CZ409398A3 - Amidy kyseliny pyridylalkenové a pyridylalkinové jako cytostatika a imunosupresiva - Google Patents

Amidy kyseliny pyridylalkenové a pyridylalkinové jako cytostatika a imunosupresiva Download PDF

Info

Publication number
CZ409398A3
CZ409398A3 CZ984093A CZ409398A CZ409398A3 CZ 409398 A3 CZ409398 A3 CZ 409398A3 CZ 984093 A CZ984093 A CZ 984093A CZ 409398 A CZ409398 A CZ 409398A CZ 409398 A3 CZ409398 A3 CZ 409398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
ring
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ984093A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291791B6 (cs
Inventor
Elfi Biedermann
Max Hassmann
Roland Löser
Benno Rattel
Friedemann Reiter
Barbara Schein
Klaus Seibel
Klaus Vogt
Original Assignee
Klinge Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Klinge Pharma Gmbh filed Critical Klinge Pharma Gmbh
Publication of CZ409398A3 publication Critical patent/CZ409398A3/cs
Publication of CZ291791B6 publication Critical patent/CZ291791B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových pyridinových sloučenin, způsobu jejich přípravy, léčiv obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití, zejména v léčbě nádorových stavů a/nebo jako cytostatických činidel nebo jako imunosupresivních činidel.
Dosavadní stav techniky
Existuje silná potřeba pro cytostatickůu terapii s cílem nalézt nová farmaceutika a/nebo léčiva která nejen vykazuji silnou účinnost, ale také omezují postranní účinky ve srovnáni s řadou klasických kancerostatických činidel, přičemž je zachována léčba širokého spektra nádorů. Dále by měla být dostupná účinná cytostatická činidla pro účinnou terapii. Aktivní složky tohoto typu by měly být mimořádně vhodné ve zmíněných indikacích pro kombinační terapii, ve spojení s jinými cytostatickými činidly nebo s ozařováním (například X-paprsky, radioaktivními prvky, jako je kobalt nebo lineárními akcelerátory atd.), s účinnými postupy, působením tepla atd.
Rovněž existuje značná potřeba obohatit terapii nádorů novými sloučeninami například pro překonání nebo prevenci rezistence.
Tento problém byl zcela vyřešen překvapivým způsobem přípravou vhodných amidových derivátů amidu pyridylalkanové kyseliny uvedených dále.
Bylo zjištěno, že různé pyridinové sloučeniny substituované specifickým způsobem mají farmakologicky účinné vlastnosti, které se nacházejí ve zcela odlišných indikačních oblastech.
Tak omega-pyridyl alkan a/nebo alkenamidy s antialergickou účinností jsou popsány v EP 0 210 782, o kterých se uvádí, že mají 5-lipoxygenás-inhibiční a antihistaminovou účinnost, kde amidové složky těchto sloučenin obsahují piperazinový nebo homopiperazinový kruh a pyridinový kruh může být vázán zároveň ve 2-, 3- nebo 4- poloze. JP 63 179 869 popisuje další pyridylamidy, omega-pyridyl alkan a alkenamidy jako antialergicky účinná činidla obsahující substituovaný piperidinový kruh v aminové složce. Takové sloučeniny se stejnými vlastnostmi jsou uvedeny v Chem.
Pharm. Bull 37, 100 až 105 (1989) a v J. Med. Chem. 1989,
583 až 593.
Pyridylmočoviny, pyridylthiomočoviny a pyridylkarbonamidy, kde amidová část je vázána přes arylem substituovaný alkýlový řetězec s piperidinovým kruhem nebo piperazinovým kruhem jsou popsány například v EP-A-0 428 434 nebo v EP-A-0 512 902 jako antagonisty neurokininového receptoru a substance P. Dále, pyridyl(alkyl)karbonamidy, pyridyl(alkyl)sulfonamidy a analogické močoviny, kde amidová část je vázána přes alkylový řetězec s piperidinovým kruhem jsou popsány v ΕΡ-Ά- 0 479 601 jako aktivní složky s antiarytmickými vlastnostmi.
Ve WO 91/15 485 je popsána příprava esterů a amidů pyridin 3,5 d:i karboxylové kyseliny a rovněž je popsáno jejich použití pro léčbu nádorových stavů. Tyto sloučeniny se liší od sloučenin podle vynálezu popsaných dále ve velmi důležitých strukturních rysech, například dikarboxylovým seskupením na pyridinovém kruhu nebo absencí uhlovodíkového řetězce mezi pyridinovým kruhem a amidovým seskupením. Sloučeniny objevené ve WO 89/07 443 ve formě opticky čistého R(-)Ni-guldipinu a další analogické dihydropyridiny s cytotoxickou účinností mají větší strukturní odlišnosti.
V porovnání se známými sloučeninami, sloučeniny podle vynálezu neočekávaně vykazují lepší účinnost a širší spektrum působeni navzdory značným strukturním odlišnostem.
Strukturně nejbližší sloučeniny jsou představovány piperidinovými sloučeninami popsanými v ΕΡ-Ά-0 330 026. Nicméně, žádné 3-pyridylové deriváty nebyly konkrétně popsány a žádné konkrétní příklady nebyly uvedeny v této publikaci, nehledě na jednotlivé sloučeniny které jsou popsány dále.
Tyto sloučeniny se vyznačují anti-cholinesterázovou účinností, anti-amnézovou účinností a rovněž jsou účinné proti hiperkinézi, senilní demenci, mánii a Alzheimerově nemoci.
S ohledem na stav techniky, zjištěni, že sloučeniny obecného vzorce I definovaném dále mají účinnost, která je činí zejména vhodnými pro terapii nádorových nemocí, bylo zcela neočekávané. Farmakologické zjištění, že sloučeniny podle vynálezu také vykazují imunosupresivní vlastnosti vedle cytostatické účinnosti je rovněž považováno za překvapivé.
Výsledky farmakologických testů, od kterých tyto závěry mohou být vyvozovány a rovněž konkrétní nádorové indikace a možné kombinace jsou podrobně uvedeny v poslední části tohoto popisu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
A — C-N-D-E-G
(i) ·· · ·· ··
kde R1 je vodík, halogen, kyano, trifluormethyl, hydroxy, benzyloxy, aminokarbonyl, karboxy, fenyl, fenoxy, fenylthio, 'pyridyloxy, pyridylthio, alkyl, zejména Cg-Cg-alkyl, alkenyl, zejména Cg-Cg-alkenyl, alkinyl, zejména Cg-Cg-alkinyl, hydroxyalkyl, zejména Cg-Cg-hydroxyalkyl, alkoxy, zejména Cg-Cg-alkoxy, alkenyloxy, zejména Cg-Cg-alkenyloxy, alkinylóxy, zejména Cg-Cg-alkinylóxy, alkanoyloxy, zejména Cg-C7-alkanoyloxy, alkoxykarbonyloxy, zejména
C2-C7alkoxykarbonyloxy, alkylthio, zejména Cg-Cg-alkylthio, alkenylthio, zejména CgCgalkenylthio, alkinylthio, zejména Cg-Cg·alkinylthio, cykloalkyl, zejména Cg-Cg·cykloalkyl, cykloalkyloxy, zejména Cg-Cg-cykloalkyloxy, cykloalkylthio, zejména Cg-Cg-cykloalkylthio, alkoxykarbonyl, zejména C2 C7 alkoxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, zejména
C2 C7- alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, zejména C3-C13 -dialkylaminokarbonyl, nebo NR5R6, kde
R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, zejména Cg-Cg-alkyl, alkenyl, zejména Cg-Cg-alkenyl, alkinyl, zejména Cg-Cg-alkinyl,
R je vodík, halogen, kyano, hydroxy, trifluormethyl, benzyloxy, alkyl, zejména Cg-Cg-alkyl, alkoxy, zejména Cg-Cg-álkoxy nebo alkanoyloxy, zejména Cg-C7-alkanoyloxy, kde R1 a R2, pokud jsou přilehlé, případně tvoří můstek, který je vybrán z • (CII2)4 , -<CII.CH)2- a -CH2O-CR7R8-O-, kde ......
*7 0 · ^ · · · -»
R a R jsou nezávisle navzájem vodík nebo alkyl, zejmena Cg-Cg-alkyl,
R je vodík, halogen, alkyl, zejmena Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl nebo hydroxyalkyl, zejména Cg-Cg-hydroxyalkyl • · ·
R4 je vodík, hydroxy, benzyloxy, alkyl, zejména C-j^-Cg-alkyl, alkenyl, zejména C^-Cg-alkenyl, alkinyl, zejména C3-Cg-alkinyl, eykloalkyl, zejména C3-Cg-eykloalkyl nebo alkoxy, zejména C-^- Cg -alkoxy, k je 0 nebo 1,
A je alkenylen, zejména C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou až třikrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje C^-C-j-alkyl, hydroxy, C^-C^-alkoxy, fluor, kyano nebo fenyl, alkadíenylen, s alespoň čtyřmi atomy uhlíku, zejména C^-Cg-alkadienylen, který je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-C^-alkyl, fluor, kyano nebo fenyl,
1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován C1-C3 alkylem, fluorem, kyano nebo fenylem, ethinylen,
D je vybráno ze souboru, který zahrnuje alkylen, zejména C^-C-j 0-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl, hydroxy, nebo alkoxy, zejména Cj-Cg-alkoxy, alkenylen, s alespoň dvěma atomy uhlíku, zejména C2-Cio-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, zejména C-j-Cg-alkyl, hydroxy nebo alkoxy, zejména C-j - Cg-alkoxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E, alkinylen, s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména .· · · ·· ·· ·.· *·
C3-C10-alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, zejména C^-Cg-alkyl, hydroxy nebo alkoxy, zejména C1-Cg-alkoxy a alkylen, zejména C^-C^q-alkylen, alkenylen, s alespoň dvěma atomy uhlíku, zejména C2-C1Q-alkenylen nebo alkinylen s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména C3-C10-alkinylen, přičemž alespoň tři methylenové jednotky jsou navzájem isostericky nahrazeny 0, S, NR^, CO, SO nebo S02, kde
R^ je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl, aikenyi, zejména C3~Cg-aikenyi, alkinyl, zejména C3-Cg-alkinyl, acyl, zejména C-j^-Cg-acyl nebo alkylsúlf onyl, zejména C^-Cg-alkylsúlfonyl,
E je vybráno z
(El) nebo
(D) (E2) • · · 'Λ/ί-Κί'-'ώΐρ.'λί-Ιϊί:.-..?
• · · · · · · · · · · ··· · · ··· · · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· kde heterocyklieký kruh může také případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že η + p < 4 q je 2 nebo 3
R1® je vodík, alkyl, zejména ^-Cg-alkyl, hydroxy, hydroxymethyl, karboxy nebo alkoxykarbonyl s alespoň dvěma atomy uhlíku, zejména C2-C^-alkoxykarbonyl a
Ř11 je vodík, alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku, kde
R1® a R11 případně spolu tvoří alkylenový můstek s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, zejména C^-C-^-alkylenový můstek za tvorby bicyklického kruhového systému,
G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
Gl znamená zbytek
-<CH2)r-(CR13R14)s-R12 (Gl) kde r znamená celé číslo 1 až 3 nebo 0 a s je 0 nebo 1, . .
R je vybráno ze souboru, který znamena vodík, alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl, alkenyl s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména C2-Cg-alkenyl, alkinyl s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména C^· Cg-alkinyl , cykloalkyl s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména C3-Cg-cykloalkyl, nasycený, pěti až sedmi členný heterocykl, který může • · · • 4 · ·
obsahovat jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kerá zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0, benzyl nebo fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0 a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou Skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy Uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R1^ má stejný význam jako ale je vybráno nezávisle
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde ··· ·· ·· ·· ·· ··· ····»··· • · · ·· · · ··· • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 je zbytek —c-<ch2)—
O nebo —c—(CH2)—nr12r14 II o kde substituenty R12 a R14 mají význam uvedený shora nebo seskupení
-NR12R14 (G2a) (G2b) může také být dusíkatá heterocyklická vazba přes atom dusíku, vybraná ze souboru, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený monocyklický, pěti až osmi-členný heterocykl, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O nebo nasycený nebo nenasycený bi- nebo tricyklický, připojený nebo můstkový heterocykl s 8 až 16 atomy v kruhu, heterocykl, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje • fl ·· ·· • · · *
- 1.0 fl··· · fl · flfl· ··· • · · · flfl
N a/nebo S a/nebo O,
G3 je zbytek
-SO2-(CH2)rR12 (G3) a
G4 je zbytek \ z-Ar1 ° XAr2 (G4) kde
2
Ar a Ar jsou fenyl, pyridyl nezávisle vybrány ze souboru, nebo naftyl a který zahrnuje
G5 je zbytek
-COR15 (G5) kde
R15 je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl, alkoxy, zejména C1-Cg-alkoxy, alkenyloxy, zejména C3-Cg-alkenyloxy nebo benzyloxy, kde kterékoliv arylové zbytky a/nebo aromatické kruhové systémy v substituentech R1, R2, R4, R12, R12, R14, R15, Ar1 a Ar a/nebo v kruhovém systému -NR R mohou být nezávisle substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými zbytky, ktéré jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl, trifluormethyl, cykloalkyl, zejména C3-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, alkoxy, zejména Cj-Cg-alkoxy, alkoxy, substituovaný zcela nebo částečně fluorem, substituovaný alkoxy, zejména
C-j-Cg alkoxy, benzyloxy, fenoxy, merkapto, alkylthio, zejména ' ··
C-l-Οθ-alkylthio, karboxy, alkoxykarbonyl, zejména
C-^ Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, monoalkylamino, zejména mono C-^-Cg-alkylamino, dialkylamino, zejména di-(C-^-Cg-alkyl)-amino a methylendioxy pro dvě sousední skupiny na aromatickém kruhu nebo kruhovém systému, kde každý ze zbytků, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje alkyl, aikenyl, alkinyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, alkanoyloxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkinylthio, alkylen, acyl, alkyl sulíonyl, alkenylen, alkinylen, cykloalkyl, cykloalkyloxy, alkoxykarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dralkylammokarbonyl substituentu R az R muže obsahovat 1 až 2 nebo 4, 6, 8, 10 nebo 12 atomů uhlíku a/nebo 2 nebo 3 až 5, 7, 9, 11 nebo 13 a/nebo 15 atomů uhlíku nebo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 atomů uhlíku v závislosti na struktuře, rovněž stereoisomery a/nebo jejich směsi a farmakologicky přijatelné jejich kyselé adiční soli s výjimkou (E)-3 -(3-pyridyl)-N-[2 -{l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -2-propenamid hydrochloridu.
Výhodné provedení podle vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I
N
R3 O
II
A—C N-— D—-E G (°)k
O) kde kde R1 je vodík, halogen, kyano, C1-Cg-alkyl, C3-Cg-aikenyl, • 9 9 ·· ·· ·9 ·» • 99 · · · · Φ··· · 9 · · ····
9999 9 Φ · · · ··· 999
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9«·9 99 ··
Cg-Cg-alkinyl, trifluormethyl, Cg-Cg-cykloalkyl,
Cg-Cg-hydroxyalkyl, hydroxy, C4-Cg-alkoxy, Cg-Cg-alkenyloxy, Cg-Cg-alkinyloxy, benzyloxy, C1-C7-alkanoyloxy,
C2-C7-alkoxykarbonyloxy, C4-Cg-alkylthio, Cg -Cg-alkeny1thio,
Cg-Cg-alkinylthio, Cg-Cg· cykloalkyloxy,
Cg-Cg-cykloalkylthio, C2-C7-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl,
C2-C7-alkylaminokarbonyl, C3-C13 -dialkylaminokarbonyl, karboxy, fenyl, fenoxy, fenylthio, pyridyloxy, pyridylthio nebo
NR5R6, kde
R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, C-j-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkeny!, a Cg-Cg-alkinyl,
R2 je vodík, halogen, kyano, C-^-Cg-alkyl, trif luormethyl, hydroxy, C-j-Cg-alkoxy benzyloxy nebo C-j-C7-al kanoyloxy, kde R1 a R2, pokud jsou sousední, případně tvoří můstek, který je vybrán z
-<CH2)4-, -(CH=CH)2- a -CH2O-CR7R8-O-, kde
R
R a R jsou nezávisle navzájem vodík nebo C-j - Cg-alkyl ,
R3 je vodík, halogen, Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl nebo
C4-Cg -hydroxyalkyl a
R4 je vodík, C4-Cg-alkyl,.Cg-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl,
Cg-Cg-cykloalkyl, hydroxy, C^-Cg-alkoxy nebo benzyloxy, k je 0 nebo 1,
A je C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou až třikrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje C-j Cg alkyl, hydroxy, C^-Cg-alkoxy, fluor, kyano nebo fenyl,
C4-Cg-alkadienylen, který je případně substituován jedním ·· · ·· ·· ·♦ ·· « ♦ · · · · · · · · · • · · · » · ··«· • ···· · Ί · 9 9 ·»· ··· « · · » · · · • · > β a a · a a · a a a a a nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -Cl^-alkyl, fluor, kyano nebo fenyl,
1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován C-j-C^ alkylem, fluorem, kyano nebo fenylem, ethinylen,
D je vybráno ze souboru, který zahrnuje C-^-C^Q-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg-alky] , hydroxy, nebo C^-Cg-alkoxy,
CzCiQ-alkenylen, který jě případně Substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C-j^-C6-alkyl, hydroxy nebo C-^-Cg-alkoxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
C3-ClQ-alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje Cj -Cg-alkyl, hydroxy nebo C^-Cg-alkoxy a Cl-C10 -a.lky.len, C^-C^Q-alkenylen nebo C^-C^Q-alkinylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou navzájem isostericky nahrazeny 0, S, NR9, CO, SO nebo SC>2, kde
R9 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C-j ··Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl, C-^-Cg-alkinyl, Cj-Cg-aeyl nebo Ci-Cg-alkylsulfonyl, ·. ..
E je vybráno z
kde heterocyklický kruh může také případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 4 a q je 2 nebo 3,
Ř10 je vodík, C-j-Cg-alkyl, hydroxy, hydroxymethyl, karboxy nebo C2-C?-alkoxykarbony1 a
R11 je vodík, C^-Cg-alkyl nebo oxoskupiha sousedící s atomem dusíku, kde
R10 a R11 případně spolu tvoří C^-C-g-alkylenový můstek za tvorby bicyklického kruhového systému,
G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
Gl znamená zbytek
-(CH2)r-(CR13R14)S-R12 (Gl) kde r znamená celé číslo 1 až 3 nebo 0 a s j e 0 nebo 1,
R je vybráno ze souboru, který znamena vodík, C-j - Cg -alkyl, G-j-Cg-alkenyl , C3-Cg-alkinyl, C3-Cg-cykloalkyl, nasycený, pěti áž sedmi členný heterocykl, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kerá zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0, berizyl nebo fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tri cyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R12 má stejný význam jeko R12, ale je vybráno z něho nezávisle
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nébo 0 a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 je zbytek —c— (CH2)—(CR13R14j—R12 JI i S
O (G2a) nebo • *
- 17 —C-(CH2)-NR,2R14 o
(G2b) kde substituenty R12 a R14 mají význam uvedený shora nebo seskupení může také být dusíkatá heterocyklická vazba přes atom dusíku, vybraná ze souboru, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený monocyklický, pěti až osmi-členný heterocykl, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O nebo nasycený nebo nenasycený bi- nebo tricyklický, připojený nebo můstkový heterocykl s 8 až 16 atomy v kruhu, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O,
G3 je zbytek
- S02- (CH2) rR12 ' (G3) a
G4 je zbytek \ /Ar1 ° XAr2 (G4) φφφ φ · · * · · · • · φφφφ · · · φ • · · ·· · φφφφ • φ φ · φ · φ · · · φφφ ··· • φφφφ · · φφφ φ φφ φφφφ φφ φφ kde
Ar a Ar jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo naftyl a
G5 je zbytek
-COR15 (G5) kde
R15 je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl,
Cj-Cg-alkoxy, C3-Gg-alkenyloxy nebo benzyloxy, a kde
9 4- 19 19 aromatické kruhové systémy v substituentech R , R , R , R , R , r14, Ar1 a Ar2 a/nebo v kruhovém systému -NR42R14 mohou být nezávisle substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými zbytky, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, -Cg-alkyl, trifluormethyl,
C^-Gg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, C^-Cg-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, benzyloxy, fenoxy, merkapto, C-^-Gg-alkylthio, karboxy, C^-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-C-^-Cg--alkylamino, nebo di-(C1-Cg-alkyl)-amino a methylendioxy pro dvě sousední skupiny na aromatickém kruhu nebo kruhovém systému, stereoisomery a/nebo jejich směsi a farmakologicky přijatelné jejich kyselé adiční soli s výjimkou (E) -3-(3-pyridyl)-N-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]- 2 -propenamid hydrochloridu.
Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, které se liší v tom, ze substituenty R , R ,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14 a R15 a rovněž A a D zde označené mají následující význam ve spojeni s obecným
- 19 vzorcem
(I) kde halogen je fluor, chlor, brom nebo jod,
C-l-Cg-alkyl může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodně znamená methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, terc.butyl-, cyklopropylmethyl-, pentyl-, isopentyl-, terč.pentyl-, neopentyl-, cyklopropylethyl-, cyklobutylmethyl- nebo hexylovou skupinu, alkyleh je například methylen, ethylen, propylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen, heptamethylen, oktamethylen, nonamethylen nebo dekamethylen,
C-^-Gg-alkenyl může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodně znamená állyl-, 2-buleny]-, 3-butenyl, ·······-2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl,
2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-buleny1, 2-hexenyl, 5-hexenyl,
4-methyl-3-pentenyl nebo 2,2-dimethyl-3-hutenylovou skupinu, alkenylen je například ethenylen, propenylen, butenylen, pentenylen, hexenylen,. hexathenylen, heptenylen, oktenylen, nonenylen nebo decenylen,
Cg-Cg-alkinyl může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodně znamená propargyl-, 2-butinyl-, 3-butinyl-, 4-pentinyl-, 5-hexinyl- nebo 4-methyl-2-pentinylovou skupinu, alkinylen je například propinylen, butinylen, pentinylen, hexinylen, heptinylen, oktinylen, noninylen nebo decinylen,
Cg-Cg-cykloalky1 je výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl,
C1 Cg-hydroxyalky! obsahuje hydroxylovou skupinu v jednom ze shora uvedených alkýlových zbytcích, zejména ve formě hydroxymethylové a hydroxyethylové skupiny,
C-j -Cg-alkoxy, Cg-Cg-alkenyloxy, Cg-Cg-alkinyloxy každá obsahuje, nehledě na atom kyslíku C-^- Cg- alkyl · ,
Cg Cg- alkenyl- a/nebo Cg-Cg-alkinylovó skupiny uvedené shora, přičemž výhodné jsou methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, terč.butoxy-, allyloxy- a propargyloxylová skupina a je třeba vzít v úvahu, že Cg-Cg-alkoxyskupina může být zcela nebo částečně substituována fluorem, například difluormethoxy, trifluormethoxy nebo 2,2,2-trifluormethoxy,
Cg - Cg - alky1thio, Cg - Cg - alkenyl. thio, Cg - Cg - alkiny1thio každá obsahuje, nehledě na atom síry Cg-Cg-alkyl-, Cg-Cg-alkenylnebo Cg-Cg-alkinylové skupiny uvedené shora, zejména methylthio-, ethylthio-, isopropylthio- a terč.butylthio skupiny,
Cg-Cg-cykloalkyloxy á Cg-Cg-cykloalkylthio jsou výhodné jako cyklopentyloxy- a cyklopentylthio- a/nebo cyklohexyloxy- a cyklohexylthiové skupiny,
Cg-C7-alkanoyloxy skupiny obsahují, nehledě na atom kyslíku, alifatický acylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména acetoxy-, propionyloxy- a pivaloyloxy skupinu,
C2-C7-alkoxykarbonylové skupiny obsahují, nehledě na karbonylovou skupinu, jednu z Cj-Cg-alkoxy skupin uvedených shora, zejména methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, isopropoxykarbonyl-, isóbutoxykarbonyl- a terč.butoxykarbonylovou skupinu,
C2-C7-al koxykarbony.1 oxylové skupiny obsahují, nehledě na atom kyslíku, jeden z C.2-C7-alkoxykarbonylových zbytků uvedených shora, zejména methoxykarbonyloxy-, ethoxykarbonyloxy-, isopropoxykarbonyloxy-, isobutoxykarbonyloxya terč . but. oxykarbony] oxy lovou skupinu a rovněž allyloxykarbonyloxylovou skupinu,
C2-C7-alkylaminokarbonyl a C2-C12-dialkylaminokarbonylové skupiny obsahují vedle karbonylové skupiny alkylaminovy a/nebo dialkylaminový zbytek, jehož C-^-Cg-alkylové skupiny mají význam uvedený shora, kde výhodné jsou dimethylaminokarbonyl-, diethylaminokarbonyl- a diisopropylaminokarbonylové skupiny a nehledě na nesubstituovanou aminoskupinu, jedna z následujících
C^-Cg-alkylaminových skupin a/nebo di-(C-^-Cg-alkyl) aminových skupin může být považována za skupinu vzorce NR5R6,
C-j Cg alkylamino obsahuje jednu z C-j -Cg-alkylových skupin uvedených shora, zejména ve formě met hy laminoethylamino , propylamino-, isopropylamino-, butylamino- a terč.butylaminové skupiny, di-(Cj-Cg)alkylamino nese dvě stejné nebo různé shora uvedené C^-Cg-alkylové skupiny na atomu dusíku, zejména ve formě dimethy]amino-, diethylamino-, dipropylaminodiisopropylamino-, isopropylmethylamino-, dibutylamino nebo terč.butylaminové skupiny,
C^-Cg-acyl je zbytek alifatické nasycené nebo nenasycené,
·· · přímé nebo rozvětvené karboxylové kysdeliny, zejména ve formě formyl-, acetyl-, propionyl-, akryloyl-, butyryl-, isobutyryl-, methakryloyl-, cyklopropylkarbonyl-, pentaňoyl-, pivaloyl-, cyklobutylkarbonyl-, hexanoyl a diměthylakryloylové skupiny,
Cj-Cg-alkansulfonyl je výhodně methansulfonyl-, ethansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl, pentansulfonyl a hexansulfonylová skupina, nasycené pěti- až sedmičlenné heterocykly s jedním nebo dvěma heteroatomy jsou zejména tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, hexahydroazepinyl, piperazinyl, hexahydrodiazepinyl nebo morfolinyl, monocyklické aromatické pěti- nebo šestičlenné heterocykly s jedním až třemi heteroatomy jsou zejména furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, připojené bi- a tricyklické aromatické nebo částečně hydrogenované karbocyklické kruhové systémy s 8 až 16 atomy kruhovými atomy uhlíku a alespoň jedním aromatickým kruhem jsou výhodně benzocyklobutyl, indanyl, indenyl, naftyl, dihydronaťtyl, tetrahydronaftyl, bifenylenyl, fluorenyl, antryl, dihydroantryl, fenantryl, dihydrofenantryl, kde jsou mono- nebo dioxo-deriváty zbytku indanonu, tetralonu, antronu, antrachinonu, fluorenu, fenantronu, dibenzocykloheptenonu, dihydrod.i benzocykl oheptenonu nebo tetrahydrodibenzocyklooktenonu chápány za částečně hydrogenované karbocyklické kruhové systémy, • 9 připojené bi- a tricyklické aromatické nebo částečně hydrogenované heterocyklické kruhové systémy s 8 až 16 atomy kruhovými atomy uhlíku a alespoň jedním aromatickým kruhem jsou například imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indoly!, indolinyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxažolopyridyl, thiazolopyridyl, isothiazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, benzopyranyl, chinolyl, isochinolyl, dihydrochinolyl, tetrahydroehinolyl, benzodioxanyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepiny1, dihydrodibenzothiepinyl, oktahydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzodiazepinyl, dihydrodibenzoxazepinyl, dihydropyridobenzOxepinyl, dihydropyridobenzoxazepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl nebo dihydropyridobenzothiazepinyl, kde jejich mono- nebo dioxo-deriváty a/nebo případně jejich možné tautomery jsou považovány za částečně hydrogenované heterocyklické kruhové systémy např. zbytky indolinonu, isatinu, benzoxazolonu a/nebo jeho tautomery hydroxybenzoxazol, benzisoxazolonu, benzothiazolon, benzoisothiažolon a beňzimidazolon a/nebo jejich tautomery, hydroxybenzisoxazol, hydroxybenzothiazo 1., hydroxybenzoisothiazol a hydroxybenzimidazol, indazolinonu, oxazolopyridinonu, thiazolopyridinony, pyrazolopyridinony a imidazopyridinony a/nebo jejich tautomery hydroxyoxazolopyridin, hydroxythiazolopyridin, hydroxypyazolopyridin a hydroxyimidazopyridiny, zbytky chromanonu, chromonu, chinolinonu, dihydrochinolinonu, tetrahydrokarbazolonu, akridonu, dihydrodibenzoxepinonů, benzocykloheptathiofenonů, dihydrothienobenzothiepinonů, dihydrodibenzothiepinonů, dihydrodibenzoazepinonů, benzocykloheptapyridionů, dihydropyridobenzoxazepinonů, dihydrodibenzothiazepinonů a dihydropyridobenzothiazepinonů, nasycené a nenasycené monocyklické čtyř- až osmi-členné heterocykly představované vzorcem -NR12R14 jako seskupením, které bez ohledu na základní atom dusíku mohou případně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z N a/nebo S a/nebo O, např. azetidin, pyrrolidin, piperidin, (1H)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, (1Ή)tetrahydroazepin, oktahydroazocin, pyrazolidin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin, thiomorfolin nebo thiomorfolin-1,1-dioxid, nasycené nebo nenasycené bi- nebo triciklické, připojené nebo rozvětvené heterocykly s 8 až 16 kruhovými atomy, představované vzorcem -NR42R14 jako seskupením, které bez ohledu na základní atom dusíku mohou případně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z N a/nebo S a/nebo O, např. 5-aza-bicyklo[2.1.1]hexan, 2-aza-bicyklo[2.2.1]heptan,
7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, 2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan,
2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan, 9-aza-bicyklo[3.3.1]nonan, indolin, isoindolin, (1H)-dihydrochinolin, (1H)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroisochinolin, (1H)-tetrahydrochinolin, (1H)-tetrahydrochinoxalin, (4H)-dihydrobenzoxazin, (4Ή)-dihydrobenzothiazin, (1Ή) - tetrahydrobenzo [b] azepin, (1H). · tetrahydrobenzo [ c] azepin, (3H)-tetrahydrobenzo[d]azepin, - · .
(5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
1,2,3,4-tetrahydro-9H pyrido[3,4-b]indol, (10H)-dihydroakridin, 1,2,3,4-tetřahydroakridaríon, (3 OH)-fenoxazin, (10H)-fenothiazin, (5Hj-dibenzazepin, (5H) -dihydrodibenzazepin, (5H) -oktahydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin,
44 44 44 « 4 4 4 4 · · 4 4 4 4
444 4 4 4 4 44 4
4444 444 44 444 444
4 4 4 4 4 4
4444 4 44 4444 44 44
- 25 (11H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-dihydrodibenz[b,f]thiazepin nebo (5H) tetrahydrodibenzazocin, rovněž typické tautomery v případě substituce heterocyklu jako takového nebo v připojeném kruhovém systému volnými hydroxy-, merkaptoa/nebo amino skupinami, a stereoizomery takové jako, jsou-li použitelné, cis/trans-izomery, endo/exo-izomery, optické izomery jako enantiomery, diastereomery jako čisté izomery nebo směsi a/nebo racemické směsi, rovněž farmakologicky přijatelné kyselé adiční soli s organickými nebo neorganickými kyselinami, kde jsou výhodné hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty a fosfáty jako adiční soli s vhodnými anorganickými kyselinami a acetáty, benzoáty, citráty fumaráty, glukonáty, maláty, maleáty, metansulfonáty, laktáty, oxaláty, sukcináty, tartráty a tosyláty jako adiční soli s vhodnými organickými kyselinami.
