CZ291791B6 - Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva - Google Patents

Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva Download PDF

Info

Publication number
CZ291791B6
CZ291791B6 CZ19984093A CZ409398A CZ291791B6 CZ 291791 B6 CZ291791 B6 CZ 291791B6 CZ 19984093 A CZ19984093 A CZ 19984093A CZ 409398 A CZ409398 A CZ 409398A CZ 291791 B6 CZ291791 B6 CZ 291791B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
group
formula
hydroxy
optionally
Prior art date
Application number
CZ19984093A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ409398A3 (cs
Inventor
Elfi Biedermann
Max Hassmann
Roland Löser
Benno Rattel
Friedemann Reiter
Barbara Schein
Klaus Seibel
Klaus Vogt
Original Assignee
Klinge Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Klinge Pharma Gmbh filed Critical Klinge Pharma Gmbh
Publication of CZ409398A3 publication Critical patent/CZ409398A3/cs
Publication of CZ291791B6 publication Critical patent/CZ291791B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

eÜen se t²k nov²ch amid pyridylalkenov a pyridylalkinov kyseliny obecn ho vzorce I, zp sob jejich p° pravy, l iv obsahuj c ch tyto slou eniny a jejich l ka°sk ho pou it , zejm na pro l bu n dor nebo pro imunosupresi.\

Description

Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva
Oblast techniky
Vynález se týká nových pyridinových sloučenin, způsobu jejich přípravy, léčiv obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití, zejména v léčbě nádorových stavů a/nebo jako cytostatických činidel nebo jako imunosupresivních Činidel.
Dosavadní stav techniky
Existuje silná potřeba pro cytostatickou terapii s cílem nalézt nová farmaceutika a/nebo léčiva která nejen vykazují silnou účinnost, ale také omezují postranní účinky ve srovnání s řadou klasických kancerostatických činidel, přičemž je zachována léčba širokého spektra nádorů. Dále by měla být dostupná účinná cytostatická činidla pro účinnou terapii. Aktivní složky tohoto typu by měly být mimořádně vhodné ve zmíněných indikacích pro kombinační terapii, ve spojení s jinými cytostatickými činidly nebo s ozařováním (například X-paprsky, radioaktivními prvky, jako je kobalt nebo lineárními akcelerátory atd.), s účinnými postupy, působením tepla atd.
Rovněž existuje značná potřeba obohatit terapii nádorů novými sloučeninami například pro překonání nebo prevenci rezistence.
Tento problém byl zcela vyřešen překvapivým způsobem přípravou vhodných amidových derivátů amidu pyridylalkanové kyseliny uvedených dále.
Bylo zjištěno, že různé pyridinové sloučeniny substituované specifickým způsobem mají farmakologicky účinné vlastnosti, které se nacházejí ve zcela odlišných indikačních oblastech.
Tak omega-pyridyl alkan a/nebo alkenamidy s antialergickou účinností jsou popsány v EP 0 210 782, o kterých se uvádí, že mají 5-lipoxygenáz-inhibiční a antihistaminovou účinnost, kde amidové složky těchto sloučenin obsahují piperazinový nebo homopiperazinový kruh a pyridinový kruh může být vázán zároveň ve 2-, 3- nebo 4- poloze. JP 63 179 869 popisuje další pyridylamidy, omega-pyridyl alkan a alkenamidy jako antialergicky účinná činidla obsahující substituovaný piperidinový kruh v aminové složce. Takové sloučeniny se stejnými vlastnostmi jsou uvedeny v Chem. Pharm. Bull 37, 100 až 105 (1989) a v J. Med. Chem. 1989, 583 až 593.
Pyridylmočoviny, pyridylthiomočoviny a pyridylkarbonamidy, kde amidová část je vázána přes arylem substituovaný alkylový řetězec s piperidinovým kruhem nebo piperazinovým kruhem jsou popsány například v EP-A-0 428 434 nebo v EP-A-0 512 902 jako antagonisty neurokininového receptorů a substance P. Dále, pyridyl(alkyl)karbonamidy, pyridyl(alkyl)sulfonamidy a analogické močoviny, kde amidová část je vázána přes alkylový řetězec s piperidinovým kruhem jsou popsány v EP-A- 0 479 601 jako aktivní složky s antiarytmickými vlastnostmi.
Ve WO 91/15 485 je popsána příprava esterů a amidů pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny a rovněž je popsáno jejich použití pro léčbu nádorových stavů. Tyto sloučeniny se liší od sloučenin podle vynálezu popsaných dále ve velmi důležitých strukturních rysech, například dikarboxylovým seskupením na pyridinovém kruhu nebo absencí uhlovodíkového řetězce mezi pyridinovým kruhem a amidovým seskupením. Sloučeniny objevené ve WO 89/07 443 ve formě opticky čistého R(-)Ni-guldipinu a další analgetické dihydropyridiny s cytotoxickou účinností mají větší strukturní odlišnosti.
V porovnání se známými sloučeninami, sloučeniny podle vynálezu neočekávaně vykazují lepší účinnost a širší spektrum působení navzdory značným strukturním odlišnostem.
-1 CZ 291791 B6
Strukturně nejbližší sloučeniny jsou představovány piperidinovými sloučeninami popsanými v EP-A-0 330 026. Nicméně, žádné 3-pyridylové deriváty nebyly konkrétně popsány a žádné konkrétní příklady nebyly uvedeny v této publikaci, nehledě na jednotlivé sloučeniny které jsou popsány dále. Tyto sloučeniny se vyznačují anti-cholinesterázovou účinností, anti-amnézovou 5 účinností a rovněž jsou účinné proti hiperkinézi, senilní demenci, mánii a Alzheimerově nemoci.
S ohledem na stav techniky, zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I definovaném dále mají účinnost, která je činí zejména vhodnými pro terapii nádorových nemocí, bylo zcela neočekávané. Farmakologické zjištění, že sloučeniny podle vynálezu také vykazují imunosupresivní 10 vlastnosti vedle cytostatické účinnosti je rovněž považováno za překvapivé.
Výsledky farmakologických testů, od kterých tyto závěry mohou být vyvozovány a rovněž konkrétní nádorové indikace a možné kombinace jsou podrobně uvedeny v poslední části tohoto popisu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
O
II — C--N--D-1
R4 (I), kde R1 je vodík, halogen, kyano, C]-C6-alkyl, trifluormethyl, C3-Cg-cykloalkyl, Ci-C4hydroxyalkyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, benzyloxy, Ci-C4-alkanoyloxy, Ci-C4-alkylthio, C2-C5alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C3-C9-dialkylaminokarbonyl, karboxy, fenyl, fenoxy, pyridyloxy nebo NR5R6, kde
R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík a Ci-Ce-alkyl,
R2 je vodík, halogen, Ci-C6-alkyl, trifluormethyl nebo hydroxy, kde
R1 a R2, pokud jsou sousední, případně tvoří můstek, který je vybrán z
-(CH2)4- a -<CH=CH)2- a -CH2O-CR7R8-O-, kde
R7 a R8 jsou nezávisle navzájem vodík nebo Cj-Ce-alkyl,
R3 je vodík, halogen, Ci-Có-alkyl a
R4 je vodík, Ci-C6-alkyl, C3-C6-aIkenyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy nebo benzyloxy, k je 0 nebol,
A je Cr-Cý-alkenylen, který je případně substituován jednou až třikrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje Ci-C3-alkyl, hydroxy, fluor, kyano nebo fenyl,
-2CZ 291791 B6
C4-C6-alkandienylen, který je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Ci-C3-alkyl, fluor, kyano nebo fenyl,
1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován C]-C3 alkylem, fluorem, kyano nebo fenylem, ethinylen,
D je vjbráno ze souboru, který zahrnuje Cj-Cio-alkylem, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje Ci-Cé-alkyl nebo hydroxy,
Cr-Cio-alkenylem, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C]-C3-alkyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
C3-Cio-alkinylem, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C]-C3-alkyl, hydroxy a
Ci-Cio-alkylen, C2-Cio~alkenylen nebo C3-Cio-alkinylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou izostericky nahrazeny O, S, NR9, CO, SO nebo SO2, kde
R9 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, Ci-C3-alkyl, Ci-C^-acyl nebo methansulfonyl,
E je vybráno z
(El) nebo
-3CZ 291791 B6 kde heterocyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1,2 nebo 3, s tím, že n + p < 4 a q je 1 nebo 2,
R10 je vodík, Ci-Cj-alkyl, hydroxy, hydroxymethyl, karboxy nebo C2-C7-alkoxykarbonyl a
R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
G1 znamená zbytek
-(CH2)r-(CRl3R14)s-R12 (Gl), kde r znamená 0,1 nebo 2 a s je 0 nebol,
R12 je vybráno ze souboru, který znamená vodík, Ci-Cé-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-Cg-cykloalkyl, benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R13 má stejný význam jako R12, ale je vybráno nezávisle
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
-4CZ 291791 B6
G2 je zbytek (CH2)—ÍCR13R14)—R12 (G2a)
O a
—c—(ch2)—nr12r14
O (G2b), kde substituenty R12 a R14 mají význam uvedený shora nebo seskupení
-NR12R14 může také být heterocyklus obsahující dusík, vázaný přes atom dusíku, vybraný ze souboru, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený monocyklický, pěti až osmi-členný heterocyklus, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O nebo nasycený nebo nenasycený bi- nebo tricyklický, připojený nebo můstkový heterocyklus s 8 až 16 atomy v kruhu, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O,
G3 je zbytek -SO2-(CH2)rR'2 (G3)
a
G4 je zbytek
(G4), kde
Ar* a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo naftyl a
G5 je zbytek
-COR15 (G5), kde
-5CZ 291791 B6
Rk> je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl, Ci-C6-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy nebo benzyloxy, a aromatické kruhové systémy, ve kterém substituenty R1, R2, R4, R12, R13, R14, R15, Ar1 a Ar2, a/nebo v kruhovém systému -NRI2R14 mohou nést nezávisle navzájem jeden až tři stejné nebo různé substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, Ci-C6-alkyl, trifluormethyl, C3-C8-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, Ci-C6-alkylthio, karboxy, Ci-Cé-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-CiC6-alkylamino, nebo di-(Ci-C6-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh přes methylendioxylový můstek.
Sloučeniny, ve kterých substituenty označené v obecném vzorci I
(I) mají následující významy, jsou zvlášť výhodné:
kde R1 je vodík, halogen, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, ethylthio, methoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, aminokarbonyl, karboxy a fenoxy,
R2 je vodík, halogen, trifluormethyl nebo hydroxy,
R3 je vodík nebo halogen,
R4 je vodík, Ci-C3-alkyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, k je 0 nebo 1,
A je C2-C6-alkenylen, který je případně substituován jednou až dvakrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje C]-C3-alkyl, hydroxy nebo fluor nebo
C4-C6-alkadienylen, který je případně substituován Ci-C-alkylem nebo 1 nebo 2 atomy fluoru, nebo
1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován fluorem,
D je Ci-Cg-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy,
C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
C3-Cs-alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy a
-6CZ 291791 B6
Ci-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen nebo C3-C8-alkinyIen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou izostericky nahrazeny O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH',) CO. SO nebo SO2,
E je vybráno z
(El) nebo
(E2), kde heterocyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 3 a
q je 1 nebo 2,
R10 je vodík, Ci-C3-alkyl, hydroxy, hydroxymethyl a
R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
G1 znamená zbytek
-(CH2)r-(CRl3R14)s-R12 (Gl), kde r znamená O, 1 nebo 2 a s je 0 nebo 1,
R12 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C]-C6-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, benzyl nebo fenyl, benzocyklobutyl, indanyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, oxotetraío hydronaftyl, bifenylenyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, fenantryl, dihydrofenantryl, oxodihydrofenantryl, dibenzoxycykloheptenyl, oxodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, oxodihy drodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocyklooktenyl, tetrahydrodibenzocyklooktenyl a oxotetrahydrodibenzocyklooktenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, 15 izothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indolyl, indolinyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzizoxazolyl, oxobenzizoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzoizothiazolyl, oxobenzoizothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, indazolyl, oxoinda20 zolinyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, izothiazolopyridyl, imidazopyridyl, oxodihydroimidazopyridyl, pyrazolopyridyl, oxodihydropyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, izochinolyl, dihydrochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinoxalinyl, 25 chinazolinyl, naftyridinyl, karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, oxotetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, oxodihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, oxobenzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, oxodihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, oktahydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, 30 oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzodiazepinyl, dihydrodibenzoxazepinyl, dihydropyridobenzoxepinyl, dihydropyridobenzoxazepinyl, oxodihydropyridobenzoxazepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl, oxodihydrodibenzothiazepinyl, dihydropyridobenzothiazepinyl, oxodihydropyridobenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R13 má stejný význam jako R12, ale je vybráno z něho nezávisle,
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, indanyl, indenyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl nebo tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 je zbytek
-c-(CH2)r-(CR13RM)r R’2 (G2a)
O a
-8CZ 291791 B6 —c—(ch2)—nr12r14
O (G2b), kde substituenty R*2 a R14 mají význam uvedený shora nebo představuje seskupení
-NR12R14, které tvoří přes dusíkový kruhový atom azetidin, pyrrolidin, piperidin, (lH)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, (lH)tetrahydroazepin, oktahydroazocin, pyrazolidin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin, thiomorfolin-l,l-dioxid, 5-aza-bicyklo[2.1.1]hexan, 2-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, 2-aza-bicyklo[2.2.1]oktan, 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan, 9-aza-bicyklo[3.3.1]nonan, indolin, izoindolin, (lH)-dihydrochinolin, (lH)-tetrahydrochinolin, (2H)~ tetrahydroizochinolin, (lHj-tetrahydrochinoxalin, (4H)-dihydrobenzoxazin, (4H)-dihydrobenzothiazin, (1 H)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (1 H)-tetrahydrobenzo[c] azepin, (1 H)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (1 H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin, l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (1 OH)-dihydroakridin, 1,2,3,4-tetrahydroakridanon, (10H)-fenoxazin, (10H)-fenothiazin, (5H)-dibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzazepin, (5H)-oktahydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin, (11 H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11 H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (1 OH)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (1 OH)-dihydrodibenzo[b,f]thiazepin nebo (5H)-tetrahydrodibenzazocin,
G3 je zbytek
-SO2-(CH2)rR12 (G3),
G4 je zbytek
(G4), kde
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo naftyl a
G5 je zbytek
-COR15 (G5), kde
-9CZ 291791 B6
R1: je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl, Ci-C6-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy nebo benzyloxy, a aromatické kruhové systémy, ve kterých substituenty mohou být nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, Ci-Có-alkyl, trifluormethyl, C3-C8-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, Ci-C6-alkylthio, karboxy, Ci-C6-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Ci-C6-alkylamino, nebo di-(Ci-C6-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh přes methylendioxylový můstek.
Další výhodné provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou rozlišeny v tom, že označené substituenty ve vzorci I
(I) mají následující význam:
R1 je vodík, halogen, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy nebo methoxykarbonyl,
R2 je vodík nebo halogen,
R3 je vodík,
R4 je vodík, Ci-C3-alkyl nebo hydroxy, k je 0 nebo 1,
A je C2-C6-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy nebo fluor, nebo
C2-C6-alkenylen, který je případně substituován jednou až dvakrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy nebo fluor nebo
C4-C6-alkadienylen, který je případně substituován 1 nebo 2 atomy fluoru, nebo
1,3,5-hexatrienylen,
D je Cr-Cg-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy,
C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
-10CZ 291791 B6
Cj-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou izostericky nahrazeny O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) nebo CO,
E je vybráno z
(El) nebo
(E2), kde heterocyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou nezávisle navzájem být 0,1,2 nebo 3, s tím, že n + p<3 a q je 2,
R10 je vodík, methyl nebo hydroxy, a
R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C3-Cg-cykloalkyl, methoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, trifluoracetyl, difenylfosfmoyl nebo zbytky
-11 CZ 291791 B6
--(CH2)~(CR13R14)—R12 (Gl) —C—(CH2)— (Cr”rm)-r12 o (G2a) —C“(CH2)r-NR12R14 O (G2b) a
—SO2—(CHj)rR'2 (03), kde r znamená 0, 1 nebo 2 a s je 0 nebol,
R12 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, benzyl nebo fenyl, indanyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, oxotetrahydronaftyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantiyl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, dibenzocykloheptenyl, oxodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, oxodihydrodibenzocykloheptenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indolyl, indolinyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzizoxazolyl, oxobenzizoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzoizothiazolyl, oxobenzoizothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, izothiazolopyridyl, imidazopyridyl, oxodihydroimidazopyridyl, pyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, izochinolyl, dihydrochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, naftyridi
-12CZ 291791 B6 nyl, karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, oxotetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, oxobenzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, oxodihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzoxepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl, oxodihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R13 znamená vodík, methyl, fenyl nebo benzyl,
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, naftyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl nebo tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, kde ve vzorci I —c—(CH2)-NB12R14 o (G2b)
-NRI2RI4 může být vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, (lH)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, oktahydroazocin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin, 2-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1Jheptan, 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan, indolin, izoindolin, (1 H)-dihydrochinolin, (1 H)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroizochinolin, (lH)-tetrahydrochinoxalin, (4H)-dihydrobenzoxazin, (4H)-dihydrobenzothiazin, (1 H)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (1 H)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (1 OH)-dihydroakridin, 1,2,3,4-tetrahydroakridanon, (5H)-dihydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin, (11 H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11 H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (1 OH)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (5H)-tetrahydrodibenzazocin.
Sloučeniny, ve kterých označené substituenty ve vzorci I
O
II — C--N--D-I
R4
O)
- 13CZ 291791 B6 mají následující významy, jsou zvlášť výhodné:
R1 je vodík, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl nebo hydroxy,
R2 a R3 jsou vodík,
R4 je vodík, nebo hydroxy, k je 0 nebol,
A je C2-C4-alkylen, kteiý je případně substituován fluorem,
D je C2-C6-alkylen, C2-C6-alkenylen, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E a C2-C6-alkylen, C2-Ce-alkenylen, přičemž methylenová jednotka může být izostericky nahrazena O, NH, N(CH3) nebo CO nebo ethylenová skupina může být nahrazena izostericky NH-CO a/nebo CO-NH nebo propylenová jednotka může být izostericky nahrazena NH-CO-O a/nebo O-CO-NH,
E je vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, hexahydroazepin, morfolin a hexahydro-l,4-oxazepin, kde heterocyklický kruh, případně sousedící s atomem dusíku může být substituován oxoskupinou,
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, terc.butoxykarbonyl, difenylfosfmoyl nebo jeden ze zbytků
-14CZ 291791 B6
--(CH2)—(CR^R^J-R12 (Ol) a
—C-(CH2)—(cr13r14)-r12 o
(G2a) —C-(CH2)—nr12r14
O (G2b) a
—SO2—(CH2) r'2 (03), kde r znamená 0 nebo 1, s je 0 nebol,
R ‘ je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, benzyl nebo fenyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, dibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, izochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinazolinyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
-15CZ 291791 B6
R13 znamená vodík, methyl, fenyl nebo benzyl,
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, naftyl, furyl, thienyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl nebo tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, kde ve vzorci —C—(CH2)—nr12r14
II f
O
-NR12R14 může být vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, hexahydroazepin. morfolin, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, indolin, izoindolin, (lH)-dihydrochinolin, (lH)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroizochinolin, (lH)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (lH)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4tetrahydroakridanon, (5H)-dihydrodibenzazepin, (llH)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)— dihydrodibenzo[b,e]thiazepin a aromatické kruhové systémy, mohou být v substituentech nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, Ci-C6-alkyl, trifluormethyl, Cj-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Ci-Cé-alkoxy, kteiý může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, Ci-C6-alkylthio, karboxy, C|-C6-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Ci-Có-alkylamino, nebo di-(Ci-C6-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh s methylendioxylový můstek.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I,
(I), kde označené substituenty mají následující významy:
R1 je vodík, fluor, methyl, trifluormethyl nebo hydroxy,
R2 a R3 je vodík,
R4 je vodík, nebo hydroxy, k jeO,
A je ethenylen (vinylen) nebo 1,3-butadienylen,
D je C2-C6-alkylen, C2-C6-alkenylen, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E
-16CZ 291791 B6
E je vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, hexahydroazepin nebo morfolin,
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje benzyl, fenethyl, fluorenylmethyl, antrylmethyl, difenylmethyl, fluorenyl nebo dihydrodibenzocykloheptenyl, furylmethyl, thienylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzothienylmethyl, chinolylmethyl, fenylthienylmethyl, fenylpyridylmethyl, dihydrodibenzoxepinyl, dihydrodibenzothiepinyl.
acetyl, pivaloyl, fenylacetyl, difenylacetyl, difenylpropionyl, naftylacetyl, benzoyl, naftoyl, antrylkarbonyl, oxofluorenylkarbonyl, oxodihydroantrylkarbonyl nebo dioxodihydroantrylkarbonyl, furoyl, pyridylkarbonyl, chromonylkarbonyl, chinolylkarbonyl, naftylaminokarbonyl, dibenzylaminokarbonyl, benzylfenylaminokarbonyl, difenylaminokarbonyl, indolinyl-1-karbonyl, dihydrodibenzazepin-N-karbonyl, tetrahydrochinolinyl-N-karbonyl, tetrahydrobenzo[b]azepinyl-N-karbonyl, methansulfonyl, fenylsulfonyl, p-toluensulfonyl, naftylsulfonyl, chinolinylsulfonyl a difenylfosfonyl, aromatické kruhové systémy mohou být nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, Ci-C6-alkyl, trifluormethyl, Cj-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, Ci-C6-alkylthio, karboxy, Ci-C6-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, arnino, mono-C]-C6-alkylamino, nebo di-(Ci-C6-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh přes methylendioxylový můstek.
