DE69219354T2 - Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung - Google Patents

Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pyridinderivate, die als Arzneimittel brauchbar sind, ihre Herstellung und Verwendung.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie etwa rheumatoider Arthritis und dergleichen ist durch eine symptomatische Therapie durchgeführt worden, bei der eine Entzündung durch einen nicht- steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff (NSAID) gelindert wird. Die NSAID werden in saure entzündungshemmende Wirkstoffe und basische entzündungshemmende Wirkstoffe eingeteilt.
  • Auf der anderen Seite hat sich die weitere Aufmerksamkeit kürzlich auf eine kausale Therapie gerichtet, bei der die Immunkrankheit durch eine immunmodulierende Aktivität gebessert wird. Beispiele von Wirkstoffen, die zu der kausalen Therapie verwendet werden, schließen D-Penicillamin, Levamisol und Lobenzant ein.
  • Die meisten NSAID sind saure entzündungshemmende Wirkstoffe, die durch Aspirin und Indomethacin dargestellt werden. Sie haben den Nachteil, daß sie ernste Nebenwirkungen wie etwa Magengeschwüre hervorrufen und daß bei ununterbrochener Anwendung über einen langen Zeitraum Schwierigkeiten auftreten. Obschon basische entzündungshemmende Wirkstoffe eine starke analgetische Aktivität besitzen, haben sie eine schwache entzündungshemmende Wirkung und sind deshalb bei chronischen Erkrankungen ungeeignet.
  • Weiterhin sind Immunmodulatoren in ihren pharmakologischen Wirkungen, Nebenwirkungen, der Toxizität und dergleichen unzureichend. Es ist somit erwünscht, bessere Wirkstoffe zu entwikkeln, die sowohl für eine symptomatische als auch kausale Therapie geeignet sind.
  • Kürzlich sind Hemmer von Adhäsionsproteinen [z. B. das interzelluläre Adhäsionsmolekül (ICAM)] beobachtet worden, welche die Infiltration von Entzündungszellen oder Blockhaftung von Immunozyten hemmen, die an der Antigen- oder Zellerkennung beteiligt sind [Masayuki Miyasaka, Jikken-Igaku 9 289 (1991); D. L. Thiele und P. E. Lipsky, Immunology Today, 10, 375 (1989)]. Es besteht die Möglichkeit, daß diese Wirkstoffe eine Entzündung durch einen Mechanismus hemmen oder mildern, der sich vom herkömmlichen unterscheidet. Deshalb wird von derartigen Wirkstoffen erwartet, daß sie entzündungshemmende Wirkstoffe, antiallergische Wirkstoffe oder Immunsuppressiva einer neuen Generation sind.
  • Weiter offenbart die EP-A-0 177 907 Verbindungen der Formel
  • worin R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, Z eine gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen und/oder einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe ist, R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- und eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylphenylgruppe oder R- -
  • (worin
  • R wie vorstehend definiert ist) sind, wobei der Substituent - -Z an die 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes gebunden ist, vorausgesetzt, daß R nicht Wasserstoff ist, falls R¹ und R² Methyl sind und Z 4-Chlorphenyl ist, wobei die Verbindungen eine gastrozytoprotektive Aktivität zeigen.
  • Die US-A-3 950 542 offenbart N-[2-(2-Pyridinylthio)ethyl]propanamid zur Behandlung von Seborrhoe und die EP-A-0 103 503 erwähnt Amide der Formel
  • worin X Stickstoff oder CH darstellt,
  • Am eine Aminogruppe, die mit Niederalkyl, Niederalkyl, das einen Hydroxyl-, Phenyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylsubstituenten trägt, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenyl und C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiert ist, eine Aminogruppe, die mit zwei gleichen oder unterschiedlichen Niederalkenyl oder Niederalkinyl substituiert ist, eine Aminogruppe, die mit dem gleichen oder unterschiedlichen (Hydroxy)-niederalkyl oder (Niederalkoxy)-niederalkyl substituiert ist, eine Diniederalkylaminogruppe, eine mit Phenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Methoxy oder Hydroxy substituierte Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine Hexamethyleniminogruppe, eine Piperidinogruppe, eine mit Methyl, Hydroxy oder Hydroxymethyl oder mit zwei Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, eine in Stellung 4 mit Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl substituierte Piperazinogruppe oder eine in Position 4 mit Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl substituierte und auch in Stellung 3 und/oder 5 eine Methylgruppe tragende Piperazinogruppe darstellt,
  • A CO oder SO&sub2; ist und
  • B C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, Pyridyl oder Pyridyl-1-oxid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei die Verbindungen eine H&sub2;-Rezeptor-blockierende Aktivität zeigen.
    • GEGENSTAND DER ERFINDUNG
  • Der Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen neuer Wirkstoffe, die sowohl eine immunmodulatorische Aktivität oder eine das Exprimieren eines adhäsiven Proteins hemmende Wirkung als auch eine verbesserte entzündungshemmende Aktivität, fiebersenkende Aktivität und analgetische Aktivität besitzen.
  • Verbindungen mit einer zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlichen Struktur sind in der EP-A-256 542, JP-A-61- 194 794 und JP-A-62-148 377 als Ausgangsmaterialien zur Synthese von Cephems offenbart worden. Weiter sind N-[2-(4-Pyridylthio)ethyl]acetamid und N-[2-(4-Pyridylsulfonyl)ethyl]acetamid bei Tr. Leninger, Khim.-Farmatseut. Inst., 1962 (16), 17-20 [Chem. Abstr. 61, 6389] offenbart worden. Es gibt jedoch keine Offenbarung biologischer Aktivitäten dieser Verbindungen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben verschiedene Pyridinderivate mit Substituenten synthetisiert und untersucht. Als Ergebnis ist gefunden worden, daß eine spezielle Klasse von Pyridinderivaten eine ausgezeichnete entzündungshemmende Aktivität, fiebersenkende Aktivität, analgetische Aktivität, immunmodulatorische Aktivität, antiallergische Aktivität und eine Hemmaktivität bei der Adhäsionsproteinexprimierung besitzt.
  • Das heißt, gemäß der vorliegenden Erfindung wird bereitgestellt:
  • 1) die Verwendung eines Pyridinderivates der Formel (I):
  • wobei R ein gegebenenfalls substituierter Pyridinring ist, X ein Sauerstoffatom oder -S(O)n- ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist, A ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist, dessen verzweigter Rest einen Substituenten haben kann, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamcylgruppe, an die sie gebunden sind, verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe gebildet wird, oder einer von R&sub3; und R&sub4; an A gebunden ist, um einen Ring zu bilden (wobei der ungebundene R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist und der ungebundene R&sub4; ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe ist), oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erzeugung einer entzündungshemmenden, fiebersenkenden, schmerzlindernden, antiallergischen, immunitätshemmenden, immunomodulierenden oder das Exprimieren eines adhäsiven Proteins hemmenden Wirkung;
  • 2) ein Pyridinderivat der Formel (III):
  • wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe sind, X ein Sauerstoffatom oder -S(O)n- ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist; A ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist, dessen verzweigter Rest einen Substituenten haben kann, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschiedene sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe sind oder R&sub5; und R&sub6; verbunden sind, wodurch eine Gruppe der Formel
  • gebildet wird, wobei R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder eine bicyclische heterocyclische Gruppe sind, oder R&sub7; und R&sub8; verbunden sind, wodurch ein Ring gebildet wird, B&sub1; -(CH&sub2;)p- ist, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder eine Gruppe der Formel:
  • ist, wobei R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist, oder dessen Salz oder Solvat;
  • 3) ein Pyridinderivat der Formel (IV):
  • wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe sind, X ein Sauerstoffatom oder -S(O)n- ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist, A ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist, dessen verzweigter Rest einen Substituenten haben kann, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe der Formel:
  • ist, die ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist, B&sub2; -(CH&sub2;)o- ist, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder eine Gruppe der Formel:
  • ist, wobei R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Aralkylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
  • ist, wobei R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe sind, oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; verbunden sein können, wodurch ein Ring gebildet wird, oder dessen Salz oder Solvat;
  • 4) ein Pyridinderivat der Formel (V):
  • wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe sind, X ein Sauerstoffatom oder -S(O)n- ist,
  • wobei n 0, 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel:
  • ist, die ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist, oder dessen Salz oder Solvat;
  • 5) Verfahren zum Herstellen der Verbindungen von vorstehend 2), 3) und 4) und
  • 6) pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindung der vorstehend in 1) definierten Formel (I) umfassen.
    • AUSFÜHRLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • In den Formeln (I) und (III) bis (V) kann der durch R dargestellte, gegebenenfalls substituierte Pyridinring durch die gleichen oder verschiedenen 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wie etwa ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe, substituiert sein.
  • Beispiele des durch A in der vorstehenden Formel dargestellten zweiwertigen C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Kohlenwasserstoffrestes schließen eine Gruppe der Formel:
  • ein, worin 1 und m jeweils 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 sind, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe sind und R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines 3- bis 6gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können und R&sub1;&sub4; oder R&sub1;&sub5; mit R&sub3; oder R&sub4; unter Bilden eines Ringes oder einer Gruppe der Formel
  • -(CH&sub2;)&sub1;-CH=CH-(CH&sub2;)m-
  • verbunden sein können, worin 1 und m wie vorstehend definiert sind.
  • Beispiele des gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrestes von R&sub3; und R&sub4; schließen (1) eine C&sub2;&submin;&sub3;&sub0;-Alkylgruppe, (2) eine C&sub2;&submin;&sub3;&sub0;-Alkenylgruppe, (3) eine mit einem Halogenatom, einer Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, (4) eine mit einem Halogenatom, einer Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituierte C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylgruppe, (5) eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe und (6) eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ein.
  • Die durch R&sub4;, R&sub7; und RB dargestellte monocyclische heterocyclische Gruppe ist eine 5- bis 6gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe oder eine gesättigte oder ungesattigte monocyclische nichtaromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Ringatombestandteile ausgewählt sind. Bevorzugte Beispiele davon schließen Thienyl (z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl), Furyl (z. B. 2- Furyl, 3-Furyl), Pyranyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl (z. B. 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl), Imidazolyl (z. B. 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl), Pyrazolyl (z. B. 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl), Isothiazolyl (z. B. 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl), Isothiazolyl (z. B. 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl) , Isoxazolyl (z. B. 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl) Pyridyl (z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrazinyl, Pyrimidinyl (z. B. 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl) und Pyridazinyl (z. B. 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl) ein. Die vorstehende monocyclische heterocyclische Gruppe kann teilweise gesattigt sein. Beispiele der teilweise gesättigten monocyclischen heterocyclischen Gruppe schließen Pyrrolidinyl (z. B. 2-Pyrrolidinyl, 3- Pyrrolidinyl), Pyrrolinyl (z. B. 2-Pyrrolin-3-yl), Imidazolinyl (2-Imidazolin-4-yl), Piperidyl (z. B. 2-Piperidyl&sub1; 3-Piperidyl), Piperazinyl (z. B. 2-Piperazinyl) und Morpholinyl (z. B. 3- Morpholinyl) ein.
  • Die vorstehende, durch R&sub4;, R&sub7; und R&sub8; dargestellte monocyclische heterocyclische Gruppe kann 1 bis 4 Substituenten besitzen, wie etwa ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylcarbamoylgruppe.
  • Die durch R&sub4;, R&sub7; und R&sub8; dargestellte bicyclische heterocyclische Gruppe ist ein kondensierter Ring, der durch eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen gebildet wird, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Ringatombestandteile ausgewählt sind. Bevorzugte Beispiele derselben schließen Isobenzofuranyl (z. B. 1- Benzofuranyl), Chromenyl (z. B. 2H-Chromen-3-yl), Benzothienyl (z. B. 2-Benzothienyl), Indolizinyl (z. B. 2-Indolizinyl, 3- Indolizinyl), Isomdolyl (z. B. 1-Isomdolyl), 3H-Indolyl (z. B. 3H-Indol-2-yl), Indolyl (z. B. 2-Indolyl), 1H-Indazolyl (z. B. 1H-Indazol-3-yl), Purinyl (z. B. 8-Purinyl), Isochinolyl (z. B. 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl), Chinolyl (2-Chinolyl, 3- Chinolyl), Phthalazinyl (z. B. 1-Phthalazinyl), Naphthylidinyl (z. B. 1,8-Naphthylidin-2-yl), Chinoxalinyl (z. B. 2- Chinoxalinyl), Chinazolinyl (z. B. 2-Chinazolinyl) und Cinnolinyl (z. B. 3-Cinnolinyl) ein. Die vorstehende bicyclische heterocyclische Gruppe kann teilweise gesättigt sein. Beispiele der teilweise gesättigten bicyclischen heterocyclischen Gruppe - schließen Isochromanyl (z. B. 3-Isochromanyl), Indolinyl (z. B. 2-Indolinyl), Isomdolinyl (z. B. 1-Isomdolinyl), 1,2,3,4- Tetrahydro-2-chinolyl und 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolyl ein.
  • Die vorstehende, durch R&sub4;, R&sub7; und R&sub8; dargestellte bicyclische heterocyclische Gruppe kann 1 bis 4 Substituenten besitzen, die dieselben wie die der vorstehenden, durch R&sub4;, R&sub7; und R&sub8; dargestellten monocyclischen heterocyclischen Gruppe sind.
  • Beispiele der durch R&sub3; und R&sub4; zusammen mit der Carbamoylgruppe oder Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, gebildeten heterocyclischen Gruppe schließen eine Gruppe der Formel (VI) ein:
  • worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe sind oder R&sub5; und R&sub6; unter Bilden einer Gruppe der Formel
  • verbunden sind. R&sub7; und R&sub8; sind gleich oder verschieden und sind ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe oder R&sub7; und R&sub8; sind unter Bilden eines Ringes miteinander verbunden, B&sub1; ist -(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder eine Gruppe der Formel:
  • worin R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist, oder die durch R&sub3; und R&sub4; gebildete heterocyclische Gruppe eine Gruppe der Formel ist
  • worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, eine Gruppe der Formel
  • ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist, B&sub2; -(CH&sub2;)p ist, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder eine Gruppe der Formel:
  • worin R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist, oder B&sub2; eine Gruppe der Formel ist:
  • worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe sind, oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; miteinander unter Bilden eines Ringes verbunden sein können.
  • Beispiele des Substituenten des gegebenenfalls substituierten Benzolringes der Formel
  • schließen eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe, ein Halogenatom, Nitrogruppe, Cyanogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Aminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe, eine Acylaminogruppe, Acylgruppe und Carbamoylgruppe ein. Der Benzolring kann mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind.
  • Wenn R&sub3; und R&sub4; unter Bilden eines Ringes unabhängig an A gebunden sind, ist A eine Gruppe der Formel:
  • worin l, m, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; wie vorstehend definiert sind. Beispiele eines durch eine Bindung zwischen R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; gebildeten 3- bis 6gliedrigen Ringes schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Beispiele des durch eine Bindung zwischen R&sub1;&sub4; oder R&sub1;&sub5; und R&sub3; gebildeten Ringes schließen Gruppen der Formeln
  • ein, worin q und r 2 beziehungsweise 3 sind und R&sub4; und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Beispiele des durch eine Bindung zwischen R&sub1;&sub4; oder R&sub1;&sub5; und R&sub4; gebildeten Ringes schließen Gruppen der Formeln
  • ein, worin s und t 1 beziehungsweise 2 sind und R und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Beispiele des durch eine Bindung zwischen R&sub7; und R&sub8; oder zwischen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gebildeten Ringes schließen einen monocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl und Cyclohexyl ein.
  • Beispiele des "Halogenatoms" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen Fluor, Brom, Chlor und Iod ein.
  • Beispiele der "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl ein.
  • Beispiele der "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Vinyl, Allyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl ein.
  • Beispiele des Substituenten der durch R&sub9; dargestellten, gegebenenfalls substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe schließen ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe und Pyridylthiogruppe ein.
  • Beispiele der "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und Pentoxy ein.
  • Beispiele der "Acylaminogruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen Alkanoylaminogruppen und Benzamidgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Acetamid, Propanoylamino, Butyrylamino und Pivaloylamino ein.
  • Beispiele der "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen Alkylaminogruppen, deren Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino), N,N-Dialkylaminogruppen, deren Alkylstruktureinheiten jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen (bzw. Dimethylamino, Diethylamino, Dibutylamino, Methylethylamino) und Gruppen ein, bei denen die Alkylstruktureinheiten der Dialkylstruktureinheiten unter Bilden einer 5- oder 6gliedrigen Ringstruktur (z.B. Pyrrolidinyl, Piperidino) verbunden sind.
  • Beispiele der "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen Alkenylamino und N,N-Dialkenylaminogruppen ein, welche die vorstehend veranschaulichten "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppen" enthalten.
  • Beispiele der "Aralkylaminogruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppen, deren Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (z. B. Benzylamino, Phenethylamino, 3-Phenylpropylamino, 4-Phenylbutylamino), Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppen, deren Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt [z. B. (1-Naphthyl)methylamino, 2-(1-Naphthyl)ethylamino, 2-(2-Naphthyl)ethylamino], N,N-Bis(phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminogruppen, deren Alkylstruktureinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt [z. B. Dibenzylamino, Diphenethylamino, Bis (3-phenylpropyl) amino], und N,N- Bis(naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminogruppen ein, deren Alkylstruktureinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt [z. B. Bis[(1- naphthyl)methyl]amino, Bis[(1-naphthyl)ethyl]amino].
  • Die Phenylstruktureinheit sowohl der Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe und der N,N-Bis(phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminogruppe als auch die Naphthylstruktureinheit der Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe und der N,N-Bis(naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminogruppe kann 1 bis 4 Substituenten besitzen, wie etwa ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe und eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylcarbamoylgruppe.
  • Beispiele des "Halogenatoms", der "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe", der "C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylgruppe" und der "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe"schließen dieselben Gruppen wie das "Halogenatom", die "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe", die "C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylgruppe" beziehungsweise die "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe" in den Gruppen der vorstehenden Formeln ein.
  • Beispiele der "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylcarbamoyl" -Gruppe schließen N-Alkenylcarbamoylgruppen und N,N-Dialkenylcarbamoylgruppen ein, welche die vorstehend veranschaulichte "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe" enthalten.
  • Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe schließen Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatornen wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ein. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe schließen N-Alkylcarbamoylgruppen, deren Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl) und N,N-Dialkylcarbamoylgruppen ein, deren Alkylstruktureinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (z. B. Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl, Methylethylcarbamoyl).
  • Beispiele der "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylcarbamoyl"-Gruppe schließen N-Alkenylcarbamoylgruppen und N,N-Dialkenylcarbamoylgruppen ein, welche die vorstehend veranschaulichte "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe enthalten.
  • Beispiele der "gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylgruppen, deren Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (z. B. Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl) und Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ein, dessen Alkylstruktureinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt [z. B. (1- Naphthyl)methyl, 2-(1-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl].
  • Die Phenylstruktureinheit der Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe und die Naphthylstruktureinheit der Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe können 1 bis 4 Substituenten besitzen, wie etwa ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe und eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylcarbamoylgruppe. Beispiele des Halogenatoms schließen Fluor, Brom, Chlor und Iod ein. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und der C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe schließen dieselbe, vorstehend veranschaulichte "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" und "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe" ein. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe schließen geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und Pentoxy ein. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe schließen Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ein.
  • Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe schließen N-Alkylcarbamoylgruppen, deren Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl) und N,N-Dialkylcarbamoylgruppen ein, deren Alkylstruktureinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (z. B. Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl, Methylethylcarbamoyl).
  • Beispiele der "gegebenenfalls substituierten Arylgruppe" in jeder Gruppe der vorstehenden Formeln schließen aromatische monocyclische oder bicyclische Kohlenwasserstoffreste wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Phenanthryl ein. Die Arylgruppe kann 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten wie etwa ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxygruppe, Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe und eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylcarbamoylgruppe besitzen.
  • Beispiele des Halogenatoms schließen Fluor, Brom, Chlor und Iod ein. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe schließen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein und Beispiele der C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe schließen Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein. Konkrete Beispiele der Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind solche Alkylgruppen und Alkenylgruppen, wie sie vorstehend für die "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" und die "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe" veranschaulicht wurden. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe schließen Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe schließen Alkoxycarbonylgruppen ein, deren Alkoxystruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe schließen N-Alkylcarbamoylgruppen, deren Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, und N,N-Dialkylcarbamoylgruppen ein, deren Alkylstruktureinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Konkrete Beispiele dieser Gruppen sind Gruppen, wie sie vorstehend für die C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe und C&sub1;&submin;&sub6; -Alkylcarbamoyl als Substituenten der Phenylstruktureinheit in der vorstehenden Aralkylgruppe veranschaulicht sind. Beispiele der "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylcarbamoylgruppe" schließen N-Alkenylcarbamoylgruppen und N,N-Dialkenylcarbamoylgruppen ein, welche die vorstehend veranschaulichte "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe" enthalten. Beispiele der Arylgruppe mit einer Oxogruppe schließen Benzochinonyl, Naphthochinonyl und Anthrachinonyl ein.
  • Beispiele der "C&sub2;&submin;&sub3;&sub0;-Alkylgruppe" in jeder vorstehenden Gruppe schließen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 2 bis 30, vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Icosanyl, Henicosanyl, Docosanyl, Tricosanyl, Tetracosanyl, Pentacosanyl, Hexacosanyl, Heptacosanyl, Octacosanyl, Nonacosanyl, Triacontanyl, Farnesyl, Dihydrophthylyl), Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl), Bicycloalkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Norbornyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[3.3.0]octyl), Tricycloalkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Adamantyl), bicyclische Kohlenwasserstoffreste, in denen durch 5- bis 8gliedrige Ringe ein kondensierter Ring gebildet wird (z. B. Perhydropentalenyl, Perhydromdenyl, Perhydroazulenyl, Perhydrocyclopentacyclooctenyl, Perhydronaphthyl, Perhydrobenzocycloheptenyl, Perhydrobenzocyclooctenyl, Perhydroheptalenyl, Perhydrocycloheptacyclooctenyl) und tricyclische Kohlenwasserstoffreste ein, bei denen durch 5- bis 8gliedrige Ringe ein kondensierter Ring gebildet wird [z. B. Perhydroindacenyl (as,s), Perhydroacenaphthylenyl, Perhydrophenanthryl, Perhydroanthryl].