Sloučeniny, ve kterých substituenty označené v obecném vzorci I
mají následující -významy jsou zvlášť výhodné:
(I) ·· · • · kde R1 je vodík, halogen, kyano, C-^-Cg-alkyl, trifluormethyl, C3-Cg-cykloalkyl, C1-C4-hydroxyalkyl, hydroxy, C-j^-C^^-alkoxy, benzyloxy, C4-C4-alkanoyloxy, C1-C4-alkylthio,
C2-C5-alkoxykarbony1, aminokarbonyl,
C3-Cg-d.iaikyl aminokarbonyl, karboxy, fenyl, fenoxy, pyridyloxy nebo
NR5R6, kde
R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík a C4-Cg-alkyl,
R2 je vodík, halogen, C4-Cg-alkyl, trifluormethyl nebo hydroxy, kde
R1 a R2, pokud jsou sousední, případně tvoří můstek, který je vybrán z
-<CH2)4- a -(CH=CH)2- a -CH2O-CR7R8-Ό-, kde
R7 a R8 jsou nezávisle navzájem vodík nebo C4-Cg-alkyl,
R2 je vodík, halogen, C-^-Cg-alkyl a
R4 je vodík, C^-Cg-alkyl, C3-Cg-aikenyi, hydroxy,
C4-Cg-alkoxy nebo benzyloxy, k je 0 nebo 1,
A je C2-Cg-alkenylen, který, je případně substituován jednou až třikrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje C4 C3~alkyl, hydroxy, fluor, kyano nebo fenyl,
C4-Cg-alkadienylen, který je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje C4-C3-alkyl, fluor, kyano nebo fenyl,
1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován ·· ·
- 27 C^-C^ alkylem, fluorem, kyano nebo fenylem, ethinylen,
D je vybráno ze souboru, který zahrnuje C-^-C-^Q-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C^-Cg-alkyl nebo hydroxy,
C2-Cio-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje Cj-C-j-alkyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
C^-CiQ-alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru/ který zahrnuje Cχ-C3-a1ky1, hydroxy a
C1-C10-alkylen, C2-C10-alkenylen nebo C-j-C10-.alkinylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou isostericky nahrazeny O, S, NR^, CO, SÓ nebo S02, kde je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C^-C-^-alkyl, Cý -Cg--acyl nebo methansulfonyl,
E je vybráno z
(CH2)p (El)
nebo
R
(E2), kde heterocyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 4 a q je 2 nebo 3,
R10 je vodík, -alkyl, hydroxy, hydroxymethyl, karboxy nebo C2-C7-alkoxykarbonyl a
R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
Gl znamená zbytek
-(CH2)r-(CR13R14)S-R12 (Gl) kde r znamená 0, 1 nebo 2 a s je 0 nebo 1,
R13 je vybráno ze souboru, který znamená vodík, C^-Cg-alkyl, C3-Cg-alkenyl, C3-Cg-alkinyl, C3-Cg-cykloalkyl, ♦ Φ φφ • · · φ φ · φ φφφ φφφ •Φ φφφφ φφφ φ
φ φ φφ » φ » φ φφφ benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O a jsou vázány bud' přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R13 má stejný význam jeko R12, ale je vybráno nezávisle
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané, ze skupiny, která zahrnuje K a/nebo S a/nebo O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, · · « • · 9 9
999 999 • ·
99 ·· 9 <·· ·♦ • · · · · · · • · · · · · • ···· · · · * · • · · » · ···· · «· ···· ·· připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 je zbytek —e—(c η2)γ— (c r13r14)-r12 o s —c—(ch2)—nrr1 II r
O (G2a) (G2b), kde substituenty R12 a mají význam uvedený shora nebo seskupení ^NR12R14 může také být dusíkatá heterocyklická vazba přes atom dusíku, vybraná ze souboru, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený monocyklický, pěti až osmi-členný heterocykl, který nehiedě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0 nebo nasycený nebo nenasycený bi- nebo tricyklický, připojený nebo můstkový heterocykl s 8 až 16 atomy v kruhu, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O, • · 4
G3 je zbytek so2-(CH2)rR12 (G3)
G4 je zbytek >rAr1 ° \Λ 2 Arx (G4), kde · -*
Ar a Ar jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo naftyl a
G5 je zbytek
-COR (G5) kde je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl,
C-j.- Cg -alkoxy, Cg-Cg-alkenyloxy nebo benzyloxy, a aromatické kruhové systémy ve kterém substituenty R1., R , R R12 , R12, R14, R45, Ar1 a Ar2 a/nebo v kruhovém systému -NR42R44 mohou nést nezávisle navzájem jeden až tři. stejné nebo různé substituenty., které j sou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, Cj-Cg-alkyl, trifluormethyl, Cg-Cg-eykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, C^-Cg-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, Cj-Cg-alkylthio, karboxy, C-j-Cg-alkoxy karbony 1, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Cj-Cg-alkylamino, nebo di-(C^-Cg-alkyl)-amino a kde dvě sousední Skupiny mohou tvořit další kruh přes methylendioxylový můstek.
- 32 Sloučeniny, ve kterých substituenty označené v obecném vzorci J
II
A—c-N—D
I
R4 mají následující významy jsou zvlášť výhodné:
kde R1 je vodík, halogen, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxy, Cj-C4-alkoxy, ethylthio, methoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, aminokarbonyl, karboxy a fenoxy, o
R je vodrk, halogen, trrfluormethy1 nebo hydroxy,
R·3 je vodík nebo halogen,
R4 je vodík, C-^-C-j-alkyl, hydroxy, C4-Cg-alkoxy, k j e 0 nebo 1,
A je C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou až dvakrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje C-j C^-alky], hydroxy nebo fluor nebo
C^-Cg-alkadienylen, který je případně substituován C^-C-alkylem nebo 1 nebo 2 atomy fluoru, nebo
1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován fluorem,
D je C-j^-Cg-alkylen, který je případně substituován jednou • ·
- 33 nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy,
C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
Cg-Cg-alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy a
Cg-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen nebo Cg-Cg-alkinylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou isostericky nahrazeny O, S, NH, N(CH3), N(COCHg), N(SO2CH3) CO, SO nebo S02,
E je vybráno z
kde heterocyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p s 3 q j e 2 nebo 3,
R4® je vodík, -alkyl, hydroxy, hydroxymethyl a
R11 je vodík, nebo qxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
Gl znamená zbytek
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12 (Gl) kde r znamená 0, 1 nebo 2 a s je 0 nebo 1,
19·
R je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C-j-Cg-alkyl, C3-Cg-cykloalkyl, benzyl nebo fenyl, benzocyklobutyl, indanyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, oxotetrahydronaftyl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, fenantryl, dihydrofenantryl, oxodihydrofenantryl, dibenzocykloheptenyl, oxodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, oxodihydrodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocyklooktenyl, tetrahydrodibenzocyklooktenyl a oxotetrahydrodibenzocyklooktenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, ·· · • · furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pýrimidinyl, triazinyl, irnidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indolyl, indolinyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxázolyl, oxobenzoxazolinyl, benzisoxazolyl, oxobenzisoxazo1inyl, benzoťhiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzoisothiazolyl, oxobenzoisothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazólinyl, indazolyl, oxoindazo.1 iriyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, isóthiazolopyridyl, imidazopyridyl, oxodihydroimidazopyridyl, pyrazolopyridyl, oxodihydropyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, isoehinolyl, dihydrochinoly] , oxodihydrochinolinyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxanyl tetrahydroGhinolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, naftyridinyl, karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, oxotetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenpthiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, oxodihydródibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, oxodihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl., dihydrodibenzazepá.nyl, oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepányl, benzocyk1oheptapyridyl, oxobenzocyk.1 oheptapyridyl, dá hydropyrá dobenzodá azepinyl, dihydrodibenzoxazepinyl., dihydropyridobenzoxepinyl, dihydropyridobenzoxazepinyl, oxodihydropyridobenzoxazepinyl, dá hydrod i benzothiazepinyl, oxodihydrodibenzothiazepiny.1 , dihydropyridobenzothiazepinyl, oxodihydropyridobenzothiazepinyl, vázané přímo mebo přes methylenovou skupinu,
- 36 • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··
R42 má stejný význam jeko R42, ale je vybráno z něho nezávisle,
R44 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, indanyl, indenyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxažolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazdlyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, ch.inoly.1 nebo tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 je zbytek —C—(CH2)r— (CR13R14)—R12 O (G2a) a, —c—(GH2)-NR12R14 o (02 b) kde substituenty R42 a R44 mají význam uvedený shora nebo představuje seskupení
-NR12R14 které tvoří přes dusíkový kruhový atom azetidin, pyrrolidin, • ·
- 37 piperidin, (IH)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, (IH)tetrahydroazepin, oktahydroazocin, pyrazolidin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin, thiomorfolin-1,l-dioxid, 5 ·aza bicykl o[2.1.1]hexan,
2-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan,
2,5-diaza-bicyklo[2.2 .1]heptan, 2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan,
8- aza-bicyklo[3.2.1]oktan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan,
9- aza-bicyklo[3.3.1]nonan, indolin, isoindolin, (IH)-dihydrochinolin, (IH)-tetrahydrochinolin, (2H) -tetrahydroisochinolin, (IH)-tetrahydrochinoxalin, (4Ή)-dihydrobenzoxazin, (4H)-dihydrobenzothiazin, (IH)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (IH)-tetrahydrobenzo[c]azepin, (IH)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (5Ή)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-dihydroakridin, 1,2,3,4-tetrahydroakridanon, (10H)-fenoxazin, (10H)-fenothiazin, (5H)-dibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzazepin, (5H)-oktahydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin, (1IH)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-dihydrodibenz[b,f]thiazepin nebo (5Ή)tetrahydrodibenzazocin,
G3 je zbytek ...
-S02-(CH2)rR12 (G3)
G4 je zbytek • Ar'
O XAr2 <G4),
kde
Ar1 a Ar3 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo naftyl a
G5 je zbytek
-COR15 (G5) kde
R15 je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl,
C-pCg-alkoxy, Cg-Cg-alkenyloxy nebo benzyloxy, a aromatické kruhové systémy ve kterých substituenty mohou být nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, C-j^-Cg-alkyl, trifluormethyl,
C-j-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, C-^-Cg-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, meřkapto, C^Cg-alkylthio, karboxy, Cj^-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Cj-Cg-alkylamino, nebo di-(Cj-Cg-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh přes methylendioxylový můstek.
Další výhodné provedení vynálezu jsou sloučeniny , které jsou rozlišeny v tom, že označené substituenty ve vzorci I
<I) • · ·· ·* mají následující význam:
R1 je vodík, halogen, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy nebo methoxykarbonyl,
R je vodík nebo halogen,
R3 je vodík, r4 je vodík, Cg-Cg-alkyl nebo hydroxy, k je 0 nebo 1,
A je C2-Cg-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy nebo fluor, nebo
C2-Cg· ail kenyl en, který je případně substituován jednou až dvakrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy nebo fluor nebo
Cg-Cg-alkadienylěn, který je případně substituován 1 nebo 2 atomy fluoru, nebo
1,3,5hexatrienylen,
D je C2-Cg-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát subst .i tuentem vybraným ze souboru , který zahrnuje methyl nebo hydroxy, =..... - . ..
C2Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
C2-Cg-alkylen, C2 Cg-alkenylen, přičemž jedna až tři ·· · methylenové jednotky jsou isostericky nahrazeny O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) nebo CO,
E j e vybráno z nebo
(El)
<E2), kde heteroeyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou nezávisle navzájem být 0, 1,2 nebo 3, s tím, že n + p < 3 a q je 2,
R10 je vodík, methyl nebo hydroxy, a • ·«···· · · · ··· • · · · · * ·«·· · ·· ···· ··
- 41 R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík,
C3-Cg-cykloalkyl, methoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, trifluoracetyl, difenylfosfinoyl nebo zbytky
-(CH2)—(CR13R1*)—R12 (Gl) a
~C-(CH2)r—(CR13R14)-R12 O (G2a) —c—(CH2)—N812R14 O (G2b) a
~S02—(CH2) R12 (03) kde r znamená 0, 1 nebo 2 a s je 0 nebo 1, ·· »* < · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·* • '4 · « · · « · · • ···· • · ···· ·
R12 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, benzyl nebo fenyl, indanyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftýl, oxotetrahydronaftyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, dibenzocykloheptenyl, oxodibenzocykloheptenyl, dihýdrodibenzocykloheptenyl, oxodihydrodibenzocykloheptenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, f uryl, Lh:i enyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothi enyl, indoly1, indoliny1, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzisoxazolyl, oxobenzisoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzoisothiazolyl, oxobenzoisothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, i sothi azolopyridyl, imidazopyridyl, oxodihydroimidazopyridyl, pyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, isochinolyl, dihydrochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotétrahydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinoxalinyl, ehinazol i riyl, na-f tyr-idinyl-., karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, oxotetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, oxobenzocykloheptathienyl, dihydrothienobénzothiepinyl, oxodihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl,
- 43 oxobenzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzoxepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl, oxodihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R12 znamená vodík, methyl, fenyl· nebo benzyl,
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, naftyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl nebo tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, kde ve vzorci I c—(ch2)—nr12r14 II r ° (O2b)
-NR12R14 může být vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, (1H)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, oktahydroazocin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin,
2-aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan,
2.5- diaza-bicýklo[2.2.1]heptan, 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan,
2.5- diaza-bicyklo[2.2.2]oktan, indolin, isoindolin, (1H)-dihydrochinolin, (1H)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroisOchinolin, (1H)-tetrahydrochinoxalin, (4H)-dihydrobenzoxazin, (4H)-dihydrobenzothiazin, (1H)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
1,2,3,4-tetrahydrq-9H-pyrido[3, 4-b]indol.
• · · (10H)-dihydroakridin, 1,2,3,4-tetrahydroakridanon, (5H)-dihydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (5H)-tetrahydrodibenzazocin.
Sloučeniny, ve kterých označené substituenty ve vzorci
O ii
-G-NI
R4 (I) mají následující významy jsou zvlášč výhodné:
R1 je vodík, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl nebo hydroxy,
R a R jsou vodík
R4 je vodík, nebo hydroxy;
k je 0 nebo 1,
A je C2-C4-alkylen, který je případně substituován fluorem,
D je C2 Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E a C2-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen, přičemž methylenová jednotka může být isostericky nahrazena O, NH, N(CHg) nebo CO nebo ethylenová skupina může být nahrazena ·· · isostericky NH-CO a/nebo CO-NH nebo propylenová jednotka může být isostericky nahrazena NH-CO-O a/nebo O-CO-NH,
E je vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridín, hexahydroazepin, morfolin a hexahydro-1,4-oxazepin, kde heterocyklický kruh, případně sousedící s atomem dusíku může být substituován oxo s kup i nou,
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, terč.butoxykarbonyl, difenylfosfinoyl nebo jeden ze zbytků —(CH2)r—(CR13R14)—R12 (Gl) a
—C-(CH2)—(CpJW)- r'2 o (G2a) —c—(CHo)—nr12r14 II O —S02—(CH2)rR12 (G3) kde • · · • · r znamená O nebo 1, s j e 0 nebo 1, i O z
R je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, benzyl nebo fenyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, dibenzoeykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, isochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxany1, chinazolinyl, akridinyl, oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, ,dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, ok tahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
-i o
R znamena vodík, methyl, fenyl nebo benzyl,
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, • · · methyl, benzyl, fenyl, naftyl, furyl, thienyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indol yl, benzoxazolyl, benzothiazol-yl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl nebo tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, kde ve vzorci —C—(CH2)—NR R II r
O
-NR12R14 může být vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, hexahydroazepin, morfolin,
2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, indolin, isoiňdolin, (1H)-dihydrochinolin, (1H)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroisochinolin, (1H)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (TH)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
1,2,3,4-tetrahydroakridanon, (5Ή)-dihydrodibenzazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin a aromatické kruhové systémy, mohou být v substituentech nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl,
Cg-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Cg-Cg-alkoxy _, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, Cg-Cg-alkylthio, karboxy, Cg-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl , nitro, amino, mono-Cg-Cg-alkylamino, nebo di-(Cg-Cg-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh s methylendioxylový můstek.
Zvlášť. výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I,
O
II
C-N-D-E
I
R4 (I) kde označené substituenty mají následující významy:
R1 je vodík, fluor, methyl, trifluormethyl nebo hydroxy,
R a RJ ]sou vodík
R4 je vodík, nebo hydroxy, k je 0,
A je ethenylen (vinylen) nebo 1,3-butadienylen,
D je C2-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E
E je vybráno ze souborukterý zahrnuje pyrrolidin, piperidin, hexahydroazepin nebo morfolin, _
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje benzyl, fenethyl, fluorenylmethyl, antrylmethyl, difenylmethyl, fluorenyl nebo dihydrodibenzocykloheptenyl, furylmethyl, thienylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzothienylmethyl, chinolylmethyl, fenylthienylmethyl, fenylpyridylmethyl, dihydrodibenzoxepinyl, • · · · · · dihydrodibenzothiepinyl, acetyl, pivaloyl, fenylacetyl, difenylacetyl, difenylpropionyl, nafty]acetyl, benzoyl, naftoyl, antrylkafbonyl, oxofluorenylkarbonyl, oxodihydroantrylkarbonyl nebo dioxodihydroantrylkarbonyl, furoyl, pyridy]karbonyl, chromonylkarbony 1, chinoly.lkarbony 1 , naftylaminokarbonyl, dibenzylaminokarbonyl, benzylfenýlaminokarbonyl, difenylaminokarbonyl, indolinyl-l-karbonyl, dihydrodibenzazepin-N-karbonyl, t e t rahydrochinol inyl -N-karbonyl,
t.etrahydrobenzo [b] a z ep inyl N- karbonyl, methansulfonyl, f enyl sulf.onyl, p-toluensulfonyl, naftylsulfonyl, chinolinsulfonyl a difenylfosfonyl, aromatické kruhové systémy, mohou být nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl,
Cg-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Cg-Cg-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, Cg-Cg-alkylthio, karboxy, Cg-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Cg-Cg -alkylamino, nebo di -(Cg -Cg-alkyl·)—amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh přes methylendioxylový můstek.
Příklady sloučenin s příslušnými definicemi substituentů jsou uvedeny v následující tabulce I. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
- 50 • · · · · · ·· ··
Tabulka 1:
Doložené sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu
(Ok
č. R’ k A R4 D-E-G
1 H 0 CH=CH H
CHXz 'N \
2 H 0 CH=CH-GH=CH ' . H
\\
CH2-<3 'ň—Z
v
3 H 0 CH=CH H
JZ
ch2ch2ch 2ch2—< ‘ N-
y
4 H 0 ČH-CH H ch2ch2nh —c —c B X > a //
\ //
k
4444 4 4
444 444
4
4 4 4
- 51 Tabulka 1 (pokračování)
č. 5 R1 k A R* D-E-G
H 0 CH=CH H Vy CH2CH2CH2CH2—N — 0
6 H 0 CH=CH H CH2CH2 -
7 H 0 CH-CH-CH-CH H x>< ch2ch2 \jx
8 H 0 CH=CH(CH2)2 i H Γ N—ch2—Λ Λ ch2ch2ch2ch2 ' J
9 H 0 CH=CH H ~ ch2 —w ch2ch2nh —c_o E
10 H 0 CH-CH H \\ // ch2ch2ch2ch2 xZ^^ / :rÁ A y
11 H 0 CH-CH H γ.κ/.η2^η2<:η2'* 0
12 Ή 0 CH=CH H Γ^Ν—SO2 / CH2CH2eH2CH2 '-\\ //
- 52 Tabulka I (pokračovaní)
č. r‘ k A R4 D-E-G
13 H 0 CH=CH H ch2ch2—
14 H 0 CH=CH H eH2CH2CH2CH2· O
*15 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2čh2ch2- X3nh
16 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2o— Oh
17 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2ch2ch2—\h
18 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2-( N — CH3
19 H 0 GH=CH-CH=CH > H ch2ch2ch2ch2- -<X '—' ch3
20 H 0 CH =CH (CH2)2 H ch2ch2ch2ch2- 0-3
21 H 0 CH=CH H ch2ch?nh — c a — 0—/ N (
22 H 0 CH—C I H /\
CN ch2ch2~—\
23 H 0 CH=CH H (CH2)8—/
24 H 0 CH-CH H ch2ch2ch2o—
25 H 0 GH=CH H ch2ch2ch2ch2- —\—ch2 — H.
• · · · ·
- 53 Tabulka 1 (pokračování)
č. R* k A ra D-E-G
26 H 0 CH=CH H /-\ NH ČH2CH2CH2CH2—/ N—' '-J
27 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2-( N-' \—J
28 H 0 CH=CH h Z - CH2~^ ch2 z
29 H 0 CH=CH H ch2ch=^}-ch2^
30 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH:—\ -CH2
31 H 1 CH-CH / - H ch2ch2ch2ch2—\-ch2-^
32 H 0 CH=CH OH ch2ch2ch2ch2 —\»-ch2~^
33 H 0 CH = C I CN H ch2ch2ch2ch2—\t-ch2-^
34 Ή 0 C--C H CH2CH2CH2CH2 —Zi ~ch2~(^
35 H 0 CH~CH(CH2)2 H ch2ch2ch2ch2 —\j-ch2-^
36 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2 —\-CH2-<^
37 2-F 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—\-CH2-3^
38 H 0 (CH=CH)3 H ch2ch2ch2ch2—\j-ch2-^
39 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2O—
·· · ·· ·· 99 ·· • 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 9 9 9 • 9999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 99
Tabulka 1 (pokračování)
č. R' k A R4 D-E-G
40 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2 N-CH2-Y
41 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2— n-gh2_Z/
42 Ή 0 CH-CH H h3c
ch2ch2ch2ch2-—Z N—CH2—γ
43 H 0 CH-CH H HO y ch2ch2ch2ch2—Y n-CH2-\
44 H 0 CH=CH H O
ch2ch2ch2ch2—Z N_CH2“\ λ
45 H 0 CH=CH H
l ch2ch2ch2ch2.- —1 \ II
-
46 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— A-ch2> OH
47 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— ~^n-ch2-^ S—och3
48 H 0 cH=ch-ch=ch H CH2CH2CH2CH2-<Z / N—CHj — A
49 H 0 CH=CH-CH=0H *· H
CH2CH2 - -ch2-# p
50 H 0 C = C H Γ v ? -\ 7-'
ch2ch2ch2ch2—/
·· · • Φ ·· ·· ··
Tabulka 1 (pokračování)
c. R1 k A R4 D-E-G
H 0 CH=CH H V - // ch2ch2
52 H 0 CH=CH-CH—CH H On CH2CH2CH2CH2 \ —/
53 H 0 CH—CH H CH2CH2CH2CH2—\ N A N
54 H 0 CH-CH H ch2-^ \-CH(C6Hs)2
55 H 0 CH-CH-CH=CH } H CH2~^ ~ CHfo6H5)2
56 H 1 CH-CH H CH2CH2—/N — CH(CgH5)2
57 H 0 CH = CH(CH2)2 H CH2CH2 /N CH(CgHs)2
58 H 0 CH — CH CH2CHF H CH2CH2—( χΝ ~ CH<C6H5)2
59 H 0 CH=CH H NH — C —/ N - CH(C6Hs)2 O .. .... ......................
60 H o CH=CH H / N - CH(C6H5)2 ch2ch2
61 H 0 CH=CH-CH-CH H CH2CH2CH2 \l — CH(C6H5)2
62 H 0 CH-CH H CH2CH2NH —/N — CH(C6H5)2
• · • · · » ·»*·
Tabulka 1 (pokračování)
č. R’ k A R* D-E-G
°63 H 1 CH = CH H ch2ch2ch2ch2-/ N - CH(C6H5)2
°64 H 0 CH---CH OH ch2ch2ch2ch2- 3 - CH(C6H5)2
'65 H 0 CH —C I CN H CH2CH2CH2CH2— 3 -CH(C6H5)2
66 H 0 C — C H ch2ch2ch2ch2_/ N - CH(e6H5)2
67 H 0 CH=CH(CH2)2 H ch2ch2ch2ch2-/ N -ch<c6h5)2
68 H 0 CH-=CHCHCF2 OH H ch2ch2ch2ch2— N -CH(C6H5)2
69 H 0 (CH2)2CH — OH / H CH2CH2CH2CH2— N -CH(C6H5)2
70 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—/ N -CH(C6H5)2
71 H 0 CK=CH-CH=GH ch3 ch2ch2ch2ch2— 3 - CH(C6H5)2
72 2-F 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2eH2- 3 - eH(C5H5)2
73 2-F 0 CH-CH-CH-CH ÓH ch2ch2ch2ch2— 3 - CH(C6H5)2
74 4-F 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2-/ N -CH(C6H5)z
75 5-F 0 CH-CH-CH-CH H ch2ch2ch2ch2- -/ N -CH(C6Hs)2
76 6-F 0 CH-CK-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—/ N - CH(C6H5)2
77 2-CI 0 CH=CH-CH=GH H ch2ch2ch2ch2-/ N - CH(C6H5)2
·· · • * 9999 • 9999
9
999 9 9
- 57 Tabulka 1 (pokračování)
č. R' k A R4 D-g-G
”78 6-CHj 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—M \ - /N — CH{CgHg)2
79 2-OH 0 CH-CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2- ζ~~\ - CH(C6H5)2
80 H 0 (GH=GH)3 H ch2ch2ch2gh2— ^2^N-CH(C6H5)2
81 H 0 GH-CH H ř ch2ch2ch2ch2 A-GH(C6H5)2
82 2-F 0 CH-CH H CH2CH2CH2CH2 N - CH(C6H5)2
83 5-F 0 CH=CH 1 H ř ch2ch2ch2ch2 \-CH(C6Hs)2
84 6-GH30 0 CH-CH H ch2ch2ch2ch2 A»-CH(C6H5)2
85 H 0 CH=CH-CH-CH H N - CH(C6H5)2
.. . ·«: S ·· ··.· . s· = r. .:r ch2ch2ch2ch2 ................
86 H 0 CH-CH H gh2ch2ch2o —č N-€H(C6H5)2
87 H 0 CH-CH-CHCH H ch2ch2ch2o ·—/ N-CH(C6Hs)2
88 H 0 CH=CH H CH?CH?NH —c—/ II ' 0 \ - CH(C6H5)2
89 H ó CH=CH H CH2CH2CH2CH=( N - CH(C6H5)2
• · • ·
Tabulka 1 (pokračování)
č. R* k A R4 D-E-G
90 —1 H 0 CH=CH H CH2CH '= CHCH2-^7\ — CH(C6H5)2
91 H 0 CH=CH ,H ch2c= cch2—- CH(C6H5)2
92 H 0 CH-CH H CH2CH2CH2CH2—— CH(C6H5)2
93 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2ch2—\ — CH(C6H5)2
94 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2OCH2—\j — GH(C6H5)2
95 H 0 CH-CH-CH=CH H CH2CH2CH2OCH2—\ — CH(CgH5)2
96 H 0 CH=CH H OCH2CH2CH2CH2—\ — ČH(C6H5)2
97 H 0 CH-CH H CH2CH2NH — C — o-\ — CH(C6H5)2
98 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2CH2CH2—\ — CH(C6H5).2
99 H 0 CH-CH H CH2CH2CH2OCH2CH2—\ — CH(C5H5)2
100 H 0 CH-CH H / N--CH(C6H5)2 ch2ch2ch2ch2nh — c^ g
101 H 0 CH=CH H (CH2)7-ζ \ - CH(C6H5)2
102 H 0 CH=CH H (CH2)g —/N — CH(CgH5)2
103 H 0 CH=CH H / N-CH(C6H5)2 (CH2)g NH —C. II O
• · · · 9
Tabulka 1 (pokračování)
č. R1 k A R4 D-E-G
104 H 0 CH=GH H h3c
CH2CH2CH2CH2—( N - CH(C6H5)2
105 H 0 CH=CH H HO . ch2ch2ch2ch2-V \ - CH(C6H5)2
106 H 0 CH=GH H o —K
CH2CH2CH2CH2—( N-CH(ČeH5)2
107 H 0 CH=CH H ch2ch2— A
(Í1
108 H 0 CH=CH H
/ ch2ch2ch2ch2- A,
1
*
109 H 0 ČH=CH-CH=GH. H ch2ch2ch2ch2-( A? N- F
. . . - — ...... ... - T . O F
110 H 0 G = C H /-y Cl
ch2ch2ch2ch2— N
o i
• · · · · ·
- 60 Tabulka 1 (pokračování)
' Č. R1 k A R D-E-G
ní-~ H 0 ch-ch-ch-ch H GH2CH2CH2CH2-( N- £ // Cl
x^ Λ Gl
112 H o c — c H Cl- 'V
ch2ch2ch2ch2--( N-
er χ. J
113 H 0 (CH2)2CH — CH H Cl-
/ ch2ch2ch2ch2-( Nď j)
114 H 0 CH=CH-CH=CH H Cl-
—\ \\
ch2ch2ch2ch2-/ N — c__/
cr J
115 ’ , - H 0 , CH-CH-CH-CH h “ —- oh_
\\ Y
ch2ch2ch2ch2—/ N—-i
X. jj
116 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2- N- L och3
- k M. ./ XX jj
* · ► · · « • · · • · · · · · • ·
9 9
- 61 Tabulka 1 (pokračování)
č. Ř1 k A ra D-E-G
117 H 0 CH=CH-CH=CH H
CH2 GH2-
118 H 0 CH-CH-CH^CH H
λ\
ch2ch2ch2ch2—/ Ň — [Γ \\ O
119 H 0 CH-CH H
v //
/ ch2ch2ch2ch2 N — f
120 H 0 CH=CH-CH=CH H
_//
N —
- .... _ , - - - ’ ch2ch2ch2ch2 (Γ
121 H 0 CH-CH H ch2ch2ch2ch2-/ N — < _7
1 z \ <v N
• · · Λ
- 62 Tabulka 1 (pokračování)
č R1 k A R4 D-E-G
122 H 0 CH=CH-CH=CH H -\
z
ch2ch2ch2ch2— O 7z -N
123 H 0 CH-CH H ch2ch2ch2ch2— o jZ
124 H 0 CH=CH-CH=CH H 77
7 ch2ch2ch2- Λ,-/
125 H 0 CH—C 1 CN H CH2CH2eH2CH2— -/ N- F 7 7
126 H 0 CH=CH-CH-CH - H- Fy
CH2CH2CH2CH2— O- F 7
127 H 0 ch=chch2c-f H Q
CH2GH2CH2eH2— N-
Vy
. -λ - 63 Tabulka 1 (pokračovaní)
Č. Ř* k A R4 D-E-G
12 β”’ H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— A- O
vy
T29 H 0 C= C H o
ch2ch2ch2ch2ch2— N—Z j
130 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2— Λ- N—Λ -//Λ
I H3C-
131 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— Λ- N—A a Λ
H3C-
132 H 0 CH=CH H /O\
ch2ch2ch2ch2- 3n- \ °
- z - · o
133 H 0 CH=CH H o
ch2ch2ch2ch2— ——-- Λ- \ -s / V-S
* · · 9 9 9 9 9 9 9 e • · 9 9 · 9 ···· • ···· · 9 · 99 ··· ··· • 9 · · 9 99 ···· · 9.9 9999 99 99
- 64 Tabulka 1 (pokračování)
č Ř1 k A R* D-E-G
134 H p CH=CH H CH2CH2CH2CH2— -o ,0
135 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2GH2- o ,0
//
136 H 0 CH=CH H [i Λκ
- CH2CH2GH2CH2“ o ,s
137 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2- o
;s
X/ .. _. - . ;
133 H 0 GH=CH H /-' \ /CH>
ch2ch2— H
V_ o
, 139 H 0 CH=CH-CH=CH H . CH, \ / 3
gh2ch2—<
o
140 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2- -/ N- CH. O
141 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2- —/ N- CH, t 3
O
- 65 Tabulka 1 (pokračování)
• · « · · · • * · ·
- 66 Tabulka 1 (pokračování)
č. Ř1 k A R4 D-E-G
151 H 0 CH=CH-CH=CH H • /- A
z —\ zf
ch2ch2ch2ch2-( N — O
152 H 0 CH-CH H
V
ch2ch2ch2ch2—/ N — O Ť
153 H 0 CH-CH Ή
V-
ch2ch2ch2ch2—ζ A-
1 v _/ o __//
154 H 0 CH=CH-CH=CH H
ch2ch2ch2ch2—( “Ά-
o
155 H 0 CH-CH H 0
ch2ch2ch2ch2—/ N—/
- = . — ^· ..........= - - J Ó j]
156 H 1° CH-CH H υ \\
1 1 ch2ch2ch2ch2-( N_/ O z -N Ij
» 1 t Cl
^1'^ • ·
• fl * · · • « · ·
- 67 Tabulka 1 (pokračování)
č. r‘ k A ra D-E-G
157 H 0 CH=CH-CH=CH H 0 v
) N
CH2CH2CH2CH2-/ N— o v
Cl
U58 . H 0 CH=CH H /—Λ
\\ //
CH2 CH2— o
159 H 0 CH=ČH H
y
ch2ch2ch2ch2- o
160 H 0 CH = C |
ck3 / ch2ch2ch2ch2-/ N — \\ /
O
161 H 0 CH = CHCHCHF i H
l OH ch2ch2ch2ch2-/ N — y
Ό
162 H 0 CH=CH-CH=CH H • \\ /7
ch2ch2ch2ch2—/ N—<
0
163 H 0 CH=CH H ch2ch2ch — ch- O- _ý
\K_/ O
164 H 0 CH=CH ch3
ch2ch,n — c-/ Čh3 ° 73 O
• ·
- 68 Tabulka 1 (pokračování)
♦ · φ ·· φ» φφ φφ
Φφφ · · » · φ φ · · φφφ φ φ · φφφ · φ φφφφ φ φ φ · φ φφφ φφφ • φ φφφφ φ » φφφφ φ φφ φφφφ ·Φ φφ
Tabulka 1 (pokračování)
C.
