KR20190074292A - 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드의 구제 경로 저해제의 표적화된 전달 - Google Patents

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드의 구제 경로 저해제의 표적화된 전달 Download PDF

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KR20190074292A
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크리스토퍼 스코트 뉴만
캐슬린 올리바스
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Abstract

NAMPT 약물 유닛이 NAMPT 저해제 화합물 또는 이의 유도체가 표적화된 작용 부위에서 방출되는 유닛을 통해 표적화 리간드 유닛에 결합된 화합물 및 조성물이 개시된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 표적화된 비정상 세포를 특징으로 하는 암 또는 자가면역 질환과 같은 질환을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

Description

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 재이용 경로 억제자의 표적화된 전달
본 발명은 주어진 질환 상태와 관련된 비정상 세포 내에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)의 세포내 생산을 억제하는 화합물의 표적화된 전달을 위한 리간드 약물 컨쥬게이트 (Ligand-Drug Conjugate)에 관한 것이다.
비정상 세포는 지속적이거나 강화된 대사적 활성으로 인해 정상 세포와 비교하여 에너지 수요를 증가시킨다. 이러한 수요를 충족하기 위한 ATP 수준은 산화적 인산화 및 당분해 경로에서 전자를 전달하기 위한 NAD의 상응하는 수준에 의존하며, 이들 모두는 진핵 세포에서 ATP 생산에 기여한다. 증가된 에너지 수요를 충족시키는 것 이외에도 폴리(ADP 리보스) 중합효소 (PARP), 모노(ADP 리보스) 트랜스퍼라제 (ART) 및 시르툴린을 포함한 다양한 세포내 효소에 의한 해당 보조인자의 교체로 인해 NAD의 계속적인 생산이 요구된다. 암 세포는 상기 보조인자의 유의하게 증가된 교체로 인한 이들의 에너지 수요를 지원하기 위해 NAD의 세포내 농도를 유지하는데 방해가 되는 것에 특히 민감한 것으로 생각된다. 이러한 민감성이 더 큰 이유는 산화적 인산화보다는 ATP를 생산하는 당분해 경로 상의 이들 비정상 세포가 더 많이 의존하기 때문일 수도 있고, 이 산화적 인산화는 이들 암 세포가 저산소 상태가 아닐 때조차도 상기 과정에 덜 효율적이다.
진핵 세포에서의 NAD의 세포내 농도는 트립토판으로부터 시작하는 신생 경로에 의해 또는 이들 화합물의 식이 또는 재사용, 이후에 NAD-소비-효소의 활성으로부터 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보스와 같은 피리딘-함유 전구체의 흡수에 의한 구제 경로를 통해 더 효율적으로 생산된다. 니코틴아미드는 NAD의 세포내 보충을 위해 포유동물 세포에서 니코틴산보다 우선적으로 회수되며, 이를 위한 속도 제한 효소는 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제 (NAMPT)이다. NAMPT는 니코틴아미드 및 5-포스포-알파-D-리보스 1-이인산 (PRPP)으로부터 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN)를 합성한 다음, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데니릴 트랜스퍼라제에 의해 NMN을 NAD로 전환시킨다. 회수 경로를 통한 NAD 합성의 억제는 기질로서 이를 사용하는 전술한 효소에 의한 이의 소비로 인해 세포내 NAD를 고갈시킨다. 암 세포에서 NAMPT를 충분히 억제하면 ATP의 세포내 농도가 이들 비정상 세포의 계속된 대사적 활성을 더 이상 유지할 수 없는 수준으로 저하되어 결국 사망을 초래하게 된다.
강화되거나 지속적인 대사적 활성을 지원하기 위한 ATP의 충분한 수준을 유지하는 것을 방해하는, 구제 경로에서의 NAD의 중심적 역할 및 이의 세포내 농도의 파괴에 대한 암 세포의 더 큰 민감성 때문에 니코틴아미드의 소분자 모방체에 의한 NAMPT의 표적화는 암 치료를 위해 연구되어 왔다. 암 세포와 마찬가지로, 류마티스 관절염, 홍반성 루푸스 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환 상태에서 지속적으로 활성화되는 다형 핵 세포 (PMNC) 및 호중구와 같은 염증 세포는 또한 NAD의 충분한 수준을 유지하여 이들 비정상 세포의 계속된 대사적 활성을 지원하기 위해 상승된 NAMPT mRNA 및/또는 단백질 수준을 보여준다. 따라서, NAMPT 저해제는 또한 이들 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 그러나, 혈소판 감소증, 빈혈, 고혈당증 및 전해질 기능 장애를 포함한 정상 세포에 대한 세포 독성은 임의의 질환 상태를 치료하기 위한 치료제로서 NAMPT 저해제를 개발하는 데 반복적인 실패를 가져왔다.
따라서, NAD의 상응하는 세포내 농도에 의해 지원되는, ATP에 대한 강화된 및/또는 계속적인 수요를 지닌 비정상 세포에 기인하는 질환 상태의 치료를 위한 NAMPT 저해제 화합물의 치료 지수를 개선시키는 당해 기술분야에서 오래된 충족되지 않은 필요성이 있다. 약물 유닛으로서 NAMPT 저해제 화합물 또는 이의 유도체를 갖고 이의 리간드 유닛이 이들 비정상 세포 또는 이러한 세포 근처를 표적하는, 본원에 기술된 리간드 약물 컨쥬게이트는 이 충족되지 않은 필요성을 겨냥한다.
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2016년 10월 18일자로 출원된 미국 가특허출원 제 62/409,765호의 우선권을 주장하고 있으며, 이는 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 통합된다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 2017년 10월 10일에 작성되고 4.39k 바이트를 포함하는 5000-00111PC_Sequence_Listing_ST25.txt라고 명명된 텍스트 파일로 된 서열목록을 포함한다. 이 텍스트 파일에 포함된 자료는 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조문헌으로 통합된다.
본 발명의 주요 구현예는 식 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는 리간드 약물 컨쥬게이트 (LDC) 조성물이고,
Figure pct00001
식 중 L은 리간드 유닛이고; D는 하기의 일반 구조로 나타내는 NAMPT 약물 유닛:
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 식 중 물결선은 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고; HN는 NAMPT 헤드 유닛이고, 상기 NAMPT 헤드 유닛은 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴이고, 상기 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로고리는 니코틴아미드의 헤테로고리에 상응하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고, NAMPT 약물 유닛이 NAMPT 저해제 (NAMPTi) 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출될 때 이의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있고;
DA는 공여체-수여체 유닛이고, 상기 공여체-수여체 유닛은 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기이거나 이를 포함하고, 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는 4번에서 탄소 골격 원자에 결합되고, 다시 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통한 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자와 DA의 선택적 정식 고리화로 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 6,5- 또는 6,6-고리 시스템을 유도하며, 상기 DA의 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, 상기 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 정식 고리화는 실질적으로 상기 고리화가 없는 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 보유하고;
IN은 상호연결 유닛이고, 상기 상호연결 유닛은 -X1-[C(=O)]0,1-, -X1-S(=O)1,2-, -X2-C6-C24 아릴렌-[C(=O)]0,1-, -X2-C6-C24 아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C6-C24 아릴렌-O-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[C(=O)0,1]-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-O- 또는 -X2-C3-C20 헤테로고리-[C(=O)0,1]-이거나 이를 포함하고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로고리는 선택적으로 치환되고; X1은 선택적으로 치환된 C5-C7 알킬렌이고; X2는 부재하거나 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
TN은 NAMPT 테일 유닛이고, 상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노-알코올 잔기 또는 카르복실산-알코올 잔기이거나 이를 포함하고, 이의 -O- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나, TN은 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자가 IN에 결합되어 다시 상기 원자의 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 고리화가 되며, 이의 방향족 고리가 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되고, 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 부위와 비교하여 위치 3 또는 4번에서 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나, TN은 선택적으로 치환된 아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 방향족 골격 원자가 IN 또는 TN의 잔여부에 결합되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되고, 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이고, TN 또는 이의 잔여부는 IN과 결합되고, 상기 잔여부는 선택적으로 치환된 C2-C7 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리이고;
LR은 선택적으로 표시된 바와 같이 선택적 이차 링커인 LO를 통해 리간드 유닛 및 약물 유닛을 상호연결하는 일차 링커이고; 아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 A 또는 B의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; A는 첫 번째 선택적 스트레처이고; B는 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 분지화 유닛이거나, B는 부재하여 아래 첨자 n이 1일 때 아래 첨자 b가 0이 되며, A 및 B 각각은 독립적으로 선택된 단일 유닛이거나, 선택적으로 적어도 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적으로 선택된 서브유닛을 포함하거나 이로 구성되고;
Y는 스페이서 유닛이고; 아래 첨자 y는 Y의 부재 또는 하나 또는 두 개의 존재를 나타내는 0, 1 또는 2이고, 단 아래 첨자 y가 1일 때, Y는 -O-, -S- 및 선택적으로 치환된 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 TN의 헤테로원자 또는 이의 모이어티와 공유 결합된 스페이서 유닛이고, 단 아래 첨자 y가 2이고 Yy가 -Y-Y일 때, Y는 첫 번째 스페이서 유닛이고, Y'는 두 번째 스페이서 유닛 또는 TN으로부터의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 단 W가 식 Y(W')의 글루쿠로니드 유닛일 때 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 이 경우에 아래 첨자 y가 첫 번째 스페이서 유닛 Y를 포함하고, 상기 스페이서 유닛은 필요한 자가-희생 스페이서 유닛이고;
아래 첨자 w는 W의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고, 아래 첨자 w가 1일 때 W는 펩티드 절단가능 유닛 또는 W'가 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 필요한 자가- 희생 스페이서 유닛과 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내는 상기 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 어느 하나 유닛의 효소적 또는 비-효소적 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고; 아래 첨자 w가 절단가능 유닛의 부재를 나타내는 0일 때, LO가 존재할 때 LR 및 LO 사이의 결합 또는 LO가 부재할 때 LR 및 D 사이의 결합의 효소적 또는 비-효소적 절단은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고;
아래 첨자 p는 아래 첨자 n이 1이 아닐 때 평균 약물 링커 모이어티 로딩이거나, 아래 첨자 n이 1일 때 평균 약물 로딩이고, 아래 첨자 p는 어느 경우에도 약 1 내지 약 24 범위의 수이고; 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물은 p가 p'로 대체된 식 1 또는 식 2의 구조(들)에 상응하고, 식 중 p'는 1 내지 24 범위의 정수이다.
일부 관점에서, W는 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이거나, W는 구조 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이어서, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 식 중 Y는 자가-희생 스페이서 유닛이고, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자 (E')를 통한 글리코시드 결합에 의해 Y와의 부착을 갖는 탄수화물 모이어티 (Su)이고, D는 아래 첨자 y가 1일 때 Y가 직접적으로 부착되거나, D는 아래 첨자 y가 2일 때 Y'을 통해 Y와 간접적으로 부착된다.
아래 첨자 y가 2인 일부 관점에서, Y 및 Y'는 둘 다는 자가-희생 스페이서 유닛이고, 이는 펩티드 절단가능 유닛 또는 글루쿠로니드 유닛의 효소적 처리 시, 예를 들어 하나의 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)이 1,4- 또는 1,6-제거를 할 수 있고, 나머지 자가-희생 스페이서 유닛 (Y')이 본원에 기술된 메틸렌 카바메이트 유닛 또는 카바메이트 작용기일 때 자가-희생을 거친다.
다른 관점에서, 첨자 y가 1일 때, Y는 펩티드 또는 글루쿠로니드 유닛의 선택적 효소적 처리 시에 자가-희생을 거쳐 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하거나, 아래 첨자 y가 2일 때 Y'과 결합된 Y가 자가-희생을 거쳐 Y'-D를 방출한다. 일부의 이들 관점에서, 이렇게 방출된 -Y'-D의 Y'는 또한자가-희생을 거쳐서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출할 수 있다. 보다 다른 관점에서, W는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 방출을 위한 효소적 절단에 의존하지 않는 절단가능 유닛이고, 일부 경우에는 상기 방출을 위해 비-효소적으로 작용한다.
다른 관점에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 리간드 유닛은 항체의 유닛이고, 따라서 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC) 조성물을 정의하고, 이의 표적화 항체 리간드 유닛에 의해 인식되는 표적화된 모이어티는 비정상 세포의 세포-표면 항원이고, 상기 인식으로부터 이와 같이 결합된 표적화된 항원은 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 세포 내재화를 할 수 있으며, 항원은 전형적으로 정상 세포의 사본수와 비교하여 더 큰 사본수로 비정상 세포 상에 존재한다.
보다 다른 관점에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 항체 리간드 유닛은 정상 세포 또는 비정상 세포 부위와 먼 이들 세포의 부근과 비교하여 항원이 전형적으로 더 큰 사본수로 존재하는 비정상 세포의 부근 내에 존재하는 항원을 인식하고, 표적화된 항원과의 결합은 비정상 세포에 근접한 NAMPT 약물 유닛의 방출 시에 정점에 이르며, 이후 비정상 세포 내로의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 방출로부터 상기 진입이 이어진다.
임의의 이들 관점에서, NAMPT 약물 유닛은 비정상 세포 내에서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출되거나, 리간드 약물 컨쥬게이트에 의해 표적화된 비정상 세포의 부근에서 방출되어, 비정상 세포에서 NAMPT의 세포내 억제로 인한 치료적 효과를 발휘한다.
본원에서 리간드 약물 컨쥬게이트 및 NAMPT 약물 유닛의 이들 및 다른 관점은 본 발명의 구현예에 의해 추가로 기술된다.
본 발명의 다른 주요 구현예는 식 I 또는 이의 염의 구조를 갖는 화합물을 제공하고,
Figure pct00003
식 중 LR은 식 1의 리간드 약물 컨쥬게이트의 리간드 유닛가 되는 표적화 모이어티와 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기를 갖는 일차 링커이고 식 I의 나머지 변수 군은 식 1의 경우에 정의된 바와 같다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어는 하기에 정의된 의미를 갖는다. 예로 상호 배타적인 요소 또는 옵션을 이들 정의에서 및 본 명세서 전체를 통하여 포함함으로써 달리 부정되거나 암시되지 않는 한, 용어 "하나 (a)" 및 "하나 (an)"는 하나 이상을 의미하고 용어 "또는 (or)"은 문맥에 의해 허용되는 경우 및/또는을 의미한다. 따라서, 본 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나 (a)", "하나 (an)" 및 "이의 (the)"는 달리 문맥 상 명시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
본 발명의 다양한 위치에서, 예로 임의의 개시된 구현예 또는 청구 범위에서, 하나 이상의 특정된 성분, 요소 또는 단계를 "포함하는" 화합물, 조성물 또는 방법이 언급된다. 본 발명의 구현예는 구체적으로 이들 특정된 성분, 요소 또는 단계로 구성되거나 이로 필수적으로 구성되는 이들 화합물, 조성물 또는 방법을 또한 포함한다. 용어 "포함하는"은 용어 "포함하는"과 상호교환적으로 사용되며 동등한 용어로서 진술된다. 예를 들어, 개시된 조성물, 장치, 제조 항목 또는 성분 또는 단계를 "포함하는" 방법은 공개되어 있으며, 이들 조성물 또는 방법 및 추가적인 성분(들) 또는 단계(들)을 포함하거나 이들 상에 해석된다. 그러나, 이들 용어는 이의 의도된 목적을 위한 개시된 조성물, 장치, 제조 항목 또는 방법의 기능성을 파괴할 인용되지 않은 요소를 포함하지 않는다. 유사하게, 성분 또는 단계로 "구성되는" 개시된 조성물, 장치, 제조 항목 또는 방법은 감춰지고, 상당한 양의 추가적인 성분(들) 또는 추가적인 단계(들)을 갖는 이들 조성물 또는 방법을 포함하거나 이들 상에 해석되지 않는다. 또한, "포함하다", "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태뿐만 아니라 용어 "포함하는"의 사용은 제한적이지 않다. 마지막으로, 용어 "필수적으로 구성된"은 이의 의도된 목적을 위해 본원에서 추가로 정의된 바 개시된 조성물, 장치, 제조 항목 또는 방법의 기능성에 재료 효과를 미치지 않는 인용되지 않은 요소의 포함을 인정한다. 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 구성적 목적을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로서 고려되어서는 안된다. 달리 지시하지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상적인 방법이 채용된다.
본원에서 사용된 "약"은 화합물 또는 조성물의 특정한 성질을 설명하도록 제공된 수치 값 또는 값의 범위와 관련하여 사용될 때, 값 또는 값의 범위는 특정한 성질을 설명하는 동안 당업자에게 합리적이라고 판단되는 정도로 벗어날 수 있음을 나타낸다. 합리적인 편차는 특정한 성질을 측정하거나, 결정하거나, 유도하는 데 사용된 도구(들)의 정확도 또는 정밀도 내에 있는 편차를 포함한다. 상세하게, 이 맥락에서 사용되는 용어 "약"은 수치 값 또는 값의 범위가 특정한 성질을 여전히 설명하는 동안 인용된 값 또는 값의 범위의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 또는 0.01%까지, 전형적으로는 10% 내지 0.5%까지, 더욱 전형적으로 5% 내지 1%까지 변화할 수 있음을 가리킨다.
본원에서 사용된 "필수적으로 보유하다", "필수적으로 보유하는" 및 이와 유사한 용어는 검출가능하게 변화되지 않거나 관련된 구조의 화합물 또는 조성물 또는 모이어티의 동일한 활성, 특징 또는 성질의 결정의 실험적 오차 내에 있는 화합물 또는 조성물 또는 이의 모이어티의 성질, 특징, 기능 또는 활성을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 보유하다", "실질적으로 보유하는" 및 이와 유사한 용어는 관련된 구조의 또 다른 화합물 또는 조성물 또는 모이어티의 동일한 물리적 성질의 결정과 통계적으로 상이할 수 있지만, 이러한 차이가 생물학적 활성 또는 성질을 평가하는 적절한 생물학적 테스트 시스템에서 생물학적 활성 또는 약리학적 성질의 통계적으로 유의하거나 의미있는 차이를 나타내지 않는 화합물 또는 조성물 또는 이의 모이어티의 물리적 성질 또는 특징의 측정된 값을 의미한다 (예로, 생물학적 활성 또는 성질은 필수적으로 보유된다). 따라서 어구 "실질적으로 보유하다"는 화합물 또는 조성물의 물리적 성질 또는 특징이 물리화학적 또는 약리학적 성질 또는 상기 물리적 성질 또는 특징과 명백하게 관련되어 있는 생물학적 활성에 미치는 효과와 관련하여 만들어진다.
본원에서 사용되는 "무시할만하게" 또는 "무시할만한"은 HPLC 분석법에 의한 정량 수준 미만의 불순물의 양이고, 존재하는 경우 오염된 조성물의 약 0.5% 내지 약 0.1% (w/w)를 나타낸다. 맥락에 따라 이들 용어는 대안적으로 측정된 값 또는 결과 간에 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았거나 이들 값을 얻는 데 사용된 계측기의 실험적 오차 내에 있음을 의미할 수 있다. 실험적으로 결정된 매개변수 값의 무시할만한 차이는 상기 매개변수를 특징으로 하는 불순물이 무시할만한 양으로 존재함을 의미하지는 않는다.
본원에서 사용된 "우세하게 포함하는", "우세하게 갖는" 및 이와 유사한 용어는 혼합물의 주성분을 의미한다. 혼합물이 두 개의 성분으로 이루어질 때, 주성분은 혼합물의 무게로 50% 이상을 나타낸다. 세 개 이상의 성분의 혼합물의 경우, 우세한 성분은 혼합물 중 가장 많이 존재하는 성분이며, 혼합물의 질량의 대부분을 나타낼 수도 아닐 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "전자-수용기"는 전자 밀도를 유도성으로 및/또는 공명을 통해 우세한 쪽으로 (예로, 작용기 또는 원자는 공명을 통해 전자 공여성일 수 있지만 전반적으로 유도성으로 전자 수용성일 수 있다) 이에 결합하는 원자로부터 당기는 작용기 또는 전자음성적 원자를 말하고, 음이온 또는 전자 농축 모이어티를 안정화시키는 경향이 있다. 전자 수용 효과는 전형적으로 약화된 형태에도 불구하고 전자 수용기 (EWG)에 의해 전자가 결핍되었던 결합된 원자에 부착된 다른 원자에 유도성으로 전달되어 이로써 더 원격 반응성 중심의 전자친화성에 영향을 미친다.
예시적인 전자 수용기는 이에 한정되는 것은 아니지만 -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, -X, -C(=O)OR', -C(=O)NH2, -C(=O)N(R')Rop, -C(=O)R', -C(=O)X, -S(=O)2Rop, -S(=O)2OR', -SO3H2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')Rop, -PO3H2, -P(=O)(OR')(ORop)2, -NO, -NH2, -N(R')(Rop), -N(Rop)3 + 및 이의 염을 포함하고, 식 중 X는 -F, -Br, -Cl 또는 -I이고, Rop는 각각의 상황에서 선택적 치환기를 위해 이전에 기술된 기로부터 독립적으로 선택되고, 일부 관점에서 C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'은 수소 또는 선택적 치환기를 위해 다른 곳에서 기술된 바와 같은 기로부터 선택된 Rop이고, 일부 관점에서 C1-C12 알킬 또는 C1-C6 알킬이다. 예시적인 EWG는 또한 치환에 따라 아릴기 (예로, 페닐) 및 특정 헤테로아릴기 (예로, 피리딘)을 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "전자 수용기"는 전자 수용기로 추가로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴도 역시 포함한다. 전형적으로, 전자 수용기는 -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, 및 -X이고, X는 할로겐이다. 이의 치환기에 따라, 선택적으로 치환된 알킬 모이어티는 전자 수용기일 수 있다. 일부 관점에서, 전자 수용기는 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 컨쥬게이트에서 상기 EWG가 글루쿠로니드 유닛 치환기로서 존재하지 않는 상응하는 약물 링커 화합물 또는 컨쥬게이트와 비교하여 적합한 시험관내 효소 검정법으로 측정할 때 글루쿠로니드 유닛의 글리코시다제 절단 속도를 증가시키는 상기 유닛의 치환기이다.
본원에서 사용되는 용어 "전자 공여기"는 유도성으로 및/또는 공명을 통해 우세한 쪽으로 (예로, 작용기 또는 원자가 공명을 통해 전자 수용성일 수 있지만 전반적으로 공명을 통해 전자 공여성일 수 있다) 원자의 전자 밀도를 증가시키는 작용기 또는 전자양성적 원자를 말하고, 양이온 또는 전자 빈약 시스템을 안정화시키는 경향이 있다. 전자 수용 효과는 전형적으로 전자 공여기 (EDG)에 의해 전자가 풍부하게 되었던 결합된 원자에 부착된 다른 원자에 공명을 통해 전달되어 이로써 더 원격 반응성 중심의 핵친화성에 영향을 미친다. 예시적인 전자 공여기는 이에 제한되는 것은 아니지만, -OH, -OR', -NH2, -NHR' 및 N(R')2을 포함하고, 각각의 R'은 독립적으로 선택된 C1-C12 알킬, 전형적으로 C1-C6 알킬이다. 이들의 치환기에 따라, 아릴, 헤테로아릴 또는 불포화된 알킬 모이어티는 또한 전자 공여기일 수 있다.
본원에서 사용된 "모이어티"는 분자 또는 화합물의 특정된 분절, 단편 또는 작용기를 의미한다. 화학적 모이어티는 때로 분자, 화합물 또는 화학식에 내포되거나 첨부된 (예로, 치환기 또는 가변기) 화학적 실체로서 표시된다.
본원에 탄소 원자의 주어진 범위에 의해 기술되는 임의의 치환기 또는 모이어티를 위해, 지정된 범위는 임의의 개별적 수의 탄소 원자가 기술됨을 의미한다. 따라서, 예로 "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬"을 참조하여, 선택적으로 치환된 알케닐 C2-C6 알케닐은 상세하게 본원에서 정의된 바 선택적으로 치환된 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 알킬 모이어티가 존재하거나, 본원에서 정의된 바 선택적으로 치환된 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 알케닐 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 알케닐 모이어티가 존재하는 것을 의미한다. 이러한 모든 수치 표시는 모든 개별적인 탄소 원자단을 개시하는 것을 명백히 의도하고; 따라서 "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 이들의 위치 이성질체 모두를 포함하여, 메틸, 에틸, 탄소 3개 알킬 및 탄소 4개 알킬을 포함한다. 따라서, 알킬 모이어티가 치환될 때, 수치 표시는 치환되지 않은 염기 모이어티를 말하며, 상기 염기 모이어티의 치환기에 존재할 수 있는 탄소 원자를 포함하도록 의도하지 않는다. 주어진 범위의 탄소 원자에 의해 식별되는 본원에서 정의된 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 우레아에 대해, 지정된 범위는 각각의 작용기의 카르보닐 탄소를 포함한다. 따라서, C1 에스테르는 포르메이트 에스테르를 말하고, C2 에스테르는 아세테이트 에스테르를 말한다.
본원에 기술된 유기 치환기, 모이어티 및 기 및 본원에 기술된 다른 임의의 다른 모이어티는 보통 불안정한 모이어티를 배제하고, 이러한 불안정한 모이어티가 일시적 종인 곳을 제외하고는 본원에 기술된 하나 이상의 용도에 대해 충분한 화학적 안정성을 갖는 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 오가 탄소를 갖는 치환기를 생성하는 본원에 제공된 정의의 작동에 의한 치환기, 모이어티 또는 기는 구체적으로 배제된다.
본원에 사용된 "알킬"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 메틸 또는 이중 하나가 단가인 연속한 탄소 원자의 집합체를 말하며, 하나 이상의 탄소 원자는 포화 (예로, 하나 이상의 sp3 탄소를 포함함)되고, 정상, 이차, 삼차 또는 고리상 배열로, 예로 선형, 분지상, 고리상 배열 또는 이의 일부 조합으로 공유 결합된다. 연속한 포화된 탄소 원자가 고리상 배열일 때, 이러한 알킬 모이어티는 본원에서 정의된 탄화고리로서 지칭된다.
알킬 치환기로서 알킬 모이어티 또는 기를 언급할 때, 이와 연결되는 마쿠쉬 구조 또는 또 다른 유기 모이어티의 상기 알킬 치환기는 메틸 또는 상기 알킬 치환기의 sp3 탄소를 통해 구조 또는 모이어티와 공유 결합된 연속한 탄소 원자의 상기 사슬이다. 따라서, 본원에서 사용되는 알킬 치환기는 적어도 하나의 포화된 모이어티를 포함하고 하나 이상의 불포화된 모이어티 또는 기를 포함할 수 있다. 따라서, 알킬 치환기는 불포화된 알킬 치환기를 정의하기 위해 하나, 두 개 또는 세 개 이상의 독립적으로 선택된 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 추가적으로 포함할 수 있으며, 본원에 기술된 바와 같은 선택적 치환기를 포함하는 다른 모이어티에 의해 치환 (예로, 선택적으로 치환)될 수 있다. 포화된, 치환되지 않은 치환기는 포화 탄소 원자 (예로, sp3 탄소) 및 sp2 또는 sp 탄소 원자 없음을 포함한다.
달리 언급하거나 문맥에 의해 암시하지 않는 한, 용어 "알킬"은 포화된, 비-고리상 탄화수소 리다칼을 표시할 것이고, 상기 탄화수소 라디칼은 공유 결합된 포화 탄소 원자의 표시된 수를 갖는다 (예로, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 1개의 포화 탄소 원자 (예로, 메틸임) 또는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 연속한 비-고리상 포화 탄소 원자를 포함하는 알킬 모이어티 또는 기를 의미하고, "C1-C8 알킬"은 1개의 포화 탄소 원자 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 연속한 비-고리상 탄소 원자를 갖는 알킬 모이어티 또는 기를 말한다). 알킬 모이어티 또는 기 내의 포화 탄소 원자의 수는 다양할 수 있으며 전형적으로 1 내지 50개, 1 내지 30개 또는 1 내지 20개이며, 보다 전형적으로는 1 내지 8개 또는 1 내지 6개이다. 전형적으로, 알킬은 포화 C1-C8 알킬 모이어티를 말할 것이거나, 보다 전형적으로 때로 저급 알킬이라고도 지칭되는 C1-C6 또는 C1-4 알킬 모이어티이다. 탄소 원자의 수를 표시하지 않을 때, 알킬 모이어티 또는 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
알킬 치환기, 모이어티 또는 기가 특정될 때, 종은 모체 알칸으로부터 수소 원자를 제거하여 유도된 것을 포함하고 (예로, 단가), 이에 제한되지 않고도 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 2-프로필 (이소-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-부틸), 2-메틸-1-프로필 (이소-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (세크-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-부틸, -C(CH3)3), 아밀, 이소아밀, 세크-아밀 및 다른 선형 및 분지쇄 알킬 모이어티를 포함한다.
본원에서 사용된 "알킬렌"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 또는 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 치환되거나 치환되지 않은 포화, 분지상, 고리상 또는 직쇄 탄화수소 이중라디칼을 말하며, 하나 이상의 탄소 원자는 불포화되어 (예로, 하나 이상의 sp3 탄소를 포함함), 진술된 탄소 원자수, 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 모체 알칸의 동일하거나 상이한 두 개의 포화된 (예로, sp3) 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 두 개의 라디칼 중심 (예로, 이가)을 갖는다. 알킬렌 모이어티는 수소 원자가 또 다른 포화된 탄소로부터 또는 알킬 라디칼의 라디칼 탄소로부터 제거되어 이중라디칼을 형성하였던 본원에 기재된 알킬 라디칼을 추가로 포함한다. 전형적으로, 알킬렌 모이어티는 모체 알킬 모이어티의 포화된 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 유도된 이가 모이어티를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 및 유사 이중라디칼로 한정되지 않고 예시된다. 전형적으로, 알킬렌은 sp3 탄소만을 포함하는 (예로, 라디칼 탄소 원자에도 불구하고 전부 포화됨) 분지상 또는 직쇄 탄화수소이다.
본원에 사용된 "탄화고리"는 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한,단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 고리 시스템의 라디칼을 말하고, 고리 시스템을 형성하는 각각의 원자 (예로, 골격 원자)는 탄소 원자이고, 고리상 고리 시스템의 각각의 고리에서 하나 이상의 이들 탄소 원자는 포화된다 (예로, 하나 이상의 sp3 탄소를 포함함). 따라서, 탄화고리는 포화 탄소의 고리상 배열이지만, 불포화 탄소 원자(들)도 역시포함할 수 있고, 따라서 이의 탄화고리 고리는 포화 또는 부분적으로 포화될 수 있거나 방향족 모이어티와 유합될 수 있고, 고리알킬 및 방향족 고리에 대한 융합 지점은 탄화고리 모이어티의 인접한 불포화 탄소 및 방향족 모이어티의 인접한 방향족 탄소이다.
달리 특정되지 않는 한, 탄화고리은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 등으로 기술된 모이어티로 치환될 수 있거나 (예로, 선택적으로 치환됨) 또 다른 고리알킬 모이어티로 치환될 수 있다. 고리알킬 모이어티, 기 또는 치환기는 견고하게 고리프로필, 고리펜틸, 고리헥실을 및 이들의 고리상 고리 시스템에 탄소 원자만을 갖는 다른 고리상 모이어티를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
탄화고리가 마쿠쉬기 (예로, 치환기)로 사용될 때 탄화고리는 탄화고리 모이어티의 탄화고리 고리 시스템에 관여하는 탄소 원자를 통해 결합된 마쿠쉬 식 또는 다른 유기 모이어티에 부착되며, 단 원자는 방향족이 아니다. 탄화고리 치환기를 포함하는 알켄 모이어티의 불포화 탄소가 이와 결합되는 마쿠쉬 식에 부착될 때 상기 탄화고리는 때로 고리알케닐 치환기로서 지칭된다. 탄화고리 치환기에서 탄소 원자의 수는 탄화고리상 고리 시스템의 골격 원자의 총 수에 의해 정의된다. 상기 수는 다양할 수 있으며, 달리 특정되지 않는 한, 전형적으로 3 내지 50, 1 내지 30 또는 1 내지 20, 보다 전형적으로는 3 내지 8 또는 3 내지 6의 범위이고, 예로 C3-C8 탄화고리은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄화고리 탄소 원자를 함유하는 탄화고리 치환기, 모이어티 또는 기를 의미하고, C3-C6 탄화고리은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소고리 탄소 원자를 함유하는 탄화고리 치환기, 모이어티 또는 기를 의미한다. 탄화고리는 모체 고리알칸 또는 고리알켄의 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도될 수 있다. 대표적인 C3-C8 탄화고리는 고리프로필, 고리부틸, 고리펜틸, 고리펜타디에닐, 고리헥실, 고리헥세닐, 1,3-고리헥사디에닐, 1,4-고리헥사디에닐, 고리헵틸, 1,3-고리헵타디에닐, 1,3,5-고리헵타트리에닐, 고리옥틸 및 고리옥타디에닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
따라서, 탄화고리 치환기, 모이어티 또는 기는 전형적으로 이의 탄화고리 고리 시스템에서 3, 4, 5, 6, 7, 8개의 탄소를 갖고, 엑소 또는 엔도-고리 이중 결합 또는 엔도-고리 삼중 결합 또는 둘 다의 조합을 포함할 수 있고, 엔도-고리 이중 또는 삼중 결합 또는 둘 다의 조합은 4n + 2개 전자의 고리상 컨쥬게이트 시스템을 형성하지 않는다. 이중고리 고리 시스템은 하나 (예로, 나선상 고리 시스템임) 또는 두 개의 탄소 원자를 공유할 수 있고, 삼중고리 고리 시스템은 총 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 전형적으로 2 또는 3개를 공유할 수 있다.
