丙烯酰胺类衍生物及其制备药物的用途 技术领域
本发明涉及一类丙烯酰胺类衍生物 , 该化合物的盐类和以该化合物或 其盐类为活性成分的药物, 可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病 等, 与酪氨酸激酶特别是 Bcr-Abl有关的疾病。
背景技术
蛋氨酸激酶通常被分成酪氨酸激酶和丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶两大类。 在蛋白激酶中, 人们普遍认为酪氨酸蛋白激酶在许多细胞功能中起着 非常重要的作用, 特别是参与细胞信号的传递。 大量的研究结果证明酪氨 酸蛋白激酶在细胞的增生、 癌变和分裂过程中扮演着不可缺少的重要角 色。
酪氨酸蛋白激酶分为受体类和非受体类两大类别 , 受体类酪氨酸蛋白 激酶通常由细胞外, 贯穿细胞细胞膜和细胞内三部分组成, 而非受体类酪 氨酸蛋白激酶则完全在细胞内。
已有约 20个家族的受体类酪氨酸蛋白激酶被发现, 其中, HER亚族 包括 EGFR、 HER2、 HER3、 HER4, 与这一亚族的受体结合的配基, 包括 表皮生长因子, TGF- β HB-EGF等, 另一亚族是与胰岛素受体相关的酪 氨酸蛋白激酶, 包括 INS-R、 IGF-IR, 和 IR-R。 PDGF 亚族则由 PDGFR α、 PDGFR β 、 CSFIR、 C-kit和 FLK- II组成。 还有一类 FLK亚族, 包括 KDR、 FLK-1、 FLK-4、 Flt-1。 由于结构和功能上的相似性, 人们通常将 PDGF和 FLK两类亚族归划在一起。
非细胞类酪氨酸蛋白激酶也具有多种亚族, 如' Abl、 Src、 Frk、 Btk、 Csk、 在 ZAP-70等。 每个亚族还可进一步分成不同的亚亚族。 例如, Src 是最大的亚族之一, 它包括 Src、 Yes、 Fyn、 Lyn、 Lck、 Blk、 Hck、 Fgr 和 Yrk, 该亚族被广泛认为与肿瘤形成密切相关。
酪氨酸蛋白激酶如 Abl的活性增强与血液中慢性粒细胞白血病( CML ) 直接相关, 在研究 CML的发病机制过程中, Nowell等于 1960年报告在美 国费城(Philadelphia ) 的 2例 CML患者细胞中第一次发现了异常的小型 染色体, 命名为 Ph1染色体, 现称 Ph染色体。 随着分子生物学进展, Ph 染色体的分子特征及其在发病中作用也日渐明确, 是由 9号和 22号染色 体发生易位引起的, 9号染色体长臂末端 (q34 ) 的原癌基因 c-ABL断裂, 并与 22号染色体长臂末端(qll )断裂点类簇集区(M-BCR基因)发生融 合形成。 c-ABL原癌基因长 230kb, 正常编码一个 145kD的具有酪氨酸激 酶活性的蛋白质, 具有调节生长因子受体(集落刺激因子受体、 血小板源 性生长因子、 上皮生长因子)表达的作用。 9 号染色体的断裂点通常发生 于 c-ABL基因第 2个外显子的 5/端。 第 2个外显子及其后面序列易位至 22 号染色体一个功能未明的断裂点 (BCR基因)簇集区, 拼接成一个新 的融合基因( Bcr-Abl基因),后者翻译出一种 Bcr-Abl融合蛋白质产物 P210 ( Bcr-Abl蛋白), 其分子量为 210kD。 P210与 c-ABL编码的 P145相比, 具有异常的酪氨酸激酶活性。有关研究已证实, CML的发病与 Bcr-Abl 融 合基因密切相关, 其翻译产物 Bcr-Abl蛋白能够促进细胞增殖、 抑制细胞 凋亡。 Bcr-Abl蛋白 (P210 ) 自磷酸化后, 为 Grb-2, SHC, CRKL等一系 列衔接蛋白分子提供结合位点, 从而激活 RAS(MAPK)信号途径或 JAK/STAT信号途径, 上调核内基因 c-myc, bcl-2,c-fos等的表达, 这些信 号途径的异常使骨髓前体细胞发生癌变, 异常增值, 分化, 且凋亡受到抑 制。 由此可见, Bcr-Abl融合基因及其嵌合转录体的存在是 CML—个极为 重要的致病因素和非常明确的预后标记, 也可以说, Bcr-Abl基因是攻克 CML的重要靶基因。
伊马替尼(STI571 )是诺华公司的酪氨酸激酶特异性抑制剂, 伊马替 尼通过占据 Bcr-Abl融合蛋白的 ATP结合位点抑制 Bcr-Abl蛋白的自身磷 酸化和底物碑酸化, 使 Bcr-Abl阳性细胞的增生受抑制或者凋亡。 近年研 究发现, 伊马替尼不仅抑制 Bcr-Abl激酶的活性, 也能抑制干细胞因子受 体(KIT )、 血小板源生长因子受体 A (PDGFR-A)和血小板源生长因子受体 B (PDGFR-B)的酪氨酸激酶活性, 因而也被用于胃肠道间质瘤等肿瘤的治 疗。
然而, 随着该药临床应用的推广, 越来越多的病例出现对伊马替尼的 耐药, 伊马替尼的耐药机制有多种, 包括: ① Bcr-Abl基因突变; ② CML 细胞 Bcr-Abl蛋白过度表达超过了伊马替尼竟争性结合能力; ③细胞内伊 马替尼浓度减低可能与肿瘤细胞膜上糖蛋白 (P-gP ) 的表达水平增加有关 系。 实际上, 50%以上耐药是因为 Bcr-Abl 融合蛋白的某个或多个氨基酸 突变, 导致伊马替尼不能与融合蛋白的 ATP结合位点结合。 研制新型结构 的酪氨酸蛋白激酶抑制剂是克服现有药物耐药性的有效途径之一。 发明内容
本发明提供了一种丙烯酰胺类衍生物, 其为选择性酪氨酸蛋白激酶抑 制剂, 它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗癌作 用。 这类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有 Abl、 P38 (3 、 PDGF-R、 C-Kit 等。 当然, 也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的 可能性。
本发明的目的是提供新丙烯酰胺类衍生物及其盐类或它们的溶剂化 物。
本发明的另一个目的是提供该衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有该衍生物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供该衍生物的用途。
具体地说, 本发明提供了一种丙烯酰胺类衍生物, 其具有式 I结构,
式( I )
!^为 ^-^烷基, 优选地, 为甲基;
X为 CH或 N;
Q为 CH或 N;
o H H o H o H
Y为甲跣胺基 (一 C- N- )、 胺甲酰基 (一 N- C— )或脲基 (一 N- C- N— );
Rx、 Ry分别独立地选自氢、 d-C4烷基;
R2和 各自独立地为氢、 卤素、 d-C4坑基、 d-C4烷! L^、 d-C4烷 基氨基、 二 (d-C4烷基)氨基、 杂环基、 非杂环基; 除氢或卤素外, 这些基 团可进一步被卤素、 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 二 (d-C4烷基)氛基、 杂环 基任意取代; 这些取代基还可再被 1¾素、 CrC4烷基、 CrC4烷氧基、 d-C4 烷基氨基、 二 (d-C4烷基)氨基、 杂环基、 非杂环基; 这里, 所述的杂环基 可选自五元或六元的杂环基, 该杂环基含有一个以上杂原子, 所述杂原子 可选自氧、 氮或硫, 该杂环基是芳香性或非芳香性, 非限定性实例包括哌 嗪基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啉基, 或者吡啶基、 吡咯基、 噁唑基、 咪唑 基、 或嘧啶基等; 所述的非杂环基可选自五元或六元的非杂环基, 而且该 非杂环基是芳香性或非芳香性, 例如, 苯等;
优选地, 本发明提供了具有式(Π )结构的化合物, 或其药学上可接受 的盐或溶剂化合物:
其中 、 R2、 R3、 Rx、 Ry、 X、 Q如式(I )结构所述。
更具体地, 本发明提供了下列具有式 (II ) 结构的化合物, 或其药学 上可接受的盐或溶剂化合物:
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-曱基苯甲酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-氟苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -2,4-二氟苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -3- (三氟曱基)苯甲酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -3-氯 -4-曱基苯曱酰胺; N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-氟 -3- (三氟甲基)苯甲酰 胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -2,4-二氯苯曱酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -3,5-双- (三氟曱基)苯曱酰 胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -3- (三氟曱基) -4-甲基苯甲 酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3-(p比啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -3-氟 -5- (三氟曱基)苯甲酰 胺;
N-(4-甲基 -3-(3-(P比啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基哌嗪 -1-基)甲基) 苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3-吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4- ((顺式 -3,5-二曱基哌嗪 -1- 基;)甲基)苯甲醜胺;
N-(4-甲基 -3-(3- ( 啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-乙基哌嗪 -1-基)甲基) 苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3-( b啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-哌啶 -1-基)甲基)苯甲 酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (比啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4- (吗啉 -4-基甲基)苯甲酰 胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基 -1,4-高哌嗪小基) 曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4- ((二乙氨基)曱基)苯甲酰 胺;
