TW200482B - - Google Patents

Description

200482 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明為有蘭不但有抗遇敏及抗氣喘活性.且有抗 PAF活性之一条列新穎瞎畦啶羧酵胺衍生物。本發明也 提供用埴些化合物之方法及組成物，及其製法。 己知具有抗過敏活性之一些化合物，又知具有雑琛烷 匿胺構造之化合物具有抗β敏活性〔見如美國專利 4 965 266.化學製 _ 雜誌，37, 1256 (1989)等〕。 PAF (血小板活化因子）呈強力血小板化及畿集作用 ,從此導出名稱。但近年發現其為在廣泛麵理上強力重 要仲介者。故也具有降g壓作用及增進血管通«性，咸 — ----- ----------一 — 倍為誘導中導狀(如内骞素-誘導休克或遇敏休克） 之活性劑及為發炎之仲介者。又在腎炎，心肌梗塞，狹 —. ' I— ...... M . 心症· 及.迭_1^^胃腸潰瘍，乾癬，及 免瘦農署臌疾痈扮演重要jL fe。 近年雖殷望開發不但有抗遇敏活性且有如PAF拮抗等 輿抗過敏活性合作之活性之抗遇敏_ .但仍無滿足此要 求之藥物上市。 例如，_知某些咩唑啶衍生物，例如下述化合物（Α) (見美固専利4 987 132)具有PAF拮抗性，但其抗遇敏 活性極低。見諸該美國專利案之其他習知化合物雖有抗 PAF活性.但其抗遇敏活性也極低或無藥效存在。 -3- 太《•银Κ疳诎用Φ®因定锶rn(CNS)平4相.格（2〗0乂297公册） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（2) s——ch2 I I CH CH HC=CH / \ / \ / \ (A) HC-CH N CONHCH2CH2-C CH / V H \ / CH CH N-CH \ / HC=N 我們現在驚奇地發現兼俱強力抗遇敏，抗氣嗤及抗 PAF活性之一条列化合物，就我們所知至少未有逋些活 性令在同一化合物者。且本發明之化合物毒性很低，足 以防治尤其人之疾病。 故本發明提供一糸列新顆之喀唑啶羧醒胺衍生物。尤 其不但具有抗過敏及抗氣喘活性，且有抗PAP活性之化 合物。其他目的及優黏將由下文明白。 本發明化合物為如下式（I) it唑啶羧睡胺衍生物及 其製藥容許鹽： S—· CH^ A- Z 1 1丨 / R-'-'C CH-C-N (i)V ϋ 'r4 R3 式中R1 為毗啶基而未取代或有至少一個取代基S自 Ci - 4烷基及/或（^ - 4烷氣基； R2為氳，Ci - 4烷基，或毗啶基而未取代或有至少 -4- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂_ 線* 太《.张K燎ΐΛ用Φ ®因装:捃m(CNS) Ψ4相.格（210乂297公焙） 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（3) 一餡取代基遘自Ci - 4烷基及/或ci - 4烷m基； R3為氫.Ci - 4烷基，c2 — 5烷氧羰基.芳烷氣 其中烷基為Ci - 4而芳基如下規定.芳氣羰基 ，其中芳基€ ^規定，Ci - s脂羧醒基，取代著至少 一餹歯素之c2 - 5脂羧醯基，芳羰基.其中芳基如下 規定，Ci - 4烷磺酵基，芳磺睡基，其中芳基如下規 定.或呈式-B-NR5R6 ,其中 B為C2 _ 4伸烷基或亞烷基ί 1(5及！？6可相間或相異，各選自氫或Ci - 4烷基； 該芳基有6〜10·琛原子而未取代基或有至少一値取代 基選自Ci - 4烷基及/或Cl - 4烷氣基及/或蠡素ί R4為氳或Ci—4烷基ί Α為C2 - 7伸烷基或亞烷基； Z為如下式基： H2c-CH2 R7 / \ / ίττ、 -Ν N-CH (II) 、(CH2)m R8 H2C-CH2 R7 -Ν’ ^CHtE-CH (工11) h)c-ch2 R8 -5 - 太板铬；？疳ΐΛ ffl中因圃«:锶m(CNS)^探格（210x297公婊） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .町' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200482 A 6 _B6 五、發明説明（4 ) H2C-CH2 r7 / \ / -N C=C (IV) \ / \ Q H2C-CH2 R0 h2c-ch2 oh / \ I Q -N CH-C-R8 (v) \ / I h2c-ch2 r7 或（I), (1>. (w)及（V)中，一以上琛原子 取代著C i - 4烷基； 式中R7及R8可相同或相異各S自未取代笨基，有至少 一齒遘自下述取代基（a)之苯基，或有5或6梅琛原子 而其中1或2個為選自H,旦及S之雜原子之芳雜環基而 ----------------—. 可未取代或有至少一届遘自下述取代基（a), 該取代基（a)乃選自Ci - 4烷基，Ci - 4烷氣基，鹵 素及Ci - 4齒烷基； ί E/為直接C-C單鍵或氧（-Ο-)ί 為2或3 。 本發明也提供防治人等哺乳類之如邊敏或氣哦等之組 鐡胺-或P A P -相鼸疾病之組U ,内含有效量抗組鐵肢 或抗PAF薄.樓和製藥容許載臞或稀釋蘭，其中抗組鍇 胺或抗PAF剤乃選自化合物（I )及其製藥容許之至 少一種化合物。 -6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太板帒Η疳诎珀中因团«:熄進（CNS)甲4探秣（210x297公婊） 200482 A 6 B6 五、發明説明（5) 本 發 明 也 提 供 防 治 人 等 晡 乳 類 之 如 遇 敏 或 氣 喘 等 之 組 嫌 胺 相 m 疾 病 之 方 法 t 乃 對 該 晡 乳 類 投 予 有 效 量 抗 組 鐵 胺 t 换 選 白 化 合 物 ( I ) 及 其 製 m 容 許 鹽 之 至 少 一 種 化 合 物 〇 本 發 明 也 提 供 本 發 明 化 合 物 之 新 潁 製 法 9 容 後 詳 述 〇 本 發 明 化 合 物 中 • 若 R 1 或R 2 吡 啶 基 上 之 取 代 基 為 烷 基 • 或 若 R 2 > » R 3 • R ^ t t R 5 » R < 5 • 取代基（a ) 或 芳 基 或 式 ( η ) > ( I ) » ( IV ) 或 ( V ) 上 之 取 代 基 為 院 基 » 則 可 為 直 或 分 岐 鍵 C ί L - - 4 t烷基， 例如甲基， 乙基 9 丙 基 » 異 丙 基 » 丁 基 » 異 丁 基 9 第 二 丁 基 及 第 三 丁 基 » 宜 甲 基 1 乙 基 * 丙 基 f 異 丙 基 9 丁 基 及 第 二 丁 基 a 尤 宜 甲 基 及 乙 基 $ 最 好 為 甲 基 〇 若 R 3 L或R 2 毗 啶 基 上 之 取 代 基 為 烷 氣 基 » 或 若 取 代 基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (a)或芳基上取代基為烷氣基時，可為直或分岐鍵 Ci - 4烷氣基，例如甲氣基，乙氣基，丙氧基.異丙 氣基，丁氣基.異丁《基，第二丁氧基及第三丁氣基* 宜甲氣基，乙氣基.丙氣基，異丙氧基，丁氣基及異丁 氣基，尤宜甲氣基及乙氣基，最好為甲《基。 R1宜為未取代丨ft啶基或有至少一 fiSSCa - 4烷基 之取代基之吡啶基，尤宜有0或1個逭種取代基，最好 為未取代毗啶基。 R 2宜為氫。 若R3 為烷氧羰基時，其烷氣基部分可為直或分岐鋪 -7 - 太饫帒尺疳1Λ ffl Φ Μ a定捸miCNS)平4锊格（2〗0乂297公修） 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) Ci - 4烷氣基，即烷«羰基為（：2 - 5。例如甲氧羰基 ，乙氣羰基，丙氣羰基，異丙氣羰基.丁氣羰基，異丁 氧跛基，第二丁氧羰基及第三丁氧戡基，尤宜甲氧羰基 ，乙氧羰基，丙氣羰基，異丙氣戡基，丁氣嫌基，異丁 氣羰基及第三丁氣羰基，最好為甲氧羰基及第三丁氣羰 基。 若R3為芳烷氣羰基畤，此烷基部分為（^ - 4 ,可為 任何前述烷基，而芳基部分如前規定，宜為苯基或萊基 (1-或2 -萘基），尤其可取代或未取代之苯基。若取代 時，有選gCi - 4烷基及Ci - 4烷氣基（如前例示者 )及齒素（如《，氛，溴或磺.尤氟或氯）。若有取代 時，取代基之數原則上無限制，惟受制於可取代位置之 數或可能之立髓位限。例如，若基之最大取代基數為5 ，而萘基則為7 。但一般宜1〜3。同樣考嫌也可應用於 諸被取代基而取代基數目未特定者。疽種芳烷《激基之 例包括1-, 2-及3-苯丙氣嫌基，4-苯丁氧羰基.及1-及 2- 蔡甲氧羰基及其被取代同類基，如4-氰苄氧羰基，4-氟苄氣羰基，3-氨苄氣羰基，3-氟苄氣羰基，4-甲苄氣 羰基，4 -甲氣苄氣羰基，3 -甲苄氧羰基，3 -甲氧苄氣數 基.4-乙苄氣羰基.4-乙氧苄氣玻基，3-乙苄氣羰基， 3- 乙氣苄氣基，4-丙苄氣羰基，4-丙«苄氣嫌基，3-丙 苄氣羰基，3-丙氧苄氣羰基，4-丁予氣羰基，4-丁氧苄 «羰基，3-丁苄氣羰基及3-丁氧苄氣黢基。 -8- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 太ΛιΛ用中困K «棵進（CNS)mM規格（210x297公 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 200482 A6 _B_6 五、發明説明（7 ) 若R3 為芳氧玻基時，芳基部分間前，适種基之例包 括苯氡羰基，1-及2-棻氣羰基.鄺，間及對甲苯氣羰基 .那，間及對甲氧苯氧羰基，鄹，間及對氦苯氣羰基及 鄰，間及對氣苯氣羰基.宜苯氣羰基。 若R3 為脂羧醯基時，可為Ci-5直或分岐鍵基. 若為C2 - s時，可未取代或取代蠆至少一個鹵素，宜 為0或1〜3德歯素。此基宜為Ci - 5院醒基或C2 - 5 鹵烷醯基，但也可為c3 - 5之烯K基或炔屋基。未取 代基之例包括甲酵基，乙醒基，丙睡基，丁睡基，異丁 酵基，戊酵基，異戊酵基，特戊醯基，丙烯睡基，甲基 丙烯醯基，丙炔酵基，巴豆醯基及異巴豆醣基，宜甲醯 基，乙匿基，丙醒基，丁酵基，戊醒基.異戊醯基及特 戊酵基。被取代基之例包括三氟乙醯基，«乙酵基，氟 乙醒基，3, 3, 3-三氯丙醒基.4-氨丁醯基及5-«戊醯 基，尤宜三«乙蘩基及氨乙醒基。最好為乙酵基。 若R3 為芳羰基，芳基部分同前，逭種基之例包括节 睡基，1-及2 -萊甲匿基，鄰，間及對甲苄醯基，鄰，間 及對甲氣苄醒基，及藜蘆醯基，宜苄醯基。 若Rs為烷磺酵基時.此可為直或分岐鰱Ci - 4烷磺 酵基，例如甲磺酵基，乙磺磨基，丙磺醯基，異丙磺睡 基，丁磺醯基.異丁磺醯基，第二丁磺屋基及第三丁礙 匿基.宜甲磺屋基，乙磺醯基.丙磺醯基，異丙磺醒基 ，丁磺醒基及第二丁磺醯基，最好為甲磺醒基及乙磺酵 -9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（8 ) 基。 若R3 為芳磺睡基時，芳基部分同前，逋種基之例包 括苯磺睡基，1-及2 -萊磺醛基，鄰，間及對甲苯磺醒基 .宜苯磺醒基及對甲苯磺醒基。 B為可直或分岐鰱C2-4 伸烷基或亞烷基.例如伸 乙基，亞乙基，三亞甲基，伸丙基，亞異丙基，四亞甲 基及2 -甲基三亞甲基，尤伸乙基。 R 3 宜為氫.Ci-4烷基，（：2-5烷氣羰基或未取 代烷醯基j _最好為簠。 z〆一 〜'、、 R 4 最好為氫。3 I - — —-*· 苛直或分岐鐽c2 - 7 .宜c2 - 6之伸烷基或亞 烷基，例如伸乙基，亞乙基，三亞甲基，伸丙基，亞異 丙基，四亞甲基，2 -甲基三亞甲基，五亞甲基，六亞甲 基及十亞甲基，宜伸乙基，三亞甲基及四亞甲基，尤宜 伸乙基及三亞甲基。 可包括在取代基（a)之基及原子之例如下： C 1 - 4 垸基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基 ，異丁基，第二丁基及第三丁基，尤宜甲基及乙基，最 好甲基； C ! - 4 烷氣基，如甲氣基，乙氧基，丙氣基，異丙 氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氣基及第三丁氣基， 尤宜甲氣基及乙氣基.最好為甲氣基； 鹵素，如叛，氮，溴及磺，最好為親及氰； -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太皈张>?疳读用中因探.格（210x297公势） 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) C 1 - 4 鹵烷基.如氛甲基，親甲基，溴甲基，磺甲 基，2-氨乙基，2-氟乙基，2-溴乙基，2-磺乙基，3-氰 丙基，3-氟丙基，3-溴丙基，3-碘丙基，4-氨丁基.4-氣丁基，4-溴丁基.4-碘丁基.二氯甲基，二《甲基. 二溴甲基，二磺甲基，三氨甲基，三氟甲基，三溴甲基 ，三碘甲基，2, 2, 2-三氨乙基及2, 2. 