"탄화고리"는 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 이의 고리알킬의 또 다른 수소 원자가 제거되었던 (예로, 이가가 됨) 상기 기술된 바와 같은 카르보사이클릴을 말하고, 전형적으로는 C3-C10 탄화고리 또는 C3-C8 탄화고리이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 하나 이상의 이중 결합 작용기, 치환기 또는 기 (예로, CH=CH- 모이어티) 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상, 전형적으로 1, 2 또는 3개의 이러한 작용기를 포함하는 유기 모이어티, 치환기 또는 기를 말하고, 페닐과 같은 아릴 모이어티 또는 기, 또는 연결된 정상, 이차, 삼차 또는 고리상 탄소 원자 예로 선형, 분지상, 고리상 또는 달리 알케닐 치환기, 모이어티 또는 기가 비닐 모이어티 (예로, -CH=CH2 모이어티)가 아닌 한 이들의 임의의 조합으로 치환 (예로, 선택적으로 치환)될 수 있다. 다수의 이중 결합을 갖는 알케닐 모이어티, 기 또는 치환기는 하나 이상의 개입된 포화 탄소 원자 또는 이들의 조합과 연속적으로 (예로, 1,3-부타디에닐 모이어티) 또는 비-연속적으로 배열된 이중 결합을 가질 수 있고, 단 고리상 연속한 이중 결합의 배열은 4n + 2 전자의 고리상 컨쥬게이트 시스템을 형성하지 않는다 (예로, 방향족이 아님).
알케닐 모이어티, 기 또는 치환기가 특정될 때, 종은 예로서 한정되지 않고도 임의의 선택적으로 치환된 알킬 또는 탄화고리, 하나 이상의 엔도 이중 결합을 갖는 본원에 기술된 기, 모이어티 또는 치환기 및 모체 알켄 화합물의 sp2 탄소로부터 수소 원자의 제거로부터 유도된 단가 모이어티를 포함한다. 이러한 단가의 모이어티는 한정되지 않고도 전형적으로 비닐 (-CH=CH2), 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부 테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 고리펜테닐, 1-메틸고리펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 고리헥세닐 및 적어도 하나의 이중 결합 작용기를 함유하는 다른 선형, 고리상 및 분지쇄상, 모든 탄소-함유 모이어티를 포함한다. 알케닐이 마쿠쉬기 (예로, 치환기)로서 사용될 때, 알케닐은 이의 알켄 작용기의 이중 결합 탄소 (예로, sp2 탄소)를 통해 결합된 마쿠쉬 식 또는 또 다른 유기 모이어티에 부착된다. 알케닐 치환기의 탄소 원자의 수는 알케닐 치환기로서 정의하는 알켄 작용기의 sp2 탄소의 수에 의해 정의되고, 이들 sp2 탄소 각각에 부착된 연속한 비-방향족 탄소 원자의 총 수는 알케닐 모이어티가 가변기인 더 큰 모이어티 또는 마쿠쉬 구조의 임의의 탄소 원자를 포함하지 않는다. 상기 수는 다양할 수 있고, 달리 특정되지 않는 한, 이중 결합 작용기가 마쿠쉬 구조 (예로, =CH2)와 이중 결합할 때 1 내지 50, 예로 전형적으로 1 내지 30 또는 1 내지 20, 보다 전형적으로 1 내지 8 또는 1 내지 6개의 범위이거나, 다양할 수 있어 달리 특정되지 않는 한, 이중 결합 작용기가 마쿠쉬 구조 (예로, -CH=CH2)와 단일 결합할 때 2 내지 50, 전형적으로 2 내지 30 또는 2 내지 20, 보다 전형적으로 2 내지 8 또는 2 내지 6개의 범위이다. 예를 들어, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알케닐은 적어도 두 개가 서로 결합된 sp2 탄소가 되는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미하고, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6의 알케닐은 적어도 두 개가 서로 결합된 sp2 탄소가 되는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미한다. 전형적으로, 알케닐 치환기는 서로 결합하는 두 개의 sp2 탄소를 갖는 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐 모이어티이다.
본원에서 사용된 "알케닐렌"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 언급되거나 또는 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 알케닐에 대해 이전에 기술된 바와 같이 진술된 탄소 원자수, 전형적으로 2 내지 10개의 탄소 원자의 하나 이상의 이중 결합 모이어티를 포함하는 유기 모이어티, 치환기 또는 기를 말하고, 모체 알켄의 동일하거나 상이한 두 개의 sp2 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 두 개의 라디칼 중심을 갖는다. 알케닐렌 모이어티는 수소 원자가 알케닐 라디칼의 이중 결합 작용기의 동일하거나 상이한 두 개의 sp2 탄소 원자로부터 또는 상이한 이중 결합된 모이어티로부터의 sp2 탄소로부터 제거되었던 본원에 기술된 알케닐 라디칼을 포함한다. 전형적으로, 알케닐렌 모이어티는 -C=C- 또는 -C=C-X1-C=C-의 구조를 함유하는 이중라디칼을 포함하고, 식 중 X1은 부재하거나 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 알케닐렌 모이어티의 탄소 원자의 수는 알케닐렌 모이어티로서 정의하는 이의 알켄 작용기(들)의 sp2 탄소의 수에 의해 정의되고, 이의 sp2 탄소 각각에 부착된 연속한 비-방향족 탄소 원자의 총 수는 알케닐 모이어티가 가변기로서 존재하는 더 큰 모이어티 또는 마쿠쉬 구조의 임의의 탄소 원자를 포함하지 않는다. 상기 수는 다양할 수 있으며, 달리 특정되지 않는 한, 2 내지 50, 전형적으로 2 내지 30 또는 2 내지 20, 보다 전형적으로는 2 내지 8 또는 2 내지 6개의 범위이다. 예를 들어, C2-C8 알케닐렌 또는 C2-C8 알케닐렌은 적어도 두 개가 서로 결합된 sp2 탄소가 되는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐렌 모이어티를 의미하고, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6의 알케닐렌은 적어도 두 개가 서로 결합된 sp2 탄소가 되는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐렌 모이어티를 의미한다. 전형적으로, 알케닐렌 치환기는 서로 결합하는 두 개의 sp2 탄소를 갖는 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐렌 모이어티이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 1, 2, 3 또는 4 내지 6개의 방향족 고리, 전형적으로 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 방향족 고리 시스템, 또는 고리 헤테로원자가 없는 융합된 고리 시스템에 의해 정의된 유기 모이어티, 치환기 또는 기를 의미하고, 고리는 4n + 2개의 전자의 고리로 결합된 시스템 (Hukel 규칙)에 참여하는 탄소 원자만으로, 전형적으로는 일부가 헤테로원자와 엑소고리상 결합에 추가적으로 참여할 수 있는 (예로, 교차-결합, 예로 퀴논) 6, 10 또는 14개의 전자들로 구성된다. 아릴 치환기, 모이어티 또는 기는 전형적으로 여섯, 여덟 또는 열 개 이상의 방향족 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 치환기, 모이어티 또는 기는 선택적으로 치환된다. 예시적인 아릴은 페닐 및 나프탈레닐 및 페난트릴과 같은 C6-C10 아릴을 포함한다. 중성 아릴 모이어티의 방향족 성은 짝수 또는 전자를 필요로 하기 때문에, 상기 모이어티에 대한 주어진 범위가 홀수의 방향족 탄소를 갖는 종을 포괄하지 않을 것으로 이해될 것이다. 아릴이 마쿠쉬기 (예로, 치환기)로서 사용될 때, 아릴은 아릴기의 방향족 탄소를 통해 결합된 마쿠쉬 식 또는 또 다른 유기 모이어티에 부착된다.
본원에서 사용된 "아릴렌" 또는 "헤테로아릴렌"은 자제적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 더 큰 모이어티 내의 두 개의 공유 결합을 형성하는 (예로, 이가)방향족 이중라디칼 모이어티이고, 오르토, 메타 또는 파라 입체구조로 일 수 있다. 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 본원에서 정의된 모체 아릴 모이어티 또는 기로부터 수소 원자의 제거에 의해 이가 종을 포함한다. 헤테로아릴렌은 헤테로원자(들)가 모체 아릴렌의 방향족 탄소 원자 전부는 아니지만 하나 이상을 대체하는 것을 추가로 포함한다. 예시적인 아릴렌은 다음의 구조로 나타낸 바와 같이 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔 및 페닐-1,4-엔을 포함 하나 이에 한정되지는 않는다:
Figure pct00004
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 알킬 모이어티에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, 예로 (아릴)-알킬-을 말하고, 알킬 및 아릴기는 상기에 기술된 바와 같고, 예를 들어 이에 한정되지 않고 C6H5-CH2-, C6H5-CH(CH3)CH2- 또는 C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-이다. (헤테로)아릴알킬이 마쿠쉬기 (예로, 치환기)로서 사용될 때, (헤테로)아릴알킬의 알킬 모이어티는 이의 알킬 모이어티의 sp3 탄소를 통해 연계된 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬헤테로아릴"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 결합된 알킬 모이어티, 예로 -(헤테로)아릴-알킬을 말하고, (헤테로)아릴 및 알킬기는 상기에 기술된 바와 같고, 예를 들어 이에 한정되지 않고 -C6H4-CH3 또는 -C6H4-CH2CH(CH3)이다. 알킬(헤테로)아릴이 마쿠쉬기 (예로, 치환기)로서 사용될 때, 알킬(헤테로)아릴의 (헤테로)아릴 모이어티는 이의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 sp2 탄소를 통해 연계된 마쿠쉬 식에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴 (heterocyclyl)"는 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 탄화고리 고리 시스템 내의 이들의 부착된 수소 원자를 갖는 골격 탄소 원자의 전부가 아닌 하나 이상이 허용되는 경우 선택적으로 치환된 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환되고, 헤테로원자는 N/NH, O, S, Se, B, Si 및 P를 포함하나 이에 한정되지 않으며 둘 이상은 서로 인접하거나 동일한 고리 시스템 내의 하나 이상의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 3개의 원자에 의해 분리되는 탄화고리 (carbocyclyl)를 말한다. 이들 헤테로원자는 전형적으로 N/NH, O 및 S를 포함한다. 헤테로사이클릴은 전형적으로 헤테로고리상 고리 시스템에서 총 하나 내지 열 개의 헤테로원자를 함유하며, 단 헤테로고리상 고리 시스템에서 임의의 하나의 고리의 골격 원자 모두가 헤테로원자가 아니며, 허용되는 경우 선택적으로 치환된 고리 내의 각각의 헤테로원자는 임의의 하나의 고리가 두 개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는 조건 하에 N/NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 하기에서 정의되는 예시적인 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 헤테로고리로서 종합적으로 지칭되고, Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 상세하게는 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950년부터 현재), 상세하게는 제 13, 14, 16, 19 및 28장; 및 J. Am. Chem. Soc. 1960, 82: 5545-5473 상세하게는 5566-5573에 의해 제공된다.
헤테로사이클릴이 마쿠쉬 기 (예로, 치환기)로서 사용될 때, 헤테로사이클릴의 포화 또는 부분적 불포화 헤테로고리 고리 시스템은 상기 헤테로고리상 고리의 탄소 또는 헤테로원자를 통해 이와 연계된 마쿠쉬 식 또는 더 큰 모이어티와 부착되고, 이러한 부착이 상기 탄소 또는 헤테로원자의 불안정하거나 허용되지 않는 정식 산화 상태를 초래하지는 않는다. 상기 문맥에서 헤테로사이클릴은 이를 헤테로사이클릴으로서 정의하는 헤테로고리상 고리 시스템이 비-방향족이지만, 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 수 있고, 페닐- (예로, 벤조) 융합된 헤테로고리알킬 모이어티를 포함하는 단가 모이어티이다.
전형적으로, 헤테로사이클릴은 이의 고리알킬 고리의 1, 2 또는 3개의 탄소가 이의 부착된 수소와 함께 선택적으로 치환된 N/NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 치환된 탄화고리이고, C3-C24 헤테로고리알킬, 더욱 전형적으로는 C3-C12 또는 C5-C12 헤테로고리알킬이고, 아래 첨자는 헤테로사이클릴의 헤테로고리 고리 시스템의 총 골격 원자 (이의 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함함) 수를 표시한다. 비-제한적인 헤테로사이클릴은 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자 또는 0 내지 1개의 S 원자 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있으며, 단 적어도 하나의 상기 헤테로원자는 탄소 원자에서 피롤리딘-2-온에서와 같은 하나 또는 두 개의 옥소 (=O)- 모이어티로 치환되거나, 헤테로원자에서 이에 한정되지는 않지만 -N(=O), -S(=O)- 또는 -S(=O)2-와 같은 산화된 모이어티를 포함하도록 치환될 수 있는 고리상 고리 시스템에 존재한다. 보다 전형적으로, 헤테로고리알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 및 피페라지닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 본원에서 정의된 아릴 모이어티, 기 또는 치환기를 말하며, 전부가 아닌 하나 이상의 아릴의 방향족 고리의 방향족 탄소는 헤테로원자로 치환된다. 헤테로아릴은 전형적으로 헤테로아릴 시스템의 고리(들)에서 총 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하지만, 단 헤테로아릴에서 임의의 하나의 고리 시스템의 전부가 아닌 골격 원자는 허용되는 경우 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 0 내지 3개의 N 원자, 1 내지 3개의 N 원자 또는 0 내지 3개의 N 원자, 전형적으로 0 내지 1개의 O 원자 및/또는 0 내지 1개의 S 원자를 갖으며, 단 적어도 하나의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로아릴은 단일고리, 이중고리 또는 다중고리일 수 있다. 단일고리 헤테로아릴은 C5-C24 헤테로아릴, 전형적으로 C5-C12 또는 C5-C6 헤테로아릴을 포함하고, 아래 첨자는 헤테로아릴의 방향족 고리 시스템(들)의 총 골격 원자 (이의 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함함)의 수를 표시한다. 일부 관점에서, 헤테로아릴은 방향족 고리(들)의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 및 모체 아릴 모이어티의 부착된 수소 원자가 허용되는 경우 선택적으로 치환된, N/NH, O 및 S을 포함하는 헤테로원자로 치환된 아릴 모이어티이고, 단 아릴 모이어티에서 임의의 방향족 고리 시스템의 전부가 아닌 골격 원자가 헤테로원자로 치환되며, 보다 전형적으로는 산소 (-O-), 황 (-S-), 질소 (=N-) 또는 -NR-으로 치환되고, 식 중 R은 -H, 보호기 또는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴이거나, 고리 결합 시스템을 유지하는 방식으로 또 다른 유기 모이어티로 치환된 질소이고, 질소, 황 또는 산소 헤테로원자는 고리 시스템의 인접한 원자와의 파이-결합을 통해 또는 헤테로원자 상의 비대칭 전자를 통해 결합 시스템에 참여한다. 다른 관점에서, 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같이 방향족화된 헤테로사이클릴이다.
전형적으로, 헤테로아릴은 일부 관점에서 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리 시스템을 갖는 단일고리이다. 5-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 방향족 탄소 원자 및 이의 헤테로방향족 고리 시스템 내의 방향족 헤테로원자의 필요한 수를 함유하는 단일고리 C5-헤테로아릴이다. 6-원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 방향족 탄소 원자 및 이의 헤테로방향족 고리 시스템 내의 방향족 헤테로원자의 필요한 수를 함유하는 단일고리 C6-헤테로아릴이다. 5-원의 헤테로아릴은 네 개, 세 개, 두 개 또는 하나의 방향족 헤테로원자(들)을 가지며, 6-원의 헤테로아릴은 다섯 개, 네 개, 세 개, 두 개 또는 하나의 방향족 헤테로원자(들)을 갖는 헤테로아릴을 포함한다. C5-헤테로아릴은 방향족 헤테로원자로부터, 허용되는 경우 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸을 포함하는 모체 헤테로고리 화합물로부터의 방향족 탄소 또는 전자로부터 수소 원자를 제거함으로써 유도된 단가 모이어티이다. 6원으로 된 C6 헤테로아릴은 방향족 헤테로원자로부터, 허용되는 경우 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진을 포함하나 이에 한정되지 않는 모체 헤테로고리 화합물로부터의 방향족 탄소 또는 전자로부터 수소 원자를 제거함으로써 유도된 단가 모이어티로 예시된다.
본원에서 사용된 용어 "5-원 질소-함유 헤테로아릴"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 단가이고 골격 방향족 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로방향족 시스템을 말하고, 전형적으로는 단일고리 헤테로아릴이거나 아릴 또는 또 다른 헤테로아릴 고리 시스템에 융합되어 전형적으로 5-원 헤테로방향족 모이어티가 하나 이상의 다른 독립적으로 선택된, 허용되는 경우 선택적으로 치환된 N/NH, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 함유할 수 있는 6,5-융합된 고리 시스템을 형성한다. 예시적인 5-원 헤테로아릴은 티아졸, 피롤, 이미다졸, 옥사졸 및 트리아졸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "6-원 질소-함유 헤테로아릴"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 단가이고 골격 방향족 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로방향족 시스템을 말하고, 전형적으로는 단일고리 헤테로아릴이거나 아릴 또는 또 다른 헤테로아릴 고리 시스템에 융합되어 전형적으로 6-원 헤테로방향족 모이어티가 하나 이상의 다른 독립적으로 선택된, 허용되는 경우 선택적으로 치환된 N/NH, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 함유할 수 있는 6,5- 또는 6,6-융합된 고리 시스템을 형성한다. 예시적인 6-원 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘 및 피라진을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로고리 (heterocyclo)"는 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 모이어티, 기 또는 치환기를 의미하며, 허용되는 경우 상이한 탄소 원자로부터의 수소 원자 또는 전자 또는 존재하는 경우 질소 고리 원자로부터의 전자가 제거되어 이가 모이어티를 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 자체적으로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티, 기 또는 치환기를 의미하며, 허용되는 경우 상이한 방향족 탄소 원자로부터의 수소 원자 또는 전자 또는 존재하는 경우 방향족 질소 고리 원자로부터의 전자가 제거되어 이가 모이어티를 제공한다. "5-원 질소-함유 헤테로아릴렌"은 이의 헤테로방향족 고리 시스템에서 적어도 하나의 방향족 질소 원자를 함유하고, 이가이고 상기에 기술된 5-원 질소-함유 헤테로아릴과 구조가 유사하게 관련되어 있다. 마찬가지로, "6-원 질소-함유 헤테로아릴렌"은 이가이고, 상기에 기술된 바와 같이 6-원 질소 헤테로아릴과 구조가 유사하게 관련되어 있다.
본원에서 자체적으로 또는 또 다른 용어와 조합하여 사용된 "헤테로알킬"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 전부 포화되거나 1 내지 3개의 불포화도를 포함하고, 1 내지 20개의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S (전형적으로 O, N 및 S)로 이루어진 군으로부터 선택된, 허용되는 경우 선택적으로 치환된 1 내지 10개의 헤테로원자, 전형적으로 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성되며, 각각의 질소 및 황 원자는 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰으로 선택적으로 산화되거나, 하나의 질소 원자가 선택적으로 사차화되는, 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 헤테로원자(들) O, N, S 및/또는 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 헤테로알킬의 선택적으로 치환된 알킬기의 말단 위치에 놓일 수 있다. 비-제한적인 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함한다. 최대 두 개의 헤테로원자, 예를 들어 이에 한정되지는 않지만-CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3로 연속적일 수 있다. 일부 관점에서, 헤테로알킬은 전부 포화된다. 헤테로알킬은 달리 표시되거나 문맥에 의해 표시되지 않는 한, 전형적으로이의 알킬 모이어티의 연속한 헤테로원자(들) 및 비-방향족 탄소 원자의 수로 나타낸다. 따라서, -CH2-CH2-O-CH3 및 -CH2-CH2-S(O)-CH3은 둘 다 C4-헤테로알킬이고, -CH2-CH=N-O-CH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3은 둘 다 C5-헤테로알킬이다.
본원에서 자체적으로 또는 또 다른 용어와 조합하여 사용된 "헤테로알킬렌"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 수소 원자 또는 모체 헤테로알킬로부터의 헤테로원자의 제거에 의해 이에 한정되지는 않지만 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되는 이가 모이어티를 제공하는, 헤테로알킬로부터 유도된 (상기에 논의된 바와 같이) 이가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌의 경우, 이의 헤테로원자(들)는 선택적으로 치환된 알킬 사슬의 내부에 있을 수 있거나 이의 말단 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다. 헤테로알킬렌이 링커 유닛의 성분일 때, 달리 문맥에 의해 지시되거나 암시되지 않는 한, 링커 유닛 내의 상기 성분의 둘 다의 배향이 허용된다.
본원에 사용되는 "아미노알킬"은 자체적으로 또는 또 다른 용어와 함께, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 모이어티의 하나의 라디칼 말단에 결합된 염기성 질소를 갖고, 상기에 기술된 바와 같이 염기성 질소가 더 치환되지 않은 일차 아민을 제공하거나, 염기성 아민이 하나 또는 두 개의 알킬 모이어티로 각각 더 치환되지 않는 이차 또는 삼차 아민을 제공하는 모이어티, 기 또는 치환기를 말하고, 이는 일부 관점에서 둘 다의 모이어티가 부착하는 질소와 함께 골격 원자로서 염기성 질소를 포함하는 C3-C8 헤테로사이클릴, 전형적으로는 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의한다. 아미노알킬이 마쿠쉬기 (예로, 치환기)로서 사용될 때, 아미노알킬의 알킬렌 모이어티는 상기 모이어티의 sp3 탄소를 통해 (예로, 전술한 알킬렌의 나머지 라디칼 말단) 연계된 마쿠쉬 식에 부착된다. 일부 관점에서, 아미노알킬은 자가-안정화 링커 유닛 (LSS) 또는 자가-안정화 링커 유닛 (LS)의 일부일 때 예시적인 비고리상 염기성 유닛이다. 아미노알킬은 전형적으로 이의 알킬렌 모이어티의 연속한 탄소 원자의 수에 의해 표시된다. 따라서, C1 아미노알킬은 이에 한정되지 않지만 -CH2NH2, -CH2NHCH3 및 -CH2N(CH3)2을 포함하고, C2아미노알킬은 -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3 및 -CH2CH2N(CH3)2을 포함한다.
"선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 알킬아릴", "선택적으로 치환된 아릴알킬", "선택적으로 치환된 헤테로사이클", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬" 및 유사 용어는 상기 치환기, 모이어티 또는 기가 상이한 모이어티(들) 또는 기(들)로 선택적으로 치환되었거나, 이들 치환기, 모이어티 또는 기 중 하나를 포함하는 지환족 탄소 사슬이 상기 사슬의 탄소 원자(들)을 상이한 모이어티(들) 또는 기(들)로 치환시킴으로써 개입되는, 본원에 정의되거나 개시된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 기타 치환기, 모이어티 또는 기를 말한다. 일부 관점에서, 알켄 작용기는 알킬 치환기의 두 개의 연속한 sp3 탄소 원자를 대체하고, 단 알킬 모이어티의 라디칼 탄소는 치환되지 않고, 선택적으로 치환된 알킬이 불포화 알킬 치환기가 된다.
전술한 치환기, 모이어티 또는 기 중 임의의 하나에서 수소(들)를 치환하는 선택적 치환기는 단일-, 이중- 및 삼중-치환된 아미노기 및 이의 보호된 유도체를 포함하는 아릴, 헤테로아릴, 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 플루오로알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, -X, -OR', -SR', -NH2, -N(R')(Rop), -N(Rop)3, =NR', -CX3, -CN, -NO2, -NR'C(=O)H, -NR'C(=O)Rop, -NR'C(=O)Rop, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(R')Rop, -S(=O)2Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')Rop, , -S(=O)2OR', -S(=O)Rop, -OP(=O)(OR')(ORop), -OP(OH)3, -P(=O)(OR')(ORop), -PO3H2, -C(=O)R', -C(=S)Rop, -CO2R', -C(=S)ORop, -C(=O)SR', -C(=S)SR', -C(=S)NH2, -C(=S)N(R')(Rop)2, -C(=NR')NH2, -C(=NR')N(R')Rop, 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중 각각의 X는 독립적으로 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Rop은 독립적으로 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C6-C24 아릴, C3-C24 헤테로사이클릴, C5-C24 헤테로아릴, 보호기 및 전구 약물 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 두 개의 Rop는 이들이 부착된 헤테로원자와 함께 헤테로사이클릴을 정의하고; R'은 수소 또는 Rop이고, Rop는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴, C3-C24 헤테로사이클릴, C5-C24 헤테로아릴 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, 선택적 치환기는 -X, -OH, -ORop, -SH, -SRop, -NH2, -NH(Rop), -NR'(Rop)2, -N(Rop)3, =NH, =NRop, -CX3, -CN, -NO2, -NR'C(=O)H, NR'C(=O)Rop, -CO2H, -C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NR'Rop, -S(=O)2Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')(Rop), -S(=O)2OR', -S(=O)Rop, -C(=S)Rop, -C(=S)NH2, -C(=S)N(R')Rop, -C(=NR')N(Rop)2 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중 각각의 X는 독립적으로 -F 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rop은 전형적으로 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C10 헤테로사이클릴, C5-C10 헤테로아릴 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'은 전형적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C10 헤테로사이클릴, C5-C10 헤테로아릴 및 Rop로부터 독립적으로 선택된 보호기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 전형적으로, 치환기는 -X, -Rop, -OH, -ORop, -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -CX3, -NO2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRop, -C(=O)N(Rop)2, -CO2H, -CO2Rop, -C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(Rop), -C(=O)N(Rop)2, -C(=NR')NH2, -C(=NR')NH(Rop), -C(=NR')N(Rop)2, 보호기 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중 각각의 X는 독립적으로 -F이고, Rop은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'은 수소, C1-C6 알킬 및 Rop로부터 독립적으로 선택된 보호기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 관점에서, 알킬 치환기는 -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -C(=NR')NH2, -C(=NR')NH(Rop) 및 -C(=NR')N(Rop)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중 R '및 Rop는 상기 R' 또는 Rop 기 중 어느 하나에 대해 정의된 바와 같다. 이들 관점 중 일부에서 R' 및/또는 Rop 치환기는 Rop가 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 때 염기성 유닛 (BU) (예로, BU의 염기성 작용기)을 제공한다. 상기 기술한 바와 같은 알킬렌, 카보사이클릴, 카보사이클로, 아릴, 아릴렌, 헤테로알킬, 헤테로알킬렌, 헤테로사이클릴, 헤테로고리, 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 기는 또한 유사하게 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "선택적으로 치환된 헤테로원자"는, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 헤테로원자가 추가로 치환되지 않은 작용기 또는 다른 유기 모이어티 내의 헤테로원자를 말하고/거나 수소가 보유되거나 또는 질소 원자 상의 비대칭 전자의 위치를 유지하는 치환기로 치환된 작용기 또는 다른 유기 화합물 내의 -NH-를 말한다. 따라서, 이러한 치환기는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬을 포함하며, 이들 용어가 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴 및 아릴헤테로알킬을 추가로 포함할 수 있지만, 이들의 포함은 이들 치환기 내에 질소 비대칭 전자의 위치 이동의 정도에 의존하고, 일부 관점에서 상기 치환기의 카보닐 작용기가 질소 원자에 결합된 카보닐-함유 치환기를 배제한다. 일부 관점에서, 본 발명의 구현예에 기술된 바와 같이, PAB 또는 PAB-유형 모이어티의 가변기 J'가 -NH-로 선택적으로 치환될 때, 이와 같이 치환된 질소 원자는 적절하게 PAB 또는 PAB-유형 모이어티의 자가-희생을 허용하는 J '를 방출하는 링커 유닛의 절단 시 이의 질소 비대칭 전자의 위치를 유지한다. 다른 관점에서, 본 발명의 구현예에 기술된 바와 같이 글루쿠로니드 유닛의 W' 및 Y 사이의 글리코시드 결합의 가변기 E'가 선택적으로 치환된 -NH- 모이어티일 때, 이와 같이 치환된 질소 원자는 Y 및 W 사이의 글리코시드 결합에 참여 시 이의 질소 비대칭 전자의 위치를 적절하게 유지하고 글리코시다제 절단을 위한 인식 부위를 제공하여 글리코시드 결합의 절단이 상기 결합의 자발적인 가수분해와 효율적으로 경쟁한다.
일부 관점에서, 비고리상 탄소 사슬에서 탄소를 대체하는 선택적 치환기는 헤테로알킬 또는 헤테로알킬 렌을 제공하고, 상기 목적을 위해 전형적으로 -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -OC(=O)NH- 및 -NHC(=O)O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 식 중 -NH-은 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "O-결합된 모이어티", "O-결합된 치환기" 및 이와 유사한 용어는, 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 기 또는 치환기의 산소 원자를 통해 직접 결합된 또 다른 모이어티에 부착된 기 또는 치환기를 말한다. O-결합된 기는 단가일 수 있고, 이에 한정되지 않는 -OH, 아세톡시 (예로, -OC(=O)CH3), 아실옥시 (예로, -OC(=O)Rb, 식 중 Rb는 -H, 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 고리알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C20 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C3-C24 헤테로사이클릴임과 같은 기를 포함하고, 이에 한정되지 않는 선택적으로 치환되고 알킬 모이어티가 포화되거나 불포화된 C1-C20 알킬옥시 (예로, C1-C20 지방족 에테르) 및 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴옥시 (아릴-O-), 펜옥시 (Ph-O-), C5-C20 헤테로아릴옥시 (헤테로아릴-O-) 및 시릴옥시 (예로, R3SiO-, 식 중 각각의 R은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴 또는 C5-C24 헤테로아릴임)를 포함하는 기타 에테르 및 식 중 RPR이 이전에 정의된 바와 같은 보호기인 -ORPR과 같은 단가 기를 추가로 포함하거나, O-결합된 기는 이에 한정되지 않는 =O 또는 -X-(CH2)n-Y-를 포함하는 이가일 수 있고, 식 중 X 및Y는 독립적으로 S 및 O이고 아래 첨자 n은 2 내지 3으로 X 및 Y가 둘 다 부착된 탄소를 갖는 나선상 고리 시스템을 형성한다.
전형적으로, O-결합된 치환기는 -OH, -OC(=O)CH3), -OC(=O)Rb, C1-C6 포화 알킬 에테로 및 C2-C6 불포화 에테르로 이루어지고, 식 중 Rb는 전형적으로 선택적으로 치환된 C1-C6 포화 알킬, C3-C6 불포화 알킬, C2-C6 알케닐 또는 페닐인 군으로부터 선택된 단가 모이어티이거나, -OH를 제외한 상기 군으로부터 선택된다. 다른 예시적인 O-결합된 치환기는 카바메이트, 에테르 및 카보네이트 작용기의 단가 산소 원자가 이와 연계된 마쿠쉬 구조 또는 더 큰 유기 모이어티에 결합된 본원에 개시된 바와 같은 카바메이트, 에테르 및 카보네이트에 대한 정의에 의해 제공된다.
본원에 사용된"할로겐"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며 전형적 -F 또는 -Cl이다.
