PT98098A - Processo para a preparacao de novos derivados de amida do acido tiazolidinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE AMIDA DO ÃCIDO TIAZOLIDINOCARBOXÍLICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"

Antecedentes da Invenção A presente invenção diz respeito a uma série de novos derivados de amida do ácido tiazolidinocarboxílico que exibem não apenas acção anti-alérgica ou anti-asmática mas também acção anti-FAP (factor de activação das plaquetas). A presente invenção fornece também métodos e composições farmacêuticas que utilizam estes compostos, bem como processos para a preparação dos mesmos.

Conhecem-se inúmeros compostos com acção anti -alérgica e sabe-se também que compostos com estrutura hete-rociclilalquilamídica exibem acção anti-alérgica [consultar por exemplo, a patente de invenção norte-americana N2 4.965.266 "Chemical Pharmaceutical Bulletin", 37., 1989 , p. 1256, etc.]. 0 FAP (factor activador das plaquetas) exibe uma intensa acção de activação e de agregação das plaquetas, derivando o seu nome dessa acção. Contudo, observou-se recentemente que o FAP é um mediador crucial potencialmente em um grande número de processos patológicos. Assim, exibe também uma acção hipotensora e aumenta a permeabilidade dos vasos; pensa-se que é um agente activo na indução do estado de choque (por exemplo, choque induzido por uma endotoxina ou 2 choque anafilático) e que actua como mediador de doenças in flamatórias. Observou-se também que exerce um importante papel em situações de nefrite, enfarte do miocárcio, angina de peito, asma, anafilaxia cardíaca e sistémica, ulceração gástrica e intestinal, psoriase e perturbações imuno-lógicas e renais.

Contudo, embora actualmente se considere de sejável desenvolver agentes anti-alérgicos que, simultaneamente com esta, exibam outras acções como, por exemplo, acção antagónica à do FAP, ainda não se comercializaram compostos que satisfaçam esta necessidade.

Por exemplo, embora se saiba que certos derivados de tiazolidina como, por exemplo, o composto de fór mula (A) apresentado seguidamente (descrito na patente de invenção norte-americana N2 4.987 132) exibe acção antagónica à do FAP, a sua acção anti-alérgica é muito fraca. Outros compostos anteriores descritos na mesma patente de invenção norte-americana exibem acção anti-FAP mas a sua acção anti-alérgica ou é muito fraca ou é inexistente . •CH,

,CH CH/ \ / \ HC-CH N// \ H

C0NHCH2CH2-C HC=CH/ \

CH

CH

N-CH

,CH (A) ^C=N///

I

Surpreendentemente, observou-se recentemente uma série de compostos que associam, no mesmo composto, intensas acções anti-alérgica, anti-asmática e anti-FAP,uma associação de efeitos, tanto quanto sabemos, desconhecida até ao momento. Além do mais, os compostos da presente invenção exibem uma toxicidade suficientemente baixa que os torna potencialmente importantes no tratamento e profilaxia de perturbações em, inter alia, seres humanos.

Breve Sumário da Invenção

Consequentemente, constitui um dos objecti-vos da presente invenção fornecer uma série de novos derivados de amida do ácido tiazolidinocarboxílioo.

Constitui ainda um objectivo mais especifico da presente invenção fornecer compostos que exibam não apenas acções anti-alérgica e anti-asmática, mas também acção anti-FAP.

Outros objectivos e vantagens serão evidentes ao longo da presente memória descritiva.

Os compostos de acordo com a presente inven ção são derivados de amida do ácido tiazolidinocarboxílico de fórmula geral - 4 -

S—CH9 A-Z 11/

r -r. nw_r._M

na qual R^ representa um grupo piridilo comportando, even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos alquilo ^ e alcoxi representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^ ou piridilo comportando, eventual^ mente, pelo menos, um substituinte escolhido en tre grupos alquilo C1 ^ e alcoxi R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo alcoxicarbonilo C^ aral- quiloxicarbonilo em que o radical alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono e o radical arilo tem 6 a 10 átomos no núcleo e, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo e grupos alquilo c-|_n ou alcoxi ariloxicarbonilo em que o radical arilo tem os significados definidos antes; acilo carboxílico alifático com 1 a 5 átomos de carbono; acilo carboxílico alifático com 2 a 5 5

átomos de carbono comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogé-neo, grupos arilcarbonilo em que o radical ari_ lo tem os significados definidos antes, alquil^ sulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono ou aril-sulfonilo em que o radical arilo tem os significados definidos antes ou grupos de fórmula geral -B-NR^Rg na qual B representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono e R,- e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

Rjj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 7 átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral

-N N-CH / \ / \ / \

(CH0) R (II) (III) - 6 - H0C-CH0 R„y \2 /

-N \ H2C-CH2 ÇH-E-CH/ \ h2c-ch? r„ (IV) (V) / \ /

-N C=C \ / \ H2C-CH2 Rg

H0C-CH0 OH

I \ I -N CH-C-Rj \ / i H2C-CH2 r? em que um ou mais átomo(s) do núcleo comporta(m) como substituinte um grupo alquilo ci_4 e R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo alcoxi ou halogeno-alquilo ou heterociclo aromá tico com 5 ou 6 átomos no núcleo dos quais 1 ou 2 são heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre, comportando esse heterociclo aromático, eventual- mente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo alco- xi C1 ^ ou halogeno-alquilo C^; E representa uma ligação simples e directa carbono-carbono ou um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2 ou 3; incluindo os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção fornece também composições para o tratamento ou profilaxia de perturbações relacionadas com a histamina ou o FAP, tal como alergias ou asma, em mamíferos como, por exemplo, o homem, que incluem uma quantidade eficaz de um agente anti-histamínico ou anti-FAP em associação com um veículo ou diluente aceitável em farmácia, sendo, pelo menos, um dos agentes anti--histamínico ou anti-FAP um composto escolhido entre um grupo constituído por compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção fornece também um método para o tratamento ou a profilaxia de perturbações relaciona das com a histamina como, por exemplo, alergias ou asma em um mamífero tal como o homem, que consiste em administrar ao mamífero doente uma quantidade eficaz de um anti-histamínico sendo, pelo menos, um dos anti-histamínicos utilizados um composto escolhido entre o grupo constituído por - 8 - compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção fornece também novos processos para a preparação de compostos de acordo com a presente invenção, processos esses que se descrevem deta-lhadamente mais adiante.

Descrição Detalhada da Invenção

Nos compostos de acordo com a presente invenção, em que o substituinte no grupo piridilo representado pelo símbolo R^ ou R^ representa um grupo alquilo em que os símbolos R£> R^j R4 > ^5 ou ^6’ os su^s^^-- tuintes designados por substituintes (a) ou o substituinte nos grupos arilo ou os grupos de fórmulas gerais II, III, IV ou V representam um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos destes grupos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso butilo, butilo sec. ou butilo terc., dos quais se preferem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou butilo sec., preferivelmente os grupos metilo ou etilo, preferindo-se entre todos um grupo metilo.

Quando o substituinte no grupo piridilo representado pelos símbolos ou representa um grupo alcoxi ou quando os substituintes designados por substi- - 9 -j

tuintes (a) ou o substituinte nos grupos arilo é um alcoxi, este pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos destes grupos incluem grupos metoxi, etoxi,propoxi,isopropbxi, butoxi ;isobutoxi,, butoxi sec. ou butoxi terc., dos quais se preferem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou isobutoxi, preferivelmente os grupos metoxi e etoxi, preferindo-se entre todos o grupo metoxi. 0 símbolo representa, de preferência, um grupo piridilo eventualmente substituído com, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente sem ou com um dos subs-tituintes citados antes, e mais preferivelmente um grupo piridilo não substituído. representa, de preferência, um átomo de hidrogénio.

Quando o símbolo R^ representa um grupo alcoxicarbonilo, o radical alcoxi deste grupo pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, isto é, o grupo alcoxicarbonilo comporta ele próprio, 2 a 5 átomos de carbono.

Exemplos destes grupos incluem um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, 10 s-butoxioarbonilo ou t-butoxicarbonilo, preferivelmente um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, preferindo-se entre todos um grupo metoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo aralquiloxicarbonilo, o radical alquilo comporta 1 a 4 áto mos de carbono podendo ser um qualquer dos grupos alquilo exemplificados antes. 0 radical arilo que tem os significados definidos antes, é, de preferência, um grupo fenilo ou naftilo (1- ou 2-naftilo), especialmente um grupo fenilo eventualmente substituído.Quando substituído, comporta um ou mais substituinte(s) esoolhido(s) entre um grupo constituído por grupos alquilo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, como exemplificado antes) e átomos de halogéneo (por exemplo átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência átomos de flúor ou de cloro). Quando o grupo é substituído, não existe, em princípio, qualquer restrição quanto ao número de substi-tuintes, excepto as impostas pelo número de posições substituíveis ou possivelmente por constrangimentos esté-ricos. Consequentemente, para um grupo fenilo, o número máximo de substituintes é 5, enquanto o número máximo de substituintes em um grupo naftilo é de 7. Contudo, na gene ralidade, preferem-se 1 a 3 substituintes. Na presente memó ria descritiva aplicam-se considerações similares sempre que se faz referência a grupos substituídos não sendo for 11

necida qualquer outra especificação para o número de subs-tituintes. Exemplos de tais grupos aralquiloxicarbonílicos incluem grupos benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropoxicarbonilo, 4-fenilbutoxicarbo- nilo ou 1- ou 2-naftilmetoxicarbonilo e os seus análogos substituídos, como,por exemplo, grupos 4-clorobenziloxi-carbonilo, 4-fluorobenziloxicarbonilo, 3-clorobenziloxi- carbonilo, 3-fluorobenziloxicarbonilo, 4-metilbenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3- metilbenziloxicarbonilo, 3-metoxibenziloxicarbonilo, 4- etilbenziloxicarbonllo, 4-etoxibenziloxicarbonilo, 3- etilbenziloxicarbonilo, 3-etoxibenziloxicarbonilo, 4- propilbenziloxicarbonilo, 4-propoxibenziloxicarbonilo, 3- propilbenziloxicarbonilo, 3-propoxibenziloxicarbonilo, 4- butilbenziloxicarbonilo, 4-butoxibenziloxicarbonilo, 3-butilbenziloxicarbonilo ou 3-butoxibenziloxicarbonilo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo ariloxicarbonilo, o radical arilo tem os significados definidos antes, podendo servir de exemplos os grupos fenoxi-carbonilo, 1- ou 2-naftiloxicarbonilo, o-, m- ou p- -toliloxicarbonilo, o-, m- ou £-metoxifenoxicarbonilo, o, m- ou p-clorofenoxicarbonilo ou o-, m- ou £-fluoro fenoxicarbonilo, dos quais se prefere o grupo fenoxicarbonilo.

Quando símbolo R^ representa um grupo acilo carboxílico alifático, este pode ser um grupo de cadeia linear 12 ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, comportando, eventualmente, tais grupos com 2 a 5 átomos de carbono,pelo menos, um átomo de halogéneo, e não sendo preferivelmente substituídos ou comportando 1 a 3 átomos de halogéneo.

Este grupo é, de preferência, um grupo alcanoilo com 1 a 5 átomos de carbono ou halogenoalcanoílo com 2 a 5 átomos de carbono, podendo ser também um grupo alcenoílo ou alcinoílo com 3 a 5 átomos de carbono. Exemplos de grupos não substituídos incluem grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, acriloílo, metacriloílo, propioloílo, crotonoílo ou isocrotonoílo, preferindo-se entre estes grupos os gru pos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo ou pivaloilo. Exemplos de grupos substituídos incluem grupos trifluoroacetilo, cloroacetilo, fluoro acetilo, 3,3,3-tricloropropionilo, 4-clorobutirilo ou 5--fluorovalerilo, dos quais se preferem os grupos trifluoroacetilo ou cloroacetilo. Entre todos, o grupo preferido é o acetilo.

Quando o símbolo representa um grupo arilcarbonilo, o radical arilo tem os significados definidos antes, incluindo exemplos de tais grupos ou grupos benzoílo, 1- e 2-naftoílo, o-, m- ou p-toluoílo, o-, m- ou p-anisoílo ou veratroílo, preferindo-se um grupo benzoílo. 13 - /

Quando o símbolo R^ representa um grupo alquilsulfonilo, este pode ser um grupo alquilsulfonilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.

Exemplos de tais grupos incluem os grupos metanossulfonilo, etanossulfonilo, propanossulfonilo, isopropanossulfonilo, butanossulfonilo, isobutanossulfonilo, sec-butanossulfonilo ou t-butanossulfonilo, dos quais os grupos preferidos são os grupos metanossulfonilo, etanossulfonilo, propanossulfo-nilo, isopropanossulfonilo, butanossulfonilo ou sec-butanossulf onilo, preferindo-se entre todos os grupos os grupos metanossulfonilo ou etanossulfonilo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo arilsulfonilo, o radical arilo tem os significados definidos antes, sendo exemplos de tais grupos os grupos benzenossulfo nilo, 1- e 2-naftalenossulfonilo ou o-, m- ou £-tolue nossulfonilo dos quais os grupos preferidos são os grupos benzenossulfonilo ou £-toluneossulfonilo. 0 símbolo B representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos destes grupos são os grupos etileno, etilideno, trimetileno, propileno, iso-propilideno, tetrametileno ou 2-metiltrimetileno, de preferência um grupo etileno. 0 símbolo R^ representa, de preferência um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono ou alcanoílo não substituído, preferivelmente um átomo de hidrogénio. 0 símbolo Rjj representa, de preferencia, um átomo de hidrogénio. 0 símbolo A representa um grupo alquileno qu alquilideno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7, de preferência 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos destes grupos incluem grupos etileno, etilideno, trimetileno, pro-pileno, isopropilideno, tetrametileno, 2-metiltrimeti-leno, pentametileno, hexametileno ou heptametileno, de preferência um grupo etileno, trimetileno ou tetrametileno e, mais preferivelmente, um grupo etileno ou trimetileno.

Exemplos de grupos ou de átomos que se podem incluir no grupo de substituintes designados por substituin tes (a) são: grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou t-butilo, preferivelmente os grupos metilo ou etilo, mais preferivelmente um grupo metilo; grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi ou - 1¾ - t-butoxi, preferivelmente os grupos metoxi ou etóxi, e mais preferivelmente um grupo metoxi; átomos de halogéneo como, por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente átomos de flúor ou de cloro; e grupos halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, grupos clorometilo, fluorometilo, bromometilo, iodometilo, 2--cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2- iodoetilo, 3-cloropropilo, 3-fluoropropilo, 3- bromopropilo, 3-iodopropilo, 4-clorobutilo, 4- fluorobutilo, 4-bromobutilo, 4-iodobutilo, diclorometilo, difluorometilo, dibromometilo, di-iodometilo, triclorometilo, trifluorome- tilo, tribromometilo, tri-iodometilo, 2,2,2- -tricloroetilo ou 2,2,2-trifluoroetilo, preferindo-se um grupo trifluorometilo.

Os símbolos e Kg podem representar um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre os substituintes designados por substituintes (a). No caso de grupos substituídos, podem existir um ou mais substituinte(s), de preferência 1 a 3 substituinte(s) e, preferivelmente, um substituinte. Quando existe um substituinte, encontra-se, de preferência, 16 na posição 4, do grupo fenilo e, quando existe mais do que um substituinte, um deles encontra-se, de preferência, na posição 4 do grupo fenilo. Exemplos preferidos destes gru pos fenilo substituídos incluem grupos clorofenilo, fluoro-fenilo, bromofenilo, iodofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4— -difluorofenilo, tolilo, etilfenilo, propilfenilo, butilfenilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo, butoxifenilo, ou trifluorometilfenilo, preferivelmente grupos clorofenilo, fluorofenilo, tolilo, metoxifenilo, ou trifluorometilfenilo e, mais preferivelmente, grupos clorofenilo, fluorofenilo ou tolilo, podendo no caso de grupos mono-substituídos estes serem o-, m- ou p-, de preferência £-, substituídos.

Quando os símbolos ou Rq representam um grupo heterocíclico aromático este comporta 5 ou 6 átomos no núcleo. Destes átomos, um ou dois são heteroátomos esco Ihidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. Quando existem dois heteroátomos, estes podem ser iguais ou diferentes escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; contudo, de preferência, um representa um átomo de azoto e o outro representa um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre. Preferivelmente, existe um só heteroátomo e ainda mais preferivelmente este é um átomo de azoto ou de enxofre. Estes grupos podem comportar, eventualmente, pelo menos, um (de preferência, um a três) substituinte(s) escolhido entre os substituintes designados por substituintes (a), η - definidos e exemplificados antes, de preferência um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos destes grupos não substituídos incluem grupos furilo, tienilo,pir-rolilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piranilo, pirazi-nilo, piridazinilo, pirimidinilo, H-pirrolilo ou fura- zanilo, de preferência grupos furilo, tienilo ou piridilo e, mais preferivelmente, grupos tienilo ou piridilo. Estes grupos podem comportar, eventualmente, pelo menos, um subs-tituinte escolhido entre os substituintes designados por substituintes (a), definidos e exemplificados antes.

Mais preferivelmente, ambos os símbolos e Rg representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído ou um deles representa um grupo fenilo eventualmente substituído e o outro representa um desses grupos heterocíclicos, de preferência um grupo tienilo ou piridilo .