D-E-G
174
CH=CH ,(CH2)8
N-C
O
175
CH--CH ch2ch2ch2ch2
176
CH=CH-CH=GH
177
CH=CH ch2ch2gh2ch2 ch2ch
178
CH=CH ch2ch2ch2ch2
179
CH=CH-CH=CH ch2ch2ch2ch2
180
CH=CH
181
CH=CH
182
4-F
GH=CH • ·
Tabulka 1 (pokračování)
č. R‘ k A R4 D-E-G
183 H 0 CH=CH-CH=CH H Γ —\ r^=\ 0
ch2ch2ch2ch2—Z N-C-( -ί 8 Z \ /7
o
184 H 0 CH=CH H / \\
v 0
ch2ch2ch2ch2- ( N — o
185 H 0 CH=CH H
Λ
V- N !/ í;
ch2ch2ch2ch2— O- o
iee H 0 (CH=CH)3 H
\
V— N f/
ch2ch2ch2ch2—
\/
187 H 0 CH=CH H r~\ — O
ch2ch2ch2ch2-Z N — C \_/ II 0 zz
O \ ' *
188 Ή 0 CH=CH-CH=CH H r—\ -0
ch2ch2ch2ch2-Z N-C s_Z II G -v
O \ *
189 H 0 CH=CH H i -\ — N
ch2ch2ch2ch2—Z N—C 8 \\ N y
190 H 0 C ΞΞ C H — N
gh2čh2ch2ch2—/ N — C < / II - o N /
191 H 0 CH=CH H h,c \ r-\ N — ch3
ch2ch2ch2ch2—< N— O
192 H 0 CH=CH H HjC — CH, < n X y.
N—
ch2ch2ch2ch2—( N— O ch3
•9 9 9 ····
Tabulka 1 (pokračování) ♦
• *
999 9 9
9999
99 • · · · • · · ·
999 999 • 9 «·
č. Rr k A R4 D-E-G
193 H 0 CH=CH H /*—
\\
N —
CH2CH2CH2CH2-Z N- O
194 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ N- β- -o
G 1J
195 H 0 CH-CH H 9-
CH2CH2CH2CH2—Z N- o (Γ
196 2-CI 0 CH=CH H 9- A
t ch2ch2ch2ch2-Z N- 0 (Γ A
197 H 0 CH=CH H
ch2čh2ch2och2— \ N o (/
198 H 0 CH=CH H
l I I . N- /r\
..... I „ . ... - CH2CH2—-Z N o
199 i H 0 CH=CH H /7~
Í i 1-λ N —
CH2CH2CH2CH- — N-
- 72 Tabulka I (pokračování)
č. R1 k A R4 D-E-G
2ÓÓ- H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ \N—
201 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—Z~ \
202 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2 / \N— '—' o
203 H 0 CK=CH H t CH2CH2CH2CH2-f '-' O
204 H 0 CH=CH-CH=CH H €H2CH2CH2CH2-Z '—7 O
205 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—Z n—
206 H 0 CH=GH CH=CH H CH2CH2CH2GH2—/ N— '- θ
207 H 0 CH=CH H eH2CH2-/N—SO2 — CH3
- 73 Tabulka 1 (pokračování)
c. R1 k A R-* D-E-G
208 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2- -^~^n-so2— ch3
”209 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2- —\—so2 — ch3
210 H 0 CH=CH H (ČH2)6— N—SO2—CH3
211 H 0 CH=ČH H ch2ch2ch2nh- \i—so2 —ch3
212 H 0 CH=CH H ch2— - so2 ——- ch3
213 H 0 · CH=CH H ch2ch2gh2ch2— £}-So2- -ch3
214 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— <^~^n-sq2— - CH,
215 H 0 CH=CH ‘ . H ch2ch2—/ —so2 —
\_ -/ \ z /7 7
216 H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2- 7 N-SO2-7
//
217 ... ... H . . 0 ......CH=CH H \ / — \
ch2gh2—/ / J°2 λ\ /—Λ
>
218 H 0 CH=CH-CH=CH H í~ λ
ch2ch2—( n-so2-< Y=y J \ /
v \\ //
219 H 0 CH=CH H r~\
ch2ch2ch2ch2— \ /“s°2-3x λ
220 H 0 C = C H
ch2ch2ch2ch2— \z n~sq2-^ y~.
Y
• · *
- 74 Tabulka 1 (pokračování)
č. r' k A R4 D-E-G
221 H 0 (CH2)2CH — CH H CH2CH2CH2CH2—-sq2 —
222 H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2eH2CH2-
223 H 0 CH=CH H <C H2>5 — SO2 —(f Y 7
224 H 0 CH-CH H (CH2)8 —/N - SO2~X^j]
225 H 0 CH=CH H Cl CH2CH2CH2CH2-/ \-SO2-/7 H τ' N--\ |^S
226 H 0 CH=CH-CH=CH - H Cl CH2CH2CH2CH2-f \-SO2 —H s
227 H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2 </ \j SO2 — N N
228 - h - - - 0 - CH=CH H - - ch2ch2 —Z N—so2-/ y^^-c, ch3
229 H 0 CH—CH H ch2ch2ch2ch2—7 N-—SO2—Λ Jj J CH.
230 H 0 CH CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2-f N—so2-/ jj I '-' V Cl CH,
·· ··
Tabulka 1 (pokračování)
č. r’ k A R4 D-E-G
231 H 0 CH-CH H ch2ch2ch2ch2-\—so2 \ o
232 H 0 CH=CH H CH2ČH2CH2CH2-\ 0 V j
233 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ck2—\· ' 0 V J)
234- H 0 CH=CH / H (CH2)g —/ N — \~J II u 0 A /
235 H 0 CH=CH H /—\ /*' gh2ch2ch2ch2—/ N-y '—' xo
236 H 0 GH=CH-CH=CH H r~\ Λ CH2CH2CH2CH2—/ N—/ '-' 0
237 H 0 CH=CH H /—\ OGH3 CH2CH2CH2CH2-/
238 H 0 CH=CH-CH=CH H /0CH· CH2CH2CH2GH2 7 N —·X Y—/ O
239 H 0 CH=CH H /—\ o—\ CH2CH2GH2CH2—/ n— ' ' O
240 H 0 CH=CH H ch3 ,-\ o—^-ch3 CH2CH2—ť N—CH3 \—/ o
4 4« 4 4 4· • 44 · 4 44 4 «44 4 4 4 · ' · 4 4
4444··· · · 444 ··· • 4 · · 4 · ♦ • 444 4 ·· ···· ·· ··
Tabulka 1 (pokračování)
č. R’ k A R4 D-E-G
241 H 0 CH=CH-CH=CH H ch3 /-\ 0— CH2CH2—Z CHj '—' O
242 H 0 GH=CH H CHj °—(-CH· CH2CH2CH2CH2 ( N—X CH3 \-/ Q
243 H 0 CH=CH-CH=CH H CH3 K O—(-CH, CH2CH2CH2CH2—( N—X CHj
244 H 0 C — C H CH3 -o__^-CH3 ch2ch2ch2ch2—Z N—Z ch3 \-_/ Q
245 H 0 (CH=CH)3 f H ch3 - o—^ch3 ch2ch2ch2ch2 Z N—Z ch3 \_—y o
246 H 0 CH=CH H ch3 /-\ 0 ——CH3 CH2CH2CH2CH =Z N—ch3
247 H 0 CH=CH H ch3 /-\ /0_^CH> ch2ch = chch2-—( N—X ch3 \_-/ o
248 H 0 CH=CH H ch3 —\ O__Z-ch3 CH2C2TCCH2—Z N—GH5
249 H 0 CH=CH H CH2CH2GH2CH2-—Z n—
250 H 0 CH=CH H a y Q ~~~\l-( 2 w
·· · aa ·· • · · a · · a • » · « · « • ·····« · 9 • · · · » ···· r ·· ···· ·* ·· • · · • · · ·*· ··· * a ·· ··
Tabulka 1 (pokračování)
č. R1 k A R D-E-G
251 H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2
252 H 0 CH-CH H \_JZ O N-( )-7 /=\ eH2CH2CH2 (λ //
253 H 0 CH=CH H Q \—Z ch2ch2ch2ch2
254 H 0 CH=CH Λ~λ ch2
255 H 0 CH=CH-CH=CH H v/7 ° gh2ch2ch2
255 H 0 CH=CH H </ n— )—/ YjYY] ch2ch2
257 H 0 CH=CH-CH=CH H J N— CH2-A A CH2CH2'x^s—\r=rJ
9
I · Φ ·
• *··· • 9 ·· »♦ • · · · ' • · Φ ·
«»·( • φ • · Φ · • 9 9 · •99 φ«· • ·
ΦΦ ·«
Tabulka 1 (pokračování)
9 • 9 9 • 9 9 • 9··· • 9 ···· ·
9« » 9 9 · » 9 9 » · 9 »99
9» 9999
99
9 9 »
9 9 9
999 999 • 9
9» 99
Tabulka 1 (pokračování)
č. R* k A R D-E-G
H 0 CH=CH H T N— CH2—/ CH2eH2 x'\——/ \_ V JZ
265
766 H 0 CH—CH H CH 6H2CH2 q U //
0 CH=CH H CH2-ý^ ch2
267 H
268 H 0 CH=CH-CH=CH H ΐ^^Ν- CH2-V \ y CHjCH2
• · • ···· · · · · · ··· ···
Dalším předmětem vynálezu jsou analogické způsoby pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Způsob A:
Sloučeniny obecného vzorce I se získají (a) reakcí karboxylových kyselin obecného vzorce II
7 - ...
kde R , R , R a Ά maj i vyznám uvedený shora nebo jej rch reaktivních derivátů se sloučeninou obecného vzorce III
H-N--D-E_G kde D, E, G a R4 mají význam uvedený shora.
Reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce II mohou být například aktivované estery, anhydridy, halogenidy kyselin (zejména chloridy), nebo jednoduché estery s nízkými alkyly. Vhodné aktivované estery jsou například p-nitrofenylester, 2,4,6-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, kyanomethylester, estery
N-hydroxysukeinimidu, N-hydroxyftalimidů,
-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxypiperidinu, • · · · · · ·
2-hydroxypyridinu nebo 2-merkaptopyridinu, atd.. Anhydridy mohou být symetrické anhydridy nebo směsné anhydridy, jak jsou získány, například s pivaloylchloridem nebo s chlorformiáty. Aromatické (například fenylester kyseliny chlormravenčí), aralifatické (například benzylester kyseliny chlormravěnčí) nebo alifatické chlorformiáty (například methyiester, ethylester nebo isobutylester kyseliny mravenčí) se mohou použít pro tyto účely.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se také může provést v přítomnosti kondenzačních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid
1-ethyl-3 -(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu,
N, N1-karbonyldiimidazol, 1 -ethoxykarbonyl-2 ethoxy-1,2-dihydrochinolin, atd. Jestliže se použijí jako kondenzační činidlo karbodiimidy, výhodně se přidají reakční složky jako jsou N-hydroxysukcinimid, N-hydroxyftal imid,
1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxypiperidin, atd.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být použity pro reakci ve formě volné báze nebo ve formě jejich kyselých adičních solí. Pro tyto účely jsou vhodné soli anorganických kyselin, například hydrochloridy, hydrobromidy nebo sulfáty.
Reakce sloučenin obecného vzorce II nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninami obecného vzorce III se obvykle provádí ve vhodném, výhodně inertním rozpouštědle. Jako příklady se uvádějí aromatické uhlovodíky, jako je , benzen, toluen, xylen, halogenované uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen) ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether), ethylacetát, acetonitril nebo polární aprotická rozpouštědla, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N· methylpyrrolidon. Mohou se použít čistá rozpouštědla, stejně tak jako směsi dvou nebo více • · · rozpouštědel.
Reakce se případně provádí v přítomnosti pomocné báze. Vhodné příklady zahrnují například uhličitany alkalických kovů (uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalických kovů (hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) nebo organické báze, jako je například triethylamin, ethyldiišopropylamin, tributylamin,
N met.hylmorfolin nebo pyridin. Jako báze se může také použít vhodný přebytek sloučeniny obecného vzorce III. Jestliže se sloučenina obecného vzorce III použije ve formě kyselých adičních solí, potom je vhodné považovat množství pomocné použité báze jako ekvivalent.
Reakční teplota se může - v závislosti na reaktivitě látek vstupujících do reakce - měnit v širokém rozsahu. Obvykle se reakce provádí při teplotách mezi -40 °C a 180 °C, výhodně mezi -10 °C a 130 °C, zejména při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III jsou známy a/nebo se mohou připravit podle známých postupů. Navíc, reprezentativní příklady jsou popsány dále.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být (b) připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík a které samotné vykazuji účinnost podle vynálezu, se sloučeninou obecného vzorce IV......- „ .
L-G (IV) kde G má význam uvedený shora, s výjimkou vodíku a L znamená vhodný nukleofug nebo reaktivní skupinu. Typ nucleofugu nebo reaktivní skupiny L a podmínky reakce jsou závislé na povaze skupiny G.
·· • · ·· ·
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G, s výjimkou vodíku, má význam Gl podle shora uvedené definice, mohou, nehledě na způsob (a), také být (c) připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík, s vhodným alkylačním činidlem a/nebo arylačním činidlem obecného vzorce IV, kde G je alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, cykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, heteroaryl- nebo heteroalkylový zbytek a odcházející skupina L může představovat reaktivní derivát alkoholu, například atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod nebo ester kyseliny sulfonové, například methansulfpnyloxy, trifluormethansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p brombenzensulfonyloxy nebo m-nitrosulfonyloxylový zbytek atd., nebo reaktivní skupina L může také být epoxidová skupina, kde k reakci dochází po přidání.
Reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík a TV se obvykle provádí ve vhodném inertním rozpouštědle. Jako rozpouštědla tohoto typu se použijí aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xylen), ethery (například tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether), ethylacetát, acetonitril, ketony (aceton, ethylmethylketon), polární protická rozpouštědla, jako alkoholy (ethanol, isopropanol, butanol, glykolmonomethylether) nebo polární aprotická rozpouštědla, jako například dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolídon. Mohou se použit čistá rozpouštědla nebo směsi dvou nebo více rozpouštědel. Výhodně se reakce provede v přítomnosti báze, přičemž může být použitá báze uvedená ve způsobu (a) shora. Jestliže se sloučenina IV použije ve formě chloridů nebo bromidů, reakce se může urychlit přidáním jodidu alkalického kovu (například jodidu sodného nebo jodidu draselného). Reakční teplota je mezi 0 °C a 180 °C, v závislosti na reaktivnosti výchozích složek, výhodně je mezi
°C a 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená acylový zbytek, karbamoylový zbytek, sulfonylový zbytek nebo fosfinoylový zbytek podle shora uvedené definice se mohou také připravit, nehledě na shora uvedený způsob (a), (d) reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde G znamená vodík, s karboxylovou kyselinou, karbaminovou kyselinou, sulfonovou kyselinou a/nebo fosfi novou kyselinou obecného vzorce V,
HO-G (V) kde G je acylový zbytek, karbamoylový zbytek, sulfonylový zbytek nebo fosfinoylový zbytek podle definice, nebo jejich derivátů vhodných pro reakci. Výhodné deriváty karboxylových kyselin a/nebo sulfonových kyselin (V), které jsou schopné reakce j sou symetrické nebo nesymetrické anhydridy karboxylových kyselin a/nebo anhydridy sulfonových kyselin, nebo acyl- a/nebo sulfonylhalogenidy, zejména acyl- a/nebo sulfonylchloridy. Výhodné deriváty karbamátů a/nebo fosfinovych kyselin, které jsou schopné reakce jsou karbamoylhalogenidy a/nebo fosfinylhalogenidy, zejména karbamyl a/nebo fosfinylchloridy. Reakce kyselin V a/nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninou I, kde G je vodík se výhodně provádí v přítomnosti pomocné báze v rozpouštědlech a při podmínkách uvedených ve způsobu (a).
Sloučeniny obecného vzorce i, kde G znamená karbamoylový zbytek podle definice G2b, s podmínkou, že r =
0, seskupení j e
-C(O)-NR12R14 se také mohou připravit, nehledě na způsoby (a) a (d) • » • · · • * · · · · • · · ·
e) reakci sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík s přenašečem karboxylově skupiny na meziprodukt a následně reakcí meziproduktu přímo s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VI
H-NR12R14 (VI) kde R12 a R14 a/nebo seskupení -NR12R14 má význam uvedený shora, bez čištění nebo izolace meziproduktu.
Bis-trichlormethylkarbonát (trifosgen) a karbony] di imidazol jsou zvlášť, reaktivní přenašeče karbonylové skupiny. Reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, s trifosgenem a/nebo karbony1imidazolem se typicky provádějí v absolutním, inertním rozpouštědle v přítomnosti terciárního organického aminu jako pomocné báze takovým způsobem, že se roztok sloučeniny I a pomocná báze pomalu nalijí do roztoku ekvivalentního množství přenašeče karbonylové skupiny. Tato reakce vyžaduje molární poměry 1:1 pro reakci sloučeniny I a karbonyldiimidazolu, na rozdíl od poměru 1:0,35 při použití trifosgenu. Po skončení reakce složek na meziprodukt se přidá stechiometrické množství nebo přebytek sloučeniny VI ve formě roztoku nebo pevné látky a reakce se dokončí při zvýšené teplotě. Vhodná inertní rozpouštědla jsou například uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen), ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), estery, jako je ethylacetát, butylacetát, acetonitril -nebo .polární aprotická rozpouštědla, jako je formamid nebo dimethylformamid. Mohou se použít čistá rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Někdy je výhodné provést prvně částečnou reakci při nízké teplotě v nízkoviskózním vysoce těkavém rozpouštědle a po vytvoření meziproduktu odstranit rozpouštědlo a nahradit je výševroucím rozpouštědlem.
• · • · ···· · · ··
Jako pomocné báze jsou vhodné aminy, jako je například triethylamin, ethyldiisopropylamin, tributylamin,
N-methylmorfolin nebo pyridin. Jestliže se sloučenina I nebo VI použije ve formě soli, množství pomocné báze se podle toho zvýší. Reakční teplota leží mezi -40 °C a 50 °C pro první parciální reakci, výhodně mezi 0 °C a 30 °C a mezi 0 °C a 150 °C pro druhou parciální reakci, výhodně mezi 20 °C a 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená karbamoylový zbytek podle definice G2b, s tím, že r = 0 a R44 = vodík, seskupeni je se mohou připravit, nehledě na způsoby (a), (d) a (e) (£) reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík, s isokyanátem obecného vzorce VII, kde R2 má význam uvedený shora
O=C=N-R12 · (VII).
Reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, s isokyanátem obecného vzorce VII se provede v absolutním, inertním rozpouštědle, které může být uhlovodík, jako pentan, hexan, heptan, benzen, toluen nebo xylen, chlorované uhlovodíky (jako je dichlormethan, chloroform,
1,2-dichlorethan, trichlorethylen), ethery (například diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxan), estery, jako je et.hylacetát, butylac.etát; nebo polární aprotická rozpouštědla, j ako f ormamid nebo- dimethylformamid. Rovněž se mohou použít směsi rozpouštědel. Reakční teplota se liší v rozsahu od -20 °C do 150 °C, výhodně je 20 °C až 100 °C.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík, jsou sloučeninami, které mají inhibiční účinnost na růst nádorů a/nebo cytostatické a imunosupresivní účinky. Nicméně, nehledě na jejich terapeutickou • · ·
použitelnost, představují užitečné meziprodukty pro přípravu množství jiných sloučenin podle vynálezu odpovídajících (c) až (f) .
Ony samotné mohou být připraveny podle způsobu A, reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce II s aminy obecného vzorce III, kde G znamená vodík, jak je popsáno shora. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce III s vodíkem jako G představují alfa,omega-diaminy, lze Očekávat, že produkt bude ve formě směsi při reakci s karboxylovou kyselinou II nebo jejich reaktivními deriváty a proto je nezbytná následná separace.
Na rozdíl, od sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, jsou podstatně výhodněji připravené z jiných sloučenin obecného vzorce I, kde G je selektivně štěpítelná skupina při mírných podmínkách, tj. odpovídá dusíkaté chránící skupině.
Mezi sloučeninami obecného vzorce I s inhibici na růst nádorů a nebo s cytostatickými nebo imunomodulačními a/nebo imunosupresivními vlastnostmi, patří sloučeniny, kde G znamená 4-methoxybenzylovou skupinu, trifenylmethýlovou skupinu, methoxy- a/nebo ethoxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu. Tak mohou být sloučeniny obecného vzorce I s 4-methoxybenzylovou skupinou jako G převedeny na sloučeniny obecného vzorce I s vodíkem jako G . selektivní oxidací například s dusičnanem ceričito amonným. Štěpení: jednoduchých alkoxykarbonylových skupin jako je methoxy- nebo ethoxykarbonylová skupina a rovněž trifluoracetylová skupina jako G ve sloučenině obecného vzorce I probíhá úspěšně alkalickou hydrolýzou při mírných podmínkách bez štěpení A a D vázané amidové funkce. To je platné při štěpení trifenylmethylové skupiny a terč.butoxykarbonylové skupiny jako G ve sloučeninách obecného vzorce I, ke kterému dochází v kyselém prostředí při • · · mírných podmínkách. Konečně, sloučeniny obecného vzorce I s allyloxykarbonylovou skupinou jako G mohou být převedeny na sloučeniny s vodíkem jako G v neutrálním prostředí s palladiovým katalyzátorem. Tyto methody jsou dobře známé odborníkům a jsou dále více dokumentovány v monografiích (viz například Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, New York, 1991).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkylový zbytek podle shora uvedené definice se mohou také připravit nehledě na způsoby (a) a (b) , (g) reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde R4 je vodík, s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce VIII
L-R4 (VIII) kde R4 je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkylový zbytek podle shora uvedené definice a L je vhodný nukleofug, tj. například atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, nebo ester sulfonové kyseliny alkoholu. Výhodný ester sulfonové kyseliny VIII obsahuje methylsulfonyloxylový zbytek, trifluormethansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- , p - brombenz en su l f ony 1 oxy - nebo m- ni t robenz ensul f ony 1 oxy 1 ový zbytek jako L.
Alkylace amidu v přítomnosti terč. aminoskupin vyžaduje použití silné pomocné báze, jako je terč . butylát. draselný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo butyllithium v aprotických, inertních rozpouštědlech. Taková rozpouštědla mohou být například alifatické nebo aromatické uhlovodíky (pentan, hexan, heptan, benzen, toluen), ethery (například tetrahydrofuran, dioxan) nebo polární rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon. V závislosti na reaktivnosti výchozích složek, reakční teplota • · leží v rozmezí -40 °C a 140 °C, výhodně mezi -20 °C a 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle způsobů (a) až (g) se mohou izolovat a čistit známým způsobem, například podrobením zbytku po destilaci rozpouštědla rozdělení, extrakci, přesrážení nebo rekrystalizaci nebo dalšími čistícími způsoby. Výhodné způsoby zahrnují sloupcovou chromatografii na vhodném nosiči nebo preparativní chromatografií při mírném nebo zvýšeném tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle získají ve formě jejich volné báze nebo jejich hydrátu či solvátu, v závislosti na typu izolace a čistění. Jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami se získají typickým způsobem přeměnou báze žádanou kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Podle počtu bázických center sloučeniny obecného vzorce I se použije jeden nebo více ekvivalentů kyselin na mol báze.
Vhodná rozpouštědla jsou například chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo chloroform; ethery, jako je dietyhether, dioxan nebo tetrahydrofuran,acetonitril; ketony, jako je aceton nebo ethylmethylketon; estery, jako je methylacetát nebo ethylacetát nebo nízkomoleku1ární alkoholy, jako je methanol. ethanol a isopropanol; a voda. Mohou se rovněž použít čistá rozpouštědla nebo směsi dvou nebo tří rozpouštědel. Soli mohou být izolovány krystalizaci,, srážením nebo odpařením rozpouštědla. ·Případně, se, shromažďuj í, jako hydráty nebo .„.,solváty.
Báze se mohou získat ze solí alkalizací, například vodným roztokem amoniaku, uhličitanem alkalického kovu nebo zředěným roztokem hydroxidu sodného.
Dále je uvedený seznam zvlášč výhodných sloučenin a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli.
N-[4-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin)-3-yl)akry1amid,
N-{4-[1-(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akry1amid, amid N-{4-[1-(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
N-{4-[1-(1-naftylaminokařbónyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(l-difenýlaminokarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N-[4-(l-difenylaminokarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
N-{4-(1-(10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-karbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(1-difenylfosfinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(1-acétylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin 3 yl)-akrylamid,
N-[4 -(1-di fenylacetyl-piperi din-4-yl)-butyl]-3 -(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-(1-(3,3-difenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}- 3 -(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N-[4-(l-benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluor-4-yl-karbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}•3 -(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[1-(fenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[1-(fenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[1-(6,11·dihydrodibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[1-(6,11-dihydrodibenzo(b,e]thiepin-ll-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[7-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[8-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-oktyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N- [3- (1-difenylmethylpiper.idin· 4-yloxy) -propyl] -3- (pyridin-3· yl)-akrylamid,
N-,[3- (l-benzylpiperidin-4-yloxy) -propyl] -3- (pyridin-3y.l ) akrylamid, . - , .......
amid N-[2-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4 -pentadienové kyseliny, amid N-(4-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny, 'fy..
• · · ·· ·· ·· ·· • · · amid Ν-[5-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny nebo amid N-[6-{l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-5-(pyridin- 3-y1)-2,4-pentadienové kyseliny.
Příklady provedení vynálezu
Dále jsou uvedeny příklady pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. V následujících produkčnicch příkladech jsou vedeny zkratky pro následující výrazy:
TT = teplota tání,
TM = teplota místnosti,
THF = tetrahydrofuran,
DMF = dimethylformamid,
CDI = karbonylimidazol, abs. = absolutní,
EDC = hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethyl-karbodiimidu,
HOBT = l-hydroxybenzotriazol,
TEA = triethylamin 1H-NMR-spektrum = protonové rezonanční spektrum při IÚO MHz. Chemické posuny jsou uváděny v ppm proti TMS jako standartu (δ=0,0), přičemž s
d t
dt = s:
= dublet, = triplet, = dublet-triplet, m = multiplet, ar = aromatický, py = pyridin.
• · · · · ·
9 ··
Příklad 1
N-{4- [1-(difenylaminokarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 199)
6,5 g (18,0 mmol) dihydrochloridu N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (K22,142) a 5,77 ml (41,4 mmol) TEA se vloží do 70 ml abs. dichlormethanu a ochladí se na přibližně 0 °C při vyloučení vlhkosti. 4,58 g (19,8 mmol) chloridu N,N-difenylkarbamové kyseliny se rozpustí v 20 ml abs. dichlormethanu a přidá se po kapkách. Směs se míchá při TM přes noc bez dalšího chlazení. Potom se přidají 4 ml (28,7 mmol) TEA a červeně zbarvená suspenze se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Následně se dávka promyje 80 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chroamatograficky čistí přes silikagel za použití CHCl^/CH-^OH (98/2) a krystaluje se dvakrát, pokaždé z 60 ml ethylesteru kyseliny octové po odstranění rozpouštědla. Získají se béžové krystaly s TT 132 až 134 °C; výtěžek 5,3 g (60 %) .
(482.6)
IR-spektrum (KBr):
(NH) 3300 cm1
V (CO) 1660 cm-1 3 II NMP spektrum (CDCly) : 0,60 - 1,75 (TÍH, m, piperidin.
piperid-in- (CH2) g)
2,40 - 2,85 (2H, m, piperidin)
3,33 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,7 Hz)
3,85 - 4,20 (2H, m, piperidin) 5,95 - 6,20 (1H, m, NH)
6,42 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz) 6,90 - 7,45 (11H, m, ar, py)
9
99
9 · 9 9 9 9 • «9999· · 9 9
9 9 9
7,59 (1H, d, CH= CHCO, J
7,65 - 7, 90 (TH, m, py)
8,45 - 8,60 (1H, m, py)
8,65 - 8, 85 (1H, TO, py)
Příklad 2
N-[4-(l-difenylacetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)akrylamid (látka 150)
Příprava se provádí analogicky s příkladem 1, nepřidává se však následně žádný TEA.
Velikost dávky: 5,0 g (13,9 mmol) dihydrochloridu
N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid) , 5,8 ml (41,6 mmol) TEA a 3,9 g (15,2 mmol) chloridu kyseliny difenyloctové.
Čištění se provádí dvakrát, pokaždé 50 ml vody.
Chromatografické čištění se provede CHClg/CH^OH (97/3 až 95/5). Zbytek se prvně krystaluje dvakrát, pokaždé z 15 ml ethylesteru kyseliny octové a potom z 18 ml směsi ethenol/diethylether (5/1.) . Získají se bezbarvé krystaly s TT 161 °C; výtěžek 3,6 g (53 %).