  • Beispiele der C&sub2;&submin;&sub3;&sub0;-Alkenylgruppe in jeder vorstehenden Gruppe schließen Alkenylgruppen mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen (z. B. Vinyl, Allyl, 9-Octadecenyl), Cycloalkenylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl), Bicycloalkenylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen [z. B. Bicyclo[2.2.2]oct-2-enyl], Tricycloalkenylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, bicyclische Kohlenwasserstoffreste, bei denen durch einen Benzolring und 5- bis 8gliedrigen Ring ein kondensierter Ring gebildet wird [z. B. Indanyl (z. B. 1-Indanyl, 2- Indanyl), Indenyl (z. B. 1H-Inden-1-yl, 1H-Inden-2-yl, 1H-Inden-3-yl), Dihydronaphthyl (z. B. 1,2-Dihydro-1-naphthyl, 1,2-Dihydro-2-naphthyl), Tetrahydronaphthyl (z. B. 5,6,7,8-Tetrahydro-1- naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl), 5H-Benzocycloheptenyl (z. B. 5H-5-Benzocycloheptenyl, 5H-8-Benzocycloheptenyl), Dihydro-5H-benzocycloheptenyl (z. B. 6, 7-Dihydro-5H-8-benzocycloheptenyl) und Tetrahydrobenzocyclooctenyl (z. B. 5,6,7,8-Tetrahydro-9-benzocyclooctenyl] und tricyclische Kohlenwasserstoffreste ein, bei denen durch zwei Benzolringe und einen 5- bis 8gliedrigen Ring ein kondensierter Ring gebildet wird [z. B. Acenaphthenyl (z. B. 1-Acenaphthenyl) und Tetrahydroanthryl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-anthryl).
  • Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch die vorstehend veranschaulichten 1 bis 3 Halogenatome, Arylgruppen und heterocyclischen Gruppen substituiert sind, sind die "mit einem Halogenatom, einer Aryl- oder einer heterocyclischen Gruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe".
  • Die C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch die vorstehend veranschaulichten 1 bis 3 Halogenatome, Arylgruppen und heterocyclischen Gruppen substituiert sind, sind die "mit einem Halogenatom, einer Aryl- oder einer heterocyclischen Gruppe substituierte C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe".
  • Die Verbindung (I) bildet sowohl ein Salz wie etwa ein Säureadditionssalz als auch ein Solvat. Beispiele der zum Bilden des Säureadditionssalzes der Verbindung (I) zu verwendenden Säure schließen anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) und organische Säuren (z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure) ein.
  • Beispiele des zum Bilden des Solvats zu verwendenden Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Tetrahydrofuran und Dioxan ein.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen. Wenn zwei Arten Stereoisomere mit der R- Konfiguration und S-Konfiguration vorliegen, ist jedes Isomer und dessen Gemisch im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Bei den Verbindungen der Formel (III) sind R&sub1; und R&sub2; vorzugsweise gleich oder verschieden und sind ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe. Bevorzugter sind R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom. X ist vorzugsweise ein Sauerstoffoder Schwefelatom. A ist vorzugsweise ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffrest, bevorzugter Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen. Y ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom. R&sub5; und R&sub6; sind gleich oder verschieden und sind ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder R&sub5; und R&sub6; sind unter Bilden der Gruppe der Formel
  • verbunden, worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe sind. B&sub1; ist vorzugsweise -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -C(=O)-CH&sub2; oder -C(=O)-NR&sub9;-, bevorzugter -C(=O)-S- oder -C(=O)-NR&sub9;-, worin R&sub9; wie vorstehend definiert ist.
  • Bei den Verbindungen der Formel (IV) sind R&sub1; und R&sub2; vorzugsweise gleich oder verschieden und sind ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe. Bevorzugter sind R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom. X ist vorzugsweise ein Sauerstoffoder Schwefelatom. A ist vorzugsweise ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffrest, bevorzugter Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen. Y ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom. B&sub2; ist vorzugsweise -(CH&sub2;)p-, -(HO)CH-, -C(=O)-O-, -C(=S)-O-, -SO&sub2;-, -C(=O)-NR&sub9;- oder -C(=S)-NR&sub9;-, bevorzugter -CH&sub2;-, -C(=O)-O-, -C(=S)-O-, -SO&sub2;-, -C(=O)-NR&sub9;- oder -C(=S)-NR&sub9;-, worin R&sub9; wie vorstehend definiert ist. R&sub9; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe. Der Substituent der gegebenenfalls substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Pyridylthiogruppe.
  • Bei den Verbindungen der Formel (V) sind R&sub1; und R&sub2; vorzugsweise gleich oder verschieden und sind ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe. Bevorzugter sind R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff. X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
  • Die speziellen Beispiele des Pyridinderivats der vorliegenden Erfindung sind wie folgt:
  • 4-[4-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin,
  • 4-[4-[5-(4-Chlorbenzyliden)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin,
  • 4-[4-[5-(2-Thienylmethylen)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin,
  • 4-[4-(5-Propylmethylen-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin,
  • 4-(5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion)-methylthiopyridin,
  • 4-[4-[5-(4-Pyridyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin,
  • 4-[4-[5-(3-Pyridyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio)pyridin,
  • 4-[4-(5-Nonylmethylen-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridinhydrochlorid,
  • 3-[3-(4-Pyridylthio)propyl]-2H-1,3-benzoxazin-2-thion-4(3H)-on,
  • 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion,
  • 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion,
  • 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]-2H-1,3-benzoxazin-2-thion-4(3H)-on,
  • 4-Saccharinmethylthiopyridin,
  • 4-Saccharinmethylthiopyridinhydrochlorid,
  • 1,3-Bis[4-(2-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion,
  • 1-(4-Pyridylthio)methyl-3-[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin- 2,4{1H,3H)-dion-dihydrochlorid,
  • 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2(1H)-thion-4(3H)-on- dihydrochlorid,
  • 4-(Phthalimidomethylthio)pyridin und
  • 4-(Phthalimidomethyloxy)pyridin.
  • Das Pyridinderivat der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel gemäß den folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • (A) Wenn X in Formel (I) O oder S ist, wird eine Verbindung der Formel (VIII):
  • R-E (VIII)
  • worin E Halogen wie etwa Chlor, Brom oder Iod ist und R wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IX) umgesetzt
  • worin X&sub1; O oder S ist und die anderen Gruppen wie vorstehend definiert sind.
  • (B) Wenn X in Formel (I) O oder S ist, wird eine Verbindung der Formel (X):
  • R-X&sub1;-H (X)
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt:
  • worin E&sub1; Halogen wie etwa Chlor, Brom, Iod oder eine Abgangsgruppe wie etwa Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • (C) Eine Verbindung der Formel (XII):
  • R-X-A-E&sub1; (XII)
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (XIII) umgesetzt:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • (D) Wenn Y in Formel (I) O ist, wird eine Verbindung der Formel (XIV):
  • R-X-A-NHR&sub3; (XIV)
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XV) umgesetzt:
  • worin E&sub2; Halogen wie etwa Chlor, Brom, O-C(=O)-R&sub4; oder OH ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • (E) Wenn in Formel (I) Y O ist und R&sub3; eine Alkylgruppe oder Aralkylgruppe ist, wird eine Verbindung der Formel (XVI):
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit der Verbindung der Formel (XVII) umgesetzt:
  • R&sub3;'-E&sub1; (XVII) worin R&sub3;' eine Alkylgruppe oder Aralkylgruppe ist und die andere Gruppe wie vorstehend definiert ist.
  • (F) Wenn in Formel (I) X S ist und A CH&sub2; ist, wird eine Verbindung der Formel (XVIII):
  • R-SH (XVIII)
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit der Verbindung der Formel (XIX) umgesetzt:
  • R&sub4;CONHCH&sub2;OH (XIX)
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • (G) Wenn in Formel (I) R&sub3; H ist, Y O ist, R&sub4; eine Gruppe der Formel
  • ist, worin R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe sind oder unter Bilden eines Ringes verbunden sein können, und die Gruppe der Formel
  • wird die Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe der-Formel:
  • eine Phthalimidogruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
  • umgesetzt.
  • (H) Wenn in Formel (I) X S(O), S(O)&sub2; ist, wird die Verbindung der Formel (I), worin X S ist, mit einem Oxidationsmittel umgesetzt.
  • (1) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VI) verbunden sind, wird die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XX) umgesetzt:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • (J) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VI) verbunden sind, wird die Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XXI) umgesetzt:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist,
  • (K) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VI) verbunden sind, wird die Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XXII) umgesetzt:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • (L) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VI) verbunden sind und R&sub5; und R&sub6; unter Bilden der Gruppe der Formel
  • verbunden sind, wird eine Verbindung der Formel (XXIII):
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, umgesetzt.
  • (M) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VI) verbunden sind und B&sub1; -(CH&sub2;)p- ist, wird eine Verbindung der Formel (XXIV):
  • worin jede Gruppe wie vorstehend definiert ist, der Cyclodehydratisierung unterzogen.
  • (N) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VI) verbunden sind und B&sub1; durch die Formel:
  • dargestellt wird, wird eine Verbindung der Formel (XXV):
  • worin B&sub3; O, S oder -N(R&sub9;)- ist und die anderen Gruppen wie vorstehend definiert sind, mit der Verbindung der Formel (XXVI) umgesetzt:
  • worin E&sub3; eine Imidazolylgruppe, Chlor oder Phenoxygruppe ist und die andere Gruppe wie vorstehend definiert ist.
  • (O) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VI) verbunden sind und Y ist und B&sub1; -CH(OH)-CH&sub2;- ist, wird eine Verbindung der Formel (XXVII):
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einem Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, reduziert.
  • (P) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VI) verbunden sind und X S(O) oder S(O)&sub2; ist, wird die Verbindung (I), deren X S ist, mit einem Oxidationsmittel umgesetzt.
  • (Q) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind, wird die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XXVIII) umgesetzt:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • (R) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind, wird die Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XXIX) umgesetzt:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • (S) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind, wird die Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XXX) umgesetzt:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • (T) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind und B&sub2; -(CH&sub2;)p- ist, wird eine Verbindung der Formel (XXXI):
  • durch Dehydratisierung cyclisiert.
  • (U) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind und B&sub2; eine Gruppe der Formel
  • ist, wird eine Verbindung der Formel (XXXII):
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit der Verbindung der Formel (XXVI) umgesetzt.
  • (V) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind und B&sub2; -CH&sub2;CH&sub2;X&sub1;- ist, wird eine Gruppe der Formel (XXXIII):
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, der Cyclodehydratisierung unterzogen.
  • (W) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind und B&sub2; eine Gruppe der Formel
  • ist, wird eine Verbindung der Formel (XXXIV):
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel:
  • umgesetzt, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • (X) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind und Y O ist und B&sub1;
  • ist, wird eine Verbindung der Formel (XXXV):
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, reduziert.
  • (Y) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind und Y O ist und B&sub1; CH&sub2; ist, wird eine Verbindung der Formel (XXXVI):
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einem Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, z. B. Trifluoressigsäure, reduziert.
  • (Z) Wenn in Formel (I) R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe, an die sie gebunden sind, miteinander unter Bilden der Gruppe der Formel (VII) verbunden sind und X S(O) oder S(O)&sub2; ist, wird die Verbindung (I), deren X S ist, mit einem Oxidationsmittel umgesetzt.
  • Bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) wird die Verbindung (IX) in dem vorstehenden Verfahren A in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß bezogen auf Verbindung (VIII) verwendet. Die Reaktion kann bei -20 bis +200ºC in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Verbindung wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen durchgeführt werden.
  • Beispiele des bei der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), Ether (z. B. Tetrahydrofuran) und aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) ein.
  • Die Reaktion der Verbindung (X) mit der Verbindung (XI) in dem Verfahren B wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in Verfahren A durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XII) mit der Verbindung (XIII) in dem Verfahren C wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in Verfahren A durchgeführt.
  • Bei der Reaktion der Verbindung (XIV) in Verfahren D mit der Verbindung (XV), deren E&sub2; Chlor, Brom oder -C(=O)R&sub4; ist, wird die Verbindung (XV) in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß bezogen auf Verbindung (XIV) verwendet. Die Reaktion kann bei -30 bis +200ºC in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer anorganischen Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat) oder einer organischen Base [z. B. Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO)] durchgeführt werden. Bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel sind zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan), Ester (z. B. Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester) und aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid).
  • Die Reaktion der Verbindung (XIV) in Verfahren D mit der Verbindung (XV), deren E&sub2; OH ist, wird durch Verwenden der Verbindung (XV) in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (XIV) unter für Peptidsynthesen herkömmlichen Bedingungen durchgeführt. Zum Beispiel wird die Reaktion in einem Lösungsmittel bei -30 bis +100ºC durch Verwenden von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid-hydrochlorid, Diethylcyanophosphonat oder 1,1'-Carbonyldumidazol als Kondensationsmittel durchgeführt. Bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel sind zum Beispiel Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), Ether (z. B. Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform) und aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid).
  • Die Reaktion der Verbindung (XVI) mit der Verbindung (XVII) in dem Verfahren E wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in Verfahren A durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XVIII) mit der Verbindung (XIX) in dem Verfahren F wird bei -30 bis +100ºC in einem Lösungsmittel oder ohne irgendein Lösungsmittel zu verwenden in Anwesenheit von Trifluoressigsäure durch Verwenden der Verbindung (XIX) in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß bezogen auf Verbindung (XVIII) durchgeführt. Ein in der Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel ist zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan.
  • Die Reaktion der Verbindung (I) mit der Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, in dem Verfahren G wird bei -30 bis +100ºC in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Menge der Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, beträgt 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß bezogen auf die Verbindung (I). Das bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan).
  • Die Oxidation der Verbindung (1), deren X in dem Verfahren H S ist, wird bei -30 bis +100ºC in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch Verwenden eines Oxidationsmittels in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß auf die Verbindung (I), deren X S ist, durchgeführt. Das bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, Dichlormethan und Chloroform. Beispiele des Oxidationsmittels schließen m-Chlorperbenzoesäure, Natriummetaperiodat und Wasserstoffperoxid ein.
  • Die Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (XX) in dem Verfahren I wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in dem Verfahren A durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (X) mit der Verbindung (XXI) in dem Verfahren J wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in dem Verfahren A durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XII) mit der Verbindung (XXII) in dem Verfahren K wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in dem Verfahren A durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXIII) mit der Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, wird bei -30 bis +200ºC in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer anorganischen Base (z. B. Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat), einer organischen Base (z. B. Piperidin, Pyrrolidin) oder Natriumacetat durchgeführt. Die Menge der Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, ist 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß bezogen auf die Verbindung (XXIII). Die bei der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid), Essigsäure und Propionsäure.
  • Die Cyclisierung der Verbindung (XXIV) durch Dehydratisierung in dem Verfahren M kann bei -80 bis +100ºC in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Das bei der Reaktion zu verwendende Dehydratisierungsmittel ist zum Beispiel Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Kombination mit einer Base. Beispiele der Base schließen Triethylamin, Pyridin und Diisopropylethylamin ein.
  • Die bei der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittel sind zum Beispiel Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), Ether (z. B. Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan) und aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid).
  • Die Reaktion der Verbindung (XXV) mit der Verbindung (XXVI) bei dem Verfahren N wird bei -30 bis +100ºC in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Menge der Verbindung (XXVI) beträgt 1 bis 3 Äquivalente bezogen auf Verbindung (XXV). Die bei der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittel sind zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran) und N,N- Dimethylformamid.
  • Die Reduktion der Verbindung (XXVII) in dem Verfahren O wird bei -30 bis +100ºC in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Menge Natriumborhydrid beträgt 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß bezogen auf die Verbindung (XXVII). Das bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist zum Beispiel Wasser, Methanol und Ethanol.
  • Die Oxidation der Verbindung (I) in dem Verfahren P wird unter denselben Bedingungen wie den bei dem Verfahren H durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (XXVIII) bei dem Verfahren Q wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) bei dem Verfahren A durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (X) mit der Verbindung (XXIX) bei dem Verfahren R wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) bei dem Verfahren A durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XII) mit der Verbindung (XXX) bei dem Verfahren S wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) bei dem Verfahren A durchgeführt.
  • Die Cyclisierung der Verbindung (XXIX) durch Dehydratisierung bei dem Verfahren T wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (XXIV) bei dem Verfahren M durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXXII) mit der Verbindung (XXVI) bei dem Verfahren U wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (XXV) mit der Verbindung (XXVI) bei dem Verfahren A durchgeführt.
  • Die Cyclisierung der Verbindung (XXXIII) durch Dehydratisierung bei dem Verfahren V wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reaktion der Verbindung (XXIV) bei dem Verfahren M durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXXIV) mit der Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, wird bei dem Verfahren W unter herkömmlichen Bedingungen einer Acetanolsynthese durchgeführt. Die Reaktion wird zum Beispiel bei -30 bis +150ºC in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure durchgeführt. Die bei der Reaktion zu verwendende Säure ist zum Beispiel BF&sub3; Et&sub2;O, worin Et Ethyl bedeutet, p-Toluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure. Beispiele des Lösungsmittels schließen Benzol, Toluol, Xylol und N,N-Dimethylformamid ein.
  • Die Reduktion der Verbindung (XXXV) bei dem Verfahren X wird unter denselben Bedingungen wie den bei der Reduktion der Verbindung (XXVII) mit Natriumborhydrid bei dem Verfahren O durchgeführt.
  • Die Reduktion der Verbindung (XXXVI) bei dem Verfahren Y wird bei -10 bis +100ºC in Trifluoressigsäure durch Verwenden eines Reduktionsmittels, z. B. Natriumborhydrid in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß durchgeführt.
  • Die Oxidation der Verbindung (I) bei dem Verfahren Z wird unter denselben Bedingungen wie denen bei dem Verfahren H durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen (I) gemäß der Erfindung können durch ein bekanntes Verfahren oder ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel in der folgenden Weise hergestellt werden:
  • wenn X O oder S ist, kann die Verbindung (XII) zum Beispiel gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (X) mit der Verbindung (XXXVII) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in dem Verfahren A durchgeführt.
  • Wenn X O oder S ist, kann die Verbindung (XIV) zum Beispiel gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (X) mit der Verbindung (XXXVIII) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in dem Verfahren A durchgeführt.
  • Die Verbindung (XIX) kann zum Beispiel gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXXIX) mit Formaldehyd wird bei bis +200ºC in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durch Verwenden von Formaldehyd in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß bezogen auf die Verbindung (XXXIX) durchgeführt. Die bei der Reaktion zu verwendende Base ist zum Beispiel Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Beispiele des Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol und N,N-Dimethylformamid ein.
  • Die Verbindung (I) kann gemäß herkömmlicher Trennungs- und Reinigungstechniken wie etwa Extraktion, Einengen, Filtration, Umkristallisation, Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie abgetrennt und gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben besitzen eine Cyclooxygenasehemmaktivität, 5-Lipoxygenasehemmaktivität, entzündungshemmende Aktivität, fiebersenkende Aktivität, schmerzlindernde Aktivität, antiallergische Aktivität, immunmodulatorische Aktivität und die Exprimierung eines Adhäsionsproteins hemmende Aktivität. Beispiele der Adhäsionsproteine schließen ICAM-1, ICAM-2, ELAM-1 (Endotheliumleukozyten-Adhäsionsmolekül 1) und VCAM-1 (Gefäßzellen-Adhäsionsmolekül-1) ein, die an der Infiltration von Entzündungszellen und der Antigen- oder Zellerkennung sowohl durch Immunozyten als auch LFA-1 (mit der Lymphozytenfunktion verbundenes Antigen-1) als auch Mac-1 (Macrophagen-Antigen-1) beteiligt sind. Diese Verbindunqen sind daher als schmerzlinderndes, fiebersenkendes oder entzündungshemmendes Mittel bei akuten und chronischen Entzündungen (z. B. Rheuma, Osteoarthritis), immuntherapeutisches Mittel (Immunsuppresivum und Immunmodulator) gegen Autoimmunerkrankungen (z. B. Rheumatismus) und Krebs, antiallergisches Mittel, Antiasthmamittel, 5-Lipoxygenasehemmer brauchbar. Weiter sind sie als Mittel zum Behandeln thrombotischer Erkrankungen (Herzinfarkt, arterielle Embolie, venöse Embolie), Nephritis, fulminante Hepatitis und Implantatimmunabstoßung brauchbar.
  • Wenn die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben als vorstehendes Arzneimittel verwendet wird, wird die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben mit einem entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneistoffträger, Verdünnungsmittel (z. B. Stärke, physiologische Kochsalzlösung) vermischt und kann oral oder parenteral in an sich bekannter Form wie etwa Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln und Zubereitungen zur Injektion verabreicht werden.
  • Die Dosierung schwankt in Abhängigkeit vom jeweiligen Verabreichungsweg, einem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Alter oder Gewicht eines zu behandelnden Patienten. Zum Beispiel im Fall der Behandlung von z. B. thrombotischen Erkrankungen durch orale Verabreichung an einen erwachsenen Patienten ist es jedoch bevorzugt, daß die Dosierung 0,2 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg/kg/Tag beträgt und 1 bis mehrere Male täglich verabreicht werden kann.
  • Die folgenden Versuche, Beispiele und Bezugsbeispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung genauer.
    • Versuch 1 Cyclooxygenase-Hemmaktivität [Testverfahren]
  • Eine Ratte (Jcl:wistar, männlich, 12 bis 15 Wochen alt) wurde unter Betäubung der Baucheröffnung unterzogen und 8 ml Blut wurden der Bauchaorta mittels einer Spritze [in die zuvor 0,72 ml 3,2%iges Natriumcitrat aufgezogen worden waren] entnommen. Das Blut wurde bei Raumtemperatur zentrifugiert (15 Sekunden bei 2000 Upm und 5 Sekunden bei 3000 Upm, und danach wurde das Zentrifugieren ohne eine Bremse zu verwenden beendet), blutplättchenreiches Plasma (PRP) wurde entnommen und das restliche Blut wurde unter Erhalten blutplättchenarmen Plasmas (PPP) weiter zentrifugiert (10 Minuten bei 3000 Upm) 9 Die Blutplättchenzahl in dem PPP wurde gezählt und das PRP wurde mit PPP zum Einstellen der Blutplättchenkonzentration auf 10&sup6;/µl verdünnt. Arachidonsäure (25 µl, 500 µg/100 µl) und 2,5 µl einer Testverbindung wurden 0,225 ml dieses PRP zugesetzt und man ließ 15 Minuten bei 37ºC stehen. Anschließend wurden 1,1 ml Ethanol hinzugesetzt und das Gemisch wurde gut geschüttelt und zentrifugiert (10 Minuten bei 2000 Upm). Wasser (1 ml) wurde 1 ml Überstand zugesetzt und das Gemisch wurde in eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographiesäule (HPLC) eingespritzt und zum Messen der Peakhöhe von 12-(S)-Hydroxy-5,8,10-heptadecatriensäure (HHT) unter den folgenden Bedingungen chromatographiert. Zur Kontrolle wurde die Messung auf dieselbe Weise durchgeführt, außer daß 2,5 µl des zum Lösen der Testverbindung verwendeten Lösungsmittels anstelle der Testverbindung verwendet wurden.