Exemplos de grupos representados pelo símbolo Z incluem grupos 4-(difenilmetil)-1-piperazinilo, 4-[ c< -(fluorofenil)-benzil]-1-piperazinilo, 4-^ -(cloro-fenil)-benzil]-1-piperazinilo, 4-[bis-(fluorofenil)-metil]- -1-piperazinilo, 4-[o( -(clorofenil)-o-, m- ou £-fluoro-ben zil]-1-piperazinilo, 4-[ <x-(fluorofenil)-o-, m- ou p- -metilbenzil]-1-piperazinilo, 4-[o<-(fluorofenil)-o-, m- ou p-metoxibenzil]-1-piperazinilo, 4-[bis-(clorofe- 4-[o< -(clorofe- nil)-metil]-1-piperazinilo, _ 1& - nil)o-, m- ou £-metilbenzil]-1-piperazinilo, 4-[*<-(clo-rofenil)-o-, m- ou £-metoxibenzil]-1-piperazinilo, 4-[oi-(metoxifenil)-benzil]-1-piperazinilo, 4-[bis-(meto-xifenil)-metil]-1-piperazinilo, 4-[ c< -(metilfenil)-benzil]- -1-piperazinilo, 4-[bis-(metilfenil)-metil]-1-piperazinilo, 4-(difenilmetil)-2,5-dimetil-1-piperazinilo, 4-[ c<-(fluoro fenil)-benzil]-2,5-dimetil-1-piperazinilo, 4-[bis-(fluoro- fenil)-metil]-2,5-dimetil-1-piperazinilo, 4-(difenilmetil)- -1-homopiperazinilo, 4-[o^-Cfluorofenil)-benzil]-1-homo- piperazinilo, 4-[bis-(fluorofenil)-metil]-1-homopiperazi nilo, 4-[ <K-(clorofenil)-benzil]-1-homopiperazinilo, 4--[bis-(clorofenil)-metil]-1-homopiperazinilo, 4-[c<-(cloro- fenil)-o-, m- ou £-fluorobenzil]-1-homopiperazinilo, 4- — [©<” - (metilfenil) -benzil]-1-homopiperazinilo, 4-[bis-(me- tilfenil)-metil]-1-homopiperazinilo, 4-[ c<-(metoxifenil)--benzil]-1-homopiperazinilo, 4-[s*-(metoxifenil)-o-, m-ou £-metilbenzil]-1-homopiperazinilo, 4-[<j<--(metoxifenil)--o-, m- ou £-metilbenzil]-1-piperazinilo, 4-(difenil-metil)-1-piperidilo, 4-[ ¢^-(fluorofenil)-benzil]-1-piperi- ãilô» 4-[bis-(fluorofenil)-metil]-1-piperidilo, 4-[<*--(olorofenil)-benzil]-1-piperidilo, 4-[bis-(clorofenil)- -metil]-1-piperidilo, 4-[o<-(metilfenil)-benzil]-1-piperidilo, 4-[bis-(metilfenil)-metil]-1-piperidilo, 4- -[<=<-(metoxifenil)-o-, m- ou £-metilbenzil]-1-piperidilo, 4-[ -(metoxifenil)-benzil]-1-piperidilo, 4-[bis-(metoxi- fenil)-metil]-1-piperidilo, 4-(difenilmetoxi)-1-piperidilo, 4-[c*· -(fluorofenil)-benziloxi]-1-piperidilo, 4-[bis-(fluoro - 19 fenil)-metoxi]-1-piperidilo, 4-[ ©('-(clorofeniDbenziloxi]--1-piperidilo, 4-[bis-(clorofenil)-metoxi]-1-piperidilo, 4-[-(clorofenil)-o-, m- ou p-fluorobenziloxi]-1-pipe-ridilo, 4-[c< - (mefcilfenil)-benziloxi]-1-piperidilo, 4- -[bis-(metilfenil)-metoxi]-1-piperidilo, 4 — [c<· -(metoxife- nil)-o-, m- ou p-metilbenziloxi]-1-piperidilo, 4-[<γ--(metoxifenil)-benziloxi]-1-piperidilo, 4-(difenilmeti-leno)-1-piperidilo, -(fluorofenil)-benzilideno]-1- -piperidilo, 4-[bis-(fluorofenil)-metileno]-1-piperidilo, 4-[t^-(clorofenil)-benzilideno]-1-piperidilo, 4-[bis-(clo-rofenil)-metileno]-1-piperidilo, 4— [txr -(metilfenil)-ben- zilideno]-1-piperidilo, 4-[bis-(metilfenil)-metileno]- -1-piperidilo, 4-[e*-(metoxifenil)-o-, m- ou p-metil-benziliderr©3-1 -piperidilo, 4-[cr -(metoxifenil)-benzili-deno]-1-piperidilo, 4-[bis-(metoxifenil)-metileno]-1-pipe ridilo, 4-( oc-hidroxidifenilmetil)-1-piperidilo, 4-[i*--(fluorofenil)-e< -hidroxibenzil]-1-piperidilo, 4-[bis--(fluorofenil)- c<-hidroximetil]-1-piperidilo, 4— [ c< -(cio rofenil)- e<-hidroxibenzil]-1-piperidilo, 4-[bis-(clorofe-nil)-o^-hidroximetil]-1-piperidilo, 4-[of -hidroxi-<Y --(metilfenil)-benzil]-1-piperidilo, 4-[o< -hidroxi-bis--(metilfenil)-metil]-1-piperidilo ou 4-[e* -hidroxi-c*'’--(metoxifenil)-benzil]-1-piperidilo.

Os exemplos mais preferidos dos grupos que podem ser representados pelo símbolo Z incluem os grupos 4-(difenilmetil)-1-piperazinilo, 4-[ c<-(clorofenil)-ben- zil]-1-piperazinilo, 4-[bis-(fluorofenil)-metil]-1-pipera-zinilo, 4-[ ^-(clorofenil)-©-, m- ou £-fluorobenzil]--1-piperazinilo, 4-[bis-(clorofenil)-metil]-1-piperazi-nilo, 4-(difenilmetil)-1-piperidilo, 4-[bis-(fluorofenil)--metil]-1-piperidilo, 4-[<*f -(clorofenil)-benzil]-1-piperi-dilo, 4-(difenilmetoxi)-1-piperidilo, 4-[c<-(fluorofe-nil)-benziloxi]-1-piperidilo, 4-[bis-(fluorofenil)-metoxi]--1-piperidilo, 4—[0<-(clorofenil)-benziloxi]-1-piperidilo, 4-(difenilmetileno)-1-piperidilo, 4—[c< -(fluorofenil)-ben- zilideno]-1-piperidilo, 4-[bis-(fluorofenil)-metileno]-1--piperidilo, 4-[ P(-(clorofenil)-benzilideno]-1-piperidilo, 4-(&< -hidroxidifenilmetil)-1-piperidilo, 4-[ c<-(fluorofe-nil)- o<-hidroxibenzil]-1-plperidilo, 4-[bis-(fluorofenil)--<*-hidroximetil-1-piperidilo ou 4-[(>t-(clorofenil)-P( --hidroxibenzíl]-1-piperidilo.

Em. todos os grupos fenilo mono-substituídos citados antes, que estão incluídos entre os significados preferidos e mais preferidos do símbolo Z, o substituinte pode ocupar a posição o-, m- ou p-, de preferência a posição £-.

Os compostos de acordo com a presente inven ção podem formar sais de adição de ácido. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza destes sais, com a condição de que, quando os mesmos se destinarem a aplicação terapêutica, serão aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico. Mesmo quando estes sais não se destinarem a apli - 21 cação terapêutica como, por exemplo, quando utilizados na preparação de outros, e possivelmente mais activos, compostos, esta restrição não se aplicará. Exemplos de tais sais de adição de ácido: sais derivados de ácidos inorgânicos, especialmente de ácidos halogenídricos (como, por exemplo, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico ou ácido clorídrico), ácido azótico, ácido perclórico, ácido carbónico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; sais deri vados de ácidos alquil-(inferior)-sulfónicos como, por exem pio, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfóníco sais derivados de ácidos arilsulfónicos como, por exemplo, ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico; sais derivados de ácidos carboxílicos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succí-nico ou ácido cítrico; e sais derivados de aminoácidos como, por exemplo, ácido glutâmico ou ácido aspártico.

Os compostos de acordo com a presente inven ção contêm necessariamente diversos átomos de carbono assimétricos nas suas moléculas, podendo formar isómeros ópti-cos. Embora estes compostos se apresentem todos na presen te memória descritiva representados por uma única fórmula molecular, a presente invenção inclui isómeros individuais e isolados e misturas incluindo os seus racematos. A configuração preferida na posição 4 do núcleo tiazolidínico é a configuração R. Quando se utilizam técnicas de síntese - 22 -

estereoespecífica ou compostos opticamente activos como com postos iniciais, podem preparar-se isómeros individuais directamente; por outro lado, quando se prepara uma mistura de isómeros, os isómeros individuais podem obter-se por técnicas de separação convencionais.

Uma classe preferida de compostos de acordo com a presente invenção inclui compostos de fórmula geral I e os seus sais em que: H-| representa um grupo piridilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo com 2 a 5 átomos de carbono ou aci_ lo carboxílico alifático com 1 a 5 átomos de carbono;

Rjj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; A representa um grupo alquileno ou alquilideno - 23 com 2 a 7 átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral II, III, IV ou V em ques e Rg representam, cada um, Independente-mente, um grupo escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre os substituin-tes designados por substituintes (a’) defi^ nidos seguidamente e grupos heterocíclicos aromáticos com 5 ou 6 átomos rio núcleo dos quais 1 é um heteroátomo escolhido entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, comportando esses grupos heterocíclicos aromáti cos, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos alquilo C1 os substituintes designados por substituintes (af) são escolhidos entre átomos de halo-géneo ou grupos alquilo ^ ou trifluoro-metilo; E representa um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2.

Compostos ainda mais preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral I e os sais destes compostos em que: R,j representa um grupo piridilo não substituído; R2 e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral II, III, IV ou V em que: R^ e R0 representam, cada um, independentemente, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre substituin tes designados por substituintes (a") definidos seguidamente, piridilo ou tienilo; os substituintes designados por substituintes (a") são escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo; E representa um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2. - 2$ -

Uma outra classe preferida de compostos de acordo com a presente invenção inclui compostos de fórmula geral I e sais destes compostos em que: representa um grupo piridilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos alquilo C,^; í?2 representa um átomo de hidrogénio;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^ , alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono ou acilo carboxílico alifá-tico com 1 a 5 átomos de carbono;

Rjj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 6 átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral II, III, IV ou V em que: R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre substituintes designados por substituin- - 26 - tes (a"’) definidos seguidamente; os substituintes designados por substituintes (a"’) são escolhidos entre grupos alquilo C.j ^ ou átomos de halogéneo; E representa uma ligação simples e directa carbono-carbono ou um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2 ou 3·

Uma outra classe ainda de maior preferên cia de compostos de acordo com a presente invenção inclui compostos de fórmula geral I e sais destes compostos em que: R^ representa um grupo piridilo não substituído; R0 e R„ representam, cada um, um átomo de hidro à i ~~ génio; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral II, III, IV ou V em que: - 27 - e Rg representam, cada um, independentemente, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre substi-tuintes designados por substituintes (an) definidos antes; E representa um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2.

Entre todos os compostos de fórmula geral I os de maior preferência são aqueles em que: R^ representa um grupo piridilo não substituído; R2 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono; e Z representa um grupo 4-[e<'-(clorofenil)-benzil]--1-piperazinilo, 4-[bis-(fluorofenil)-metil]- -1-piperazinilo, 4-(difenilmetileno)-1-pipe-ridilo, 4-[bis-(fluorofenil)-metoxi]-1-piperi- dilo ou 4-(c<-hidroxidifenilmetil)-1-piperidilo. - 28

Exemplos de alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem observar-se nas seguintes fórmulas gerais 1-1 a 1-4 em que os símbolos utilizados têm os significados definidos no quadro respectivo (quadros 1 a 4), isto é, o quadro 1 diz respeito aos compostos de fórmula geral I-I, o quadro 2 diz respeito aos compostos de fórmula geral 1-2, etc.. Nestes quadros utilizam-se as seguintes abreviaturas:

Ac acetilo t-Boc t-butoxicarbonilo DMA 2-(dimetilamino)-etilo Fo formilo Me metilo Mec me toxicarbonilo Ph fenilo Py piridilo Tfm trifluorometilo Tbi tienilo

No quadro 2, na coluna respeitante ao símbolo E, um traço (-) significa uma ligação simples e directa carbono-carbono e o símbolo "0” significa um átomo de oxigénio. 29 % S-CH2 H2C-CH2 R7 ,11 / \ / R1-C CH-C-N-A-N N-CH (1-1) J \ / II I \ / \ R2 N 0 R4 (CH2)m R8

S- R1 - C 21 \ / R2 N CH2 H2C-CH2 R7 I / \ l CH-C-N-A-N CH-E-CH II I \ / \ 0 R4 H2C-CH2 Rb (1-2) R3 R1-C R2 N R3 -ch2 h2c-ch2 r7 I / \ / CH-C-N-A-N C=C H I \ / \ 0 R4 H2C-CH2 R8 (1-3) s—ch2 h2c-ch2 r7 II / \ / R1-C CH-C-N-A-N CH-C-OH J \ / HL \ / \ R R2 N 0 R4 H2C-CH2 R8 R3 (1-4) 30 30 %

Quadro 1

Cpd. R1 r2 *3 % m r7 r8 A 1-1 3-Py H tBoc H 2 Ph Ph -(CH2}2 1-2 3-Py H tB0C H 2 Ph Ph -(Ch2)3 1-3 3-Py H tBOC H 2 Ph Ph -(=¾ >4 1-4 3-Py H tBoc H 2 4-FPh 4-FPh -<CH2>2 1-5 3-Py H tBoc H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2»3 1-6 3-Py H tBoc H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2)4 1-7 3-Py H tBoc H 2 Ph 4-ClPh -(0¾) 3 1-8 3-Py H Mec H 2 Ph Ph -(=¾¾ 1-9 3-Py H Mec H 2 Ph Ph -(0¾) 3 1-10 3-Py H Mec H 2 Ph Ph -(0¾ >4 1-11 3-Py H Mec H 2 4-FPh 4-FPh 1-12 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(0¾) 3 1-13 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(=¾1 4 1-14 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(0¾) 5 1-15 3-Py H H H 2 4-FPh 3-FPh -(0¾) 3 1-16 2-Py H H H 2 Ph 4-FPh -(0¾) 3 1-17 3-Py H H H 2 4-FPh 4-ClPh -(CH2>2 1-18 3-Py H H H 2 4-FPh 4-MePh -(0¾) 3 1-19 3-Py H H H 2 4-FPh 4-MeOPh " (=¾1 4 '1-20 4-Py H H H 2 4-ClPh 3-ClPh -(0¾1 3 1-21 3-Py H H H 2 3-ClPh 4-MePh -(=¾1 5 1-22 3-Py H H H 2 4-ClPh 4-MeOPh -(0¾) 3 1-23 3-Py H H H 2 Ph 4-MeOPh -(0¾ >2 1-24 3-Py H H H 2 4-MeOPh 4-MeOPh -(0¾) 3 1-25 4-Py H H H 2 Ph 4-MePh -(0¾1 2 1-26 3-Py H H H 2 4-MePh 4-MePh -(0¾¾ 1-27 5,6-diMe- -3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)3 1-28 3-Py H H H 2 Ph 2-FPh " (0¾1 3

Quadro 1 (Cont.)

Cpd. R'1 r2 *3 r4 m r7 R8 A 1-29 2-Me- - 3 - Py H H H 2 Ph Ph -(CH2}2- 1-30 2 -Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 1-31 2 - Py H H H 2 Ph Ph -(ch2)3- 1-32 3-Py H H H 2 Ph 3-ClPh -(CH2)3- 1-33 2-Me- - 6-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)3- 1-34 3-Py H Me H 2 4-FPh 4-FPh -<CH2>3- 1-35 3 - Py H Fo H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2)4- 1-36 3-Py H AC H 2 Ph Ph -(CH2)2- 1-37 3-Py H H H 2 Ph Ph -(^2)3- 1-38 3-Py H DMA H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2>3· 1-39 3-Py H H H 3 Ph Ph -(CH2)2- 1-40 4 - Py H H H 3 Ph Ph - (CH^- 1-41 3-Py H H H 3 4-FPh 4-FPh •(CH2>3' 1-42 2 - Py H H H 3 4-FPh 4-FPh -(CH2>4- 1-43 3-Py H H H 3 Ph 4-ClPh -(ch2)5- 1-44 4 - Py H H H 3 4-ClPh 4-ClPh -(CH2)2- 1-45 3-Py H H H 3 4-FPh 4-ClPh -(CH2)3- 1-46 3-Py H H H 3 Ph 4-MePh -(CH2)3- 1-47 3-Py H H H 3 4-MePh 4-MePh -(ch2)2- 1-48 3-Py H H H 3 4-MeOPh 4-MeOPh -(ch2)4- 1-49 3-Py H H H 2 4-FPh 3-FPh -(ch2)3- 1-50 3-Py H H H 2 Ph 2-FPh -(CH2)3- 1-51 3-Py H H H 2 Ph 3-ClPh -(CH2>3- 1-52 3-Py H H H 2 4-FPh 3-MePh -<ch2)3- 1-53 3-Py H H H 2 4-FPh 2-MeOPh -(0¾) 3- 1-54 3-Py H H H 2 Ph Ph -CH2CH(Me)CH, 32

Quadro 1 (Cont.)