2-三氟乙基. 宜三氟甲基。 R7及R8可為未取代苯基或有至少一翎取代基U)之 苯基。若為被取代基.可有一以上取代基，宜1〜3,尤 宜1梅取代基。若有一儀取代基時，宜在苯基之4位， 若有一僭以上取代基時，其一在苯基之4位。造種取代 苯基之適例為氰苯基，《苯基，溴苯基，磺苯基，2, 4 -二氨苯基，2, 4-二氟苯基，甲苯基，乙笨基，丙苯基 ,丁苯基，甲氣苯基，乙氱苯基，丙氧苯基，丁氧苯基 及三氬甲苯基，尤宜氨苯基.氟苯基，甲苯基.甲氣苯 基及三氟甲苯基，最好氰苯基，《苯基及甲苯基，若為 一取代基，可為郾，間或對，宜對取代。 若R7及R8為芳雜琛基時，此有5或6健璨原子，其 中1或2個乃選自H, 0及S之雜原子。若有2偏雜原子 時，可相同或相異，但宜一為N而另一為0或S 。尤 宜單一雜原子.更宜此為Η或S 。逭種基可未取代或取 代著至少一但（宜1〜3届）如前定義及例示之取代基 (a),宜（：1 - 4烷基。逋種未取代基之例包括呋喃基， -1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 火《张κ疳ii用中闽《玄搮準（CNS)甲4規格（210x297公货） 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（?·〇) 咩盼基，吡咯基，》tt啶基，If唑基，異咩睡基，啐唑基 ，異枵唑基，咪唑基，吡唑基，吡喃基，吡畊基，塔畊 基.嘧啶基，H -毗咯基及呋吖基，宜呋喃基.咩盼基及 批啶基，尤宜》$盼基及吡啶基。造種基可未取代或有至 少一俪如前定義及例示之取代基（a)。 尤宜R7及R8均為任意取代苯基或其一為任意一取代 苯基而另一為雜環基，尤宜咩盼基或吡啶基。 Z基之例包括4-(二苯甲基）-1-眯畊基，4-〔α-( 想苯基）苄基〕-1-哌阱基，4-〔α-(氨苯基）苄基〕 -1-_畊基.4-[雙（氣苯基）甲基〕-1-瞅阱基，4-[ α-(氣苯基）-鄹，間或對氬苄基〕-l-哌胼基，4-〔 α-(瓤苯基）-鄰，間或對-甲苯基]-1-蘸畊基，4-[ α-(«苯基）-鄹.間或對甲氣苄基〕-1-哌阱基，4-[雙（氦苯基）甲基〕-1-噘畊基，4-[<χ-(氰苯基） -鄰，間或對甲苄基〕-1-晚畊基，4-[ct -(氛苯基）-鄰，間或對甲氣苄基〕-1-醆阱基，4-[α -(甲氣苯基 )苄基〕-卜揪阱基，4-[雙（甲氣苯基）甲基〕-1-瞅 胼基，4-〔α -(甲苯基）苄基〕-1-_阱基，4-〔雙（ 甲苯基}甲基〕-1-噘畊基，4-(二苯甲基）-2. 5-二 甲基-1-味阱基，4-[cr-(«苯基）苄基〕-2, 5-二甲 基-1-哌阱基，4-〔雙（氬苯基）甲基〕-2, 5-二甲基- 卜蘸阱基，4-(二苯甲基）_卜高噘阱基，4-[α-(« 苯基）苄基〕-1-高哌胼基 ，4-〔雙（瓤苯基）甲基 -1 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200482 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（U) 〕-1-高哌阱基，4-〔α -(氛苯基）苄基〕-1-离暱胼 基，4-〔雙（氛苯基）甲基〕-1-高麻畊基，4-〔《-( 氨苯基）-鄰，間或對覦苄基]-1-高噘畊基 ，4-〔α -(甲苯基 > 苄基〕-1-高瞅阱基，4-〔雙（甲苯基）甲 基〕-1-高哌畊基，4-[oc-(甲氣苯基）苄基〕-1-高 賴畊基 .4-[or-(甲氣苯基）-鄰，間或對甲苄基〕 -1-高派胼基，4-[ot -(甲氣苯基）-鄰，間或對-甲苄 基]-1-黻胼基 ，4-(二笨甲基）-1-賴啶基.4-[ot -(«苯基）苄基〕-1-哌啶基，4-[雙（《苯基）甲基 -1-醺啶基，4-〔α -(氛苯基）苄基〕-1-哌啶基，4-〔雙（氛苯基）甲基〕-1-哌啶基，4-[«-(甲苯基） 苄基〕-1-哌啶基，4-[雙（甲苯基）甲基]-1-析啶基 ,4-〔α-(甲氧苯基）-鄰，間或對-甲苄基〕-卜賴啶 基.4-〔oc-(甲氧苯基）苄基〕-1-畤啶基，4-[雙（ 甲氣苯基）甲基〕-1-哌啶基· 4-(二苯甲氣基）-1-嘬 啶基，4-[ot -(氮苯基）苄氣基〕-1-眯啶基，4-〔雙 \/ («苯基）甲氣基]-1-醺啶基，4-[α -(氨苯基）-苄氧基] -哌啶基，4-[雙（氯苯基）甲氣基]-1-蘸啶基，4-[α -(氨 苯基 > -鄰，間或對苄氣基]-1-哌啶基，4-[α-(甲苯 基）苄氣基]-1-嘬啶基，4-[雙（甲苯基）甲氣基〕-1- 蹶啶基，4-[«-(甲氣苯基）鄰，間或對-甲苄氣基] -1-哌啶基.4-〔α -(甲氣苯基）苄氣基〕-1-黷啶基 ,4-(二苯亞甲基）-1-噘啶基，4-[α -(氟苯基）亞 苄基〕-1-瞅啶基· 4-[雙（想苯基）亞甲基〕-1-眯啶 -13- 太疳iiffl +因因定摁谁埒格（2〗0乂297公妨) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（12) 基，4-[α-(氯苯基）亞苄基〕-卜噘啶基，4-〔雙（ 氬苯基）亞甲基]-1-哌啶基，4-〔〇t-(甲苯基）亞苄 基]-1-W啶基，4-〔雙（甲苯基）亞甲基〕-Ι-lfft啶基 ,4-[ot-(甲氣苯基）-鄰，間或對甲亞苄基〕-1-« 啶基，4-[α -(甲氧苯基）亞苄基〕-1-嘬啶基，4-[ 雙（甲氣苯基）亞甲基〕-1-黷啶基，4- (a-羥二苯甲 基）-1-瞅啶基，4-〔《-(氣苯基> -a-羥苄基〕-1- 哌啶基，4-[雙（《苯基）-a-羥甲基〕-1-賴啶基，4 -〔ά -(氮苯基）-a-羥苄基〕-1-賴啶基 ，4-〔雙 (氯苯基）-a -翔甲基〕-1-派症基，4-〔a-翔基- a-(甲笨基）苄基]-1-瞅啶基.4-〔a-羥基-雙（甲苯 基）甲基〕-1-嘬聢基及4-[ a-羥基- a-(甲氣苯基） 苄基]-1-賴啶基。 Z基之更適例包括4-(二苯甲基）-1-瞅胼基，4-〔 a -(氯苯基）苄基〕-1-啾阱基，4-[雙（《苯基）甲 基〕-1-哌畊基，4-〔a-(«苯基）-鄰，間或對氟苄 基〕-1-哌阱基.4-[雙（氯苯基）甲基〕-1-哌畊基， 4-(二苯甲基）-卜贛啶基，4-〔雙（瓤苯基）甲基〕-1-时啶基，4-[a -(氯苯基）苄基〕-l-釀啶基，4-( 二苯甲氣基）-1-眯啶基· 4-〔《-(氬苯基）苄《基〕 -1 - W啶基，4 -[雙（《苯基）甲氣基〕-1 -嚒啶基.4-〔ot-(|R苯基）苄氧基〕-1-嚒啶基，4-(二苯亞甲基 > -1-哌啶基，4-[a-(«苯基）亞苄基〕-1-哌啶基 -1 4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂- 太*AitR Λ·ϋί 用中团因S：摞雄 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 五、發明説明（13) .4-〔雙（《苯基）亞甲基〕-1-贿啶基，4-〔《-(氯 苯基）亞苄基〕-1-柄啶基，4-(α-羥二苯甲基）-1-呢啶基 .4-[ct-(«苯基）-σ-羥苄基〕-1-陬啶基 ,4-[雙（《苯基）-or-羥甲基〕-1-噸啶基或4-[ct-(氰苯基> -α-羥苄基]-1-哌啶基。 包括在Ζ之適宜及更適宜之所有上述單取代苯基中， 取代基可在鄰，間或對位.但宜在對位。 本發明化合物可形成酸加成鹽。對逭些鹽之性質無特 別限制，惟供治療用時，須為IS藥容許鹽，若供非治療 用，如製造其他更活化合物用中間體時，甚至此限制也 無。遒種酸加成鹽之例包括：舆鑛酸.尤其氫鹵酸（如 氫氬酸，氫溴酸，氫磺醴或鹽酸），硝酸.遇氨酸，硪 酸，硫酸或磷酸之竇；輿低烷磺酸，如甲磺酸，三瓤甲 磺酸或乙磺酸之鹽，輿芳磺酸，如苯磺酸或對甲苯磺酸 之鹽；輿有機羧酸，如乙酸，反丁烯二酸，酒石酸，草 酸，顚丁烯二酸，蘋果酸，丁二酸或檸檬酸之及與 胺基酸，如麩胺_或天門冬酸之鹽。 本發明化合物在其分子須含若干不對稱硪原子，而形 成光學異構物。雖均以單一分子式表示，但本發明包括 各分別異構物及混合物.包括其消旋體。在瞎唑啶琛4 位之適宜組戆為R組態。若用立體特定合成技術或以光 學活性化合物為原料時，可直接製造各別異構物；若製 成異構物之混合物，則可依習用解離技術製得各別異構 -1 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太张K疳iii用中团团它;tsmiCNS) Ψ4規格（210x297公：m 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1今 物。 本發明化合物（1>及其鹽之適宜組為其中： R1為未取代或有至少一 _選自Ci - 4烷基之取代基 之吡啶基； R 2為氳， R3為氳· Ci - 4烷基，C2 - s烷氧羰基或Ci - 5 脂羧醒基； R4為氳或Ci - 4烷基； A為（：2 - 7伸烷基或亞烷基； Z為呈式（H), ( I ) , (IV)或（V)之基，其 中 R7及R8可相同或相異各為未取代苯基.有至少一健 下述取代基（a’）之苯基，或有5或6®環原子，其中一健 為Η及/或0及/或S之雜原子之芳雜琛基，而可未取代 或有至少一俪Ci - 4烷基所取代； 該取代基（aMSCi - 4烷基，豳索或三氟甲基； E為氧， 疆為2 。 本發明化合物之更適宜者為化合物（1>及其鹽，其 中： r 1為未取代m啶基； R 2為氫； R 3 為 Μ ; -1 6- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2004S2 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15) R4為氫或甲基或乙基； A為C2 - 4伸院基或亞院基； Ζ為呈式（I), (I), (IV}或（V)之基，其 中 R7及R8可相同或相異，各為未取代苯基，有至少一 個下述取代基（a")之取代苯基，毗啶基或咩盼基； 該取代基（a”）為S自甲基，氣或氯； E為氧， 1B 為 2 〇 本發明化合物之另一適宜組為化合物（I)及其a, 其中： 為未取代吡啶基或有至少一届選自Ci - 4烷基之 取代基之枇啶基； R 2為氳， R3為氫，Ci - 4烷基，C2 - 5烷氣羰基或Cl - 5 脂羧醯基； R4為氳或Ci - 4烷基ί Α為Cz - 6伸院基或亞院基； Z為呈式（H), (B), (IV)或 （V)之基，其 中 R7及Re可相同或相異，各為未取代苯基及有至少一 個下述取代基（a”）之苯基； 該取代基- 4烷基或鹵素； -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* •^- 太《•张K Φ®因宅摁準（0奶）肀4規格f2〗0x297公修） 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（16) E為直接C-C單鍵或氣. b為2或3 。 本發明化合物之另一較佳組為化合物（1>及其鹽， 其中： R 1為未取代毗啶基. R 2為氫； R 3為氫； R4為氬或甲基或乙基； A為C2 - 4伸烷基或亞烷基； Z為呈式（H). (I). (IV)或（V)之基.其 中 R7及R8可相同或相異，各為未取代苯基及有至少一 梅下述取代基（a”）之苯基； 該取代基U”）為甲基，氣或氨； E為氧； κ為2 〇 最佳者為化合物（I)及其鹽，其中： R 1為未取代枇啶基； R 2為氳； R 3為氫； R4為氳或甲基或乙基； A為C2 — 4伸烷基或亞烷基； Z為4-[α-(氨苯基）苄基〕-1-瞅畊基· 4-[雙（ -1 8 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 火蚯张κ τί iA用中团Η它搮rn(CNS) Ή規格（210x297公资） 200482 A 6 B6 五、發明説明（17) 基 苯0 基 S ( 甲雙 基 阱 哌 基 甲 亞 苯 二 啶 析 基 笨0 基 氣 甲 或 基 啶 派 羥 I 合如 }化號 基明符 甲發用 豪敎 歼 1 c B M o e € h y f h 鸢瑋污 i AtDFMMPPTTWT 二中(10 c o 基 淀 «之 1 哌 -»物表 式 對 2 表 下醮表磨三 以對。乙第 例中等 干 42) 若 ~1- 1 s 中 { 钃基 E 代 之取 i 2 述 匿基氣基啶瘭盼 甲甲甲苯毗三ii 式 ，式 示對 表 1 4)表： 基 1-卽寫 乙 y,ts[) }定列 基基 1-1規下 羰胺 U 之用 氧甲 式者中基 丁二基 基0 基 基甲基 氣 指 ο 0 鍵 單 C - C 接 直 指 ，， (-苯 號之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 太R泞i*闲中因K它燻m(CNS)甲4規格（210x297公烺） 200482 A 6 B6 五、發明説明（18) S- —ch2 h2c-ch2 R7 Ri-C 1 CH-C- / \ N-A-N N- / CH J、 、/ II L \ / \ R2 N - 0 R4 (CH2)m Re R3 (1-1)