  • Die prozentuale Hemmung bei den jeweiligen Konzentrationen wurde mittels der folgenden Gleichung unter Erhalten der IC&sub5;&sub0; berechnet.
  • Die prozentuale Hemmung (%) = (1-As/Ac) x 100, worin As die Peakhöhe von HHT bei der Testverbindung und Ac die Peakhöhe von HHT bei der Kontrolle ist.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Cyclooxygenase-Hemmaktivität
    • Versuch 2 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität [Testverfahren]
  • Eine Lösung einer gegebenen Konzentration einer Testverbindung (0,01 ml) wurde 0,9 ml einer basophilen Leukämiezellensuspension von der Ratte [10&sup7; Zellen/Mastzellenmedium (150 mM NaCl/3,7 mM KCl/3,0 mM Na&sub2;HPO&sub4;/3,5 mM KH&sub2;PO&sub4;/0,9 mM CaCl&sub2;/5,6 mM Dextrose, mit 30% NaOH auf pH 7,0 eingestellt) zugesetzt und man ließ das Gemisch 5 Minuten bei 37ºC stehen. Anschließend wurden 0,1 ml Mastzellenmedium zugesetzt, das 50 µg Arachidonsäure und 1 µg Calciumionophor (A-23187) enthielt, und man ließ das Gemisch 15 Minuten bei 37ºC stehen. Ethanol (1 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde gut geschüttelt und filtriert (Membranfilter, 0,45 µm). Ein Teil des Filtrats wurde in eine HPLC-Säule eingespritzt und zum Messen der Peakhöhe von 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) und Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) unter den folgenden Bedingungen chromatographiert. Als Kontrolle wurde die Messung in derselben Weise durchgeführt, außer daß 0,01 ml zum Lösen der Testverbindung verwendetes Lösungsmittel anstelle der Testverbindung verwendet wurden.
  • Die prozentuale Hemmung (%) wurde aus der folgenden Gleichung unter Erhalten der IC&sub5;&sub0; berechnet.
  • Die prozentuale Hemmung (%) = (1-As/Ac) x 100, worin As die Peakhöhe von 5-HETE oder LTB&sub4; der Testverbindung ist und Ac die Peakhöhe von 5-HETE oder LTB&sub4; einer Kontrolle ist.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 5-Lipoxygenasehemmaktivität
    • Versuch 3 In-vitro-ART-Vermehrungstest (Antigen-ansprechende T-Zellen) [Testverfahren]
  • Eine männliche Lewis-Ratte (7 Wochen alt) wurde mit 250 µg/Ratte abgetötetem M. tuberculosis H 37 RA zum Auslösen einer Adjuvansarthritis sensibilisiert und der Leistenlymphknoten wurde nach 14 Tagen entnommen. Dieser wurde in einem RPMI-1640-Kulturmedium, das 5% fetales Kälberserum (FCS) enthielt, unter Erhalten einer Einzelzellensuspension suspendiert und 1 h in einer Nylonwollesäule bei 37ºC inkubiert. Die Säule wurde mit demselben Kulturmedium eluiert und Zellen, die nicht an der Säule hafteten, wurden als T-Zellen verwendet.
  • Zum anderen wurden aus einer nicht sensibilisierten, männlichen Lewis-Ratte (8 bis 9 Wochen alt) Milzzellen als Antigen-liefernde Zellen hergestellt und die Zellen wurden nach der Bestrahlung mit 2500 R weichen Röntgenstrahlen verwendet.
  • Die vorstehenden T-Zellen (5 x 10&sup5; Zellen/Näpfchen) und Milzzellen (1 x 10&sup5; Zellen/Näpfchen) wurden in RPMI-1640-Kulturmedium (Gesamtvolumen 200 µl), das 2% syngenes Rattenserum (30 Minuten bei 56ºC behandelt) enthielt, zusammen mit gereinigtem Proteinderivat (PPD) (Endkonzentration 2 µg/ml) in 0,5% CO&sub2; 72 Stunden bei 37&sup9;C inkubiert. Nach dem Zusatz von ³H-Tdr (0,5 µCi/Näpfchen) wurde das Gemisch 24 Stunden weiter inkubiert und die Zellen wurden zum Messen der eingebauten Tdr-Radioaktivitat isoliert.
  • Eine Lösung der Testverbindung (20 µl) wurde unmittelbar vor der PPD-Zugabe zugesetzt und war während des Inkubationszeitraums zugegen. Die Wirkung der Testverbindung wurde durch die prozentuale Hemmung bezogen auf die Menge ³H-Tdr angezeigt, die durch PPD in T-Zellen eingebaut wurde.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 In-vitro-ART-Vermehrungstest
    • Versuch 4 Rattenpfoten-Carrageeninödem-Hemmaktivität [Testverfahren]
  • Eine männliche Jcl:SD-Ratte (6 Wochen alt, Gewicht 160-220 g) wurde verwendet. Nach der Messung des Volumens des Fußballens des rechten Hinterbeins wurde eine in 5% Gummi arabicum-Lösung suspendierte Testverbindung oral verabreicht. Unmittelbar nach der Verabreichung wurde Wasser weiter oral verabreicht, so daß das gesamte Verabreichungsvolumen der Flüssigkeit 5 ml/Ratte wurde. Nach einer Stunde wurden 0,05 ml 1%ige Carrageeninsuspension in physiologischer Kochsalzlösung subkutan in den Fußballen unter Auslösen eines Ödems [Winter, C. A., Risley, E. A. und Nuss, G. W.: Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] injiziert. Drei Stunden nach der Carrageenininjektion wurde das Volumen des rechten Hinterbeins gemessen und das Ödemvolumen wurde aus dem Unterschied zwischen dem Volumen nach der Injektion und dem Volumen vor der Injektion berechnet.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 Rattenpfoten-Carrageeninödem-Hemmaktivität
    • Beispiel 5 Hemmaktivität des Phenylchinonkrümmens der Maus [Testverfahren]
  • Es wurde eine männliche Slc:ICR-Maus (4 Wochen, Gewicht 17 bis 24 g) verwendet. Eine in 5% Gummi arabicum-Lösung suspendierte Testverbindung wurde oral verabreicht. Nach 30 Minuten wurden 0,1 ml/10 g Körpergewicht 0,02%ige Phenylchinonlösung in Wasser (mit Hilfe von 5% Ethanol gelöst) intraperitoneal injiziert und das Ansprechen einzelner Tiere durch Krümmen und Strecken wurde 20 Minuten gemessen [Siegmund, E., Cadmus, R. und Lu, G.: Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)].
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5 Hemmaktivität des Phenylchinonkrümmens der Maus
    • Versuch 6 Hemmaktivität der Essigsäurekrümmung bei der Maus [Testverfahren]
  • Je Gruppe wurden zehn männliche, 4 Wochen alte Slc:ICR-Mäuse verwendet. Eine Testverbindung wurde oral verabreicht und nach 30 Minuten wurden 0,1 ml/10 g Körpergewicht physiologische Kochsalzlösung, die 0,6% Essigsäure enthielt, intraperitoneal injiziert. 20 Minuten lang wurde durch Verabfolgung von Essigsäure die Krümmungsreaktion (im Zustand der Agonie) bei den einzelnen Tieren gezählt. Die prozentuale Hemmung bezogen auf die mittlere Reaktionszahl einer Kontrollgruppe wurde bezüglich entsprechender Tiere einer Gruppe mit Verabreichung einer Testverbindung berechnet. Die Testverbindung wurde in 5% Gummiarabicumlösung suspendiert und das Verabreichungsvolumen war 0,2 ml/10 g.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6 Hemmaktivität des Essigsäurekrümmens bei der Maus
    • Versuch 7 Schmerzlinderungstest durch das Randallfcelit-Verfahren
  • Je Gruppe wurden sieben bis acht männliche, 5 Wochen alte Jcl:Winter-Ratten verwendet. 0,1 ml einer 10%igen Brauhefesuspension in physiologischer Kochsalzlösung wurden zum Auslösen einer Entzündung in den Fußballen des rechten Hinterbeins der Ratte injiziert. Nach drei Stunden wurde die Schmerzschwelle durch eine Apparatur zum Messen der Linderung eines Druckstimulationsschmerzes, die von der Ugo Basile Company (Kat. Nr. 7200) hergestellt wird, gemessen, indem ein Index des falschen Schmerzreflexes in dem entzündeten Bein (rechtes Hinterbein) verwendet wurde und dieser wurde als Reaktionsschwellenwert bei dem entzündeten Bein angenommen. Eine Testverbindung wurde nach weiteren 45 Minuten oral verabreicht und die Schwelle wurde nach einer und zwei Stunden gemessen. Die Wirksamkeit wurde durch Vergleichen der Schwellen einer Kontrollgruppe und der der Testverbindungsgruppe bestimmt. Die Testverbindung wurde in 5% Gummiarabicumlösung suspendiert und das Verabreichungsvolumen war 0,5 ml/100 g.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7 Randall-Celit-Verfahren
    • Versuch 8 Fiebersenkende Aktivität
  • Je Gruppe wurden sechs 7 Wochen alte, 200 bis 240 g wiegende, männliche Ratten der DS-Linie (Nihon Clea) verwendet. Gemäß dem Verfahren von Winder et al. (J. Pharmac. Exp. Ther. 138: 405 (1963)) wurde eine Suspension von 15% Brauhefe (Sigma) in physiologischer Kochsalzlösung (1 ml/100 g KG) 16 Stunden vor der Messung der Körpertemperatur zur Fieberauslösung subkutan injiziert. Nach der Hefeinjektion wurde nur Wasser zur Verfügung gestellt und jede Ratte wurde getrennt in einem Käfig mit fünf Doppeln gehalten. 16, 17 und 18 Stunden nach der Hefeinjektion wurde die rektale Temperatur durch ein Thermistorthermometer (Takara Kogyo K. K.) gemessen und diese wurde als Basalkörpertemperatur angenommen. Die rektale Temperatur wurde durch die Temperatur angezeigt, die 15 Sekunden nachdem ein Thermistorthermometer in das Rektum in einer Länge von 4 cm eingeführt worden war, angezeigt wurde. Tiere mit einer Körpertemperatur von nicht unter 38,5ºC 18 Stunden nach der Hefeinjektion wurden ausgewählt und eine Testverbindung wurde oral (1 ml/100 g KG) verabreicht. Als Kontrolle wurde nur das Lösungsmittel gegeben. Nach der Verabreichung wurden die Körpertemperatur der Kontrollgruppe und der, welcher die Testverbindung verabreicht wurde, auf dieselbe Temperatur eingestellt. Die rektale Temperatur wurde bis fünf Stunden nach der Verabreichung jede Stunde gemessen.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8 Fiebersenkende Aktivität
    • Versuch 9 Hemmaktivität der umgekehrten passiven Arthus-Reaktion (Haut) der Ratte
  • Diese Reaktion wurde durch Verwenden von Hauskaninchen-anti- Eialbumin-Antiserum (EA) gemäß dem Verfahren von Chang und Otterness [Chang, Y.-H. und Otterness, I. G.: Eur. J. Pharmacol. 69, 155 (1981)] ausgelöst. Sechs männlichen Jcl:SD-Ratten (7 Wochen alt, Gewicht etwa 250 g) je Gruppe wurde unter Betäubung das Haar am Rücken entfernt, 1 ml 0,5% EA physiologische Kochsalzlösung wurde von der Schwanzvene aus intrakutan injiziert und weiter wurden jeweils 0,1 ml verdünntes Antiserum (6 mg Proteinantikörper/ml) sowohl auf der rechten als auch der linken Seite in den Rücken injiziert. Eine Testverbindung (50 mg/kg) wurde in 5% Gummiarabikumlösung suspendiert und die Suspension wurde eine Stunde vor der EA-Verabreichung oral verabreicht. Die Beschleunigung der Gefäßdurchlässigkeit durch die Reaktion wurde durch intravenöses Injizieren von 1 ml 1% Evansblau in physiologischer Kochsalzlösung drei Stunden nach Auslösen der Reaktion gemessen. Anschließend wurde die Ratte nach 30 Minuten durch Ausblutung getötet. Die Haut wurde abgezogen und die Fläche der Pigmentflecken (Länge x Breite, mm²) wurde gemessen.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9 Hemmaktivität der umgekehrten passiven Arthus-Reaktion (Haut) der Ratte
    • Versuch 10 Hemmaktivität der Adhäsionsprotein-Exprimierung [Testverfahren]
  • Die verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen wurden Gefäßendotheliumszellen aus der menschlichen Nabelschnur [vertrieben von Klabo] zugesetzt, die in eine gelatineüberzogene Platte eingesät wurden, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 37ºC inkubiert. Anschließend wurde der Human-Tumornekrosefaktor- α [TNF-α; vertrieben von Genzyme] auf die Endkonzentration von 1 ng/ml hinzugefügt und die Inkubation wurde zur Exprimierung von ELAM-1 3 Stunden bei 37ºC und von ICAM-I 6 Stunden durchgeführt. Nach der Reaktion wurden die Zellen mittels Glutaraldehyd fixiert und die Exprimierungsmenge an ELAM-1 und ICAM-1 wurde durch das Zell-ELISA-Verfahren gemessen. Das heißt, die Exprimierung wurde durch Fluoreszenzmarkieren der Adhäsionsproteine auf den Zellen in dem System mittels sowohl Anti-ELAM-1- Antikörper-BBA-2 und Anti-ICAM-1-Antikörper BBA4 als erstem Antikörper als auch mit Meerrettichperoxidase markiertem Kaninchen-anti-Maus-IgG-Antikörper als zweitem Antikörper bestimmt.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 10 Hemmtest der Adhäsionsprotein-Exprimierung
    • Versuch 11 Wirkung auf das durch eine renale Ischämie-Reperfusion ausgelöste Nierenversagen
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (6 bis 7 Wochen alt) wurden mittels Pentobarbitalnatrium (50 mg/kg, i.p.) betäubt und die beidseitigen Nierenarterien wurden 45 Minuten vollständig abgeklemmt, gefolgt von der Reperfusion. Nach 20 Stunden Reperfusion wurde unter Betäubung Blut aus der Bauchaorta abgenommen und der Blutharnstoffstickstoff (BUN) wurde bestimmt. Die Testverbindungen (5 ml/kg) wurden 1 Stunde vor der Ligation der Nierenarterien oral verabreicht.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11 Wirkungen auf das durch die renale Ischämie gefolgt von der Reperfusion in Ratten ausgelöste Nierenversagen
  • Wie in Tabelle 11 dargestellt hemmten die erfindungsgemäßen Verbindungen die BUN-Zunahme im Modell des akuten Nierenversagens, das durch Abklemmen der beidseitigen Nierenarterien von Ratten gefolgt von der Reperfusion ausgelöst wurde.
    • Versuch 12 Hemmaktivität der PAF-induzierten Atemwegskonstriktion [Testverfahren]
  • Männliche und weibliche, etwa 400 g wiegende Hartley-Meerschweinchen wurden verwendet. Die Meerschweinchen wurde in Rückenlage unter Urethanbetäubung (1,5 g/kg, i.p.) fixiert. Ein Abzweig einer Kanüle (mit vier Abzweigen) wurde in die Luftröhre eingeführt und zwei der drei anderen Abzweige wurden mit dem Beatmungsgerät (Harvard-Nagerbeatmungsgerät) verbunden. Der eine verbliebene Abzweig (Seitenarm) wurde mit dem Bronchospasmen- Meßwertaufnehmer 7.020 (Ugobasile) verbunden. Unter den Zufuhrbedingungen von 5 bis 7 ml Luftzufuhr/Hub, 70 Hübe/min und 10 cm H&sub2;O Lungendruckbelastung wurde die Durchströmluftmenge auf einem Rectigraph (Rectigraph-85, Saneissoki) über den Meßwertaufnehmer aufgezeichnet. Nach der Gallamintriethoxid-Behandlung (1 mg/kg, i.v.) wurde PAF intravenös verabreicht (1,0 µg/kg) ünd die maximale Atemweg-Konstriktionsreaktion wurde nach 30 Sekunden beobachtet. Unter diesen Bedingungen wurde die Hemmaktivität der Testverbindungen untersucht. Die Testverbindungen wurden jeweils in 5% Gummiarabicumlösung suspendiert und sie wurden 2 Minuten vor der PAF-Verabreichung intravenös verabreicht.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 12 dargestellt. Tabelle 12 Hemmtest der PAF-induzierten Atemwegskonstriktion
    • Beispiel 1 Synthese von 2-(2-Phthalimidoethylthio)pyridin
  • Triethylamin [12,54 ml (90 mMol)] wurde einer Suspension von 6,67 g (60 mMol) 2-Mercaptopyridin und 15,24 g (60 mMol) N-(2- Bromethyl)phthalimid in 200 ml Ethanol zugesetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Hexan = 1:2) unter Erhalten von 8,00 g gewünschter Verbindung (46,9%, farblose Kristalle) gereinigt.
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3.50 (2H, t, J=6Hz), 3.72 (2H, t, J=6Hz), 6.90 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.60-7.93 (4H, m), 8.35 (1H, m)
    • Beispiel 2 Synthese von 4-[4-(Decanoylpiperidyl)thio]pyridin i) Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-4-methansulfonyloxypiperidin
  • Einer Lösung von 1,00 g (4,97 mMol) N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin und 0,83 ml (5,96 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurden 0,46 ml (5,96 mMol) Methansulfonylchlorid unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Hexan unter Erhalten von 1,37 g gewünschter Verbindung (98,6%, farbloses Pulver) gewaschen; Schmp. 87,0-88,0ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub5;S,
  • Ber.: C; 47.29, H; 7.58, N; 5.01
  • Gef. : C; 47.04, H; 7.76, N; 5.06
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ:1.46 (9H, s), 1.70-2.08 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.30 (2H, ddd, J=14, 8, 4Hz), 3.71 (2H, ddd, J=14, 7, 4Hz), 4.88 (1H, Septett, J=4Hz)
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 2960, 2850, 1690, 1680
    • ii) Synthese von 4-[4-(t-Butoxycarbonyl)piperidylthio]pyridin
  • 4-Mercaptopyridin (362 mg, 3,26 mMol) wurde in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 4,1 M Natriummethylatlösung in Methanol (0,80 ml, 3,26 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. N-t-Butoxycarbonyl-4-methansulfonyloxypiperidin (760 mg, 2,72 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 1N waßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 1:1) unter Erhalten von 660 mg gewünschter Verbindung gereinigt (82,4%, farbloses Pulver), Schmp.: 71,0-72,0ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;S,
  • Ber. : C; 61.19, H; 7.53, N; 9.51
  • Gef. : C; 61.28, H; 7.64, N; 9.39
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.46 (9H, s), 1.50-1.80 (2H, m), 2.03 (2H, ddd, J=14, 9, 4Hz), 3.61 (2H, ddd, J=14, 10, 4Hz), 3.56 (1H, tt, J=10, 4Hz), 3.96 (2H, dt, J=14, 4Hz), 7.14 (2H, dd, J=5, 2Hz), 8.42 (2H, dd, J=5, 2Hz)
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 2960, 2930, 2850, 1690, 1580
    • iii) Synthese von 4-[4-(Decanoylpiperidyl)thio]pyridin
  • Einer Lösung von 250 mg (0,85 mMol) 4-[4-(N-t-Butoxycarbonyl)piperidylthio]pyridin in 5 ml Methanol wurden 2N Chlorwasserstofflösung in Methanol (5 ml, 10 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Einer Lösung von 225 mg des Rückstandes und 0,42 ml (3,03 mMol) Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wurden 0,21 ml (1,01 mMol) Decanoylchlorid unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen gesattigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Erhalten von 210 mg gewünschter Verbindung (71,7%, farbloses Öl) gereinigt.
  • Anal. für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;OS 0.5H&sub2;O,
  • Ber. C; 67.18, H; 9.30, N; 7.83
  • Gef. . C; 67.33, H; 9.19, N; 7.71
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (12H, m), 1.50-1.90 (4H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7Hz), 3.10 (1H, td, J=12, 3Hz), 3.27 (1H, td, J=12, 3Hz), 3.59 (1H, m), 3.83 (1H, dt, J=14, 3Hz), 4.32 (1H, dt, J=14, 3Hz), 7.16 (2H, dd, J=5, 2Hz), 8.44 (2H, brd, J=5Hz)
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3270, 3100, 1630, 1570
    • Beispiel 3 Synthese von 3-(4-Phthalimidobutylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 3,64 g (20 mMol) 3-Dimethylaminocarbamoylthiopyridin in 100 ml Methanol wurden 1,6 g (40 mMol) Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde erhitzt und 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 5,64 g (20 mMol) N-(4-Brombutyl)phthalimid zugesetzt. Das Gemisch wurde erhitzt und 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Hexan = 1:1) unter Erhalten von 280 mg gewünschter Verbindung gereinigt (4,5%, farbloses Öl).