N-(4-甲基 -3-(3-(P比啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-羟乙基哌嗪 -1-基)甲 基)苯甲酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3-(P比啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基哌嗪 -1-基)甲 基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-乙基哌嗪 -1-基)甲 基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4- (吗啉 -4-基曱基 )-3- (三氟 曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-(((R)-3- (二曱氨基) 吡咯 烷- 1 -基)曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-(((S)-3- (二甲氨基) 吡咯 烷- 1 -基)曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((3- (二甲氨基) 吡咯烷 - 1 -基)曱基) -3 - (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基 -1,4-高哌嗪小基) 曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基哌嗪小基)甲 基) -3-溴苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3-吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4- ((顺式 -3,5-二甲基哌嗪 -1- 基)甲基) -3-溴苯甲酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3-(p比啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-乙基哌嗪 -1-基)甲 基) -3-溴苯曱酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 - 3-基)丙烯酰胺)苯基) -4- (吗啉 -4-基曱基 )-3-溴苯 甲酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基 -1,4-高哌嗪 -1-基) 曱基 )_3-溴苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -3,5-双- (三氟曱基)苯甲酰 胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-曱基 -3- (三氟曱基)苯曱
酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -5-氟 -3- (三氟甲基)苯甲酰 胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-曱基苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-氟苯甲酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -2,4-二氟苯曱酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -2,4-二氯苯曱酰胺;
N-(4-曱基— 3- (3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4- ((4-曱基哌嗪 - 1 -基)甲基) 苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基哌嗪 -1-基)甲 基) -3- (三氟曱基)苯甲酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-乙基哌嗪 -1-基)甲 基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4- (吗啉 -4-基曱基 )-3- (三氟 曱基)苯甲酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-(((R)-3- (二曱氨基) 吡咯 烷- 1 -基)曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-(((S)-3- (二曱氨基) 吡咯 烷- 1 -基)甲基) -3- (三氟甲基)苯甲酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((3- (二甲氨基) 吡咯烷 -1-基)曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-甲基 -1,4-高哌嗪 -1-基) 曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺;
N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基哌嗪 -1-基)曱 基) -3-溴苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基哌嗪 -1-基)甲
基) -3-氯苯曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4- (吗啉 -4-基甲基) -3-溴苯 曱酰胺;
N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-甲基 -1,4-高哌嗪 -1-基) 曱基) -3-溴苯甲酰胺;
N— ((3-溴 -4-曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N— ((3-氯— 4-曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-((3-溴 -4-甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺。 优选地, 本发明提供了具有式 (III)结构的化合物, 或其药学上可接受 的盐或溶剂化合物:
式 III
其中 、 R
2、 R
3、 R
x、 X、 Q如式(I )结构所述。
更优选地, 本发明提供了下列具有式(III)结构的化合物, 或其药学上 可接受的盐或溶剂化合物:
N-(3-氯 -4-氟苯基 )-4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(3,5-二(三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰 胺;
N-(2,6-二曱基 )-4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酖胺)苯曱酰胺; N-(4-溴 -2-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(4- (三氟曱氧基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺; N-(4-(曱氧基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(4-(4-曱基 -1H-咪唑 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基) 丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(3 ,4-二氯苯基 )-4-甲基 -3 -(3 - (吡啶 -3 -基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(2-氯 -5- (三氟曱基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰 胺;
N-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -4-甲基 -3-(3-(P比啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰 胺;
N-(3,4-二甲氧基苯基) 4-甲基 _3_(3_ (吡啶 _3_基)丙烯酰胺)苯曱酰胺; N-(4-氟 -3- (三氟曱基)苯基) -4-甲基 -3-(3-(P比啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺;
N-(3-氟 -4-甲基苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(4-甲基 -3- (三氟曱基)苯基) -4-甲基 -3 -(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲 酰胺;
N-(3-(4-曱基 -1H-咪唑 -1-基) -5- (三氟甲基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基) 丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(4- (吗啉 -4-基曱基 )-3- (三氟甲基)苯基) -4-曱基 -3-(3-(比啶 -3-基)丙烯 酰胺)苯曱酰胺;
N-(4-氟苯基 )-4-甲基 -3 -(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(4-(曱基)苯基) -4-曱基 -3 -(3 - (吡啶 -3 -基)丙烯酰胺)苯曱 胺;
N-(2-氯 -6-甲基苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺; N-(3-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(4- (吗啉 -4-基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰 胺)苯曱酰胺;
N-((3 - (哌啶- 1 -基)曱基)苯基) -4-曱基 -3 -(3 - (吡啶 -3 -基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺;
N— (4-(4-曱基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-曱基 -3-(3-( 匕啶 -3-基)丙
烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(3-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺) 苯曱酰胺;
N-(4- (吗啉 -4-基曱基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰 胺;
N— (4-(4-乙基哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3-( 匕啶 -3-基)丙 烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(4-甲基 -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲 酰胺;
