KR20140038443A - 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (nampt)의 억제를 위한 피페리딘 유도체 및 조성물 - Google Patents

니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (nampt)의 억제를 위한 피페리딘 유도체 및 조성물 Download PDF

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팀 바우마이스테르
알렉산드르 제이. 버크멜터
칼 에이치. 클로드펠터
빙송 한
주디쓰 디. 쿤츠
지안 린
도미니크 제이. 레이놀즈
체이스 씨. 스미스
종규오 왕
시아오장 젱
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Abstract

본 발명은 NAMPT의 억제를 위한 화합물 및 조성물, 그의 합성, 용도 및 해독제에 관한 것이다. 본 발명의 예시적인 화합물은 하기에 나타내었다.
<화학식 I>

Description

니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)의 억제를 위한 피페리딘 유도체 및 조성물 {PIPERIDINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS FOR THE INHIBITION OF NICOTINAMIDE PHOSPHORIBOSYLTRANSFERASE (NAMPT)}
우선권 청구
본원은 2011년 5월 9일에 출원된 미국 가출원 61/483,937 및 2011년 7월 28일에 출원된 미국 가출원 61/512,546을 우선권 주장하며, 그 내용이 본원에 참고로 완전히 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 ("NAMPT")의 억제를 위한 화합물 및 조성물, 그의 합성, 용도 및 해독제에 관한 것이다.
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)는 세포 에너지 대사 및 세포 신호전달 둘 다에서 기초적인 역할을 한다. 에너지 대사에서, 피리딘 고리의 화학은 NAD가 다수의 데히드로게나제에 의해 촉매화되는 히드라이드 전달 반응에서 전자를 쉽게 주고 받도록 한다.
여러 하위부류를 포함하며 니코틴아미드 아데닐 뉴클레오티드의 형성의 억제제로서 작용하는 화합물의 한 부류의 제조, 및 항종양제로서의 그의 용도가 이미 특허 출원 WO00/50399, WO97/48695, WO97/48696, WO97/48397, WO99/31063, WO99/31060, WO99/31087, WO99/31064, WO00/50399 및 WO03/80054에 기재되어 있다.
이들 억제제 중 하나, (E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-(피리딘-3-일)-아크릴아미드 (또한 APO866, FK866, WK175 또는 WK22.175로서 공지되어 있으며, 하기에 FK866 [국제적 비-상품명]으로서 지칭됨)는 특히 문헌에서 항암제로서 기재된다. FK866은 탈조절된 아폽토시스와 연관된 질환, 예컨대 암의 치료에 사용될 수 있다. 선행 기술에서, FK866은 임의의 DNA 손상 효과 없이 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (또한 NAD로서 공지되고 하기에 지칭됨) 생합성을 방해하고, 아폽토시스성 세포 사멸을 유도하는 것으로 입증되었다.
추가로, FK866 ((E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-(피리딘-3-일) 아크릴아미드)은 세포 에너지 대사에 대한 일차 효과를 갖지 않으면서 HepG2 세포에서 아폽토시스를 유도한다. (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). 즉각적 세포독성을 야기하는 것 대신에, NAMPT를 억제하고 세포의 NAD를 고갈시키는 것은, FK866이 NAD를 합성하기 위해 니코틴아미드에 의존하는 암 세포에 대한 유망한 작용제일 수 있다는 것을 제안한다. NAMPT-FK866 복합체의 결정 구조는 화합물이 NAMPT의 니코틴아미드-결합 부위에 결합하여 그의 활성을 억제한다는 것을 나타낸다. FK866은 뮤린 신세포 암종 모델에서 시험되었으며, 항종양, 항전이 및 항혈관신생 활성을 나타내는 것으로 증명되었다 (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858. [PubMed:14981935]).
마우스 유방 암종 모델에서, FK866은 또한 NAD 수준, pH 및 에너지 상태에 있어서 용량-의존성 감소가 수반된 종양 성장의 지연 및 종양 방사선감수성의 증강을 유도한다. FK866의 화학감작 효과는 또한 THP-1 및 K562 백혈병 세포주에서 항신생물성 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니디늄 (MNNG)-유도된 세포 사멸에서 관찰된 바 있다 (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006;11:313-321. [PubMed: 17052966]).
GMX1777의 효능은 이종이식 모델에서 평가되었으며, GMX1778의 약동학적 프로파일 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 세포 수준에 대한 그의 효과는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법에 의해 측정되었다. (Beauparlant P., et al. Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 June. 20(5):346-54).
GMX1777은 게민 X(Gemin X)가 레오 파마(LEO Pharma)로부터 인-라이센싱한 GMX1778의 수용성의 정맥내 투여되는 전구약물이다 (레오 번호: 각각 EB1627 및 CHS828). 이들 화합물 및 다른 치환된 시아노구아니딘은 하기 표 1의 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물의 어느 것도 시아노구아니딘이 아니다.
<표 1>
Figure pct00001
정의된 약리학적 효과를 갖는 치환된 시아노구아니딘:
A 세포독성 CHS 828;
B 칼륨 채널 개방제 피나시딜 (B1) 및 12 g의 문헌 [Perez-Medrano et al.]에 기재된 바와 같은 화합물 (B2); 및
C 히스타민-II 수용체 길항제 시메티딘. (문헌 [Loevborg et al. BMC Research Notes 2009 2:114 doi:10.1186/1756-0500-2-114])
보다 최근에, CHS-828이 NAMPT 억제제로서 확인되었다 (Olesen UH, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun 2008;367:799-804. [PubMed: 18201551]). CHS-828은 폭넓은 범위의 종양 세포주의 세포 성장을 강력하게 억제하는 것으로 나타났지만, CHS-828의 이러한 억제 효과에 대한 상세한 메카니즘은 아직 확인되지 않고 있다 (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005;41:702-707. [PubMed: 15763645]). FK866 및 CHS-828 둘 다는 현재 암 치료를 위한 임상 시험 중에 있다.
NAMPT를 억제하는 약물에 대한 다수의 용도가 존재한다.
NAMPT 발현의 결핍은 T 및 B 림프구 둘 다의 발생에 강하게 영향을 미친다. 돌연변이체 형태의 상기 단백질 및 잘 특성화된 약리학적 억제제 (FK866)를 사용하여, 저자는 유전자독성 스트레스 동안 세포 생존율을 조절하기 위한 NAMPT의 능력이 그의 효소적 활성을 요구한다는 것을 입증하였다. 집합적으로, 이들 데이터는, NAMPT가 유전자독성/산화 스트레스에 대한 세포 내성에서 역할을 하며, 이는 면역계의 세포에게 스트레스 상황, 예컨대 염증 동안 생존하는 능력을 부여할 수 있다는 것을 입증한다. (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695).
NAMPT는 또한 높은 글루코스 수준, 산화 스트레스 및 노화와 관련하여 내피 (EC)에 영향을 미칠 수 있다. NAMPT가, 노화 및 높은 글루코스의 산화 스트레스를 견뎌내고, 복제 장수명 및 혈관신생 활성을 지원하기 위해 과량의 글루코스를 생산적으로 사용하기 위해 인간 EC를 증식시키는 것을 가능하게 할 수 있다고 또한 믿어진다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 이성질체 및 전구약물을 갖는, 포유동물에서의 NAMPT 경로를 위한 화합물, 조성물, 키트 및 해독제의 제공이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R은 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬-, (헤테로아릴)알킬-, (C3-C8 시클로알킬)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)알킬-, (헤테로시클로알킬)알킬-, (아릴옥시)알킬-, (헤테로아릴옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알킬옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐옥시)알킬- 또는 (헤테로시클로알킬옥시)알킬-이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 1, 2 또는 3개이고 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고, 추가로 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 또는 이와 융합될 수 있고, 또한 추가로 여기서 임의의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, 알킬 히드록시, 히드록실, 알킬 히드록시, 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고;
G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는
Figure pct00003
이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R1 및 R2는 동일하거나 또는 이들은 상이하고, 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C7 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C7 알콕시, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C4 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 독립적으로 1개 이상의 N, O 및 S로부터 선택되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고, 추가로 여기서 R1 및 R2는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, 히드록시알킬-, -알콕시, 히드록실, 알킬 히드록시, 히드록실, 알킬 히드록시, 카르복시, (알콕시알킬)아미노-, -알킬아민, 아미노카르보닐-, -CHO, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R3은 H, 알킬 또는 아릴알킬-이고;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 C3 내지 C8 시클로알킬이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
Q는 C(O), S(O), S(O)2, -CH2-C(O)-, -N(H)-C(O)-, -S(O2)-NH- 또는 -N(H)-S(O2)-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
z는 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이고;
t는 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
W는 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R은 아릴 또는 헤테로아릴 비사이클이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴의 헤테로원자는 1, 2 또는 3개이고 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴은, 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -알킬, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, (알콕시알킬)아미노, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고;
G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 -NR1R2이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 아릴옥시, (알콕시알킬)아미노, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R1 및 R2는 동일하거나 또는 이들은 상이하고, 독립적으로 H, C1 내지 C7 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C4 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 독립적으로 1개 이상의 N, O 및 S로부터 선택되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고, 추가로 여기서 R1 및 R2는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 알킬, 히드록시알킬, -알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 카르복시, (알콕시알킬)아미노, -알킬아민, 아미노카르보닐, -CHO, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R3은 H, 알킬 또는 아릴알킬이고;
n은 4, 5 또는 6이다.