Cpd. Rr *2 *3 h m Kj »8 A 1-55 3-Py H H H 2 Ph 4-ClPh -CH2CH(Me) CH, 1-56 3-Py H H H 2 Ph 4-FPh -CH2CH (Me) CH, 1-57 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -CH2CH(Me)CE 1-58 3-Py H H H 3 Ph Ph -CH2CH(Me)CH. 1-59 3-Py H tBoc· H 2 Ph Ph -CH2CH(Me) CH. 1-60 3-Py H Me Me 2 Ph Ph -<ch2)3- 1-61 3-Py H Me Me 2 4-FPh 4-FPh -(CH2>3- 1-62 3-Py 3-Py H H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)3- 1-63* 3-Py H H H 2 Ph Ph -(ay 3- 1-64 3-Py H H H 2 Ph 2-Py -(ch2}2- 1-65 3-Py H H H 2 Ph 2-Py "<CH2 >3" 1-66 3-Py H H H 2 Ph 2-Py -<ch2)4- 1-67 3-Py H H H 2 Ph 2-Py -(CH2)5- 1-68 3-Py H Me H 2 Ph 2-Py -^2- 1-69 3-Py H Me H 2 Ph 2-Py -(CH2>3- 1-70 3-Py H H' H 2 4-FPh 2-Py -(CH2>2- 1-71 3-Py H H Ή 2 4-FPh 2-Py -(CH2)3- 1-72 3-Py H H H 2 4-ClPh 2-Py -(CH2>2- 1-73 3-Py H H H . 2 4-ClPh 2-Py -(ch2)4- 1-74 3-Py H H H 2 4-MePh 2-Py -<CH2>3- 1-75 3-Py H H H 2 4-TfmPh 2-Py -(CH2>2- 1-76 3-Py H H H 3 Ph 2-Py -(CH2>2- 1-77 3-Py H H H 3 Ph 2-Py •(CH2>4- 1-78 4-Py H H H 2 Ph 2-Py -(CH2>2- 1-79 3-Py H H H 2 Ph 3-Py -(ch2)2- 1-80 3-Py H H H 2 4-ClPh 3-Py -(CH2>3- 1-81 3-Py H H H 2 4-FPh 3-Py -(CH2>4- 1-82 4-Py H H H 2 Ph 3-Py -(CH2>2-

Quadro 1 (Cont.)

Comp. R1. ’B2 R3 rin m R rj S8 A 1-83 3 -Py H H H 3 Ph 3 - Py -(CH2)2~ 1-84 3-Py H H H 2 Ph 4-Py •<CH2>2- 1-85 3 - Py H H H 2 Ph 4-Py 'lCH2>4- 1-86 3 - Py H H Me 2 Ph Ph -(CH2)2 - 1-87 3 - Py H H H 2 Ph Ph -(CH2)2- 1-88 3 - Py H H H 2 Ph 4-ClPh -(CH2)3- 1-89 3 - Py H H H 2 Ph 4-ClPh -(CH2)2* 1-90 3 - Py H H H 2 Ph Ph -(CH2)4- 1-91 3 - Py H H H 2 4-FPh 4-FPh ^CH2^ 2~

No composto N2 63, o grupo piperazinilo comporta substituintes metílicos nas posições 2 e 5. 34

Quadro 2

Cpd. R1 R2 “3 E R7 r8 A 2-1 3-Py H H H Ph Ph -(ch2)2 2-2 3-Py H H H - Ph 4-FPh -ích2)4 2-3 3-Py H H H - 4-FPh 3-FPh -(ch2)3 2-4 3-Py H H H - Ph 4-ClPh -(ch2)2 2-5 3-Py H H H - Ph 4-ClPh -(ch2)3 2-6 3-Py H H H - 4-ClPh 4-ClPh -(0¾) 4 2-7 3-Py H H H - Ph 4-MePh -(0¾) 3 2-8 3-Py H H H - 4-MePh 4-MePh -(CH2>2 2-9 3-Py H H H - 4-MePh 4-MeOPh -(0¾) 3 2-10 3-Py H H H - 4-MeOPh 4-MeOPh -(0¾) 4 2-11 2-Py H H H - Ph 4-MeOPh -(0¾) s 2-12 3-Py H H H 0 4-FPh 4-FPh -(CH2>2 2-13 3-Py H H H 0 4-FPh 4-FPh -(ch2)3 2-14 3-Py H H H 0 Ph Ph (CH2}4 2-15 3-Py H H H 0 Ph 4-FPh -(ch2)3 2-16 3-Py H H H 0 4-FPh 4-FPh "(CH2^ 2 2-17 3-Py H H H 0 4-FPh 4-ClPh - (ch2)3 2-18 3-Py H H H 0 4-ClPh 4-ClPh -(αί2)4 2-19 3-Py H H H 0 Ph 4-ClPh -(CH-2>2 2-20 2-Py H H H 0 Ph Ph -(0¾¾ 2-21 4-Py H H H 0 Ph Ph -^2 2-22 3-Py H H H 0 Ph 4-MePh -(0¾) 3 2-23 3-Py H H H 0 4-MePh 4-MePh -(CH2)2 2-24 2-Py H H H 0 Ph 4-MeOPh -(0¾) 4 2-25 2-Py H H H 0 4-MeOPh 4-MeOPh -(CH2)5 2-26 3-Py H H H 0 Ph 2-FPh -(0¾) 3 2-27 3-Py H H H 0 4-FPh 3-FPh -(CH2)3 2-28 3-Py H H H 0 2-FPh 4-ClPh -(0¾) 3 2-29 3-Py H H H 0 4-ClPh 2-ClPh -(0¾) 3 - 35 -

Quadro 2 (Cont.)

Cpd. R1 r2 R3 r4 E R7 *8 A 2-30 3-Py H H H 0 Ph 3-MePh -(CH2>3- 2-31 3-Py H H H 0 4-MePh 3-MeOPh -(ch2)3- 2-32 3-Py H H H 0 Ph Ph -CH9CH(Me)CH9 2-33 3-Py H H H 0 Ph 4-ClPh -CH9CH(Me)CH9 2-34 3-Py H H H 0 Ph 4-FPh -CH9CH(Me)CH? 2-35 3-Py H H H 0 4-FPh 4-FPh -CH?CH(Me)CH9 2-36 3-Py H H H - Ph Ph -CH9CH(Me)CH9 2-37 3-Py 3-Py H H 0 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 2-38 3-Py H H H - Ph Ph -(CH2>3- 2-39 4-Py H H H - Ph Ph -(CH2>3- 2-40 2-Me- - 5-Py H H H - Ph Ph -(ch2)2- 2-41 2-Me- - 5-Py H H H - Ph Ph -(CH2)3-

Quadro 3

Cpd. R! R2 R3 rh R7 »8 A 3-1 3-Py H tBoc H Ph Ph -(CH2>2· 3-2 3-Py H tBoc H Ph Ph -(CH2>3- 3-3 3-Py H H H Ph Ph -(ch2)2- 3-4 3-Py H H H Ph Ph -(CH2)3- 3-5 3-Py H H H Ph Ph -(=¾) 4- 3-6 3-Py H H H Ph Ph - (CH^) j. - 3-7 3-Py H H H Ph 4-FPh -(CH2>3- 3-8 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(CH2>4- 3-9 3-Py H H H Ph 4-ClPh -(ch2)3- 3-10 3-Py H H H 4-ClPh 4-ClPh "(CH2)3" 3-11 4-Py H H H Ph 4-MePh -(=¾1 2- 3-12 2-Py H H H 4-MePh 4-MePh -<CH2>5- 3-13 3-Py H H H 4-MeOPh 4-MeOPh -(CH2>3- 3-14 4-Py H H H 4-MeOPh 4-MeOPh -(CH2>4- 3-15 2-Py H H .H Ph 4-MeOPh 3-16 3-Py H Me H Ph Ph 3-17 3-Py H DMA H Ph Ph -(=¾1 3’ 3-18 3-Py H Me H Ph Ph -<CH2>3- 3-19 2-Me- 6-Py H H H Ph Ph -(=¾1 3’ 3-20 2-Py H H H Ph Ph -(CH2)3- 3-21 3-Py H H H Ph Ph •^6' 3-22 3-Py H H H 4-FPh 3-FPh ' (=¾1 3" 3-23 3-Py H H H Ph 3-FPh -<GH2>3- 3-24 3-Py H H H Ph 3-ClPh -(ch2)3- 3-25 3-Py H H H 4-ClPh 2-ClPh -(CH2}3- 3-26 3-Py H- H H Ph 3-MePh -(=¾1 3- 3-27 3-Py H H H 4-MePh 3-MeOPh " < =¾1 3 - 3-28 3-Py H H H Ph Ph -CH2CH(Me)CH, 37

Quadro 3 (Cont.)

Cpd. *1 “3 % r7 *8 A 3-29 3-Py H H H Ph 4-FPh -CH2CH(Me)CH, 3-30 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -CH2CH(Me) CH. 3-31 3-Py 3-Py H H Ph Ph -<CH2)3- 3-32 3-Py H Me Me Ph Ph -(CH2>3- 3-33 3-Py H Me . Me 4-FPh 4-FPh -(CH2>3- 3-34 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(CH2>2- 3-35 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -<CH2>3- 3-36 3-Py H H H Ph Ph -(CH2V 3-37 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(CH2)7- 3-38 3-Py H Me H 4-FPh 4-FPh -(CH2>2- 3-39 3-Py H Me H 4-FPh 4-FPh -(0¾) 3- 3-40 3-Py H H H Ph 3-Thi - (0¾) 2" 3-41 3-Py H H H Ph 2-Thi -(0¾) 3- 3-42 2-Me- - 5-Py H H H 4-FPh 4-FPh 3-43 2-Me- - 5-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(0¾) 3- 3-44 2-Me- - 5-Py H H H Ph Ph -(CH2>2- 3-45 2-Me- 5-Py H H H Ph Ph -(0¾) 3- 3-46 4-Py H H H Ph Ph -(0¾) 3’ 3-47 2-Py H H Me Ph Ph -(CH2>2- 3-48 2-Py H H Me Ph Ph -(ch2)4- 3-49 2-Py H H Me 4-FPh 4-FPh 3-50 2-Py H H Et Ph Ph -<CH2>2- 3-51 2-Py H H Et Ph Ph -(0¾) 3- 3-52 3-Py H H Et Ph Ph -(CH2>3- 3-53 3-Py H H Me Ph Ph -<CH2>2-

Quadro 4

Cpd. R1 r2 R3 R.4 R7 R8 A 4-1 3-Py H H H Ph Ph -<ch2)2- 4-2 3-Py H H H Ph Ph -(CH2)3- 4-3' 3-Py H H H Ph Ph -(ch2)5- 4-4 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -^2- 4-5 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(CK2)4- 4-6 4-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 4-7 3-Py H H H Ph 4-FPh -(ch2)3- 4-8 3-Py H H H Ph 4-ClPh -(CH2)s- 4-9 3-Py H H H 4-ClPh 4-ClPh -(ch2)3- 4-10 3-Py H H H Ph 4-MePh -(ch2)4- 4-11 3-Py H H H Ph 4-MeOPh -(CH2)2- 4-12 4-Py H H H Ph Ph -(CH2>3- 4-13 3-Py H H H Ph 3-FPh -(¾) 3’ 4-14 3-Py H H H 2-FPh 4-ClPh -<ch2)3- 4-15 3-Py H H H Ph 3-ClPh -(¾) 3- 4-16 3-Py H H H 4-ClPh 2-ClPh -(ch2)3- 4-17 3-Py H H H Ph Ph -CH9CH(Me)CH9 4-18 3-Py H H H Ph 4-FPh - CH? CH (Me) CH? 4-19 3-Py H H H Ph 4-ClPh -CH^CH(Me)CH9 4-20 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -CH9CH(Me)CH9 4-21 3-Py H Me H 4-FPh 4-FPh 4-22 3-Py H Me H 4-FPh 4-FPh -(¾) 4- 4-23 4-Py H H H Ph Ph -<CH2>4- 4-24 3-Py H H Me 4-FPh 4-FPh -<CH2)2- - 3t

Destes compostos preferem-se os seguintes, isto é, preferem-se os compostos N^s. 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1· -6, 1 -7, 1- 12, 1- 13, 1- 14, 1- 15, 1-16, 1-37, 1-54, 1-58, 1-64, 1-65, 1-68, 1-70, 1-71, 1-72, 1-75, 1-79, 1-83, 1-84, 1-86, 1-87, 1 OO oo 1-89, 1-90, 1-91, 2-12, 2-13, 2-14, 2-26, 2-32, 2-38, 2-40, 3-1, 3-2, 3-3, 3· -4, 3- 5, 3-6 , 3-8, 3-19, 3-28, 3-30, 3-34, 3-35, 3-36, 3-38, 3-40, 3-41, 3-42, 3-43, 3-45, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-52, 3-53, 4-1, 4-2, 4-4, 4-21 e 4-24, dos quais os compostos N^s 1-12, 1-13, 1-65, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-91 , 2-12, 2-13, 2-32, 2-38, 3-3, 3-4, 3-5, 3' -6, 3 -34, 3 -35, 3 -36, 3 -41 , 3 -47, 3-52, 3-53, 4-1, 4-2 e 4-4 são os mais preferidos.

Entre todos os compostos, os mais preferidos são os compostos NSs. 1-12. {.3-[4-bis(4-fluorofenil)-metil-1-piperazinil]-propil- carbamoilj -2-(3-piridil)-tiazolidina; 1-65. {_3-[4-( t*' -2-piridilbenzil)-l-piperazinill-propilcarba- moil^^-C 3-piridil)-tiazolidina; 1-87. [2-(4-difenilmetil-1-piperazinil)-etilcarbamoil]-2--(3-piridil)-tiazolidina; 1-88. [3—4. 4— [o<-(4-clorofenil)-benzil]-1-piperazinil3’-pro- pilcarbamoil]-2-(3-piridil)tiazolidina; - 4Ώ -

1.89. [2- £ 4-[^-(4-clorofenil)-benzil]-1-piperazinil^·- -etilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina; 2- 13. |3-[4-bis(4-fluorofenil)-metoxi-1-piperidil]-pro- pilcarbamoil}-2-(3-piridil)-tiazolidina; 3- 3. £2-[4-(difenilmetileno)-1-piperidil]-etilcarbamoil}- -2-(3-piridil)tiazolidina; 3-4. |3-[4-(difenilmetileno)-1-piperidil]-propilcarba-moil} -2-(3-piridil)-tiazolidina; 3-5. -[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidil]-butilearbamoil^--2-(3-piridil)-tiazolidina; 3-35. [3- £4-[bis(4-fluorofenil)-metileno]-1-piperidiiy - -propilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina; 3-41 . ^3-[4-(o<' 2-tienil)-benzilideno-1-piperidil]-propil- carbamoilJ- -2-(3-piridil)-tiazolidina; 3-52. [N- ^3-[4-difenilmetileno-1-piperidil]-propil3--N- -etilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina; 3- 53. [N- [ 2-[4-difenilmetileno-1-piperidil]-etil j. -N- -metilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina; e 4- 1. ^2-[4-( c< -hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-etilcar- bamoil}- -2-(3-piridil)- tiazolidina; e os seus sais, especialmente os cloridratos. - 41) -

Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se de acordo com métodos convencionais utilizados na preparação de compostos deste tipo. Por exemplo, podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral

!—P R--C CH-COOH (VI) /\ / r2 n R3 na qual R-j , Rg e tim os significados definidos antes,ou um seu derivado reactivo com um composto de fórmula geral /

HN (VII) \

R 4 na qual A, Z e Rjj têm os significados definidos antes.

Quando um destes compostos comporta um grupo reactivo em um dos substituintes representados pelos símbolos Z, R-j, R2, R^ ou R^, este substituinte pode proteger-se antes da reacção, eliminando-se depois o grupo - Η2 - protector após a reacção, mediante métodos convencionais bem conhecidos pelos técnicos da especialidade. Eventualmerite, pode transformar-se o composto resultante de fórmula geral I em um seu sal.