Příklady sloučenin s příslušnými definicemi substituentů jsou uvedeny v následující tabulce I. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
- 17CZ 291791 B6
Tabulka 1:
Doložené sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu
O
(O)k
č. R' k A R* D-E-G
í H 0 CH=CH H \7
2 H 0 CH=CH-CH=CH H \JZ
3 H 0 CH=CH H V_Z ch2ch2ch2ch2—<^n //
4 H 0 CH=CH H CH2CH2 NH —C — O —N -/ B
-18CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č R' k A R* D-E-G ’ — --
5 H 0 CH=CH H P CH2CH2CH2CH2—N — 0
6 H 0 CH=CH H X/-ch’^0> ch2ch2 '—
7 H 0 CH=CH-CH=CH H Χ/λΖ ch2ch2 v#
fl H 0 CH—CH(CH2)2 H XX^ZX ch2ch2ch2ch2
9 H 0 CH=CH H Xz-^X) CH->CH-,NH —C —O
10 H 0 CH=CH H x>~c ch2ch2ch2ch2 ΑΧ
11 H 0 CH=CH H Χ>Λ^ ch2ch2ch2ch2 u
12 H 0 CH=CH H Xz-^-Ck CH2CH2CH2CHj ---\a z?
-19CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračováni)
č. R' k A R* D-E-G
T3 H 0 CH=CH H CH2CH2—/NH
14 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\h
15 H 0 CH^CH-CH-CH H ch2ch2ch2ch2—\h
16 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2O —\ - H
17 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2CH2CH2--\'H
18 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2—/N~ CH3
19 H 0 CH=CH-CH=CH H /“\ /CH- ch2ch2ch2ch2—ς n—( CHj
20 H 0 CH=CH(CH2)2 H CH2CH2CH2CH2—\
21 H 0 CH=CH H CH,CH2NH—C — o ( N—( \ a \ / \7
22 H 0 CH—C I CN H _r~\ CH2CH2—( N—
23 H 0 CH=CH H (Cbyg—( n—'
24 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2O ( N—'
25 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—yi— CH2 —
-20CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. 1? k A R* O-E-G
26 H 0 CH=CH H /“A CH2CH2CH2CH2 < N—' ' '
27 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2 í N—' '---'
28 H 0 CH=CH h ch2 z
29 H 0 CH=CH H CH2CH=z^ \ -ch2-^
30 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CHr=j^ \-CH2-^
31 H 1 CH=CH H
32 H 0 CH=CH OH ch2ch2ch2ch2 —\-ch2-^~
33 H 0 CH=Č I CN H CH2CH2CH2CH2—\-CH2-^
34 H 0 C = C H ch2ch2ch2ch2 —\-ch2-^
35 H 0 CH=CH(CH2)2 H ch2ch2ch2ch2 —\ - ch2
36 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—-ch2-^
37 2-F 0 CH=CH-CH=CH H ch2ck2ch2ch2—\-ch2-^
38 H 0 (CH=CH)j H CH2CH2CH2CH2—CH2-^
39 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2o—\ -CH2-^
-21 CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračováni)
č R* k A R4 D-E-G
40 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2
41 H 0 CH-CH H ch2ch2ch2ch2·—\ _ ch2
42 H 0 CH=CH H H3c CH2CH2CH2CH2—\_CH2-^
43 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2cih2-^ \ -ch2
44 H 0 CH=CH H o ch2ch2ch2ch2—V -ch2-^
45 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—-
45 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—\ - CH2-^ — OH
47 H 0 CH=CH-ČH=CH H ch2ch2ch2ch2—\ -ch2-^ —OCH,
48 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2--\-CH,
49 H 0 CH=CH-CH-CH H CH2CH2 —\ — CHj o
50 H 0 C= C H ch2ch2ch2ch2--
-22CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračováni)
č. R’ k A Ř' D-E-G
51 H 0 CH=CH H /•ζξχΝ
52 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2 / N—f
53 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—N Ν'0
54 H 0 CH=CH H ch2—\ — CH(C6H5)2
55 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2—ζ \ - CH(C5H5)2
56 H 1 CH=CH H CH2CH2—\ — CH(CgH5)2
57 H 0 CH~CH(CH2)2 H CH2CH2—/N ~ ch(c5h5)2
58 H 0 ch=chch2chf H CH2CH2~~^ yN ~ CH<C6H5)2
59 H 0 CH=CH H NH — C—/ N~CH(C6H5)2 o Z
60 H 0 CH=CH H / N - CH(C6H5)2 ch2ch2
61 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2 —\ - CH(C6H5)2
62 H 0 CH=CH H CH2CH2 NH —\ - CH(C6Hs)2
-23CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R’ k A R4 D-E-G
63 Ί Η Π 1 CH=CH H ch2ch2ch2ch2— / \ - CH(C6H5)2
64 H 0 CH-CH OH ch2ch2ch2ch2— \ - CH(C6H5)2
65 H 0 CH—C l CN H ch2ch2ch2ch2—( \)-CH(C6H5)2
66 H 0 C = C H ck2ch2ch2ch2—( / \1-CH(C6H5)2
67 H 0 CH=CH(CH2)2 H ch2ch2ch2ch2—(
68 H 0 CH=CHCHCF2 I OH H CF^C^CHjC^—{ \|-CH(C6H5)2
69 H 0 (CH2)2CH = CH H ch2ch2ch2ch2—( \-CH(C6Hs)2
70 H 0 CH=CHCH=CH H ch2ch2ch2ch2—( \-CH(CGHs)2
71 H 0 CK=CH-CH=CH CH, ch2ch2ch2ch2— ^N-CH(C6H5)2
72 2-F 0 CH=CHCH=CH H ch2ch2ch2ch2— \-CH(C6H5)2
73 2-F 0 CH=CHCH=CH OH ch2ch2ch2ch2—( yj-CHCCsHsk
74 4-F 0 CH-CH-CH--CH H ch2ch2ch2ch2—( ^~~\-CH(C6H5)2
75 5-F 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— \ - CH(C6Hs)2
76 6F 0 CH=CH CH=CH H ch2ch2ch2ch2— f~\ N— CH(CgHj)2
77 2-CI 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—( \-CH(C6Hs)2
-24CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračováni)
č. R1 k A R* D-E-G ~
78 6-CHa 0 CH=CHCH=CH H CH2CH2CH2CH2—
79 2 OH 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— /N — CH(C6H5>2
80 ~1 H 0 (CH=CH)j H ch2ch2ch2ch2— \ -- CH(C6H5)2
81 H 0 CH=CH H ř ch2ch2ch2ch2 ^\-CH(C6H5)2
82 2-F 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2^~ ^N-CH(C6Hs)2
83 5-F 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2^~ ^N-CH(C6Hs)2
84 6-CHjO 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2 -CH(C6H5)2
85 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2^~ Aí - CH(C6Hs)2
86 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2o — N - CH(C6Hs)2
87 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2o — ' \-CH(C6Hs)2
88 H 0 CH=CH H CH2CH2NH— c — II 0 / \-CH(C6H5)2
89 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch=^ \| —CH(CgHg)2
-25Tabulka 1 (pokračování)
CL 291791 B6
č. R' k A R* D-E-G ~
90 H 0 CH=CH H ch2ch=chch2— -CH(C6H5)2
91 H 0 CH=CH H ch2c= cch2— N-CH(C6H5)2
92 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2— \ - CH(C6HS)2
93 H 0 CH=CHCH=CH H ch2ch2ch2ch2ch2— ti — CH(CgH5)2 1
94 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2och2— 2^N-CH(C6HS)2
95 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2och2— Λ _™2
96 H 0 CH=CH H och2ch2ch2ch2— ^N-CH(C6H5)2
97 H 0 CH=CH H CHoCHj NH — C — o — \-CH(C6H5)2
98 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2ch2ch2- hQ.-™
99 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2och2ch2— / \-CH(CgH5)2
100 H 0 CH=CH H < CH,CH->CH?CH,NH — C' g \-CH(C6Hs)2
101 H 0 CH=CH H (ch2>7---— CH(C6H5>2
102 H 0 CH=CH H (CH2)8 —/N — CH(C6H5)2
103 H 0 CH=CH H p (CH2)6 NH —C O -CH(C6H5)2
-26CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R* k A R“ D-E-G
104 H 0 CH=CH H Flč —----------- )—\ CH2CH2CH2CH^—< N — CH(C6H5)2
105 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CK2—¥ N — CH(CgHj)2
106 H 0 CH-CH H O ch2ch2ch2ch2—\l - CH(C6H5)2
107 H 0 CH=CH H ™2CH!^v^h
108 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—
109 H 0 CH=CH-CH=CH. H F ch2ch2ch2ch2---< N--C F
110 H 0 C —C H Cl __r~\ CH2CH2CH2CJ<2 ( N——C Cl
-27CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R' k A R' D-E-G
111 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— -< N — Ci
Cl
112 H 0 C = C H Cl-
W
ch2ch2ch2ch2— O-
cr
113 H 0 (CH2)2CH = ch H Cl-
V?
ch2ch2ch2ch2— O-
cr
114 H 0 CH=CH-CH=CH H Cl- Ζ^λ
ch2ch2ch2ch2—
cr -V?
115 H 0 CH=CH-CH=CH H OH r
/—\ o
ch2ch2ch2ch2— \ /N~
o
116 H 0 CH=CH-CH=CH H OCH,
ch2ch2ch2ch2— Ό-' Ό
-28CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Č. R* k A R* D-E-G
ΤΓ7 H 0 CH=CH-CH=CH H
/--- < z*
ch2ch2—f w
Pí
110 H 0 CH=CH-CH=CH H
ch2ch2ch2ch2- w o
ó
119 H 0 CH=CH H f==\
----\
J'- 5
/ ch2ch2ch2ch2 c y
120 H 0 CH=CH-CH=CH H
-----\
< N —
ch2ch2ch2ch2
121 H 0 CH=CH H
/ · v \\
ch2ch2ch2ch2- c rN—
f \ N
-29Tabulka 1 (pokračování)
CL 291791 B6
č R* k A R* D-E-G
122 H 0 CH=CHCH=CH H \__7 ch^h^ch^ Λ // '—N
123 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\—/~
124 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CK2~^N*—
125 H 0 CH—Č 1 CN H ch2ch2ch2ch2—
126 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—
127 H 0 CH—CH CH2C-F H CMjCHjCHjCH,—
-30CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R' k A R* D-E-G ’ “
128 H 0 CH=CH-CH=CH H
ch2ch2ch2ch2—/ Dn· O
129 H 0 C = C H
ch2ch2ch2ch2ch2— c
v?
130 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—/ N —
h3c-
131 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—( N — N—v 7/Λ
HjC
132 H 0 CH=CH H
ch2ch2ch2ch2 — \ °
o
133 H 0 CH=CH H
r~ —\
♦ CH2CH2CH2CH2—( N — \ .s
v—s
-31 CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračováni)
Č. R’ k A R* D-E-G ~~
134 H 0 CH=CH H (l
-----\
CH2CH2CH2CH2--/ (í
ZZ
135 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— ti ,0
(í
136 H 0 CH=CH H (í
Γ —\ r^z\
ch2ch2ch2ch2—ζ N- í ,s
s/
137 H 0 CH=CH-CH=CH H (í
Γ —\
ch2ch2ch2ch2—( N- s
^Z
133 H 0 CH=CH H CH2CH2—( N-
139 H 0 ch=ch-ch=ch H CH2CH2—( N—
140 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—l ,CH>
/ o
141 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—l A- CH,
\ / o
-32CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračováni)
č. R* k A R* 0-E-G
142 H 0 CH=CH H /“Λ /CH> ch2ch2ch2ch2ch2—Z N—Z
143 H 0 CH=CH H H.c CH, /--\ X-CH, CH2CH2CH2CH2—( N—Z
144 H 0 CH=CH H
145 H 0 CH=CH-CH=CH H l> CH2CH2CH2CH2 Z N—/
146 H 0 CH=CH H Cb^CHj—Z ''
147 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—ζ N—Z \=J X--/ 0
148 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—( N—Z ' r
149 H 0 CH=CH (CH2)2 H CH^V^O
150 H 0 CH=CH _ H — CH;CH2CK;CH;--
-33CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R1 k A RA D-E-G
151 H 0 CH=CH-CH=CH H _r~ ch2ch2ch2ch2—-( n—Z v=y v o
152 H 0 CH=CH H nr \~) CH2CH2CH2CH2—ς N—-X '--' '---f 0
153 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH27—Z N—Z Χ=\ '—/ °
154 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—( N—Z '—/ °
155 K 0 CH=CH H
156 H 0 _ CH=CH H O Xs CH2CH2CH2CH2—Γ \—ζ~ \' O La Cl
-34CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračováni)
č. R* k A RA D-E-G
157 H 0 CH=CHCH=CH H 0 K ch2ch2ch2ch2--/ Cl
158 H 0 CH=CH H ch2ch2-Č n-^ '—' 0
159 H 0 CH=CH H o ch2ch2ch2ch2 \ —γ
ieo H 0 CH=C I ch3 H °9 CH2CH2CH2CH2—( N—Z
161 H 0 CH=CHCHCHF I OH H 9 CH2CH2CH2CH2—( N—Z
162 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2 Z N —Z '----' O
163 H 0 CH=CH H ch2ch2ch = ch —l N —Z \—/ x 0
164 H 0 CH=CH CH, 9 CH^HjN C — CHj
-35CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č R’ k A R* D-E-G
165 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—6 N—Cl '—' 0
166 H 0 CH=CH H r, CH2CH2CH2CH2 ( N—Z COOH '—' 0
167 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2_
168 H 0 CH=CH-ČH=CH H ch2ch2ch2ch2 —\-C —
169 H 0 CH=CH H
CH2CH2CH2CH2—/ N-C—v 7 \--/ θ V=l/
170 H 0 (CH2)2CH — CH H
ch2ch2ch2ch2—/ n-c—c y \' 0
171 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—( N-C—v 7 V-/ « y/ O
172 2F 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2 / \ _ c —\ \ / II \ / V 7
173 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ N_c—Λ A 0 \ /
-36CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R‘ k A R4 D-E-G
174 H 0 CH=CH H (ch2)8—/ V -c— II \ A
\--- / o )—
//
175 H 0 CH=CH H / —
ch2ch2ch2ch2- -( ř‘ — c _/ II /
o
176 H 0 CH=CH-CH=CH H / — \
ch2ch2ch2ch2- N—C Z II
o /
177 H 0 CH=CH H /~==\ 0
ch2ch2—ζ 1 tl
\_ J o
178 H 0 CH=CH H ro
—zf
ch2ch2ch2ch2 -< u
__/ o II
179 H 0 CH=CH-CH=CH H o
—zf
ch2ch2ch2ch2· -< “X- li
—/ o Xx il
180 H 0 CH=CH H r=\ 0
\ //~
(ch2)6—( II
\_____z 0 l 1]
181 H 0 CH=CH H ΛΛ ~~ΙΓ
CH2CH2CH2CH2 ti—c —( \ (7
o
182 4-F 0 CH=CH H r~ λ t χ θ
( N-C—ť / 11 '
X—. 7 0 \ //
o
-37CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R‘ k A R D-E-G
103 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—/ \ _ c __/ \--í( \_7 « Χ-ΖΛ-χ 0Z
i 84 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—/ N_Z X---' o
185 H 0 CH=CH H pH ch2ch2ch2ch2—
186 H 0 (CH=CH)j H CH2CH2CH2CH2—/ N—Z '----' O
187 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ N-C—e λ--<
188 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—( N-C—C < A-/
189 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ N-C—C Y=\ g N-O
190 H 0 C = C H /~A /=\ A-^ sA-Q
191 H 0 CH=CH H HjC __/~A /N_CH> CH2CH2CH2CH2“—/ N—X
192 H 0 CH=CH H CH, H,C—ζ CH, __/~A /A CH2CH2CH2CH2—ς N —X CH, -f Q
-38CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R‘ k A R* D-E-G
193 H 0 CH=CH H P CH2CH2CH2CH2—( N—Z V ° o
194 H 0 CH=CH-CH=CH H /~\ B~\ CH2CH2CH2CH2—Ý V-0
195 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2——Z
195 2-CI 0 CH=CH H Κ-ΛΑ CH7CH7CH7CH7—Z N—Z ) (
197 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2och2—
198 H 0 CH=CH H Q CH2CH2—Z N—' \---/ o
1S9 0 CH=CH H Q „ _/~\ /-O ch2ch2ch2ch2—( N—X '--'
-39CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R* k A R' D-E-G
200 H 0 CH=CHCH=CH H Q ch2ch2ch2ch2—/ N—\=/ \--/ Q
201 H 0 CH=CH K cn /--\ N— CH2CH2CH2CH2--/ N—Z
202 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2--
203 H 0 CH-CH H CHjCHjCHjCH,--
204 H 0 CH=CH-CH=CH H
205 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—
206 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—
207 H 0 CH=CH H ch2ch2—\—so2 — ch3
-40CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračováni)
c R* k A R' D-E-G
208 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—so2 — ch3
209_ H 0 CH=CHCH=CH H ch2ch2ch2ch2—so2 — ch3
210 H 0 CH=CH H (CH2)6—SO2 - CH3
211 rl 0 CH=CH H ch2ch2ch2nh—so2 — ch3
212 H 0 CH=CH H CH2H^NrSO2—<^^—CH,
213 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—\i -so2 —CH,
214 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\ - so2 —— CH,
215 H 0 CH=CH H CH2CH2--/N — SO2 —
216 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2--\1—SO2 — V7
217 H 0 CH=CH H CH2 ch2—/N — SO2 —
218 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2—yN — S02
219 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\—SO2 —
220 H 0 C = C H ch2ch2ch2ch2—\—so2—
-41 CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R* k A R5 D-E-G
221 H 0 (CH2)2CH = CH H CH2CH2CH2CH2 \ — sq2 —
222 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ck2ch2ch2—\t—sq2 -—
223 H 0 CH=CH H (CH2>5--^~~^N — SO2 —
224 H 0 CH=CH H (CH2)8-H^2y»- s°2-<^j]
225 H 0 CH=CH H Cl ch2ch2ch2ch2--\--SO2 —\j! ó
226 H 0 CH=CHCH=CH H Cl CH2CH2CH2CH2—\—so2 — 0
227 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2 \ — so2 Z }N 0
228 H 0 CH=CH H ch2ch2-/n—s°2—/ || I CH,
229 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—Z N—SOj— / || | CH.
230 H 0 CH-CH-CH=CH H í~\ ΛΆ CHjCHjCHjCHj—/ N SO2 / J| Ol,
-42CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R* k A R“ D-E-G
231 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\_so2 _ O
232 H 0 CH=CH H - P CH,CH,CH9CH7--/ X.--o
233 H 0 CH=CH-CH=CH H η P CH2CH2CH2CH2—( N—p
234 H 0 CH=CH H η P
235 H 0 CH=CH H CF, ch2ch2ch2ch2—( N—Z '----' 0
236 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CKz—\) —
237 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2 < N—Z
238 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ N ·Χ
239 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2--\\-=
240 H 0 CH=CH H -σς ' /~\ o_(-ch, CH2CH2—CHj
-43 CZ 291791 B6
Tabulka l (pokračování)
č. R’ k A R4 D-E-G
241 H 0 CH=CH-CH=CH H /CH1 CH2CH2-/n-^ CH,
242 H 0 CH=CH H CH, ----\ O--^CHJ CH2CH2CH2CH2--N—CH,
243 H 0 CH=CH-CH=CH H CH, i\ 0—^CH, CH2CH2CH2CH2—y N—CH,
244 H 0 C = C H CH, N—X CHa
245 H 0 (CH=CH), H CH, CH2CH2CH2CH2—< N—Z CH,
246 H 0 CH=CH H ČH, CH2CH2CH2CH =C N —X CH,
247 H 0 CH=CH H CH, ch2ch — chch2—( N—X CH,
248 H 0 CH=CH H CH, _J^\ ζθ-γ™’ CH2C = CCH2—< n—Λ ch’
249 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2--/ N—\ ° o
250 H 0 CH=CH H ΛΛ Γ O N—( CH*
-44CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č. R’ k A R D-E-G
251 H 0 CH=CHCH=CH H yj \J ch2ch2ch2
252 H ϋ CH=CH H V -7 Γ~\ O N—( /=\ ch2ch2ch2 G a
253 H 0 CH=CH H Q \N—/ )—/ ° CH2CH2CH2CK2
254 H 0 CH=CH H ΛΑ /sv^l CH2
255 H 0 CH=CH-CH=CH H 0 ch2ch2ch2
256 H 0 CH=CH H
257 H 0 CH=CH-CH=CH H cH2c„rO-CH2C)
-45CZ 291791 B6
Tabulka ] (pokračování)
č. R' k A R“ D-E-G
258 H 0 CH=CH H o v
ch2ch2ch2ch2ch2 O-C
259 H 0 CH=CH H (Z
N—( 1 —X
260 H 0 CH=CH H F __/
Λ /7)
CH2CH2CH2O>''\-
261 H 0 CH=CH-CH=CH H X CHjCHjCH^X—· Χη-’Ο“
262 H 0 C = C H Q O
ch2ch2ch2ch/^\ ZK
263 H 0 CH=CH H ch2ch/V->' -so2X o
264 H 0 CH=CH H CH, . q-T-CH, N-^ CH,
-46CZ 291791 B6
Tabulka 1 (pokračování)
č R1 k A R D-E-G
265 H 0 CH=CH H CH2CHf\--7 \__
266 H 0 CH=CH H CH CH^
267 H 0 CH=CH H 0-^0 ch2
268 H 0 CH=CH-CH=CH H °Qn-ch2O CHjCHj
Dalším předmětem vynálezu jsou analogické způsoby pro přípravu sloučenin obecného vzorce I 5 podle vynálezu.
Způsob A:
Sloučeniny obecného vzorce I se získají (a) reakcí karboxylových kyselin obecného vzorce II
kde R1, R2, R3 a A mají uvedený shora nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninou obecného vzorce III
-47CZ 291791 B6 kde D, E, G a R4 mají význam uvedený shora.
Reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce II mohou být například aktivované estery, anhydridy, halogenidy kyselin (zejména chloridy), nebo jednoduché estery s nízkými alkyly. Vhodné aktivované estery jsou například p-nitrofenylester, 2,4,6-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, kyanomethylester, estery N-hydroxysukcinimidu, N-hydroxyftalimidů, 1-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxypiperidinu, 2-hydroxypyridinu nebo 2-merkaptopyridinu, atd.. Anhydridy mohou být symetrické anhydridy nebo směsné anhydridy, jak jsou získány, například s pivaloylchloridem nebo s chlorformiáty. Aromatické (například fenylester kyseliny chlormravenčí), aralifatické (například benzylester kyseliny chlormravenčí) nebo alifatické chlorformiáty (například methylester, ethylester nebo izobutylester kyseliny mravenčí) se mohou použít pro tyto účely.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se také může provést v přítomnosti kondenzačních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, 1-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, atd. Jestliže se použijí jako kondenzační činidlo karbodiimidy, výhodně se přidají reakční složky jako jsou N-hydroxysukcinimid, N-hydroxyftalimid, 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxypiperidin, atd.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být použity pro reakci ve formě volné báze nebo ve formě jejich kyselých adičních solí. Pro tyto účely jsou vhodné soli anorganických kyselin, například hydrochloridy, hydrobromidy nebo sulfáty.
Reakce sloučenin obecného vzorce II nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninami obecného vzorce III se obvykle provádí ve vhodném, výhodně inertním rozpouštědle. Jako příklady se uvádějí aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, halogenované uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen) ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether), ethylacetát, acetonitril nebo polární aprotická rozpouštědla, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon. Mohou se použít Čistá rozpouštědla, stejně tak jako směsi dvou nebo více rozpouštědel.
Reakce se případně provádí v přítomnosti pomocné báze. Vhodné příklady zahrnují například uhličitany alkalických kovů (uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalických kovů (hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) nebo organické báze, jako je například triethylamin, ethyldiizopropylamin, tributylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin. Jako báze se může také použít vhodný přebytek sloučeniny obecného vzorce III. Jestliže se sloučenina obecného vzorce III použije ve formě kyselých adičních solí, potom je vhodné považovat množství pomocné použité báze jako ekvivalent.