S-I Rl-CJ \ / R2 N

-ch2I CH-C-N-A-N R3 h2c-ch2 r7 \ / CH-E-CH \ / \ h2c-ch2 r8 (1-2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s——ch2 h2c-ch2 r7,I I / \ / Ri-C CH-C-N-A-N C=C J \ / II I \ 丨‘ \ R2 N 0 r4 (1-3： N R3 H2C-CH2 Rq 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s—ch2,I I RkC CH-C-N-A-NJ \ / II L R2 N 0 R4 R3 h2c-ch2 r7\ / CH-C-OH h2c-ch2 (1-4) -20- 太飧ΐΛ »1 Φ因 甲4铒格ί210χ297公你) 200482

66 AB 五、發明説明（19) 表 1 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 化合物 R1 R2 R3 R4 m R7 R8 A 1-1 3-Py H tBoc H 2 Ph Ph _(CH2)2- 1-2 3-Py H tBoc H 2 Ph Ph -(ch2)3- 1-3 3-Py H tBoc H 2 Ph Ph -(ch2)4- 1-4 3-Py H tBoc H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)2— 1-5 3-Py H tBoc H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)3- 1-6 3-Py H tBoc H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)4- 1-7 3-Py H tBoc H 2 Ph 4-ClPh -(ch2)3- 1-8 3-Py H Mec H 2 Ph Ph -(CH2)2- 1-9 3-Py H Mec H 2 Ph Ph -(CH2)3- 1-10 3-Py H Mec H 2 Ph Ph -(ch2)4- 1-11 3-Py H Mec H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)2- 1-12 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 1-13 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(CH山- 1-14 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(cv5- 1-15 3-Py H H H 2 4-FPh 3-FPh -(ch2)3- 1-16 2-Py H H H 2 Ph 4-FPh -(ch2)3- 1-17 3-Py H H H 2 4-FPh 4-ClPh -(CH2)2- 1-18 3-Py H H H 2 4-FPh 4-MePh -(ch2)3- 1-19 3-Py H H H 2 4-FPh 4-MeOPh -(ch2)4- 1~20 4-Py H H H 2 4-ClPh 3-ClPh -(ch2)3- 1-21 3-Py H H H 2 3-ClPh 4-MePh -(ch2)5- 1-22 3-Py H H H 2 4-ClPh 4-MeOPh -(ch2)3- 1-23 3-Py H H H 2 Ph 4-MeOPh -(CH2)2- 1-24 3-Py H H H 2 4-MeOPh 4-MeOPh -(CH2)3- 1-25 4-Py H H H 2 Ph 4-MePh -(cv2- 1-26 3-Py H H H 2 4-MePh 4-MePh -(ch2)4- 1-27 5 f 6diMe- -3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 1-28 3-Py H H H 2 Ph 2-FPh -(CH2)3- -21- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太蚯银尺飧谪用中成國玄搮m(CNS)甲4槻格ί210χ297公货） 200482 A 6 B6 五、發明説明（20) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表 1 (續） 化合物 R1 R2 R3 R4 m R7 R8 A 1-29 2-Me- - 3-Py H H H 2 Ph Ph -(CH2>2— 1-30 2-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2>3- 1-31 2 - Py H H H 2 Ph Ph -(ch2)3- 1-32 3-Py H H H 2 Ph 3-ClPh -(ch2>3- 1-33 2-Me- - 6-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 1-34 3-Py H Me H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 1-35 3-Py H F〇 H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2)4- 1-36 3-Py H Ac H 2 Ph Ph -(aV2- 1-37 3-Py H H H 2 Ph Ph -(ch2)3- 1-38 3-Py H DMA H 2 4-FPh 4-FPh -(ch2>3- 1-39 3-Py H H H 3 Ph Ph _(CV2‘ 1-40 4-Py H H H 3 Ph Ph -(CH2)3- 1-41 3-Py H H H 3 4-FPh 4-FPh -(CH2)3- 1-42 2-Py H H H 3 4-FPh 4-FPh -(ch2>4- 1-43 3-Py H H H 3 Ph 4-ClPh —(CH2)5- 1-44 4-Py H H H 3 4-ClPh 4-ClPh -(ch2)2- 1-45 3-Py H H H 3 4-FPh 4-ClPh -(CH2)3- 1~46 3-Py H H H 3 Ph 4-MePh -(CH9) 1-47 3-Py H H H 3 4-MePh 4-MePh -(CiV2- 1-48 3-Py H H H 3 4-MeOPh 4-MeOPh -(ch2)4- 1-49 3-Py H H H 2 4-FPh 3-FPh -(ch2)3- 1-50 3-Py H H H 2 Ph 2-FPh -(CH2)3- 1-51 3-Py H H H 2 Ph 3-ClPh -(CH2)3- 1-52 3-Py H H H 2 4-FPh 3-MePh -(ch2)3- 1-53 3-Py H H H 2 4-FPh 2-MeOPh -(ch2)3- 1-54 3-Py H H H 2 Ph Ph -CH2CH(Me)CH -22- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 線. 太蚯ft κ疳ιΛ用Φ « Η定搮SiCNS)甲4短.榕（210x297公:»·) 200482

66 AB

五、發明説明（21) 表 1 (縝） 化合物 r1 r2 r3 r4 ffi R7 R8 A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-55 3-Py H H H 2 Ph 4-ClPh -CH2CH(Me)CH2- 1-56 3-Py H H H 2 Ph 4-FPh -CH2CH(Me)CH2- 1-57 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -CH2CH(Me)CH2- 1-58 3-Py H H H 3 Ph Ph -CH2CH(Me)CH2- 1-59 3-Py H tBoc H 2 Ph Ph -CH2CH(Me)CH2- 1-60 3-Py H Me Me 2 Ph Ph -(ch2)3- 1-61 3-Py H Me Me 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)3- 1-62 3-Py 3-Py H H 2 4-FPh 4-FPh -(CV3 — 1-63* 3-Py H H H 2 Ph Ph _(CH2)3— 1-64 3-Py H H H 2 Ph 2-Py -(ch2)2- 1-65 3-Py H H H 2 Ph 2-Py -(ch2)3- 1-66 3-Py H H H 2 Ph 2-Py -(CH2)4- 1-67 3-Py H H H 2 Ph 2-Py -(ch2)5- 1-6Θ 3-Py H Me H 2 Ph 2-Py •<CV2_ 1-69 3-Py H Me H 2 •Ph 2-Py -(ch2)3- 1-70 3-Py H H H 2 4-FPh 2-Py -(cv2- 1-71 3-Py H H H 2 4-FPh 2-Py -(ch2)3- 1-72 3-Py H H H 2 4-ClPh 2-Py -(CH2)2— 1-73 3-Py H H H 2 4-ClPh 2-Py •(ch2)4- Γ^Τ4 3-Py H H H 2 4-MePh 2-Py -(ch2)3- 1-75 3-Py H H H 2 4-TfmPh 2-Py -(CH2)2- 1-76 3-Py H H H 3 Ph 2-Py -(CH2)2- 1-77 3-Py H H H 3 Ph 2-Py -(ch2)4- 1-78 4-Py H H H 2 Ph 2-Py -(CIV2- 1-79 3-Py H H H 2 Ph 3-Py -(CH2)2- 1-80 3-Py H H H 2 4-ClPh 3-Py -(ch2)3- 1-81 3-Py H H H 2 4-FPh 3-Py -(ch2)4- 1-82 4-Py H H H 2 Ph 3-Py -(CH2)2- 23- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 太认银K * iA ffl Φ « Η定拽進（CNS)甲4掇埝（210x297公;«Λ 200482

66 AB 五、發明説明（22) 表 1 (鑲） fc合物 R1 R2 R3 R4 m R7 R8 A 1-83 3-Py H H H 3 Ph 3-Py -(ch2)2- 1-84 3 - Py H H H 2 Ph 4 - Py -(CH2)2— 1-85 3-Py H H H 2 Ph 4 - Py -(ch2)4- 1-86 3-Py H H Me 2 Ph Ph -(CH2)2- 1-Θ7 3-Py H H H 2 Ph Ph -(av2- 1-88 3-Py H H H 2 Ph 4-ClPh -(ch2>3- 1-89 3-Py H H H 2 Ph 4-ClPh -(CH2>2- 1-90 3-Py H H H 2 Ph Ph -(ch2>4- 1-91 3-Py H H H 2 4-FPh 4-FPh -(CH2)2- U. 化合 物63中哌 胼基 在2 及5 位有甲基 取代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24- 太《.铒K疳a用中因H SJSmiCNS)甲4探.格（21(1x297公贽） 200482 -

五、發明説明（23) 表 2 化合物 R1 R2 R3 R4 E R7 R8 A 經濟部屮央標準局Μ工消費合作社印製 2-1 3-Py H H H - Ph Ph -(ch2>2- 2-2 3 -Py H H H - Ph 4-FPh -(CH2>4- 2-3 3-Py H H H - 4-FPh 3-FPh -(ch2)3- 2-4 3 - Py H H H - Ph 4-ClPh -(ch2>2- 2-5 3-Py H H H - Ph 4-ClPh _(cVr 2-6 3-Py H H H - 4-ClPh 4-ClPh -(CH2>4- 2-7 3-Py H H H - Ph 4-MePh -(ch2)3- 2-8 3-Py H H H - 4-MePh 4-MePh -(CH2)2- 2-9 3-Py H H H - 4-MePh 4-MeOPh -(ch2)3- 2-10 3-Py H H H - 4-MeOPh 4-MeOPh —(ch2)4- 2-11 2-Py H H H - Ph 4-MeOPh _(ch2)5- 2-12 3-Py H H H 0 4-FPh 4-FPh -(ch2)2- 2-13 3-Py H H H 0 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 2-14 3-Py H H H 0 Ph Ph -(CH2)4- 2-15 3-Py H H H 0 .Ph 4-FPh -(ch2)3· 2-16 3-Py H H H 0 4-FPh 4-FPh -(ch2)2- 2-17 3-Py H H H 0 4-FPh 4-ClPh -(ch2>3- 2-18 3-Py H H H 0 4-ClPh 4-ClPh —(CH2)4- 2-19 3-Py H H H 0 Ph 4-ClPh -(ch2}2- 2~20 2-Py H H H 0 Ph Ph -(ch2)3· 2-21 4-Py H H H 0 Ph Ph -(ch2)2- 2-22 3-Py H H H 0 Ph 4-MePh -(CH2)3- 2-23 3-Py H H H 0 4-MePh 4-MePh -(ch2)2- 2-24 2-Py H H H 0 Ph 4-MeOPh -(ch2)4- 2-25 2-Py H H H 0 4-MeOPh 4-MeOPh -(CH2)5- 2-26 3-Py H H H 0 Ph 2-FPh -(ch2)3- 2-27 3-Py H H H 0 4-FPh 3-FPh -(ch2)3- 2-28 3-Py H H H 0 2-FPh 4-ClPh -(ch2)3- 2-29 3-Py H H H 0 4-ClPh 2-ClPh •(CH2)3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 200482 A 6 B6 五、發明説明（2今表 2 (鑲） 化合物 R1 R2 r3 R4 E R7 R8 A 2-30 3 -Py H H H 〇 Ph 3-MePh -(CH )- 2-31 3 - Py H H H 〇 4-MePh 3-MeOPh -(CV3- 2-32 3-Py H H H 0 Ph Ph -CH2CH(Me)CH2- 2-33 3 - Py H H H 〇 Ph 4-ClPh -CH^CHiMejCH,- 2-34 3-Py H H H 0 Ph 4-FPh -CH2CH(Me)CH2- 2-35 3-Py H H H 0 4-FPh 4-FPh -CH2CH(Me)CH2- 2-36 3-Py H H H - Ph Ph -CH CH(Me)CH - 2-37 3-Py 3-Py H H 0 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 2-38 3-Py H H H - Ph Ph -(ch2)3- 2-39 2-40 4-Py 2-Me- H H H Ph Ph -(ch2)3- 2-41 5-Py 2-Me- H H H - Ph Ph -(CH2)2- 暴 5 - Py H H H - Ph Ph -(CH2)3- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· ,11- 線. 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 200482 A 6 B6 五、發明説明（25) 表 3 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 化合物 R1 R2 R3 R4 R7 R8 A 3-1 3-Py H t.Boc H Ph Ph -(ch2)2- 3-2 3-Py H £.B〇c H Ph Ph -(CH2)3- 3-3 3-Py H H H Ph Ph -(CH2)2- 3-4 3-Py H H H Ph Ph -(〇V3- 3-5 3-Py H H H Ph Ph -(ch2)4- 3-6 3-Py H H H Ph Ph -(ch2)5- 3-7 3-Py H H H Ph 4-FPh -(ch2)3- 3-8 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(ch2)4- 3-9 3-Py H H H Ph 4-ClPh -(ch2)3- 3-10 3-Py H H H 4-ClPh 4-ClPh -(ch2>3- 3-11 4-Py H H H Ph 4-MePh -(ch2)2- 3-12 2-Py H H H 4-MePh 4-MePh -(ch2)5- 3-13 3-Py H H H 4-MeOPh 4-MeOPh -(ch2)3- 3-14 4-Py H H H 4-MeOPh 4-MeOPh -(ch2>4- 3-15 2-Py H H H Ph 4-MeOPh _(CH2)2- 3-16 3-Py H Me H Ph Ph -(CH2)2- 3-17 3-Py H DMA H Ph Ph -(ch2)3- 3-18 3-Py H Me H Ph Ph -<ch2>3- 3-19 2-Me- - 6-Py H H H Ph Ph -(CH,)^- 3-20 2-Py H H H Ph Ph -(ch2>3- 3-21 3-Py H H H Ph Ph -(CH2)6- 3-22 3-Py H H H 4-FPh 3-FPh -(ch2)3- 3-23 3-Py H H H Ph 3-FPh -(CH2)3· 3-24 3-Py H H H Ph 3-ClPh -(ch2)3- 3-25 3-Py H H H 4-ClPh 2-ClPh -(CH2)3- 3-26 3-Py H H H Ph 3-MePh -(ch2)3- 3-27 3-Py H H H 4-MePh 3-MeOPh -(CH2)3- 3-28 3-Py H H H Ph Ph -CH2CH(Me)CH. (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 太姑坨诮用Ψ 03扭柊（210乂297公货） A 6 B6 200482 五、發明説明（26) 表 3 (鏞） 經濟部屮央標準局兵工消t合作社印製 化合物 R1 R2 R3 R4 R7 R8 A 3-29 3-Py H H H Ph 4-FPh -CH2CH(Me)CH2- 3-30 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -CH2CH(Me)CH2- 3-31 3-Py 3-Py H H Ph Ph -(ch2)3- 3-32 3-Py H Me Me Ph Ph -(ch2)3- 3-33 3-Py H Me Me 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 3-34 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(CH2)2- 3-35 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 3-36 3-Py H H H Ph Ph -(ch2)7- 3-37 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh _(CH2)7- 3-38 3-Py H Me H 4-FPh 4-FPh -(CH2)2_ 3-39 3-Py H Me H 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 3-40 3-Py H H H Ph 3-Thi -(CH2)2- 3-41 3-42 3-Py 2-Me- H H H Ph 2-Thi -(ch2)3- 3-43 5_Py 2-Me- H H H 4-FPh 4-FPh -<CH2)2- 3-44 5-Py 2-Me· H H H 4-FPh 4-FPh _(ch2)3- 5-Py 2-Me- H H H Ph Ph •(CSV - 5-Py H H fi Ph Ph -(ch2>3- 3-46 4-Py H H H Ph Ph -(ch2)3- 3-47 2-Py H H Me Ph Ph _(〇V2_ 3-48 2-Py H H Me Ph Ph -(ch2)4- 3-49 2-Py H H Me 4-FPh 4-FPh -(CH2)2- 3-50 2-Py H H Et Ph Ph -(CH2)2- 3-51 2-Py H H Et Ph Ph -(ch2)3- 3-52 3-Py H H Et Ph Ph -(CH2)3· 3-53 3-Py H H Me Ph Ph _(CH2)2_ —28— (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- .\5 - 線- 200482 A 6 B 6 五、發明説明（27)表 4 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 化合物 R1 R2 R3 R4 R7 R8 A 4-1 3-Py H H H Ph Ph -(ch2)2- 4-2 3-Py H H H Ph Ph -(ch2)3- 4-3 3-Py H H H Ph Ph —(CH2)5- 4-4 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh —(CH2)2- 4-5 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -(ch2)4- 4-6 4 - Py H H H 4-FPh 4-FPh -(ch2)3- 4-7 3-Py H H H Ph 4-FPh -(ch2)3- 4-8 3-Py H H H Ph 4-ClPh -(ch2)5- 4-9 3-Py H H H 4-ClPh 4-ClPh -(ch2)3- 4-10 3-Py H H H Ph 4-MePh -(ch2)4- 4-11 3-Py H H H Ph 4-MeOPh —(CH2)2- 4-12 4-Py H H H Ph Ph -(ch2)3- 4-13 3-Py H H H Ph 3-FPh -(CH2)3— 4-14 3-Py H H H 2-FPh 4-ClPh -(ch2)3- 4-15 3-Py H H H Ph* 3-ClPh -(cv3- 4-16 3-Py H H H 4-ClPh 2-ClPh —(CH2)3- 4-17 3-Py H H H Ph Ph -CH7CH(Me)CH9 4-18 3-Py H H H Ph 4-FPh -CH^CU{Me)CH〇 4-19 3-Py H H H Ph 4-ClPh -CH9CH(Me)CH9 4^2Ό 3-Py H H H 4-FPh 4-FPh -CH,CH(Me)CH〇 4-21 3-Py H Me H 4-FPh 4-FPh _(CIV2- 4-22 3-Py H Me H 4-FPh 4-FPh -(CH2)4· 4-23 4 - Py H H H Ph Ph -(CH2)4- 4-24 3-Py H H Me 4-FPh 4-FPh -(ch2}2- -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（2¾ 其中 宜 化 合 物 1 - 1 . 1 -2 , 1 -3 , 1 - 4 , 1 -5 .1 - 6 . 1 -7 , 1 -12 , 1 - 13 » 1 - 14 9 1-15, 1 -16, 1 -37 , 1 -54 , 1 - 58 , 1 -64 , 1 - 65 » 1 - 68 • 1 -70 , 1 -7 1, 1 -72 , 1 -75 , 1 - 79 . 1 -83 . 1 - 84 » 1 - 86 » 1 -87 , 1 -88 , 1 -8 9 , 1 -90 , 1 - 91 , 2 -12 , 2- 13 * 2- 14 » 2-26 . 2 -32 . 2 -38 , 2 -40 , 3- 1 , 3 -2 . 3 -3 » 3- 4 , 3 -5 ,3-6 9 3-8 , 3 -19, 3 -28 , 3 - 30 , 3 -34 , 3 - 35 • 3 - 36 » 3 - 38 , 3 -40 , 3 -41 . 3 -42 . 3- 43 , 3 -45 , 3- 46 » 3- 47 » 3-48 . 3 -49 , 3 -52 . 3 -53 . 4- 1 , 4 -2 . 4 -4 9 4 - 2 1 及 4- 24 ,尤 宜 化合 物 1-12 t 1-13 ,1 -65 , 1 -86 . 1-87 » 1 - 88 • 1 -89 , 1 -91 , 2 -12 . 2 -13, 2- 32 , 2 -38 , 3 - 3 , 3 -4 • 3 - 5 , 3- 6 , 3 - 34 , 3-35 , 3-36 . 3-41 3 -47 , 3- 52 • 3- 53 » 4-1 . 4 - 2及4 -4 〇 最好 為 下 列 化 合 物 ♦ 1 -12 ί 3- [ 4- 雙 ( 4-氣苯基）甲基-1 - m 畊基 〕丙胺 甲 m 基 } -2 - (3-吡 啶 基） It 唑啶 ♦ » 1 -65 { 3- [ 4- ( α -2-吡 啶 苄基 ) -1 -啾阱基] 丙 胺甲 酵 基 } -2 — 1 (3 -毗啶 基 )瞎 唑 症； 1 -87 C 2 - ( 4- 二 苯 甲基- 1 - 嚒畊 基 〕乙 胺 甲酵 基〕 -2- ( 3- 毗 啶 基 ) 瞎唑啶； 1 -88 C 3 - { 4- α -(4- 氣 苯基 ) 苄基 ] -1 -蘸阱 基} 丙 胺 甲 m 基 〕 _2-( 3 - 毗啶 基 )咩 唑 1 -89 〔 2- { 4 - C α -(4- 氛 苯基 ) 苄基 -1 -哌畊 基} 乙 胺 甲 m 基 } -2-( 3 - 毗啶 基 )瞎 唑 症； -30- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（29) 2- 13 (3-〔4-雙（4-氣苯基）甲氣基-卜瞅啶基〕丙 胺甲醛基）-2- (3-吡啶基）瞎唑啶； 3- 3 (2-[4-(二苯亞甲基）-1-賴啶基〕乙胺甲醒 基）-2-(3-吡聢基）_唑啶； 3-4 (3-[4-(二笨亞甲基）-1-味啶基〕丙胺甲醯 基} -2- (3 -咐啶基> it唑啶； 3-5 (4-〔4-(二苯亞甲基）-1-哌啶基〕丁胺甲匿 基} -2- (3-吡啶基）咩唑啶； 3-35 〔 3- { 4-[雙（4-氟苯基）亞甲基〕-卜瞅啶基 }丙胺甲醛基〕-2- (3-批啶基）瞎唑啶； 3-41 { 3-〔 4- ( α -2-瞎盼基）亞苄基-：1 -噘啶基]丙 胺甲醛基）-2- (3 -毗啶基）咩唑啶； 3-52 [ Ν- { 3-〔 4-二苯亞甲基-1 -哌啶基〕丙基）-Η- 乙胺甲酵基〕-2- < 3-吡啶基）瞎唑啶； 3- 53 〔 Η- { 2-〔 4_二苯亞甲基啶基〕乙基} -Ν- 甲胺甲醯基〕-2- (3 -批啶基）瞎唑啶； 4- 1 {2-〔4-(«-羥二苯甲基>-1-瞅皖基〕乙胺甲 醒基]-2- (3 -吡啶基）瞎唑啶； 及其鹽.尤其鹽酸鹽。 本發明化合物可依製造此型化合物之棰種習知方法製 造，例如可製自令如下式（VI)化合物 -31 - 太饫银κ疳边ffl Φ团团定捸m(CNS)甲4姐焓（210乂297公资） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 200482 A 6 B6 五、發明説明（3〇) s——ch2 Ί I I R1-。 CH-COOHR〆V R3 (VI) (式中R1 , R2及R3間前）或其反應性衍生物輿如下 式（V8 )化合物反應：

