HUT61758A - Process for producing thiazolidine carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compunds - Google Patents

Description

A találmány új tiazolidin-karbonsav-amid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban antiallergikus és antiasztmatikus, de anti-PAF-aktivitást is mutató gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Számos antiallergikus hatású vegyület ismeretes, továbbá az is ismert, hogy a heterociklusos alkil-amid szerkezetű vegyületeknek antiallergikus hatásuk van /lásd például: 4 965 266 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vagy Chemical Pharmaceutical Bulettin, 37, 1256 (1989)/.

Az úgynevezett PAF (platelet activating factor; szabad fordításban: vérlemezkéket aktiváló faktor) igen erős vérlemezke aktiváló és aggregáló hatású, innen származik neve. A legutóbbi években azonban felismerték, hogy a legkülönbözőbb patológiai folyamatokban potenciálisan lényeges közvetítő szerepet játszhat. így például vérnyomást csökkentő hatású és növeli az erek áteresztőképességét; feltételezik továbbá, hogy sokkos állapotok (így például az endotoxin által kiváltott sokk vagy az anafilaktikus sokk) kiváltásában is szerepet játszik, valamint gyulladásos megbetegedéseknél közvetítő hatása van. Ismeretes továbbá, hogy fontos szerepet játszik nephritis (vesegyulladás), miokardiális infarktus, angina pectoris, asztma, szív és szisztémikus anafilaxis, gyomor- és bélfekély, pszoriázis (övsömör), valamint immun és veseelégtelenségek esetén.

Bár a legutóbbi időkben felismerték, hogy célszerű lenne kifejleszteni olyan antiallergikus hatású vegyületeket, amelyek nem csak ilyen hatást, hanem az antiallergikus • · hatással együtt azt segítő egyéb hatást, így például PAF-antagonista hatást mutatnak, nem sikerült a mai napig ilyen követelményeket kielégítő vegyületet kidolgozni.

így például bár ismeretes, hogy bizonyos tiazolidin-származékok, például a 4 987 132 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert (A) képletü vegyület PAF-antagonisták, antiallergikus hatásuk azonban igen gyenge. Az ugyanebben a szabadalmi leírásban ismertetett további vegyületeknek van ugyan anti-PAF-aktivitásuk, azonban antiallergikus aktivitásuk vagy igen gyenge vagy gyakorlatilag egyáltalán nem jelentkezik.

Meglepő módon felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő vegyületcsoportnak egyidejűleg van erős antiallergikus, antiasztmatikus és anti-PAF-aktivitásuk, mely kombináció legjobb tudásunk szerint ezideig ismeretlen volt. Ráadásul a találmány szerinti vegyületeknek elegendően alacsony a toxicitásuk ahhoz, hogy potenciálisan hasznosíthatók legyenek többek között embereknél különböző kóros tünetek kezelésére és megelőzésére.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü tiazolidin-karbonsav-amid-származékok előállítására. Az (I) általános képletben r! jelentése adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált piridil-csoport;

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és • « · · · · · • ·· · · · · ··· • ···· · · · · ···· « · * · ·· ··

- 4 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok mint helyettesítők közül adott esetben legalább eggyel szubsztituált piridil-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó és a későbbiekben definiált arilcsoportot tartalmazó aralkoxikarbonil-csoport, a későbbiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-csoport, 1-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, legalább egy halogénatommal szubsztituált, 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, a későbbiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-karbonilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport, a későbbiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-szulfonil-csoport, vagy egy -B-NR⁵R⁶ általános képletü csoport, amely képletben

B jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilénvagy alkilidén-csoport, és

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, az arilcsoportok 6-10 gyűrűbeli atomot tartalmaznak, továbbá 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok és halogénatomok mint szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesítettek lehetnek,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tar·*« • ···« ·· · «·«· · · * · ·· · ·

- 5 talmazó alkilcsoport,

A jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése (II), (III) , (IV) vagy (V) általános képletű csoport, és ezeknél a csoportoknál a gyűrűbeli atomok közül egy vagy több szubsztituálva lehet 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, továbbá

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportot, a későbbiekben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportot, vagy 5- vagy 6-tagú, 1 vagy 2 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportot jelentenek, és az utóbbi heterociklusos csoportok helyettesítetlenek vagy a későbbiekben definiált (a) szubsztituensek közül legalább egygyel helyettesítettek lehetnek, az (a) szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilés 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok és halogénatomok lehetnek,

E jelentése közvetlen szén-szén kötés vagy egy oxigénatom (-0-), és m értéke 2 vagy 3.

A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati ké• · · ··«·'««» · ♦ « « · * ♦ · 4 • · · · ♦ · · ·?« • »Μ· * · · * «·«« * · * · · ♦ · ·

- 6 szítmények előállítására. Ezek a gyógyászati készítmények elsősorban hisztaminnal vagy PAF-fal kapcsolatos megbetegedések, így például különböző allergiás tünetek vagy asztma kezelésére és megelőzésére alkalmasak emlősöknél, például embernél. Az eljárás abban áll, hogy legalább egy találmány szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények értelemszerűen hatásos mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot, és a legkülönbözőbb módszerekkel juttathatók a szervezetbe.

Visszatérve a helyettesítő-jelentésekre, ha R¹ vagy R² helyén alkilcsoporttal szubsztituált piridil-csoport van, vagy ha R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, az (a) szubsztituens vagy az arilcsoportok szubsztituense vagy pedig a (II) , (III), (IV) vagy (V) általános képletü csoport szubsztituense egy alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butil-csoportot, amelyek közül a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilés a szek-butil-csoport előnyös, a metil- és az etilcsoport különösen előnyös, illetve a metilcsoport a leginkább előnyös.

Ha Rl vagy R² jelentésében a piridil-csoport szubsztituense vagy az (a) szubsztituens vagy az arilcsoportok ♦ · · ·

- 7 szubsztituense egy alkoxi-csoport, akkor ez egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport lehet. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxi-csoportot, amelyek közül a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és az izobutoxi-csoport előnyös, a metoxi- és az etoxi-csoport különösen előnyös, míg a metoxi-csoport a leginkább előnyös .

R¹ jelentése előnyösen helyettesítetlen piridil-csoport vagy olyan piridil-csoport, amely 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok mint szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített. Különösen előnyösen jelentése 0 vagy 1 helyettesítőt hordozó piridil-csoport, és a leginkább előnyösen helyettesítetlen piridil-csoport.

R² jelentése előnyösen hidrogénatom.

Ha R³ jelentése alkoxi-karbonil-csoport, akkor ennek a csoportnak az alkoxirésze egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport lehet, vagyis maga az alkoxi-karbonil-csoport összesen 2-5 szénatomot tartalmaz. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- és a terc-butoxi-karbonil-csoportot, amelyek közül a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil- és a terc-butoxi-karbonil-csoport előnyös, a metoxi-karbonil- és a terc-butoxi-karbonil-csoport pedig

különösen előnyös.

Ha R³ jelentése aralkoxi-karbonil-csoport, akkor az alkilrész 1-4 szénatomot tartalmaz és a korábbiakban példaszerűen felsorolt alkilcsoportok bármelyike lehet. Az arilrész jelentése a korábban megadott, előnyösen fenil- vagy naftil-csoport (1- vagy 2-naftil-csoport), különösen adott esetben helyettesített fenilcsoport. Ha helyettesítve van, akkor ez a csoport 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok (például a korábbiakban példaszerűen felsoroltak) és halogénatomok (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom) közül eggyel vagy többel lehet helyettesítve. Ha a csoport helyettesített, akkor elvileg nincs korlátozás a helyettesítők számát illetően, feltéve, hogy a helyettesíthető helyzetek vagy lehetséges térbeli gátlások nem szabnak határt. így például a fenilcsoport esetén a szubsztituensek maximális száma 5, míg a naftilcsoport esetén 7. Általában azonban előnyösnek tartjuk, ha a szubsztituensek száma 1-3. Hasonló megfontolások érvényesek mindakkor, ha szubsztituált csoportokat említünk, de nem adjuk meg pontosan a szubsztituensek számát. Az ilyen aralkoxi-karbonil-csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil-, 1-, 2- és 3-fenil-propoxi-karbonil-, 4-fenil-butoxi-karbonil- és az 1- és 2-naftil-metoxi-karbonil-csoportot, valamint például a következő szubsztituált analógjaikat:

4-klór-benzil-oxi-karbonil-, 4-fluor-benzil-oxi-karbonil-,

3-klór-benzil-oxi-karbonil-, 3-fluor-benzil-oxi-karbonil-, .··. : ;··· · • · · · · · • ·♦ · · · * ···· · f»t

4-metil-benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3-metil-benzil-oxi-karbonil-, 3-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-etil-benzil-oxi-karbonil-, 4-etoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3-etil-benzil-oxi-karbonil-, 3-etoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-propil-benzil-oxi-karbonil-, 4-propoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3-propil-benzil-oxi-karbonil-, 3-propoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-butil-benzil-oxi-karbonil-, 4-butoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3-butil-benzil-oxi-karbonil- és 3-butoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport.

Ha R³ jelentése aril-oxi-karbonil-csoport, akkor az arilrész a korábbiakban definiált lehet. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a fenoxi-karbonil-, 1- és

2-naftil-oxi-karbonil-, ο-, m- és p-tolil-oxi-karbonil-, o-, m- és ρ-metoxi-fenoxi-karbonil-, ο-, m- és p-klór-fenoxi-karbonil- és a ο-, m- és p-fluor-fenoxi-karbonil-csoportot, amelyek közül a fenoxi-karbonil-csoport előnyös.

Ha R³ jelentése alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomot tartalmazó lehet. Abban az esetben, ha ez a csoport 2-5 szénatomot tartalmaz, akkor adott esetben szubsztituálva lehet legalább egy halogénatommal, előnyösen 0, 1, 2 vagy 3 halogénatommal. Az ilyen csoportra előnyös példaként említhetjük az 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportokat és a 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-csoportokat, de megemlíthetjük a 3-5 szénatomot tartalmazó alkenoil- vagy alkinoil-csoportokat is. A helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izo• ·

- 10 valeril-, pivaloil-, akriloil-, metakriloil-, propioloil-, krotonoil- és az izokrotonoil-csoportot, amelyek közül előnyös a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, izovaleril- és pivaloil-csoport. A helyettesített csoportokra példaképpen megemlíthetjük a trifluor-acetil-, klór-acetil-, fluor-acetil-, 3,3,3-triklór-propionil-, 4-klór-butiril- és az 5-fluor-valeril-csoportot, amelyek közül a trifluor-acetil- és a klór-acetil-csoport előnyös. Az acetil-csoport a leginkább előnyös.

Ha R³ jelentése egy aril-karbonil-csoport, akkor az arilrész a korábbiakban definiált lehet. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a benzoil-, 1- és 2-naftoll-, ο—, m- és ρ-toluoil-, ο-, m- és p-anizoil- és a veratroil-csoportot, amelyek közül a benzoil-csoport előnyös.

Ha R³ jelentése alkil-szulfonil-csoport, akkor ez a csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil-, izopropán-szulfonil-, bután-szulfonil-, izobután-szulfonil-, szek-bután-szulfonil- és a terc-bután-szulfonil-csoportot, amelyek közül a metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil-, izopropán-szulfonil-, bután-szulfonilés a szek-bután-szulfonil-csoport előnyös, a metán-szulfonil- és az etán-szulfonil-csoport különösen előnyös.

Ha R³ jelentése aril-szulfonil-csoport, akkor az arilrész a korábban meghatározott lehet. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a benzol-szulfonil-, 1- és

2-naftalin-szulfonil-, és ο-, m- és p-toluol-szulfonil-cso- • » » *·· · *·· ···· · ···*“.·* ♦·*

- 11 portot, amelyek közül a benzol-szulfonil- és a p-toluol-szulfoníl-csoportok előnyösek.

Ha B jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilénvagy alkilidén-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az etilidén-, etilén-, trimetilén-, propilén-, izopropilidén-, tetrametilén- és a 2-metil-trimetilén-csoportot, előnyösen az etilén-csoportot.

R³ jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport vagy helyettesítetlen alkanoil-csoport, különösen előnyösen hidrogénatom.

R⁴ jelentése különösen előnyösen hidrogénatom.

A jelentése 2-7, előnyösen 2-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkilidén-csoport. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük az etilén-, etilidén-, trimetilén-, propilén-, izopropilidén-, tetrametilén-, 2-metil-trimetilén-, pentametilén-, hexametilén- és a heptametilén-csoportot, előnyösen az etilén-, trimetilén- és a tetrametilén-csoportot, a leginkább előnyösen az etilén- és a trimetilén-csoportot.

Az (a) szubsztituensekre példaképpen a következő csoportokat és atomokat említhetjük:

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, különösen előnyösen a metil- és az etilcsoport, a leginkább előnyösen a metilcsoport, •··· ···· • · ·

- 12 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxi-csoport, különösen előnyösen a metoxi- és az etoxi-csoport, a leginkább előnyösen a metoxi-csoport;

halogénatomok, például a fluor-, klór-, bróm- és a jódatom, a leginkább előnyösen a fluor- és a klóratom; és

1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok, így például a következő csoportok: klór-metil-, fluor-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-bróm-etil-, 2-jód-etil-, 3-klór-propil-, 3-fluor-propil-, 3-bróm-propil-, 3-jód-propil-, 4-klór-butil-, 4-fluor-butil-, 4-bróm-butil-,

4-jód-butil-, diklór-metil-, difluor-metil-, dibróm-metil-, triklór-metil-, trifluor-metil-, tribróm-metil-, trijód-metil-, 2,2,2-triklór-etil- és

2,2,2-trifluor-etil-csoport, ezek közül különösen a trifluor-metil-csoport előnyös.

R⁷ és R⁸ egyaránt jelenthet helyettesítetlen fenilcsoportot vagy az említett (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportot. Helyettesített csoportok esetén egy vagy több helyettesítő, előnyösen 1-3 helyettesítő, különösen előnyösen egy helyettesítő lehet. Ha egyetlen helyettesítő van, akkor ez előnyösen a fenil csoport 4-helyzetében kapcsolódik, ha pedig több mint egy helyettesítő van, akkor ezek közül egy előnyösen a fenilcsoport 4-helyzetében kapcsolódik. Az ilyen helyettesített fenilcsoportokra előnyös példaképpen említhetjük a következő csoportokat: klór-fenil-, fluor-fenil-, brómfenil-, jód-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, tolil-, etil-fenil-, propil-fenil-, butil-fenil-, metoxifenil-, etoxi-fenil-, propoxi-fenil-, butoxi-fenil- és trifluor-metil-fenil-csoport, különösen előnyösen a klórfenil-, fluor-fenil-, tolil-, metoxi-fenil- és trifluormetil-fenil-csoport. A leginkább előnyös a klór-fenil-, fluor-fenil- és a tolilcsoport, illetve monoszubsztituált csoportok esetén ο-, m- vagy p-helyzetben, előnyösen phelyzetben szubsztituáltak lehetnek.

Ha R⁷ vagy R⁸ jelentése aromás heterociklusos csoport, akkor ez a csoport 5- vagy 6-tagú. A gyűrűbeli atomok közül egy vagy 2 heteroatom, éspedig nitrogén-, oxigénés/vagy kénatom. Ha két heteroatom van jelen, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek. A leginkább előnyösen az egyik heteroatom nitrogénatom és a másik nitrogén-, oxigénvagy kénatom. Különösen előnyös, ha egy heteroatom van, és a leginkább előnyösen ez a heteroatom nitrogén- vagy kénatom. Az ilyen csoportok helyettesítetlenek, vagy a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel, előnyösen 1-3mal helyettesítettek lehetnek, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal. A helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a furil-, tienil-, • · • · · · · · · • ···· · « · ····«···♦·

- 14 pirrolil-, piridil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, pirazolil-, piranil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, H-pirrolil- és a furazanil-csoportot, előnyösen a furil-, tienil- és a piridil-csoportot, különösen előnyösen a tienil- és a piridil-csoportot. Az ilyen csoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált és a példákkal illusztrált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek.