N-(4- (吗啉 -4-基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (嘧啶 _5_基)丙烯酰 胺)苯曱酰胺;
N-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺;
N-(3-氟 -4-曱基苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺; N-(3-氯 -4-氟苯基 )-4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙浠酰胺)苯曱酰胺;
N-(2-氯 -6-甲基苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺; N-(3 ,4-二氯苯基 )-4-甲基 -3 -(3 - (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(4-三氟曱氧基苯基) -4-曱基 -3 -(3 - (嘧啶 _5_基)丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(3-(4-曱基 -1H-咪唑 -1-基) -5- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基) 丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(4-甲基苯基) -4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酖胺)苯甲酰胺;
N-(4-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (嘧啶 _5_基)丙烯酰胺)苯甲酰胺;
N-(4-溴 -2-氟苯基 )-4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(3-三氟苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 _5_基)丙烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(3,5-二(三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰
胺;
N-(4-氟 -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺;
N-(4-(4-曱基哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙 烯酰胺)苯曱酰胺;
N-(4-(4-曱基 -1H-咪唑 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基) 丙烯酰胺)苯甲酰胺。
优选地, 本发明提供了下列具有式 (IV)结构的化合物, 或其药学上可 接受的盐或溶剂化合物:
其中 、 R
2、 R
3、 R
x、 R
y、 X、 Q如式(I )结构所述。
更优选地, 本发明提供了具有式 (IV)结构的化合物, 或其药学上可接 受的盐或溶剂化合物:
N— (5—(3 (3三氟曱基)苯基)脲基)— 2—曱基苯基)―3— (吡啶— 3—基)丙烯酰胺; N-(5-(3-(2-氯 -5- (三氟甲基)苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶 -3-基)丙烯 酰胺;
N-(5-(3-(4- (三氟曱氧基)苯基)脲基) -2-甲基苯基) -3-(P比啶 -3-基)丙烯酰 胺;
N-(2-甲基 -5-(3-(5- (甲基异噁唑 -3-基)脲基)苯基) 比啶 -3-基)丙烯酰 胺;
N-(5-(3 -(3 -氯 -4-氟苯基)脲基) -2-曱基苯基 )-3 - (吡啶 -3 -基)丙烯酰胺; N-(5-(3 -(5 -溴 -2-氟苯基)脲基) -2-曱基苯基 )-3 - (吡啶 -3 -基)丙烯酰胺; N-(5-(3-(4-曱氧基苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺;
N-(5-(3 -(4-氟苯基)脲基) -2-曱基苯基 )-3 - (吡啶 -3 -基)丙烯酰胺;
N_(5-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基)脲基) -2-甲基苯基) -3- (吡啶 -3-基)丙烯 酰胺;
N-(5-(3-(4-溴 -3- (三氟曱基)苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶 -3-基)丙烯 酰胺;
N— (5—(3—(3- (三氟曱基) -4-氟苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3-(P比啶 -3-基)丙烯 酰胺。
在本发明的实施方案中, 本发明的化合物如无特别指明应包括其顺式 结构、 反式结构及其混合物。
在本发明所提供的实施方案中, 本发明的化合物如含有碱性基团, 则 可与酸成盐, 采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备丙烯酰胺类衍生 物的盐。
常见酸盐有有机酸盐、 无机酸盐等。 通常, 比较常用的有机酸盐有枸 橼酸盐、 富马酸盐、 草酸盐、 苹果酸盐、 乳酸盐、 横酸盐 (例如樟脑横酸 盐、 对曱苯磺酸盐、 曱磺酸盐等)等; 无机酸盐有氢卤酸盐、 硫酸盐、 磷 酸盐、 硝酸盐等。
例如, 与低级烷基黄酸, 如甲磺酸, 三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、 三氟曱磺酸盐; 与芳基磺酸, 如苯磺酸或对曱苯横酸等可形成对曱苯磺酸 盐、 苯磺酸盐; 与有机羧酸, 如乙酸, 富马酸, 酒石酸, 草酸, 马来酸, 苹果酸, 琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐; 与氨基酸, 如谷氨酸或天冬 氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。 与无机酸, 如氢面酸(如氢氟酸、 氢 溴酸、 氢碘酸、 氢氯酸), 硝酸, 碳酸, 硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
另一方面, 本发明提供了制备式(I )化合物的方法。
式( I )化合物由式(V) 化合物与式 (VI)化合物合成 (路线 1所示):
路线 1
更具体地说, 对于式( II;)化合物, 米用下列路线 (路线 2所示)合成:
路线 2
对于式 (ΠΙ)化合物, 釆用下列路线 (路线 3或路线 4所示)合成:
对于 (IV)化合物, 釆用路线 5所示路线合成:
路线 5 第三方面, 本发明提供利用本发明丙烯酰胺类衍生物、 或其药学上可 接受的盐或溶剂化合物为活性成分的药物。 在上述药物中还可以含有一种 或多种药学上可接受的载体, 所述载体包括药学领域的常规稀释剂, 赋形 剂, 填充剂, 粘合剂, 湿润剂, 崩解剂, 吸收促进剂, 表面活性剂, 吸附 载体, 润滑剂等, 必要时还可以加入香味剂, 甜味剂等。 本发明药物可以 制成片剂, 粉剂, 粒剂, 胶嚢, 口服液及注射用药等多种形式, 上述各剂 型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
第四方面, 本发明提供用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等,
与酪氨酸激酶特别是 Bcr-Abl有关的疾病。
本发明发明人通过实验证实, 本发明化合物对 K562具有抗增值抑制 作用, 可应用治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、 血癌或实体瘤的药 物中。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性, 本领域的技术人员应当理 解, 根据现有技术的教导, 对相应的技术特征进行修改或替换, 仍然属于 本发明要求保护的范围
实施例 1. N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-甲基苯甲酰胺的 合成 (;化合物 1)
步骤 1.3-吡啶 -3-丙烯酰氯盐酸盐的合成
将 5.0
g3-吡啶 -3-丙烯酸加入到 30ml无水二氯曱烷中, 形成悬浮液, 向溶液中滴加 0.5ml三乙胺, 水浴下慢慢滴加 6ml草酰氯, 控制温度不高 于 5°C, 滴毕, 继续冰浴反应 30min, 转至室温反应一晚, TLC显示反应 完毕, 减压浓缩, 得到白色固体, 置于室温 1小时, 直接进行下一步。
步骤 2.N-(2-曱基 -5-硝基苯基) -3 -吡啶丙烯酰胺的合成
将 10.2g步骤 1产物加入到 250ml无水二氯曱烷中, 形成悬浮液, 冰 浴下慢慢滴加 60ml 2-曱基 -5-硝基苯胺 (15.2g)和三乙胺 (21ml,可过量)的二 氯曱烷溶液, 控制温度不高于 5 °C , 滴毕, 继续;水浴反应 30min, 转至室 温反应 3小时, 溶液变为黄色澄清溶液, TLC显示反应完毕; 加入碳酸钟 溶液 (10 % ), 有固体析出, 抽滤, 滤饼用水冲洗, 干燥得到淡黄色粉末状
固体。
步骤 3.N-(5 -氨基 -2-甲基苯基 )-3 -吡啶丙烯酰胺的合成
将 8.6g步骤 2产物加入到 200ml乙醇: 水 (v/v=3/l)中, 再向溶液中加 入 13.6g铁粉和 5.0g氯化铵, 加毕, 加热至 70 °C反应 30分钟, TLC显示 反应结束; 抽滤, 滤饼用热的乙醇反复沖洗, 滤液减压浓缩, 得到黄色固 体, 往固体中加入 20ml碳酸钾溶液 (10 %), 搅拌, 静置, 抽滤, 干燥得到 固体。
步骤 4. N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-曱基苯甲酰胺的 合成
将 0.25g步骤 3产物加入到 25ml 二氯甲烷中, 再向溶液中滴加 0.2ml 三乙胺, 冰浴下慢慢滴加 4-曱基苯曱酰氯 (0.5g)的二氯曱烷溶液 10ml, 控 制温度不超过 5 °C ,滴毕,继续水浴反应 30分钟,转至室温反应一晚, TLC 显示反应完毕; 加入碳酸钾溶液 (10 % ), 有固体析出, 抽滤, 水洗, 滤饼 用乙酸乙酯重结晶, 得到固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.22(s,3H), δ 2.50(s,3H), δ 7.09(d,lH), δ 7.20(d,lH), δ 7.49-7.64(m,3H), δ 7.88(d,2H), δ 8.05(t,2H), δ 8.59(d,lH), δ 8.83(s,lH), 5 9.61(s,lH), δ 10.18(s,lH)。
实施例 2. N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-氟苯曱酰胺 (化合 物 2)
合成步骤参考实施例 1.
