsi etylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 2,62 g (výtěžek 81 %) sloučeniny v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3000, 1750, 1590, 1485.

Preparace 35

4-difenylmetyl-l-[2-(N-etoxykarbonyl-N-metylamino)etyl]piperazin

Směs 0,23 g 2-(N-etoxykarbonyl-N-metylamino)etylmetansulfonátu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 34) a 0,26 g 4-difenylmetylpiperazinu se míchá při teplotě 80 % po dobu 5 hodin. Na konci této doby se směs čistí kolonovou chromatografií přes silikagel, za použití směsi etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Takto se získá 0,25 g (výtěžek 64 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje. Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3010, 2930, 2820, 1750, 1690, 1490.

Preparace 36

4-difenylmetyl-l-[2-(N-metylamino)etyl]piperazin

Roztok 1,6 g 4-difenylmetyl-l-[2-(N-etoxykarbonyl-N-metylamino)etyl]piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 35) ve 20 ml 10%ního w/v vodného roztoku hydroxidu draselného a 20 ml etylénglykolu se míchá při 140 °C po dobu 20 hodin. Na konci této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije do ledové vody a extrahuje metylénchloridem. Extrakční podíly se spojí, promyjí vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,14 g (výtěžek 88 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2970, 2830, 1610, 1495.

Preparace 37

2-[5-(2-metylpyridyl)]thiazolidin-4(R)-karboxylová kyselina

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 147 °C do 148 °C, se připraví ve výtěžku 81 % způsobem, podobným jako je popsán v preparaci 29, reagováním 2-metyl-5-pyridinaldehydu a L-cysteinu.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), Ý _max cm^-1:

3260, 2920, 2420, 1950, 1720, 1610.

-57CZ 279559 B6

Preparace 38

4-[a-(2-pyridyl)benzyl]-1-(2-kyanoetyl)piperazin

1,05 g N,N-diisopropyl-N-etylaminu se za stálého mícháni přidá k roztoku 2,0 g 4-[a-(2-pyridyl)benzylJpiperazinu a 1,0 g

3- brompropionitrilu ve 20 ml metylénchloridu, přičemž se chladí ledem, a směs se po dobu 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se směs vlije do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Extrakční podíly se spojí a suší nad bezvodým síranem sodným a poté se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel, za použití směsi etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 20 : 1, jako elučního činidla, čímž se získá 2,1 g (výtěžek 88 %) sloučeniny v titulu, ve formě krystalů, tající při teplotě od 114 °C do 116 °C.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm^-1:

2950, 2825, 2250, 1590, 1575, 1490, 1465, 1455, 1439.

Preparace 39

4- (difenylmetylén)-1-(4-kyanobutyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 50 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 38, reagováním 4-(difenylmetylén)piperidinu a 4-brombutylnitrilu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2950, 2850, 1500, 1450.

Preparace 40

4-(difenylmetylén)-1-(6-kyanohexyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 53 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 38, reagováním 4-(difenylmetylén)piperidinu a 6-bromhexylnitrilu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2930, 2860, 2520, 2240, 1600, 1490.

Preparace 41

4-[a-(2-pyridyl)benzyl]—1—(3-aminopropyl)piperazin

Roztok 2,0 g 4-[a-(2-pyridyl)benzyl)-1-(2-kyanoetylJpiperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 38) ve 30 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidává k suspenzi 0,24 g tetrahydridohlinitanu lithného ve 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě od 5 °C do 7 C, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby se rozloží přebytek tetrahydridohlinitanu lithného přidáním 4%ního vodného roztoku hydroxidu sodného a nerozpuštěné látky se odstraní filtrací. Získaný filtrát se suší nad bezvodým síranem sodným a pak se rozpouštědlo odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Takto se získá 1,8 g (výtěžek 90 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

-58CZ 279559 B6

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), Ύ cm ¹:

3250, 2950, 2825, 1660, 1590.

Preparace 42

1-(5-aminopentyl)-4-(difenylmetylén)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 36 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 41, reagováním 4-(difenylmetylén)-1-(4-kyanobutyl)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 39) a tetrahydridohlinitanu lithného. Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V __ax cm^-1:

3400, 2950, 1670, 1530, 1450.

Preparace 43

1-(7-aminoheptyl)-4-(difenylmetylén)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 91 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 41, reagováním 4-(difenylmetylén)-1-(6-kyanohexyl)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 40) a tetrahydridohlinitanu lithného.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), ý _max cm^-1:

3060, 2930, 2850, 2800, 1665, 1595.