본 발명의 또 다른 측면은 NAMPT의 억제를 통한 질환의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 NAMPT의 억제를 통해 질환을 치료하는 방법의 제공이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 투여함으로써 환자에서 NAMPT를 억제하여 상기 환자에서 암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 전립선암, 피부암, 방광암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편 대 숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염, 대사 증후군, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도 및 방광 암, 두경부암, 뇌 및 중추신경계 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태는 본 발명의 제약상 허용되는 화합물을 포함하는 제약 제제이며, 이는 인간에게 투여시, 종양 부담 및/또는 전이의 감소를 제공한다. 제약 제제는 경구 수단 또는 다른 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태는 난소암의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 난소암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 결장암의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 결장암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 유방암의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 유방암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 백혈병의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 백혈병을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는, 외과적 절제 및/또는 방사선 요법 전 또는 후에, 결장암의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 결장암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는, 외과적 절제 및/또는 방사선 요법 전 또는 후에, 덱사메타손의 존재 또는 부재 하에 오심을 치료하기 위한 부가 요법을 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는, 외과적 절제 및 또는 방사선 요법 전 또는 후에, 하나 이상의 추가의 치료제를 사용하는 부가 요법을 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이다. 이러한 추가의 치료제의 비제한적 예는 세포독성제 (예컨대 예를 들어, 비제한적으로 DNA 상호작용제 (예컨대, 시스플라틴 또는 독소루비신)); 탁산 (예를 들어 탁소테레, 탁솔); 토포이소머라제 II 억제제 (예컨대, 에토포시드); 토포이소머라제 I 억제제 (예컨대, 이리노테칸 (또는 CPT-11), 캄프토스타르 또는 토포테칸); 튜불린 상호작용제 (예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론); 호르몬제 (예컨대, 타목시펜); 티미딜레이트 신타제 억제제 (예컨대, 5-플루오로우라실 또는 5-FU); 항대사물 (예컨대, 메토트렉세이트); 알킬화제 (예컨대, 테모졸로미드, 시클로포스파미드); 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 (예컨대, 사라사르(SARASAR)™; (4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디히드로-5H-벤조[5,-6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일-]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘-카르복스아미드, 또는 SCH 66336), 티피파르닙 (자르네스트라(Zarnestra)® 또는 R115777 (얀센 파마슈티칼스(Janssen Pharmaceuticals)로부터)), L778,123 (파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 (머크 & 캄파니(Merck & Company, 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션)로부터)), BMS 214662 (파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 (브리스톨-마이어스 스큅 파마슈티칼스(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, 미국 뉴저지주 프린스턴)로부터)); 신호 전달 억제제 (예컨대, 이레사(Iressa)® (아스트라 제네카 파마슈티칼스(Astra Zeneca Pharmaceuticals, 영국)로부터)), 타르세바(Tarceva)® (EGFR 키나제 억제제), EGFR에 대한 항체 (예를 들어, C225), 글리벡(GLEEVEC)® (C-abl 키나제 억제제 (노파르티스 파마슈티칼스(Novartis Pharmaceuticals, 미국 뉴저지주 이스트 하노버)로부터)); 인터페론, 예컨대 예를 들어 인트론(Intron)® (머크 & 캄파니로부터), Peg-인트론(Peg-Intron)® (머크 & 캄파니로부터); 호르몬 요법 조합; 아로마타제 조합; ara-C, 아드리아마이신, 시톡산 및 겜시타빈을 포함한다.
다른 항암제 (또한 항신생물제로 공지됨)는 비제한적으로 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)® (사노피-신텔라보 파마슈티칼스(Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, 프랑스)로부터)), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드(Velcade)®, 제발린, 트리세녹스, 젤로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스, 리포솜, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스포미드, 리툭시맙, C225, 및 캄파트, 5-플루오로우라실 및 류코보린을 덱사메타손의 존재 또는 부재 하에 5-HT3 수용체 억제제 (예를 들어, 돌란세트론, 그라니세트론, 온단세트론)의 존재 또는 부재 하에 포함한다.
고정 용량으로서 제제화되는 경우에, 이러한 조합 생성물은 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 공지된 바와 같은 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 그의 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제 또는 치료제를 사용한다. 예를 들어, CDC2 억제제 올로뮤신은 아폽토시스를 유도함에 있어 공지된 세포독성제와 상승작용적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [J. Cell Sci., (1995) 108, 2897]). 본 발명의 화합물은 또한 조합 제제가 부적절한 경우에, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 임의의 조합 치료에서, 본 발명은 투여 순서에 있어서 제한적이지 않으며; 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 시클린-의존성 키나제 억제제 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제와의 투여 순서에 의해 영향을 받는다. 문헌 [Cancer Research, (1997) 57, 3375]. 이러한 기술은 당업자 뿐만 아니라 담당의의 기술 내에 있다.
임의의 상기 언급된 방법은 유체 (예컨대, 물), 루프 이뇨제, 화학요법제 또는 항신생물제, 예컨대 류코보린 및 플루오로우라실 중 하나 이상, 및 부가 화학요법제 (예컨대, 필그라스팀 및 에리트로포이에틴), 또는 앞서 언급된 임의의 조합의 투여에 의해 개선될 수 있다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 투여가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 제약 제제를 투여함으로써 본 발명의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 하나 이상의 제약상 허용되는 본 발명의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 첨가제 또는 부형제를 혼합함으로써 본 발명의 제약 제제를 제조하는 방법이다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토스이다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 이용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 경구 용액, 현탁액 및 유화액용 감미제 및 불투명화제의 비경구 주사 또는 첨가를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 예로서 언급될 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유화액의 형태를 취할 수 있고, 이러한 목적을 위해 당업계에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구로 또는 정맥내로 투여된다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량 중 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 250 mg, 보다 더 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 달라지거나 또는 조정될 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구사항 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 분할되어 하루 동안 여러번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 사이즈 뿐만 아니라 치료할 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 1일 투여량 요법은 2 내지 4개의 분할된 용량으로 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다.
정의
상기 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 다르게는 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다. 정의가 없는 경우에는, 당업자에게 공지된 통상적인 정의가 적용된다.
"환자"는 인간 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물을 의미한다.
용어 "억제제"는 특정한 생물학적 활성을 차단하거나 또는 다르게는 방해하는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬을 지칭한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다. 본 발명의 경우에, 활성 물질은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)의 형성의 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 용어 "예방하다"와 동의어이고, 이는 질환의 발병의 지연, 질환의 발병의 예방, 및/또는 발병할 것이나 발병할 것으로 예상되는 이러한 증상의 중증도를 감소시키는 것을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 이들 용어는 기존 질환 증상을 개선하거나, 추가적 증상을 예방하거나, 증상의 기초적 대사 원인을 개선 또는 예방하거나, 장애 또는 질환을 억제하거나, 예를 들어 장애 또는 질환의 발병을 저지하거나, 장애 또는 질환을 경감시키거나, 장애 또는 질환의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 장애에 의해 야기된 상태를 경감시키거나, 질환 또는 장애의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.
"제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"은 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하지 못하지 않은 물질, 즉 최소의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 또는 조성물에 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있는 물질을 지칭한다.
"담체 물질", 또는 "부형제"로서 또한 지칭되는 것은 제약에서 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 포함하고, 상용성 및 바람직한 투여 형태의 방출 프로파일 특성을 기준으로 하여 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질은 예를 들어 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. "제약상 상용성인 담체 물질"은 예를 들어 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카세인나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 예비젤라틴화 전분 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 하기 포유동물 부류의 임의의 구성원을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화, 부분 포화 또는 불포화 (예를 들어, 알케닐 및 알키닐) 쇄를 의미한다. 한 실시양태에서, "알킬" 기는 포화된다. 또 다른 기와 함께 사용된 용어 "알킬"에서 기의 알킬 부분은 포화, 부분 불포화 또는 불포화되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아르알킬"은 Ph-CH=CH-를 포함한다. 대표적인 포화 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등 및 장쇄 알킬 기, 예컨대 헵틸 및 옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭일 수 있다. 본원에 사용된 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
본원에 사용된 "알케닐 기"는 그 안에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 비분지형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 포함한다. 알케닐 기의 이중 결합은 비공액되거나, 또는 또 다른 불포화 기로 공액될 수 있다. 예시적인 알케닐 기는 (C2-C8) 알케닐 기, 예컨대 에틸레닐, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알케닐 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
용어 "히드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 히드록시 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 히드록시알킬의 예는 1개 이상의 수소 원자가 OH에 의해 대체된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 히드록시알킬 기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "시아노알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 시아노 (-CN) 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알키닐 기"는 그 안에 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 비분지형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 포함한다. 알키닐 기의 삼중 결합은 비공액되거나, 또는 또 다른 불포화 기로 공액될 수 있다. 적합한 알키닐 기는 (C2-C6) 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 4-부틸-2-헥시닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알키닐 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 수소 원자가 Cl, F, Br 또는 I 원자(들)에 의해 대체된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시된 할로알킬 기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 중 바람직한 할로알킬 기는 모노플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸이다.
용어 "트리플루오로메틸", "술포닐" 및 "카르복실"은 각각 CF3, SO2 및 CO2H를 포함한다.
용어 "히드록시"는 OH 기를 의미한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬이 상기 정의된 것인 -O-(알킬)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 질소 원자, 및 질소 원자 상에 1개 이상의 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 갖는 기를 의미한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬-기를 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 모이어티를 의미한다. 적합한 헤테로시클릴알킬의 비제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
또한, 본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 추정된다는 것에 주목해야 한다.
임의의 가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 발생에서의 그의 정의는 모든 다른 발생에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정한 양의 특정한 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "중수소"는 홀수개의 양성자 및 중성자를 갖는 수소의 안정한 동위원소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된 1개 이상의 할로겐을 갖는 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소 원자에 연결된 탄소 원자를 갖는 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(아미노)알콕시"는 1개 이상의 아미노 기 및 1개 이상의 알콕시 기를 갖는 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 Ar이 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기인 형태 Ar-O-의 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "메틸렌디옥시"는 산소를 통한 2개의 화학 결합에 의해 분자에 연결된 구조 화학식 -O-CH2-O-를 갖는 관능기를 의미한다.