달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "보호기"는 원치않는 반응에 참여하지 않도록 방해하거나 이에 결합되는 원자 또는 작용기의 능력을 실질적으로 감소시키는 모이어티를 의미한다. 원자 또는 작용기에 대한 전형적인 보호기는 Greene (1999), "Protective groups in organic synthesis, 3rd Ed.", Wiley Interscience에 주어진다. 산소, 황 및 질소와 같은 헤테로원자에 대한 보호기는 때로 전자친화성 화합물과의 원치않는 반응을 최소화하거나 피하는 데 사용된다. 한편, 보호기는 보호되지 않은 헤테로원자의 핵친화성 및/또는 염기성을 감소시키거나 제거하는데 사용된다. 보호된 산소의 비-제한적인 예는 RPR이 히드록실의 보호기이고, 히드록실은 전형적으로 에스테르 (예로, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트)로서 보호되는, -ORPR에 의해 주어진다. 히드록실의 다른 보호기는 유기금속 시약 또는 다른 높은 염기성 시약의 핵친화성과의 간섭을 피하고, 이 목적을 위해 히드록실은 전형적으로 이에 한정되지 않지만 알킬 또는 헤테로사이클릴 에테로 (예로, 메틸 또는 테트라히드로피라닐 에테르), 알콕시메틸 에테르 (예로, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 에테르), 선택적으로 치환된 아릴 에테르 및 시릴 에테르 (예로, 트리메틸시릴 (TMS), 트레에틸시릴 (TES), 테르-부틸디페닐시릴 (TBDPS), 터르-부틸디메틸시릴 (TBS/TBDMS), 트리이소프로필시릴 (TIPS) 및 [2-(트리메틸시릴)에톡시]-메틸시릴 (SEM))을 포함하는 에테르로서 보호된다. 질소 보호기는 -NHRPR 또는 -N(RPR)2 -에서와 같은 일차 또는 이차 아민에 대한 것들을 포함하며, 식 중 RPR의 적어도 하나는 질소 원자 보호기이거나 둘 다의 RPR은 함께 질소 원자 보호기를 정의한다.
보호기는 분자 내의 다른 곳에서 원하는 화학적 변형(들)을 일으키기 위해 필요한 반응 조건 하에서 및 원할 때 새로 형성된 분자의 정제 동안 원치않는 부작용 및/또는 보호기의 조기 손실을 방지하거나 실질적으로 회피할 수 있을 때 보호하는 데 적합하고, 새로 형성된 분자의 구조 또는 입체화학적 특성에 역효과를 미치지 않는 조건 하에서 제거될 수 있다. 예로서 한정되는 것은 아니지만, 적합한 보호기는 작용기를 보호하기 위해 이전에 기술된 것들을 포함할 수 있다. 일부 관점에서, 적합한 보호기는 전형적으로 펩티드 커플링 반응에 사용되는 보호기이다. 예를 들어, 질소에 대한 적합한 보호기는 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)과 같은 산-불안정한 카바메이트 보호기이다.
본원에서 사용된 "에스테르"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, -C(=O)-O-의 구조를 갖는 치환기, 모이어티 또는 기를 말하여 상기 구조의 카르보닐 탄소 원자는 또 다른 헤테로원자에 직접 연결되지 않지만, 이와 연계된 유기 모이어티의 수소 또는 또 다른 탄소 원자와 직접 연결되는 에스테르 작용기를 정의하고, 단가의 산소 원자는 동일한 유기 모이어티, 상이한 탄소 원자에 부착하여 락톤을 제공하거나 일부 다른 유기 모이어티에 부착한다. 전형적으로, 에스테르 작용기에 추가하여 에스테르는 유기 모이어티가 -C(=O)-O- 구조를 통해 (예로, 에스테르 작용기를 통해) 결합된 경우 1 내지 50개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 보다 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자 및 0 내지 10개의 독립적으로 선택된 헤테로원자 (예로, O, S, N, P, Si이지만 보통 O, S 및 N), 전형적으로 0 내지 2개를 포함하는 유기 모이어티를 포함하거나 이로 구성된다. 에스테르가 마쿠쉬 구조의 치환기 또는 가변기일 때, 상기 치환기는 에스테르 작용기의 단가 산소 원자를 통해 이와 연계된 구조에 결합된다. 이들 경우에, 에스테르 작용기의 카르보닐 탄소에 부착된 유기 모이어티는, 본원에 기술된 유기 기 중 어느 하나, 예로 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, C3-C24 헤테로사이클릴 또는 이들의 예로 1, 2, 3, 4 개 이상의 치환기를 포함하는 임의의 치환된 유도체를 포함하고, 선택적 치환기를 위해 본원에 정의된 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다. 예시적인 에스테르는 예로서 이에 한정되지 않고도 아세테이트, 프로피오네이트, 이소프로피오네이트, 이소부티레이트, 부티레이트, 발레레이트, 이소발레레이트, 카프로에이트, 이소카프로에이트, 헥사노 에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 페닐 아세테이트 에스테르 또는 벤조에이트 에스테르를 포함하거나 -OC(=O)Rb 구조를 갖고, 식 중 Rb는 아실옥시 O-결합된 치환기에 대해 정의된 바와 같고, 전형적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-로필, 3-메틸-프로프-1-일, 3,3-디메틸-프로프-1-일 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기술된 에스테르 치환기는 예시적인 단가 O-결합된 치환기이다.
본원에 사용된 "에테르"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 카르보닐 모이어티(들)에 결합하지 않은 1, 2, 3 또는 4개 이상의 -O- (예로, 옥시) 모이어티, 전형적으로 1 또는 2개를 포함하고, 두 개의 -O-가 서로 바로 인접하지 (직접 부착되지) 않는 유기 모이어티, 기 또는 치환기를 말한다. 전형적으로, 에테르 구조는 식 -O- 유기 모이어티를 포함하거나 이로 구성되고, 유기 잔기는 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 기술된 바와 같다. 보다 전형적으로, 에테르 모이어티, 기 또는 치환기는 -O- 유기 모이어티의 화학식을 가지며, 유기 모이어티는 선택적으로 치환된 알킬기에 대해 본원에서 기술된 바와 같다. 에테르가 마쿠쉬 기 (예로, 에테르 치환기)로서 사용될 때, 에테르 작용기의 산소는 이와 연계된 마쿠쉬 식에 부착된다. 에테르가 마쿠쉬 기에서 치환기로서 사용될 때, 이는 때로 "알콕시"기로서 지정되며, 이는 예시적인 O-결합된 치환기이다. C1-C20 알콕시는 예로서 이에 한정되지 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시 및 알릴옥시 (예로, -OCH2CH=CH2)와 같은 C1-C4 에테르 치환기를 포함한다.
본원에 사용된 "아미드"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 다른 헤테로원자가 카르보닐 탄소에 직접 부착하지 않는 구조 R-C(=O)N(Rc)- 또는 -C(=O)N(Rc)2의 선택적으로 치환된 작용기를 갖는 모이어티를 말하고, 식 중 Rc는 독립적으로 선택되고, 수소, 보호기 또는 유기 모이어티이고, 유기 모이어티는 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 본원에 기술된 바와 같고 전형적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬이다. 전형적으로, RC로부터 독립적으로 선택된 수소 또는 유기 모이어티는, 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 본원에 기술된 바와 같이 아미드 작용기에 결합된다. 유기 모이어티에 결합될 때, 결과로 얻은 구조는 유기 모이어티-C(=O)N(Rc)2 또는 Rc-C(=O)N(Rc)-유기 모이어티로 나타낸다. 아미드가 마쿠쉬 구조의 변수로 언급될 때, 아미드 작용기의 아미드 질소 원자 또는 카르보닐 탄소 원자는 상기 구조에 결합된다. 아미드는 전형적으로 산 염화물과 같은 산 할로겐화물을 일차 또는 이차 아민을 함유하는 분자와 축합시킴으로써 제조된다. 대안적으로, 카르복실산-함유 분자의 활성화된 에스테르를 통해 종종 진행되는 펩티드 합성 분야에서 잘 알려진 아미드 커플링 반응이 사용된다. 펩티드 커플링 방법을 통한 아미드 결합의 예시적인 제조는 Benoiton (2006) "Chemistry of peptide synthesis" CRC Press; Bodansky (1988) "Peptide synthesis: A practical textbook" Springer-Verlag; Frinkin, M. et al. "Peptide Synthesis" Ann. Rev. Biochem. (1974) 43: 419-443. Reagents used in the preparation of activated carboxylic acids is provided in Han, et al. "Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis" Tet. (2004) 60: 2447-2476에 제공된다.
본원에 사용된 "카보네이트"는 카보네이트 작용기를 정의하는 -O-C(=O)-O- 구조를 포함하는 치환기, 모이어티 또는 기를 의미한다. 전형적으로, 본원에 사용된 카보네이트 기는 -O-C(=O)-O- 구조를 통해 결합된 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티, 예로 유기 모이어티 -O-C(=O)-O-에 대해 본원에서 기술 된 바와 같은 유기 모이어티를 포함한다. 카보네이트가 마쿠쉬 기 (예로, 치환기)로서 사용될 때, 카보네이트 작용기의 단가 산소 원자 중 하나는 이와 연계된 마쿠쉬 식에 결합되고, 나머지는 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 이전에 기술된 바와 같이 유기 모이어티의 탄소 원자와 결합된다. 이러한 경우, 카보네이트는 예시적인 O-결합된 치환기이다.
본원에 사용된"카바메이트"는O-C(=O)N(Rc)- 또는 -O-C(=O)N(Rc)2 또는 -O-C(=O)NH(선택적으로 치환된 알킬) 또는 -O-C(=O)N(선택적으로 치환된 알킬)2로 나타내는 선택적으로 치환된 카바메이트 작용기 구조를 포함하는 치환기, 모이어티 또는 기를 말하고, 식 중 선택적으로 치환된 알킬(들)은 예시적인 카바메이트 작용기 치환기이고, 독립적으로 선택된 Rc는 수소, 보호기 또는 유기 모이어티이고, 유기 모이어티는 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 본원에 기술된 바와 같고 전형적으로 선택적으로 치환된 알킬이다. 전형적으로, 본원에 사용된 카바네이트 기는 Rc로부터 독립적으로 선택된 유기 모이어티를 추가적으로 포함하고, 유기 모이어티는 O-C(=O)-N(Rc)- 구조를 통해 결합된 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 본원에서 기술된 바와 같고, 결과로 얻은 구조는 유기 모이어티-O-C(=O)-N(Rc)- 또는 -O-C(=O)-N(Rc)-유기 모이어티의 식을 갖는다. 카바메이트가 마쿠쉬 기 (예로, 치환기)로서 사용될 때, 카바메이트 작용기의 단가 산소 (O-결합) 또는 질소 (N-결합)는 이와 연계된 마쿠쉬 식에 부착된다. 카바메이트 치환기의 결합은 이 치환기가 언급되는 문맥에서 명시적으로 진술되거나 (N- 또는 O-결합) 암시된다. 본원에 기술된 O-결합 카바메이트는 예시적인 단가 O-결합된 치환기이다. 일부 관점에서, 카바메이트 작용기는 약물 유닛 및 자가-희생 스페이서 유닛의 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티를 상호연결하고, 첫 번째 스페이서 유닛의 자가-희생 이후에 자발적인 분해를 거쳐서 CO2 및 약물 화합물로서 D를 방출함으로써 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛으로서 작용한다.
본원에 사용된 "항체"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 가장 넓은 의미로 사용되며, 특히 미가공 단일클론 항체, 다중클론 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (예로, 이중특이적 항체) 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포괄하고, 단 항체 단편은 필요한 수의 약물-링커 모이어티와의 공유 결합을 위한 필요한 수의 부위를 갖는다. 항체의 고유 형태는 사량체이며 면역글로불린 사슬의 두 개의 동일한 쌍으로 구성되며 각 쌍은 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄를 갖는다. 각각의 쌍에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역 (VL 및 VH)은 함께 항원에 대한 결합을 주로 부여한다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이라고도 불리는 세 개의 과다가변 영역에 의해 구분되는 구조틀 영역으로 구성된다. 불변 영역은 면역계에 의해 인식될 수 있고 이와 상호작용한다 (예로, Janeway et al., (2001), "Immunol. Biology, 5th ed.", Garland Publishing, New York 참조). 항체는 임의의 유형 (예로, IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 클래스 (예로, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다. 항체는 임의의 적합한 종으로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 또는 마우스 기원이다. 항체는 예를 들어, 인간, 인간화 또는 키메라일 수 있다. 항체 또는 이의 항체 단편은 본 발명의 LDC 내에 리간드 유닛으로서 도입되는 예시적인 표적화제이고, 이들 경우에 때로 항체 리간드 유닛이라고 지칭된다.
일부 관점에서, 항체는 과다-증식성 또는 과다-자극된 포유동물 세포 (예로, 비정상 세포) 상의 에피토프에 선택적으로 및 특이적으로 결합하고, 에피토프는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에서 우선적으로 전시되거나 더욱 특징적이거나, 비정상 세포가 정착하지 않은 정상 세포와 비교하여, 비정상 세포 내에 우선적으로 전시되고 비정상 세포의 부근에 특유하거나 비정상 세포의 부근의 정상 세포에 특징적이다. 이러한 관점에서, 포유동물 세포는 전형적으로 인간 세포이다.
본원에서 사용된 "단일클론 항체"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 획득된 항체를 말하고, 예로 집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재하거나 글리코실화 양상이 상이할 수 있는 자연 발생 돌연변이를 제외하고 동일하다. 단일클론 항체 (mAb)는 매우 특이적이고, 단일한 항원 부위에게로 유도된다. 수식어 "모노클로 날 (monoclonal)"은 실질적으로 균질 한 항체 군으로부터 수득 된 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 요구하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용된 "항체 단편"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 미가공 항체의 항원-결합 부위 또는 가변 영역을 포함하고 미가공 항체의 동족체 항원과 결합할 남아있는 미가공 항체의 부분을 말한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 디아체, 트리아체, 테트라체, 선형 항체, 단일-사슬 항체 분자, scFv, scFv-FC, 항체 단편(들)으로부터 형성된 다중특이적 항체 단편, Fab 항원 라이브러리에 의해 생성된 단편(들) 또는 표적 항원 (예로, 암세포 항원, 면역 세포 항원, 바이러스성 항원 또는 미생물 항원)에 면역특이적으로 결합하는 임의의 상기 항체의 에피토프-결합 단편을 포함한다.
본원에서 사용된 "세포독성 활성"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체, NAMPT 약물 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트의 세포내 대사물의 세포-살상 효과 또는 항-생존 효과를 말한다. 세포독성 활성은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 존재 시 또는 NAMPT 약물 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트의 존재 시 정해진 시간 동안 세포를 배양한 후 세포의 절반이 살아남을 때의 단위 부피 당 농도 (몰 또는 질량)인 IC50 값으로 표현될 수있다.
본원에서 사용된 "세포증식억제 활성"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 생물학적 효율성이 세포 살상에 의존하지 않지만 이의 효과가 과다-증식성 세포, 과다-자극된 면역 세포 또는 다른 비정상 또는 원치않는 세포의 억제로 인하는 NAMPTi 화합물, NAMPT 약물 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트의 세포내 대사물의 항-증식 효과를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "특이적 결합" 및 "특이적으로 결합하다"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 상응하는 표적화된 항원과 면역학적으로 선택적인 방식으로 결합할 수 있지만 다수의 다른 항원과는 결합하지 않는 리간드 약물 컨쥬게이트의 표적화 모이어티로서 항체, 이의 단편 항체 또는 항체 리간드 유닛을 말한다. 전형적으로, 항체 또는 이의 단편은 적어도 약 1 x 10-7 M, 바람직하게는 약 1 x 10-8 M 내지 1 x 10-9 M, 1 x 10-10 M 또는 1 x 10-11 M의 친화성으로 이의 표적화된 항원과 결합하고, 밀접하게 관련된 항원이 아닌 비-특이적 항원 (예로, BSA, 카제인)에 대한 이의 특이성보다 적어도 두 배 이상인 친화성으로 상기 선결정된 항원과 결합하며, 상기 친화성은 항체 리간드 유닛으로서 리간드 약물 컨쥬게이트에 도입될 때 실질적으로 유지된다.
본원에서 사용된 용어 "리간드 약물 컨쥬게이트"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 표적화제로부터 유래한 리간드 유닛 및 NAMPT 약물 유닛 (D)을 포함하는 화합물 또는 이러한 화합물의 집합체를 말하고, 이는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출 시 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 제공하고, 리간드 약물 컨쥬게이트의 표적화 리간드 유닛은 이의 동족 표적화된 모이어티와 선택적으로 결합한다. 일부의 경우에, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 집합체는 개별 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물이 각 리간드 유닛에 결합된 NAMPT 약물 유닛의 수 또는 NAMPT 약물 유닛이 결합된 리간드 유닛 상의 위치에 의해 일차적으로 상이한 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물로 지칭된다. 다른 경우에, 용어 리간드 약물 컨쥬게이트는 조성물의 개별 구성원 (예로, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물)에 적용된다.
본원에서 사용된 "표적화제"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 표적화된 모이어티에 선택적으로 결합할 수 있고, 리간드 약물 컨쥬게이트에 리간드 유닛으로서 도입될 때 또는 리간드 약물 컨쥬게이트의 리간드 유닛이 구조 상 표적화제에 상응할 때 상기 능력을 실질적으로 보유하는 제제를 말하고, 표적화 리간드 유닛이 컨쥬게이트의 표적화 모이어티이다. 일부 관점에서, 표적화제는 비정상 세포에 특징적인 접근가능한 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이들 세포가 발견되는 주위 환경에 특유한 접근가능한 항원이다. 다른 관점에서, 표적화제는 비정상 세포 또는 다른 원치않는 세포에 특징적이거나 이에 더 많은 접근가능한 수용체 또는 비정상 세포가 발견되는 주위 환경의 세포에 특유한 접근가능한 수용체에 특이적으로 결합하는 수용체 리간드이다. 전형적으로, 표적화제는 비정상 포유동물 세포의 표적화된 모이어티, 보다 전형적으로 비정상 인간 세포의 표적화된 모이어티에 선택적으로 결합하는 본원에서 정의된 항체이다.
본원에서 정의된 "표적화된 모이어티"는 표적화제 또는 리간드 유닛인 리간드 약물 컨쥬게이트의 표적화 모이어티에 의해 선택적으로 인식되는 모이어티이다. 일부 관점에서 표적화된 모이어티는 비정상 세포 상에, 내에 또는 이의 부근에 존재하고, 전형적으로 정상 세포 또는 비정상 세포가 전형적으로 존재하지 않는 이러한 세포의 환경과 비교하여 더 많이 또는 더 큰 사본수로 존재한다. 일부 관점에서, 표적화된 모이어티는 항체 리간드 유닛으로서 도입되거나 리간드 약물 컨쥬게이트의 리간드 유닛에 구조 상 상응하는 예시적인 표적화제인 항체에 의한 선택적 결합에 접근가능한 항원이다. 다른 관점에서, 표적화 모이어티은 세포외로 접근가능한 세포막 수용체에 대한 상기 리간드이고, 수용체 리간드에 도입되거나 구조 상 이에 상응하는 리간드 약물 컨쥬게이트의 리간드 유닛에 의해 제공되는 동족 표적화 모이어티의 결합 시 내재화될 수 있거나, 세포 표면 수용체의 결합 후에 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 수동적 또는 촉진성 수송이 가능하다. 일부 관점에서, 표적화된 모이어티는 비정상 포유동물 세포 또는 이러한 비정상 세포의 환경에 특징적인 포유동물 세포 상에 존재한다. 일부 관점에서, 표적화된 모이어티은 비정상 포유동물 세포의 항원, 보다 전형적으로는 비정상 인간 세포의 표적화된 모이어티이다.
본원에서 사용된 "표적 세포", "표적화된 세포" 또는 이와 유사한 용어는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 리간드 약물 컨쥬게이트가 비정상 세포의 증식 또는 다른 원치않는 활성을 억제하기 위하여 상호작용하도록 설계되는 의도된 세포이다. 일부 관점에서, 표적화된 세포는 예시적인 비정상 세포인 과다-증식성 세포 또는 과다-활성화된 면역 세포이다. 전형적으로, 이들 비정상 세포는 포유동물 세포이고, 보다 전형적으로는 인간 세포이다. 다른 관점에서, 표적화된 세포는 비정상 세포의 부근에 있어, 인접한 세포 상의 리간드 약물 컨쥬게이트의 작용이 비정상 또는 원치 않는 세포에 의도된 효과를 갖는다. 예를 들어, 인접한 세포는 종양의 비정상적인 혈관에 특징적인 상피 세포일 수 있다. 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 이러한 화합물의 조성물에 의한 이들 혈관 세포의 표적화는 종양의 인접한 비정상 세포로의 영양분 전달을 억제하여 이들 세포에 미치는 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 간접적으로 가질 것으로 생각되는 이들 세포에 대해 세포 독성 또는 세포증식억제 효과를 나타내고/거나 이들 세포의 부근에 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 이의 NAMPT 약물 유닛을 방출함으로써 인접한 비정상 세포에 직접적인 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 나타낼 것이다.
본원에서 사용된 용어 "항원"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 컨쥬게이션되지 않은 항체 또는 이의 단편, 또는 컨쥬게이션되지 않은 항체를 도입하거나 구조 상 이에 상응하는 항체 리간드 유닛을 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트 화합물에 의해 선택적인 결합을 할 수 있는 모이어티이다. 일부 관점에서, 항원은 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 전시되는 세포외로 접근가능한 세포 표면 단백질, 당단백질 또는 탄수화물이다. 일부 경우에, 항원을 전시하는 비정상 세포는 포유동물에서 과다-증식하는 세포이다. 일부 경우에, 항원을 전시하는 비정상 세포는 포유동물에서 과다-활성화된 면역 세포이다. 다른 관점에서, 항체 약물 컨쥬게이트 화합물의 항체 리간드 유닛에 의해 특이적으로 결합될 항원은 포유동물에서 이러한 비정상 세포의 부재 시 정상 세포가 전형적으로 경험하는 환경과 비교하여 과다-증식성 세포 또는 과다-활성화된 면역 세포의 특정한 환경에 존재한다. 보다 다른 관점에서, 세포-표면 항원은 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물에 의한 선택적인 결합 시 내재화될 수 있다. ADC에 세포-표면으로 접근가능한 과다-증식성 세포와 관련된 항원은 예로서 이에 한정되지 않지만 CD19, CD70, CD30, CD33, NTB-A, αvβ6 및 CD123을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "항체 약물 컨쥬게이트"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 컨쥬게이트의 표적화 모이어티가 항체이고, 항체는 전형적으로 개입 링커 유닛을 통해 NAMPT 유닛 D에 공유 결합된 항체 리간드 유닛의 형태인, 리간드 약물 컨쥬게이트를 말한다. 일부 관점에서 이 용어는 항체 서열 및 구조, NAMPT 약물 유닛 및 링커 유닛에서 이전에 기술된 변화를 제외하고는 동일한 항체 리간드 유닛를 갖지만, 각각의 항체에 대한 링커-약물 모이어티의 다양한 로딩 또는 분포 (예를 들어, 다수의 이러한 화합물에서의 임의의 두 개의 항체 약물 컨쥬게이트 화합물의 NAMPT 약물 유닛의 수가 동일하지만, 이들의 표적화 모이어티에 대한 부착 부위의 위치가 상이함)를 갖는 컨쥬게이트 화합물의 집합체 (예로, 집단 또는 다수)를 말한다. 이러한 관점에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 링커 유닛 내의 분지화의 존재 또는 부재 각각에 따라 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물의 항체 리간드 유닛 당 평균 약물 링커 또는 NAMPT 약물 유닛 로딩에 의해 기술된다. 본원에 기술된 방법으로부터 획득된 항체 약물 컨쥬게이트 조성물은 일반식 Ab-(LR-LO-D)p 갖고, 식 중 Ab은 항체 리간드 유닛이고, 아래 첨자 p는 약물 링커 모이어티 또는 항체 리간드 유닛에 연결된 NAMPT 약물 유닛의 평균 수이고, LR-LO는 링커 유닛을 정의하고, LR은 일차 링커고, 상기 성분이 항체 약물 컨쥬게이트의 링커 유닛에 존재하도록 요구되기 때문에 이와 같이 명명되고, LO는 존재할 때 효소적 (예로, 프로테아제 또는 글리코시다제) 또는 비-효소적 (예로, 환원성 또는 가수분해) 절단에 민감하여 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출에 영향을 주는 선택적 이차 링커이다. 일부 관점에서, 상기 절단은 비정상적 환경에서 증진되거나 표적화 항체 리간드 유닛의 이의 동족 항원에 결합 시 조성물의 항체 약물 컨쥬게이트 화합물의 세포내 내재화에 이어 발생한다. 본원에 개시된 일반화된 항체 약물 컨쥬게이트 구조에서, D는 NAMPT 약물 유닛이고, NAMPT 약물 유닛은 LO가 존재할 때 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 LO 상에서 효소적 또는 비-효소적 작용 이후에 방출되거나, LO가 부재할 때 LR 및 D 사이의 결합이고, 아래 첨자 p는 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 16 또는 약 2 내지 약 10 범위의 수이고, 일부 관점에서 약 2, 약 4 또는 약 8이다. 조성물의 항체 약물 컨쥬게이트 화합물은 동일한 일반식에 의해 기술되고, 식 중 아래 첨자 p는 p'으로 대체되고, p'는 2 내지 20, 2 내지 16 또는 2 내지 10 범위의 정수이고, 일부 관점에서는 2, 4 또는 8이다.
컨쥬게이트 반응으로부터의 제조물에서 리간드 유닛 당 NAMPT 약물 유닛 또는 약물 링커 모이어티의 평균 수는 질량 분광분석법, ELISA 검정법, HIC 및/또는 HPLC와 같은 통상적인 수단에 의해 특성화될 수 있다. 일부 경우에, p가 다른 약물 로딩을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 소정의 값인 (예로, p가 p'가 되는) 경우 균질한 리간드 약물 컨쥬게이트의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "리간드 유닛"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 이의 동족 표적화된 모이어티와 선택적으로 결합하고, 표적화제의 구조를 도입한 리간드 약물 컨쥬게이트의 표적화 모이어티를 말한다. 리간드 유닛 (L)은 수용체 리간드, 세포-표면 항원에 대한 항체 및 운반체 기질의 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일부 관점에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물에 의해 결합될 수용체, 항원 또는 운반체는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 상에 더 많이 존재한다. 다른 관점에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물에 의해 결합될 수용체, 항원 또는 운반체는 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 부근에 있는 정상 세포 상에 더 많이 존재한다. 항체 리간드 유닛를 비롯한 리간드 유닛의 다양한 관점은 본 발명의 구현예에 의해 추가로 기술된다.
본원에서 사용되는 용어 "링커 유닛"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 이들 용어가 본원에서 정의된 바와 같은 NAMPT 약물 유닛 (D) 및 리간드 유닛 (L) 사이에 개입되어 공유 결합된 리간드 약물 컨쥬게이트의 유기 모이어티를 말한다. 링커 유닛 (LU)은 상기 유닛의 필요한 성분인 일차 링커 (LR) 및 일부 관점에서 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물의 약물 링커 모이어티 내에 존재하여 LR 및 D 사이에 개입하는 선택적 이차 링커 (LO)를 포함한다. 일부 관점에서, LR은 숙신이미드 (M2) 또는 숙신산 아미드 (M3) 모이어티를 포함하고, 때로 리간드 약물 컨쥬게이트의 링커 유닛 내의 염기성 유닛을 추가로 포함하며, 다른 관점에서 LR은 말레이미드 (M1) 모이어티를 포함하고, 때로 약물 링커 화합물의 링커 유닛 내의 염기성 유닛을 추가로 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은 약물 링커 화합물은 때로 말레이미드 (M1) 모이어티를 포함하기 때문에, 리간드 유닛를 생성시키는 표적화제의 이러한 약물 링커 화합물로의 부착이 표적화제의 반응성 티올 작용기를 통해 M1의 말레이미드 고리 시스템에 이의 티올 작용기의 마이클 부가에 의해 발생한다. 표적화제가 항체일 때, 일부 관점에서 반응성 티올은 항체의 시스테인 티올기에 의해 제공된다. 상기 부가의 결과로, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 링커 유닛은 티오-치환된 숙신이미드 고리 시스템을 갖는 숙신이미드 (M2) 모이어티를 포함한다. 리간드 약물 컨쥬게이트 내의 LR이 LSS인 자가-안정화 링커 (LSS)의 일부로서 비고리상 또는 고리상 염기성 유닛의 존재로 인해 조절된 조건 하에서 상기 고리 시스템의 후속 가수분해는 숙신산-아미드 (M3) 모이어티를 유도할 수 있으며, 이는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 자가-안정화 링커 (LS)의 성분이다. 그 결과, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 LSS는 가수분해되어 LR이 LS가 된다. 상기 가수분해는 숙신이미드 고리 시스템에 적절한 근접성을 갖는 본원에서 추가로 기술되는 염기성 유닛 (BU)으로 인해 조절가능하다.
본원에서 사용된 용어 "일차 링커"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 링커 유닛 (LU)의 필요한 성분을 말하고, 본 발명의 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물의 경우 본원에 추가로 기술된 바와 같이 자가-안정화 (LSS) 링커 또는 자가-안정화 (LS) 링커이다. 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 (LDC)의 LSS 일차 링커는 각각 말레이미드 (M1) 또는 숙신이미드 (M2) 모이어티를 특징으로 하는 반면, LDC의 LS 일차 링커는 숙신산 아미드 (M3) 모이어티를 특징으로 한다. 본 발명의 LSS 또는 LS 일차 링커는 또한 M1 또는 M2 말레이미드 또는 숙신이미드 고리 시스템의 이미드 질소 또는 M3의 아미드 질소에 결합된 C1-C12 알킬렌 모이어티를 특징으로 하고, 일부 관점에서 알킬렌 모이어티는 비고리상 염기성 유닛으로 치환되고 선택적 치환기로 추가로 치환될 수 있거나 다른 관점에서는 고리상 염기성 유닛을 도입하고 선택적으로 치환된다. LSS 일차 링커를 갖는 약물 링커 화합물은 전형적으로 LSS -LO-D로 일반적으로 나타내는 반면, LSS 일차 링커를 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트는 전형적으로 L-(LSS-LO-D)p로서 일반적으로 나타내고, 가변기는 본원에서 이전에 정의된 바와 같다.
약물 링커 화합물에서 LSS의 말레이미드 (M1) 모이어티는 표적화제의 티올 작용기와 반응하여 리간드 약물 컨쥬게이트의 LSS 일차 링커에서 티오-치환된 숙신이미드 모이어티 (M2)를 형성할 수 있고, 티오 치환기는 표적화제의 구조를 도입하거나 이에 상응하는 리간드 유닛이고, 리간드 유닛은 표적화제의 티올 작용기 중 하나의 황 원자를 통해 M2에 결합된다. 상기 반응의 결과로서, 표적화제는 리간드 유닛으로서 일차 링커 (LR)에 공유 결합된다. M2의 후속 가수분해는 M2가 숙신산 아미드 모이어티 (M3)인 LS 일차 링커를 생성한다. 상기 링커 모이어티는 숙신이미드 고리 시스템의 두 개의 카르보닐의 가수분해에 대한 상대적인 반응성에 따라 두 개의 부위이성질체 (M3A 및 M3B)의 혼합물로서 존재할 수 있다. LS 일차 링커를 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트는 전형적으로 L-(LS-LO-D)p로서 일반적으로 나타내고, 가변기는 본원에서 이전에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "이차 링커"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 링커 유닛 (LU)의 유기 모이어티를 말하고, 이차 링커 (LO)는 약물 유닛을 일차 링커 (LR)에 상호연결시키는 상기 유닛의 선택적 성분이고, 일부 관점에서 이는 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 컨쥬게이트의 자가-안정화 (LSS) 링커 또는 LSS의 가수분해 시 리간드 약물 컨쥬게이트의 자가-안정화 (LS) 링커이다. 전형적으로, LR은 헤테로원자 또는 두 개의 링커 유닛 성분 사이에 공유된 작용기를 통해 존재할 때 LO에 부착된다. 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 일부 관점에서, LO는 존재하고 LR 및 NAMPT 약물 유닛 (D)에 공유 결합된다. 이러한 관점 중 일부에서, LO는 PAB 또는 PAB-유형 모이어티를 갖는 자가-희생 스페이서 유닛 (Y) 및 펩티드 절단가능 유닛을 포함한다. 이들 관점에서 W, Y 및 D는 -W-Yy-D로 나타낸 바와 같이 선형의 입체구조로 배열되고, 식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, W에 결합된 Y는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛이다. PAB 또는 PAB-유형 모이어티을 수반하는 다른 관점에서, LO는 글루쿠로니드 유닛을 추가로 포함하고, PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티을 갖는 자가-희생 스페이서 유닛은 글리코시드 절단가능 결합을 통해 탄수화물 모이어티 (Su)에 부착되고, 탄수화물 모이어티 및 Su를 Y에 부착하는 글리코시드 헤테로원자 (E')는 때로 W'이라고 지칭되어 W', Y 및 D는 -Yy(W')-D로 나타낸 바와 같이 직각의 입체구조로 배열되고, 식 중 Y(W')-는 W이고, W는 글루쿠로니드 유닛이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, W'에 결합된 Y는 자가-희생 스페이서 유닛이다.