Preparace 44

4-difenylmetyl-l-(3-ftalimidopropyl)piperidin

Směs 1,8 g 4-difenylmetylpiperidinu, 1,92 g N-(3-brompropyl) ftalimidu, 3,0 g uhličitanu sodného a 20 mg jodidu sodného v 70 ml metylizobutylketonu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci..této doby se směs ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel, za použití směsi hexanu a etylacetátu v objemovém poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Takto se získá 3,0 g (výtěžek 95 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě krystalů, tajících při teplotě od 104 °C do 106 °C.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm^-1:

2960, 1775, 1715, 1445, 1400.

Preparace 45

1-(3-aminopropyl)-4-difenylmetylpiperidin

Směs 2,8 g 4-difenylmetyl-1-(3-ftalimidopropyl)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 44) a 0,90 g hydrátu hydrazinu ve 100 ml etanolu, se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Na konci této doby se směs ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje odpařováním rozpouštědla za sníženého tlaku; takto se získá 0,93 g (výtěžek 47 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

-59CZ 279559 B6

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), _max cm -½

3400, 2970, 1670, 1600, 1495, 1455.

Preparace 46

4-[bis(4-fluorofenyl)-α-hydroxymetyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 78 % podobným způsobem, jaký byl popsán v preparaci 1, reagováním N-(2-brometyl)ftalimidu a 4-[bis(4-fluorofenyl)-a-hydroxymetyl] piperidinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2940, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505.

Preparace 47

4-difenylmetylén-l-(2-ftalimidoetyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 88 % podobným způsobem, jaký byl popsán v preparaci 1, reagováním N-(2-brometyl)ftalimidu a 4-difenylmetylénpiperidinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2950, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505.

Preparace 48

4-[bis-(4-fluorofenyl)metylén]-l-(3-ftalimidopropyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 97 % podobným způsobem, jaký byl popsán v preparaci 1, reagováním N-(3-brompropyl)ftalimidu a 4-[bis(4-fluorofenyl)metylén]piperidinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃),^ _max cm^-1:

2950, 2800, 1775, 1715, 1605, 1505.

Preparace 49

4-[a-(3-pyridyl)benzyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 53 % podobným způsobem, jaký byl popsán v preparaci 1, zreagováním N-(2-brometyl)ftalimidu a 4-[a-(3-pyridyl)benzyl]piperazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl₃),y _max cm“¹:

2950, 2810, 1775, 1710, 1395.

Preparace 50

4- [ a-(4-pyridyl)benzyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 77 % podobným způsobem, jaký byl popsán v preparaci 1, zreagováním

-60CZ 279559 B6

N-(2-brometyl)ftalimidu a 4-[a-(4-pyridyl)benzylJpiperazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2950, 2820, 1775, 1710, 1595, 1395.

Preparace 51

4-[a-(2-pyridyl)-4-fluorobenzyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 80 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 1, zreagováním N- ( 2-brome.tyl) ftalimidu a 4-[a-( 2-pyridyl) -4-f luorobenzyl Jpiperazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2900, 1625, 1595, 1575.

Preparace 52

4-[a-(2-pyridyl)-4-trifluorometylbenzyl]-1-(2-ftalimidoetyl)-piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 87 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 1, zreagováním N-(2-brometyl)ftalimidu a 4-[a-(2-pyridyl)-4-trifluorometylbenzyl Jpiperazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2960, 2830, 1775, 1715, 1595, 1330.

Preparace 53

4-[a-(2-pyridyl)benzyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperazin

Sloučenina,· uvedená v titulu, tající při teplotě od 114 °C do 117 °C, se připraví ve výtěžku 90 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 1, reagováním N-(2-brometyl)ftalimidu a 4-[a-(2-pyridyl)benzylJpiperazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2950, 2800, 1780, 1710, 1590, 1400.

Preparace 54

4-[a-(2-thienyl)benzylidenj-l-(3-ftalimidopropyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 84 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 1, zreagováním N-(3-brompropyl)ftalimidu a 4-[a-(2-thienyl)benzyliden]piperidinu. Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), max ^{cm 1;}

3000, 2940, 2900, 2805, 1595, 1490, 1440.

-61CZ 279559 B6

Preparace 55

1-(2-aminoetyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)-α-hydroxymetylJpiperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 98 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, reagováním 4-[bis(4-fluorofenyl)-α-hydroxymetyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 46) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), ý cm^-1:

2950, 2810, >1605, 1505.

Preparace 56

1-(2-aminoetyl)-4-bis(4-fluorofenyl)metylén piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 97 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, reagováním 4-[bis(4-fluorofenyl)metylén]-1-(2-ftalimidoetyl)piperidinu a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

2950, 2810, 1605, 1505.

