JP2000516913A - 細胞増殖抑制剤および免疫抑制剤としてのピリジルアルケン―およびピリジルアルキン―酸アミド類 - Google Patents
細胞増殖抑制剤および免疫抑制剤としてのピリジルアルケン―およびピリジルアルキン―酸アミド類Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式(I)の化合物: {式中、 R1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジ ルオキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチ オ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、 アルキル、特にC1−C6−アルキル、 アルケニル、特にC3−C6−アルケニル、 アルキニル、特にC3−C6−アルキニル、 ヒドロキシアルキル、特にC1−C6−ヒドロキシアルキル、 アルコキシ、特にC1−C6−アルコキシ、 アルケニルオキシ、特にC3−C6−アルケニルオキシ、 アルキニルオキシ、特にC3−C6−アルキニルオキシ、 アルカノイルオキシ、特にC1−C7−アルカノイルオキシ、 アルコキシカルボニルオキシ、特にC2−C7−アルコキシカルボニルオキシ、 アルキルチオ、特にC1−C6−アルキルチオ、 アルケニルチオ、特にC3−C6−アルケニルチオ、 アルキニルチオ、特にC3−C6−アルキニルチオ、 シクロアルキル、特にC3−C8−シクロアルキル、 シクロアルキルオキシ、特にC3−C8−シクロアルキルオキシ、 シクロアルキルチオ、特にC3−C8−シクロアルキルチオ、 アルコキシカルボニル、特にC2−C7−アルコキシカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、特にC2−C7−アルキルアミノルボニル、 ジアルキルアミノカルボニル、特にC3−C13−ジアルキルアミノカルボニル、 または NR5R6[ここで、 R5およびR6は、水素、 アルキル、特にC1−C6−アルキル、 アルケニル、特にC3−C6−アルケニルおよび アルキニル、特にC3−C6−アルキニルから互いに独立して選ばれる]であり、 R2は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジル オキシ、 アルキル、特にC1−C6−アルキル、 アルコキシ、特にC1−C6−アルコキシ、または アルカノイルオキシ、特にC1−C7−アルカノイルオキシであり、 ここでR1とR2は、それらが隣接しているとき、 −(CH2)4−、−(CH=CH)2−および−CH2O −CR7R8−O−[ここで、 R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキル、特にC1−C6−アル キル]から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよい、 R3は水素、ハロゲン、アルキル、特にC1−C6−アルキル、トリフルオロメ チルまたはヒドロキシアルキル、特にC1−C6−ヒドロキシアルキルであり、そ して R4は水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、 アルキル、特にC1−C6−アルキル、 アルケニル、特にC3−C6−アルケニル、 アルキニル、特にC3−C6−アルキニル、 シクロアルキル、特にC3−C6−シクロアルキル、または アルコキシ、特にC1−C6−アルコキシであり、 kは0または1であり、 Aは、少なくとも2以上の炭素原子を有するアルケニレン、特にC2−C6−ア ルケニレンであり、それはC1−C3−アルキル、ヒドロキシ、C1−C3−アルコ キシ、フッ素、シアノまたはフェニルで1〜3回任意に置換されていてもよい、 少なくとも4つの炭素原子を有するアルカジエニレン、特にC4−C6−アルカジ エニレンであり、それはC1−C3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで 1または2回任意に置換されていてもよい、 1,3,5−ヘキサトリエニレンであり、それはC1−C3−アルキル、フッ素、 シアノまたはフェニルで任意に置換されて いてもよい、または エチニレンであり、 Dは、アルキル、特にC1−C6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、 特にC1−C6−アルコキシで1または2回任意に置換されていでもよいアルキレ ン、特にC1−C10−アルキレン、 少なくとも2つの炭素原子を有するアルケニレン、特にC2−C10−アルケニレ ン、それはアルキル、特にC1−C6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ 、特にC1−C6−アルコキシで1または2回任意に置換されていてもよく、ここ で、二重結合は環Eにあってもよい、 少なくとも3つの炭素原子を有するアルキニレン、特にC3−C10−アルキニレ ン、それはアルキル、特にC1−C6−アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ、 特にC1−C6−アルコキシで1または2回任意に置換されていてもよい、および アルキレン、特にC1−C10−アルキレン、少なくとも2つの炭素原子を有する アルケニレン、特にC2−C10−アルケニレンまたは少なくとも3つの炭素原子 を有するアルキニレン、特にC3−C10−アルキニレン、ここで1〜3のメチレ ン単位は各々等配電子的にO、S、NR9、CO、SOまたはSO2で置換されて おり、[ここで、 R9は、水素、アルキル、特にC1−C6−アルキル、アルケニル、特にC3−C6 −アルケニル、アルキニル、特にC3−C6−アルキニル、アシル、特にC1−C6 −アシルまたは アルキルスルホニル、特にC1−C6−アルキルスルホニルから選ばれる] から選ばれ、 Eは、 または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 nおよびpは、互いに独立して、n+p≦4という条件の下にO、1、2また は3であり、そして qは2または3であり、 R10は、水素、アルキル、特にC1−C6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ メチル、カルボキシまたは少なくとも2つの炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、特にC2−C7−アルコキシカルボニルであり、そして R11は、水素、アルキル、特にC1−C6−アルキルまたは窒素原子に隣接する オキソ基であり、ここで R10とR11は任意に一緒になって、炭素数1、2、3、4または5のアルキレ ン鎖、特にC1−C3−アルキレン鎖を形成し、二環式環システムを形成していて もよく、 Gは水素、 G1、G2、G3、G4およびG5から選ばれ、ここで、 G1は残基 −(CH2)r−(CR13R14)s−R12 (G1) [ここで、 rは1〜3の整数または0であり、 sは0または1であり、 R12は水素、アルキル、特にC1−C6−アルキル、少なくとも3つの炭素原子 を有するアルケニル、特にC3−C6−アルケニル、少なくとも3つの炭素原子を 有するアルキニル、特にC3−C6−アルキニル、少なくとも3つの炭素原子を有 するシクロアルキル、特にC3−C8−シクロアルキル、 Nおよび/またはSおよび/またはOからの1または2のヘテロ原子を含み得る 飽和の5〜7員ヘテロ環、 ベンジルまたはフェニル、 Nおよび/またはSおよび/またはOからの1〜3のヘテロ原子を含み得る、直 接またはメチレン基を介して結合している単環式の芳香族5または6員ヘテロ環 、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムであって、連結は芳 香環または水和された環上 に、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムであって、1〜3 の環原子はNおよび/またはSおよび/またはOから選ばれ、連結は芳香環また は水和された環のいずれにあってもよく、直接またはメチレン基を介して存在し 得る から選ばれ、 R13はR12と同じ意味を有するが、独立して選択され、 R14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、単環式の芳香族5ま たは6員のヘテロ環であって、Nおよび/またはSおよび/またはOから選ばれ る1〜3のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムであって、連結は芳 香環または水和された環のいずれにあってもよく、直接またはメチレン基を介し て存在し得る、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムであって、1〜3 の環原子はNおよび/またはSおよび/またはOから選ばれ、連結は芳香環また は水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る から選ばれる] を表わし、 G2は、残基 または [ここで、置換基R12およびR14は上記の意味を有するか、または 基 −NR12R14 は、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環であって、 飽和または不飽和の単環式、4〜8損のヘテロ環であって、必須の窒素原子のほ かに、任意にNおよび/またはSおよび/またはOから選ばれる1または2のヘ テロ原子をさらに含んでいてもよい、または、 8〜16の環原子を有する飽和または不飽和の2または3環式の縮合または架橋 されたヘテロ環であって、必須の窒素原子のほかに、任意にNおよび/またはS および/またはOから選ばれる1または2のヘテロ原子をさらに含んでいてもよ い、 から選ばれる]、 であり、 G3は残基 −SO2−(CH2)rR12 (G3) であり、そして G4は、残基 [ここで、Ar1およびAr2は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナ フチルから選ばれる] であり、 G5は、残基 −COR15 (G5) [ここで、R15はトリフルオロメチル、アルコキシ、特にC1−C6−アルコキシ 、アルケニルオキシ、特にC3−C6−アルケニルオキシ、またはベンジルオキシ から選ばれる] であり、 ここで、置換基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1およびAr2お よび/または環システム−NR12R14中の、いずれのアリール残基および/また は芳香環システムも、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、特にC1 −C6−アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、特にC3−C8−シク ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にC1−C6−ア ルコキシ、アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換された、置換され たアルコキシ、特にC1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メル カプト、アルキルチオ、特にC1−C6−アルキルチ オ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、特にC1−C6−アルコキシカルボニル 、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、特にモノ −C1−C6−アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、特にジ−(C1−C6−アルキ ル)−アミノおよび芳香環または環システム上の2つの隣接基としてのメチレン ジオキシから選ばれる、1〜3の同一または異なる残基で置換されていてもよい 、 ここで、置換基R1からR13のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキ シアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカノイル オキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、 アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキレン、アシル、アルキルスルホニル、 アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコ キシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル 残基の各々は、その構造により、1〜2または4、6、8、10または12炭素 原子および/または2または3〜5、7、9、11または13および/または1 5炭素原子または4、5、6、7、8、9、1、11、12、13、14または 15炭素原子を有してもよい}、ならびに、 それらの立体異性体および/またはその混合物および薬理学的に許容されるそれ らの酸付加塩 (但し、(E)−3−(3−ピリジル)−N−[2−(1−ベンジルピペリジン −4−イル)エチル]−2−プロペンアミド 塩酸塩を除く)。 