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7.21(d,lH), δ 7.47-7.5 l(m,3H), δ 7.63(d,lH), δ 7.86(dd,lH), δ 8.03-8.07(m,3H), δ 8.58(dd,lH), δ 8.84(s,lH), δ 9.61(s,lH), δ 10.30(s,lH)。 实施例 9. N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-氟 -3- (三氟曱基) 苯曱酰胺 (化合物 9)
合成步骤参考实施例 1
δ 2.223(s,3H), δ 7.08(d,lH), δ 7.21(d,lH), δ 7.42-7.49(m,2H), δ 7.60-7.70(m,2H), δ 7.77-7.81(m,2H), δ 7.94(s,lH), δ 8.05(d,lH), δ 8.58(dd,lH), δ 8.82(d,lH), δ 9.60(s,lH), δ 10.55(s,lH)。
实施例 10. N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -3-氟 -5- (三氟甲基) 苯曱酰胺 (化合物 10)
合成步骤参考实施例 1
]HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.23(s,3H), δ 7.12(d,lH), δ 7.19(d,lH), δ 7.49(dd.lH), δ 7.54(dd,lH), δ 7.62(d,lH), δ 7.89-8.19(m,5H), δ 8.58(dd,lH), δ 8.34(d,lH), δ 9.65(s,lH), δ 10.55(s,lH)。
实施例 11. N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基哌嗪 -1- 基)曱基)苯甲酰胺 (化合物 11)
参考实施例 1合成 N-(
3-(
3- (吡啶 -
3-基)丙烯酰胺)苯基) -
4- (氯曱基)苯甲 酰胺; 将 0.4g N-(3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4- (氯曱基)苯曱酰胺加入 到 20ml干燥 DMF中, 加入 1.0ml三乙胺, 水浴下慢慢滴加 N-甲基哌嗪
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合成步骤参考实施例 11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 1.25(t,6H), δ 2.24(s,3H), δ 3.08(m,4H), δ 4.39(s,2H), δ 7.12(d,lH), δ 7.22(d,lH), δ 7.48-7.74(m,5H), δ 8.06(d,3H), δ 8.59(dd,lH), δ 8.83(d,lH), δ 9.63(s,lH), δ 10.00(s,lH), δ 10.36(s,lH)。
实施例 18. N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-(2-羟乙基)哌 嗪 -1-基)曱基)苯曱酰胺 (化合物 18)
合成步骤参考实施例 11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.22(s,3H), δ 2.35-2.50(m,10H), δ
3.33-3.52(m,4H), δ 7.10(d,lH), δ 7.20(d,lH), δ 7.42-7.56(m,5H), δ 7.62(d,lH), δ 7.91(d,2H), δ 8.04(t,2H), δ 8.58(d,lH), δ 8.83(s,lH), δ 9.62(s,lH), δ 10.19(s,lH)。
实施例 19. N-(4-甲基 -3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-曱基哌嗪-l- 基)曱基) -3- (三氟曱基)苯甲酰胺 (化合物 19)
步骤 1 .4- (溴甲基) -3- (三氟甲基)苯甲酸的合成
将 l .Og 4-甲基 -3- (三氟甲基)苯甲酸酸溶于适量乙酸异丙酯中, 搅拌, 交替加入 10ml溴酸钠水溶液 (含溴酸钠 2.2g)和 10ml亚硫酸氢钠 (含亚硫酸 氢钠 1.52 g)水溶液, 加毕溶液呈棕红色, 加热回流直到颜色变成无色, 分
出有机层; 再交替加入 10ml溴酸钠水溶液 (含溴酸钠 2.2g)和 10ml亚硫酸 氢钠 (含亚硫酸氢钠 1.52 g)水溶液,加热回流直到颜色变成无色, 分出有机 层;继续交替加入 10ml溴酸钠水溶液 (;含溴酸钠 2.2g)和 10ml亚石 酸氢钠 (含 亚硫酸氢钠 1.52 g)水溶液, 加热回流直到颜色变成无色, 分出有机层; 先 用 5%的 ^直 g交钠溶液洗两次, 再用 15%的氯化钠溶液洗两次, 无水克 S史钠 干燥, 抽滤, 滤液减压浓缩至干, 加石油酸搅拌, 过滤得到白色固体, 熔 点 140-145 °C。 步骤 2.4- (溴曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酰氯的合成
将 l.Og 4- (溴曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酸溶于适量二氯曱烷中, 加入 2 滴无水 Ν,Ν' -二曱基曱酰胺, 滴加 2ml草酰氯, 常温下反应下 5小时, 浓 缩得到产物。
步骤 3. N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4- (溴曱基) -3- (三氟 曱基)苯曱酰胺的合成
将 0.45g N-(5-氨基 -2-曱基苯基) -3-吡啶丙烯酰胺溶于 20ml二氯甲烷 中, 滴加 0.4毫升三乙胺, 冰浴下滴加 10ml 4- (溴甲基) -3- (三氟甲基)苯甲 酰氯的二氯曱烷溶液, 控制温度不超过 5°C , 滴毕撤去冰浴, 常温反应 5 小时, TLC显示反应完毕, 加入 10 %碳酸钾水溶液, 分出有机层, 无水硫 酸钠干燥, 抽滤, 滤液减压浓缩, 残留物过硅胶柱, 乙酸乙酯洗脱, 收集 洗脱物, 浓缩至干, 析晶。
步骤 4. N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基哌嗪 -1- 基)甲基) _
3_ (三氟甲基)苯甲酰胺的合成 将 0.4g N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) 4- (溴甲基) -3- (三氟 曱基)苯曱酰胺加入到 20ml干燥四氢呋喃中,加入 l.Og碳酸钾和 1.0ml 4-曱
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合成步骤参考实施例 19.
MS(FAB):563(M+1)
实施例 29. N-(4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酖胺)苯基) -4- (吗啉 -4-基甲 基) -3-溴苯甲酰胺 (化合物 29)
合成步骤参考实施例 19.
MS(FAB):536(M+1)
实施例 30. N-(4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基 -1,4-高 哌嗪 -1-基)曱基) -3-溴苯曱酰胺 (化合物 30)
合成步骤参考实施例 19.
MS(FAB):563(M+1)
实施例 31. N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -3,5-双- (三氟甲基) 苯曱酰胺 (化合物 31)
步骤 1. 3-嘧啶 -5-丙烯酸正丁酯的合成
将 0.237g三苯基膦和 0.099g醋酸钯加入干燥反应瓶中, 加入 10ml干 燥的 Ν,Ν' -二曱基曱酰胺搅拌溶解, 再滴加 3ml 三乙胺, 氮气保护下于 80°C反应 10分钟,待溶液变成深红色,加入 1.5g 5-溴嘧啶和 2.7ml丙烯酸 正丁酯, 升温至 150°C反应 6小时, TLC显示反应完毕; 将反应液冷却, 抽滤, 滤饼用乙酸乙酯反复冲洗, 滤液分别用水和饱和氯化钠洗涤, 有机 层用无水硫酸钠干燥, 抽滤, 减压浓缩, 残留物过硅胶柱, 乙酸乙酯 /石油 酸 /乙醇 1 :4洗, 洗脱液浓缩, 冷却析晶 , 得到固体。
步骤 2. 3-嘧啶 -5-丙烯酸的合成
将 l .Og步骤 1产物加入到 30ml曱醇、 四氢呋喃和水 (1 :1 :1)的溶液中, 搅拌溶解后加入 0.40g氢氧化锂, 室温搅拌 4小时, TLC显示反应完毕; 将反应液用稀盐酸调 PH至 5-6, 析出固体, 冷却, 静置, 抽滤, 干燥得到 灰色固体。
步骤 3. 3-嘧啶 -5-丙烯酰氯盐酸盐的合成
将 1.50g步骤 2产物加入到 20ml二氯曱烷溶液中, 滴加 3滴 Ν,Ν' 二曱基甲酰胺, 常温下滴加 2.7ml草酰氯, 滴毕, 常温下反应过夜; 将反 应液减压浓缩, 得到灰色固体。 步骤 4. N-(2-曱基 -5-硝基苯基) -3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺的合成
将 2.05g步骤 3产物加入到 30ml无水二氯曱烷中, 形成悬浮液, 冰浴 下慢慢滴加 15ml 2-甲基 -5-硝基苯胺 (3.04g)和三乙胺 (8ml,可过量)的二氯甲 烷溶液, 控制温度不高于 5 °C, 滴毕, 继续;水浴反应 30min, 转至室温反
应 3小时, TLC显示反应完毕;加入碳酸钾溶液 (10 % ),用乙酸乙酯 (20ml*3) 萃取,有机层用无水硫酸钠干燥, 抽滤, 减压回收溶剂, 残留物过硅胶柱, 乙酸乙酯: 石油醚 4: 1,收集洗脱液, 减压浓缩, 得到黄色粉末状固体。
步骤 5.N-(5-氨基 -2-曱基苯基) -3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺的合成
将 1.42g步骤 4产物加入到 90ml乙醇和 30ml水中, 再向溶液中加入 2.24g铁粉和 0.80g氯化铵, 加毕, 加热至 70°C反应 30分钟, TLC显示反 应结束; 抽滤, 滤饼用热的乙醇反复冲洗, 滤液减压浓缩, 得到黄色固体, 往固体中加入 20ml碳酸钾溶液 (10 % ) , 搅拌 , 静置, 抽滤, 干燥得到固体。
步骤 6. N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -3,5-双- (三氟甲基) 苯曱酰胺的合成
将 0.254g步骤 5产物加入到 15ml 二氯甲烷中,再向溶液中滴加 0.2ml 三乙胺,水浴下慢慢滴加 3,4-二 (三氟曱基)苯甲酰氯 (0.30g)的二氯甲烷溶液 10ml, 控制温度不超过 5 °C, 滴毕, 继续;水浴反应 30分钟, 转至室温反应 一晚, TLC 显示反应完毕; 加入碳酸钾溶液 (10 % ) , 用乙酸乙酯 (20ml*3) 萃取,有机层用无水硫酸钠干燥, 抽滤, 减压回收溶剂, 残留物过硅胶柱, 乙酸乙酯: 石油醚 2: 1,收集洗脱液, 减压浓缩, 得到黄色粉末状固体。
1HNMR(DMSO-d5)(ppm): δ 2.26(s,3H), δ 7.21(d,2H), δ 7.27(d,lH), δ 7.59-7.64(m,2H), δ 8.05(s,lH), δ 8.39(s,lH), δ 8.62(s,2H), δ 9.09(s,2H), δ 9.19(s,lH), δ 9.69(s,lH), δ 10.69(s,lH)。
实施例 32. N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-曱基 -3- (三氟甲 基)苯甲酰胺 (化合物 32)
合成步骤参考实施例 31.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.23(s,3H), δ 2.50(s,3H), δ 7.23(m,2H), δ 7.61(m,3H), δ 8.00(s,lH), δ 8.16(d,lH), δ 8.25(s,lH), δ 9.09(s,2H), δ 9.18(s,lH), δ 10.03(s,lH)。
实施例 33. N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -5-氟 -3- (三氟甲基) 苯曱酰胺 (化合物 33)
合成步骤参考实施例 31.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.25(s,3H), δ 7.20(d,lH), δ 7.25(d,lH), δ
7.58(dd,lH), δ 7.63(s,lH), δ 7.96(d,lH), δ 8.04(s,lH), δ 8.14(t,2H), δ 9.08(s,2H), δ 9.18(s,lH), δ 9.66(s,lH), δ 10.51(s,lH)。
实施例 34. N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-曱基苯甲酰胺 (化 合物 34)
合成步骤参考实施例 31. MS(FAB):373(M+1)。
实施例 35. N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-氟苯曱酰胺 (化合 物 35)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):377(M+1)。
实施例 36. N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -2,4-二氟苯曱酰胺 (化合物 36)
合成步骤参考实施例 31. MS(FAB):395(M+1)。
实施例 37. N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -2,4-二氯苯甲酰胺
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):427(M+1)。
实施例 38· N-(4-曱基 -3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-曱基哌嗪-l■ l0 基)曱基)苯甲晚胺 (化合物 38)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):471(M+1)。
实施例 39. N-(4-甲基 -3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-曱基哌嗪-l- l
5 基)曱基) -3- (三氟曱基)苯甲酰胺 (化合物 39)
合成步驟参考实施例 31.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.24(s,3H), δ 2.71(s,3H), δ 3.76(s,2H), δ 7.23(m,2H), δ 7.57-7.63(m,2H), δ 7.92(d,lH), δ 8.03(s,lH), δ 8.26(d,lH), δ
20 8.29(s,lH), δ 9.09(s,2H), δ 9.18(s,lH), δ 9.70(s,lH) δ 10.48(s,lH);
实施例 40. N-(4-甲基 -3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-l- 基)曱基)_3-(三氟曱基)苯甲酰胺(化合物 40)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):553(M+1)。
实施例 41. N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4- (吗啉 -4-基曱 基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺 (化合物 41)
合成步驟参考实施例 31.