Preparace 57

1-(3-aminopropyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)metylén Jpiperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 20 % podobným způsobem, jaký byl popsán v preparaci 15, reagováním 4-[bis(4-fluorofenyl)metylén]-1-(3-ftalimidopropyl)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 48) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _{m χ} cm^-1:

3370, 3270, 3170, 2940, 2820, 1660, 1605, 1505.

Preparace 58

1-(2-aminoetyl)-4-[a-(3-pyridyl)benzyl]piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 98 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, reagováním 4-[a-(3-pyridyl)benzyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 49) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1605, 1590, 1580.

Preparace 59

1-(2-aminoetyl)-4-[a-(4-pyridyl)benzyl]piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví v kvantitativním výtěžku podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, reagováním 4-[a-(4-pyridyl)benzyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperazinu (při

-62CZ 279559 B6 praveného tak, jak je popsáno v preparaci 50) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1600.

Preparace 60

1-(2-aminoetyl)-4-[a-(2-pyridyl)-4-fluorobenzylJpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 88 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, reagováním 4-[a-(2-pyridyl)-4-fluorobenzyl]-l-(2-ftalimidoetyl)piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 51) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), 7 _max cm^-1:

3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1610.

Preparace 61

1-(2-aminoetyl)-4-[a-(pyridyl)-4-trifluorometylbenzyl]piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví v kvantitativním výtěžku podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, reagováním 4-[a-(2-pyridyl)-4-trifluorometylbenzyl)-1-(2-ftalimidoetyl) piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 52) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3380, 3300, 3200, 2960, 2830, 1620.

Preparace 62 l-(2-aminoetyl)-4-[a-(2-pyridyl)benzyl]piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 52 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, reagováním 4-[a-(2-pyridyl)benzyl]-1-(2-ftalimidoetyl)piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 53) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm^-1:

3400, 3000, 2850, 1640.

Preparace 63

1- (3-aminopropyl)-4-[a-(2-thienyl)benzyliden]piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 92 % podobným způsobem, jaký je popsán v preparaci 15, reagováním 4-[a-(2-thienyl)benzyliden]-1-(3-ftalimidopropyl)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v preparaci 54) a hydrátu hydrazinu .

Infračervené absorpční spektrum (CHC1₃), V _max cm

3200, 3030, 2950, 2800, 1660, 1595.

-63CZ 279559 B6

Test toxicity:

Suspenze 300 mg/kg testované sloučeniny v 5 % roztoku carboxymetylcelulózy (CMC) byla orálně podána každému ze tří samečků DDY myší, vážících přibližně 30 g.

Číslo mrtvých myší bylo určeno 7 dní po podání testované sloučeniny.

Sloučenina z exper. číslo Poměr mrtvých/testovaných myší

0/3

Tyto výsledky ukazuji, že sloučeniny mají nevýznamnou toxicitu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce (I):

(I) ve kterém:

R¹ znamená pyridylovou skupinu, která není substituovaná, nebo je substituovaná alespoň jednou alkylovou skupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku a/nebo alkoxyskupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku,

9 X XX

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, nebo pyridylovou skupinu, která není substituovaná, nebo je substituovaná alespoň jednou alkylovou skupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku a/nebo alkoxyskupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku.

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od dvou do pěti atomů uhlíku, aralkyloxykarbonylovou skupinu, v níž má alkylová část od jednoho do čtyř atomů uhlíku a arylová část je taková, jak je dále definováno, alifatickou karboxylovou acyloskupinu, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku, alifatickou karboxylovou acyloskupinu, mající od dvou do pěti atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, arylkarbonylovou skupinu, v níž je arylová část taková, jak je dále definováno, alkylsulfonylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu, v níž je arylová část taková, jak je dále definováno, nebo skupinu obecného vzorce -B-NR⁵R⁶, kde symboly mají tento význam:

B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do čtyř atomů uhlíku, a

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo se liší a každý z nich znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, uvedené arylové skupiny mají od šesti do deseti atomů v kruhu a nejsou substituované, nebo jsou substituované alespoň jednou alkylovou skupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku a/nebo alkoxyskupinou, mající od jednoho do čtyř atomů halogenu,

-65CZ 279559 B6

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku,

A znamená alkenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do sedmi atomů uhlíku, a

Z znamená skupinu obecného vzorce:

H₂C-CH₂ / / \ ^Z-N N-CH (CH₂)_ra h₂o-ch₂ r / \ /

-N CH-E-CH h₂c-ch₂ (II) (III) (IV) (V) nebo skupinu, která může mít obecné vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), v nichž jeden nebo více atomů v kruhu je substituováno alkylovou alkylovou skupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, v uvedených obecných vzorcích jsou R' a R° stejné nebo se liší a každý znamená: nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním substituentem (a) - substituenty (a) jsou vybrány z alkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, atomů halogenů a halogenalkylových skupin, majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku -, nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která má v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden nebo dva heteroatomy jsou atomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, uvedené heterocyklické skupiny bud' nejsou substituované, nebo jsou substituované alespoň jedním ze substituentů (a), které jsou uvedeny výše,

E znamená přímou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo atom kyslíku, a m je 2 nebo 3,

-66CZ 279559 B6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³· znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, nebo substituovanou pyridylovou skupinu, mající alespoň jeden alkylový substituent, který má od jednoho do čtyř atomů uhlíku.
3. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^2, znamená atom vodíku.
4. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce

I podle nároku 1, kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od dvou do pěti atomů uhlíku, nebo alifatickou karboxylovou acyloskupinu, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku.
5. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce , o

I podle nároku 4, kde R znamena atom vodíku.
6. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde R⁴ znamená atom vodíku.
7. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde Z znamená skupinu:

4-(difenylmetyl)-1-piperazinylovou,

4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-1-piperazinylovou,

4-[bis(fluorofenyl)metyl]-1-piperazinylovou,

4-[a-(chlorfenyl)-o-, m- nebo p-fluorobenzyl]-1-piperazinylovou,

4-[bis(chlorfenyl)metyl]-1-piperazinylovou,

4-(difenylmetyl)-1-piperidylovou,

4-[bis(fluorofenyl)metyl]-l-piperidylovou,

4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-1-piperidylovou,

4-(difenylmetoxy)-1-piperidylovou,

4-[a-(fluorofenyl)benzyloxy]-1-piperidylovou,

4-[bis(fluorofenyl)metoxy]-1-piperidylovou,

4-[a-(chlorfenyl)benzyloxy]-1-piperidylovou,

4-(difenylmetylén)-1-piperidylovou,

4-[a-(fluorofenyl)benzyliden]-1-piperidylovou,

4-[bis(fluorofenyl)metylén]-1-piperidylovou,

4-[a-(chlorfenyl)benzyliden]-1-piperidylovou,

4-(a-hydroxydifenylmetyl)-1-piperidylovou,

4-[a-fluorofenyl)-a-hydroxybenzyl]-1-piperidylovou,

4-[bis(fluorfenyl)-a-hydroxymetyl]-1-piperidylovou, nebo

4-[a-(chlorfenyl)-a-hydroxybenzyl]-1-piperidylovou.
8. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

R¹ znamená pyridylovou skupinu, která není substituovaná, nebo je substituovaná alespoň jedním alkylovým substituentem, majícím od jednoho do čtyř atomů uhlíku,

-67CZ 279559 B6

R² znamená atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od dvou do pěti atomů uhlíku, nebo alifatickou karboxylovou acyloskupinu, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku,

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do sedmi atomů uhlíku a

Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), které jsou definovány v nároku 1, kde:

7 8

R a R° jsou stejne nebo se liší a každý znamená: nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a') - substituenty (a') jsou alkylové skupiny, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, atomy halogenů nebo trifluorometylové skupiny -, nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která má v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden je heteroatom dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, uvedená aromatická heterocyklická skupina je buď nesubstituovaná, nebo je substituovaná alespoň jedním alkylovým substituentem, majícím od jednoho do čtyř atomů uhlíku,

E znamená atom kyslíku a m je 2.
9. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

R¹ znamená ne.substituovanou pyridylovou skupinu,

R znamena atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo metylovou nebo etylovou skupinu,

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do čtyř atomů uhlíku a

Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), které jsou definovány v bodu 1, kde:

R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo se liší a každý znamená: nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a'') - substituenty (a'') jsou metylové skupiny, atomy fluoru nebo chloru -, pyridylovou nebo thienylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku a m je 2.

-68CZ 279559 B6
10. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

R¹ znamená pyridylovou skupinu, která není substituovaná, nebo je substituovaná alespoň jedním alkylovým substituentem, majícím od jednoho do čtyř atomů uhlíku.