C3lH35N3°2 (481,6)
IR-spektrum (KBr): V (NH)
V (C=O)
V (C=C) 4Η-NMR-spektrum {CDCI3): 0,50 piperidin-(CH2)3)
2,40 - 3,10 (2H, m, piperidin)
3,32 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz. J=12,6 Hz)
3280 cm'
1665, 1530 cm'
1615 cm
Ί QC; /.1.1U m ni -i n ·· * ·· ·· «· ·· • · ·. · * · • · · · • · · ··· • Μ ·· ··
3,80 - 4,05 (1H, m, piperidin)
4,55 - 4,80 (1H, m, piperidin)
5,23 (1H, Ar 2cH)
6,10 - 6,35 (1H, m, NH)
6,44 (1Ή, d, CH=CHCO, J=15,7 1
7,10 - 7,45 (11H, m, ar, py)
7,59 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 i:
7,60 - 7,85 (1H, m, py)
8,50 - 8,65 (1H, m, py)
8,65 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 3
Ν- {4- [1- (2·naftylsulfonyl) -piperidin-4-yl) -butyl} -3- (pyridin-3-yl) akrylamid (látka 219)
Příprava se provádí analogicky s příkladem 2.
Velikost dávky- 6,0 g (16,6 mmol) dihydrochloridu N-[4- (piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl) --akry1amidu (látka 14 jako dihydrochlorid), 5,6 ml (40,0 mmol) TEA a 2,5 g (11,0 mmol) chloridu kyseliny naftalen-2-sulfonové v 70 ml absolutního dichlormethanu.
Čištění se provádí dvakrát, pokaždé 70 ml vody. Chromatografické čištění se provede CHC13/CH3OH (95/5 až 94/6). Zbytek se krystaluje z 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Potom se opakuje chromatografické čištění ze směsi
chci3/ch3oh (95/5). Výtěžek 2,7 c j (57 %); získá se amorfní
pevná látka s TT 85 až 87 °C. - ’ - - - ..... —
C27H31N3°3S (477,5)
IR-spektrum (KBr): V (NH) 3320 cm'1
V (C=0) 1690, 1560 cm1
V (C=C) 1640 cm1
·· · ·· ·* ·· e· « ·· » * ♦ · · · · · ·«· * · · · · · · • ······ * · · ··· «t« • · · · · · · ··« · · ·· ···* ·· ·· ^H-NMR-spektrum (CDClg): 0,90 - 1,95 (11H, m, piperidin, piperidin-(CHg) g)
2,10 - 2,50 (2H, m, piperidin)
3,34 (2H, dt, CONHCHg, J=6,5 Hz, J=12,5 Hz)
3.65 - 4,00 (2H, m, piperidin)
5,85 - 6,15 (1H, m, NH)
6,46 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz)
7,15 - 8,10 (11H, m, ar, py, CH=CHCO) 8,33 (1H, s, Ar)
8,50 - 8,65 (IH, m, py)
8.65 - 8,80 (TH, m, py)
Příklad 4
N-{4-[1-(1-nafty]aminokarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3• (pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 195)
2,35 g (13,9 mmol) 1-naftylisokyanátu se rozpustí v 10 ml abs. THF a po kapkách a při TM s vyloučením vlhkosti se přidá roztok 4,0 g (13,9 mmol) N- [4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14) v abs. THF. Po cca 1 hodině se vytvoří bílá sraženina a suspenze se míchá při TT přes noc. Pevná látka se odstraní, chromatograficky se čistí na silikagelu směsí CHClg/CHgOH (95/5 až 93/7) a po odstranění rozpouštědla se krystaluje z isopropanolu. Získají se bezbarvé krystaly s TT 198 až 200 °C; výtěžek 2,2 g (34 %) . · C28H32N4°2 (456,6)
IR-spektrum (KBr): V (NH) 3240 cm x
V (C=O) 1660, 1560 cm-1
V (C=C) 1615 cm'1
^H-NMR-spektrum (CDClg) ) : 1,00 - 1,95 (11H, m, piperidin,
piperidin- (Ο^ΐβ)
2,75 - 3,15 (2H, m, piperidin) 3,37 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,7 Hz)
3,95 - 4,25 (2H, m, piperidin)
5,75 - 6,05 (1H, m, NH)
6, 42 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz)
6,70 Í1H, s, NH)
7,20 - 8,00 (10H, m, ar, py, CH-CHCO)
8,50 - 8,65 (1H, m, py)
8,65 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 5
N-{4- [1- (6 , ll-d:i hydrodibenzo [b, e] thiepin-ll-yl) -piperidin-4-yl] -butyl}- 3 - (pyridin· 3··yl) -akry.1 amid (látka 136)
7,02 g (21,5 mmol) dihydrochloridu N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid) se suspenuje ve 100 ml abs. dichlormethanu a přidá se k 7,08 g (70,0 mmol) TEA. Směs se ochladí na cca 0 °C s vyloučením vlhkosti a po kapkách se přidá roztok 5,30 g (21,5 mmol) 11-chlor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiofenu v 10 ml abs. dichlormethanu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti bez dalšího chlazení. Následně se dávka promyje 50 ml 10% hydroxidu sodného a 30 ml.vody. Organická fáze se suší přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Červenohnědý zbytek se chromatograficky, čistí třikrát přes silikagelu směsí CHCl-^/CH-^OH (100/0 a 96/4 až 94/6) . .Následně se provede další čištění MPLC směsí CHCI3/CH3OH (98/2) , Výtěžek 0,5 g (5 %) křehké, sklovitě pevné látky, ŤT 89 až 91 °C.
C31H35N3OS (497,7)
IR-spektrum (KBr): V (NH) 3280 cm ··· · · · ···· • ······ · · · ··· · · · (C=0) 1660, 1550 cm'1
V (C=C) 1620 cm'1 1H-NMR-spektrum (CDC13) : 0,90 - 2,00 (13H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3)
2,55 - 2,95 (2H, m, piperidin)
3,20 - 3,60 (3H, dt , conhch2 , SC
4,03 (1H, Ar 2cH)
6,10 - 6,35 (IH, m, NH)
5,9.5 - 6,30 (1H, m, SCH2)
6,44 (1H, d, CH-CHCO, j=15,7 Hz)
6,85 - 7,40 Í9H, m, ar, py)
7,61 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz)
7,65 - 7,85 (IH, m, py)
8,50 - 8,65 (1H, m, py)
8,65 - 8,80 (IH, m, py)
Příklad 6
Amid N-[4-(l-difenylmethyÍpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny (látka 70)
3,85 g (22,0 mmol) 5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny se suspenduje v 90 ml abs. dichlormethanu a po přidání tří kapek pyridinu se ochladí na cca 0 °C v ledové lázni s vyloučením vlhkosti. Potom se přidá po kapkách 3,8 g (30,0 mmol) oxalylchloridu a směs se míchá přes noc při TM. Následně se oddestiluje přebytek oxalyl Chloridu na rotačníodpařovačce. Za účelem úplného odstranění oxalylchlor.idu se zbytek suší dvě hodiny ve vysokém vakuu. Takto získaný chlorid kyseliny se potom suspenduje v 50 ml abs. dichlormethanu a ochladí se na cca 0 °C v ledové lázni s vyloučením vlhkosti. 6,44 g (20,0 mmol) 4-(1-difenylmethylpiperidin-4-yl)-butylaminu se rozpustí v 40 ml abs. dichlormethanu a po kapkách se přidá k této suspenzi. Po skončení přidávání se ledová lázeň odstaví a reakční směs se ·· * • φ
Φ « míchá další dvě hodiny při teplotě místnosti. Směs se potom promyje 10% roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje dvakrát, pokaždé 40 ml vody, suší se přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHC13/CH3OH (98/2 až 95/5) a po odstranění rozpouštědla se krystaluje dvakrát z 250 ml a 200 ml acetonitrilu. Získají se béžové krystaly,
TT 164 až 166 °C; výtěžek 4,7 g (49 (%) .
C32H37M3° <4-79,6)
IR-spektrum (KBr)
V (NH)
V (C=0) 9 (C=G)
3280 cm 1 1660, 1550 cm 1620 cm-1 1H- NMR -spektrum (CDC13) :
1,00 - 2,00 (13H, m, piperidin,
piperidin-(CH2)3)
2,70 - 3,00 (2H, m, piperidin)
3,34 (2H, dt , CONHCH2, J=6,6 Hz,
J=12,8 Hz)
4,21 (IH, S, Ar2CH)
5,50 - 5,75 (IH, m, NH)
6,44 (IH, d, CH=CH, J=14,7 Hz)
6,75 - 6,95 (2H, m, CH=CH)
7,05 - 7,50 (12H, m, , ar, py, CH-CH)
7,65 - 7,85 (IH, m, py)
8,45 - 8,55 (IH, m, py)
8,60 8,75 (1Ή, m, py)
Příklad 7
N-[4-(l-benzoylpiperidin-4 yl) butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akry1amid (látka 159)
5,1 g (36,2 mmol) benzoylchloridu se rozpustí ve 150 ml abs. dichlormethanu a ochladí se na 0 °C s vyloučením
100
vlhkosti. Potom se přidá za chlazení ledem 10,4 g (36,2 mmol) N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14) rozpuštěného v 50 ml abs. dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při TM bez dalšího chlazení. Potom se suspenze přidá k 60 ml 2M hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát, pokaždé 80 ml dichlormethanu. Spojená organická fáze se promyje dvakrát, pokaždé 60 ml vody, suší se přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograficky přes silikágel směsí CHClg/CHgOH (97/3 až 95/5) a rekrystaluje se ze 75 ml acetonitrilu. Získají se bezbarvé krystaly s TT 100 až 102 °C; výtěžek 9,8 g (69 %) .
C24H29N3°2 (393.,5)
IR-spektrum (KBr):
V (NH) 3280 cm'3
V (C=0) 1670, 1545 cm
V (C=C) 1630 cm1 1H-NMR-spektrum (CDClg): 0,80 - 2,00 (11H, m., piperidin, piperidin-(CH2)g)
2,55 - 4,00 (5H, m, piperidin,
CONHCH2)
4,40 - 4,90 (lil, piperidin)
6,00 - 6,25 (1H, m, NH)
6,48 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz)
7,15 - 7,95 (8H, m, ar, py, CH=CHCO)
8,50 - 8,65 (1H, m, py)
8,65 - 8,80 (111, m , py ) ,
Příklad 8
N-(l-difenylmethylazetin-3-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 1)
Příprava se provede analogicky jako v příkladu 6.
• » • ·
- 101
Velikost dávky: 4,3 g (28,7 mmol)
3-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny, 6,7 ml (78,4 mmol) oxalylchloridu a 6,6 g (26,1 mmol) (1-difenylmethylazetidin-3-ylmethyl)-aminu.
Při zpracování se reakční směs promyje 10% roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje dvakrát, pokaždé 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí GHCl^/CHgOH (98/2 až 95/5) a potom se čistí dvakrát mžikovou chromatografií směsí CHC13/CH3OH (99/1 až 95/5). Po odstranění rozpouštědla zbývá amorfní pevná látka TT 72 až 74 °C; výtěžek 0,75 g (7 %) .
C25H25N3° (383,5)
IR-spektrum (KBr): 9 (NH) 3320 cm'1
V (C=0) 1680, 1570 cm'1
9 (C=C) 1640 cm'1
1H-NMR-spektrum (CDC13): 2,40 - 2,80 (1H, m, azetidin)
2,80 - 3,10 (2H, m, azetidin)
3,10 - 3,40 (2H, m, azetidin)
3,60 (2.H, dd, CONHCH2, J=5,7 Hz)
4,36 (1H, Ar2CH)
6,45 - 6,75 (1H, m, NH)
6,50 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz)
.......... ‘ .....- 7,00 - 7,50 (11Ή, m, ar, py)
7,62 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz)
7,65 - 7,90 (1H, m, py)
8,50 - 8,70 (1H, m, py)
8,70 - 8,85 (1H, m, py)
Příklad 9 • ·
- 102
N-(l-difenylmethylmorfolin-2-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 250)
Příprava se provede analogicky jako v příkladu 6.
Velikost dávky: 3 -(3-pyridyl)-akrylové oxalylchloridu a 3,6 g methylmorfolinu.
2,3 g (15,6 mmol) kyseliny, 5,4 g (42,5 mmol) (14,7 mmol) 2-aminomethyl-4-difenylPři zpracováni se přidá k reakční směsi 40 ml 10% hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje 15 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát pokaždé 15 ml vody, suší přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí třikrát přes silikagel směsí CHClg/CH^OH (95/5, 90/10 a 90/10) . Po odstranění rozpouštědla zbývá amorfní pevná látka TT 71 až °C; výtěžek 0,8 g (13 %).
C26H27N3°2 (41.3.5)
IR-spektrum (KBr): V (NH) 3270 cm 1
V V (C=0) (C=C) 1655, 1540 1620 cm-1 cm -1-
1 IP NMR spektrum (CDC13) : 1,70 - 2, 30 (2H, m, morfolin)
2,55 - 2, 90 (2H, m, morfolin)
« 3,00 - 3, 35 (1H, m, morfolin)
...... + 3,50 - 4, 00 (4H, m, CONHCHo,
morfolin)
4,20 (1H, Ar2CH)
6,00 - 6,25 (1H, m, NH)
6,47 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7
7,00 - 7,55 (11H, m, ar, py)
7,60 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7
7,65 - 7,90 (1H, m, py)
·· · • · ·· · · ··
103
8,50
8,70
8,70 (1H, m, py) 8,80 (1H, m, py)
Příklad 10
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl-karbony1)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 178)
5,0 g (20,0 mmol) 95% chloridu 9-fluoren-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v 70 ml abs. dichlormethanu a přidá se
6,5 g (18,2 mmol) dihydrochloridu N-[4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-)pyridin-3-yl)-akrylamidu (látka 14 jako dihydrochlorid). Směs se ochladí za vyloučení vlhkosti na cca 0 °C a po kapkách se přidá 4,0 g (40,0 mmol) TEA rozpuštěného v 10 ml abs. dichlormethanu. Dávka se míchá při TM přes noc bez dalšího chlazení. Potom se přidá 150 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se extrahuje protřepáním. Organická fáze se promyje 100 ml vody, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se předčistí přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH (96/4 až 95/5) a potom se čistí mžikovou chromatografii směsí CHCI3/CH3OH (95/5). Po odstranění rozpouštědla zbývá produkt jako žlutá sklovitá
pevná látka s TT 80 až 82 °C; výtěžek 2,3 g (25 %)
C31H31N3°3 (493,6)
IR-spektrum (KBr) : V (NH) 3320 cm1
V (C=O) . 1730, 1640 cm1
ý (C=C) 1620 cm’1
1H-NMR-spektrum (CDClg): 0,70 - 2,05 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3)
2,60 - 3,80 (5H, m, piperidin,
conhch2)
4,70 - 5,05 (1H, piperidin)
5,85 - 6,20 (1H, m, NH)
104 «· 9 99 99 9· 99 • 0 '· · · · 9 9 9 9 9
9 9 · · · ···· • 9999 9 * * 99 999 999
0 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9
6,4Ί 7,15 8,50 8,.65 (IH, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz)
- 7,90 (10H, m, ar, py, CH=CHCO)
- 8,65 (IH, m, py)
- 8,85 (IH, m, py)
Příklad 11
N-[3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 39)
2,4 g (16,2 mmol.) 3-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny a 2,3 ml (16,2 mmol) TEA se suspenduje v 50 ml abs. toluenu a po kapkách, s vyloučením vlhkosti a za lehkého chlazení se přidá roztok 1,5 ml (15,5 mmol) ethylesteru kyseliny chloromravenčí v 20 ml abs. toluenu. Žlutá suspenze se míchá při TM po dobu 2 hodin a potom se přidá po kapkách roztok 3,5 g (1.4,1 mmol) 3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-propylaminu v 20 ml abs. toluenu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při TM a extrahuje se třikrát protřepáním za tepla, pokaždé v 10 ml vody, 2H hydroxidu sodného a opět vody. Organická fáze se koncentruje ve vakuu a oranžově zbarvený olejovitý zbytek se se čistí chromatograficky dvakrát přes silakgel směsí CHC13/CH3OH/NH4OH (90/9/1 a 95/5/0 až 90/10/0) a krystaluje se z 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Získají se bezbarvé krystaly s TT 100 až 102 °C; výtěžek 1,9 g (35 %).
C23H29N3°2 <3-79,5)
IR-spektrum (KBr) -. V (NH) 32.90 cm 1
V (C=O) 1650, 1530 cm 1
(C=C) 1610 cm 1
J-H-NMR-spektrum (CDC13) : 1,50 - 2,45 (8H, m, piperidin,
c-ch2 -C)
2,70 - 3,00 (2H, m, piperidin)
3,25 - 3,80 (7H, m, piperidin,
• · · « ·
- 105
CO •NHCH2, Ar-CH2, O-CH2)
6, 54 (1H, d, CH=CHCO, J= = 15,7 Hz)
6 z 7 0 - 6,95 (1H, m, NH)
7, 25 - 7,50 (6H, m, ar, py)
7, 69 (1H, d, CH=CHCO, J= = 15,7 Hz)
7, 80 - 8,00 (1H, m, py)
8, 60 - 8,75 (1H, m, py)
8, 75 - 8,90 (1H, m, py)
Příklad 12
Ν- [6-(l-difenylmethylpiperidin-3-yl-karbonylamino)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 103)
1,79 g (12,0 mmol) 3-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny a
4,0 g (39,5 mmol) TEA se suspenduje v 80 ml abs.
dichlormethanu a ochladí se na cca 0 °C s vyloučením vlhkosti. Potom se přidá 2,2 g (14,3 mmol) 88% HOBT a 2,76 g (14,4 mmol) EDC a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Přidá se 5,6 g (12,0 mmol) dihydrochloridu (6 -aminohexy1)-amidu 1-difenylmethylpiperidin-3-karboxyiové kyseliny a směs se míchá při TM bez chlazení. Potom sé násada promyje dvakrát hydroxidem sodným s 50 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 70 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHClg/CH^OH (96/4 až 95/5) a krystaluje se ze 70 ml acetonitrilu. Získají se bezbarvé krystaly s TT -129 až 131 °C; výtěžek 3,9 g (62 %) .
C33H40N4°2 (524,7)
IR-spektrum (KBr): V (NH) Ϋ (C=O) 3300 cm 1
1640, 1540 1620 cm'1 cm -1-
V (C=C)
^H-NMR-spektrum (CDCl^J 1 : 1,20 - 2,95 (17H, m, piperidin.
- 106 - 44 4 ♦ · · 4 4 • · • • · · · 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4·· 4 · · 4 4 4 4 4 4 44 444 4 4 4 4 • 4
C-(CH2)4-C)
3,15 - 3,55 (4H, m, CONHCH2)
4,24 (1H, Ar 2ch)
6,30 - 6,55 (1H, m, NH)
6,57 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz)
7,05 - 7,45 (11H, m, ar, py)
7,62 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz)
7,65 - 8,00 (2H, m, py, NH)
8,50 - 8,60 (1H, m, py)
8,65 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 13
N-[4-(1-difenylfosfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3 -(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 232)
1,06 ml (5,55 mmol) chloridu difenylfosforné kyseliny se rozpustí v 20 ml abs. THF a ochladí se na cca 0 °C s vyloučením vlhkosti. Potom se suspenduje 2,0 g (5,55 mmol) dihydrochloridu N- [4-(piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akry1amidu (látka 14 jako dihydrochlorid) a 2,3 ml (16,6 mmol) TEA v 90 ml abs. THF a přidá se po kapkách k roztoku a za chlazení ledem. Směs se míchá po dobu 4 dnů při TM bez dalšího chlazení. Potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se převede do 70 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát, pokaždé 100 ml CHCI3. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo, se odstraní ve vakuu.. Zbytek se předčistí přes silikagel směsí CHCl^/CHVOJI (90/10) a potom se čistí mžikovou chromatografií směsí CHCI3/GH3OH (90/10) a krystaluje se z 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Získají se bezbarvé krystaly TT 154 až 155 °C; výtěžek 1,04 g (30 %).
C29H34N3°2P (487-6)
IR-spektrum (KBr):
V (NH)
3260 cm
107 ·· ·
V (C=O) 1650, 1550 cm 1
V (C=C) 1610 cm'1 bH-NMR-spektrum (CDGlg)
0,90 - 1,80 (11H , m, piperidin,
piperidin-(CH2)3 )
2,55 - 2,95 (2H, m, piperidin)
3,10 - 3,55 (4H, m, piperidin,
conhch2)
6,59 (1H, d, CH= CHCO, J=15,7 Hz)
6,55 - 6,80 (1H, m, NH)
7,15 - 8,00 (13H , m, , ar, py.CH=CHCO)
8,50 - 8,60 (1H, m, py)
8,60 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 14
N-[4 -(1-benzylpiperidin-3-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 40)
Příprava se provede analogicky jako v příkladu 6.
Velikost dávky: 2,6 g (17,4 mmol)
-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny, 1,6 ml (19,0 mmol) oxalylchloridu a 3,9 g (15,8 mmol) 4-(1-benzylpiperidin-3-3-yl)-butylaminu ve 100 ml abs. dichlormethanu.
Reakční doba se prodlouží na 6 hodin při TM. Vsázka se promyje 50 ml ÍM roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se koncentrují ve vakuu a zbytek se chromatograficky předčistí dvakrát přes silikagel směsí CHClg/CHOH (93/7 a 95/5), potom se čistí mžikovou chromatografií směsí CHCI3/CH3OH (95/5 a 97/3) a krystaluje se z 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Získají se bezbarvé krystaly TT 80 až 82 °C; výtěžek 0,9 g (15 %) .
•'4 *
108
4 · 44 4 4444
4444 »44 4' 4 444 444
4 · » 4 4 4
4444 4 ·* 4444 44 44 C24H31N3° (377.,5)
IR-spektrum (KBr) : V (NH) V (C=O) 3300 cm-1 1650, 1530 cm’1 1610 cm'1
V (C=C)
4H-NMR-spektrum (CDCI3: ) : 1,00 - 2,10 (13H, m, piperidin,
piperidin-(CH2)3)
2,65 - 2,95 (2H, m, piperidin) 3,37 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,7 Hz)
3,50 (2H, s, Ar-CH2)
5,65 - 5,95 (1H, m, NH)
6,46 (1H, d, CH=CHCC 1, J = 15,6 Hz
7,10 - 7,40 (6H, m, ar, py)
7,62 (1H, d, CH=CHCO, J -15,6 Hz
7,65 - 7,90 (1H, m, py)
8,50 - 8,65 (1H, m, py)
8,70 - 8,80 (1H, m, py)
Příklad 15
N-14· (1-terc.Butoxykarbonylpiperidin 4 yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid (látka 242)
Příprava se provede analogicky podle příkladu 6. TEA se rovněž přidá po kapkách za přidání aminu.
Velikost (dávky: 16,4 g (110 mmol) 3-(3-pyridyl)-akrylové kyseliny, 18,9 g (150 mmol) oxalylchloridu, 25,6 g (100 mmol) 4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butylaminu a 10,1 g (100 mmol) TEA v 300 ml abs. dichlormethanu.
100 ml 10% roztoku hydroxidu sodného se přidá k reakčnímu roztoku. Vodná fáze se extrahuje 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát,
109 «··· · ’· ···· ·* ·<· ·· · pokaždé 25 rnl vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Zbytek se rozpustí ve směsi CHCI3/CH3OH (90/10) a filtruje se přes silikagelovou vrstvu. Po odstranění rozpouštědla zbývá surový produkt jako červený olej (44,0 g). Za účelem čištění se tento olej chromatografuje směsí CHCl^/CHjQH (95/5) na silikagelu. Výtežek: 26,5 g (68 %) jako žlutý, viskózní olej.
C22H33N3°3 (387,50)
IR-spektrum (KBr)
V (NH) 3250 cm1
V (C=0) 1670, 1540 cm
V (C=C) 1600 cm’1 4H-NMR-spektrum (CDCI3):
0,80 - 1,90 (20H , m, piperidin,
piperidin-(CH2)3 , terč.butyl)
2,30 - 2,90 (2H, m, piperidin)
3,10 - 3,60 (2H, m, piperidin)
3,80 - 4,30 (2H, m, gonhch2)
6,15 - 6,55 (1H, m, NH)
6,43 (1H, d, CH= CHCO, J-15,6 Hz
7,05 - 7,85 (2H, m, py)
7,51 (1H, d, CH- CHCO, J=15,6 Hz
8,35 - 8,55 (1H, m, py)
8,55 - 8,70 (1H, m, py)
Příklad 16
Dihydroeh1orid N-[4 (piperidin-4-yl)-butyl]-3-)pyridin- 3-yl.),-akrylamidu (látka 14 jako d.ihydrochlorid)
44,0 g (<113,5 mmol) surového N-{4-[N-(terč.butoxykarbonyl)-piperidin-4 --yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl) akrylamidu (látka 242) se rozpustí v 400 ml ethanolu a přidá se k 26,0 ml koně. kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá k varu po dobu 3 hodin a po ochlazení se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Žlutý zbytek se krystaluje z 500 ml isopropanolu.
110
Získají se béžové krystaly TT 178 až 188 (90 %) .
’C; výtěžek 32,6 g C17H25N3°·2 HC1 (360,3)
IR-spektrum (KBr)
V (NH) 3260 cm'1·
V (0-0) 1670, 1545 cm
V (OC) 1630 cm'1
NMR spektrum (D20): 0,95 - 1,95 (11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3)
2,60 - 3,00 (2H, m, piperidin) 3,00 - 3,40 (4H, m, piperidin, CÓNHCH2)
6,7 3 (1H, d, CH=CHCO, 0 15,9 1 Hz)
7,41 (1H, d, CH-CHCO, J=15,9 i Hz)
7,80 - 8,00 (1H, m, py)
8,50 - 8,65 (1H, m, py)
8,65 - 8,90 (1H, m, py)
Vynález je blíže ilustrován následujícími syntetickými příklady, uvedenými v tabulce 2. Tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
φφ φφ
- 111 • · • · ····
Tabulka 2;
Příprava sloučenin vzorce I
1!
č. R‘ A D-E-G n|°ej (rozpoušC)’
1 H CH-CH 72-74 (amorf, CHCI3/MeOH)
ch2-<^n-/
4 H CH-CH CÍ-kCHoNH —C —0—a o 164-165 (EE)
14 H CH-CH ch2ch2ch2ch2—ς ' NH 140-142 (amorf, ’ CH2Cl2) .
14 H CH-CH . CH2CH2CH2CH2- ^\h 178-188 (iPíOH)
15 H CH-CHCH-CH CH2CH2CH2CH2-— ^\ih 197-202' (ÍPrOH)
39 H CH-CH CH2CH2CH2O—<\ / n—ch2- 100-102 (EE)
· · • · · » · ·· 9 »9 9999
-112-
č. R1 Α D-E-G TT í°cj (rozpoušC.)’
40 Η CH=CH ch2ch2ch2ch2 80-82 (EE)
54 Η Cli-CII CH2—\ - CH{C6H5)2 135-136 (EE)
59 Η CH=CH NH — C —ζ N — CH(C6H5)2 o 221-223 (MeOH)
62 Η CIV CH CH2CH2NH —\ — CH(CGH5)2 139-140 (EE)
63 i? ze C ~ Ν — CH2CH2CH2CH2—< Ν — CH(C6H5)2 ιϊ 1 ο ca. 205 (Zers.) (CHCk)
65 Η CH—-C 1 CN CH2CH2CH2CH2—\i — CH(C6H5)2 142-144 (MeCN)
70 Η CHCH-CHCH CH2CH2CH2CH2^—\ - CH(C6H5)2 164-166 (MeCN)
97 Η CH=CH CH2CH2 NH — C — O-\ — CH(C6H5)2 178-180 (EE)
10 3 ,, 1) CH CH / N — CH(C6H5)2 (CH2)6NH—c 11 0 129-131 (MeCN)
107 Η CH-CH CH2CH2- 190-192 (MeCN)
·· ·· · ··«
- 113 • · fl · · » ····
č R1 A D-E-G tt rc) (rozpoušť.)1
134 H CH=CH Hy_/ N — V_/ XO 139-141 (EE)
O
136 H CH-CH CH2CH2CH2CH2—*\ □N- xs 89-91 (amorf, CHCIj/MeOH)
0
140 H CH=CH ch2ch2ch2ch2-( CH, i 0 HarzJ
150 H CH=CH /—\ A /r A 161 (El0HZEt2O)
GH2CH2CH2CH2-( N — 0
151 H CH=CH-CH=CH A 77-79 (EE/BuCI)
/ · \ \ -...... A
ch2ch2ch2ch2—( N — 0
153 H CH=CH λ y 105-106 (MeCNZMTBE)
ch2GH2 ch2ch2— 0 Vl JZ
·♦ ·* • · • · 1 ·· · ··<
·· · * · · • · · • ···· · • · ·· · · · ·· ·· » · · · * » · · · » · « ·
- 114
č. R1 A D-E-G TT (°C)' (razpoušt’)'
159 H CH=CH CH2CH2CH2CH2— ζ~Λ N V- _y 100-102 (MeCN)
\7 0
152 H CH=CH-CH=CH CH2CH2CH2CH2—/ N- 133-135 (EEZBuCI)
0
178 H CH-CH -7 O 80-82 (amorf, CHClj/MeOH)
chzch2ch2ch2—( Qn- 0
195 H CH-CH tí- 198-200 (iPíOH)
CH2CH2CH2CH2-( N- 0
1S9 H CH=CH 132-134 (EE)
N- á ~~
ch2ch2ch2ch2—/ N- O
200 H CH=CH-CH=CH - = 146-148 (iPrOH)
N- /7
ch2ch2ch2ch2-( N- O
219 H CH=CH ch2ch2ch2ch2—/ N — SO2-R _ \s_ 7/ 85-87 (amorf, CHCIj/MeOH)
··· ♦ ·· • fe fefefefe
-115-
č. R1 A D-E-G TT l°C) (rozpoušť.)1
232 H CH=CH CH2CH2CH?CH2— \_/ íit o 1 U 154-155 (EE)
242 H CH=CH gh3 - O—<^-CH3 CH2CH2CH2CH2·—C N- GH3 0lJ
243 H CH=CH-CH=CH ch3 Λλ O-ýcH, GH2GH2CH2CH2 ( N—Á CH3 135-136 (EE)
250 H CH=CH \_JZ C N—( } 1 / A W 71-74 , (aniorf. CHGDMeOH)
116 • » · · · <
• · ·· ··
Anotace k tabulce
MeOH = methanol
EE = ethylacetát iPrOH = isopropanol
MeCN = acetonitril
EtOH = ethanol
Et2O = diethylether
BuCl = 1-chlorbutan
MTBE = methyl terč.butylether jako dihydrochlorid čištěno sloupcovou chromatogrfaií » · « · · ♦ ♦ · · <
• ···♦ · · · · · ··· ··· • · · · · · · ·»·· · ·· ···· ·· ··
- 117 ·· · ·« ··
Pro lepší ilustraci přípravy konečných produktů je dále uvedeno několik příkladů přípravy výchozích sloučenin.