MS(FAB):526(M+1)„
实施例 4
2. N-(
4_曱基 _
3-(
3_ (嘧啶 -
5_基)丙烯酰胺)苯基) _
4-(((R)_
3- (二甲氨基) 吡咯烷- 1 -基)曱基) -3 - (三氟曱基)苯曱酰胺 (化合物 42)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):553(M+1)。
实施例 43. N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-(((S)-3- (二甲氨 基) 吡咯烷 -1-基)甲基) -3- (三氟甲基)苯曱酰胺 (化合物 43)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):553(M+1)。
实施例 44. N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((3- (二曱氨基) 吡咯烷- 1 -基)曱基) -3 - (三氟曱基)苯曱酰胺 (化合物 44)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):553(M+1)。
实施例 45. N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基 -1,4-高 哌嗪 -1 -基)曱基) -3- (三氟曱基)苯曱酰胺 (化合物 4
5)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):553(M+1)。
实施例 46. N-(4-曱基 -3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-曱基哌嗪-l- 基)曱基)_3-溴苯曱酰胺(化合物 46)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):550 (M+l)。
实施例 47. N-(4-甲基 -3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-曱基哌嗪-l■ 基)曱基)_3-氯苯曱酰胺(化合物 47)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):564(M+1)。
实施例 48. N-(4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酖胺)苯基) -4- (吗啉 -4-基甲 基) -3-溴苯甲酖胺 (化合物 48)
合成步骤参考实施例 31.
MS(FAB):537(M+1)。
实施例 49. N-(4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯基) -4-((4-曱基 -1,4-高 哌嗪 -1-基)曱基) -3-溴苯曱酰胺 (化合物 49)
合成步驟参考实施例 31.
MS(FAB):564(M+1)。
实施例 50. N-(3-氯 -4-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺 的合成 (化合物 50)
步骤 1. N-(3-氯 -4-氟苯基 )-4-曱基 -3-硝基苯曱酰胺的合成
将 2.0g 4-曱基 -3-硝基苯曱酰氯加入到 20ml 二氯曱烷中,冰浴下,向溶 液中滴加 15ml三乙胺 (0.7ml)和 3-氯 -4-氟苯胺 (0.7g)的二氯甲烷溶液,控制 滴加速度, 使温度不超过 5 °C , 滴加完毕, 继续;水浴 30mm, 转至室温反 应一晚, TLC 显示反应完毕; 加入碳酸钾溶液( 10 % ), 有固体出现, 静 置, 抽滤, 滤併水洗, 干燥得到淡黄色粉末状固体。
步骤 2. N-(3-氯 -4-氟苯基) - 3-氨基 -4-曱基苯曱酰胺的合成
将 0.7g步骤 1产物加入到 80ml乙醇: 水 (v/v=3/l)中, 再向溶液中加 入 l .Og铁粉和 0.4g氯化铵, 加毕, 加热至 70°C反应 30mm, TLC显示反 应结束; 抽滤, 滤饼用热的乙醇反复沖洗, 滤液减压浓縮, 得到白色固体, 往固体中加入 20ml碳酸钾溶液(10 % ), 搅拌, 静置, 抽滤, 干燥得到淡 黄色固体 0.7g。
步骤 3. N-(3-氯 -4-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺 的合成
将 0.7g步骤 2产物加入到 20ml二氯甲烷中, 向溶液中滴加 0.7ml干 燥三乙胺, 水浴下分批加入 1.2g 3-吡啶 -3-丙烯酰氯盐酸盐, 控制温度不超 过 5 °C , 加毕, 继续;水浴 30min, 转至室温反应一晚, TLC显示反应完毕; 向溶液中加入碳酸钾溶液( 10 % ),用乙酸乙酯 (20ml*3)萃取,有机层用无水 硫酸镁干燥, 抽滤, 减压回收溶剂, 残留物过硅胶柱, 乙酸乙酯 /石油醚 / 乙醇 2: 1 :5洗, 洗脱液浓缩, 析晶, 得到黄色固体粉末。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 7.11(d,lH), δ 7.41-7.45(m,2H), δ 7.51(dd,lH), δ 7.66(d,lH), δ 8.07-8.19(m,3H) δ 8.60(dd,lH), δ 8.85(d,lH), S 9.97(s,lH), S 10.42(s,lH)。
实施例 51. N-(3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱 酰胺 (化合物 51)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.35(s,3H), δ 7.11(d,lH), δ 7.42-7.68(m,5H); δ 7.76(dd,lH), δ 8.07(d,2H), δ 8.22(d,lH), δ 8.24(s,lH), δ 8.59(dd,lH), δ 8.84(d,lH), δ 9.74(s,lH), δ 10.50(s,lH)。
实施例 52. N-(4-溴 -2-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺
(化合物 52)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 7.11(d,lH), δ 7.40-7.75(m,7H), δ 8.07(d,lH), δ 8.21(s,lH), δ 8.59(d,lH), δ 8.85(s,lH), δ 9.78(s,lH), δ io.i8(s,m)。
实施例 53. N-(4- (三氟曱氧基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯 曱酰胺 (化合物 53)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.50(s,3H), δ 7.12(d,lH), δ 7.36-7.43(m,3H), δ 7.50(dd,lH), δ 7.66(d,lH), δ 7.74(dd,lH), δ 7.88-7.91(m,2H), δ 8.07(d,lH), δ 8.19(s,lH), δ 8.59(dd,lH), δ 8.85(d,lH), δ 9.79(s,lH), δ 10.42(s,lH)。
实施例 54. N-(4- (曱氧基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺 (化合物 54)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.32(s,3H), δ 7.09-7.13 (d,lH), δ 7.38-7.51(d,lH), δ 7.63-7.81(m,6H), δ 8.05-8.08(m,lH), δ 8.17(s,lH), δ 8.59-8.60(dd,lH), δ 8.85(s,lH), δ 9.75(s,lH), δ 10.10-10.12(d,lH), δ io.5i(s,m)。
实施例 55. N-(4-(4-曱基 -1H-咪唑 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡
啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺 (化合物 55)
1HNMR(DMSO-d5)(ppm): δ 2.16(s,3H), δ 2.50(s,3H), δ 7.15(d,lH), δ 7.19(d,lH), δ 7.41-7.83(m,5H), δ 8.05(dd,lH), δ 8.20-8.38(m,2H), δ 8.67(d,2H), δ 8.93(d,2H), δ 9.84(s,lH), δ 10.72(s,lH)。
实施例 56. N-(3,4-二氯苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲跣胺 (化 合物 56)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 7.12(d,lH), δ 7.41-7.62(m,6H), δ 8.07(d,lH), δ 8.18(d,2H), δ 8.59(d,lH), δ 8.84(s,lH), δ 9.69(s,lH), δ 10.47(s,lH)。
实施例 57. N-(2-氯 -5- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯 曱酰胺 (化合物 57)
¾NMR(DMSO-d
6)(ppm): δ 2.50(s,3H), δ 6.68(d,lH), δ 7.011(d,lH), δ 7.60-7.68(m,3H), δ 7.64(m,3H), δ 7.77(dd,lH), δ 8.06(d,lH), δ 8.58(d,lH), δ 8.84(s,lH), δ 9.74(s,lH), δ 10.22(s,lH)。
实施例 58. N-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯 曱酰胺 (化合物 58)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.35(s,3H), δ 7.11(d,lH), δ 7.44(d,lH), δ 7.49(dd,lH), δ 7.64-7.77(m,3H), δ 8.06-8.08(m,lH), δ 8.14(dd,lH), δ 8.22(s,lH), δ 8.36(d,lH), δ 8.59(dd,lH), δ 8.85(d,lH), δ 9.74(s,lH), δ 10.59(s,lH)。