본원에 사용된 "알콕시알킬"은 각각의 "알킬"이 독립적으로 상기 정의된 알킬 기인 -(알킬)-O-(알킬)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(알콕시알킬)아미노"는 1개 이상의 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬 기 및 1개 이상의 상기 정의된 바와 같은 아미노 기를 갖는 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "스피로헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 기에 스피로 방식으로 연결된 스피로 기 (헤테로원자 비함유)를 의미한다. 비제한적 예는 하기 나타낸 모이어티일 수 있다.
Figure pct00005
본원에 사용된 용어 "헤테로스피로헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 기에 스피로 방식으로 연결된 스피로 기 (헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S 함유)를 의미한다. 비제한적 예는 하기 나타낸 모이어티일 수 있다.
Figure pct00006
본원에 사용된 "아릴"은 고리당 3 내지 24개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 또는 융합된 또는 스피로 폴리시클릭, 방향족 카르보사이클 (모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 아릴 기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure pct00007
예시적인 치환된 아릴은 다음을 포함한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리당 3 내지 24개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 또는 융합된 폴리시클릭, 방향족 헤테로사이클 (탄소 원자 뿐만 아니라 질소, 산소 및 황 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
용어 "비시클릭 헤테로아릴"은 각각의 고리에 공통인 2개 이상의 원자와 함께 융합된 2개의 고리에 배열된 원자를 갖고, 고리 중 적어도 1개가 헤테로아릴 고리인 구조를 의미한다. 비시클릭 헤테로아릴의 비제한적 예는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원 비시클릭 헤테로아릴-기를 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴의 예시적인 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure pct00021
Figure pct00022
비시클릭 헤테로아릴의 추가의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure pct00023
이들 비시클릭 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 고리당 3 내지 24개의 고리 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 부분 포화인 모노시클릭, 또는 융합된 또는 스피로 폴리시클릭, 카르보사이클을 지칭한다. 시클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure pct00024
Figure pct00025
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리당 C 원자 및 N, O 및 S 헤테로원자로부터 선택된 3 내지 24개의 고리 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 부분 포화인 모노시클릭, 또는 융합된 또는 스피로 폴리시클릭, 고리 구조를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
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Figure pct00027
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Figure pct00031
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Figure pct00033
본원에 사용된 수치 범위는 순차적인 정수를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "0 내지 4"로 표현된 범위는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함할 것이다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환기를 보유하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "비치환된"은 명시된 기가 어떠한 치환기도 보유하지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 명시된 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다.
다관능성 모이어티가 제시되는 경우에, 코어에 대한 부착 지점은 선에 의해 나타내어진다. 예를 들어, (시클로알킬옥시)알킬-은 알킬이 코어에 대한 부착 지점이고 시클로알킬이 옥시 기를 통해 알킬에 부착된 것을 지칭한다.
표현 "부가 화학요법제"는 일반적으로 화학요법제의 부작용을 치료하거나, 완화하거나, 경감시키거나 또는 개선하는 작용제를 의미한다. 이러한 작용제는 혈액 세포 성장 및 성숙을 변형시키는 것들을 포함한다. 부가 화학요법제의 예는 필그라스팀 및 에리트로포이에틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 이러한 부가 화학요법제는, 덱사메타손의 존재 또는 부재 하에 화학요법제, 예컨대 5-HT3 수용체 억제제 (예를 들어, 돌란세트론, 그라니세트론 또는 온단세트론)의 투여와 연관된 오심을 억제하는 것들을 포함한다.
용어 "화학요법제" 및 "항신생물제"는 일반적으로 악성종양 및 그의 전이를 치료하거나, 예방하거나, 낫게 하거나, 치유하거나, 완화하거나, 경감시키거나, 고치거나, 처리하거나, 개선하거나, 향상시키거나 또는 영향을 미치는 작용제를 지칭한다. 이러한 작용제 (또한 "항신생물제"로서 공지됨)의 예는 프레드니손, 플루오로우라실 (예를 들어, 5-플루오로우라실 (5-FU)), 아나스트로졸, 비칼루타미드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 카르보플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 플루타미드, 인터페론-알파, 레트로졸, 류프롤리드, 메게스트롤, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 플리카마이신 (미트라신(Mithracin)™), 타목시펜, 티오테파, 토포테칸, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 임의의 상기한 것의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 이러한 작용제는 하기에 기재된다.
NAMPT, NMPRT, NMPRTase 또는 NAmPRTase, (국제 명명법: E.C. 2.4.2.12)로도 명명되는 "니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제"는 천연 전구체 니코틴아미드로부터의 니코틴아미드 아데닐 디뉴클레오티드 (NAD) 생합성에서 주요한 효소이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥에서 달리 명백히 기술하지 않는 한 복수 형태를 포함한다는 것을 주목해야 한다.
치료제로서 사용되는 경우에, 본원에 기재된 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)의 형성의 억제제는 하나 이상의 생리학상 허용되는 부형제와 함께 투여될 수 있다. 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제는 그에 화합물이 첨가되어 그를 용해시키거나 다르게는 그의 투여를 용이하게 할 수 있는 제제이다.
본 발명의 투여 형태는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 혼합물을 함유할 수 있고, 제약 부형제로서 당업자에게 공지된 첨가 물질을 포함할 수 있다. 이러한 제약 부형제는 예를 들어 다음을 포함한다: 안정화 첨가제를 전달 작용제 용액에 혼입할 수 있다. 일부 약물에 있어서, 이러한 첨가제의 존재는 용액 중 작용제의 안정성 및 분산성을 촉진한다. 안정화 첨가제는 약 0.1 내지 5% (W/V) 범위, 바람직하게는 약 0.5% (W/V)의 농도로 사용될 수 있다. 안정화 첨가제의 적합한 비제한적 예는 아카시아 검, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복실산 및 그의 염, 및 폴리리신을 포함한다. 바람직한 안정화 첨가제는 아카시아 검, 젤라틴 및 메틸 셀룰로스이다.
산성화제 (아세트산, 빙초산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 묽은 염산, 말산, 질산, 인산, 묽은 인산, 황산, 타르타르산); 에어로졸 추진제 (부탄, 디클로로디플루오로-메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이소부탄, 프로판, 트리클로로모노플루오로메탄); 공기 대체물 (이산화탄소, 질소); 알콜 변성제 (데나토늄 벤조에이트, 메틸 이소부틸 케톤, 수크로스 옥타아세테이트); 알칼리화제 (강한 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트롤아민); 케이킹방지제 (활택제 참조); 소포제 (디메티콘, 시메티콘); 항미생물 보존제 (벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 용액, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알콜, 부틸파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 데히드로아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 메틸파라벤 나트륨, 페놀, 페닐에틸 알콜, 아세트산페닐수은, 질산페닐수은, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 프로필파라벤, 프로필파라벤 나트륨, 벤조산나트륨, 나트륨 데히드로아세테이트, 프로피온산나트륨, 소르브산, 티메로살, 티몰); 항산화제 (아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 부형제); 완충제 (아세트산, 탄산암모늄, 인산암모늄, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 시트르산칼륨, 메타인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨 용액, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨); 캡슐 윤활제 (정제 및 캡슐 윤활제 참조); 킬레이트화제 (에데테이트 이나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 염, 에데트산); 코팅제 (나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 제약 광택제, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 수크로스, 이산화티타늄, 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스, 제인); 착색제 (카라멜색, 적색, 황색, 흑색 또는 블렌드, 산화제2철); 착화제 (에틸렌디아민테트라아세트산 및 염 (EDTA), 에데트산, 겐티스산 에탄올아미드, 옥시퀴놀린 술페이트); 건조제 (염화칼슘, 황산칼슘, 이산화규소); 유화제 및/또는 가용화제 (아카시아, 콜레스테롤, 디에탄올아민 (부가물), 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 알콜, 레시틴, 모노- 및 디-글리세리드, 모노에탄올아민 (부가물), 올레산 (부가물), 올레일 알콜 (안정화제), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥실 35 피마자 오일, 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 스테아르산, 트롤아민, 유화 왁스); 여과 보조제 (분말화 셀룰로스, 정제 규조토); 향미제 및 퍼퓸 (아네톨, 벤즈알데히드, 에틸 바닐린, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 일나트륨 글루타메이트, 오렌지 꽃 오일, 페퍼민트, 페퍼민트 오일, 페퍼민트 스피릿, 장미 오일, 고농도 장미수, 티몰, 톨루 발삼 팅크제, 바닐라, 바닐라 팅크제, 바닐린); 활택제 및/또는 케이킹방지제 (규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 활석); 보습제 (글리세린, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨); 가소제 (피마자 오일, 디아세틸화 모노글리세리드, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 모노-및 디-아세틸화 모노글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트); 중합체 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트, 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 아크릴 중합체 및 공중합체); 용매 (아세톤, 알콜, 희석된 알콜, 아밀렌 수화물, 벤질 벤조에이트, 부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 에틸 아세테이트, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 메틸 이소부틸 케톤, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜, 참깨 오일, 주사용수, 멸균 주사용수, 관류용 멸균수, 정제수); 흡착제 (분말화 셀룰로스, 목탄, 정제 규조토); 이산화탄소 흡착제 (수산화바륨 석회, 소다 석회); 강화제 (수소화 피마자 오일, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 경질 지방, 파라핀, 폴리에틸렌 부형제, 스테아릴 알콜, 유화 왁스, 백색 왁스, 황색 왁스); 현탁화제 및/또는 점도-증가제 (아카시아, 한천, 알긴산, 알루미늄 모노스테아레이트, 벤토나이트, 정제 벤토나이트, 마그마 벤토나이트, 카르보머 934p, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 12, 카라기난, 미세결정질 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 셀룰로스, 덱스트린, 젤라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 메틸셀룰로스, 펙틴, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 크산탄 검); 감미제 (아스파탐, 덱스트레이트, 덱스트로스, 부형제 덱스트로스, 프룩토스, 만니톨, 사카린, 사카린칼슘, 사카린나트륨, 소르비톨, 용액 소르비톨, 수크로스, 압축 당, 가루 당, 시럽); 정제 결합제 (아카시아, 알긴산, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아 검, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 시럽); 정제 및/또는 캡슐 희석제 (탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프룩토스, 카올린, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 압축 당, 가루 당); 정제 붕해제 (알긴산, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 예비젤라틴화 전분); 정제 및/또는 캡슐 윤활제 (스테아르산칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산마그네슘, 경질 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 정제 스테아르산, 활석, 수소화 식물성 오일, 스테아르산아연); 등장화제 (덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 염화나트륨); 비히클: 향미제 및/또는 감미제 (방향족 엘릭시르, 화합물 벤즈알데히드 엘릭시르, 이소-알콜성 엘릭시르, 페퍼민트수, 소르비톨 용액, 시럽, 톨루 발삼 시럽); 비히클: 유성 (아몬드 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 미리스틸 알콜, 옥틸도데칸올, 올리브 오일, 땅콩 오일, 퍼식 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 스쿠알란); 비히클: 고체 담체 (당 구체); 비히클: 멸균 (정박테리아 주사용수, 정박테리아 염화나트륨 주사); 점도-증가제; 발수제 (시클로메티콘, 디메티콘, 시메티콘); 및 습윤제 및/또는 가용화제 (벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도큐세이트 나트륨, 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 옥톡시놀 9, 폴록사머, 폴리옥실 35 피마자 오일, 폴리옥실 40, 수소화 피마자 오일, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴). 이 목록은 본 발명의 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제 및 특정한 부형제의 부류에 대해 독점적이진 않고, 대신 단지 대표적인 것이다.