Reakční teplota se může - v závislosti na reaktivitě látek vstupujících do reakce - měnit v širokém rozsahu. Obvykle se reakce provádí při teplotách mezi -40 a 180 °C, výhodně mezi -10 a 130 °C, zejména při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III jsou známy a/nebo se mohou připravit podle známých postupů. Navíc, reprezentativní příklady jsou popsány dále.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být (b) připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík a které samotné vykazují účinnost podle vynálezu, se sloučeninou obecného vzorce IV
L-G (IV),
-48CZ 291791 B6 kde G má význam uvedený shora, s výjimkou vodíku a L znamená vhodný nukleofug nebo reaktivní skupinu. Typ nucleofugu nebo reaktivní skupiny L a podmínky reakce jsou závislé na povaze skupiny G.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G, s výjimkou vodíku, má význam G1 podle shora uvedené definice, mohou, nehledě na způsob (a), také být (c) připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík, s vhodným alkylačním činidlem a/nebo arylačním činidlem obecného vzorce IV, kde G je alkyl-, alkenylalkinyl-, cykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, heteroaryl- nebo heteroalkylový zbytek a odcházející skupina L může představovat reaktivní derivát alkoholu, například atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod nebo ester kyseliny sulfonové, například methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-brombenzensulfonyloxy nebo m-nitrosulfonyloxylový zbytek atd., nebo reaktivní skupina L může také být epoxidová skupina, kde k reakci dochází po přidání.
Reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík a IV se obvykle provádí ve vhodném inertním rozpouštědle. Jako rozpouštědla tohoto typu se použijí aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xylen), ethery (například tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether), ethylacetát, acetonitril, ketony (aceton, ethylmethylketon), polární protická rozpouštědla, jako alkoholy (ethanol, izopropanol, butanol, glykolmonomethylether) nebo polární aprotická rozpouštědla, jako například dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon. Mohou se použít čistá rozpouštědla nebo směsi dvou nebo více rozpouštědel. Výhodně se reakce provede v přítomnosti báze, přičemž může být použitá báze uvedená ve způsobu (a) shora. Jestliže se sloučenina IV použije ve formě chloridů nebo bromidů, reakce se může urychlit přidáním jodidu alkalického kovu (například jodidu sodného nebo jodidu draselného). Reakční teplota je mezi 0 a 180 °C, v závislosti na reaktivnosti výchozích složek, výhodně je mezi 20 a 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená acylový zbytek, karbamoylový zbytek, sulfonylový zbytek nebo fosfinoylový zbytek podle shora uvedené definice se mohou také připravit, nehledě na shora uvedený způsob (a), (d) reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde G znamená vodík, s karboxylovou kyselinou, karbaminovou kyselinou, sulfonovou kyselinou a/nebo fosfinovou kyselinou obecného vzorce V,
HO-G (V), kde G je acylový zbytek, karbamoylový zbytek, sulfonylový zbytek nebo fosfinoylový zbytek podle definice, nebo jejich derivátů vhodných pro reakci. Výhodné deriváty karboxylových kyselin a/nebo sulfonových kyselin (V), které jsou schopné reakce jsou symetrické nebo nesymetrické anhydridy karboxylových kyselin a/nebo anhydridy sulfonových kyselin, nebo acyl- a/nebo sulfonylhalogenidy, zejména acyl- a/nebo sulfonylchloridy. Výhodné deriváty karbamátů a/nebo fosfínových kyselin, které jsou schopné reakce jsou karbamoylhalogenidy a/nebo fosfinylhalogenidy, zejména karbamoyl a/nebo fosfinylchloridy. Reakce kyselin V a/nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninou I, kde G je vodík se výhodně provádí v přítomnosti pomocné báze v rozpouštědlech a při podmínkách uvedených ve způsobu (a).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená karbamoylový zbytek podle definice G2b představuje -C(O)-NR12R14, s podmínkou, že r = 0, se také mohou připravit, nehledě na způsoby (a) a (d)
e) reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík s přenašečem karboxylové skupiny na meziprodukt a následně reakcí meziproduktu přímo s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VI
-49CZ 291791 B6
H-NRI2R14 (VI), kde R12 a R14 a/nebo seskupení -NR12R14 má význam uvedený shora, bez čištění nebo izolace meziproduktu.
Bis-trichlormethylkarbonát (trifosgen) a karbonyldiimidazol jsou zvlášť reaktivní přenašeče karbonylové skupiny. Reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, s trifosgenem a/nebo karbonylimidazolem se typicky provádějí v absolutním, inertním rozpouštědle v přítomnosti terciárního organického aminu jako pomocné báze takovým způsobem, že se roztok sloučeniny I a pomocná báze pomalu nalijí do roztoku ekvivalentního množství přenašeče karbonylové skupiny. Tato reakce vyžaduje molámí poměry 1:1 pro reakci sloučeniny I a karbonyldiimidazolu, na rozdíl od poměru 1:0,35 při použití trifosgenu. Po skončení reakce složek na meziprodukt se přidá stechiometrické množství nebo přebytek sloučeniny VI ve formě roztoku nebo pevné látky a reakce se dokončí při zvýšené teplotě. Vhodná inertní rozpouštědla jsou například uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen), ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), estery, jako je ethylacetát, butylacetát, acetonitril nebo polární aprotická rozpouštědla, jako je formamid nebo dimethylformamid. Mohou se použít čistá rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Někdy je výhodné provést prvně částečnou reakci při nízké teplotě v nízkoviskózním vysoce těkavém rozpouštědle a po vytvoření meziproduktu odstranit rozpouštědlo a nahradit je výševroucím rozpouštědlem.
Jako pomocné báze jsou vhodné aminy, jako je například triethylamin, ethyldiizopropylamin, tributylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin. Jestliže se sloučenina I nebo VI použije ve formě soli, množství pomocné báze se podle toho zvýší. Reakční teplota leží mezi -40 a 50 °C pro první parciální reakci, výhodně mezi 0 a 30 °C a mezi 0 a 150 °C pro druhou parciální reakci, výhodně mezi 20 a 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená karbamoylový zbytek podle definice G2b, s tím, že r = 0 a R14 = vodík, se mohou připravit, nehledě na způsoby (a), (d) a (e) (f) reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík, s izokyanátem obecného vzorce VII, kde R2 má význam uvedený shora
O=C=N-R12 (VII).
Reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, s izokyanátem obecného vzorce VII se provede v absolutním inertním rozpouštědle, které může být uhlovodík, jako pentan, hexan, heptan, benzen, toluen nebo xylen, chlorované uhlovodíky (jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen), ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), estery, jako je ethylacetát, butylacetát nebo polární aprotická rozpouštědla, jako formamid nebo dimethylformamid. Rovněž se mohou použít směsi rozpouštědel. Reakční teplota se liší v rozsahu od -20 do 150 °C, výhodně je 20 až 100 °C.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík, jsou sloučeninami, které mají inhibiční účinnost na růst nádorů a/nebo cytostatické a imunosupresivní účinky. Nicméně, nehledě na jejich terapeutickou použitelnost, představují užitečné meziprodukty pro přípravu množství jiných sloučenin podle vynálezu odpovídajících (c) až (f).
Ony samotné mohou být připraveny podle způsobu A, reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce II s aminy obecného vzorce III, kde G znamená vodík, jak je popsáno shora. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce III s vodíkem jako G představuj alfa,omega-diaminy, lze očekávat, že produkt bude ve formě směsi při reakci s karboxylovou kyselinou II nebo jejich reaktivními deriváty a proto je nezbytná následná separace.
-50CZ 291791 Β6
Na rozdíl, od sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, jsou podstatně výhodněji připravené z jiných sloučenin obecného vzorce I, kde G je selektivně štěpitelná skupina při mírných podmínkách, tj. odpovídá dusíkaté chránící skupině.
Mezi sloučeninami obecného vzorce I s inhibici na růst nádorů a nebo s cytostatickými nebo imunomodulačními a/nebo imunosupresivními vlastnostmi, patří sloučeniny, kde G znamená 4-methoxybenzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu, methoxy- a/nebo ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu. Tak mohou být sloučeniny obecného vzorce I s 4-methoxybenzylovou skupinou jako G převedeny na sloučeniny obecného vzorce I s vodíkem jako G selektivní oxidací například s dusičnanem ceričito-amonným. Štěpení jednoduchých alkoxykarbonylových skupin jako je methoxy- nebo ethoxykarbonylová skupina a rovněž trifluoracetylová skupina jako G ve sloučenině obecného vzorce I probíhá úspěšně alkalickou hydrolýzou při mírných podmínkách bez štěpení A a D vázané amidové funkce. To je platné při štěpení trifenylmethylové skupiny a terc.butoxykarbonylové skupiny jako G ve sloučeninách obecného vzorce I, ke kterému dochází v kyselém prostředí při mírných podmínkách. Konečně, sloučeniny obecného vzorce I s allyloxykarbonylovou skupinou jako G mohou být převedeny na sloučeniny s vodíkem jako G v neutrálním prostředí s palladiovým katalyzátorem. Tyto metody jsou dobře známé odborníkům a jsou dále více dokumentovány v monografiích (viz například Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, New York, 1991).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkylový zbytek podle shora uvedené definice se mohou také připravit nehledě na způsoby (a) a (b), (g) reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde R4 je vodík, s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce VIII
L-R4 (VIII), kde R4 je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkylový zbytek podle shora uvedené definice a L je vhodný nukleofug, tj. například atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, nebo ester sulfonové kyseliny alkoholu. Výhodný ester sulfonové kyseliny VIII obsahuje methylsulfonyloxylový zbytek, trifluormethansulfonyloxy-, ρ-toluensulfonyloxy-, p-brombenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensulfonyloxylový zbytek jako L.
Alkylace amidu v přítomnosti terc.aminoskupin vyžaduje použití silné pomocné báze, jako je terc.butylát draselný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo butyllithium v aprotických, inertních rozpouštědlech. Taková rozpouštědla mohou být například alifatické nebo aromatické uhlovodíky (pentan, hexan, heptan, benzen, toluen), ethery (například tetrahydrofuran, dioxan) nebo polární rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon. V závislosti na reaktivnosti výchozích složek, reakční teplota leží v rozmezí -40 a 140 °C, výhodně mezi -20 a 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle způsobů (a) až (g) se mohou izolovat a čistit známým způsobem, například podrobením zbytku po destilaci rozpouštědla rozdělení, extrakci, přesrážení nebo rekrystalizací nebo dalšími čisticími způsoby. Výhodné způsoby zahrnují sloupcovou chromatografií na vhodném nosiči nebo preparativní chromatografií při mírném nebo zvýšeném tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle získají ve formě jejich volné báze nebo jejich hydrátu či solvátu, v závislosti na typu izolace a čištění. Jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami se získají typickým způsobem přeměnou báze žádanou kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Podle počtu bazických center sloučeniny obecného vzorce I se použije jeden nebo více ekvivalentů kyselin na mol báze.
-51 CZ 291791 B6
Vhodná rozpouštědla jsou například chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo chloroform; ethery, jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran; acetonitril; ketony, jako je aceton nebo ethylmethylketon; estery, jako je methylacetát nebo ethylacetát nebo nízkomolekulámí alkoholy, jako je methanol, ethanol a izopropanol; a voda. Mohou se rovněž použít čistá rozpouštědla nebo směsi dvou nebo tří rozpouštědel. Soli mohou být izolovány krystalizací, srážením nebo odpařením rozpouštědla. Případně se shromažďují jako hydráty nebo solváty.
Báze se mohou získat ze solí alkalizací, například vodným roztokem amoniaku, uhličitanem alkalického kovu nebo zředěným roztokem hydroxidu sodného.
Dále je uvedený seznam zvlášť výhodných sloučenin a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
N-[4-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin)-3-yl)akrylamid,
N—{4—[ 1 -(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl }-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid {4-[l-(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
N-{4-[l-[l-naftylaminokarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(l-difenylaminokarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N-[4-( 1 -difenylaminokarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
N-{4-[ l-( 10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-karbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(l-difenylfosfinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(l-difenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[l-(3,3-difenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(l-benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amidN-[4-(l-benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
N-{4-[l-(9-oxo-9H-fluor-4-yl-karbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[l-(fenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[l-(fenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[l-(6,ll-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-l 1—yl)—piperidin—4—yl]—butyl}—3—(pyridin—3—yl)— akrylamid,
N-{4-[ 1-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l l-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)akrylamid,
-52CZ 291791 B6
N-[7-(l-difenylmethylpiperidin—4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[8-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-oktyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[3-(l-difenylmethylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N-[2-( 1 -difenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny, amid N-[4-( 1 -difenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny, amidN-[5-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny nebo amid N-[6-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-5-(pyridm-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny.
Příklady provedení vynálezu
Dále jsou uvedeny příklady pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. V následujících produkčních příkladech jsou uvedeny zkratky pro následující výrazy:
TT = teplota tání,
TM = teplota místnosti,
THF = tetrahydrofuran,
DMF = dimethylformamid,
CDI = karbonylimidazol,
abs. = absolutní,
EDC = hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-karbodiimidu
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol,
TEA = triethylamin
’Η-NMR-spektrum = protonové rezonanční spektrum při 100 MHz. Chemické posuny jsou uváděny v ppm proti TMS jako standartu (δ=0, 0), přičemž
s = singlet,
d = dublet,
t = triplet,
dt = dublet-triplet,
m = multiplet,
ar = aromatický,
py = pyridin.
Příklad 1
N-{4-[l-(difenylaminokarbonyl)-piperidin-4—yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 199)
-53CZ 291791 B6
6,5 g (18,0 mmol) dihydrochloridu N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (K.22,142) a 5,77 ml (41,4 mmol) TEA se vloží do 70 ml abs. dichlormethanu a ochladí se na přibližně 0°C při vyloučení vlhkosti, 4,58 g (19,8 mmol) chloridu N,N-difenylkarbamové kyseliny se rozpustí v 20 ml abs. dichlormethanu a přidá se po kapkách. Směs se míchá při TM přes noc bez dalšího chlazení. Potom se přidají 4 ml (28,7 mmol) TEA a červeně zbarvená suspenze se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Následně se dávka promyje 80 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel za použití CHC13/CH3OH (98/2) a krystaluje se dvakrát, pokaždé z 60 ml ethylesteru kyseliny octové po odstranění rozpouštědla. Získají se béžové krystaly s TT 132 až 134 °C; výtěžek 5,3 g (60 %).
C30H34N4O2 (482.6)
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3330 cm1 v (C=O) 1660 cm1 *H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,60 - 1,75 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3)
2,40 - 2,85 (2H, m, piperidin)
3,33 (2H, dt, CONHCH2, J = 6,5 Hz, J = 12,7 Hz)
3,85 - 4,20 (2H, m, piperidin)
5,95-6,20 (1H, m, NH)
6,42 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
6,90-7,45 (11H, m, ar, py)
7,59 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
7,65 - 7,90 (1H, m, py)
8,45 - 8,60 (1H, m, py) 8,65-8,85 (1H, m, py)
Příklad 2
N-[4-(l-difenylacetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yI)-akrylamid (látka 150) Příprava se provádí analogicky s příkladem 1, nepřidává se však následně žádný TEA.
Velikost dávky: 5,0 g (13,9 mmol) dihydrochloridu N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid), 5,8 ml (41,6 mmol) TEA a 3,9 g (15,2 mmol) chloridu kyseliny difenyloctové.
Čištění se provádí dvakrát, pokaždé 50 ml vody. Chromatografické čištění se provede CHCI3/CH3OH (97/3 až 95/5). Zbytek se prvně krystaluje dvakrát, pokaždé z 15 ml ethylesteru kyseliny octové a potom z 18 ml směsi ethenol/diethylether (5/1). Získají se bezbarvé krystaly s TT 161 °C; výtěžek 3,6 g (53 %).
C3iH35N3O2 (481,6)
IR-spektrum (KBr):
v(NH) v(C=O) v(C=C)
3280 cm1
1665,1530 cm1
1615 cm1 'H-NMR-spektrum (CDC13): 0,50 - 1,85 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3)
2,40 - 3,10 (2H, m, piperidin)
3,32 (2H, dt, CONHCH2, J = 6,5 Hz, J = 12,6 Hz)
3,80-4,05 (1H, m, piperidin)
4,55 - 4,80 (1H, m, piperidin)
-54CZ 291791 B6
5,23 (1H, Ar2CH)
6,10-6,35 (1H, m, NH)
6,44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
7,10 - 7,45 (11H, m, ar, py)
7.59 (lH,d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
7.60 - 7,85 (1H, m, py)
8,50-8,65 (1H, m, py)
8,65 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 3
N-{4-[l-(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 219)
Příprava se provádí analogicky s příkladem 2. Velikost dávky: 6,0 g (16,6 mmol) dihydrochloridu N-[4-(piperidin—4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid), 5,6 ml (40,0 mmol) TEAa2,5 g (11,0 mmol) chloridu kyseliny naftalen-2-sulfonové v 70 ml absolutního dichlormethanu.
Čištění se provádí dvakrát, pokaždé 70 ml vody. Chromatografické čištění se provede CHCI3/CH3OH (95/5 až 94/6). Zbytek se krystaluje z 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Potom se opakuje chromatografické čištění ze směsi CHCI3/CH3OH (95/5). Výtěžek 2,7 g (57 %); získá se amorfní pevná látka s TT 85 až 87 °C.
C27H31N3O3S (477,5)
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3320 cm’1 v (C=O) 1690, 1560 cm'1 v(C=C) 1640 cm’1
H-NMR-spektrum (CDC13): 0,90 - 1,95 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3) 2,10 - 2,50 (2H, m, piperidin) 3,34 (2H, dt, CONHCH2, J = 6,5 Hz, J = 12,5 Hz) 3.65 - 4,00 (2H, m, piperidin) 5,85-6,15 (1H, m, NH) 6,46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,15 - 8,10 (11H, m, ar, py, CH=CHCO) 8,33 (1H, s, Ar) 8,50-8,65 (1H, m, py) 8.65 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 4
N-{4-[l-(l-naftylaminokarbonyl)-piperidin-4—yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 195)
2,35 g (13,9 mmol) 1-naftylizokyanátu se rozpustí v 10 ml abs. THF a po kapkách a při TM s vyloučením vlhkosti se přidá roztok 4,0 g (13,9 mmol) N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14) v abs. THF. Po cca 1 hodině se vytvoří bílá sraženina a suspenze se míchá při TT přes noc. Pevná látka se odstraní, chromatograficky se čistí na silikagelu směsí CHCI3/CH3OH (95/5 až 93/7) a po odstranění rozpouštědla se krystaluje z izopropanolu. Získají se bezbarvé krystaly s TT 198 až 200 °C; výtěžek 2,2 g (34 %).
C28H32N4O2 (456,6)
-55CZ 291791 B6
IR-spektrum (KBr):
v (NH) v (C=O) v(C=C)
3240 cm1
1660, 1560 cm1
1615 cm1
'H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,00 - 1,95 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3) 2.75 - 3,15 (2H, m, piperidin) 3,37 (2H, dt, CONHCH2, J = 6,5 Hz, J = 12,7 Hz) 3,95-4,25 (2H, m, piperidin) 5.75 - 6,05 (1H, m, NH) 6,42 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz) 6,70 (lHs, NH) 7,20 - 8,00 (10H, m, ar, py, CH=CHCO) 8,50-8,65 (1H, mpy) 8,65-8,80 (1H, m,py)
Příklad 5
N-{4-[ 1-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1—yl)—piperidin—4—yl]—butyl}—3—{pyridin—3—yl)— akrylamid (látka 136)
7,02 g (21,5 mmol) dihydrochloriduN-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid) se suspenduje ve 100 ml abs. dichlormethanu a přidá se k 7,08 g (70,0 mmol) TEA. Směs se ochladí na cca 0 °C s vyloučením vlhkosti a po kapkách se přidá roztok 5,30 g (21,5 mmol) 1 l-chlor-6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiofenu v 10 ml abs. Dichlormethanu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti bez dalšího chlazení. Následně se dávka promyje 50 ml 10% hydroxidu sodného a 30 ml vody. Organická fáze se suší přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Červenohnědý zbytek se chromatograficky čistí třikrát přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH (100/0 a 96/4 až 94/6). Následně se provede další čištění MPLC směsí CHCI3/CH3OH (98/2). Výtěžek 0,5 g (5 %) křehké, sklovité pevné látky, TT 89 až 91 °C.
C31H35N3OS (497,7)
IR-spektrum (KBr):
v (NH) v (C=O) v(C=C)
3280 cm-1
1660, 1550 cm’1
1620 cm1
H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,90 - 2,00 (13H, m, piperidin, piperidin-fC^h) 2,55 - 2,95 (2H, m, piperidin) 3,20 - 3,60 (3H, dt, CONHCH2, SCH2) 4,03 (1H, Ar2CH) 6,10-6,35 (lHm,NH) 5,95 - 6,30 (1H, m, SCH2) 6,44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 6,85 - 7,40 (9H, m, ar, py) 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7.65 - 7,85 (1H, m, py) 8,50-8,65 (1H, m, py) 8.65 - 8,80 (1H, m, py)
-56CZ 291791 B6
Příklad 6
Amid N-[4-( l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny (látka 70)
3,85 g (22,0 mmol) 5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny se suspenduje v 90 ml abs. dichlormethanu a po přidání tří kapek pyridinu se ochladí na cca 0 °C v ledové lázni s vyloučením vlhkosti. Potom se přidá po kapkách 3,8 g (30,0 mmol) oxalylchloridu a směs se míchá přes noc při TM. Následně se oddestiluje přebytek oxalylchloridu na rotační odpařovačce. Za účelem úplného odstranění oxalylchloridu se zbytek suší dvě hodiny ve vysokém vakuu. Takto získaný chlorid kyseliny se potom suspenduje v 50 ml abs. dichlormethanu a ochladí se na cca 0 °C v ledové lázni s vyloučením vlhkosti. 6,44 g (20,0 mmol) 4-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)butylaminu se rozpustí v 40 ml abs. dichlormethanu a po kapkách se přidá k této suspenzi. Po skončení přidávání se ledová lázeň odstaví a reakční směs se míchá další dvě hodiny při teplotě místnosti. Směs se potom promxje 10% roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje dvakrát, pokaždé 40 ml vody, suší se přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH (98/2 až 95/5) a po odstranění rozpouštědla se krystaluje dvakrát z 250 ml a 200 ml acetonitrilu. Získají se béžové krystaly, TT 164 až 166 °C; výtěžek 4,7 g (49 %).
C32H37N3O (479,6)
IR-spektrum (KBr): v (NH) v(C=O) v(C=C)
3280 cm'1
1660, 1550 cm-1
1620 cm1 ‘H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,00 - 2,00 (13H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3)
2,70-3,00 (2H, m, piperidin)
3,34 (2H, dt, CONHCH2, J = 6,6 Hz, J = 12,8 Hz)
4,21 (1H, s, Ar2CH)
5,50-5,75 (1H, m,NH)
6,44 - 6,95 (2H, m, CH=CH, J = 14,7 Hz)
6,75 - 6,95 (2H, m, CH=CH)
7,05 - 7,50 (12H, m, ar, py, CH=CH)
7,65 - 7,85 (1H, m, py)
8,45-8,55 (1H, m, py)
8,60-8,75 (lH,m,py)
Příklad 7
N-[4-( l-benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 159)
5,1 g (36,2 mmol) benzoylchloridu se rozpustí ve 150 ml abs. dichlormethanu a ochladí se na 0 °C s vyloučením vlhkosti. Potom se přidá za chlazení ledem 10,4 g (36,2 mmol) N-[4(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14) rozpuštěného v 50 ml abs. dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při TM bez dalšího chlazení. Potom se suspenze přidá k 60 ml 2M hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát, pokaždé 80 ml dichlormethanu. Spojená organická fáze se promyje dvakrát, pokaždé 60 ml vody, suší se přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograficky přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH (97/3 až 95/5) a rekrystaluje se ze 75 ml acetonitrilu. Získají se bezbarvé krystaly s TT 100 až 102 °C; výtěžek 9,8 g (69 %).