Még előnyösebb, ha R⁷ és R⁸ egyaránt adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy ha ezek közül az egyik adott esetben helyettesített fenilcsoportot és a másik a korábbiakban említett heterociklusos csoportok valamelyikét, különösen előnyösen tienil- vagy piridil-csoportot jelent.

Z jelentésében előforduló csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 4-(difenil-metil)-1-piperazinil-,

4-[a-(fluor-fenil)-benzil]-1-piperazinil-, 4-[a-(klór-fe- nil) -benzil]-1-piperazinil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[a-(klór-fenil)-ο-, m- vagy p-fluor-benzil]-1-piperazinil-, 4-[a-(fluor-fenil)-ο-, m- vagy pmetil-benzil]-1-piperazinil-, 4-[a-(fluor-fenil)-ο-, mvagy p-metoxi-benzil]-1-piperazinil-, 4-[bisz(klór-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[a-(klór-fenil)-ο-, m- vagy pmetil-benzil]-1-piperazinil-, 4-[a-(klór-fenil)-ο-, m- vagy p-metoxi-benzil]-1-piperazinil-, 4-[a-(metoxi-fenil)-benzil] -1-piperazinil-, 4-[bisz(metoxi-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[a-(metil-fenil)-benzil]-l-piperazinil-, 4[bisz(metil-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-(difenil-me15 • · · · · · · • · · · · · · •·· · *·· ·· til)—2,5-dimetil-l-piperazinil-, 4-[α-(fluor-fenil)-benzil] -2, 5-dimetil-l-piperazinil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil] -2 , 5-dimetil-l-piperazinil-, 4-(difenil-metil)-1-homopiperazinil-, 4-[a-(fluor-fenil)-benzil]-1-homopiperazinil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-Ι-homopiperazinil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzil]-1-homopiperazinil-, 4-[bisz(klór-fenil)-metil]-1-homopiperazinil-, 4-[a-(klór-fenil)-o-, nivagy p-fluor-benzil]-Ι-homopiperazinil-, 4-[a-(metil-fenil) -benzil]-Ι-homopiperazinil-, 4-[bisz(metil-fenil)-metil ] -1-homopiperazinil, 4-[a-(metoxi-fenil)-benzil]-1-homopiperazinil-, 4-[a-(metoxi-fenil)-ο-, m- vagy p-metil-benzil]-l-homopiperazinil~, 4-[a-(metoxi-fenil)-ο-, m- vagy pmetil-benzil]-1-piperazinil-, 4-(difenil-metil)-1-piperidil-, 4-[a-(fluor-fenil)-benzil]-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil) -metil]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzil]-1-piperidil-, 4-[bisz(klór-fenil)-metil]-1-piperidil-, 4-[a-(metil-fenil)-benzil]-l-piperidil-, 4-[bisz(metil-fenil)-metil]-1-piperidil-, 4-[a-(metoxi-fenil)-ο-, m- vagy p-metil-benzil]-1-piperidil-, 4-[a-(metoxi-fenil)-benzil]-1-piperidil-, 4-[bisz (metoxi-fenil) -inetil]-1-piperidil-, 4-(difenil-metoxi)-1-piperidil-, 4-[a-(fluor-fenil)-benzil-oxi]1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metoxi]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzil-oxi]-1-piperidil-, 4-[bisz(klór-fenil) -metoxi] -1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-ο-, m- vagy p-fluor-benzil-oxi]-1-piperidil-, 4-[a-(metil-fenil)-benzil-oxi]-1-piperidil-, 4-[bisz(metil-fenil)-metoxi]-1-piperidil-, 4-[a-(metoxi-fenil)-ο-, m- vagy p-metil-benzil-oxi]1-piperidil-, 4-[a-(metoxi-fenil)-benzil-oxi]-1-piperidil-, ·· · ········ ·· • · · · » · · • · · *·« * ··· • ···· 4 » · *

4-(difenil-metilén)-1-piperidil-, 4-[a-(fluor-fenil)-ben- zilidén]-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metilén]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzilidén]-1-piperidil-, 4[bisz(klór-fenil)-metilén]-1-piperidil-, 4-[a-(metil-fenil) -benzilidén]-1-piperidil-, 4-[bisz(metil-fenil)-metilén]-1-piperidil-, 4-[a-(metoxi-fenil)-ο-, m- vagy p-metilbenziÜdén]-1-piperidil-, 4-[a-(metoxi-fenil)-benzilidén]1-piperidil-, 4-[bisz(metoxi-fenil)-metilén]-1-piperidil-,

4-(a-hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil-, 4-[a-(fluor-fenil] -a-hidroxi-benzil)-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-a-hidroxi-metil]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-a-hidroxi-benzil]-l-piperidil-, 4-[bisz(klór-fenil)-a-hidroxi-metil]-1-piperidil-, 4-[a-hidroxi-a-(metil-fenil)-benzil]-1piperidil-, 4-[a-hidroxi-bisz(metil-fenil)-metil]-1-piperidil- és 4-[a-hidroxi-a-(metoxi-fenil)-benzil]-1-piperidil-csoportok.

Z jelentésében különösen előnyös csoportokként a következőket említhetjük: 4-(difenil-metil)-1-piperazinil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzil]-1-piperazinil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[a-(klór-fenil)-ο-, m- vagy p-fluor-benzil]-1-piperazinil-, 4-[bisz(klór-fenil)-metil]1-piperazinil-, 4-(difenil-metil)-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzil]-l-piperidil-, 4-(difenil-metoxi)-1-piperidil-, 4-[a-(fluor-fenil)-benzil-oxi]-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil) -metoxi]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzil-oxi]-1-piperidil-, 4-(difenil-metilén)-1-piperidil-, 4-[a-(fluor-fenil)-benzilidén]-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-me17 tilén]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzilidén]-1-piperidil-, 4-(a-hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil-, 4-[a(fluor-fenil)-a-hidroxi-benzil]-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-a-hidroxi-metil]-1-piperidil- és 4-[a-(klór-fenil) -a-hidroxi-benzil]-1-piperidil-csoport.

Z jelentésében az összes megadott előnyös vagy különösen előnyös monoszubsztituált fenilcsoport esetén a szubsztituens az ο-, m- vagy p-helyzetben lehet, de előnyösen a p-helyzetben van.

A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. Nincs különösebb megkötés az ilyen sók jellegét illetően, kivéve azt, amikor gyógyászati célokra alkalmazzuk ezeket, hiszen ilyenkor értelemszerűen gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. Ha azonban felhasználásuk nem gyógyászati célokra történik, hanem például köztitermékekként hasznosítjuk ezeket a vegyületeket más, potenciálisan hatékonyabb vegyületek előállítására, akkor még ez a megkötés sem érvényes. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen a következőket említhetjük: ásványi savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel (például hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal) , salétromsavval, perklórsawal, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval alkotott sók; rövidszénláncú alkil-szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval, trifluor-metánszulfonsawal vagy etán-szulfonsavval alkotott sók; arilszulfonsavakkal, például benzol-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval alkotott sók; szerves karbonsavakkal, így például ecetsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval vagy citromsavval alkotott sók; és aminosavakkal, így például glutaminsavval vagy aszparáginsavval alkotott sók.

A találmány szerinti vegyületek szükségszerűen több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak molekulájukban, így optikai izomereket képezhetnek. Bár mindezeket az izomereket egyetlen összegképlettel jelöljük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük egyaránt az egyes izolált izomereket és ezek elegyeit, beleértve a racemátokat is. A tiazolidin gyűrű 4helyzetében az előnyös konfiguráció az R-konfiguráció. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok. Ha viszont izomerek elegyét állítjuk elő, akkor az egyes izomereket hagyományos rezolválási módszerekkel különíthetjük el.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletü vegyületek és sóik, amelyek képletében

R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok mint szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilvagy 1-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

A jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletü csoport, és ezekben a képletekben

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportokat, a későbbiekben definiált (a¹) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportokat és 5- vagy 6-tagú, egyetlen heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportokat jelentenek, és az utóbbiak 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok mint szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek, az (a') szubsztituens 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom lehet,

E jelentése oxigénatom, és m értéke 2.

Méginkább előnyös találmány szerinti vegyületek azok az (I) általános képletü vegyületek és sóik, amelyek képletében

R¹ jelentése helyettesítetlen piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcso20 port,

A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport,

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletü csoport, és ezekben a képletekben

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportot, a későbbiekben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportot, piridil-csoportot vagy tienil-csoportot jelentenek, az (a”) szubsztituens metilcsoport vagy fluor- vagy klóratom,

E jelentése oxigénatom, és m értéke 2.

A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletü vegyületek és sóik, amelyek képletében

R¹ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok mint szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilvagy 1-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

- 21 A jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletü csoport, és ezekben a képletekben

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportot, vagy a későbbiekben definiált (a·) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportot jelent, az (a') szubsztituens 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy halogénatom,

A jelentése közvetlen szén-szén kötés vagy oxigénatom, és m értéke 2 vagy 3.

A találmány szerinti vegyületek egy még további különösen előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletü vegyületek és sóik, amelyek képletében

R¹ jelentése helyettesítetlen piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport,

A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletü csoport, és ezekben a csoportokban

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportot vagy az (a') szubsztituensek közül lég• ·

- 22 alább eggyel helyettesített fenilcsoportot jelent,

E jelentése oxigénatom, és m értéke 2.

A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek és sóik, amelyek képletében

R¹ jelentése helyettesítetlen piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport,

A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése 4-[a-(klór-fenil)-benzil]-1-piperazinil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-(difenil-metilén)-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metoxi]-lpiperidil- vagy 4-(α-hidroxi-difenil-metil)-1-piperidilcsoport.

A találmány szerinti vegyületekre példaképpen a következőkben felsorolt (I—1) - (1-4) általános képletü vegyületeket említhetjük, mely képleteknél a különböző helyettesítőket az 1-4. táblázatban soroljuk fel, éspedig úgy, hogy az 1. táblázat vonatkozik az (1-1) általános képletű vegyületekre, a 2. táblázat az (1-2) általános képletű vegyületekre, és így tovább. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:

Ac acetil-csoport

tBoc	terc-butoxi-karbonil-csoport
DMA	2-(dimetil-amino)-etil-csoport
Fo	forrnilesöpört
Me	metilcsoport
Mec	metoxi-karbonil-csoport
Ph	fenilcsoport
Py	piridil-csoport
Tfm	trifluor-metil-csoport
Thi	tienil-csoport.

A 2. táblázatban az E fejlécű oszlopban egy rövid vonal közvetlen szén-szén kötésre utal, míg 0 oxigénatomra.

• λ · ·

- 24 1. táblázat

A vegy. sorszáma

R1

R2

R3

R4

7 m R

R9

A

1-1.	3-Py	H	£Boc	H	2	Ph	Ph
K.	3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	Ph	' 3·
1-3.	3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	Ph	-(Ch2)4-
1*4.	3-Py	H	tBoc	H	2	4-FPh	4-FPh	-<ch 2)2-
1-5.	3-Py	H	tBoc	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)3-
1-6.	3-Py	H	tBoc	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)4-
1-7.	3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	4-ClPh	-((2Η2)3-
i-a.	3-Py	H	Mec	H	2	Ph	Ph	’(CH212'
1-9.	3-Py	H	Mec	H	2	Ph	Ph
1-10.	3-Py	H	Mec	H	2	Ph	Ph	-(ch 2)4-
1-11.	3-Py	H	Mec	H	2	4-FPh	4-FPh	-^CH2^2
1-12.	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-(^2)3-
1-13.	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)4-
1-14.	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-(CH 2)5-
1-15.	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	3-FPh	'(CH2^ 3'
1-16.	2-Py	H	H	H	2	Ph	4-FPh	’^CH2^3*
1-17.	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-ClPh	-((^2-
1-18.	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-MePh	-{ch 2)3-
1-19.	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-MeOPh	-(CH2)4-
175Ö.	4-Py	H	H	H	2	4-ClPh	3-ClPh	-{CH2)3-
1-21.	3-Py	H	H	H	2	3-ClPh	4-MePh	^CH2^ 5’
1-22.	3-Py	H	H	H	2	4-ClPh	4-MeOPh	-(^2)3-
1-23.	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-MeOPh	- ^CIÍ2^2*
1-24.	3-Py	H	H	H	2	4-MeOPh	4-MeOPh	-(ch 2)3-
1-25.	4-Py	H	H	H	2	Ph	4-MePh	-(ch 2)2-
1-26.	3-Py	H	H	H	2	4-MePh	4-MePh	-(ch 2)4-
1-27.	5,6-diMe-
-	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	'(CH2)3*
1-28.	3-Py	H	H	H	2	Ph	2-FPh	-(ch 2)3-

I. táblázat Gfulyt.)

A vegyület ^1 sorszáma	R2	R3	R4	m	R7	R9	A
1-29. 2-Me-
-3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-(C^-
1-30. 2-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)3-
1-31. 2-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-(°η2)3-
1-32. 3-Py	H	H	H	2	Ph	3-ClPh	-(ch 2)3-
1-33. 2-Me-
- 6-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)3-
1-34. 3-Py	H	Me	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)3-
1-35. 3-Py	H	FO	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)4-
1-36. 3-Py	H	Ac	H	2	Ph	Ph
1-37. 3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-(CH2}3-
1-38. 3-Py	H	DMA	H	2	4-FPh	4-FPh
1-39. 3-Py	H	H	H	3	Ph	Ph	’(CH2}2-
1-40. 4-Py	H	H	H	3	Ph	Ph	-(CH2}3-
1-41. 3-Py	H	H	H	3	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)3-
1-42. 2-Py	H	H	H	3	4-FPh	4-FPh	-((^3)4-
1-43. 3-Py	H	H	H	3	Ph	4-ClPh	-(ch 2)5-
1-44, 4 - Py	H	H	H	3	4-ClPh	4-ClPh	-(^3)3-
1-45- 3-Py	H ’	H	H	3	4-FPh	4-ClPh	-(^3)3-
ΊΤΪ5. 3 - Py	H	H	H	3	Ph	4-MePh
1-47. 3-Py	H	H	H	3	4-MePh	4-MePh	-(ch 2)2-
1-48. 3-Py	H	H	H	3	4-MeOPh	4-MeOPh	-(^2)4-
1-49. 3-Py	H	H	H	2	4-FPh	3-FPh	-((^3)3-
1-50. 3-Py	H	H	H	2	Ph	2-FPh	-(ch 2)3-
1-51. 3-Py	H	H	H	2	Ph	3-ClPh	-(^3)3-
1-52. 3-Py	H	H	H	2	4-FPh	3-MePh	-(^3)3-
1-53. 3-Py	H	H	H	2	4-FPh	2-MeOPh	-(ch 2)3-
1-54. 3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-CH2CH(Me)CH

1. táblázat (folyt. )