2. 式(I)の化合物: {式中、 R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル 、C3−C6−アルキニル、トリフルオロメチル、C3−C8−シクロアルキル、 C1−C6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C3−C6 −アルケニルオキシ、C3−C6−アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、C1−C7 −アルカノイルオキシ、C2−C7−アルコキシカルボニルオキシ、C1−C6−ア ルキルチオ、C3−C6−アルケニルチオ、C3−C6−アルキニルチオ、C3−C8 −シクロアルキルオキシ、C3−C8−シクロアルキルチオ、C2−C7−アルコキ シカルボニル、アミノカルボニル、C2−C7−アルキルアミノカルボニル、C3 −C13−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フ ェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、またはNR5R6[ここで、 R5およびR6は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニルおよびC3 −C6−アルキニルから互いに独立して選ばれる] であり、 R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシまたはC1−C7−アルカノ イルオキシであり、 ここで、R1とR2は、それらが隣接しているとき、 −(CH2)4−、−(CH=CH)2−および−CH2O−CR7R8−O−、[ ここで、 R7およびR8は、互いに独立して、水素またはC1−C6−アルキルである] から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよく、 R3は水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチルまたはC1− C6−ヒドロキシアルキルであり、そして R4は水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−アルキ ニル、C3−C6−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはベ ンジルオキシであり、 kは0または1であり、 AはC2−C6−アルケニレンであり、C1−C3−アルキル、ヒドロキシ、C1 −C3−アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで、1〜3回任意に置換さ れていてもよい、 C4−C6−アルカジエニレンであり、C1−C3−アルキル、フッ素、シアノまた はフェニルで、1または2回任意に置換されていてもよい、 1,3,5−ヘキサトリエニレンであり、C1−C3−アルキル、フッ素、シアノ またはフェニルで任意に置換されていてもよい、 エチニレンであり、 Dは、C1−C10−アルキレンであり、C1−C6−アルキル、ヒドロキシまた はC1−C6−アルコキシで1または2回任意に置換されていてもよい、 C2−C10−アルケニレンであり、C1−C6−アルキル、ヒドロキシまたはC1− C6−アルコキシで1または2回任意に置換されていてもよく、ここで二重結合 は環Eにあってもよい、C3−C10−アルキニレンであり、C1−C6−アルキル 、ヒドロキシまたはC1−C6−アルコキシで1または2回任意に置換されていて もよい、そして C1−C10−アルキレン、C2−C10−アルケニレンまたはC3−C10−アルキニ レンの1〜3のメチレン単位はそれぞれ等配電子的にO、S、NR9、CO、S OまたはSO2で置換されており、[ここで、 R9は水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−アルキ ニル、C1−C6−アシルまたはC1−C6−アルキルスルホニルから選ばれる] から選ばれ、 Eは、または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 nおよびpは、n+p≦4という条件の下に互いに独立して、0、1、2また は3であり、そして qは2または3であり、 R10は水素、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ シまたはC2−C7−アルコキシカルボニルであり、そして R11は水素、C1−C6−アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基であり、 ここで、 R10とR11は任意に一緒になって、二環式環システムを形成するC1−C3−ア ルキレン鎖を形成していてもよく、 Gは水素、 G1、G2、G3、G4およびG5から選ばれ、 ここで、G1は残基 −(CH2)r−(CR13R14)s−R12 (G1) [ここで、 rは1〜3の整数または0であり、 sは0または1であり、 R12は水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−アルキ ニル、C3−C8−シクロアルキル、飽和の5〜7員のヘテロ環で、Nおよび/ま たはSおよび/またはOからの1または2のヘテロ原子を含んでいてもよい、 ベンジルまたはフェニル、 単環式の芳香族5または6員のヘテロ環で、Nおよび/またはSおよび/または Oからの1〜3のヘテロ原子を含んでいてもよく、直接またはメチレン基を介し て結合している、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、連結は芳香環ま たは水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムで、1〜3の環原 子はNおよび/またはSおよび/またはOから選ばれ、連結は芳香環または水和 された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得るから選ばれ 、 R13はR12と同じ意味を有するが、独立して選択され、 R14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、単環式の芳香族5ま たは6員のヘテロ環で、Nおよび/またはSおよび/またはOから選ばれた1〜 3のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、連結は芳香環ま たは水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムで、1〜3の環原 子はNおよび/またはSおよび/またはOから選ばれ、連結は芳香環または水和 された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得るから選ばれ る] を表わし、 G2は残基 または [ここで、置換基R12とR14は上記の意味を有するか、または 基 −NR12R14 は、 飽和または不飽和の単環式、4〜8頁のヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、 任意にNおよび/またはSおよび/またはO から選ばれる1または2のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、または、 8〜16の環原子を有する飽和または不飽和の2または3環式、縮合または架橋 したヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、任意にNおよび/またはSおよび/ またはOから選ばれる1または2のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい から選ばれる、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環でもあり得る] であり、 G3は残基 −SO2−(CH2)rR12 (G3) であり、そして G4は残基 [ここで、 Ar1およびAr2は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルから 選ばれる] であり、そして G5は残基 −COR15 (G5) [ここで、 R15はトリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−アルケニルオ キシ、またはベンジルオキシから選ばれる] であり、そして、ここで、 置換基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1およびAr2および/ま たは環システム−NR12R14中の芳香環システムは、互いに独立して、ハロゲン 、シアノ、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、C3−C8−シクロアルキ ル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体または部分的に置換された C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、C1−C6− アルキルチオ、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−C1−C6−アルキルアミノまたはジ−(C1 −C6−アルキル)−アミノおよび芳香環または環システム上の2つの隣接基と してのメチレンジオキシから選ばれる1〜3の同一または異なる残基で置換され てもよい}、 それらの立体異性体および/またはそれらの混合物ならびに薬理学的に許容され る酸付加塩 (但し、(E)−3−(3−ピリジル)−N−[2−(1−ベンジルピペリジン −4−イル)エチル]−2−プロペンアミド塩酸塩を除く)。 3. 式(I)の置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1 2 、R13、R14およびR15ならびにAおよびDが、次の意味を有することを特徴 とする、請求項1または2の化合物:{式中、 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、 C1−C6−アルキルは、直鎖または分岐していてもよく、 好ましくはメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソ ブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−、シクロプロピルメチル−、 ペンチル−、イソペンチル−、tert−ペンチル−、ネオペンチル−、シクロ プロピルエチル−、シクロブチルメチル−またはヘキシル基であり、 アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、 ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチ レンまたはデカメチレンであり、 C3−C6−アルケニルは、直鎖または分岐し、好ましくはアリル−、2−ブテ ニル−、3−ブテニル−、2−メチル−2−プロペニル−、2−ペンテニル−、 4−ペンテニル−、2−メチル−2−ブテニル−、3−メチル−2−ブテニル− 、2−ヘキセニル−、5−ヘキセニル−、4−メチル−3−ペンテニル−または 2,2−ジメチル−3−ブテニル基であり、 アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレ ン、ヘキセニレン、ヘキサテニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン またはデセニレンであり、 C3−C6−アルキニルは、直鎖または分岐し、好ましくは プロパギル−、2−ブチニル−、3−ブチニル−、4−ペンチニル−、5−ヘキ シニル−または4−メチル−2−ペンチニル基であり、 アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニ レン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニレンであり、 C3−C8−シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 C1−C6−ヒドロキシアルキルは、上記に挙げたC1−C6−アルキル残基の一 つ中にヒドロキシ基を含んでおり、特にヒドロキシメチル−およびヒドロキシエ チル基の形であり、 C1−C6−アルコキシ、C3−C6−アルケニルオキシ、C3−C6−アルキニル オキシは、酸素原子のほかに、上記に挙げたC1−C6−アルキル−、C3−C6− アルケニル−および/またはC3−C6−アルキニル基をそれぞれ含み、メトキシ −、エトキシ−、イソプロポキシ−、tert−ブトキシ−、アリルオキシ−お よびプロパギルオキシ基が好ましく、全体または部分的にフッ素で置換されたも の、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは2,2,2,−ト リフルオロエトキシもC1−C6−アルコキシに含まれるものとして理解されるべ きであり、 C1−C6−アルキルチオ、C3−C6−アルケニルチオ、C3−C6−アルキニル