实施例 59. N-(3,4-二曱氧基苯基 )-4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺 (化合物 59)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.33(s,3H), δ 3.75(s,6H), δ 6.93(d,lH), δ 7.10(d,lH), δ 7.35(dd,lH), δ 7.40(d,lH), δ 7.45(d,lH), δ 7.46(dd,lH), δ 7.65(d,lH), δ 7.72(dd,lH), δ 8.07(d,lH), δ 8.17(s,lH), δ 8.59(dd,lH), δ 8.84(s,lH), δ 9.72(s,lH), δ 10.05(s,lH)。
实施例 60. N-(4-氟 -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯 曱酰胺 (化合物 60)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 7.12(d,lH), δ 7.44(d,lH), δ 7.48-7.56(m,2H), δ 7.66(d,lH), δ 7.76(d,lH), δ 8.07(d,lH), δ 8.12(t,lH), δ
8.22(s,lH), δ 8.26(d,lH), δ 8.60(d,lH), δ 8.85(s,lH), δ 9.76(s,lH), δ 10.54(s,lH)。
实施例 61. N-(3-氟 -4-甲基苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺 (化合物 61)
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.20(s,3H), δ 2.34(s,3H) , δ 7.13(d,lH), δ 7.24(t,lH), δ 7.39-7.50(m,3H), δ 7.63-7.73(m,3H), δ 8.07(d,lH), δ 8.18(s,lH), δ 8.59(dd,lH), δ 8.84(s,lH), δ 10.08(s,lH)„
实施例 62. N-(4-曱基 -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺) 苯曱酰胺 (化合物 62)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 2.50(s,3H), δ 7.13(d,lH), δ 7.41-7.49(m,3H), δ 7.65(d,lH), δ 7.75(d,lH), δ 7.96-8.21(m,4H), δ 8.59(s,lH), 5 8.85(s,lH), 5 10.17(s,2H)。
实施例 63. N-(3-(4-曱基 -1H-咪唑 -1-基) -5- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡 啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺 (化合物 63)
合成步骤参考实施例 50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.18(s,3H), δ 2.35(s,3H), δ 7.12(d,lH), δ 7.44-7.51(m,3H), δ 7.64-7.79(m,3H), δ 8.06-8.30(m,5H), δ 8.59(dd,lH), δ 8.85(d,lH), δ 9.75(s,lH), δ 10.64(s,lH)。
实施例 64. N-(4- (吗啉 -4-基甲基 )-3- (三氟曱基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3- 基)丙烯酰胺)苯甲酰胺 (化合物 64)
合成步骤参考实施例 50.
MS(FAB):525(M+1)。
实施例 65. N-(4-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺 (化合 物 65)
步骤 1. 4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酸甲酯的合成
将 3-吡啶 -3-丙烯酰氯盐酸盐 5.1g加入到 100ml无水二氯甲烷中, 形 成悬浮液,水浴下慢慢滴加 50ml 3-氨基 -4-曱基苯甲酸甲酯 (2.75g)和三乙胺 (2.3ml)的二氯甲烷溶液,控制温度不超过 5 °C ,滴毕,继续冰浴反应 30min, 转至室温反应 3小时, TLC显示反应完毕;将反应液减压浓缩后溶于 150ml 的氢氧化钠溶液(10 % ) 中, 用乙酸乙酯萃取 (30ml*3), 有机层无水硫酸 镁干燥, 抽滤, 减压浓缩大部分乙酸乙酯, 置于;水箱中冷却, 有浅黄色晶 体析出, 过滤即得。
步骤 2. 4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酸的合成
将 3.0g步骤 1产物加入到 60ml曱醇、 四氢呋喃和水 (1 :1 : 1)的溶液中, 搅拌溶解后加入 0.75g氢氧化锂, 室温搅拌 4小时, TLC显示反应完毕; 将反应液用稀盐酸调 PH至 3-4 , 析出固体, 冷却, 静置, 抽滤, 干燥得到 白色固体。
步骤 3. 4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰氯的合成
将 2.8g步骤 2产物加入到 30ml无水二氯曱烷中, 形成悬浮液, 向溶 液中滴加 0.5ml三乙胺, 水浴下慢慢滴加 5.0ml草酰氯, 控制温度不高于 5 °C , 滴毕, 继续冰浴反应 30min, 转至室温反应一晚, TLC显示反应完毕, 减压浓缩, 得到白色固体, 置于室温 1小时, 直接进行下一步。
步骤 4.N-(4-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺的合 将 0.3g步骤 3产物加入到 30ml无水二氯曱烷中, 形成悬浮液, 冰浴 下慢慢滴加 15ml 4-氟苯胺 (O. lg)和三乙胺 (0.2ml)的二氯曱烷溶液, 控制温 度不超过 5 °C, 滴毕, 继续水浴反应 30min, 转至室温反应一晚, TLC显 示反应完毕; 加入碳酸钾溶液 (10 % ), 用乙酸乙酯 (20ml*3)萃取,有机层用 无水硫酸镁干燥, 抽滤, 减压回收溶剂, 残留物过硅胶柱, 乙酸乙酯 /石油 酸 /乙醇 1 :2:0.5洗, 洗脱液浓缩, 析晶, 得到固体粉末。
1HNMR(DMSO-d
5)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 7.11(d,lH), δ 7.18-7.22(m,2H), δ 7.41(d,lH), δ 7.50(dd,lH), δ 7.66(d,lH), δ 7.72-7.81(m,3H), δ 8.07(d,2H), 6 7.19(s,lH), 6 8.60(dd,lH), δ 8.85(d,lH), δ 9.76(s,lH), δ 10.28(s,lH)。 实施例 66. N-(4- (甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺 (化 合物 66)
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合成步骤参考实施例 65.
¾NMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 2.84(t,4H), δ 3.70(t,4H), δ 7.12(d,lH), δ 7.42-7.70(m,5H), δ 8.06-8.21(m,4H), δ 8.60(dd,lH), δ 8.85(d,lH), δ 9.78(s,lH), δ 10.45(s,lH)。
实施例 70. N-((3- (哌啶 -1-基)曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺) 苯甲酰胺 (化合物 70)
合成步骤参考实施例 65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 1.39-1.51(m,6H), δ 2.33-2.50(m,7H), δ
3.37(s,2H), δ 7.00(d,lH), δ 7.12(d,lH), δ 7.27(t,lH), δ 7.40(d,lH), δ 7.49(dd,lH), δ 7.64-7.76(m,4H), δ 8.07(d,lH), δ 8.20(s,lH), δ 8.59(dd,lH), δ 8.85(d,lH), δ 9.77(s,lH), δ 10.19(s,lH)。
实施例 71. N-(4-(4-曱基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺 (化合物 71)
¾NMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.21(s,3H), δ 2.34(s,3H), δ 2.84(t,4H), δ 7.12(d,lH), δ 7.41-7.76(m,5H), δ 8.04-8.20(m,4H), δ 8.59(dd,lH), δ 8.85(d,lH), δ 9.79(s,lH) , δ 10.43(s,lH)。
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7.58(d,lH), δ 7.66(d,lH),7.75(dd,lH), δ 8.06-8.20(m,4H), δ 8.60(dd,lH), δ 8.84(d,lH) , δ 9.78(s,lH) , δ 10.44(s,lH)。
实施例 75. N-(2,6-二甲基苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺 (化合物 75)
合成步骤参考实施例 65.