A vegyidet 1 sorszáma	R2	R3	R4	m	R7	R3	A
1-55. 3-Py	H	H	H	2	Ph	4-ClPh	-CH2CH(Me)CH
1-56. 3-Py	H	H	H	2	Ph	4-FPh	-CH2CH(Me)CH
1-57. 3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-CH2CH(Me)CH
1-58. 3-Py	H	H	H	3	Ph	Ph	-CH2CH(Me)CH
1-59. 3-Py	H	tBoc	H	2	Ph	Ph	-CH2CH(Me)CH
1-60. 3-Py	H	Me	Me	2	Ph	Ph	‘^CH2^ 3
1-61. 3-Py	H	Me	Me	2	4-FPh	4-FPh	-{CR2}3-
1-62. 3-Py	3-Py	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-,CH2>3-
1-63* 3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-(CH2)3-
1-64. 3-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py	-(ch2)2-
1-65. 3-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py	-W3-
1-66- 3-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py	-<CH2>4-
1-67. 3-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py	-(Cii2’5-
1-68. 3-Py	H	Me	H	2	Ph	2-Py	-(CH2Í2-
1-69. 3-Py	H	Me	H	2	Ph	2-Py	-(CH2>3·
1-70. 3-Py	H	H	H	2	4-FPh	2-Py	-«2Η2)2-
1-71. 3-Py	H	H	H	2	4-FPh	2-Py	-(CH2)3-
1-72. 3-Py	H	H	H	2	4-ClPh	2-Py	-(ch2)2-
1-73. 3-Py	H	H	H	2	4-ClPh	2-Py	-(CH2>4-
V74. 3-Py	H	H	H	2	4-MePh	2-Py	-(CH2>3-
1-75. 3-Py	H	H	H	2	4-TfmPh	2-Py	-<CH2>2'
1-76. 3-Py	H	H	H	3	Ph	2-Py
1-77. 3-Py	H	H	H	3	Ph	2-Py	-<CH2)4-
1-78. 4-Py	H	H	H	2	Ph	2-Py	-(CH2)2-
1-79. 3-Py	H	H	H	2	Ph	3-Py	-(CH2)2-
1-80. 3-Py	H	H	H	2	4-ClPh	3-Py	-(CH2>3-
1-81. 3-Py	H	H	H	2	4-FPh	3-Py	-(CH2>4-
1-82. 4-Py	H	H	H	2	Ph	3-Py	-<ch2)2-

• · ···

1. táblázat (folyt. )

A vegyület sorszáma	R1	R2	R3	R4	m	R7	R3	A
1-83.	3-Py	H	H	H	3	Ph	3-Py	-<ch2)
1-84.	3-Py	H	H	H	2	Ph	4 - Py	-(ch2)
1-85.	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-Py	-(CH2)
1-86-	3-Py	H	H	Me	2	Ph	Ph	(ch2)
1-87.	3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-(ch2)
1-88.	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-ClPh
1-89.	3-Py	H	H	H	2	Ph	4-ClPh	<=h2)
1-90.	3-Py	H	H	H	2	Ph	Ph	-(ch2)
1-91.	3-Py	H	H	H	2	4-FPh	4-FPh	-(ch2)

★

A 63. vegyül étnél a piperazinil-csoport a 2- és az

5-helyzetekben hordoz metilcsoportot.

2. táblázaz

		1	2	„3	„4		Ί	„8
A vegyület sorszáma	R		R	R	R	E	R	R	A
2-1.	3	-Py	H	H	H		Ph	Ph	-(ch 2)2-
2-2.	3	Py	H	H	H		Ph	4-FPh	-(CK 2)4-
2-3.	3	Py	H	H	H		4-FPh	3-FPh
2-4.	3	Py	H	H	H		Ph	4-ClPh	*^CH2)2*
2-5.	3	Py	H	H	H		Ph	4-ClPh	-(ch 2)3-
2-6.	3	Py	H	H	H		4-ClPh	4-ClPh	-(ch 2)4-
2-7.	3	Py	H	H	H		Ph	4-MePh	-(CH2)3-
2-8.	3	Py	H	H	H		4-MePh	4-MePh	-(ch 2)2-
2-9.	3	Py	H	H	H		4-MePh	4-MeOPh	-(0^)3-
2-10.	3	Py	H	H	H	-	4-MeOPh	4-MeOPh	-W4-
2-11.	2	Py	H	H	H	-	Ph	4-MeOPh	-Ws-
2-12.	3	Py	H	H	H	0	4-FPh	4-FPh
2-13.	3	py	H	H	H	0	4-FPh	4-FPh	-(Οη 2)3-
2-14.	3	py	H	H	H	0	Ph	Ph	-(CH2>4-
2-15.	3	py	H	H	H	0	Ph	4-FPh	-<ch 2)3-
2-16.	3	py	H	H	H	0	4-FPh	4-FPh
2-17.	3	py	H	H	H	0	4-FPh	4-ClPh	-(ch 2)3-
2-18.	3	py	H	H	H	0	4-ClPh	4-ClPh	-{ch 2)4-
2-19.	3	py	H '	H	H	0	Ph	4-ClPh
2Τ2Ό.	2	py	H	H	H	0	Ph	Ph	-(0^)3-
2-21.	4	py	H	H	H	0	Ph	Ph	-(CH2>2-
2-22.	3	py	H	H	H	0	Ph	4-MePh
2-23·	3	py	H	H	H	0	4-MePh	4-MePh	-(0^)2-
2-24.	2	Py	H	H	H	0	Ph	4-MeOPh	-(ch 2)4-
2-25.	2	py	H	H	H	0	4-MeOPh	4-MeOPh	-(0^)5-
2-26.	3	py	H	H	H	0	Ph	2-FPh	-(CH2)3-
2-27.	3	py	H	H	H	0	4-FPh	3-FPh	-(ch 2)3-
2-28.	3	py	H	H	H	0	2-FPh	4-ClPh	-W3-
2-29·	3	py	H	H	H	0	4-ClPh	2-ClPh	-<ch2)3-

·· ·· ···· • · ··· · • · · • ·· ··

2. táblázat ( i u ·. y t. )

	1	2	„3	„4		„7	„3
A vegyület sorszáma	R	R	R	R	E	R	R	A
2-30.	3-Py	H	H	H	0	Ph	3-MePh	-(ch 2)3-
2-31.	3-Py	H	H	H	0	4-MePh	3-MeOPh	*^CH2)3*
2-32.	3-Py	H	H	H	0	Ph	Ph	-CH2CH (Me) CH.
2-33.	3-Py	H	H	H	0	Ph	4-ClPh	-CH2CH(Me) CH.
2-34.	3-Py	H	H	H	0	Ph	4-FPh	-CH2CH(Me) CH.
2-35.	3-Py	H	H	H	0	4-FPh	4-FPh	-CH2CH(Me)CH
2-36.	3-Py	H	H	H	-	Ph	Ph	-CH2CH(Me)CH
2-37.	3-Py	3-Py	H	H	0	4-FPh	4-FPh	-<CH2>3-
2-38.	3-Py	H	H	H	-	Ph	Ph	-(¾) 3-
2-39.	4-Py	H	H	H	-	Ph	Ph	-(CH2>3·
2-40.	2-Me·
-	5-Py	H	H	H	-	Ph	Ph	-(ch 2)2-
2-41.	2-Me-
-	5-Py	H	H	H	-	Ph	Ph	-(ch 2)3-

·· ···· • ·· * · ·· · · • · ·· · ··« · ··

3. táblázat

A vegyület r¹ r² r³ r⁴ r⁷ r³ sorszáma

3-1. 3-Py	H	£BOC	H	Ph	Ph	-(ch 2)2-
3-2. 3-Py	H	£BOC	H	Ph	Ph	-ích2)3-
3-3. 3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(ch.2)2-
3-4. 3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH2)3-
3-5. 3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH2)4-
3-6. 3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH2)5-
3-7. 3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh	-{ch 2)3-
3-0. 3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)4-
3-9. 3-Py	H	H	H	Ph	4-ClPh	-(ch 2)3-
3-10. 3-Py	H	H	H	4-ClPh	4-ClPh	-(^2)3-
3-11, 4-Py	H	H	H	Ph	4-MePh	-(CH2)2-
3-12. 2-Py	H	H	H	4-MePh	4-MePh	-(ch 2)5-
3-13. 3-Py	H	H	H	4-MeOPh	4-MeOPh	-(^2)3-
3-14. 4-Py	H	H	H	4-MeOPh	4-MeOPh	-{CH2)4-
3-15. 2-Py	H	H	H	Ph	4-MeOPh	-(ch2)2-
3-16, 3-Py	H	Me	H	Ph	Ph
3-17. 3-Py	H	DMA	H	Ph	Ph
3-18. 3-Py	H	Me	H	Ph	Ph	' 3’
3-19. 2-Me-
-6-Py	H	H	H	Ph	Ph	-<ch2)3-
3-20. 2-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH2>3-
3-21. 3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH2)s-
3-22. 3-Py	H	H	H	4-FPh	3-FPh	-<ch2)3-
3-23. 3-Py	H	H	H	Ph	3-FPh	-(ch2)3-
3-24. 3-Py	H	H	H	Ph	3-ClPh	-<ch2)3-
3-25. 3-Py	H	H	H	4-ClPh	2-ClPh	-(ch2)3-
3-26. 3-Py	H	H	H	Ph	3-MePh	-(cií2>3-
3-27. 3-Py	H	H	H	4-MePh	3-MeOPh	-(CT2)3-
3-28. 3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-CH2CH(Me)CH

• · ♦··· ·*«|

3. tábláza t (folyt. )

A vegyület	R1	R2	R3	R4	R7	R3	A
sorszáma

3-29. 3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh	-CH2CH(Me)CH2
3-30. 3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-CH2CH(Me)CH2
3-31. 3-Py	3-Py	H	H	Ph	Ph	-(°η 2)3-
3-32. 3-Py	H	Me	Me	Ph	Ph	-(ch2)3-
3-33. 3-Py	H	Me	Me	4-FPh	4-FPh	-(Ch 2)3-
3-34. 3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-<ch2>2-
3-35. 3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	•(CH2>3-
3-36. 3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH2)7-
3-37. 3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	' ^CH2^ 7*
3-38. 3-Py	H	Me	H	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)2-
3-39. 3-Py	H	Me	H	4-FPh	4-FPh	-(ch2)3-
3-40. 3-Py	H	H	H	Ph	3-Thi	’^CH2^ 2’
3-41. 3-Py	H	H	H	Ph	2-Thi	-(^3-
3-42. 2-Me-
-5-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	^CH2^2'
3-43. 2-Me-
-5-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)3-
3-44. 2-Me-
-5-Py	H ·	H	H	Ph	Ph	’(CH2^2*
3-45. 2-Me-
-5-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(¾) 3-
3-46. 4-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(¾) 3-
3-47. 2-Py	H	H	Me	Ph	Ph	-(¾) 2-
3-48. 2-Py	H	H	Me	Ph	Ph	-(¾) 4-
3-49. 2-Py	H	H	Me	4-FPh	4-FPh	-(^2)2-
3-50. 2-Py	H	H	Et	Ph	Ph	-(CH2>2-
3-51, 2-Py	H	H	Et	Ph	Ph	-(¾) 3-
3-52- 3-Py	H	H	Et	Ph	Ph	-(ch 2)3-
3-53' 3-Py	H	H	Me	Ph	Ph	-(¾) 2-

• · • ·· · *··· *··

4. táblázat

A vegyület R¹ R² R³ R⁴ R⁷ R³ a sorszáma

4-1.	3-Py	H	H	H	Ph	Ph
4-2.	3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(ch 2)3-
4-3.	3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(CH ).- 2 □
4-4.	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)2-
4-5.	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-(CH2)4-
4-6.	4-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-(ch2)3-
4-7.	3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh	-(CH2}3-
4-8.	3-Py	H	H	H	Ph	4-ClPh	-(ch 2)5-
4-9.	3-Py	H	H	H	4-ClPh	4-ClPh	-(^2)3-
4-10.	3-Py	H	H	H	Ph	4-MePh	-(ch 2)4-
4-11.	3-Py	H	H	H	Ph	4-MeOPh	-(¾) 2-
4-12.	4-Py	H	H	H	Ph	Ph	-<CH2>3-
4-13.	3-Py	H	H	H	Ph	3-FPh	(CIÍ2 1 3
4-14.	3-Py	H	H	H	2-FPh	4-ClPh	-(CH2)3-
4-15.	3-Py	H	H	H	Ph	3-ClPh	-(CH2>3·
4-16.	3-Py	H	H	H	4-ClPh	2-ClPh	-(¾) 3-
4-17.	3-Py	H	H	H	Ph	Ph	-CH2CH(Me)CH
4-18.	3-Py	H	H	H	Ph	4-FPh	-CH2CH(Me)CH
4-19.	3-Py	H	H	H	Ph	4-ClPh	-CH2CH(Me)CH
4-20.	3-Py	H	H	H	4-FPh	4-FPh	-CH2CH(Me)CH
4-21.	3-Py	H	Me	H	4-FPh	4-FPh	-(ch 2)2-
4-22.	3-Py	H	Me	H	4-FPh	4-FPh	(CH2>4·
4-23.	4-Py	H	H	H	Ph	Ph	-(¾) 4-
4-24-	3-Py	H	H	Me	4-FPh	4-FPh	-(CH2’2·

- 33 A felsorolt vegyületek közül a következő sorszámúa-

kát ta	rtjuk előnyös	eknek:	1-1., 1-	2., 1-3	., 1-4., 1-5.
1-6.,	1-7., 1-12.,	1-13.,	1-14., 1	-15., 1·	-16., 1-37.,
1-54.,	1-58., 1-64.	, 1-65.	, 1-68.,	1-70.,	1-71., 1-72.
1-75.,	1-79., 1-83.	, 1-84.	, 1-86.,	1-87.,	1-88., 1-89.
1-90.,	1-91., 2-12.	, 2-13.	, 2-14.,	2-26.,	2-32., 2-38.
2-40.,	3-1., 3-2.,	3-3., 3	-4., 3-5	., 3-6.	, 3-8., 3-19.
3-28.,	3-30., 3-34.	, 3-35.	, 3-36.,	3-38.,	3-40., 3-41.
3-42.,	3-43., 3-45.	, 3-46.	, 3-47.,	3-48.,	3-49., 3-52.

3-53.

4-1,

4-2., 4-4.,

4-21. és 4-24. Ezek közül a következő sorszámú vegyületek különösen előnyösek: 1-12., 1-13.,

1-65.

1-86.,

1-87. ,

1-88., 1-89., 1-91., 2-12.,

2-13.,

2-32

2-38.,

3-3. ,

3-4., 3-5., 3-6., 3-34., 3-35., 3-36.,

3-41.

3-47.,

3-52.,

3-53., 4-1., 4-2. és 4-4

A leginkább előnyösek a következő vegyületek:

1-12. {3-[4-bisz(4—fluor-fenil)-metil-1-piperazinil]-propil-karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

1-65. {3-[4-(α-2-piridil-benzil)-1-piperazinil]-propil-karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

1-87. [2-(4-difenil-metil-l-piperazinil)-etil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

1-88. [3-{4-[a-(4-klór-fenil)-benzil]-1-piperazinil}-propil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

1- 89. [2-{4-[a-(4-klór-fenil)-benzil]-1-piperazinil}-etil-

-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

2- 13. [3-{4-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-l-piperidil]-propil-

-karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

3-3. {2-[4-(difenil-metilén)-1-piperidil]-etil-karbamoil}-

-2-(3-piridil)-tiazolidin;

3-4. {3-[4-(difenil-metilén)-1-piperidil]-propi1-karbamo- il}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

3-5. {4-[4-(difenil-metilén)-1-piperidil]-bútil-karbamo- il}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

3-35. [3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-l-piperidil}-propil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

3-41. {3-[4-(α-2-tienil)-benzilidén-l-piperidil]-propilkarbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

3-52. [N-{3-[4-difenil-metilén-l-piperidil]-propil}-N-etil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

3- 53. [N-{2-[4-difenil-metilén-1-piperidil]-etil}-N-metil- karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin; és

4- 1. {2-[4-(α-hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-etil- karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin.