A-Z

HN (VII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 裝< 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中A, Z及R4同前）。若化合物在取代基Z, R 1 . R 2 . R3及R4之一中含反鼴性基，則此可在反應前被 保護，而在反應後用習知方法去除該保豳基。必要時將 所得之化合物（I )予以鹽化。 羧酸（VI)可就此使用.或用羧酸（VI)之反應性衍 生物，例如：酵鹵，如醒氦或醯溴；酵基叠氪；輿如H-翔基苯駢三唑或N -羥基丁二睡亞胺等之活性酯；所用羧 酸之酑；輿如硪酸-甲ft,硪酸-乙酯或硪酸-異丁 _等 m ( c ί - 4烷基）磺酸醱.或如磺酸-苯酯或硪酸-甲 苯酯等硪酸-芳酯之混合酐，宜為與硪酸-烷酯之混合酐 〇 羧酸（VI)本身輿胺（\Λ)之反應宜在有或無齡之存 32- 夂认张R Λ达用Φ a Η定:坻迆（CNS)甲4思格（210x297公烚） 訂 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（31) 在，有縮合劑存在之惰性溶劑中進行。 對所用縮合劑之性質無特別限定，只要能輔助從羧酸 及胺形成醒胺鍵即可，其適例包括二琛己基硪化二亞胺 (DCC),二乙基磷酵氰（DEPC),羰基，二眯唑，二苯磷 醯疊SK(DPPA)及偶氮基二羧酸二乙酯/三苯除，尤宜二 琛己基硪化二亞胺或二乙基磷醒氮。 所用JIL之性質也無特別限定.只要對反應劑無不良影 響即可，其適例包括有機胺，如三甲胺，三乙胺，吡啶 ，二甲笨胺.H -甲基瞜福啉及N -二甲基毗啶，尤宜 三乙胺或H -甲基嗎福啉。 所用溶劑之性質也無待別限定，只要對反匾或反匾劑 無不良影響而能溶解反應剤至少某一程度即可。溶劑之 適例包括：芳族®，如苯，甲苯及二甲苯；齒化烴，尤 其齒化脂族烴，如二氦甲烷，二氛乙烷及氯仿；酸類， 如乙酸乙酯及乙酸丙酯；醴類，如乙醱，四氫呋喃及二 枵烷；匿胺類，尤其脂族醒胺，如二甲基甲酷胺，二甲 基乙醒胺及六甲基磷醛三胺：及脯類，如乙脯。其中尤 宜醚類（尤其四氫呋喃），鹵化烴（尤其二氯甲烷）， 醯胺（尤其二甲基甲睡胺）及酯類（尤其乙酸乙酯）。 •反醮可在廣呈溫S進行.準確反應溫度對本發明不重 要。一般宜為-10〜5 0 t：,尤宜0〜3 0 t。反鼴所需時間 也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應粗度及反應 劑之性質。但若在上述適宜條件下反應.則常以30分〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 太蚯银尺疳诮用伞因國定；樣爆（CNS)平4規格（210x297公炔） 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（32) 20小時即足。 另目的物（I)可將羧酸（VI)轉變為反應性衍生物 後，與胺（υι>反應來製造。 羧酸之反應性衍生物，如匿歯或酐可依常法製造，例 如令羧酸（VI)輿對鼷活性豳化物（如亞磺醒氮，亞磺 匿溴，欲形成混合酐之羧酸之睡氣或酵溴，氯磺酸甲酯 ，氱硪酸乙酯，氯磺酸異丁酯， 氨磺酸笨醣或氛磺酸 甲苯酯）在缠當«度，如20〜100 *0,必要時有鹹（如 毗啶，三乙胺或二甲苯胺）之存在下.於愔性溶劑（如 二氛甲烷，苯或四氫呋_)中反應適酋時間，如1〜20 小時。若反醮性衍生物為酵胺或活性此可令羧酸（ VI)輿對應化合物（如叠«化氫，H -羥基苯駢三畦或H-羥基丁二匿亞胺）反鼴來製造；所用反應條件類似上述 羧酸（VI)輿胺（VI)反匾來形成睡胺鍵者。 羧酸（VI)之反匾性衍生物與胺（VI)之反應宜在惰 性溶爾中進行。所用溶爾之性質無待別限定，只要對反 應或反應剤無不良影響而能溶解反應劑至少某程度邸可 。溶剤之適例包括：豳化烴，尤其豳化脂族烴.如二氯 甲烷，二氮乙烷及氰仿；醚類.如乙醚，四氫呋晴及二 I夸烷；酯類，如乙酸乙酯；及芳族如苯，甲苯及二 甲苯。尤宜芳族烴及鰱類.如四氫呋_。 在某些情形，化合物（VI)可甩ϋ量.此時也可笛 作溶劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太疳i* 朗 + 平4規格（210x297公贽） 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33) 反應可在廣泛溫度進行，準確之反醮通度對本發明不 重要。一般宜為-10〜5〇υ (尤宜0〜25*C)。反謹時間 也廣泛變化，取決於許多因素.尤其反應湛度及反鼴_ 之性質。但若在前述適宜條件下反應，則1般以5分〜 20小時（尤宜30分〜10小時）即足。 又R3為第三丁氣羰基之化合物（I)必要時可在惰 性溶劑中輿酸反應來轉變成R3為氳之對匾化合物。 所用酸之性質無特別限定，其適例包括：礦酸，如饔 酸，氮溴酸，硫酸及硝酸；羧酸，如乙酸，三氣乙酸及 苯甲酸.及磺酸，如甲磺酸，苯磺酸及對甲苯礒酸，尤 宜鹽酸，氫溴酸及三«乙酸。 所用溶劑之性質地無特別限定，只要對反應及反應ΚΙ 無不良影響且能溶解反匾劑至少某程度邸可，溶劑之適 例包括：酵類，如甲酵及乙酵；醚類t如四氫呋喃及二 啐烷；酮類，如丙丁酮及甲基異戊酮；請類，如乙 膀；及水。尤宜醚類及水。 反應可在竇泛滙度進行，準確之反鼴瀣度對本發明不 重要。一般宜為0〜50 υ (尤宜約室溫）。反應時間也 * 廣泛變化，取決於許多因素，尤其反慝溫度及反*_之 性霣。但若在前述缠宜條件下反蠹，則一般以1〜20小 時邸足。 以上反應所得之化合物可從反應混合物依常法收集。 例如，適當囲收程序包括將反應混合物中和後蒸除溶W -35- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線一 太蚯银ΦΒΚΙ金:摁rniCNS1)甲4埒格（210x297公资） 200482 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（34) .或如需要地僅蒸除溶劑；然後倒入水中而以非水溶性 有機溶劑萃取；從萃出物一般在減壓下蒸除溶劑而得目 的物。所得産物必要時可再精製以常法，如再結晶.再 沅澱或種種層析技術，尤其柱層層析或製備薄靥層析。 出發化合物（VI)可為本身己知或可依己知方法（如 FR 2,267,08 9,日本特開平2-179)或類似方法製造。 出發化合物（VI)可本身已知或依常法〔如Che·. Pharm . Bull., 37 , 1 00 ( 1 989) ； J. Med . Che·,, 32 , 583 ( 1989)〕或類似方法製造。9R4為Ct - 4烷基之 化合物（VI)也可令對應之N-(C：l - 4脂族屋基）化 合物{此可依常法[如J. On Chea., 2 7, 405 8 (1962)]或依羧酸（VI)之反應性衍生物，但用形成脂 族酵基之酸之衍生物及化合物（VI)之間類似反應來製 備}輿氳化鋰鋁在適當溶劑（如醚類，如乙醚或四氫呋 ,於室溫〜δ〇Ό反應30分〜5小時來製造。 本發明之瞎唑啶羧睡胺衍生物具有優異之抗過敏及抗 氣喘活性及PAF拮抗性，故可笛作防治過敏症及氣喘之 治療劑。 故本發明化合物可用以防治上述療病，為此可讕製成 習知之翳_製劑.而以錠，膠囊，顆粒，粉黼.糖漿或 其他習知劑型口服，或以如注射劑，栓劑或如貼劑，吸 人劑或眼藥水等其他方式非口服。 這些Β蕖製剤可依常法製備，而可含習用於此領域之 -36- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 火蚯* Κ'Λ 1Α用Φ« Μ定捸miCNS)Ψ4摁格ί210χ297公册） Λ 6 Β 6 修正_ 81.年7·“ 五、發明説明（35) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 已知佐藥，如媒液，粘合劑，崩散劑，滑劑，安定劑， 矯味劑等，梘使用及劑型而定。劑量取決於病人之體況 ，年齡及體重，及疾病之性質及程度，但一般成人口服 每日總劑量為10〜1000mg,尤宜10〜500mg ,可作一次 或分次，如每曰1〜3次投予。 生物學活性 本發明化合物之生物學活性列示於如下黄驗例，其中 本發明化合物乃以其後製造實例之编號識別。 習知化合物A ’ ： N - [ 2 - ( 2 -毗啶基）乙基]-2 - ( 3 -吡啶基）噻唑 啉-4 -羧醱胺 苜驗例1 對老鼠被動皮虜過敏（PCA)之抑制作用 依 Hota氏法〔1. Η 〇 t a .免疫學，7, 6 8 1 - 6 9 9 (1964) 〕製備老E對卵蛋白素之抗血清（PCA力價之256倍〉， 而以生理食鹽水稀釋4倍。SD雄E (5週齡）每組4隻 在背部内皮注射稀抗血淸溶液0.05«1丨。48小時後，口服 懸浮於0.5%w/v黃耆睽水溶液之供試化合物至斷食一日 之老鼠。60分後，從尾靜脈注射含0.4%w/v卵蛋白索及 1.0%w/v Evans齡之生理食鹽水5nl/kg體里。.最後注射 之30分後，以C02處死老E而依原田法〔原田等. P h a r π . P h a r n a c . , 2 3 , 2 1 8 - 2 1 9 ( 1 9 7 1 )〕測定在背部 皮内溪出之Evans齡。 經濟部屮央槛準Λ员工消费合作社印製 評值從以供試化合物處理之試驗組逹成之結果與未投 予供试化合物之對照組中铋出染料平均贵比較來測定抑 制率。 抑制率乃依下式計箄： -37 - 太*4¾ iA ffl Φ 因 H Ή扭找m〇x297公分） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印奴 200482 1 ·,ΤΓ · 丨m t r.. 12. 2 ό Λ 6 ' 太斤3 B6 五、發明説明 (3U) - 丄'.一——」 抑制率 (% )= ί 1-Β/Α) X 100 A :對照 組中滲出 染料量 B :試驗 組中滲出 染料量 结果如表5。 表 5 化合物 鹽 劑量（口服，in g / k g ) 抑制率（3；) 例14 鹽酸鹽 25 -72 6 . 4 42 16 鹽酸鹽 25 65 17 鹽酸鹽 25 79 6.4 48 20 自由鹼 25 76 22 鹽酸鹽 25 88 6,4 56 30 自由鹼 6 . 4 57 44 鹽酸鹽 6.4 51 化合物A ’鹽酸鹽 25 0 * 3 8 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫木页) 裝· 訂- 線- 本紙5民尺度边用中國國家樣if(CNS)甲4規格（210X297公龙） 2〇〇4B2 81. Λ 6 B 6 五、發明説明（37) 實驗例2 從兔心醱採血立即與0.1容量倍檸塚酸納3.8% v/v水 溶掖混合.在室溫以15〇xg離心15分.則以上澄液得富 血小板血漿（PRP)。將沉澱部分在lOOOXg離心15分，則 以上澄液得寡血小板血漿（P P P )。P R P中血小板數以適酋 量卩卩卩調整為6><105/“义。次依8〇「〇等之方法〔0.7. R . Born等：J . Physiol . 62. 6 7 - 6 8 (1962)〕， 將血 小板凝集在6 -道凝集計（Henetracer, NKB.日本東京） 作濁度測定。將PRP 272u_a與供試化合物/二甲亞Μ 溶液3α il保溫1分後，在37Ό與Jl-Cis 〇 PAF (最後濃 度10S〜3X108M) 攪拌（ΙΟΟγρβ)來刺檄。迫査透光度 變化5分。同時試驗媒液（二甲亞ftS)對照。在最大凝 集評價供試化合物之依最小平方法計<Tcl7) it 〇 結果如表6。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .可 線- 經濟部屮央橾準而员工消t合作社印製 -39- 太/f iA ffl Ψ Η Η 它itaiCNSVH4ta^(210x297々Ji·) 200482