개시된 화학식의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 화학식의 화합물에 대한 지칭은 그의 염에 대한 지칭을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 다른 염이 또한 유용할지라도, 제약상 허용되는 (즉, 비-독성의 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식의 화합물을 염이 그 중에서 침전하는 것과 같은 매질 또는 수용성 매질에서 소정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 동결건조시켜 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어, 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에서 논의된다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드)와 같은 작용제 및 다른 것들로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 또한 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 군을 포함한다: (1) 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르, 여기서 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 예를 들어 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택됨; (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르; 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들어 C1 -20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6 -24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 본 발명의 화학식의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정에 의해), 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화학식의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체함으로써 형성되는 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화학식의 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨) 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화학식의 화합물이 아민 관능기를 포괄하는 경우에, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를 예를 들어 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노임), 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매 (유기용매 또는 물, 또는 이들의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어, I. R. 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서의 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
다양한 화학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이들의 호변이성질체 형태로 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
다양한 화학식의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서, 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 다양한 화학식의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 다양한 화학식의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 다양한 화학식의 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리할 수 있다.
다양한 화학식의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포괄된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체이성질체 포함), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 형태 (심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 고려되며, 마찬가지로 위치 이성질체 (예컨대 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)가 고려된다. (예를 들어, 다양한 화학식의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포괄된다.) 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 예를 들어 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장사항에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
다양한 화학식의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 다양한 화학식의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해, 동위원소 비-표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
다양한 화학식의 화합물, 및 다양한 화학식의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 경구 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 정맥내 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 복강내 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 벽내 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 근육내 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 종양내 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 척수강내 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 경막하 투여를 포함한다.
본 발명의 이점은 최적량의 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 생합성 억제제의 안와골막 투여를 포함한다.
이들 결과를 기초로 하여, 본 발명은 백혈병 및 고형 종양을 비롯한 암, 염증성 질환, 골다공증, 아테롬성동맥경화증; 과민성 장 증후군 및 본원에 개시되거나 당업자에게 공지된 다른 상태를 갖는 환자를 위한 신규 치료 전략의 고안에 대한 중요한 영향을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제이거나 억제제일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 종양의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 암의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 백혈병, 림프종, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 전립선암, 피부암, CNS 암, 방광암, 췌장암 및 호지킨병으로부터 선택된 암의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 합성하는 하나 이상의 방법을 기재한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나 이상의 용도를 기재한다.
본 발명은 또한 부가 작용제, 예컨대 TNF, GCSF 또는 다른 화학요법제와의 본 발명의 화합물의 하나 이상의 용도를 기재한다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 조성물의 하나 이상의 용도를 기재한다.
본 발명의 한 측면은 염증성 질환의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 염증성 질환, 예컨대 과민성 장 증후군 또는 염증성 장 질환의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골의 질환, 예컨대 골다공증의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 심혈관계 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 NAMPT의 상승된 수준에 의해 유발되는 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 형성의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
이러한 질환 또는 상태는 암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 전립선암, 피부암, 방광암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염, 대사 증후군, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도 및 방광 암, 두경부암, 뇌 및 중추신경계 (CNS) 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것이다.
본 발명의 화합물은 증식성 질환, 예컨대 암, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 진균성 질환, 신경계/신경변성 장애, 관절염, 염증, 항증식성 질환 (예를 들어, 안구 망막병증), 뉴런 질환, 탈모증 및 심혈관 질환의 요법에 유용할 수 있다.
보다 구체적으로, 화합물은 (비제한적으로) 다음을 비롯한 다양한 암의 치료에 유용할 수 있다: 암종, 예컨대 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종, 신장 암종, 간 암종, 폐 암종 (예컨대, 소세포 폐암, 비소세포 폐암), 두경부 암종, 식도 암종, 담낭 암종, 난소 암종, 췌장 암종, 위 암종, 자궁경부 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종 및 피부 암종 (예컨대, 편평 세포 암종); 림프계의 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 골수종 및 버킷 림프종; 골수계의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병; 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종 및 횡문근육종; 중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종; 및 다른 종양, 예컨대 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종.
본 발명의 화합물은 아폽토시스를 유도하거나 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 화학예방에 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이 사건의 개시를 차단함으로써, 또는 이미 손상을 입은 적이 있는 전암성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침습성 암의 발병을 억제하는 것으로서 정의된다.
본 발명의 추가 측면은 NAMPT 경로 억제가 필요한 동물에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 NAMPT 경로를 억제하는 방법이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 인간에게 투여시 종양 부담의 감소를 야기하는 본 발명의 제약 제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 항신생물제, 화학요법제 또는 부가 화학요법제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 제약 제제는 치료 유효량의 부가 화학요법제를 추가로 포함할 수 있다.
부가 화학요법제는 혈액 세포 성장 및 성숙을 변형시키는 작용제일 수 있다. 부가 화학요법제의 비제한적 예는 필그라스팀, 페그필그라스팀 및 에리트로포이에틴이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과잉 속도의 세포 성장과 연관된 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 장애의 비제한적 예는 암 또는 악성 종양으로부터의 전이를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 암 또는 비정상적으로 분열하는 세포와 연관된 다른 장애를 갖는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 종양 세포 성장 및 분열 속도를 억제하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 종양의 과도한 성장 또는 골에의 전이로 인한 골 통증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 골 통증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 NAMPT-억제제-함유 화합물의 투여가 필요한 포유동물에게 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게 상기 화합물을 투여하는 방법이다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본 발명의 하나 이상의 제약상 허용되는 화합물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제를 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 및 세포 구출제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태에서, 세포 구출제는 니코틴아미드, 니코틴산 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 특정한 분자, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 효소 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)를 억제하는데 유용한 분자, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 이성질체, 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 이성질체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 이성질체를 갖는, 포유동물에서의 NAMPT 경로를 위한 화합물, 조성물, 키트 및 해독제의 제공이다.
<화학식 I>
Figure pct00034
상기 식에서,
R은 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬-, (헤테로아릴)알킬-, (C3-C8 시클로알킬)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)알킬-, (헤테로시클로알킬)알킬-, (아릴옥시)알킬-, (헤테로아릴옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알킬옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐옥시)알킬- 또는 (헤테로시클로알킬옥시)알킬-이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 1, 2 또는 3개이고 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고, 추가로 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 또는 이와 융합될 수 있고, 또한 추가로 여기서 임의의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, 알킬 히드록시, 히드록실, 알킬 히드록시, 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고;
G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는
Figure pct00035
이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R1 및 R2는 동일하거나 또는 이들은 상이하고, 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C7 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C7 알콕시, 직쇄형 또는 분지형 C1 내지 C4 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 독립적으로 1개 이상의 N, O 및 S로부터 선택되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고, 추가로 여기서 R1 및 R2는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, 히드록시알킬-, -알콕시, 히드록실, 알킬 히드록시, 히드록실, 알킬 히드록시, 카르복시, (알콕시알킬)아미노-, -알킬아민, 아미노카르보닐-, -CHO, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R3은 H, 알킬 또는 아릴알킬-이고;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 C3 내지 C8 시클로알킬이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
Q는 C(O), S(O), S(O)2, -CH2-C(O)-, -N(H)-C(O)-, -S(O2)-NH- 또는 -N(H)-S(O2)-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
z는 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이고;
t는 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, m=0 및 s=1인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 이성질체이다.