Příprava výchozích sloučenin
Příklad 1A
4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butan-l-ol
100 g (458 mmol) hydrochloridu 4-piperidin-4-yl-butan -1-olu se rozpustí v 120 ml vody, přidá se do 216 ml (1550 mmol) TEA a ochladí se na cca 5 až 10 °C. Potom se rozpustí 122 g (559 mmol) diterc.butyl dikarbonátu v 400 ml THF a přidá se po kapkách za chlazení během 4 hodin. Směs se nechá stát bez dalšího chlazení při TM přes noc. Potom se odstraní ve vakuu THF a zbytek se extrahuje dvakrát, 300 ml a 200 ml CHClg a spojené organické fáze se promyjí dvakrát, pokaždé 20 ml vody. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suší ve vysokém vakuu a zpracuje se dále bez dalšího čištění. Výtěžek 136 g (102 %) .
Příklad 2A
2-[4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion
136 g (<528 mmol) 4-[1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl) -butan-l-olu ‘(surový produkt) , 135,3 g (516 mmol) trifenylfosfinu a 75,9 g (516'mmol) ftalimidu se suspenduje v 1800 ml THF a po kapkách, v ochranné atmosféře a při mírném chlazení [na cca 15 °C) se přidá 89,9 g (516 mmol) diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Směs se nechá stát při TM přes noc bez dalšího chlazeni. Potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a olej ovitý zbytek se rozpustí v 500 ml ethylesteru kyseliny octové a udržuje se při teplotě 0 °C přes noc. Usazená sraženina se filtruje a odstraní. Roztok se ·· · ·· ·· 99 99 · «· · · · · · · * *
Z·· · · · · 9 9 9
9999 9 * · 9 9 999 999
9 ·· · · ·
9999 · *· ···· ··
- 118 koncentruje ve vakuu a olejovitý zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel použitím CHC13 a po odstranění rozpouštědla se krystaluje z 200 ml isopropanolu. Získají se bezbarvé krystaly s TT 100 až 102 °C; výtěžek 108,5 g (57 %).
Příklad 3A
4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-butylamin
113,0 g (292 mmol) 2-[4-(1-terc.butoxykarbonylpiperi· din-4-yl)-butyl]-isoindol-1,3-dionu se rozpustí v 600 ml ethanolu, přidá se k 29,3 g (585 mmol) hydrazinhydrátu a zahřívá se k varu po dobu tří hodin. Po ochlazení roztoku se směs filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se disperguje za tepla (cca 50 °C) mezi 500 ml toluenu a 500 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje jednou 50 ml roztoku hydroxidu sodného a dvakrát vždy 50 ml vody. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suší při 70 °C při vysokém vakuu a zpracuje se dále bez dalšího čištění. Výtěžek bezbarvého oleje: 64,0 g (85 %) .
Přiklad 4A (1-dif enylmethylazetidin-3 -ylmethyl) -amin
Roztok 10,0 g (40 mmol) 1 difenylmethylazetidin-3· -karbonitrilu v 20 ml abs. THF se přidá po kapkách při TM k suspenzi 3,1 g (80 mmol) lithiurnaluminiumhydridu v 80 ml abs, THF a míchá se přes noc. Vsázka se potom opatrně přidá ke 2 ml ethanolu a filtruje se. Filtrát se koncentruje ve vakuu a disperguje se mezi CHCI3 a vodu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát, pokaždé 50 ml CHC13 a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHC13/CH3OH/NH4OH (90/10/0 až 90/10/1). Výtěžek: 5,6 g (55 %) pomalu tuhnoucí pryskyřice.
9
9 • · • 9 ·· · • · · • · · • *··· ·
9
9999 9
- 119 ··
99
9 9 9
9 9 9
999 999 • Φ • Ο ··
Příklad 5A
3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-propylamin
10,0 g (40,9 mmol) 3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-propionitrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se na špičku špachtle Raneyova niklu. Směs se míchá při TM pod atmosférou vodíku dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku (cca dva dny). Směs se odfiltruje od katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se oddestiluje. Výtěžek bezbarvého oleje: 7,5 g (73 %) .
Příklad 6A
Hydrochlorid 1-difenylraethylpiperidin-3-karboxylové kyseliny
15,7 g (100 mmol) ethylesteru piperidin-3-karboxylové kyseliny a 30,4 g (220 mmol) uhličitanu draselného se vloží do 100 ml DMF a po kapkách se přidá 24,1 g difenylmethylbromidu. Směs se míchá přes noc při TM a potom se filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede a zpracuje 150 ml ethylesteru kyseliny octové a extrahuje se dvakrát, pokaždé 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se odstraní a spojené vodné fáze se alkalizují 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahují se dvakrát, pokaždé 50 ml ethylesteru kyseliny octové.
Spojené organické fáze se ochladí na cca 0 °C, pevná sraženina se odstraní a suší se; “Výtěžek; 20,5 g (63 %) ’ ethylesteru 1-di fenylmethylpiperidin-3 -karboxy1ové kyse1iny, MP 166 až 168 °C. Tato sloučenina se zahřívá k varu po dobu 8 hodin společně s 24 ml 20% kyseliny chlorovodíkové v 100 ml vody. Po ochlazení se sraženina filtruje a krystaluje se ze 70 ml methanolu. Výtěžek: 15,6 g (74 %) .
Příklad 7A
120 ·· · · ·· ·· (6-aminohexyl)-amid 1-difenylmethylpiperidin-3-karboxylové kyseliny
10,0 g (33,8 mmol) hydrochloridu 1-difenylmethylpiperidin- 3 -karboxylové kyseliny reaguje analogicky jako v příkladu 6 s 8,6 g (68 mmol) oxalylchloridu na chlorid kyseliny. Ten se suspenduje v abs. dichlormethanu a přidá se k 6,64 g (30,7 mmol) N-(terč.butoxykarbonyl)-hexandiaminu a 3,1 g (30,7 mmol) TEA a míchá se při TM přes noc. Směs se potom koncentruje zpracuje se CHCl^ a promyje se jednou 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a dvakrát pokaždé 30 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatogrfaicky čistí přes silikagel směsí CHCl^/CH^OH (100/0 až 98/2) a rozpustí se v 80 ml ethanolu. Po přidání 6 ml konc. kyseliny chlorovodíkové se směs zahřívá k varu po dobu 5 hodin. Po ochlazení se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se azeotropicky dehydratuje dvakrát, pokaždé 30 ml toluenu a potom se suší při vysokém vakuu. Pryskyřice se dále zpracuje bez dalšího Čištění. Výtěžek: 6,8 g (71 %).
Příklad 8A
4-(1-benzylpiperidin-3-yliden)-butyronitril
77,3 g (188,3 mmol) 3-kyanopropyl-trifenylfosfonium bromidu se. suspenduje v 300 ml .toluenu a přidá se k 22,0 g (191,9 mmol ) : terč.butylá.tu draselného. - Směs se ochladí na cca 0 °C za nepřítomnosti vlhkosti a po kapkách a za chlazení se přidá roztok 34,6 g (182,8 mmol) 1-benzyl-3-piperidonu v 50 ml toluenu. Vsázka se nechá stát přes noc při teplotě cca 0 °C a potom se zředí 200 ml toluenu a promyje se dvakrát, pokaždé 100 ml vody. Organická fáze se extrahujě 150 ml z póla koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se vodná fáze alkalizuje 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a
121 extrahuje se dvakrát, pokaždé 250 ml toluenu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí přes silikagel směsí CHCI3/CH3OH (97/3). Po odstranění rozpouštědla se světle hnědý olej zpracuje dále bez čištění. Výtěžek 47,4 g (90 %).
Příklad 9A
-(1-benzylpiperidin-3-yl)-butylamin
8,0 g (33,3 mmol) 4-(1-benzy]piperidin-3-yliden)-butyronitrilu se rozpustí v 80 ml ethanolu a přidá se na špičku špachtle Raney niklu. Směs se míchá při cca 50 °C pod atmosférou vodíku, dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku (cca 5 dnů). Směs se filtruje od katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí dvakrát přes silikagel směsí CHClg/CH^OH/NH^OH (90/10/1). Po odstranění rozpouštědla zůstane bezbarvý olej, který se dále zpracuje bez čištění. Výtěžek: 3,9 g (47 %).
Aktivní složky podle vynálezu se mohou zpracovat na žádaná léčiva ve formě svých adičních solí, hydrátů nebo solvátů, jednotlivě nebo navzájem v kombinaci, případně za přidání dalších aktivních složek, pro indikaci léčby nádorů nebo imunosuprese. V případě kombinace aktivních složek podle vynálezu s jinými medicinálními formami, tyto mohou být případně také přítomny odděleně vedle sebe navzájem v·medicinálním balení,· například jako tablety, v závislosti
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení lidského nebo zvířecího těla, při kterém se podá sloučenina nebo směs sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty mají shora uvedené významy, k léčbě nádorů a/nebo jako cytostatieké činidlo, kancerostatické činidlo, imunosupresivní činidlo, případně v kombinaci s dalšími cytostatickými nebo
- 122 imunosupresivními aktivními složkami nebo jinými aktivními složkami vhodnými pro uvedené indikace.
Dále se vynález týká sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I pro použití v terapeutické metodě, při které se terapeutické použití provede ve spojení s jednou nebo více lékařskými indikacemi pro nádory nebo pro imunosupresi, případně v kombinaci s dalšími farmaceutiky vhodnými ve shora uvedených indikacích.
Použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, zahrnující hydrochlorid (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid, pro přípravu léčiv k léčení lidského nebo zvířecího těla, zejména ve spojení s jednou nebo více indikacemi v léčbě nádorů nebo imunosuprese, případně v kombinaci s dalšími farmaceutiky vhodnými pro tyto indikace nebo použití sloučenin obecného vzorce I v odpovídajících diagnostických methodách představuje provedení podle vynálezu.
Příslušné vhodné nádorové indikace jsou ilustrovány v poslední sekci popisu v diskusi výsledků farmakologických testů.
Způsob přípravy léčiv s množstvím jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné pro zpracování těchto aktivních složek společně s příslušnými vhodnými farmaceuticky přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro konečné medicinální formy, rovněž patří dc rozsahu ochrany podle vynálezu.
V závislosti na lékařské indikaci, která je brána v úvahu, je vybrána příslušná vhodná lékařská forma pro příslušnou terapeutickou aplikaci.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce
123 ·· · fl · ···· · ·· ···· ·· ··
I zahrnující hydrochlorid (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propénamid, pro léčbu shora uvedených indikací.
Pro lepší pochopení vynálezu je dále popsána příprava příslušných vhodných léčiv a rovněž série příkladů medicinálních forem.
Terapeutické formy podání
Příprava léčiv s množstvím jedné nebo více sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich použití při aplikaci podle vynálezu se provádí obvyklým způsobem a prostředky obvyklými ve farmaceutické technologii. Pro tyto účely se aktivní složka jako taková nebo ve formě své soli zpracuje společně s vhodnými, farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči na medicinální formy vhodné pro různé indikace a typy aplikace. Léčiva mohou být připravena tak, že se dosáhne příslušné požadované rychlosti uvolňování, například rychlého zaplavení a/nebo prodlouženého nebo depotního účinku.
Přípravky pro parenterální použití, ke kterým patří injekce a infuze, jsou jedny z nej důležitějších systematicky používaných léčiv pro léčbu nádorů a rovněž pro další indikace.
Výhodně jsou injekce používány pro léčbu nádorů. Tyto injekce se připraví buď ve formě lékovek nebo také jako tak zvané injekční preparáty připravené k použití, například jako jednorázové injekční stříkačky nebo jako injekční stříkačky na jedno použití ve spojení s perforačními lékovkami pro vícenásobné použití. Injekční preparáty mohou být podány subkutánně (s.c), intrámuskulárně (i.m.), intravenózně (i.v.) nebo intrakutánně. Příslušné injekční formy mohou být zejména připraveny jako roztoky, krystalové suspenze, nanopartikulární nebo koloidní disperzní systémy, jako jsou
-r.-.-r./rí-.'··> - 124 -
například hydrosoly.
Injektovatelné formulace mohou být také připraveny ve formě koncentrátů, které mohou být upraveny vodnými isotonickými ředidly na požadovanou dávku aktivní složky.
Dále mohou být také připraveny ve formě prášků, jako jsou například lyofilizáty, které se potom vhodně rozpustí nebo dispergují těsně před použitím vhodnými ředidly. Infuze mohou být také formulovány do formy isotonických roztoků, tukových emulzi, liposomových formulací, mikroemulsí a kapalin založených na směsných mi celách, například založené na fosfolipidech. Jako injekční přípravky, infuzní formulace se mohou také připravit ve formě koncentrátů připravených k ředění. Injektovatelné formulace se mohou také aplikovat ve formě kontinuálních infuzí jak v hospitalizační, tak i ambulantní terapii, například ve formě mini čerpadel.
Jako substance pro ovlivňování adsorpce aktivních složek na proteiny nebo polymery nebo také jako pomůcky ke snížení adsorpce aktivní složky na materiály, jako jsou injekční nástroje nebó balící materiály, například plastické materiály nebo sklo, mohou být přidány albumin, plasmové expandéry, povrchově aktivní sloučeniny, organická rozpouštědla, sloučeniny ovlivňující pH, sloučeniny tvořící komplexy nebo polymerní sloučeniny.
Aktivní složky mohou být vázány na rtonačástice v přípravcích pro parenterální podání, například na jemně dispergované částice založené na pol y (meth) akry.1 átech, polyacetátech, polyglykolátech, polyaminokyselinách nebo polyetherurethanech. Parenterální formulace mohou být také modifikovány jako depotní přípravky, například na vícenásobném jednotkovém principu, kde jsou aktivní složky včleněny do nej jemněji distribuované a/nebo dispergované suspendované formy nebo krystalové suspenze, nebo na principu jednotkové dávky, kde je aktivní složka uzavřena ·· ·
v medicinální formě, například jako je tableta nebo imlant, který je potom následně implantován. Tyto implantáty nebo depotní léčiva v jednotkové dávce a násobné jednotkové lékařské formě se často skládají z tak zvaných biodegradovatelných polymerů, jako jsou například polyetherurethany kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, polyetherurethany, polyaminové kyseliny, póly(meth)akryláty nebo pólysacharidy.
Jako vhodné pomocné látky a nosiče při přípravě přípravků pro parenterální použití se používají sterilizovaná voda, látky ovlivňující pH, jako jsou například organické a anorganické kyseliny nebo báze a rovněž jejich soli, pufry pro úpravu hodnoty pH, činidla pro isotonicitu, jako je například chlorid sodný, hydrogenuhličitan sodný, glukóza nebo fruktóza, tenzidy a/nebo povrchově aktivní látky a emulgátory, jako jsou například částečné estery mastných kyselin polyoxyethylensorbitanu (TweenK) nebo například estery mastných kyselin polyoxyethylenu, mastné oleje, jako je například podzemnicový olej, sojový olej a ricinový olej, estery syntetických mastných kyselin, jako je například ethyloleát, isopropylmyristát a neutrální olej (Myglyol ), polymerní pomocné látky, jako je například želatina, dextran, polyvinylpyrrolidon, aditiva pro organická rozpouštědla zvyšující rozpustnost, jako je například propylenglykol, ethanol, N,N· dimethylacetamid, propylenglykol nebo sloučeniny tvořící komplexy, jako jsou například citráty a močovina, ochranná činidla, jako je například hydroxypropy-lbenzoát a hydroxymethylbenzoát, benzylalkohol, antioxidanty, jako je například siřičitan sodný a stabilizátory, jako je například EDTA.
K suspenzím se přidávají zahušťovadla zabraňující usazování aktivní složky od tenzidů a peptizátorů, k zabezpečení schopnosti usazeniny, která má být protřepávána nebo komplexotvorná činidla, jako je EDTA. Toto může být také
126 ♦ · · dosaženo různými polymernimi komplexními činidly, jako jsou například polyethylenglykoly, polystyroly, p
karboxymethylcelulóza, Pluronics nebo estery polyethylenglykolsorbitanu a mastných kyselin. Aktivní složka může být také včleněna do kapalných formulací ve formě inkluzních sloučenin, například s cyklodextriny. Rovněž jsou vhodné další pomocné látky a disperzní činidla. Pro přípravu lyofilizátů se používají buildery, jako je například manit, dextran, sacharóza, lidský albumin, laktóza, PVP nebo různé druhy želatiny.
Pokud nejsou aktivní složky včleněny do kapalných lékařských formulací ve formě báze, použijí se v přípravcích pro parenterální použití ve formě jejich kyselých adičních solí, hydrátů nebo solvátů.
Další důležitá systemická aplikační forma je perorální podání, jako tablety, měkké želatinové kapsle, povlečené tablety, prášky, pelety, mikrokapsle, prodloužené tablety, granule, žvykací tablety, pastilky, gumy nebo sáčky. Tyto pevné perorální formy podání mohou být připraveny jako systémy s prodlouženým účinkem a/nebo jako depotní systémy. Mezi tyto patří léčiva obsahující jednu nebo více mikromletých aktivních složek, difusní a erosní formy založené na matricích, například použitím tuků, voskových a/nebo polymerních sloučenin nebo tak zvané zásobníkové systémy. Jako zpomalovače a/nebo činidla pro kontrolu uvolňování jsou vhodné látky tvořící film nebo matrici, jako jsou napříkl ad ethyl celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, póly (meth) akrylátové deriváty, (například Eudrag.it ) , ftalat hydroxypropylmethylcelulózy, v organických rozpouštědlech nebo ve formě vodných disperzí. V tomto spojení jsou také uváděny tak zvané bioadhezivní preparáty, ve kterých se zvýšeného retenčního času dosáhne intenzivním kontaktem s mukusovými membránami těla. Příklad bioadhezivního polymeru je skupina CarbomerůR.
127
Pro podjazykové podání jsou zvlášť vhodné lisované výrobky, jako jsou například nedezintegrační tablety v podlouhlé formě vhodné velikosti s pomalým uvolňováním aktivní složky. Pro účely cíleného uvolňování aktivních složek v různých částech gastrointestinálního traktu jsou použitelné směsi pilulek, které se uvolňují na různých místech, například směsi rozpustné v žaludečních šťávách a rozpustné v tenkém střevě a/nebo odolné v žaludečních šťávách a rozpustné v tlustém střevě. Stejného cíleného uvolňování v různých částech gastrointestinálního traktu může být také dosaženo vhodně vyrobenými laminovanými tabletami s jádrem, kde povlak s činidlem je uvolňován rychle v žaludečních šťávách a jádro s činidlem je uvolňováno pomalu v tenkém střevě. Cíleného uvolňování v různých částech gastrointestinálního traktu také může být dosaženo tabletami s více vrstvami. Směsi pro tablety s různě uvolňovaným činidlem mohou být také plněny do tvrdých želatinových kapslí.
Lepidla, mazadla a separační činidla, dispergačni činidla, jako jsou ohněm dispergovaný oxid křemičitý, dezintegrační činidla, jako jsou různé typy škrobu, PVC, estery celulózy a granulační a zpomalující činidla, jako jsou vosku podobné látky a/nebo polymerní sloučeniny na bázy ÉudragituR, celulózy nebo CremophoruR se používají jako další pomocné látky pro přípravu lisovaných výrobků, jako jsou například tablety nebo tvrdé nebo měkké·želatinové kapsle a rovněž jako povlečené tablety“a granuláty. ' ' “
Také se používají antioxidanty, sladidla, jako jsou například xylitol nebo mannitol, činidla maskující chuť, aromáty, ochranná činidla, barviva, pufrove substance,
Činidla k tabletování, jako jsou například mikrokrystalická celulóza, škrob nebo škrobové hydrolyzáty (například CelutabR), laktóza, polyethylenglykoly, polyvinylpyrrolidon a
128 hydrogenfosforečnan vápenatý, mazadla, plniva, jako jsou laktóza nebo škrob, pojivá ve formě laktózy, různé druhy škrobu, jako je například pšeničný nebo kukuřičný a/nebo rýžový škrob, deriváty celulózy, například methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo oxid křemičitý, práškový talek, stearáty, jako je například stearát hořečnatý, sterát hlinitý, stearát vápenatý, talek, silikonizovaný talek, kyselina stearová, acetylalkohol a hydratované vosky.
Rovněž mohou být uvedeny orální terapeutické systémy připravené zejména na osmotických principech, jako jsou například GIT (gastrointestinální terapeutický systém) nebo OROS (orální osmotický systém).
Efervescentní tablety nebo pilulky, které představují okamžitě použitelné lékařské formy, které se rychle rozpouštějí nebo suspendují ve vodě patří mezi perorálně podávatelné lisované výrobky. Mezi perorálně podávatelné formy patří také roztoky, například kapky, džusy a suspenze, které se mohou připravit podle shora uvedených metod a které navíc obsahují ochranná činidla ke zvýšení stability a případně vonná činidla pro účely snadného přijímání a barviva pro lepší odlišení a rovněž antioxidanty a/nebo vitaminy a sladidla jako je cukr nebo umělá sladidla. Rovněž jsou výhodně zahuštěné džusy, které se formulují s vodou před požitím. Iontoměničové pryskyřice v kombinaci s jednou nebo více aktivními složkami jsou rovněž použitelné pro přípravu kapalných forem pro požití.
Specielní forma uvolňování se skládá z takzvaných flotačních medicinálních forem, např. založených na tabletách nebo pilulkách, které uvolňují plyn po kontaktu s tělesnou tekutinou a proto se vznášejí na povrchu žaludeční tekutiny. Dále takzvané elektronicky řízené uvolňovací systémy mohou také být formulovány kde aktivní složka uvolňování může být upravena pro individuální účely.
- 129
Další skupina systemického podání a také případně topicky účinných medicinálních forem je reprezentována léčivy pro rektální podání. Mezi ně patří čípkové a klystýrové formulace. Klystýrové formulace mohou být připraveny na základě tablet s vodnými rozpouštědly pro přípravu této formy podání. Rektální kapsle mohou být vhodně připraveny na základě želatiny nebo jiných nosičů.
Ztužené tuky jako například WitepsolR, Massa EstarinumR, Novata , kokosový tuk, hmoty na zaklade glycerolu a želatiny, gely na základě g1ycerolových mýdel a polyetylenglykoJy jsou vhodné jako základ pro čípky.
Pro dlouhodobou aplikaci se systematickým uvolňováním aktivní složky až do několika týdnů jsou vhodné lisované implantáty, které jsou výhodně reformovány na základě takzvaných biodegradovatelných polymerů.
Jako další skupina systemicky aktivních léčiv, jsou také zdůrazněny transdermální systémy, které se odlišují, jako v případě shora uvedených rektálních forem, obejitím cirkulačního systému jater a/nebo metabolismu v játrech. Tyto náplasti se mohou zejména připravit jako transdermální systémy, které jsou schopné uvolňovat aktivní složku regulovaným způsobem v průběhu delší nebo kratší doby, v závislosti na různých vrstvách a/nebo směsích vhodných pomocných činidel a nosičů. Nehledě na vhodně pomocné látky a nosiče',“ jako jsou rozpouštědla a polymerní “složky, například' založené na EudragituR, látky zvyšující membránovou infiltraci a/nebo urychlovače pronikání, jako jsou například kyselina olejová, AzoneR, deriváty kyseliny adipinové, ethanol, urea, polyglykol jsou vhodné pro přípravu transdermálních systémů tohoto typu pro účely zlepšené a/nebo urychlené penetrace.
·· ·· • · · · · • · · · ·
- 130 ·· ·
Jako léčiva vhodná pro topické, lokální nebo regionální podání jsou vhodné následující formulace: vaginálně nebo genitálně aplikovatelné emulze, krémy, pěnové tablety, depotní implantáty, roztoky pro ovulární nebo transuretrální podání. Pro oftalmologickou aplikaci jsou vhodné vysoce sterilní oční masti, roztoky a/nebo kapky nebo krémy a emulze.
Stejným způsobem mohou být designovány odpovídající otologické kapky, masti nebo krémy pro použití do uši. Pro obě shora uvedené aplikace je také možné podání polopevných formulací, jako jsou například gely založené na CarbopolechR nebo ostatních polymerních sloučeninách, jako je například polyvinylpyrrolidon a deriváty celulózy.
Pro obvyklou aplikaci na kůži nebo také na mukusovou membránu se uvádějí normální emulze, gely, masti, krémy nebo směsné fáze a/nebo amfifilní eraulzní systémy {směsná fáze olej/voda-voda/olej) a rovněž liposomy a tranfersomy. Alginát sodný jako gelový builder pro přípravu vhodného základu nebo celulózové deriváty, jako je například guarová nebo xantenová guma, anorganické gelové buildery, jako jsou například hydroxid hlinitý nebo bentonity (tak zvané thixotropní gelové buildery), deriváty kyseliny polyakrylové, jako je například p
Carbopol , polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalická celulóza nebo karboxymethylcelulóza jsou vhodné jako pomocné látky a/nebo nosiče. Dále jsou vhodné amfifilní sloučeniny s nízkou a vysokou molekulární hmotností,· stejně tak jako fosolipidy. Gely mohou-být přítomné bud' jako hydrogely založené na vodě nebo jako hydrofobní organogely, například založené na nízkomolekulárních a vysokomolekulárních parafinových uhlovodících a vazelíně.
Aniontové, kationtové nebo neutrální tenzidy mohou být použity jako emulgátory, například alkalizovaná mýdla, methylová mýdla., aminová mýdla, sulfanátové sloučeniny,
131 kationtová mýdla, vysoké mastné alkoholy, částečné estery mastné kyseliny sorbitanu a polyoxyethylensorbitanu, například lanetového typu, vlněný vosk, lanolin nebo další syntetické produkty pro přípravu emulzí olej/voda a/nebo voda/olej.
Hýdrofilní organogely mohou být formulovány například na bázi vysokomolekulárních glykolů. Tyto gelu podobné formy jsou promyvatelné. Vazelína, přírodní nebo syntetické vosky, mastné kyseliny, masné alkoholy, estery mastných kyselin, například mono-, di- nebo triglyceridy, parafinový olej nebo rostlinné oleje, tvrzený ricinový olej nebo kokosový olej, vepřové sádlo, syntetické tuky, například založené na kyselině akrylové, kaprinové, laurové nebo stearové, jako například SoftisanR nebo tri.g.1 yceridové směsi, jako MiglyolR jsou používány jako lipidy ve formě tuku a/nebo oleji a/nebo vosku podobných složek pro přípravu mastí, krémů nebo emulzí.
Osmoticky účinné kyseliny a báze, jako například kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného, hydrogenuhličitan sodný, pufrové systémy, jako jsou například citrát, fosfát, Tris-pufr nebo triethanoiamin se používají pro úpravu hodnoty pH.
Ochranná činidla, například jako methyl- nebo propy.1 benzoát (parabeny) nebo kyselina sorbová se mohou přidávat ke zvýšení stability.
Pasty, prášky nebo roztoky jsou zmíněny jako topicky aplikovatelné formy. Pasty často obsahují lipofilní a hýdrofilní pomocná činidla s vysokým obsahem tuku jako báze dodávající konzistenci.
Prášky nebo topicky aplikovatelné prášky mohou obsahovat například různé škroby, jako je pšeničný nebo
132 • fl · • fl ·· flfl ·· • · · · flfl · rýžový škrob, dispergovaný oxid křemičitý nebo křemen, které také slouží jako ředidla, pro zvýšení toku rovněž jako mazadlo a rovněž k ochraně aglomérátů.
Nosní kapky nebo nosní spreje slouží jako formy pro nosní aplikaci. Mohou být také použity rozprašovače nebo nosní krémy nebo masti.
Dále jsou pro systemické podání aktivních složek vhodné nosní spreje nebo suché práškové formulace, stejně tak jako regulované dávky aerosolu.
Tlakové a/nebo regulované dávky aerosolu a suché práškové formulace mohou být inhalovány a/nebo zaváděny do tělních dutin. Tento typ dávkování má určitou důležitost pro přímou, regionální aplikaci v plicích nebo průduškách a hrtanu. Suché práškové prostředky mohou být formulovány například jako aktivní složka-měkká pilulka, jako aktivní složka-směs pro pilulky s vhodnými nosiči, jako například laktóza a/nebo glukóza. Pro inhalaci nebo zavádění do tělních dutin jsou vhodné obvyklé aplikátory, které jsou vhodné pro léčbu nosu, úst a/nebo hrtanu. Aktivní složky mohou být také aplikovány prostředky ultrazvukového rozprašovacího zařízení. Jako hnací plyn pro aerosolové sprejové formulace a/nebo regulované dávky aerosolu jsou vhodné tetrafluorethan nebo HFC 134a a/nebo heptafluorpropan nebo HFC 227, přičemž nefluorované uhlovodíky nebo ostatní hnací činidla, která jsou plynná při normálním tlaku a teplotě místnosti, jako například propan, butan nebo dimethylether mohou být výhodná. Místo regulovaných dávek aerosolů mohou být také použity systémy bez hnacích činidel, na bázi manuálního čerpadla.
Hnací plynné aerosoly mohou také vhodně obsahovat povrchově aktivní pomocně látky, jako například isopropylmyristát, ester polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, sorbitantrioleát, lecitiny nebo sója lecitin.
133 • ·
Pro regionální aplikaci in šitu jsou vhodné roztoky pro zavedení, například pro transuretrální podání při nádorech močového měchýře nebo genitálií nebo pro profúzi při nádorech jater nebo rakovin ostatních orgánů.
Příslušné vhodné lékařské formy se mohou připravit podle předpisů a postupů založených na farmaceuticko-fyzikálních základech, jak jsou popsány například v následujících knihách a jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu s ohledem na přípravu příslušných vhodných léčiv:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarhrick, A. Cammaratá), 2. vydání, Philadelphie Pennsylvania, (1970), německá verze: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. vydání, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. vydání;
P.H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. vydání;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, (1991), 2. vydání;
A.T. Florence, D. Attwood, Physičochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hong Kong, (1981); ·
L.A. Trissel, Handbook on Inječtable Drugs, American Society of Hospital Pharmac.ists, (1994), 8. vydání;
Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker lne., New York - Basel, (1987);
K.E. Avis, L. Lachmann, H. A. Liehermann, Pharmaceutical
134
9 · • 994 · 4
94 99 94 • · 4 9 · · · · 4 4 4 4 • · 9 4 9 4 999
9 9 4
499« 94 49
Dosage Forms: Parenteral Medications, 2. díl, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, (1986);
B.W. Múlleř, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 17. díl, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1984);
H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwarz, Pharmaceutical Desage forms: Tablets, 1. díl, Marcel Dekker lne., New York 2, vydání (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pharmaceutical Processes,
Rource!ot, Powder Technology and in J.C. Williams, T. Allen,
Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam - London
New York - Tokyo, (1994);
J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster - Basel, (1993) .