Előnyösek ezeknek a vegyületeknek a sói, különösen hidrokloridsói is.

A találmány szerinti vegyületeket az ilyen típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például előállíthatok úgy, hogy valamely (VI) általános képletü vegyületet - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - vagy valamelyik reakcióképes származékát valamely (VII) általános képletü vegyülettel - a képletben A, Z és R⁴ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. Ha e két vegyület közül valamelyik Z, R¹, R², R³ és R⁴ szubsztituensek közül valamelyik helyén reakcióképes· csoportot tartalmaz, akkor ez a • . : :·*· ···· ·· .·· μ. ···.. ·. ·· reakcióképes csoport a reagáltatás előtt megvédhető és a védőcsoport a reagáltatás után eltávolítható a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. Kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakíthatunk.

A (VI) általános képletű karbonsavat felhasználhatjuk önmagában vagy reakcióképes származékaként. A megfelelő reakcióképes származékokra példaképpen megemlíthetünk savhalogenideket (például savkloridokat vagy savbromidokat), savazidokat, reakcióképes észtereket, például N-hidroxibenztriazol- vagy N-hidroxi-szukcinimid-észtereket, a felhasználandó karbonsavból képzett savanhidridet vagy vegyes savanhidrideket, például az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó szénsav-észtereket (például szénsav monometilésztert, szénsav-monoetil-észtert vagy szénsav-monoizobutil-észtert) vagy szénsav-monoaril-észtereket, így például szénsav-monofenil-észtert vagy szénsav-monotolil-észtert. Előnyösek a szénsav-monoalkil-észterekkel alkotott vegyes savanhidridek.

Magának a (VI) általános képletű karbonsavnak és a (VII) általános képletű aminnak a reagáltatását előnyösen egy bázis jelenlétében hajthatjuk végre, egy kondenzálószert és egy közömbös oldószert használva.

A felhasználható kondenzálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az elősegíti a karbonsav és az amin közötti amidkötés kialakulását. Előnyös kondenzálószerként megemlíhetjük például a diciklohexil-karbodiimidet (DCC), dietil-foszforil-cianidot (DEPC), ···· «ν··

- 36 karbonil-diimidazolt, difenil-foszforil-azidot (DPPA), valamint a dietil-azo-dikarboxilát és a trifenil-foszfin elegyét. Különösen előnyös a diciklohexil-karbodiimid és a dietil-foszforil-cianid használata.

Ugyancsak nincs megkötés a felhasználható bázis jellegét illetően, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a kiindulási anyagokra. Előnyös példaképpen említhetünk szerves aminokat, így például a trietil-amint, trimetil-amint, piridint, dimetil-anilint, N-metil-morfolint és a N,N-dimetil-piridint, különösen előnyösen a trietil-amint vagy az N-metil-morfolint.

A felhasználható oldószer jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra és legalább részben oldja az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, toluolt és xilolt), halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, diklór-etánt és kloroformot), észtereket (például etil-acetátot és propil-acetátot), étereket (például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt), amidokat, különösen zsírsav-amidokat (például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot), és nitrileket, így például acetonitrilt. Ezek közül a leginkább előnyösnek tartjuk az éterek (különösen a tetrahidrofurán), halogénezett szénhidrogének (különösen a metilén-klorid), amidok (különösen a dimetil-formamid) és észterek (különösen az etil-acetát) használatát.

• · · ·

- 37 A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +50 °C, előnyösebben 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Alternatív módon eljárhatunk úgy, hogy a kívánt (I) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először a (VI) általános képletü vegyületet egy reakcióképes származékká alakítjuk, majd az utóbbit reagáltatjuk a (VII) általános képletü aminnal.

A karbonsav reakcióképes származéka, például a savhalogenid vagy a savanhidrid hagyományos módon állítható elő, például úgy, hogy valamely (VI) általános képletü karbonsavat egy megfelelő reakcióképes halogeniddel (például tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, vegyes anhidrid előállítása céljából a megfelelő karbonsav egy savkloridjával vagy savbromidjával, klór-szénsav-metil-észterrel, klórszénsav-etil-észterrel, klór-szénsav-izobutil-észterrel, klór-szénsav-fenil-észterrel vagy klór-szénsav-tolil-észterrel) reagáltatunk megfelelő hőmérsékleten, például 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten megfelelő időn át, például 1-20 órán át közömbös oldószerben (például metilén-kloridban, benzolban vagy tetrahidrofuránban), szükséges esetben egy bázis (például piridin, trietil-amin vagy dimetil-ani• · lin) jelenlétében. Ha a reakcióképes származék egy savamid vagy egy reakcióképes észter, akkor ez előállítható úgy, hogy valamely (VI) általános képletű karbonsavat egy megfelelő vegyülettel, például hidrogén-aziddal, N-hidroxi-benztriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatunk, olyan reakciókörülmények között, amelyek hasonlóak azokhoz, amelyeket a korábbiakban ismertettünk a (VI) általános képletű karbonsavak és (VII) általános képletű aminok amidkötés képzése céljából végzett reagáltatásánál·

A (VI) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékának és a (VII) általános képletű aminoknak a reagáltatását előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra és legalább részben oldja az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, diklór-etánt és kloroformot), étereket (például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt), észtereket (például etil-acetátot) és aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt és xilolt). Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogének és az éterek (például a tetrahidrofurán) használatát.

Alternatív módon egyes esetekben használhatjuk nagy fölöslegben a (VII) általános képletű vegyületet, amikor ez oldószerként is szolgál.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végre» · ·

-39hajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +50 °C, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 20 óra, előnyösebben 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Kívánt esetben egy, R³ helyén terc-butoxi-karbonil-csoportot hordozó (I) általános képletü vegyületet egy megfelelő, R³ helyén hidrogénatomot hordozó vegyületté alakíthatunk egy savval közömbös oldószerben végzett reagáItatás útján.

Az e célra felhasználható sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés. Használhatunk például ásványi savakat (például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat és salétromsavat), karbonsavakat (például ecetsavat, trifluor-ecetsavat és benzoesavat) és szulfonsavakat (például metán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat és p-toluolszulfonsavat). Ezek közül előnyösnek tartjuk a hidrogénklorid, hidrogén-bromid és a trifluor-ecetsav használatát.

Ugyancsak nincs különösebb megkötés az alkalmazható oldószer jellegét illetően, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót vagy a kiindulási anyagokat és legalább egy bizonyos mértékben oldja az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat (például a metanolt és az etanolt), étereket (például a tetrahidrofuránt és a dioxánt), ketonokat • ·· ·* ’*·’·»·*, • · · ··· ···« * ···· « · ·4 ···· · ··· ·«·· (például az acetont, metil-etil-ketont és a metil-izobutil-ketont), nitrileket (például az acetonitrilt) és a vizet. Ezek közül előnyösnek tartjuk az éterek és a víz használatát.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az előzőekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az előzőekben ismertetett reagáltatások során előállított célvegyületeket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk vagy egyszerűen a reakcióelegyből az oldószert lepároljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. Ezt követően a kívánt vegyületet az extraktumból az oldószer elpárologtatósa útján különítjük el, rendszerint csökkentett nyomáson. Az így kapott terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálással.

• ·

A (VI) általános képletü kiindulási vegyületek önmagukban ismertek vagy könnyen előállíthatok ismert módszerekkel (lásd a 2 267 089 számú francia szabadalmi leírást vagy a Hei 2-169 számú japán közrebocsátási iratot) vagy hasonló módszerekkel.

A (VII) általános képletü kiindulási vegyületek önmagukban ismertek vagy könnyen előállíthatok hagyományos módszerekkel [lásd például: Chem. Pharm. Bull., 37, 100 (1989); J. Med. Chem., 32. 583 (1989)] vagy hasonló módszerekkel. Alternatív módon az R⁴ helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (VII) általános képletü vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy megfelelő N-(l-4 szénatomot tartalmazó alifás csoportból leszármaztatható acil)-származékot {amelyek előállíthatok hagyományos módszerekkel [lásd például: J. Org. Chem., 27, 4058 (1962)] vagy olyan módszerhez hasonló módszerrel, amelyet a (VI) általános képletü karbonsav reakcióképes származéka (azonban a savnak olyan származékát hasznosítjuk, amely képes az alifás acilcsoport kialakítására) és egy (VII) általános képletü vegyület reagáltatásánál alkalmazunk) lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk alkalmas oldószerben, így egy éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleteken 30 perc és 5 óra között változó reakcióidővel.

A találmány szerinti (I) általános képletü tiazolidin-karbonsav-amid-származékok kiváló antiallergikus és antiasztmatikus hatásúak, továbbá PAF-antagonisták, így felhasználhatók allergikus megbetegedések és asztma kezelésé• · · · «··· • ·

- 42 nél vagy megelőzésénél alkalmazott gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.

Az e célra alkalmazott gyógyászati készítményeket a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például előállíthatunk orális beadásra alkalmas készítményeket tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények, porok, szirupok vagy más jól ismert készítmények formájában, továbbá parenterális beadásra alkalmas készítményeket, például injekciókat, kúpokat vagy más alkalmas formájú készítményeket, valamint inhalálásra vagy szemkezelésre alkalmas oldatokat.

Ezekhez a gyógyászati készítményekhez az ezen a szakterületen szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat használhatjuk, így például hordozóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, csúsztatókat, stabilizátorokat vagy ízesítőszereket, a felhasználási módtól és a készítmény formájától függően. A dózis számos tényezőtől, elsősorban a kezelendő személy állapotától, korától és testtömegétől, továbbá a kezelendő rendellenesség jellegétől és súlyosságától függ, azonban orális beadás esetén egy felnőttnek rendszerint naponta összesen 10-1000 mg, előnyösebben 10-500 mg mennyiséget ajánlunk, egyetlen dózisban vagy megosztott dózisban, azaz naponta 1-3-szori beadással.

A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a következő kísérleti példákkal igazoljuk. Ezekben a kísérleti példákban a találmány szerinti vegyületeket a későbbiekben ismertetésre kerülő előállítási példák sorszámával fog-

♦ ··· ··♦· • » • ·· · • · · • · · · · juk azonosítani.

1. kísérleti példa

Patkányoknál a passzív kután anafilaxisra (PCA) kifejtett gátló hatás

Patkányoknál Mota módszerével [Mota, I.: Immunology, 7, 681-699 (1964)] tojásalbumin elleni antiszérumot (a PCA-titer 256-szorosa) állítunk elő, majd fiziológiás konyhasó-oldattal négyszeresre hígítjuk. Kísérleti állatokként

4-4 állatból álló csoportokban 5 hetes hím SD-patkányokat használunk. A patkányokat dorzális helyzetben 0,05 ml hígított antiszérum-oldat intradermális injektálása útján érzékenyítjük. 48 órával az injektálást követően a kísérleti vegyületnek vizes 0,5 vegyes%-os tragakantgyanta-oldattal készült szuszpenzióját adjuk be orálisan a patkányoknak, amelyeket 1 napon át éheztettünk, majd 60 perccel később a farokvénába 5 ml/testtömeg kg dózisban olyan fiziológiás konyhasó-oldatot injektálunk, amely 0,4 vegyes% tojásalbumint és 1,0 vegyes% Evans-Blue festéket tartalmaz. 30 perccel az utóbbi injektálás után a patkányokat szén-dioxiddal leöljük, majd a farki intradermális rész által kiizzadt Evans-Blue festék mennyiségét meghatározzuk Harada módszerével [Harada és munkatársai: J. Pharm. Pharmac., 23., 218-219 (1971)].

A kísérleti vegyületek valamelyikével kezelt kísérleti csoportnál kapott eredményeket kiértékeljük úgy, hogy meghatározzuk a gátlási arányt a kontroli-csoportnál átlagosan kiizzadt festékmennyiséggel összehasonlításban. A kontroli-csoport értelemszerűen nem kapott kísérleti vegyületet.

A gátlási arányt a következő egyenlet alapján számítjuk ki:

gátlási arány (%) = (1-B/A) · 100

A: kontroli-csoportnál kiizzadt festék mennyisége

B: kísérleti csoportnál kiizzadt festék mennyisége.

A kapott eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.

5. táblázat

A kísérleti	Só	Dózis	Gátlási
vegyületre	(P·	o., mg/kg)	arány
vonatkozó pél-			(%)
da sorszáma
14	hidroklorid	25	72
		6,4	42
16	hidroklorid	25	65
17	hidroklorid	25	79
		6,4	48
20	szabad bázis	25	76
22	hidroklorid	25	88
		6,4	56
30	szabad bázis	6,4	57
44	hidroklorid	6,4	51

• ·

2. kísérleti példa

PAF-indukált vérlemezke-aggreqáció elleni in vitro gátló hatás

Nyúltól szívpunktúra útján vérmintákat veszünk, majd mindegyik mintából 1 térfogatrészt bensőségesen összekeverünk 0,1 térfogatrész 3,8 vegyes%-os vizes nátrium-citrát-oldattal. Vérlemezkékben dús vérplazma-frakciót (PRP) készítünk úgy, hogy szobahőmérsékleten vérmintákat 15 percen át 150*G erővel centrifugálunk, majd ezt követően vérlemezkékben szegény vérplazma-frakciót (PPP) készítünk 15 percen át 1000-G erővel végzett centrifugálás útján. A PRP-ben a vérlemezkék számát 6·10⁵/μ1 értékre állítjuk be úgy, hogy megfelelő mennyiségű PPP-frakciót adagolunk. Born és munkatársai által ismertetett módszerrel [Born, G.V.R. és munkatársai: J. Physiol. 62., 67-68 (1962)] vérlemezke-aggregálódási meghatározást végzünk turbidimetriásan egy 6-csatornás aggregométerben (Hemetracer márkanevű, az NKB tokiói japán cég gyártja). A PRP-ból 260 μΐ-es aliquotokat előinkubálunk 1 percen át 3 μΐ, dimetil-szulfoxiddal készült, kísérleti vegyületet tartalmazó oldattal, majd 37 °C-on 100 fordulat/perc sebességgel végzett keverés közben 10^-δ-3·10“⁸ mól végső koncentrációra beállított LC^g-Q PAF-val stimulálást végzünk. 5 percen át rögzítjük a fényáteresztésben bekövetkező változást. Egyidejűleg a hordozóanyaggal (dimetilszulfoxid) kontrollmérést végzünk, és a kísérleti vegyület gátló hatását a maximális aggregálódás alapján értékeljük ki. Az IC5Q-értékeket a legkisebb négyzetek módszerével számítjuk.

• ·

- 46 A kapott eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg.

6. táblázat

Kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma

Só Vérlemezke-aggregálódás gátlása, IC5Q (g/ml)

17	hidroklorid	1,9 ·	10~6
20	szabad bázis	3,3 ·	10~6
22	hidroklorid	1,8 ·	ΙΟ8
28	hidroklorid	6,0 ·	10~7
38	hidroklorid	4,3 ·	ΙΟ7
43	hidroklorid	9,5 ·	ΙΟ7

3. kísérleti példa

PAF-receptor kötésre kifejtett gátló hatás

Egy nyúl szívéből vérmintákat távolítunk el, majd mindegyik minta egy térfogatrésznyi mennyiségét azonnal összekeverjük 1/9 térfogatrésznyi 0,077 mólos dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát-oldattal. Ezután a 2. kísérleti példában ismertetett módszerhez hasonló módon elkészítünk kicsapott vérlemezke-mintát. Ezt a vérlemezke-mintát mossuk, majd ismételt fagyasztással és felolvasztással a sejteket összetörjük. Ezután a mintát elhelyezzük két olyan réteg tetején, amely 0,25 mólos, illetve 1,5 mólos szacha ···· ····

- 47 róz-oldatból áll. Ezt követően 4 ’C-on 2 órán át 63500«G erővel centrifugálunk, majd a 0,25 mólos és az 1,5 mólos szacharóz-oldatok közötti felületen kapott frakciót elkülönítjük. Ezt a frakciót tekintjük a PAF-receptor membrán frakciónak. Ezután receptor megkötési kísérletet végzünk Hwang és munkatársai által ismertetett módszerhez [San-Bao Hwang és munkatársai: J. Bioi. Chem., 260, 15639-15645 (1985)] igen hasonló módon. A ³H-PAF specifikus kötését Wattman GF/C márkanevű szűrőt használva mérjük. A kísérleti vegyületet dimetil-szulfoxidban feloldjuk, majd 0,5 % borjúszérum-albumint tartalmazó puffer-oldattal 100-szorosára hígítjuk. A receptor megkötési kísérlethez készült oldatból 9 térfogatrészt összekeverünk a kísérleti vegyület előzőekben ismertetett módon előállított oldatából 1 térfogatrészszel. A specifikus kötés százalékos gátlását a kísérleti vegyület koncentrációjának logaritmusával szemben pontokban rögzítjük, majd az összes pontot összekötő lineáris vonalból az 50 %-os gátlási koncentrációt (IC5Q) kiszámítjuk.

A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg.

« ·

7. táblázat

Kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma

Só Receptor kötési gátlás

IC₅₀ (g/ml)

16	hidroklorid	3,8	• ΙΟ-7
17	hidroklorid	6,8	• 10“7
20	szabad bázis	6,3	• ΙΟ7
22	hidroklorid	6,7	• ΙΟ7
30	hidroklorid	2,5	• 10“7
38	hidroklorid	3,8	• 10“7
43	hidroklorid	5,4	• ΙΟ-7

A következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítására ismertetünk példákat, illetve a kiindulási anyagok előállítására referenciapéldákat.

1. példa

3- (terc-Butoxi-karbonil) -4 fR) - Γ 3- f 4-dif enil-metil-l-piperazinil) -propil-karbamoill-2-(3-piridil) -tiazolidin - (VII) képletű vegyület

Szobahőmérsékleten 500 mg (1,61 mmól) 3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav, 500 mg (1,61 mmól), a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-(3-amino-propil)-4-(difenil-metil)-piperazin, 263 mg (1,61 mmól) dietil-foszforil-cianid, 163 mg (1,61 mmól) trietil-amin és 10 ml tetrahidrofurán keverékét 1 éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot alumínium-oxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 840 mg (89 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. IR-spektrum (KBr) , _max cm^-!;

3350, 2973, 2934, 2808, 1669, 1367, 1158. Tömegspektrum, m/z (%):

601 (M⁺, 0,2), 407 (16), 167 (100).

2. példa

ÍR) -Γ 3—Difenil—metil—1—pjperazinil)-propil-karbamoill-2-Í3~piridil)-tiazolidin - (VIII) képletü vegyület - és hidrokloridsó-ia ml 10 vegyes%-os vizes sósavoldatban feloldunk 0,8 g (1,36 mmól), az 1. példában ismertetett módon előállított 3-(terc-butoxi-karbonil)-4(R)-[3-(4-difenil-metil-lpiperazinil)-propil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk· Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradé • ·

- 50 kot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,5 g (74 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. IR-spektrum (CHCI3),)) _max cm^-1:

3000, 2900, 2800, 1665, 1520, 1450.

Tömegspektrum, m/z (%):

501 (M⁺, 4), 167 (100), 125 (48).

Az így kapott olajat feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk etil-acetáttal készült 4N sósavoldatot. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor a 193-195 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti hidrokloridsót kapjuk.

3-10. példák

Az 1. példában ismertetett módon járunk el ugyanazon karbonsavat használva, illetve az 1. példában alkalmazott

4-(3-amino-propil)-1-(difenil-metil)-piperazin helyett az egyes példákban megadott gyűrűs amino-alkil-aminokat használva .

3. példa

3—(tere—Butoxi—karbonil) -4 (R) -Γ2- (4-difenil-metil-l-piperazinil)-etil-karbamoil1-2-(3-piridil)-tiazolidin

Ez a vegyület 69 %-os hozammal állítható elő az ismert 4-(2-amino-etil)-1-(difenil-metil)-piperazinból. IR-spektrum (CHCI3),V m_ax cm^-1:

3375, 2970, 1685, 1510.

Tömegspektrum, m/z (%):

587 (M⁺, 4), 265 (48), 167 (100).

4. példa

3-(terc-Butoxi-karbonil) -4 fR) -Γ4- (4-difenil-metil-l-piperazinil)-butil-karbamoil)-2-f3-piridil)-tiazolidin

Ez a vegyület 61 %-os hozammal állítható elő a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(4-amino-butil)-4-(difenil-metil)-piperazinból.

IR-spektrum (CHCI3),_max cm^-1:

3350, 2940, 1685, 1530.

Tömegspektrum, m/z (%) :

615 (M⁺, 5), 421 (72), 167 (100).

5. példa

3-(terc-Butoxi-karbonil) -4 ÍR) --f 2-r4-bisz (4-f luor-fenil) -metil-l-piperazinil1-etil-karbamoiiy-2-(3-piridil) -tiazolidin

Ez a vegyület 73 %-os hozammal állítható elő a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-amino-etil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazinból. IR-spektrum (CHC1₃) , y) _max cm^-1:

3340, 2975, 2937, 2814, 1698, 1505. Tömegspektrum, m/z (%):

624 (M⁺, 6), 393 (57), 203 (100).

6. példa

3— (terc-Butoxi-karbonil) -4 (R) -í 3- Γ 4-bisz (4-f luor-f enil) -me···· :··· ···; .

··· · • · · • 4·

- 52 til-l-piperazinil)-propil-karbamoil)-2-(3-piridil)-tiazolidin

Ez a vegyület 87 %-os hozammal állítható elő a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3-amino-propil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazinból. IR-spektrum (CHC1₃),j) _max cm^-1:

3350, 2973, 2938, 2811, 1698, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%):

637 (M⁺, 3), 407 (34), 203 (100).

7. példa

3-(terc-Butoxi-karbonil) -4 (R) -í 4-Γ4-bisz (4-f luor-fenil) -metil-l-piperazinill-butil-karbamoill·^-(3-piridil)-tiazolidin

Ez a vegyület 70 %-os hozammal állítható elő a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(4-amino-butil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazinból. IR-spektrum (CHC1₃),_max cm^-1:

2970, 2930, 1685, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%):

651 (M⁺, 2), 421 (36), 203 (100).

8. példa

3— (terc-Butoxi-karbonil)-4 f R)-Γ 3-í 4-Γα-(4-klór-fenil)benzil) -1-piperazinil) -propil-karbamoil 1-2- f 3-piridil) -tiazolidin

Ez a vegyület 76 %-os hozammal a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-(3-amino-propil)-4-

[a-(4-klór-fenil)-benzil]-piperazinból állítható elő.

3350, 2970, 2830, 1690, 1525.

Tömegspektrum, m/z (%) :

635 (M⁺, 6), 407 (71), 201 (100).

9. példa

3—ftere—Butoxi—karbonil) -4 ÍR) — Γ 2— f 4-difenil-metilén-lpiperidil) -etil—karbamoil) -2-f 3-piridil) -tiazolidin

Ez a vegyület a 70 %-os hozammal a 24. referencia példában ismertetett módon előállított 1-(2-amino-etil)-4(difenil-metilén)-piperidinből állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3),)) _max cm“l:

3330, 2974, 2930, 1700, 1544.

Tömegspektrum, m/z (%):

598 (M⁺, 34), 323 (45), 262 (100).

10. példa

3-fterc-Butoxi-karbonil) -4 fR) -Γ3-f4-difenil-metilén-1pjperidil) -propil-karbamoil) -2- f 3-piridil) -tiazolidin

Ez a vegyület 91 %-os hozammal állítható elő a 15.

referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3-amino-propil)-4-(difenil-metilén)-piperidinből.

IR-spektrum (CHC1₃),^ _max cmI:

3400, 2980, 1690, 1560.

Tömegspektrum, m/z (%):

584 (M⁺, 18), 365 (12), 262 (100).

• · · • · · V·· · «ΜΑ • ···· · · _Λ ·· ···· · ·· ·· ..·

- 54 11-16. példák

Α 3-8. példákban ismertetett módon előállított vegyületeket a 2. példában ismertetett módon kezeljük, amikor a 11-16. példákban ismertetett vegyületeket kapjuk.

11. példa

ÍR)-Γ2— í4—Difenil-metil—1—piperazinil)-etil-karbamoil)-2-í 3-piridil)-tiazolidin

Ez a vegyület 183-185 °C-on olvad és 58 %-os hozammal nyerjük.

IR-spektrum (KBr) , )) _max cm¹:

3380, 3270, 1662, 1516.

Tömegspektrum, m/z (%):

487 (M⁺, 19), 265 (53), 167 (100).

12. példa

ÍR) -Γ4-í 4-Difenil-metil-1-piperazinil) -butil-karbamoill -2-í 3-piridil)-tiazolidin

Ezt a vegyületet 93 %-os hozammal kapjuk.

IR-spektrum (CHC1₃) , j) _max cm^-1-:

3380, 3270, 2950, 1670, 1520.

Tömegspektrum, m/z (%) :

515 (M⁺, 7), 481 (14), 321 (28), 167 (100).

13. példa

ÍR) -f2-T4-bisz í4-fluor-fenil) -metil-1-piperazinil) -etilkarbamoil)-2-í 3-piridil) -tiazolidin

Ezt a vegyületet 92 %-os hozammal kapjuk, olvadás• · · • ·

pontja 162-164 °C. IR-spektrum (KBr), max cm-1:
3380, 3263,	2808,	1658, 1506.
Tömegspektrum, m/z	(%) :
523 (M+, 11), 301	(28), 203 (100).

14. példa (R) —-(3-Γ4—bisz (4—fluor-fenil) -metil-l-piperazinill-propil-karbamoill-2-(3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti szabad bázist 92 %-os hozammal kapjuk.

IR-spektrum (CHCI3) , j) _max cm^-1:

3400, 2970, 1605, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%) :

537 (M⁺, 19), 203 (100), 125 (41).

Ha a cím szerinti szabad bázist a 2. példában ismertetett módon etil-acetátos 4N sósavoldattal kezeljük, akkor a 185-188 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti hidrokloridsót kapjuk.

15. példa (R) —-Γ4—Γ4—bisz (4-f luor—fenil) -metil-l-piperazinilT -butil-karbamoill-Z-(3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti szabad bázis 86 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3), )) _max cm^-1:

3400, 2950, 1670, 1510.

• · · ·

- 56 Tömegspektrum, m/z (%):

551 (M⁺, 3), 293 (10), 203 (100).

Ha a cím szerinti szabad bázist a 2. példában ismertetett módon etil-acetátos 4N sósavoldattal kezeljük, akkor a 188-190 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti hidrokloridsót kapjuk.

16. példa

ÍR)—Γ3—<4—íq—(4—Klór—fenil) -benzill-l-piperazinill-propil-karbaTnoill-2-í 3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti szabad bázist 75 %-os hozammal állíthatjuk elő.

IR-spektrum (KBr) , )) _max cml:

3290, 2940, 2810, 1666, 1520.

Tömegspektrum, m/z (%):

535 (M⁺, 6), 201 (195), 165 (100).

Ha a cím szerinti szabad bázist a 2. példában ismertetett módon etil-acetátos 4N sósavoldattal kezeljük, akkor a 188-190 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti hidrokloridsót kapjuk.

17. példa

ÍR) —{3—Γ4—Bisz (4—fluor—fenil) -metoxi-l-piperidill-propil-karbamoil)-2-(3-piridil)-tiazolidin - (IX) képletű vegyület - és hidrokloridsóia

Szobahőmérsékleten 400 mg (1,90 mmól) 2-(3-piridil)• · · · • · ♦ · · *

- 57 -tiazolidin-4(R)-karbonsav, 686 mg (1,9 mmól), a 27. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(3-aminopropil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-piperidin, 392 mg (1,9 mmól) diciklohexil-karbodiimid, 257 mg (1,9 mmól) 1hidroxi-benztriazol és 6 ml dimetil-formamid keverékét 1 éjszakán át keverjük, majd ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 0,5N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumhoz IN vizes sósavoldatot adunk, majd az így képződött vizes fázist elkülönítjük, és 2N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk. Ezután ismét etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot alumínium-oxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 710 mg (68 %) mennyiségben a cím szerinti szabad bázist kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHCI3),)) _max cm^-1:

3400, 3300, 2950, 1665, 1605, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%):

552 (M⁺, 1), 384 (12), 165 (100).

Az így kapott olajat ezután etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot a 2. példában ismertetett módon etil-acetátos 4N sósavoldattal kezeljük. így a 114-117 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti hidrokloridsót kapjuk.

* · · • · · »** » ··· • · · · · ·· · ·

- 58 18-19. példák

A 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de a következőkben megadott piperidino-alkil-aminokat használjuk.

A kapott szabad bázisok hidrokloridsóját kvantitatív hozammal a 2. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

18. példa

ÍR) —f 2—Γ 4-Bisz f 4—fluor—fenil)-metoxi-l-pjperidill-etil-karbamoill-Z-O-piridil) -tiazolidin

A cím szerinti vegyület 55 %-os hozammal állítható elő a 26. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-(2-amino-etil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-piperidinből.

IR-spektrum (CHCI3) , ])_ΜΧ cm^-1:

3350, 2930, 1665, 1510.

Tömegspektrum, m/z (%) :

583 (M⁺, 0,3), 316 (39), 203 (100).

A hidrokloridsó 75-77 °C olvadáspontú higroszkópos por.

19. példa (R) -í 3-Γ4- (a-Hidroxi-difenil-metil) -l-piperidill-propil-karbamoil}-2-(3-piridil) -tiazolidin

A cím szerinti vegyület 65 %-os hozammal állítható elő a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállított

l-(3-amino-propil)-4-(α-hidroxi-difenil-metil)-piperidinből.

IR-spektrum (CHCI3),}) _roax cm^-1:

3289, 2942, 1660, 1524.

Tömegspektrum, m/z (%):

516 (M⁺, 1), 280 (69), 28 (100).

A hidrokloridsó olvadáspontja 110-113 °C.

20. példa (R) -Γ 3-f4-Γα-f 4-Klőr-fenil) -benzil 1 -1-piperazinill-etil-karbamoil)-2-f3-piridil)-tiazolidin - (X) képletü vegyület

Szobahőmérsékleten 408 mg (1,94 mmól) 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav, 640 mg (1,94 mmól), a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-(2-amino-etil)—4—[a-(4-klór-fenil)-benzil]-piperazin, 400 mg (1,94 mmól) diciklohexil-karbodiimid, 262 mg (1,94 mmól) 1-hidroxi-benztriazol és 12 ml dimetil-formamid keverékét 1 éjszakán át keverjük, majd ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot alumínium-oxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 580 mg (58 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok formájában, amelyek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 157-159 °C.

»··· ·· • · · · · · « • *· · · · · ··· • · · · · ·· · · , ··········«·

- 60 Tömegspektrum, m/z (%):

521 (M⁺, 13), 295 (51), 201 (100).