AG Π G

五、發明説明（3?) 表 6 化合物 鹽 血小板凝集抑制IC 例17 鹽酸鹽 1.9X10- 5 20 自由鹼 3.3X10- 6 22 鹽_鹽 1.8X10- 5 (請先閱-背而之注恋苹項再诏"木玎) 經濟部屮央榀準而β工消#合作社印51 28 鹽酸騷 6.0X10- 38 鹽酸鹽 4 . 3 X 10- 43 鹽酸鹽 9.5X10- 7 化合物A ' 鹽酸鹽 1.1X10-" S驗例3 對P A F受§S結合之抑制作用 從兔心採血樣，各血樣1容员份立即與1 / 9份0 . 0 7 7 Μ 乙二胺四乙酸二納混合。仿Κ驗例2得沉£5血小板樣品 。將此洗淨而反祓冷凍及解凍以破壞細咆後，放在由 0 . 2 5 Μ及1 . 5 Μ Μ糖骹而成之二®上，在4 f以ϋ 3 , 5 0 0 X G 離心2小時後，收渠從0 . 2 5 Μ及1 . 5 Μ蔗掂液間之界而所捋 之部分而視為P A F受體膜部分。次依與黃等報告〔J . -4 0 - 本畝56·尺度边川中國國家規格（210x297公龙） 200482 ‘、 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（39)

Biol. Chem. 260. 15639-15645 (1985)〕極類似之方 法進行受塍結合賓驗。用Wattaan GE/CS；器测定3 H-PAF之専一結合。將供試化合物溶在二甲亞ftS.而以含 0.5%牛血清蛋白素之搜衝液稀釋100倍.將9容量份受. 體結合實驗用溶液輿1容量份如上製備之供試化合物溶 液混合。對供試化合物濃度之對數標出專一結合之抑制 率，從連結所有坐標點之直線算出50%抑制濃度（ICso) 〇 結果如表7。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 線· 經濟部屮央橾準局貝工消费合作社印製 81. 7.-3 Λ 6 B6 五、發明説明（40) 表 7 化合物 鹽 受體結合抑制，I C 5 。 （ g / m 1 ) 例16 鹽酸鹽 3.8X10-" 17 鹽酸鹽 6 . 8 X 10- 20 自由鹼 6.3X10-" (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 22 鹽酸鹽 6.7X10- 30 鹽酸鹽 2.5X10- 7 38 鹽酸鹽 3.8X10-" 43 鹽酸鹽 5.4X10-7 化合物A’ 鹽酸鹽 3.0X10 — 經濟部屮央橾準局貝工消费合作社印製 下面舉非限制《例説明本發明。用於谙些實例之某些 原料之製诰乃在随後之製備例説明。 例1 3 -第三丁氣玻基-4(R>-〔3- (4 -二苯甲基-1-眯阱基） 丙胺甲醛基〕-2- (3 -毗啶基）咩唑啶 -4 2 - 81.200482 Λ 6 Β 6 經濟部Ψ央#準局S工消费合作社印製 五 7 加柱率 I質製 製 4IR質製4-IR質製4 阱IR質製4-阱 、發明説明（65) 92毫莫耳）磺酸納，10ms碘化納及12m]甲基戊酮，而 熱回流過夜後.過濾而減壓蒸除溶劑來蒺缩，在矽膠 層析（乙酸乙酯：己烷= ]:] v/v),得830ms (産 96%)目的物，油狀。 (CHCJI 3 ), 1; cm.1 : 1 7 1 0, 1395。 1UcL?v 譜 IB / z U ) : 4 3 9 ( Μ + , 1 ) , 1 6 7 ( 5 5 ) , 4 3 ( 1 0 0 )。 備例2 - 1 4 用對應環狀胺仿製備例1反應，得下列化合物。 備例2 (二苯甲基）-1-( 4 -酞醛亞胺丁基）峤阱 熔點 125-129C.産率 90%。 (C H C 艾 3 ) , 1/ max cm'1 : 1 7 7 0, 1 7 1 0, 1 4 9 5, 1365。 譜 Πΐ/ζ(ϋ；): 4 5 3 (M+ ,7 ), 2 0 2 ( 5 4 ), 1 6 0 ( 1 0 0)。 備例3 〔雙（4-氟苯基.）甲基-1-(2-酞藍亞胺乙基）哌阱 熔點 125-126Ό,産率 77%。 (C H C 立 3 ) , ν max cm'1 : 1 7 6 6, 1710. 1 5 0 7, 1396。 譜 m/z(%): 461(M+ ,23)， 301(61), 203(100)〇 備例4 〔燹 （4-氣苯基）甲基〕-1-(3 -防醛亞胺丙基）哌

9 1/5( 率HCU例雙 産(cm備 C 0 V cm'1 ： 1 7 8 0. 1710. 1505， 1307。 IUO.X .’175(M+，44), 217(91). 20 3(100)。 苯基）甲甚〕-1-(4 -酞醛亞胺丁基 > 哌 -6 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、ίτ 線- 200482 81.7.-8 66 ΛΒ 五、發明説明（66) 産率85%。 IR (CHC jl 3 ) , : 1 7 7 0， 1710， 1 5 0 5, 1 3 9 5。 ΙΤιο,Χ 質譜 tn/zU) :489( Μ+ ,32)，203(83)，231(100)。 製備例6 4-〔雙（4 -氣苯基）甲基〕-1-(5 -Ife醛亞胺戊基）哌 畊 % ο 7 率 産

β c Η c yl\ R X a 7 -m例α 譜備f 質製4 z % + wn 3 0 5 6 2 基 苄 基 苯 0- 4 7 7 0, 1 7 1 0, 1 5 0 5, 1 3 9 5 〇 245(94),203(100)0 -1 - ( 2 -酞醛亞胺乙碁）呢 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 9 8 率 産

厂 B K 8 例 譜備 質製

Γ ) % / ,Z

C 9 5 + Μ. :1770, 1710, 1396〇 -15), 299(34), 201(100) 4-〔 a -(4 -氛苯基）苄基〕-1-(3 -酞_亞胺丙基）呢 m 産率90%。 IR (CHC A a ) . V max cm'1 : 1 7 7 0, 1 7 1 0, 1395。 質譜 tn/zU) : 473( Μ+ ·35), 125(791, 217 ( 100)。製備例94-(二苯亞甲轾）-1-(2 -酞甦亞肢乙基）哌啶 裝· 訂 線* 經濟部屮央榀準局β工消费合作社印製 質 6 ο 1 點 V 8 ο 率 産 % Β Κ Z 0 % /|\ 2 4 基 1 甲 亞 苯 m例二 譜備< 製4- + Μ 8 9 6 7 7 2 6 2 0 0 9 3 0 6 啶 哌 \ί/ 基 丙 胺 亞 監 酞 I 3 8 6 200483 bi. 6 Λ 6 13 6 經濟部屮央梂準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（67) 熔點 108-110T；,産率 91%。 I R ( KB r ) , 1/ raax cm'1 ： 1 7 7 0. 1 7 0 5, 1 4 0 3 〇 質譜 m /z ( % ) : 4 3 6 ( Μ + , 2 8 )，2 6 2 ( 1 0 0 ) ’ 1 6 0 ( 6 6 )。 製備例1 1 4-(二苯亞甲基〉-1-(4 -酞匿亞胺丁基）哌啶 熔點 1 02 - 1 0 3*0 ,産率 91%。 I R ( K B r ) , u max cm'1 : 1 7 7 0. 1 7 0 4, 1393。 質譜 ra/z(3；): 450( M+ ,33)，262(100)。 製備例1 2 4-〔雙（4 -氣苯基）甲氣基〕-1-( 2 -酞醛亞胺乙基） 哌啶 産率70%。 I R ( C H C .0. a ) , ^max cm-1 : 1 7 8 0, 1 7 1 5, 1610。 質譜 m/zU) :477( Μ+ +1, 1), 316(72)，203(100 )。 製備例1 3 4-〔燹 （4 -氣苯基）甲氣基〕-1-(3 -酞醛亞胺丙基） 哌啶 産率95%。 I R ( C H C Α 3 )， v max cm'1 : 1770， 1710， 1510， 1395 ‘ 質譜 in/z(%): 490(M+ ，3), 316(25), 203(100)。 製備例1 4 4- (α-羥基-二苯甲基）-1-(3 -gfeK亞胺丙基）哌啶 産率83%。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1 7 7 0. 1 7 0 9, 1396。 .¾ m/z(%)： 454( Μ+ ,20), 280(100). 1 6 0(23) 〇 製備例1 5 1-(3-胺丙基）-4-(二苯亞甲基）瞅啶 -69- ..............(.........裝.....可....線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 4?.. 200482 五、發明説明（68) Λ 6 13 6