Produkční příklady
1. Injekční terapeutika
a) Parenterální roztok aktivní složka použitá podle vynálezu 5,000 g kyselý fosorečnan sodný 5,000 g vinan sodný 12,000 g benzylalkohol 7,500 g voda pro injekční účely do 1000,000 ml
9t
9 9
9 9
99 9
9C
135 · · ·
* 9 · • · · • ·<·· • · >··· · ·· * » 9 · • · ·
9 9 ·
9 9
9999
Roztok se připraví podle obvyklého způsobu, sterilizuje se a plní do 10 ml lahviček. Jedna lahvička obsahuje 50 mg sloučeniny podle vynálezu.
b) Penterální roztok aktivní složka použitá podle vynálezu 1,000 g kyselina chlorovodíková, zředěná 5,000 g chlorid sodný 6,000 g voda pro injekční účely do 1000,000 ml
Roztok se připraví obvyklými způsoby mícháním; medicinální forma se upraví na vhodnou hodnotu pH přidáním kyseliny a potom se plní do 100 ml lahviček a sterilizuje se. Lahvička obsahuje 100 mg sloučeniny podle vynálezu.
c) Parenterální disperze aktivní složka použitá podle vynálezu 10,000 g sója lecitin 20,000 g nasycené triglyceridy 100,000 g hydroxid, sodný 7,650 g voda pro injekční účely do 1000,000 ml
Aktivní složka(y) použité podle vynálezu se dispergují v nasycených triglyceridech. Za míchání se přidá sója lecitin a potom se přidá vodný roztok hydroxidu Sodného a provede se homogenizace. Disperze se'sterilizuje a plní do 10 ml lahviček: Lahvička obsahuje 50 mg sloučeniny podle vynálezu.
dj Biodegradovatelná parenterální depotní medicinální forma aktivní složka použitá podle vynálezu 10,000 g polymer kyseliny polymléčné a polyglykolové 70,000 g polyvinylpyrrolidon 0,200 g
136 • · · · · • · · · · • β · · · ···· · · · · · ··· ···
2,000 g 2,000 g do 1000,000 ml aktivní složka do želatina sója lecitin isotonický roztok chloridu sodného
Nejprve se vhodným způsobem zavede biodegradovatelného polymeru obsahující polymlécnou kyselinu a polyglykolovou kyselinu (sprejovým sušením, rozpouštědlovým odpařováním nebo fázovou separací) a potom se provede sterilizace. Částice se zavedou do dvoukomorové injekční stříkačky pro přímé použití, ve které je naplněn pomocný roztok, který byl také připraven sterilním způsobem. Biodegradovatelné mikročástice se smíchají s disperzním činidlem krátce před použitím. Stříkačka pro přímé použití obsahuje 200 mg aktivní sloučeniny podle vynálezu.
e) Parenterální disperze pro subkutánní zavádění aktivní složka použitá podle vynálezu sója lecitin arašídový olej benzylalkohol
Mig.lyolK do
25,000 g 25,000 g
400,000 g 50,000 g 1000,000 g
Aktivní složka se disperguje společně se sója lecitinem a arašídovým olejem. Benzylalkohol se rozpustí v MiglyoluR a přidá se k disperzi. Disperze se sterilizuje a naplní se do lahviček o obsahu 2 ml. Lahvička obsahuje 50 mg aktivní složky.
f) Parenterální perfúzní roztok
Roztok uvedený pod b) se také může použít například k perfúzi jater.
Podle potřeby, namísto ampulí s injekčním roztokem, se mohou připravit obvyklým způsobem tak zvané perforační
- 137 ·♦ ♦ ·· nádobky (lékovky), které mohou být případně konzervovány, a infúzní roztoky s množstvím jedné nebo více aktivních složek podle vynálezu přidáním pufrových substancí pro úpravu fyziologické hodnoty pH a/nebo isotonicity a/nebo nej lepší možné hodnoty pH pro medicinální formu (euhydrie) a případně dalších nutričních činidel, vitaminů, aminokyselin, stabilizátorů a ostatních nezbytných pomocných látek, případně v kombinaci s dalšími medicinálními činidly vhodnými pro shora uvedené indikace.
2. Pevná léčiva pro perorální podání
a) Tablety aktivní složka použitá podle vynálezu 10,000 g laktóza 5,200 g rozpustný škrob 1,800 g hydroxypropylmethylcelulóza 900 g stearát hořečnatý 100 g
Shora uvedené složky se navzájem smíchají a lisují obvyklým způsobem, přičemž hmotnost tablety je 180 mg. Každá tableta obsahuje 100 mg aktivní složky. Je-li to žádoucí, získané tablety se povlečou filmem a/nebo entericky.
b) Povlečené jádro tablety aktivní složka použitá podle vynálezu žíhaný dispergovaný oxid křemičitý kukuřičný škrob kyselina stearová ethanol želatina purifikovaná voda talek stearát hořečnatý
10,000 g * 500 g
2,250 g 350 g
3,0 1 900 g
10,0 1 300 g 180 g
- 138 • ·
Z uvedených složek se připraví granulát, který se lisuje na požadovaná jádra tablet. Každé jádro obsahuje 50 mg aktivní složky. Jádro může být dále zpracováno obvyklým způsobem na povlečené tablety. Je-li to žádoucí, může být známým způsobem aplikován povlak odolný vůči gastrické kapalině nebo retardující filmový povlak.
c) Pitná suspenze v lékovkách aktivní složka použitá podle vynálezu glycerin sorbitol, 70% roztok sacharinát sodný methyl-p-hydroxybenzoát aromatické činidlo q.s.
sterilní voda q.s. až
0,050 g 0,500 g 0,500 g 0,010 g 0,040 g ml
Shora uvedené složky se smíchají obvyklým způsobem na suspenzi a plní se do vhodných lékovek obsahu 5 ml.
d)
Málo rozpustné sublingvální tablety aktivní složka použitá podle vynálezu laktóza kyselina stearová čistý talek sladidlo ' 'q.s.
aromatické činidlo q.s;
rýžový škrob q.s. až
0,030 g 0,100 g 0,004 g 0,015 g
0,500 g
Aktivní složka se slisuje společně s pomocnými látkami při vysokém tlaku na sublingvální tablety, výhodně v prodlouženém tvaru.
Měkké gelové kapsle
139
aktivní složka použitá podle vynálezu 0,050 g směs glyceridu mastné kyseliny (Mrglyol )
q.s. až 0,500 g
Aktivní složka se hněte na pastu se směsí kapalného nosiče a smísí se s dalšími pomocnými látkami vhodnými pro zapouzdření a plní se do elastických měkkých želatinových kapslí, které se utěsní.
f) Tvrdé želatinové kapsle aktivní složka použitá podle vynálezu mikrokrystalická celulóza hydroxypropylmethylcelulóza mannitol ethylcelulóza triethylcitrát
0,150 g 0,100 g 0,030 g 0,100 g 0,050 g 0,010 g
Aktivní složka se smíchá s pomocnými látkami, mikrokrystalickou celulózou, hydroxypropylmethylcelulózou a mannitolem, zvlhčí se granulační kapalinou a formuje se do pilulek. Tyto pilulky se povlečou roztokem ethylcelulózy a triethyleitrátu v organických rozpouštědlech v zařízení s fluidním ložem. Tvrdá želatinová kapsle obsahuje 150 mg aktivní složky.
3. Medicinální formy pro topické podání
a) Hydrofilní mast aktivní složka použitá podle vynálezu • R ϊ?η·Γ»ΟΥ*·ι •ηηττ»*'- -nnbizrlvn zu 0,500 g
Eucerinutir anhydricum mikrokrystalický vosk vazelínový olej
60,000 g 15,000 g
q.s. až 100,000 g
140
Shora uvedené pomocné látky se roztaví a zpracují se společně s aktivní složkou obvyklým způsobem na mast.
b) Lipofilní mast aktivní složka použitá podle vynálezu 10,000 g propylenglykol 50,000 g kapalný parafin 100,000 g parafinový vosk 100,000 g vazelína do 1000,000 ml
Aktivní složka(y) použité podle vynálezu se rozpustí při teplotě cca 60 °C v propylenglykolu. Ve stejnou dobu se roztaví lipofilní složky při teplotě 60 až 70 °C a potom se spojí s roztokem aktivní látky. Mast se emulguje nejprve při teplotě 60 až 70 °C a potom se ochladí na teplotu 35 až 40 °C při konstantní emulgaei a potom se plní do 10 g tub. Každá tuba obsahuje 100 mg sloučeniny podle vynálezu.
4. Inhalační terapeutika
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická formulace, která se vyznačuje tím, že obsahuje aktivní složku(y) použité podle vynálezu jako základ nebo jejich fyziologicky přijatelnou sůl společně s obvyklými nosiči a/nebo ředidly a vhodnou pro podání inhalací.
Ve spojení pro přípravu léčiv, jsou zejména vhodné fyziologicky přijatelné soli aktivních složek, jak již bylo „ uveden v syntetické části, kyselé adiční soli odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou zejména například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, maleát, tartarát, citrát, benzoát, 4-methoxybenzoát, 2nebo 4 hydroxybenzoát, 4-chlorbenzoát, p-tosylát, methansulfonát, askorbát, salicylát, acetát, formiát, sukcinát, laktát, glutarát, glukonát a trikarballylát.
141 • 9 9
• 9
Podání aktivní složky (složek) používané podle vynálezu inhalací se provádí obvyklým způsobem podání používaný pro tuto formu, například ve formě komerčně regulované dávky aerosolu nebo v kombinaci s nástavcem.
V regulovaných dávkách aerosolu je dávkovači ventil ovládán tak, že je podáno dávkované množství prostředku. Pro rozprašování mohou být předkládané prostředky formulovány například jako vodné roztoky nebo suspenze a mohou být podány pomocí rozprašovacího zařízení. Mohou být rovněž použity aerosolové sprejové formulace, ve kterých je aktivní složka suspendována s jedním nebo dvěma stabilizátory v hnacím činidle jako nosiči a/nebo ředidle, například tetrafluorethanu nebo HFC 134a a/nebo heptafluorpropanu nebo RFC 227, výhodně také mohou být použity nefluorované uhlovodíky nebo ostatní hnací činidla, která jsou plynná při normálním tlaku a teplotě místnosti, jako například propan, butan nebo dimethy]ether. Mohou být také použity systémy bez hnacích činidel, na bázi manuálního čerpadla nebo systémy pro vydávání suchého prášku.
Hnací plynné aerosoly mohou také vhodně obsahovat povrchově aktivní pomocné látky, jako je například isopropylmyristát, ester polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, sorbitantrioleát, lecitiny kyselina olejová.
Při podání inhalací a/nebo zavedením do tělních dutin, mohou být také léčiva s množstvím sloučenin podle vynálezu.formulována.ve formě suchých práškových prostředků, například jako aktivní složka-měkká pilulka nebo jako aktivní složka-prášková směs s vhodným nosičem, jako je například laktóza a/nebo glukóza. Práškové prostředky mohou být podávány jako jednotlivá dávka nebo jako násobné dávky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodně podávány prostředky pro regulované dávky aerosolu nebo v dávkové
- 142 ♦ · ·· formulaci ve formě suchého prášku, přičemž později uvedená formulace výhodně obsahuje glukózu a/nebo laktózu jako nosičovou látku.
Jako aplikátory pro inhalaci farmaceutických formulací obsahující jednu nebo více aktivních složek podle vynálezu jsou vhodné všechny typy aplikátorů, které jsou vhodné pro regulované dávky aerosolu a/nebo suché práškové formulace, jako jsou například obvyklé aplikátory používané pro nos, ústa nebo hrtan, nebo také zařízení nepoužívající hnacího plynu pro rozšiřování spreje (jako regulované dávky aerosolu nebo suché práškové dávkové formulace), jak jsou používány pro inhalaci do nosu, úst a/nebo hrtanu.
Další provedení může sestávat z vodného roztoku aktivních složek, použitých podle vynálezu, které také případně obsahují další aktivní složky a/nebo aditiva, které jsou aplikovány ultrazvukovým rozprašovacím zařízením.
a) Regulovaná dávka aerosolu zamýšlená dávka na zdvih na dávku aerosolu % hmotn.
aktivní složka podle
vynálezu 0 ,500 mg 0,66
stabilizátor 0,075 mg 0,10
HFC 134a 75,5Ú0 mg 99,24
Regulovaná dávka aerosolu
z amý šlená dávka na zdvih na dávku aerosolu % hmotn.
aktivní složka podle vynálezu 0,250 mg 0,32
- 143 stabilizátor HFC 227
0,038 mg 79,180 mg
0,05
99,63
V příkladech a) až b) se umístí mikromletá složka, po předcházející disperzi s malým množstvím stabilizátoru, do suspenzačního zařízení, ve kterém se nachází převážné množství roztoku hnacího plynu. Odpovídající suspenze se disperguje vhodným systémem míchání (například mixérem s vysokou účinností nebo ultrazvukovým mixérem), dokud nevznikne ultrajemná disperze. Suspenze se potom kontinuelně udržuje v roztaveném stavu v plnící aparatuře vhodné pro studená hnací činidla nebo plnění tlakem. Alternativně se může také suspenze získat ve vhodném studeném stabilizačním roztoku v HFC 134a/227.
Příklady c) až d) popisují prostředky a přípravu dávek suchých práškových formulací.
c) Formulace dávka-suchý prášek mg/dávku
d) aktivní složka použitá podle vynálezu
0,500 mg
Formulace dávka-suchý prášek aktivní' složka použitá podle 1ak t óz a Ph,Eur.
mg/dávku zu 0,500 mg do 2,5 mg nebo do 5,0 mg.
e) Formulace dávka-suchý prášek mg/dávku
144
aktivní složka použitá podle vynálezu laktóza Ph.Eur. do do
0,250 mg 2,5 mg nebo 5,0 mg.
V příkladu c) se aktivní složka vytváří po mikromletí při přidání páry ve formě pilulek s MMAD o průměru mezi 0,1 a 0,3 mm a umístí se k použití do dávkovacího práškového aplikátoru.
V příkladech d) a ej se aktivní složka mele na mikročástice, potom se podstatná část smíchá s laktózou daného množství a potom se plní do dávkovacího práškového inhalátoru.
Ve všech příkladech uvedených shora mohou být aktivní složka nebo léčivé látky přítomné ve formě příslušné farmaceuticky přijatelné soli a/nebo kyselé adiční soli, pokud báze není preferovaná.
V následující části popisu jsou popsány reprezentativní výsledky farmaceutických testů získané na základě nejnovějších poznatků při zkoušení specifických sloučenin podle vynálezu.
Farmaceutická experimentální část
1. Inhibice růstu lidských nádorových buněk
Účinnost látek na inhibici růstu nádoru se stanoví na lidských nádorových buňkách zjištěných v normových testovacích testech in vitro. V orientačních zkouškách vykazují látky hodnoty IC^q v koncentracích v rozsahu 0,1 nM až 10 μΜ.
Příklad
- 145 • · · · · ·
Buňky HepG2 očkované při hustotě 20,000 buněk/ml v 12-jamkových plastických miskách. Kultivace se provádí v Richterově IMEM-ZO nutričním mediu s 5% fetálním telecím sérem (FCS) v tkáňové kultuře v inkubátoru plynnou směsí obsahující 5 % CO2 a 95 % vzduchu při teplotě 37 °C. Jeden den po očkování se kulturní medium odsaje z buněk a nahradí se čerstvým mediem, které obsahuje příslušné koncentrace testovaných látek. Pro každé jednotlivé koncentrace a kontroly bez testovaných látek se použijí trojnásobné dávky. Tři dny po začátku léčby se medium opět obnoví testovanými sloučeninami. Po šesti dnech inkubace látek se test zakončí a množství proteinů v jednotlivých jamkách se stanoví sulforhodamin B metodou (podle P. Skehana a kol.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening, J. Nati. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990).
Hodnota IC50 (definovaná jako koncentrace při které je růst buněk inhibován na 50 %) se stanoví z křivek určujících “výsledek o závislosti na dávce a je určena jako porovnávací měření aktivity testovaných sloučenin
Získají se následující výsledky
Číslo testované látky hodnota IC^q [μΜ]
136 0,002
153 0,002
159 .0,0005
178 0,0007
199 0,001
2. Indikace
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli umožňují terapeutic využiti při maligních nemocech lidí a zvířat svojí vynikající ·· .· ·· ··
- 146 inhibici růstu nádorových buněk. Antineoplastická účinnost popsaných látek může být využita pro profylaktické, přídatné, utišující a kurativní léčení pevných nádorů, leukemických nemocí a lymfomů a rovněž ke snížení nebo prevenci tvorby metastáz u lidí a zvířat. Terapeutické použití je možné například u následujících nemocí: gynekologické nádory, jako jsou nádory dělohy, vagíny, vaječníků, nádory varlat, rakovina prostaty, rakovina kůže, rakovina ledvin, nádory močového měchýře, rakoviny jícnu, rakovina žaludku, rakoviny konečníku, rakoviny slinivky, rakovina štítné žlázy, adrenální nádory, leukemie a lymfomy, Hodgkinova nemoc, nádorové nemoci CNS, sarkomy měkkých tkání, sarkomy kostí, benigní a maligní mézotel, ale zejména rakovina střev, rakovina jater, rakovina prsu, karcinomy průdušek a plic, melanomy, akutní a chronická leukemie. Benigní a papilomatózní nádory je rovněž možné léčit uvedenými látkami.
Nová strukturní skupina sloučenin vykazuje profil nezávislé aktivity v účinnosti proti různým typům nádorů. Tak nádory, které jsou odolné vůči obvyklým cytostatickým činidlům mohou zcela odpovídat na tyto látky. Dále, s ohledem na nezávislé charakteristiky, je uvažována kombinace nových sloučenin se známými chemoterapeuticky používanými farmaceutiky nebo ostatními způsoby léčby, pokud jsou jejich vlastností příznivé. Integrace stávajících sloučenin se svými specifickými strukturami v terapii je úspěšná s jednou nebo více látkami, například z následujících tříd: antimetabolity (například cytarabin, 5-fluorouracil,
6-merkaptopurin, methotrexat), alkylační činidla (například busulfan, carmustin, cisplatin, carboplatin, cyclofosfamid, dacarbazin, melfalan , thiotepa), DNA-ínterkalatující látky a inhibitory topoisomerázy (například actinomycin D, daunorubicin, doxorubiein, mitomýcin C, mitoxantron, etoposid, teniposid, topotecan, irinotecan), vřetenové jedy (například vincristin, navelbin, taxol, taxoter), hormonálně aktivní činidla (například tamoxifen, flutamid, formestan,
- 147 ·· · ·· ·· goseralin) nebo jiná cytostatická činidla s komplexními způsoby působení (například L-asparagináza, bleomycin, hydroxyurea). Odolné nádorové buňky sě mohou stát opět citlivými působením nových sloučenin odolných vůči obvyklým Cytostatickým činidlům (například P-glykoprotein, MRP, glutathion-S-transferáza, metallothionein). Rovněž lze použít kombinaci například s radiační terapií, hypertermií nebo imunoterapií.
3. Imunosupresující účinnost
Řada proti nádorových činidel má nejen cytostatický účinek na nádorové buňky, ale také na krevní buněčný systém. To vede k oslabení imunitní obrany, která může být zpětně specificky využita k potalčení rejekční. reakce například po transplantaci orgánu. Proto je použití hlavních sloučenin, případně v kombinaci s jinými sloučeninami účinnými pro tyto indikace, vhodné u nemocí, jako je psoriáza nebo autoimunní nemoci. Za účelem zjištění vhodnosti pro terapeutické použití u nemocí tohoto typu, byla účinnost sloučenin zkoušena na čerstvě izolovaných lymfocytech následujícím způsobem:
Jako zdroj lymfocytu se použila slezina švýcarské myši. l.ymfocyty se izolovaly ze slezinové buněčné suspenze přes ficoll gradient a převedly se do kulturního media IMEM-ZO s 0,1% dextranem 70 000 a 2% totálním hovězím sérem. Buňky byly očkovány při hustotě cca 500 000 buněk/jamku/ml ve 12-jamkové plotně, 1 ml dvojitě koncentrovaného roztokuzkoušené látky se pipetoval na janíku a potom se inkuboval v inkubátoru pro tkáňové kultury při 37 °C a 5% C02. Po 2 dnech se přidal do každé jamky 1 ml podílu s 5 μΐ fluorescentního barevného roztoku propidiumjodidu (8 mg/ml) a 3,3 '-dihexyloxakarbocyaninjodidu (40 pig/ml) a inkubovalo se 3 minuty při teplotě místnosti. Potom se měřilo 10 000 buněk na každý vzorek průtokovým cytometrem a stanovilo se procentuální množství vitálních buněk. Za použití křivek
- 148 dávka-odezva se stanovily hodnoty IC50, které se také použily v následující tabulce k charakterizaci jednotlivých látek.
·· ·· • ·· · · » · · · ► · · · • · · · · ·
č. testované sloučeniny IC50[/zM]
150 0,0002
153 0,00008
159 0,003
195 0,002
199 0,00004
Nezávislá třída sloučenin použitých podle vynálezu také dovoluje kombinaci se známými imunosupresivními činidly, jako je například cyklosporin A, tacrolimus, rapamycin, azathioprin a glukokortikoidy.
Vynález není v žádném případě omezen na přítomné, respective konkrétně uvedené koncentrace aktivních složek, dávky, kombinace s jedním nebo více cytostatickými činidly, inhibitory nádorů, kancerostatickými činidly, imunosupresivními činidly nebo dalšími lékařskými činidly vhodnými pro příslušné specifické indikace nebo typ nádoru, který má být léčen nebo imunologické nemoci nebo pod..
9· ·· • · · · · « • · · · · • · ··· ··· ·· · • 9
- 149

Claims (40)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- hydroxybenzotriazolu, N-hydroxypiperidinu, - 2- hydroxypyridinu nebo 2-merkaptopyridinu, se použijí podle metody varianty (a), kde symetrické anhydridy nebo směsné anhydridy, jak jsou získány, například s pivaloylchloridem nebo s chlorformiáty například aromatickými chlorformiáty, jako je například fenylester kyseliny chlormravenčí, aralifatieké chlorformiáty, jako je benzylester kyseliny chlormraveněí nebo alifatické chlorformiáty, jako je
204 například methylester, ethylester nebo isobutylester kyseliny mravenčí jsou použity jako anhydridy a reakce sloučeniny II se sloučeninou III se může fakultativně provést v přítomnosti kondenzačních činidel, jako je dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid 1-ethyl-3-(3-dimethy]aminopropyl)karbodiimidu,
N,Ν'-karbonyldiimidazol nebo l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, kde jestliže se použijí jako kondenzační činidlo karbodiimidy, výhodně se přidají N-hydroxysukcinimid, N-hydroxyf talimid, 1-hydroxybenz otr i a z ol,
N-hydroxypiperidin, a sloučeniny obecného vzorce III jako volné báze nebo ve formě jejich kyselých adičních solí mohou být vneseny do reakce zejména ve formě solí anorganických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy nebo sulfáty a reakce sloučenin obecného vzorce II, případně ve formě reaktivních derivátů se sloučeninou III a provádí se ve vhodném, výhodně inertním rozpouštědle, jako jsou aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen nebo ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether, ethylacetát, acetonitril nebo polární aprotická rozpouštědla, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, jako takové nebo ve formě směsi dvou nebo více rozpouštědel, kde r_ __ reakce se případně provádí v přítomnosti pomocné báze, jako jsou uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo organické báze, jako je triethylamin, ethyldiisopropylamin, tributylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin kde jako báze se může také použít vhodný přebytek sloučeniny obecného vzorce III ve formě kyselých adičních φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ · φφφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φ φ
- 205 - ··** * ’* ”** ** ” solí, potom je vhodné považovat množství pomocné použité báze jako ekvivalent, a reakční teplota výhodně leží mezi -40 °C a 180 °C, výhodně mezi -10 °C a 130 °C, zejména se použije teplota odpovídající bodu varu použitého rozpouštědla.
1,2,3,4-tetrahydroakridanon, (5H)-dihydrodibenzazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin a aromatické kruhové systémy, mohou být v substituentech nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, t· «· ·· ·» • · · · · · 9 « · · · • · · · · · ···· • ···* · · · · · ·*· ··· • · · · · 9 ·
- 194 -..........* '·· ·* ·· · který zahrnuje halogen, kyano, Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl,
C3-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Cg-Cg-alkoxy, Cg_g-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, Cg-Cg-alkylthio, karboxy, Cg-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-Cg-Cg-alkylamino, nebo di-(Cg-Cg-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh s methylendioxylový můstek.
1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-dihydroakridin, 1,2,3,4-tetrahydroakridanon, (5H)-dihydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (5H)-tetrahydrodibenzazocin.
1,3,5-hexatrienylen,
186
ΦΦΦ φφ φφ ·· • φ · ·· φ φφφφ • φφφφ · φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφ φφφφ φφ φφ
D je C2-Cg-alkylen, který je případně substituován substituentem vybraným' ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy,
C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
C2-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou isostericky nahrazeny O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) nebo CO,
E je vybráno z (El) nebo (E2), • ·
- 187 kde heterocyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou nezávisle navzájem být Ú, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 3 a q je 2,
R10 je vodík, methyl nebo hydroxy, a
R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík,
C3 -Cg- cykloalky 1, methoxykarbonyl., terč . butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, trifluoracetyl, difeny iíosfinoyl nebo zbytky —(CH2)—(CR13R14)—r12 (Gl) a
—C—(CH2)—(CR13R14)—R12
II r 5 ° (G2a) a
—C— (CH2)—nr12r14 II rO (G2b) a
—S02— (CH2)rR12 (G3) • · ·
Μ ·· ·· ··
188 kde r znamená O, 1 nebo 2 a s je 0 nebo 1,
R je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, benzyl nebo fenyl, indanyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, oxotetrahydronaftyl, fluorenyl, oxofluorenyl, ant ryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, dibenzocykloheptenyl, oxodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykíl oheptenyl, oxodihydrodibenzocykloheptenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indoly1, indolinyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzisoxazolyl, oxobenzisoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzoisothiazolyl, oxobenzoisothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazolopyridy1, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, isothiazolopyridyl, imidazopyridyl, oxodihydroimidazopyridyl, pyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, ehrOmonyl, ehinolyl, isochinolyl, dihydrochinolyl, oxodihydroehinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodáoxanyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, naftyridinyl, karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, oxotetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl,
189
9
1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-dihydroakridin, 1,2,3,4-tetrahydroakridanon, {10H)-fenoxazin, (10H)-fenothiazin, (5H)-dibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzazepin, (5H) -oktahydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (JIH)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (1OH)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-dihydrodibenz[b,f]thiazepin nebo (5H) tetrahydrodibenzazocin,
G3 j e zbytek
-S02-(CH2)rR12 (G3)
- 184 ·· 4 a
G4 je zbytek \ ^Ar* ° ΧΑΓ* (G4), kde
Ar1 a Ar2 jsou nezávislé vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo naftyl a.
G5 je zbytek
-COR15 (G5) kde
R19 je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl, C-j^-Cg-alkoxy, C3-Cg-alkenyloxy nebo benzyloxy, a aromatické kruhové systémy ve kterých substituenty mohou být nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, C-^-Cg-alkyl, trif luormethyl,
C3-C8-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, C-^Cg-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem; mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, C-^-Cg-alkylthio, karboxy,
C3-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-C^-Cg-alkylamino, nebo di-(C1-Cg-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh přes methylendioxylový můstek.
1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován fluorem,
D je C1-Cg-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy,
C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
Cg-Cg-alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje methyl nebo hydroxy a
CjyCg-alkylen, C,2-Cg-alkenylen nebo Cg-Cg-alkinylěn, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou isostericky nahrazeny O, S, NH, N(CHg), N(COCHg), N(SO.2CHg) CO, SO nebo S02,
E je vybráno z (El) nebo
- 180 • · ·· kde heteroeyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 3 a q je 2 nebo 3,
R10 je vodík, Cý-Cg-alkyl, hydroxy, hydroxymethyl a
R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno z vodíku nebo Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
Gl znamená zbytek
-(CH2)r-(CR13R14)S-R12 (Gl) kde r znamená 0, 1 nebo 2a s je 0 nebo 1,
R12 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C^-Cg-alkyl, Cg-Cg-cykloalkyl, benzyl nebo fenyl, benzocyklobutyl, indanyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, oxotetrahydronaftyl, bifenylenyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, • 4 4 44 «4 44 4« » · · · · 4 44· • 4 4 44 4 4 4 4 • 444444 4 4 * 444 4 4
1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol , (10H) dihydroakridin, 1,2,3,4 -tetrahydroakridanon, (10H)-fěnoxazin, (10H)-fenothiazin, (5H)-dibenzazepin, ·
1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován Cg-Cg alkylem, fluorem, kyano nebo-fenylem,
- 159,·-··;· * :
ethinylen,
D je vybráno ze souboru, který zahrnuje C1-C1g-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg-alkyl, hydroxy, nebo C j-Cg -alkoxy,
C2-Cio-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje Cp- Cg -alkyl, hydroxy nebo C-j^-Cg-alkoxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E, C3-C10 -alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C^--Cg-alkyl, hydroxy nebo C-jý Cg-alkoxy a
C-jyC^-alkylen, C2-C1Q-alkenylen nebo C2-C1Q-alkinylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou navzájem isostericky nahrazeny O, S, NR9, qq, qq nebo S02, kde
R9 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C-^-Cg-al.kyl, C2-Cg-alkenyl, C3-Cg-alkinyl, C^-Cg-acyl nebo Cj- Cg -alkylsulfony1,
E je vybráno z (El)
- 160 nebo kde heterocyklieký kruh může také případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 4 a q j e 2 nebo 3, Rl0 je voj£jt( Cg-Cg-alkyl, hydroxy, hydroxymethyl, karboxy nebo C2-C7-alkoxykarbonyl a
R11 je vodík, Cg-Cg-alkyl nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku, kde
R^O a R11 případně spolu tvoří Cg-C*3-alkylenový můstek za tvorby bicyklického kruhového systému, G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
Gl znamená zbytek
- (CH2) r- (CR13R14) S-R12 (Gl) kde
- 161 r znamená celé číslo 1 až 3 nebo 0 a s je 0 nebo 1,
1. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I kde kde R1 je vodík, halogen, kyano, trifluormethy1, hydroxy, benzyloxy, aminokarbonyl, karboxy, fenyl, fenoxy, fenylthio, pyridyloxy, pyridylthio, alkyl, zejména C-j^-Cg-alkyl., alkenyl, zejména C3-Cg-alkenyl, alkinyl, zejména C3-Cg-alkinyl, hydroxyalkyl, zejména C7-Cg-hydroxyalkyl, alkoxy, zejména C-j^-Cg-alkOxý, alkenyloxy, zejména C3-Cg-alkenyloxy, alkinyloxy, zejména C3-Cg-alkinyloxy, álkanoyloxy, zejména C3-C7-alkanoyloxy, alkoxykarbonyloxy, zejména C2-C7-alkoxykarbonyloxy, alkylthio, zejména C-L-Cg-alkylthio, alkertylthio, zejména C3-C£-alkenylthio, alkiny-lthio, zejména C3-Cg-alkinylthio, cykloalkyl, zejména C3-Cg-cykloalkyl, cykloalkyloxy, zejména C3-Cg-cykloalkyloxy, cykloalkylthio, zejména C3~Cg-cykloalkylthio, alkoxykarbonyl, zejména C2-C7-alkoxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, zejména C2-C7-alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, zejména C3'C13 -dialkylaminokarbonyl, nebo
NR5R6, kde
150 ·· · ·· ·· ♦ · ··
R a R jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl, alkenyl, zejména C3 -Cg-alkenyl, alkinyl, zejména C3-Cg-alkinyl,
R je vodík, halogen, kyano, hydroxy, trifluormethyl, benzyloxy, alkyl, zejména G-^-Cg-alkyl, alkoxy, zejména C-^-Cg-alkoxy nebo alkanoyloxy, zejména Cj-C7-alkanoyloxy,
O kde R a R , pokud jsou přilehlé, případně tvoří můstek, který j e vybrán z
-(CH2)4-, -(CH=CH)2- a -CH2O-CR7R8-O-, kde
R a R jsou nezávisle navzájem vodík nebo alkyl, zejména -C6-alkyl,
R je vodík, halogen, alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl, trif luormethyl nebo hydroxyalkyl, zejména C-l-Cg-hydroxyalkyl a
R4 je vodík, hydroxy, benzyloxy, alkyl, zejména C^Cg-alkyl, alkenyl, zejména C3-Cg-alkenyl, alkinyl, zejména C3-Cg-alkinyl, cykloalkyl, zejména C3 · Cg-cykloai ky.l nebo alkoxy, zejména C4-Cg-alkoxy, k j e 0 nebo 1,
A je alkenylen alespoň se 2 atomy uhlíku, zejména
C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou až třikrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje. Cý-C3-alkyl, hydroxy, C3-C3-alkoxy, fluor, kyano nebo fenyl, alkadienylen, s alespoň čtyřmi atomy uhlíku, zejména C4- Cg -alkadienylen, který je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje C3-C3-alkyl, fluor, kyano nebo fenyl, ·· · ·· «· ··
- 151 1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován Cg-Cg alkylem, fluorem, kyano nebo fenylem, ethinylen,
D je vybráno ze souboru, který zahrnuje alkylen, zejména C1 C10-alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, zejména Cg-Cg-alkyl, hydroxy, nebo alkoxy, zejména Cg-Cg-alkoxy, alkenylen, s alespoň dvěma atomy uhlíku, zejména C2-Cgo-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, zejména Cg-Cg-alkyl, hydroxy nebo alkoxy, zejména Cg-Cg-alkoxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E, alkinylen, s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména Cg-CgQ-alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, zejména Cg-Cg-alkyl, hydroxy nebo alkoxy, zejména Cg-Cg-alkoxy a alkylen, zejména Cg-CgQ-alkylen, alkenylen, s alespoň dvěma atomy uhlíku, zejména Cg-CgQ-alkenylen nebo alkinylen s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména Cg-CgQ·alkinylen, přičemž alespoň tři methylenové jednotky jsou navzájem isostericky nahrazeny 0, S, NR9, CO , SO nebo S02, kde
R9 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, zejména Cg-Cg-alkyl, alkenyl, zejména Cg-Cg-alkenyl, alkiny1, zejména Cg-Cg-alkiny1, acyl, zejména Cg-Cg-acyl nebo alkylsulfonyl, zejména Cg-Cg -alky1sulfony1,
E je vybráno z ' « 9 ·· · • · «· · » · · • · · • · · 9 · (El) nebo kde heteroeyklický kruh může také případně mít dvojnou vazbu a n a p mohou nezávisle navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 4 a q je 2 nebo 3,
R10 je vodík, alkyl, zejména Cý-Cg-alkyl, hydroxy, hydroxymethyl., karboxy nebo alkoxykarbonyl s alespoň dvěma atomy uhlíku, zejména C2-C7-alkoxykarbonyl a
R11 je vodík, alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku, kde
153 ·· · ·· ·· · * · · · · · 9 9 9 9
2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, indolin, isoindolin, (lil)-dihydrochinolin, (1H)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroisóchinolin, (1H) -tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (511) - tetrahydrobenzo |b] oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzotb]thiazepin,
2.5- diaza-bicyklo[2.2.2]oktan, indolin, isoindolin, (1H)-dihydrochinolin, (1H)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroisochinolin, (TH) -tetrahydrochinoxalin,
190 ·· · ·· ·· · ·· ··
2.5- diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan,
2-aza-bicyklo[2.2.1] heptan., 7-aza-bicyklo [2.2.1] heptan,
2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, 2-aza-bicyklo [2.2.2]oktan,
2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan, 9-aza-bicyklo[3.3.1]nonan, indolin, isoindolin, (ΪΗ)-dihydrochinolin, (1H)-tetrahydrochinolin, (2H)-tetrahydroisochinolin, (1H)-tetrahydrochinolin, (1H)-tetrahydrochinoxalin, (4H) dihydrobenzoxazin, (4H) -dihydrobenzothiazin, (III) -tetrahydrobenzo [b] azepin, (1H) -tetrahydrobenzo [c] azepin, (1H)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
2-methyl- 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl, 4-methyl-3-pentenyl nebo 2,2-dimethyl-3-butenylovou skupinu, alkenylen je například ethenylen, propenylen, butenylen, pentenylen, hexenylen, hexathenylen, heptenylen, oktenylen,
166 ·· » · » · ··· nonenylen nebo decenylen,
Cg-Cg-alkinyl může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodně znamená propargyl-, 2-butinyl-, 3-butihyl-,
2. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I (I) kde R1 je vodík, halogen, kyano, Cg-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl, trifluormethyl, Cg-Cg-cykloalkyl,
Cg-Cg-hydroxyalkyl, hydroxy, Cg-Cg-alkoxy, Cg-Cg-alkenyloxy, Cg-Cg-alkinylóxy, benzyloxy, Cg-C7~alkanoyloxy,
Cg-C7-alkoxykarbonyloxy, Cg -Cg -alkylthio, Cg-Cg-alkenylthio, Cg-Cg-alkinylthio, Cg-Cg-cykloalkyloxy.