21. példa (RÍ -í2-r4-(Difenil-metilén)-1-piperidill-etil-karbamoill·—2—(3-piridil)-tiazolidin - (XI) képletü vegyület - és hidrokloridsói a

Szobahőmérsékleten 1,1 (1,88 mmól) 3-(terc-butoxikarbonil)-4(R)-[2-(4-difenil-metilén-l-piperidil)-etil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin (a 9. példában ismertetett módon állítható elő), 10 ml, dioxánnal készült 4N sósavoldat és 10 ml metilén-klorid keverékét 3 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és 2N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján semlegesítjük. Ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot csökkentett nyomáson desztiHálás útján betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,0 g (100 %) mennyiségben a cím szerinti szabad bázist kapjuk olaj formájában. IR-spektrum (CHC1₃) , )) _max cm^-1:

3250, 2982, 1677, 1265.

Tömegspektrum, m/z (%):

484 (M⁺, 13), 262 (100).

Az így kapott olajat feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk etil-acetáttal készült 4N sósavoldatot. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, • « • · · · · · · ^k ········<

- 61 amikor a 102-105 ’C olvadáspontú cím szerinti hidrokloridsót kapjuk.

22. példa

ÍR)-í 3-Γ 4-(Difenil—metilén)-1-piperidil)-propil-karbamoί11-2-(3-ρίΓίάΐ1)-tiazolidin - (XII) képletű vegyület - és hidrokloridsőja

A cím szerinti vegyület 68 %-os hozammal állítható elő a 20. példában ismertetett módon ugyanabból a karbonsavból, amelyet a 20. példában használunk, illetve a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3-amino-propil)-4-(difenil-metilén)-piperidinből.

IR-spektrum (KBr) , y) _max cm^-x:

3300, 2942, 1979, 1661.

Tömegspektrum, m/z (%):

498 (M⁺, 14), 359 (24), 262 (100).

A cím szerinti vegyület hidrokloridsóját a 2. példában ismertetett módon állíthatjuk elő. Olvadáspontja 140-142 ’C (bomlik).

23. példa

ÍR) -í 4-r4-ÍDif enil-metilén) -1-piperidil l-butil-karbamoill2-(3-piridil)-tiazolidin - (XIII) képletű vegyület - és hidrokloridsői a

A cím szerinti vegyület 46 %-os hozammal állítható elő a 20. példában ismertetett módszerrel, az ott említett karbonsavat, illetve a 25. referenciapéldában ismertetett * ·

- 62 módon előállított l-(4-amino-butil)-4-(difenil-metilén)-piperidint használva.

IR-spektrum (CHCI3) , j) _max cm^-1:

3400, 3050, 2960, 1735, 1665, 1530.

Tömegspektrum, m/z (%):

512 (M⁺, 1), 262 (100).

A cím szerinti vegyület hidrokloridsóját a 2. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, olvadáspontja 122-124 °C.

24. példa fR) —r5—-T4—rBisz—(4—fluor—fenil) -metill-l-piperazinill-pentil-karbamoil1-2-(3-piridil) -tiazolidin - (XIV) képletü vegyület - és hidrokloridsóia

Szobahőmérsékleten 500 mg (2,4 mmól) 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav, 900 mg (2,4 mmól), a 21. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(5-aminopentil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin, 497 mg (2,4 mmól) diciklohexil-karbodiimid, 326 mg (2,4 mmól) 1hidroxi-benztriazol és 8 ml dimetil-formamid keverékét 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 0,5N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az etil-acetátos extraktumhoz IN vizes sósavoldatot adunk, majd az így kapott vizes fázist elválasztjuk és 2N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az ·· · *······· · · • · · · · · · • ·· ··· · ··· • »··· · » · · • · · · · ··· ·« ·· extraktumot csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 800 mg (60 %) mennyiségben a cím szerinti szabad bázist kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHCI3),_max cm^-1:

3400, 2960, 2830, 1745, 1670, 1610, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%) :

565 (M⁺, 0,3), 203 (100).

Az így kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldathoz etil-acetáttal készült, 4N sósavoldatot adunk. Ekkor a cím szerinti hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 174-176 °C (bomlik).

25. példa (R)-Γ2—14-TBisz-(4-fluor-fenil) -a-hidroxi-metill-I-piperidiiy-etil-karbamoil)^-(3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti szabad bázis 42 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsavból és az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(2-amino-etil) -4-[bisz(4—fluor-fenil)-α-hidroxi-metil]-piperidinből. IR-spektrum (CHCI3),p _max cm~l:

3350, 2935, 1660, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%):

• ·« · • · · ··· · ··· • ···· ··· · •··· · ··· «· ··

- 64 538 (Μ⁺, 1), 316 (100), 298 (19).

A cím szerinti hidrokloridsót a 2. példában ismertetett módon állítjuk elő, olvadáspontja 143-145 °C.

26. példa

4fR)-Γ2-<4-ΓΒΐβζ-f4-fluor-fenil)-metilénl-l-piperidill-etil-karbamoill-2-f3-piridil)-tiazolidin

A cím szerinti vegyület 91 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és az 56. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-(2-amino-etil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin reagáltatása útján. Olvadáspontja 119-121 °C.

IR-spektrum (CHCI3) , y) _max cm“l:

3400, 2960, 1675, 1510.

Tömegspektrum, m/z (%):

520 (M⁺, 8), 298 (100).

27. példa fR)—Γ5—f4—Difenil—metilén—1—piperidil) -pentil-karbamoill -2-f3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti vegyület 36 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 42. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(5-amino-pentil)-4-(difenil-metilén)-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHClj),\) _max cm^-1:

• ·

- 65 2950, 1670, 1530, 1450.

Tömegspektrum, m/z (%):

526 (M⁺, 4), 262 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 74-77 °C.

28. példa fR) — Γ7—(4—Difenil—metilén—1—piperidil) -heptil-karbamoill—2— (3-piridil) -tiazolidin

A cím szerinti vegyület 46 %-os hozammal állítható elő a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 2(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 43. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(7-amino-heptil)-4-(difenil-metilén)-piperidin reagáltatása útján. IR-spektrum (CHCI3) , j) _max cm”¹:

3400, 2935, 1670, 1525.

Tömegspektrum, m/z (%):

554 (M⁺, 0,3), 262 (100).

29. példa (R) -r3-<4-rBisz—(4-fluor-fenil) -metilénl-l-piperidill-propil-karbamoilΊ-2-f3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti vegyület 15 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és az 57. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(3-amino-pro** · ···*···· ·· • · · · · · · • ·« ··· · ··· • ···· ··· · ··········♦·

- 66 pil)-4-[bisz (4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3),)) _max cm^-1:

3375, 3275, 2935, 2800, 1665, 1600, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%):

534 (M⁺, 18), 395 (31), 298 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismerte- tett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja

95-98 °C (bomlik).

30. példa fR) --Γ3-Γ4-fg-2-Piridil-benzil) -l-piperazinill-propil-karbamoill-2-f3-piridil)-tiazolidin

A cím szerinti vegyület 16 %-os hozammal állítható elő a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 41. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-[a-(2-piridil)benzil]-1-(amino-propil)-piperazin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCl₃),y) _max cm^-1:

3300, 2960, 2830, 1670, 1590, 1520.

Tömegspektrum, m/z (%) :

502 (M⁺, 6), 197 (52), 169 (100).

31. példa fR)—Í2—Γ3—(g—3—Piridil—benzil) -1-piperazinill-etil-karbamoill·-2-f3-piridil)-tiazolidin

A cím szerinti vegyület 56 %-os hozammal a 17. pél• ·

- 67 dában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és az 58. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(2-amino-etil)-

4-[a-(3-piridil)-benzil]-piperazin reagáltatása útján. Olvadáspontja 130-131 °C.

IR-spektrum (CHCI3), _max cm^-1:

3380, 3010, 2970, 2830, 1670, 1580, 1520. Tömegspektrum, m/z (%) :

486 (M⁺-2, 30), 266 (52), 168 (100).

32. példa

ÍR)-í 2-Γ 4-( α-4-Piridil-benzil)-1-piperazinil)-etil-karbánói! -2-(3-piridil) -tiazolidin

A cím szerinti vegyület 60 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és az 59. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(2-amino-etil)-

4-[a-(4-piridil)-benzil]-piperazin reagáltatása útján. Olvadáspontja 160-162 ’C.

IR-spektrum (CHCI3),}) _max cm^-1:

3400, 3000, 2950, 2830, 1670, 1600, 1520. Tömegspektrum, m/z (%) :

488 (M⁺, 13), 266 (100), 168 (98).

33. példa (R)-í2-r4-(a-2-Piridil-4-fluor-benzil)-l-piperazinil)-etil-karbamoil)-2-(3-piridil)-tiazolidin

A cím szerinti vegyület 71 %-os hozammal a 17. pél···· ·»·| ······ » ·· • ··«· · · · ······♦·····

- 68 dában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 60. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(2-amino-etil)-

4-[a-(2-piridil)-4-fluor-benzil]-piperazin reagáltatása útján. Olvadáspontja 144-146 °C.

IR-spektrum (CHCI3),p _roax cm^-1:

3380, 3000, 2950, 2820, 1670, 1605, 1590, 1505. Tömegspektrum, m/z (%) :

506 (M⁺, 10), 215 (46), 186 (100).

34. példa

4(R)-<2-r4-(a-2-Piridil-4-trifluor-metil-benzil)-1-piperazinil1-etil-karbamoill-2-(3-piridiH-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti vegyület 54 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 61. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(2-amino-etil)-

4—[a-(2-piridil)-4-trifluor-metil-benzil]-piperazin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3), p _max cm^-1:

3380, 2960, 2825, 1670, 1590, 1520.

Tömegspektrum, m/z (%):

556 (M⁺, 18), 265 (71), 236 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 164-167 °C (bomlik).

,*·, : ···· ·*·ι .·· • · * · · * · «· • ···« · « · ( ·········♦··

35. példa

ÍR)-(2-r4-Bisz(4-fluor-fenil)-metilén-1-piperidill-etilkarbamoill-3-inetil-2-(3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti vegyület 82 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és az 56. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(2amino-etil)-[4-bisz (4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHC1₃) ,y) _max cm^-1:

3380, 3120, 3060, 2820, 1670, 1605, 1510.

Tömegspektrum, m/z (%):

534 (M⁺, 18), 298 (100), 179 (29).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 148-150 °C (bomlik).

36. példa

ÍR)-<2-r4-Bisz(4-fluor-fenil)-a-hidroxi-metil-l-piperidilΊ-etil-karbamoiiy-3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti vegyület 57 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(2amino-etil)-[4-bisz(4-fluor-fenil)-α-hidroxi-metil]-piperi·· 9 »··' «··· ·· • · · · · · · • · · 9 9» · ««Λ • *··♦ ··« «

ΊΟ din reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3) , y) _max cm^-1·:

3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%):

520 (M⁺, 3), 316 (100), 123 (22).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 115-117 °C (bomlik).

37. példa

4(R)-{2-r4-(a-2-Piridil)-benzil-l-piperazinil1-etil-karbamoill-a-metil^-(3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsója

A cím szerinti vegyület 93 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 62. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(2-aminoetil)-[4-(α-2-piridil)-benzil]-piperazin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3) , _max cm^-1-:

3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Tömegspektrum, m/z (%):

502 (M⁺, 27), 334 (73), 169 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 148-150 °C (bomlik).

·· · : .......; .

• · · ··· · • · ··· 4 4 4 ••·· · ··«

38. példa fR) -< 3-r4-ftt-2-Tienil) -benzilidén-l-piperidil)-propil-karbamoili-2-f3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsója

A cím szerinti vegyület 47 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsavat a 63. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(3-amino-propil) -4-[a-(2-tienil)-benzilidén]-piperidinnel reagáltatva. IR-spektrum (CHC1₃) , _max cm^-1:

3300, 3000, 2930, 1665, 1520.

Tömegspektrum, m/z (%):

504 (M⁺, 19), 268 (100), 129 (37).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 133-135 °C (bomlik).

39. példa fR) -<N-r2-f4-Difenil-jnetil-l-piperazinil) -etill-N-metilkarbamoill-2-f3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsója

A cím szerinti vegyület 46 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 36. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(difenil-metil)l-[2-(N-metil-amino)-etil]-piperazin reagáltatása útján. IR-spektrum (CHC1₃) , _max cm^-1:

3320, 3020, 2960, 1650, 1495.

Tömegspektrum, m/z (%):

• · ···· ··· ·· ·

- 72 501 (Μ⁺, 4), 265 (39), 167 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 185-188 °C (bomlik).

40. példa

ÍR)—f 2- Γ 4-Bisz(4-fluor-fenil)-metilén-l-pjperidill-etilkarbamoill-2-r5-(2-metil-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsőia

A cím szerinti vegyület 50 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-[5-(2-metil-piridil)]-tiazolidin-4(R)-karbonsav és az 56. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(2amino-etil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHC13),p _max cm^-1:

3200, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Tömegspektrum, m/z (%):

534 (M⁺, 10), 298 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 144-146 °C (bomlik).

41. példa (R)-(3-Γ4-Bisz(4-fluor-fenil)-metilén-l-piperidil)-propilkarbamoil)-2-Γ 5-( 2-metil-piridil )-tiazolidín és hidroklo• ·

- 73 ridsőia

A cím szerinti vegyület 33 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-[5-(2-metil-piridil)]-tiazolidin-4(R)-karbonsav és az 57. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(3amino-propil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3),)) _max cm^-X:

3300, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Tömegspektrum, m/z (%):

548 (M⁺, 24), 395 (40), 298 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 146-148 °C.

42. példa

ÍR) --f 3-r4-Difenil-metilén-l-piperidil) -propil-karbamoill— -2-Γ5-í2-metil-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóía

A cím szerinti vegyület 80 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-[5-(2-metil-piridil)]-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(3amino-propil)-4-(difenil-metilén)-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3) , )) max cm^-x:

3300, 2950, 1670, 1605, 1525, 1495.

Tömegspektrum, m/z (%):

- 74 512 (Μ⁺, 41), 359 (53), 212 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 98-101 °c.

43. példa

ÍR) -ΓΝ--Γ3—r4-Difenil-metilén-l-pioeridil) -propill-N-etilkarbamoill-2-í3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsőja

A cím szerinti vegyület 27 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(difenil-metilén)-l-[3-(N-etil-amino)-propil]-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum '(CHCI3) , _max cm^-1:

3000, 1680, 1640, 1380.

Tömegspektrum, m/z (%):

526 (M⁺, 47), 387 (52), 262 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 92-94 ’C.

44. példa

ÍR) -ΓΝ-f 2-r4-Difenil-metilén-l-piperidil) -etill-N-metilkarbamoill·-2-í3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti vegyület 82 %-os hozammal a 17. pél • ·

- 75 dában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 30. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(difenil-metilén)-l-[2-(N-metil-amino)-etil]-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHC1₃) , )) _max cm^-1:

3000, 1740, 1640, 1500, 1400.

Tömegspektrum, m/z (%) :

498 (M⁺, 8), 262 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 135-140 °C.

45. példa (S) -(3-r4-Difenil-metilén-l-piperidil) -propil-karbamoill·-2-(3-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsóia

A cím szerinti vegyület 27 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(S)-karbonsav (a 29. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő) és a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(3-amino-propil)-4—(difenil-metilén)-piperidin reagáltatása útján. IR-spektrum (CHCI3), y _max cm^-1:

3400, 2940, 2710, 1680.