이들 관점 중 어느 하나에서, 이차 링커는 LU가 하나 이상의 약물 유닛에 결합될 때 첫 번째 선택적 스트레처 유닛 (A) 및/또는 분지화 유닛 (B)을 추가로 포함한다. 존재할 때, 첫 번째 선택적 스트레처 유닛 (A)은 선택적으로 B의 매개를 통해 이의 존재 또는 부재에 따라 이차 링커의 잔여부와 LR을 상호연결하거나, LR이 LSS 또는 LS일 때 LR을 D와 선택적으로 LSS 또는 LS의 성분인 AO에 의해 -W-Yy- 또는 -Yy(W')-를 통해 상호연결하고, 식 중 Yy의 Y는 W 또는 W'에 공유 결합되고, PAB 또는 PAB-유형 모이어티를 갖는 자가-희생 스페이서 유닛이다.
다른 관점에서, PAB 또는 PAB-유형 모이어티 자가-희생 스페이서 유닛은 예를 들어 D가 W에 직접 부착되고 W가 펩티드 절단가능 유닛일 때 부재하여 LU는 아래 첨자 y가 0인 -Aa-W-Yy-D의 구조를 갖고, Yy는 LU에 부착된 NAMPT 약물 유닛 성분으로부터 선택적으로 치환된 헤테로원자에 의해 치환되고, 아래 첨자 y가 1인 경우 Y는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 자가-희생 가능할 수 있는 작용기이고, 따라서 자가-희생 스페이서 유닛으로 고려되거나 Y는 W 상의 프로테아제 작용 이후에 자가-희생을 거치지 않는 스페이서 유닛이고, 아래 첨자 y가 2인 경우 Yy는 -Y-Y'이고, 아래 첨자 y가 1인 경우에 인용된 것으부터 독립적으로 선택된 Y 성분들의 조합이다. W가 펩티드 절단가능 유닛 또는 글루쿠로니드 유닛 (예로, W가 -Y(W')-)인 보다 다른 관점에서, Y는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛이고, 두 번째 스페이서 유닛 (Y')은 부재하거나 존재할 수 있고, 후자의 경우 일부 관점에서 자가-희생 가능할 수 있고 따라서 자가-희생 스페이서 유닛으로 간주되는 작용기 또는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티를 갖는 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛일 수 있어, LU는 예를 들어 -Aa-W-Y-Y'-D 또는 -Aa-Y(W')-Y'-D의 구조를 갖고, 식 중 W는 프로테아제에 의해 절단가능한 펩티드 절단가능 유닛이고, W'는 글루코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의 헤테로 원자 (E')를 통해 Y에 결합된 탄수화물 모이어티 (Su)이다. 때로 상기 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛 (Y')은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 카바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트 유닛과 같이 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛이 아니지만, 둘 다가 자가-희생이 가능하다. 다른 관점에서, 두 번째 스페이서 유닛 (Y')은 자가-희생을 거치지 않고, 구조 Y'-D의 NAMPTi 유도체가 방출되며, 이는 NAMPTi 화합물로서 D를 방출하기 위해 추가의 효소적 또는 비-효소적 프로세싱을 거칠 수 있다. 이러한 모든 관점에서, 일반적으로 LU는 -Aa-W-Yy-D로 나타내며, 식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이거나, W가 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, Yy 중 하나의 Y는 Y(W')-에 존재한다.
일부 관점에서, LDC 또는 약물 링커 화합물 내의 LO는 공유된 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 NAMPT 약물 유닛에 직접적으로 또는 두 번째 스페이서 유닛으로서 작용하는 작용기를 통해 간접적으로 공유 결합된 자가-희생 스페이서 유닛을 포함하고, 상기 스페이서 유닛은 비정상 세포로부터 먼 정상 세포 또는 이러한 정상 세포의 환경과 비교하여 비정상 세포 내에 또는 부근에서의 조건 하에서 펩티드 절단가능 유닛으로서의 W 또는 글루쿠로니드 유닛의 W'의 절단이 더 잘 수행되도록 자가-희생을 거치거나 거치지 않을 수도 있다. 펩티드 절단가능 유닛으로서의 W 또는 글루쿠로니드 유닛의 W'가 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛에 부착되기 때문에, W/W'상의 효소적 작용은 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛의 단편화를 유도하고, 상기 유닛도 역시 자가-희생이 가능하면 두 번째 스페이서 유닛의 단편화로 이어지고, Y'-D 또는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D가 동시에 방출된다.
리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 다른 관점에서 LO는 첫 번째 스페이서 유닛과 공유 결합된 두 번째 스페이서 유닛을 포함하여, 정상 세로로부터 먼 비정상 세포에서 더 잘 경험되는 조건 하에서 펩티드 절단가능 유닛의 형태로 W 또는 글루쿠로니드 유닛의 W'의 절단은 첫 번째 및 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛의 순차적 단편화를 생성하여 NAMPTi 화합물 및 이의 유도체로서 D의 방출을 유도한다. 대안적으로, 상기 절단은 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 세포의 환경과 비교하여 이들 세포의 부근에서 발생할 수 있다. 전형적으로, 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛의 상기 단편화는 본원에 기술된 바와 같이 이의 PAB 또는 PAB-유형 모이어티의 1,6-제거를 통해 일어나고, 이후 본원에 기술된 바와 같이 카바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트 (MAC) 유닛의 단편화가 이어지면, 상기 작용기 또는 MAC 유닛은 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛으로서 작용한다.
두 번째 링커 (LO)는 단 하나의 NAMPT 약물 유닛에 부착된 링커 유닛에서 D에 결합될 때 전형적으로 (1) 또는 (2)의 구조로 나타낸다:
Figure pct00005
식 중 가변기는 본원에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 일부 관점에서, 구조 (1)에서 Yy는 본원에 기술된 바와 같이 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)을 포함하거나 이로 구성되고, 이의 PAB 또는 PAB-유형 모이어티는 펩티드 절단가능 유닛의 형태로의 W 및 D로 치환된다. 본 발명의 다른 관점에서, 구조 (2)에서 Yy는 본원에 기술된 바와 같이 자가-희생 스페이서 유닛의 PAB 또는 PAB-유형 모이어티를 포함하거나 이로 구성되고, 이의 PAB 또는 PAB-유형 모이어티는 글루쿠로니드 유닛의 W' 및 D로 치환되고, 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물에서 상기 모이어티는 리간드 유닛 (L)에 결합된 LR을 갖는 -LR-Aa- 또는 LR-Aa-로 각각 추가로 치환된다.
전형적으로, 아래 첨자 a가 0 또는 1이고, 아래 첨자 y 및 w가 각각 1이고 아래 첨자 y가 1 또는 2인 구조 (1)을 갖는 이차 링커는 하기와 같이 나타낸다:
Figure pct00006
식 중 아래 첨자 y가 1인 경우, 상기 식의 Y'는 구조 (1)를 포함하는 LU에 결합된 NAMPT 성분으로부터의 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고, 아래 첨자 a가 0 또는 1이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2인 구조 (2)를 갖는 이차 링커는 하기와 같이 나타낸다:
Figure pct00007
식 중 아래 첨자 y가 1인 경우, 상기 식의 Y'는 구조를 포함하는 LU에 결합된 NAMPT 성분으로부터의 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고, 아래 첨자 y가 2일 때, Y'은 공유된 작용기가 선택적으로 치환된 카바메이트이거나 Y'가 MAC 유닛인 때와 같이, Y 및 D 사이에 공유된 선택적으로 치환된 작용기 또는 두 번째 자가-희생 모이어티이고, J', V, Z1, Z2, Z3, R', R8 및 R9은 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛에 대한 구현예에서 정의된 바와 같고, E' 및 Su는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛에 대한 구현예에서 정의된 바와 같고, 식 중 구조 (1)의 이차 링커에서 중심 (헤테로)아릴렌 상의 Aa-W-J'- 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 치환기는 서로 오르토 또는 파라이거나, 구조 (2)의 이차 링커에서 중심 (헤테로)아릴렌 상의 -E'-Su (예로, W') 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 치환기가 서로 오르토 또는 파라이다.
본원에서 사용된 "말레이미드 모이어티"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, LR이 자가-안정화 링커 (LSS)일 때 일차 링커 (LR)의 성분을 말한다. 말레이미드 (M1) 모이어티는 표적화제의 반응성 티올 작용기에 의한 마이클 부가 (예로, 1, 4-컨쥬게이트 부가)에 참가하여 티오-치환된 숙신이미드 모이어티 (M2)를 형성할 수 있고, 티오 치환기는 본원에 기술된 바와 같이 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 또는 이의 컨쥬게이트 화합물에서 표적화제의 구조를 도입하거나 이에 상응하는 리간드 유닛이다. 약물 링커 화합물의 M1 모이어티는 이의 이미드 질소를 통해 일차 링커 (LR)의 잔여부에 부착된다. 이미드 질소 이외에, M1 모이어티은 전형적으로 치환되지 않지만, 말레이미드 고리 시스템의 고리상 이중 결합에서 비대칭으로 치환될 수 있다. 이러한 치환은 표적화제의 반응성 티올을 말레이미드 고리 시스템의 덜 방해되거나 더 전자적으로 결핍 된 이중 결합 탄소 (더 우세한 분포에 따라)에 대한 부위화학적으로 바람직한 컨쥬게이트 첨가를 유도할 수 있다. 전형적으로, 상기 컨쥬게이드 첨가는 표제화제에 의해 제공되는 티올 작용기로부터의 황 원자를 통해 리간드 유닛에 의해 티오-치환된 숙신이미드 (M2) 모이어티를 생성한다.
자가-안정화 링커 (LSS)에 존재할 때, 티오-치환된 숙신이미드 (M2) 모이어티의 숙신이미드 고리 시스템의 조절된 가수분해는 자가-안정화된 링커 (LS)에서 티오 치환기에 의한 비대칭 치환으로 인해 숙신산-아미드 (M3) 모이어티의 부위화학적 이성질체를 제공할 수 있다. 이러한 이성질체의 상대적인 양은 적어도 부분적으로 M1의 두 개 카르보닐 탄소의 반응성에서 차이로 인할 것이고, 이는 부분적으로 M2에 존재하는 임의의 치환기(들)에 기인할 수 있다.
본원에서 사용된 "숙신이미드 모이어티"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 자가-안정화 링커 (LSS)의 성분을 말하고, 이는 다시 리간드 약물 컨쥬게이트의 링커 유닛의 성분이고 약물 링커 화합물에서 말레이미드 모이어티 (M1)의 말레이미드 고리 시스템에 표적화 제제의 티올 작용기의 마이클 부가로부터 나온다. 숙신이미드 (M2) 모이어티는 따라서 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티를 통해 일차 링커의 잔여부로 치환된 이의 이미드 질소를 갖는 티오-치환된 숙신이미드 고리 시스템을 포함하고, 상기 모이어티는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 고리상 염기성 유닛을 도입하거나 비고리상 염기성 유닛으로 치환되고, M1 전구체 상에 존재하였을 수 있는 치환기(들)로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 "숙신산-아미드 모이어티"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 리간드 약물 컨쥬게이트 내의 링커 유닛의 자가-안정화된 링커 (LS)의 성분을 말하고, LS의 또 다른 성분에 의해 이의 아미드 질소의 치환을 갖는 숙신이미드 반쪽-산의 구조를 가지고, 상기 성분은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티이고, 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 고리상 염기성 유닛을 도입하거나 비고리상 염기성 유닛으로 치환되고, 또한 L-S-에 의한 치환도 갖으며, L은 표적화제를 도입하는 리간드 유닛이고 S는 상기 표적화제로부터의 황 원자이다. 따라서, 숙신산-아미드 모이어티는 자유 카르복실산 작용기 및 이의 질소 헤테로원자가 일차 링커의 잔여부에 부착된 아미드 작용기를 갖고, 카르복실산 또는 아미드 작용기에 대해 알파인 탄소에서 L-S-로 치환된다. 숙신산-아미드 (M3) 모이어티는 염기성 유닛에 의해 도움 받는 가수분해에 의해 이의 카르보닐-질소 결합 중 하나가 파괴된 자가-안정화 일차 링커에서 숙신이미드 (M2) 모이어티의 티오-치환된 숙신이미드 고리 시스템으로부터 유도된다. 이론에 구애됨이 없이, 숙신산-아미드 (M3) 모이어티를 생성하는 상기 언급된 가수분해는 티오-치환기의 제거를 통해 이의 표적화 리간드 유닛의 컨쥬게이트로부터의 조기 손실을 겪기 어려운 리간드 약물 컨쥬게이트에서 링커 유닛를 제공하는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 "자가-안정화 링커"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 리간드 약물 컨쥬게이트의 링커 유닛의 일차 링커의 M2-함유 성분을 말하거나, 약물 컨쥬게이트 화합물에서 링커 유닛의 M1-함유 성분이고, 상기 성분은 상응하는 자가-안정화 링커 (LSS)의 조절된 가수분해 조건 하에 전환되는 자가-안정화된 링커 (LS)의 M2-함유 성분의 전구체이다. 상기 가수분해는 LSS의 염기성 유닛 성분에 의해 촉진되어, 초기에 LSS를 포함하는 리간드 약물 컨쥬게이트는 이의 링커 유닛 (LU) 덕분에 이의 리간드 유닛의 조기 손실에 더욱 저항성을 가지게 되고, 이는 이제 LS를 포함한다. LSS 모이어티는 이의 M1 또는 M2 모이어티에 추가하여 필요한 스트레처 유닛인 AR을 포함하고, 선택적으로 AO와 조합하여 일부 관점에서 고리상 염기성 유닛을 도입하거나 M1 또는 M2 및 LU의 잔여부가 공유 결합된 비고리상 염기성 유닛에 의해 치환된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 약물 링커 모이어티로서 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 내로의 도입 이전에 약물 링커 화합물의 LSS는 이를 통해 표적화제가 리간드 유닛으로서 부착될 말레이미드 (M1) 모이어티 및 AR을 포함한다. 일부 관점에서, BU의 C1-C12 알킬렌 모이어티은 약물 링커 화합물에서 M1의 말레이미드 고리 시스템의 이미드 질소 및 선택적으로 LSS의 AO를 통해 발생하는 후자의 링커 유닛의 잔여부에 부착된다. 일부 이들 관점에서, AO는 가수분해-증진화 (HE) 유닛이라고 본원에 지칭되는 선택적으로 치환된 전자 수용 헤테로원자 또는 작용기로 구성되거나 이를 포함하고, 이는 일부 관점에서 BU에 추가하여 약물 리간드 컨쥬게이트 화합물의 상응하는 LSS에서 M2 모이어티의 가수분해를 증진시킬 수 있다. 약물 링커 화합물의 약물 리간드 컨쥬게이트 화합물 내로의 도입 이후에, LSS는 이제 리간드 유닛에 의해 티오-치환된 말레이미드 (M2) 모이어티를 포함한다 (예로, 리간드 유닛 부착이 M1의 말레이미드 고리 시스템에 표적화제의 반응성 티올의 마이클 부가를 통해 일어난다).
일부 관점에서, 고리화된 염기성 유닛 (cBU)은 구조 상 상기 유닛의 염기성 질소에 정식 고리화를 통해 비고리상 염기성 유닛 구조에 상응하여 고리상 염기성 유닛 구조가 나선상 C4-C12 헤테로고리로서 AR 내에 도입된다. 이러한 구조물에서, 나선상 탄소는 M1의 말레이미드 이미드 질소에, 따라서 M2에서는 상기 질소에 부착되고, 선택적으로 일부 관점에서 가수분해-증진화 (HE) 유닛이 되는 AO를 통해 링커 유닛의 잔여부에 추가로 부착된다. 상기 관점에서, 고리상 BU는 M2의 숙신이미드 모이어티의 이의 해당하는 M3로 나타내는 고리-개방된 형태(들)로의 가수분해를 HE에 의해 역시 증진될 수 있는 비고리상 염기성 유닛과 정성적으로 유사한 방식으로 돕는다.
일부 관점에서, 본 발명에 따른 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 컨쥬게이트에서 LSS 모이어티는 일반식 M1-AR(BU)-AO- 또는 -M2-AR(BU)-AO-으로 각각 나타낼 수 있고, 식 중 AR(BU)는 고리상 염기성 유닛을 도입하거나 비고리상 염기성 유닛에 의해 치환되는 필요한 스트레처 유닛 (AR)이고, M1 및 M2는 각각 말레이미드 및 숙신이미드 모이어티이고, AO는 일부 관점에서 HE로 구성되거나 이를 포함하는 두 번째 선택적 스트레처 유닛이다.
예시적인 LSS 구조는 일반식 1A의 구조이고, 이들 구조는 하기로 나타낸 바와 같은 예시적인 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물에 존재한다:
Figure pct00008
식 중 점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어, 존재할 때 BU는 고리상 염기성 유닛이거나 BU가 비고리상 염기성 유닛일 때 AO의 [C(Rd1)Rd1)]q-[HE] 모이어티는 AO가 존재하는 식 1의 AO이고, 식 중 HE는 선택적 가수분해-증진화 유닛이고, 아래 첨자 q는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고, 각각의 Rd1은 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 개의 Rd1, 이들이 부착하는 탄소 원자(들) 및 임의의 개입 탄소 원자(들)은 선택적으로 치환된 C3-C8 탄화고리를 정의하고, 잔여 Rd1는 임의의 경우에 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6이고; Ra2은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고, 이는 BU 및 Ra2가 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛에서 골격 이차 또는 삼차 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 나선형 C4-C12 헤테로고리를 정의하여, 고리상 염기성 유닛은 상기 나타낸 숙시니미드 (M2) 모이어티의 가수분해 속도를 Ra2기 수소이고 BU가 수소로 치환된 상응하는 컨쥬게이트와 대비하여 증가시켜서 적합한 pH에서 숙신산 아미드 (M3) 모이어티를 제공할 수 있고/거나 Ra2가 수소이고 BU가 수소로 치환된 전술한 컨쥬게이트와 비교하여 Ra2가 수소이고 BU가 비고리상 BU인 상응하는 컨쥬게이트의 가수분해 속도의 증가를 실질적으로 보유한다.
다른 예시적인 LSS 구조는 식 I로 나타내는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 제조에서 중간체로서 전형적으로 사용하는 약물 링커 화합물에 존재하는 일반식 IB의 구조이다:
Figure pct00009
BU는 식 1A의 구조에 대해 정의된 바와 같고, 다른 가변기는 식 1A 및 상기 및 다른 예시적인 LSS 구조에 대한 구현예에서 정의된 바와 같다. 식 IB를 갖는 약물 링커 화합물이 리간드 약물 컨쥬게이트의 제조에 사용될 때, 식 IB는 식 IA로 전환된다.
"자가-안정화된 링커"는 LDC에서 자가-안정화 링커 (LSS)의 M2-함유 모이어티으로부터 유래된 유기 모이어티로서, 조절된 조건 하에서 가수분해되어 상응하는 자가-안정화된 링커 (LS)의 M3-모이어티를 제공하는 것이고, 상기 LU 성분은 표적화 모이어티의 농축 반응을 원래의 M2-함유 LSS 모이어티를 제공하였던 M1-함유 모이어티로 역전시키기 어렵다. M3 모이어티에 추가하여, 자가-안정화된 링커 (LS)는 고리상 염기성 유닛을 도입하거나 비고리상 염기성 유닛으로 치환된 AR을 포함하고, 식 중 AR은 공유 결합된 M3 및 링커 유닛의 잔여부이고, LS는 성분이다. M3 모이어티은 리간드 약물 컨쥬게이트에서 LSS의 숙신이미드 모이어티 (M2)의 전환으로부터 획득되고, M2 모이어티는 약물 링커 화합물에서 LSS 모이어티의 M1의 말레이미드 고리 시스템으로 표적화 모이어티의 설프히드릴기의 마이클 부가로부터 생성되는 티오-치환된 숙신이미드 고리 시스템을 갖고, 상기 M2-유래된 모이어티는 M2에서 상응하는 치환기와 대비하여 이의 티오 치환기의 제거에 대한 감소된 반응성을 가진다. 이들 관점에서, M2-유래 모이어티는 M2에 상응하는 숙신산-아미드 (M3)의 구조를 갖고, M2는 이의 숙신이미드 고리 시스템의 카르보닐-질소 결합 중 하나의 가수분해를 거쳤으며, 이는 BU의 염기성 작용기에 의해 부착의 결과로서 이의 적절한 근접성으로 인해 도움을 받는다. 상기 가수분해의 생성물은 따라서 카복실산 작용기 및 M2-함유 LSS 전구체의 이미드 질소에 상응하는 이의 아미드 질소에서 LU의 잔여부로 치환된 아미드 작용기를 갖는다. 일부 관점에서, 염기성 작용기는 비고리상 염기성 유닛의 일차, 이차 또는 삼차 아민 또는 고리상 염기성 유닛의 이차 또는 삼차 아민이다. 다른 관점에서, BU의 염기성 질소는 구아니디노 모이어티에서와 같이 선택적으로 치환된 염기성 작용기의 헤테로원자이다. 둘 중 하나의 관점에서 염기-촉매화된 가수분해를 위한 BU의 염기성 작용기의 반응성은 pH에 의해 조절된다.
따라서, 자가-안정화된 링커 (LS)는 전형적으로 고리상 염기성 유닛을 도입하거나 비고리상 염기성 유닛으로 치환된 M3 모이어티 공유 결합된 AR의 구조를 갖고, 다시 AR은 이차 링커 LO에 공유 결합된다. 이와 같이 표시된 방식으로 배열된 M3, AR, AO 및 BU 성분 및 LO를 갖는 LS는 식 M3-AR(BU)-AO-LO- 또는 M3-AR(BU)-AO-LO-으로 나타내고, 식 중 BU는 염기성 유닛의 둘 중 하나의 유형 (고리상 또는 비고리상)을 나타낸다.
BU가 비고리상인 상기 표시된 방식으로 배열된 M2 또는 M3 및 AR(BU), AO 및 LO을 갖는 LSS 및 LS 모이어티의 예시적인 비제한적 구조는 이에 한정되지 않는 예로서 하기로 나타낸다:
Figure pct00010
식 중 표시된 -CH(CH2NH2)C(=O)- 모이어티는 -AR(BU)-AO-이고, 여기서 BU는 AR이 M2 또는 M3의 이미드 또는 아미드 질소에 각각 공유 결합된 비고리상 염기성 유닛이고, 비고리상 염기성 유닛, -CH2NH2에 의해 치환되고, AO는 LO에 결합된 [HE]이고, [HE]는 -C(=O)-이다. 이러한 예시적인 구조는 숙신이미드 (M2) 모이어티 또는 LSS의 LS로의 전환에서 M2의 숙신이미드 고리 가수분해로부터의 숙신산-아미드 (M3) 모이어티를 포함한다.
BU가 비고리상 염기상 유닛으로서 AR 내에 도입된 상기 표시된 방식으로 LO에 결합된 M2 또는 M3 및 AR(BU), 및 AO을 갖는 LSS 및 LS 모이어티의 예시적인 구조는 이에 한정되지 않는 예로서 하기로 나타낸다:
Figure pct00011
상기 AR(BU)-AO 모이어티에서, BU는 헤테로고리 고리상 염기성 유닛이고, 이의 구조는 AR(BU) 모이어티에서 비고리상 염기성 유닛의 염기성 질소가 다시 비고리상 염기성 유닛이 부착된 M2의 숙신이미드 질소에 대한 Ra2를 통해 탄소 알파에 정식으로 고리화되었던 비고리상 염기성 유닛의 아미노알킬에 상응한다. 상기 LSS 및 LS 모이어티 각각의 물결선은 상응하는 약물 링커 화합물에서 M1 모이어티의 말레이미드 고리 시스템에 대한 상기 티올기의 마이클 부가 시 표적화제의 티올 작용기로부터 유래된 리간드 유닛의 황 원자의 공유 결합의 부위를 나타낸다. 상기 구조의 별표 (*)는 BU가 고리상 또는 비고리상인 M2/M3-AR(BU)-AO-LO-의 -LSS-LO- 및 LS-LO- 구조에 대한 약물 유닛의 공유 결합 부위를 나타낸다. M2의 숙신이미드 고리 시스템은 티오 치환기로 인해 비대칭적으로 치환되기 때문에, 유리된 카복실산와 비교하여 위치가 상이한 본원에 정의된 바와 같은 숙신산-아미드 (M3) 모이어티의 부위화학적 이성질체는 M2 가수분해를 유도할 수 있다. 상기 구조에서, LO에 부착된 카르보닐 작용기는 본원에 정의된 바와 같은 가수분해 인핸서 [HE]를 예시하고, 식 중 [HE]는 -AR(BU) 및 LO에 공유 결합된 LSS 또는 LS의 표시된 AO 성분이다.
BU가 고리상 또는 비고리상인 -M3-AR(BU)- 모이어티는 자가-안정화 링커 (LS) 모이어티의 대표적인 구조를 나타내는 데, 이들 구조가 리간드 유닛의 티오 치환기를 제거하고 이로써 식 M2-AR(BU)의 상응하는 LSS 모이어티와 대비하여 상기 표적화제의 손실을 초래하기 어렵기 때문이다. 이론에 구애됨이 없이도, 증가된 안정성은 M2와 비교하여 M3의 더 큰 입체구조적 유연성으로부터 기인하는 것으로 믿어지고, 이는 E2 제거에 대해 유리한 입체구조의에서 티오 치환기를 더 이상 제한하지 않는다.
본원에서 사용된 "염기성 유닛"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 본원에 기술된 바와 같은 자가-안정화 링커 (LSS) 모이어티 내의 유기 모이어티를 의미하고, 이는 LSS를 포함하는 M2 모이어티 내의 숙신이미드 고리 시스템의 염기 촉매화된 가수분해에 참여하는 BU에 의해 상응하는 LS 모이어티 내로 전달된다 (예로, 하나의 숙신이미드 카르보닐 질소 결합에 물 분자의 부가를 촉매함). 일부 관점에서 염기-촉매된 가수분해는 LSS에 부착된 표적화 리간드 유닛에 의해 허용가능한 조절된 조건 하에서 개시된다. 다른 관점에서, 염기-촉매된 가수분해는 LSS를 포함하는 약물 링커 화합물의 표적화제와의 접촉 시 개시되고, 표적화제의 반응성 티올의 마이클 부가가 약물 링커 화합물의 LSS M1 모이어티의 가수분해와 경쟁한다. 이론에 구애됨이 없이도, 다음의 관점은 적합한 염기성 유닛의 설계를 위한 다양한 고려사항을 기술한다. 일 이러한 관점에서, 비고리상 염기성 유닛의 비고리상 작용기 및 M2 성분에 대한 LSS에서의 이의 상대적 위치는 M2 카르보닐기에 수소 결합에 BU의 능력을 위해 선택되고, 이는 이의 전자친화성 및 이에 따른 물의 공격에 대한 민감성을 효과적으로 증가시킨다. 또 다른 이러한 관점에서, 이들 선택은 물 분자가 이의 핵친화성이 BU의 염기성 작용기에 수소 결합에 의해 증가되어, M2 카르보닐기로 유도되도록 수행된다. 세 번째 이러한 관점에서, 이들 선택은 양성자화 시의 염기성 질소가 유도성 전자 수용에 의해 숙신이미드 카르보닐의 전자친화성을 증가시키도록 수행된다. 마지막 이러한 관점에서, 이들 기작의 일부 조합은 LS로의 Lss의 가수분해를 위한 촉매 작용에 기여한다.
전형적으로, 임의의 상기 기작적 관점을 통해 작용할 수 있는 비고리상 염기성 유닛은 1개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 연속한 탄소 원자, 보다 전형적으로는 1개의 탄소 원자 또는 2 또는 3개의 연속한 탄소 원자를 포함하고, 탄소 원자(들)은 비고리상 염기성 유닛의 염기성 아미노 작용기를 이것이 부착되는 LSS 모이어티의 잔여부에 연결시킨다. 상기 염기성 아민 질소가 숙신이미드 (M2)의 이의 상응하는 고리-개방된 숙신산 아미드 (M3)로의 가수분해를 돕는 데 필요한 근접성을 갖기 위하여, 비고리상 염기성 유닛의 아민-함유 탄소 사슬은 전형적으로 M2의 숙신이미드 질소에 AR의 결합 부위와 비교하여 상기 모이어티의 알파 탄소에서 LSS의 AR에 부착된다 (따라서 이의 상응하는 M1-AR 구조의 말레이미드 질소에 결합한다). 전형적으로, 비고리상 염기성 유닛의 상기 알파 탄소는 L-아미노산의 알파 탄소의 구조에 상응하는 (S) 입체화학적 구조 또는 입체구조를 갖는다.
전술한 바와 같이, 비고리상 형태의 BU 또는 고리화된 형태의 BU는 전형적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티를 통해 LSS의 M1 또는 M2 또는 LS의 M3로 연결되고, 여기서 상기 모이어티는 고리화된 염기성 유닛을 도입하거나 비고리상 염기성 유닛으로 치환되고, M1 또는 M2의 말레이미드 또는 숙신이미드 질소 각각에 또는 M3의 아미드 질소에 결합된다. 일부 관점에서, 고리상 염기성 유닛을 도입하는 C1-C12 알킬렌 모이어티는 상기 링커 유닛 성분이 존재할 때 LO에 공유 결합되고, 전형적으로는 에테르, 에스테르, 카보네이트, 우레아, 디설파이드, 아미드 카바메이트 또는 다른 작용기의 매개를 통해, 보다 전형적으로는 에테르, 아미드 또는 카바메이트 작용기를 통해 발생한다. 전술한 바와 같이, 비고리상 형태의 BU는 전형적으로, M1 또는 M2의 말레이미드 또는 숙신이미드 고리 시스템의 이미노 질소 또는 M2의 숙신이미드 고리 시스템의 가수분해 이후에 M3의 아미드 질소에 부착되는 알킬렌 모이어티의 동일한 탄소에서 비고리상 염기성 유닛으로 치환된, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티를 통해 LSS의 M1 또는 M2 또는 LS의 M3로 연결된다.
일부 관점에서, 고리상 염기성 유닛은 비고리상 염기성 유닛을 이와 동일한 알파 탄소에 결합된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 (Ra2)에 정식으로 고리화하고, 이로써 나선상 고리 시스템을 형성하여 비고리상 BU의 구조를 도입하고, 고리상 염기성 유닛은 BU가 비고리상일 때와 같이 AR의 치환기가 아니라 AR 구조에 도입된다. 이러한 관점에서, 정식 고리화는 비고리상 염기성 유닛의 염기성 아민 질소에 대한 것이고, 따라서 두 개의 알파 탄소 치환기의 상대적인 탄소 사슬 길이에 따라, 선택적으로 치환된 대칭 또는 비대칭 나선상 C4-C12 헤테로고리로서 고리상 염기성 유닛을 제공하고, 여기서 염기성 질소는 이제 기본 골격 헤테로원자이다. 상기 고리화가 고리상 염기성 유닛에서 비고리상 염기성 유닛의 기본 성질을 실질적으로 유지하기 위하여, 비고리상 염기성 유닛 질소의 염기성 질소 원자는 일차 또는 이차 아민의 원자이고, 삼차 아민이 아니어야 하는데, 고리상 염기성 유닛의 헤테로고리에서 사차화된 골격 질소를 유도할 수 있기 때문이다. 고리상 염기성 유닛의 비고리상 염기성 유닛으로의 정식 고리화의 상기 관점에서, LSS의 LS로의 전환에서 M2의 M3로의 가수분해를 돕는 염기성 질소의 능력을 실질적으로 유지하기 위하여, 이들 일차 링커에서 결과로 얻은 고리상 염기성 유닛의 구조는, 많아야 세 개, 전형적으로는 하나 또는 두 개의 개입 탄소 원자가 AR 성분의 염기성 질소 원자 및 나선상 알파 탄소 사이에 위치하도록 이의 염기성 질소를 갖는다. AR 내로 도입된 고리상 염기성 유닛 및 이들을 성분으로서 갖는 LSS 와 LS 모이어티는 본 발명의 구현예에 의해 추가로 기술된다.