1HNMR(DMSO-d5)(ppm): δ 2.18(s,6H), δ 2.33(s,3H), δ 7.08-7.12(m,4H), δ 7.40(d,lH), δ 7.49(dd,lH), δ 7.65(d,lH), δ 7.78(dd,lH), δ 8.07(d,lH), δ 8.20(s,lH), δ 8.59(dd,lH), δ 8.84(d,lH), δ 9.76(d,2H)。
实施例 76. N-(3,5_二 (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯跣胺)苯 曱酰胺 (化合物 76)
合成步骤参考实施例 65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.35(s,3H), δ 7.15(d,lH), δ 2.87(t,4H), δ 7.46(d,2H), δ 7.66(d,lH), δ 7.79(t,2H), δ 8.07(d,lH), δ 8.26(s,lH), δ 8.56(d,3H), δ 8.84(s,lH), δ 9.82(sd,lH), δ 10.84(s,lH)。
实施例 77. N-(4-曱基 -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰 胺)苯曱酰胺的合成 (化合物 77)
参考实施例 50步骤 1、 2合成 N-(4-曱基 -3- (三氟曱基)苯基) -3-氨基 -4- 曱基苯曱酰胺; 将 0.4g N-(4-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -3-氨基 -4-曱基苯甲酰 胺加入到 20ml二氯甲烷溶液中, 向溶液中滴加 0.8ml三乙胺, 冰浴下分批
加入 0.5g 3-嘧啶 -5-丙烯酰氯盐酸盐产物, 控制温度不超过 5 °C , 加毕, 继 续冰浴 30min, 转至室温反应一晚, TLC显示反应完毕; 向溶液中加入碳 酸钾溶液( 10 % ), 用乙酸乙酯 (20ml*3)萃取,有机层用无水硫酸钠千燥, 抽 滤, 减压回收溶剂, 残留物过硅胶柱, 乙酸乙酯 /石油醚 2: 1洗, 洗脱液浓 缩, 析晶, 得到黄色固体粉末。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 2.50(s,3H), δ 7.21(d,lH), δ 7.41-7.43(m,2H), δ 7.664(d,lH), δ 7.76(dd,lH), δ 7.97(dd,lH), δ 8.18(t,2H), δ 9.10(s,2H), δ 9.19(s,lH), δ 9.83(s,lH), δ 10.41(s,lH)。
实施例 78. N-(4- (吗啉 -4-基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基) 丙烯酰胺)苯曱酰胺 (化合物 78)
合成步骤参考实施例 77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.34(s,3H), δ 2.51(t,4H), δ 3.70(t,4H), δ 7.19(d,lH), δ 7.43(d,lH), δ 7.59-7.77(m,4H), δ 8.07(dd,lH), δ 8.17(d,lH), δ 8.19(d,lH), δ 9.09(s,2H), δ 9.19(s,lH), δ 9.82(s,lH), δ 10.42(s,lH)。
实施例 79. N-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺) 苯曱酰胺 (化合物 79)
合成步骤参考实施例 77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.49(s,3H), δ 7.20(d,lH), δ 7.45(d,lH), δ
7.65(d,lH), δ 7.71-7.79(m,2H), δ 8.14(dd,lH), δ 8.20(s,lH), δ 8.37(d,lH), δ 9.11(s,2H), δ 9.20(s,lH), δ 9.86(s,lH), δ 10.62(s,lH)。
实施例 80. N-(3-氟 -4-曱基苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺 (化合物 80)
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合成步骤参考实施例 77. MS(FAB):377(M+1)。
实施例 87. N-(4-溴 -2-氟苯基 )-4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺 (化合物 87)
合成步骤参考实施例 77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.33(s,3H), δ 7.19(d,lH), δ 7.43(m,2H), δ 7.61(m,3H), δ 7.75(dd,lH), δ 8.18(d,lH), δ 9.09(s,2H), δ 9.18(s,lH), δ 9.81(s,lH), S 10.14(s,lH)。
实施例 88. N-(3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲 酰胺 (化合物 88)
合成步骤参考实施例 77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.50(s,3H), δ 7.20(d,lH), δ 7.55(m,4H), δ
7.73(dd,lH), δ 8.07(d,lH), δ 8.23(d,2H), δ 9.10(s,lH), δ 9.19(s,lH), δ 9.30(s,lH), δ 9.85(s,lH), δ 10.53(s,lH)。
实施例 89. N-(3-三氟苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺 (化 合物 89)
合成步驟参考实施例 77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.50(s,3H), δ 6.95(m,lH), δ 7.21(d,2H), δ 7.40(m,2H), δ 7.57(dd,lH), δ 7.65(d,lH), δ 7.75(m,2H), δ 8.17(s,lH), δ 9.10(s,2H), δ 9.19(s,lH), δ 9.86(s,lH), δ 10.42(s,lH)。
实施例 90. N-(3-(4-曱基 -1H-咪唑 -1-基) -5- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺 (化合物 90)
合成步骤参考实施例 77.
MS(FAB):507(M+1)。
实施例 91. N-(3,5-二 (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺) 苯曱酰胺 (化合物 91)
MS(FAB):494(M+1)。
实施例 92. N-(4-氟 -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺) 苯曱酰胺 (化合物 92)
合成步驟参考实施例 77.
MS(FAB):445(M+1)。
实施例 93. N-(4-(4-曱基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 _
5-基)丙烯酰胺)苯曱酰胺 (化合物 93)
合成步骤参考实施例 77.
MS(FAB):525(M+1)。
实施例 94. N-(4-(4-曱基 -1H-咪唑 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺 (化合物 94)
MS(FAB):507(M+1)。
实施例 95. N-((3-氯 -4-曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯甲酰 胺 (化合物 95)
合成步骤参考实施例 77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.23(s,3H), δ 2.49(s,3H), δ 6.95(m,lH), δ 7.21(t,2H), δ 7.51-7.63(m,3H), δ 7.85(dd,lH), δ 8.03(t,2H), δ 9.09(s,2H), δ 9.19(s,lH), δ 9.68(s,lH), δ 10.30(s,lH)。
实施例 96. N-((3-溴 -4-曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (嘧啶 -5-基)丙烯酰胺)苯曱酰 胺 (化合物 96)
合成步骤参考实施例 77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.22(s,3H), δ 2.50(s,3H), δ 7.21(t,2H), δ 7.51-7.63(m,3H), δ 7.89(dd,lH), δ 8.02(d,lH), δ 8.19(d,lH), δ 9.09(s,2H), δ 9.19s,lH), 5 10.30(s,lH)。
实施例 97. N-((3-溴 -4-曱基)苯基) -4-曱基 -3-(3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺)苯曱酰 胺 (化合物 97)
合成步骤参考实施例 1.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.23(s,3H), δ 2.50(s,3H), δ 7.10(d,lH), δ 7.21(d,lH), δ 7.49-7.65(m,4H), δ 7.89(dd,lH), δ 7.53-7.57(m,2H), δ 7.63(dd,lH), δ 7.90(dd,lH), δ 8.05-8.07(m,2H), δ 8.19(d,lH), δ 8.59(dd,lH) δ 8.83(d,lH), δ 9.60(s,lH), δ 10.30(s,lH)。
实施例 98. N-(5-(3-(3-三氟曱基)苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶 -3-基)丙烯 酰胺的合成 (化合物 98)
将 0.75g 的三光气加入到 10ml 无水甲苯中, N2 保护, 冰浴下滴加 15ml3-三氟曱基苯胺 (0.8g)的二氯曱烷溶液, 滴加完毕, 室温搅拌 15min, 然后 80°C反应 6小时, TLC显示反应完毕, 减压浓缩曱苯, 得到油状物, 固化.