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.47-2.05 (4H, m), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.68 (2H, t, J=7Hz), 7.16 (1H, dd, J=7, 4Hz), 7.54-7.95 (5H, m), 8.38 (1H, dd, J=5, 2Hz), 8.54 (1H, d)
    • Bezugsbeispiel 1 Synthese von 4-[3-(Propionylamino)propylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 700 mg (2,90 mMol) 4-(3-Aminopropylthio)pyridin-dihydrochlorid und 1,62 ml (11,6 mMol) Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid wurden 0,30 ml (3,48 mMol) Propionylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Methanol/Essigsäureethylester = 1:10) unter Erhalten eines Pulvers gereinigt, das mit Ether gewaschen und unter Erhalten von 483 mg gewünschter Verbindung (74,2%, gelbe Prismen) getrocknet wurde; Schmp. 50,0- 51,0ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;OS,
  • Ber. . C; 58.90, H; 7.19, N; 12.49
  • Gef. : C; 58.S9, H; 7.25, N; 12.33
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.16 (3H, t, J=7Hz),
    • Beispiel 4 Synthese von 4-(Phthalimidomethylthio)pyridin
  • In 250 ml Ethanol wurden 6,95 g (62,5 mMol) 4-Mercaptopyridin und 15,0 g (62,5 mMol) (N-Brommethyl)phthalimid suspendiert, Triethylamin [10,5 ml (74,8 mMol)] wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Essigsäureethylester = 3:2) unter Erhalten eines Pulvers gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde aus Essigsäureethylester unter Erhalten von 12,0 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 71,6%, farblose Nadeln) umkristallisiert.
  • Schmp. 133,0-134,0ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;S,
  • Ber. : C; 62.21, H; 3.73, N; 10.36, S; 11.86
  • Gef. : C; 62.21, H; 3.73, N; 10.32, S; 11.86.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ 5.19 (2H, s), 7.41 (2H, dd, J=5,2Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.45 (2H, dd, J=5,2Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 1770, 1710.
    • Beispiel 5 Synthese von 3-(Phthalimidomethylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 1,00 g (5,49 mMol) 3-(Dimethylaminocarbonylthio)pyridin in 50 ml Methanol wurden 5,49 ml (5,49 mMol) einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren auf 60ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand und 1,58 g (6,59 mMol) (N-Brommethyl)phthalimid wurden in 50 ml Ethanol suspendiert und 0,92 ml (6,59 mMol) Triethylamin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 1:1) unter Erhalten eines Pulvers gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde mit Ether gewaschen und unter Erhalten von 1,20 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 80,9%, farbloses Pulver) getrocknet. Schmp. 123,0-124,0ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;S,
  • Ber. : C; 62.21, H; 3.73, N; 10.36
  • Gef.: C; 62.62, H; 3.70, N; 9.98.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 5.04 (2H, s), 7.27 (1H, t, J=SHz), 7.70-8.00 (5H, m), 8.52 (1H, dd, J=5,1Hz), 8.64 (1H, d, J=1Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 1770, 1720.
    • Beispiel 6 Synthese von 2-(Phthalimidomethylthio)pyridin
  • In 50 ml Ethanol wurden 1,11 g (10 mMol) 2-Mercaptopyridin suspendiert und 2,40 g (10,0 mMol) (N-Brommethyl)phthalimid, Triethylamin [1,54 ml (11,0 mMol)] wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 1:1) unter Erhalten eines Pulvers gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde mit Ether gewaschen und unter Erhalten von 2,16 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 80,0%, farbloses Pulver) getrocknet.
  • Schmp. 93,0-94,0ºC
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;S,
  • Ber.: C; 62.21, H; 3.73, N; 10.36
  • Gef. : C; 62.07, H; 3.69, N; 10.27.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) : δ 5.54 (2H,s), 7.06 (1H, ddd, J=8,5,1Hz), 7.26 (1H, dd, J=8,1Hz), 7.53 (1H, td, J=8,1Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.53 (1H, dd, J=5,1Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 1780, 1720.
    • Beispiel 7 Synthese von 4-(Phthalimidomethyloxy)pyridin
  • Einer Lösung von 4,76 g (50 mMol) 4-Hydroxypyridin und 10,76 g (55 mMol) N-Chlormethylphthalimid in 80 ml DMF wurden 8,23 ml (55 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester weiter extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Erhalten von 2,67 g gewünschter Verbindung-(Ausbeute: 21%, farblose Kristalle) gereinigt.
  • Schmp. 129,0-131,0ºC
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;.0.2H&sub2;O,
  • Ber.: C; 65.21, H; 4.07, N; 10.86
  • Gef.: C; 65.33, H; 3.93, N; 10.66.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 5.72 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=5,2Hz), 7.70-7.86 (2H, m), 7.86-8.00 (2H, m), 8.47 (2H, dd, J=5,2Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 1780, 1720, 1590.
    • Beispiel 8 Synthese von 3-(Phthalimidomethyloxy)pyridin
  • In 100 ml Aceton wurden 2,43 g (25,6 mMol) 3-Hydroxypyridin und 5,00 g (25,6 mMol) (N-Chlormethyl)phthalimid, Kaliumcarbonat [3,52 g (25,6 mMol)] zugesetzt und das Gemisch wurde 7 Stunden unter Erhitzen bei 60ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan zu Essigsäureethylester/Hexan 1:1) unter Erhalten von 2,60 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 40,0%, farblose Säulen) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;,
  • Ber.: C; 66.14, H; 3.96, N; 11.02
  • Gef.: C; 65.91, H; 4.17, N; 10.99.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 5.71 (2H, s), 7.27 (1H, dd, J-4.0,8.6Hz), 7.51 (1H, ddd, J=1.4,3.0,8.6Hz), 7.80 (2H, dd, J=3.0,5.4Hz), 7.94 (2H, dd, J=3.0,5.4Hz), 8.31 (1H, dd, J=1.4,4.0Hz), 8.44 (1H, d, J=3.0Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3060, 1780, 1730, 715.
    • Beispiel 9 Synthese von 2-(Phthalimidomethyloxy)pyridin a) Verfahren, bei dem in situ ein Silbersalz gebildet wird
  • In 4 ml Benzol wurden 0,095 g (1,0 mMol) 2-Hydroxypyridin und 0,14 g (0,5 mMol) Silbercarbonat suspendiert, N-Brommethylphthalimid [0,29 g (1,2 mMol)] wurde bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 14 Stunden unter Erhitzen auf 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde der Rückstand filtriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylesten Hexan = 10:1) unter Erhalten eines Pulvers gereinigt. Das Pulver wurde aus Essigsäureethylester unter Erhalten von 0,10 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 39,0%, farblose Säulen) umkristallisiert.
    • b) Verfahren, bei dem ein Silbersalz isoliert wird i) Synthese von 2-Hydroxypyridin-silbersalz
  • Eine Lösung von 20,40 g (120 mMol) Silbernitrat in 200 ml Wasser wurde einer Lösung von 11,42 g (120 mMol) 2-Hydroxypyridin in 300 ml Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 8,0 ml einer wäßrigen Ammoniaklösung neutralisiert. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen und unter Erhalten von 25,01 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: quant., farblose Säulen) getrocknet.
    • ii) Synthese von 2-(Phthalimidomethyloxy)pyridin
  • In 4 ml Benzol wurden 0,20 g (1,0 mMol) 2-Hydroxypyridin-silbersalz suspendiert, N-Brommethylphthalimid [0,29 g (1,2 mMol)] wurde bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 10:1) unter Erhalten eines Pulvers gereinigt. Das Pulver wurde aus Essigsäureethylester unter Erhalten von 0,21 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 82,5%, farblose Säulen) umkristallisiert.
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;,
  • Ber. : C; 66.14, H;. 3.96, N; 11.02
  • Gef.: C; 65.93, H; 4.12, N; 10.96.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 6.00 (2H, s), 6.75 (1H, dt, J=1.0,8.3Hz), 6.94 (1H, ddd, J=1.0,5.2,7.1Hz), 7.60 (1H, ddd, J=2.2,7.0,8.3Hz), 7.74-7.79 (4H, m), 8.21 (1H, ddd, J=1.0,2.0,5.2Hz)
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3100, 3050, 1780, 1730, 1600, 1570.
    • Beispiel 10 Synthese von 4-[3-[N-(2-Thienylmethyl)-N-trifluoracetylamino]propylthio]pyridin-hydrochlorid i) Synthese von 4-[3-[N-(2-Thienylmethyl)amino]propylthio]pyridin
  • In 200 ml Methylenchlorid wurden 10,34 g (61,1 mMol) 4-(3-Hydroxypropylthio)pyridin und 10,2 ml (73,3 mMol) Triethylamin gelöst, Methansulfonylchlorid [5,7 ml (73,3 mMol)] wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. 8,05 g des Rückstandes wurden 3,3 ml (32,5 mMol) 2-Thiophenmethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 25:1) unter Erhalten von 2,5 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 29,1%, gelbes Öl) gereinigt.
    • ii) Synthese von 4-[3- pyridin-hydrochlorid
  • Auf dieselbe Weise wie der in Beispiel 25 beschriebenen wurde die Titelverbindung synthetisiert.
  • NMR (200MHz, DMSO-d&sub6;) δ : 1.75-2.13 (2H, m), 3.13-3.34 (2H, m), 3.42-3.61 (2H, m), 4.80 und 4.86 (2H, jeweils s) 6.94-7.03 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.78- 7.93 (2H, m), 8.58-8.69 (2H, m).
    • Beispiel 11 Synthese von 3-[2-(Phthalimido)ethyl]-2-(pivaloylamino)pyridin
  • In 100 ml Ethanol wurden 6,28 g (29,8 mMol) 3-Mercapto-2-(pivaloylamino)pyridin und 11,4 g (44,8 mMol) N-(2-Bromethyl)phthalimid suspendiert, Triethylamin [8,32 ml (59,7 mMol)] wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformlösung wurde getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 1:1 zu Essigsäure ethylester) unter Erhalten von 11,0 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 96,3%, weißer Feststoff) gereinigt.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.34 (9H, s), 3.18 (2H, t, J=6.6Hz), 3.87 (2H, t, J=6.4Hz), 7.06 (1H, dd J=4.8,7.6Hz), 7.71-7.85 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J=1.6,7.8Hz), 8.30 (1H, dd, J=1.8,4.8Hz); 8.39 (1H, br.s).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3380, 1760, 1700.
    • Beispiel 12 Synthese von 2-Amino-3-[2-(phthalimido)ethyl]pyridin
  • Salzsäure (SN) wurde 8,84 g (23,1 mMol) 3-[2-(Phthalimido)ethyl)-2-(pivaloylamino)pyridin zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurden dem Gemisch 25% Ammoniakwasser zugesetzt, um es basisch zu stellen. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte Methylenchloridlösung wurde getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 1:1 zu Essigsäureethylester) unter Erhalten einer Flüssigkeit gereinigt. Die Flüssigkeit wurde durch Hinzufügen von Ether unter Erhalten von 2,75 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 39,8%, blaßgelbes Pulver) gefällt.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.11 (2H, t, J=6.5Hz), 3.88 (2H, t, J=6.SHz), 5.14 (2H, br.s), 6.62 (1H, dd, J=4.9,7.5Hz), 7.71-7.87 (5H, m), 7.98 (1H, dd, J=1.8,4.8Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3450, 3400, 3300, 1770, 1700.
    • Beispiel 13 Synthese von 3-[2-(Phthalimido)ethyl]-2-(pivaloylamino)pyridinhydrochlorid
  • In 5 ml Methanol wurden 248 mg (0,647 mMol) 3-[2-(Phthalimido)ethyl]-2-(pivaloylamino)pyridin gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml (10 mMol) einer 2N Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten von 272 mg gewünschter Verbindung (Ausbeute: 100%, weißes Pulver) abdestilliert.
  • NMR (200MHz, D&sub2;O) δ : 1.27 (9H, s), 3.51 (2H, br.t, J=5.5Hz), 3.92 (2H, br.t, J=5.0Hz), 7.49 (1H, br.t, J=7.0Hz), 7.68-7.77 (4H, m), 8.07 (1H, br.d, J=6.0Hz), 8.53 (1H, br.d, J=8.2Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3350, 1770, 1710.
    • Beispiel 14 Synthese von 2-Amino-3-[2-(phthalimido)ethyl]pyridin-hydrochlorid
  • In 5 ml Methanol wurden 237 mg (0,792 mMol) 2-Amino-3-[2-(phthalimido)ethyl]pyridin zugesetzt. Die Lösung wurde mit 5 ml (10 mMol) einer 2N Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten des gewünschten Pulvers abdestilliert. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde mit Ether unter Erhalten von 233 mg gewünschter Verbindung (Ausbeute: 79,0%, blaßgelbes Pulver) gewaschen.
  • NMR (200MHz, D&sub2;O) δ : 3.33 (2H, t, J=5.9Hz), 3.88 (2H, t, J=5.9Hz), 6.70 (1H, dd, J=6.4,7.6Hz), 7.46 (1H, dd, J-1.5,6.3Hz), 7.71-7.78 (4H, m), 8.05 (1H, dd, J=1.5,7.5Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3280, 3210, 1765, 1710.
    • Beispiel 15 Synthese von 3-(Phthalimidomethylthio)-2-pivaloylaminopyridin
  • In 3 ml Ethanol wurden 0,21 g (1,0 mMol) 3-Mercapto-2-(pivaloylamino)pyridin und 0,29 g (1,2 mMol) (N-Brommethyl)phthalimid suspendiert, Triethylamin [0,14 ml (1,2 mMol)] wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2:1) unter Erhalten eines Pulvers gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde aus Essigsäureethylester unter Erhalten von 0,29 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 78,0%, farblose Säulen) umkristallisiert.
  • Anal. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;S,
  • Ber.: C; 61.77, H; 5.18, N; 11.37
  • Gef.: C; 61.78, H; 5.46, N; 11.20.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.27 (9H, s), 4.97 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J=4.8,7.8Hz), 7.70-7.86 (4H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.8,7.8Hz), 8.41 (1H, dd, J=1.8,7.8Hz), 8.55 (1H, bs).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3200, 2960, 1730, 1720, 1680, 1420, 910, 710.
    • Beispiel 16 Synthese von 4-(3-Phthalimidopropyloxy)pyridin
  • Einer Lösung von 4,76 g (50 mMol) 4-Hydroxypyridin und 14,75 g (55 mMol) N-(3-Brompropyl)phthalimid in 80 ml DMF wurden 8,23 ml (55 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfeiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Erhalten von 2,32 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 16,4%, farblose Kristalle) gereinigt.
  • Schmp. 81,0-82,0ºC
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;,
  • Ber.: C; 68.08, H; 5.00, N; 9.92
  • Gef. : C; 68.23, H; 5.06, N; 10.00.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 2.22 (2E, m), 3.92 (2H, t, J=6.8Hz), 4.08 (2H, t, J=6.2Hz), 6.70 (2H, dd, J=5,1.4Hz), 7.67-7.92 (4H, m), 8.39 (2H, dd, J=5,1.4Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 1775, 1710, 1595, 1565, 1505.
    • Beispiel 17 Synthese von 4-(4-Phthalimidobutyloxy)pyridin
  • Einer Lösung von 4,76 g (50 mMol) 4-Hydroxypyridin und 15,52 g (55 mMol) N-(4-Brombutyl)phthalimid in 80 ml DMF wurden 8,23 ml (5 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Erhalten von 2,63 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 17,2%, farblose Kristalle) gereinigt.
  • Schmp. 126-127ºC
  • Anal. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3; 0.5H&sub2;O,
  • Ber.: C; 66.87, H; 5.61, N; 9.17
  • Gef. : C; 67.05, H; 5.43, N; 9.20.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.75-1.97 (4H, m), 3.78 (2H, m), 4.05 (2H, m), 6.78 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz), 7.88-7.91 (4H, m), 8.41 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 1770, 1710, 1595, 1570.
    • Beispiel 18 Synthese von 4-[(4-Nitrophthalimido)methylthio]pyridin
  • N-Chlormethyl-4-nitrophthalimid [2,89 g (12 mMol)] wurde unter Eiskühlen und Rühren einer Suspension von 1,11 g (10 mMol) 4- Mercaptopyridin und 1,4 ml (12 mMol) Triethylamin in 50 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Erhalten von 1,99 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 63,1%, gelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 5.25 (2H, m), 7,40 (2H, dd, J=1.8,4.6Hz), 8.08 (1H, d, J=8.0Hz), 8.48 (2H, dd, J=1.8,4.6Hz), 8.63 (1H, dd, J=1.8,8.0Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3100, 1725, 1535, 1345.
    • Beispiel 19 Synthese von 4-[cis-(1,2,3,6-Tetrahydrophthalimido)methylthio]pyridin i) Synthese von cis-(N-Hydroxymethyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid
  • Formalin [8,1 ml (100 mMol)] wurde einer Suspension von 15,12 g (100 mMol) cis-1,2,3,6-Tetrahydrophthalimid in 150 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa eine Stunde unter Erhitzen auf 110ºC gerührt, bis sich der Niederschlag löste und das Gemisch eine klare Lösung wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert als es heiß war und anschließend ließ man über Nacht im Kühlschrank stehen. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und anschließend unter Erhalten von 17,48 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 96,5%, blaßgelber Feststoff) getrocknet.
  • Anal. fur C&sub9;H&sub1;&sub1;NO&sub3;,
  • Ber. C; 59.66, H; 6.12, N; 7.73
  • Gef.: C; 59.96, H; 6.27, N; 7.76.
  • NMR (200MHz, DMSO-d&sub6;) δ : 5.00 (2H, d, J=6.8Hz), 6.50 (1H, t, J=6.8Hz), 7.95. (1H, dd, J=1.0,4.8Hz), 9.14 (1H, d, J=4.8Hz), 9.19 (1H, d, J=1.0Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3480, 3045, 2950, 1700.
    • ii) Synthese von cis-(N-Brommethyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid
  • Triphenylphosphin [3,15 g (12 mMol)] wurde einer Lösung von 1,81 g (10 mMol) cis-(N-Hydroxymethyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid und 3,98 g (12 mMol) Tetrachlorkohlenstoff in 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde anschließend durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:2) unter Erhalten von 1,25 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 51,2%, braunes Öl) gereinigt.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 2.27 (2H, m), 2.63 (2H, m), 3.16 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.91 (2H, m).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3050, 2950, 1730, 1710, 655, 600.
    • iii) Synthese von 4-[cis-(1,2,3,6-Tetrahydrophthalimido)methylthio]pyridin
  • Einer Suspension von 110 mg (1,0 mMol) 4-Mercaptopyridin und 0,14 ml (1,2 mMol) Triethylamin in 5 ml Ethanol wurden unter Eiskühlen und Rühren 2,93 mg (1,2 ml) cis-(N-Brommethyl)- 1,2,3,6-tetrahydrophthalimid zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde anschließend durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Erhalten von 250 mg gewünschter Verbindung (Ausbeute: 91,0%, gelbes Öl) gereinigt.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 2.17-2.27 (2H, m), 2.53- 2.64 (2H, m), 3.11 (2H, m), 4.93 (2H; m), 5.80 (2H, m), 7.34 (2H, dd, J=1.2,4.2Hz), 8.44 (2H, bd, J=4.2Hz).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 1710, 1570.
    • Beispiel 20 Synthese von 4-(3-Hydroxyisoindolin-1-on-2-ylmethylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 4,01 g (14,8 mMol) 4-(Phthalimidomethylthio)pyridin in 25 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,08 g (29,7 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eisessig (0,5 ml) wurde zum Abbrechen der Reaktion zugesetzt und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol) unter Erhalten von 2,35 g gewünschter Verbindung (Ausbeute 58,3%, gelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S,
  • Ber.: C; 61.75, H; 4.44, N; 10.29
  • Gef.: c; 61.51, H; 4.391 N; 10.40.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 4.77 (1H, d, J=14.2Hz), 4.78 (1H, bs), 5.49 (1H, d, J=14.2Hz), 6.01 (1H, bs), 7.30- 7.33 (2H, m), 7.46-7.77 (4H, m), 8.17-8.12 (2H, m).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3420, 3140, 3050, 1700.
    • Beispiel 21 Synthese von 4-(2-Phthalimidoethyloxy)pyridin
  • Einer Lösung von 4,76 g (50 mMol) 4-Hydroxypyridin und 13,97 g (55 mMol) N-(2-Bromethyl)phthalimid in 80 ml DMF wurden 8,23 ml (55 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt. Das Gemisch wurde 32 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Erhalten von 0,41 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 3,1%, farblose Kristalle) gereinigt.
  • Schmp. 157-158ºC.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 4.14 (2H, m), 4.29 (2H,m), 6.80 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz); 7.69-7.93 (4H, m), 8.41 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1705, 1595, 1570, 1510, 1290.
    • Beispiel 22 Synthese von 4-[3-(3-Hydroxyisoindolin-1-on-2-yl)propyloxy]pyridin
  • Natriumborhydrid [1,89 g (50 mMol)] wurde einer Lösung von 2,82 g (10,0 mMol) 4-(3-Phthalimidopropyloxy)pyridin in 150 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde dem Rückstand Kochsalzlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/Essigsäureethylester = 1:10) gereinigt und anschließend unter Erhalten von 1,54 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 54,2%, farblose Kristalle) aus Essigsäureethylester umkristallisiert.
  • Schmp. 124-125ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;,
  • Ber. : C; 67.59, H; 5.67, N; 9.85
  • Gef. : C; 62.74, H; 5.74, N; 9.84.
  • NMR (200MHz), CDCl&sub3;) δ : 2.04-2.36 (2H, m), 3.60- 4.05 (4H, m), 5.22 (1H, br.), 5.85 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J=4.8,1.6Hz), 7.47-7.67 (3H, m), 7.79 (1H, m), 7.97 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz)
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3115, 1685, 1605, 1570, 1505, 1470, 1445, 1420, 1290, 1215.
    • Beispiel 23 Synthese von 4-[3-(Isoindolin-1-on-2-yl)propyloxy]pyridin i) Synthese von 4-[3-(2-Hydroxymethylbenzoyl)aminopropyloxy]pyridin
  • Natriumborhydrid [3,78 g (100 mMol] wurde einer Lösung von 2,82 g (10,0 mMol) 4-(3-Phthalimidopropyloxy)pyridin in 150 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde dem Rückstand Kochsalzlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde anschließend durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/Essigsäureethylester 1:10) unter Erhalten von 1,488 g gewünschte Verbindung (Ausbeute: 52,0%, farblose Kristalle) gereinigt.
  • Schmp. 108-109ºC
  • Anal. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;,
  • Ber. : C; 67.12, H; 6.34, N; 9.78
  • Gef. : C; 67.20, H; 6.40, N; 9.68.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 2.16 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=6Hz), 4.61 (2H, s), 1 4.75 (1H,br.), 6.76 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz), 7.28 (1H, br.), 7.30-7.50 (3H, m), 7.59 (1H, m), 8.33 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 3205, 1635, 1600, 1585, 1565, 1510, 1440.