Os ácidos carboxílicos de fórmula geral VI podem utilizar-se tal e qual ou podem utilizar-se sob a forma de derivados reactivos. Exemplos de derivados reactivos apropriados são: halogenetos de ácido como, por exemplo, do ácido clorídrico ou do ácido bromídrico; uma azida derivada de um ácido; ésteres activ-os como por exemplo N-hidroxi-benzotriazol ou N-hidroxisuccinimida; anidridos de ácido derivados do ácido carboxílico a utilizar; e anidridos de ácido mistos derivados de, por exemplo, um éster de um ácido mono-(alquil C1 ^-carbónico tal como o carbonato de mono-metilo, o carbonato de monoetilo ou o carbonato de monois£ butilo ou um éster de um ácido monoaril-carbónico tal como o carbonato de monofenilo ou o carbonato de monotolilo, de preferência um anidrido de ácido misto derivado de um carbo nato de monoalquilo. A reacção entre o próprio ácido carboxílico de fórmula geral VI e uma amina de fórmula geral VII pode realizar-se, de preferência, na presença eventual de uma base e na presença de um agente de condensação no seio de um dissolvente inerte. Não existe qualquer restrição especial 43, -

quanto à natureza do agente de condensação a utilizar, desde que o mesmo participe na formação de uma ligação amida a par tir de um ácido carboxílico e de uma amina, incluindo os exemplos preferidos de agentes de condensação a diciclo--hexil-carbodi-imida (DCC), o cianeto de dietil-fosforilo, o carbonil-di-imidazol, a azida difenil-fosforilazida ou dietilazodicarboxilato/trifenilfosfina, preferivelmente a diciclo-hexil-carbodi-imida ou o cianeto de dietilfosforilo. Não existe também qualquer limitação quanto à natureza da base a utilizar, com a condição desta não exercer qualquer efeito nocivo sobre os reagentes,incluindo os exemplos preferidos de bases aminas orgânicas como por exemplo a trimetilamina, a trietilamina, a piridina, a dime tilanilina, a N-metilmorfolina ou a N,N-dimetilpiridina, preferivelmente a trietilamina ou a N-metilmorfolina. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, com a condição deste não provocar qualquer acção nociva sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos nessa reacção e de dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de dissolventes apropriados são: hidrocarbonetos aromáticos tal como o benzeno, o tolueno ou o xileno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados tal como o cloreto de metileno, o dicloroetano ou o clorofórmio; ésteres tal como o acetato de etilo ou o acetato de propilo; ésteres tal como o éter etílico, o

_ H4 - tetra-hidrofurano ou o dioxano; amidas, especialmente ami das de ácidos gordos tal como a dimetilformamida, a dime-tilacetamida ou a triamida do ácido hexametilfosfórico; e nitrilos tal como o acetonitrilo. Destes dissolventes pre-ferem-se os éteres, especialmente o tetra-hidrofurano;hidro carbonetos halogenados, especialmente o cloreto de metileno; amidas, especialmente a dimetilformamida; e ésteres especialmente o acetato de etilo.

Esta reacção pode realizar-se a temperatu ras muito diferentes, não constituindo a temperatura reac-cional, de acordo com a presente invenção, um factor crítico. Na generalidade, observa-se que é conveniente reali zar a reacção a uma temperatura compreendida entre -10° e 50°C, de preferência entre 0o e 30°C. O tempo reaccional também pode variar entre valores muito afastados, dependen do de inúmeros factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas descritas antes, um período compreendido entre, aproximadamente, 30 minutos e 20 horas será o suficiente.

Alternativamente, pode preparar-se o composto pretendido, de fórmula geral I, convertendo um ácido carboxílico de fórmula geral VI em um derivado reactivo, e fazendo reagir depois esse derivado reactivo com uma amina de fórmula geral VII.

Utilizando métodos convencionais, pode pre parar-se um derivado reactivo de um ácido carboxílico como, por exemplo, um halogeneto de ácido ou um anidrido de ácido fazendo reagir, por exemplo, um ácido carboxílico de fórmula geral VI com o halogeneto activo correspondente (por exemplo, o cloreto de tionilo, o brometo de tionilo, um cloreto de ácido ou um brometo de ácido derivado do ácido carboxílico pretendido para se obter um anidrido misto, o clorocarbonato de metilo, o clorocarbonato de etilo, o clorocarbonato de isobutilo, o clorocarbonato de fenilo ou o clorocarbonato de tolilo) a uma temperatura apropriada compreendida, por exemplo, entre 20° e 100°C, durante um período apropria do, por exemplo entre 1 e 20 horas, no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno, benzeno ou tetra--hidrofurano) e na presença de uma base (por exemplo, pir^ dina, trietilamina ou dimetilanilina) quando necessário. Quando o derivado reactivo é uma amida de ácido ou um éster activo, este pode preparar-se fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula geral VI com o composto correspondente (por exemplo, ácido hidrazóico, N-hidroxibenzotriazol ou N-hidroxisuccinimida); as condições utilizadas são similares às utilizadas para preparar uma ligação amida mediante reacção de um ácido carboxílico de fórmula geral VI com uma amina de fórmula geral VII de acordo com a técnica descrita antes. A reacção de um derivado reactivo do ácido

carboxílico de fórmula geral VI com uma amina de fórmula geral VII, realiza-se, de preferência, no seio de um dissol^ vente inerte. Não existe nenhuma restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, com a condição do mes mo não prejudicar nem a reacção nem os reagentes envolvidos e dissolver os reagentes pelo menos até certo ponto. Exemplos de dissolventes apropriados são: hidrocarbonetos halo genados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogena-dos, tal como o cloreto de metileno, o dicloroetano ou o clorofórmio; éteres tal como o éter etílico, o tetra-hi-drofurano ou o dioxano; ésteres tal como o acetato de etilo; e hidrocarbonetos aromáticos tal como o benzeno, o tolueno ou o xileno. Destes dissolventes preferem-se especialmente, os hidrocarbonetos aromáticos ou os éteres tal como o tetra--hidrofurano.

Alternativamente, em alguns casos pode utilizar-se um composto de fórmula geral VII em excesso, casos em que este composto pode também servir de dissolvente.

Esta reacção pode realizar-se a temperaturas muito diferentes, não constituindo a temperatura reaccio rial > de acordo com a presente invenção, um factor crítico.

Na generalidade, observou-se que I conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre -10°C e 50°C (preferivelmente entre 0o e 25°C). 0 tempo reaccio nal pode variar também entre valores muito afastados, o que - 47 - depende de inúmeros factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que se realize a reacção nas condições preferidas descritas antes, um período compreendido entre 5 minutos e 20 horas, (preferivelmente entre 30 minutos e 10 horas) será na generalidade, suficiente.

Eventualmente, pode fazer-se reagir um com posto de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo t-butoxicarbonilo, com um ácido, no seio de um dis^ solvente inerte, para o converter no composto correspondente em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio . Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do ácido a utilizar nesta reacção, podendo utilizar-se, por exemplo, ácidos inorgânicos tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido azótico; ácidos carboxílicos tal como o ácido acético, o ácido trifluoroacético ou o ácido benzóico; e ácidos sul-fónicos tal como o ácido metanossulfónico, o ácido benzenos sulfónico ou o ácido £-toluenossulfónico. Destes ácidos, prefere-se o ácido clorídrico, o ácido bromídrico ou o áci_ do trifluoroacético.

Também não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, com a con dição do mesmo não prejudicar nem a reacção nem os reagentes - 48 - envolvidos e dissolver os reagentes até certo ponto. Exenu pios de dissolventes apropriados incluem: álcoois, tal como o metanol ou o etanol; éteres, tais como o tetra-hi-drofurano ou o dioxano; cetonas, tais como a acetona, a metil-etil-cetona ou a metil-isobutil-cetona; nitrilos, tal como o acetonitrilo; e água. Destes dissolventes, preferem-se os éteres e a água.

Esta reacção pode realizar-se a temperaturas muito diferentes, não constituindo a temperatura reac-cional, de acordo com a presente invenção, um factor crítico. Na generalidade, observa-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C (de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente). 0 tempo reaccional também pode variar entre valo res muito diferentes, dependendo de inúmeros factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condi^ ções reaccionais preferidas descritas antes, um período de 1 a 20 horas é, na generalidade, suficiente.

Um composto preparado nas condições reaccionais descritas antes pode separar-se da mistura reacciõ nal mediante técnicas convencionais. Por exemplo, uma técnica de separação apropriada consiste em neutralizar a mistura reaccional e evaporar depois o dissolvente separan do-o da mistura reaccional, ou simplesmente separar o dis- - 49 -

solvente dà .mistura reaecional mediante evaporação, quando necessário; após esta separação, pode verter-se a mistura reaecional na água e extrair-se depois com um dissolvente orgânico insolúvel na água; o composto pretendido pode obter-se assim por evaporação do dissolvente do extracto, geralmente a pressão reduzida. 0 produto assim resultante pode, eventualmente, purificar-se por métodos convencionais como, por exemplo, recristalização, reprecipitação ou diversas técnicas cromatográficas, especialmente cromato-grafia em coluna ou cromatografia em camada fina preparativa.

Os compostos iniciais de fórmula geral VI ou são conhecidos ou podem preparar-se facilmente utilizando métodos convencionais (por exemplo, consultar a patente de invenção francesa N2 2 267 089; ou a patente de invenção japonesa 2-179) ou métodos similares.

Os compostos iniciais de fórmula geral VII ou são conhecidos ou podem preparar-se facilmente por métodos convencionais [por exemplo "Chem. Pharm. Buli.", 37; (1989); p. 100; "J.Med. Chem.", 32 (1989); p. 583] ou métodos similares. Alternativamente, um composto de fórmula geral VII na qual o símbolo representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, pode preparar-se também fazendo reagir um composto N-(acilo alifático C-|_^) <£que se pode preparar por métodos convencionais [por exemplo, "J. Org. Chem."; 27; (1962); p. 4058] ou mediante uma reac 50 ção similar à observada entre um derivado reactivo de um ácido carboxílico de fórmula geral VI, mas utilizando um derivado de um ácido capaz de formar grupos acilo alifáticos e um composto de fórmúLa .geral VII J com hidreto de alumínio e lítio, no seio de um dissolvente apropriado (por exemplo, um éter, tal como o éter etílico ou o tetra-hidrofurano), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C e durante um período de 30 minutos a 5 horas.

Os derivados de amida do ácido tiazolidino-carboxílico, de acordo com a presente invenção, exibem exce lentes acções anti-alérgicas e anti-asmáticas, actuando tam bém como antagonistas do FAP, pelo que são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento ou profilaxia de doenças alérgicas e asma.

Consequentemente, os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se no tratamento ou na profilaxia de doenças como as citadas antes, finalidade essa que implica a inclusão desses compostos em composições farmacêuticas convencionais. Assim, estes compostos podem administrar-se por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou outras formas galénicas convencionais; parentérica, por exemplo, sob a forma de injectáveis; por via rectal sob a forma de supositórios; ou mediante outras formas galénicas como, por exemplo, pensos ou soluções para inalação ou oftál_ - 51

micas.

Estas composições farmacêuticas, que se podem preparar por métodos convencionais, podem conter, eventualmente, adjuvantes convencionais, como por exemplo, aglutinantes, desagregantes, lubrificantes, estabilizan tes, correctores, êfec., dependendo da aplicação prática e da forma de preparação. A dose a administar dependerá da situação, idade e peso do corpo do doente, bem como da natureza e gravidade da perturbação a tratar, mas, no caso de administração oral a um doente, sugere-se, na generalidade, uma dose diária total compreendida entre 10 e 1000 mg, preferivelmente entre 10 e 500 mg, que se pode administrar de uma só vez ou em doses múltiplas, por exemplo, uma a três vezes por dia.

ACTIVIDADE BIOLÓGICA

Os ensaios seguintes demonstram a activi-dade biológica dos compostos preparados de acordo com a presente invenção. Nestes ensaios, os compostos preparados de acordo com a presente invenção identificam-se pelo número de um dos exemplos seguintes que ilustram a preparação desses compostos. ENSAIO 1

Acção inibidora na anafilaxia cutânea passiva (ACP) em ratos

De acordo com o método de Mota ([Mota I.; - 52

Immunology"; 7; 1964; p. 681-699], preparou-se anti-soro (256 vezes o título da ACP) de rato contra albumina de ovo e diluiu-se quatro vezes com soro fisiológico. Em cada um dos grupos de ensaio utilizaram-se 4 ratos SD machos com 5 semanas de idade. Sensibilizaram-se os ratos injectando, intra dermicamente no dorso, 0,05 ml de uma solução diluída do anti-soro. Quarenta e oito horas após a injecção, adminis-trou-se aos ratos mantidos em jejum durante 24 horas, por via oral, uma suspensão do composto em ensaio em uma solução aquosa a 0,05 % de tragacanto (p/v), e 60 minutos mais tarde injectaram-se na veia da cauda dos ratos 5 ml/kg de peso do corpo de soro fisiológico contendo 0,4 % p/v de albumina de ovo e 1,0 % p/v de azul de Evans. Trinta minu tos depois da última injecção sacrificaram-se os ratos com dióxido de carbono e determinou-se o azul de Evans exsu-dado na zona intradérmica do dorso de acordo com o método de Harada (Harada et al., UJ. Pharm. Pharmac."; 23; 1971, 218-219).

Os resultados obtidos nos grupos experimentais tratados com um composto em ensaio avaliaram-se:, de modo a determinar a inibição em % mediante comparação com a quantidade média de corante exsudado em um grupo de controlo ao qual não se administrou o composto em ensaio. A taxa de inibição calculou-se utilizando a equação seguinte: - 53 -

Taxa de inibição {%) = (1-B/A) x 100 sendo A quantidade de corante exsudado no grupo de controlo, e B a quantidade de corante exsudado no grupo de ensaio.

No Quadro 5 podem observar-se os resultados QOADRO 5

Composto do Exemplo Sal Dose (p.o., mg/kg) Taxa Inibidora 14 cloridrato 25 72 6,4 42 16 cloridrato 25 65 17 cloridrato 25 79 6,4 48 20 base livre 25 76 22 cloridrato 25 88 6,4 56 30 base livre 6,4 57 44 cloridrato 6,4 51 - 54 -

Ensaio 2

Acção inibidora in vitro oontra a agregação plaquetária sanguínea induzida pelo FAP

Mediante punção cardíaca em coelhos, recolheram-se amostras de sangue, misturando-se, imediatamente, uma parte em volume de cada amostra com 0,1 parte de uma solução aquosa a 3,8 % (p/v) de citrato de sódio. Centri fugando as amostras a 150 x G durante 15 minutos e á temp^ ratura ambiente, preparou-se uma fracção plasmática rica em plaquetas (PRP), e mediante uma outra centrifugação a 1000 x x G durante 15 minutos preparou-se uma fracção plasmática pobre em plaquetas (PPP). Ajustou-se a contagem de plaqu£ 5 tas na PRP ate 6 x 10 por ^il adicionando uma quantidade apropriada de PPP. De acordo com o método descrito por Born et al., (G.V.R. Borne et al.; "J. Physiol"; 52; (1962) p. 67-68) determinou-se a agregação plaquetária de sangue por turbidimetria utilizando um agregómetro com 6 canais (Hemetracer, NKB, Tóquio, Japão). Incubaram-se previamente alíquotas da PRP (272 jul) com 3 /il de uma solução do composto em ensaio em dimetil-sulfóxido durante 1 minuto e esti mularam-se depois com FAP (numa concentração finarl de 10 \~3 jc 10 M) à temperatura de 37°C com agitação (100 rpm). Durante 5 minutos controlaram-se as alteraçOes obser vadas na transmissão luminosa. Simultaneamente analisaram--se os controlos tratados com o veículo (dimetil-sulfó- -55 xido) e avaliou-se a acçâo inibidora dos compostos em ensaio relativamente à agregação máxima. Utilizando o método dos mínimos quadrados calcularam-se os valores de 0 quadro 6 apresentado seguidamente mostra estes resultados. QUADRO 6

Composto do Exemplo Sal Inibição da agregação plaquetária, CI^q (g/ml) 17 cloridrato 1,9 X IO'6 20 base livre 3,3 X 10"6 22 cloridrato 1,8 X 10“6 28 cloridrato 6,0 X 10“7 38 cloridrato 4,3 X 10“7 43 cloridrato 9,5 X 10"7

Ensaio 3

Acção inibidora da ligação do receptor ao FAP

Colheram-se amostras de sangue do coração - 56 - - 56 -

de um coelho.Imediatamente misturou-se 1 parte, em volume, de cada uma das amostras com 1/9 de parte de uma solução 0,077 M de etileno diaminotetracetato dissódico. Após a execução de uma técnica similar à descrita no ensaio 2, obteve-se uma amostra precipitada de plaquetas sanguíneas. Lavou-se esta amostra com plaquetas e, após congelamento e descongelamento repetidos até à roptura das células, colocaram-se estas sobre a superfície de duas camadas constituí_ das por soluções de sacarose 0,25 Me 1,5 M. Por centrifugação a 63 500 x G durante 2 horas e à temperatura de 4°C recolheu-se a fracção obtida na interface entre as soluções de sacarose 0,25 Me 1,5 M, considerando-se que essa fracção contém as membranas dos recetores do FAP. Realizou-se depois um ensaio de ligação ao receptor conduzido de acordo com um método muito similar ao descrito por Hwang et al. (San-Bao Hwang et al.; "J. Biol. Chem.;" 260; (1985), p. 15639-15645). Utilizando um filtro GF/C Wattman mediu-

O -se a ligação específica de H-FAP. Dissolveu-se um composto em ensaio em dimetilsulfóxido e diluiu-se, cem vezes, com uma solução de um tampão contendo albumina sérica bovina a 0,5 %. Misturaram-se nove partes, em volume, da solu ção para o ensaio de ligação ao receptor, com uma parte da solução do composto em ensaio preparada antes. Desenhou-se um gráfico registando a inibição em percentagem da ligação específica em função do logaritmo da concentração do composto em ensaio e calculou-se a concentração capaz de inibir 50 % ^^5θ) a partir da linha que une todos os pontos regista-

No quadro 7 apresentam-se os resultados. QUADRO 7

Composto do Exemplo Sal Inibição da ligação ao receptor, CI,-0 (g/ml) 16 cloridrato 3,8 x 10~7 17 cloridrato 6,8 x 10“7 20 base livre 6,3 x 10"7 22 cloridrato 6,7 x 10"7 30 cloridrato 2,5 x 10"7 38 cloridrato 3,8 x 10“7 43 cloridrato 5,4 x 10“7

Os exemplos seguintes, não limitativos, ilustram também a presente invenção. Nas preparações subs-quentes encontra-se descrita a preparação de determinados compostos iniciais utilizados nesses exemplos. - 58 - - 58 -

EXEMPLO 1 3-t-butoxicarbonil-4(R)-[3-(^-difenil-metil-1-piperazinil)--propil-carbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina

i~i _Ai \ /\ / \ /

--- Ν' C0NH(CH0)_-N NCH / \ * 2 3 \ / \ V \ COOC(CH-) —* \ z d 3 \.=» /\ \/ A temperatura ambiente, agitou-se, durante toda a noite, uma mistura de 500 mg (1,61 mmole) de ácido 3-butoxicarbonil-2-(3-piridil)tiazolidina-4(R)-carboxílico, 500 mg (1,61 mmole) de 1-(3-aminopropil)-4-(difenil-me-til)-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 16), 263 mg (1,6lmmole) de cianeto de dietil-fosforilo, 163 mg (1,61 mmole) de trietilamina e 10 ml de tetra-hidrofurano. Decorrido este tempo, concentrou-se a mistura reaccional mediante evaporação a pressão reduzida, diluiu-se com água e extraiu-se com cloreto de metileno. Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação a - 59 - pressão reduzida e submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em coluna através de alumina utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obtiveram-se 840 mg (rendimento de 89 %) do composto do título, sob a forma de um óleo.