Tömegspektrum, m/z (%):

498 (M⁺, 34), 359 (43), 262 (100).

• ·

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 81-83 °C.

46. példa

4(R)—Γ3—(4~Difenil—metilén—1—piperidil)-propil-karbamoill·-2-(4-piridil)-tiazolidin és hidrokloridsója

A cím szerinti vegyület 15 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(4-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-(3-amino-propil)4-(difenil-metilén)-piperidin reagáltatása útján. IR-spektrum (CHCI3),p _max cm^-1:

3050, 2935, 2567, 1665.

Tömegspektrum, m/z (%):

496 (M⁺-2, 50), 359 (39), 262 (100).

A cím szerinti hidrokloridsó a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, olvadáspontja 84-85 °C.

47. példa (R) -Γ 3- (4-Difenil-Jietil-l-piperidil) -propil-karbamoill-2-(3-piridil)-tiazolidin

A cím szerinti vegyület 50 %-os hozammal a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2-(3-piridil)-tiazolidin-4(R)-karbonsav és 1-(3-amino-propil) -4- (difenil-metil) -piperidin reagáltatása útján.

• · ···· ···· ·· • · · · • · · ··· · ··· • ···· ··· · ········ ·« · ·

- 77 IR-spektrum (CHC13),p _max cm¹:

3300, 2960, 1670, 1525.

Tömegspektrum, m/z (%):

500 (M⁺, 1), 264 (100).

1. referenciapélda

4—(Difenil-metil)-1-(3-ftálimido-propil)-pjperazin

500 mg (1,98 mmól) 4-(difenil-metil)-piperazin, 530 mg (1,98 mmól) N-(3-bróm-propil-ftálimid), 840 mg (7,92 mmól) nátrium-karbonát, 10 mg nátrium-jodid és 12 ml metil-izobutil-keton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 830 mg (96 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) , }) _max cm^-1:

1710, 1395.

2-14. referenciapéldák

Az 1. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, megfelelő gyűrűs aminokat használva kiindulási anyagként. így a következő vegyületeket kapjuk.

2. referenciapélda

4—(Difenil-metil)-l-(4-ftálimido-butil)-piperazin • · · ···· ···· • ···· ·· ·

- 78 A cím szerinti vegyület 90 %-os hozammal állítható elő, olvadáspontja 125-129 °C.

IR-spektrum (CHCI3),P _max cm^-1:

1770, 1710, 1495, 1365.

3. referenciapélda

4-ΓBisz f4-fluor-fenil) -metil1-I-(2-ftáliinido-etil) -piperazin

A cím szerinti vegyület 77 %-os hozammal állítható elő, olvadáspontja 125-126 °C.

IR-spektrum (CHCI3) ,p _max cm^-1:

1766, 1710, 1507, 1396.

4. referenciapélda

4-TBisz f 4—f luor-fenil) -inetil Ί -1- (3-ftálimido-propil) -piperazin

A cím szerinti vegyület 96 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (KBr), p _max cm”¹:

1780, 1710, 1505, 1367.

5. referenciapélda

4- Γ Bisz (4—f luor-fenil) -metil) -1- ( 4-f tál ímido-butil) -piperazin

A cím szerinti vegyület 85 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3),P _max cm^-1:

1770, 1710, 1505, 1395.

·· · ···«···· · · • · · · 9 9 • · · ··· · ·»

6. referenciapélda

4—[Bisz(4—fluor—fenil)-metil)-l-(5-ftálimido-pentil)-piperazin

A cím szerinti vegyület 70 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3), p _max cm^-1:

1770, 1710, 1505, 1395.

7. referenciapélda

4-ra-(4-Klór-fenil)-benzil)-1-(2-ftálimido-etil)-piperazin

A cím szerinti vegyület 89 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (KBr) , _max cm”¹:

1770, 1710, 1396.

8. referenciapélda

4-ra-(4-Klór-fenil) -benzil)-l-(3-ftálimido-propil) -piperidin

A cím szerinti vegyület 90 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3) , _max cm”¹:

1770, 1710, 1395.

9. referenciapélda

4-(Difenil-metilén)-1-(2-ftálimido-etil)-piperidin

A cím szerinti vegyület 79 %-os hozammal állítható elő, olvadáspontja 106-108 °C.

IR-spektrum (KBr) , }) _max cm”¹:

• · ·

- 80 1768, 1710, 1397.

10. referenciapélda

4—(Difenil—metilén)-1-(3-ftálímido-propil)-pjperidin

A cím szerinti vegyület 91 %-os hozammal állítható elő, olvadáspontja 108-110 °C.

IR-spektrum (KBr),j) _max cm^-1: 1768, 1705, 1403.

11. referenciapélda

4-(Difenil—metilén)-1-(4-ftálimido-butil)-piperidin

A cím szerinti vegyület 91 %-os hozammal állítható elő, olvadáspontja 102-103 °C.

IR-spektrum (KBr),_max cm”¹:

1768, 1704, 1393.

12. referenciapélda

4-TBisz(4—fluor—fenil)-metoxi Ί-1-(2-ftálimido-etil)-piperidin

A cím szerinti vegyület 70 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3),_max cm^-1:

1780, 1715, 1610.

13. referenciapélda

4-TBisz(4-fluor-fenil) -metoxi)-1-(3-ftálimido-propil) -piperidin

A cím szerinti vegyület 95 %-os hozammal állítható ·· · *·«····· ·· • · · · · · · • ·· · · · · ··· • ···· ·· · ·

- 81 elő.

IR-spektrum (CHC1₃),p _max cm“l:

1770, 1710, 1510, 1395.

14. referenciapélda

4- f g-Hidroxi-dif enil-metil) -1- ( 3-f tálimido-propil) -piperidin

A cím szerinti vegyület 83 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (KBr),p _max cm^-1:

1770, 1709, 1396.

15. referenciapélda l-(3-Amino-propil) -4-(difenil-metilén) -piperidin - (XV) képletü vegyület

900 mg (2,06 mmól), a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(difenil-metilén)-1-(3-ftálimido-propil)-piperidin, 350 mg (7 mmól) hidrazin-hidrát és 20 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd ezt követően a kicsapódott kristályokat kiszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 460 mg (73 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHCI3) ,)) _max cm^-1:

2950, 2800, 1595, 1490.

16-28. referenciapéldák

A 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez ha• · • · · · · · · • ·· ··<* · ··· • ···· · * · · _a ········»«··

- 82 sonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek, megfelelő ftálimid-származékokat és hidrazin-hidrátot használva kiindulási anyagként.

16. referenciapélda

1-(3-Amino-propil)-4-(difenil-metil)-pjperazin

A cím szerinti vegyület 22 %-os hozammal állítható elő, olvadáspontja 62-63 °C.

IR-spektrum (KBr),p _roax cm^-1:

3024, 2949, 2803, 1596, 1450.

17. referenciapélda

1- (4-Amino-butil) -4- (difenil-metil) -pjperazin

A cím szerinti vegyület kvantitatív hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3) , p _max cm^-1·:

3400, 2950, 2830, 1670, 1600, 1500.

18. referenciapélda

1-(2-Amino-etil)-4-Γ bisz(4-fluor-fenil)-metilΊ-pjperazin

A cím szerinti vegyület 45 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3) , y) _max cm^-1:

3350, 2820, 1605, 1510.

19. referenciapélda

1- (3-Amino-propil) -4- rbisz (4-f luor-fenil) -metil) -pjperazin

A cím szerinti vegyület 71 %-os hozammal állítható • ·

- 83 elő.

IR-spektrum (CHCI3),_max cm^-1:

3350, 2820, 1605, 1510.

20. referenciapélda

1-(4-Amino-butil)-4-rbisz(4-fluor-fenil)-metil!-piperazin

A cím szerinti vegyület kvantitatív hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3) , p_max cm^-1:

3200 (széles), 2930, 2820, 1605, 1505.

21. referenciapélda

1-(5-Amino-pentil)-4-rbisz(4-fluor-fenil)-metil!-piperaz in

A cím szerinti vegyület 91 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3) , y) _max cm¹:

3500-3100 (széles), 2940, 2830, 1640, 1605, 1505.

22. referenciapélda

1-f 2-Amino-etil)-4-Γ a-(4-klór-fenil)-benzil!-piperazin

A cím szerinti vegyület 89 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHC1₃),^ _max cm^-1:

3200 (széles), 2950, 2830, 1490.

23. referenciapélda

1-(3-Amino-propil)-4-Γ a-(4-klór-fenil)-benzil!-piperazin

A cím szerinti vegyület 68 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3),_max cm^-1:

3200, 2950, 2830, 1490.

24. referenciapélda

1-(2-Amino-etil)-4-(difenil-metilén)-piperidin

A cím szerinti vegyület 42 %-os hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3) , p _max cm^-1:

3600-3160 (széles), 2950, 2820, 1650, 1595, 1495.

25. referenciapélda

1-(4-Amino-butil)-4-(difenil-metilén)-piperidin

A cím szerinti vegyület kvantitatív hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHC1₃),p _max cm^-1:

3500-3100 (széles), 2940, 1640, 1600, 1570, 1495.

26. referenciapélda

1-(2-Amino-etil)-4-rbisz(4-fluor-fenil)-metoxil-piperidin

A cím szerinti vegyület kvantitatív hozammal állítható elő.

IR-spektrum (CHCI3) , / _max cm^-1:

3400, 2970, 1610, 1515.

27. referenciapélda

1- ( 3-Amino-propil) -4-íbisz f 4-f luor-fenil) -metoxil -piperidin

A cím szerinti vegyület 85 %-os hozammal állítható • · « « ·« · • · ···«

elő.

IR-spektrum (CHCI3),)) _max cm“l

3200, 2950, 1610, 1510.

28. referenciapélda

1-(3-Amino-propil)-4-fa-hidroxi-difenil-metil)-piperidin

A cím szerinti vegyület 93 %-os hozammal állítható elő, olvadáspontja 102-104 °C.

IR-spektrum (KBr), _max cm~I;

3438, 3257

2938, 2816, 1489, 1447.

29. referenciapélda

2-(3-Piridil)-tiazolidin-4(S)-karbonsav

1,07 g piridin-3-aldehid és 1,21 g D-cisztein 60 térfogat%-os vizes etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, majd a kapott maradékhoz 5 ml etanolt adunk. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 1,13 g (54 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 138-139 °C.

IR-spektrum (KBr),p_max cm^-1:

3260, 2920, 2400, 1720, 1200.

30. referenciapélda

2- (Dif enil—aetilén) -1- Γ 2- f N-metil-amino) -etil1 -piperidin

- 86 Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 140 mg lítium-alumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,13 g, a 31. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(difenilmetilén)-l-(2-N-formamido-etil)-piperidin 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd nátrium-szulfát-dekahidrátot adunk hozzá a fölös lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából. Az oldhatatlan részt ezután kiszűrjük, majd a szűrlethez etil-acetátot adunk. Az így kapott elegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után 830 mg (80 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) , _max cm^-1:

2875, 1500, 1440, 1100.

31. referenciapélda

4-(Difenil-metilén)-1-(2-N-formamido-etil)-piperidin

1,0 g, a 24. referencaipéldában ismertetett módon előállított 1-(2-amino-etil)-4-(difenil-metilén)-piperidin 10 ml etil-formiáttal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolít·♦ < «··« ··«· «« • · · · · · · • · · ··· · ·«· • ··«· · · · · ···· · ··· *· ·· juk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 40 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,13 g (100 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) , ί) _max cm^-1:

3400, 3000, 1680, 1490.

32. referenciapélda

4- (Difenil-metilén) -1- Γ 3- f N-etil-amino) -propil) -piperidin

Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 140 mg lítium-alumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,14 g, a 33. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(3-acetamido-propil)-4-(difenil-metilén)-piperidin 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük és nátrium-szulfát-dekahidrátot adunk hozzá a fölös lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából. Az oldhatatlan részt ezután kiszűrjük, majd a szűrlethez etil-acetátot adunk. Az így kapott elegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után 710 mg (65 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHCI3),_max cm^-1:

2950, 2850, 1500, 1440, 1120.

···· <··· • ·· ·

9 • •w »·

33. referenciapélda

1- (3—Acetamldo—propil)-4-(difenil-metilén)-piperidin

Szobahőmérsékleten 1,0 g, a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-(3-amino-propil)-4-(difenil-metilén)-piperidin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 680 mg trietil-amint, majd ezután -10 °C-on cseppenként beadagoljuk 680 mg acetil-klorid 2 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd metilén-kloridot adunk hozzá. Az így kapott elegyet ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatósa után 1,14 g (100 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (folyadék film),y_max cm^-1:

3350, 2815, 1650, 1537.

34. referenciapélda

2- ΓΝ-Etoxi-karbonil-N-metil-amino) -etill -metán-szulfonát

Jeges hűtés és keverés közben 1,66 g 2-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-etanol és 1,65 g trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk

1,65 g metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött • · ♦ '«····«· ·« • · · ··« · ··· • · · · · · · » · ···· ········

- 89 szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatásakor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így

2,62 g (81 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHCI3), p_max cm^-1:

3000, 1750, 1590, 1485.

35. referenciapélda

4- (Difenil-metil) -1-Γ2-(N-etoxi-karbonil) -N-metil-amino) -etill-piperazin

0,23 g, a 34. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-etil-metánszulfonát és 0,26 g 4-(difenil-metil)-piperazin keverékét 80 °C-on 5 órán át keverjük, majd ezt követően szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,25 g (64 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHCI3),9 max cm”¹:

3010, 2930, 2820, 1750, 1690, 1490.

36. referenciapélda

4-(Difenil-metil)-l-r2-(N-metil-amino)-etil!-piperazin

1,6 g, a 35. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(difenil-metil)-l-[2-(N-etoxi-karbonil)-Nmetil-amino)-etil]-piperazin 20 ml 10 vegyes%-os vizes ká• · · lium-hidroxid-oldat és 20 ml etilén-glikol elegyével készült oldatát 140 °C-on 20 órán át keverjük, majd ezt követően szobahőmérsékletre visszahűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet metilén-kloriddal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1,14 g (88 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. IR-spektrum (CHC1₃) , jj_max cm^-1:

2970, 2830, 1610, 1495.

37. referenciapélda

2-r5-(2-Metil-piridil)Ί-tiazolidin-4 fR)-karbonsav

A 29. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 147-148 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület 81 %-os hozammal 2-metil-5-piridin-aldehid és L-cisztein reagáltatása útján.

IR-spektrum (KRr), p _max cm^-1:

3260, 2920, 2420, 1950, 1720, 1610.

38. referenciapélda

4— Γα— f 2-Piridil) -benzil Ί -1- ( 2-ciano-etil) -piperazin

Keverés és jeges hűtés közben 2,0 g 4-[a-(2-piridil)-benzil]-piperazin és 1,0 g 3-bróm-propionitril 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,05 g N,N-diizopropil-N-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes ele91 gyet kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,1 g (88 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 114-116 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

IR-spektrum (CHCl₃),y) _max cm^-1:

2950, 2825, 2250, 1590, 1575, 1490, 1465, 1455,

1439.

39. referenciapélda

4— (Difenil-metilén) -1- (4-ciano-butil) -piperidin

A 38. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület 50 %-os hozammal 4-(difenil-metilén)-piperidin és 4-bróm-butil-nitril reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3), _max cmӒ:

2950, 2850, 1500, 1450.

40. referenciapélda

4— (Difenil-metilén) -1- (6-ciano-hexil) -piperidin

A 38. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület 53 %-os hozammal 4-(difenil-metilén)-piperidin és 6-bróm-hexil-nitril reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3), _max cm^-1:

• · · ·· • ·· ·· · · ·· • · · · · ·· · · ············

- 92 2930, 2860, 2520, 2240, 1600, 1490.