    • ii) Synthese von 4-[3-(Isoindolin-1-on-2-yl)propyloxy]pyridin
  • Einer Lösung von 1,25 ml (9,0 mMol) 4-[3-(2-Hydroxymethylbenzoyl)aminopropyloxy]pyridin und 1,25 ml (9,0 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurden unter Eiskühlen und Rühren 0,47 ml (6,1 mMol) Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magneslumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel Ethanol/Essigsäureethylester = 1:10) unter Erhalten von 537 mg gewünschter Verbindung (Ausbeute: 66,6%, blaßbraune Kristalle) gereinigt.
  • Schmp. 70-71ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;,
  • Ber. C; 71.62, H, 6.01, N; 10.44
  • Gef. C; 71.47, H; 6.07, N; 10.33.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 2.17 (2H, m), 3.69 (2H, t, J=6.6Hz), 4.18 (2H, t, J=6.4Hz), 5.29 (2H, s), 6.82 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz), 7.33-7.56. (3H, m), 7.8.3 (1H, m), 8.40 (2H, dd, J=4.8,1.6Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 1685, 1590, 1565, 1505, 1465, 1290, 1215.
    • Beispiel 24 Synthese von 4-(3,4-Pyridindicarboximidomethylthio)pyridin 1) Synthese von (N-Hydroxymethyl)-3,4-pyridindicarboximid
  • Formalin [0,81 ml (10,0 mMol)] wurde einer Suspension von 1,48 g (10,0 mMol) 3,4-Pyridincarboximid in 17,5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde unter Erhitzen auf 110ºC gerührt, bis der Niederschlag gelöst war und das Gemisch eine klare Lösung wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert als es heiß war und anschließend ließ man über Nacht im Kühlschrank stehen. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und anschließend unter Erhalten von 0,34 g gewünschter Verbindung (Ausbeute: 19,0%, blaßrotgelber Feststoff) getrocknet.
  • Anal. ber. für C&sub8;H&sub6;N&sub2;O³ 0,1 H&sub2;O
  • Ber.: C; 53.40, H; 3.47, N; 15.57
  • Gef. : c; 53.28, H; 3.37, N; 15.57.
  • NMR (200MHz, DMSO-d&sub6;) δ : 5.00 (2H, d, J=6.8Hz), 6.50 (1H, t, J=6.8Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.0,4.8Hz), 9.14 (1H, d, J=4.8Hz), 9.19 (1H, d, J=1.0Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 3170, 1785, 1710.
    • ii) Synthese von 4-(3,4-Pyridindicarboximidomethylthio)pyridin
  • Thionylchlorid [0,22 ml (3,0 mMol)] wurde einer Suspension von 180 mg (1,0 mMol) (N-Hydroxymethyl)-3,4-pyridindicarboximid in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Erhitzen auf 80ºC 3 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. 0,42 ml (3,0 mMol) Triethylamin und 110 mg (1,0 mMol) 4-Mercaptopyridin wurden einer Suspension des Rückstandes in 5 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Anschließend wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde anschließend durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel Essigsäureethylester) unter Erhalten von 70 mg gewünschter Verbindung (Ausbeute: 27%, gelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200MHz, CDCl&sub3;) δ : 5.22 (2H, s), 7.40 (2H, dd, J=1.6,4.6Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.0,4.8Hz), 6.47 (2H, dd, J=1.6,4.6Hz), 9.11 (1H, d, J=4.8H2), 9.20 (1H, d, J=1.0Hz).
  • IR (KBr)cm&supmin;¹: 1720, 1580, 920, 810, 740.
    • Beispiel 25 Synthese von 4-[2-(3-Hydroxyisoindolin-1-on-2-yl)ethylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 5,69 g (20,0 mMol) 4-(2-Phthalimidoethylthio)pyridin in 150 ml Ethanol wurden 2,27 g (60 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/Essigsäureethylester = 1:10) gereinigt, wonach die darauffolgende Umkristallisation aus Essigsäureethylester 3,63 g gewünschte Verbindung (63,4% Ausbeute, farblose Kristalle) ergab; Schmp. 111,5-112,5ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.79 (2H, m), 5.89 (1H, s), 7.23 (2H, dd, J=6.4, 1.6 Hz), 7.42-7.65 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J=6.8, 1.2 Hz), 8.21 (2H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3510, 34351 1700, 1680, 1585.
    • Beispiel 26 Synthese von 4-[2-(Isoindolin-1-on-2-yl)ethylthio]pyridin 1) Synthese von 4-[2-(2-Hydroxymethylbenzoyl)aminoethylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 2,84 g (10,0 mMol) 4-(2-Phthalimidoethylthio)pyridin in 150 ml Ethanol wurden 3,78 g (100 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/Essigsäureethylester = 1:10) unter Ergeben von 2,24 g gewünschter Verbindung (77,8% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schmp. 132-133ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S,
  • Ber. : C; 62.48, H; 5.59, N; 9.71.
  • Gef. : C; 62.20, H; 5.65, N; 9.53.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.30 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.76 (2H, m), 4.20 (1H, br), 4.64 (2H, ABq), 6.99 (1H, br), 7.23 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 7.31-7.58 (4H, m), 8.42 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3260, 1655, 1590, 1555.
    • ii) Synthese von 4-[2-(Isoindolin-1-on-2-yl)ethylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 1,153 g (4,0 mMol) 4-[2-(2-Hydroxymethylbenzoyl)aminoethylthio]pyridin und 1,68 ml (12,1 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurden 0,62 ml (8,0 mMol) Methansulfonylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 623 mg gewünschter Verbindung (57,6% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schmp. 86-87ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub2;OS,
  • Ber. : C; 66.64, H; 5.22, N; 10.36.
  • Gef. : C; 66.49, H; 5.25, N; 10.26.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.29 (2H, m), 3.84 (2H, m), 5-34 (2H, s), 7.22 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 7.34-7.58 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.38 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1705, 1695, 1575.
    • Beispiel 27 Synthese von 4-[4-(3-Hydroxyisoindolin-1-on-2-yl)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 6,25 g (20,0 mMol) 4-(4-Phthalimidobutylthio)pyridin in 300 ml Ethanol wurden 1,51 g (40 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,73 g gewünschter Verbindung (27,5% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schmp. 144-145ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.82 (4H, m), 3.04 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.45-3.75 (2H, m), 5.80 (1H, s), 7.13 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 7.45-7.65 (3H, m), 7.74 (1H, m), 8.25 (2H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1585.
    • Beispiel 28 Synthese von 4-[4-Isoindolin-1-on-2-yl)butylthio)pyridin i) Synthese von 4-[4-(2-Hydroxymethylbenzoyl)aminobutylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 6,25 g (20,0 mMol) 4-(4-Phthalimidobutylthio)pyridin in 300 ml Ethanol wurden 7,57 g (200 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt und. das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfeiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/Essigsäureethylester = 1:10) unter Ergeben von 4,63 g gewünschter Verbindung (73,1% Ausbeute, farblose Kristalle gereinigt; Schmp. 87-88ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.83 (4H, m), 3.06 (2H, m), 3.52 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.63 (1H, br), 7.13 (2H, dd, J=6.4, 1.6 Hz), 7.25-7.58 (4H, m), 8.37 (2H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 1655, 1590, 1560.
    • Synthese von 4-[4-(Isoindolin-1-on-2-yl)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,58 g (5,0 mMol) 4-[4-(2-Hydroxymethylbenzoyl)aminobutylthio]pyridin und 2,09 ml (15,0 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurden 0,77 ml (10,0 mMol) Methansulfonylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,075 g gewünschter Verbindung (72,1% Ausbeute, blaßbraune Kristalle) gereinigt; Schmp. 57-58ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.87 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.59 (2H, m), 5.36 (2H, s), 7.11 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 7.34-7.59 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.35 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1685, 1580, 1535, 1485, 1470, 1460, 1415, 1375, 1350.
    • Beispiel 29 Synthese von 4-[3-(3-Hydroxyisoindolin-1-on-2-yl)propylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 5,97 g (20,0 mMol) 4-(3-Phthalimidopropylthio)pyridin in 300 ml Ethanol wurden 1,51 g (40 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/Essigsäureethylester 1:10) unter Ergeben von 3,27 g gewünschter Verbindung (54,4% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schinp. 132-134ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.11 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.72 (2H, m), 5.83 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.47- 7.67 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 8.02 (2H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ 3430, 1690, 1585, 1470, 1415, 1350.
    • Beispiel 30 Synthese von 4-[3-(Isoindolin-1-on-2-yl)propylthio]pyridin i) Synthese von 4-[3-(2-Hydroxymethylbenzoyl)aminopropylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 5,97 g (20,0 mMol) 4-(3-Phthalimidopropylthio)pyridin in 300 ml Ethanol wurden 7157 g (200 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/Essigsäureethylester 1:10) unter Ergeben von 4,73 g gewünschter Verbindung (78,2% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schmp. 110-111ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.08 (2H, m), 3.11 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.64 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.81 (1H, br), 7.16 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 7.32-7.52 (3H, m)F 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.38 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3280, 1655, 1585, 1555.
    • ii) Synthese von 4-[3-(Isoindolin-1-on-2-yl)propylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,51 g (5,0 mMol) 4-[3-(2-Hydroxymethylbenzoyl)aminopropylthiojpyridin und 2,09 ml (15,0 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurden 0,77 ml (10,0 mMol) Methansulfonylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,12 g gewünschter Verbindung (78,9% Ausbeute, blaßbraune Kristalle) gereinigt; Schmp. 73-74,5ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.11 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.68 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.37 (2H, s), 7.17 (2H, dd, J=6.6, 1.6 Hz), 7.36-7.61 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.35 (2H, dd, J=6.6, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1690, 1580.
    • Beispiel 31 Synthese von 4-(3-Phthalimidopropyloxy)pyridin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 1,41 g (5,0 mMol) 4-(3-Phthalimidopropyloxy)pyridin in 20 ml Methanol wurden 10 ml Chlorwasserstoff-Methanol zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Aceton zugesetzt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Aceton unter Ergeben von 1,03 g gewünschter Verbindung (64,8% Ausbeute, farblose Kristalle) gewaschen; Schmp. 167-169ºC.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 2.15 (2H, m), 3.78 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.39 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.45 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.86 (4H, m), 8.73 (2H, d, J=7.2 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1780, 1715, 1640, 1595, 1510.
    • Beispiel 32 Synthese von 4-(4-Phthalimidobutyloxy)pyridin-hydrochlorid
  • Einer Suspension von 1,48 g (5,0 mMol) 4-(4-Phthalimidobutyloxy)pyridin in 20 ml Methanol wurden 15 ml Chlorwasserstoff- Methanol zugesetzt und gelöst. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Aceton-Ether kristallisiert. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ether unter Ergeben von 1,51 g gewünschter Verbindung (86,3% Ausbeute, farblose Kristalle) gewaschen;
  • Schmp. 154-156ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S HCl H&sub2;O,
  • Ber. : C; 58.21, H; 5.46, N; 7.99.
  • Gef. C; 58.29, H; 5.38, N; 8.02.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1.81 (4H, m), 3.66 (2H, m), 4.37 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.87 (4H, m), 8.74 (2H, d, J=7.4 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 177.0, 1715, 1640, 1595, 1510.
    • Beispiel 33 Synthese von 4-Phthalimidomethyloxypyridin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 1,27 g (5,0 mMol) 4-Phthalimidomethyloxypyridin in 20 ml Methylenchlorid wurden 10 ml Chlorwasserstoff-Methanol zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Aceton zugesetzt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben von 1,35 g (93,1% Ausbeute, farblose Kristalle) mit Aceton gewaschen; Schmp. 157-159ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3; HCl,
  • Ber. : C; 57.84, H; 3.81, N; 9.64.
  • Gef. : C; 57.74, H; 3.82, N; 9.69.
  • HMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ:5.96 (2H, s), 7.73 (2H, t, J=6 Hz), 7.88-8.06 (4H, m), 8.83 (2H, d, J=6.2 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1785, 1725, 1640, 1505.
    • Beispiel 34 Synthese von 4-(4-Benzoylpiperidylthio)pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben synthetisiert; Schmp. 123-124ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS,
  • Ber. : C; 68.43, H; 6.08, N; 9.39.
  • Gef. : C; 68.71, H; 6.10, N; 9.42.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.72 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.64 (1H, m), 7.19 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 7.41 (5H, m), 8.43 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1625, 1575.
    • Beispiel 35 Synthese von4-[4-(2-Thenoyl)piperidylthio]pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.76 (2H, m), 2.15 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.67 (1H, m), 4.27 (2H, m), 7.05 (XH, dd, J=5, 3.6 Hz), 7.20 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J=3.6, 1.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J=5, 1.2 Hz), 8.44 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1600, 1575.
    • Beispiel 36 Synthese von 4-[4-(Thianaphthen-2-carbonyl)piperidylthio]pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben synthetisiert; Schmp. 146-147ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS&sub2;,
  • Ber. : C; 54.38, H; 5.12, N; 7.90.
  • Gef. : C; 64.34, H; 4.89, N; 7.94.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.80 (2H, m), 2.17 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.69 (1H, m), 4.29 (1H, m), 7.22 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 7.25-7.51 (3H, m), 7.75-7.92 (2H, m), 8.45 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1615, 1575, 1520.
    • Beispiel 37 Synthese von 4-[4-(2-Picolinyl)piperidylthio]pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.68-2.31 (4H, m), 3.36 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.46 (1H, m), 7.21 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 7.37 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.82 (1H, in), 8.44 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 8.59 (1H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1625, 1585, 1575, 1565.
    • Beispiel 38 Synthese von 4-(4-Pivaloylpiperidylthio)pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.29 (9H, s), 1.60 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.61 (1H, m), 4.23 (2H, m), 7.17 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 8.44 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 1630, 1575.
    • Beispiel 39 Synthese von 4-(4-Isobutyrylpiperidylthio)pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.65 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.80 (1H, heptet, J=6.8 Hz), 3.10 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.33 (1H, m), 7.17 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 8.44 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 1640, 1575.
    • Beispiel 40 Synthese von 3(3-(4-Pyridylthio)propyl]-2H-1,3-benzoxazin- 2,4(3H)-dion
  • Einer Lösung von 1,153 g (4,0 mMol) 4-(3-(2-Hydroxybenzoylamino)]propylthiopyridin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,30 g (10,0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,14 g gewünschter Verbindung (90,7% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schmp. 101,5-102ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;S,
  • Ber.: C; 61.13, H; 4.49, N; 8.91.
  • Gef.: C; 61.20, H; 4.25, N; 8.98.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.16 (2H, m), 3.08 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, t, J-7 Hz), 7.15 (2H, dd, 3=4.8, 1.6 Hz), 7.25-7.44 (2H, m), 7.7.3 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=8, 1.8 Hz), 8.40 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1760, 1695, 1620, 1580.
    • Beispiel 41 Synthese von 5,5-Dimethyl-3-[4-(4-pyridylthio)butyl]hydantoin
  • Einer Lösung von 2,56 g (20 mMol) 5,5-Dimethylhydantoin und 4,03 g (20 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 3,00 ml (20 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7- undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 43 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von weiteren 10 Stunden Rühren bei 70ºC. Dem Reaktionsgemisch wurde Essigsäureethylester zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Ethanol = 10:1) unter Ergeben von 3,33 g gewünschter Verbindung (56,8% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.42 (6H, s), 1.77 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=7 Hz), 3.54 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.93 (1H, br), 7.11 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 8.37 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz). IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3300, 1775, 1710, 1580.
    • Beispiel 42 Synthese von 3-[3-(4-Pyridylthio)propyl]-2H-1,3-benzoxazin-2- thion-4 (3H)-on
  • Einer Lösung von 1,442 g (5,0 mMol) 4-[3-(2-Hydroxybenzoylamino)]propylthio]pyridin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,78 g (10,0 mMol) 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Hexan = 2:1) unter Ergeben von 1,57 g gewünschter Verbindung (95,0% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schmp. 118,5-119ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub2;,
  • Ber. : C; 58.16, H; 4.27, N; 8.48.
  • Gef. : C; 58.00, H; 4.28, N; 8.41.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ:2.26 (2H, m), 3.11 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.62 (2H, m), 7.15 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 7.32- 7.46 (2H, m), 7.75 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.40 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1620, 1595, 1580.
    • Beispiel 43 Synthese von 1-Methyl-3-[4-(4-pyridylthio)butyl]hydantoin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 41 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.77 (4H, m), 3.00 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=7.Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.85 (2H, s), 7.12 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 8.39 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 1770, 1710, 1575.
    • Beispiel 44 Synthese von 4-(4-Succinimidobutylthio)pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 41 beschrieben synthetisiert; Schmp. 80-81ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S,
  • Ber. : C; 59.07, H; 6.10, N; 10.60.
  • Gef. : C; 59.36, H; 6.04, N; 10.63.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.73 (4H, m), 2.70 (4H, s) 3.00 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.09 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 8.39 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1710, 1580.
    • Beispiel 45 Synthese von 4-(2,2-Dimethyl-3-phthalimidopropylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 0,56 g (5,0 mMol) 4-Mercaptopyridin und 1,48 g (5,0 mMol) (N-3-Brom-2,2-dimethylpropyl)phthalimid in 20 ml Dimethylformamid wurden 0,75 ml (5,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 80ºC gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 12, 0 g gewünschter Verbindung (71,6% Ausbeute, farblose Säulen) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.13 (6H, s), 3.03 (2H, s), 3.70 (2H, s), 7.17 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 7.72-7.92 (4H, m), 8.38 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3030, 2960, 1715, 1580, 800, 720.
    • Beispiel 46 Synthese von 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)dion
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 41 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.66-2.03 (4H, m), 3.07 (2H, t, J=7 Hz), 4.15 (2H, t, J=7 Hz), 7.06-7.16 (3H, m), 7.25 (1H, m), 7.61 (1H, Tu), 8.14 (1H, m), 8.38 (2H, m), 10.02 (1H, br).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1660.
    • Beispiel 47 Synthese von 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin- 2,4 (1H,3H)-dion
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 41 beschrieben synthetisiert.
  • NMH (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.70-2.07 (8H, m), 2.97- 3.14 (4H, m), 4.07-4.25 (4H, m), 7.05-7.14 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, m), 7.69 (1H, m), 8.25 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 8.31-8.45 (4H, m).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 1700, 1660, 1610, 1575.
    • Beispiel 48 Synthese von 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]-1-benzylchinazolin-2,4- (1H, 3H)-dion
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 41 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.72-2.05 (4H, m), 3.06 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, t, J=7 Hz), 5.38 (2H, s), 7.05- 7.40 (9H, m), 7.55 (1H, m), 8.24 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 8.36 (2H, dd, J=6.8, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1660, 1610, 1575, 1485.
    • Beispiel 49 Synthese von 4-[4-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin i) Synthese von 5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion
  • Einer Lösung von 20 g (171 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 17,4 ml (171 mMol) Benzaldehyd in 350 ml Ethanol wurden 1,68 ml (17,1 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert und mit kaltem Ethanol unter Ergeben von 31,67 g gewünschter Verbindung (90,4% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gewaschen.
  • Anal. für C&sub1;&sub0;H&sub7;NO&sub2;S,
  • Ber. C; 58.52, H; 3.44, N; 6.82.
  • Gef.: C; 58.74, H; 3.42, N; 6.82.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 7.48-7.53 (5H, m), 7.81 (1H, s), 12.40 (1H, bs).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3140, 3020, 2780, 1740, 1690, 1605.
    • ii) Synthese von 4-[4-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,0 g (9,74 mMol) 5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion und 1,96 g (9,74 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 1,46 ml (9,74 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0)-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2:1) unter Ergeben von 2,40 g gewünschter Verbindung (66,6% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;,
  • Ber. : C; 61.60, H; 4.90, N; 7.56.
  • Gef. : C; 61.74, H; .5.04, N; 7.41.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.68-1.96 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.81 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.11 (2H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 7.45-7.54 (5H, m), 7.61 (1H, s), 8.39 (2H, dd, J=1.6, 4.8 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 1745, 1680, 1615, 1580, 1130, 800, 770, 695.
    • Beispiel 50 Synthese von 4-[4-[5-(4-Chlorbenzyliden)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin 1) Synthese von 5-(4-Chlorbenzyliden)-2,4-thiazolidindion
  • Einer Lösung von 20 g (171 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 17,4 ml (171 mMol) 4-Chlorbenzaldehyd in 350 ml Ethanol wurden 1,68 ml (17,1 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert und mit kaltem Ethanol unter Ergeben von 17,75 g gewünschter Verbindung (43,4% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gewaschen.
  • Anal. für C&sub1;&sub0;H&sub6;NO&sub2;SCl,
  • Ber. : C; 50.11, H; 2.52, N; 5.84.
  • Gef. : C; 50.02, H; 2.52, N; 5.91.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 7.61 (4H, s), 7.79 (1H, s).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3150, 3050, 2760, 1750, 1720, 1610.
    • ii) Synthese von 4-[4-[5-(4-Chlorbenzyliden)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,0 g (8,34 mMol) 5-(4-Chlorbenzyliden)-2,4- thiazolidindion und 1,68 g (8,34 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 1,24 ml (8,34 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2:1) unter Ergeben von 2,08 g gewünschter Verbindung (61,5% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub2;S&sub2;Cl,
  • Ber.: C; 56.36, H; 4.23, N; 6.92.
  • Gef. : C, 56.27, H; 4.23, N; 6.77.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.64-1.95 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.80 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.10 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 7.45 (4H, s), 7.84 (1H, s), 8.38 (2H, dd, J=1.6, 4.8 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 1740, 1685, 1610, 1580, 1345, 810, 710.
    • Beispiel 51 Synthese von 4-[4-[5-(4-Methoxybenzyliden)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 20 g (171 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 20,6 ml (171 mMol) Anisaldehyd in 350 ml Ethanol wurden 1,68 ml (17,1 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefällten Kristalle filtriert und mit kaltem Ethanol unter Ergeben von 30,75 g gewünschter Verbindung (76,5% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gewaschen.
  • Anal. für C&sub1;&sub1;H&sub9;NO&sub3;S,
  • Ber. : C; 56.16, H; 3.86, N; 5.95.