Espectro de Absorção no IV (KBr),\) om max 3350, 2973, 2934, 2808, 1669, 1367, 1158.

Espectro de massa, m/z (%): 601 (M+, 0,2), 407 (16) , 167 (100). EXEMPLO 2 4(R)-[3-(4-difenil-metil-1-piperazinil)-propilcarbamoiÍ/-2--(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato S— .

II

\ /

NCH / \

I II w/ - 60 -

Em 15 ml de uma solução aquosa a 10 % de ácido clorídrico (p/v), dissolveu-se 0,8 g (1,36 mmole) de 3-t-butoxicarbonil-4-(R)-[3-(4-difenil-metil-1-pipera-zinil)-propil-carbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina (preparada de acordo com a técnica descrita no exemplo 1) e agitou-se a solução resultante durante toda a noite à temperatura ambiente. Neutralizou-se depois a mistura reac-cional e extraiu-se e ..... com clorofórmio. Elimi nou-se o dissolvente do extracto por evaporação a pressão reduzida, e submeteu-se o resíduo resultante a uma croma-tografia em coluna através de gel de sílica utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol (20:1, v/v). Obteve-se 0,5 g (rendimento de 74 %) do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de absorção no IV (CHCl^)> 0 max cm : 3000, 2900, 2800, 1665, 1520, 1450.

Espectro de massa, m/z (%): 501 (M+, 4), 167 (100), 125 (48).

Dissolveu-se o óleo assim obtido em acetato de etilo e, à solução resultante, adicionou-se uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo. Separaram-se os cristais precipitados por filtração, obtendo--se o cloridrato pretendido. P.F. 193° - 195°C (com decomposição). - 61 EXEMPLOS 3 A 10

Repetiu-se uma técnica similar à descrita no exemplo 1, utilizando o mesmo ácido carboxílico, excepto no facto de se ter utilizado a amino-alquilamina cíclica especificada em cada exemplo em vez da 4-(3-aminopropil)--1-(difenil-metil)-piperazina utilizada no exemplo 1, obten do-se os compostos seguintes. EXEMPLO 3 3-t-butoxicarbonil-4(R)-[2-(4-difenil-metil-1-piperazini])--etil-carbamoil1-2-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se a partir da 4-(2--aminoetil)-1-(difenilmetil)-piperazina, um composto conhecido. Rendimento de 69 %·

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), /) max cm-1: 3375, 2970, 1685, 1510.

Espectro de massa, m/z {%) : 587 (M+, 4), 265 (48), 167 (100). EXEMPLO 4 3-t-butoxicarbonil-4-(R)-[4-(4-difenilmetil-1-piperazini])--butil-carbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se a partir da 1-(4- - 62 - - 62 -

-aminobutil)-4-(difenilmetil)-piperazina» preparada de acor do com a técnica descrita na preparação 17. Rendimento de 61 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), \) max cm ; 3350, 2940, 1685, 1530.

Espectro de massa, m/z (%) : 615 (M+, 5), 421 (72), 167 (100). EXEMPLO 5 3-t-butoxicarbonil-4(R)- $2-[4~bis-(4-fluorofenil)-metil--1-piperazinil]-etil-carbamoil} -2-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se a partir da 1--(2-aminoetil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazina, preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 18. Rendimento de 73 %·

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), \) max cm 3340, 2975, 2937, 2814, 1698, 1505.

Espectro de massa, m/z (%): 624 (M+ , 6), 393 (57), 203 (100). - 63 - EXEMPLO 6 3-t-butoxicarbonil-4(R)- Í3-[4-bis-(4-fluorofenil)-metil--1-piperazinil]-propilcarbamoil } -2-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se a partir da 1--(3-aminopropil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazina, preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 19. Rendimento de 87 %·

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), ^max om 3350, 2973, 2938, 2811, 1698, 1505.

Espectro de massa, m/z ($): 637 (M+, 3), 407 (34) , 203 (100). EXEMPLO 7 3-t-butoxicarbonil-4(R)“£4-[4-bis-(4-fluorofenil)-metil-1-piperazinil]-butilcarbamoil%-2-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se a partir da 1--(4-aminobutil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazina, preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 20. Rendimento de 70 %. -1

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm : 2970, 2930, 1685, 1505. - 64 - |

Espectro de massa, m/z (%): 651 (M ,2), 421 (36), 203 (100). EXEMPLO 8 3-t-butoxicarbonil-4(R)-[3-í-4-[ o?-(4-clorofenil)-benzil]--1-piperazinil} -propilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se a partir da 1--(3-aminopropil)-4-[c<-(4-clorofenil)-benzil]-piperazina, preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 23. Rendimento de 76 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), Ψ max cm" : 3350, 2970, 2830, 1690, 1525.

Espectro de massa, m/z (¢): 635 (M+ , 6), 407 (71) , 201 (100). EXEMPLO 9 3-t-butoxicarbonil-4(R)—[2—(4-difenilmetileno-1-piperidil)--etilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se a partir da 1-(2-aminoetil)-4-(difenilmetileno)-piperidina, preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 24. Rendimento de 70 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), \) cm"^; 3330, 2974, 2930, 1700, 1544. - 65 -

Espectro de massa, m/z (%)s 598 (M+, 34), 323 (45), 262 (100). EXEMPLO 10 3-t-butoxicarbonil-4(R)-[3-(4-difenilmetileno-1-piperidil)--propilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se a partir da 1-(3--aminopropil)-4-(difenilmetileno)-piperidina, preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 15. Rendimento de 91 $. _ 1

Espectro de absorção no IV (CHCl^), v) max cm : 3400, 2980, 1690, 1560.

Espectro de massa, m/z ($): 584 (M+ , 18), 365 (12) , 262 (100). EXEMPLOS 11 A 16

Os compostos obtidos de acordo com as técni cas descritas nos Exemplos 3 a 8 trataram-se de acordo com a técnica descrita no Exemplo 2, obtendo-se os compostos dos exemplos 11 a 16, respectivamente. EXEMPLO 11 4(R)-[2-(4-difenilmetil-1-piperazlnil)-etilcarbamoil]-2--(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se com um rendimento de 58$. - 66 -

P.F. 183° - 185°C. _ «|

Espectro de Absorção no IV (KBr) , \) max cm : 3380, 3270, 1662, 1516.

Espectro de massa, m/z {%)'. 487 (M+, 19), 265 (53), 167 (100). EXEMPLO 12 4(R)-[4-(4-difenilmetil-1-piperazinil)-butilcarbamoil]-2- -(3-piridil)“tiazolidina

Este composto obteve-se com um rendimento de 93 %·

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 maxCffl 3380, 3270, 2950, 1670, 1520.

Espectro de massa, m/z {%): 515 (M+, 7), 481 ( 14) , 321 (28),167 ( 100). EXEMPLO 13 4(R)- { 2-[4-bis-(4-fluorofenil)-metil-1-piperazinil]-etil-carbamoil'1 -2.-(3-piridil)-tiazolidina

Este composto obteve-se com um rendimento de 92 %. P.F. 162° _ 164°C. - 67 -

Espectro de Absorção no IV (KBr), 0 cm“1: ΙΠαΧ 3380, 3263, 2808, 1658, 1506.

Espectro de massa, m/z (%): 523 (M+ , 11), 301 (28), 203 (100). EXEMPLO 14 4(R)— f 3-[4-bis-(4-fluorofenil)-metil-1-piperazinil]-propil--carbamoil} -2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato

Este composto obteve-se com um rendimento de 92 %

Espectro de absorção no IV (CHCl^), ^ max cm ^: 3400, 2970, 1605, 1505.

Espectro de massa, m/z (%): 537 (M+, 19), 203 (100), 125 (41). 0 tratamento do composto do título com uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo, como descrito no exemplo 2, forneceu o cloridrato. P.F. 185 -- 188°C (com decomposição). EXEMPLO 15 4(R)-~Í 4-[4-bis-(4-fluorofenil)-metil-1-piperazinil]-butil-carbamoill -2-(3-Pirldil)-tiazolidina e o seu cloridrato

Este composto obteve-se com um rendimento 68 de 86 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm-1: 3400, 2950, 1670, 1510.

Espectro de massa, m/z (%): 551 (M+ , 3), 293 (10), 203 (100). 0 tratamento do composto do título com uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo, como descrito no exemplo 2, forneceu o cloridrato. P.F. 188° -- 190°C (com decomposição). EXEMPLO 16 4(R)-[3-$ 4-[of-(4-clorofenil)-benzil]-1-piperazinil^-propil-carbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato

Este composto obteve-se com um rendimento de 75 %.

Espectro de Absorção no IV (KBr), l) max cm-1: 3290, 2940, 2810, 1666,- 1520.

Espectro de massa, m/z {%): 535 (M+, 6), 201 (195), 165 (100). 0 tratamento do composto do título com uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo, como - 69 -

P.F. 188° - descrito no exemplo 2, forneceu o cloridrato. - 190°C (com decomposição). EXEMPLO 17 4(R)- ^ 3-(^-bis-(^-fluorofenil)-metoxi-1-piperidil]-propil-carbamoiljr -2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato

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I II • · \/ À temperatura ambiente, agitou-se, durante toda a noite, uma mistura de 400 mg (1,90 mmole) de ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carbox£lico, 686 mg (1,9 mmole) de 1-(3-aminopropil)-4-[bis(4-fluorofenil)-metoxi]- 70 -

-piperidina (preparada de acordo eom a técnica descrita na preparação 27), 392 mg (1,9 mmole) de diciclo-hexil-car- bodiimida, 257 mg (1,9 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol e 6 ml de dimetilformamida. Decorrido este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com acetato deetilo e separaram-se os produtos insolúveis por filtração. Ao filtrado adicionou--se uma solução aquosa 0,5N de hidróxido de sódio e extraiu -se a mistura com acetato de etilo. Ao extracto de acetato de etilo, adicionou-se uma solução aquosa 1N de ácido clorídrico, e separou-se a fase aquosa obtida e alcalinizou--se mediante a adição de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio, depois do que se extraiu com acetato de etilo. Concentrou-se o extracto por evaporação a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em coluna através de alumina, utilizando como agente de elui-ção acetato de etilo/etanol (20:1, v/v). Obtiveram-se 710 mg (rendimento de 68 %) do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de absorção no IV (CHCl^), V) max cm“ : 3400, 3300, 2950, 1665, 1605, 1505.

Espectro de massa, m/z (%): 552 (M+, 1), 384 (12), 165 (100).

Dissolveu-se o óleo obtido em acetato de etilo e tratou-se a solução resultante com uma solução 4N de 71

ácido clorídrico em acetato de etilo, de acordo oairâ técnica descrita no exemplo 2, obtendo-se o cloridrato. P.F. 114° -- 117°C (com decomposição). EXEMPLOS 18 E 19

Seguindo uma técnica similar à descrita no exemplo 17, mas utilizando a piperidino-alquilamina especificada, obtiveram-se também os composto apresentados.

Seguindo a técnica descrita no exemplo 2, obtiveram-se também, quantitativamente, os cloridratos destes compostos. EXEMPLO 18 4(R)~ { 2-[4-bis-(4-fluorofenil)-metoxi-1-piperidil]-etilcarba-moilj:-2-( 3-piridil) -tiazolidina 0 composto do título obteve-se a partir da 1-(2-aminoetil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metoxi]-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 26). Rendimento de 55 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1_), \) cm”1: y 3 max 3350, 2930, 1665, 1510.

Espectro de massa, m/z {%): 538 (M+ , 0,3), 316 (39), 203 (100). - 72 - 0 cloridrato obteve-se sob a forma de um pó higròscópico. P.F. 75° - 77°C. EXEMPLO19 .4(R)- ) 3-[4-(c^ -hidroxi-difenilmetil)-1-piperidil]-propil-oarbamoilj -2-(3-piridil)-tiazolidina 0 composto do título obteve-se a partir da 1-(3-aminopropil )-4-( e*r-hidroxi-dif enilmetil)-piperi-dina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 28). Rendimento de 65

Espectro de Absorção no IV (CHCI^)jO max cm 3289, 2942, 1660, 1524.

Espectro de massa, m/z ($): 516 (M+ ,1), 280 (69), 28 (100).

Obteve-se o cloridrato. P.F. 110° - - 113°C. EXEMPLO 20 EXEMPLO 20 4(R)-[2- {4-[ o(-(4-olorofenil)-benzil]-1-piperazinijF-etil--carbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina

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À temperatura ambiente, agitou-se, durante toda a noite, uma mistura de 408 mg (1,94 mmole) de ácido 2--(3-piridil)-tiazolidina-4(R)carboxílico, 640 mg (1,94 mmole) de 1-(2-aminoetil)-4—[-(4-clorofenil)-benzil]-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 22), 400 mg (1,94 mmole) de diciclo-hexil-carbodi- -imida, 262 mg (1,94 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol e 12 ml de dime.tilformamida. Decorrido o período citado antes, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e - 74 - separaram-se os produtos insolúveis por filtração. Ao filtrado adicionou-se uma solução aquosa a 5 % (p/v) de carbonato de hidrogénio e sódio e separou-se a fase de acetato de etilo e concentrou-se por evaporação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em coluna através de alumina utilizando acetato de etilo como agente de eluição. Obtiveram-se 580 mg (rendimento de 58$) do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 157° - 159°C (após recristalização no seio de etanol).

Espectro de massa, m/z ($): 521 (M+, 13), 295 (51), 201 (100). EXEMPLO 21 4(R)-f 2-[4-(difenilmetileno)-1-piperidil]-etilcarbamoil}-2-(3-piridil)--tiazolidina e o seu cloridrato S_ /w\

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M - 75 - - 75 -

A temperatura ambiente, agitou-se, durante 3 horas, uma mistura de 1,1 g (1,88 mmole) de 3-t-butoxicar-bonil-4(R)-[2-(4-difenilmetileno-1-piperidil)-etilcarbamoil]--2-(3-piridil)-tiazolidina (preparada de acordo com a técnica descrita no exemplo 9), 10 ml de uma solução 4N de ácido clorí drico em dioxano e 10 ml de cloreto de metileno. Decorrido o período citado antes, verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada, neutralizou-se mediante a adição de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e extraíu-se com clorofórmio. Concentrou-se o extracto por destilação a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em colu na utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e metanol (10:2, v/v). Obteve-se 1,0 g (rendimento quantitativo) do composto do título sob a forma de um óleo. — 1

Espectro de Absorção no IV (CHClO,0 cm " : 3 7 max 3250, 2982, 1677, 1265.

Espectro de massa, m/z (¾): 484 (M+ , 13), 262 (100),

Dissolveu-se o óleo obtido em acetato de etilo e à solução resultante adicionou-se uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato deetilo. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, obtendo-se o cloridrato do composto do título. P.F. 102° - 105°C. - 76 -

EXEMPLO 22 4(R)- f3-[4-(difenilmetileno)-1-piperidil]-propil-carbamoil V -2--(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato À • · S-- I I • · \/ Λ A / ___ N C0NH(CH9)--N ✓ w H \_/ • — * / \ • · * · \ / //\ \ = K • « I 1 i a \/

I II

Seguindo a técnica descrita no exemplo 20 e utilizando o ácido carboxílico do mesmo exemplo e a 1-(3--aminopropil)-4-(difenilmetileno)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 15), obteve-se o composto do título. Rendimento 68 %.

Espectro de Absorção no IV (KBr), 0 cm- : ΙΪ13.Χ 3300, 2942, 1979, 1661.

Espectro de massa, m/z (%): 498 (M+, 14), 359 (24), 262 (100). 0 cloridrato do composto do título obteve- - 77 - -se realizando a técnica descrita no exemplo 2. P.F. 140° -- 142°C (com decomposição). EXEMPLO 23 4(R) — f 4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidil]-butilcarbamoiJb2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato Λ ! ! W/ /\/\ / \ / / \ H \ / \ W/

Seguindo a técnica descrita no exemplo 20 e utilizando o ácido carboxílico do mesmo exemplo e a 1-(4--aminobutil)-4-(difenilmetileno)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 25), obteve-se o composto do título. Rendimento 46 %. _ 1

Espectro de Absorção no IV (CHClJ, cm :

j JjiâX 3400, 3050, 2960, 1735, 1665, 1530.