<화학식 IA>
Figure pct00036
상기 식에서,
R은 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬-, (헤테로아릴)알킬-, (C3-C8 시클로알킬)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)알킬-, (헤테로시클로알킬)알킬-, (아릴옥시)알킬-, (헤테로아릴옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알킬옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐옥시)알킬- 또는 (헤테로시클로알킬옥시)알킬-이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 1, 2 또는 3개이고 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고, 추가로 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 또는 이와 융합될 수 있고, 또한 추가로 여기서 임의의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, 알킬 히드록시, 히드록실, 알킬 히드록시, 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고;
G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R3은 H, 알킬 또는 아릴알킬-이고;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 C3 내지 C8 시클로알킬이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
Q는 C(O), S(O), S(O)2, -N(H)-C(O)-, -S(O2)-NH- 또는 -N(H)-S(O2)-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
z는 0, 1 또는 2이고;
t는 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, m=0, t=1 및 s=1인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물이다.
<화학식 IB>
Figure pct00037
상기 식에서,
R은 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬-, (헤테로아릴)알킬-, (C3-C8 시클로알킬)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)알킬-, (헤테로시클로알킬)알킬-, (아릴옥시)알킬-, (헤테로아릴옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알킬옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐옥시)알킬- 또는 (헤테로시클로알킬옥시)알킬-이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 1, 2 또는 3개이고 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고, 추가로 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 또는 이와 융합될 수 있고, 또한 추가로 여기서 임의의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, 알킬 히드록시, 히드록실, 알킬 히드록시, 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 C3 내지 C8 시클로알킬이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
Q는 C(O), S(O), S(O)2 또는 -CH2-C(O)-이고;
G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, n=4, m=0, t=1 및 s=1인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IC의 화합물이다.
<화학식 IC>
Figure pct00038
상기 식에서,
R은 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬-, (헤테로아릴)알킬-, (C3-C8 시클로알킬)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)알킬-, (헤테로시클로알킬)알킬-, (아릴옥시)알킬-, (헤테로아릴옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알킬옥시)알킬-, (C3-C8 시클로알케닐옥시)알킬- 또는 (헤테로시클로알킬옥시)알킬-이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 1, 2 또는 3개이고 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고, 추가로 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 또는 이와 융합될 수 있고, 또한 추가로 여기서 임의의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, 알킬 히드록시, 히드록실, 알킬 히드록시, 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고;
A는
Figure pct00039
이고;
Q는 C(O), S(O)2 또는 -CH2-C(O)이고;
G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, 히드록실, -알킬 히드록실, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00040
상기 식에서,
W는 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R은 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴의 헤테로원자는 1, 2 또는 3개이고 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴은, 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -알킬, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, (알콕시알킬)아미노, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고;
G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 -NR1R2이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 아릴옥시, (알콕시알킬)아미노, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R1 및 R2는 동일하거나 또는 이들은 상이하고, 독립적으로 H, C1 내지 C7 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C4 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 독립적으로 1개 이상의 N, O 및 S로부터 선택되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고, 추가로 여기서 R1 및 R2는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 알킬, 히드록시알킬, -알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 카르복시, (알콕시알킬)아미노, -알킬아민, 아미노카르보닐, -CHO, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R3은 H, 알킬 또는 아릴알킬이고;
n은 4, 5 또는 6이다.
화합물이 화학식 II를 갖는 한 실시양태에서, W는 -C(O)-이다. 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
화합물이 화학식 II를 갖는 한 실시양태에서, n은 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 5이다. 또 다른 실시양태에서, n은 6이다. 또 다른 실시양태에서, n은 7이다.
화합물이 화학식 II를 갖는 한 실시양태에서, R3은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 Me이다.
화합물이 화학식 II를 갖는 한 실시양태에서, R은 임의로 치환된 티에노피리딘, 1H-피롤로피리딘, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 퀴놀린 및 푸로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R은 1H-피롤로피리딘이다. 한 실시양태에서, R은 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일이다. 한 실시양태에서, R은 피롤로피리딘이다. 한 실시양태에서, R은 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일이다. 한 실시양태에서, R은 이미다조피리딘이다. 한 실시양태에서, R은 티에노[2,3-c]피리딘-2-일이다. 한 실시양태에서, R은 피라졸로피리딘이다. 한 실시양태에서, R은 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일이다. 한 실시양태에서, R은 퀴놀린이다. 한 실시양태에서, R은 퀴놀린-6-일이다. 한 실시양태에서, R은 푸로피리딘이다. 한 실시양태에서, R은 푸로[2,3-c]피리딘-2-일이다. 한 실시양태에서, R은 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알킬 기로 치환된다. 한 실시양태에서, R은 비치환된다.
화합물이 화학식 II를 갖는 한 실시양태에서, G는 할로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬 및 메르캅토로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, G는 할로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬 및 메르캅토로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 티아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피페리딘-4-일, 푸란-3-일, 옥사졸-4-일, 피리딘-2-일, 시클로헥실, 벤조디옥솔란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일 또는 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일이다. 한 실시양태에서, G는 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일이다. 한 실시양태에서, G는 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일이다. 한 실시양태에서, G는 티에노[2,3-c]피리딘-2-일이다. 한 실시양태에서, G는 푸로[2,3-c]피리딘-2-일이다. 한 실시양태에서, G는 Cl, F, MeO, EtO, CF3O, CHF2O, CF3, Me, iPr-O 및 피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, G는 Me, 페닐, CF3 및 피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 티아졸-4-일이다. 한 실시양태에서, G는 Me, 메톡시메틸, CF3O- 및 메르캅토로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이다.
화합물이 화학식 II를 갖는 한 실시양태에서, R은 티에노[2,3-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 또는 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일이고, G는 할로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬 및 메르캅토로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 티아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피페리딘-4-일, 푸란-3-일, 옥사졸-4-일, 피리딘-2-일, 시클로헥실, 벤조디옥솔란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일 또는 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일이다.
화학식 I, IA, IB, IC 및 II의 화합물에서, 다양한 모이어티는 독립적으로 선택된다.
하기 실시양태는 화학식 I, IA, IB 및 IC에 관한 것이다. 구체적으로 정의되지 않은 임의의 모이어티에 대해, 이전의 정의가 적용된다. 추가로, 이들 실시양태에서의 모이어티 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐은 독립적으로 상기 기재된 바와 같이 비치환되거나, 또는 임의로 치환되거나, 또는 임의로 융합될 수 있다. 본원에 열거된 임의의 하나 이상의 실시양태는 다른 실시양태와 조합되어 새로운 실시양태를 생성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 아릴이고, n, m, t, s, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 헤테로아릴이고, n, m, t, s, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 C3-C8 시클로알킬이고, n, m, t, s, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 C3-C8 시클로알케닐이고, n, m, t, s, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 헤테로시클로알킬이고, n, m, t, s, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 아릴알킬이고, n, m, t, s, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (헤테로아릴)알킬이고, n, m, t, s, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (C3-C8 시클로알킬)알킬이고, n, m, t, s, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (C3-C8 시클로알케닐)알킬이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (헤테로시클로알킬)알킬이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (아릴옥시)알킬이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (헤테로아릴옥시)알킬이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (C3-C8 시클로알킬옥시)알킬이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (C3-C8 시클로알케닐옥시)알킬이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (헤테로시클로알킬옥시)알킬이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, m, s, X, Q 및 G 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, m, s, X, Q 및 G가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 헤테로아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, m, s, X, Q 및 G가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 헤테로시클로알킬인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, m, s, X, Q 및 G 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 C3-C8 시클로알킬인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같고, n이 0인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같고, n이 1인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같고, n이 2인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같고, n이 3인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같고, n이 4인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같고, n이 5인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같고, n이 6인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, s, t, A, Q 및 G가 정의된 바와 같고, m이 0인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, t 및 G가 정의된 바와 같고, s=1이고, Q가 C(O)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, t 및 G가 정의된 바와 같고, s=1이고, Q가 S(O)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, t 및 G가 정의된 바와 같고, s=1이고, Q가 S(O2)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, t 및 G가 정의된 바와 같고, s=1이고, Q가 -N(H)-S(O2)-인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, t 및 G가 정의된 바와 같고, s=1이고, Q가 -S(O2)-N(H)-인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, t 및 G가 정의된 바와 같고, s=1이고, Q가 -N(H)-C(O)-인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, m, t, A, X 및 G가 정의된 바와 같고, s가 0인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 헤테로아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 시클로알킬인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 헤테로시클로알킬인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 -N(R1R2)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 페닐이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 나프틸이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 피리딜이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 피롤로피리디닐 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 티에노피리디닐 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 인다졸릴 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 피라졸로피리디닐 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 이미다조피리디닐 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 이미다조피라졸릴기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 테트라졸로피리디닐 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 나프티리디닐 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 벤조디아졸릴 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 벤조티아졸릴 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 푸로피리디닐 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 한 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (피리디닐옥시)메틸 기이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (피리디닐)알킬이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (피리디닐)에틸이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R이 (피롤로피리디닐)메틸이고, n, m, s, t, X, A, Q 및 G가 정의된 바와 같은 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, m, s, t, X, Q 및 G가 정의된 바와 같고, A가 페닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, m, s, t, X, Q 및 G가 정의된 바와 같고, A가 피페리디닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, n, m, s, X, Q 및 G가 정의된 바와 같고, t가 0인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, t, s 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 페닐이고, 상기 페닐이 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, t, s 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 테트라히드로나프탈리닐이고, 상기 페닐이 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된 것인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t, R2 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 -N(R1R2)이고, R1이 H인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, A, n, R1 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 -N(R1R2)이고, -R2가 피페리디닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, A, n, R1 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 -N(R1R2)이고, -R2가 퀴놀리닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, A, n, R1 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 -N(R1R2)이고, R1이 H이고, -R2가 모르폴리닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, A, n, R1 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 -N(R1R2)이고, R1이 H이고, -R2가 피페리디닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, A, n, R1 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 -N(R1R2)이고, R1이 H이고, -R2가 퀴놀리닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, A, n, R1 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 -N(R1R2)이고, -R2가 모르폴리닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 피페리디닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 8-옥사-3-아자비시클로옥타닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 디히드로벤조디옥시닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 인다졸릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X, A, n, m, s, t 및 Q가 정의된 바와 같고, G가 1-옥소-이소크로메닐인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, s, X, G 및 Q가 정의된 바와 같고, t=1이고, A 및 R 둘 다가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, s, X, G 및 Q가 정의된 바와 같고, t=1이고, A 및 R 둘 다가 헤테로아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, s, X, G 및 Q가 정의된 바와 같고, R이 헤테로아릴이고, t=1이고, A가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, s, X, G 및 Q가 정의된 바와 같고, R이 (헤테로아릴)알킬이고, t=1이고, A가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, s, X, G 및 Q가 정의된 바와 같고, R이 (헤테로아릴옥시)알킬이고, t=1이고, A가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, s, X, G 및 Q가 정의된 바와 같고, R이 아릴이고, t=1이고, A가 헤테로아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, X 및 G가 정의된 바와 같고, t=1이고, A 및 R 둘 다가 아릴이고, s=1이고, Q가 S(O2)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, X 및 G가 정의된 바와 같고, t=1이고, A 및 R 둘 다가 헤테로아릴이고, s=1이고, Q가 S(O2)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, X 및 G가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 헤테로아릴이고, s=1이고, Q가 S(O2)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, X 및 G가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 (헤테로아릴)알킬이고, s=1이고, Q가 S(O2)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m, X 및 G가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 (헤테로아릴옥시)알킬이고, s=1이고, Q가 S(O2)인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 (헤테로아릴옥시)알킬이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 (헤테로아릴옥시)알킬이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 헤테로아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 (헤테로아릴옥시)알킬이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 헤테로시클로알킬인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 헤테로아릴이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 헤테로아릴이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 헤테로아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 헤테로아릴이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 헤테로시클로알킬인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 (헤테로아릴)알킬이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 (헤테로아릴)알킬이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 헤테로아릴인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, n, m 및 X가 정의된 바와 같고, t=1이고, A가 아릴이고, R이 (헤테로아릴)알킬이고, s=1이고, Q가 S(O2)이고, G가 헤테로시클로알킬인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, s, t, R, X, A 및 G가 정의된 바와 같고, m=1 및 n=3인 화합물의 제공이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다양한 모이어티가 독립적으로 선택되고, R, X 및 G가 정의된 바와 같고, m=1, t=0, s=0 및 n=6인 화합물의 제공이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 표 2에 나타낸 화합물에 의해 추가로 예시된다.