• · fl
- 158 • flfl • ·
Cg-Cg-cykloalkylthio, C2-C7-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C2-C7-alkylaminokarbonyl, Cg-Cgg-dialkylaminokarbonyl, karboxy, fenyl, fenoxy, fenylthio, pyridyloxy, pyridylthio nebo
NR5R6, kde c r vR a R jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, Cg-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl, a Cg-Cg-alkinyl,
R je vodík, halogen, kyano, Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl, hydroxy, Cg Cg-alkoxy benzyloxy nebo Cg-C7-alkanoy.loxy, kde R a R , pokud jsou sousední, případně tvoří můstek, který je vybrán z
-(CH2)4-, - (CH=CH) 2- a -CH2O-CR7R8-O-, kde
Q
R a R° jsou nezávisle navzájem vodík nebo Cg-Cg-alkyl.,
R je vodík, halogen, Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl nebo
Cj-Cg-hydroxyalkyl a
R4 je vodík, Cg-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl,
C3-Cg-cykloalkyl, hydroxy, Cg-Cg-alkoxy nebo benzyloxy, k j e 0 nebo 1,
A je C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou až třikrát substituentem; vybraným ze souboru·, který zahrnuje Cg-Cg-alkyl, hydroxy, Cg-Cg-alkoxy, fluor, kyano nebo fenyl,
Cg-Cg-alkadienylen, který je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg-Cg-alkyl, fluor, kyano nebo fenyl,
3. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové·kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 ·· · ·· ··
165·kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R42, r!3, R44 a R15 a rovněž A a D zde označené mají následující význam ve spojení se substituenty obecného vzorce I (I) kde halogen je fluor, chlor, brom nebo jod,
C-j^-Cg -alkyl může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodně znamená methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-> butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, terč.butyl-, cyklopropylmethyl-, pentyl-, isopentyl-, terč.pentyl-, neopentyl-/, cyklopropylethyl·, cyklobutylmethyl- nebo hexylovou skupinu, alkylen je například methylen, ethylen, propylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen, heptamethylen, oktamethylen, nonamethylen nebo dekamethylen,
C^-Cg-alkenyl může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodně znamená allyl-, 2-butenyl-, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl,
4 4 4 kde substituenty R12 a R14 mají význam uvedený shora nebo představuje seskupení
-NR12R14 které tvoří přes dusíkový kruhový atom azetidin, pyrrolidin, piperidin, (IH)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, (IH)tetrahydroazepin, oktahydroazocin, pyrazolidin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin, thiomorfolin-1,l-dioxid, 5-aza-bicyklo[2.1.1]hexan, aza-bicyklo[2.2.1]heptan, 7-aza-bicyklo[2.2.l]heptan,
4 4 • 4
4 4 4 4 4
1444 4 44 4444 44 44
- 181 fenantryl, , dibenzocykloheptenyl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, dihydrofenantryl, oxodihydrofenantryl oxodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, oxodihydrodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocyklooktenyl, tetrahydrodibenzocyklooktenyl a oxotetrahydrodibenzocyklooktenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazOlyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indolyl, indolinyl, oxoindol inyl, dioxoindolinyl, benzoxazolyl, oxobenzoxazolinyl, benzisoxazolyl, oxobenzisoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzoisothiazolyl, oxobenzoisothiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, indazolyl, oxoindazolinyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxx>dihydrooxazolopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyl, isothiazolopyridyl, imidazopyridyl, oxodihydroimidazopyridyl, pyrazolopyridyl, oxodihydropyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, chromanony1, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, isochinolyl, dihydrochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetrahydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinoxalinyl, chínazolinyl, naftyridinyl, karbazolyl, tetrahydrokarbazolyl, oxotetrahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl,' oxodihydroakriďinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, oxodihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, oxobenzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, oxodihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, oktahydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzodiazepinyl,
- 182 ·· « dihydrodibenzoxazepinyl, dihydropyridobenzoxepinyl, dihydropyridobenzoxazepinyl, oxodihydropyridobenzoxazepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl, oxodihydrodibenzothiazepinyl, dihydropyrídobenzothiazepinyl, úxodihydropyridobenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes me t hyχ1enovou s kup inu,
R13 má stejný význam jeko R12, ale je vybráno z něho nezávisle,
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl nebo fenyl, indanyl, indenyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl nebo tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 je zbytek —C— (CH2)~ (CR13R14)—r12 o (G2a) —C— (CH2)—NRi2R1 II r
O (G2b)
183
4
4. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterých substituenty označené v obecném vzorci I
-NI (I) • fe fefe • · · fe ·
172 ·· · • fe ·· fefefe •fe ···· • · · • fe · · · · mají následující významy:
. .
R je vodík, halogen, kyano, Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl,
Cg -Cg -cykloalkyl, Cg-C4-hydroxyalkyl, hydroxy, Cg-C4-alkoxy, benzyloxy, Cg-C4-alkanoyloxy, Cg-C4-alkylthio,
C2-Cg-álkoxykarbonyl, aminokarbony1,
Cg—Cg—dialky1aminokarbony1, karboxy, fenyl, fenoxy, pyridyloxy nebo
NR5R6, kde
R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuj e vodík a C-j - Cg-alkyl,
R je vodík, halogen, Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl nebo hydroxy, kde kde R a R , pokud jsou sousední, případně tvoří můstek, který je vybrán z
-(CH2)4- a -(CH=CH)2- a -CH2O-CR7R8-O-, kde
R a R jsou nezávisle navzájem vodík nebo Cg-Cg-alkyl,
R je vodík, halogen, Cg-Cg-alkyl a
R4 je vodík, Cg-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl, hydroxy,
C-j-Cg-alkoxy nebo benzyloxy, k j e 0 nebo 1,
A je C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou až třikrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje Cg-Cg-alkyl, hydroxy, fluor, kyano nebo fenyl,
C4-Cg-alkadienylen, který je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg-Cg-alkyl, fluor, kyano nebo fenyl, *· · ·· ·· ·· ·« * 9 9 ··«· ·. * * « ··· · · · ···· • ···· · · · · « ··· ·«· * · · · · · « ···« · ·· ···· ·· ··
- 173 1,3,5-hexatrienylen, který je případně substituován Ci~e3 alkylem, fluorem, kyano nebo fenylem, ethinylen,
D je vybráno ze souboru, který zahrnuje alkylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C^-Cg-alkyl nebo hydroxy,
C2-C-£Q-alkenylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C1-C3-alkyl nebo hydroxy, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E,
C3-C10-alkinylen, který je případně substituován jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje C1-C3~álkyl, hydroxy a
C^C-^-alkylen, C2-C1Q-alkenylen nebo C3~C10-alkinylen, přičemž jedna až tři methylenové jednotky jsou isostericky nahrazeny O, S, NR9, CO, SO nebo S02, kde
R9 je -vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C^yC-j-alkyl, C^ Cg-acy.1 nebo methansulfonyl,
E je vybráno z (El) « · (E2), kde heterocyklický kruh může případně mít dvojnou vazbu a nap mohou navzájem být 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že n + p < 4 a
q je 2 nebo 3,
R10 je vodík, Cg-Cg-alkyl, hydroxy, hydroxymethyl, karboxy nebo C2-C7-alkoxykarbonyl a
R11 je vodík, nebo oxoskupina sousedící s atomem dusíku,
G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
G1 znamená zbytek
-(CHg)r-(CR13R14)S-R12 (Gl) kde r znamená 0, 1 nebo 2 a s j e 0 nebo 1,
R12 je vybráno ze souboru, který znamená vodík, Cg-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl,
175 benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo 0 a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R ma stejný význam jeko R , ale je vybráno nezávisle
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, bénzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané-ze skupiny, která- zahrnuje N a/nebo S a/nebo O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, •9 9
- 176 • · · · · φ φ • φ φ ••Φ · φφ
999 Φ·· připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být bud' přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 je zbytek —C-(CH2)—(Cr13r14)-r12 II r s 0 (G2a) —c— (CH2)—NR R II r
O (G2b), kde substituenty R12 a R14 mají význam uvedený shora nebo seskupení může také být dusíkatá heterocyklická vazba přes atom dusíku, vybraná ze,souboru, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený monocyklický, pěti až osmi-členný heterocykl, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O nebo nasycený nebo nenasycený bi- nebo tricyklický, připojený nebo můstkový heterocykl s 8 až 16 atomy v kruhu, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další • ·
- 177 heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O,
G3 je zbytek
-S02-(CH2) rR12 (G3) a
G4 je zbytek \ Ar1 ° XAr2 (G4), kde
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo naftyl a
G5 j e zbytek
-COR15 (G5) kde
R15 je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl,
C-^Cg-alkoxy, Cg-Cg-alkenyloxy nebo benzyloxy, a aromatické kruhové systémy ve kterém substituenty R1, R2, R4 R12, R13, R14, R15, Ar1 a Ar2 a/nebo v kruhovém systému -NR12R14 mohou nést nezávisle navzájem jeden až tři stejné nebo různé substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, -Cg-alkyl, trifluormethyl, C3-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, C1-Cg-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto,
- 178 fl
C^-Cg-alkylthio, karboxy, C-j^-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-C-^-Cg-alkylamino, nebo di-(C1-Cg-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh přes methylendioxylový můstek.
4 44 · 4' ·· > 4 4 4 » 4 4 4
444 444
4
44 (5H) -dihydrodibenzazepin, (5H) -oktahydrodibenzazepin, (5H)-dihydrodibenzodiazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-dihydrodibenz [b,f]thiazepin nebo (5H)tétrahydrodibenzazocin, rovněž typické tautomery v případě substituce heterocyklu jako takového nebo v připojeném kruhovém systému volnými hydroxy-, merkaptoa/nebo amino skupinami, a stereoizomery takové jako, jsou-li použitelné, cis/trans-izomery, endo/exo-izomery, optické izomery jako enantiomery, diastereomery jako čisté izomery nebo směsi a/nebo racemické směsi, rovněž farmakologicky přijatelné kyselé adiční soli s organickými nebo neorganickými kyselinami, kde jsou výhodné hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty a fosfáty jako adiční soli s vhodnými anorganickými kyselinami a acetáty, benzoáty, citráty fumaráty, glukonáty, maláty, maleáty, metansulfonáty, laktáty, oxaláty, sukcináty, tartráty a tosyláty jako adiční soli s vhodnými organickými kyselinami.
4-pentinyl-, 5-hexinyl- nebo 4-methyl-2-pentinylovou skupinu, alkinylen je například propinylen, butinylen, pentinylen, hexinylen, heptinylen, oktinylen, noninylen nebo decinylen,
Cg-Cg-cykloalkyl je výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl,
C-}-- Cg - hydroxyalky 1 obsahuje hydroxylovou skupinu v jednom ze shora uvedených alkylových zbytcích, zejména ve formě hydroxymethylové a hydroxyethylové skupiny,
C^-Cg-alkoxy, Cg Cg-alkenyloxy, Cg·Cg· alkinyloxy každá obsahuje, nehledě na atom kyslíku C-^-Cg-alkyl-,
Cg-Cg-alkenyl- a/nebo Cg-Cg-alkinylové skupiny uvedené shora, přičemž výhodné jsou methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, terč.butoxy-, allyloxy- a propargyloxylová skupina a je třeba vzít v úvahu, že C^-Cg-alkoxyskupina může být zcela nebo částečně substituována fluorem, například difluormethoxy, trif1uormethoxy nebo 2,2,2-trifluormethoxy,
C-j-Cg-alkyl thio, Cg-Cg-alkenylthio, Cg -Cg-alkinylthio každá obsahuje, nehledě na atom síry Cj-Cg-alkyl-, Cg-Cg-alkenylnebo Cg-Cg-alkinylové skupiny uvedené shora, zejména methylthio-, ethylthio-, isopropylthio- a terč.butylthio skupinu,
Cg-Cg-cykloalkyloxy a Cg-Cg-cykloalkylthio jsou výhodné jako cyklopentyloxy- a cyklopentylthio- a/nebo cyklohexyloxy- a cyklohexylthiové skupiny,
C1-C7-alkanoyloxy Skupiny obsahují, nehledě na atom kyslíku, ·
167
9999 alifatický acylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména acetoxy-, propionyloxy- a pivaloyloxy skupinu,
C2-C7-alkoxykarbonylové skupiny obsahují, nehledě na karbonylovou skupinu, jednu z Cg-Cg-alkoxy skupin uvedených shora, zejména methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, i sopropoxykarbonyl-, isobutoxykarbonyl- a terč.butoxykarbonylovou skupinu,
C2-C7-alkoxykarbonyloxy1ové skupiny obsahují, nehledě na atom kyslíku, jeden z C2-C7·alkoxykarbonylových zbytků uvedených shora, zejména methoxykarbonyloxy-, ethoxykarbonyloxy-, isopropoxykarbonyloxy-, isobutoxykarbonyloxya terč.butoxykarbonyloxylovou skupinu a rovněž allyloxykarbonyloxylovou skupinu,
C2-C7 -alkylaminokarbonyl a C3G13 -di a1 ky1aminokarbony1ové skupiny obsahují vedle karbonylové skupiny alkylaminový a/nebo dialkylaminový zbytek, jehož Cg-Cg-alkylove skupiny mají význam uvedený shora, kde výhodné jsou dimethylaminokarbonyl-, diethylaminokarbonyl- a diisopropylaminokarbonylové skupiny a nehledě na nesubstituovanou aminoskupinu, jedna z následujících
Cg-Cg-alkylaminových skupin a/nebo di-(Cg-Cg-alkyl)aminových skupin může být považována za skupinu vzorce NR5R6,
Cg-Cg-alkylamino obsahuje jednu z Cg-Cg-alkylových skupin uvedených shora, zejména ve formě methylamíno- , ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino a terč.butylaminové skupiny, di-(Cg Cg)alkylamino nese dvě stejné nebo různé shora uvedené Cg-Cg alkylové skupiny na atomu dusíku, zejména ve formě dimethylamino-, diethylamino-, dipropylaminodiisopropylamino-, isopropylmethylamino-, dibutylamino nebo terč.butylaminové skupiny,
168 ··· · · · · · · · - φ φφφφ φφφ φ φ ··· φφφ • φφφφ · · φφφφ φ φφ φφφφ φφ φφ
Cg-Cg-acyl je zbytek alifatické nasycené nebo nenasycené, přímé nebo rozvětvené karboxylové kyseliny, zejména ve formě formyl-, acetyl-, propionyl-, akryloyl-, butyryl-, isobutyryl-, methakryloyl-, cyklopropylkarbonyl-, pentanoyl-, pivaloyl-, cyklobutylkarbonyl-, hexanoyl a dimethylakryloylové skupiny,
Cg-Cg-alkansulfonyl je výhodně methansulfonyl-, ethansulfonyl, propanšulfonyl, butansulfonyl, pentansulfonyl a hexansulfonylová skupina, nasycené pěti- až sedmičlenné heterocykly s jedním nebo dvěma heteroatomy j sou zejména tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, hexahydroazepinyl, piperazinyl, hexahydrodiazepinyl nebo morfolinyl, monocyklické aromatické pěti- nebo šestičlenné heterocykly s jedním až třemi heteroatomy jsou zejména furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, připojené bi- a tricyklické aromatické nebo částečně hydrogenované karbocyklické kruhové systémy s 8 až 16 atomy kruhovými atomy.uhlíku a alespoň jedním aromatickým kruhem jsou výhodně benzocyklobutyl, indanyl, indenyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, bifenylenyl, fluorenyl, antryl, dihydroantryl, fenantryl, dihydrofenantryl, dibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocyklooktenyl nebo tetrahydrodibenzocyklooktenyl kde jsou mono- nebo dioxo-deriváty zbytku indanonu, tetralonu, antronu, antrachinonu, fluorenu, fenantronu, dibenzocykloheptenonu, dihydrodibenzocykloheptenonu nebo tetrahydrodibenzocyklooktenonu chápány za částečně
169 ·· « ·· ·· hydrogenované karbocyklické kruhové systémy, připojené bi- a tricyklické aromatické nebo částečně hydrogenované heterocyklické kruhové systémy s 8 až 16 atomy kruhovými atomy uhlíku a alespoň jedním aromatickým kruhem jsou například imidazothiazolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, dihydrobenzothienyl, indolyl, indolinyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzofurazanyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, oxazolopyridy!, thiazolopyridyl, isothiazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrazolopyridyl, thienopyrimidinyl, chromanyl, benzopyranyl, chinolyl, isochinolyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzodioxanyl, chinoxalinyl, naftyridinýl, karbazolyl, tet.rahydrokarbazolyl, pyridoindolyl, akridinyl, fehothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oktahydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzodiazepinyl, dihydrodibenzoxazepinyl, dihydropyridobenzoxepinyl, dihydropyridobenzoxazepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl nebo dihydropyridobenzothiazepinyl, kde jejich mono- nebo dioxo-deriváty a/nebo případně jejich možné tautůmery jsou považovány za částečně hydrogenované heterocyklické kruhové systémy např. zbytky indolinonu, isatin, benzoxazolon a/nebo jjich tautomery hydroxybenzoxazpl, benzisoxazolonu, benzothiazolon, benzoisothiazolon a benzimidazolon a/nebo jejich tautomery, hydroxybenzisoxazol, hydroxybenzothiazol, hydroxybenzoisothiazol a hydroxybenzimidazol, indazolinonu, oxazolopyr.i dinonu, thiazolopyridinony, pyrazolopyridinony a imidazopyridinony a/nebo jejich tautomery hydroxyoxa z o1opyr idin, hydroxythi az o1opy ridiny, hydroxypyazolopyridiny a hydroxyimidazopyridiny, zbytky chromanonu, chromonu, ehinolinonu, dihydrochinolinonu,
- 170 ·· 4 tetrahydrokarbazolonu, akridonu, dihydrodibenzoxepinonů, benzocykloheptathiofenonů, dihydrothienobenzothiepiňonů, dihydrodibenzothiepinonů, dihydrodibenzoazepinonů, benzocykloheptapyridionů, dihydropyridobenzoxazepinonů, dihydrodibenzothiazepinonů a dihydropyridobenzothiazepinonů, nasycené a nenasycené monocyklické čtyř- až osmi-členné heterocykly představované vzorcem -NR12R14 jako seskupením, které bez ohledu na základní atom dusíku mohou případně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z N a/nebo S a/nebo O, např. azetidin, pyrrolidin, piperidin, (1H)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, (1H)tetrahydroazepin, oktahydroazociη, pyrazolidin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin, thiomorfolin nebo thiomorfolin-1,1-dioxid, nasycené nebo nenasycené bi- nebo triciklické, připojené nebo rozvětvené heterocykly s 8 až 16 kruhovými atomy, představované vzorcem -NR12R14 jako seskupením, které bez ohledu na základní atom dusíku mohou případně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z N a/nebo S a/nebo 0, např. 5-aza-bicyklo[2.1.1]hexan, 2-aza-bicyklo[2.2,1]heptan,
5. Amidy pyridylaíkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, ve kterých substituenty označené v obecném vzorci I
O
II — C-N-D-E-G
I
R4 (I) mají následující významy-.
kde R1 je vodík, halogen, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxy, C^-C^-alkoxy, ethylthio, methoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, aminokarbonyl, karboxy a fenoxy,
R2 * je vodík, halogen, trifluormethyl nebo hydroxy,
R, je vodík nebo halogen,
R4 je vodík, alkyl, hydroxy, C-j·-Cg-alkoxy, k j e 0 nebo 17
A je C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou až dvakrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje
-C3-alkyl, hydroxy nebo fluor nebo
6. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, ve kterých substituenty
- 185 označené v obecném vzorci I (I) mají následující význam:
R1 je vodík, halogen, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy nebo methoxykarbonyl,
R je vodík nebo halogen,
R je vodík,
R4 je vodík, Cg-Cg-alkyl nebo hydroxy, k j e 0 nebo 1,
A je
C2-Cg-alkenylen, který je případně substituován jednou až dvakrát substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy nebo fluor nebo
C4-Cg-alkadienylen, který je případně substituován 1 nebo 2 atomy fluoru, nebo
7. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 6, ve kterých substituenty označené v obecném vzorci I (I) mají následující významy:
R1 * * je vodík, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl nebo hydroxy,
R a R jsou vodík
R4 je vodík, nebo hydroxy, k je 0 nebo 1, · 99 ·· ·· ··
7-aza-bicyklo [2.2.1]heptan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, aza-bicyklo[2.2.2]oktan, 8-aza-bicyklo[3.2.1] oktan,
8. Amidy pyridylalkehové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, ve kterých substituenty označené v obecném vzorci I (I) mají následující významy:
R1 je vodík, fluor, methyl, trifluormethyl nebo hydroxy,
R2 a R3 jsou vodík
R4 je vodík, nebo hydroxy, k je 0,
A je ethenylen (vinylen) nebo 1,3-butadienylen, ·· ·· ·· φ ·· ·· • · · · · « · φ · · · ··· · · · ···· _ ιος _ ······· · · · ······ · · · · · · · ···· · ·· θ··· fl'T ··
D je C2-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E
E je vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, hexahydroazepin nebo morfolin,
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje benzyl, fenethyl, fluořenylmethyl, antrylmethyl, difenylmethyl, fluorenyl nebo dihýdrodibenzocykloheptenyl, furylmethyl, thienylmethyl, thiazolylmethyl, pyridyl methyl, benzothienylmethyl, chinolylmethyl, fenylthienylmethyl, fenylpyridylmethyl, dihydrodibenzoxepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, acetyl, pívaloyl, fenylacetyl, difenylacetyl, difenylpropionyl, naftylacetyl, benzoyl, naftoyl, antryl karbony! , oxof luorenylkarbonyl., oxodihydroantrylkarbonyl nebo dioxodihydroantrylkarbonyl, furoyl, pyridylkarbonyl, chromonylkarbonyl, chinolylkarbonyl, naftylaminokarbonyl, dibenzylami nokarbonyl , benzylfenylaminokarbonyl, difenylaminokarbonyl, indol iny.1 1-karbonyl, dihydrodibenzazepin-N-karbony!,
Letrahydrochinolinyl-N-karbony1, tetrahydrobenzo[b]azepinyl-N-karbonyl, methansulfony1, fenýlšúlfonyl, p-toluensulfonyl, naftylsulfonyl, chinolinSulfonyl a difenylfosfonyl, aromatické kruhové systémy, mohou být nezávisle navzájem substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje
- 196 ·· · ·· ©· halogen, kyano, C-^-Cg-alkyl, trifluormethyl,
C^-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, C^-Cg-alkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, mohou nést benzyloxy, fenoxy, merkapto, C-^-Cg-alkylthio, karboxy, C-^-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-C^-Cg-alkylamino, nebo di-(C^-Cg-alkyl)-amino a kde dvě sousední skupiny mohou tvořit další kruh přes méthylendioxylový můstek.
8- aza bicyklo[3.2.1]oktan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan,
9. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, kterými jsou
N- [4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3- (pyridin)-3-ýl)akrylamid,
N-{4-[1-(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3 -(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N-{4-[1-(2-naftylSulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5-(pyridin 3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
N-{4-[1-(1-naftylaminokarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(l-difenylaminokarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N- [4-’(l-difenylaminokarboriyl-piperidin-4-yl) -bútyl] -5(pyridin-3 yl)-2,4-pentadienové kyseliny,
N- .{4- [1- (10,11-dihydrodibenzo [b, f ] azepin-5-yl-karbony] ) -piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid nebo
N-[4-(1-difenylfósfinoyl-piperidin-4-yl)-butyl] -3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, ·· 4
-197 a/nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 99
- 191
A je C2-C4-alkylen, který je případně substituován fluorem,
D je C2-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen, kde dvojná vazba může také být ke kruhu E a C2-Cg-alkylen, C2-Cg-alkenylen, přičemž methylenová jednotka může být isostericky nahrazena O, NH, N(CHg) nebo CO nebo ethylenová skupina může být nahrazena isostericky NH-CO a/nebo CO-NH nebo propylenová jednotka může být isostericky nahrazena NH-CO-O a/nebo O-CO-NH,
E je vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, hexahydroazepin, morfolin a hexahydro-1,4-oxazepin, kde heterocyklický kruh, případně sousedící s atomem dusíku může být substituován oxoskupinou,
G je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, terč.butoxykarbony1, difenylfosfinoyl nebo jeden ze zbytků
-(CH2)— (GR13R14)-R12 (Gl) a
—C—(CH2)—(CR13R14)—R12 O (G2a) a / —c—(CH2)—nr12r14 II r o
(G2b) ·· · a
—S02—(CH2)rR12 (G3) kde r znamená O nebo 1, s j e 0 nebo 1,
R12 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, benzyl nebo fenyl, indenyl, oxoindanyl, naftyl, tetrahydronaf tyl, fluorenyl, oxofluorenyl, antryl, dihydroantryl, oxodihydroantryl, dioxodihydroantryl, dibenzocykloheptenyl, dihydrodibenzocykloheptenyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, oxoindolinyl, dioxoindolinyl, benzoxazoly1, oxobenzoxazolinyl, benzothiazolyl, oxobenzthiazolinyl, benzimidazolyl, oxobenzimidazolinyl, benzofurazanyl, benzotriazolyl, oxazolopyridyl, oxodihydrooxazólopyridyl, thiazolopyridyl, oxodihydrothiazolopyridyJ, chromanyl, chromanonyl, benzopyranyl, chromonyl, chinolyl, isochinolyl, oxodihydrochinolinyl, tetrahydrochinolyl, oxotetráhydrochinolinyl, benzodioxanyl, chinazolinyl, akridinyl, oxodíhydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl,
- 193 ·· · ·· ·· ·· ·· « · · · · · · · ·· · flfl· ·· · ···· • ···· · · · · · ··· ··< • · · · · · · oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R13 znamená vodík, methyl, fenyl nebo benzyl,
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, naftyl, furyl, thienyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indoly1, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidázolyl, chromanyl, chinolyl nebo tetrahydrochinolyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu, kde ve vzorci —C—(CH2j—NR12R14 II r (G2b)
-NR12R14 může být vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, hexahydroazepin, morfolin,
9 9 · · · 9 · · · • 9·9· 999 99 999 999
9 9 · · · 9 · · · 9
9 9 · · · · · · · · • · · ·· 9 9 9 9 1
9911 9 19 li ·11 119 • » · · · · » (4Η)-dihydrobenzoxazin, (4Η)-dihydrobenzothiazin, (IH)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (IH)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5Ή)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
9 oxodihydroakridinyl, fenothiazinyl, dihydrodibenzoxepinyl, benzocykloheptathienyl, oxobenzocykloheptathienyl, dihydrothienobenzothiepinyl, oxodihydrothienobenzothiepinyl, dihydrodibenzothiepinyl, oxodihydrodibenzothiepinyl, dihydrodibenzazepinyl, oxodihydrodibenzazepinyl, oktahydrodibenzazepinyl, benzocykloheptapyridyl, oxobenzocykloheptapyridyl, dihydropyridobenzoxepinyl, dihydrodibenzothiazepinyl, oxodihydrodibenzothiazepinyl, vázané přímo nebo přes methylenovou skupinu,
R12 znamená vodík, methyl, fenyl nebo benzyl,
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, naftyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, chromanyl, chinolyl. nebo tetrahydrochinolyl, vázaně přímo nebo přes methylenovou skupinu, kde ve vzorci I
C—(CH2)— nr12r14 ii i
II
O (G2b) Nr12r14 vybráno ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin, piperidin, (1H)tetrahydropyridin, hexahydroazepin, oktahydroazocin, piperazin, hexahydrodiazepin, morfolin, hexahydrooxazepin,
9 9 9
9- aza-bicyklo[3.3.1]nonan, indolin, isoindolin, (IH)-dihydrochinolin, (IH)-tetrahydrochinolin, (2H) -tetrahydrori sochinolin, (IH) -tetrahydrochinoxalin, (4H)-dihydrobenzoxazin, (4H)-dihydrobenzothiazin, (IH)-tetrahydrobenzo[b]azepin, (IH)-tetrahydrobenzo[c]azepin, (IH)-tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
9 •
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 ··
R1® a R11 případně spolu tvoří alkylenový můstek s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, zejména C-^-Cg-alkylenový můstek za tvorby bicykliekého kruhového systému,
G je vybráno z vodíku, Gl, G2, G3, G4 a G5, kde
Gl znamená zbytek
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12 (Gl) kde r znamená celé číslo 1 až 3 nebo 0 a s je 0 nebo 1,
R je vybráno ze souboru, který znamena vodík, alkyl, zejména C1-Cg-alkyl/ alkenyl s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména C3-Cg-alkenyl, alkinyl s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména Cg-Cg-alkinyl, cykloalkyl s alespoň třemi atomy uhlíku, zejména C3-Cg-cykloalkyl, nasycený, pěti až sedmi členný heterocykl, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kerá zahrnuje N a/nebo S a/nebo O, benzyl nebo fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0 a jsou vázány bud' přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde ·· · ·· ·· ·· ··
154 vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a trieyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo 0 a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
-i o -i η ,
R- ma stejný význam jeko R- , ale je vybráno nezávisle
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, methyl, benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0 a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a trieyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a trieyklický aromatický nebo Částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systéms 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 je zbytek ·· · • ·
- 155··-· (G2a) nebo —e—(Ch2)—nr12r14 ii r o (G2b) kde substituenty R42 a R44 mají význam uvedený shora nebo seskupení může také být dusíkatá heterocyklieká vazba přes atom dusíku, vybraná ze souboru, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený monocyklický, pěti až osmi-členný heteročykl, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O nebo nasycený nebo nenasycený bi- nebo tricyklický, připojený nebo raůstkový heteročykl s 8 až 16 atomy v kruhu, heteročykl, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O,
G3 je zbytek
-S02-(CH2) rR12 (G3) a
G4 je zbytek ·· ·· ·· \ /Ar1 ° XAr2 (G4) kde
9 9 · · · ···· ···· · · · · · 999 999
10. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, kterými jsou
N-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(l-difenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[1-(3,3-difenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[4-(benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, amid N- [4- (l-benzoylp.iperidin-4-yl) -butyl] -5- (pyridin-3-yl) -2,4-pentadienové kyseliny, nebo
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluor-4-yl-karbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, a/nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl S kyselinou.
11, Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, kterými jsou
N-{4-[1-(fenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4- [1-(fenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-{4-[1-(6, ll-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
198 Ν-{4-[1-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid, a/nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. '
12. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, kterými jsou
N-[7-(1-difenylmethylpiperidin-4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[8-(1-difenylmethylpiperidin-4-yl)-oktyl]-3-(pyridin-3-yl)-akrylamid,
N-[3-(l-difenylmethylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3yl)-akrylamid, nebo
N-(3-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3yl)-akrylamid, a/nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
13. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, kterými jsou amid N-[2-(l-diféhýlméthylpipěridih-4-yl)-ěťhýl]-5-(pyřidih-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny, amid N-[4-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin -3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny, amid N-[5-(1-difenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny nebo • · · · ·
199 amid N-[6-(l-difenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadienové kyseliny.
a/nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
14. Způsob pro přípravu amidů pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 13, vyznačující se t i m, že zahrnuje buď (a) reakci karboxylových kyselin obecného vzorce II kde R1, R2, R2 a A maj í reaktivních derivátů se význam uvedený shora nebo jejich sloučeninou obecného vzorce III
H—-N-D.-E—rG
I
R4 (III) kde D, E, G a R4 mají význam uvedený v nárocích 1 až 8 nebo (b) sloučeniny obecného vzorce I, kde G je vodík reagují se sloučeninou obecného vzorce IV
200
L-G (IV) kde G má význam uvedený v nárocích 1 až 8 s výjimkou vodíku a L znamená vhodný nukleofug nebo reaktivní skupinu, přičemž typ nucleofugu nebo reaktivní skupiny L a podmínky reakce jsou závislé na povaze skupiny G nebo (c) sloučeniny obecného vzorce I, kde G má význam Gl podle nároků 1 až 7 s výjimkou vodíku, se připraví takovým způsobem, že sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená vodík reagují s vhodným alkylačním činidlem a/nebo arylačním činidlem obecného vzorce IV, podle shora uvedené varianty (b) kde G je alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, cykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, heteroaryl- nebo heteroalkylový zbytek podle definice a nukleofil L může představovat reaktivní derivát alkoholu, například atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod nebo ester kyseliny sulfonové, například methansulfonyloxy-, triflnormethansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-brombenzensulfonyloxy- nebo m-nitrosulfonyloxylový zbytek atd., nebo reaktivní skupina L může také být epoxidová skupina,
d) sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená acylový zbytek, karbamoylový zbytek, sulfonylový zbytek nebo fosfinoylový zbytek podle shora uvedené definice se mohou také připravit, tak, že sloučenina obecného vzorce I,’ kde G znamená vodík:, reaguje s karboxylovou kyselinou; karbaminovou kyselinou, sulfonovou kyselinou a/nebo fosfinovou kyselinou obecného vzorce V,
HO-G (V) kde G je acylový zbytek, karbamoylový zbytek, sulfonylový zbytek nebo fosfinoylový zbytek podle definice, nebo jejich • · • ·
- 201 deriváty vhodnými pro reakci, kde symetrické nebo nesymetrické anhydridy karboxylových kyselin a/nebo anhydridy sulfonových kyselin, nebo acyl- a/nebo sulfonylhalogenidy, zejména acyl- a/nebo sulfonylchloridy a karbamoylhalogenidy a/nebo fosfinylhalogenidy, zejména karbamyl a/nebo fosfinylchloridy se použijí jako výhodné deriváty karboxylových kyselin a/nebo sulfonylových kyselin V schopných reakce a reakce kyselin V a/nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninou I, kde G je vodík se výhodně provádí v přítomnosti pomocné báze v rozpouštědlech a při podmínkách uvedených ve způsobu (a) , nebo
e) sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená karbamoylový zbytek podle definice G2b, ve formě seskupení — ·C-~(CH2)--NR12R14 o r kde r = 0, se připraví takovým způsobem, že sloučeniny obecného vzorce I, kde
G je vodík reagují s přenašečem karboxylové Skupiny na meziprodukt a následně bez čištění nebo předběžné izolace se provede reakce s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VI
- H-NR12R14 (VI) kde R12 a R14 a/nebo seskupení -NR12R14 má význam uvedený v nárocích 1 až 7, kde bis-trichlormethylkarbonát (trifosgen) a karbonyldiimidazol se použijí jako zvlášť reaktivní přenašeče karbonylové skupiny a reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, s trifosgenem a/nebo karbonylimidazolem se výhodně provádějí v absolutním, inertním rozpouštědle v
202 ti · · · přítomnosti terciárního organického aminu jako pomocné báze takovým způsobem, že se roztok sloučeniny I a pomocná báze pomalu nalijí do roztoku ekvivalentního množství přenašeče karbonylové skupiny, nebo
f) sloučeniny obecného vzorce I, kde G znamená karbamoylový zbytek podle definice G2b, s r = 0 a R14 = vodík, se seskupením • -· C-- NR12R14 o
se připraví takovým způsobem, že sloučenina obecného obecného vzorce I, kde G znamená vodík, reaguje s isokyanátem obecného vzorce VII,
O=C-N-R12 (VII) kde R má význam uvedený v nárocích 1 az 7, kde reakce sloučenin obecného vzorce I, kde G je vodík, s isokyanátem obecného vzorce VII se výhodně provede v absolutním, inertním rozpouštědle, které může být uhlovodík, jako pentan, hexan, heptan, benzen, toluen nebo xylen, chlorované uhlovodíky (jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen), ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), estery, jako je ěthylacetát, butylacetát nebo polární aprotická rozpouštědla, jako formamid nebo dimethylformamid a/nebo směsi těchto rozpouštědel a reakční teplota leží v rozsahu od -20 °C do 150 °C, výhodně je 20 °C až 100 °C.
gj sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkylový zbytek podle shora uvedené definice se mohou také připravit takovým způsobem,že sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je vodík reagují, s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce VIII
- 203
L-R4 (VIII) kde R4 je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkylový zbytek podle shora uvedené definice a L je vhodný nukleofug, tj. například atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, nebo ester sulfonové kyseliny alkoholu, kde ester sulfonové kyseliny VIII Obsahuje zejména methylsulfonyloxylový zbytek, trifluormethansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-brombenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensulfonyloxy]ový zbytek jako nukleotyp L a alkylace amidu se provede v přítomnosti terč. aminoskupin při použití silně pomocné báze, jako je terč.butylát draselný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo butyllithium v aprotických, inertních rozpouštědlech, jako jsou například alifatické nebo aromatické uhlovodíky jako je pentan, hexan, heptan, benzen, toluen, ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo polární rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, kde reakční teplota leží v rozmezí -40 °C a 140 °C, výhodně mezi -20 °C a 80 °G, v závislosti na reaktivitě výchozích složek.
15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j i c i se t i m, že reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce II, jejich aktivované estery, anhydridy, halogenidy kyselin (zejména chloridy), nebo jednoduché estery s nízkými alkyly, zejména p-nitrofenylestery, 2,4,6-trichlorfenylestery, pentachlorfenylestery, kyanomethylestery, estery
N-hydroxysukcinimidu, N-hydroxyftalimidu,
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že podle metody varianty (b) , reakce sloučeniny I, kde G znamená vodík, se sloučeninami IV se mohou provést v inertním rozpouštědle, jako jsou aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen nebo ethery, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, glykoldimethyletheru nebo v ethylacetátu, acetonitrilu, ketonech, jako je aceton, ethylmethylketon, v polárních protických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, jako je ethanol, isopropanol, butanol, glykolmonomethylether nebo polárních aprotických , rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo methylpyrrolidon, kde se může použít čisté rozpouštědlo nebo směsi dvou nebo více rozpouštědel a reakce se může provádět v přítomnosti báze, například stejné báze jako se používá u varianty (a) podle nároku 15 a v případě chloridů a bromidů, jako sloučeniny IV, a za přidání jodidů alkalických kovů, jako je jodid sodný nebo jodid draselný a reakce se provádí při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně mezi 20 °C a 130 °G, v závislosti na reaktivitě látek vstupujících do reakce.
17. Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny obecného vzorce I (I)
206 kde G znamená vodík a zbývající substituenty mají významy uvedené v nárocích 1 až 7.
- 17 9 •9 9
C4-Cg-alkadienylen, který je případně substituován Cý-C-alkylem nebo 1 nebo 2 atomy fluoru, nebo
18. Sloučenina nebo směs sloučenin podle jednoho z nároků 1 až 13 a 17, pro použití v terapeutické metodě pro léčbu lidského nebo zvířecího těla nebo v odpovídající diagnostické metodě.
19. Sloučenina nebo směs sloučenin pro použití v terapeutické metodě podle nároku 18, vyznačující se tím, že terapeutické použití je ve spojení s kancerostatickou nebo cytostatickou nebo imunosupresivní léčbou, případně ve spojení s vhodnou terapeuticky přijatelnou pomocnou látkou a nosičem a/nebo jednou nebo více aktivními složkami.
19·^
R je vybráno ze souboru, který znamena vodík, G^-Cg-alkyl, -Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, nasycený, pěti až sedmi členný heterocykl, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kerá zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0, benzyl nebo fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0 a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo 0 a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
19
R ma stejný význam jeko R , ale je vybráno z něho nezávisle
R14 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, • · ♦ · ·♦ ·· • · « » · · « • · · · · « methyl, benzyl, fenyl, monocyklický aromatický pěti nebo šesti členný heterocykl, který může obsahovat jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O a jsou vázány buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný karbocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde vazba je buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu, připojený bi- a tricyklický aromatický nebo částečně hydrogenovaný heterocyklický kruhový systém s 8 až 16 atomy uhlíku v kruhu a alespoň jedním aromatickým kruhem, kde jeden až tři atomy kruhu.mohou být vybrány z N a/nebo S a/nebo O a vazba může být buď přes aromatický nebo hydrogenovaný kruh a buď přímo nebo přes methylenovou skupinu,
G2 j e zbytek —C-(CH2)—(CR13R14j-R’2
II ’ w o
(G2a) ’ nebo —c—(CH2)—nr12r14 ll r
O • · ·· • ······ · • · · · «
163··- ’ ·* ” » · 9 9 · • · ► ·· kde substituenty R12 a R14 mají význam uvedený shora nebo seskupení
-NR12R14 může také být dusíkatá heterocýklická vazba přes atom dusíku, vybraná ze souboru, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený monocyklický, pěti až osmi-členný heterocykl, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo 0 nebo nasycený nebo nenasycený bi- nebo tricyklický, připojený nebo můstkový heterocykl s 8 až 16 atomy v kruhu, který nehledě k základnímu atomu dusíku může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje N a/nebo S a/nebo O,
G3 je zbytek
-SO2-(CH2)rR12 (G3) a
G4 je zbytek
Ar1
Ar2 (G4) kde
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo naítyl a
- 164 ·· 9 • 9 ·9 ·· ·*
G5 je zbytek
-COR15 (G5) kde
R15 je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl, C-^-Gg-alkoxy, Cg-Cg-alkenyloxy nebo benzyloxy, a kde aromatické kruhové systémy v substituentech R1, R2, R3 4, R12, R12 R14, R15, Ar1 a Ar2 a/nebo v kruhovém systému -NR12R14 mohou být nezávisle substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými zbytky, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, Cj-Cg-alkyl, trifluormethyl,
C3-Cg-cykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, Cj-Cg-slkoxy, který může být substituovaný zcela nebo částečně fluorem, benzyloxy, f enoxy, merkapto, C-^-Cg-alkyl thio, karboxy,
C4-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, mono-C4-Cg-alkylamino, nebo di-(C-j^-Cg-alkyl)-amino a methylendioxy pro dvě sousední skupiny na aromatickém kruhu nebo kruhovém systému, stereoisomery a/nebo jejich směsi a farmakologicky přijatelné jejich kyselé adiční soli s výjimkou (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid hydrochloridu.
19. .
Ar- a Ar jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl nebo nafty! a
G5 je zbytek
-COR15 (G5) kde c ,
R je vybráno ze souboru, který zahrnuje trifluormethyl, alkoxy, zejména C-^-Cg-alkoxy, alkenyloxy, zejména C3-Cg-alkenyloxy nebo benzyloxy, kde kterékoliv arylové zbytky a/nebo aromatické kruhové systémy v substituentech R1, R2, R4, R12, R12, R14, R15, Ar1 a Ar2 a/nebo v kruhovém systému -NR12R14 mohou být nezávisle substituovány jedním až třemi stejnými nebo různými zbytky, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, kyano, alkyl, zejména C-^-Cg-alkyl, trif luormethyl, eykloalkyl, zejména Cg-Cg-eykloalkyl, fenyl, benzyl, hydroxy, alkoxy, zejména C^-Cg-alkoxy, alkoxy, substituovaný zcela nebo částečně fluorem, substituovaný alkoxy., zejména
Cý-Cg-alkoxy, benzyloxy, fenoxy, merkapto, alkylthio, zejména C^-Cg-alkylthio, karboxy, alkoxykarbonyl, zejména
-Cg-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nitro, amino, monoalkylamino, zejména mono C^-Cg-alkylamino, dialkylamino, zejména di-(C1-Cg-alkyl)-amino a methylendioxy pro dvě sousední skupiny na aromatickém kruhu nebo kruhovém systému, kde každý ze zbytků, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalky1, alkoxy, ·· · • · ·
- 157.:, alkenyloxy, alkinylóxy, alkanoyloxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkinylthio, alkylen, acyl, alkylsulfonyl, alkenylen, alkinylen, cykloalkyl, cykloalkyloxy, alkoxykarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl substituentů R1 až R18 může
obsahovat 1 až 2 nebo 4, 6, 8, 10 nebo 12 atomů uhlíku a/nebo 2 nebo 3 až 5, 7, 9, 11 nebo 13 a/nebo 15 atomů uhlíku nebo 4, 5, 6, 7, 8, 9, . 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 atomů
uhlíku v závislosti na struktuře, rovněž stereoisomery a/nebo jejich směsi a farmakologicky přijatelné jejich kyselé adiční soli s výjimkou (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid hydrochloridu.
20. Použití jedné nebo více sloučenin podle jednoho z nároků 1 až 13 a 17, včetně hydrochloridu (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperiden-4-yl)ethyl]-2-propenamidu pro přípravu léčiva pro léčbu lidského nebo zvířecího těla v medicinálních indikacích uvedených shora v nároku 19.
21. Použití jedné nebo více sloučenin podle jednoho z nároků 1 až 13 a 17, včetně hydrochloridu (E)-3-(3-pyridyl)-N-[2-(i-benzylpiperiden-4-yl)ethyl]-2-propenamidu pro přípravu léčiva pro cytostatickou léčbu lidského nebo zvířecího těla.
22. Léčivo obsahující jednu nebo více aktivních složek podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 a 17, případně ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, bez ohledu na toxikologickou neškodnost pomocných látek, a/nebo v kombinaci s ostatními aktivními složkami.
23. Způsob přípravy léčiva podle nároku 22, v y z n a č u j íc i se t i m, že se jedna nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 a 17 zpracuje s vhodnými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a * · φ φ ·· φ · φ
- 207 pomocnými látkami na konečnou lékařskou formu.
24. Léčivo podle nároku 22, vyznačuj ící se tím, že je v pevné formě, perorální formě podání jako jsou tablety, kapsle, povlečené tablety, případně ve formě pro pro prodloužený účinek nebo ve formě odolné v žaludečních kapalinách, nebo jako kapalina, roztok pro perorální podání, suspenze, efervescentní tablety, ve formě sáčků nebo tablet, případně ve formě pro prodloužený účinek nebo, pokud je to možné ve formě odolné v žaludečních kapalinách.
25. Léčivo podle nároku 22, vyznačující se t í m, že je ve formě vhodné pro injekci nebo infuzniho preparátu společně s vhodnými farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami, případně ve formě pro prodloužený účinek nebo jako parenterální depotni lékařská forma nebo implantát nebo je použito ve formě koncentrátu, prášku nebo lyofilizátu a parenterální ředící činidlo je případně vyrobeno v odděleném balení od něj, kde k smíchání obou sloučenin navzájem nebo aktivní složky s obecně parenterálně aplikovatelným ředidlem dochází bezprostředně před použitím.
26. Léčivo podle nároku 22,vyznačuj ící se t í m, že je ve formě inhalačního terapeutického činidla, například ve formě spreje, společně s farmaceuticky přijatelnými hnacími látkami, nosiči nebo pomocnými látkami.
27. Léčivo podle nároku 22, vy ž n a č u j i c í s e t í m, že je ve formě transdermálního terapeutického systému pro systematickou léčbu.
28. Léčivo podle nároku 22, vyznačuj ící se t í m, že jeve formě gastrointestinálniho terapeutického systému pro systematickou léčbu.
- 208
29. Léčivo podle nároku 22, vyznačující se tím, že je ve formě masti, suspenze, emulze, balzámu nebo náplasti nebo ve formě externě aplikovatelného roztoku.
30. Léčivo podle nároku 26, vyznačující se tím, že je ve formě pro podání způsobem regulované aerosolové dávky nebo ve formě suché práškové dávkové formulace.
31. Léčivo podle nároku 22, v y z n a č u j ící se tím, že je ve formě emulze, roztoku, liposomového roztoku, implantátu, čípku nebo kapsle pro rektální, genitální nebo transuretrální podání.
32. Léčivo podle nároku 22, vyznačující Se t i m, že je ve formě nazálního, etologického nebo oftalmologického prostředku.
33. Léčivo podle nároku 22 nebo 24, vyznačuj ící se t i m, že je v bukálně aplikovatelné formě.
34. Léčivo podle nároku 22 nebo 24, vyznačující se t i m, že dávková jednotka pro jedno podání obsahuje 0,01 až 2,0 mg nebo 0,1 až 10 nebo 20 mg aktivní složky podle nároků až 13 a 17.
35. Léčivo podle nároku 26, vyznačující se t i m, že farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo -je hnací aerosol.
-· 36. Léčivo podle nároku 26 nebo 35, vyznačuj ící se tím, že hnací aerosol je tetrafluorethan a/nebo heptafluorpropan a/nebo propan, butan nebo dimethylether nebo jejich směs.
37. Léčivo podle nároku 26, 35 nebo 36, vyznačuj ící
209 se t ί τη, že hnací aerosol obsahuje povrchově aktivní pomocnou látku.
38. Léčivo podle nároku 22 nebo 26, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje glukózu a/nebo laktózu, jako dávku suchého prášku.
39. Látka, nebo látková směs podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se t im, že terapeutické použití je vhodné ve spojení s kombinací s dalším cytostatickým činidlem nebo imunosupresivním činidlem.
40. Léčivo podle nároku 22 a 34, vyznačuj ící se L i m, že je přítomno v kombinaci s dalším cytostatickým činidlem nebo imunosupresivním činidlem, případně fe formě oddělené dávkové jednotky ve farmaceutickém balení.
CZ19984093A 1996-06-20 1997-06-20 Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva CZ291791B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19624659A DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1996-06-20 Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ409398A3 true CZ409398A3 (cs) 1999-05-12
CZ291791B6 CZ291791B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=7797501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19984093A CZ291791B6 (cs) 1996-06-20 1997-06-20 Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7241745B2 (cs)
EP (1) EP0923570B1 (cs)
JP (1) JP4225572B2 (cs)
CN (2) CN1546472A (cs)
AT (1) ATE224888T1 (cs)
AU (1) AU736206B2 (cs)
BR (1) BR9709823B1 (cs)
CA (1) CA2257448C (cs)
CZ (1) CZ291791B6 (cs)
DE (2) DE19624659A1 (cs)
DK (1) DK0923570T3 (cs)
ES (1) ES2179351T3 (cs)
HK (1) HK1021974A1 (cs)
HU (1) HU225715B1 (cs)
IL (1) IL127352A (cs)
PT (1) PT923570E (cs)
RU (1) RU2200734C2 (cs)
TR (1) TR199802651T2 (cs)
WO (1) WO1997048696A1 (cs)
ZA (1) ZA975437B (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19756236A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19818044A1 (de) * 1998-04-22 1999-10-28 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Vitamin-PP-Verbindungen
CA2350722A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Leyi Gong 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
EP1031564A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
US6432432B1 (en) 1999-03-05 2002-08-13 Arch Chemicals, Inc. Chemical method of making a suspension, emulsion or dispersion of pyrithione particles
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
PE20010635A1 (es) 1999-10-08 2001-08-15 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
ES2320984T3 (es) 2001-04-06 2009-06-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
EP1348434A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US20110045065A1 (en) * 2005-07-11 2011-02-24 Ashok Vasantray Vyas Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
EP2054422B1 (en) 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
WO2008026018A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Topotarget Switzerland Sa New method for the treatment of inflammatory diseases
US8263613B2 (en) 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
EP2098231A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 Topotarget Switzerland SA Use of NAD formation inhibitors for the treatment of ischemia-reperfusion injury
RU2529468C2 (ru) 2008-06-24 2014-09-27 Топотаргет А/С Производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
CN102421754B (zh) * 2009-05-12 2013-11-27 北京世桥生物制药有限公司 丙烯酰胺类衍生物及其制备药物的用途
WO2011006988A1 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Topotarget A/S Method for predicting the utility of administering nicotinic acid or a precursor or prodrug thereof to reduce the severity of side-effects of cancer treatment with nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
TW201216963A (en) 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
JP6038792B2 (ja) 2010-09-03 2016-12-07 フォーマ ティーエム， エルエルシー． 癌などの疾患の治療のためのｎａｍｐｔ阻害剤としての４−｛［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノカルボニル］アミノ｝ベンゼン−スルホン誘導体
RU2617988C2 (ru) 2010-09-03 2017-05-02 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2011310592B2 (en) * 2010-09-29 2015-01-22 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds
EP2640704A1 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
UY33726A (es) 2010-11-15 2012-06-29 Abbott Lab Inhibidores de nampt y rock
RU2616612C2 (ru) * 2011-05-04 2017-04-18 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
JP5872027B2 (ja) 2011-05-09 2016-03-01 フォーマ ティーエム， エルエルシー． ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｎａｍｐｔ）を阻害するためのピペリジン誘導体および組成物
EP2736887B1 (en) 2011-07-29 2017-10-18 Karyopharm Therapeutics, Inc. Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
US9096543B2 (en) * 2012-05-09 2015-08-04 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
JP2015516436A (ja) 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬
JP2015520752A (ja) 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
US9193723B2 (en) 2012-05-11 2015-11-24 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
CN104271572A (zh) 2012-05-11 2015-01-07 艾伯维公司 用作nampt抑制剂的噻唑羧酰胺衍生物
NZ702695A (en) 2012-06-19 2015-10-30 Debiopharm Int Sa Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
US9938258B2 (en) 2012-11-29 2018-04-10 Karyopharm Therapeutics Inc. Substituted 2,3-dihydrobenzofuranyl compounds and uses thereof
US10202366B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
EP3010892B8 (en) 2013-06-21 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. 1,2,4-triazoles as nuclear transport modulators and uses thereof
CN108440515B (zh) * 2013-07-03 2022-05-03 卡尔约药物治疗公司 取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途
WO2015042414A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and methods of using same
CN105579449A (zh) * 2013-10-09 2016-05-11 伊莱利利公司 新的用作nampt抑制剂的吡啶基氧基乙酰基四氢异喹啉化合物
CA2954328A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
CN111484483B (zh) 2014-08-15 2023-05-26 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN104447483B (zh) * 2015-01-13 2016-07-27 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447486B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯氟代金刚烷类化合物、其制备方法和用途
CN104447484B (zh) * 2015-01-13 2016-06-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
EP3337797A1 (en) 2015-08-18 2018-06-27 Karyopharm Therapeutics, Inc. (s,e)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-n-((5-(4-(3-fluoro-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)-7-(4-fluorophenyl)benzofuran-2-yl)methyl)acrylamide for the treatment of cancer
TWI721016B (zh) * 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
WO2017117529A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017117447A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10751351B2 (en) 2016-02-26 2020-08-25 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections
EP3279192A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Piperidine derivatives for use in the treatment of pancreatic cancer
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
CN107827897A (zh) * 2017-10-23 2018-03-23 青岛大学 一种手性七元螺环吲哚酮类化合物的合成方法
JP2021512103A (ja) 2018-01-31 2021-05-13 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｎａｍｐｔ阻害剤を含む抗体薬物複合体（ａｄｃｓ）
CN108558840B (zh) * 2018-06-04 2020-11-06 上海交通大学 水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物及其制备方法和医药用途
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
US20230023124A1 (en) 2019-11-06 2023-01-26 Remedy Plan, Inc. Cancer treatments targeting cancer stem cells
JP2024518089A (ja) 2021-05-13 2024-04-24 リメディー プラン，インコーポレーテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤とその使用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4283541A (en) 1980-05-27 1981-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridylacyl-hydroxamates
NL8005133A (nl) 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US5326772A (en) 1984-09-28 1994-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Diaryl compounds for their use
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
DE3641822A1 (de) 1986-12-06 1988-06-16 Goedecke Ag Verwendung von dihydrophenylaminosaeurederivaten und diese enthaltende arzneimittel zur immunmodulation und cytostase
JPS63179869A (ja) 1987-01-20 1988-07-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
EP0401256B1 (de) 1988-02-19 1993-05-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Optisch reines dexniguldipin und dessen derivate zur behandlung von tumorerkrankungen
EP0343307A1 (en) * 1988-05-26 1989-11-29 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. 4-Piperidinealkanamine derivatives
IE903196A1 (en) 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
CA2080127A1 (en) 1990-04-10 1991-10-11 Peter Zimmermann Pyridines as medicaments
AU7652391A (en) 1990-04-10 1991-10-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel pyridine esters
US5260323A (en) 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DK0471236T3 (da) 1990-07-30 1995-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridinderivater og deres anvendelse
EP0479601B1 (en) 1990-10-05 1999-12-15 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and their use as antiarrhythmic agents
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ATE152102T1 (de) 1991-05-10 1997-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
US5208247A (en) 1991-08-01 1993-05-04 American Cyanamid Company Pyridinium compounds which are useful as antagonists of platelet activating factor
CA2085954A1 (en) 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
US5622976A (en) 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
ATE210652T1 (de) 1993-10-15 2001-12-15 Schering Corp Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen
NZ275646A (en) 1993-10-15 1998-02-26 Schering Corp Tricyclic sulphonamide derivatives and medicaments
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
EP0750496A1 (en) 1994-03-14 1997-01-02 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
FR2738245B1 (fr) 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624668A1 (de) 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden

Also Published As

Publication number Publication date
US20030162972A1 (en) 2003-08-28
HUP9903766A2 (en) 2000-09-28
US7241745B2 (en) 2007-07-10
IL127352A0 (en) 1999-10-28
US20070142377A1 (en) 2007-06-21
EP0923570B1 (en) 2002-09-25
RU2200734C2 (ru) 2003-03-20
CA2257448C (en) 2008-08-19
CN1152032C (zh) 2004-06-02
US20070219197A1 (en) 2007-09-20
BR9709823B1 (pt) 2013-09-17
BR9709823A (pt) 1999-08-10
WO1997048696A1 (en) 1997-12-24
HUP9903766A3 (en) 2000-12-28
EP0923570A1 (en) 1999-06-23
CA2257448A1 (en) 1997-12-24
CN1228777A (zh) 1999-09-15
CN1546472A (zh) 2004-11-17
DE69715888D1 (de) 2002-10-31
IL127352A (en) 2003-10-31
ATE224888T1 (de) 2002-10-15
AU736206B2 (en) 2001-07-26
TR199802651T2 (xx) 1999-04-21
PT923570E (pt) 2002-12-31
DE69715888T2 (de) 2003-07-31
JP2000516913A (ja) 2000-12-19
HU225715B1 (en) 2007-07-30
CZ291791B6 (cs) 2003-05-14
ZA975437B (en) 1998-02-10
DK0923570T3 (da) 2003-01-20
ES2179351T3 (es) 2003-01-16
HK1021974A1 (en) 2000-07-21
DE19624659A1 (de) 1998-01-08
JP4225572B2 (ja) 2009-02-18
AU3262597A (en) 1998-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ409398A3 (cs) Amidy kyseliny pyridylalkenové a pyridylalkinové jako cytostatika a imunosupresiva
JP4855576B2 (ja) ピペラジニル−置換ピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類
US6593344B1 (en) Piperadinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
EP0912176B1 (en) Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US6903118B1 (en) Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
US6451816B1 (en) Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US20040009967A1 (en) Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides as cytostatics and immuno-suppressives
EP1042291B1 (en) Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic and immunosuppressive agents
KR100478405B1 (ko) 세포분열억제제및면역억제제로서의피리딜알켄-및피리딜알킨-산아미드

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120620