  • Gef. : C; 56.43, H; 4.04, N; 6.18.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 3.83 (3H, s), 7.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.79 (1H, s).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3230, 1745, 1690, 1590, 1285, 695.
    • ii) Synthese von 4-[4-[5-(4-Methoxybenzyliden)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,0 g (8,50 mMol) 5-(4-Methoxybenzyliden)-2,4- thiazolidindion und 1,71 g (8,50 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 1,27 ml (8,50 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan 2:1) unter Ergeben von 2,35 g gewünschter Verbindung (69,0% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub2;,
  • Ber. : C; 59.98, H, 5.03, N; 6.99.
  • Gef. : C; 66.06, H; 5.19, N; 6.92.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ:1.68-1.94 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.87 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.38 (2H, dd, J=1.4, 4.4 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 1750, 1690, 1600, 1580, 825, 805, 740, 715.
    • Beispiel 52 Synthese von 4-[4-(5-Benzylidenrhodanin) butylthio] pyridin i) Synthese von 5-Benzylidenrhodanin
  • Einer Lösung von 10 g (75,1 mMol) Rhodanin und 7,63 ml (75,1 mMol) Benzaldehyd in 150 ml Ethanol wurden 0,74 ml (7,5 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert und mit kaltem Ethanol unter Ergeben von 11,07 g gewünschter Verbindung (66,6% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gewaschen.
  • Anal. für C&sub1;&sub0;H&sub7;NOS&sub2;,
  • Ber. : C; 54.27, H; 3.19, N; 6.33.
  • Gef. : C; 54.33, H; 3.31, N; 6.25.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 7.51-7.64 (5H, m), 7.66 (1H, s).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3170, 3070, 2850, 1705, 1680, 1590, 1440, 680, 530.
    • ii) Synthese von 4-[4-(5-Benzylidenrhodanin)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,0 g (9,04 mMol) 5-Benzylidenrhodanin und 1,83 g (9,04 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 1,35 ml (9,04 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2 1) unter Ergeben von 1,47 g gewünschter Verbindung (39,2% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.72-1.98 (4H, m), 3.04 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.11 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 7.45-7.58 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.39 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3020, 2940, 1710, 1580, 1340, 800, 760, 690.
    • Beispiel 53 Synthese von 4-[3-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)propylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,0 g (9,74 mMol) 5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion und 1,83 g (9,74 mMol) 4-(3-Chlorpropylthio)pyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 1,46 ml (9,74 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2 : 1) unter Ergeben von 1,92 g gewünschter Verbindung (55,4% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.10 (2H, Quint., J=7.4 Hz), 3.02 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.93 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.11 (2H, dd, J=1.8, 4.6 Hz), 7.45-7.54 (5H, m), 7.91 (1H, s), 8.40 (2H, dd, J=1.4, 4.4 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3030, 2950, 1755, 1685, 1605, 1580, 1380, 800, 760, 710, 685.
    • Beispiel 54 Synthese von 4-[2-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)ethylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,0 g (9,74 mMol) 5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion und 1,69 g (9,74 mMol) 4-(2-Chlorethylthio)pyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 1,46 ml (9,74 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2 : 1) unter Ergeben von 1,33 g gewünschter Verbindung (39,8% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. fur C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub2;,
  • Ber. : C; 59.63, H; 4.12, N; 8.18.
  • Gef. : C; 59.54, H; 3.99, N; 8.04.
  • NMH (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3.27 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.05 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.27 (2H, dd, J=1.6, 4.2 Hz), 7.46- 7.54 (5H, m), 7.93 (1H, s), 8.46 (2H, dd, J=1.4, 4.4 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3030, 1754, 1680, 1605, 1580, 80.0, 770, 710, 690.
    • Beispiel 55 Synthese von 4-[4-(Isoindolin-1-on-2-yl)butyloxy]pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 23 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.72-2.05 (4H, m), 3.60 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.34 (2H, s), 6.80 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz.), 7.31-7.57 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.40 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1685, 1595, 1585, 1570, 1505.
    • Beispiel 56 Synthese von 4-[4-[5-(2-Thienylmethylen)-2,4-thiazolidindion-] butylthio]pyridin i) Synthese von 5-(2-Thienylmethylen)-2,4-thiazolidindion
  • Einer Lösung von 20 g (171 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 16,0 ml (171 mMol) 2-Thiophencarbaldehyd in 350 ml Ethanol wurden 1,68 ml (17,1 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert und mit kaltem Ethanol unter Ergeben von 24,03 g gewünschter Verbindung (66,6% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gewaschen.
  • Anal. für C&sub8;H&sub5;NO&sub2;S&sub2;,
  • Ber.: C; 45.48, H; 2.39, N; 6.63.
  • Gef.: C; 45.41, H; 2.41, N; 6.52.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 7.29 (1H, dd, J=3.6, 4.4 Hz), 7.67 (1H, bd, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, bd, J=4.4 Hz), 8.07 (1H, s).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3450, 3130, 3040, 2800, 1740, 1690, 1600, 1330, 640, 540.
    • ii) Synthese von 4-[4-[5-(2-Thienylmethylen)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,5 g (11,8 mMol) 5-(2-Thienylmethylen)-2,4- thiazolidindion und 1,99 g (9,86 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 1,76 ml (11,8 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2 : 1) unter Ergeben von 2,35 g gewünschter Verbindung (52,8% Ausbeute, blaßgelbe) Kristalle gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.68-1.95 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.79 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.10 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=3.8, 5.0 Hz), 7.41 (1H, bd, J=4.2 Hz), 7.67 (1H, bd, J=5.0 Hz), 8.06 (1H, s), 8.38 (2H, dd, J=1.6, 4.8 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 1740, 1680, 1600, 1580, 1350, 800, 740, 700.
    • Beispiel 57 Synthese von 4-[4-[5-(4-dimethylaminobenzyliden)rhodanin]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 3,0 g (11,35 mMol) 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)rhodanin und 1,91 g (9,46 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 1,41 ml (9,46 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dein Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der. Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/- Hexan = 2 : 1) unter Ergeben von 1,89 g gewünschter Verbindung (38,8% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.71-2.01 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.09 (6H, s), 4.17 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.73 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 8.38 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 303.0, 2950, 1700, 1620, 1580, 820, 800.
    • Beispiel 58 Synthese von 4-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)methylthiopyridin i) Synthese von 4-Chlormethylthiopyridin
  • Einer Lösung von 5,56 g (50,0 mMol) 4-Mercaptopyridin und 8,97 ml (60,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0)-7-undecen in 50 ml Dimethylformamid wurden 3,90 ml (60,0 mMol) Bromchlormethan unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform) unter Ergeben von 2,34 g gewünschter Verbindung (27,2% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz CDCl&sub3;) δ: 5.05 (2H, s), 7.30 (2H, dd, J=1.8, 4.6 Hz), 8.51 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3020, 2950, 1570, 1480, 1405, 800, 735, 700, 645.
    • ii) Synthese von 4-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)methyl thiopyridin
  • Einer Lösung von 0,308 g (1,50 mMol) 5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion und 0,127 g (0,80 mMol) 4-Chlormethylthiopyridin in 8 ml Dimethylformamid wurden 0,12 ml (0,80 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan 1:1) unter Ergeben von 0,13 g gewünschter Verbindung (50,0% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S&sub2; 0.4H&sub2;O,
  • Ber.: C; 57.26, H; 3.84, N; 8.35.
  • Gef.: C; 57.56, H; 3.53, N; 8.43.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 5.23 (2H1 5), 7.41 (2H, bd, J=6.0 Hz), 7.46-7.52 (5H, m), 7.95 (1H, s), 8.49 (2H, bs).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3030, 2920, 1740, 1690, 1575, 1370, 810, 760, 685.
    • Beispiel 59 Synthese von 4-[4-(2,4-Thiazolidindion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,34 g (20,0 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 4,03 g (20,0 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 120 ml Dimethylformamid wurden 3,0 ml (20 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7- undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2:1) unter Ergeben von 3,50 g gewünschter Verbindung (62,0% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub2;,
  • Ber. : C; 51.04, H; 5.00, N; 9.92.
  • Gef.: C; 50.73, H; 4.92, N; 9.94.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.63-1.88 (4H, m), 3.00 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.95 (2H, s), 7.10 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 8.40 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 2930, 1750, 1685, 1580, 1380, 1355, 900, 800, 710.
    • Beispiel 60 Synthese von 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]-2H-1,3-benzoxazin-2thion-4(3H)-on i) Synthese von 4-[4-(2-Hydroxybenzoylamino)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 12,50 g (40 mMol) 4-(Phthalimidobutylthio)pyridin in 200 ml Ethanol wurden 5,82 ml (120 mMol) Hydrazinmonohydrat zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 200 ml Essigsäureethylester zugesetzt und das ausgefallene Material wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert und dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurden 400 ml Methylenchlorid und 8,36 ml (60 mMol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend wurden 9,53 g (48 mMol) O- Acetylsalicyloylchlorid unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch abdestilliert, wonach dem Rückstand 62,4 ml Ethanol und 62,4 ml 1N NaOH zugesetzt wurden und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Anschließend wurden 62,4 ml 1N HCl zugesetzt und Ethanol wurde abdestilliert, wonach der Rückstand mit Chloroform extrahiert wurde und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 5,48 g gewünschter Verbindung (45,3% Ausbeute, farbloser Feststoff) gereinigt; Schmp. 83-85ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S,
  • Ber.: C; 63.55, H; 6.00, N; 9.26.
  • Gef. : C; 63.27, H; 5.87, N; 8.96.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.72-1.93 (4H, m), 3.04 (2H, m), 3.51 (2H, m), 6.50 (1H, br), 6.83 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz), 7.12 (2H, m), 7.29-7.44 (2H, m), 8.38 (2H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3240, 1640, 1595f 1585, 1545, 1490.
    • ii) Synthese von 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]-2H-1,3-benzoxazin-2-thion-4(3H)-on
  • Einer Lösung von 2,43 g (8,04 mMol) 4-[4-(2-Hydroxybenzoylamino)butylthio)pyridin in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,86 g (16,05 mMol) 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Hexan = 2:1) unter Ergeben von 2,28 g gewünschter Verbindung (82,3% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schmp. 93-94ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S&sub2;,
  • Ber. : C; 59.28, H; 4.68, N; 8.13.
  • Gef.: C; 59.27, H; 4.72, N; 8.17.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.83 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.06 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.32- 7.46 (2H, m), 7.75 (1H, m), 8.07 (1H, m), 8.39 (2H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1715, 1620, 1600, 1575.
    • Beispiel 61 Synthese von 4-(4-Rhodaninbutylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 4,0 g (30,0 mMol) Rhodanin und 6,05 g (30, mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 150 ml Dimethylformamid wurden 4,49 ml (30,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2:1 zu Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,75 g gewünschter Verbindung (19,6% Ausbeute, blaßbraune Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.66-1.93 (4H, m), 3.01 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.97 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.10 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 8.39 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 1730, 1710, 1580, 1360, 1280, 1225, 1140, 810, 715.
    • Beispiel 62 Synthese von 2-[4-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin i) Synthese von 2-(4-Chlorbutylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 25,0 (225 mMol) 2-Mercaptopyridin und 34,5 ml (247 mMol) Triethylamin in 300 ml Ethanol wurden 28,5 ml (247 mMol) 1-Brom-4-chlorbutan unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:3) unter Ergeben von 29,73 g gewünschter Verbindung (65,5% Ausbeute, blaßgelbes Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.70-2.05 (4H, m), 3.21 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.58 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.98 (1H, ddd, J=1.2, 5.0, 7.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=8,0 Hz), 7.48 (1H, ddd, J=1.8, 7.2, 7.8 Hz), 8.40-8.45 (1H, m).
    • ii) Synthese von 2-[4-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 4,10 g (20,0 mMol) 5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion und 4,03 g (20,0 mMol) 2-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 3,0 ml (20,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:3) unter Ergeben von 3,89 g gewünschter Verbindung (52,5% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;,
  • Ber. : C; 61.60, H; 4.90, N; 7.56.
  • Gef. : C; 61.62, H; 4.86, N; 7.56.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.67-1.93 (4H, m), 3.21 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.79 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.95 (1H, ddd, J=1.0, 5.0, 7.4 Hz), 7.15 (1H, ddd, J=1,0, 1.2, 8.2 Hz), 7.41-7.51 (6H, m), 7.26 (1H, s), 8.41 (1H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3060, 3040, 2950, 2930, 1675, 1605, 1580, 1365, 1130, 755, 690.
    • Beispiel 63 Synthese von 4-[5-(2-Thienylmethylen)-2,4-thiazolidindion)methylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,72 g (8,14 mMol) 5-(2-Thienylmethylen)-2,4- thiazolidindion und 1,30 g (8,14 mMol) 4-Chlormethylthiopyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 1,22 ml (8,14 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:2 bis 1:4) unter Ergeben von 1,88 g gewünschter Verbindung (69,0% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;S&sub3;,
  • Ber. : C; 50.28, H; 3.01, H; 8.38.
  • Gef.: C; 49.95, H; 3.00, N; 8.25.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 5.21 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J=3.8, 5.0 Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.48 (2H, bd, J=5.4 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 1740, 1680, 1600, 1580, 730.
    • Beispiel 64 Synthese von 4-(4-Saccharinbutylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 2,75 g (15,0 mMol) Saccharin und 3,03 g (15, mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,24 ml (15,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:2 bis 4:1) unter Ergeben von 1,16 g gewünschter Verbindung (22,2% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S&sub2;,
  • Ber.: C; 55.15, H; 4.63, N; 8.04.
  • Gef. : C; 55.00, H; 4.33, N; 8.00.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.80-2.12 (4H, m), 3.04 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.83 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.10 (2H, dd, J=1.4, 4.6 Hz), 7.79-7.96 (3H, m), 8.04-8.08 (1H, m), 8.37 (2H, bd, J=6.0 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3080, 2960, 1740, 1580, 1325, 1305, 1185, 760, 680.
    • Beispiel 65 Synthese von 4-(4-(5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,29 g (10,0 mMol) 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4- dion und 2,02 g (10,0 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 80 ml Dimethylformamid wurden 1,50 ml (10,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgernisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:1 2:1) unter Ergeben von 2,44 g gewünschter Verbindung (82,9% Ausbeute, farbloses Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.55 (6H, s), 1.66-1.93 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.57 (2H, t, J=6.8 Hz), 17.09 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 8.39 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 1820, 1740, 1580, 1450, 1420, 1100, 805, 780, 710.
    • Beispiel 66 Synthese von 4-(2,4-Thiazolidindionmethylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 1,76 g (15,0 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 2,39 g (15,0 mMol) 4-Chlormethylthiopyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,24 ml (15,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2:1 zu Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,49 g gewünschter Verbindung (41,5% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub9;H&sub3;N&sub2;O&sub2;S&sub2;,
  • Ber. : C; 44.98, H; 3;36, N; 11.66.
  • Gef. : C; 44.94, H; 3.41, N; 11.61.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3.99 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.37 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 8.48 (2H, bd, J=6.0 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3080, 3010, 2940, 1755, 1680, 1570, 895, 805.
    • Beispiel 67 Synthese von 4-[2-[2H-1,3-Benzoxazin-2-thion-4(3H)-on]ethylthio]pyridin i) Synthese von 4-[2-(2-Hydroxybenzoyl)aminoethylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 3,50 g (12,3 mMol) 4-(2-Phthalimidoethylthio)pyridin in 80 ml Ethanol wurden 1,80 ml (37,0 mMol) Hydrazinmonohydrat zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde zur nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Einer Lösung des vorstehenden Rückstandes und 4,18 ml (30, mMol) Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid wurden 4,97 g (25, mMol) O-Acetylsalicyloylchlorid unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Aceton = 8:1 bis 2:1) unter Ergeben von 1,73 g gewünschter Verbindung (51,3% Ausbeute, weiße Kristalle) gereinigt.
    • ii) Synthese von 4-[2-[2H-1,3-Benzoxazin-2-thion-4(3H)-on]ethylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 4-[2-(2-Hydroxybenzoyl) aminoethylthio] pyridin in 70 ml Tetrahydrofuran wurden 1,13 g (6,31 mMol) 1,1'-Thiocarbonyldumidazol unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt und das Gemisch wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,40 g gewünschter Verbindung (70,0% Ausbeute, weiße Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3.41 (2H, dd, J=7.8, 8. Hz), 4.74 (2H, dd, J=7.8, 8.0 Hz), 7.34-7.49 (4H, m), 7.77 (1H, ddd, J=1.8, 7.4, 9.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 8.45 (2H, bs).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3020, 2350, 1705, 1620, 1475, 1320, 800, 755, 700.
    • Beispiel 68 Synthese von 4-[4-(5-Propylinethylen-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 0,5 g (1,77 mMol) 4-[4-(2,4-Thiazolidindion)butylthio]pyridin und 0,16 ml (1,77 mMol) Butyraldehyd in 25 ml Ethanol wurden 0,02 ml (0,18 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 2:1 bis 1:1) unter Ergeben der gewünschten Verbindung (70,6% Ausbeute, gelbes Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.69-1.88 (4H, m), 2.22 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.01 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.08 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (2H, dd, J=1.8, 4.6 Hz), 8.38 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3030, 2955, 2930, 1740, 1680, 1580, 1480, 800, 705.
    • Beispiel 69 Synthese von 4-Saccharinmethylthiopyridin
  • Einer Lösung von 2,75 g (15,0 mMol) Saccharin und 3,03 g (15, mMol) 4-Chlormethylthiopyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,24 ml (15,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:2 bis 4:1) unter Ergeben von 1,73 g gewünschter Verbindung (37,7% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub2;,
  • Ber. : C; 50.97, H; 3.29, N; 9.14.
  • Gef.: C; 50.66, H; 3.27, N; 9.11.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 5.32 (2H, s), 7.42 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 7.81-7.96 (3H, m), 8.08-8.11 (1H, m), 8.50 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3090, 3030, 1740, 1570, 1400, 1340, 1180, 800, 750, 670.
    • Beispiel 70 Synthese von 4-(5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion)methylthiopyridin
  • Einer Lösung von 1,93 g (15,0 mMol) 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4- dion und 2,40 g (15,0 mMol) 4-Chlorrnethylthiopyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,24 ml (15,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:2 bis 2:1) unter Ergeben von 2,32 g gewünschter Verbindung (61,3% Ausbeute, gelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;S,
  • Ber. : C; 52.37, H; 4.79, N; 11.10.
  • Gef. : C; 52.08, H; 4.94, N; 11.06.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.54 (6H, s), 5.01 (2H, s), 7.38 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 8.49 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3030, 2980, 1810, 1740, 1580, 800, 770, 700
    • Beispiel 71 Synthese von 4-[4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin i) Synthese von 5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylen- 2,4-thiazolidindion
  • Einer Lösung von 12,5 g (107 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 25, g (107 mMol) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in 300 ml Ethanol wurden 1,05 ml (10,7 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert und mit kaltem Ethanol unter Ergeben von 15,23 g gewünschter Verbindung (42,8% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gewaschen.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1.41 (18H, s), 7.37 (2H, s), 7.76 (2H, s), 12.44 (1H, bs).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3620, 3440( 2960, 1740, 1690, 700, 650.
    • ii) Synthese von 4-[4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylen-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 5,0 g (15,0 mMol) 5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylen-2,4-thiazolidindion und 3,02 g (15,0 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,24 ml (15,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2:1) und Umkristallisation (Lösungsmittel: Essigsäureethylester-Ether) unter Ergeben von 3,83 g gewünschter Verbindung (51,3% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;S&sub2;,
  • Ber. : C; 65.03, H; 6.87, N; 5.62.
  • Gef. : C; 64.92, H; 6.78, N; 5.48.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.47 (18H, s), 1.67-1.95 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.80 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.73 (1H, s), 7.11 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 7.37 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.39 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz).
  • IR (KBr-) cm&supmin;¹: 2950, 1740, 1680, 1580, 1130, 800, 740.
    • Beispiel 72 Synthese von 4-(2,4-Thiazolidindionmethylthio)pyridin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 702,9 mg (2,92 mMol) 4-(2,4-Thiazolidindionmethylthio)pyridin in 30 ml Methanol wurden 70 ml 10% Salzsäure- Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Lösungsmittel: Ethanol- Ether) unter Ergeben von 689,9 mg gewünschter Verbindung (84,9% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub9;H&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2; HCl,
  • Ber. : C; 39.06, H; 3.28, N; 10.12.
  • Gef. : C; 38.85, H; 2.99, N; 10.10.
  • NMR (200 MHz, D&sub2;O,Bez.=4.80 ppm von HDO) δ: 4.18 (2H, s), 5.38 (2H, s), 8.05 (2H, bd, J=7.2 Hz), 8.50 (2H, bd, J=7.2 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1670, 1625, 1370, 1140, 800.
    • Beispiel 73 Synthese von 4-[4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylenrhodanin]butylthio]pyridin i) Synthese von 5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)methyenrhodanin
  • Einer Lösung von 14,6 g (110 mMol) Rhodanin und 25,7 g (110 mMol) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in 150 ml Ethanol wurden 1,08 ml (11,0 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert und mit kaltem Ethanol unter Ergeben von 26,71 g gewünschter Verbindung (69,7% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gewaschen.
  • Anal. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub2;S&sub2;,
  • Ber.: C; 61.86, H; 6.63, N; 4.01.
  • Gef. : C; 61.95, H; 6.50, N; 3.96.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1.42 (18H, s), 7.37 (2H, s), 7.69 (1H, s), 7.76 (1H, s), 12.44 (1H, s).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3620, 2960, 1700, 1580, 1420, 1180, 690, 660.
    • ii) Synthese von 4-[4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylenrhodanin]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 5,24 g (15,0 mMol) 5-(3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxyphenyl)methylenrhodanin und 3,02 g (15,0 mMol) 4-(4- Chlorbutylthio)pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,24 ml (15,0 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 1:1) und Umkristallisation (Lösungsmittel: Essigsäureethylester-Ether) unter Ergeben von 2,21 g gewünschter Verbindung (28,6% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub3;,
  • Ber. C; 63.00, H; 6.66, N; 5.44.
  • Gef. : C; 62.89, H; 6.79, N; 5.35.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.48 (18H, s), 1.71-2.03 (4H, m), 3.04 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.18 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.79 (1H, s), 7.11 (2H, bd, J=6.4 Hz), 7.36 (2H, s), 7.72 (1H, s), 8.40 (2H, bd, J=6.4 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1705, 1580, 1160, 800.