<표 2>
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
실시예
다음은 본 발명의 특정 실시양태의 예시적이지만 비제한적인 예이다.
본원에서 하기 반응식 및 어느 다른 곳에 사용된 정의는 하기와 같다:
BOP 암모늄 4-(3-(피리딘-3-메틸)우레이도)벤젠술피네이트
CDCl3 중수소화 클로로포름
δ 화학적 이동 (ppm)
DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸술폭시드
EDCI N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
GF/F 유리 마이크로섬유 필터
1H NMR 양성자 핵 자기 공명
HOAc 아세트산
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
MHz 메가헤르츠
KOAc 아세트산칼륨
i-PrOH 이소프로판올
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법
(M+1) 질량 + 1
m-CPBA m-클로로퍼벤조산
MeOH 메탄올
N2 질소
NaHCO3 중탄산나트륨
MgSO4 황산마그네슘
PTLC 정제용 박층 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성의 당업자에게 널리 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 하기 기재된 방법을 합성 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법과 함께 이용하거나, 또는 당업자가 인지하는 바와 같은 이들의 변형을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물 아미드-술폰아미드 (III)은 하기 반응식 1에 개략화된 단계를 따라 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00079
화합물 III은 커플링 시약, 예컨대 EDCI, HATU 또는 HOBt, 및 염기 (예를 들어, K2CO3, Cs2CO3, NR1R2R3, NaOR, KOR)의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, N,N-디알킬포름아미드, N,N-디알킬아세트아미드, 디알킬에테르, 시클릭 에테르, DMSO, N-메틸-2-피롤리디논 중 -78℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 I을 II (X=OH)로 처리함으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 화합물 I은 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 불활성 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중 -78℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 II (X=Cl)로 처리될 수 있다.
화합물 (III)은 또한 하기 반응식 2에 개략화된 단계를 따라 합성될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00080
화합물 V는 I을 커플링 시약, 예컨대 EDCI, HATU 또는 HOBt, 및 염기 (예를 들어, K2CO3, Cs2CO3, NR1R2R3, NaOR, KOR)의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, N,N-디알킬포름아미드, N,N-디알킬아세트아미드, 디알킬에테르, 시클릭 에테르, DMSO, N-메틸-2-피롤리디논 중 -78℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 II (X=OH)로 처리함으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 화합물 I은 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 불활성 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중 -78℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 II (X=Cl)로 처리될 수 있다. 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 불활성 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중 -78℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 화합물 V의 보호기를 산, 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용하여 제거하고, 이어서 VI과 반응시켜 목적 화합물 III을 제공한다.
특허를 포함한 모든 논문 및 참고문헌의 본원에서의 개시내용은 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 범주 또는 취지에 있어서 본 발명을 그들에 기재된 구체적인 절차로 제한하는 것으로서 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 당업자는 하기 실시예에 의해 입증된 바와 같이 출발 물질을 변경하고, 추가 단계를 사용하여 본 발명에 의해 포괄되는 화합물을 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 표준 상업용 등급을 가지고 있고, 추가의 정제 없이 사용된다.
일부 경우에, 특정 반응성 관능기의 보호는 상기 변형의 일부를 달성하는데 필수적일 수 있다. 일반적으로, 기를 보호하기 위한 이러한 필요성, 뿐만 아니라 이러한 기를 부착하거나 제거하는데 필요한 조건은 유기 합성의 당업자에게 명백할 것이다.
대표적인 아미드 유사체의 제조
이들 실시예는 대표적인 치환된 우레아-술폰아미드 유사체의 제조를 예시한다.
실시예 1
N-(4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00081
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸포름아미드 (5.0 ml) 중 1-H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.617 mmol) 및 (4-(4-아미노부틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논 (161 mg, 0.617 mmol; 문헌 [Galli U.; Ercolano, E.; Carraro, L.; Blasi Roman, C. R.; Sorba, G.; Canonico, P. L.; Genazzani, A. A.; Tron,G. C.; Billington, R. A. Synthesis and biological evaluation of isosteric analogues of FK866, an inhibitor of NAD salvage. ChemMedChem 2008, 3, 771-779]에 따라 제조됨)을 첨가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트 (HATU) (220 mg, 0.577 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.089 ml, 0.510 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트가 들은 분리 깔때기에 부었다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 2
N-(4-(1-벤조일아제티딘-3-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00083
A. tert-부틸 4-(1-벤조일아제티딘-3-일)부틸카르바메이트:
Figure pct00084
250mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디클로로메탄 (부피: 50mL) 중 tert-부틸 4-(아제티딘-3-일)부틸카르바메이트 (1g, 4.38mmol) 및 트리에틸아민 (1.343mL, 9.64mmol)을 첨가하고, 이어서 벤조일 클로라이드 (0.508mL, 4.38mmol)를 적가하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 완결되었을 때, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 상에서 정제하여 조 생성물 1.178g을 수득하였다. 물질을 바이오타지 상에서 다시 정제하여 생성물 381mg (26% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00085
B. (3-(4-아미노부틸)아제티딘-1-일)(페닐)메타논:
Figure pct00086
100mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디클로로메탄 (비: 1.000, 부피: 12.00mL) / TFA (비: 1.000, 부피: 12.00mL) 중 tert-부틸 4-(1-벤조일아제티딘-3-일)부틸카르바메이트 (381mg, 1.146mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 재희석하고, 다시 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 바닥부를 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 261mg (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00087
C. N-(4-(1-벤조일아제티딘-3-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드:
Figure pct00088
100mL 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (부피: 10mL) 중 (3-(4-아미노부틸)아제티딘-1-일)(페닐)메타논 (260 mg, 1.119mmol), 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (181mg, 1.119mmol) 및 HATU (638mg, 1.679mmol)에 이어서 DIEA (0.430mL, 2.462mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 수성 2M NaOH로 세척하였다. 바닥부를 분리하고, 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 상에서 정제하여 생성물 258.9mg (62% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 3
N-(4-(1-벤조일피롤리딘-3-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00090
단계 A: 0℃에서 DCM (50 mL) 중 tert-부틸 4-(피롤리딘-3-일)부틸카르바메이트 (0.993 g, 4.10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.343 mL, 9.64 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (0.476 mL, 4.10 mmol)를 적가하였다. 반응물을 16시간에 걸쳐 주위 온도로 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 바이오타지 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(1-벤조일피롤리딘-3-일)부틸)카르바메이트 (474 mg, 33%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(1-벤조일피롤리딘-3-일)부틸카르바메이트 (474 mg, 1.368 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3-(4-아미노부틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논 (64 mg, 19%)을 수득하였다.