I II n(ch2)3nh2

I II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 混合900ms (2.06毫莫耳）4-(二苯亞甲基）-1-( 3-酞醅亞胺丙基）眯啶（如製備例10製造），35〇Bg(7毫 莫耳）水合胼及20ml乙醇，而加熱回流2小時後，濾除 結晶，減歷蒸除溶劑，得460ms (産率73%)目的物， 油狀。 IR (C H C il a ) . i/max cm·1 : 2 9 5 0, 2 8 0 0 , 1 5 9 5, 1490。 質譜 m / z U) : 3 0 6 ( Μ + , 1 3 ) , 2 6 2 ( 4 1 )，8 7 ( , 3 0 ( 1 0 0 ) 製備例1 6 - 2 8 用對應酞監亞胺衍，物及水合胼仿製備例1 5反應，得 下列化合物。 經濟部屮央橾準局只工消费合作社印製 製備例16 1 - ( 3-胺丙基） 熔點6 2 - 6 3 Ό I R ( K B r ) , v 質譜 m/z ( %) : 309 ( Μ + -4 -(二苯甲基）哌畊 産率22%。 cm·1 ： 3 0 2 4 . 2 9 4 9 , 2 8 0 3 , 1596, 1 4 5 0 ).107(100), 115(39) -70 太仏汰 R 疳 iA ffl Ψ BJ 因 相饴（210乂297公诈） 81. 7.-8 2〇〇4δ2 Λ 6 η 6 五、發明説明（6马 製備例17 1-(4-胺丁基）-4-(二苯甲基）鞒阱 産率定量。 IR (C H C .0. 3 ) , ν cm'1 : 3 4 0 0 . 2 9 5 0 , 2 83 0 , 1 6 7 0. : 基 (%乙 z8 胺 / 1 -m例2 00 ^ 質製1- + Μ 雙 /0· 基 苯 氣 基 甲 哌 經濟部屮央揲準局β工消#合作社印製 産率45%。 IR (CHC A b ). i/max c bi 'l : 3 3 5 0 . 2820， 1 6 0 5 , 1 5 1 0. 質譜 πι/zU) : 331(M+ ，5), 301(42), 203(100)。 製備例1 9 1-( 3 -胺丙基）-4-〔雙（4 -氣苯基）甲基〕哌哄 産率7 1 %。 IR (CHC Jl a ) , 1/ cm'1 : 3 3 5 0, 2820, 1 6 0 5, 1510.ΙΠαΧ 質譜 ra/zU):354(M+ ,12), 203(100), 99(58)。 製備例20 1- (4 -胺丁基）-4 -〔雙（4 -氣苯基）甲基〕哌阱 産率定量。 I R (C H C 立 a ) . 1/ max chi.1 : 3 2 0 0 (¾ ) . 2 9 3 0. 2 8 2 0, 1 6 0 5, 1 5 0 5 〇 質譜 π /z ( % ) : 3 5 9 ( Μ + ，0 · 4 )， 2 0 3 U 8 ) , 3 0 ( 1 0 0 )。 製備例2 1 1-(5-胺戊基）-4-〔雙 （4-羝苯甚）甲基〕哌阱 産率93%。 I R ( C H C .0, a ), ν cm·1 : 3 5 0 0 - 3 1 0 0 (寬）.2 9 4 0.lUdX 2830. 1640, 1605. 1505. 質譜 m/z(s;) : 374(M+ +1, 2), 203(10), 84(83)。 -7 1 - (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝- 線_ 太/iii R1 ΨΗ 扭格（210x297 公处） 〇q〇482 Si. 7 -8 Λ 6 _B6_五、發明説明（7°) 製備例22 1-(2-胺乙基> -4-〔α - (4-氣苯基）苄基〕哌畊 産率89%。 IR (CHC il a ) , i/ cm—1 ： 3200 (寬），2950, 2830, max 經濟部屮央橾準局Μ工消赀合作社印製 ) 基 〇 U 丙％ 2 3 8 /23® 6 ®例3-率 譜備ί 産 質製1- 1 4 9 0 〇 ,4)， 299(32), 201(100)。 α - (4-氛苯基）苄基]哌哄 I R ( C H C Jl B ), 1/ max cm'1 : 3 2 0 0 , 2 9 5 0 , 2 8 3 0 , 1 4 9 0 〇 質譜 ΠΙ /z m : 3 4 3 ( M + , 1 8 ) , 2 0 1 ( 1 0 0 ) , 9 9 ( 7 5 )。 製備例2 4 1- (2 -胺乙基）-4-(二苯亞甲基）哌啶 産率42%。 I R (C H C A a ), x/ cm·1 : 3 6 0 0 - 3 1 6 0 (寬），2 9 5 0 , max : 基 %)丁垦 Z5胺定 / 2 - m例4 率 譜備-(産 質製1- 2 8 2 0 , 1 6 5 0, 1 5 9 5, ,3), 262(100), 91(12)〇 (二苯亞甲基）哌啶 IR (C H C jl a ), i/ chi·1 ： 3 5 0 0 - 3 1 0 0 (菟），2 9 4 0, max 1640, 1600, 1570, 1495.m/z (%) ： 3 20 (M+ ,1 1), 2 6 2 ( 1 0 0), 1 0 1(9 4)» 製備例261-(2 -胺乙基）-4-〔雙Μ-E苯基）甲瓴基〕産率定呈 IR (C H C A a ). v cm'1 : 3 4 0 0. 2 9 7 0, 1 6 1 0, 1 5 1 5 〇 max 質譜 ra / ( ) : 4 6 ( Μ + ，0 . 5 )， 31 6 ( 6 2 )，2 0 3 ( 1 0 0 ) ° -11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線· 太认帒κ冷iA Ψ Η S犮过诅（CNS) 姐格（210x297公αΜ 2〇〇482 Λ 6 13 6

經濟部屮央標準局β工消費合作社印M 五、發明説明（71) 製備例27 1-(3 -胺丙基）-4-〔雙（4 -氣苯基）甲氣基〕哌啶 産率85%。 I R (C H C .0, a ) . 2/max cm*1 : 3 2 0 0 . 2 9 5 0 , 1 6 1 0, 1 5 1 0.質譜 m /z ( S； ) : 3 6 1 ( Μ + + 1 , 3 ) , 2 0 3 ( 1 0 0 )， 3 0 ( 6 3 )。 製備例2 8 1- (3 -胺丙基）-4- (〇：-羥基二苯甲基）哌啶 熔點 102-104t：,産率 93%。 I R ( K B r ) , ；/ cm·1 : 3348, 3 2 5 7, 2938, 2 8 1 6, 1 48 9, luaX 1 4 4 7 .質譜 πι / z ( Γ) : 3 2 4 ( Μ + , 2 5 ) , 2 8 0 ( 1 0 0 ) , g 8 ( 3 9 )。 製備例29 2- (3 -毗啶基）瞎唑啶-4( S)-羧酸 將1.07克吡啶-3-甲β及1.21克D-半胱胺酸溶在60% ν/ν乙醇，而加熱回流4小時後，冷卻至室溫而濾除固 賭。將濾液減壓濃縮而加5 ml乙酵。濾集結晶.得1.13 克（産率54%)目的物，熔點138-139¾ IRUBr), v cm'1 ： 3 26 0 , 2 9 2 0, 2 4 0 0, 1720, 1 2 0 0. max 質譜 ra / z U ) : 2 1 0 ( Μ + , 1 1 ) , 1 7 7 ( 1 5 ) , 1 6 5 U 0 ) , U 8 ( 1 0 0 )( 製備例30 4-二苯亞甲基- l-〔 2- (N -甲胺基）乙基〕哌啶 1.13克4 -二苯亞甲基-1-(2-Η -甲匿胺乙基）哌啶（ 7 ml 如製備例3〗製迪）與>四氮呋喃之溶掖在室溫讯聚氣下滴 Λ 至140m铤化鋰鋁與10ml四氫呋喃之晓浮液，而加熱回 流1小時後.冷卻至室溫而加硫酸納十水合物以分解多 餘之氫化鋰鋁。雒除不溶物而於涵液加乙酸乙酯.依序 -7 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線_ 2〇0挪 81. 7.-8 Λ 6 13 6 經濟部屮央橾準而A工消赀合作社印製 五、發明説明（72) 以水及飽和食鹽水洗濯後，以無水硫酸鎂乾燥，减壓蒸除 溶劑，得830mg (産率80%)目的物，油狀。 I R (C H C Jl a ) , 1/ m = v cm'1 : 2875, 1 5 0 0, 1 4 4 0, 1100。 ilialX 質譜 πι/zU) :306( M+ ,5), 262 ( 100)。 製備例31 4 -二苯亞甲基- I- (2-N -甲醛肢乙基）哌啶 將1.0克1-(2 -胺乙基〉-4-(二苯亞甲基）哌啶（如 裂備例24製造）溶在1〇b1甲酸乙酯而加熱回流過夜後， 冷卻至室溫而減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氛彷：甲 醇= 40: 1 ν/ν),得1.13克（産率定量）目的物，油 狀。 I R (C H C a ), v cm.1 : 3 4 0 0, 3 0 0 0, 1 6 8 0. Ί 4 9 0 〇 max 質譜 ra/zU): 320(M+ ,1)， 277(7)， 262(100)。 製備例3 2 4-二苯亞甲基- l-〔 3- (N-乙胺基）丙基〕呢啶 將1.14克1-(3 -乙藍胺丙基）-4-(二苯亞甲基）_ 啶（如製備例33製造）溶在7 is丨四氫呋喃而在室溫氮縈 氣下滴加至140ms氫化鋰鋁與10«1四氳呋喃之憨浮液。 加熱回流4小時後，冷卻至室溫而加硫酸納十水合物以 分解多餘之氫化鋰鋁，2«除不溶物。於濾液加乙酸乙酷 而依序以水及飽和食盥水洗濯後，以無水硫酸蜞乾燥， 滅掰蒸除溶劑.得7〗0 (睦率6 5 % )目的物，油狀。 1 R ( C II C il 3 ) . ί/ cm·1 : 2 9 5 0. 2 8 5 0. 1 5 0 0. 1 4 4 0. lllclX 1 1 20 . n ^ m/z (%) : 334( Μ+ ,45). 262(100), 11 Γι(82)〇 -7 4 - (請先閱讀背面之注意事項再埙离本頁) c 裝- 訂 線- 太认汴R泞1Λ m屮K K Ψ4拟格（210x297公货） 2〇〇4的

Si. 5. ~ d Λ 6 13 6 經濟部屮央榀準而β工消费合作社印製 五、發明説明（） 裂備例33 1-(3 -乙醛胺丙基）-4-(二苯亞甲基）咪啶 將680mg三乙胺投入1.0克1- (3 -胺丙基）-4-(二苯 亞甲基）哌啶（如製備例15製造）與10π丨二氣甲烷在室 溫之溶水液後，在- 〗〇υ滴加680mg乙醯氣與2 m】二氛甲 烷之溶液。在同溫攪拌5分後，加二氛甲烷，而依序以 水及飽和食鹽水洗濯，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶 劑.得〗.14克（産率定量）目的物，油狀。 IR (液膜）.1/ cm'1 : 3 3 5 0 . 2815, 1 6 5 0, 1537。 max 質譜 m/z(3：) : 348(M+ ,35 ), 262(100)。 製備例34 甲磺酸2-(N-乙氯羥基-N-甲胺基）乙酯 將1.66克2- (N -乙氣羰基-N-甲胺基〉乙酵及1.65克 三乙胺溶在20m丨二氮甲烷.而在冰冷下攪拌滴加1.65克 甲磺酸醅氛。在同溫攪拌30分後，倒入冰水中而以二氮 甲烷荦取.合併水洗而以無水硫酸納乾燥後，减壓蒸除 溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：己烷= 2:1 v/v), 得2 . 6 2克（産率8 1 % )目的物.，油狀。 I R ( C H C JI 3 ) . 1/…c m ―1 : 3 0 0 0 , 1 7 5 0 , 1 5 9 0， 1 4 8 5 〇 ΙΠαΧ 質箝 ro/zU):226(M+ +1， 2)， 116(100), 44(92)。 製備例35 4-二苯甲基-1-〔2-(Ν-乙瓴谀恭-N-甲胺莪）乙基〕_ m 混合0.23克甲磺酸2- (N -乙氣洪挂-N -甲胺基）乙酯 (如製備例34製造）及0.26克4 -二苯甲基呢畊而在80*Ό -7 5 - (請先閱讀背面之注意事項再埙寫本頁) 太仏 α 泞 Φ Η Μ ·ί:过纸 抝找（210 乂 297 公处） 81. 7.-8 200482 Λ 6 13 6

五、發明説明（74) 播拌5小時後，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：乙酵= 20: 1 v/v),得0.25克（産率64%)目的物，油狀。 IR (C H C 1 3 ) . ymax cm'1 ： 3 0 1 0, 2 9 3 0 , 2 8 2 0 , 1 7 5 0, 1690, 1490. 質譜 m /z U ) : 3 8 1 ( Μ + , 1 1 ) , 2 6 5 ( 4 4 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 )。 製備例36 4-二苯甲基-1-〔2-(Ν -甲胺基）乙基〕哌阱 將1.6克4-二苯甲基-1-〔2- (N-乙氣羰基-N-甲胺基 )乙基〕峤阱（如製備例35製诰）溶在20b1 10¾ w/v Κ0Η水及20rol乙二酵.而在140¾攪拌20小時後，冷卻至 室溫.而倒入冰水中。次以二氛甲烷萃取而合併水洗後 ，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，得1.14克（産率 8 8 96 )目的物，油狀。 I R (C H C 立 3 ) , v cm·1 : 2 9 7 0. 2830, 1 6 1 0, 1 4 9 5.ΙΠΟ-Λ 質譜 ro/zU): 309(M+ ,0.6), 265(3 1), 167(100)。 製備例37 2-〔5-(2-甲基毗啶基）〕喀唑啶-4(1〇-羧酸 仿製備例29令2 -甲基-5-Bft啶甲醛及L -半胱胺酸反應 ，得目的物.熔點1 4 7 - 1 4 8 t ,産率8 1 %。 IR(KB「), : 32 6 0, 2 9 2 0 . 2 4 2 0, 1 9 5 0, lilciX (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 訂 線 經濟部屮央#半Λ貝工消费合作社印3i /Z3S m例 譜備 質製 基 :卞 \—/ 基 啶 毗 哌 甚 乙 氰 阱 將 克 α 基 苄 基 啶 ½ 及 畊 哌 克 200482 Λ 6 Β 6 經濟部+央榀準而员工消费合作社印51 五、發明説明（75) 误 丙 m m 在 20 η 1 二 氨 甲 筑. 而在 冰 冷下 攪 拌 添 加 1 . 0 5 克 Η . N -二異丙基- N - 乙 胺 。在 室溫 指 拌16 小 時 後 1 倒 入 冰 水 中 〇 次 以 氛 仿 萃 取 而 合併 以無 水 硫酸 m 乾 燥 後 滅 壓 蒸 除 溶 劑 « 在 矽 m 柱 層 析（ 乙酸 乙 酯： 乙 醇 = 20 1 V / V ) • 得2 .1 克 ( 産 率 88% )@ 的 物結 晶 t 熔 點 11 4 - 11 6 t 〇 I R (C H C SL 3 ). 1 j max c tn -i . 2 9 5 0 > 2 8 2 5 1 2 2 5 0 t 15 9 0 « 157 5 » 1490 • 14 6 5 % 1455 « 1439 〇 質 譜 m / Z (%): 3 0 6 ( M + * 12). 262 (100)。 製 備 例 39 4 - ( 二 苯 亞 甲 基 ) -1 - (4-氛丁基） 哌成 仿 製 備 例 3 8 t 今 4 - ( __ -4 4- 一本 亞甲 基 )m 啶 與 4 - 溴 丁 m 反 應 • 得 巨 的 物 » 産 率 50 I R (C H C 立 3 ). I ；max c m -1 ; 2 9 5 0 » 2 8 5 0 15 0 0 1 14 50 • 質 譜 m / Z (X )： 9 · 〇， 30 ( M + 34 ), 262 (1 0 8) 〇 製 備 例 4 0 4 - ( 二 苯 亞 甲 基 ) -1 - (6-氟己基） 哌啶 仿 製 備 例 3 8 * 令 4 - ( 二苯 亞甲 基 )m 啶 與 6 - 溴 己 m 反 應 1 得 § 的 物 t 産 率 53%。 I R (C H C Si 3 ). t / max cm -1 . 2 9 3 0 » 2 8 6 0 t 2 5 20 • 2 2 A 0 t 16 0 0 * 14 90 ♦ a m σι / 2 (% ： 1 ： 3 5 8( M + 1 22 ), 262 (1 00 ). 183( 12 )- » 製 備 例 4 1 4 - C α - (2 -吼啶甚） ¥基〕 -1 - ( 3 -胺 丙 基 ) 阱 將 2 . 0克4 -1 [c x - ( 2 - 吡啶 基） 苄 基] -1 - (2 -银乙基 -77- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 線 Λ 6 B 6 2〇〇4B2 81.7-8 五、發明説明（76) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) )哌阱（如製備例38製造）溶在30ml四氫呋喃，而在5 〜7它滴加至0.24克氫化鋰鋁與30 ml四氫呋喃之懸浮液 。在室溫攪拌30分後，加4% w/v NaOH來分解多餘之氫 化鋰鋁，濾除不溶物。瀘液以無水硫酸納乾燥而減壓蒸 除溶劑，得1.8克（産率90%)目的物.油狀。 I R (C H C Jl 3 ) . i/max cm'1 ： 3 2 5 0. 2 9 5 0 , 2 8 2 5, 1 6 6 0, 1 5 9 0 . 質譜 m/zU): 310(M+ ,11 >. 197(12)，169(100)。 製備例4 2 1-(5 -胺戊基）-4-(二苯亞甲基）哌啶 令4-(二苯亞甲基）-1-(4 -氰丁基厂哌啶（如製備 例39製造）及Μ化鋰鋁仿製備例41反應，得目的物，産 率 36%。 IR (CHC 1 3 ) , i/ cm 'l :3400. 2950, 1 6 7 0, 1 5 3 0,