    • Beispiel 74 Synthese von 4-(5,5-Dimethyloxazolidin-2,4- dionmethylthio)pyridin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 627,2 mg (2,49 mMol) 4-(5,5-Dimethyloxazolidin- 2,4-dionmethylthio)pyridin in 30 ml Methanol wurden 70 ml 10% Salzsäure-Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Lösungsmittel: Ethanol-Ether) unter Ergeben von 631,5 mg gewünschter Verbindung (88,0% Ausbeute, weiße Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;S HCl,
  • Ber. C; 45.76, H; 4.54, N; 9.70.
  • Gef.: C; 45.62, H; 4.60, N; 9.66.
  • NMR (200 MHz, D&sub2;O, ref=4.80 ppm of HDO) δ: 1.57 (6H, s), 5.38 (2H, s), 8.07 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.54 (2H, d, J=7.2 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1745, 1620, 1595, 1480, 815, 780.
    • Beispiel 75 Synthese von 4-(Saccharinmethylthio)pyridin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 589,9 mg (1,93 mMol) 4-(Saccharinmethylthio)pyridin in 30 ml Methanol wurden 70 ml 10% Salzsäure-Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Lösungsmittel: Ethanol-Ether) unter Ergeben von 607,6 mg gewünschter Verbindung (91,7% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • Anal. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;S HCl,
  • Ber.: C; 45.55, H; 3.23, N; 8.17.
  • Gef. : C; 45.45, H; 3.33, N; 8.17.
  • NMR (200 MHz, D&sub2;O,Bez.=4.80 ppm von HDO) δ: 5.67 (2H, s), 7.90-8.07 (6H, m), 8.55 (2H, bd, J=7.0 Hz).
  • IR (KBr) cm 1: 3040, 2980, 1735, 1630, 1595, 1355 1285, 1250, 1180, 800, 760.
    • Beispiel 76 Synthese von 3-[3-(2-Pyridylthio)propyl]-2H-1,3-benzoxazin-2- thion-4(3H)-on
  • Einer Lösung von 1,153 g (4,00 mMol) 2-[3-(2-Hydroxybenzoylamino)propylthio]pyridin in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,426 g (8,00 mMol) 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Hexan = 1:4) unter Ergeben von 0,72 g gewünschter Verbindung (54,5% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt; Schmp. 83-84ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub2;,
  • Ber.: C; 58.16, H; 4.27, N; 8.48.
  • Gef. : C; 58.05, H; 4.21, N; 8.33.
  • (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.25 (2H, m), 3.30 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.62 (2H, m), 6.97 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8 Hz), 7.32-7.53 (3H, m), 7.74 (1H, m), 8.08 (1H, m), 8.38 (1H, m).
    • Beispiel 77 Synthese von 3-[3-(2-Pyridylthio)propyl]-2H-1,3-benzoxazin- 2,4(3H)-dion
  • Einer Lösung von 1,153 g (4,0 mMol) 2-[3-(2-Hydroxybenzoylamino)propylthio]pyridin in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,30 g (10,0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Hexan = 1:3) unter Ergeben von 1,07 g gewünschter Verbindung (85,1% Ausbeute, farblose viskose Flüssigkeit) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.16 (2H, m), 3.26 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, t, J=7 Hz), 6.95 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.24-7.50 (3H, m), 7.71 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=8, 1.6 Hz), 8.34 (1H, m).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 1760, 1700, 1685, 1620, 1585.
    • Beispiel 78 Synthese von 4-[4[5-(3-Thienyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,41 g (5,0 mMol) 4-[4-(2,4-Thiazolidindion)butylthio]pyridin und 0,44 ml (5,0 mMol) 3-Thiophencarbaldehyd in 50 ml Ethanol wurden 0,05 ml (0,5 mMol)Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,43 g gewünschter Verbindung (76,0% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.68-1.94 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J=1.2, 5.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J=3.0, 5.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.4, 3.0 Hz), 7.90, (1H, s), 8.39 (2H, s).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3100, 2950, 1730, 1680, 1610, 1360, 1120, 780, 710, 620, 545.
    • Beispiel 79 Synthese von 4-[4-[5-(4-Pyridyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,41 g (5,0 mMol) 4-[4-(2,4-Thiazolidindion)butylthio]pyridin und 0,48 ml (5,0 mMol) 4-Pyridincarbaldehyd in 50 ml Ethanol wurden 0,05 ml (0,5 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester zu Essigsäureethylester/Ethanol = 20:1 bis 10:1) unter Ergeben von 0,666 g gewünschter Verbindung (35,9% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.68-1.98 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.82 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.11 (2H, d, J=5.3 Hz), 7.35 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.79 (1H, s), 8.39 (2H, s), 8.75 (2H, d, J=4.5 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3030, 2950, 1745, 1680, 1575, 1350, 1130, 805, 710, 650, 540.
    • Beispiel 80 Synthese von 4-[4-[5-(3-Pyridyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,41 g (5,0 mMol) 4-[4-(2,4-Thiazolidindion)butylthio]pyridin und 0,47 ml (5,0 mMol) 3-Pyridylcarboxaldehyd in 50 ml Ethanol wurden 0,05 ml (0,5 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 0,932 g gewünschter Verbindung (50,2% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.70-1.98 (4H, m), 3.04 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.82 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.12 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 7,44 (1H, dd, J=4.6, 8.0 Hz), 7.81 (1H, ddd, J=1.8, 2.0, 8.0 Hz), 7.88 (1H, s), 8.40 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.66 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.79 (1H, d, J=2.2 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3030, 2840, 1740, 1675, 1610, 1365, 1130, 800, 705.
    • Beispiel 81 Synthese von 4-[4-[5-(2-Pyridyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,41 g (5,0 mMol) 4-[4-(2,4-Thiazolidindion)butylthio]pyridin und 0,48 ml (5,0 mMol) 2-Pyridincarbaldehyd in 50 ml Ethanol wurden 0,05 ml (0,5 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 1:1) unter Ergeben von 1,49 g gewünschter Verbindung (80,2% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.67-1.94 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.10 (2H, dd, J=1.4, 4.8 Hz), 7.28 (1H, ddd, J=1.0, 4.8, 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, H=1.8, 7.6, 7.8 Hz), 7.79 (1H, s), 8.38 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3040, 2950, 1730, 1670, 1575, 1390, 1130, 800, 710, 540.
    • Beispiel 82 Synthese von 4-[4-(5-Nonylmethylen-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin-hydrochlorid i) Synthese von 4-[4-(5-Nonylmethylen-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 1,41 g (5,0 mMol) 4-[4-(2,4-Thiazolidindion)butylthio)pyridin und 0,94 ml (5,0 mMol) 1-Decanal in 50 ml Ethanol wurden 0,05 ml (0,5 mMol) Piperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 5:1 bis 1:1) unter Ergeben von 1,97 g gewünschter Verbindung (93,7% Ausbeute, gelbes Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22-1.30 (12H, m), 1.46-1.60 (2H, m), 1.68-1.88 (4H, m), 2.23 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.02 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J=4.6 Hz), 8.40 (2H, s).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3030, 2925, 2850, 1740, 1690, 1580, 1480, 1350, 800, 735, 710.
    • ii) Synthese von 4-[4-(5-Nonylmethylen-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 1,83 g (4,35 mMol) vorstehendern freiem Amin in 40 ml Methanol wurden 200 ml 10% Salzsäure/Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ether unter Ergeben von 1,50 g gewünschtem Produkt (75,4% Ausbeute, weißer Feststoff) gewaschen.
  • NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ: 0.93 (3H, m), 1.32 (12H, m), 1.55 (2H, m), 1.77 (4H, m), 2.21 (2H, m), 3.21 (2H1 m), 3.74 (2H, m), 7.04 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.45 (2H, d, J=6.0 Hz).
    • Beispiel 83 Synthese von 2-[4-[5-(2-Thienyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,11 g (10,0 mMol) 5-(2-Thienyl)methylen-2,4- thiazolidindion und 2,02 g (10,0 mMol) 2-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 1,50 ml (10,0 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 3:1 bis 2:1) unter Ergeben von 1,40 g gewünschter Verbindung (37,3% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.68-1.94 (4H, m), 3.22 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=1.0, 4.8, 7.2 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=1.6, 8.0, 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J=1.4, 4.0 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1730, 1665, 1600, 1350, 1130, 755.
    • Beispiel 84 Synthese von 3-[4-[5-(2-Thienyl)inethylen-2,4-thiazolidind]on]butylthio] pyridin i) 3-(4-Chlorbutylthio)pyridin
  • Einer Lösung von 2,73 g (15 mMol) 3-(N,N-Dimethylaminocarbamoylthio)pyridin in 30 ml Methanol wurden 16,5 ml (33 mMol) 2 N wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der pH des Reaktionsgemisches mit 1 N Salzsäure auf etwa 5 eingestellt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
  • Einer Lösung dieses rohen Produktes (3-Mercaptopyridin) und 4,18 ml (30 mMol) Triethylamin in 30 ml Ethanol wurden 3,46 ml (30 mMol) 4-Brom-1-chlorbutan zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Losung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 5:1 bis 1:1) unter Ergeben von 2,09 g gewünschter Verbindung (69,1%, gelbes Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.74-2.01 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7.68 (1H, ddd, J=1.4, 1.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J=1.4, 4.8 Hz), 8.59 (1H, d, J=1.8 Hz).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3035, 2955, 2865, 1560, 1465, 1405, 1110, 1020, 795, 705, 650, 620.
    • ii) Synthese von 3-[4-[5-(2-Thienyl)methylen-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,11 g (10,0 mMol) 5-(2-Thienyl)methylen-2,4- thiazolidindion und 2,02 g (10,0 mMol) 3-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 1,50 ml (10,0 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Lösungsmittel: Chloroform/Essigsäureethylester/Diethylether) unter Ergeben von 2,18 g Produkt (57,9% Ausbeute, blaßbraune Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.62-1.94 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.69 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.18-7.22 (2H, in), 7.42 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.59 (1H, s).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1740, 1670, 1600, 1350, 1120, 720.
    • Beispiel 85 Synthese von 4-[4-(5-Isopropyliden-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin i) 5-Isopropyliden-2,4-thiazolidindion
  • In einen mit einer Dehydratisierungsapparatur ausgestatteten 300-ml-Kolben wurden 10,0 g (90 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 15 ml (225 mMol) Aceton eingebracht und 100 ml Benzol wurden hinzugesetzt. Dieser Suspension wurden nacheinander 0,5 ml (5 mMol) Piperidin und 0,25 ml (4 mMol) Eisessig zugesetzt und das Gemisch wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Obschon der Rückstand aus Ethanol/Chloroform/Ether umkristallisiert wurde, war es nicht möglich, das Produkt vorn Ausgangsmaterial (2,4-Thiazolidindion) abzutrennen. Bei der nachfolgenden Reaktion wurde dieses Gemisch (Ausgangsmaterial : gewünschtes Produkt = 1:1,14, 4,55 g) ohne weitere Reinigung verwendet.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1.94 (3H, s), 2.34 (3H, s), 12.06 (1H, s).
    • ii) 4-[4-(5-Isopropyliden-2,4-thiazolidindion)butylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 2,60 g (18,8 mMol) vorstehendem Gemisch und 3,79 g (18,8 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,81 ml (18,8 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- 7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 2:1 bis 1:1 bis 1:2 zu Essigsäureethylester) unter Ergeben von 1,98 g gewünschtem Produkt (61,4%, blaßgelbes Pulver) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.68-1.86 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.71 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=6.2 Hz), 8.38 (2H, s).
    • Beispiel 86 Synthese von 4-[(Isoindolin-1-on-2-yl)methylthio]pyridin
  • Einer Lösung von 681 mg (2,5 mMol) 4-[(3-Hydroxyisoindolin-1-on 2-yl)methylthio]pyridin in 6 ml Trifluoressigsäure wurden 0,30 g (7,93 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltes Wasser gegossen und wäßriger Ammoniak wurde zugesetzt, um das Gemisch basisch zu machen, gefolgt von der Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Lösungsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 350 mg gewünschtem Produkt (54,6% Ausbeute, farblose Säulen) gereinigt; Schmp. 131-132ºC.
  • Anal. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;OS,
  • Ber. : C; 65.60, H; 4.72, N; 10.93.
  • Gef. : C; 65.31, H; 4.64, N; 10.71.
    • Beispiel 87 Synthese von 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]chinazolin-2(1H)-thion- 4(3H)-on
  • Einer Lösung von 1,50 g (4,0 mMol) 4-[4-(2-Aminobenzoylamino)butylthio]pyridin-dihydrochlorid in 10 ml Methanol wurden 4,2 ml (8,4 mMol) 2N wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das sich daraus ergebende freie Amin wurde in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden einer Lösung des vorstehenden freien Amins in 20 ml Tetrahydrofuran 1,43 g (8, mMol) 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Chloroform/Essigsäureethylester unter Ergeben von 614 mg (44,8% Ausbeute, blaßbraunes Pulver) gewaschen.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1.64-1.94 (4H, m), 3.12 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.44 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.25 (2H, dd, J=1.4, 4.6 Hz), 7.29-7.41 (2H, m), 7.74 (1H, dt, J=1.4, 8.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 8.34 (2H, dd, J=1.4, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1675, 1590, 1405, 1160, 760, 720.
    • Beispiel 88 Synthese von 3-[3-(4-Pyridylthio)propyl)chinazolin-2,4(1H,3H)dion
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden einer Lösung von 718 mg (2,5 mMol) 4-[3-(2-Aminobenzoylamino) propylthio]pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran 811 mg (5,0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Chloroform/Ether unter Ergeben von 514 mg gewünschtem Produkt (65,7% Ausbeute, weiße Kristalle) umkristallisiert.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1.97 (2H, quint., J=7.2 Hz), 3.12 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.05 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.16- 7.27 (4H, m), 7.65 (1H, dt, J=1.4, 6.6 Hz), 8.35 (2H, d, J=6.0 Hz), 11.43 (1H, s)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1660, 1585, 1460, 1410, 805, 760, 720.
    • Beispiel 89 Synthese von 3-[3-(4-Pyridylthio)propyl]chinazolin-2(1H)-thion-4(3H)
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden einer Lösung von 1,48 g (5,15 mMol) 4-[3-(2-Aminobenzoylamino)propylthio]pyridin in 30 ml Tetrahydrofuran 1,84 g (10,3 mMol) 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Chloroform/Ether unter Ergeben von 1,16 g gewünschtem Produkt (68,5% Ausbeute, blaßbraune Kristalle) gewaschen.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 2.09 (2H, quint., J=7.6 Hz), 3.16 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.27 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz), 7.30-7.42 (2H, m), 7.74 (1H, ddd, J=1.5, 7.0, 7.2 Hz), 7.67 (1H, dd; J=1.4, 8.0 Hz), 8.36 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 2920, 2850, 1685, 1625, 1585, 1410, 1140, 760, 720.
    • Beispiel 90 Synthese von 3-[4-(2-Pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)dion
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden einer Lösung von 452 mg (1,5 mMol) 2-[4-(2-Aminobenzoylamino)butylthio]pyridin in 20 ml Tetrahydrofuran 486 mg (3,0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform/Ether unter Ergeben von 337 mg gewünschtem Produkt (68,8% Ausbeute, weiße Kristalle) umkristallisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.75-1.99 (4H, m), 3.25 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.15 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J=1.2, 5.0, 7.2 Hz), 7.12-7.23 (3H, m), 7.44 (1H, ddd, J=2.0, 7.8, 8.0 Hz), 7.96 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 8.39 (1H, m), 10.32 (1H, s).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3190, 1720, 1635, 765.
    • Beispiel 91 Synthese von 3-[4-(2-Pyridylthio)butyl]chinazolin-2(1H)-thion-4(3H)-on
  • Einer Lösung von 1,94 g (5,18 mMol) 2-[4-(2-Aminobenzoylamino)butylthio]pyridin-dihydrochlorid in 10 ml Methanol wurden 6,5 ml (13,0 mMol) 2N wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das sich daraus ergebende freie Amin wurde in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden einer Lösung des freien Amins in 20 ml Tetrahydrofuran 1,43 g (8,0 mMol) 1,1'-Thiocarbonyldumidazol zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform/Ether unter Ergeben von 0,856 g (62,2% Ausbeute, blaßbrauner Feststoff) umkristallisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.76-2.08 (4H, m), 3.25 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.56 (2H, t, J=7.8 Hz), 6.95 (1H, ddd, J=1.0, 5.0, 7.2 Hz), 7.09-7.18 (2H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, ddd, J=1.4, 7.41 8.0 Hz), 7.61-7.70 (1H, m), 8.13. (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 8.39-8.43 (1H, m), 10.82 (1H, s).
    • Beispiel 92 Synthese von 1,3-Bis[3-(4-pyridylthio)propyl]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion-dihydrochlorid i) Synthese von 1,3-Bis[3-(4-pyridylthio)propyl]chinazolin-12,4(1H,3H)-dion
  • Einer Lösung von 1,62 g (10 mMol) Benzoylenharnstoff und 1,88 g (10 mMol) 4-(3-Chlorpropylthio)pyridin in 50 ml Dimethylformamid wurden 1,65 ml (11 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Ethanol = 25:1 bis 10:1 bis 2:1) gereinigt. Zuerst wurden 0,973 g 3-[3-(4-Pyridylthio)propyl]chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion (31,1% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) erhalten und anschließend wurden 0,487 g gewünschtes Produkt erhalten (10,4% Ausbeute, gelbes Öl).
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.04-2.24 (4H, m), 3.02- 3.16 (4H, m), 4.27-4.35 (4H, m), 7.08-7.30 (6H, m), 7.62 (1H, ddd, J=1.8, 7.0, 7.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 8.35-8.41 (4H, m).
    • ii) Synthese von 1,3-Bis[3-(4-pyridylthio)propyl]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion-dihydrochlorid
  • Einer Lösung von 150 mg (0,323 mMol) vorstehendem freiem Amin in 15 ml Methanol wurden 30 ml 10% Salzsäure/Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Lösungsmittel: Ethanol/Ether) unter Ergeben von 80,0 mg gewünschtem Produkt (46,1% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ: 2.11-2.30 (4H, m), 3.27-3.50 (4H, m), 4.10-4.40 (4H, m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.73-7.82 (5H, m), 8.02 (1H, t, J=7.0 Hz), 8.39 (4H, d, J=6.6 Hz).
    • Beispiel 93 Synthese von 1,3-Bis[4-(2-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
  • Einer Lösung von 1,62 g (10 mMol) Benzoylenharnstoff und 2,02 g (10 mMol) 2-(4-Chlorbutylthio)pyridin in 50 ml Dimethylformamid wurden 1,65 ml (11 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestil liert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 2:1 bis 1:2) gereinigt. Zuerst wurden 221 mg gewünschtes Produkt erhalten (4,6% Ausbeute, gelbes Öl) und anschließend wurden 292 mg 3-[4-(2- Pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4 (1H,3H)-dion erhalten (8,9% Ausbeute, weiße Kristalle).
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.76-1.94 (8H, m), 3.18- 3.29 (4H, m), 4.08-4.20 (4H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.12- 7.23 (4H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.63 (1H, ddd, J=1.6, 7.0, 7.4 Hz), 8.22 (1H, dd,. J=1.8, 8.0 Hz), 8.37-8.42 (2H, m).
    • Beispiel 94 Synthese von 1-(4-Pyridylthio)methyl-3-[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion-dihydrochlorid i) Synthese von 1-(4-Pyridylthio)methyl-3-[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
  • Einer Lösung von 491 mg (1,5 mMol) 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion und 287 mg (1,8 mMol) 4-Chlormethylthiopyridin in 15 ml Dimethylformamid wurden 0,27 ml (1,8 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Blitzsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 2:1 bis 4:1 zu Essigsäureethylester) unter Ergeben von 0,315 g gewünschtem Produkt (46,7% Ausbeute, farbloses Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.68-1.90 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.10 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.72 (2H, s), 7.10 (2H, dd, J=1.5, 4.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (1H, dt, J=1.0, 7.0 Hz), 7.42 (2H, dd, J=1.6, 4.5 Hz), 7.72 (1H, ddd, J=1.8, 7.0, 7.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 8.35 (2H, dd, J=1.4, 4.8 Hz), 8.48 (2H, dd, J=1.6, 4.6 Hz).
  • IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3030, 2960, 1705, 1660, 1575, 1480, 1400, 1260, 805, 760, 710.
    • Synthese von 1-(4-Pyridylthio)methyl-3-[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion-dihydrochlorid
  • Einer Lösung von 200 mg (0,44 mMol) vorstehendem freiem Amin in 10 ml Methanol wurden 50 ml 10% Salzsäure/Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Lösungsmittel: Ethanol/Ether) unter Ergeben von 183 mg gewünschtem Produkt (78,8% Ausbeute, weiße Kristalle) gereinigt; Schmp. 148-150ºC.
    • Beispiel 95 Synthese von 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2(1H)thion-4(3H)-on-dihydrochlorid i) Synthese von 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin- 2(1H)-thion-4(3H)-on
  • Einer Lösung von 515 mg (1,5 mMol) 3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]chinazolin-2(1H)-thion-4(3H)-on und 332 mg (1,65 mMol) 4-(4- Chlorbutylthio)pyriding in 15 ml Dimethylformamid wurden 0,25 ml (1,65 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Blitzsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Ethanol = 25:1 bis 10:1 (unter Ergeben von 0,694 mg gewünschtem Produkt (97,1% Ausbeute, farbloses Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.78-2.06 (8H, m), 3.02- 3.11 (4H, m), 3.34 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.17 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.12 (4H, d, J=5.4 Hz), 7.35-7.52 (2H, m), 7.69 (1H, ddd, J=1.4, 7.0, 7.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 8.40 (4H, s).
  • IR (unverdünnt cm&supmin;¹: 2960, 1700, 1655, 1480, 1400, 1100, 760, 695.
    • ii) Synthese von 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin- 2(1H)-thion-4(3H)-on-dihydrochlorid
  • Einer Lösung von 449 mg (0,94 mMol) freiem Amin in 30 ml Methanol wurden 100 ml 10% Salzsäure/Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Lösungsmittel:Ethanol/Ether) unter Ergeben von 450 mg gewünschten Produkt (86,9% Ausbeute, weiße Kristalle) gereinigt; Schmp. 87-89ºC.