단계 C: DMF (5 mL) 중 (3-(4-아미노부틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논 (64 mg, 0.260 mmol), 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (42.1 mg, 0.260 mmol) 및 HATU (148 mg, 0.390 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.100 mL, 0.572 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 1N NaOH (2x)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 조 혼합물을 바이오타지 (DCM/MeOH 구배)에 의해 정제하여 N-(4-(1-벤조일피롤리딘-3-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체 (75 mg, 74%)로서 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 4
N-(6-(4-클로로페녹시)헥실)퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00092
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸포름아미드 (5.8 ml) 중 퀴놀린-6-카르복실산 (100 mg, 0.577 mmol) 및 6-(4-클로로페녹시)헥산-1-아민 (132 mg, 0.577 mmol)을 첨가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트 (HATU) (220 mg, 0.577 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.089 ml, 0.510 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반되도록 한 후, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트를 사용하여 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 5
N-(2-(비페닐-4-일)에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00094
50mL 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (부피: 10mL) 중 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (200mg, 1.233mmol), 2-(비페닐-4-일)에탄아민 (243mg, 1.233mmol) 및 HATU (469mg, 1.233mmol)를 DIEA (0.431mL, 2.467mmol)와 함께 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 상에서 직접 정제하여 소량의 불순물을 함유하는 생성물 273mg을 수득하였다. 바이오타지를 통해 다시 실행하여 생성물 215.9mg을 수득하였으며, 이는 약간의 DIEA 염을 제외하고는 깨끗하였다. 물질을 10% MeOH/CH2Cl2 중에서 희석하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 물질은 에멀젼을 형성하였다. 메틸렌 클로라이드를 배출하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 에멀젼이 다시 형성되었다. 유기 층이 분리되도록 처리한 다음, 합하고, 농축시켜 깨끗한 생성물 159.6mg (37% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 6
N-(4-(벤질옥시)페네틸)-1H-피롤로 [3, 2-c] 피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00096
100 ml 플라스크에 DMF (10 ml) 중 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (100 mg 및 0.617 mmol), 2-(4-(벤질옥시)페닐)에탄아민 HCl (195 mg, 0.740 mmol)을 첨가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. HATU (352 mg, 0.925 mmol) 및 DIEA (319 mg, 2.467 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 바이오타지 정제로 생성물 140 mg (61%)을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 7
N-(3-(1-벤조일피페리딘-4-일)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드:
Figure pct00098
A. tert-부틸 4-(3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)프로필)피페리딘 카르복실레이트:
Figure pct00099
플라스크 100 ml에 DMF (10 ml) 중 tert-부틸 4-(3-아미노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.032 mmol) 및 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (167 mg, 1.032 mmol)을 첨가하였다. HATU (510 mg, 1.341 mmol) 및 DIPEA (0.721 ml, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지에 의해 정제하여 생성물 300 mg (75%)을 수득하였다.
Figure pct00100
B. N-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드, TFA 염:
Figure pct00101
100 ml 플라스크에 tert-부틸 4-(3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.776 mmol) 및 1:1 TFA/DCM 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하고, 에테르를 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 조 생성물 300 mg (97%)을 수득하였다.
Figure pct00102
C. N-(3-(1-벤조일피페리딘-4-일)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드:
Figure pct00103
DCM 20 ml 중 N-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드, TFA, 및 피리딘 (20 mL)의 용액에 벤조일 클로라이드 (211 mg, 1.499 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 바이오타지 정제로 생성물 37 mg (13%)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 8
N-(4-(4-벤조일피페라진-1-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00105
A. tert-부틸 4-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)피페라진-1-카르복실레이트:
Figure pct00106
CH3CN (50 mL) 중 2-(4-브로모부틸)이소인돌린-1,3-디온 (3.33 g, 11.8 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.2 g, 11.8 mmol) 및 Et3N (4.9 ml, 35.4 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (70 mL)와 물 (70 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하여 무색 오일 (3.91 g, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00107
B. tert-부틸 4-(4-아미노부틸)피페라진-1-카르복실레이트:
Figure pct00108
EtOH (60 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)피페라진-1-카르복실레이트 (3.91 g, 10.1 mmol)의 용액에 무수 히드라진 (3.23 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체에 EtOAc (40 mL) 및 헥산 (40 mL)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 1:1 헥산/EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 담황색 오일 (2.41 g, 93%)을 수득하였다.
Figure pct00109
C. tert-부틸 4-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)부틸)피페라진-1-카르복실레이트:
Figure pct00110
DCM (20 mL) 및 DMSO (4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노부틸)피페라진-1-카르복실레이트 (258 mg, 1 mol), Et3N (0.42 mL, 3 mol) 및 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (163 mg, 1 mmol)의 용액에 HBTU (380 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 NaHCO3 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척한 다음, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 100:8:0.8 DCM/MeOH/NH4OH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하여 담황색 고체 (272 mg, 68%)를 수득하였다.
Figure pct00111
D. N-(4-(피페라진-1-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 트리히드로클로라이드:
Figure pct00112
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)부틸)피페라진-1-카르복실레이트 (272 mg, 0.68 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르로 세척하여 담황색 고체 (216 mg, 94%)를 수득하였다.
Figure pct00113
E. N-(4-(4-벤조일피페라진-1-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드:
Figure pct00114
5:1 디옥산 및 DMA (6 mL) 중 N-(4-(피페라진-1-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 트리히드로클로라이드 (82 mg, 0.2 mmol), 벤조산 (25 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (0.14 ml, 1 mmol)의 용액에 CH3CN (2 mL) 중 HBTU (76 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 100:7:0.7 DCM/MeOH/NH4OH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (47 mg, 58%)로서 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 9
N-(4-(1-((4-클로로페닐)술포닐)피페리딘-4-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00116
A. tert-부틸 4-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00117
DCM (80 mL) 중 tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.86 g, 20 mmol) 및 Et3N (6.7 mL, 48 mmol)의 용액을 빙조에 의해 0℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 MeSO2Cl (2.75 g, 24 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 물 (40 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 담황색 오일 (6.17 g, 96%)을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00118
B. tert-부틸 4-(3-시아노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00119
DMF (100 mL) 중 tert-부틸 4-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.17 g, 19.2 mmol)의 용액에 고체 KCN (1.56 g, 24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (80 mL)와 물 (80 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (3.61 g, 74%)로서 수득하였다.
Figure pct00120
C. tert-부틸 4-(4-아미노부틸)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00121
MeOH (30 mL) 중 2M NH3 중 tert-부틸 4-(3-시아노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.76 mmol)의 용액에 라니(Raney) Ni (0.5 mL, 물 중 50%)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 50 psi에서 수소화시켰다. 현탁액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (1.2 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00122
D. tert-부틸 4-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00123
디옥산 (12 ml) 중 tert-부틸 4-(4-아미노부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (677 mg, 2.64 mmol)의 용액에 8:2 DMSO/Et3N (6 mL) 중 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (430 mg, 2.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. CH3CN (10 mL) 중 HBTU (1.0 g, 2.64 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 물 (20mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 100:7:0.7 DCM/MeOH/NH4OH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (706 mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct00124
E. N-(4-(피페리딘-4-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드:
Figure pct00125
MeOH (12 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (706 mg, 1.76 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (4.5 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르로 세척하여 담황색 고체 (580 mg, 98%)를 수득하였다.
Figure pct00126
F. N-(4-(1-((4-클로로페닐)술포닐)피페리딘-4-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00127
5:1 디옥산 및 DMA (6 mL) 중 N-(4-(피페리딘-4-일)부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (75 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (0.11 mL, 0.8 mmol)의 용액에 DCM (2 mL) 중 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (42 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 100:7:0.7 DCM/MeOH/NH4OH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (71 mg, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 10
N-(3-((1-(2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)옥시)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00129
A: tert-부틸 4-(3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00130
DMF (8 mL) 중 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (62.8 mg, 0.387 mmol), tert-부틸 4-(3-아미노프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.387 mmol)의 혼합물에 BOP (188 mg, 0.426 mmol)에 이어서 DIEA (0.081 mL, 0.464 mmol)를 첨가하여 담황색 용액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 LCMS는 주요 생성물 (75%)을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 5% AcOH로 세척하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체 (200 mg, 86% 수율, HPLC 순도 >95%)를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00131
B: N-(3-(피페리딘-4-일옥시)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트:
Figure pct00132
N-(3-(피페리딘-4-일옥시)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로-아세테이트 (200mg, 0.5 mmol)를 DCM 8 mL 중에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH의 혼합물 중에 녹이고, 감압 하에 계속 건조시켜 목적 생성물 (235 mg)을 수득하였다.
Figure pct00133
C: N-(3-((1-(2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)옥시)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드:
Figure pct00134
DCM (7 mL) 중 N-(3-(피페리딘-4-일옥시)프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드, TFA 염 (100 mg, 0.240 mmol) 및 트리에틸아민 (0.134 mL, 0.961 mmol)의 혼합물에 2-플루오로벤조일 클로라이드 (38.1 mg, 0.240 mmol)를 첨가하여 담황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 주요 피크가 목적 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로만 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC 상에서 정제하여 목적 생성물 (12.2 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00135
검정:
검정 실시예 1
생화학적 억제 검정
NAMPT 단백질 정제
재조합 His-태그부착된 NAMPT를 이. 콜라이(E. coli) 세포에서 제조하고, Ni 칼럼 상에서 정제하고, XTAL 바이오스트럭쳐스(XTAL Biostructures)에 의해 크기-배제 칼럼 상에서 추가로 정제하였다.
NAMPT 효소적 반응
NAMPT 효소적 반응을 96-웰 V형-바닥 플레이트 내 완충제 A (50mM Hepes pH 7.5, 50mM NaCl, 5mM MgCl2 및 1mM THP) 중에서 수행하였다. 별도의 희석 플레이트에서 DMSO 중에 화합물을 연속적으로 희석함으로써 화합물 적정을 수행하여 100X 원액을 제조하였다. 33 nM의 NAMPT 단백질을 함유하는 완충제 A (89 μL)를 대조군 (예를 들어, DMSO 또는 블랭크)을 함유하는 1 μL의 100X 화합물 플레이트에 첨가하였다. 화합물 및 효소 혼합물을 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 다음, 완충제 A 중 10 μL의 10X 기질 및 보조-인자를 시험 웰에 첨가하여 1 μM NAM, 100 μM 5-포스포-D-리보스 1-디포스페이트 (PRPP) 및 2.5mM 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP)의 최종 농도가 되게 하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 진행되도록 한 다음, 11 μL의 포름산 및 L-시스타티오닌의 용액을 첨가하여 켄칭하여 1% 포름산 및 10 μM L-시스타티오닌의 최종 농도가 되게 하였다. 배경 및 신호 강도를 미리 켄칭된 효소 및 보조인자 혼합물로의 NMN의 연속 희석물의 첨가 (또는 비-첨가)에 의해 결정하였다.