JltcaX 1 4 5 0 〇 線- 質譜 in / z ( : 3 3 4 ( M + ，1 6 )，2 6 2 ( 1 0 0 )。 製備例4 3 1 - （7 -胺庚基）-4-(二苯亞甲基）_啶 令4-(二苯亞甲基）-1-(6-¾己基）峤啶（如製備 例40製造）及氫化鋰鋁仿製備例41反應，得目的物.産 率 9 1 % 〇 經濟部屮央榣準局员工消费合作社印製 I R ( C H C ..Q. 3 ) , 1/ max cm-1 : 3 0 6 0. 2 9 3 0 . 2 8 5 0. 2 8 0 0 , 1665, 1595. ® if m /2 ( % ) ： 3 6 2 ( M + , 2 0 ) , 2 6 2 ( 1 0 0 ) , 1 4 3(4 1)° 製備例4 4 4 -二笨‘甲基-1- (3 -肽酷亞胺丙基）瞅啶 一 7 8 _ 太认？6K LS ffl ΨΗ 姒格（210x297公 2〇〇482

Si. Λ 6 136_ 五、發明説明（77) 混合1.8克4 -二苯甲基哌啶，1.92克N-( 3 -溴丙基） 酞醛亞胺，3.0克磺酸納及20ms碘化納於70ml甲基戊_ ,而加熱回流5小時後.冷卻至室溫而過濾。將濾液減 壓濃縮而在矽腰柱層析（己烷：乙酸乙酯=1: 1 v/v) ，得3.0克（産率95%)目的物结晶，熔點104-10613。 I R (C H C A a ), i/roax cm'1 : 2 9 6 0 , 1 7 7 5, 1 7 1 5, 1445, 1 4 0 0 . 質譜 m/zU): 438 (M+ ，48), 264(100 ), 160(14:)。 製備例4 5 1-（ 3-胺丙基）-4-二苯甲基哌啶 混合2.8克4 -二苯甲基-1- (3 -酞匿亞胺丙基）哌啶（ 如製備例44製造），0.90克水合胼及〗00 ml乙酵而加熱 回流2小時後，冷卻至室溫而過濾。將濾液減壓濃縮， 得0.93克（産率47%)目的物，油狀。 IR(CHC1 3 ) . 1/ max cm'1 : 3 4 0 0, 2 9 7 0 , 1 6 7 0, 1 6 0 0, 1495, 1455. 質譜 m/zm:308(M+ ,37), 264(100), 251(21)。 製備例46 4-〔雙（4-氬苯基）-cc-羥甲基〕-1-(2-酞醛亞胺乙 基）哌啶 令N-(2 -溴乙基）肽酷亞胺及4-[雙（4-S苯莪）-α -羥甲基〕峤啶仿裂備例1反應i ,得目的物，産率78 %。 I R ( C H C il a ) . v cm·1 ： 2 9 4 0. 2 8 0 0. 1770. 1 7 1 0. max 1 0 0 0 . 1 5 0 5 〇 質譜 m/2U):476(M+ ,0.8), 3 16(100), 298(16 )。 -79- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂 線' 經濟部屮央橾準X'JR工消t合作社印製 太认体尺冷ίΛ «1 ΦΗ H 中4拟ίΜ210χ297公讣） 200482 Λ 6 13 6 五、發明説明（78) 經濟部屮央榀準沿只工消费合作社印奴 製備例4 7 4 - L雙（4 -氣苯基）亞甲基]-1- (2 -故醇亞胺乙基.）旅淀 令(2-溴乙基）呔醯亞胺及4-[雙（4-氣苯基）亞甲基] 哌啶仿製備例1反應，得目的物，産率88%。 I R ( C H C il 3 ), v cm'1 ： 2 9 5 0, 2 8 0 0, 1 7 7 0, 1 7 1 0, max 1600, 1505〇 質譜 οι / z U ) : 4 5 8 ( Μ + , 3 )，2 9 8 ( 1 0 0 )。 製備例4 8 4-〔雙（4 -氣苯基）亞甲基]-1-(3 -酞醛亞I安丙基） 哌啶 令(3-溴丙基）酞醛亞胺及4-〔雙（4-氣苯基）亞 甲基〕哌啶仿製備例1反應.得目的物，産率97%。 I R ( C H C iL 3 ). cm'1 : 2950, 2800, 1 7 7 5, 1 7 1 5, ΙΠα.Λ 1605, 1505〇 質譜 ): 472(Μ+ ,37), 298(100), 109(13)。 製備例4 9 4-〔α - (3 -吡啶基）苄基〕-1-(2 -酞ϋ亞胺乙基）呢 阱 令(2 -溴乙基）酞趦亞胺及4-〔 α - (3-吼啶基） 苄基〕哌畊仿製備例1反應，得目的物.産率53%。 I R ( C H C .0, a ) . 1/ cm'1 : 2950, 2810. 1 7 7 5. 1 7 1 0, ΓΠαΧ 1 3 9 5 〇 .¾ .¾ π, /z ( % ) ： 4 2 6 ( Μ + .1 5), 2 6 6 ( 5 3 ) . 1 6 8 ( 1 0 0 ) 〇 製備例50 4-〔α-(4 -吡啶基）苄基〕-]-(2 -肽醛亞胺乙基）_ 阱 _ 8 0 一 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) 裝i 訂_ 太认牦泞ΙΛ m Ψ因K犮玫迆（CNS) 投格ί210乂297公处） 81. 7. ~!〇 A 6 B 6 經濟部屮央楳準;;JA工消#合作社印製 五、發明説明（79) 令H- (2-溴乙基）酞醛亞胺及4-〔 α - (4-«ίί啶基） 苄基〕呃哄仿製備例1反應，得目的物，産率77%。。 IR (CHC A a ) , vmax cm.1 : 2 9 5 0, 2 8 2 0 , 1 7 7 5, 1 7 1 0, 1595, 1395〇 質譜 m/zU):426(M+ .19), 266(100), 168(84)。 製備例5 1 4- [cr -(2 -吼啶基）-4 -氣苄基]-1-(2 -馱監亞胺乙 基）峤阱 令(2 -溴乙基）酞醛亞胺及4-〔 α - (2 -吼啶基）-4 -氣苄基〕哌阱仿製備例1反應，得目的物，産率80% 〇 I R ( C H C Si 3 ). v era·1 ： 2 9 0 0, 1 6 2 5. 1 5 9 5, Ί 5 7 5 〇 max 質譜 ιπ/ζ(%) : 444( Μ+ ,34), 258(60), 186(100)。 製備例52 4-〔ct -(2 -批啶基）-4 -三氟甲苄基]-1-(2 -酞藍亞 胺乙基）哌阱 令N-(2 -溴乙甚 > 酞酷亞胺及4-[α-(2 -吡啶基）-4 -三摄甲苄基〕哌阱仿製備例1反應，得目的物，産率 8 7%。 I R ( C H C A a ), = ν cm·1 · 2 9 6 0 . 2 8 3 0 . 1 7 7 5. 1715, max 1595, 1330. 質諳 m/zU) :4 94(M+ ,40). 258(93), 2 3 6(100)。 製備例53 4 -〔 a - ( 2 -吼啶基）苄基〕-1 - ( 2 -肽監亞胺乙基）蚱 畊 令N- (2 -溴乙基）酞醅亞胺及4 -〔a -(2 -«it啶基） ' -81- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·( ,1T- 線- 200482 8ί. 7- Λ 6 Β 6 五、發明説明（80) 苄基〕哌畊仿製備例1反應，得目的物，熔點114-117 t：,産率 90%。 I R ( C H C A a ). v cm'1 ： 2 9 5 0. 2 8 0 0, 1780, 1 7 1 0, max 例 譜備 質製 基 苄 亞 基 吩 基 丙 胺 亞 醛 啶令 呢 及 胺 亞 m 酞 \|7 基 丙 溴 基 吩 ί$ % 4 8 率 産 物 的 ΠΠ 得 應 反 TA 例 備 製 仿 啶 哌 t—i 基 苄 亞

A ):基 tl« u 乙 雙峨 /Z55-K-[} m ^ 2 4 基 譜備i 令乙 質製1-β胺 1 5反應.得目 I R ( C Η C A 3 ), 質譜 m / z (S；): 1595, 1490, 1440. 442(M+ ,3)， 262(100)° )-4-〔雙（4 -氮苯基）-α-羥甲基]哌 4 -氣苯基）-a-羥甲基〕-1-(2 -肽趦亞 (如製備例46製造）及水合肼仿製備例 的物.産率98%。 v max cm·1 ： 2 9 5 0 . 2 8 1 0. 1 6 0 5, 1 5 0 5 〇 347(M+ +1， 0.3), 316U00), 2 9 8(2 3)° (請先閱讀背面之注意事項再褀寫本頁) 裝· 訂- 線- 經濟部屮央標準AM工消费合作社印製 製備例56 卜（2 -胺乙碁）-4 - ί焚（4 -菰苯基）亞甲芘〕哌哫 今4 -〔雙（4 -無苯S )亞甲茁]-1 - ( 2 -酞g£亞胺乙 基）哌啶（如製備例47製诰）及水合肼仿製備例15反應 ，得目的物，産率97%。 太认汴 R 泞 iA m Ψ 因 K Ψ4扣格（210x297公货） 200482 81. 7. -8 Λ 6 13 6 經濟部+央榣準而β工消#合作社印製 五、發明説明（81) I R ( C H C _0. a ), cm*1 ： 2 9 5 0, 2 8 1 0, 1 6 0 5, 1 5 0 5 〇 in ax 質譜 ni/z(r): 328(M+ , 2), 298(100), 42(68)。 裂備例5 7 1-(3 -胺丙基）-4-〔雙（4 -氣苯基）亞甲基〕哌啶 令4-〔雙（4 -氣苯基）亞甲基〕-1-(3 -酞藍亞胺丙 基）哌啶（如製備例48製造）及水合胼仿製備例15反應 ，得目的物.産率20%。 I R (C H C Jl a ) . = v cm—1 ： 3 3 7 0, 3 2 7 0, 3 1 7 0, 2 9 4 0, ΓΠ〇Λ 2820, 1660. 1605, 1505. 質譜 m/zU): 342(Μ+ ,35 ), 298 ( 100), 87(70)。 製備例5 8 1 - ( 2 -胺乙基）-4 -〔 α - ( 3 -吡啶基）苄基〕哌阱 令4 -〔 α - ( 3 - Utt啶基）苄基〕.-1 - ( 2 -呔藍亞胺乙基 哌阱（如製備例49製造）及水合胼仿製備例15反應，得 目的物.産率98%。 IR(CHCil 3 ), cm'1 ： 3380, 3300, 3200, 2970. ΓΠαΧ 2830, 1670, 1605, 1590, 1 5 8 0 〇 ^ m/z(%)：296(M+ ,17), 266( 4 9). 168(100) 〇 製備例59 1 - ( 2 -肢乙基）-4 -〔 ct - ( 4 -吡啶基）千基]哌畊 令4 -〔 cr - ( 4 -毗啶甚）苄S〕- 1 - ( 2 -酞酷亞胺乙莪 >哌阱（如製備例50糾造）及水合胼仿製備例15反應. 得目的物，産率定里。 I R (C H C Jl a ) . V era·1 ： 3 3 8 0, 3 3 0 0. 3 2 0 0 , 2 9 7 0 , max 2830. 1670. 1600〇 留譜 m/zu): 296(Μ十，18), 2G6(92). 1β8(100)ϋ - 8 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太认讣尺沦iA m Ψ 03 S3定找進(ΧΝ5Π 相格（210x297公讣） 200482 8ί· “ Λ 6 13 6 經濟部屮央梂準·X,JA工消费合作社印製 五、發明説明（82) 製備例60 1- (2 -胺乙基）-4〔α - (2 -吡啶基）-4 -氟苄基]眯阱 令4 -〔 α - ( 2 -批啶基）-4 -氮苄基〕-1 - ( 2 -肽趦亞 胺乙基 > 哌阱（如裂備例51製造）及水合肼仿製備例15 反應，得目的物，産率88 %。 I R ( C H C A a ) . v era'1 : 3 3 8 0, 3 3 0 0, 3 2 0 0, 2 9 7 0. max 2830. 1610. 質譜 ro/zU) : 314(M+. ,13)，284(38), 186 ( 100 )。 製備例6 1 1-(2-胺乙基）-4-〔€(-(2-吡啶基）-4-三氟甲苄基 〕哌胼 令4 - [ cc - ( 2 -毗啶基）-4 -三氣甲苄基]-1 - ( 2 -酞 酷亞肢乙基）哌畊（如裂備例52製造）及水合肼仿裂備 例15反應.得目的物，産率定量。 IR ( C H C ϋ β ), i/ = cm·1 : 3 3 8 0, 3 3 0 0, 3 2 0 0, 2960, ΓΠαιΧ 2830, 1620. 質譜 m /z U ) : 3 6 4 ( Μ + , 2 1 ) , 2 3 6 ( 1 0 0 )， 9 8 ( 9 6 )。 製備例5 2 1 - ( 2 -胺乙基）-4 -〔 α - ( 2 -吡啶基）苄基〕哌阱 令4 -〔 α - ( 2 - 啶基）苄S〕 - 1 - ( 2 -肽酷亞胺乙基 )哌阱（如裂備例53裂造）及水合阱仿製備例]5反應：. 得目的物.産率52%。 I R (C H C jl a ), ν cm'1 : 3 4 0 0, 3 0 0 0 , 2 8 5 0, 1(540。 max 質譜 ra/zU) ： 2 9 6 (M+ .1 2). 2 1 6(3 5 ), 1 9 7(2 3) . 1 0 8(1 0 0) 〇 製備例63 1-(3 -胺丙基）-4-〔 a -(2-0¾’吩基）亞苄基〕哌啶 -84- (請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) 太认汴R丨fl Ψ团K犮找诅（CNS) 抝格（210x297公访） 28 4 o o 03 cm 66 ΛΒ 五、發明説明（83) 令4 -〔 ct- (2-喀吩基〉亞苄基〕-1- (3 -酞藍亞胺丙 基）哌啶（如製備例54製造）及水合阱彷製備例15反應 ，得目的物，産率92%。 I R ( C H C il 3 )， v cm'1 : 3 2 0 0, 3 0 3 0, 2 9 5 0, 2 δ 0 0 , max 1660, 1595〇 質譜 m/zm : 312(m+ ,1 2), 2 5 5 ( 1 0 0)， 213(73)。 (請先閱讀背而之注意事項再埙寫本頁) 訂 線· 經濟郃屮央標準杓β工消贽合作社印製 -85-