본원에서 사용되는 "가수분해 증진화 유닛"은 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, LSS 모이어티 및 이의 가수분해 생성물 LS의 선택적 치환기인 전자 수용기 또는 모이어티를 말한다. 존재할 때, 가수분해-증진화 유닛 (HE)은 LSS의 또 다른 성분으로서 AR에 부착된 두 번째 스트레처 유닛이고, 여기서 AR은 M2 모이어티의 이미드 질소에 결합되어, 이의 전자 수용 효과가 LS의 M3 모이어티로의 전환을 위해 상기 모이어티에서 숙신이미드 카르보닐기의 전자친화성을 증가시킬 수 있다. AR이 고리상 염기성 유닛 또는 비고리상 염기성 유닛을 각각 도입하거나 이로 치환된 경우, 유도에 의해 M3의 가수분해 속도를 증가시키기 위해 M2의 카르보닐기에 미치는 HE의 잠재적인 효과 및 둘 중 하나의 유형의 BU의 전술된 효과(들)은 조절되어, M1의 조기 가수분해는 M1-AR(BU)-[HE]-의 구조를 갖는 약물 링커 화합물로부터의 리간드 약물 컨쥬게이트의 제조 동안 감지할 정도로 일어나지 않는다. 대신에, BU 및 [HE]의 조합 효과는 조절된 조건 하에서 (예로, pH가 의도적으로 증가된 때) 가수분해 (예로, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 -M2-AR(BU)-[HE]- 모이어티의 이의 상응하는 -M3-AR(BU)-[HE]- 모이어티로의 전화)를 촉진시켜서 이의 M1 모이어티의 가수분해를 보상하도록 약물 링커 화합물의 부당한 몰 과다를 요구하지 않는다. 따라서, M2의 숙신이미드 고리 시스템에 부착되는 표적화 리간드 유닛을 제공하는, M1의 말레이미드 고리 시스템에 표적화제의 반응성 티올의 마이클 부가는 전형적으로 M1 가수분해와 효과적으로 경쟁하는 속도에서 일어난다. 이론에 구애됨이 없이도, 예를 들어 BU의 염기성 아민은 TFA 염의 형태일 때와 같이 낮은 pH에서, 약물 링커 생성물에서 M1의 조기 가수분해는 pH가 적절한 완충제를 사용하여 염기 촉매 반응에 적합한 pH로 상승할 때보다 훨씬 더 느리고, 허용가능한 몰 과다의 약물 링커 화합물을 사용하면 약물 링커 화합물의 M1 모이어티에 표적화제의 반응성 티올 작용기의 마이클 부가의 완료 과정 동안 일어나는 조기 M1 가수분해로 인한 임의의 손실을 보상할 수 있다.
이전에 논의된 바와 같이, 어느 하나의 유형의 염기성 유닛에 의한 카르보닐 가수분해의 증진은 이의 작용기의 염기성 및 M1/M2 카르보닐기와 관련하여 상기 염기성 작용기의 거리에 의존한다. 전형적으로, HE 유닛은 M2 또는 이로부터 유래된 M3에 결합되고 이차 링커 (LO)에 LSS 또는 LS의 공유 결합도 역시 제공하는 AR 말단의 멀리 위치하는 카르보닐 모이어티 (예로, 케톤 또는 -C(=O)-) 또는 다른 카르보닐-함유 작용기이다. 케톤 이외의 카르보닐-함유 작용기는 에스테르, 카바메이트, 카보네이트 및 우레아를 포함한다. HE가 케톤 이외의 카르보닐-함유 작용기일 때, 상기 작용기의 카르보닐 모이어티는 전형적으로 AR의 잔여부에 결합된다. 일부 관점에서, HE 유닛은 AR 내에서 AR의 잔여부가 공유 결합되는 이미드 질소로부터 충분히 멀 수 있어, M2-함유 모이어티의 숙신이미드-질소 결합의 가수분해 민감성에 미치는 뚜렷한 또는 사소한 효과가 관찰되지 않지만, 대신에 주로 BU로부터 유도된다.
본원에서 사용된 "스트레처 유닛"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 약물 유닛에 더 근접한 링커 유닛의 다른 매개 성분으로부터 표적화 리간드 유닛을 물리적으로 분리시키는 링커 유닛의 일차 또는 이차 링커의 유기 모이어티를 말한다. AR 스트레처 유닛은 염기성 유닛를 제공하기 때문에 LSS 또는 LS 일차 링커에서 필수한 성분이다. LSS 일차 링커에 의해 제공되는 리간드 유닛으로부터 입체 안정성이 불충분할 때 첫 번째 선택적 스트레처 유닛 (A) 및/또는 두 번째 선택적 스트레처 유닛 (AO)의 존재가 요구될 수 있고, 이들 스트레처 유닛 중 하나 또는 둘 다가 부재하면 리간드 약물 컨쥬게이트의 약물 링커 모이어티에서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서의 이의 약물 유닛의 방출을 위해 링커 유닛의 효율적인 프로세싱을 허용한다. 대안적으로 또는 입체 안정성에 추가하여, 이들 선택적 성분이 약물 링커 화합물을 제조하는 데 합성적 편의를 위해 포함될 수 있다. 첫 번째 및 두 번째 선택적 스트레처 유닛 (A 또는 A O)은 각각 단일 유닛이거나 다수의 서브유닛을 포함할 수 있다. 전형적으로, A 또는 AO는 하나의 구별된 유닛이거나 2 내지 4개의 구별된 서브유닛을 갖는다. 일부 관점에서, A 또는 AO 또는 이의 서브유닛은 식 -LP(PEG)-을 갖는다.
일부 관점에서, 약물 링커 화합물의 M1 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 M2/M3 공유 결합에 추가하여, AR은 AO를 통해 두 번째 링커와 선택적으로 공유 결합되고, AO는 LSS/LS의 성분으로서 카르보닐-함유 작용기이며, 이는 LSS의 LS로의 전환 속도를 개선하는 가수분해-증진화 (HE) 유닛으로서 작용할 수 있고, 이는 AR 내로 도입되는 고리상 염기성 유닛에 의해 또는 AR의 치환기로서의 비고리상 염기성 유닛에 의해 촉매된다. 일부 이들 관점에서, AR은 LO의 분지화 유닛을 통해 이차 링커 (LO)와 결합되고, 단 식 1, 식 2 또는 식 I에서, 아래 첨자 n이 2 이상이면서 상기 아래 첨자 b가 1이 되도록 요구하거나, 이들 식에서 아래 첨자 n이 1으로 아래 첨자 b가 0이고, 다음으로 AR은 LSS 또는 LS의 선택적 두 번째 스트레처 유닛 (AO)을 통해 이차 링커와 결합되거나, AR 또는 AO는 아래 첨자 a가 1일 때 LO의 첫 번째 선택적 스트레처 유닛 (A)을 통해 또는 아래 첨자 a가 0이고, W, Y 및 D가 선형으로 배열할 때 W를 통해 이차 링커 (LO)와 결합하고, 여기에서 아래 첨자 w는 1이고, W는 펩티드 절단가능 유닛이고 (예로, -W-Yy-D로서 배열하고, 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2임), 또는 아래 첨자 a가 0일 때 AR 또는 AO 또는 아래 첨자 a가 1일 때 A는 Yy의 Y에 글루쿠로니드 유닛의 식 -Y(W')-에서 W'과 같이 결합되어 W, Yy 및 D은 직각으로 배열된다 (예로, -Yy(W')-D로서 배열되고, 아래 첨자 y는 1 또는 2임). 최종적으로, 식 1, 식 2 또는 식 I에서 AR 또는 AO는 아래 첨자 a가 0이고, 아래 첨자 w는 0일 때 Yy-D에 결합된다.
LDC 또는 약물 링커 화합물의 일부 링커 유닛은 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 a는 1이고 A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-인 식 -LP(PEG)-Ww-Yy-을 포함하고, 식 중 아래 첨자 w는 1이고, W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 또는 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 a는 1이고 A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-인 식 -LP(PEG)-Yy(W')-을 포함하고, 식 중 Yy(W')-에서 -Y(W')는 글루쿠로니드 유닛이며, 아래 첨자 y는 1 또는 2이다.
전형적으로, 첫 번째 선택적 스트레처 유닛 (A)은 A를 AO의 존재 또는 부재에 따라 AR에 또는 아래 첨자 b가 0일 때 일차 링커의 두 번째 선택적 스트레처 유닛 (AO)에 또는 아래 첨자 b가 1일 때 B에 하나의 작용기를 통해 연결하고, W 및/또는 Y의 존재 또는 부재 및 이차 링커 내의 A, W 및 Y의 입체구조에 따라 A를 W, Y 또는 D에 또 다른 작용기를 통해 연결한다. 식 1, 식 2 또는 식 I의 일부 관점에서, 아래 첨자 a는 0으로 첫 번째 스트레터 유닛이 존재하지 않거나 아래 첨자 a는 1로 A가 α-아미노산, β-아미노산 또는 다른 아민-함유 산 잔기이고 A가 AR, AO 또는 B에 및 W, Y 또는 D에 아미드 작용기를 통해 결합된다. 다른 관점에서, A는 AO가 존재할 때 AO에 결합되고, 가수분해-증진화 유닛 (HE)으로 이루어지거나 이를 포함한다.
본원에 사용되는 "분지화 유닛"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 링커 유닛 (LU)의 선택적 성분인 삼중-기능성 유기 모이어티를 말한다. 분지화 유닛 (B)은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물에서 하나 이상의 약물 유닛 (D), 전형적으로 2, 3 또는 4개가 약물 링커 모이어티의 링커 유닛 (LU)에 결합될 때 존재한다. 식 1 또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 화학식 I의 약물 링커 화합물에서, 분지화 유닛의 존재는 Bb의 아래 첨자 b가 1 일 때 나타났으며, 이는 임의의 이들 구조식에서 아래 첨자 n이 1 이상일 때 발생한다. 분지화 유닛은 이차 링커 유닛 (LO)에 도입되기 위해 삼중기능성이다. n이 1인 관점에서, 아래 첨자 b가 0일 때 나타난 바와 같이, 분지화 유닛은 존재하지 않는다. LU 당 다수의 D 유닛으로 인해 분지화 유닛을 갖는 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물은 식 -B-Aa-Ww-Yy-을 포함하는 링커 유닛을 갖고, 식 중 아래 첨자 a 및 w는 독립적으로 0 또는 1이고, 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이고, W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 또는 식 -B-Aa-Yy(W')-을 포함하는 링커 유닛을 갖고, 식 중 아래 첨자 a는 0 또는 1이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 상기 식 내의 -Y(W')는 글루쿠로니드 유닛이다. A가 식 -LP(PEG)-를 포함할 수 있기 때문에, 이러한 경우 링커 유닛은 식 -LP(PEG)-Ww-Yy- 또는 아래 첨자 b가 0일 때 식 -LP(PEG)-Yy(W')-를 포함할 수 있다.
일부 관점에서, 기능화된 측쇄를 갖는 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 다른 아민-함유 산 화합물은 분지화 유닛으로서 작용한다. 일부 관점에서, B는 엡실론-아미노, 감마-카르복실산 또는 베타-카르복실산 작용기가 각각 B를 LU의 잔여부와 상호연결하는 L- 또는 D-입체구조의 리신, 글루탐산 또는 아스파르트산 모이어티이다.
본원에서 사용된 "절단가능 유닛"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 링커 유닛 내의 반응성 부위를 제공하는 유기 모이어티를 말하고, 과다-증식성 세포 또는 과다-자극된 세포와 같은 비정상 세포 내에 또는 이의 주변에서 상기 부위에 대한 반응성이 더 크고, 일부 관점에서는 이들 위치에서 전형적으로 부위에 존재하지 않거나 비정상 세포의 부위로부터 멀어진 정상 세포와 대비하여 더 많은 양의 효소적 또는 비-효소 활성으로 인해, 링커 유닛의 반응성 부위 상의 상기 작용이 상기 링커 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출된 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체에 대한 비정상 세포의 우선적 노출을 유도한다. NAMPTi 또는 이의 유도체의 방출로부터의 노출은 상기 절단가능 유닛을 갖는 링커 유닛 상의 효소적 또는 비-효소적 작용에 의해 개시된다. 본 발명의 일부 관점에서, 절단가능 유닛 또는 이의 성분 (W 또는 W')은 효소 (예로, W 또는 W'가 효소 기질을 제공함)에 의해 절단가능한 반응성 부위를 함유하며, 이의 활성 또는 밀도는 과다-증식성, 면역-자극성 또는 기타 비정상 세포 내에 또는 이의 주변에 정상 세포 또는 비정상 세포 부위로부터 떨어진 정상 세포 부근과 비교하여 더 높다. 본 발명의 일부 관점에서, 절단가능 유닛은 프로테아제의 기질이고, 일부 관점에서는 조절성 프로테아제 또는 가수분해제 또는 글리코시다제이고, 상기 프로테아제, 가수분해 효소 또는 글리코시다제는 표적화된 세포에서 세포내 위치한다 (예로, 절단가능 유닛의 반응성 부위는 각각 프로테아제, 가수분해 효소 또는 글리코시다제에 의해 절단가능한 펩티드 결합 또는 글리코시드 결합임). 이러한 관점에서, 절단가능 유닛의 펩티드 또는 글리코시드 결합은 혈청 프로테아제, 가수분해 효소 또는 글리코시다제와 비교하여 세포내 조절성 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제에 의해 선택적으로 절단될 수 있다.
다른 관점에서, 절단가능 유닛은 리간드 약물 컨쥬게이트의 리간드 유닛에 의해 표적화된 비정상 세포 내에 또는 이의 주변 환경에서, 비정상 세포가 전형적으로 존재하지 않거나 표적화된 세포의 부위로부터 먼 정상 세포의 환경과 비교하여 더욱 잘 작동할 수 있는 다른 기작 (예로, 비-효소적)에 의해 절단가능한 반응성 부위를 포함한다. 일부 이들 관점에서, 반응성 부위는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물이 표적화된 비정상 세포 내로 세포성 내재화 이후에 효소적 또는 비-효소적으로 더 잘 작동된다.
대안적으로, W는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 내로 도입될 때, 비정상 세포 내로 상기 조성물의 화합물의 우선적인 내재화 시 라이소자임의 산성 환경에 민감하거나, 비정상 세포가 보통 존재하지 않는 정상 세포의 환경과 비교하여 이러한 세포 내에 또는 주변에서 더 큰 환원성 환경에 민감한 작용기를 제공하여, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 D의 방출이 정상 세포와 비교하여 비정상 세포를 상기 방출된 화합물에 노출시킨다.
절단가능한 결합을 제공하는 작용기는 예로서 이에 한정되지 않고도, (a) 정상 세포와 비교하여 비정상 세포의 더 큰 환원성 조건 또는 비정상 세포가 경험하는 저산소 조건 하에 생산된 과다한 글루타치온에 민감한 디설파이드 결합을 형성하는 설프히드릴기, (b) 비정상 세포 내에 상기 절단가능한 결합을 갖는 링커 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 선택적 내재화 시 정상 세포 내로의 내재화와 비교하여 라이소자임의 산성 조건에 민감한 시프 (Schiff) 염기 또는 히드라존 작용기를 형성하는 알데히드, 케톤 또는 히드라진기, (c) 펩티드 결합에서와 같이 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산되거나 분비되는 프로테아제에 의해 또는 표적화된 세포 내의 조절성 프로테아제에 의한 효소적 절단에 민감한 아미드 결합을 형성하는 카르복실 또는 아미노기, 및 (d) 특정 우레아 또는 카바메이트기를 형성하는 아미노 또는 히드록실기, 또는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산되거나 분비되는 가수분해제 또는 에스테라제에 의한 효소적 절단에 민감한 에스테르 또는 카보네이트기를 형성하는 카르복실 또는 히드록실기를 포함한다.
절단가능한 결합을 제공하는 또 다른 작용기는 때로 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산될 수 있는 글리코시드의 기질인 글리코시드 결합을 갖는 당 또는 탄수화물에서 발견된다. 대안적으로, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 방출하도록 링커 유닛의 프로세싱에 필요한 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제 효소는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산될 필요가 없고, 단 프로세싱 효소가 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 조기 방출로부터 원치않는 부작용을 유발시킬 정도로 정상 세포에 의해 배출되지 않는다. 다른 경우에, 필요한 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제 효소가 배출될 수 있지만, 약물의 바람직하지 않은 조기 방출을 피하기 위해, 본 발명의 일부 관점은 전형적으로 프로세싱 효소가 비정상 세포의 부근에서 배출되고, 비정상 세포에 의해 초래된 비정상 환경에 반응하여 비정상 세포 또는 인근의 정상 세포에 의해 생성되는지 상관없이 상기 환경에 남아있도록 요구한다. 이러한 관점에서, 펩티드 절단가능 유닛으로서 W 또는 W가 식 -Y(W')를 갖는 글루쿠로니드 유닛의 W'은 자유롭게 순환하는 효소와 대비하여 비정상 세포에서 또는 이의 환경 내에서 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제에 의해 우선적으로 작용하도록 선택된다. 이러한 경우, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물은 정상 세포 부근에서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 방출하기 어렵고, 효소가 세포내 생성되지만 이러한 세포는 상기 화합물의 진입에 필요한 표적화된 모이어티를 전시하거나 충분한 수의 상기 표적화된 모이어티를 갖기 어렵기 때문에 내재화된 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물에 의해 작용하도록 의도된 효소를 배출하지 않는 정상 세포 내에 임의의 감지할 정도로 내재화될 수 없다.
일부 관점에서, W는 아미노산을 포함하는 펩티드 절단가능 유닛이거나 비정상 세포 내에 존재하는 프로테아제 또는 이들 비정상 세포의 환경에 국한된 프로테아제에 대한 기질을 제공하는 아미노산의 하나 이상의 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 따라서, W는 자가-희생 스페이서 유닛 Y의 자가-희생 모이어티와의 아미드 결합을 통해 링커 유닛 내로 도입된 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드, 헥사펩티드, 헵타펩티드, 옥타펩티드, 노나 펩티드, 데카펩티드, 도데카펩티드 또는 운데카펩티드 모이어티를 포함하거나 이로 구성될 수 있고, 여기서 상기 모이어티는 상기 프로테아제의 인식 서열을 제공한다. 다른 관점에서, W는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, 식 중 W'는 글루쿠로니드의 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)의 자가-희생 모이어티에 글리코시드 결합에 의해 부착된 탄수화물 모이어티 (Su)이고, 비정상 세포에 의해 우선적으로 생성된 글리코시다제에 의해 절단가능하거나 상기 스페이서 유닛 및 탄수화물 모이어티를 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물이 비정상 세포 상에서 표적화된 모이어티의 존재로 인해 선택적인 진입을 하는 세포에서 발견되는 선택적으로 치환된 헤테로원자 (E')를 통해 이루어진다.
본원에서 사용된 "스페이서 유닛"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, NAMPT 약물 유닛 (D)에 공유 결합된 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛 내의 이차 링커 (LO) 내의 모이어티 또는 D와 공유 결합된 또 다른 이러한 모이어티 (Y')를 말하고, 일부 관점에서 스페이서 유닛 (Y)은 또한 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 b가 0이라면 첫 번째 선택적 스트레처 유닛 (A)에, 또는 이들 식 중 어느 하나에서 아래 첨자 b가 1이라면 분지화 유닛 (B)에, 또는 A 또는 B가 부재하면 (예로, 아래 첨자 a 및 b가 둘 다 0임) 두 번째 선택적 스트레처 유닛 (AO)에, 또는 다른 이들 링커 유닛 성분이 존재하지 않으면 AR에 공유 결합된다. 다른 관점에서, Y는 W 및 D 또는 W가 펩티드 절단가능 유닛일 때와 같이 D에 결합되는 또 다른 스페이서 유닛 (Y')에 공유 결합된다. 식 1, 식 2 또는 식 I에서 Yy의 각각의 Y는 독립적으로 자가-희생이 가능할 수 있는 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기, 비-자가-희생 스페이서 유닛 및 자가-희생 스페이서 유닛으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 화학식 중 하나의 W가 펩티드 절단가능 유닛일 때, W에 결합된 Y는 자가-희생 스페이서 유닛일 수 있고, W가 식 -Y(W')의 글루쿠로니드 유닛일 때, 다음으로 W'에 결합된 Y는 W' 내의 글리코시드 결합의 절단 이후에 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D가 방출될 수 있도록 자가-희생 스페이서 유닛이 되도록 요구된다.
전형적으로, 하나의 입체구조에서 W, Yy 및 D는 Yy에 결합된 D와 함께 선형으로 배열되고, 식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y는 1 또는 2이므로, W 상의 상기 프로테아제 작용은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시시킨다. 아래 첨자 y가 2일 때, 다음으로 W의 프로테아제 절단은 NAMPT 저해가 자체적으로 가능한 -Y-Y'-D를 방출하거나, 상기 방출된 모이어티의 Y가 자가-희생 스페이서 유닛이므로 이후에 NAMPT 저해가 역시 가능할 수 있는 Y'-D가 방출된다. 마지막으로, 둘 다의 스페이서 유닛 (Y 및 Y')은 자가-희생이 가능하여 W의 프로테아제 절단으로 -Y-Y'-D를 방출하고 이후에 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하는 순차적인 자가-희생 과정이 이어진다.
전형적으로 또 다른 입체 구조에서, 리간드 약물 컨쥬게이트는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛을 이차 링커 (LO) 내에 포함하고, 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 글루쿠로니드 유닛의 W' 및 D 또는 -Y'-D은 Y에 공유 결합되고, Y는 자가-희생 스페이서 유닛이거나 Y 및 Y'는 각각 글루쿠로니드 유닛 상의 글리코시다제 작용 시 자가-희생 가능하고, 다시 Y는 A, B, AO 또는 LR에 A, B 및 AO의 존재 또는 부재에 따라 역시 결합하므로, W'은 LO의 잔여부에 직각이 된다. 이전과 같이, 글리코시다제 작용은 Y의 자가-희생으로 이어져서 D 또는 -Y'-D를 방출하고, 후자의 경우에 Y'이 자가-희생 가능할 때 D는 궁극적으로 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 방출되거나, D는 Y' 또는 이의 단편이 보유되어 치료 효과를 발휘하는 NAMPTi 화합물의 유도체로서 방출된다. 어느 하나의 입체구조에서, Yy는 효소적 작용을 통해 상기 절단이 수행 될 때 발생할 수 있는 W/W '의 절단을 방해할 상기 유닛으로부터의 입체적 상호작용을 피하기 위해 펩티드 절단가능 유닛 또는 글루쿠로니드의 절단 부위를 D로부터 분리하는 작용을 할 수 있다.
전형적으로, NAMPT 약물 유닛 (D)에 결합된 스페이서 유닛은 본원에서 정의된 바와 같은 자가-희생 모이어티를 포함하거나 이로 구성되고, 상기 모이어티는 자가-희생 스페이서 유닛을 정의하고 절단가능 유닛 (W)와 공유 결합되어, 절단가능 유닛의 효소적 프로세싱은 자가-파괴를 위한 자가-희생 모이어티를 활성화시키고 이로써 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다. 일부 관점에서, W가 아미드 (또는 아닐리드) 작용기를 통해 펩티드 절단가능 유닛일 때, Y의 자가-희생 모이어티는 W에 공유 결합된다.
자가-희생 스페이서 유닛은 펩티드 절단가능 유닛으로서 W에 공유 결합되고, 아래 첨자 y가 2인 이들 관점에서, 상기 자가-희생 스페이서는 LU에 부착된 NAMPT 약물 유닛 성분으로부터의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기를 통해 D에 공유 결합되어 Yy는 -Y-Y'-이고, 식 중 Y는 자가-희생 스페이서이고, Y'는 선택적으로 치환된 작용기이다. 아래 첨자 y가 1인 다른 이러한 관점에서, NAMPT 약물 유닛 성분의 선택적으로 치환된 헤테로원자는 스페이서 유닛의 자가-희생 모이어티에 직접 부착된다. 어느 하나의 관점에서, 선택적으로 치환된 헤테로원자는 헤드 기 성분이 아닌 NAMPTi 약물 유닛의 성분에 의해 제공되고, 이는 NAMPT 약물 유닛이 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출될 때 니코틴아미드 헤테로고리에 의해 점유되는 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있다. 아래 첨자 y가 1인 일부 이러한 관점에서, Y'를 대체하는 NAMPT 약물 유닛 성분의 헤테로원자는 때로 Xa로 지정되고, Xa는 O 또는 S이고, 일부의 경우에 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공된다. Y'가 선택적으로 치환된 작용기인 다른 관점에서, NAMPT 약물 유닛 성분에 의해 제공되는 상기 기를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로원자는 때로 선택적으로 치환된 NH, O 또는 S이다. 상기 관점 중 어느 하나에서, Yy는 NAMPT 약물 유닛 (D)에 결합되어, 펩티드 절단가능 유닛으로서 W 및 자가-희생 스페이서 유닛으로서 Y의 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티를 다함께 결합시키는 아미드 또는 아닐리드 작용기 상의 효소적 작용에 의해 개시되는 Y의 자가-희생 모이어티의 자발적인 자가-파괴는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 방출을 개시시키고, 이는 일부 관점에서 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN을 가지고, 식 중 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물 또는 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같다.
다른 이들 관점에서, 자가-희생 스페이서 유닛은 또한 또 다른 자가-희생 스페이서 유닛을 통해 D에 공유 결합되어 Yy는 -Y-Y'-이고, 식 중 Y는 첫 번째 자가-희생 스페이서이고, Y'은 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛이며, 일부 관점에서 때로 Xb라고 지칭되는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함한다. 일부 이들 관점에서, Xb는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 (TN) 유닛에 의해 제공된다. 어느 하나의 경우에, Yy는 NAMPT 약물 유닛 (D)에 결합되어 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛 Y의 아미드 또는 아닐리드 작용기 상의 효소적 작용에 의해 개시된 자발적인 자가-파괴가 Y'-D를 방출시키고, 이는 다음으로 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로 분해시킨다. 일부 관점에서, 결과로 생성된 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체는 식 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 갖고, 식 중 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물 또는 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같다.
다른 관점에서, Yy에서 자가-희생 스페이서 유닛 Y의 자가-희생 모이어티는 글리코시드 결합을 통해 글루쿠로니드의 W'에 부착되어, 상기 결합의 상기 절단은 Y'-D 또는 D의 방출을 개시하여 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 제공한다. 이전과 같이 Y'는 아래 첨자 y가 2일 때 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛일 수 있거나, y가 1일 때 NAMPT 약물 유닛의 성분의 때로 Xa라고 지칭되는 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환될 수 있다. 아래 첨자 y가 2인 다른 관점에서, Y'는 NAMPT 약물 유닛의 성분에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 때로 Xb라고 지칭된다. 일부 관점에서, 상기 작용기는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물로부터 방출 시 자발적인 분해가 가능할 때 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛으로서 작용한다. Xa 또는 Xb 가 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN)에 의해 제공될 때, 궁극적으로 방출된 화합물은 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN 또는 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 각각 갖고, 식 중 전형적으로 Xa는 O 또는 S이고, Xb는 선택적으로 치환된 NH, O 또는 S이고 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물 또는 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 "자가-희생 모이어티"는 스페이서 유닛 (Y) 내의 이중기능성 모이어티를 말하고, 여기서 자가-희생 모이어티는 허용되는 경우 선택적으로 치환된 공유된 헤테로원자 또는 작용기를 통해 D에 공유 결합되고, W가 펩티드 절단가능 유닛일 때 허용되는 경우 선택적으로 치환된 공유된 또 다른 헤테로원자 (J')를 통해 W의 펩티드에 또는 W가 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛일 때 W'의 탄수화물 모이어티 (Su)에 결합된 글리코시드 헤테로원자 (E')에도 역시 공유 결합되어, 달리 활성화되지 않더라도 자가-희생 모이어티는 이들 약물 링커 성분을 정상적으로 안정한 삼분된 분자 내에 도입한다.
활성화 시 펩티드 절단가능 유닛 W과의 공유 결합 또는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛에서 W'의 글리코시드 결합은 절단되어, 아래 첨자 y가 1 또는 2일 때 D 또는 -Y'-D는 각각 이의 자가-희생 스페이서 유닛의 자가-희생 모이어티의 자가- 파괴에 의해 삼분된 분자로부터 자발적으로 분리되고, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 방출을 유도한다. 아래 첨자 y가 1인 일부 관점에서, Y'은 Xb라고 지칭되는 선택적으로 치환된 헤테로원자에 의해 치환되어, 컨쥬게이트로부터 방출된 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체는 약물 유닛이 테일 (TN) 유닛을 통해 컨쥬게이션된 때 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN을 갖는다. 다른 관점에서, 아래 첨자 y가 2일 때 Y'은 Xa라고 지칭되는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 상기 작용기가 자발적인 분해도 역시 가능하면 상기 분해 시 약물 유닛이 테일 (TN) 유닛을 통해 컨쥬게이션된 때 식 Xb-TN-IN-DA-HN을 갖는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 제공하는 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛이 된다. 어느 하나의 이들 관점에서, Y 또는 Y 및 Y'의 자가-파괴는 일부 경우에 NAMPT 약물 유닛 (D) 및 자가-희생 모이어티가 Y'-D 또는 D에 결합된 스페이서 유닛을 갖는 링커 유닛을 포함하는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 세포성 내재화 이후에 일어난다.
W가 펩티드 절단가능 유닛인 일부 관점에서, Y'-D 또는 D 및 W에 결합된 Y의 선택적으로 치환된 헤테로원자 J' 사이에 개입한 자가-희생 스페이서 유닛의 성분 또는 W가 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고 Y'-D 또는 D 및 W'에서 선택적으로 치환된 헤테로원자 E' 사이의 자가-희생 스페이서 유닛의 성분은 선택적으로 치환된 -C6-C24 아릴렌-C(R8)(R9)-, -C5-C24 헤테로아릴렌-C(R8)(R9)-, -C6-C24 아릴렌-C(R8)=C(R9)- 또는 -C5-C24 헤테로아릴렌- C(R8)=C(R9)-을 갖고, 식 중 R8 및 R9는 본 발명의 구현예에 의해 기술된 바와 같고, 전형적으로 C6-C10 아릴렌-CH2- 또는 C5-C10 헤테로아릴렌-CH2-이고, (헤테로)아릴렌은 선택적으로 치환되고, 자가-희생 모이어티 스페이서 유닛의 성분은 단편화를 거쳐서 1,4 또는 1,6-제거에 의해 이미노-퀴논 메티드 또는 관련된 구조를 형성할 수 있으며, 동시에 J' 및 W 사이의 프로테아제 절단가능한 결합의 절단 시 또는 W'의 글리코시다제 절단가능한 결합의 절단 시 D 또는 Y'-D의 방출이 시행된다. 일부 관점에서, J'에 결합된 전술한 성분을 갖는 자가-희생 스페이서 유닛은 선택적으로 치환된 p-아미노벤질 알코올 (PAB) 모이어티, 오르토 또는 파라-아미노벤질 아세탈 또는 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체와 같은 PAB기 (예로, PAB-유형)와 전자적으로 유사한 다른 방향족 화합물 (예로, Hay et al., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 2237 참조) 또는 p-아미노벤질 알코올 (PAB) 모이어티의 페닐기가 헤테로아릴렌으로 치환된 것으로 예시될 수 있다.
이론에 구애됨이 없이도, 링커 유닛에 도입된 자가-희생 스페이서 유닛의 PAB 또는 PAB-유형 모이어티의 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기의 방향족 탄소는 J'에 의해 치환되고, J'의 전자-공여 헤테로원자는 W의 절단 부위에 부착되어 상기 헤테로원자의 전자-공여 능력은 약화된다 (예로, EDG 능력은 자가-희생 스페이서 유닛의 자가-희생 모이어티의 링커 유닛 내에 도입에 의해 차단됨). 헤테로(아릴렌)의 다른 치환기는 NAMPT 약물 유닛 (D)에 결합된 선택적으로 치환된 두 번째 작용기 또는 헤테로원자 또는 두 번째 스페이서 유닛 (Y')에 부착된 벤질 탄소이며, 벤질 탄소는 중심 아릴렌 또는 헤테로아릴렌의 또 다른 방향족 탄소 원자에 부착되고, 약화된 전자-공여 헤테로원자를 보유하는 방향족 탄소는 상기 벤질 탄소에 인접하고 (예로, 1,2-관계) 또는 두 개의 추가적인 위치는 이로부터 제거된다 (예로, 1,4-관계). 기능화된 EDG 헤테로원자는 W의 절단 부위의 프로세싱 시 차단된 헤테로원자의 전자-공여 능력이 회복되어 -D 또는 -Y'-D를 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 방출하도록 1,4- 또는 1,6-제거를 개시하도록 선택되거나, Y'-D가 방출될 때 상기 화합물이 NAMPT 저해를 통해 치료 효과를 발휘가능할 수 있거나, Y'의 후속적인 자가-희생이 치료 효과를 유도하기 위하여 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 제공하는데 필요할 수 있다. 대표적인 자가-희생 모이어티 및 이러한 자가-희생 모이어티를 갖는 자가-희생 스페이서 유닛은 본 발명의 구현 예에 의해 예시된다.