C24H29N3O2 (391,5)
-57CZ 291791 B6
IR-spektrum (KBr):
v (NH) v(C=O) v(C=C)
3280 cm’1
1670, 1545 cm’1
1630 cm’1
*H-NMR-spektrum (CDC13): 0,80 - 2,00 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3) 2,55 - 4,00 (5H, m, piperidin, CONHCH2) 4,40 - 4,90 (1H, piperidin) 6,00 - 6,25 (1H, m, NH) 6,48 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,15 - 7,95 (8H, m, ar, py, CH=CHCO) 8,50 - 8,65 (1H, m, py) 8,65 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 8
N-( l-difenylmethylazetin-3-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 1)
Příprava se provede analogicky jako v příkladu 6.
Velikost dávky: 4,3 g (28,7 mmol) 3-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny, 6,7 ml (78,4 mmol) oxalylchloridu a 6,6 g (26,1 mmol) (l-difenylmethylazetidin-3-ylmethyl)-aminu.
Při zpracování se reakční směs promyje 10% roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje dvakrát, pokaždé 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH (98/2 až 95/5) a potom se čistí dvakrát mžikovou chromatografií směsí CHCI3/CH3OH (99/1 až 95/5). Po odstranění rozpouštědla zbývá amorfní pevná látka TT 72 až 74 °C; výtěžek 0,75 g (7 %).
C25H25N3O (383,5)
IR-spektrum (KBr):
v(NH) v(C=O) v(C=C)
3220 cm’1
1680, 1570 cm'1
1640 cm’1 'H-NMR-spektrum (CDC13): 2,40 - 2,80 (1H, m, azetidin)
2,80 - 3,10 (2H, m, azetidin)
3,10 - 3,40 (2H, m, azetidin)
3,60 (2H, dd, CONHCH2, J = 5,7 Hz)
4,36 (1H, Ar2CH)
6,45- 6,75 (1H, m, NH)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J - 15,7 Hz) 7,00-7,50 (11H, m, ar, py)
7,62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
7,65 - 7,90 (1H, m, py)
8.50 - 8,70 (1H, m, py)
8,70 - 8,85 (1H, m, py)
Příklad 9
N-(4-difenylmethylmorfolin-2-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 250)
-58CZ 291791 B6
Příprava se provede analogicky jako v příkladu 6.
Velikost dávky: 2,3 g (15,6 mmol) 3-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny, 5,4 g (42,5 mmol) oxalylchloridu a 3,6 g (14,7 mmol) 2-aminomethyl-4-difenylmethylmorfblinu.
Při zpracování se přidá k reakční směsi 40 ml 10% hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje 15 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát pokaždé 15 ml vody, suší přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí třikrát přes silikagel směsí CHC13/CH3OH (95/5, 90/10 a 90/10). Po odstranění rozpouštědla zbývá amorfní pevná látka TT 71 až 74 °C; výtěžek 0,8 g (13 %).
C26H27N3O2 (413,5)
IR-spektrum (KBr):
v(NH) v (C=O) v(C=C)
3270 cm'1
1655, 1540 cm’1
1620 cm“1
H-NMR-spektrum (CDC13): 1,70 - 2,30 (2H, m, morfolin) 2,55 - 2,90 (2H, m, morfolin) 3,00 - 3,35 (1H, m, morfolin) 3,50 - 4,00 (4H, m, CONHCH2, morfolin) 4,20 (1H, Ar2CH) 6,00 - 6,25 (1H, m, NH) 6,47 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,00 - 7,55 (11H, m, ar, py) 7,60 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,65-7,90 (lH,m,py) 8,50- 8,70 (1H, m, py) 8,70- 8,80 (1H, m, py)
Příklad 10
N-{4-[l-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl-karbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akiylamid (látka 178)
5,0 g (20,0 mmol) 95% chloridu 9-fluoren-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v 70 ml abs. dichlormethanu a přidá se 6,5 g (18,2 mmol) dihydrochloridu N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid). Směs se ochladí za vyloučení vlhkosti na cca 0 °C a po kapkách se přidá 4,0 g (40,0 mmol) TEA rozpuštěného v 10 ml abs. dichlormethanu. Dávka se míchá při TM přes noc bez dalšího chlazení. Potom se přidá 150 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se extrahuje protřepáním. Organická fáze se promyje 100 ml vody, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se předčistí přes silikagel směsí CHC13/CH3OH (96/4 až 95/5) a potom se čistí mžikovou chromatografíí směsí CHClj/C^OH (95/5). Po odstranění rozpouštědla zbývá produkt jako žlutá sklovitá pevná látka s TT 80 až 82 °C; výtěžek 2,3 g (25 %)
C3iH31N3O3 (493,6)
IR-spektrum (KBr):
v (NH) v (C=O) v(C=C)
3220 cm'1
1730,1640 cm'1
1620 cm'1 ’Η-NMR-spektrum (CDC13): 0,70 - 2,05 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3)
-59CZ 291791 B6
2,60 - 3,80 (5H, m, piperidin, CONHCH2)
4,70 - 5,05 (1H, piperidin)
5,85 - 6,20 (1H, m, NH)
6,47 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
7,15 - 7,90 (10H, m, ar, py, CH=CHCO)
8,50 - 8,65 (1H, m, py)
8,65 - 8,85 (1H, m, py)
Příklad 11
N-[3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-akiylamid (látka 39)
2.4 g (16,2 mmol) 3-(3-pyridyl)-akiylové kyseliny a 2,3 ml (16,2 mmol) TEA se suspenduje v 50 ml abs. toluenu a po kapkách, s vyloučením vlhkosti a za lehkého chlazení se přidá roztok
1.5 ml (15,5 mmol) ethylesteru kyseliny chloromravenčí v 20 ml abs. toluenu. Žlutá suspenze se míchá při TM po dobu 2 hodin a potom se přidá po kapkách roztok 3,5 g (14,1 mmol) 3-(l-benzylpiperidin—4-yloxy)-propylaminu v 20 ml abs. toluenu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při TM a extrahuje se třikrát protřepáním za tepla, pokaždé v 10 ml vody, 2H hydroxidu sodného a opět vody. Organická fáze se koncentruje ve vakuu a oranžově zbarvený olej ovitý zbytek se čistí chromatograficky dvakrát přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH/NH4OH (90/9/1 a 95/5/0 až 90/10/0) a krystaluje se z 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Získají se bezbarvé krystaly s TT 100 až 102 °C; výtěžek 1,9 g (35 %).
C23H29N3O2 (379,5)
IR-spektrum (KBr):
v(NH) v (C=O) v(C=C)
3290 cm'1
1650, 1530 cm'1
1610 cm'1 ‘H-NMR-spektrum (CDC13): 1,50- 2,45 (8H, m, piperidin, C-CH2-C)
2.70 - 3,00 (2H, m, piperidin)
3.25 - 3,80 (7H, m, piperidin, CONHCH2, Ar-CH2, O-CH2)
6,54 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
6.70 - 6,95 (1H, m, NH)
7.25 - 7,50 (6H, m, ar, py)
7,69 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
7,80 - 8,00 (1H, m, py)
8,60 - 8,75 (1H, m, py)
8,75 - 8,90 (1H, m,py)
Příklad 12
N-[6-(l-difenylmethylpiperidin-3-yl-karbonylamino)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 103)
1,79 g (12,0 mmol) 3-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny a 4,0 g (39,5 mmol) TEA se suspenduje v 80 ml abs. dichlormethanu a ochladí se na cca 0 °C s vyloučením vlhkosti. Potom se přidá 2,2 g (14,3 mmol) 88% HOBT a 2,76 g (14,4 mmol) EDC a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Přidá se 5,6 g (12,0 mmol) dihydrochloridu (6-aminohexyI)-amidu 1-difenylmethylpiperidin-3-karboxylové kyseliny a směs se míchá při TM bez chlazení. Potom se násada promyje dvakrát hydroxidem sodným s 50 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 70 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se
-60CZ 291791 B6 chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHC13/CH3OH (96/4 až 95/5) a krystaluje se ze 70 ml acetonitrilu. Získají se bezbarvé krystaly s TT 129 až 131 °C; výtěžek 3,9 g (62 %).
C33H40N4O2 (524,7)
IR-spektrum (KBr): v (NH) v (C=O) v(C=C)
3300 cm’1
1640, 1540 cm’1
1620 cm’1
H-NMR-spektrum (CDC13): 1,20 - 2,95 (17H, m, piperidin, C-(CH2)4-C) 3,15 - 3,55 (4H, m, CONHCH2) 4,24 (1H, Ar2CH) 6,30-6,55 (1H, m,NH) 6,57 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,05 - 7,45 (11H, m, ar, py) 7,62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7.65 - 8,00 (2H, m, py, NH) 8,50 - 8,60 (1H, m, py) 8.65 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 13
N-[4-(l-difenylfosfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 232)
1,06 ml (5,55 mmol) chloridu difenylfosfomé kyseliny se rozpustí v 20 ml abs. THF a ochladí se na cca 0°C s vyloučením vlhkosti. Potom se suspenduje 2,0 g (5,55 mmol) dihydrochloridu N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid) a 2,3 ml (16,6 mmol) TEA v 90 ml abs. THF a přidá se po kapkách k roztoku a za chlazení ledem. Směs se míchá po dobu 4 dnů při TM bez dalšího chlazení. Potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se převede do 70 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát, pokaždé 100 ml CHC13. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se předčistí přes silikagel směsí CHC13/CH3OH (90/10) a potom se čistí mžikovou chromatografií směsí CHC13/CH3OH (90/10) a krystaluje se z 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Získají se bezbarvé krystaly TT 154 až 155 °C; výtěžek 1,04 g (30 %).
C29H34N3O2O (487,6)
IR-spektrum (KBr):
v(NH) v (C=O) v(C=C)
3260 cm’1
1650, 1550 cm’1
1610 cm’1
1 H-NMR-spektrum (CDC13): 0,90 - 1,80 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3) 2,55 - 2,95 (2H, m, piperidin) 3,10 - 3,55 (4H, m, piperidin, CONHCH2) 6.59 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 6,55- 6,80 (1H, m, NH) 7,15 - 8,00 (13H, m, ar, py.CH=CHCO) 8,50-8,60 (1H, m, py) 8.60 - 8,80 (1H, m, py)
-61 CZ 291791 B6
Příklad 14
N-[4-( l-benzylpiperidin-3-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 40)
Příprava se provede analogicky jako v příkladu 6.
Velikost dávky: 2,6 g (17,4 mmol) 3-(3-pyridyl}-akrylové kyseliny, 1,6 ml (19,0 mmol) oxalylchloridu a 3,9 g (15,8 mmol) 4-(l-benzylpiperidin-3-3-yl)-butylaminu ve 100 ml abs. dichlormethanu.
Reakční doba se prodlouží na 6 hodin při TM. Vsázka se promyje 50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se koncentrují ve vakuu a zbytek se chromatograficky předčistí dvakrát přes silikagel směsí CHC13/CHOH (93/7 a 95/5), potom se čistí mžikovou chromatografií směsí CHCI3/CH3OH (95/5 a 97/3) a krystaluje se z 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Získají se bezbarvé krystaly TT 80 až 82 °C; výtěžek 0,9 g (15%).
C24H31N3O (377,5)
IR-spektrum (KBr):
v (NH) v(C=O) v(C=C)
3300 cm’1
1650, 1530 cm’1
1610 cm’1
H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,00-2,10 (13H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3) 2.65 - 2,95 (2H, m, piperidin) 3,37 (2H, dt, CONHCHz, J = 6,5 Hz, J = 12,7 Hz) 3.50 (2H, s, Ar-CH2) 5.65 - 5,95 (1H, m,NH) 6,46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz) 7,10 - 7,40 (6H, m, ar, py) 7,62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz) 7.65 - 7,90 (1H, m, py) 8.50 - 8,65 (1H, m, py) 8,70-8,80 (1H, m, py)
Příklad 15
N-[4-( l-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 242)
Příprava se provede analogicky podle příkladu 6. TEA se rovněž přidá po kapkách za přidání aminu.
Velikost dávky: 16,4 g (110 mmol) 3-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny, 18,9 g (150 mmol) oxalylchloridu, 25,6 g (100 mmol) 4-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butylaminu a 10,1 g (100 mmol) TEA v 300 ml abs. dichlormethanu.
100 ml 10% roztoku hydroxidu sodného se přidá k reakčnímu roztoku. Vodná fáze se extrahuje 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát, pokaždé 25 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi CHCI3/CH3OH (90/10) a filtruje se přes silikagelovou vrstvu. Po odstranění rozpouštědla zbývá surový produkt jako červený olej (44,0 g). Za účelem čištění se tento olej chromatografuje směsí CHCI3/CH3OH (95/5) na silikagelu. Výtěžek: 26,5 g (68 %) jako žlutý, viskózní olej.
-62CZ 291791 B6
C22H33N3O3 (387,50)
IR-spektrum (KBr):
v (NH) v(C=O) v(C=C)
3250 cm 1
1670, 1540 cm1
1600 cm-1
'H-NMR-spektrum (CDC13): 0,80 - 1,90 (20H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3, terc.butyl) 2,30 - 2,90 (2H, m, piperidin) 3,10-3,60 (2H, m, piperidin) 3,80 - 4,30 (2H, m, CONHCH2) 6,15-6,55 (1H, m, NH) 6,43 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz) 7,05 - 7,85 (2H, m, py) 7,51 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz) 8,35 - 8,55 (1H, m, py) 8,55 - 8,70 (1H, m, py)
Příklad 16
Dihydrochlorid N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid)
44,0 g (<113,5 mmol) surového N-{4-[N-(terc.butoxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 242) se rozpustí v 400 ml ethanolu a přidá se k 26,0 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá kvaru po dobu 3 hodin a po ochlazení se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Žlutý zbytek se krystaluje z 500 ml izopropanolu. Získají se béžové krystaly TT 178 až 188 °C; výtěžek 32,6 g (90 %).
CI7H25N30.2 HC1 (360,3)
IR-spektrum (KBr): v (NH) v(C=O) v(C=C)
3260 cm 1
1670, 1545 cm’1
1630 cm’1
Ή-NMR-spektrum (CDCI3): 0,95 - 1,95 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3) 2,60 - 3,00 (2H, m, piperidin) 3,00 - 3,40 (4H, m, piperidin, CONHCH2) 6,73 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,9 Hz) 7,41 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,9 Hz) 7,80- 8,00 (1H, m, py) 8,50- 8,65 (1H, m, py) 8,65-8,90 (1H, m, py)
Vynález je blíže ilustrován následujícími syntetickými příklady, uvedenými v tabulce 2. Tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
-63 CZ 291791 B6
II
Tabulka 2:
Příprava sloučenin vzorce 1
č. R' A D-E-G TT[eC] (rozpoušť./
1 H CH=CH 7 72-74 (amer£ CHCL/MeOH)
4 H CH=CH CH?CH7NH —C —0—(N-/ \\ // 164-165 (EG)
14 H CH=CH CH2CH2CH2CH2—/NH 140-142 (amorf, ČH2cy
14 H CH=CH ch2ch2ch2ch2—\h 176-188' (iPíOH)
15 H CH=CH-CH=CH CH2CH2CH2CH2—\h 197-202' (iPrOH)
39 H CH=CH ch2ch2ch2o—>-ch2-0 100-102 (EE)
-64CZ 291791 B6
č. R1 A D-E-G TT [°Cj (rúzpouil*.)1
40 H CH=CH ch2ch2ch2ch2 8082 (EE)
54 H CH=CH ch2—\ - CH(C6H5)2 135-136 (EE)
59 H CH=CH NH — C—\| -CH(C6H5)2 221-223 (MeOH)
62 H CH=CH CH2CH2 NH —\ - CH(CgHg)2 139-140 (EE)
63 O /--- c — N—CH2CH2CH2CH2—/ N - CH(C6H5)2 Cj h N 1 O- ca. 205 (Zeis.) (CHCy
65 H CH —C 1 CN CH2CH2CH2CH2—\j - CH(CgHg)2 142-144 (MeCN)
70 H CH=CH-CH=CH CH2CH2CH2CH2—\ - CH(CgHg)2 164-166 (MeCN)
97 H CH=CH CH2CH2 NH — C — O--\ “ CH(C6Hs)2 178-180 (EE)
103 H CH=CH / N—CH(CgHg)2 (CH2)gNH- (/ 0 129-131 (MeCN)
107 H CH=CH ch2ch2-^P 190-192 (MeCN)
-65CL 291791 B6
č. R' A D-E-G TT (°CJ (rozpoušť.)*
134 H CH=CH O 139-141 (EE)
ch2ch2ch2ch2— o- v
136 H CH=CH C/ 89-91 (imorf, CHCIj/MeOH)
ch2ch2ch2ch2—( P_
O
140 H CH=CH CH2CH2CH2CH2— P_ Hara*
150 H CH=CH A 161 (ElOH/EtjO)
/---\
ch2ch2ch2ch2—( P o
151 H CH=CH-CH=CH /f~ 77-79 (EE/BuCI)
ch2ch2ch2ch2—< o- o
153 H CH=CH y 105-106 (MeCN/MTBE)
ch2ch2ch2ch2—( P- \_7 o
-66CZ 291791 B6
č. R' A D-E-G TT |°C) (r<izpou§l'.y
159 H CH=CH o CH2CH2CH2CH2 / N—Z 100-102 (MeCN)
162 H CH=CH-CH=CH CH2CH2CH2CH2—Z n—Z '---' o 133-135 (EE/SuCl)
178 H CH=CH ch2ch2ch2ch2—Z n—Z '—í O U Jj 80-82 (atnorf, CHCyMeOH)
195 H CH=CH η CH2CH2CH2CH2—l N—Z )--( 198-200 (iPfOH)
199 H CH=CH Q « ΛΆ /N~PP ch2ch2ch2ch2—ς n—X '—f 132-134 (EE)
200 H CH=CH-CH=CH o ch2ch2ch2ch2—ς N—X '--' 146-K8 (iP(OH)
219 H CH=CH C H2CH2CH2CH2—\ — SO2 ·—^ 85-87 (unorf. CHCI3/MeOH)
-67CZ 291791 B6
č R* A D-E-G TT 1°C) (rozpoiišť)1
232 H CH=CH CH2CH2CH2CH2—ς 154-155 (EE)
242 H CH=CH CH, ch2ch2ch2ch2—ς N —X CH, OfJ
243 H CH=CH-CH=CH CH, r—\ O ^~CH, CH2CH2CH2CH2—< CH, 135-136 (EE)
250 H CH=CH r~\ r~^ O N—( )—1 /=\ cH> o 71-74 (umoří, CHClj/MeOH)
Anotace k tabulce
MeOH = methanol
EE= ethylacetát iPrOH = izopropanol
MeCN = acetonitril
EtOH = ethanol
Et2O = diethylether
BuCl = 1-chlorbutan
MTBE = methyl terc.butylether jako dihydrochlorid čištěno sloupcovou chromatografii.
Pro lepší ilustraci přípravy konečných produktů je dále uvedeno několik příkladů přípravy výchozích sloučenin.
Příprava výchozích sloučenin
-68CZ 291791 B6
Příklad 1A
4-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butan-l-ol
100 g (458 mmol) hydrochloridu 4-piperidin-4-yl-butan-l-olu se rozpustí v 120 ml vody, přidá se do 216 ml (1550 mmol) TEA a ochladí se na cca 5 až 10 °C. Potom se rozpustí 122 g (559 mmol) diterc.butyl dikarbonátu v 400 ml THF a přidá se po kapkách za chlazení během 4 hodin. Směs se nechá stát bez dalšího chlazení při TM přes noc. Potom se odstraní ve vakuu THF a zbytek se extrahuje dvakrát, 300 ml a 200 ml CHC13 a spojené organické fáze se promyjí dvakrát, pokaždé 20 ml vody. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suší ve vysokém vakuu a zpracuje se dále bez dalšího čištění. Výtěžek 136 g (102 %).
Příklad 2A
2—[4—(1 -terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butyl]-izoindol-l ,3-dion
136 g (<528 mmol) 4-[l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butan-l-olu (surový produkt), 135,3 g (516 mmol) trifenylfosfinu a 75,9 g (516 mmol) ftalimidu se suspenduje v 1800 ml THF a po kapkách, v ochranné atmosféře a při mírném chlazení (na cca 15 °C) se přidá 89,9 g (516 mmol) diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Směs se nechá stát při TM přes noc bez dalšího chlazení. Potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí v 500 ml ethylesteru kyseliny octové a udržuje se při teplotě 0 °C přes noc. Usazená sraženina se filtruje a odstraní. Roztok se koncentruje ve vakuu a olejovitý zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel použitím CHC13 a po odstranění rozpouštědla se krystaluje z 200 ml izopropanolu. Získají se bezbarvé krystaly s TT 100 až 102 °C; výtěžek 108,5 g (57 %).
Příklad 3 A
4-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butylamin
113,0 g (292 mmol) 2-[4-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butyl]-izoindol-l,3-dionu se rozpustí v 600 ml ethanolu, přidá se k 29,3 g (585 mmol) hydrazinhydrátu a zahřívá se k varu po dobu tří hodin. Po ochlazení roztoku se směs filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se disperguje za tepla (cca 50 °C) mezi 500 ml toluenu a 500 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje jednou 50 ml roztoku hydroxidu sodného a dvakrát vždy 50 ml vody. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suší při 70 °C při vysokém vakuu a zpracuje se dále bez dalšího čištění. Výtěžek bezbarvého oleje: 64,0 g (85 %).
Příklad 4A (l-difenylmethylazetidin-3-ylmethyl)-amin
Roztok 10,0 g (40 mmol) l-difenylmethylazetidin-3-karbonitrilu v 20 ml abs. THF se přidá po kapkách při TM k suspenzi 3,1 g (80 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 80 ml abs. THF a míchá se přes noc. Vsázka se potom opatrně přidá ke 2 ml ethanolu a filtruje se. Filtrát se koncentruje ve vakuu a disperguje se mezi CHC13 a vodu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát, pokaždé 50 ml CHCI3 a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 až 90/10/1). Výtěžek: 5,6 g (55 %) pomalu tuhnoucí pryskyřice.
-69CZ 291791 B6
Příklad 5A
3- ( 1 -benzylpiperidin-4-yloxy)-propylam in
10,0 g (40,9 mmol) 3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-propionitrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se na špičku špachtle Raneyova niklu. Směs se míchá při TM pod atmosférou vodíku dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku (cca dva dny). Směs se odfiltruje od katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se oddestiluje. Výtěžek bezbarvého oleje: 7,5 g (73 %).
Příklad 6A
Hydrochlorid l-difenylmethylpiperidin-3-karboxylové kyseliny
15,7 g (100 mmol) ethylesteru piperidin-3-karboxylové kyseliny a 30,4 g (220 mmol) uhličitanu draselného se vloží do 100 ml DMF a po kapkách se přidá 24,1 g difenylmethylbromidu. Směs se míchá přes noc při TM a potom se filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede a zpracuje 150 ml ethylesteru kyseliny octové a extrahuje se dvakrát, pokaždé 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se odstraní a spojené vodné fáze se alkalizují 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahují se dvakrát, pokaždé 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se ochladí na cca 0 °C, pevná sraženina se odstraní a suší se. Výtěžek: 20,5 g (63 %) ethylesteru l-difenylmethylpiperidin-3-karboxylové kyseliny, MP 166 až 168 °C. Tato sloučenina se zahřívá k varu po dobu 8 hodin společně s 24 ml 20% kyseliny chlorovodíkové v 100 ml vody. Po ochlazení se sraženina filtruje a krystaluje se ze 70 ml methanolu. Výtěžek: 15,6 g (74 %).