Espectro de massa, m/z {%) t 512 (M+, 1), 262 (100)

0 cloridrato do composto do título obteve -se realizando a técnica descrita no Exemplo 2. P.F. 122° -- 124°C. EXEMPLO 24 4(R)-[5- l 4-bis-(4-fluorofenil)-metil-'l-piperazinil}-pentil-oarbamoill^-CS-piridiniD-tiazolidina e o seu cloridrato

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F Ã temperatura ambiente, agitou-se, durante toda a noite, uma mistura de 500 mg (2,4 mmole) de ácido 2--(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico, 900 mg (2,4 mmole) de 1-(5-aminopentil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 21), 497 mg (2,4 mmole) de diciclo-hexil-carbodi-imida, 326 mg (2,4 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol e 8 ml de dimetilforma-mida. Decorrido o período citado antes, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e separaram-se os produtos insolúveis por filtração. Ao filtrado adicionou-se uma solu ção aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio, depois do que se extraiu a mistura com acetato de etilo. Ao extracto de acetato de etilo, adicionou-se uma solução aquosa 1N de ácido clorídrico e separou-se a camada aquosa resultante e alcali-nizou-se mediante a adição de uma solução aquosa 2N de hidró xido de sódio. Extraíu-se depois com acetato de etilo. Concentrou-se o extracto por evaporação a pressão reduzida e submeteu-se 0 resíduo resultante a uma cromatografia em colu na utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mis tura de clorofórmio e metanol (20:1; v/v). Obtiveram-se 800 mg (rendimento de 60 %) do composto do título sob a for ma de um óleo. -1

Espectro de Absorção no IV (CHCl^) , \) max '· Espectro de massa, m/z (%) : 565 (M+, 0,3), 203 (100).

Dissolveu-se 0 óleo resultante em acetato de etilo e à solução resultante adicionou-se uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo, obtendo-se 0 clo-ridrato do composto do título. P.F. 174° - 176°C (com decom posição). EXEMPLO 25 4(R)-[2- { 4-[bis-(4-fluorofenil)-^-hidroximetil]- 1-piperidil.}--etilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1-(2-aminoetil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-o^-hidroximetil]--piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 55). Rendimento de 42 %. Λ

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), V) fflax cm- : 3350, 2935, 1660, 1505.

Espectro de massa, m/z (50 : 538 (M+ , 1), 316 (100), 298 (19).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 143° - 145°C. EXEMPLO 26 4(R)-[2- { 4-[bis-(4-fluorofenil)-metileno]-1-piperidilJ-etil-carbamoil]-2-(3-Piridil)-tiazolidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo - 81 reagir o acido 2-(S-piPidil)- tiazolidina-4(R)-carboxílico e a t-(2-aminoetil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metileno]-piperi-dina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 56). Rendimento de 91 %. P.F. 119° - 121°C.

Espectro de Absorção no IV (CHC1„), 0 cm-1: o max 3400, 2960, 1675, 1510.

Espectro de massa, m/z (%) : 520 (M+ , 8), 298 (100). EXEMPLO 27 4(R)-[5-(4-difenilmetileno-1-piperidil)-pentilcarbamoil]-2--(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1-(5-aminopentil)-4-(difenilmetileno)-piperidina (prepa rada de acordo com a técnica descrita na preparação 42). Obteve-se um rendimento de 36 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm : 2950, 1670, 1530, 1450.

Espectro de massa, m/z (%) : 526 (M ,4), 262(100).

Realizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 74° - 77°C. EXEMPLO 28 4(R)-[7-(4-difenilmetileno-1-piperidil)-heptilcarbamoil] -2-(3-piridil)-tiazolidlna 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1--(7-amino-heptil)-4-(difenilmetileno)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 43)· Rendimento de 46 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1-), 0 cm”1: 3 max 3400, 2935, 1670, 1525.

Espectro de massa, m/z ($). 554 (M+, 0,3), 262 (100). EXEMPLO 29 1|.(r)-[3-4-[bis-(4-fluorofenil)-metileno]-1-piperidjL,V -pro-pilcarbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico - 83 -

e a 1-(3-aminopropil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metileno]--piperidina(preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 57). Rendimento de 15 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1-), 0 cm : ^ 3 max 3375, 3275, 2935, 2800, 1665, 1600, 1505.

Espectro de massa, m/z {%) : (M+ , 18), 395 (31), 298 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 95° - 98°C. (com decomposição). EXEMPLO 30 4(R)- f 3-[4-(g<-2-piridilbenzil)-1-piperazinil]-propilcar-bamoilj -2-(3-piridil)-tiazolidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17» fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 4-[%r-(2-piridil)-benzil]-1-(3-aminopropil)-pipera-zina (preparada de acordo com a técnica descrita na;preparação 41). Rendimento de 16 %.

Espectro de Absorção no IV (CHClg), \) max cm-1: 3300, 2960, 2830, 1670, 1590, 1520. - 84 -(-

Espectro de massa, m/z {%) : 502 (M+, 5), 197 (52), 169 (100). EXEMPLO 31 4(R)- f 2—[4 — (ç< -3-piridilbenzil)-1-piperazinil]-etil-carbamoilj -2-(3-piridil)tiazolidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo rea gir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1-(2-aminoetil)-4-[o<-(3-piridil)-benzil]-piperazina (pre parada de acordo com a técnica descrita na preparação 58). Rendimento de 56 %. P.F, 130° - 131°C. ri

Espectro de Absorção no IV (CHC10), \? cm” : 3 max 3380, 3010, 2970, 2830, 1670, 1580, 1520

Espectro de massa, m/z (%): 486 (M+ -2, 30), 266 (52), 168 (100). EXEMPLO 32 4(R)- $ 2-[4-(p< 4-piridilbenzil)-1-piperazinil]-etilcar-bamoiljr -2-(3-piridil)-tiazolidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fa- zendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carbo-xílico e a 1-(2-aminoetil)-4-[e<-(4-piridil)-benzil]-pipe-razina (preparada de acordo com a técnica descrita na pr£ paração 59). Rendimento de 60 %. P.F. 160° - 162°C.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), ^ max cm : 3400, 3000, 2950, 2830, 1670, 1600, 1520.

Espectro de massa, m/z (%): 488 (M+, 13), 266 (100), 168 (98). EXEMPLO 33 4(R)- j2-[4-(c< -2-piridil-4-fluorobenzil)-1-piperazinil]--etilcarbamoil} -2-(3-piridil)-tiazolidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1-(2-aminoetil)-4-[o<-(2-piridil)-4-fluorobenzil]-pipe-razina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 60). Rendimento de 71 %· P.F. 144° - 146°C.

Espectro de Absorção no IV (CHCla) , ^ cm”*': j ΙίΙα,Χ 3380, 3000, 2950, 2820, 1670, 1605, 1590, 1505

Espectro de massa, m/z (%) ; 506 (M+, 10), 215 (46), 186 (100). EXEMPLO 3*1 4(R)~ ^2-[4-(o< -2-piridil-4-trifluorometil-benzil)-1-pipe-razinil]-etilcarbamoil} -2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1-(2-aminoetil)-4-[ck'-(2-piridil)-4-trifluorometil--benzil]-piperazina (preparada de acordo com a técnica de£ crita na preparação 61). Rendimento de 54 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC10), 0____cm-”*: * 3 max 3380, 2960, 2825, 1670, 1590, 1520

Espectro de massa, m/z (%) t 556 (M+, 18), 265 (71 ) , 236 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 164° - 167°C (com decomposição). EXEMPLO 35 4(R)— j2-[4-bis(4-fluorofenil)-metileno-1-piperidil]-etil-oarbamoil 1 -3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se reali- - 87 - zando uma técnica similar à descrita no Exemplo 17, fazendo reagir o ácido 3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-car-boxílico e a 1-(2-aminoetil)-[4-bis(4-fluorofenil)-meti-leno]-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 56). Rendimento de 82 %. _ 1

Espectro de Absorção no IV (CHC1-), \) cm~ :

Í w B13.X 3380, 3120, 3060, 2820, 1670, 1605, 1510.

Espectro de massa, m/z (%) : 534 (M+, 18), 298 (100), 179 (29).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 148° - 150°C (com decomposição). EXEMPLO 36 4(R)- 2-[4-bis(4-fluorofenil)-o^-hidroximetil-1-piperidil]--etilcarbamoill- -3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carbo xílico e a 1-(2-aminoetil)-[4-bis(4-fluorofenil)-o<'-hidroxi metil]-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 55). Rendimento de 57 - 88 - 88

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm ^: 3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Espectro de massa, m/z (%): 520 (M+ ?3)? 316 (100), 123 (22).

Realizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do tí-

O Q tulo. P.F. 115 - 117 C (com decomposição). EXEMPLO 37 4(R)- j 2—[4—(tX -2-piridil)-benzil-1-piperazinil]-etil-car-bamoil} -3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu clori-drato 0 composto do título preparou-se realizan do uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)~ - 4 - carboxílico e a 1-(2-aminoetil)-[4-(e<f -2-piridil)--benzil]-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 62). Rendimento de 93 %· -1

Espectro de Absorção no IV (CHClq), \) cm $ ΪΪ13.Χ 3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Espectro de massa, m/z (%): 502 (M+5 27/, 334 (73), 169 (100). - 89

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 148° -150°C. EXEMPLO 38 4(R) — ^3-(^4-(0^ -2-tienil)-benzilideno-1-piperidil]-propil--carbamoilj· -2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1-(3-aminopropil)-4-(R)-carboxílico e a 1-(3-aminopropil)--4-[ e><-(2-tienil)-benzilidenoj-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 63) · Rendimento de 47 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), \) max cm“^: 3300, 3000, 2930, 1665, 1520.

Espectro de massa, m/z (%): 504 (M+,19), 268 (100), 129 ( 37).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 133° - 13§°C (com decomposição). - 90 - 90

EXEMPLO 39 4(R)- { N-[2-(4-difenilmetil-1-piperazinil)-etil]-N-metil--carbamoil^-2-(3-piridil)-tiazolidna e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 4-difenil-metil-1-[2-(N-metilamino)-etil]-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 36). Rendimento de 46 %. Λ

Espectro de Absorção no IV (CHClO, \) cm“ : 3 max 3320, 3020, 2960, 1650, 1495.

Espectro de massa, m/z (%): 501 (M+, 4), 265 (39), 167 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 185o -188°C (com decomposição). EXEMPLO 40 4(R)- l -[4-bis(4-fluorofenil)-metileno-1-piperidil]-etilcarba-moil}-2-[5-(2-metilpiridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-[5-(2-metilpiridil)]-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1--(2-aminoetil)-4-[bis(4-fluorofenil)-metileno]-piperidina (pre parada de acordo com a técnica descrita na preparação 56). Rendimento de 50 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1Q) , ^ cm-^:

j HlclX 3200, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Espectro de massa, m/z (%): 534 (M+, 10), 298 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título.P.F. 144° - 146°C (com decomposição) EXEMPLO 41 4(R)-«f 3-[4-bis-(4-fluorofenil)-metileno-1-piperidil]-propil-carbamoill,-2-[5-(2-metilpiridil) ]-tiazolidina e o seu clo-ridrato O composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-c* 5-(2-metilpiridil)-tiazolidina-4(R)-earboxílico e a 1-(3-aminopropil)-4-[bis(4-fluorofenil)-metileno]-pipe ridina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 57). Rendimento de 33 %·

Espectro de Absorção no IV (CHCl^) , ^ max cm_^5 3300, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Espectro de massa, m/z (%): 548 (M+, 24), 395 (40), 298 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 146° - 148°C. EXEMPLO 42 4 (R) — ^-[4-difenilmetileno-l -piperidil]-propilcarbamoil]--2--[5_(2-metilpiridil)]-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando - 92 -

uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-[5-(2-metilpiridil)]-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a l-(3-aminopropil)-4-(difenilmetileno)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 15). Rendimento de 80 %,

Espectro de abosrção no IV (CHCl^) > ^ max cm : 3300, 2950, 1670, 1605, 1525, 1495.

Espectro de massa, m/z (¢): 512 (M+, 41), 359 (53), 212 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 98° - 101°C. EXEMPLO 43 4(R)-[N- j 3-[4-difenilmetileno-1-piperidil]-propiljf-N-etil-carbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-car-boxílico e a 4-difenilmetileno-1-[3-(N-etilamino)-propil]--piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 32). Rendimento de 27 %· - 93

Espectro de Absorção no IV (CHC10), 0 cm"1: 3 max 3000, 1680, 1640, 1380.

Espectro de massa, m/z {%): 526 (M+, 47), 387 (52) , 262 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 92° - 94°C. EXEMPLO 44 4(R)-[N- f 2-[4-difenilmetileno-1-piperidil]-etiljr-N-metil-carbamoil]-2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 4-difenil-metileno-1-[2-(N-metilamino)-etil]-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 30). Rendimento de 82 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^)» ^ max cm : 3000, 1740, 1640, 1500, 1400

Espectro de massa, m/z (%): 498 (M+, 8), 262 (100). - 94 - \

Realizando uma técnica similar à.‘descrita no exem pio 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 135° - 140°C. EXEMPLO 45 4(3)- { 3-[4-difenilmetileno-1-piperidil]-propilcarbamoill --2-(3-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(S)-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 29) e a 1-(3-aminopropil)-4-(difenilmetileno)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 15). Rendimento de 27 %.

Espectro de Absorção no IV (CHClO.O cm” 3 max 3400, 2940, 2710, 1680.

Espectro de massa, m/z ($): 498 (M+, 34), 359 (43), 262 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 81° - 83°C. EXEMPLO 46 4(R)-[3-(4-difenilmetileno-1-piperidil)-propilcarbamoil]-2--(4-piridil)-tiazolidina e o seu cloridrato 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir o ácido 2-(4-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1--(3-aminopropil)-4-(difenilmetileno)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 15). Rendimento de 15 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1-), \J cm-1 : 3 max 3050, 2935, 2567, 1665.

Espectro de massa, m/z {%) :496(M+ - 2, 50), 359 (39), 262 (100).

Realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2, preparou-se o cloridrato do composto do título. P.F. 84° - 85°C. EXEMPLO 47 4(R)-[3-(4-difenilmetil-1-piperidil)-propilcarbamoil]-2--(3-piridil)-tiazolidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, fazendo reagir

o ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(R)-carboxílico e a 1--(3-aminopropil)-4-(difenilmetil)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 45). Rendimento de 50 %. P.F. 166° - 168°C. __ «i

Espectro de Absorção no IV (CHCl^) , s) max cm" ; 3300, 2960, 1670, 1525.

Espectro de massa, m/z {%): 500 (M+, 1), 264 (100). PREPARAÇÃO 1 4-(difenilmetil)-1-(3-ftalimidopropil)-piperazina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante toda a noite, umã mistura de 500 mg (1,98 mmole) de 4-(dife-nilmetil)-piperazina, 530 mg (1,98 mmole) de N-(3-bromopro- pil)-ftalimida, 840 mg (7,92 mmole) de carbonato de sódio, 10 mg de iodeto de sódio e 12 ml de metil-isobutil-cetona. Filtrou-se depois a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente do filtrado por evaporação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo e hexano (1:1, v/v). Obtiveram-se 830 mg (rendimento de 96 %) do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de Absorção no I.V. (CHClq), \) om-1. O 7 IUelX W1U · 1710, 1395. PREPARAÇÕES 2 a 14

Utilizando as aminas cíclicas correspondentes, realizou-se a técnica descrita na preparação 1 para se obterem os compostos seguintes. PREPARAÇÃO 2 4-(difenilmetil)-1-(4-ftalimidobutil)-piperazina 0 composto do título, P.F. 125° - 129°C, obteve-se com o rendimento de 90 %.

Espectro de Absorção no IV. (CHCl^), ^max cm_1 1770, 1710, 1495, 1365. PREPARAÇÃO 3 4—[bis—(4-fluorofenil .)-metil]-1-(2-ftalimidoetil)-pipe-razina 0 composto do título, P.F. 125° - 126°C, obteve-se com o rendimento de 77 %·

Espectro de Absorção no IV (CHCl^) , 0 maxcm : 1766, 1710, 1507, 1396 PREPARAÇÃO 4 4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-1-(3ftalimidopropil)-piperazina 0 composto do título obteve-se com o ren- - 98 - dimento de 96 %. — 1

Espectro de Absorção no IV (KBr) , \) cm~ : max 1780, 1710, 1505, 1367. PREPARAÇÃO 5 4-[bis-(4-fTuorofenil)-metil]-1(4-ftalimidobutil)-piperazina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 85 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^) , ^max cm""1 1770, 1710, 1505, 1395. PREPARAÇÃO 6, 4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-1-(5-ftalimidopentil)-pipera-zina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 70 %.