    • Beispiel 96 Synthese von 1,3-Bis[3-[4-pyridylthio)propyl]chinazolin-2(1H)- thion-4(3H)-on
  • Einer Lösung von 494 mg (1,5 mMol) 3-[4-(4-Pyridylthio)propyl]- chinazolin-2(1H)-thion-4-(3H)-on und 338 mg (1,8 mMol) 4-(3- Chlorpropylthio)pyridin in 15 ml Dimethylformamid wurden 0,27 ml (1,8 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur und 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmitte: Essigsäureethylester/Ethanol = 25:1 bis 10:1 bis 5:1) unter Ergeben von 0,73 g gewünschten Produkt (100% Ausbeute, gelbes Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCDl&sub3;) δ; 2.21 (4H, Quint., J=6.8 Hz), 3.12 (4H, q, J=7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.12 (4H, s), 7.35-7.51 (2H, m), 7.70 (1H, ddd, J=1.6, 7.0, 7.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J=1.6, 7.8 Hz), 8.38 (4H, s).
    • Beispiel 97 Synthese von 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]-5,5-dimethylhydantoin-dihydrochlorid i) Synthese von 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]-5,5-dimethylhydantoin
  • Einer Suspension von 96 mg (2,4 mMol) 60% Natriumhydrid (ölig) in 15 ml Dimethylformamid wurden 586 mg (2,0 mMol) 3-[4-(4- Pyridylthio)butyl]-5,5-dimethylhydantoin zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurden 807 mg (4,0 mMol) 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Ethanol = 10:1) unter Ergeben von 0,74 g gewünschtem Produkt (80,7% Ausbeute, gelbes Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.37 (6H, 5), 1.68-1.88 (8H, m), 2.98-3.07 (4H, m), 3.29 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.12 (4H, d, J=4.6 Hz), 8.39 (4H, s).
  • JR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3030, 2935, 1760, 1700, 1575, 1455, 800, 710.
    • ii) Synthese von 1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]-5,5-dimethylhydantoin-dihydrochlorid
  • Einer Lösung von 0,68 g (1,48 mMol) vorstehendem freiem Amin in 30 ml Methanol wurden 50 ml 10% Salzsäure/Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von 0,91 g gewünschtem Produkt (100% Ausbeute, gelbes Öl) abdestilliert.
  • NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ: 1.40 (6H, s), 1.76-1.88 (8H, m), 3.23-3.32 (4H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.57 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.80 (4H, dd, J=1.4, 7.2 Hz), 8.42 (4H, d, J=7.0 Hz).
    • Beispiel 98 Synthese von 1,2-Bis-N-propionylamino]benzol-dihydrochlorid i) Synthese von 1,2-Dipropionylaminobenzol
  • Einer Lösung von 3,24 g (30 mMol) o-Phenylendiamin in 9,7 ml (120 mMol) Pyridin wurden bei Raumtemperatur 11,54 ml (90 mMol) Propionsäureanhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde filtriert und mit Ether gewaschen, gefolgt vom Trocknen unter Ergeben von 5,24 gewünschtem Produkt (80,1% Ausbeute, weiße Kristalle).
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1.09 (6H, t, J=7.8 Hz), 2.35 (4H, q, J=7.6 Hz), 7.12 (2H, dd, J=3.4, 6.0 Hz), 7.51 (2H, dd, J=3.4, 6.0 Hz), 9.25 (2H, s).
    • ii) Synthese von 1,2-Bis[N-(4-chlorbutyl)-N-propionylamino]benzol
  • Einer Suspension von 3,27 g (15 mMol) 1,2-Dipropionylaminobenzol, 4,32 ml (37,5 mMol) 4-Brom-1-chlorbutan und 0,96 g (3, mMol) Tetrabutylammoniumbromid in 25 ml Toluol wurden 5,6 ml 50%iges wäßriges Natriumhydroxid bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester = 2:1 bis 1:1 bis 1:2 bis 1:4) unter Ergeben von 0,76 g gewünschtem Produkt (12,6% Ausbeute, weiße Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.09 (6H, t, J=7.8 Hz), 1.58-1.90 (10H, m), 2.07-2.26 (2H, m), 2.69-2.83 (2H, m), 3.51 (4H, t, J=5.5 Hz), 4.24-4.40 (2H, m), 7.20 (2H, dd, J=3.6, 6.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J=3.6, 6.0 Hz).
    • iii) Synthese von 1,2-Bis[N-[4-(4-pyridylthio)butyl]-N-propionylamino]benzol
  • Einer Lösung von 525 mg (4,7 mMol) 4-Mercaptopyridin und 265 mg (4,7 mMol) Kaliumhydroxid in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden 760 ing (1,89 mMol) 1,2-Bis[N-(4-chlorbutyl)-N-propionylamino]benzol bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester zu Essigsäureethylester/Ethanol = 20:1 bis 10:1 bis 5:1) unter Ergeben von 0,84 g gewünschtem Produkt (81,0% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.62-1.74 (8H, m), 1.82 (6H, s), 2.84-2.99 (6H, m), 2.84-2.99 (6H, m), 4.22-4.38 (2H, m), 7.08 (4H, d, J=5.8. Hz), 7.14 (2H, dd, J=3.6, 5.8 Hz), 7.42 (2H, dd, J=3.6, 5.8 Hz), 8.38 (4H, s)
    • iv) Synthese von 1,2-Bis[N-[4-(4-pyridylthio)butyl]-N-proprionylamino]benzol-dihydrochlorid
  • Einer Lösung von 840 mg (1,53 mMol) 1,2-Bis[N-[4-(4-pyridylthio)butyl]-N-propionylamino]benzol in 20 ml Methanol wurden 80 ml 10% Salzsäure/Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether unter Ergeben von 707 mg gewünschtem Produkt (74,1% Ausbeute, blaßgelbe Kristalle) umkristallisiert.
  • NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.80 1.15 (3H, m), 1.62-1.95 (10H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.74- 2.90 (2H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 4.04-4.36 (2H, m), 7.22- 7.52 (4H, m), 7.69-7.73 (4H, m), 8.32-8.37 (4H, m).
    • Bezugsbeispiel 2 Synthese von 4-[3-(t-Butoxycarbonylainino)propylsulfinyl]pyridin
  • Einer Lösung von 4,03 g (15,0 mMol) 4-[3-(t-Butoxycarbonylamino)propylthio]pyridin in 100 ml Methylenchlorid wurden 3,05 g (15,0 mMol) m-Chlorperbenzoesäure unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde zweimal mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Ethanol = 10:1) unter Ergeben von 3,37 g gewünschter Verbindung (78,9% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt.
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.43 (9H, s), 1.50-2.30 (2H, m), 2.60-3.10 (2H, m), 3.26 (2H, m), 4.84 (1H, br), 7.54 (2H, m), 8.78 (2H, m)
    • Bezugsbeispiel 3 Synthese von 4-[3-(t-Butoxycarbonylamino)propylsulfonyl]pyridin
  • Einer Lösung von 4,03 g (15,0 mMol) 4-[3-(t-Butoxycarbonylamino)propylthio]pyridin in 100 ml Methylenchlorid wurden 6,70 g (33,0 mMol) in-Chlorperbenzoesäure unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) unter Ergeben von 3,68 g gewünschter Verbindung (81,6% Ausbeute, farblose Kristalle) gereinigt.
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.40 (9H, s), 1.75-2.13 (2H, m), 3.06-3.38 (4H, m), 4.70 (1H, br), 7.75 (2H, m), 8.90 (2H, m).
    • Bezugsbeispiel 4 Synthese von 4-(4-Chlorbutylthio)pyridin
  • Einer Suspension von 33,35 g (0,30 mMol) 4-Mercaptopyridin und 51,44 g (0,30 Mol) 1-Brom-4-chlorbutan in 500 ml Ethanol wurden 41,9 ml (0,30 Mol) Triethylamin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dein Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiuinsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Hexan = 1:1) unter Ergeben von 54,27 g gewünschter Verbindung (89,7% Ausbeute, farbloses Öl) gereinigt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.92 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.59 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.12 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 8.40 (2H, dd, J=4.0, 1.6 Hz).
    • Bezugsbeispiel 5 Synthese von 4-(3-Chlorpropylthio)pyridin
  • Die gewünschte, Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.17 (2H, m), 3.17 (2H, t, J=7 Hz), 3.70 (2H, t, J-6 Hz), 7.14 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz), 8.42 (2H, dd, J=4.6, 1.6 Hz).
    • Bezugsbeispiel 6 Synthese von 4-(2-Chlorethylthio)pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3.34 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.70 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.15 (2H, dd, J=1.6, 4.4 Hz), 8.45 (2H, dd, J=1.4, 4.4 Hz).
    • Bezugsbeispiel 7 Synthese von 2-(4-Chlorbutylthio)pyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben synthetisiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.70-2.05 (4H, m), 3.21 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.58 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.98 (1H, ddd, J=1.2, 5.01 7.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.48 (1H, ddd, J=1.8, 7.2, 7.8 Hz), 8.40-8.45 (1H, m).

Claims (21)

1. Verwendung eines Pyridinderivates der Formel (I):
wobei R ein gegebenenfalls substituierter Pyridinring ist, X ein Sauerstoffatom oder -S(O)n- ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist, A ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist, dessen verzweigter Rest einen Substituenten haben kann, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R&sub3; und R&sub4; mit der Carbamoylgruppe oder der Thiocarbarnoylgruppe, an die sie gebunden sind, verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe gebildet wird, oder einer von R&sub3; und R&sub4; an A gebunden ist, um einen Ring zu bilden (wobei der ungebundene R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist und der ungebundene R&sub4; ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe ist), oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erzeugung einer entzündungshemmenden, fiebersenkenden, schinerzlindernden, antiallergischen, immunitätsheminenden, immunomodulierenden oder das Exprimieren eines adhäsiven Proteins hemmenden Wirkung.
2. Pyridinderivat der Formel (III):
wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaininogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe oder eine Aralkylaininogruppe sind, X ein Sauerstoffatom oder -S(O)n- ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist; A ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist, dessen verzweigter Rest einen Substituenten haben kann, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschiedene sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe sind oder R&sub5; und R&sub6; verbunden sind, wodurch eine Gruppe der Formel:
gebildet wird, wobei R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder eine bicyclische heterocyclische Gruppe sind, oder R&sub7; und R&sub8; verbunden sind, wodurch ein Ring gebildet wird, B&sub1; -(CH&sub2;)p-, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder eine Gruppe der Formel:
ist, wobei R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist, oder dessen Salz oder Solvat.
3. Pyridinderivat nach Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe sind, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Y ein Sauerstoffatom ist, A ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffrest ist, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder R&sub5; und R&sub6; verbunden sind, wodurch eine Gruppe der Formel:
gebildet wird, wobei R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder eine bicyclische heterocyclische Gruppe sind, B&sub1; -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -C(=O)-CH&sub2;- oder -C(=O)-NR&sub9;- ist, wobei R&sub9; wie in Anspruch 2 definiert ist.
4. Pyridinderivat nach Anspruch 3, wobei R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom sind, A ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist, B&sub1; -C(= O)-S- oder -C(=O)-NR&sub9;- ist.
5. Pyridinderivat nach Anspruch 2, ausgewählt aus:
4-[4-(5-Benzyliden-2,4-thiazolidindion)-butylthio]pyridin;
4-[4-[5-(4-Chlorbenzyliden)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin;
4-[4-[5-(2-Thienylmethylen)-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin;
4-[4-(5-Propylinethylen-2,4-thiazolidindion)-butylthio]pyridin;
4-(5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion)-methylthiopyridin;
4-[4-[5-(4-Pyridyl)methylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin;
4-[4-[5-(3-Pyridyl)inethylen-2,4-thiazolidindion]butylthio]pyridin und
4-[4-(5-Nonylmethylen-2,4-thiazolidindion)-butylthio]pyridinhydrochlorid.
6. Pyridinderivat der Formel (IV):
wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe oder eine Aralkylaininogruppe sind, X ein Sauerstoffatom oder -S(O)n- ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist, A ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist, dessen verzweigter Rest einen Substituenten haben kann, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe der Formel:
ist, die ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist, B&sub2; -(CH&sub2;)p-, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder eine Gruppe der Formel:
ist, wobei R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Aralkylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
ist, wobei R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylgruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe sind, oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; verbunden sind, wodurch ein Ring gebildet wird, oder dessen Salz oder Solvat.
7. Pyridinderivat nach Anspruch 6, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe sind, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, A ein zweiwertiger C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffrest ist, Y ein Sauerstoffatom ist, B&sub2; -(CH&sub2;)p-, -(HO-)CH-, -C(=O)-O-, -C(=S)-O-, SO&sub2;&submin;, -C(=O)- NR&sub9;- oder -C(=S)-NR&sub9;- ist, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist.
8. Pyridinderivat nach Anspruch 7, wobei R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom sind, A ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen ist, B&sub2; -(CH&sub2;)-, -C(=O)-O-, -C (=S)-O-, -SO&sub2;-, -C(=O)-NR&sub9;- oder -C(= S)-NR&sub9;- ist und der Substituent der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe eine Pyridylthiogruppe ist.
9. Pyridinderivat nach Anspruch 6, ausgewählt aus:
3-[3-(4-Pyridylthio)propyl]-2H-1,3-benzoxazin-2-thion- 4(3H)-on;
3-[4-(4-Pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion;
1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4(1H,3H)dion;
3-[4-(4-Pyridylthio)butyl)-2H-1,3-benzoxazin-2-thion- 4(3H)-on;
4-Saccharinmethylthiopyridin;
4-Saccharinmethylthiopyridinhydrochlorid;
1,3-Bis[4-(2-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4-(1H,3H)dion;
1-(4-Pyridylthio)methyl-3-[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2,4-(1H, 3H)-diondihydrochlorid und
1,3-Bis[4-(4-pyridylthio)butyl]chinazolin-2(1H)-thion- 4(3H)-ondihydrochlorid.
10. Pyridinderivat der Formel (V)
wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe sind, X ein Sauerstoffatom oder S(O)n- ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel:
ist, die ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist, oder dessen Salz oder Solvat.
11. Pyridinderivat nach Anspruch 10, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe sind, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
12. Pyridinderivat nach Anspruch 11, wobei R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom sind.
13. Pyridinderivat nach Anspruch 10, das 4-(Phthalimidomethylthio)pyridin oder 4-(Phthalimidomethyloxy)pyridin ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivates der Formel (III):
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, R&sub6;, A, B&sub1;, X und Y wie in Anspruch 2 definiert sind, umfassend die Schritte des:
(a) Umsetzens einer Verbindung der Formel:
wobei E&sub1; Halogen oder eine Austrittsgruppe ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind&sub1; mit einer Verbindung der Formel:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist; oder
(b) wenn R&sub5; und R&sub6; verbunden sind, wodurch die Gruppe der Formel:
gebildet wird, wobei R&sub7; und R&sub8; wie in Anspruch 2 definiert sind, das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivates der Formel (IV):
wobei R&sub1;, R&sub2;, A, B&sub2;,
X und Y wie in Anspruch 6 definiert sind, umfassend die Schritte des:
(a) Umsetzens einer Verbindung der Formel:
wobei E&sub1; Halogen oder eine Austrittsgruppe ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist; oder
(b) wenn B&sub2; -(CH&sub2;)p- ist, wobei p wie oben definiert ist, des Cyclisierens einer Verbindung der Formel:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, durch Dehydratation; oder
(c) wenn B&sub2; -C(=Y)-O-, -C(=Y)-S- oder -C(=Y)-NR&sub9;- ist, wobei R&sub9; und Y wie in Anspruch 6 definiert sind, des Umsetzens einer Verbindung der Formel:
wobei B&sub3; O, S oder -N(R&sub9;)- ist und die anderen Gruppen wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
wobei E&sub3; eine Imidazolylgruppe, eine Chlor- oder Phenoxygruppe ist und die andere Gruppe wie oben definiert ist; oder
(d) wenn Y O ist und B&sub2; -C(-OH)H- ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit Natriumborhydrid, oder
(e) wenn Y O ist und B&sub2; -CH&sub2;- ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit Natriumborhydrid in Trifluoressigsäure; oder
(f) wenn B&sub2; -C(=O)-N(-R&sub9;)- ist, wobei R&sub9; wie oben definiert ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel:
R&sub9;-E&sub1;,
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist.
16. Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivates der Formel (V)
wobei R&sub1;, R&sub2;,
und X wie in Anspruch 10 definiert sind, umfassend die Schritte des:
(a) Umsetzens einer Verbindung der Formel:
wobei X O oder S ist und R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
wobei E&sub1; Halogen oder eine Austrittsgruppe ist und
wie oben definiert ist, wodurch eine Verbindung der Formel (V) erzeugt wird, wobei X O oder S ist; und
(b) - zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V), wobei X S(O) oder S(O)&sub2; ist - anschließend das Umsetzen der Verbindung der Formel (V), wobei X S ist, mit einem Oxidationsmittel.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erzeugung einer entzündungshemmenden, fiebersenkenden, schmerzlindernden, antiallergischen, immunitätshemmenden oder immunomodulierenden Wirkung, umfassend ein Pyridinderivat der in Anspruch 1 definierten Formel (I) oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei das Pyridinderivat ausgewählt wird aus dem der Formel (III) nach Anspruch 2; dem der Formel (IV) nach Anspruch 6 und dem der Formel (V) nach Anspruch 10.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erzeugung einer das Exprimieren eines adhäsiven Proteins hemmenden Wirkung, umfassend ein Pyridinderivat der in Anspruch 1 definierten Formel (I) oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei das Pyridinderivat ausgewählt ist aus dem der Formel (III) nach Anspruch 2; dem der Formel (IV) nach Anspruch 6 und dem der Formel (V) nach Anspruch 10.
21. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Pyridinderivat ausgewählt ist aus dem der Formel (III) nach Anspruch 2; dem der Formel (IV) nach Anspruch 6 und dem der Formel (V) nach Anspruch 10.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
DE4419422A1 (de) * 1994-06-03 1995-12-07 Lautenschlaeger Mepla Werke Kunststoff-Befestigungszapfen, insbesondere für Möbelbeschläge
DE69524598T2 (de) * 1994-06-20 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung
DE4427998A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Saccharinderivate
US5891460A (en) * 1995-06-07 1999-04-06 University Of Southern California University Park Campus Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof
AU6926596A (en) * 1995-08-24 1997-03-19 Basf Aktiengesellschaft N-heterocyclic compounds, intermediate products used to prepare them, agents containing them and their use in antifungal applications
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
AU742981B2 (en) * 1996-12-31 2002-01-17 Salk Institute For Biological Studies, The Treatment of disease states which result from neoplastic cell proliferation using PPAR-upsilon activators and compositions useful therefor
EP0963199A1 (de) * 1996-12-31 1999-12-15 The Salk Institute For Biological Studies Behandlung von krankheitszuständen die durch vermehrung von neoplastischen zellen entstehen durch ppar-gamma aktivatoren und zusammenstellungen die dazu nützlich sind
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
JP2000122808A (ja) * 1998-10-19 2000-04-28 Fujitsu Ltd 入力処理方法及び入力制御装置
US6413995B1 (en) 1999-01-11 2002-07-02 Tsumura & Co. Cinnamamide derivatives and drug compositions containing the same
EP1031564A1 (de) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Hemmer der Nicotinamidmonononukleotide-Bildung und deren Verwendung zur Krebstherapie
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7122542B2 (en) 2003-07-30 2006-10-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7585883B2 (en) * 2004-10-29 2009-09-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines and their uses
JP5042040B2 (ja) 2005-01-26 2012-10-03 アラーガン、インコーポレイテッド 鎮痛活性および／または免疫賦活活性を有する１−アリール−１−ヒドロキシ−２，３−ジアミノ−プロピルアミン、１−ヘテロアリール−１−ヒドロキシ−２，３−ジアミノ−プロピルアミンおよび関連化合物
EP2124562B1 (de) 2007-03-09 2016-04-20 Second Genome, Inc. Bicycloheteroarylverbindungen als px27-modulatoren und ihre verwendungen
US8865909B2 (en) 2008-11-20 2014-10-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Anti-biofilm agents
RS56410B1 (sr) 2009-07-27 2018-01-31 Gilead Sciences Inc Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala
US8748582B2 (en) 2009-10-15 2014-06-10 Monash University Affinity ligands and methods for protein purification
BR112012033402A2 (pt) 2010-07-02 2017-01-24 Gilead Sciences Inc moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos
JP5934787B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (de) 2011-07-01 2018-04-28

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950542A (en) * 1967-02-21 1976-04-13 L'oreal Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea
US3687959A (en) * 1970-05-28 1972-08-29 Exxon Research Engineering Co Alkaryl-alkoxy, aryl-amido derivatives of pyridine
NL7907862A (nl) * 1978-11-02 1980-05-07 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiazolidinederivaten, de bereiding ervan, preparaten die de nieuwe derivaten bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan.
FR2531704B1 (fr) * 1982-08-13 1985-08-09 Sanofi Sa Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
IL69392A (en) * 1982-08-13 1987-01-30 Sanofi Sa N-oxide nicotinamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3407511A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4691017A (en) * 1984-10-05 1987-09-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. 2-hydroxy-and 2-halo-ethylthiopyridine intermediates for preparing antiulcer compounds
HU192875B (en) * 1984-10-05 1987-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
US4833134A (en) * 1986-08-19 1989-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds
US5270309A (en) * 1987-08-12 1993-12-14 Merck Sharp & Dohme Limited Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
MC2029A1 (fr) * 1988-05-16 1990-04-25 Asta Pharma Ag (n-heterocyclyl)-3 diamino-2,6 pyridines substituees et leurs n-oxydes,preparation de ces composes et leur application comme medicaments
US5036083A (en) * 1988-07-15 1991-07-30 Ici Pharma Heterocyclic agents
JPH0459754A (ja) * 1990-06-28 1992-02-26 Fujirebio Inc アミド誘導体
CN1060467A (zh) * 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
FR2680172B1 (fr) * 1991-08-05 1993-11-19 Fabre Medicament Pierre Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique.

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Publication number Publication date
EP0522606A3 (en) 1993-05-05
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DE69219354D1 (de) 1997-05-28

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