チオは、硫黄原子のほかに、上記に挙 げたC1−C6−アルキル−、C3−C6−アルケニル−またはC3−C6−アルキニ ル基の一つをそれぞれ含んでおり、特にメチルチオ−、エチルチオ−、イソプロ ピルチオ−およびtert−ブチルチオ基であり、 C3−C8−シクロアルキルオキシおよびC3−C8−シクロアルキルチオは、シ クロペンチルオキシ−およびシクロペンチルチオ−および/またはシクロヘキシ ルオキシ−およびシクロヘキシルチオ基としてが好ましく、 C1−C7−アルカノイルオキシ基は、酸素原子のほかに、1〜7の炭素原子を 有する脂肪族アシル残基を含み、特にアセトキシ−、プロピオニルオキシ−およ びピバロイルオキシ基であり、 C2−C7−アルコキシカルボニル基は、カルボニル基のほかに、上記のC1− C6−アルコキシ基の一つを含み、特にメトキシカルボニル−、エトキシカルボ ニル−、イソプロポキシカルボニル−、イソブトキシカルボニル−およびter t−ブトキシカルボニル基であり、 C2−C7−アルコキシカルボニルオキシ基は、酸素原子のほかに、上記のC2 −C7−アルコキシカルボニル残基の一つを含み、特にメトキシカルボニルオキ シ−、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキシカルボニルオキシ−、イソ ブトキシカルボニルオキシ−およびtert−ブトキシカルボニル基ならびにア リルオキシカルボニルオキシ基であり、 C2−C7−アルキルアミノカルボニルおよびC3−C13− ジアルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基のほかに、アルキルアミノ−お よび/またはジアルキルアミノ残基を含み、そのC1−C6−アルキル基は上記の 意味を有し、それらのうちジメチルアミノカルボニル−、ジエチルアミノカルボ ニル−およびジイソプロピルアミノカルボニル基が好ましく、非置換のアミノ基 のほかに、以下のC1−C6−アルキルアミノ基および/またはジ−(C1−C6− アルキル)アミノ基の一つが式NR5R6のアミノ基に含まれると理解されるべき であり、 C1−C6−アルキルアミノは、上記のC1−C6−アルキル基を含み、特にメチ ルアミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ブチ ルアミノ−およびtert−ブチルアミノ基の形であり、 ジ−(C1−C6−アルキル)アミノは、窒素原子上に上で挙げた同一または異 なる2つのC1−C6−アルキル基を有し、特にジメチルアミノ−、ジエチルアミ ノ−、ジプロピルアミノー、ジイソプロピルアミノ−、イソプロピルメチルアミ ノ−、ジブチルアミノ−またはtert−ブチルメチルアミノ基の形であり、 C1−C6−アシルは、脂肪族の飽和または不飽和の、直鎖、分岐または環状の カルボン酸の残基であり、特にホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、アク リロイル−、ブチリル−、イソブチリル−、メタクリロイル−、シクロプロピル カルボニル−、ペンタノイル−、ピバロイル−、シクロブチルカルボニル−、ヘ キサノイル−およびジメチルアクリロイル基の形であ り、 C1−C6−アルカンスルホニルは、好ましくはメタンスルホニル−、エタンス ルホニル−、プロパンスルホニル−、ブタンスルホニル−、ペンタンスルホニル −およびヘキサンスルホニル基であり、 1または2のヘテロ原子を有する飽和の5〜7損のヘテロ環は、特にテトラヒ ドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピ ペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロジアゼピニ ルまたはモルホリニルであり、 1〜3のヘテロ原子を有する単環式の芳香族5または6員のヘテロ環は、特に フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル 、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはト リアジニルであり、 8〜16の環原子および少なくとも1つの芳香環を有する縮合された2および 3環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムは、好ましくはベ ンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テ トラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロア ントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニ ル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニルま たはテトラヒドロジ ベンゾシクロオクテニルであり、これらのうちモノ−またはジオキソ−誘導体、 例えばインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキノン、フルオレノン、 フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベンゾシクロヘプテノ ンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの残基も、部分的に水和された 炭素環式環システムとして理解されるべきであり、 8〜16の環原子および少なくとも1つの芳香環を有する縮合された2および 3環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムは、例えば、イ ミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンソチエニル、ジ ヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、イン ダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアソリル、ベンゾトリア ゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミ ダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、ベンゾピ ラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、 ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバ ゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、フェノ チアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジ ヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジ ベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピ ニ ル、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジピドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒド ロジベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロピリ ドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニルまたはジヒドロピリド ベンソチアゼピニルを含み、それらのモノ−またはジオキソ−誘導体および/ま たは任意に存在し得るそれらの互変異性体も、部分的に水和されたヘテロ環式環 システムとして理解されるべきであり、例えば、インドリノン、イサチン、ベン ズオキサゾロンおよび/またはそれらの互変異性体であるヒドロキシベンズオキ サゾール、ベンズイソキサゾロン、ベンゾチアソロン、ベンゾイソチアゾロンお よびベンズイミダゾロンおよび/またはそれらの互変異性体である、ヒドロキシ ベンズイソキサゾール、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキジベンゾイソチ アゾールおよびヒドロキシベンズイミダゾール、インダゾリノン、オキサゾロピ リジノン、チアゾロピリジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノン および/またはそれらの互変異性体であるヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒド ロキシチアゾロピリジン、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダ ゾピリジン、クロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラ ヒドロカルバゾロン、アクリドン、ジヒドロジベンズオキセピノン、ベンゾシク ロヘプタチオフェノン、ジヒドロチエノベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾチ エピノン、ジヒドロジベンズアゼピノン、ベンゾシクロヘプタピリジノン、ジヒ ドロピリドベンズオキサゼピノン、ジヒドロジベンゾチア セビノンおよびジヒドロビリドベンゾチアゼピノンの残基であり、 飽和および不飽和の単環式、4〜8頁ヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、 任意にNおよび/またはSおよび/またはOから選ばれる1または2のヘテロ− 原子をさらに含んでいてもよい基として−NR12R14であり、例えば、アゼチジ ン、ピロリジン、ピペリジン、(1H)テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロア ゼピン、(1H)テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン 、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピ ン、チオモルホリンまたはチオモルホリン−1,1−ジオキシドであり、 8〜16の環原子を有する飽和または不飽和の2または3環式、縮合または架 橋したヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、任意にNおよび/またはSおよび /またはOから選ばれる1または2のヘテロ−原子をさらに含んでいてもよい基 として−NR12R14を表わし、例えば、5−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキ サン、2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7−アザ−ビシクロ[2. 2.1]ヘプタン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−ア ザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オク タン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、9−アザ−ビシクロ [3.3.1]ノナン、インドリン、イソインドリン、(1H)−ジヒドロキノ リン、(1H)−テトラヒドロキノリン、(2H)−テトラヒドロイソキノリン 、(1H) −テトラヒドロキノキサリン、(4H)−ジヒドロベンズオキサジン、(4H) −ジヒドロベンゾチアジン、(1H)−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン、( 1H)−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン、(1H)−テトラヒドロベンゾ[ d]アゼピン、(5H)−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)− テトラヒドロベンゾ[b]チアゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H− ピリド[3,4−b]インドール、(10H)−ジヒドロアクリジン、1,2, 3,4−テトラヒドロアクリダノン、(10H)−フェノキサジン、(10H) −フェノチアジン、(5H)−ジベンズアゼピン、(5H)−ジヒドロジベンズ アゼピン、(5H)−オクタヒドロジベンズアゼピン、(5H)−ジヒドロジベ ンゾジアゼピン、(11H)−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキサゼピン、(1 1H)−ジヒドロジベンゾ[b,e]チアゼピン、(10H)−ジヒドロジベン ゾ[b,f]オキサゼピン、(10H)−ジヒドロジベンゾ[b,f]チアゼピ ンまたは(5H)−テトラヒドロジベンズアゾシン、ならびに ヘテロ環自体の置換または遊離のヒドロキシ−、メルカプト−および/または アミノ基による縮合環システムにおける任意に典型的な互変異性体、および、 もし適用可能ならば、シス/トランス−異性体、エンド/エキソ−異性体、鏡 像異性体のような光学異性体、純粋な異性体または混合物としてのジアステレオ マーおよび/またはラセミ混合物のような立体異性体、ならびに薬理学的に許容 される無 機または有機酸との酸付加塩、それらの中で塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素 酸塩、硫酸塩およびリン酸塩は適当な無機酸との付加塩として好ましく、酢酸塩 、安息香酸塩、4−メトキシ安息香酸塩、2−又は4−ヒドロキシ安息香酸塩、 4−クロロ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、蟻酸塩、グルタル酸 塩、トリカルバリレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩 、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石 酸塩およびトシレート、例えばp−トシレートが有機酸の酸付加塩として好まし い}。 