본원에서 사용된 "메틸렌 카바메이트 유닛"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 자가-희생 가능한 유기 모이어티를 말하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛 내에서 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛 및 약물 유닛 사이에 개입하고, 이와 같이 대표적인 두 번째 스페이서 유닛이다.
약물 유닛에 결합된 메틸렌 카바메이트 (MAC) 유닛:
Figure pct00012
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 III로 나타내고, 식 중 물결선은 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)에 메틸렌 카바메이트 유닛의 공유 결합을 나타내며; D는 메틸렌 카바메이트 유닛에 도입된 작용기 (예로, 히드록실, 티올, 아미드 또는 아민 작용기)를 갖는 약물 유닛이고; T*는 산소, 황 또는 질소 (예로, 선택적으로 치환된 -NH-)를 포함하는 상기 작용기로부터의 헤테로원자이고 때로 Xb라고 지칭되며, 이는 NAMPT 약물 유닛의 성분에 의해 제공되고; R51, R52 및 R53은 본 발명의 구현예에 의해 예시된다. MAC 유닛을 포함하는 링커 유닛이 절단되면, 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛 (Y')으로서 상기 MAC 유닛에 결합된 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)은 단편화를 거쳐 식 III의 -Y'-D를 방출한다. 이어서, MAC 유닛은 자발적으로 분해되어 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하며, 이의 가정된 기작은 본 발명의 구현예에 의해 나타낸다. NAMPT 약물 유닛이 이의 NAMPT (TN) 테일 유닛의 Xb를 통해 컨쥬게이션될 때, 상기 화합물 또는 이의 유도체는 식 Xb-TN-IN-DA-HN을 갖고, 식 중 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물 또는 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "NAMPTi 화합물"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 세포내 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제 (NAMPT)의 억제에 의해 치료 효과를 발휘할 수 있는 화합물을 말하고, 이는 동종이량체로서의 이의 활성 형태로 존재한다. NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체는 전형적으로 단량체의 아미노산 서열이 서로 역평행하게 배열된 NAMPT 이량체의 두 개 단량체 사이의 경계면에서 좁은 통로 (15 X 6 옹스트롬)에 결합하고, 전형적으로 네 개의 성분으로 나뉜다: 주어진 순서로 배열된 NAMPT 헤드 유닛 (HN), 공여체-수여체 유닛 (DA), 상호연결 유닛 (IN) 및 테일 유닛 (TN). 일부 관점에서, NAMPTi 화합물은 NAMPT 약물 유닛으로서의 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물 내로의 도입을 위한 컨쥬게이션 핸들로서 작용할 수 있는 NAMPT 테일 유닛 내의 작용기를 갖거나 이를 갖도록 유도체화된다. 다른 관점에서, 상기 테일 유닛을 갖는 NAMPTi 화합물 전구체는 먼저 상기 작용기를 통해 컨쥬게이션되어 중간체 약물 링커 화합물을 형성한 다음 약물 링커 화합물 내의 NAMPT 약물 유닛로 형성될 중간체의 전구 약물 유닛을 고안한다.
본 발명을 실시하는데 유용하거나 적용하기에 적합한 NAMPTi 화합물은 Roulston, A. and Shore, GC (2016) "New Strategies to maximize therapeutic opportunities for NAMPT inhibitors in oncology" Mol. Cell. Oncol. 3(1): e1052180; Sampath, D. eta l. (2015) "Inhibition of nicotinamide phosphoribosyl-transferase (NAMPT) as a therapeutic strategy Pharmacol Ther. 151: 16-31; Zak, M. et al. (2015) "Identification of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) transferase inhibitors with no evidence of CYP3A4 time-dependent inhibition and improved aqueous solubility" Bioorg. Med. Chem. Lett. 25: 529-541; Giannetti, A.M. et al. (2014) "Fragment-based identification of amides derived from trans-2-(pyridin-3-yl)cyclopropanecarboxylic acid as potent inhibitors of human nicotinamide phospho-ribosyltransferase (NAMPT)" J. Med. Chem. 57: 770-792; Christensen, M.K. et al. (2013) "Nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors, design, preparation, and structure-activity relationships" J. Med. Chem. 56: 9071-9088; Dragovich, P.S. et al. "Fragment-based design of 3-aminopyridine-derived amides as potent inhibitors of human nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)" Bioorg. Med. Chem. Lett. 24: 954-962; Zheng, X. (2013) "Structure-based discovery of novel amide-containing nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors" J. Med. Chem. 56: 6413-6433; Galli, U. et al. (2013) ?edicinal chemistry of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors" J. Med. Chem. 56: 6279-6296; Gunzner-Toste, J. et al. (2013) "Discovery of potent and efficacious urea-containing nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors with reduced CYP2C9 inhibition properties" Bioorg. Med. Chem. Lett. 23: 3531-3538; You, H. et al. (2011) "Design, synthesis and X-ray crystallographic study of NAmPRTase inhibitors as anti-cancer agents" Eur. J. Med. Chem. 46: 1153-1164; Lockman, J.W. et al. (2010) "Analogues of 4-[(7-bromo-2-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-6-yl)methylprop-2-ynylamino]-N-(3-pyridylmethyl)benzamide (CB-30865) as potent inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)" J. Med. Chem. 53: 8734-8746; Colombano, G. et al. "A novel potent nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitor synthesized by click chemistry" J. Med. Chem. 53: 616-623; Galli, U. et al. (2008) "Synthesis and biological evaluation of isosteric analogues of FK866, an inhibitor of NAD salvage" ChemMedChem 3: 771-779에 기술된 화합물들을 포함하고, 이의 구조는 본원에 참고문헌으로 통합되며, 이중 일부는 예기치 않게 이미 리간드 약물 컨쥬게이트의 약물 유닛으로서의 컨쥬게이션을 허용하도록 링커 유닛으로 부착에 적합한 작용기를 갖는 것으로 밝혀져 있거나, NAMPTi 화합물의 기존의 테일 유닛에 필수 치환기의 부가에 의해 또는 테일 유닛 전체를 구조적으로 상이한 테일 유닛으로 대체에 의해 이러한 컨쥬게이션용 핸들을 도입하도록 변형될 수 있다.
일부 이들 관점에서, 공지된 NAMPTi 화합물은 링커 유닛에의 부착을 허용하도록 유도체화되어서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 D 방출은 공지된 NAMPTi 화합물의 유도체의 형태로일 것이고, 이는 상기 출판물 목록에 기술된 화합물을 포함한다. 다른 관점에서, 유도체화된 NAMPTi 화합물은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 Y'-D 모이어티의 방출로 인해 원하는 작용 부위에 처음에 선택적으로 전달되고, 이는 원하는 치료 효과를 단독으로 발휘할 수 있거나, Y'-D가 자체적으로 NAMPT의 저해제로서 생물학적 활성을 가지면 D와 조합하여 발휘할 수 있고, 이후에 모체 NAMPTi 화합물을 생성하기 위해 분해될 수 있다. 이러한 관점에서, NAMPTi 화합물의 유도체화는 본원에서 기술된 바와 같이 NAMPT 테일 유닛에 전형적으로 존재하지만, 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체에서 니코틴아미드 헤테로고리에 의해 점유된 부위에의 결합을 책임지는 헤드 기가 아닌 다른 성분에 발생할 수 있다.
본원에서 사용된 "NAMPT 약물 유닛"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛에 공유 결합된 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 성분을 말하고, 링거 유닛 상의 효소적 또는 비-효소적 작용 시 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물로부터 방출된다. 일부 관점에서, NAMPT 약물 유닛은 약물 유닛으로서 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물 내에 도입된 모체 NAMPTi 화합물로서 방출된다. 다른 관점에서, 방출 된 NAMPT 약물 유닛은 링커 유닛의 단편을 보유하여, 유도체화된 NAMPTi 화합물이 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛 상의 효소적 또는 비-효소적 작용으로부터 유도된다. 상기 유도체화된 NAMPTi 화합물은 NAMPT를 억제함으로써 자체적으로 치료 효과를 발휘할 수 있고/거나 효소적 또는 비-효소적 작용(들)을 추가로 거쳐서 최종적으로 모체 NAMPTi 화합물을 방출할 수 있다.
본원에서 사용된 "NAMPT 헤드 유닛"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 성분 또는 상기 화합물에 공유 결합하거나 이의 공여체 수여체 유닛을 도입하는 상기 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 성분을 말하고, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN)로의 효소적 전환 이전에 니코틴아미드 헤테로고리에 의해 정상적으로 점유되는 NAMPT의 결합 부위와 상호작용할 수 있고, 전형적으로는 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C8-C24 헤테로사이클릴이고, 둘 다는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함한다. NAMPT 헤드 (HN) 유닛이 공여체 수여체 (DA) 유닛의 일부를 도입하는 이들 관점에서, 이러한 도입은 DA 유닛이 이와 재고리화되는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템의 형태를 취하여, 부분적 또는 완전한 방향족 융합된 고리 시스템을 갖는 HN-DA 유닛를 정의한다. 전형적으로, 이러한 경우에 HN이 선택적으로 치환된 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템일 때, DA의 상기 고리 시스템으로 재고리화는 부분적 또는 완전한 방향족 6,5- 또는 6,6-융합된 고리 시스템의 형태로 HN-DA를 제공한다.
일부 관점에서, HN 유닛은 이들 단량체가 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체를 형성할 때 NAMPT의 하나의 단량체 상의 Phe 193 및/또는 나머지 단량체의 Tyr 18'과 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는다. 상기 상호작용은 전형적으로 이들 두 개의 아미노산 잔기의 방향족 측쇄 중 하나 또는 둘 다와 π-π 오프셋 스태킹 상호작용에 의해 발생한다. 질소-함유 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴은 전형적으로 약한 염기성이거나 정상적인 생리 조건 하에서 하전되어 남아있다. 따라서, HN 유닛은 전형적으로 pKa가 약 -2 내지 약 7의 범위를 갖고 본원에 기술된 바와 같이 피리딘 모방체를 포함한다. 이들 및 다른 HN 유닛은 본 발명의 구현예에 의해 추가로 설명된다.
본원에서 사용된 "피리딘 모방체"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 해당 유닛의 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C8-C24 헤테로사이클릴이 약 -2 내지 약 7 사이 범위의 pKa를 갖고 따라서 약한 염기성인 NAMPT 헤드 유닛 (HN)을 말하고, 니코틴아미드의 피리딘 모이어티에 의해 결합된 것을 포함하여 상호작용에 의해 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 니코틴아미드 결합 부위와 상호작용할 수 있다. HN 유닛으로서 피리딘 모방체는 선택적으로 치환되고/거나 적절한 경우 선택적으로 치환된 C5 아릴 또는 C6 헤테로(아릴)에 선택적으로 융합된 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하고, 여기서 피리디닐은 상기 모이어티의 골격 방향족 탄소 원자에 의해 공여체 수여체 (DA) 유닛에 부착된다. 일부 관점에서, 상기 유닛은 선택적으로 피리딘 모방체에 재고리화되고, 이는 전형적으로 방향족 6-원 질소-함유 고리 시스템을 DA의 헤테로원자를 통해 또는 HN 및 DA 사이에 도입된 선택적으로 치환된 산소, 황 또는 질소 헤테로원자를 통해 상기 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자에서 포함한다. 상기 정식 고리화의 결과로서 어느 경우에 공여체 수여체 (DA) 유닛의 일부는 전형적으로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로방향족 고리 시스템 또는 선택적으로 치환된 6-원 비-방향족 고리 시스템의 형태로 HN 내로 도입되어, 전형적으로 선택적으로 치환된, 완전한 방향족 6,5-융합된 고리 시스템 또는 부분적 방향족 6,6-융합된 고리 시스템을 갖는 HN-DA를 정의한다. 이들 경우에, 해당 정식 고리화를 위해 도입되는 선택적으로 치환된 헤테로원자는 -NR-을 포함하고, 식 중 R은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 및 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴, S(=O)0-2 및 -O-이다. 다른 관점에서, 상기 유닛은 선택적으로 피리딘 모방체에 재고리화되고, 이는 전형적으로 선택적으로 치환된 6-원 질소-함유 방향족 고리 시스템을 HN 및 DA 사이에 도입된 선택적으로 치환된 메틸렌을 통해 상기 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자에서 포함한다. 상기 정식 고리화는 또한 HN 내로의 공여체 수여체 (DA) 유닛의 부분적 도입을 유도하지만, 전형적으로 선택적으로 치환된 비-방향족 5-원 고리 시스템의 형태로 시행하여, 전형적으로 선택적으로 치환된, 부분적 방향족 6,5-융합된 고리 시스템을 갖는 HN-DA 모이어티를 정의한다. 이들 및 다른 피리딘 모방체는 본 발명의 구현예에 의해 추가로 기술된다.
본원에서 사용된 "NAMPT 공여체 수여체 유닛"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 또는 상기 화합물 또는 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 성분을 말하고, 이는 상기 화합물의 헤드 유닛 (HN) 내에 적어도 부분적으로 도입되고, 또한 상호연결 유닛 (IN)에도 결합된다. 고리화에 의한 상기 도입이 있거나 없는 TN 및 DA의 조합은 식 HN-DA으로 나타낸다. 공여체 수여체 (DA) 유닛은 선택적으로 치환된 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기를 포함하고, 상기 작용기의 헤테로원자는 HN에 부착되거나 DA는 상기 작용기를 포함하는 유기 모이어티이고, 상기 유기 모이어티의 탄소 원자가 HN에 공유 결합되고, 일부 경우에 이는 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기가 부착되는 탄소 원자이다. 이들 관점에서, DA의 헤테로원자 또는 탄소 원자의 부착은 HN의 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번에서 또는 HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는4번에서의 골격 탄소 원자로이고, 둘 중 하나의 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소에 공여체 수여체 (DA) 유닛의 선택적 정식 재고리화는 DA의 헤테로원자를 통해 또는 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 도입된 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통해 이루어진다. 전형적으로, 상기 공식 고리화는 HN의 선택적으로 치환된 6-원 질소-함유 고리 시스템으로 이루어지고, 전형적으로 선택적으로 치환된, 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 6,5 또는 6,6-고리 시스템을 갖는 HN-DA 모이어티를 정의한다. 이들 관점 중 어느 하나에서 HN에 DA의 상기 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, HN에 DA의 상기 선택적 고리화는 전형적으로 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 이루어진다. HN에 DA의 공식 고리화의 임의의 상기 관점에서, 상기 공식 고리화는 상기 고리화 이전에 존재하는 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 실질적으로 보유하도록 일어난다.
일부 관점에서, 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기는 DA가 니코틴아미드 결합 부위에서 니코틴 아미드의 아미드 작용기와 동일한 상호작용 중 하나 이상과 상호작용할 수 있도록 선택적으로 치환된 아미드 작용기이거나 이를 포함하고, 따라서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 Ser 275와 상호작용할 수 있으며, 각각의 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는다. 상기 상호작용은 전형적으로 수소 결합을 통해 상기 아미노산 잔기의 히드록실 측쇄와 함께 발생하고/거나, Asp219, Ser241 및 Val242로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기와 수소 결합에 의해 직접적으로 또는 물 분자(들)의 매개를 수반하는 수소 결합 네트워크(들)를 통해 간접적으로 상호작용할 수 있다. 이들 및 다른 DA 유닛은 본 발명의 구현예에 의해 추가로 기술된다.
본원에서 사용되는 "아크릴아미드 공여체 수여체"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체 내의 또는 상기 화합물 또는 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 공여체 수여체 (DA) 유닛의 소집합을 말하고, 선택적으로 치환된 C2-C20 알케닐렌을 갖는데 이를 알케닐렌 모이어티로서 정의하는 하나의 sp2 탄소는 선택적으로 치환된 아미드 작용기의 카르보닐 탄소에 결합되고, 이의 질소 원자는 NAMPT 상호연결 (IN) 유닛에 부착 부위이고, 아미드 작용기와 먼 알케닐렌 모이어티의 또 다른 sp2 탄소는 상기 DA 유닛의 NAMPT 헤드 (HN) 유닛의 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템에 공유 결합 부위이다. 아크릴아미드 DA 유닛이 HN의 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자에 재고리화될 때, 이것은 전형적으로 해당 근접한 sp2 탄소 원자 및 인접한 탄소 원자 사이에 도입된, 선택적으로 치환된 산소, 황 또는 질소 헤테로원자를 통해 아미드 작용기에 근접하는 알케닐렌 모이어티의 sp2 탄소 원자를 통해 HN의 6-원 헤테로방향족 고리 시스템에 고리화되어, HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템에 융합된 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 정의한다. 상기 공여체 수여체 유닛의 생체동배체는 아크릴아미드 공여체 수여체 유닛의 정의에 포함되고, 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 경계면 내의 모체 구조의 아미드 작용기에 기인하는 다수의 상호작용을 유지시키면서 HN 및 IN 유닛을 함께 결합시킴으로써 상기 유형의 DA 유닛과 입체적으로 및 기능적으로 동등한 유기 모이어티이다.
본원에 사용된 "니코틴아미드 모방체"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체 또는 상기 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 HN-DA-를 말하고, 여기서 DA는 상기 화합물의 상호연결 유닛에 결합되고, HN는 피리딘 모방체이고, DA는 피리딘 모방체의 약한 염기성 골격 질소 원자 대비 3번 위치에 결합되고, 피리딘 모방체 및 DA의 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기는 이전에 기술된 바와 같이 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 니코틴아미드 결합 부위에서 니코틴아미드의 피리딘 및 아미드 작용기와 동일한 하나 이상의 상호작용으로 상호작용할 수 있다.
본원에서 사용된 "NAMPT 테일 유닛"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 또는 상기 화합물 또는 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 성분을 말하고, 이는 해당 화합물의 상호연결 (IN) 유닛에 결합되고, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체에서 NAMPT 테일 (TN) 유닛과의 결합 또는 NAMPT 약물 유닛으로서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 도입을 위해 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛과 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기를 제공한다. 이러한 목적을 위해, 일부 관점에서 TN은 전형적으로 선택적으로 치환된 아미노-알코올 잔기 또는 선택적으로 치환된 카르복실알코올 잔기이거나 이를 포함하고, 이의 아미노 질소 또는 카르보닐 탄소는 IN 또는 IN에 결합된 TN의 잔여부와 결합된다.
다른 관점에서, TN은 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자는 IN 또는 IN에 결합된 TN의 잔여부와 결합되고, 상기 원자는 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 재고리화가 되며, 둘 중 하나의 선택적 고리화는 식 IN-TN 내에 포함되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 부위 대비 위치 3 또는 4번에서 적어도 치환된다. 보다 다른 관점에서, TN은 아릴 또는 이아릴 모이어티, 적어도 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 치환된 방향족 고리이거나 이를 포함한다. 이들 관점에서, 아미노 알코올 또는 카르복실산-알코올 잔기의 히드록실 산소 원자 또는 벤즈아미드, 아릴 또는 이아릴 모이어티의 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기의 산소, 황 또는 질소 원자는 LO의 부재 또는 존재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 TN의 공유 결합의 부위이다. TN 아릴 모이어티는 C6-C24 아릴렌 또는 C5-C24 헤테로아릴렌 둘 중 하나를 갖는 모이어티를 포함하고, TN 이아릴 모이어티는 독립적으로 선택된 C6-C24 아릴렌 또는 C5-C24 헤테로아릴렌 또는 이의 조합을 갖는 모이어티를 포함한다. TN의 잔여부가 IN에 결합되는 임의의 상기 관점에서, 상기 잔여부는 전형적으로 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로고리 또는 이의 조합, 보다 전형적으로는 a C2-C7 헤테로알킬렌 또는 C5-C6 헤테로고리 또는 이의 조합이다. 이들 관점에서, C3-C20 헤테로고리 또는 C5-C6 헤테로고리는 전형적으로 포화되거나 부분적으로 불포화된다.
일부 관점에서, -IN-TN-은 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 Ile 309, Pro 307, Val 350, Ile 378 및 Ala 379에 의해 형성되는 수소성 크레프트 영역과의 하나 이상의 상호작용에 관여할 수 있고/거나 Tyr 188, Lys 189, Ala 379, Asn 377, Glu 376, Val 350, Arg 349 및 Pro 307로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, 각각의 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는다. 이들 및 다른 TN 유닛은 본 발명의 구현예에 의해 추가로 기술된다.
본원에서 사용된 "NAMPT 상호연결 유닛"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 또는 상기 화합물 또는 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 공여체 수여체 (DA) 및 테일 (TN) 유닛을 상호연결하는 성분을 말한다. 일부 관점에서, IN은 DA와 테일 유닛 사이의 영역에서 통로를 연결하는 소수성 아미노산 측쇄와의 반 데르 발스 상호작용을 하고, 테일 유닛이 전술한 하나 이상의 상호작용에 관여하여 NAMPTi 화합물을 이량체 경계면 내에 고정하도록 허용한다. 전형적으로, 상호연결 유닛의 길이는 또한, 해당 모이어티가 리간드 약물 컨쥬게이트 내의 NAMPTi 약물 유닛으로서 이의 컨쥬게이션을 위한 핸들로서 도입될 때 상기 NAMPT 동종이량체에 NAMPTi 화합물의 결합을 부당하게 방해하지 않고 일부 경우에 이를 증진하도록, 효소적으로 적격한 NAMPT 이량체에 NAMPTi 화합물의 결합 시 용매 접근가능한 공간으로 TN의 히드록실 또는 아미노 잔기 치환기의 돌출을 리간드 허용하도록 선택된다. 상기 목적을 위해, IN은 전형적으로 C1-C8 알킬렌, C6-C24 아릴렌 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 잔기를 가지거나 이를 포함하고, 여기서 HN-DA의 공유 결합 부위로부터 먼 소수성 잔기의 말단은 TN 유닛과 부착을 위해 선택적으로 기능화된다. 이러한 작용기는 -O-, -S(=O)1,2 및 -C(=O)-를 포함한다. 일부 관점에서, IN은 추가적으로 선택적으로 치환된 C2-C12 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C20 헤테로고리를 포함하고, 이는 일부 관점에 TN에 공유 결합을 위해 선택적으로 기능화된다. IN의 소수성 잔기가 두 개의 NAMPT 단량체 사이의 효소적으로 적격한 이량체 경계면에서 소수성 상호작용을 할 수 있더라도, 이러한 상호작용은 효소에 NAMPTi 화합물 또는 유도체의 결합에 유의미하게 기여할 수 없으며, 따라서 이들 상호작용을 위한 방출된 NAMPT 약물 유닛에서 IN의 능력은 선택사항으로 고려된다. IN 유닛은 본 발명의 구현예에 의해 추가로 기술된다.
본원에서 사용된 "세포독성 약물"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 과다-증식성 세포, 과다-활성화된 면역 세포 또는 다른 비정상 세포에 미치는 항-생존 효과를 발휘하는 리간드 약물 컨쥬게이트로부터 유래된 화합물 또는 대사물을 말한다. 일부 관점에서, 세포독성 약물은 이들 세포에 직접적으로 또는 과다-증식성 또는 다른 비정상 또는 원치않는 세포의 생존 및/또는 성장을 지지하는 비정상 혈관 상에 작용함으로써 간접적으로 작용하거나, 세포독성 약물은 과다-활성화된 면역 세포를 침윤하는 부위 내에 작용한다. 전형적으로, 세포 독성 약물에 의해 작용되는 비정상 또는 원치않는 세포는 포유도물 세포, 보다 전형적으로는 인간 세포이다. 세포독성 약물의 세포독성 활성은 유효 농도, 전형적으로 단위 부피 당 몰 량인 IC50으로서 표현될 수 있고, 이는 시험관내 세포 모델 시스템에서 암 세포의 절반이 세포독성 제제에 노출된 상태에서 생존하는 값이다. 따라서, IC50 값은 모델에 따라 다르다. 전형적으로, LDC 내로 도입된 세포독성 제제는 과다-증식성 세포를 포함하는 시험관내 세포 모델에서 100 nM 내지 0.1 pM 또는 보다 전형적으로 약 10 nM 내지 1 pM 사이의 IC50 값을 가질 것이다. 매우 독성이 강한 세포독성 약물은 전형적으로 이러한 모델에서 약 100 pM 이하의 IC50 값을 갖는다. MDR 표현형을 갖는 비정상 화합물에서 세포독성 또는 세포증식억제 약물에 대한 저항성을 역전시키는 화합물들이 자체적으로는 세포독성이 없더라도, 이들은 때로 세포증식억제 약물과 같이 세포독성 약물로서 포함되는 데, 이는 세포 살상에 의존하지 않는 항-증식 효과를 발휘하지만 이 효과는 과다-증식성 세포, 과다-활성화된 면역 세포 또는 다른 비정상 또는 원치않는 세포의 세포 분열의 억제로 인해 보유된다. 컨쥬게이션되지 않은 유리 약물로서 NAMPTi 화합물은 전형적으로 급격한 용량-반응 곡선을 나타내어 임계량의 NAD 고갈이 세포 독성에 필요한 것을 표시한다. 또한, 최대 세포독성을 위해, NAD 수준이 반동을 허용하더라도 발생하는 세포 사망을 피할 수 없는 양으로 세포내 ATP를 고갈시키기 위해 NAMPTi 화합물에 대한 지속적인 노출이 전형적으로 필요하다.
본원에서 사용된 "혈액학적 악성 종양"은 달리 진술되지 않거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 림프구 또는 골수 기원의 세포로부터 유래되고 용어 "액상 종양"과 동의어인 혈액 세포 종양을 말한다. 혈액학적 악성 종양은 무통, 중간 공격성 또는 높은 공격성으로 카테고리화될 수 있다.
본원에서 사용된 "림프종"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 일반적으로 림프구 기원의 과다-증식성 세포로부터 발달하는 혈액학적 악성 종양을 말한다. 림프종은 때로 두 가지 주요 유형으로 분류된다: 호지킨 림프종 (HL) 및 비호지킨 림프종 (NHL). 림프종은 또한 표현형, 분자 또는 모세포성 마커에 따라 암 세포와 가장 유사한 정상 세포 유형에 따라 분류될 수 있다. 상기 분류 하의 림프종 아형은 성숙한 B 세포 신생물, 성숙한 T 세포 및 자연킬러 (NK) 세포 신생물, 호지킨 림프종 및 면역결핍-관련 림프-증식성 장애를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 림프종 아형은 전구체 T 세포 림프모구성 림프종 (T 세포 림프모구가 골수에서 생성되기 때문에 때로 림프모구성 백혈병이라고도 지칭함), 난포성 림프종, 확산성 대형 B 림프종, 맨틀 세포 림프종, B 세포 만성 림프구성 림프종 (말초 혈관 관여로 인해 때로 백혈병이라고도 지칭함), MALT 림프종, 버킷 림프종, 균상 식육종 및 이의 더 공격적인 변종 세자리병, 달리 진술되지 않은 말초 T 세포 림프종, 호지킨 림프종의 결절성 경화증 및 혼합-세포성 아형 호지킨 림프종을 포함한다.
본원에서 사용된 "백혈병"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 일반적으로 골수 기원의 과다-증식성 세포로부터 발달하는 혈액학적 악성 종양을 말하고, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수모구성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 골수모구성 백혈병 (CML) 및 급성 단핵구성 백혈병 (AMoL)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 백혈병은 털세포 백혈병 (HCL), T 세포 림프구성 백혈병 (T-PLL), 대형 과립림프구성 백혈병 및 성인 T 세포 백혈병을 포함한다.
본원에서 사용된 "과다-증식성 세포"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 원치않는 세포 증식 또는 세포 분열의 비정상적으로 높은 속도 또는 지속적인 상태 또는 주변 정상 조직과 무관하거나 조화되지 않는 다른 세포 활성을 특징으로 하는 비정상 세포를 말한다. 전형적으로, 과다-증식성 세포는 포유동물 세포이다. 일부 관점에서, 과다-증식성 세포는 본원에서 정의된 과다-자극된 면역 세포로서, 세포 분열 또는 활성화의 지속적인 상태가 처음 이들 세포 분열의 변화를 유발했을 수 있는 자극의 중단 이후에 발생한다. 다른 관점에서, 과다-증식성 세포는 형질전환된 정상 세포 또는 암 세포이고, 이들의 제어되지 않고 진행하는 세포 증식 상태는 양성, 잠재적으로 악성 (전암) 또는 분명하게 악성인 종양을 유도할 수 있다. 형질전환된 정상 세포 또는 암 세포로부터 유발된 과다-증식성 병태는 전암, 과다증식증, 이형성증, 샘종, 육종, 모종, 암종, 림프종, 백혈병 또는 유두종으로서 특성화된 병태를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 전암은 일반적으로 암 발병의 증가된 위험와 연관되고 때로 암을 특성화하는 분자 및 표현형 성질의 전부는 아니지만 일부를 갖는 조직학적 변화를 나타내는 병변으로서 정의된다. 호르몬과 관련되거나 호르몬에 민감한 전암은 전립선 상피내 신생물 (PIN), 특히 고등급 PIN (HGPIN), 비정형 소세엽 증식 (ASAP), 자궁경부 이형성증 및 제자리 관상 암종을 포함한다. 증식증은 일반적으로, 보통 관찰되는 장기의 육안적 비대 또는 양성 종양의 형성 또는 성장을 유발할 수 있는 것을 넘어서는 장기 또는 조직 내의 세포의 증식을 말한다. 과다증식증은 자궁내막 증식증 (자궁 내막증), 양성 전립선 과다증식증 및 관상 과다증식증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "정상 세포"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 정상 조직의 세포 정체성 유지 또는 조절된 세포 회수 또는 손상에 필요한 조직 복구에 의해 요구되는 순환 림프 또는 혈액 세포의 보충과 관련되거나, 병원균에 노출 또는 기타 세포성 모욕에 기인한 조절된 면역 반응 또는 염증 반응으로, 유발된 세포 분열이나 면역 반응은 필요한 유지, 보충 또는 병원균 제거가 완료되면 종료되는 것과 관련된 조정된 세포 분열을 수행하는 세포를 말한다. 정상 세포는 정상적으로 증식성 세포, 정상적인 정지 세포 및 정상적인 활성화된 면역 세포를 포함한다.
본원에서 사용된 "정상적인 정지 세포"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 휴지 GO 상태의 비암성 세포를 말하고, 스트레스 또는 미토젠에 의해 자극되지 않았거나 정상적으로 비활성이거나 전염증성 사이토카인 노출에 의해 활성화되지 않은 면역 세포를 말한다.
본원에서 사용된 "과다-자극된 면역 세포"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 비정상적으로 지속되는 증식, 또는 증식에서 변화 또는 자극을 처음 유발할 수 있었던 자극의 중단 이후에 일어나거나, 임의의 외부 공격의 부재 시 일어나는 부적절한 자극 상태를 특징으로 하는 선천성 또는 적응성 면역이 수반하는 세포를 말한다. 때로, 지속적인 증식 또는 부적절한 자극 상태는 질환 상태 또는 병태에 특징적인 만성 염증 상태를 유발한다. 일부 경우에는 처음 증식 또는 자극의 변화를 유발할 수 있었던 자극은 외부 공격에 기인한 것이 아니라 자가면역 질환에서와 같이 내부적으로 유도된다. 일부 관점에서, 과다-자극된 면역 세포는 만성 전염증성 사이토카인 노출을 통해 과다-활성화되었던 전염증성 면역 세포이다.
본 발명의 일부 관점에서, LDC 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물은 비정상적으로 증식하거나 부적절하게 또는 지속적으로 활성화되는 전염증성 면역 세포에 의해 우선적으로 전시되는 항원에 결합한다. 인터페론-감마 (INF-γ, 인터루킨-2 (IL-2), 인터루킨-10 (IL-10) 및 대식구 및 CD8+ T 세포 활성화에 관여하는 사이토카인인 종양괴사 인자-베타 (TNF-β를 생성하는 고전적으로 활성화된 대식구 또는 유형 1 T 헬퍼 (Th1) 세포를 포함한다.