41. referenciapélda

4— Γα— (2—Piridil) -benzill -1- (3-amino-propil) -piperazin

5-7 C-on 0,24 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 2,0 g, a 38. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[a-(2-piridil)-benzil]-1-(2-ciano-etil)-piperazin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a fölös lítium-alumínium-hidridet elbontjuk 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. így 1,8 g (90 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHCI3),)) _max cm^-x:

3250, 2950, 2825, 1660, 1590.

42. referenciapélda

1- (5-Amino-pentil) -4-(difenil-metilén) -piperidin

A cím szerinti vegyület a 41. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 36 %-os hozammal a 39. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4—(difenil-metilén)-1-(4-ciano-butil)—piperidin és lítium-alumínium-hidrid reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3), P_max cm^-1:

• · ♦ · ····

- 93 3400, 2950, 1670, 1530, 1450.

43. referenciapélda

1-(7-Amino-heptil)-4-(difenil-metilén)-pjperidin

A cím szerinti vegyület a 41. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 91 %-os hozammal a 40. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(difenil-metilén)-1-(6-ciano-hexil)-piperidin és lítium-alumínium-hidrid reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHC13),9max cm^-1:

3060, 2930, 2850, 2800, 1665, 1595.

44. referenciapélda

4-(Difenil-metil) -l-O-ftálímido-propíl) -piperidin

1,8 g 4-(difenil-metil)-piperidin, 1,92 g N-(3-bróm-propil)-ftálimid, 3,0 g nátrium-karbonát és 20 mg nátrium-jodid 70 ml metil-izobutil-ketonnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexánt és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,0 g (95 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 104-106 ’C olvadáspontú kristályok alakjában.

IR-spektrum (CHC1₃),P_max cm^-1:

2960, 1775, 1715, 1445, 1400.

45. referenciapélda

1-(3-Amino-propil) -4-(difenil-metil) -piperidin

2,8 g, a 44. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(difenil-metil)-l-(3-ftálimido-propil)-piperidin és 0,90 g hidrazin-hidrát 100 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett desztillálással bepároljuk, amikor 0,93 g (47 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

IR-spektrum (CHC1₃),p _max cm^-1:

3400, 2970, 1670, 1600, 1495, 1455.

46. referenciapélda 4-rBisz(4-fluor-fenil)-a-hidroxi-metil)-l-(2-ftálimido-etil) -piperidin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 78 %-os hozammal N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 4-[bisz(4-fluor-fenil)-a-hidroxi-metil]piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHC1₃),p _max cm^-1:

2940, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505.

47. referenciapélda

4-(Dif enil-metilén) -1-(2-f tál imido-etil) -piperidin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 88 %-os hozammal N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 4-(difenil-metilén)-piperidin reagálta♦ · · ··<·«··« ·· • · · · · · · • · ♦ ··· · ··· • ♦ · · · ·· · · , ···········«

- 95 tása útján.

IR-spektrum (CHCI3),Ψ _roax cm^-1:

2950, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505.

48. referenciapélda

4-TBisz (4—fluor—fenil) -jetiién) -1- (3-ftálimido-propil) -piperidin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 97 %-os hozammal N-(3-brómpropil)-ftálimid és 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHC1₃),p _max cm^-1:

2950, 2800, 1775, 1715, 1605, 1505.

49. referenciapélda

4—fct—(3—Piridil)—benzil)—l-(2-ftálinido—etil)—piperazin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 53 %-os hozammal N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 4-[at-(3-piridil)-benzil]-piperazin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHC1₃),p _max cm^-1:

2950, 2810, 1775, 1710, 1395.

50. referenciapélda

4— Γα— (4-Piridil) -benzil 1 -1- (2-f tál imido-etil) -piperazin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 77 %-os hozammal N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 4-[a-(4-piridil)-benzil]-piperazin reá• · · ···*···· ·· • · ♦ · ♦ * · • · · ··· · ··· gáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3),_max cm^-1:

2950, 2820, 1775, 1710, 1595, 1395.

51. referenciapélda

4- Γ g-(2-Piridil) -4-f luor-benzil Ί -1- (2-ftálijaido-etil) -pjperazin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 80 %-os hozammal N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 4-[a-(2-piridil)-4-fluor-benzil]-piperazin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3) , y) _max cm^-1:

2900, 1625, 1595, 1575.

52. referenciapélda

4-Γα-( 2-Piridil) -4-trif luor-metil-benzill -1- (2-ftálimido-etil)-pjperazin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 87 %-os hozammal N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 4-[a-(2-piridil)-4-trifluor-metil-benzil]-piperazin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3), p_max cm^-1:

2960, 2830, 1775, 1715, 1595, 1330.

53. referenciapélda

4-Γ g- (2-Piridil) -benzill -1- (2-ftálimido-etil) -pjperazin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 90 %-os hozammal N-(2-bróm-e·· · • · • · « til)-ftálimid és 4-[a-(2-piridil)-benzilj-piperazin reagáltatása útján. Olvadáspontja 114-117 °C.

IR-spektrum (CHCI3),p _max cm“^x:

2950, 2800, 1780, 1710, 1590, 1400.

54. referenciapélda

4— í<t— í2-Tienil) -benzilidénl -1- (3-ftál írnido-propil) -piperidin

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 84 %-os hozammal N-(3-brómpropil)-ftálimid és 4-[a-(2-tienil)-benzilidén]-piperidin reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3), _max cm^-1:

3000, 2940, 2900, 2805, 1595, 1490, 1440.

55. referenciapélda

1- f 2-Amino-etil) -4-íbisz Í4~fluor-fenil) -α-hidroxi-metill piperidin

A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 98 %-os hozammal a 46. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[bisz(4-fluor-fenil)-a-hidroxi-metil]-l-(2-ftálimido-etil)-piperidin és hidrazin-hidrát reagáltatása útján. IR-spektrum (CHCI3) , p_max cm“^x:

2950, 2810, 1605, 1505.

56. referenciapélda

1- í 2-Amino-etil) -4- íbisz í 4-f luor-fenil) -aetilénl -piperidin

- 98 A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 97 %-os hozammal 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-1-(2-ftálimido-etil)-piperidin és hidrazin-hidrát reagáltatása útján. IR-spektrum (CHCI3) , j) _max cm^-1:

2950, 2810, 1605, 1505.

57. referenciapélda

1- (3-Amino-propil) -4-rbisz f 4-f luor-f enil) -metilén! -piperidin

A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 20 %-os hozammal a 48. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-1-(3-ftálimido-propil)-piperidin és hidrazin-hidrát reagáltatása útján. IR-spektrum (CHCI3) , μ) _max cm^-1:

3370, 3270, 3170, 2940, 2820, 1660, 1605, 1505.

58. referenciapélda

1-(2-Amino-etil)-4-Γ a-(3-piridil)-benzil!-piperazin

A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 98 %-os hozammal a 49. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[a-(3-piridil)-benzil]-1-(2-ftálimido-etil)-piperazin és hidrazin-hidrát reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3),9 _max cm^-1:

3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1605, 1590,

1580.

59. referenciapélda

1-(2-Amino-etil)-4-Γα-(4-piridil)-benzill-piperazin

A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 100 %-os hozammal az 50. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[a-(4-piridil)-benzil]-1-(2-ftálimido-etil)-piperazin és hidrazin-hidrát reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHCI3) , ]) _max cm^-1:

3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1600.

60. referenciapélda

1- ( 2-Amino-etil) -4- Γ a- (2-piridil) -4-f luor-benzil ) -piperazin

A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 88 %-os hozammal az 51. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4—[a-(2-piridil)-4-fluor-benzil]-1-(2-ftálimido-etil) -piperazin és hidrazin-hidrát reagáltatása útján. IR-spektrum (CHC1₃) , p _max cm^-1:

3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1610.

61. referenciapélda

1- f 2-Amino-etil) -4-Γα- (2-piridil) -4-trifluor-metil-benzil 1 -piperazin

A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 100 %-os hozammal az 52. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[a-(2-piridil)-4-trifluor-metil-benzil]-l-(2-ftálimido-etil)-piperazin és hidrazin-hidrát reagáltatása út·· « · • · · 4 • * * · • ··«· ► ......

- 100 ján.

IR-spektrum (CHCI3),)) _max cm^-1:

3380, 3300, 3200, 2960, 2830, 1620.

62. referenciapélda

1-(2-Amino-etil)-4-Γα-(2-piridil)-benzil1-piperazin

A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 52 %-os hozammal az 53. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[ot-(2-piridil) -benzil]-1-(2-ftálimido-etil) -piperaz in és hidrazin-hidrát reagáltatása útján.

IR-spektrum (CHC13),P_max cm^-1:

3400, 3000, 2850, 1640.

63. referenciapélda

1-(3-Amino-propil)-4-Γ a-(2-tienil)-benzilidén)-piperidin

A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 92 %-os hozammal az 54. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[a-(2-tienil)-benzilidén]-1-(3-ftálimido-propil)-piperidin és hidrazin-hidrát reagáltatása útján. IR-spektrum (CHCI3),_max cm^-1:

Claims (14)

1. Eljárás az új (I) általános képletü tiazolidinkarbonsav-amid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben

R¹ jelentése adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált piridil-csoport;

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok mint helyettesítők közül adott esetben legalább eggyel szubsztituált piridil-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó és a későbbiekben definiált arilcsoportot tartalmazó aralkoxikarbonil-csoport, a későbbiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-csoport, 1-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, legalább egy halogénatommal szubsztituált, 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, a későbbiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-karbonilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport, a későbbiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-szulfonil-csoport, vagy egy -B-NR⁵R⁶ általános képletü csoport, ·· · • ·

Ϊ··· «·«« ·« « · 9 ··· · ·*· • · · « •· · ·· ··

- 102 amely képletben

B jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilénvagy alkilidén-csoport, és r5 és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, az arilcsoportok 6-10 gyűrűbeli atomot tartalmaznak, továbbá 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesöpörtök, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok és halogénatomok mint szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesítettek lehetnek,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

A jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, és ezeknél a csoportoknál a gyűrűbeli atomok közül egy vagy több szubsztituálva lehet 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, továbbá

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportot, a későbbiekben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportot, vagy 5- vagy 6-tagú, 1 vagy 2 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportot jelentenek, és az utóbbi heterociklusos csoportok helyettesítetlenek vagy a későbbiekben defini103 ált (a) szubsztituensek közül legalább egygyel helyettesítettek lehetnek, az (a) szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilés 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok és halogénatomok lehetnek,

E jelentése közvetlen szén-szén kötés vagy egy oxigénatom (-0-), és m értéke 2 vagy 3 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletü vegyületet - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek reakcióképes származékát valamely (VII) általános képletü vegyülettel - a képletben A, Z és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk és gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése helyettesítetlen piridil-csoport vagy legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R² jelentése hidrogén• « · ·

- 104 atom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyiileteket használunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében Z jelentése 4-(difenilmetil)-1-piperazinil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzil]-l-pipera-

105 ♦ · · ♦ ··· «··· ·· • « · · · · · • ···· ·· · · zinil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-[a(klór-fenil)-ο-, m- vagy p-fluor-benzil]-l-piperazinil-, 4[bisz(klór-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-(difenil-metil) 1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-l-piperidil-, 4[a- (klór-fenil) -benzil]-1-piperidil-, 4- (difenil-metoxi) -1piperidil-, 4-[a-(fluor-fenil)-benzil-oxi]-1-piperidil-, 4[bisz(fluor-fenil)-metoxi]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)benzil-oxi]-1-piperidil-, 4-(difenil-metilén)-1-piperidil-, 4-[a-(fluor—fenil)-benzilidén]-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metilén]-1-piperidil-, 4-[a-(klór-fenil)-benzilidén] -1-piperidil-, 4-(a-hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil-, 4—[a-(fluor-fenil)-a-hidroxi-benzil]-1-piperidil-, 4[bisz(fluor-fenil)-a-hidroxi-metil]-1-piperidil- vagy 4-[a(klór-fenil)-a-hidroxi-benzil]-1-piperidil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

Rí jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok mint szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilvagy 1-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport,

106

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

A jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen feni lcsoportokat, a későbbiekben definiált (a') szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportokat és 5- vagy 6-tagú, egyetlen heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportokat jelentenek, és az utóbbiak 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok mint szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek, az (a') szubsztituens 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom lehet,

E jelentése oxigénatom, és m értéke 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

RÍ jelentése helyettesítetlen piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, ·· · «······· ·· • · * · · · · • · · ··· · ··· • · · · · ·· · · ·······«··«·

- 107 R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport,

A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport,

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletü csoport, és ezekben a képletekben

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportot, a későbbiekben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportot, piridil-csoportot vagy tienil-csoportot jelentenek, az (a) szubsztituens metilcsoport vagy fluor- vagy klóratom,

E jelentése oxigénatom, és m értéke 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok mint szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil108 • · · · · · · • ·· ··· · · · · • ···· ·· · · ···· · ··· ·· ·· vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilesöpört,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

A jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletü csoport, és ezekben a képletekben

R⁷ és R® egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportot, vagy a későbbiekben definiált (a”) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportot jelent, az (a’) szubsztituens 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy halogénatom,

A jelentése közvetlen szén-szén kötés vagy oxigénatom, és m értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ jelentése helyettesítetlen piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcso port, • · * ··« · ·· · • ···* ·· · · ···· * ··· ·« · · 1 *

- 109 A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletü csoport, és ezekben a csoportokban

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül helyettesítetlen fenilcsoportot vagy az (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoportot jelent, és az (a) szubsztituensek metilcsoportok, fluoratomok vagy klóratomok lehetnek, E jelentése oxigénatom, és m értéke 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ jelentése helyettesítetlen piridil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport,

A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidén-csoport, és

Z jelentése 4-[a-(klór-fenil)-benzil]-1-piperazinil-, 4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-1-piperazinil-, 4-(difenil-metilén)-1-piperidil-, 4-[bisz(fluor-fenil) -metoxi]-1piperidil- vagy 4-(a-hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil«« ·

4 ·· • · 4 · · · «· « · • * 9«· *<· ·4 • 4 · 4 · ··» «444

- 110 csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

{3-[4-bisz(4-fluor-fenil)-metil-1-piperazinil]-propil-karbamoil}-2- (3-piridil)-tiazolidin;

{3-[4-(α-2-piridil-benzil)-1-piperazinil]-propil-karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

[2-(4-difenil-metil-l-piperazinil)-etil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

[3-{4-[a-(4-klór-fenil)-benzil]-1-piperazinil}-propil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

[2-{4-[a-(4-klór-fenil)-benzil]-1-piperazinil}-etil-karbamoi1]-2-(3-píridil)-tiazolidin;

[3-{4-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-l-piperidil]-propil-karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

{2-[4-(difenil-metilén)-1-piperidil]-etil-karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

{3-[4-(difenil-metilén)-1-piperidil]-propil-karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

{4-[4-(difenil-metilén)-1-piperidil]-bútil-karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

[3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-1-piperidil}-propil-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

{3-[4-(α-2-tienil)-benzilidén-l-piperidil]-propil-

111 karbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin;

[N-{3-[4-d i feni1-metilén-1-piper idi1]-propi1}-N-et i1-karbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin;

[N-{2-[4-difenil-metilén-l-piperidil]-etil}-N-metilkarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidin; és {2-[4-(α-hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-etilkarbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

14. Eljárás elsősorban a hisztaminnal vagy PAF-fal kapcsolatos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszérgyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.