NMN의 정량화
질량 분광측정법-기반 검정을 Nampt 반응 생성물 (NMN) 및 내부 대조군 (L-시스타티오닌)을 측정하는데 사용하였다. NMN 및 L-시스타티오닌을 래피드파이어(RapidFire) 시스템을 갖는 바이오시우스 라이프사이언시스(Biocius Lifesciences)의 서비스를 사용하여 검출하였다. 요약하면, NMN 및 L-시스타티오닌을 0.1% 포름산 중 흑연 탄소 카트리지에 결합시키고, 30% 아세토니트릴 완충제에서 용리하고, 사이엑스(Sciex) 4000 질량 분광계에 주입하였다. 샘플의 성분을 전기분무 이온화로 이온화하고, 양성 이온을 검출하였다. NMN의 Q1 (모 이온) 및 Q3 (단편 이온) 질량은 각각 334.2 및 123.2였다. L-시스타티오닌에 대한 Q1 및 Q3은 각각 223.1 및 134.1였다. 단편을 하기 방법에 의해 정량화하고 분석하였다.
억제 %를 본 방법을 사용하여 결정하였다.
우선 각 웰에 대해 NMN 신호를 L-시스타티오닌 신호로 나눔으로써 NMN 신호를 L-시스타티오닌 신호에 대해 정규화하였다. 배경 웰로부터의 신호를 평균화하고, 시험 플레이트로부터 뺐다. 이어서 화합물 처리된 세포를 하기 식을 사용하여 억제 %에 대해 검정하였다.
Figure pct00136
상기 식에서, x는 화합물 처리된 웰의 평균 신호를 나타내고, y는 DMSO 처리된 웰의 평균 신호를 나타낸다.
IC50을 엑셀 및 하기 식을 사용하여 결정하였다.
Figure pct00137
상기 식에서, X는 화합물 농도 1을 나타내고, Y는 화합물 농도 2를 나타내고, XX는 화합물 농도 1 (X)에서의 억제 %를 나타내고, YY는 화합물 농도 2 (Y)에서의 억제 %를 나타낸다. 본 발명의 NAMPT 억제 화합물은 1 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.01 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 화합물에 대한 결과는 하기 표 3에 제공하였다.
검정 실시예 2
시험관내 세포 증식 검정
A2780 세포를 96-웰 플레이트에 180 μL의 배양 배지 (10% FBS, 1% Pen/Strep 암포테리신 B, RPMI-1640) 중 1 x 103개 세포/웰로 β-니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN) 또는 니코틴아미드 (NAM)를 첨가하거나 첨가하지 않고 시딩하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션한 후에, 별도의 희석 플레이트에서 DMSO 중에 화합물을 연속적으로 희석함으로써 화합물 적정을 수행하여 1000X 원액을 제조하였다. 이어서, 화합물을 배양 배지 중 10X 최종 농도로 추가로 희석하고, 이후 20 μL의 각각의 희석물을 대조군 (예를 들어, DMSO 및 블랭크)을 갖는 플레이팅된 세포에 첨가하여 200 μL의 최종 부피가 되게 하였다. 각 웰의 최종 DMSO 농도는 0.1%였다. 이어서, 플레이트를 5% CO2 인큐베이터 중에서 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 생존 세포의 수를 술포로다민 B (SRB) 검정을 사용하여 평가하였다. 세포를 50 μL의 30% 트리클로로아세트산 (TCA)의 첨가로 4℃에서 1시간 동안 고정하여 6% TCA의 최종 농도가 되게 하였다. 플레이트를 H2O로 4회 세척하고, 적어도 1시간 동안 건조되도록 하고, 이후 1% 아세트산 중 4% SRB 용액 100 μL를 각 웰에 첨가하고, 적어도 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서 플레이트를 1% 아세트산으로 3회 세척하고, 건조시키고, 100 μL의 10mM 트리스-염기 용액으로 처리하였다. 이어서 플레이트를 570 nm의 흡광도에서 마이크로플레이트 판독기에서 판독하였다. 단지 배지만을 갖는 별도의 플레이트에서 배경을 생성하였다.
억제 %를 결정하기 위한 방법
우선, 배경 플레이트로부터의 신호를 평균화한 다음, 시험 플레이트로부터 배경을 뺐다. 이어서, 화합물-처리된 세포를 하기 식을 사용하여 억제 %에 대해 검정하였다.
Figure pct00138
상기 식에서, x는 화합물-처리된 세포의 평균 신호를 나타내고, y는 DMSO-처리된 세포의 평균 신호를 나타낸다.
IC50 값을 결정하기 위한 식:
Figure pct00139
상기 식에서, X는 화합물 농도 1을 나타내고, Y는 화합물 농도 2를 나타내고, XX는 화합물 농도 1 (X)에서의 억제 %를 나타내고, YY는 화합물 농도 2 (Y)에서의 억제 %를 나타낸다.
세포독성의 특이성
NAMPT의 억제는 NAM 또는 NMN의 첨가에 의해 역전될 수 있다. 화합물의 특이성은 화합물 및 NAM 또는 NMN의 존재 하에서의 세포 생존율 검정을 통해 결정하였다. 억제 퍼센트는 상기 주어진 방법을 사용하여 결정하였다.
본 발명의 NAMPT-억제 화합물은 1 μM 미만, 바람직하게는 0.1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.01 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 화합물에 대한 결과는 하기 표 3에 제공하였다.
<표 3>
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173

Claims (28)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00174

    상기 식에서,
    W는 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R은 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴의 헤테로원자는 1, 2 또는 3개이고 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴은, 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -알킬, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, (알콕시알킬)아미노, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고;
    G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 -NR1R2이고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 아릴옥시, (알콕시알킬)아미노, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 이들은 상이하고, 독립적으로 H, C1 내지 C7 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C4 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 독립적으로 1개 이상의 N, O 및 S로부터 선택되고, 단, 어떠한 2개의 인접한 고리 헤테로원자도 둘 다 S 또는 둘 다 O인 것은 아니고, 추가로 여기서 R1 및 R2는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 중수소, 할로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 알킬, 히드록시알킬, -알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 카르복시, (알콕시알킬)아미노, -알킬아민, 아미노카르보닐, -CHO, -N(R3)-C(O)-알킬, -N(R3)-C(O)-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
    R3은 H, 알킬 또는 아릴알킬이고;
    n은 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 -C(O)-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, W가 -S(O)2-인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 임의로 치환된 티에노피리딘, 1H-피롤로피리딘, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 퀴놀린 및 푸로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R이 티에노[2,3-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 퀴놀린-6-일 및 푸로[2,3-c]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G가 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, G가 임의로 치환된 페닐, 티아졸, 피리딘, 피페리딘, 이미다졸, 푸란, 옥사졸, 피리딘, 시클로헥실, 인돌, 벤조디옥솔란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 이미다조피리딘 및 아자-인돌로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, G가 임의로 치환된 페닐, 티아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피페리딘-4-일, 푸란-3-일, 옥사졸-4-일, 피리딘-2-일, 시클로헥실, 벤조디옥솔란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일 및 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, G가 할로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬 및 메르캅토로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, G가 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G가 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘-2-일 및 푸로[2,3-c]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G가 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘-2-일 및 푸로[2,3-c]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, R이 티에노[2,3-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 퀴놀린-6-일 및 푸로[2,3-c]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제8항에 있어서, G가 티에노[2,3-c]피리딘-2-일인 화합물.
  16. 제8항에 있어서, G가 이미다조[1,2-a]피리딘인 화합물.
  17. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00175

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    Figure pct00177

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  18. 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 환자에서 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 ("NAMPT")를 억제하는 방법.
  20. 치료 유효량의 제18항의 제약 조성물을 투여함으로써 환자에서 NAMPT를 억제하는 방법.
  21. 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 환자에서 NAMPT를 억제하여 상기 환자에서 암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 전립선암, 피부암, 방광암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염, 대사 증후군, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도 및 방광 암, 두경부암, 뇌 및 중추신경계 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법.
  22. 치료 유효량의 제18항의 조성물을 투여함으로써 환자에서 NAMPT를 억제하여 상기 환자에서 암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 전립선암, 피부암, 방광암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염, 대사 증후군, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도 및 방광 암, 두경부암, 뇌 및 중추신경계 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 질환이 암인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 림프종, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 전립선암, 피부암, CNS 암, 방광암, 췌장암 및 호지킨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  25. 제18항에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제가 세포독성제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타르, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로미드, 시클로포스파미드, SCH 66336, 티피파르닙 (자르네스트라(Zarnestra)®), R115777, L778,123, BMS 214662, 이레사(Iressa)®, 타르세바(Tarceva)®, C225, 글리벡(GLEEVEC)®, 인트론(intron)®, Peg-인트론(Peg-Intron)®, 아로마타제 조합물, ara-C, 아드리아마이신, 시톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)®), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신™, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 젤로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스, 리포소말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스포미드, 리툭시맙, C225, 캄파트, 류코보린, 및 덱사메타손, 비칼루타미드, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 레트로졸, 메게스트롤, 발루비신 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  27. 제18항에 있어서, 세포 구출제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 세포 구출제가 니코틴아미드, 니코틴산 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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