Příklad 7A (6-aminohexyl)-amid l-difenylmethylpiperidin-3-karboxylové kyseliny
10,0 g (33,8 mmol) hydrochloridu l-difenylmethylpiperidin-3-karboxylové kyseliny reaguje analogicky jako v příkladu 6 s 8,6 g (68 mmol) oxalylchloridu na chlorid kyseliny. Ten se suspenduje v abs. dichlormethanu a přidá se k 6,64 g (30,7 mmol) N-(terc.butoxykarbonyl)hexandiaminu a 3,1 g (30,7 mmol) TEA a míchá se při TM přes noc. Směs se potom koncentruje zpracuje se CHCI3 a promyje se jednou 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a dvakrát pokaždé 30 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHC13/CH3OH (100/0 až 98/2) a rozpustí se v 80 ml ethanolu. Po přidání 6 ml konc. kyseliny chlorovodíkové se směs zahřívá k varu po dobu 5 hodin. Po ochlazení se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se azeotropicky dehydratuje dvakrát, pokaždé 30 ml toluenu a potom se suší při vysokém vakuu. Pryskyřice se dále zpracuje bez dalšího čištění. Výtěžek: 6,8 g (71 %).
Příklad 8A
4- (l-benzylpiperidin-3-yliden)-butyronitril
77,3 g (188,3 mmol) 3-kyanopropyl-trifenylfosfonium bromidu se suspenduje v 300 ml toluenu a přidá se k 22,0 g (191,9 mmol) terc.butylátu draselného. Směs se ochladí na cca 0 °C za nepřítomnosti vlhkosti a po kapkách a za chlazení se přidá roztok 34,6 g (182,8 mmol) 1-benzyl3-piperidonu v 50 ml toluenu. Vsázka se nechá stát přes noc při teplotě cca 0 °C a potom se zředí 200 ml toluenu a promyje se dvakrát, pokaždé 100 ml vody. Organická fáze se extrahuje 150 ml zpola koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se vodná fáze alkalizuje 200 ml 10%
-70CZ 291791 B6 roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát, pokaždé 250 ml toluenu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografícky čistí přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH (97/3). Po odstranění rozpouštědla se světle hnědý olej zpracuje dále bez čištění. Výtěžek 47,4 g (90 %).
Příklad 9A
4-(l-benzylpiperidin-3-yl)-butylamin
8,0 g (33,3 mmol) 4-(l-benzylpiperidin-3-yliden)-butyronitrilu se rozpustí v 80 ml ethanolu a přidá se na špičku špachtle Raney niklu. Směs se míchá při cca 50 °C pod atmosférou vodíku, dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku (cca 5 dnů). Směs se filtruje od katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografícky čistí dvakrát přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH/NH4OH (90/10/1). Po odstranění rozpouštědla zůstane bezbarvý olej, který se dále zpracuje bez čištění. Výtěžek: 3,9 g (47 %).
Aktivní složky podle vynálezu se mohou zpracovat na žádaná léčiva ve formě svých adičních solí, hydrátů nebo solvátů, jednotlivě nebo navzájem v kombinaci, případně za přidání dalších aktivních složek, pro indikaci léčby nádorů nebo imunosuprese. V případě kombinace aktivních složek podle vynálezu s jinými medicinálními formami, tyto mohou být případně také přítomny odděleně vedle sebe navzájem v medicinálním balení, například jako tablety, v závislosti na požadavcích.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení lidského nebo zvířecího těla, při kterém se podá sloučenina nebo směs sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty mají shora uvedené významy, k léčbě nádorů a/nebo jako cytostatické činidlo, kancerostatické činidlo, imunosupresivní činidlo, případně v kombinaci s dalšími cytostatickými nebo imunosupresivními aktivními složkami nebo jinými aktivními složkami vhodnými pro uvedené indikace.
Dále se vynález týká sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I pro použití v terapeutické metodě, při které se terapeutické použití provede ve spojení s jednou nebo více lékařskými indikacemi pro nádory nebo pro imunosupresi, případně v kombinaci s dalšími farmaceuticky vhodnými ve shora uvedených indikacích.
Použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, zahrnující hydrochlorid (E)-3-(3-pyridyl)N-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid, pro přípravu léčiv k léčení lidského nebo zvířecího těla, zejména ve spojení s jednou nebo více indikacemi v léčbě nádorů nebo imunosuprese, případně v kombinaci s dalšími farmaceuticky vhodnými pro tyto indikace nebo použití sloučenin obecného vzorce I v odpovídajících diagnostických metodách představuje provedení podle vynálezu.
Příslušné vhodné nádorové indikace jsou ilustrovány v poslední sekci popisu v diskusi výsledků farmakologických testů.
Způsob přípravy léčiv s množstvím jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné pro zpracování těchto aktivních složek společně s příslušnými vhodnými farmaceuticky přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro konečné medicinální formy, rovněž patří do rozsahu ochrany podle vynálezu.
V závislosti na lékařské indikaci, která je brána v úvahu, je vybrána příslušná vhodná lékařská forma pro příslušnou terapeutickou aplikaci.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I zahrnující hydrochlorid (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid, pro léčbu shora uvedených indikací.
-71 CZ 291791 B6
Pro lepší pochopení vynálezu je dále popsána příprava příslušných vhodných léčiv a rovněž série příkladů medicinálních forem.
Terapeutické formy podání
Příprava léčiv s množstvím jedné nebo více sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich použití při aplikaci podle vynálezu se provádí obvyklým způsobem a prostředky obvyklými ve farmaceutické technologii. Pro tyto účely se aktivní složka jako taková nebo ve formě své soli zpracuje společně s vhodnými, farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči na medicinální formy vhodné pro různé indikace a typy aplikace. Léčiva mohou být připravena tak, že se dosáhne příslušné požadované rychlosti uvolňování, například rychlého zaplavení a/nebo prodlouženého nebo depotního účinku.
Přípravky pro parenterální použití, ke kterým patří injekce a infuze, jsou jedny z nej důležitějších systematicky používaných léčiv pro léčbu nádorů a rovněž pro další indikace.
Výhodně jsou injekce používány pro léčbu nádorů. Tyto injekce se připraví buď ve formě lékovek nebo také jako tak zvané injekční preparáty připravené k použití, například jako jednorázové injekční stříkačky nebo jako injekční stříkačky na jedno použití ve spojení s perforačními lékovkami pro vícenásobné použití. Injekční preparáty mohou být podány subkutánně (s.c.), intramuskulámě (i.m.), intravenózně (i.v.) nebo intrakutánně. Příslušné injekční formy mohou být zejména připraveny jako roztoky, krystalové suspenze, nanopartikulámí nebo koloidní disperzní systémy, jako jsou například hydrosoly.
Injektovatelné formulace mohou být také připraveny ve formě koncentrátů, které mohou být upraveny vodnými izotonickými ředidly na požadovanou dávku aktivní složky. Dále mohou být také připraveny ve formě prášků, jako jsou například lyofílizáty, které se potom vhodně rozpustí nebo dispergují těsně před použitím vhodnými ředidly. Infuze mohou být také formulovány do formy izotonických roztoků, tukových emulzí, liposomových formulací, mikroemulzí a kapalin založených na směsných micelách, například založené na fosfolipidech. Jako injekční přípravky, infuzní formulace se mohou také připravit ve formě koncentrátů připravených k ředění. Injektovatelné formulace se mohou také aplikovat ve formě kontinuálních infuzí jak v hospitalizační, tak i ambulantní terapii, například ve formě miničerpadel.
Jako substance pro ovlivňování adsorpce aktivních složek na proteiny nebo polymery nebo také jako pomůcky ke snížení adsorpce aktivní složky na materiály, jako jsou injekční nástroje nebo balicí materiály, například plastické materiály nebo sklo, mohou být přidány albumin, plazmové expandéry, povrchově aktivní sloučeniny, organická rozpouštědla, sloučeniny ovlivňujících, sloučeniny tvořící komplexy nebo polymemí sloučeniny.
Aktivní složky mohou být vázány na nonačástice v přípravcích pro parenterální podání, například na jemně dispergované částice založené na poly(meth)akrylátech, polyacetátech, polyglykolátech, polyaminokyselinách nebo polyetherurethanech. Parenterální formulace mohou být také modifikovány jako depotní přípravky, například na vícenásobném jednotkovém principu, kde jsou aktivní složky včleněny do nejjemněji distribuované a/nebo dispergované suspendované formy nebo krystalové suspenze, nebo na principu jednotkové dávky, kde je aktivní složka uzavřena v medicinální formě, například jako je tableta nebo implant, který je potom následně implantován. Tyto implantáty nebo depotní léčiva v jednotkové dávce a násobné jednotkové lékařské formě se často skládají z tak zvaných biodegradovatelných polymerů, jako jsou například polyetherurethany kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, polyetherurethany, polyamidové kyseliny, poly(meth)akryláty nebo polysacharidy.
Jako vhodné pomocné látky a nosiče při přípravě přípravků pro parenterální použití se používají sterilizovaná voda, látky ovlivňující pH, jako jsou například organické a anorganické kyseliny
-72CZ 291791 B6 nebo báze a rovněž jejich soli, pufry pro úpravu hodnoty pH, činidla pro izotonicitu, jako je například chlorid sodný, hydrogenuhličitan sodný, glukóza nebo fruktóza, tenzidy a/nebo povrchově aktivní látky a emulgátory, jako jsou například částečné estery mastných kyselin polyoxyethylensorbitanu (Tween®) nebo například estery mastných kyselin polyoxyethylenu, mastné oleje, jako je například podzemnicový olej, sojový olej a ricinový olej, estery syntetických mastných kyselin, jako je například ethyloleát, izopropylmyristát a neutrální olej (Myglyol®), polymemí pomocné látky, jako je například želatina, dextran, polyvinylpyrrolidon, aditiva pro organická rozpouštědla zvyšující rozpustnost, jako je například propylenglykol, ethanol, Ν,Ν-dimethylacetamid, propylenglykol nebo sloučeniny tvořící komplexy, jako jsou například citráty a močovina, ochranná činidla, jako je například hydroxypropylbenzoát a hydroxymethylbenzoát, benzylalkohol, antioxidanty, jako je například siřičitan sodný a stabilizátory, jako je například EDTA.
K suspenzím se přidávají zahušťovadla zabraňující usazování aktivní složky od tenzidů a peptizátorů, k zabezpečení schopnosti usazeniny, která má být protřepávána nebo komplexotvomá činidla, jako je EDTA. Toto může být také dosaženo různými polymemími komplexními činidly, jako jsou například polyethylenglykoly, polystyroly, karboxymethylcelulóza, Pluronics® nebo estery polyethylenglykolsorbitanu a mastných kyselin. Aktivní složka může být také včleněna do kapalných formulací ve formě inkluzních sloučenin, například s cyklodextriny. Rovněž jsou vhodné další pomocné látky a disperzní činidla. Pro přípravu lyofilizátů se používají buildery, jako je například manit, dextran, sacharóza, lidský albumin, laktóza, PVP nebo různé druhy želatiny.
Pokud nejsou aktivní složky včleněny do kapalných lékařských formulací ve formě báze, použijí se v přípravcích pro parenterální použití ve formě jejich kyselých adičních solí, hydrátů nebo solvátů.
Další důležitá systemická aplikační forma je perorální podání, jako tablety, měkké želatinové kapsle, povlečené tablety, prášky, pelety, mikrokapsle, prodloužené tablety, granule, žvýkací tablety, pastilky, gumy nebo sáčky. Tyto pevné perorální formy podání mohou být připraveny jako systémy s prodlouženým účinkem a/nebo jako depotní systémy. Mezi tyto patří léčiva obsahující jednu nebo více mikromletých aktivních složek, difusní a erosní formy založené na matricích, například použitím tuků, voskových a/nebo polymemích sloučenin nebo tak zvané zásobníkové systémy. Jako zpomalovače a/nebo činidla pro kontrolu uvolňování jsou vhodné látky tvořící film nebo matrici, jako jsou například ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, poly(meth)akrylátové deriváty, (například Budragit®), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, v organických rozpouštědlech nebo ve formě vodných disperzí. V tomto spojení jsou také uváděny tak zvané bioadhezivní preparáty, ve kterých se zvýšeného retenčního času dosáhne intenzivním kontaktem s mukusovými membránami těla. Příklad bioadhezivního polymeru je skupina Carbomerů®.
Pro podjazykové podání jsou zvlášť vhodné lisované výrobky, jako jsou například nedezintegrační tablety v podlouhlé formě vhodné velikosti s pomalým uvolňováním aktivní složky. Pro účely cíleného uvolňování aktivních složek v různých částech gastrointestinálního traktu jsou použitelné směsi pilulek, které se uvolňují na různých místech, například směsi rozpustné v žaludečních šťávách a rozpustné v tenkém střevě a/nebo odolné v žaludečních šťávách a rozpustné v tlustém střevě. Stejného cíleného uvolňování v různých částech gastrointestinálního traktu může být také dosaženo vhodně vyrobenými laminovanými tabletami s jádrem, kde povlak s činidlem je uvolňován rychle v žaludečních šťávách a jádro s činidlem je uvolňováno pomalu v tenkém střevě. Cíleného uvolňování v různých částech gastrointestinálního traktu také může být dosaženo tabletami s více vrstvami. Směsi pro tablety s různě uvolňovaným činidlem mohou být také plněny do tvrdých želatinových kapslí.
Lepidla, mazadla a separační činidla, dispergační činidla, jako jsou ohněm dispergovaný oxid křemičitý, dezintegrační činidla, jako jsou různé typy škrobu, PVC, estery celulózy a granulační
-73CZ 291791 B6 a zpomalující činidla, jako jsou vosku podobné látky a/nebo polymemí sloučeniny na bázi
Eudragitu , celulózy nebo Cremphoru® se používají jako další pomocné látky pro přípravu lisovaných výrobků, jako jsou například tablety nebo tvrdé nebo měkké želatinové kapsle a rovněž jako povlečené tablety a granuláty.
Také se používají antioxidanty, sladidla, jako jsou například xylitol nebo mannitol, činidla maskující chuť, aromáty, ochranná činidla, barviva, pufrové substance, činidla k tabletování, jako jsou například mikrokrystalická celulóza, škrob nebo škrobové hydrolyzáty (například Celutab®), laktóza, polyethylenglykoly, polyvinylpyrrolidon a hydrogenfosforečnan vápenatý, mazadla, plniva, jako jsou laktóza nebo škrob, pojivá ve formě laktózy, různé druhy škrobu, jako je například pšeničný nebo kukuřičný a/nebo rýžový škrob, deriváty celulózy, například methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo oxid křemičitý, práškový talek, stearáty, jako je například stearát hořečnatý, stearát hlinitý, stearát vápenatý, talek, silikonizovaný talek, kyselina stearová, acetylalkohol a hydratované vosky.
Rovněž mohou být uvedeny orální terapeutické systémy připravené zejména na osmotických principech, jako jsou například GIT (gastrointestinální terapeutický systém) nebo OROS (orální osmotický systém).
Efervescentní tablety nebo pilulky, které představují okamžitě použitelné lékařské formy, které se rychle rozpouštějí nebo suspendují ve vodě patří mezi perorálně podávatelné lisované výrobky. Mezi perorálně podávatelné formy patří také roztoky, například kapky, džusy a suspenze, které se mohou připravit podle shora uvedených metod a které navíc obsahují ochranná činidla ke zvýšení stability a případně vonná činidla pro účely snadného přijímání a barviva pro lepší odlišení a rovněž antioxidanty a/nebo vitaminy a sladidla jako je cukr nebo umělá sladidla. Rovněž jsou výhodné zahuštěné džusy, které se formulují s vodou před požitím. Iontoměničové pryskyřice v kombinaci s jednou nebo více aktivními složkami jsou rovněž použitelné pro přípravu kapalných forem pro požití.
Specielní forma uvolňování se skládá z takzvaných flotačních medicinálních forem, např. založených na tabletách nebo pilulkách, které uvolňují plyn po kontaktu s tělesnou tekutinou a proto se vznášejí na povrchu žaludeční tekutiny. Dále takzvané elektronicky řízené uvolňovací systémy mohou také být formulovány kde aktivní složka uvolňování může být upravena pro individuální účely.
Další skupina systemického podání a také případně topicky účinných medicinálních forem je reprezentována léčivy pro rektální podání. Mezi ně patří čípkové a klystýrové formulace. Klystýrové formulace mohou být připraveny na základě tablet s vodnými rozpouštědly pro přípravu této formy podání. Rektální kapsle mohou být vhodně připraveny na základě želatiny nebo jiných nosičů.
Ztužené tuky jako například Witepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, kokosový tuk, hmoty na základě glycerolu a želatiny, gely na základě glycerolových mýdel a polyethylenglykoly jsou vhodné jako základ pro čípky.
Pro dlouhodobou aplikaci se systematickým uvolňováním aktivní složky až do několika týdnů jsou vhodné lisované implantáty, které jsou výhodně reformovány na základě takzvaných biodegradovatelných polymerů.
Jako další skupina systemicky aktivních léčiv, jsou také zdůrazněny transdermální systémy, které se odlišují, jako v případě shora uvedených rektálních forem, obejitím cirkulačního systému jater a/nebo metabolismu v játrech. Tyto náplasti se mohou zejména připravit jako transdermální systémy, které jsou schopné uvolňovat aktivní složku regulovaným způsobem v průběhu delší nebo kratší doby, v závislosti na různých vrstvách a/nebo směsích vhodných pomocných činidel a nosičů. Nehledě na vhodné pomocné látky a nosiče, jako jsou rozpouštědla a polymemí složky,
-74CZ 291791 B6 například založené na Eudragitu®, látky zvyšující membránovou infiltraci a/nebo urychlovače pronikání, jako jsou například kyselina olejová, Azone®, deriváty kyseliny adipinové, ethanol, urea, polyglykol jsou vhodné pro přípravu transdermálních systémů tohoto typu pro účely zlepšené a/nebo uiychlené penetrace.
Jako léčiva vhodná pro topické, lokální nebo regionální podání jsou vhodné následující formulace: vaginálně nebo genitálně aplikovatelné emulze, krémy, pěnové tablety, depotní implantáty, roztoky pro ovulámí nebo transuretrální podání. Pro oftalmologickou aplikaci jsou vhodné vysoce sterilní oční masti, roztoky a/nebo kapky nebo krémy a emulze.
Stejným způsobem mohou být designovány odpovídající otologické kapky, masti nebo krémy pro použití do uší. Pro obě shora uvedené aplikace je také možné podání polopevných formulací, jako jsou například gely založené na Carbopolech® nebo ostatních polymemích sloučeninách, jako je například polyvinylpyrrolidon a deriváty celulózy.
Pro obvyklou aplikaci na kůži nebo také na mukozovou membránu se uvádějí normální emulze, gely, masti, krémy nebo směsné fáze a/nebo amfifílní emulzní systémy (směsná fáze olej/vodavoda/olej) a rovněž liposomy a tranfersomy. Alginát sodný jako gelový builder pro přípravu vhodného základu nebo celulózové deriváty, jako je například guarová nebo xantenová guma, anorganické gelové buildery, jako jsou například hydroxid hlinitý nebo bentonity (tak zvané thixotropní gelové buildery), deriváty kyseliny polyakrylové, jako je například Carbopol®, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalická celulóza nebo karboxymethylcelulóza jsou vhodné jako pomocné látky a/nebo nosiče. Dále jsou vhodné amfifílní sloučeniny s nízkou a vysokou molekulární hmotností, stejně tak jako fosfolipidy. Gely mohou být přítomné buď jako hydrogely založené na vodě nebo jako hydrofobní organogely, například založené na nízkomolekulámích a vysokomolekulámích parafinových uhlovodících a vazelíně.
Aniontové, kationtové nebo neutrální tenzidy mohou být použity jako emulgátory, například alkalizovaná mýdla, methylová mýdla, aminová mýdla, sulfanátové sloučeniny, kationtová mýdla, vysoké mastné alkoholy, částečně estery mastné kyseliny sorbitanu a polyoxyethylensorbitanu, například lanetového typu, vlněný vosk, lanolin nebo další syntetické produkty pro přípravu emulzí olej/voda a/nebo voda/olej.
Hydrofilní organogely mohou být formulovány například na bázi vysokomolekulámích glykolů. Tyto gelu podobné formy jsou promyvatelné. Vazelína, přírodní nebo syntetické vosky, mastné kyseliny, mastné alkoholy, estery mastných kyselin, například mono-, di- nebo triglyceridy, parafinový olej nebo rostlinné oleje, tvrzený ricinový olej nebo kokosový olej, vepřové sádlo, syntetické tuky, například založené na kyselině akrylové, kaprinové, laurové nebo stearové, jako například Softisan® nebo triglyceridové směsi, jako Miglyol® jsou používány jako lipidy ve formě tuku a/nebo oleji a/nebo vosku podobných složek pro přípravu mastí, krémů nebo emulzí.
Osmoticky účinné kyseliny a báze, jako například kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného, hydrogenuhličitan sodný, pufrové systémy, jako jsou například citrát, fosfát, Tris-pufr nebo triethanolamin se používají pro úpravu hodnoty pH.
Ochranná činidla, například jako methyl- nebo propylbenzoát (parabeny) nebo kyselina sorbová se mohou přidávat ke zvýšení stability.
Pasty, prášky nebo roztoky jsou zmíněny jako topicky aplikovatelné formy. Pasty často obsahují lipofilní a hydrofilní pomocná činidla s vysokým obsahem tuku jako báze dodávající konzistenci.
Prášky nebo topicky aplikovatelné prášky mohou obsahovat například různé škroby, jako je pšeničný nebo rýžový škrob, dispergovaný oxid křemičitý nebo křemen, které také slouží jako ředidla, pro zvýšení toku rovněž jako mazadlo a rovněž k ochraně aglomerátů.
-75CZ 291791 B6
Nosní kapky nebo nosní spreje slouží jako formy pro nosní aplikaci. Mohou být také použity rozprašovače nebo nosní krémy nebo masti.
Dále jsou pro systemické podání aktivních složek vhodné nosní spreje nebo suché práškové formulace, stejně tak jako regulované dávky aerosolu.
Tlakové a/nebo regulované dávky aerosolu a suché práškové formulace mohou být inhalovány a/nebo zaváděny do tělních dutin. Tento typ dávkování má určitou důležitosti pro přímou, 10 regionální aplikaci v plicích nebo průduškách a hrtanu. Suché práškové prostředky mohou být formulovány například jako aktivní složka-měkká pilulka, jako aktivní složka-směs pro pilulky s vhodnými nosiči, jako například laktóza a/nebo glukóza. Pro inhalaci nebo zavádění do tělních dutin jsou vhodné obvyklé aplikátory, které jsou vhodné pro léčbu nosu, úst a/nebo hrtanu. Aktivní složky mohou být také aplikovány prostředky ultrazvukového rozprašovacího zařízení. 15 Jako hnací plyn pro aerosolové sprejové formulace a/nebo regulované dávky aerosolu jsou vhodné tetrafluorethan nebo HFC 134a a/nebo heptafluorpropan nebo HFC 227, přičemž nefluorované uhlovodíky nebo ostatní hnací činidla, která jsou plynná při normálním tlaku a teplotě místnosti, jako například propan, butan nebo dimethylether mohou být výhodná. Místo regulovaných dávek aerosolů mohou být také použity systémy bez hnacích činidel, na bázi 20 manuálního čerpadla.