4. 式(I)の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項1〜3 の1つに記載の化合物: {R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、 C3−C8−シクロアルキル、C1−C4−ヒドロキシアルキル、、ヒドロキシ、C1 −C4−アルコキシ、ベンジルオキシ、C1−C4−アルカノイルオキシ、C1− C4−アルキルチオ、C2−C5−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C3 −C9−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ピ リジルオキシまたはNR5R6[ここで、 R5およびR6は、互いに独立して、水素およびC1−C6 −アルキルから選ばれる]であり、 R2は水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒド ロキシであり、ここで、 R1とR2は、それらが接しているとき、−(CH2)4−および−(CH=CH )2−および−CH2O−CR7R8−O−[ここで、 R7およびR8は、互いに独立して、水素およびC1−C6−アルキルであり得る ] から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよく、 R3は水素、ハロゲンおよびC1−C6−アルキルから選ばれ、そして R4は水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル、ヒドロキシ、C1− C6−アルコキシおよびベンジルオキシから選ばれ、 kは0または1であり、 AはC2−C6−アルケニレンであり、それはC1−C3−アルキル、ヒドロキシ 、フッ素、シアノまたはフェニルで1〜3回任意に置換されていてもよい、また は C4−C6−アルカジエニレンであり、それはC1−C3−アルキル、フッ素、シア ノまたはフェニルで、1または2回任意に置換されていてもよい、または 1,3,5−ヘキサトリエニレンであり、それはC1−C3−アルキル、フッ素ま たはシアノで任意に置換されていてもよい、ならびに エチニレンであり、 DはC1−C10−アルキレンで、C1−C3−アルキルまたはヒドロキシで1ま たは2回任意に置換されていてもよい、 C1−C3−アルキルまたはヒドロキシで1または2回任意に置換されていてもよ いC2−C10−アルケニレンで、二重結合は環Eにあってもよい、、 C3−C10−アルキニレンで、C1−C3−アルキルまたはヒドロキシで1または 2回任意に置換されていてもよいから選ばれ、さらに C1−C10−アルキレン、C2−C10−アルケニレンまたはC3−C10−アルキニ レンの1〜3のメチレン単位は各々等配電子的にO、S、NR9、CO、SOま たはSO2で置換されており[ここで、 R9は水素、C1−C3−アルキル、C1−C6−アシルまたはメタンスルホニル である]、 Eは、 または であり、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 nおよびpは、互いに独立して、n+p≦4という条件の下に0、1、2また は3であり、 qは2または3であり、 R10は水素、C1−C3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ シまたはC2−C7−アルコキシカルボニルから選ばれ、そして R11は水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれ、 Gは水素、G1、G2、G3、G4およびG5から選ばれ、ここで、 G1は残基 −(CH2)r−(CR13R14)s−R12 (G1) [ここで、 rは0、1または2であり、 sは0または1であり、 R12は水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−アルキ ニル、C3−C8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、 単環式の芳香族5または6員のヘテロ環で、Nおよび/またはSおよび/または Oからの1〜3のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合してい る、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、結合は芳香環ま たは水和された環上のいず れかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムで、1〜3の環原 子はNおよび/またはSおよび/またはOからの群から選ばれ、結合は芳香環ま たは水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る から選ばれ、 R13はR12と同じ意味を有するが、独立して選択され、 R14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、単環式の芳香族 5または6員のヘテロ環で、Nおよび/またはSおよび/またはOの群から選ば れた1〜3のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、結合は芳香環ま たは水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 8〜16の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2および3 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、1〜3の環原子 はNおよび/またはSおよび/またはOの群から選ばれ、結合は芳香環または水 和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得るから選ば れる] を表わし、 G2は残基 および [ここで、R12とR14は上記の意味を有するか、または 基 −NR12R14 は、飽和または不飽和の単環式、4〜8員のヘテロ環で、必須の窒素原子のほ かに、任意にNおよび/またはSおよび/またはOから選ばれる1または2のヘ テロ原子をさらに含んでいてもよい、または、 8〜16の環原子を有する飽和または不飽和の2または3環式の、縮合または架 橋したヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、任意にNおよび/またはSおよび /またはOから選ばれる1または2のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、 から選ばれる窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環でもあり得る] から選ばれ、 G3は残基 −SO2−(CH2)rR12(G3) であり、 G4は残基[ここで、 Ar1およびAr2は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか ら選ばれる] であり、 G5は残基 −COR15 (G5) [ここで、 R15はトリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−アルケニルオ キシまたはベンジルオキシである] であり、 置換基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1およびAr2中および /または環システム−NR12R14中の芳香環システムは、互いに独立して、ハロ ゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、C3−C8−シクロア ルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置 換されたC1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、C1 −C6−アルキルチオ、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ベンジ ルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ− (C1−C6−アルキル)−アミノのシリーズからの1〜3の同一または異なる置 換基を有してもよく、芳香環または環システム上の2つの隣接基はメチレンジオ キシ架橋 を介してさらなる環を形成していてもよい}。 5. 式(I)の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項1〜4の 1つに記載の化合物:{R1は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 C1−C4−アルコキシ、エチルチオ、メトキシカルボニル、tert−ブトキシ カルボニル、アミノカルボニル、カルボキシおよびフェノキシであり、 R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、 R3は水素またはハロゲンであり、 R4は水素、C1−C3−アルキル、ヒドロキシおよびC1−C3−アルコキシか ら選ばれ、 kは0または1であり、 AはC2−C6−アルキレンで、C1−C3−アルキル、ヒドロキシまたはフッ素 で1または2回任意に置換されていてもよい、 C4−C6−アルカジエニレンで、C1−C3−アルキルで、または1または2のフ ッ素原子で任意に置換されていてもよい、1,3,5−ヘキサトリエニレンで、 フッ素で任意に置換されていてもよい、または C2−C6アルキレンで、メチレン単位は、O、S、CO又は SO2及び等配電子的な置換基で等配電子的に置換され得るが、=COがアミド 基に隣接することができない場合を除く、そして DはC1−C8−アルキレンで、メチルまたはヒドロキシで1または2回任意に 置換されていてもよい、 C2−C8−アルケニレンで、メチルまたはヒドロキシで1または2回任意に置換 されていてもよく、二重結合は環Eにあってもよい、 C3−C8−アルキニレンで、メチルまたはヒドロキシで1または2回任意に置換 されていてもよい、ならびに C1−C8−アルキレン、C2−C8−アルケニレンまたはC3−C8−アルキニレン で、1〜3のメチレン単位は等配電子的にO、S、NH、N(CH3)、N(C OCH3)、N(SO2CH3)、CO、SOまたはSO2で置換されている、 Eは、 または であり、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 nおよびpは、n+p≦3という条件下に、互いに独立して、0、1、2また は3であり、 qは2または3であり、 R10は水素、C1−C3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルから選ばれ 、そして R11は水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれ、 Gは水素または G1、G2、G3、G4およびG5であり、ここで、 G1は残基 −(CH2)r−(CR13R14)s−R12 (G1) [ここで、 rは0、1または2であり、 sは0または1であり、 R12は水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ベンジルまた はフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、ベンゾシクロブチル、インダニル、イ ンデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフ チル、オキソテトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、、オキソ フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、 ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキ ソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロ ヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシク ロヘプテ ニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシクロオクテ ニルおよびオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オ キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、ベ ゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、 インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベン ズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキソ ベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベン ゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキ ソベンズイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾフラザ ニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキ ソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピ リジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピ リジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チエノピリミジ ニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イ ソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノ リル、オキソテトラヒドロ キノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジ ニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾ リル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノ チアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、オキソジヒドロジベンズオキセピ ニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒ ドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒド ロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベ ンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピ ニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソ ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジ ベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロピリドベ ンズオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジ ベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベ ンゾチアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル から選ばれ、 R13はR12と同じ意味を有するが、独立して選択され、 R14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、インダニル、インデニル、ナフ チル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル 、オキサゾリル、イソキサ ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル 、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、 インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、 クロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリル から選ばれる] を表わし、 G2は残基 および [ここで、置換基R12とR14は上記の意味を有するか、または、アゼチジン、ピ ロリジン、ピペリジン、(1H)テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン 、(1H)テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペ ラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チ オモルホリン、チオモルホリン−1,1−ジオキシド、5−アザ−ビシクロ[2 .1.1]ヘキサン、2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7−アザ− ビシクロ[2.2. 1]ヘプタン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−アザ− ビシクロ[2.2.2]オクタン、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン 、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、9−アザビシクロ[3.3 .1]ノナン、インドリン、イソインドリン、(1H)−ジヒドロキノリン、( 1H)−テトラヒドロキノリン、(2H)−テトラヒドロイソキノリン、(1H )−テトラヒドロキノキサリン、(4H)−ジヒドロベンズオキサジン、(4H )−ジヒドロベンゾチアジン、(1H)−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン、 (1H)−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン、(1H)−テトラヒドロベンゾ [d]アゼピン、(5H)−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H) −テトラヒドロベンゾ[b]チアゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H −ピリド[3,4−b]インドール、(10H)−ジヒドロアクリジン、1,2 ,3,4−テトラヒドロアクリダノン、(10H)−フェノキサジン、(10H )−フェノチアジン、(5H)−ジベンズアゼピン、(5H)−ジヒドロジベン ズアゼピン、(5H)−オクタヒドロジベンズアゼピン、(5H)−ジヒドロジ ベンゾジアゼピン、(11H)−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキサゼピン、( 11H)−ジヒドロジベンゾ[b,e]チアゼピン、(10H)−ジヒドロジベ ンゾ[b,f]オキサゼピン、(10H)−ジヒドロジベンゾ[b,f]チアゼ ピンまたは(5H)−テトラヒドロジベンズアゾシン の窒素−結合した環原子を介した基 −NR12R14 を表わす] から選ばれ、 G3は残基 −SO2−(CH2)rR12 (G3) であり、 G4は残基 [ここで、 Ar1およびAr2は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか ら選ばれる] であり、 G5は残基 −COR15 (G5) [ここで、 R15はトリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−アルケニルオ キシまたはベンジルオキシである] であり、 置換基が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、トリフ ルオロメチル、C3−C8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、 C1−C6−アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換されたC1−C6− アルコキシのシリーズからの1〜3の同一または異なる置換基により置換されて いてもよい芳香環システムは、ベンジルオキ シ、フェノキシ、メルカプト、C1−C6−アルキルチオ、カルボキシ、C1−C6 −アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ− C1−C6−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6−アルキル)−アミノを有してもよ く、環又は環システムの2つの隣接する基はメチレンジオキシ架橋でさらなる環 を形成していてもよい}。 6. 式(I)の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項1〜5の 1つに記載の化合物: {R1は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 メトキシまたはメトキシカルボニルであり、 R2は水素またはハロゲンであり、 R3は水素であり、 R4は水素、C1−C3−アルキルまたはヒドロキシから選ばれ、 kは0または1であり、 AはC2−C6−アルキレンで、ヒドロキシまたはフッ素で1または2回任意に 置換されていてもよい、または C4−C6−アルカジエニレンで、1または2のフッ素で任意に置換されていても よい、または、 1,3,5−ヘキサトリエニレンであり、 DはC2−C8−アルキレンで、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されてい てもよい、 C2−C8−アルケニレンで、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていて もよく、二重結合は環Eにあってもよい、または C2−C8−アルキレン、C2−C8−アルケニレンで、1〜3のメチレン単位は 各々等配電子的にO、NH、N(CH3)、N(COCH3)、N(SO2CH3) またはCOで置換されている Eは、 または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有してもよく、そしてnおよびpは、 n+p≦3という条件で、互いに独立して、0、1、2または3であり、そして qは2であり、 R10は水素、メチルまたはヒドロキシであり、 R11は水素または窒素原子に隣接するオキソ基であり、 Gは水素、C3−C8−シクロアルキル、メトキシカルボニル、tert−ブト キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェニ ルホスフィノイルまたは 残基 −(CH2)r−(CR13R14)s−R12 (G1) および および および から選ばれる [ここで、 rは0〜2であり、そして sは0または1であり、 R12は水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、インダニル、インデニル、オキソイン ダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒ ドロナフチル、フルオレニ ル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロア ントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジ ベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロ ジベンゾシクロヘプテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オ キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジ ヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、 インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリ ル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキソベンズイソキ サゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベンゾイソチアゾ リル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミ ダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、 オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、 オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、 オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、ク ロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリ ル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロ キノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニ ル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバソリル 、オキソテトラヒドロカルバソリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソ ジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベ ンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエ ノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベン ゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニ ル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベ ンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリ ドベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベン ゾチアゼピニル であり、 R13は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、 R14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、 オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チ アジアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インド リニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマ ニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリル から選ばれ、 式(I)中で−NR12R14は、 ピロリジン、ピペリジン、(1H)テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピ ン、[オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリ ン、ヘキサヒドロオキサゼピン、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7 −アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5−ジアザヒシクロ[2.2.1 ]ヘプタン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5−ジアザビシク ロ[2.2.2]オクタン、インドリン、イソインドリン、(1H)−ジヒドロ キノリン、(1H)−テトラヒドロキノリン、(2H)−テトラヒドロイソキノ リン、(1H)−テトラヒドロキノキサリン、(4H)−ジヒドロベンズオキサ ジン、(4H)−ジヒドロベンゾチアジン、(1H)−テトラヒドロベンゾ[b ]アゼピン、(1H)−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン、(5H)−テトラ ヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)−テトラヒドロベンゾ[b]チアゼ ピン、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール 、(10H)−ジヒドロアクリジン、1,2,3,4−テトラヒドロアクリダノ ン、(5H)−ジヒドロジベンズアゼピン、(5H)−ジヒドロジベンゾジアゼ ピン、(11H)−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキサゼピン、(1 1H)−ジヒドロジベンゾ[b,e]チアゼピン、(10H)−ジヒドロジベン ゾ[b,f]オキサゼピンまたは(5H)−テトラヒドロジベンズアゾシン から選ばれる]}。 7. 式(I)の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項1〜6の 1つに記載の化合物: {R1は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロ キシであり、 R2およびR3は水素であり、 R4は水素またはヒドロキシであり、 kは0または1であり、 Aは任意にフッ素で置換されていてもよいC2−C4−アルキレンであり、 DはC2−C6−アルキレン、二重結合が環EにあってもよいC2−C6−アルケ ニレン、ならびにメチレン単位が等配電子的にO、NH、N(CH3)またはC Oで置換されるか、またはエチレン基が等配電子的にNH−COおよび/または CO−NHで置換されるか、またはプロピレン基が等配電子的にNH−CO−O および/またはO−CO−NHで置換されていてもよいC2−C6−アルキレンお よびC2−C6−アルケニレン から選ばれ、 Eはピロリジン、ピペリジン、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、ヘキ サヒドロアゼピン、モルホリンおよびヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピンから 選ばれ、任意に窒素原子に隣接しているヘテロ環式環はオキソ基で置換されても よく、Gは水素、tert−ブトキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイルか ら選ばれるか、または残基 −(CH2)r−(CR13R14)s−R12 (G1) および および および から選ばれ、 [ここで、 rは0または1であり、そして sは0または1であり、 R12は水素、メチル、、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合しているインデニル、オキソインダニル、ナ フチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリ ル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアント リル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、オキサゾリル 、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、 ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ ル、インドリル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾ リル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリ ニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダソリニル、ベンゾフラザニル、 ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル 、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、クロマノ ニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジヒドロ キノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジ オキサニル、キナゾリニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェ ノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、 ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒド ロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズ アゼピ ニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソ ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロジベンソチアゼピニル であり、 R13は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、 R14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、ピ リジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒド ロキノリルであり、式 中で、−NR12R14は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モル ホリン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インドリン、イソイ ンドリン、(1H)−ジヒドロキノリン、(1H)−テトラヒドロキノリン、( 2H)−テトラヒドロイソキノリン、(1H)−テトラヒドロベンゾ[b]アゼ ピン、(1H)−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン、(5H)−テトラヒドロ ベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)−テトラヒドロベンゾ[b]チアゼピン、 1,2,3,4 −テトラヒドロアクリダノン、(5H)−ジヒドロジベンズアゼピン、(11H )−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキサゼピンまたは(11H)−ジヒドロジベ ンゾ[b,e]チアゼピンから選ぶことができる]、 ここで、置換基中の芳香環システムは互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1 −C6−アルキル、トリフルオロメチル、C3−C8−シクロアルキル、フェニル 、ベンジル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分 的に置換されていてもよいC1−C6−アルコキシのシリーズからの1〜3の同一 または異なる置換基で置換されていてもよく、ベンジルオキシ、フェノキシ、メ ルカプト、C1−C6−アルキルチオ、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボ ニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−C1−C6−アルキル アミノまたはジ−(C1−C6−アルキル)−アミノを有していてもよく、芳香環 または環システム上の2つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環 を形成してもよい}。 8. 