본원에서 사용된 "글리코시다제"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 글리코시드 결합의 효소적 절단이 가능한 단백질을 말한다. 전형적으로, 절단될 글리코시드 결합은 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 절단가능 유닛으로서 글루쿠로니드 유닛 내에 존재한다. 때로는 리간드 약물 컨쥬게이트에 작용하는 글리코시다제는 과다-증식성 세포, 과다-활성화된 면역 세포 또는 LDC가 이의 리간드 유닛의 표적화 능력으로 기인하는 정상 세포와 비교하여 우선적으로 접근하는 기타 비정상 세포에 세포내 존재한다. 때로 글리코시다제는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 또는 원치않는 세포에 더욱 특이적이거나 비정상 또는 원치않는 세포에 의해 우선적으로 배출되거나, LDC가 투여될 의도된 대상의 혈청에서 전형적으로 발견되는 글리코시다제의 양과 비교하여 비정상 세포의 부근에 더 많은 양으로 존재한다. 전형적으로, 글루쿠로니드 유닛 내의 글리코시드 결합은 글리코시다 제에 의해 작용되는 식 -W'(Y)-을 갖고, 탄수화물 모이어티 (Su)의 아노머 탄소를 선택적으로 치환된 헤테로원자 (E')를 통해 자가-희생 스트레처 유닛 Y에 연결시키고, W'는 Su-E'-가 된다. 일부 관점에서, 탄수화물 잔기 (Su)에 대한 글리코시드 결합을 형성하는 E'는 자가-희생 스트레처 유닛 Y 내의 자가-희생 모이어티의 페놀성 산소 원자이므로, 상기 결합의 글리코시드 절단은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 Y'-D의 1,4- 또는 1,6-제거를 촉발시킨다.
일부 관점에서, 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 컨쥬게이트는 식 LSS-Bb-(Aa-Yy(W')-D)n 또는 L-(LS-Bb-(Aa-Yy(W')-D)n)p으로 나타내고, 식 중 LSS는 M1-AR(BU)-AO-이고 LS는 M2-AR(BU)-AO 또는 M3-AR(BU)-AO-이고, AO는 두 번째 선택적 스트레처 유닛이고, 일부 경우에 가수분해-증진화 (HE) 유닛으로서 작용하고 A는 첫 번째 선택적 스트레처 유닛이고, 일부 경우에 A 또는 이의 서브유닛은 식 -LP(PEG)-을 갖고 식 중 -LP 및 PEG는 병렬 연결기 유닛 및 PEG 유닛 각각에 대해 이전에 정의된 바와 같고; BU는 비고리상 또는 고리상 염기성 유닛을 나타내고, 아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고, 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고, B는 분지화 유닛이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 존재하여 아래 첨자 b가 1이 되고, A는아래 첨자 a가 1이고 아래 첨자 y는 1 또는 2일 때 첫 번째 스트레처 유닛이다.
이들 관점에서, -Y(W')-는 전형적으로 식 -(Su-O')-Y-을 갖고, 식 중 Su는 탄수화물 모이어티이고, Y는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티를 Su와의 글리코시드 결합과 함께 갖는 자가-희생 스페이서 유닛이고, O'는 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내며, NAMPT 약물 (D) 유닛은 이의 NAMPT 테일 (TN) 유닛을 통해 Y의 자가-희생 모이어티에 직접 결합되어 아래 첨자 y가 1이 되거나, D는 Y'을 통해 상기 자가-희생 모이어티에 결합되어 아래 첨자 y가 2가 되며, 식 중 Y'는 자가-희생이 가능하거나 가능하지 않을 수 있는 두 번째 스페이서 유닛 또는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기이고, 후자는 또한 Y'-D의 방출 시 자가-희생 가능할 수 있어 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 제공하거나, Y'는 메틸렌 카바메이트 유닛이고, 여기서 Su-O'-는 자가-희생 모이어티의 선택적으로 치환된 (헤테로)아릴렌에 부착되고, D 또는 -Y'-D는 선택적으로 치환된 벤질 탄소를 통해 상기 (헤테로)아릴렌에 부착되어 D 또는 -Y'-D의 자가-희생 방출이 개시되고, 이로써 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 제공한다. 이러한 -Y(W')- 모이어티는 글루쿠로니드 유닛이라고 지칭되지만, W'의 Su는 글루쿠론산 잔기에 한정되지 않는다.
전형적으로, 식 -(Su-O'-Y)- (-O'-는 글리코시드 결합의 산소를 나타내고 Su는 탄수화물 모이어티임)를 갖는 글루쿠로니드 유닛은 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)에 대해 기술된 구조로 나타내고, 여기서 E'는 Y의 PAB 또는 PAB-유형 모이어티의 중심 (헤테로)아릴렌에 결합되고 상기 모이어티의 아노머 탄소 원자를 통해 탄수화물 모이어티 (Su)에 결합된 상기 헤테로원자를 갖는 산소 원자이다.
일부 관점에서 D에 부착된 이러한 모이어티는 하기의 구조를 갖는 식 -(Su-O')-Y-Y'-D의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00013
식 중 Y'은 아래 첨자 y가 1일 때 NAMPT 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛의 선택적으로 치환된, NH-, O 및 S을 포함하나 이에 한정되지 않는 헤테로원자로 치환되고, 일부 관점에서는 Xa이고, Xa는 O 또는 S이거나, Y'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 아래 첨자 y가 2인 일부 경우에, 작용기는 Y'가 카바메이트 작용기일 때와 같이 자가-희생가능할 수 있고, 일부 관점에서 식 -OC(=O)-Xb-을 가지고, Xb는 NAMPT 테일 (TN) 유닛의 선택적으로 치환된 헤테로원자의 선택적으로 치환된 NH, O 또는 S이거나, Y'는 아래 첨자 y가 2인 다른 경우에 두 번째 스페이서 유닛이고, Y'가 메틸렌 카바메이트 유닛일 때와 같이 역시 자가-희생가능할 수 있고; R24A, R24B 및 R24C은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 다른 EDG, 할로겐, 니트로 및 다른 EWG로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 좌측 구조에서 R2A 및 R' 또는 우측 구조에서 R24C 및 R'는 이들이 부착된 방향족 탄소와 함께 벤조-융합된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 글리코시다제의 효소적 작용, 글리코시다제에 의한 선택적 절단에 대한 민감성 및 1,4- 또는 1,6-제거에 의한 단편화로부터 유도되는 이미노-퀴논 메티드 중간체의 안정성에 의해 글리코시드 결합으로부터 방출된 페놀성 -OH의 전자 공여 능력이 D 또는 -Y'D의 이탈 능력과 균형이 맞도록 선택되어 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 적절히 효율적인 방출이 일어난다. 상기 -Yy(W')-D 구조에서 -(Su-O')-Y'- 모이어티는 예시적인 글루쿠로니드 유닛이다. 글리코시드 결합이 글루쿠론산에 대한 것일 때, 상기 글리코시드 결합의 효소적으로 절단을 할 수 있는 글리코시다제는 글루쿠로니다제이다.
일부 이들 관점에서, -(Su-O')-Y-Y'-D는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00014
식 중 Y'는 -OC(=O)-Xb-이고, 아래 첨자 y가 2인 일부 경우에, Xb는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이거나, Y'는 아래 첨자 y가 1일 때 Xb로 치환되고, Xb는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기의 황 원자이고; R45는 -OH 또는-CO2H이고, 잔여 가변기는 NAMPTi 화합물 및 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같다. 이들 및 다른 글루쿠로니드 유닛의 추가 설명은 본 발명의 구현예에 의해 제공된다.
본원에 사용된 "탄수화물 모이어티"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 실험식 Cm(H2O)n을 갖고, 식 중 n은 m과 동일하며, 이의 헤미아세탈 형태 또는 이의 유도체에서 알데히드 모이어티를 포함하고, 상기 식 내의 CH2OH 모이어티는 카르복실산으로 산화되었던 (예로, 포도당에서 CH2OH가의 산화로부터의 글루쿠론산) 단당류의 단가 라디칼을 말한다. 전형적으로, 탄수화물 모이어티 (Su)는 피라노즈와 같은 고리상 육탄당 또는 푸라노스와 같은 고리상 오탄당와 같은 단가 라디칼이다. 일반적으로, 피라노스는 β-D 입체구조의 글루쿠로니드 또는 헥소스이다. 일부 경우에서, 피라노스는 β-D-글루쿠로니드 모이어티 (예로, 베타-글루쿠로니다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합을 통해 자가-희생 스페이서 유닛의 자가-희생 모이어티에 결합된 β-D-글루쿠론산)이다. 때로. 탄수화물 모이어티는 치환되지 않는다 (예로, 자연 발생 고리상 육탄당 또는 고리상 오탄당). 다른 경우에, 탄수화물 모이어티는 β-D-글루쿠로니드 유도체, 예로 이의 히드록실 모이어티 중 하나 이상, 전형적으로 1개 또는 2개가 할로겐 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 치환되는 글루쿠론산일 수 있다.
본원에서 사용된 "프로테아제"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 펩티드에서 전형적으로 발견되는 아미드 결합과 같은 카르보닐-질소 결합의 효소적 절단이 가능한 단백질을 말한다. 프로테아제는 주요한 여섯 개의 부류인 세린 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제 및 금속프로테아제로 분류되며, 이는 기질의 카르보닐-질소 결합을 주로 절단하는 활성 부위의 촉매 잔기로 명명된다. 프로테아제는 카르보닐-질소 결합의 N-말단 및/또는 C-말단 측면에서 기의 동일성에 의존하는 다양한 특이성을 특징으로 한다.
W가 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 y가 1 또는 2일 때 자가-희생 스페이서 Y에 또는 아래 첨자 y가 0일 때 프로테아제에 의해 절단가능한 아미드 또는 다른 카르보닐-질소 함유 작용기를 통해 NAMPT 약물 유닛에 결합된 펩티드 절단가능 유닛일 때, 상기 절단 부위는 종종 과다-증식성 세포 및 과다-자극된 면역 세포를 포함하는 비정상 세포 또는 이들 비정상 세포가 존재하는 환경에 특정한 세포 내에서 발견되는 프로테아제에 의해 인식되는 부위로 제한된다. 이들 경우에, 프로테아제는 표적화된 모이어티를 갖지 않거나 리간드 유닛이 컨쥬게이트의 면역학적으로 특이적인 흡수로 인해 유해한 효과를 갖도록 유도되는 표적화된 모이어티의 불충분한 사본수를 갖는 세포에 대한 더 약한 접근을 하기 때문에, 상기 펩티드 절단가능 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트에 의해 표적화된 세포 내에서 우선적으로 존재하거나 더 많이 발견할 수 있거나 아닐 수 있다. 다른 경우에, 프로테아제는 비정상 세포에 의해 또는 정상 세포와 비교하여 또는 정상 세포가 비정상 세포의 부재 시 발견되는 전형적인 환경과 비교하여 비정상 세포가 발견되는 환경의 세포에 의해 우선적으로 배출된다. 따라서, 프로테아제가 배출되는 경우에, 프로테아제는 전형적으로 정상 세포의 효소와 비교하여 리간드 약물 컨쥬게이트에 의해 표적화된 세포 부근에서 우선적으로 존재하거나 더 많이 발견될 것이 요구된다.
리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 내에 도입될 때, 탄소-질소 결합을 통해 Y의 존재 또는 부재에 따라, W 를 포함하고, Y 또는 D에 결합된 펩티드는 링커 유닛의 단편화를 유도하는 상기 결합을 절단하는 프로테아제에 대한 인식 서열을 제시 할 것이고, 이로써 상기 조성물의 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 방출이 일어난다. 때로, 인식 서열은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 원하는 작용 부위에 적절하게 전달할 목적으로 비정상 세포에 존재하는 세포내 프로테아제에 의해 선택적으로 인식되고, 이에 대해 정상 세포와 비교하여 리간드 약물 컨쥬게이트는 이의 리간드 유닛에 의한 비정상 세포의 표적화로 인해 선호적 접근성을 가지거나 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산된다. 일부 관점에서, 펩티드는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 조기 방출을 최소화하여 방출된 화합물에 대한 원치않는 전신적 노출을 최소화하기 위해 순환하는 프로테아제에 대한 저항성을 가진다. 일부 관점에서, 펩티드는 상기 저항성을 갖기 위해 이의 서열에서 하나 이상의 비자연적 또는 비-고전적 아미노산을 가질 것이다. 상기 및 다른 관점에서, 프로테아제에 의해 특이적으로 절단되는 아미드 결합은 비정상 세포 내에서 생산되거나 때로는 아닐리드 결합인데, 상기 아닐리드의 질소는 이러한 모이어티에 대해 이전에 정의된 구조를 갖는 자가-희생 모이어티의 초기 전자-공여 헤테로원자 (예로, J')이다. 따라서, W 내의 이러한 펩티드 서열 상의 프로테아제 작용은 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛의 중심 (헤테로)아릴렌 모이어티를 통한 1,4- 또는 1,6-제거에 의해 발생하는 링커 유닛 단편화로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 유도한다.
조절성 프로테아제는 전형적으로 세포 내에 위치하며 세포 유지, 증식 또는 다른 세포내 활성을 포함하여 때로 비정상 세포에서 이상 또는 조절 장애를 일으키는 세포 활성의 조절에 필요하다. 일부 경우에, W가 이의 세포외 존재와 비교하여 세포 내에 우선적으로 존재하는 프로테아제로 유도될 때, 상기 프로테아제는 전형적으로 조절성 프로테아제이다. 일부의 경우, 이들 프로테아제는 카텝신을 포함한다. 카텝신은 세린 프로테아제, 카텝신 A, 카텝신 G, 아스파르트산 프로테아제, 카텝신 D, 카텝신 E 및 시스테인 프로테아제, 카텝신 B, 카텝신 C, 카텝신 F, 카텝신 H, 카텝신 K, 카텝신 L1, 카텝신 L2, 카텝신 O, 카텝신 S, 카텝신 W 및 카텝신 Z을 포함한다.
다른 경우에서, W가 과다-증식성 또는 과다- 자극된 면역 세포와 같은 비정상 세포의 부근에 세포외에 우선적으로 분포되는 프로테아제로 유도될 때, 비정상 세포로부터 먼 정상 세포와 비교할 때, 상기 분포는 비정상 세포에 의해 또는 프로테아제의 배출이 과다-증식성 또는 과다-자극된 면역 세포의 환경에 특유한 인접한 세포에 의한 선호적 배출로 인해 생긴다. 일부의 이들 경우, 프로테아제는 금속프로테아제이다. 전형적으로, 이들 프로테아제는 과다-증식성 세포의 침윤성 또는 과다-활성화된 면역 세포의 바람직하지 않은 축적을 돕는 조직 리모델링에 관여하며, 종종 이러한 세포의 추가 채용을 초래한다.
본원에서 사용된 "세포 내에서 절단된", "세포내 절단" 및 이와 유사한 용어는 리간드 약물 컨쥬게이트 등에서 발생하는 표적화된 세포 내의 대사 과정 또는 반응을 말하며, 이로써 NAMPT 약물 유닛 및 컨쥬게이트의 리간드 유닛 사이의 이의 링커 유닛을 통한 공유 결합이 파괴되어, 표적화된 세포 내에서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체 또는 컨쥬게이트의 다른 대사물(들)이 방출된다. 상기 절단로부터의 모이어티는 따라서 리간드 약물 컨쥬게이트의 세포내 대사물이다.
"생체유용성"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 환자에게 투여되는 약물의 주어진 양의 전신적 유용성 (예로, 혈액/혈장 수준)을 말한다. 생체유용성은 투여된 용량 형태로부터 일반 혈액 순환에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도)의 측정을 나타내는 절대적인 용어이다.
"대상"은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 과다-증식, 염증성 또는 면역 장애 또는 비정상 세포에 기인한 다른 장애를 갖는 인간, 비인간 영장류 또는 포유동물을 말하거나, 유효량의 리간드 약물 컨쥬게이트를 투여하여 유익을 얻을 이러한 장애에 취약하다. 대상의 비제한적 예는 인간, 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 새 및 가금류를 포함한다. 전형적으로, 대상은 인간, 비-인간 영장류, 래트, 마우스 또는 개이다.
용어 "억제하다" 또는 "억제"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 측정가능한 양만큼 감소하거나 완전히 불필요한 활성 또는 결과를 방지하는 것을 의미한다. 일부 관점에서, 바람직하지 않은 결과 또는 활성은 비정상 세포와 관련이 있으며, 과다-증식 또는 과다-자극 또는 질환 상태의 근간이 되는 조절장애 세포 활성을 포함한다. 리간드 약물 컨쥬게이트에 의한 이러한 조절 장애 세포 활성의 억제는 전형적으로 세포 배양 (시험관내) 또는 이종이식 모델 (생체내)에서와 같은 적합한 테스트 시스템에서 미처리된 세포 (운반체로 처리된 모의군)에 대해 결정된다. 전형적으로, 관심있는 비정상 세포 상에 존재하지 않거나, 낮은 사본수를 가지거나, 공지된 항원을 인식하지 못하도록 유전자 조작된 항원을 표적으로 하는 리간드 약물 컨쥬게이트는 음성 대조군으로 사용된다.
용어 "치료적 유효량" 은 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 약물의 양을 말한다. 암의 경우에, 치료적 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 줄이고; 암 세포가 말단 기관에 침윤하는 것을 억제 (예로, 일정 정도 지연, 바람직하게는 정지)시키고; 종양 전이를 억제 (예로, 일정 정도 지연, 바람직하게는 정지)시키고; 종양 성장을 일정 정도 억제하고; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 일정 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존 암 세포를 성장을 억제하고/거나 살상할 수 있는 정도로, 세포증식억제 또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어, 반응 속도 (RR) 및/또는 전반적인 생존 (OS)을 결정하는 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가함으로써 측정될 수 있다.
과다-자극된 면역 세포로 인한 면역 장애의 경우, 치료적 유효량의 약물은 과다-자극된 면역 세포의 수, 이들 자극의 정도 및/또는 정상 조직 내로의 침윤을 감소시키고/거나 과다-자극된 면역 세포로 인해 조절 불능한 면역계와 관련된 하나 이상의 증상을 일정 정도 완화시킬 수 있다. 과다-자극된 면역 세포로 인한 면역 장애의 경우, 효능은 예를 들어 IL-1β, TNFα, INFγ및 MCP-1에 대한 수준과 같은 하나 이상의 사이토카인 수준을 포함하는 하나 이상의 염증 대용물을 평가함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 일부 관점에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물은 표적 세포 (예로, 과다-증식성 세포 또는 과다-자극된 면역 세포와 같은 비정상 세포)의 표면 상의 항원과 결합하고, 다음으로 컨쥬게이트 화합물은 수용체-매개 세포내입을 통해 표적 세포의 내부로 흡수된다. 일단 세포 내부에서, 컨쥬게이트의 링커 유닛 내의 하나 이상의 절단 유닛이 절단되어 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 유도한다. 방출된 화합물은 다음으로 세포질 내에서 자유롭게 이동하여 세포독성 또는 세포증식억제 활성을 유도하거나 과다-자극된 면역 세포의 경우에 대안적으로 전염증성 신호 전달을 억제할 수 있다. 본 발명의 또 다른 관점에서, NAMPT 약물 유닛 (D)은 표적화된 세포의 외부이지만 표적화된 세포의 부근 내에서 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출되어, 방출된 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체는 후속적으로 말초 부위에서 조기에 방출되는 것이 아니라 세포를 침투한다.
"담체"는 달리 진술되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 화합물이 투여되는 희석제, 아쥬반트 또는 부형제를 말한다. 이러한 약제학적 담체는 땅콩 오일, 콩 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성적 기원의 오일을 포함하는 물 및 오일과 같은 액체일 수있다. 담체는 식염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아일 수 있다. 또한 보조제 안정화제, 비후제, 활택제 및 착색제를 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 대상에게 투여될 때, 화합물 또는 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체는 무균성이다. 물은 화합물이 정맥내로 투여될 때 예시적인 담체이다. 식염수 용액 및 수용성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 전분, 포도당, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악질, 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 물 및 에탄올과 같은 부형체도 역시 포함한다. 본 발명의 조성물은 원한다면 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 포함할 수있다.
"치료하다", "치료" 및 이와 유사한 용어는 달리 문맥에 의해 지시되지 않는 한, 재발을 예방하기 위한 치료적 처치 또는 예방적 조치를 말하며, 암의 발생 또는 확산 또는 만성 염증으로 인한 조직 손상과 같은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 억제하거나 지연 (감축)시키는 것이 목적이다. 전형적으로, 이러한 치료적 처치의 유익하거나 바람직한 임상 결과는 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화 (예로, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화 및 (부분적 또는 전체적) 진정을 검출 가능 여부와는 관계없이 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이 용어는 또한 치료를 받지 않은 대상의 예상된 생존율 또는 삶의 질과 비교하여 대상의 연장된 생존율 또는 삶의 질을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 대상은 이미 병태 또는 장애를 가지고 있는 대상뿐만 아니라 병태 또는 장애에 취약한 대상을 포함한다.
만성 염증과 관련된 암 또는 질환 상태의 맥락에서, 이 용어는 종양 세포, 암 세포 또는 종양의 성장을 억제하는 임의의 또는 모든 방법을 포함한다; 종양 세포 또는 암 세포의 복제를 억제하거나, 종양 세포 또는 암 세포의 전파를 억제하거나, 전반적인 종양 부하를 감축하거나 암성 세포의 수를 감소시키거나, 전염증성 면역 세포의 복제 또는 자극을 억제하거나, 조절 불능한 면역계의 만성 염증 상태를 억제하거나 감소시키거나, 자가면역 병태 또는 질환을 갖는 대상에 의해 경험되는 발적의 빈도 및/또는 강도를 감소시키거나, 암 또는 과다-자극된 면역성 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 개선시키는 방법.
본원에서 사용된 "염 형태"는, 달리 문맥에 의해 지시되지 않는 한, 전반적인 중성 종을 형성하도록 반대 양이온(들) 및/또는 반대 음이온과 이온 결합된 하전된 화합물을 말한다. 따라서, 염 형태는 반대 음이온과 이온 결합된 화합물의 양성자화된 형태를 포함한다. 이러한 염 형태는 동일한 화합물 내에서 염기성 작용기 및 산성 작용기의 상호작용으로부터 유도될 수 있거나 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 음이온과 같은 음으로 하전된 분자의 포함을 수반할 수 있다. 일부 관점에서, 화합물의 염 형태는 모체 화합물의 염기성 또는 산성 작용기와 외부 산 또는 염기의 상호작용을 통해 각각 발생한다. 다른 관점에서, 반대 음이온과 결합된 화합물의 하전된 원자는 모체 화합물의 구조적 정체성을 변경하지 않고는 중성 종으로의 자발적인 해리가 발생할 수 없다는 의미에서 영구적이다. 반대 이온은 모체 화합물 상의 반대 전하를 안정화시키는 임의의 하전된 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 염 형태의 화합물은 이의 구조 내에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 모체 화합물의 다수의 하전된 원자가 염 형태의 일부인 경우, 상기 화합물의 염 형태는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 화합물의 염 형태는 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
사차화된 질소 원자를 수반하지 않는 화합물의 염 형태는 전형적으로 일차, 이차 또는 삼차 아민 또는 다른 염기성 아민 작용기와 같은 화합물의 염기성 작용기가 염기성 작용기의 양성자화에 적합한 pKa의 유기 또는 무기산과 상호작용할 때, 또는 산 작용기의 탈양성화에 적합한 pKa를 가진 카르복실산과 같은 화합물의 산 작용기가 NaOH 또는 KOH와 같은 수산화염 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 강도의 유기 염기와 상호작용할 때 획득된다. 일부 관점에서, 염 형태의 화합물은 하나 이상의 염기성 아민 작용기를 포함하고, 따라서 산 부가 염은 이 아민기로 형성될 수 있으며, 이는 고리상 또는 비고리상 염기성 유닛의 염기 아민 작용기를 포함한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 달리 문맥에 의해 지시되지 않는 한, 이의 반대 이온이 의도된 대상에게 염 형태를 투여하는 데 허용가능한 화합물의 염 형태를 말하고, 무기 및 유기 반대 양이온 및 반대 음이온을 포함한다. 고리상 또는 비고리상 염기성 유닛과 같은 염기성 아민 작용기에 대한 예시적인 약제학적으로 허용가능한 반대 음이온은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 비설페이트, 인산염, 산성 인산염, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실에이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 메실레이트, 베실레이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔 설포네이트, 및 파모에이트 (예로, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토 에이트) 염을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
전형적으로, 약제학적으로 허용가능한 염은 P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Z
Figure pct00015
rich: Wiley-VCH/VHCA, 2002에 기술된 것으로부터 선택된다. 염 선택은 의도된 투여 경로(들)에 따라 다양한 pH 값에서 적절한 수용성 용해도, 유동 특징을 갖는 결정성 및 취급 및 요구된 보관 수명에 적합한 낮은 흡습성 (예로, 물 흡수 대비 상대 습도)를 포함하여 약물 산물이 나타내야 할 성질에 의존적이고, 가속화된 조건 하에서 동결건조된 제형물일 때와 같이 화학적 및 고체-상태 안정성을 결정하여 시행된다 (예로, 40°C 및 75% 상대 습도에서 보관할 때 분해 또는 고체-상태 변화를 측정하기 위해).
본원에서 사용된 용어 "로딩", "약물 로딩", "페이로드 로딩" 또는 이와 유사한 용어는 달리 문맥에 의해 지시되지 않는 한, LDC 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 집단에서 페이로드의 평균 수를 말한다 ("페이로드" 및 "약물"은 본원에서 "생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체"와 상호교환적으로 사용됨). 컨쥬게이션된 약물이 결여된 종도 역시 포함할 수 있는 상기 조성물의 약물 로딩은 부착된 D/D+ 유닛 또는 리간드 유닛 당 약물 링커 모이어티의 분포를 특징으로 한다. 다른 종은 리간드 유닛 당 동일한 수의 NAMPT 약물 유닛 또는 약물 링커 모이어티를 가지는 컨쥬게이트 화합물을 포함하지만, 각각의 약물 링커 모이어티의 링커 유닛에 대한 부착 부위에 의해 달라질 수 있고, 달리 실질적으로 리간드 유닛에 관하여 글리코실화 및 펩티드 서열의 돌연변이 차이의 다양성을 허용하는 구조를 갖는다. 약물 로딩은 리간드 유닛 당 1 내지 24개의 NAMPT 약물 유닛 (D) 또는 D를 포함하는 약물 링커 모이어티의 범위를 가질 수 있고, 때로 DAR 또는 약물 대 표적화 모이어티 비율이라고 지칭되는데, 리간드 약물 컨쥬게이트의 표적화 모이어티가 이 리간드 유닛이다. 본원에 기술된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물은 전형적으로 1 내지 24개의 범위를 갖는 DAR 값을 갖고, 일부 관점에서는 1 내지 약 10개, 약 2 내지 약 8개, 약 2 내지 약 6개, 약 2 내지 약 5개 또는 약 2 내지 약 4개의 범위이다. 전형적으로, DAR 값은 약 2, 약 4, 약 6, 약 8 또는 약 10개이다. 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 리간드 유닛 당 컨쥬게이션된 약물의 평균 수 또는 DAR 값은 UV/가시광선 분광광도법, 질량 분광분석법, ELISA 검정법 및 HPLC와 같은 통상적인 수단에 의해 특성화될 수 있다. 정량적인 DAR 값도 또한 결정될 수 있다. 일부의 경우에, 특정한 DAR 값을 갖는 균질한 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동법을 사용하는 방법에 의해 달성될 수 있다. DAR은 리간드 약물 컨쥬게이트 내에 리간드 유닛으로서 도입되어야 하는 표적화 약물 상의 부착 부위의 수에 의해 제한될 수 있다.
예를 들어, 표적화제가 항체이고, 상기 부착 부위가 시스테인 티올 작용기일 때, 항체는 단지 하나 또는 약물 링커 화합물과 같은 M1-AR(BU)-함유 모이어티의 말레이미드 고리 시스템에 충분히 반응성인 여러 개를 갖으므로 마이클 부가를 수행한다. 때로는 시스테인 티올 작용기는 항체의 사슬간 디설파이드 결합에 관여하는 시스테인 잔기로부터 유래 된다. 다른 경우, 시스테인 티올 관능기는 사슬간 디설파이드 결합에 관여하지 않았던 시스테인 잔기의 작용기이지만, 유전공학을 통해 도입되었다. 때로는, NAMPT 약물 유닛 또는 이들 유닛을 갖는 약물 링커 모이어티의 이론적인 최대값 미만이 컨쥬게이션 반응 동안 항체에 컨쥬게이션된다.
I. 구현예
본 명세서에서는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 및 화합물 및 이들의 약물 링커 화합물 전구체 및 이의 중간체로서, 상기 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물이 과다-증식성 세포 또는 과다-활성화된 면역 세포로 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 우선적 전달을 할 수 있거나, 상기 화합물 또는 이의 유도체의 이러한 비정상 세포의 부근으로, 정상 세포 또는 이들 비정상 세포로부터 먼 정상 세포의 부근과 비교하여 근처 정상 세포로의 우선적 전달을 포함하는 선호적 전달을 할 수 있으며, 따라서 이들 비정상 세포를 특징으로 하는 질환 및 병태를 치료하는 데 유용한 것을 제공한다.
1.1 일반 사항:
리간드 약물 컨쥬게이트는 세 개의 주요 성분을 가진다: (1) 비정상 세포 또는 다른 원치않는 세포 내에 또는 이의 부근에 존재하는 표적화된 모이어티에 이들 비정상 또는 다른 원치않는 세포가 전형적으로 존재하지 않는 정상 세포 상에, 내에 또는 부근에 존재하는 다른 모이어티와 비교하여 선택적으로 결합하거나, 상기 표적화된 모이어티가 정상 세포 또는 비정상 또는 다른 원치않는 세포가 전형적으로 존재하지 않는 정상 세포의 환경과 비교하여 비정상 또는 다른 원치않는 세포 상에, 내에 또는 부근에 더 많은 사본수로 존재하는 표적화제를 도입하는, 리간드 유닛, (2) NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 구조를 도입하는 약물 유닛 (D), 및 (3) D 및 리간드 유닛을 상호연결하고 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 조건적으로 방출할 수 있으며, 상기 방출은 바람직하게 비정상 세포 내에 또는 부근에 또는 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 세포와 상반되는 비정상 세포의 환경에 특유한 표적화된 정상 세포 내에 또는 부근에서 일어나는, 링커 유닛.
본 발명에서 사용되는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체는 이의 생물학적 효과 (예로, 세포독성 또는 세포증식억제 효과)를 포유동물 세포 상에서 세포내 NAMPT를 억제함으로써 주로 또는 선택적으로 발휘하는 것이다. 일부 구현예에서, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체는 NAMPT의 니코틴아미드 결합 부위와 경쟁적으로 경쟁하며, 이들 경우에 모노뉴클레오티드를 형성하기 위해 효소에 의한 포스포-리보실화를 거칠 수 있다. 이론에 구애됨이 없이도, 이렇게 형성된 모노뉴클레오티드 대사물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN)보다 NAMPT로부터 더 천천히 방출될 수 있어, 효소의 생성물 저해를 유발하고/거나 방출될 때 NMN의 NAD로의 전환에서 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닌 트랜스퍼라제 (NMNAT)를 억제할 수 있다. NAD 회수 경로의 단계 중 어느 하나에서의 억제는 모노뉴클레오티드 대사물의 이의 5'-포스페이트기로 인한 세포내 포집으로 인해 더 연장될 수 있고, 이는 상응하는 NAMPT 약물 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물에 의해 표적화된 세포로부터의 유출을 억제한다.
일부 관점에서, 표적화된 모이어티는 컨쥬게이트의 표적화 리간드 유닛에 의해 인식되고, 세포외 전시된 막 단백질의 에피토프이며, 정상 세포와 비교하여 비정상 또는 원치 않는 세포에서 우선적으로 발견된다. 비정상 (예로, 표적화된 세포)에 대한 특이성은 리간드 약물 컨쥬게이트의 리간드 (L) 유닛으로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 리간드 유닛은 항체의 유닛이고, 항체는 대표적인 표적화제이며, 리간드 유닛은 비정상 포유동물 세포를 인식하는 항체의 능력을 실질적으로 보유한다. 이러한 리간드 유닛은 때로 항체 리간드 유닛이라고 지칭된다.
일부 구현예에서, 리간드 유닛에 의해 표적화된 막 단백질은 충분한 사본수를 갖고, 유효량의 NAMPTi 화합물을 세포내로 전달하기 위해 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 이의 리간드 유닛을 통한 결합 시 내재화되어 세포독성, 세포증식억제성, 면역억제성 또는 항염증성 효과를 발휘하는 것이 바람직하다.