Hnací plynné aerosoly mohou také vhodně obsahovat povrchově aktivní pomocné látky, jako například izopropylmyristát, ester polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, sorbitantrioleát, lecitiny nebo sója lecitin.
Pro regionální aplikaci in šitu jsou vhodné roztoky pro zavedení, například pro transuretrální podání při nádorech močového měchýře nebo genitálií nebo pro profuzi při nádorech jater nebo rakovin ostatních orgánů.
Příslušné vhodné lékařské formy se mohou připravit podle předpisů a postupů založených na farmaceuticko-fyzikálních základech, jak jsou popsány například v následujících knihách a jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu s ohledem na přípravu příslušných vhodných léčiv:
Physical Pharmacy (A. N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2. vydání, Philadelphia 35 Pennsylvania, (1970), německá verze: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. vydání, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bomschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. vydání;
P. H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. vydání;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -New York, (1991), 2. vydání;
A. T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
L. A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, Američan Society of Hospital Pharmacists, (1994), 50 8. vydání;
Y. W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker lne., New York -Basel, (1987);
-76CZ 291791 B6
K.. E. Avis, L. Lachmann, H. A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 2. díl, Marcel Dekker lne., New York - Basel, (1986);
B. W. Miiller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 17. díl, Wissenschaftliche 5 Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Essig, P. C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschat mbH, Stuttgart (1984);
ίο H. A. Liebermann, L. Lachman, J. B. Schwarz, Pharmaceutical Desage forms: Tablets, 1. díl, Marcel Dekker lne., New York, 2. vydání (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J. C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam - London 15 -New York-Tokyo, (1994);
J. T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster - Basel, (1993).
Produkční příklady
1. Injekční terapeutika
a) Parenterální roztok aktivní složka použitá podle vynálezu 5,000g kyselý fosforečnan sodný 5,000g vinan sodný 12,000g benzylalkohol 7,500g χ voda pro injekční účely do 1000,000 ml
Roztok se připraví podle obvyklého způsobu, sterilizuje se a plní do 10 ml lahviček. Jedna 30 lahvička obsahuje 50 mg sloučeniny podle vynálezu.
b) Penterální roztok aktivní složka použitá podle vynálezu kyselina chlorovodíková, zředěná chlorid sodný voda pro injekční účely
1,000 g
5,000 g
6,000 g do 1000,000 ml
Roztok se připraví obvyklými způsoby mícháním; medicinální forma se upraví na vhodnou hodnotu pH přidáním kyseliny a potom se plní do 100 ml lahviček a sterilizuje se. Lahvička obsahuje 100 mg sloučeniny podle vynálezu.
c) Parenterální disperze aktivní složka použitá podle vynálezu sója lecitin nasycené triglyceridy hydroxid sodný voda pro injekční účely
10,000 g
20,000 g
100,000 g
7,650 g do 1000,000 ml
-77CZ 291791 B6
Aktivní složka(y) použité podle vynálezu se dispergují v nasycených triglyceridech. Za míchání se přidá sója lecitin a potom se přidá vodný roztok hydroxidu sodného a provede se homogenizace. Disperze se sterilizuje a plní do 10 ml lahviček. Lahvička obsahuje 50 mg sloučeniny podle vynálezu.
d) Biodegradovatelná parenterální depotní medicinální forma aktivní složka použitá podle vynálezu 10,000 g polymer kyseliny polymléčné a polyglykolové 70,000g polyvinylpyrrolidon 0,200g želatina 2,000g sója lecitin 2,000g izotonický roztok chloridu sodného do 1000,000 ml
Nejprve se vhodným způsobem zavede aktivní složka do biodegradovatelného polymeru obsahujícího polymléčnou kyselinu a polyglykolovou kyselinu (sprejovým sušením, rozpouštědlovým odpařováním nebo fázovou separací) a potom se provede sterilizace. Částice se zavedou do dvoukomorové injekční stříkačky pro přímé použití, ve které je naplněn pomocný roztok, který byl také připraven sterilním způsobem. Biodegradovatelné mikročástice se smíchají s disperzním činidlem krátce před použitím. Stříkačka pro přímé použití obsahuje 200 mg aktivní sloučeniny podle vynálezu.
e) Parenterální disperze pro subkutánní zavádění aktivní složka použitá podle vynálezu 25,000g sója lecitin 25,000g arašídový olej 400,000g benzylalkohol 50,000g
Miglyol® do 1000,000 g
Aktivní složka se disperguje společně se sója lecitinem a arašídovým olejem. Benzylalkohol se rozpustí vMiglyolu® a přidá se k disperzi. Disperze se sterilizuje a naplní se do lahviček o obsahu 2 ml. Lahvička obsahuje 50 mg aktivní složky.
f) Parenterální perfuzní roztok
Roztok uvedený pod b) se také může použít například k perfúzi jater.
Podle potřeby, namísto ampulí s injekčním roztokem, se mohou připravit obvyklým způsobem tak zvané perforační nádobky (lékovky), které mohou být případně konzervovány, a infúzní roztoky s množstvím jedné nebo více aktivních složek podle vynálezu přidáním pufrových substancí pro úpravu fyziologické hodnoty pH a/nebo izotonicity a/nebo nejlepší možné hodnoty pH pro medicinální formu (euhydrie) a případně dalších nutričních činidel, vitaminů, aminokyselin, stabilizátorů a ostatních nezbytných pomocných látek, případně v kombinaci s dalšími medicinálními činidly vhodnými pro shora uvedené indikace.
2. Pevná léčiva pro perorální podání
a) Tablety
aktivní složka použitá podle vynálezu laktóza rozpustný škrob hydroxypropylmethylcelulóza stearát hořečnatý 10,000 g 5,200 g 1,800 g 900 g 100 g
Shora uvedené složky se navzájem smíchají a lisují obvyklým způsobem, přičemž hmotnost tablety je 180 mg. Každá tableta obsahuje 100 mg aktivní složky. Je-li to žádoucí, získané tablety se povlečou filmem a/nebo enterický.
b) Povlečené j ádro tablety
aktivní složka použitá podle vynálezu žíhaný dispergovaný oxid křemičitý kukuřičný škrob kyselina stearová ethanol želatina purifíkovaná voda talek stearát hořečnatý 10,000 g 500 g 2,250 g 350 g 3,01 900 g 10,01 300 g 180 g
Z uvedených složek se připraví granulát, kteiý se lisuje na požadovaná jádra tablet. Každé jádro obsahuje 50 mg aktivní složky. Jádro může být dále zpracováno obvyklým způsobem na povlečené tablety. Je-li to žádoucí, může být známým způsobem aplikován povlak odolný vůči gastrické kapalině nebo retardující filmový povlak.
c) Pitná suspenze v lékovkách
aktivní složka použitá podle vynálezu glycerin sorbitol, 70% roztok sacharinát sodný methyl-p-hydroxybenzoát aromatické činidlo sterilní voda 0,050 g 0,500 g 0,500 g 0,010 g 0,040 g q.s. q.s. až 5 ml
Shora uvedené složky se smíchají obvyklým způsobem na suspenzi a plní se do vhodných lékovek obsahu 5 ml.
d) Málo rozpustné sublingvální tablety
aktivní složka použitá podle vynálezu laktóza kyselina stearová čistý talek sladidlo aromatické činidlo rýžový škrob 0,030 g 0,100 g 0,004 g 0,015 g q.s. q.s. q.s. až 0,500 g
-79CZ 291791 B6
Aktivní složka se slisuje společně s pomocnými látkami při vysokém tlaku na sublingvální tablety, výhodně v prodlouženém tvaru.
e) Měkké gelové kapsle
aktivní složka použitá podle vynálezu směs glyceridů mastné kyseliny (Miglyol®) 0,050 g q.s. až 0,500 g
Aktivní složka se hněte na pastu se směsí kapalného nosiče a smísí se s dalšími pomocnými látkami vhodnými pro zapouzdření a plní se do elastických měkkých želatinových kapslí, které se utěsní.
f) Tvrdé želatinové kapsle
aktivní složka použitá podle vynálezu mikrokrystalická celulóza hydroxypropylmethylcelulóza mannitol ethylcelulóza triethylcitrát 0,150 g 0,100 g 0,030 g 0,100 g 0,050 g 0,010 g
Aktivní složka se smíchá s pomocnými látkami, mikrokrystalickou celulózou, hydroxypropylmethylcelulózou a mannitolem, zvlhčí se granulační kapalinou a formuje se do pilulek. Tyto pilulky se povlečou roztokem ethylcelulózy a triethylcitrátu v organických rozpouštědlech v zařízení s fluidním ložem. Tvrdá želatinová kapsle obsahuje 150 mg aktivní složky.
3. Medicinální formy pro topické podání
a) Hydrofílní mast
aktivní složka použitá podle vynálezu Eucerinum® anhydricum mikrokrystalický vosk vazelínový olej 0,500 g 60,000 g 15,00 g q.s. až 100,000 g
Shora uvedené pomocné látky se roztaví a zpracují se společně s aktivní složkou obvyklým způsobem na mast.
b) Lipofilní mast
aktivní složka použitá podle vynálezu propylenglykol kapalný parafin parafinový vosk vazelína 10,000 g 50,000 g 100,000 g 100,000 g do 1000,000 ml
Aktivní složka(y) použité podle vynálezu se rozpustí při teplotě cca 60 °C v propylenglykolu. Ve stejnou dobu se roztaví lipofilní složky při teplotě 60 až 70 °C a potom se spojí s roztokem aktivní látky. Mast se emulguje nejprve při teplotě 60 až 70 °C a potom se ochladí na teplotu 35 až 40 °C při konstantní emulgaci a potom se plní do 10 g tub. Každá tuba obsahuje 100 mg sloučeniny podle vynálezu.
-80CZ 291791 B6
4. Inhalační terapeutika
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická formulace, která se vyznačuje tím, že obsahuje aktivní složku(y) použité podle vynálezu jako základ nebo jejich fyziologicky přijatelnou sůl společně s obvyklými nosiči a/nebo ředidly a vhodnou pro podání inhalací.
Ve spojení pro přípravu léčiv, jsou zejména vhodné fyziologicky přijatelné soli aktivních složek, jak již bylo uvedeno v syntetické části, kyselé adiční soli odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou zejména například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, maleát, tartarát, citrát, benzoát, 4-methoxybenzoát, 2- nebo 4-hydroxybenzoát, 4-chlorbenzoát, p-tosylát, methansulfonát, askorbát, salicylát, acetát, formiát, sukcinát, laktát, glutarát, glukonát a trikarballylát.
Podání aktivní složky (složek) používané podle vynálezu inhalací se provádí obvyklým způsobem podání používaným pro tuto formu, například ve formě komerčně regulované dávky aerosolu nebo v kombinaci s nástavcem. V regulovaných dávkách aerosolu je dávkovači ventil ovládán tak, že je podáno dávkované množství prostředku. Pro rozprašování mohou být předkládané prostředky formulovány například jako vodné roztoky nebo suspenze a mohou být podány pomocí rozprašovacího zařízení. Mohou být rovněž použity aerosolové sprejové formulace, ve kterých je aktivní složka suspendována s jedním nebo dvěma stabilizátory v hnacím činidle jako nosiči a/nebo ředidle, například tetrafluorethanu nebo HFC 134a a/nebo heptafluorpropanu nebo HFC 227, výhodně také mohou být použity nefluorované uhlovodíky nebo ostatní hnací činidla, která jsou plynná při normálním tlaku a teplotě místnosti, jako například propan, butan nebo dimethylether. Mohou být také použity systémy bez hnacích činidel, na bázi manuálního čerpadla nebo systémy pro vydávání suchého prášku.
Hnací plynné aerosoly mohou také vhodně obsahovat povrchově aktivní pomocné látky, jako je například izopropylmyristát, ester polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, sorbitantrioleát, lecitiny kyselina olejová.
Při podání inhalací a/nebo zavedením do tělních dutin, mohou být také léčiva s množstvím sloučenin podle vynálezu formulována ve formě suchých práškových prostředků, například jako aktivní složka-měkká pilulka nebo jako aktivní složka-prášková směs s vhodným nosičem, jako je například laktóza a/nebo glukóza. Práškové prostředky mohou být podávány jako jednotlivá dávka nebo jako násobné dávky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodně podávány prostředky pro regulované dávky aerosolu nebo v dávkové formulaci ve formě suchého prášku, přičemž později uvedená formulace výhodně obsahuje glukózu a/nebo laktózu jako nosičovou látku.
Jako aplikátory pro inhalaci farmaceutických formulací obsahující jednu nebo více aktivních složek podle vynálezu jsou vhodné všechny typy aplikátorů, které jsou vhodné pro regulované dávky aerosolu a/nebo suché práškové formulace, jako jsou například obvyklé aplikátory používané pro nos, ústa nebo hrtan, nebo také zařízení nepoužívající hnacího plynu pro rozšiřování spreje (jako regulované dávky aerosolu nebo suché práškové dávkové formulace), jak jsou používány pro inhalaci do nosu, úst a/nebo hrtanu.
Další provedení může sestávat z vodného roztoku aktivních složek, použitých podle vynálezu, které také případně obsahují další aktivní složky a/nebo aditiva, které jsou aplikovány ultrazvukovým rozprašovacím zařízením.
-81 GZ 291791 B6
a) Regulovaná dávka aerosolu
zamýšlená dávka na zdvih na dávku aerosolu % hmotn.
aktivní složka podle vynálezu 0,500 mg 0,66
stabilizátor 0,075 mg 0,10
HFC 134a 75,500 mg 99,24
b) Regulovaná dávka aerosolu
zamýšlená dávka na zdvih na dávku aerosolu % hmotn.
aktivní složka podle vynálezu 0,250 mg 0,32
stabilizátor 0,038 mg 0,05
HFC 227 79,180 mg 99,63
V příkladech a) až b) se umístí mikromletá složka, po předcházející disperzi s malým množstvím stabilizátoru, do suspenzačního zařízení, ve kterém se nachází převážné množství roztoku hnacího plynu. Odpovídající suspenze se disperguje vhodným systémem míchání (například mixérem s vysokou účinností nebo ultrazvukovým mixérem), dokud nevznikne ultrajemná disperze. Suspenze se potom kontinuelně udržuje v roztaveném stavu v plnicí aparatuře vhodné pro studená hnací činidla nebo plnění tlakem. Alternativně se může také suspenze získat ve vhodném studeném stabilizačním roztoku v HFC 134a/227.
Příklady c) až d) popisují prostředky a přípravu dávek suchých práškových formulací.
c) Formulace dávka-suchý prášek aktivní složka použitá podle vynálezu
d) Formulace dávka-suchý prášek aktivní složka použitá podle vynálezu laktóza Ph. Eur.
e) Formulace dávka-suchý prášek aktivní složka použitá podle vynálezu laktóza Ph. Eur.
mg/dávku
0,500 mg mg/dávku
0,500 mg do 2,5 mg nebo do 5,0 mg.
mg/dávku
0,250 mg do 2,5 mg nebo do 5,0 mg.
V příkladu c) se aktivní složka vytváří po mikromletí při přidání páry ve formě pilulek s MMAD o průměru mezi 0,1 a 0,3 mm a umístí se k použití do dávkovacího práškového aplikátoru.
V příkladech d) a e) se aktivní složka mele na mikročástice, potom se podstatná část smíchá s laktózou daného množství a potom se plní do dávkovacího práškového inhalátoru.
-82CZ 291791 B6
Ve všech příkladech uvedených shora mohou být aktivní složka nebo léčivé látky přítomné ve formě příslušné farmaceuticky přijatelné soli a/nebo kyselé adiční soli, pokud báze není preferovaná.
V následující části popisu jsou popsány reprezentativní výsledky farmaceutických testů získané na základě nejnovějších poznatků při zkoušení specifických sloučenin podle vynálezu.
Farmaceutická experimentální část
1. Inhibice růstu lidských nádorových buněk
Účinnost látek na inhibici růstu nádoru se stanoví na lidských nádorových buňkách zjištěných v normových testovacích testech in vitro. V orientačních zkouškách vykazují látky hodnoty IC50 v koncentracích v rozsahu 0,1 nM až 10 μΜ.
Příklad
Buňky HepG2 očkované při hustotě 20,000 buněk/ml v 12-jamkových plastických miskách. Kultivace se provádí v Richterově IMEM-ZO nutričním médiu s 5% fetálním telecím sérem (FCS) v tkáňové kultuře v inkubátoru plynnou směsí obsahující 5 % CO2 a 95 % vzduchu při teplotě 37 °C. Jeden den po očkování se kulturní medium odsaje z buněk a nahradí se čerstvým mediem, které obsahuje příslušné koncentrace testovaných látek. Pro každé jednotlivé koncentrace a kontroly bez testovaných látek se použijí trojnásobné dávky. Tři dny po začátku léčby se medium opět obnoví testovanými sloučeninami. Po šesti dnech inkubace látek se test zakončí a množství proteinů v jednotlivých jamkách se stanoví sulforhodamin-B metodou (podle P. Skehana a kol.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening, J. Nati. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Hodnota IC5o (definovaná jako koncentrace při které je růst buněk inhibován na 50 %) se stanoví z křivek určujících výsledek o závislosti na dávce a je určena jako porovnávací měření aktivity testovaných sloučenin
Získají se následující výsledky
Číslo testované látky hodnota IC50 [μΜ]
136 0,002
153 0,002
159 0,0005
178 0,0007
199 0,001
2. Indikace
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli umožňují terapeutické využití při maligních nemocích lidí a zvířat svojí vynikající inhibici růstu nádorových buněk. Antineoplastická účinnost popsaných látek může být využita pro profylaktické, přídatné, utišující a kurativní léčení pevných nádorů, leukemických nemocí a lymfomů a rovněž ke snížení nebo prevenci tvorby metastáz u lidí a zvířat. Terapeutické použití je možné například u následujících nemocí: gynekologické nádory, jako jsou nádory dělohy, vagíny, vaječníků, nádory varlat, rakovina prostaty, rakovina kůže, rakovina ledvin, nádory močového měchýře, rakoviny jícnu, rakovina žaludku, rakoviny konečníku, rakoviny slinivky, rakovina štítné žlázy, adrenální nádory, leukemie a lymfomy, Hodgkinova nemoc, nádorové nemoci CNS, sarkomy měkkých tkání, sarkomy kostí, benigní a maligní mezotel, ale zejména rakovina střev, rakovina jater, rakovina prsu, karcinomy průdušek a plic, melanomy, akutní a chronická leukemie. Benigní a papilomatózní nádory je rovněž možné léčit uvedenými látkami.
-83CZ 291791 B6
Nová strukturní skupina sloučenin vykazuje profil nezávislé aktivity v účinnosti proti různým typům nádorů. Tak nádory, které jsou odolné vůči obvyklým cytostatickým činidlům mohou zcela odpovídat na tyto látky. Dále, s ohledem na nezávislé charakteristiky, je uvažována 5 kombinace nových sloučenin se známými chemoterapeuticky používanými farmaceutiky nebo ostatními způsoby léčby, pokud jsou jejich vlastnosti příznivé. Integrace stávajících sloučenin se svými specifickými strukturami v terapii je úspěšná s jednou nebo více látkami, například z následujících tříd: antimetabolity (například cytarabin, 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, methotrexat), alkylační činidla (například busulfan, carmustin, cisplatin, carboplatin, cyclo10 fosfamid, dacarbazin, melfalan, thiotepa), DNA-interkalatující látky a inhibitory topoizomerázy (například actinomycin D, daunorubicin, doxorubicin, mitomycin C, mitoxantron, etoposid, teniposid, topotecan, irinotecan), vřetenové jedy (například vincristin, navelbin, taxol, taxoter), hormonálně aktivní činidla (například tamoxifen, flutamid, formestan, goseralin) nebo jiná cytostatická činidla s komplexními způsoby působení (například L-asparagináza, bleomycin, 15 hydroxyurea). Odolné nádorové buňky se mohou stát opět citlivými působením nových sloučenin odolných vůči obvyklým cytostatickým činidlům (například P-glykoprotein, MRP, glutathion-Stransferáza, metallothionein). Rovněž lze použít kombinaci například s radiační terapií, hypertermií nebo imunoterapií.
3. Imunosupresující účinnost
Řada protinádorových činidel má nejen cytostatický účinek na nádorové buňky, ale také na krevní buněčný systém. To vede k oslabení imunitní obrany, která může být zpětně specificky využita k potlačení rejekční reakce například po transplantaci orgánu. Proto je použití hlavních 25 sloučenin, případně v kombinaci s jinými sloučeninami účinnými pro tyto indikace, vhodné u nemocí, jako je psoriáza nebo autoimunní nemoci. Za účelem zjištění vhodnosti pro terapeutické použití u nemocí tohoto typu, byla účinnost sloučenin zkoušena na čerstvě izolovaných lymfocytech následujícím způsobem:
Jako zdroj lymfocytu se použila slezina švýcarské myši. Lymfocyty se izolovaly ze slezinové buněčné suspenze přes „ficoll“ gradient a převedly se do kulturního media IMEM-ZO s 0,1% dextranem 70 000 a 2% fetálním hovězím sérem. Buňky byly očkovány při hustotě cca 500 000 buněk/jamku/ml ve 12-jamkové plotně, 1 ml dvojitě koncentrovaného roztoku zkoušené látky se pipetoval na jamku a potom se inkuboval v inkubátoru pro tkáňové kultury při 37 °C 35 a 5% CO2. Po 2 dnech se přidal do každé jamky l ml podílu s 5 μΐ fluorescentního barevného roztoku propidiumjodidu (8 mg/ml) a 3,3'-dihexyloxakarboxyaninjodidu (40 μg/ml) a inkubovalo se 3 minuty při teplotě místnosti. Potom se měřilo 10 000 buněk na každý vzorek průtokovým cytometrem a stanovilo se procentuální množství vitálních buněk. Za použití křivek dávka-odezva se stanovily hodnoty IC50, které se také použily v následující tabulce 40 k charakterizaci jednotlivých látek.
č. testované sloučeniny IC50 [μΜ]
150 0,0002
153 0,00008
159 0,003
195 0,002
199 0,00004
Nezávislá třída sloučenin použitých podle vynálezu také dovoluje kombinaci se známými imunosupresivními činidly, jako je například cyklosporin A, tacrolimus, rapamycin, azathioprin 45 a glukokortikoidy.
Vynález není v žádném případě omezen na přítomné, respektive konkrétně uvedené koncentrace aktivních složek, dávky, kombinace s jedním nebo více cytostatickými činidly, inhibitory nádorů, kancerostatickými činidly, imunosupresivními činidly nebo dalšími lékařskými činidly vhodnými
-84GZ 291791 B6 pro příslušné specifické indikace nebo typ nádoru, který má být léčen nebo imunologické nemoci nebo pod..