步骤 1. N-(2-曱基 _
5-(
3-(
3_三氟甲基)苯基)脲基)苯基) _
3_ (吡啶 _
3_基)丙 烯酰胺的合成
将 N-(5-氨基 -2-曱基苯基) -3-吡啶丙烯酰胺 0.5g和步骤 1产物 0.17g加 入到 20ml干燥 DMF中, 滴加 0.3ml三乙胺, 置于室温反应一晚, TLC显 示反应完毕; 加入 25ml水,有固体析出, 静置, 抽滤, 得到固体, 过硅胶 柱, 乙酸乙酯 /石油酸 /乙醇 1 :2:0.5洗, 洗脱液浓缩, 得到固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.20(s,3H), δ 7.09-7.3 l(m,4H), δ 7.47-7.64(m,4H), δ 7.79(s,lH), δ 8.05(d,2H), δ 8.59(dd,lH), δ 8.83(s,2H), δ 8.99(s,lH), δ 9.53(s,lH)。
实施例 99. N-(5-(3-(2-氯 -5- (三氟甲基)苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶 -3- 基)丙烯酰胺 (化合物 99)
合成步骤参考实施例 98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.22(s,3H), δ 7.10-7.17(q,2H), δ 7.27(dd,lH), δ 7.36(dd,lH), δ 7.48(dd,lH), δ 7.63(d,lH), δ 7.71(d,lH), δ 7.84(s,lH), δ 8.05(d,lH), δ 8.55-8.66(m,3H), δ 8.83(d,lH), δ 9.48(s,lH), δ 9.59(s,lH)。
实施例 100. N-(5-(3-(4- (三氟甲氧基)苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶 -3-基 丙烯酰胺 (化合物 100)
合成步骤参考实施例 98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.19(s,3H), δ 7.08-7.28(m,5H), δ 7.47-7.75(m,5H), δ 8.05(d,lH), δ 8.58(dd,lH), δ 8.72 (s,lH), δ 8.82(d,2H), δ 9.49(s,lH)。
20
合成步骤参考实施例 98.
1HNMR(DMSO-d
6)(ppm): δ 2.18(s,3H), δ 3.71(s,3H), δ 6.86(d,2H), δ 7.07-7.12(m,2H), δ 7.24(dd,lH), δ 7.34(d,2H), δ 7.49(dd,lH), δ 7.61(d,lH), δ 7.72(s,lH), δ 8.04-8.06(d,lH), δ 8.38(s,lH), δ 8.58(d,2H), δ 8.83(s,lH)。 实施例 10
5. N-(
5-(3-(4-氟苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺 (化合物 105)
合成步骤参考实施例 98
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.19(s,3H), δ 7.09-7.26(m,5H), δ 7.44-7.74(m,5H), δ 8.05(d,lH), δ 8.59(d,lH), δ 8.67(d,2H), δ 8.83(s,lH), δ 9.52(s,lH)。
实施例 106. N-(5-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶
-3-基)丙烯酰胺 (化合物 106)
合成步骤参考实施例 98.
MS(FAB):475(M+1)
实施例 107. N-(5-(3-(4-溴 -3- (三氟甲基)苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶 -3-基)丙烯酰胺 (化合物 107)
合成步骤参考实施例 98.
MS(FAB):520(M+1)
实施例 108. N-(5-(3-(3- (三氟曱基) -4-氟苯基)脲基) -2-曱基苯基) -3- (吡啶
-3-基;)丙烯酰胺 (化合物 108)
合成步驟参考实施例 98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm): δ 2.20(s,3H), δ 7.08-7.15(m,2H), δ 7.23(dd,lH), δ 7.42-7.50(m,2H), δ 7.62(d,2H), δ 7.76(s,lH), δ 8.02-8.06(m,2H), δ 8.59(dd,lH), δ 8.79(s,lH) , δ 8.83(d,lH) , δ 8.93(s,lH) , δ 9.49(s,lH)。
实施例 109 Abl 酪氨酸蛋白激酶活性测定:酶反应溶液包括 50mM Tris-HCL緩冲溶液(pH7.5 )、 10mM氯化镁、 ImM EDTA、 10uM-P标记 的 ATP(3000-5000cpm/pmol)、 0.2mM ATP 和 10 μ g Abl 肽类底物 EAIYAAPFAKKK ( lmg/ml )0 该反应液体积为 40 μ ΐ 。 将此反应液于溶解 于二甲基亚砜中的测试化合物混合均匀后 , 加入 10 μ g Abl酪氨酸蛋白激 酶( 10000单位 /ml,从 Cell Signaling Technology, USA购得), 开始酶反应。
在 30°C反应 15分钟后,加入 40 μ 1 10%三氯乙酸溶液终止反应, 离心 2分钟( 10000rpm。 吸取 35 μ 1上清液并滴在 Ρδΐ离子交换纸(Whatman ) 上, 用 6%乙酸冲洗滤纸三遍后, 在室温下晾干。 然后将干燥后的滤纸置 放于放射计数瓶内, 在 β -射线计数仪上测定放射量。 Abl 酪氨酸蛋白激 酶的活性按滤纸上的放射量进行计算。
本发明所涉及化合物对 Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用以 50% 酶活
性抑制的化合物浓度 (IC5Q)来表示。
本发明化合物对 Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用
实施例 110. 化合物对人白血病细胞 Κ 562的抑制作用
Κ562细胞接种于含 10%胎牛血清的 RPMI1640细胞培养液中 (补充 青霉素、链霉素各 100ku/L ), 培养器 置于 37°C含 5% C02的细胞培养箱 中, 每 2-3天离心换液一次, 传代和收集细胞。
将对数生长期细胞, 用含 10%胎牛血清的 RPMI1640培养液配制成所 需浓度的细胞悬液, 按每孔 3000细胞( ΙΟΟ μ Ι )加入到 96孔细胞培养板 中, 培养 12h后每孔加入不同量的储备液,, 样品作用的终浓度分别为 100 μ g/ml、 10 μ g/ml、 1 μ g/ml、 0.10 μ g/ml、 0.01 μ g/ml每个浓度有 3个平行 孔。培养 72h ~ 120h后弃上清,每孔加入 20 μ 1新鲜配制的 5mg/ml四氮唑 蓝(MTT )的无血清培养液, 37 °C培养 4h后, 3000rpm/min离心, 弃上清。 以 200 μ 1 DMSO溶解甲臜, 涡旋振荡 lmin后, 用酶标仪在 570/450 nm波 长下测定光吸收值 (OD-值)。 抑制率 = (对照组 OD-值 - 给药组 OD- 值) /对照组 OD-值 X 100 %;
对人白血病细胞 K 562的抑制作用
目标化合物 IC50值 (μΜ) 目标化合物 IC50值 (μΜ) 化合物 1 <0.0027 化合物 56 0.002-0.02 化合物 2 <0.0027 化合物 57 0.002-0.02 化合物 3 <0.0025 化合物 58 <0.001 化合物 4 0.002-0.02 化合物 60 <0.001 化合物 5 0.001-0.02 化合物 61 <0.001 化合物 7 <0.001 化合物 62 <0.001
4匕合物 10 〈0.001 化合物 66 0.002-0.02 化合物 11 <0.002 化合物 67 0.002-0.02 化合物 12 <0.005 化合物 69 <0.001 化合物 13 0.002 化合物 71 <0.001 化合物 19 〈0.001 化合物 74 0.002-0.02 化合物 20 <0.001 化合物 77 <0.001 化合物 21 0.002 化合物 78 <0.001 化合物 22 <0.001 化合物 79 0.002-0.02 化合物 23 <0.001 化合物 80 0.002-0.02 化合物 24 <0.001 4 合物 81 <0.02 化合物 25 0.002-0.02 化合物 82 <0.02 化合物 26 0.002-0.02 化合物 90 <0.001 化合物 31 <0.001 化合物 102 0.01-0.02 化合物 32 〈0.001
化合物 33 〈0.001 STI-571 0.03 化合物 39 <0.001
化合物 42 <0.001
化合物 43 <0.001
化合物 44 〈0.001
化合物 50 0.002-0.02
化合物 51 <0.002
化合物 52 <0.002
化合物 53 <0.001
化合物 54 0.002-0.02
化合物 55 <0.002 结论: 目标化合物对 Bcr-Abl 阳性的人白血病细胞 K 562 具有较高的 抑制作用, 优于阳性药物 STI-571。