Espectro de Absorção no IV. (CHCl^), \)max cm : 1770, 1710, 1505, 1395. PREPARAÇÃO 7 4-[K-(4-clorofenil)-benzil]-1-(2-ftalimidoetil)-piperazina 0 composto do título obteve-se com o ren- dimento de 89 %. 1 — 1

Espectro de Absorção no IV (KBr), ^ cm : 1770, 1710, 1396. PREPARAÇÃO 8 4-[»<-(4-olorofenil)-benzil]-1-(3-ftalimidopropil)-piperidina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 90 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), ^max cra ^ ! 1770, 1710, 1395. PREPARAÇÃO 9 4-(difenilmetileno)-1-(2-ftalimidoetil)-piperidina 0 composto do título, P.F. 106 - 108°C, obteve-se com o rendimento de 79 %·

Espectro de Absorção no IV (KBr), 0 max cm-1: 1768, 1710, 1397 ÍflEPARÁÇÃO 10 4-(difenilmetileno)-1-(3-ftalimidopropil)-piperidina 0 composto do título, P.F. 108°~ 110°C, obteve-se com o rendimento de 91 %.

A

Espectro de Absorção no IV (KBr), s) cm" : * 7 max 1770, 1705, 1403. PREPARAÇÃO 11 4-(difenilmetileno)-1-(4-ftalimidobutil)-piperidina 0 composto do título, P.F. 102° - 103°C, obteve-se com o rendimento de 91 %·

Espectro de Absorção no IV (KBr) , \) cm ** : max 1770, 1704, 1393 PREPARAÇÃO 12 4-[bis-(4-fluorofenil)-metoxi]-1-(2-ftalimidoetil)-piperidina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 70 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), ^max cm 1780, 1715, 1610. PREPARAÇÃO 13 4-Çbis-(4-f luorofenil)-mefcoxi]-1-( 3-f talimidopropiD-piperidina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 95

Espectro'de Absorção no IV (CHCl^) , ^max om“1; 101

1770, 1710, *510, 1395. PREPARAÇÃO 1¾ 4-(ef -hidroxi-difenilmetil)-1-(3-:ftalimidopropil)-piperidina O composto do título obteve-se com o rendimento de 83 %·

Espectro de Absorção no IV (KBr), v) cm"1 : 7 v max 1770, 1709, 1396 PREPARAÇÃO 15 1-(3-aminopropil)—4—(difenilmetileno)—piperidina í\

\

\ \

II

Durante 2 horas, aqueceu-se, à temperatura 102 de refluxo, uma mistura de 900 mg (2,06 mmole) de 4-(difenil-metileno)-1-(3-ftalimidopropil)-piperidina (preparada de acor do com a técnica descrita na preparação 10), 350 mg (7 mmole) de hidrato de hidrazina e 20 ml de etanol. Decorrido o perío do citado antes, separaram-se os cristais precipitados por filtração e elirainou-se o dissolvente do filtrado por destilação a pressão reduzida, obtendo-se 460 mg (rendimento de 73 %) do composto do título sob a forma de um óleo. _ Λ

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm 2950, 2800, 1595, 1490. PREPARAÇÕES 16 A 28

Utilizando os derivados de ftalimida e o hidrato de hidrazina correspondentes, obtiveram-se os compostos seguintes, realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15. PREPARAÇÃO 16 1-(3-aminopropil)-4-(difenilmetil)-piperazina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 22 %. P.F. 62° - 63°C. •j

Espectro de Absorção no IV (KBr), 0mQV cm“ : 3024, 2949, 2803, 1596, 1450. - 103 - - 103 -

PREPARAÇÃO 17 1-(4-aminobutil)-4-(difenilmetil)-piperazina 0 composto do título obteve-se com um rendimento quantitativo . — 1

Espectro de Absorção no IV (CHC1Q),0 cm” : o max 3400, 2950, 2830, 1670, 1600, 1500·. PREPARAÇÃO 18 1-(2-aminoetil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 45 %.

Espectro de Absorção no IV (CHClg), ^ max cm”1: 3350, 2820, 1605, 1510. PREPARAÇÃO 19 1-(3-aminopropil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 71 % ·

Espectro de Absorção no IV (CHClg), $ max cm”1: 3350, 2820, 1605, 1510. 1C4 - PREPARAÇÃO 20 1-(4-aminobutil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazina 0 composto do título obteve-se com um rendimento quantitativo. <|

Espectro de Absorção no IV (CHCl^)» 0 max cm : 3200 (largo), 2930, 2820, 1605, 1505. PREPARAÇÃO 21 1-(5-aminopentil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metill-piperazina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 93 %·

Espectro de Absorção no IV (CHCl^)* 0 max cm : 3500 - 3100 (largo), 2940, 2830, 1640, 1605, 1505. PREPARAÇÃO 22 1-(2-aminoetil)-4-[c<-(4-clorofenil)-benzil3-piperazina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 89 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1-), \) cm“^: 0 max 3200 (largo), 2950, 2830, 1490. 105 PREPARAÇÃO 23 1-(3-âminopropil)-4-[c<-(4-clorofenil)-benzil]-piperazina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 68 %. Λ

Espectro de Absorção no IV (CHClq) , 0„_„ cm” : j Π13Χ 3200, 2950, 2830, 1490. PREPARAÇÃO 24 1-(2-aminoetil)-4-(difenilmetileno)-piperidina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 42 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1Q) , \) cm” :

j III 9.X 3600-3160 (largo), 2950, 2820, 1650, 1595, 1495. PREPARAÇÃO 25 1-(4-aminobutil)-4-(difenilmetileno)piperidina 0 composto do título obteve-se com um rendimento quantitativo .

Espectro de Absorção no IV (CHClo) , 0 cm“^: .D III 3.X * 3500-3100 (largo), 2940, 1640, 1600, 1570, 1495. - 1θ6

PREPARAÇÃO 26 1-(2-aminoetil)-4-[bis(4-fluorofenil)-metoxi]-piperidina 0 composto do título obteve-se com um rendji mento quantitativo.

Espectro de Absorção no IV (CHC1_), \) cm : 3 max 3400, 2970, 1610, 1515. PREPARAÇÃO 27 1-(3-aminopropil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metoxi]-piperidina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 85 %.

Espêotro de Absorção no IV (CHCl^), ^max cm-1: 3200, 2950, 1610, 1510. PREPARAÇÃO 28 1-(3-aminopropil)-4-(o<-hidroxidifenilmetil)-piperidina 0 composto do título obteve-se com o rendimento de 93 %- P.F. 102° - 104°C.

Espectro de Absorção no IV (KBr) , 0 cm-1: mel λ 3348, 3257, 2938, 2816, 1489, 1447. - 107

PREPARAÇÃO 29 Ácido 2-(3-piridil)-tiazolidina-4(S)-carboxílico

Durante 4 horas, aqueceu-se, à temperatura de refluxo, uma solução de 1,07 g de piridina-3-aldeído e de 1,21 g de D-cisteína em uma solução hidro-alcoólica a 60 % (v/v). Arrefeceu-se a mistura até á temperatura ambiente e separou-se o material sólido resultante por filtração. Concentrou-se o filtrado por evaporação a pressão reduzida e ao resíduo resultante adicionaram-se 5 ml de eta-nol. A recuperação dos cristais precipitados, por filtração, forneceu 1,13 g (rendimento de 54 %) do composto do título. P.F. 138° - 139°C.

Espectro de Absorção no IV (KBr), ^ max era" : 3260, 2920, 2400, 1720, 1200. PREPARAÇÃO 30 4-difenilmetileno-1-[2-(N-metilamino)-etil]-piperidina

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,13 g de 4-difenilmetileno-1-(2-N-formamidoetil)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 31) em 7 ml de tetra-hidrofurano, a uma suspensão de 140 mg de hidreto de alumínio e lítio em 10 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente e em atmosfera de azoto e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1 hora. Decor- 108 rido este tempo, arrefeceu-se a mistura até á temperatura ambiente e adicionou-se sulfato de sódio deca-hidratado para decompor o excesso de hidreto de alumínio e lítio. Elimi-nou-se o material insolúvel por filtração. Adicionou-se acetato de etilo ao filtrado e lavou-se a mistura com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, respeitando a ordem citada, após o que se secou sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do dissolvente a pressão reduzida forneceu 830 mg (rendimento de 80 %) do composto do título sob a forma de um óleo. «· «1

Espectro de Absorção no IV (CHC1,), 0 mQYcra” :

j lílclX 2875, 1500, 1440, 1100. PREPARAÇÃO 31 4-difenilmetileno-1-(2-N-formamidoetil)-piperidina

Durante toda a noite aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução de 1,0 g de 1-(2-aminoetil)-4--(difenil-metileno)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 24) em 10 ml de formato de etilo. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e eliminou-se o dissolvente por evaporação a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por croma tografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio metanol (40:1). ObtiL veram-se 1,13 g (rendimento quantitativo) do composto do - 109

título sob a forma de um óleo.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^, ^maxcm""^: 3400, 3000, 1680, 1490. PREPARAÇÃO 32 4-difenilmetileno-1-[3-(N-etilamino)-propll]-piperldlna à temperatura ambiente e em atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,14 g de 1-(3-acetamidopropil)-4-(difenilmetileno)-piperidina(preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 33) em 7 ml de tetra-hidrofurano, a uma suspensão de 140 mg de hi-dreto de alumínio e lítio em 10 ml de tetra-hidrofurano e aqueceu-se a mistura durante 4 horas à temperatura de refluxo. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se sulfato de sódio deca-hidratado para decompor o excesso de hidreto de alumínio e lítio.Elimi nou-se o material insolúvel por filtração. Adicionou-se acetato de etilo ao filtrado e lavou-se a mistura com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, respeitando a ordem citada, após o que se secou sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do dissolvente a pressão reduzida, originou 710 mg (rendimento de 65 %) do composto do título, sob a forma de um óleo. 110 η

Espectro de Absorção no IV (CH01o), 0 cm- :

J IUciX 2950, 2850, 1500, 1440, 1120. PREPARAÇÃO 33 1-(3-acetamidopropil)-4-(difenilmetileno)-piperidina  temperatura ambiente, adicionaram-se 680 mg de trietilamina a uma solução de 1,0 g de 1-(3--aminopropil)-4-(difenilmetileno)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 15) em 10 ml de cloreto de metileno. Seguidamente adicionou-se à mistura, gota a gota e à temperatura de -10°C, uma solução de 680 mg de cloreto de acetilo em 2 ml de cloreto de metileno, após o que se agitou a mistura à mesma temperatura durante 5 minutos. Adicionou-se então à mistura cloreto de metileno e seguidamente lavou-se a mesma com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, respeitando a ordem citada, após o que se secou sobre sulfato de sódio anidro. A evaporação do dissolvente a pressão reduzida for neceu 1,14 g (rendimento quantitativo) do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de Absorção no IV (película líquida), 3350, 2815, 1650, 1537. 11 PREPARAÇÃO 34

Metanossulfato de 2-(N-etoxicarbonil-N-metilamino)-etilo

Gota a gota e com agitação, adicionaram-se 1,65 g de cloreto de metanossulfonilo a uma solução de 1,66 g de 2-(N-etoxicarbonil-N-metilamino)-etanol e 1,65 g de tri-etilamina em 20 ml de cloreto de metileno, mediante arrefecimento com gelo, e agitou-se depois a solução durante 30 minutos à mesma temperatura. Decorrido este tempo, verteu-se a mis tura em água gelada e extraiu-se com cloreto de metileno. Reuniram-se os extractos e lavaram-se com água após o que se secaram sobre sulfato de sódio anidro. A evaporação do dissolven te a pressão reduzida originou um resíduo que se purificou por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e hexano (2:1). Obtiveram-se 2,62 g (rendimento de 81 %) do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de Absorção no IV (CHClg), $ max cm 3000, 1750, 1590, 1485. PREPARAÇÃO 35 4-difenilmetil-1-[2-(N-etoxicarbonil-N-metilamino)-etil]- -piperazina

Durante 5 horas agitou-se, à temperatura 112

de 80°C, uma mistura de 0,23 g de metanossulfonato de 2-(N[ -etoxicarbonil-N-metilamino)etilo (preparada de aoordo com a técnica descrita na preparação 3*0 e 0,268de 4-difenilmetil--piperazina. Decorrido este tempo, purificou-se a mistura por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e etanol (20:1). Obtiveram-se 0,25 g (rendimento de 64 %) do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de Absorção no IV (CHC10) , 0 cm"*”': d max 3010, 2930, 2820, 1750, 1690, 1490. PREPARAÇÃO 36 4-difenilmetil-1-[2-(N-metilamino)-etil]-piperazina

Durante 20 horas agitou-se à temperatura de 140°C uma solução de 1,6 g de 4-difenilmetil-1-[2-(N-eto xicarbonil-N-metilamino)-etil]-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 35) em 20 ml de uma solução aquosa a 10 % (p/v) de hidróxido de potássio e 20 ml de etileno-glicol. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se sobre água gelada e extraiu-se com cloreto de metileno. Reuniram-se os extrac-tos, lavaram-se com água e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. A evaporação do dissolvente a pressão reduzida originou 1,14 g (rendimento de 88 %) do composto do título sob a forma de um óleo. - 113 -

Espectro de Absorção no IV (CHC1~, 0 cm-^: 3 max 2970, 2830, 1610, 1495. PREPARAÇÃO 37 Ácido 2-[5-(2-metilpiridil)]-tiazolidina-4(R)-carboxilico

Utilizando uma técnica similar à descrita na preparação 29, preparou-se o composto do título fazendo reagir o 2-metil-5-piridino-aldeído e a L-cisteína, P.F. 147° -- 148° C. Rendimento 81¾.

Espectro de Absorção no IV (KBr), 0 cm ^: r 1 max 3260, 2920, 2420, 1950, 1720, 1610. PREPARAÇÃO 38 4-[ρ^-(2-piridil)-benzil]-1-(2-oianoetil)-piperazina

Com agitação, adicionaram-se 1,05 g de N,N-di-isopropil-N-etilamina a uma solução de 2,0 g de 4--[o(-( 2-piridil)benzil]-piperazina e 1,0 g de 3-bromopropio-nitrilo em 20 ml de cloreto de metileno, mantendo o arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Decorrido este tempo, verteu-se a mistura sobre água gelada e extraiu-se com clorofórmio. Reuniram-se os extractos e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, após 114

o que se eliminou o dissolvente por evaporação a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e etanol (20:1). Obtiveram-se 2,1 g (rendimento de 88 %) do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 114° - 116°C.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm -1 2950, 2825, 2250, 1590, 1575, 1490, 1465, 1455, 1439. PREPARAÇÃO 39 4-difenilmetileno)-1-(4-cianobutil)-piperidina 0 composto do título preparou-se utilizando uma técnica similar à descrita na preparação 38, fazendo reagia a 4-(difenilmetileno)-piperidina e o 4-bromobutil-ni-trilo. Rendimento de 50 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm -1 2950, 1850, 1500, 1450. PREPARAÇÃO 40 4-(difenilmetileno)-1-(6-ciano-hexil)-piperidina

Preparou-se o composto do titulo utilizando 115 -

uma técnica similar à descrita na preparação 38, fazendo reagir a 4-(difenilmetileno)-piperidina e o 6-bromo-hexilni-trilo. Rendimento de 53 %·

Espectro de Absorção no IV (CHClJ, \) cm-1: 3 iíiax 2930, 2860, 2520, 2240, 1600, 1490 PREPARAÇÃO 41 4-[o<-(2-piridil)-benzil]-1-(3-aminopropil)-piperazina

Gota a gota, adicionou-se uma solução de 2,0 g de 4~[c<-(2-piridil)-benzil]-1-(2-cianoetil)-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 38) em 30 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 0,24 g de hi-dreto de alumínio e lítio em 30 ml de tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre 5o e 7°C, e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, decompôs-se o excesso de hidreto de alumínio e lítio, adicionando uma solução aquosa a 4 ? (p/v) de hidróxido de sódio e eliminou-se o material insolúvel por filtração. Secou-se o filtrado sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se depois o dissolvente por evaporação a pressão reduzida. Obtiveram-se 1,8 g (rendimento de 90 %) do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de Absorção no IV (CHC1-) ^ cm”^· d 7 max 3250, 2950, 2825, 1660, 1590 - 116 - / PREPARAÇÃO 42 1-(5-aminopentil)-4-(difenilmetileno)-piperidina O composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita na preparação 41, fazendo reagir a 4-(difenilmetileno)-1-(4-cianobutil)-piperi-dina (preparada de acordo com a técnicadescrita na preparação 39) e o hidreto de alumínio e lítio. Rendimento de 36 %.