Claims (35)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I (I), kde:
    R* je vybráno ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, kyano, C]-C6-alkyl, trifluormethyl, C3-C8_cykloalkyl, Ci-C4-hydroxyalkyl, hydroxy, C]-C4-alkoxy, benzyloxy, C]-C4-alkanoyloxy, C C4—alkylthio, C2-C5-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C3-Cs-dialkyIaminokarbonyl, karboxy, fenyl, fenoxy, pyridyloxy a NR5R6, kde
    R5 a
    R6 jsou každé nezávisle vybrány z vodíku a Ci-Ce-alkylu,
    R2 je vybráno z vodíku, halogenu, Ci-C6-alkylu, trifluormethylu a hydroxy, kde
    R1 a R2, pokud jsou sousední, případně tvoří můstek, který je vybrán z
    -(CH2)4- a -(CH=CH)2- a -CH2O-CR7R8-O-, kde
    R7 a o
    R jsou nezávisle navzájem vodík nebo Ci-C6-alkyl,
    R3 je vybráno z vodíku, halogenu, Ci-C6-alkylu a
    R4 je vybráno z vodíku, Ci-C6-alkylu, C3-C6-alkenylu, hydroxy, Ci-C6-alkoxy a benzyloxy, k je 0 nebol,
    A je vybráno z
    Cr-Có-alkenylenu, který je případně substituován jednou až třikrát Ci-C3-alkylem, hydroxy, fluorem, kyano nebo fenylem,
    C4-C6-alkadienyIenu, který je případně substituován jednou nebo dvakrát Ci-C3-alkylem, fluorem, kyano nebo fenylem,
    -85CZ 291791 B6
    1,3,5-hexatrienylenu, který je případně substituován C]-C3 alkylem, fluorem nebo kyano a ethinylenu,
    D je vybráno z
    Ci-Cio-alkylenu, případně substituovaného jednou nebo dvakrát Ci-Có-alkylem nebo hydroxy,
    C2-Cio-alkenylenu, případně substituovaného jednou nebo dvakrát Ci-Cj-alkylem nebo hydroxy, kde dvojná vazba je případně ke kruhu E,
    C3-Cio-alkinylenu, případně substituovaného jednou nebo dvakrát Ci-C3-alkylem nebo hydroxy a skupin, skládajících se z C]-Cio-alkylenu, C2-C1()-alkenylenu a C3-Cio-alkinylenu, ve kterých jedna až tři methylenové jednotky jsou izostericky nahrazeny O, S, NR9, CO, SO nebo SO2, kde
    R9 je vybráno z vodíku, C|-Cj-alkylu, C]-C6-acylu a methansulfonylu,
    E je vybráno ze skupin vzorců El nebo E2, v nichž je vyznačeno připojení v řetězci D-E-G (El) (E2), kde heterocyklický kruh má případně dvojnou vazbu a n a p jsou navzájem nezávisle 0,1,2 nebo 3, s tím, že n + p < 4, q je 1 nebo 2,
    -86CZ 291791 B6
    R10 je vybráno z vodíku, Ci-C3-alkylu, hydroxy, hydroxymethylu, karboxy a C2-Cr-alkoxykarbonylu,
    R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
    G je vybráno z vodíku G1, G2, G3, G4 a G5, kde
    G1 znamená zbytek
    -(CH2)r-(CR,3R14)s-R12 (Gl) kde r je 0, 1 nebo 2 a s je 0 nebo 1,
    R12 je vybráno z vodíku, Ci-C6-alkylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, C3-Cs-cykloalkylu, benzylu, fenylu, skupiny, skládající se z monocyklických aromatických pěti a šesti členných heterocyklů, které obsahují jeden až tři heteroatomy vybrané zN, S a O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, skupiny, skládající se z připojených bi- a tricyklických aromatických nebo částečně hydrogenovaných karbocyklických kruhových systémů s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jednoho aromatického kruhu, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, a skupiny, skládající se z připojených bi- a tricyklických aromatických nebo částečně hydrogenovaných heterocyklických kruhových systémů s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jednoho aromatického kruhu, kde jeden až tři atomy kruhu jsou vybrány z N, S a O a vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
    R13 má stejný význam jako R12, ale je vybráno nezávisle,
    R14 je vybráno z vodíku, hydroxy, methylu, benzylu, fenylu, skupiny, kterou tvoří monocyklické aromatický pěti- a šestičlenné heterocykly, které obsahují jeden až tři heteroatomy vybrané zN, Sa O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, skupiny, kterou tvoří připojené bi- a tricyklické aromatické nebo částečně hydrogenované karbocyklické kruhové systémy s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jeden aromatický kruh, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, a skupiny, kterou tvoří připojené bi- a tricyklické aromatické nebo částečně hydrogenované heterocyklické kruhové systémy s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jeden aromatický kruh, kde jeden až tři atomy kruhu jsou vybrány z N, S a O a vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
    -87CZ 291791 B6
    G2 je vybráno ze zbytků —C— (CH2)—(cr13r14)—r12
    O (G2a) —C—(CH2)— nr12r14
    O (G2b),
    5 kde substituenty R12 a R14 mají význam uvedený shora nebo skupina
    -NR,2R14 je heterocyklus obsahující dusík, vázaný přes atom dusíku, kde heterocykl obsahující dusík je 10 vybrán ze skupiny, tvořící nasycené a nenasycené monocyklické, čtyř až osmi-členné heterocykly, které nehledě k základnímu atomu dusíku případně obsahují jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z N, S a O, a skupiny tvořící nasycené a nenasycené bi- nebo tricyklické, připojené nebo můstkové heterocykly s 8 až 16 atomy v kruhu, které nehledě k základnímu atomu dusíku obsahují případně jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z N, S a O,
    20 G3 je zbytek
    -SOHCHAR12 (G3),
    G4 je zbytek
    Ar1
    Ar^ (G4), kde
    Ar1 a
    Ar2 jsou navzájem nezávisle vybrány z fenylu, pyridylu a naftylu, 30
    G5 je zbytek
    -COR15 (G5),
    35 kde
    R15 je vybráno z trifluormethylu, Ci-C6-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy a benzyloxy,
    -88CZ 291791 B6 kde aromatické kruhové systémy ve substituentech R1, R2, R4, R12, R13, R14, R1’, Ar' a Ar2 a v kruhovém systému -NR12R14 případně nesou navzájem nezávisle jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, Ci-C6-alkyl, trifluormethyl, C3-C8-cykloalkyl, fenyl, benzy l, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, který je případně zcela nebo 5 částečně substituován fluorem, benzyloxy, fenoxy, merkapto, Ci-C6-alkylthio, karboxy,
    Ci-C6-alkoxykarbonylem, benzyloxykarbonylem, nitro, amino, mono-Ci-C6-alkylamino, a di-(Ci-C6-amino, kde dvě sousední skupiny aromatického kruhu nebo kruhového systému případně tvoří další kruh přes methylendioxylový můstek,
    10 tautomery v případě substituce heterocyklu nebo v připojeném kruhovém systému volnou hydroxy, merkapto a/nebo aminoskupinami, stereoizomery a/nebo jejich směsi a farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli
    15 s výj imkou hydrochloridu (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamidu.
  2. 2. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    20 R1 je vybráno z vodíku, halogenu, kyano, methylu, trifluormethylu, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, ethylthio, methoxykarbonylu, terc-butoxykarbonylu, aminokarbonylu, karboxy a fenoxy,
    R2 je vybráno z vodíku, halogenu, trifluormethylu a hydroxy,
    25 R3 je vodík nebo halogen,
    R4 je vybráno z vodíku, Ci-C3-alkylu, hydroxy a Ci-C6-alkoxy, k je 0 nebo 1,
    A je vybráno z C2-C6-alkenylenu, případně substituovaném jednou nebo dvakrát Ci-C3-alkylem, hydroxy nebo fluorem,
    C4-C6-alkadienylenu, případně substituovaném Ci-C-alkylem nebo 1 nebo 2 atomy fluoru, 35 nebo
    1,3,5-hexatrienylenu, případně substituovaném fluorem,
    D je vybráno z Ci-Cs-alkylenu, případně substituovaného jednou nebo dvakrát methylem nebo 40 hydroxy,
    C2-C8-alkenylu, případně substituovaného jednou nebo dvakrát methylem nebo hydroxy, kde dvojná vazba případně je ke kruhu E,
    45 C3-Cs-alkinylenu, případně substituovaného jednou nebo dvakrát methylem nebo hydroxy a skupiny, kterou tvoří Ci-Cs-alkylen, C2-C8-alkenyIen nebo C3-Cs-alkinylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou izostericky nahrazeny O, S, NH, N(CHs), N(COCH3), N(SO2CH3) CO, SO nebo SO2,
    -89CZ 291791 B6
    E je vybráno z (El) (E2), kde heterocyklický kruh má případně dvojnou vazbu a p jsou navzájem nezávisle 0, 1,2 nebo 3, s tím, že n + p < 3, q je 1 nebo 2,
    R10 je vybráno z vodíku, Ci-C3-alkylu, hydroxy a hydroxymethylu,
    R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
    G je vybráno z vodíku, G1, G2, G3, G4 a G5, kde
    G1 znamená zbytek
    -(CH2)r-(CR13R14)s-R'2 (Gl), kde r je 0,1 nebo 2 a s je 0 nebol,
    -90CZ 291791 B6
    R12 je vybráno z vodíku, Ci~C6-alkylu, C3-Cs-cykloalkylu, benzylu, fenylu, skupiny, kterou tvoří benzocyklobutyl, indanyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, oxotetrahydronaftyl, bifenylenyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, fenantryl, dihydrofenantryl, oxodihydrofenantryl, dibenzocykloheptenyl, oxodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, oxodihydrodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocyklooktenyl, tetrahydrodibenzocyklooktenyl a oxotetrahydrodibenzocyklooktenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, a
    skupiny, kterou tvoří furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indolyl, indolinyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzizoxazolyl, oxobenzizoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzoizothiazolyl, oxobenzoizothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, izothiazolopyridyl, imidazopyridyl, oxodihydroimidazopyridyl, pyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, izochinolyl, dihydrochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, naftyridinyl, karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, oxotetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, oxobenzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, oxodihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzoxepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl, oxodihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
    R13 má stejný význam jako R12, aleje vybráno nezávisle,
    R14 se vybere z vodíku, hydroxy, methylu, benzylu, fenylu, a skupiny, tvořící indanyl, indenyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl a tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
    G2 je vybráno ze zbytků
    -C-(CH2)-(CR13R’VR’2 (G2a) o
    a —c—(CH2)—nr12r14 ii r o (G2b),
    -91 CZ 291791 B6 kde substituenty R12 a R14 mají významy uvedené shora nebo skupina
    -NR12R14 je heterocyklus obsahující dusík, vázaný přes atom dusíku, kde heterocykl obsahující dusík je vybrán ze skupiny, kterou tvoří azetidin, pyrrolidin, piperidin, (lH)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, (1 H)tetrahydroazepin, oktahydroazocin, pyrazolidin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin, thiomorfolin-l,l-dioxid, 5-aza-bicyklo[2.1.1]hexan, 2-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, 2-aza-bicyklo[2.2.1]oktan, 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan, 9-aza-bicyklo[3.3.1]nonan, indolin, isoindolin, (lH)-dihydrochinolin, (lH)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroizochinolin, (lH)-tetrahydrochinoxalin, (4H)-dihydrobenzoxazin, (4H)-dihydrobenzothiazin, (1 H)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (1 H)-tetrahydrobenzo[c]azepin, (1 H)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (1 H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-dihydroakridin, 1,2,3,4-tetrahydroakridanon, (10H)-fenoxazin, (10H)-fenothiazin, (5H)-dibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzazepin, (5H)-oktahydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin, (1 lH)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (1 lH)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepm, (10H)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-dihydrodibenzo[b,f]thiazepin a (5H)-tetrahydrodibenzazocm,
    G3 je zbytek
    -SOr-(CH2)rR12
    G4 je zbytek (G3),
    Ar1
    Ar^ (G4), kde
    Ar1 a
    Ar2 jsou nezávisle navzájem vybrány z fenylu, pyridylu a naftyiu a
    G5 je zbytek
    -COR15 (G5), kde
    R15 je vybráno z trifluormethylu, Ci-C6-alkoxy, C3-C6-alkenyIoxy a benzyloxy, kde aromatické kruhové systémy jsou případě navzájem nezávisle substituovány jedním až třemi substituenty, které jsou vybrány nezávisle ze souboru, který tvoří halogen, kyano, Cj-Cí-alkyl, trifluormethyl, C3-C8-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, C]-C6-alkoxy, zcela nebo částečně substituovaný fluorem, benzyloxy, fenoxy, merkapto, Ci-C6-alkylthio, karboxy, Ci-C6-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Ci-Ce-alkylamino a di-(Ci-C6-alkyl)-amino, kde dvě sousední skupiny případně tvoří další kruh přes methylendioxylový můstek.
    -92CZ 291791 B6
  3. 3. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde
    R1 je vybráno z vodíku, halogenu, kyano, methylu, trifluormethylu, hydroxy, methoxy a methoxykarbonylu,
    R2 je vodík nebo halogen,
    R3 je vodík,
    R4 je vodík, C]-C3-alkyl a hydroxy, k je 0 nebo 1,
    A je vybráno z Cr-Ce-alkenylenu, případně substituovaném jednou až dvakrát hydroxy nebo fluorem, nebo
    C4-C6-alkadienylenu, případně substituovaném 1 nebo 2 atomy fluoru a
    1,3,5-hexatrienylu,
    D je vybráno z Cj-Cg-alkylenu, případně substituovaného methylem nebo hydroxy,
    C2-Cg-alkenylenu, případně substituovaného methylem nebo hydroxy, kde dvojná je případně ke kruhu E, a skupiny, kterou tvoří C2-Cr-alkylen, C2-C8-alkenylen, kde jedna až tři methylenové jednotky jsou izostericky nahrazeny O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) nebo CO,
    E je vybráno ze zbytků (El) a
    -93CZ 291791 B6 (E2), kde heterocyklický kruh případně má dvojnou vazbu a n a p jsou navzájem nezávisle 0,1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 3 q je 1 nebo 2,
    R10 je vybráno z vodíku, methylu a hydroxy,
    R11 je vybráno z vodíku nebo oxoskupiny sousedící s atomem dusíku,
    G je vybráno z vodíku, C3-Cg-cykloalkylu, methoxykarbonylu, terc-butoxykarbonylu, benzyloxykarbonylu, trifluoracetylu, difenylfosfínoylu a zbytků —(CH2)r—(CR13Rl4)s—R12 (Gl), —C — (C h2)—(C r13r14)—r12 11 ’ 5 o —c—(CH2)—nr12r14 o
    (G2a), (G2b), a
    —SO2—(CH2)rR12 (G3), kde r je 0,1 nebo 2 a s je 0 nebol,
    R12 je vybráno z vodíku, methylu, benzylu, fenylu, skupiny, kterou tvoří indanyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, oxotetrahydronaftyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxo
    -94CZ 291791 B6 dihydroantryl, dibenzocykloheptenyl, oxodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, oxodihydrodibenzocykloheptenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, a skupiny, kterou tvoří furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indolyl, indolinyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzizoxazolyl, oxobenzizoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzoizothiazolyl, oxobenzoizothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, izothiazolopyridyl, imidazopyridyl, oxodihydroimidazopyridyl, pyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, izochinolyl, dihydrochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, naftyridinyl, karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, oxotetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, oxobenzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, oxodihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzoxepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl a oxodihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
    R13 je vybráno z vodíku, methylu, benzylu a fenylu,
    R14 je vybráno z vodíku, hydroxy, methylu, benzylu, fenylu, a skupiny, kterou tvoří naftyl, fuiyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl a tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, kde ve vzorci —-c—(ch2)—nr12r14
    O (G2b)
    -NR12R14 se případně vybere z pyrrolidinu, piperidinu, (lH)-tetrahydropyridinu, hexahydroazepinu, oktahydroazocinu, piperazinu, hexahydrodiazepinu, morfolinu, hexahydrooxazepinu, 2-aza-bicyklo[2.2.1 jheptanu, 7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptanu, 2,5-diazabicyklo[2.2.1 Jheptanu, 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanu, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktanu, indolinu, izoindolinu, (lH)-dihydrochinolinu, (lH)-tetrahydrochinolinu, (2H)-tetrahydroizochinolinu, (lH)-tetrahydrochinoxalinu, (4H)-dihydrobenzoxazinu, (4H)-dihydrobenzothiazinu, (lH)-tetrahydrobenzo[b]azepinu, (lH)-tetrahydrobenzo[d]azepinu, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepinu, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepinu, l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu, (10H)-dihydroakridinu, 1,2,3,4-tetrahydroakridanonu, (5H)-dihydrodibenzazepinu, (5H)-dihydrodibenzodiazepinu, (11 H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepinu, (11 H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepinu, (10H)-dihydrodibenzo[b,f|oxazepinu a (5H)-tetrahydrodibenzazocinu.
    -95CZ. 291791 B6
  4. 4. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kde:
    R1 je vybráno z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, trifluormethylu a hydroxy,
    R2 a
    R3 jsou vodík,
    R4 je vodík, nebo hydroxy, k je 0 nebol,
    A je C2-C4-alkylen, který je případně substituován fluorem,
    15 D je vybráno z C2-C6-alkylenu, C2-C6-alkenylenu, kde dvojná vazba je případně ke kruhu E a skupiny, kterou tvoří C2-C6-alkylen, C7-C6-alkenylen, přičemž methylenová jednotka je izostericky nahrazena O, NH, N(CH3) nebo CO nebo ethylenová skupina je izostericky nahrazena NH-CO nebo CO-NH nebo propylenová jednotka je izostericky nahrazena NH-CO-O nebo O-CO-NH,
    E je vybráno zpyrrolidinu, piperidinu, 1,2,5,6-tetrahydropyridinu, hexahydroazepinu, morfolinu a hexahydro-l,4-oxazepinu, kde heterocyklický kruh je případně substituován oxoskupinou, sousedící s atomem dusíku,
    25 G je vybráno z vodíku, terc-butoxykarbonylu, difenylfosfmoylu a jednoho ze zbytků
    —(CH2)r—(CR R )$-R (Gl), ~C—(CH2)—(cr13r14)—r12 (G2a), O —c—(ch2)—nr12r14 íi Γ II · o (G2b), 30 a —SO2—<CH2)rR12 (G3), kde r je 0 nebo 1, 35 S je 0 nebo 1, R12 je vybráno z vodíku, methylu, benzylu, fenylu,
    40 skupiny, kterou tvoří indenyl, oxoindanyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, dibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, a
    -96CZ 291791 B6 skupiny, kterou tvoří furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzotriazolyl, oxazolo5 pyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, izochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinazolinyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, 10 oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
    R13 je vybráno z vodíku, methylu, benzylu a fenylu,
    15 R14 je vybráno z vodíku, hydroxy, methylu, benzylu, fenylu, a skupiny, kterou tvoří naftyl, furyl, thienyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl a tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, kde ve vzorci —C—(CH2)—nr12r14
    II r
    O
    -NR12R14 je případně vybráno z pyrrolidinu, piperidinu, hexahydroazepinu, morfolinu, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptanu, indolinu, izoindolinu, (lH)-dihydrochinolinu, (lH)-tetrahydro25 chinolinu, (2H)-tetrahydroizochinolinu, (lH)-tetrahydrobenzo[b]azepinu, (lH)-tetrahydrobenzo[d]azepinu, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepinu, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepinu, 1,2,3,4-tetrahydroakridanonu, (5H)-dihydrodibenzazepinu, (11 H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepinu, (1 lH)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepinu,
    30 kde aromatické kruhové systémy, jsou případě nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, Ci-C6-alkyl, trifluormethyl, C3-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, C]-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy, který je zcela nebo částečně substituován fluorem; benzyloxy, fenoxy, merkapto, C]-C6-alkylthio, karboxy, Ci-Cí-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Ci-C6~alkylamino, 35 a di-CCi-C6-alkyl)-amino, kde dvě sousední skupiny na aromatickém kruhu nebo kruhovém systému případně tvoří další kruh přes methylendioxylový můstek.
  5. 5. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, kde:
    R1 je vybráno z vodíku, fluoru, methylu, trifluormethylu a hydroxy,
    R2 a
    R3 jsou vodík,
    R4 je vodík nebo hydroxy, k jeO,
    50 A je ethenylen nebo 1,3-butadienylen,
    -97CZ 291791 B6
    D je C2-C6-alkylen, C2-C6-alkenylen, kde dvojná vazba je případně ke kruhu E,
    E je vybráno z pyrrolidinu, piperidinu, hexahydroazepinu nebo morfolinu,
    G je vybráno z benzylu, fenethylu, fluorenylmethylu, antrylmethylu, difenylmethylu, fluorenylu, dihydrodibenzocykloheptenylu, furylmethylu, thienylmethylu, thiazolylmethylu, pyridylmethylu, benzothienylmethylu, chinolylmethylu, fenylthienylmethylu, fenylpyridylmethylu, dihydrodibenzoxepinylu, dihydrodibenzothiepinylu, acetylu, pivaloylu, fenylacetylu, difenylacetylu, difenylpropionylu, naftylacetylu, benzoylu, naftoylu, antrylkarbonylu, oxofluorenylkarbonylu, oxodihydroantrylkarbonylu, dioxodihydroantrylkarbonylu, furoylu, pyridylkarbonylu, chromonylkarbonylu, chinolylkarbonylu, naftylaminokarbonylu, dibenzylaminokarbonylu, benzylfenylaminokarbonylu, difenylaminokarbonylu, indolinyl-l-karbonylu, dihydrodibenzazepin-N-karbonylu, tetrahydrochinolinyl-Nkarbonylu, tetrahydrobenzo[b]azepinyl-N-karbonylu, methansulfonylu, fenylsulfonylu, p-toluensulfonylu, naftylsulfonylu, chinolinsulfonylu, a difenylfosfonylu, kde aromatické kruhové systémy, jsou případně nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, C]-C6-alkyl, trifluormethyl, C3-C6-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Cj-Ců-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy, zcela nebo částečně substituován fluorem; benzyloxy, fenoxy, merkapto, Ci-C6-alkylthio, karboxy, Ci-Cí-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Ci-C6-alkylamino, a di-(Ci-C6-alkyl)-amino, kde dvě sousední skupiny případně tvoří další kruh přes methylendioxylový můstek.