R znamena atom vodíku,

O z X

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od dvou.·· do pěti atomů uhlíku, nebo alifatickou karboxylovou acyloskupinu, mající od jednoho do pěti atomů uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku,

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do šesti atomů uhlíku a

Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), které jsou definovány v nároku 1, kde:

7 P

R a R jsou stejne nebo se liší a každý znamená: nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo substituovanou fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a'¹') - substituenty (a'¹') jsou alkylové skupiny, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku nebo atomy halogenů,

E znamená přímou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo atom kyslíku a m je 2 nebo 3.
11. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

R¹ znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku, nebo metylovou, nebo etylovou skupinu,

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do čtyř atomů uhlíku a

Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), které jsou definovány v nároku 1, kde:

7 Q

R a R jsou stejne nebo se liší a každý znamena: nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo substituovanou fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a'') - substituenty (a'') jsou metylové skupiny, atomy fluoru nebo chloru,

E znamená atom kyslíku a m je 2.

-69Γ

CZ 279559 Β6
12. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

Ί

R znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu,

O _z >

R znamena atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku, nebo metylovou, nebo etylovou skupinu,

A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od dvou do čtyř atomů uhlíku a

Z znamená 4-[a-(chlorfenyl)benzyl]-l-piperazinylovou,

4-[bis(fluorofenyl)metyl]-1-piperazinylovou,

4- (difenylmetylén)-1-piperidylovou,

4-[bis(fluorofenyl)metoxy]-1-piperidylovou nebo

4-(α-hydroxydifenylmetyl)-1-piperidylovou skupinu.
13. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou {3-[4-bis(4-fluorofenyl)metyl-l-piperazinyl]propylkarbamoyl}-2“(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
14. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou {3-[4-(α-2-pyridylbenzyl)-1-piperazinyl]propylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
15. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou [2-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)etylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli. ....
16. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou [3-{4-[a-(4-chlorfenyl)benzyl]-1-piperazinyl}propylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
17. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou [2-{4-[a-(4-chlorfenyl)benzyl]-1-piperazinyl}etylkarbamoyl] -2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
18. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou {3-[4-bis(4-fluorofenyl)metoxy-l-piperidyl]propylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
19. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou {2-[4-(difenylmetylén)-1-piperidyl]etylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl jthiazolidin a jeho soli.
20. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou {3-[4-(difenylmetylén)-1-piperidyl]propylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl ) thiazolidin a jeho soli.

-70CZ 279559 B6
21. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou {4-[4-(difenylmetylén)-1-piperidyl]butylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl ) thiazolidin a jeho soli.
22. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou [3-{4-[bis(4-fluorofenyl)metylén]-1-piperidylJpropylkarbamoyl]-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
23. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou {3-[4-(α-2-thienyl)benzyliden-1-piperidyl]propylkarbamoyl} -2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
24. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou [N-{3-[4-difenylmetylén-l-piperidyljpropyl}-N-etylkarbamoyl] -2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
25. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou [N-{2-[4-difenylmetylén-l-piperidyl]etyl}-N-metylkarbamoyl] -2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
26. Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou {2-[4-(α-hydroxydifenylmetyl)-1-piperidyl]etylkarbamoyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
27. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo prevenci zdravotních poruch, souvisejících s histaminem nebo PAF - faktorem aktivujícím krevní destičky - u savců vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství antihistaminového nebo anti-PAF činidla ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem, v němž je antihistaminové nebo anti-PAF činidlo alespoň jedna sloučenina podle nároků 1 až 26.
28. Způsob přípravy derivátů amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové podle nároků 1 až 26, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce VI:

(VI)

COOH

Ί 2 3 * kde R , R⁶ a R^J mají význam, definovaný v nároku 1, nebo její reaktivní derivát reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII:

-71CZ 279559 B6

A-Z / (VII) kde A, Z a R⁴ mají význam, definovaný v nároku 1, v nebo bez prostředí inertního rozpouštědla, jako jsou aromatické uhlovodíky, to jsou benzen, toluen, xylen, halogenové uhlovodíky jako metylénchlorid, dichloretan a chloroform, estery, jako jsou dietyléter-, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a hexametylfosforamid, nitrily, jako je acetonitril, v nebo bez přítomnosti kondenzačních nebo aktivačních činidel, jako je dietylfosforylkyanid, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, difenylfosforylazid a dietylazodikarboxylát-trifenylfosfin, a v nebo bez přítomnosti báze, jako jsou organické aminy, trimetylamin, trietylamin, pyridin, Ν,Ν-dimetylanilin, N-metylmorfolin a N,N-dimetylaminopyridin, v širokém rozmezí teplot od -10 do 50 ^eC, v časovém rozmezí 0,5 do 20 hodin, a pokud je to žádoucí, s následným odstraněním chránících skupin a dále, pokud je to žádoucí, s následným převedením vzniklého derivátu na sůl sloučeniny obecného vzorce I.