_ A

Espectro de Absorção no IV (CHClo) ,0 cm” :

5 IílclX 3400, 2950, 1670, 1530, 1450. PREPARAÇÃO 43 1-(7-amino-heptil)-4-(difenilmetileno)-piperidina 0 composto do título preparou-se utilizando uma técnica similar à descrita na preparação 41, fazendo reagir a 4-(difenilmetileno)-1-(6-ciano-hexil)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 40) e o hidreto de alumínio e lítio. Rendimento de 91 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^. 0 max cm

3060, 2930, 2850, 2800, 1665, 1595. PREPARAÇÃO 44 4-difenilmetil-1-(3-ftalimidopropil)-piperidina

Durante 5 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de 1,8 g de 4-(difenilmetil-piperi-dina, 1,92 g de N-(3-bromopropil)-ftalimida, 3,0 g de carbonato de sódio e 20 mg de iodeto de sódio em 70 ml de me-til-isobutil-cetona. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado por evaporação a pressão reduzida e puri^ ficou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de hexano e de acetato de etilo (1:1). Obtiveram-se 3,0 g (rendimento de 95 %) do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 104° - 106°C.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm 2960, 1775, 1715, 1445, 1400. PREPARAÇÃO 45 1-(3-aminopropil)-4-difenilmetil-piperidina

Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de 2,8 g de 4-difenilmetil-1-(3--ftalimidopropil)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 44) e 0,90 g de hidrato de - 118 - hidrazina em 100 ml de etanol. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a mistura até á temperatura ambiente e filtrou-se.Con centrou-se o filtrado por evaporação a pressão reduzida, ob-tendo-se 0,93 g (rendimento de 47 %) do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), 0 max cm ^: 3400, 2970, 1670, 1600, 1495, 1455. PREPARAÇÃO 46 4-[bis-(4-fluorofenil)-<x -hidroximetl]-1-(2-ftalimidoetil)--piperidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita na preparação 1, fazendo reagir a N-(2-bromoetil)-ftalimida e a 4-[bis-(4-fluoro-fenil)-o<:-hidroximetil]-piperidina. Rendimento de 78 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC10), cm”S j ííiax 2940, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505. PREPARAÇÃO 47 4-difenilmetileno-1-(2-ftalimidoetil)-piperidina

Preparou-se o composto do título realizando uma técnica similar à descrita na preparação 1, dazendo 119 reagir a N-(2-bromoetil)ftalimida e a H-difenil-metilenopi-peridina. Rendimento de 88 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), ^maxcm_^: 2950, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505. PREPARAÇÃO 48 4-[bis-(4-fluorofenil)-metileno]-1-(3-ftalimidopropil)--piperidina

Preparou-se o composto do título realizando uma técnica similar à descrita na preparação 1, fazendo reagir a N-(3-bromopropil)-ftalimida e a A-[bis-(4-fluoro-fenil)-metileno]-piperidina. Rendimento de 97 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), ^ max cm_^: 2950, 2800, 1775, 1715, 1605, 1505. PREPARAÇÃO 49 4-[P< -(3-piridil)-benzil]-1-(2-ftalimidoetil)-piperazina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita na preparação 1, fazendo reagir a N-(2-bromoetil)-ftalimida e a 4-[c<-(3--piridil)-benzil]-piperazina. Rendimento de 53

Espectro de Absorção no IV (CHC1^)} 3 max cm -1 2950, 2810, 1775, 1710, 1395 120

PREPARAÇÃO 50 4-[cxí -(4-piridil)-benzil]-1-(2-ftalimidoetil)-piperazina

Preparou-se o composto do título realizando uma técnica similar à descrita na preparação 1, fazendo reagir a N-(2-bromoetil)-ftalimida e a 4-[oc-(4-piridil)-benzil]-pi-perazina. Rendimento de 77 %·

Espectro de Absorção no IV (CHC10), cm-"': ^ * 3 max 2950, 2820, 1775, 1710, 1595, 1395. PREPARAÇÃO 51 4-[o<-(2-piridil)-4-fluorobenzil]-1-(2-ftalimidoetil)--piperazina

Preparou-se o composto do título realizando uma técnica similar à descrita na preparação 1, fazendo reagir a N-(2-bromoetil)-ftalimida e a 4-[ o('-(2-piridil)--4-fluorobenzil]-piperazina. Rendimento de 80 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), Ό cm : 2900, 1625, 1595, 1575. PREPARAÇÃO 52 4-[o<-(2-piridil)-4-trifluorometil-benzil]-1-(2-ftalimido- etil)-piperazina

Preparou-se o composto do título realizan do uma técnica similar à descrita na preparação 1, fazendo reagir a N-(2-bromoetil)-ftalimida e a 4-[o<-(2-piridil)-4--trifluorometil-benzil]-piperazina. Rendimento de 8j %.

Espectro de Absorção no IV (CHC10), 3^ cm-^: * 3 max 2960, 2830, 1775, 1715, 1595, 1330 PREPARAÇÃO 53 4-[c?< -(2-piridil)-benzil]-1-(2-ftalimidoetil)-piperazina

Preparou-se o composto do título realizando uma técnica similar à descrita na preparação 1, fazendo reagir a N-(2-bromoetil)-ftalimida e a 4-[o<-(2-piridil)--benzil]-piperazina. Rendimento de 90 %. P.F. 114°-117°C.

Espectro de Absorção no IV (CHC1Q), 0 cm : j max 2950, 2800, 1780, 1710, 1590, 1400. PREPARAÇÃO 54 4-[o<' - (2-tienil)-benzilideno]-1-(3-ftalimidopropil)--piperidina

Preparou-se o composto do título reali- zando uma técnica similar à descrita na preparação 1, fazendo reagir a N-(3-t>romopropil)-ftalimida e a 4-[ οζ-(2-tienil)--benzilidenoj-piperidina. Rendimento de 84 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1-), 0 cm-"': j max 3000, 2940, 2900, 2805, 1595, 1490, 1440. PREPARAÇÃO 55 1-(2-aminoetil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-c?<-hidroximetil]- -piperidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo reagir a 4-[bis-(4-fluorofenil)-o<’-hidroxinietil]-1-(2-ftali-midoetil)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 46) e hidrazina hidratada. Rendimento de 98 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^) , ^ max cm-^: 2950, 2810, 1605, 1505. PREPARAÇÃO 56 1-(2-aminoetil)-4-[bis-(4-fluorofenil)-metileno]-piperidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo 123 - ¢: reagir a 4-[bis-(4-fluorofenil)-metileno]-1-(2-ftalimidoetil)--piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita em preparações anteriores)e hidrazina hidratada. Rendimento de 97 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1Q), v) cm-^:

j ITlâX 2950, 2810, 1605, 1505. PREPARAÇÃO 57 1-(3-aminopropil)-4- [bis-(4-fluorofenil)-metileno]-piperidina

Preparou-se o composto do título realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo reagir a 4-[bis-(4-fluorofenil)-metileno]-1-(3-ftalimidopro-pil)-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 48) e hidrazina hidratada. Rendimento de 20 %.

Espectro de Absorção no IV (CHC1-.) , ^ cm”^ : T 3 max 3370, 3270, 3170, 2940, 2820, 1660, 1605, 1505. PREPARAÇÃO 58 1-(2-aminoetil)-4-[o<-(3-piridil)-benzil]-piperazina 0 composto do título preparou-se utilizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo reagir 4-[o<'-(3-piridil)-benzil]-1-( 2-ftalimidoetiD-pipera-zina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 124 - 49J e hidrazina hidratada. Rendimento de 98 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^), ^ max cm~^: 3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1605, 1590, 1580. PREPARAÇÃO 59 1-(2-aminoetil)-4-[p<-(4-piridil)-benzil]-piperazina 0 composto do título preparou-se de um modo quantitativo, realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo reagir a 4-[o<-(4-piridil)-benzil]--1-(2-ftalimidoetil)-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparaçãS 50) e hidrazina hidratada.

Espectro de Absorção no IV (CHC1,) , ^ cm” · 3 iíiax 3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1600. PREPARAÇÃO 60 1-(2-aminoetil)-4-[c>< -(2-piridil)-4-fluorobenzil]-piperazina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo reagir a 4-[p<'-(2-piridil)-4-fluorobenzil]-1-(2-ftalimido-etil)-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 51) e hidrazina hidratada. Rendimento de 88$. - 125

Espectro de Absorção no IV (CHClO, d cm ^:

j DlaX 3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1610. PREPARAÇÃO 61 1-(2-aminoetil)-4-Çod-(2-plridil)-4-trifluorometilbenzil]--piperazina 0 composto do título preparou-se de um modo quantitativo, realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo reagir a 4-[c*-(2-piridil)-4-tri-fluorometilbenzil]-1-(2-ftalimidoetil)-piperazina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 52) e hidrato de hidrazina.

Espectro de Absorção no IV (CHC10) , \) cm-”': y 3 max 3380, 3300, 3200, 2960, 2830, 1620. PREPARAÇÃO 62 1-(2-aminoetil)-4-[cxl -(2-piridil)-benzil]-piperazina 0 composto do titulo preparou-se realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo reagir a 4—[<χ-(2-piridil)-benzil]-1-(2-ftalimidoetil)-pipe-razina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 53) e hidrato de hidrazina. Rendimento de 52 %. - 126

Espectro de Absorção no IV (CHCl-,) , 0 cm” :

j HlclX 3400, 3000, 2850, 1640. PREPARAÇÃO 63 1-(3-aminopropil)-4-[o(-(2-tienil)-benzilideno]-piperidina 0 composto do título preparou-se realizando uma técnica similar à descrita na preparação 15, fazendo reagir a 4-[o<-(2-tienil)-benzilideno]-1-(3-ftalimidopropilJ-piperidina (preparada de acordo com a técnica descrita na preparação 54) e hidrato de hidrazina. Rendimento de 92 %.

Espectro de Absorção no IV (CHCl^, ^ max cm-'': 3200, 3030, 2950, 2800, 1660, 1595.

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1,- Processo para a preparação de compostos de fõrmu la geral s—ch2 a-z I I / RrC CH-C-N / \ / II \ r2 n o r4 R3 (I) na qual representa um grupo piridilo comportando, even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos alquilo e/ou alcoxi C^_4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo al 2

   quilo 4 ou. piridilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos alquilo C^_4 .e/ou alcoxi C^_4; representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo alcoxicarbonilo ^2-5' nilo em que o radical alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono e o radical arilo tem 6 a 10 átomos no núcleo e, eventualmente, pelo menos um substitiinte escolhido entre átomos de halogéneo e/ou grupos al quilo C1_4 e/ou alcoxi C1_4, ariloxicarbonilo em que o radical- arilo tem os significados definidos antes; acilo carboxílico alifático com 1 a 5 átomos de carbono; acilo carboxílico alifático com 2 a 5 átomos de carbono comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo, grupos arilcarbonilo em que o radical arilo tem os significados definidos antes, alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono ou arilsulfonilo em que o radical arilo tem os significados definidos antes ou grupos de fórmula geral -B-NR^Rg na qual B representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono e R^ e Rg, iguais ou diferen tes, representam, cada vim, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 3 alquilo C·^; A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 7 átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral H2C-CH2 V / \ P -N N-CK (ii) (CH2)m R8 h2c-ch2 R- / \ /7 -N CH-E-CH (III) \ / V H2C-CH2 H2C-CH2 P / \ Λ -N C=C (IV) \ / \ H2C-CH2 r8 h2c-ch2 oh / \ I -N CH-C-Rq (V) \ / I 8 h2c-ch2 r7 em que, eventualmente, um ou mais átomo (s) do núcleo comportam (m) como substituinte um grupo alquilo 4 e R^ e Rg, iguais ou diferentes, repre sentam, cada um, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte esco-

   lhido entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo 4, alcoxi C^_4 ou halogeno-alquilo C^_4; ou he-terociclo aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo dos quais 1 ou 2 são heteroátomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre, comportando esse heteroci-clo aromático, eventualmente, pelo menos um subs-tituinte escolhido entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo C^_4, alcoxi C^__4 ou halogeno-alqui 1° C^_4; E representa uma ligação simples e direc-ta carbono-carbono ou um átomo de oxigénio; e m re presenta o número inteiro 2 ou 3, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral s—ch2 (VI) R,-C CH-COOH 7 \ / R2 » '3 R. na qual Rl' R2 e R3 t®m os si9nificaâos definidos antes, ou um seu derivado reactivo com um composto de fórmula geral HN / (VII) .A-Z

   5

   na qual A, Z e R^ têm os significados definidos antes, e de se removerem, eventualmente, os grupos protectores e de se salificar, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral I.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo piridilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido, entre grupos alquilo ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 represen ta um átomo de hidrogénio ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo , alcoxicarbo-nilo com 2 a 5 átomos de carbono ou acilo carboxílico alifático com 1 a 5 átomos de carbono ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual represen ta um átomo de hidrogénio ou dos seus sais , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 4-(difenilmetil)-1-piperazinilo; 4_ [ OC- (clorofenil)benzil] -1-piperazinilo; 4-[bis(fluorofenil)metil]-1-piperazinilo; 4-[0^.-(clorofenil)-07,m- ou £-fluorobenzil] 1-piperazinilo; 4-[bis(clorofenil)metil]-1-piperazinilo; 4-(difenilmetil)-1-piperidilo; 4-[bis(fluorofenil)-metil]-1-piperidilo; 4- [0(, - (clorofenil)benzil]-1-piperidilo;

   4-(difenilmetoxi)-1-piperidilo; 4-[ (f luorof enil) benziloxi] -1-piperidilo; 4-[bis(fluorofenil)metoxi]-1-piperidilo; 4-[^C -(clorofenil)benziloxi]-1-piperidilo; 4-(difenilmetileno)-1-piperidilo; 4-[ OC-(fluorofenil)benzilideno]-1-piperidilo; 4- [bis (fluorofenil)metileno] -1^-piperidilo; 4- [ <àd.- (clorofenil)benzilideno] -1-piperidilo; 4-(Q^-hidroxidifenilmetil)-1-piperidilo; 4-[0£ -(fluorofenil)- Qd-hidroxibenzil]-1-piperidilo; 4-[bis(fluorofenil)- *^d -hidroximetil]-1-piperidilo; ou 4- [^C - (clorofenil)- Qd -hidroxibenzil]-1-piperidilo, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo piridilo comportando, even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos alquilo R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo , alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono ou acilo carboxílico alifático com 1 a 5 c átomos de carbono; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^; A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 7 átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral II, III, IV ou V, como definido na reivindicação 1, em que Ry e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pe lo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo ou trifluorome- tilo; ou um grupo heterociclo aromático com 5 ou 6 átomos nó núcleo dos quais 1 é um heteroátomo de azoto e/ou de oxigénio e/ou de enxofre, compor tando esse heterociclo aromático, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos alquilo E representa um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo piridilo insubstituído; 9

   R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono; e Z representa um grupo de formula geral II, III, IV ou V, como definido na reivindicação 1, em que Ry e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo; piridilo ou tienilo; E representa um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1 representa um grupo piridilo comportando, even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido en tre grupos alquilo ^; R2 representa um átomo de hidrogénio;

    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4, alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono ou um grupo acilo carboxílico alifático com 1 a 5 átomos de carbono; r4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; A representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 6· átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral II, III, IV ou V, como definido na reivindicação 1 em que R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pe lo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo E representa uma ligação simples directa carbono-carbono ou um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2 ou 3, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo piridilo insusbstituído; R2 representa um átomo de hidrogénio: Rg representa um átomo de hidrogénio; representa um átomo de hidrogénio ou vim grupo metilo ou etilo; A representa um grupo alguileno ou alguilideno com 2 a 4 átomos de carbono; e Z representa um grupo de fórmula geral II, III, IV ou V, como definido na reivindicação 1, em que R^ e Rg, iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou de flúor ou grupos metilo; E represen ta um átomo de oxigénio; e m representa o número inteiro 2, . ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa vim grupo piridilo insusbstituído; R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; A representa um grupo alguileno ou alguilideno com 2 a 4 átomos de carbono; e Z representa um grupo 4-[06 -clorofenil)benzil]-1-piperazinilo; 4-[bis(fluorofeniljmetil]-1-piperazinilo; 4-(difenilmetileno)-1-piperidilo; 4-[bis(fluorofenil)-metoxi]-1-piperidilo? ou 4-(&£. -hidroxidif enilmetil)-1-piperidilo, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de £ 3-[4-bis(4-fluoro£enil)metil-l-piperazinil]-propilcarbamoil^·--2-(3-piridil)tiazolidina; £ 3_[4_(Q£ -2-piridilbenzil)-1-piperazinil]propilcarbamoil ^-2--(3-piridil)tiazolidina? [2-(4-difenilmetil-l-piperazinil)etilcarbamoil]-2-(3-piridil)tiazolidina; [3-·^ 4-[^ - (4-clorofenil)benzil]-1-piperazinil J-propilcarbamoil] -2-(3-piridil)tiazolidina; [2-£ 4-[0£ - (4-clorofenil)benzil]-1-piperazinil ^-etilcarbamoil]--2-(3-piridil)tiazolidina; 3-[4-bis (4-f luorofenil)metoxi-l-piperidil] propilcarbamoil ^-2--(3-piridil)tiazolidina; 2- [4- (difenilmetileno) -1-piperidilj etilcarbamoil ^ -2- (3-piri-

    dil)tiazolidina; ^ 3-[4- (difenilmetileno)-l-piperidil]propilcarbamoil J--2-(3-pi-ridil)tiazolidina; ^4-[4- (difenilmetileno) -l-piperidil]butilcarbamoil ^-2- (3-piri dil)tiazolidina; [3-^4- [bis (4-fluorofenil)metileno] -1-piperidilJ- -propilcarba-moil]-2-(3-piridil)tiazolidina; £ 3- [4- ( -2-tienil)benzilideno-l-piperidil] propilcarbamoil J - -2-(3-piridil)tiazolidina; [N- £ 3- [4-difenilmetileno-l-piperidil] propil^ -N-etilcarbamoil] — -2-(3-piridil)tiazolidina; [N-£ 2- [4-difenilmetileno-l-piperidil] etil J--N-metilcarbamoil] --2-(3-piridil)tiazolidina; ou £ -2-[4-( Qi^-hidroxifenilmetil)-1-piperidil] etilcarbamoil J-2--(3-piridil)tiazolidina, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14.- Processo para a preparação de composições far macêuticas para utilização no tratamento ou na profilaxia de per turbações relacionadas com o factor de activação das plaquetas (PAF) ou a histamina que afectam um mamífero, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade efi caz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, com um diluen te ou veículo aceitável em farmácia