  6. 6. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kterými jsou
    N-[4-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin)-3-yl)akrylamid,
    N-{4-[l-(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid {4-[l-(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
    N-{4-[l-[l-naftylaminokarbonyl}-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
    N-[4-(l-difenylaminokarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N-[4-(l-difenylaminokarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
    N—{4—[ 1—(10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-karbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3(pyridin-3-yl)-akrylamid, a
    N-[4-(l-difenylfosfinoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    -98CZ 291791 B6
  7. 7. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kterými jsou
    N-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
    N-[4-(l-difenylacetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
    N-{4-[l-(3,3-difenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
    N-[4-(l-benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N-[4-(l-benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny, a
    N-{4-[l-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl-karbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  8. 8. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kterými jsou
    N-{4-[l-(fenylpyridin-3-yl-methyl}-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akiylamid,
    N-{4-[l-(fenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl}-akrylamid,
    N-{4-[ 1 —(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-l 1 —y 1)—piperidin—4—y 1]—butyl}—3—(pyridin—3—y I)— akrylamid, a
    N-{4-[ 1 —(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1 —yl>—piperidin—4—yl]—butyl}—3—^pyridin—3—yl)— akrylamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  9. 9. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kterými jsou
    N-[7-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3-yl)-akiylamid,
    N-[8-( l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-oktyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
    N-[3-(l-difenylmethylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, a
    N-[3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy}-propyl]-3-{pyridin-3-yl)-akrylamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  10. 10. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, kterými jsou amidN-[2-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny, amidN-[4-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
    -99CZ 291791 B6 amidN-[5-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny a
    5 amid N-[6-( l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    10
  11. 11. Způsob pro přípravu amidů pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje buď (a) reakci karboxylových kyselin obecného vzorce Π
    15 kde R1, R2, R3, A a k mají význam uvedený shora nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninou obecného vzorce III kde D, F, G a R4 mají význam uvedený v nárocích 1 až 5 nebo
    20 (b) sloučeniny obecného vzorce I, kde G je vodík reagují se sloučeninou obecného vzorce IV
    L-G (IV), kde G má význam uvedený v nárocích 1 až 5 s výjimkou vodíku a L znamená vhodný nukleofug 25 nebo reaktivní skupinu, přičemž typ nukleofugu nebo reaktivní skupiny L a podmínky reakce jsou závislé na povaze skupiny G, nebo (c) sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík reagují s vhodným alkylačním činidlem nebo arylačním činidlem obecného vzorce IV, podle shora uvedené varianty (b) kde G 30 znamená G1 a je alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, cykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, heteroaryl- nebo heteroalkylový zbytek podle nároků 1 až 4 a nukleofug L je reaktivní derivát alkoholové, chlorové, bromové, jodové, methansulfonyloxy-, trifluormethansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, ρ-toluensulfonyloxy-, p-brombenzensulfonyloxy- nebo m-nitrosulfonyloxylové skupina nebo epoxidová skupina, nebo
    - 100CZ 291791 B6
    d) sloučeniny obecného vzorce I, kde G je vodík, reagují s karboxylovou kyselinou, karbaminovou kyselinou, sulfonovou kyselinou nebo fosfínovou kyselinou obecného vzorce V,
    HO-G (V), kde G je acylový zbytek, karbamoylový zbytek, sulfonylový zbytek nebo fosfinoylový zbytek nebo s jejich deriváty schopnými reakce, pomocí nichž symetrické nebo nesymetrické anhydridy karboxylových kyselin, anhydridy sulfonových kyselin, acyl- nebo sulfonylhalogenidy, výhodně acyl- nebo sulfonylchloridy, karbamoylhalogenidy nebo fosfinové kyseliny se použijí jako výhodné deriváty karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin V a reakce kyselin V nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninou, I, kde G je vodík se výhodně provádí v přítomnosti pomocné báze v rozpouštědlech a při podmínkách uvedených ve způsobu (a), nebo
    e) sloučeniny obecného vzorce I, kde G je vodík reagují s přenašečem karbonylové skupiny na meziprodukt a následně bez čištění nebo předběžné izolace se provede reakce s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VI
    H-NRi2R14 (VI), kde R12 a R14 a skupina -NR12R14 mají významy uvedené v nárocích 1 až 4, kde bistrichlormethylkarbonát (trifosgen) a karbonyldiimidazol se použijí jako zvlášť reaktivní přenašeče karbonylové skupiny a reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, s trifosgenem nebo karbonylimidazolem se výhodně provádějí v absolutním, inertním rozpouštědle v přítomnosti terciárního organického aminu jako pomocné báze takovým způsobem, že se roztok sloučeniny I a pomocná báze pomalu nalijí do roztoku ekvivalentního množství přenašeče karbonylové skupiny, nebo
    f) sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík, reagují s izokyanátem obecného vzorce VII
    O=C=N-R12 (VII), kde R12 má význam uvedený v nárocích 1 až 4, přičemž reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, s izokyanátem obecného vzorce VII se výhodně provede v pentanu, hexanu, heptanu, benzenu, toluenu, xylenu, dichlormethanu, chloroformu, 1,2-dichlorethanu, trichlorethylenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylacetátu, butylacetátu, formamidu nebo dimethylformamidu nebo směsi těchto rozpouštědel a reakční teplota je v rozsahu od -20 do 150 °C, výhodně je 20 až 100 °C, nebo
    g) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je vodík reagují, s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce VIII
    L-R4 (Vffl), kde R4 je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkylový zbytek a L je chlor, brom, jod nebo ester sulfonové kyseliny alkoholu, kde ester sulfonové kyseliny VIII výhodně obsahuje methylsulfonyloxylovou skupinu, trifluormethansulfonyloxy-, ρ-toluensulfonyloxy-, p-brombenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensulfonyloxylovou skupinu jako nukleofug L a alkylace amidu se provede v přítomnosti terciárních aminoskupin při použití terc-butylátu draselného, hydridu sodného, hydridu draselného nebo butyllithia v pentanu, hexanu, heptanu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, kde reakční teplota je mezi -40 a 140 °C, výhodně mezi -20 a 80 °C.
    - 101 CZ 291791 B6
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce II, se použijí v metodě podle varianty a) jejich aktivované estery, anhydridy, p-nitrofenylestery, 2,4,6-trichlorfenylestery, pentachlorfenylestery, kyanomethylestery, estery N-hydroxysukcinimidu, N-hydroxyftalimidu, 1-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxypiperidinu,
    5 2-hydroxypyridinu nebo 2-merkaptopyridinu, kde fenylester kyseliny chlormravenčí, benzylester kyseliny chlormravenčí, methylester kyseliny chlormravenčí, methylester, ethylester nebo izobutylester kyseliny mravenčí jsou použity jako anhydridy a reakce sloučeniny II se sloučeninou III se výhodně provede v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, hydrochloridu l-ethyl-3-(3-<iimethylaminopropyl)karbodiimidu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo 1-ethoxy10 karbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu, kde jestliže se použijí jako kondenzační činidlo karbodiimidy, výhodně se přidají N-hydroxysukcinimid, N-hydroxyftalimid, 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxypiperidin, a
    15 sloučeniny obecného vzorce III jako volné báze nebo ve formě jejich kyselých adičních solí jsou vneseny do reakce výhodně ve formě solí kyselin, přičemž soli jsou vybrány z hydrochloridů, hydrobromidů a sulfátů a reakce sloučenin obecného vzorce II, případně ve formě reaktivních derivátů se sloučeninou III se provede výhodně v benzenu, toluenu, xylenu, dichlormethanu, chloroformu, 1,2-dichlorethanu, trichlorethylenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu,
    20 glykoldimethyletheru, ethylacetátu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, ve formě směsí dvou nebo více rozpouštědel, kde reakce se případně provádí v přítomnosti uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, triethylaminu, ethyldiizopropylaminu, 25 tributylaminu, N-methylmorfolinu nebo pyridinu kde jako báze se použije případně vhodný přebytek sloučeniny obecného vzorce III a v případě použití sloučenin obecného vzorce III ve formě jejich kyselých adičních solí se považuje množství pomocné použité báze za ekvivalentní, a
    30 reakční teploty jsou mezi -40 a 180 °C, výhodně mezi -10 a 130 °C, zejména se použije teplota odpovídající bodu varu použitého rozpouštědla.
  13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že podle metody varianty (b), reakce sloučeniny I, kde G znamená vodík, se sloučeninami obecného vzorce IV se případně
    35 provede v benzenu, toluenu, xylenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, glykoldimethyletheru, ethylacetátu, acetonitrilu, acetonu, ethylmethylketonu, ethanolu, izopropanolu, butanolu, glykolmonomethyletheru, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo methylpyrrolidonu, kde se použije čisté rozpouštědlo nebo směsi dvou nebo více rozpouštědel a reakce se případně provede v přítomnosti báze, případně v přítomnosti stejné báze jako se používá u varianty (a) 40 podle nároku 12 a v případě chloridů a bromidů, jako sloučeniny IV, za přidání jodidu sodného nebo jodidu draselného a při reakčních teplotách, které jsou v rozmezí 0 a 180 °C.
  14. 14. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny vzorce I
    R3 o R2 / II — C--N--D--E--G t 1 (O)k 1 R4
    (I)
    - 102 CZ 291791 B6 kde G je vodík a zbývající substituenty mají významy uvedené v nárocích 1 až 4.
  15. 15. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 10 nebo 14, případně ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, toxikologicky neškodnými pomocnými látkami a případně v kombinaci s dalšími farmaceuticky aktivními složkami.
  16. 16. Léčivo podle nároku 15 pro léčbu rakoviny a/nebo pro cytostatickou nebo imunosupresivní léčbu lidského a zvířecího těla.
  17. 17. Léčivo podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro perorální podání, a to buď v pevné formě jako jsou tablety, kapsle, povlečené tablety, případně ve formě pro prodloužený účinek nebo ve formě odolné v žaludečních kapalinách, nebo jako kapalina, roztok pro perorální podání, suspenze, efervescentní tablety, ve formě sáčků nebo tablet, případně ve formě pro prodloužený účinek nebo, pokud je to možné ve formě odolné v žaludečních kapalinách.
  18. 18. Léčivo podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro injekci nebo infuzní preparát společně s vhodnými farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami, případně ve formě pro prodloužený účinek nebo jako parenterální depotní lékařská forma nebo implantát nebo ve formě koncentrátu, prášku nebo lyofilizátu.
  19. 19. Léčivo podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě inhalačního terapeutického činidla, případně ve formě spreje, společně s farmaceuticky přijatelnými hnacími látkami, nosiči nebo pomocnými látkami.
  20. 20. Léčivo podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě transdermálního terapeutického systému pro systematickou léčbu.
  21. 21. Léčivo podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě gastrointestinálního terapeutického systému pro systematickou léčbu.
  22. 22. Léčivo podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě masti, suspenze, emulze, balzámu nebo náplasti nebo ve formě externě aplikovatelného roztoku.
  23. 23. Léčivo podle nároku 19, vyznačující se tím, že je ve formě pro podání způsobem regulované aerosolové dávky nebo ve formě suché práškové dávkové formulace.
  24. 24. Léčivo podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě emulze, roztoku, liposomového roztoku, implantátu, čípku nebo kapsle pro rektální, genitální nebo transuretrální podání.
  25. 25. Léčivo podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě nazálního, otologického nebo oftalmologického prostředku.
  26. 26. Léčivo podle nároku 15 nebo 17, vyznačující se tím, že je vbukálně aplikovatelné formě.
  27. 27. Léčivo podle nároku 15 nebo 17, vyznačující se tím, že dávková jednotka pro jedno podání obsahuje 0,01 až 2,0 mg nebo 0,1 až 10 nebo 20 mg aktivní složky podle nároků 1 až 10 a 14.
  28. 28. Léčivo podle nároku 19, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je hnací aerosol.
    - 103 CZ 291791 B6
  29. 29. Léčivo podle nároku 19 nebo 28, vyznačující se tím, že hnací aerosol je tetrafluorethan, heptafluorpropan, propan, butan nebo dimethylether nebo jejich směs.
  30. 30. Léčivo podle nároku 19, 28 nebo 29, vyznačující se tím, že hnací aerosol obsahuje povrchově aktivní pomocnou látku.
  31. 31. Léčivo podle nároku 15, 16 nebo 19, vyznačující se tím, že obsahuje glukózu a/nebo laktózu, jako dávku suchého prášku.
  32. 32. Léčivo podle jednoho nebo více nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že je přítomno v kombinaci s dalším cytostatickým činidlem nebo imunosupresivním činidlem, případně ve formě oddělené dávkové jednotky ve farmaceutickém balení.
  33. 33. N-(4-difenylmethylmorfolin-2-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)akrylamid.
  34. 34. Použití sloučeniny nebo směsi sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 10, 14 nebo 33 a/nebo hydrochloridu (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamidu pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu rakoviny a cytostatickou nebo imunosupresivní léčbu lidského nebo zvířecího těla.
  35. 35. Použití podle nároku 34, kde farmaceutický prostředek dále obsahuje vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a/nebo nosiče a případně jednu nebo více dalších aktivních složek.
CZ19984093A 1996-06-20 1997-06-20 Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva CZ291791B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19624659A DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1996-06-20 Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ409398A3 CZ409398A3 (cs) 1999-05-12
CZ291791B6 true CZ291791B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=7797501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19984093A CZ291791B6 (cs) 1996-06-20 1997-06-20 Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7241745B2 (cs)
EP (1) EP0923570B1 (cs)
JP (1) JP4225572B2 (cs)
CN (2) CN1152032C (cs)
AT (1) ATE224888T1 (cs)
AU (1) AU736206B2 (cs)
BR (1) BR9709823B1 (cs)
CA (1) CA2257448C (cs)
CZ (1) CZ291791B6 (cs)
DE (2) DE19624659A1 (cs)
DK (1) DK0923570T3 (cs)
ES (1) ES2179351T3 (cs)
HU (1) HU225715B1 (cs)
IL (1) IL127352A (cs)
PT (1) PT923570E (cs)
RU (1) RU2200734C2 (cs)
TR (1) TR199802651T2 (cs)
WO (1) WO1997048696A1 (cs)
ZA (1) ZA975437B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19756261A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756236A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19818044A1 (de) * 1998-04-22 1999-10-28 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Vitamin-PP-Verbindungen
TR200101155T2 (tr) * 1998-11-17 2001-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Aroil Piperidin CCR-3 Reseptör Antagonistleri III
EP1031564A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
US6432432B1 (en) 1999-03-05 2002-08-13 Arch Chemicals, Inc. Chemical method of making a suspension, emulsion or dispersion of pyrithione particles
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
CZ302015B6 (cs) 1999-10-08 2010-09-08 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory Fab I
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
ES2320984T3 (es) 2001-04-06 2009-06-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
FR2823975B1 (fr) * 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
EP1348434A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US20110045065A1 (en) * 2005-07-11 2011-02-24 Ashok Vasantray Vyas Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
WO2008026018A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Topotarget Switzerland Sa New method for the treatment of inflammatory diseases
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
EP2098231A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 Topotarget Switzerland SA Use of NAD formation inhibitors for the treatment of ischemia-reperfusion injury
JP5816082B2 (ja) 2008-06-24 2015-11-17 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ ニコチンアミドの阻害剤としてのスクアリン酸誘導体
MX2011002240A (es) 2008-08-29 2011-04-05 Topotarget As Nuevos derivados de urea y tiourea.
US8426446B2 (en) 2009-05-12 2013-04-23 Beijing Shiqiao Biopharm Co. Ltd. Acrylamide derivative and use thereof in manufacture of medicament
US20120270900A1 (en) 2009-07-17 2012-10-25 Topo Target A/S Novel method of treatment
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
RU2617988C2 (ru) 2010-09-03 2017-05-02 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
MX342481B (es) 2010-09-03 2016-09-30 Genentech Inc * Nuevos compuestos y composiciones para la inhibicion de nampt.
WO2012031199A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Forma Therapeutics, Inc. Guanidine compounds and compositions for the inhibition of nampt
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2621903B1 (en) * 2010-09-29 2017-03-01 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds
PE20140913A1 (es) 2010-11-15 2014-08-22 Abbvie Inc Inhibidores de nampt y rock
WO2012067963A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbott Laboratories Nampt inhibitors
RU2616612C2 (ru) * 2011-05-04 2017-04-18 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
AU2011367809B2 (en) 2011-05-09 2017-04-27 Forma Tm, Llc Piperidine derivatives and compositions for the inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)
KR102022716B1 (ko) 2011-07-29 2019-09-18 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
SI2858991T1 (sl) * 2012-05-09 2018-12-31 Biogen Ma Inc. Jedrni prenosni modulatorji in načini njihove uporabe
HK1208221A1 (en) 2012-05-11 2016-02-26 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
WO2013170118A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Thiazolecarboxamide derivatives for use as nampt inhibitors
US8975398B2 (en) 2012-05-11 2015-03-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
MX2014013752A (es) 2012-05-11 2014-12-08 Abbvie Inc Inhibidores de nampt.
SG11201408100YA (en) 2012-06-19 2015-01-29 Debiopharm Int Sa Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
US9938258B2 (en) 2012-11-29 2018-04-10 Karyopharm Therapeutics Inc. Substituted 2,3-dihydrobenzofuranyl compounds and uses thereof
US10202366B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
BR112015032071B1 (pt) 2013-06-21 2022-06-14 Karyopharm Therapeutics Inc Modulares do transporte nuclear e suas utilizações
SG11201510339UA (en) 2013-07-03 2016-01-28 Karyopharm Therapeutics Inc Substituted benzofuranyl and benzoxazolyl compounds and uses thereof
WO2015042414A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and methods of using same
CA2921532A1 (en) * 2013-10-09 2015-04-16 Eli Lilly And Company Novel pyridyloxyacetyl tetrahydroisoquinoline compounds useful as nampt inhibitors
AU2015293534A1 (en) 2014-07-23 2017-02-02 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as NAMPT inhibitors
DK3180331T3 (da) 2014-08-15 2022-09-12 Karyopharm Therapeutics Inc Polymorfer af selinexor
UA126268C2 (uk) 2015-01-06 2022-09-14 Арена Фармасьютікалз, Інк. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>
CN104447484B (zh) * 2015-01-13 2016-06-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447483B (zh) * 2015-01-13 2016-07-27 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447486B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯氟代金刚烷类化合物、其制备方法和用途
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
EA201890524A1 (ru) 2015-08-18 2018-07-31 Кариофарм Терапевтикс Инк. (s,e)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-n-((5-(4-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбонил)фенил)-7-(4-фторфенил)бензофуран-2-ил)метил)акриламид для лечения рака
TW201720802A (zh) * 2015-09-15 2017-06-16 艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
WO2017117535A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017117529A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10858347B2 (en) 2015-12-31 2020-12-08 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
UA123705C2 (uk) 2016-02-26 2021-05-19 Дебіофарм Інтернешнл С.А. Лікарський засіб для лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи
EP3279192A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Piperidine derivatives for use in the treatment of pancreatic cancer
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
CN107827897A (zh) * 2017-10-23 2018-03-23 青岛大学 一种手性七元螺环吲哚酮类化合物的合成方法
CN112040951A (zh) 2018-01-31 2020-12-04 拜耳股份公司 具有nampt抑制剂的抗体药物缀合物(adc)
CN108558840B (zh) * 2018-06-04 2020-11-06 上海交通大学 水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物及其制备方法和医药用途
MA52778A (fr) 2018-06-06 2021-04-21 Arena Pharm Inc Méthodes de traitement de troubles associés au récepteur s1p1
CN113423390B (zh) 2019-02-14 2023-05-23 德彪药业国际股份公司 阿法比星制剂及其制备方法
KR20220020963A (ko) 2019-06-14 2022-02-21 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 바이오필름 관련 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약 및 이의 용도
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
WO2021092322A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Remedy Plan, Inc. Cancer treatments targeting cancer stem cells
JP2024518089A (ja) 2021-05-13 2024-04-24 リメディー プラン，インコーポレーテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤とその使用

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4283541A (en) 1980-05-27 1981-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridylacyl-hydroxamates
NL8005133A (nl) 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US5326772A (en) 1984-09-28 1994-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Diaryl compounds for their use
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
DE3641822A1 (de) 1986-12-06 1988-06-16 Goedecke Ag Verwendung von dihydrophenylaminosaeurederivaten und diese enthaltende arzneimittel zur immunmodulation und cytostase
JPS63179869A (ja) 1987-01-20 1988-07-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
AU638205B2 (en) 1988-02-19 1993-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Optically pure r-(-)-niguldipine and its derivatives for treating tumorous diseases
EP0343307A1 (en) * 1988-05-26 1989-11-29 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. 4-Piperidinealkanamine derivatives
IE903196A1 (en) 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides
US5125957A (en) * 1989-11-01 1992-06-30 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine derivatives
FI97540C (fi) 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU652747B2 (en) 1990-04-10 1994-09-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridines as medicaments
WO1991015485A1 (de) 1990-04-10 1991-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridinester
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5260323A (en) 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
ES2069137T3 (es) 1990-07-30 1995-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de imidazopiridina y su uso.
EP0479601B1 (en) 1990-10-05 1999-12-15 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and their use as antiarrhythmic agents
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5246948A (en) 1991-05-10 1993-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
US5208247A (en) 1991-08-01 1993-05-04 American Cyanamid Company Pyridinium compounds which are useful as antagonists of platelet activating factor
EP0548883A1 (de) 1991-12-24 1993-06-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
AU3171493A (en) 1991-12-31 1993-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
AU4713293A (en) 1992-07-13 1994-01-31 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
CA2173963C (en) 1993-10-15 2002-03-19 W. Robert Bishop Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
AU699043B2 (en) 1993-10-15 1998-11-19 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
EP0750496A1 (en) 1994-03-14 1997-01-02 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
IL117798A (en) 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
FR2738245B1 (fr) 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE19624704A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
DE19624668A1 (de) 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression

Also Published As

Publication number Publication date
ES2179351T3 (es) 2003-01-16
EP0923570B1 (en) 2002-09-25
IL127352A0 (en) 1999-10-28
CN1152032C (zh) 2004-06-02
IL127352A (en) 2003-10-31
US7241745B2 (en) 2007-07-10
HU225715B1 (en) 2007-07-30
ZA975437B (en) 1998-02-10
CZ409398A3 (cs) 1999-05-12
RU2200734C2 (ru) 2003-03-20
ATE224888T1 (de) 2002-10-15
US20070219197A1 (en) 2007-09-20
BR9709823B1 (pt) 2013-09-17
US20070142377A1 (en) 2007-06-21
TR199802651T2 (xx) 1999-04-21
DK0923570T3 (da) 2003-01-20
CN1228777A (zh) 1999-09-15
AU3262597A (en) 1998-01-07
DE69715888D1 (de) 2002-10-31
JP2000516913A (ja) 2000-12-19
HK1021974A1 (en) 2000-07-21
CN1546472A (zh) 2004-11-17
BR9709823A (pt) 1999-08-10
CA2257448A1 (en) 1997-12-24
EP0923570A1 (en) 1999-06-23
WO1997048696A1 (en) 1997-12-24
AU736206B2 (en) 2001-07-26
DE69715888T2 (de) 2003-07-31
CA2257448C (en) 2008-08-19
PT923570E (pt) 2002-12-31
DE19624659A1 (de) 1998-01-08
JP4225572B2 (ja) 2009-02-18
US20030162972A1 (en) 2003-08-28
HUP9903766A3 (en) 2000-12-28
HUP9903766A2 (en) 2000-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291791B6 (cs) Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva
JP4855576B2 (ja) ピペラジニル−置換ピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類
EP0912176B1 (en) Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US6903118B1 (en) Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
ES2262254T3 (es) Piridil-alcano, -alqueno y -alquino sustituido con pireridinilo-carboxamidas como agentes citostaticos e inmunosupresores.
US6451816B1 (en) Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
EP0934309B1 (en) New pyridyl alkane acid amides as cytostatics and immunosuppressives
US7320993B1 (en) Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic useful as cytostatic and immuosuppressive agents
JP2002508356A5 (cs)
KR100478405B1 (ko) 세포분열억제제및면역억제제로서의피리딜알켄-및피리딜알킨-산아미드
HK1021974B (en) Pyridyl alkene-and pyridyl alkine-acid amides as cytostatics and immunosuppressives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120620