Claims (1)

1. 6ι. A7 B7 C7 D7 第80104953號「具有抗過敏活性之曛唑啶羧睡胺衍生物及 其製法」專利案(81年12月修正） 1. 一種如下式（I)化合物及其製藥容許鹽 1 2 R R s Ic N 3 — R 4 R / \ N C ΠΝΟ 2 -Η Η c Ic A Ζ ί：*?先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R 中 式 C 少 至 有 或 代 取 未 而 基 啶·, 吡基 為烷 ίΣΠ 0 基 代 取 個 基 基 羰；烷 氣基亞 烷烷或 5 < 基 - - 烷 2 1 伸 c C ? ‘，，或-氳氫氣 Μ 為為為 C 2 3 4 為 R R R A 本紙張尺度適用中SS家俘準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A 7 ct _____D7 六、中A專利範91 Z為如下式基： H2C-CH2/ \ -N N-\ / (CH2)m R7 CH I I Θ R h2c-ch2 r7/ \ / -N CH-E-CH h2c-ch2 h2c-ch2 R7/ \ / -N C=C H2C-CH2 R8 (III) (IV) h2c-ch2 oh/ \ I Q -N CH-C-R8 (V) R7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 H2C-CH2 或 （E), ( I ) . <IV)及 （V) 中，一以上環原 子取代著C i - 4烷基； 式中R7及可相同或相異各選自未取代笨基.有至 少一個選自下述取代基（a)之苯基，或有5或6館探 原子而其中1或2個為選自H, 0及S之雜原子之芳雜 -I •.............................-.................^..............................訂.....f ....................φ (-先間讀背面之;±意事項再填寫本頁) 200482 八7 B7 C7 D7 六'中請專利範® 琛基而可未取代或有至少一個藤自下述取代基（a) 基 代 取 該 C 及 素 鹵 1 基 C 烷 自處 0 4 乃- C 基 烷 基 氣 烷 代 取。 未基 為啶 1 毗 R 之 中代 其取 );，基 -0-¾^ ( 合 * 氣 化 _ 或 之 1 键 項 C 單 1 個 C 0 第一 C-3 園少 接或範至 直 2 利有 為為專或 Emss 基 申啶 如毗 2. 氫氳 為為 3 + 為 R R Z 中中中 其其其 物物物 合 合 合 化化化 之之之 項項項 IX f—H 1X 第第第 He B ι^ι ΙΡΒ 範範範 利利利 專專專 請諳謓 Φ 申申 如如如 3.4.5. 基 甲 苯二 4 基 ,苯 基氣 阱ί 哌- 4 基 .苯 基氟 阱ί 哌雙 基 ， 苄基 >阱 基哌 苯1- 0 - ( 3 - 基 α 甲 (汸乇«1諳背面之注意本項再填寫本頁 雙 基 苯 氛 基 苄 氟 對 或-1 間 I—一 ，基 郯甲 基 阱 峤 基甲 阱苯 哌二 •訂· 基 (基 雙苄 S—t 4-基 ,苯 基氯 啶 ( 哌- 基 甲 \—/ 基 苯 氟 基 啶 哌 基甲 啶苯 哌二 )基 基啶 m 哌 基 啶 哌 a 基 苯0 ./V 雙 基 基 卞呢 1 .)/ I 基3 苯基 氬氣 ( 甲 經濟部屮央標準局R工消费合作社.Η<^ 基 α 基 I 基 啶 α 甲 基 α 氣 f ί卞 4 \—/ » 基基 苯啶 氨哌 雙 基 苯0 亞 基 . 苄 亞基 )^ 基哌 苯1-氣- 氟甲哌 α 甲 哌 亞T 苯-1 二 J ( 基 4-ί卞 . 亞 基 } 啶基 哌苯 基α a - 啶丨 哌 ) -4 基 -1，苯 1 基氟 基啶 ί 苯二 羥 基 苄 羥 •線. 本紙?i尺度適用中國S家悌肀（CNS)甲4規格（210x297公*) 紋濟部屮火標！"J只工消费合作社印奴 AT200482 b7 _______D7 六'中讀專則苑囬 〕-1-哌啶基.4-[M (氟苯基〉-α-羥甲基〕-1-呢 啶基或4-[α -(氮苯基）-α-羥苄基]哌啶基。 6. 如申謙專利範圍第1項之化合物，其中： R1為未取代或有至少一傾遘自Ct - *烷基之取 代基之吡啶基； R2為氫， R3為氣，C2 - 6烷氣羰基或 R 4為氫或C η - 4烷基； Α為C2 - 7伸烷基或亞烷基； Z為呈式（Π), ( I ) , (IV)或（V)之基， 其中 R7及R8可相同或相異各為未取代苯基，有至少一 屆下述取代基（a·)之苯基，或有5或6個琛原子，其中 一個為N及/或〇及/或s之雜原子之芳雜環基，而可 未取代或有至少一個Ci - 4烷基所取代； 該取代基（a’丨為^ — 4烷基•鹵素或三氟甲基； E為氣， in 為 2 。 7. 如申諳專利範圍第1項之化合物，其中： (凊先^請背而之注意事項再填窝本11) 本紙張尺度適用中SH家怵毕（CNS)甲4規彳5(210X297公釐） 200482 A7 B7 C7 D7 未氫氫E 為為為為 基 itt 代 取 A 基 烷 ; 亞 基或 乙基 或烷 基伸 甲 4 或 - . 少 ； 基 至基 之 有盼 ) .哝 V 基或 ( 苯基 或 代啶 ) 取吡 .， IV未，氮 ( 為基或 , 各苯氟 ) · ^ m 異取基 ( 相之甲 . 或 Γ 自 ) 同(a選 I 相基為 ( 可代Γ 式 8 取(a_ 。 C2M^ ^ $ Μ 2 為為 ▽下代為為 Ζ 中 R 個取 E m 其 一該 Φ 如 8· X R 之 基 2 3 R R 定基 0 ^ ^ -二乂 J範取之，， #未S氳m 專 3 代 I I請豸取㉟豸 中 其 物 合 化 之 項 C 白 0 脑 1 少 至 有 或' 基 烷 (汸先聞讀背面之注意事項再滇寫本II •訂. 或 基 羰 氣 烷 經濟部十央櫺準局R工消«合作社.H'si A Z 中 其 或 -氫 2 '•S 為 式 C 呈 為為 基 烷 基 烷 亞 或 基 烷 伸 ΰ 基 之 V ./V 或 \—/ IV 少 至 有 及 基 苯 代 取 未 為 各 異 相 或 同 相 可 Θ R 及 本紙張尺度適用中國Η家櫺準（CNS)甲4規格（210X297公»> •綠· 經濟部屮央櫺卒^β工消费合作社印51 AT200482 g___ D7_ 六'中請專利死ffi 一値下述取代基（a·”）之苯基； 該取代基（3’|’）為（：1 — 4烷基或鹵素； E為直接C-C單鍵或氣. m 為2 或3 。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R 1為未取代吡啶基， R 2為氫； R 3為氳； R4為氫或甲基或乙基； A為（：2 - 4伸烷基或亞烷基； Z為呈式（H>, (H), (IV)或（V)之基， 其中 1^7及{{6可相同或相異，各為未取代苯基及有至少 一個下述取代基（a ”）之苯基； 該取代基（a ”）為甲基，氟或氣； E為氣； 91 為 2 。 10如申請專利範圍第1項之化合物*其中 R 1為未取代吡啶基； R 2為氳； R 3為氯； R4為氫或甲基或乙基； A為C2- 4伸烷基或亞烷基； -6 - 本紙?iK度適用中國圉家櫺苹（CNS)甲4規格（210X297公釐） (熗先聞讀背面之注意事項再填"本百) £00482 六、中綺專H苑® α AT B7 C7 [)7 (氛苯基）苄基]-1-哌阱基，4-〔雙 基， 苯基 氣啶 a /1- .( 基雙 Ψ [ 基 阱 哌 基 甲 苯二 羥 甲基 丨啶 基哌 苯1-0 - 丨 或 基基 甲啶 亞哌 苯1- 二-( ] - 基 4氣 基 酷 甲 胺 丙 t—\ 基 阱 T鹽 T其 基及 甲啶 )唑 基Βί 苯} 氟基 4-1® ( Mtt β. 雙 3 基 基 -Z啶 aBtt 基 苄 啶 比 0 0 甲 胺 丙 tV 基 阱 。 哌鹽 1-其 -及 —啶 唑 瞎 基 J ί卞 基 > 畊 基 ffRio苯 _ 其 -基及(4 甲啶-苯唑a 二瞎卩 I I 4)4 t 基 ί 2-W3- [ tt [ p 基 0 甲 胺 乙 丙 基 阱 哌 Ji-?先閉讀背面之注意事項再填寫本頁 基 0 甲 按 a 基 醛 甲 胺 δ ^ δ ΜΗ. 一 D. 乙 u 基 。哄 〇 鹽哌鹽 其1-其 及-及 ^ ^ « 唑S唑 瞎^喀 雙 基 0 甲 其 -1及 基啶 氧唑 甲喀 .1/ \|7 基基 苯啶 氟吡 胺 丙 I i―\ 基 啶 哌 鹽 苯 基 啶 ift 苯二 經濟部中央標準局β工消費合作杜印^ 基 啶 % 基 0 甲 胺 乙 fV 基 啶 哌。 At I 鹽 -1其 } 及 基啶 甲唑 亞喀亞瞎 基 酷 甲 胺 丙 t―\ 基 啶 0 哌 g I 鹽 -1其 } 及 基绽 甲唑 基 0 甲 鹽亞 -1其 j } 及基 基啶苯 甲唑氟 亞瞜4-~. T2») 二基雙 ί 啶 t 基 啶 哌 基 0 甲 胺 丁 丙 1J 基 啶 哌 木紙張尺度通;1]，丨，W W SaiUMCNS)〒4拟祜（21()\2(」7公允） 2004B2 ^ ___ D7_ 六、中請4則苑ffl 胺甲醯基〕-2- (3 -吼啶基）Βί唑啶及其鹽。 21.{3-[4-(«-2-喀盼基）亞苄基-1-哌啶基〕丙胺 甲醯基）-2- (3 -吼啶基）ϋΐ唑哫及其鹽。 22 .[ Ν - { 3 - [ 4 -二苯亞甲基-1 -哌啶基]丙基} - Ν -乙 胺甲醯基〕-2-(3 -Ptt啶基）瞜唑啶及其鹽。 23.〔1^-{2-〔4-二苯亞甲基-1-哌啶基〕乙基）1-甲 胺甲醛基〕-2-(3 1比啶基）瞎唑啶及其鹽。 £4. {2-[4-(α-羥二苯甲基）-卜哌啶基]乙胺甲醛 基〕-2- (3 -吼啶基）喀唑啶及其鹽c, 25.-種防治哺乳類組鏃胺-或PAF -相關疾病之翳_組成物 ，内含有效量抗組鏃胺或抗PAF劑，摻和製藥容許載 賭或稀釋劑，其中抗組継胺或抗PAF劑為至少一種如 申謓專利範圍第1〜24項中任一項之化合物。 (請先聞¾背面之注素事項再填寫本頁) k. 1VT 第ί 圍式 範下 利如 專令 諳括 申包 如法 造製 製此 以.物 ，物生 法合衍 製化性 種之應 一 項反 .一 其 任或 中物 項合 24化 •訂· 經濟部屮央標準局IS工消#合作社.4¾. 1 2 R R s-lc N —R 2 Η C , Η ο ο c I Η -c VI •綠· 8 冬紙張尺度適用中國國家洁準（CNS)甲4規格（2〗ϋχ297公釐） 八7 2〇〇482 C7 _________D7_ 六'申鲭戽利苑ffl (式中R1 , R2及R3如申請專利範圍第1項之規定） 與如下式（VD>化合物反應 A-Z / HN (VII) V (式中A, Z及R4如申請専利範圍第1項之規定） 而必要時去除保護基，及必要時將化合物（I)予以 鹽化。 {汸先間讀背面之注意事項再瑱商本頁 .良. •訂· .綠 經濟部中央標準局員工消贽合作杜印M 木紙m尺度適川、I，w W SatXCNS)格（2〗0父297公犮）