式(1)の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項1〜7の 1つに記載の化合物: {R1は水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、 R2およびR3は水素であり、 R4は水素またはヒドロキシであり、 kは0であり、 Aはエテニレン(ビニレン)または1,3−ブタジエニレンであり、 DはC2−C6−アルキレンまたはC2−C6−アルケニレンから選ばれ、二重結 合は環Eにあってもよく、 Eはピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンまたはモルホリンから選 ばれ、 Gはベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフェ ニルメチル、フルオレニルまたはジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、 フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチ エニルメチル、キノリルメチル、フェニル−チエニルメチル、フェニル−ピリジ ルメチル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、 アセチル、ビバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチ ル、ジフェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、ア ントリルカルボニル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリ ルカルボニルまたはジオキソジヒドロアントリルカルボニル、 フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル、 ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルア ミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−1−カルボニル 、ジヒドロジベンズアゼピン−N−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−N− カルボニル、テトラヒドロベンゾ[b]アゼピニル−N−カルボニル、メタンス ルホニル、フェニルスルホニル、p−トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル 、キノリンスルホニルおよびジフェニルホスフィノイル から選ばれ、 ここで、芳香環システムは互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−ア ルキル、トリフルオロメチル、C3−C8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル 、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換さ れていてもよいC1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプ ト、C1−C6−アルキルチオ、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、 ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−C1−C6−アルキルアミノ またはジ−(C1−C6−アルキル)−アミノのシリーズからの1 〜3の同一または異なる置換基で置換されていてもよく、環または環システム上 の2つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形成していてもよ い}。 9. N−[4−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)−ブチル] −3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−{4−[1−(2−ナフチルスルホニル)−ピペリジン−4−イル]−ブ チル}−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−{4−[1−(2−ナフチルスルホニル)−ピペリジン−4−イル]−ブ チル}−5−(ピリジン−3−イル)−2,4−ペンタジエン酸アミド、 N−{4−[1−(1−ナフチルアミノカルボニル)−ピペリジン−4−イル ]−ブチル}−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−[4−(1−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−4−イル)−ブ チル]−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−[4−(1−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−4−イル)−ブ チル]−5−(ピリジン−3−イル)−2,4−ペンタジエン酸アミド、 N−{4−[1−(10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]アゼピン−5− イル−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ブチル}−3−(ピリジン−3 −イル)−アクリルアミ ド、もしくは N−[4−(1−ジフェニルホスフィノイル−ピペリジン−4−イル)−ブチ ル]−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミドの形で、 及び/又はそれらの医薬的に許容される酸付加塩として存在することを特徴とす る請求項1〜8の一つに記載の化合物。 10. N−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−ブチル]−3−( ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−[4−(1−ジフェニルアセチル−ピペリジン−4−イル)−ブチル]− 3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−{4−[1−(3,3−ジフェニルプロピオニル)−ピペリジン−4−イ ル]ブチル}−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−[4−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)−ブチル]−3−(ピリ ジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−[4−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)−ブチル]−5−(ピリ ジン−3−イル)−2,4−ペンタジエン酸アミド、もしくは N−{4−[1−(9−オキソ−9H−フルオロ−4−イル−カルボニル)− ピペリジン−4−イル]−ブチル}−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルア ミドの形で、 及び/又はそれらの医薬的に許容される酸付加塩として存在することを特徴とす る請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合 物。 11. N−{4−[1−(フェニルピリジン−3−イル−メチル)−ピペリジ ン−4−イル]−ブチル}−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−{4−[1−(フェニルピリジン−4−イル−メチル)−ピペリジン−4 −イル]−ブチル}−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−{4−[1−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11 −イル)−ピペリジン−4−イル]−ブチル}−3−(ピリジン−3−イル)− アクリルアミド、もしくは N−{4−[1−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11− イル)−ピペリジン−4−イル]−ブチル}−3−(ピリジン−3−イル)−ア クリルアミドの形で、及び/又はそれらの医薬的に許容される酸付加塩として存 在することを特徴とする請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。 12. N−[7−(1−ジフェニルメチルピペリジン−4−イル)−ヘプチル ]−3−(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−[8−(1−ジフェニルメチルピペリジン−4−イル)−オクチル]−3 −(ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、 N−[3−(1−ジフェニルメチルピペリジン−4−イルオキシ)−プロピル ]−3−(ピリジン−3−イル)−アクリル アミド、もしくは N−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)−プロピル]−3− (ピリジン−3−イル)−アクリルアミドの形で、 及び/又はそれらの医薬的に許容される酸付加塩として存在することを特徴とす る請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。 13. N−[2−(1−ジフェニルメチルピペリジン−4−イル)−エチル] −5−(ピリジン−3−イル)−2,4−ペンタジエン酸アミド、 N−[4−(1−ジフェニルメチルピペリジン−4−イル)−ブチル]−5− (ピリジン−3−イル)−2,4−ペンタジエン酸アミド、 N−[5−(1−ジフェニルメチルピペリジン−4−イル)−ペンチル]−5 −(ピリジン−3−イル)−2,4−ペンタジエン酸アミドもしくは N−[6−(1−ジフェニルメチルピペリジン−4−イル)−ヘキシル]−5 −(ピリジン−3−イル)−2,4−ペンタジエン酸アミドの形で、 及び/又はそれらの医薬的に許容される酸付加塩として存在することを特徴とす る請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。 14. (a)式(II) [式中、R1、R2、R3、Aおよびkは上記の意味を有する] のカルボン酸またはそれらの反応性誘導体を、式(III) [式中、D、E)GおよびR4は、請求項1〜8に記載の意味を有する] の化合物と反応させるか、又は (b) 式(I)の化合物[Gは水素である]を式(IV) L−G (IV) の化合物[Gは水素を除いて請求項1〜8に記載の意味を有し、Lは適当なヌク レオフュージまたは反応性基を表わす]と反応させる(この場合、特定のヌクレ オフュージまたは反応性基Lのタイプおよび反応の条件は基Gの性質に依存する )か、又は (c) 式(I)の化合物[式中、Gは、水素を除いて請求項1〜7に記載の G1の意味を有する]を、式(I)の化合物[Gは水素である]と上記変法(b )における式(IV)の適当 なアルキル化剤および/またはアリール化剤[Gは定義にしたがって、アルキル −、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、アリール−、アラルキル −、ヘテロアリール−またはヘテロアラルキル残基であり、ヌクレオフュージL はアルコールの反応性誘導体、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲ ン原子またはスルホン酸エステル、すなわち例えばメタンスルホニルオキシ−、 トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、エタンスルホニルオキシ−、ベンゼン スルホニルオキシ−、p−トルエンスルホニルオキシ−、p−ブロモベンゼンス ルホニルオキシ−もしくはm−ニトロベンゼンスルホニルオキシ残基等を表わす か、あるいは反応性基Lはエポキシド基であってもよい]とを反応させるような 方法で製造するか、又は (d) 式(I)の化合物[式中、Gは上記の定義に従い、アシル、カルバモ イル、スルホニルまたはホスフィノイル残基を表わす]を、式(I)の化合物[ 式中、Gは水素である]と、 式(V) HO−G (V) [式中、Gは、定義に従い、アシル、カルバモイル、スルホニルまたはホスフィ ノイル残基である]のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸および/またはホ スフィン酸またはそれらの反応性誘導体と反応させるような方法(この場合、対 称または非対称のカルボン酸無水物および/またはスルホン酸無水物またはアシ ル−および/またはスルホニルハライド、特にアシル−および/またはスルホニ ルクロライドおよびカルバモイルハライドおよび/またはホスフィン酸は、カル ボン酸および/ま たはスルホン酸(V)の好ましい反応性誘導体として用いられ、酸(V)および /またはそれらの反応性誘導体と化合物(I)[式中、Gは水素である]との反 応は、溶媒中、補助的な塩基の存在下に、そして変法(a)に記載するような条 件下に行われる)で製造するか、又は (e) 式(I)の化合物[式中、Gは基 (式中、r=0) の形である定義(G2b)に従いカルバモイル残基を表わす]を、式(I)の化 合物[式中、Gは水素である]を中間生成物へのカルボニル基伝達物質と反応さ せ、後者を精製または事前に単離せずに、式 (VI) H−NR12R14 (VI) [式中、R12とR14および/または基−NR12ZR14は、請求項1〜7に記載の 意味を有する]の1級または2級アミンと反応させるような方法[その際ビス− (トリクロロメチル)カーボネート(トリホスゲン)およびカルボニルジイミダ ゾールが、特に反応性のカルボニル基伝達物質として用いられ、式(I)の化合 物[式中、Gは水素である]とトリホスゲンおよび/またはカルボニルジイミダ ゾールとの反応は、化合物(1)と補助的な塩基の溶液が当量のカルボニル基伝 達物質の溶液にゆっくり加えるような方法で、補助的な塩基としての3級有機ア ミ ンの存在下に無水の不活性溶媒中で好適に行なわれる]で製造するか、又は (f)式(I)の化合物[式中、Gはr=0で、R14=水素で、基が である定義(G2b)に従ったカルバモイル残基である]を、式(I)の化合物 [式中、Gは水素である]を式(VII) O=C=N−R12 (VII) [式中、R12は請求項1〜7に記載の意味を有する]のイソシアネートと反応さ せるような方法(その際、式(I)の化合物[式中、Gは水素である]と式(VI I)のイソシアネートとの反応は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、 トルエンまたはキシレンのような炭化水素、クロル化された炭化水素(例えば、 ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン )、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン) 、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステルまたはホルムアミドまたはジメチル ホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒及び/又はそれらの混合物のよう な無水の不活性溶媒中で好適に行われ、反応温度は−20℃〜150℃の範囲で あるか、20℃〜100℃で変化することが好ましい)で製造するか、又は (g)式(I)の化合物[式中、R4は上記の定義に従い、 アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル残基である]を、式( I)の化合物[式中、R4は水素である]と 式(VIII) L−R4 (VIII) [式中、R4は上記の定義に従い、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシ クロアルキル残基であり、Lは適当なヌクレオフュージ、すなわち例えば塩素、 臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子またはアルコールのスルホン酸エステル である]の適当なアルキル化剤と反応させるような方法(その際、式(VIII)の スルホン酸エステルは、特にメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンス ルホニルオキシ−、p−トルエンスルホニルオキシ−、p−ブロモベンゼンスル ホニルオキシ−またはm−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基をヌクレオタイプ のLとして含み、アミドのアルキル化は、3級アミノ基の存在下にカリウムte rt−ブチレート、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはブチルリチウムの ような強力な補助的塩基を用いて、非プロトン性不活性溶媒、例えば、ペンタン 、ヘサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンのような脂肪族または芳香族炭化水素 、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテルまたはジメチルスルホキシ ド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンのような極性溶媒中で行い、 反応温度は遊離体の反応性によって−40℃〜140℃、好ましくは−20℃〜 80℃である)で製造する のいずれかを特徴とする請求項1〜13のいずれか一つに記載の式(I)の化合 物の製造方法。 15. 化合物(II)の反応性誘導体として、それらの活性エステル、無水物、 酸ハライド(特に酸クロライド)、単純な低級アルキルエステル、特にp−ニト ロフェニルエステル、2,4,6−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ フェニルエステル、シアノメチルエステル、N−ヒドロキシサクシンイミド、N −ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキ シピペリジン、2−ヒドロキシピリジンまたは2−メルカプロピリジンのエステ ルが、変法(a)に従って用いられ、その際に対称無水物ならびに混合無水物、 すなわち例えばピバロイルクロライドまたはクロロホルメート、例えば、クロロ 蟻酸フェニルエステルのような芳香族クロロホルメート、クロロ蟻酸ベンジルエ ステルのような芳香脂肪族クロロホルメートまたはクロロ蟻酸メチルエステル、 エチルエステルまたはイソブチルエステルのような脂肪族クロロホルメートとの 反応により得られるものが無水物として用いられ、かつ化合物(II)と化合物( III)との反応が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3− ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミ ダゾールまたは1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ リンのような縮合剤の存在下に任意に行われてもよく、さらに カルボジイミドの場合には、特にN−ヒドロキシサクシンイミド、N−ヒドロ キシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシピ ペリジンが縮合剤として添 加されてもよく、かつ 式(III)の化合物は、遊離の塩基として、ならびにそれらの酸付加塩、特に 、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩のような有機酸の塩の形で反応させること ができ、かつ式(II)の化合物は、任意にそれらの反応性誘導体の形で、適当な 、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ジクロロ メタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンのような ハロゲン化された炭化水素またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、酢酸エチル、アセトニ トリルのような不活性溶媒、またはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ ドまたはN−メチルピロリドン自体のような極性の非プロトン性溶媒の純粋な形 または2またはそれ以上の混合物中で、化合物(III)と反応させ、 その反応は、任意に、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属塩 またはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、N −メチルモルホリンもしくはピリジンのような有機塩基のような補助的な塩基の 存在下に行われ、さらに式(III)の適当な過剰化合物は塩基として使用するこ とができ、かつ式(III)の化合物がそれらの酸付加塩の形で使用されるときに は、補助的な塩基の量は同等なものが考慮され、 かつ反応温度は、−40℃〜180℃が好ましく、特に−1 0℃〜130℃が好ましく、さらに用いる溶媒の沸点が好ましいことを特徴とす る請求項14に記載の方法。 16. 変法(b)により、化合物(I)[式中、Gは水素である]と式(IV) の化合物との反応が、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンの ような不溶性溶媒中、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン 、グリコールジメチルエーテル中、または酢酸エチル、アセトニトリル、アセト ン、エチルメチルケトンのようなケトン中、エタノール、イソプロパノール、ブ タノール、グリコールモノメチルエーテルのようなアルコール極性のプロトン性 溶媒中、またはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはN−メチル ピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒中で行なわれ、その際純粋な溶媒な らびに2またはそれ以上の混合物も使用でき、反応は塩基の存在下、例えば請求 項15に記載する変法(a)の変形において用いられるのと同じものの存在下に 、化合物(IV)としての塩化物または臭化物の場合には、ヨウ化ナトリウムまた はヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加して反応を行うことがで き、反応温度は遊離体の反応性により0℃〜180℃で変化し得るが、20℃〜 130℃が好ましいことを特徴とする請求項14に記載の方法。 17. Gが水素であり、残りの置換基が請求項1〜7に記載の意味を有する、 一般式(I) の化合物。 18. ヒト又は動物の体の処置のための治療方法もしくは相当する診断方法で 用いるための請求項1〜13及び17の1つに記載の化合物又は化合物の混合物 。 19. 治療上の使用が、適切な医薬的に許容されるアジュバント及び担体及び /又は1またはそれ以上のさらなる活性成分と任意に合わさった、癌抑制又は細 胞増殖抑制又は免疫抑制治療にかかることを特徴とする、請求項18に記載の治 療方法で用いるための化合物又は化合物の混合物。 20. 請求項19に記載する医学的な適応症において、ヒト又は動物の体の治 療用薬物を製造するための、(E)−3−(3−ピリジル)−N−〔2−(1− ベンジルピペリジン−4−イル)エチル)−2−プロペンアミド塩酸塩を含む、 請求項1〜13及び17の1つに記載の1又はそれ以上の化合物の使用。 21. ヒト又は動物の体の癌抑制治療用薬物を製造するための、(E)−3− (3−ピリジル)−N−〔2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル) −2−プロペンアミド塩酸塩を含む、請求項1〜13及び17の1つに記載の1 又はそれ以上の化合物の使用。 22. 毒性上安全なアジュバントとは別に、医薬的に許容される担体及び/又 は他の活性成分と任意に組み合わさった、請求項1〜13及び17の1またはそ れ以上に記載の1又はそれ以上の活性成分の所定量を有する薬剤。 23. 請求項1〜13及び17の1またはそれ以上に記載の1またはそれ以上 の化合物が、適当な医薬的に許容される担体及びアジュバントを用いて、最終的 な医薬製剤に処理されることを特徴とする、請求項22に記載の薬剤の製造方法 。 24. 作用持続性又は胃液抵抗性の形であってもよい錠剤、カプセル、被覆錠 剤のような固形の経口投与形態、または可能ならば作用持続性もしくは胃液抵抗 性の形であってもよい液状の経口投与用液剤、懸濁剤、錠剤もしくは薬袋の形態 にある発泡性錠剤の形であることを特徴とする、請求項22に記載の薬剤。 25. 適当な医薬的に許容される担体及びアジュバントとともに、作用持続性 の形態であってもよく、または非経口的な貯留製剤の形態又はインプラントとし ての適当な注射又は注入製剤の形であるか、あるいは濃縮物、粉末もしくは凍結 乾燥物の形で用いられ、非経口希釈剤が個々のパッケージで任意に製造され、両 化合物相互のまたは活性成分と一般的な非経口的に使用可能な希釈剤との混合が 使用直前に行なわれることを特徴とする、請求項22に記載の薬剤。 26. 吸入治療剤の形、例えば適当な医薬的に許容されう噴射剤、担体及びア ジュバントとともにスプレーの形であること を特徴とする、請求項22に記載の薬剤。 27. 全身治療用の経皮治療システムの形であることを特徴とする請求項22 に記載の薬剤。 28. 全身治療用の胃腸治療システムの形であることを特徴とする請求項22 に記載の薬剤。 29. 軟膏、懸濁液、エマルジョン、香膏もしくは硬膏、又は外用液剤の形で あることを特徴とする請求項22に記載の薬剤。 30. 投与量を調整したエアロゾル手段による投与用又は乾燥粉末投与製剤の 形である請求項26に記載の薬剤。 31. 直腸、生殖器もしくは経尿道投与のエマルジョン、液剤、リポソーム液 剤、インプラント、座薬又はカプセルの形であることを特徴とする、請求項22 に記載の薬剤。 32. 鼻、耳又は眼用の組成物の形であることを特徴とする請求項22に記載 の薬剤。 33. 口腔に適用可能な形であることを特徴とする請求項22又は24に記載 の薬剤。 34. 1回の投与用の服用単位が、請求項1〜13及び17に記載の活性成分 を0.01〜2.0mg、または0.10〜10もしくは20mgを含むことを 特徴とする、請求項22及び24に記載の薬剤。 35. 医薬的に許容される担体及び/又は希釈剤がエアロゾルの噴射剤である ことを特徴とする請求項26に記載の薬剤。 36. エアロゾルの噴射剤が、テトラフルオロエタン及び/ 又はヘプタフルオロプロパン及び/又はプロパン、ブタン又はジメチルエーテル 又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項26又は35に記載の薬剤。 37. エアロゾルの噴射剤が、界面活性アジュバントを含むことを特徴とする 請求項26、35又は36に記載の薬剤。 38. グルコース及び/又はラクトースを投与乾燥粉末として含むことを特徴 とする請求項22又は26に記載の薬剤。 39. 治療上の使用が、さらなる細胞増殖抑制剤又は免疫抑制剤と組合わさっ ていることが適切であることを特徴とする請求項19又は20に記載の物質又は 物質の混合物。 40. 任意に医薬パッケージの別々の投与単位の形態で、さらなる細胞増殖抑 制剤又は免疫抑制剤と組み合わさっていることを特徴とする、請求項22及び2 4に記載の薬剤。
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JP2018172444A (ja) * | 2012-05-09 | 2018-11-08 | カリオファーム セラピューティクス,インコーポレイテッド | 核内輸送調節因子およびその使用 |
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