약물 유닛 내로 도입을 위한 NAMPT 화합물 또는 이의 유도체는 컨쥬게이션되지 않은 형태로 투여될 때 말단 부작용을 나타낼 수 있다. 리간드 약물 컨쥬게이트에서 NAMPT 약물 유닛의 형태일 때 선택적인 전달로 인해, 이러한 화합물은 더 잘 내성화될 수 있다. 상기 목적을 위해 리간드 약물 컨쥬게이트의 링커 유닛은 표적화 리간드 유닛 및 NAMPT 약물 유닛 사이의 교량 역할을 하는 수동적 구조일뿐만 아니라 리간드 약물 컨쥬게이트의 투여 부위로부터 충분한 안정성을 가지도록 표적화된 부위로 전달 시까지 조심스럽게 조작되어 NAMPT 약물 유닛의 조기 방출을 방지해야 하고, 이를 유리 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 효율적으로 방출해야 한다. 상기 작업을 수행하기 위해, 반응성 티올 또는 티올-포함 작용기를 갖는 표적화제는 바람직하게 식 M1-AR(BU)-AO-을 포함하는 약물 링커 화합물의 LSS-포함 모이어티와 반응하여 리간드 약물 컨쥬게이트 내에 식 M2-AR(BU)-AO-을 포함하는 LSS-포함 모이어티를 형성하고, 이는 조절된 가수분해 조건 하에서 식 M3-AR(BU)-AO-을 포함하는 LS-포함하는 모이어티로 전환가능하며, 식 중 BU는 고리 또는 비고리상 염기성 유닛이고, M1, M2 및 M3은 각각 말레이미드, 숙신이미드 및 숙신산 아미드 모이어티이고, AR은 필요한 스트레처 유닛이고, AO는 두 번째 선택적 스트레처 유닛이다. 따라서 바람직한 리간드 약물 컨쥬게이트는 표적화 리간드 유닛, NAMPT 약물 유닛 및 LSS 또는 LS를 일차 링커 (LR)로서 갖는 링커 유닛을 포함하고, 식 중 LR은 리간드 유닛에 및 D에 직접적으로 또는 이차 링커 (LO)를 통해 결합하여 LO의 하나의 성분이 LR에 부착하고, LO의 동일하거나 상이한 성분이 D에 부착한다.
1.1 염기성 유닛 (BU)을 갖는 일차 링커 (L R ):
일차 링커 (LR)는 리간드 약물 컨쥬게이트, 약물 링커 화합물 또는 다른 중간체의 링커 유닛의 성분이며, 바람직하게 고리 또는 비고리상 염기성 유닛을 갖고, 따라서 LR을 자가-안정화 링커 (LSS) 또는 자가-안정화 링커 (LS)로서 정의한다. 이러한 리간드 약물 컨쥬게이트에서 LR은 LR이 LSS일 때 숙신이미드 (M2) 모이어티를 통해 또는 LR이 LS일 때 숙신산 아미드 (M3) 모이어티를 통해 리간드 유닛에 부착되고, 이의 염기성 유닛 (BU)에 의해 매개되는 M2 모이어티 의 가수분해로부터 후자 일차 링커 또는 LR은 약물 링커 화합물 또는 다른 중간체에서 LR로서 LSS의 말레이미드 (M1) 모이어티와 표적화제의 반응성 티올 작용기의 상호작용을 통한 상기 부착을 할 수 있다.
1.1.1 비고리상 염기성 유닛
일부 구현예에서, LR-은 식 M1-AR(BU)-AO-을 갖는 약물 링커 화합물에서 LSS 모이어티이고, 식 중 BU는 비고리상 염기성 유닛이다. AO가 가수분해-증진화 (HE) 유닛인 상기 식의 예시적인 LSS 일차 링커는 식 I에서 하기의 하위구조로 나타낸다:
Figure pct00016
식 중 표시된 M1 모이어티는 말레이미드 모이어티이고, BU는 비고리상 염기성 유닛이고, 물결선은 LO가 부재하면 -D 또는 Lo가 존재하면 -LO-D에 대한 공유 결합을 나타내고, RM은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, HE는 선택적 가수분해-증진화 유닛이고, Ra2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다. 비고리상 염기성 유닛은 전형적으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌을 포함하고, 이의 라디칼 중심 중 하나는 Ra2와 동일한 탄소와 결합하고, 상기 탄소가 M1 모이어티의 이미드 질소에 대비하여 알파 위치이며, 나머지 라디칼 중심은 BU의 염기성 아민 작용기에 결합된다. 염기 촉매작용에 의한 말레이미드 고리 시스템의 조기 가수분해를 피하기 위해, 아민 작용기의 염기성 아민은 염 형태로 전형적으로 양성자화되거나, 염기성 아민 작용기의 염기성 아민은 산 불안정한 보호기로 보호되어 탈보호가 양성자화된 BU를 생성한다. 조기 가수분해를 배제하는 이전의 전략의 경우, 염기성 작용기의 염기성 아민은 일차, 이차 또는 삼차 아민일 수 있는 반면, 후자의 전략의 경우 염기성 작용기의 염기성 아민이 일차 또는 이차 아민일 수 있다.
표적화제의 반응성 티올 작용기와의 상호작용에서, 약물 링커 화합물에서 식 M1-AR(BU)-의 LSS 모이어티는 하위구조로 예시된 바와 같이 식 1의 리간드 약물 컨쥬게이트의 L에 결합된 약물 링커 모이어티에서 식 L-M2-AR(BU)-AO-의 L-LSS- 하위구조로 전환된다:
Figure pct00017
식 중 HE는 가수분해-증진화 유닛에서 AO이고, 표시된 M2 모이어티는 숙신이미드 모이어티이고, 상기 모이어티는 L-S-로 티오-치환되고; L은 표적화제를 도입하거나 이에 상응하는 리간드 유닛이고, 표시된 (#) 황 원자는 표적화제의 반응성 티올 또는 티올-함유 작용기로부터 유래하고; 물결선은 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 D와의 공유 결합 부위를 나타내고; BU는 비고리상 염기성 유닛이고, 잔여 가변기는 BU는 비고리상 염기성 유닛인 상응하는 M1-AR(BU)- 하위구조에 대해 정의된 바와 같고,
비고리상 염기성 유닛에 의해 매개되는 숙신이미드 고리 시스템의 조절된 가수분해에서 상기 L-M2-AR(BU)-AO- 하위구조를 갖는 L-LSS- 모이어티는 하위구조(들)에 의해 예시된 바와 같이LS-함유 모이어티를 갖는 것으로 전환된다:
Figure pct00018
식 중 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물의 약물 링커 모이어티는 L과 결합된 상기 LS 일차 링커 중 하나를 갖거나, 종합적으로 L-M3-AR(BU)-AO-라고 지칭되는 둘 다의 혼합물을 갖는 것으로서 나타낼 수 있고, 식 중 BU는 비고리상 염기성 유닛이고, 잔여 가변기는 이들의 M2-함유 전구체에 대해 이전에 정의된 바와 같고, 표시된 M3A 및 M3B 모이어티는 L-S-에 의해 티오-치환된 숙신산 아미드 (M3) 모이어티이고, 상기 L-M3A-AR(BU)-AO- 및 L-M3B-AR(BU)-AO- 성분의 컨쥬게이트 화합물 혼합물에 대한 기여는 L-M2-AR(BU)-AO- 전구체의 숙신산 (M2) 모이어티의 숙신이미드 고리 시스템의 두 개 카르보닐 탄소의 염기 촉매화된 가수분해로의 상대적 반응성에 의존한다.
바람직한 구현예에서, 상기 M1-AR(BU)-AO-, L-M2-AR(BU)-AO- 및 L-M3-AR(BU)-AO- 하위구조 중 어느 하나에서 Ra2는 -H, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이다. 다른 바람직한 구현예에서, 이들 하위구조 중 어느 하나에서 AO로서 [HE]는 -C(=O)-이다. 이들 구현예 중 어느 하나에서, BU는 바람직하게 식 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]x-N(Ra3)(Ra3)을 갖고, 아래 첨자 x는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 Ra1은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 개입된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬이고; Ra3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 질소 보호기이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C3-C6 헤테로고리알킬을 정의하거나, 둘 다의 Ra3가 함께 질소 보호기를 정의한다.
더욱 바람직한 구현예에서 비고리상 BU는 식 -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa3 또는 -(CH2)xN(Ra3)2을 갖고, 식 중 아래 첨자 x는 1 내지 4 범위의 정수이고, 1 또는 2가 특히 바람직하고; Ra3는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이거나, 둘 다의 Ra3는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 헤테로사이클릴을 정의하고, 이렇게 정의된 염기성 일차, 이차 또는 삼차 아민은 선택적으로 양성자화되거나 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염 형태로서 염 형태이다.
일부 이들 더욱 바람직한 구현예들에서 Ra2는 수소이고, 본 구현예 및 임의의 상기 구현예에서, -CH2-NH2 또는 -CH2CH2-NH2의 구조를 갖는 비고리상 BU가 특히 바람직하다. Ra2가 수소이고 비고리상 염기성 유닛이 -CH2-NH2인 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트는 BU가 고리상 염기성 유닛이고, 이의 구조가 AR 구조 내에 도입되는 상응하는 컨쥬게이트와의 비교기로서 사용될 수 있고, 상기 LSS 또는 LS 구조 중 어느 하나에서 비고리상 BU의 Ra2로의 고리화에 의해 정식으로 유도되고, 식 중 Ra2는 본원에 기술된 바와 같이 수소가 아니다. 이들 더욱 바람직한 구현예 중 어느 하나에서, RM은 바람직하게 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 비고리상 염기성 유닛을 갖는 LSS 및 LSS 일차 링커는 하기의 하위구조로 나타낸다:
Figure pct00019
식 I 내 및 식 1의 약물 링커 모이어티에 결합된 리간드 유닛 각각에서, Ra3은 바람직하게 수소, C1-C4 알킬 또는 질소 보호기이고, Ra3가 부착되는 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, Ra3가 수소, C1-C4 알킬일 때 약제학적으로 허용가능한 염이다.
이들 Lss 일차 링커의 조절된 조건 하에서 고리상 염기성 유닛에 의한 가수분해로부터 유도된 LS 일차 링커는 식 2의 약물 링커에 결합된 리간드 유닛의 하위구조(들)로 예시된다:
Figure pct00020
식 중 티오 치환기 L-S-는 숙신산 (M3) 아미드 모이어티의 카르복실산 작용기 또는 아미드 작용기의 탄소 알파에 결합되거나 두 개의 부위이성질체의 혼합물이고, 식 중 Ra3은 수소, C1-C4 알킬 또는 질소 보호기이고, Ra3가 부착되는 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, Ra3가 수소, C1-C4 알킬일 때 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다.
특히 바람직한 구현예에서, Ra3은 수소이고, 식 중 Ra3가 부착된 염기성 질소 원자는 양성자화되거나 약제학적으로 허용가능한 염 형태이거나, Ra3는 -C(=O)O-t-Bu (BOC)이다.
1.1.2 고리상 염기성 유닛
상기 언급된 바와 같이, 고리상 염기성 유닛을 갖는 LSS 모이어티 또는 L-LSS 또는 L-LS- 하위구조는 일부 구현예에서 하기의 하위구조로 예시된 바와 같이, Ra2가 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 상기 M1-AR(BU)-AO-, L-M2-AR(BU)-AO- 및 L-M3-AR(BU)-AO- 식들 중 어느 하나에 상응한다:
Figure pct00021
식 I 및 식 1 내의 L에 결합된 약물 링커 모이어티 각각 내에서 및 하기 하위구조(들)로 예시된 바와 같이:
Figure pct00022
식 2의 약물 링커 모이어티에 결합된 리간드 유닛에 대해, 식 중 BU는 직선으로 된 곡선에 의해 표시된 바와 같이 Ra2 상에 고리화되고, 잔여 가변기는 BU가 비고리상인 상응하는 LSS 및 LS 모이어티에서 정의된 바와 같아서, 고리상 염기성 유닛을 제공한다.
바람직하게는 고리상 BU의 염기성 질소는 식 1의 표시된 숙신이미드 (M2) 모이어티의 가수분해 속도를 증가시켜 Ra2가 수소이고 BU가 부재하는 상응하는 컨쥬게이트와 비교하여 적합한 pH에서 식 2의 숙신산 아미드 (M3) 모이어티(들)을 제공할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 가수분해의 증진은 BU가 비고리상 염기성 유닛인 상응하는 컨쥬게이트를 제공하였고, 상기 비고리상 BU로부터 정식으로 유래된 비고리상 염기성 유닛을 갖는 컨쥬게이트에 의해 실질적으로 보유된다.
공식적으로, 일 군의 구현예에서 고리상 염기성 유닛은 비고리상 염기성 유닛의 일차 또는 이차 염기성 아민 작용기의 염기성 질소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로부터 및 Ra2의 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 탄소 사슬의 탄소로부터 수소 원자를 제거한 다음 염기성 아미노 및 알킬렌 모이어티를 이들의 라디칼 중심에서 조합하여 라디칼 질소 원자가 헤테로고리의 염기성 골격 헤테로원자가 되어, 이로써 염기성 이차 또는 삼차 아민을 생성하는 상응하는 나선형 C4-C12 헤테로고리를 형성함으로써 유도된 유닛을 포함한다.
바람직하게는, 나선형 C4-C12 헤테로고리의 염기성 골격 질소 원자는 M1/M2의 이미드 질소로부터 제거된 하나 또는 두 개의 탄소 원자이고, 따라서 바람직하게 M2의 조절된 가수분해에 이어서 동일한 수의 탄소 원자에 의해 M3의 상응하는 아미드 질소로부터 제거된다.
BU가 BU의 염기성 아민 작용기의 염기성 질소 원자가 골격 원자인 나선상 헤테로고리를 갖는 비고리상 염기성 유닛인 LS 또는 LSS 일차 링커는 식 I 내의 및 식 1의 약물 링커 모이어티에 결합된 리간드 유닛에 대한 하위구조:
Figure pct00023
각각으로 아래 첨자 p가 1인 경우 예시되는 바와 같이 예시되고, BU가 염기성 아민 작용기의 염기성 질소 원자가 골격 원자인 나선상 헤테로고리를 갖는 비고리상 염기성 유닛인 일차 링커는 하기의 하위구조:
Figure pct00024
로 식 2의 약물 링커 모이어티에 결합된 리간드 유닛에 대해 예시되고, 식 중 RM은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 아래 첨자 P는 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q은 1 내지 6의 범위이고; Ra3는 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌, RPEG2은 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고, Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나 염 형태 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이거나, Ra3는 적합한 산-불안정 보호기와 같은 질소 보호기이고, 잔여 가변기는 상응하는 비고리상 염기성 유닛을 갖는 LSS 및 LS 일차 링커에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서, 아래 첨자 P는 1이고 아래 첨자 Q는 1, 2 또는 3이거나, 아래 첨자 P는 2이고 아래 첨자 Q는 1 또는 2이다.
일차 또는 이차 아민의 염기성 아민 질소에 대한 적합한 산-불안정 보호기는 -C(=O)O-t-Bu (BOC)를 포함한다. BU가 고리상 염기성 유닛인 상기 구조 중 어느 하나에서, [HE]는 바람직하게 -C(=O)-이다. 이들 바람직한 구현예 중 어느 하나에서, RM은 바람직하게 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 고리상 염기성 유닛을 갖는 LS 및 LSS 일차 링커는 하기의 하위구조:
Figure pct00025
로 식 I 내에 및 식 1의 약물 링커 모이어티에 결합된 리간드 유닛에 대해 각각 예시된다.
이들 Lss-함유 일차 링커의 조절된 조건 하에서 고리상 염기성 유닛에 의한 가수분해로부터 유도된 LS 일차 링커는 아래 첨자 p가 1인 식 2에 대해 하기의 식 2의 하위구조(들):
Figure pct00026
로 예시되고, 식 중 티오 치환기 L-S-는 숙신산 (M3) 아미드 모이어티의 카르복실산 작용기 또는 아미드 작용기의 탄소 알파에 결합되거나 두 개의 부위이성질체의 혼합물이다. 특히 바람직한 구현예에서, Ra3은 수소이고, 이와 같이 정의된 이차 아민은 양성자화되거나 약제학적으로 허용가능한 염 형태이거나, Ra3은 -C(=O)O-t-Bu (BOC)이다.
1.2 이차 링커 (L O ):
리간드 약물 컨쥬게이트의 링커 유닛 또는 약물 링커 화합물 또는 이의 중간체의 이차 링커는 일차 링커 (LR) 및 NAMPT 약물 유닛 (D) 사이에 위치하는 선택적 유기 모이어티이다. 존재할 때, 이차 링커 (LO)는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하도록 효소적 또는 비-효소적 프로세싱에 착수한다. 일부 구현예에서, 절단가능 유닛은 LO에 존재하여 상기 프로세싱을 허용한다. 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 w가 1인 바람직한 구현예에서, W는 펩티드 절단가능 유닛이어서 LO가 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하도록 프로테아제에 의한 효소적 프로세싱을 위한 절단 부위를 제시한다. 일부 이들 구현예에서, 스페이서 유닛(들)은 W 및 약물 유닛 사이에 개입하여, 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 식 중 W에 부착된 Yy의 Y는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛이다. 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 w가 1인 다른 바람직한 구현예에서, W는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, 식 중 W'는 글리코시드 결합을 통해 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)에 결합된 탄수화물 모이어티이고, 상기 결합은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하도록 글리코시다제에 의한 LO의 효소적 프로세싱을 허용한다.
일부 구현예에서, W는 과다-증식성 세포 및 과다-활성화된 면역 세포 또는 다른 비정상 세포 내에 또는 부근에 존재하는 프로테아제에 대한 기질을 제공하는 펩티드 절단가능 유닛이다. 표적화된 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 세포에 의해 배출될 수 있는 프로테아제에 의해 인식되지 않거나 약하게 인식되는 펩티드 절단가능 유닛이 바람직하다. 다른 바람직한 펩티드 절단가능 유닛은 전신적 순환을 하는 프로테아제에 의해 인식되지 않거나 약하게 인식되어, 약물 유닛으로서 컨쥬게이션된 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 전식적 노출을 유도할 이의 리간드 약물 컨쥬게이트로부터의 약물 유닛의 표적화되지 않은 방출을 최소화한다. 조절성 프로테아제 또는 라이소좀에 존재하는 프로테아제인 프로테아제에 의해 기질로 인식되는 이들 펩티드 절단가능 유닛이 더욱 바람직하고, 라이소좀은 리간드 약물 컨쥬게이트가 때로 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 리간드 유닛이 특이적으로 결합되었던 막-표면 수용체의 내재화 시 전달되는 세포성 구획이다. 조절성 및 라이소좀 프로테아제는 예시적인 세포내 프로테아제이다.
일 구현예에서, 이차 링커 내의 펩티드 절단가능 유닛 (W)는 하기의 구조:
Figure pct00027
를 갖는 디펩티드를 포함하거나 이로 구성되고, 식 중 물결선은 상기 이차 링커를 포함하는 링커 유닛 내의 공유 결합 부위를 나타내고, R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸, -CH(OH)CH3이거나
R34는
Figure pct00028
의 구조를 갖고, 물결선은 디펩티드 골격에 대한 공유 결합의 부위를 나타내고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; 디펩티드 모이어티는 프로테아제, 바람직하게는 조절성 또는 라이소좀 프로테아제의 인식 부위를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 디펩티드는 발린-알라닌 (val-ala)이다. 또 다른 구현예에서, W는 디펩티드 발린-시트룰린 (val-cit)을 포함하거나 이로 구성된다. 또 다른 구현예에서, W는 디펩티드 트레오닌-글루탐산 (thr-glu)을 포함하거나 이로 구성된다. 이들 구현예 중 어느 하나에서, 디펩티드 모이어티는 아미드 결합 (예로, 카르보닐-질소 결합)을 통해 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)의 자가-희생 모이어티에 공유 결합된다. 일부 이들 구현예에서, 상기 아미드 결합은 알라닌 또는 시트룰린의 카르복실산 작용기의 카르보닐 탄소 및 선택적으로 치환된 아민 사이에 존재하고, 이의 질소 원자는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 모이어티의 선택적으로 치환된 중심 (헤테로)아릴렌에 결합된다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 아미드 결합은 글루타메이트의 카르복실산 작용기의 알파 카르보닐 탄소 및 선택적으로 치환된 아민 사이에 존재하고, 이의 질소 원자는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 모이어티의 중심 선택적으로 치환된 (헤테로)아릴렌에 결합된다. 따라서, 이들 구현예에서, 자가-희생 모이어티는 디펩티드 모이어티의 전술된 카르복실산 작용기가 아닐리드 결합을 통해 (헤테로)아릴아민 모이어티의 아미노 질소와 결합된 선택적으로 치환된 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 모이어티를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 절단가능 유닛은 이차 링커 내의 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, 글리코시다제에 대한 인식 부위를 갖는 글리코시드 결합된 탄수화물 모이어티 (W')를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 글리코시다제는 상기 글루쿠로니드 유닛을 포함하는 리간드 약물 컨쥬게이트에 의해 표적화된 세포와 함께 세포내에 위치한다. 이들 구현예에서, W'는 글리코시드 헤테로원자 (E')에 결합된 탄수화물 모이어티 (Su)이고, Su 및 E' 사이의 결합은 글리코시드 결합이고, Su-E'는 글리코시다제에 의한 상기 결합의 절단의 인식 부위를 제공한다. 이들 구현예에서, W'는 바람직하게 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00029
식 중 상기 R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고, E'은 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 -NH-와 같은 헤테로원자 모이어티이고, 이는 탄수화물 모이어티 (Su) 및 자가-희생 스페이서 유닛 Y (물결선으로 표시된 바와 같음)의 자가-희생 모이어티에 결합되고, 탄수화물 모이어티에의 결합이 글리코시다제의 인식 부위를 제공한다. 바람직하게는, 상기 부위는 라이소좀 글리코시다제에 의해 인식된다. 일부 구현예에서, 글리코시다제는 글루쿠로니다제이므로 R45는 -CO2H이다.
일부 바람직한 구현예에서, W와 같은 펩티드 절단가능 유닛에 추가하여 이차 링커 (LO)는 또한 하나 또는 두 개의 스페이서 유닛 (Y 또는 Y-Y ') 및 첫 번째 스트레처 유닛 (A)을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, W와 같은 펩티드 절단가능 유닛에 추가하여 LO는 또한 첫 번째 스트레처 유닛 (A)을 포함하지만 스페이서 유닛은 갖지 않는다. 둘 중 하나의 이들 구현예에서, A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-이다. 다른 바람직한 구현예에서, 절단가능 유닛으로서 글루쿠로니드 유닛에 추가하여 LO는 첫 번째 스트레처 유닛 (A)을 포함하고, 추가적인 스페이서 유닛 (Y')을 추가적으로 포함할 수 있다. W가 펩티드 절단가능 유닛일 때, A, W 및 Y는 식 (1a)의 -LO-D 구조 내에 나타낸 바와 같이 D와 관련하여 선형의 관계로 배열된다. W가 식 -Y(W')-을 갖는 글루쿠로니드 유닛일 때, A, W' 및 Y/Y'는 식 (1b)의 -LO-D 구조 내에 나타낸 바와 같이 D와 관련하여 직각의 관계로 배열된다.
Figure pct00030
식 중 둘 중 하나의 구조에서 물결선은 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물에서 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 아래 첨자 a는 0 또는 1이고, 아래 첨자 w는 1이고, 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이고, Y'는 자가-희생 가능할 수 있거나 가능할 수 없는 선택적 두 번째 스페이서 유닛이고, 둘 다의 식에서 Y는 자가-희생 스페이서 유닛이다. 아래 첨자 a가 1일 때 A 앞의 물결선은 상기 LO의 일차 링커 (LR), 바람직하게는 LR로서 LSS 또는 LS와의 공유 결합을 나타낸다. 아래 첨자 a가 0일 때 상기 물결선은 식 1a의 펩티드 절단가능 유닛에 의해 LR에 또는 식 1b의 글루쿠로니드 유닛의 Y에 공유 결합을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 아래 첨자 a는 식 (1a) 또는 (1b)에서 1이다. 일부 이들 구현예에서, -AO도 역시 존재하고, 이는 A에 공유 결합된다. 일부 이들 바람직한 구현예에서, A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-이다. 식 (1a)의 다른 바람직한 구현예에서, 아래 첨자 y는 2이며, D(Y')에 부착된 스페이서 유닛은 자가-희생 가능한 메틸렌 카바메이트 유닛 (MAC)이고, Y'에 부착된 스페이서 유닛 (Y)도 역시 자가-희생 가능하다. 식 (1a)의 다른 바람직한 구현예에서, 아래 첨자 y가 2일 때 D에 결합된 스페이서 유닛은 자가-희생 가능하고 따라서 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛 (Y')인 메틸렌 카바메이트 유닛이고, Y'에 결합된 스페이서 유닛 (Y)도 또한 자가-희생 가능하고 따라서 첫 번째 자가-희생 유닛이다. 다른 바람직한 구현예에서, -LO-D은 Y'가 존재하는 식 (1b)의 구조를 가지며, -Y(W')-은 글루쿠로니드 유닛이고, 식 중 Y는 자가-희생 스페이서 유닛이고, Y'는 둘 다 자가-희생 가능한 카바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트 유닛이다. 식 (1a) 또는 식 (1b)의 이들 바람직한 구현예 둘 중 하나에서, W 또는 W'에 결합된 스페이서 유닛 (Y)은 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티를 포함하는 자가-희생 스페이서 유닛이다.
식 (1a)의 LO에서 아래 첨자 w가 1인 일부 구현예에서, 아래 첨자 y가 0이면 D는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 W에 직접 부착되고, 이는 일부 구현예에서 Xb라고 지칭되고, Xb는 바람직하게 -NH, O 또는 S이다. 이들 구현예에서, 식 1, 식 2 및 식 I의 Yy는 Xb에 의해 치환되고, W-Xb 결합은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하도록 프로테아제에 의해 절단가능하다. 바람직한 구현예에서, D는 테일 유닛을 통해 결합되어 W-Xb 결합의 절단으로부터 생성된 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체는 식 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 갖고, 식 중 가변기 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물 또는 NAMPT 약물 유닛의 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 식 (1a)의 LO에서 아래 첨자 w가 1인 다른 구현예에서, 아래 첨자 y가 1이면 D는 Y를 통해 LO에 결합되고, D에 결합된 Y는 자가-희생을 거치지 않는 스페이서 유닛이거나 선택적으로 치환된 작용기이고, 일부 구현예에서 NAMPT의 생물학적 활성 저해제로서 이의 방출 시 D와 함께 남는다. 이들 구현예에서, W-Y 결합은 프로테아제에 의해 절단되어 Y-D를 방출할 수 있으며, 이는 자체적으로 NAMPT의 저해제일 수 있거나 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하도록 추가의 효소적 또는 비-효소적 프로세싱을 거칠 수 있다. 식 (1a)의 LO에서 아래 첨자 w가 1인 보다 다른 구현예에서, 아래 첨자 y가 2이면 D는 이의 Y 또는 Y' 성분을 통해 LO에 결합되고, D에 결합된 Y'는 자가-희생을 거치지 않는 스페이서 유닛이거나 선택적으로 치환된 작용기이고, 일부 구현예에서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 이의 방출 시 D와 함께 남는다. 이들 구현예에서, W-Y 결합은 프로테아제에 의해 절단되어 Y-Y'-D를 방출할 수 있으며, 이는 자체적으로 NAMPT의 저해제일 수 있거나 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 Y'-D 또는 D를 방출하도록 효소적 또는 비-효소적 프로세싱을 추가로 거칠 수 있다.
식 (1b)의 LO에서 아래 첨자 w가 1인 일부 구현예에서, 아래 첨자 y가 1이면 D는 Y에 직접 부착된다. 이들 구현예에서, W'-Y 결합은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하도록 글루코시다제에 의해 절단가능하다. 식 1b의 다른 구현예에서, 아래 첨자 y가 2이면 D는 이의 Y 또는 Y'의 매개를 통해 LO에 결합되고, D에 결합된 Y'는 자가-희생을 거치지 않는 스페이서 유닛이거나 선택적으로 치환된 작용기이고, 일부 구현예에서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 이의 방출 시 D와 함께 남는다. 이들 구현예에서, W'-Y 결합은 글루코시다제에 의해 절단되어 Y'-D를 방출할 수 있으며, 이는 자체적으로 NAMPT의 저해제일 수 있거나 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하도록 효소적 또는 비-효소적 프로세싱을 추가로 거칠 수 있다.
아래 첨자 y가 2인 식 (1a) 또는 식 (1b)의 보다 다른 구현예에서, W 또는 W'에 부착된 Y 및 D에 부착된 Y'는 둘 다 W-Y 또는 W'-Y 결합의 절단 시 각각 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하도록 순차적인 자가-희생을 거친다. 일부 이들 구현예에서, Y는 PAB 또는 PAB -유형 자가-희생 모이어티 포함하고, Y'는 본원에서 정의된 바와 같은 메틸렌 카바메이트 (MAC) 유닛 또는 카바메이트 작용기이다.
LO 및 이의 치환기에서 일부 예시적인 A/AO, W 및 Y 모이어티의 구조는 국제특허출원 WO 2004/010957, WO 2007/038658, 미국 특허 US 6,214,345, 7,498,298, 7,968,687 및 8,163,888, 및 미국 특허 공개 2009-0111756, 2009-0018086 및 2009-0274713에 기술되고, 이들의 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 상세하게 통합된다.
일부 구현예에서, A 또는 이의 서브유닛은 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00031
식 중 물결선은 링커 유닛의 잔여부 내의 공유 결합을 나타내고, 둘 중 하나의 구조의 카르보닐 모이어티에 대한 물결선은 펩티드 절단가능 유닛이고 A, W 및 Y가 D와 관련하여 선형으로 배열하는 W를 포함하는 디펩티드 모이어티의 아미노 말단, 또는 W는 W'가 Y에 결합되고 A, W' 및 Y가 D와 관련하여 직각으로 배열하는 글루쿠로니드 유닛인 본원에 기술된 자가-희생 스페이서 유닛의 자가-희생 모이어티와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 둘 중 하나의 구조의 아미노 모이어티에 대한 물결선은 또 다른 서브유닛 A의 카르보닐-함유 작용기 또는 LR, 바람직하게는 AO와의 공유 결합 부위를 나타내고;
K 및 L'은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 단 K 또는 L'이 O 또는 S일 때, K와의 R41 및 R42 및 L'과의 R43 및 R44는 부재하고, K 또는 L이 N일 때, K와의 R41, R42 중 하나 또는 L'과의 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 두 개의 인접한 L'은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택될 수 없으며;
아래 첨자 e 및 f는 0 내지 12 범위의 독립적으로 선택된 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12 범위의 정수이고;
G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR, -CO2H, CO2RPR이고, RPR은 적합한 보호기, -N(RPR)(RPR)이고, RPR은 독립적으로 보호기이거나 RPR이 다함께 적합한 보호기 또는 -N(R45)(R46)을 형성하거나, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이고, RPR이 적합한 보호기이고, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R39 내지 R44은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R39, R40 둘 다는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 고리알킬을 포함하거나, R41, R42는 K가 C일 때 이들이 부착된 K와 함께 또는 R43, R44는 L이 C일 때 이들이 부착된 L'과 함께 C3-C6 고리알킬을 포함하거나, R40 및 R41, R40 및 R43 또는 R41 및 R43은 이에 이들이 부착된 탄소 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 및/또는 헤테로원자 사이에 개입한 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄화고리 또는 헤테로고리를 포함하고, 단 K가 O 또는 S일 때 R41 및 R42는 부재하고, K가 N일 때 R41, R42 중 하나는 부재하고, L'이 O 또는 S일 때 R43 및 R44는 부재하고, L'이 N일 때 R43, R44 중 하나는 부재한다.
일부 구현예에서, 식 (3) 또는 식 (4)의 R38은 수소이다. 다른 구현예에서, -K(R41)(R42)는 -(CH2)-이다. 아래 첨자 e가 0이 아닌 다른 구현예에서, R39 및 R40은 각각의 경우에 수소이다. 아래 첨자 f가 0이 아닌 다른 구현예에서, -L(R43)(R44)-는 각각의 경우에 -CH2-이다.
바람직한 구현예에서, G는 -CO2H이다. 다른 바람직한 구현예에서, K 및/또는 L은 C이다. 다른 바람직한 구현예에서, 아래 첨자 e 또는 f는 0이다. 보다 다른 바람직한 구현 예에서, 아래 첨자 e 및 f는 1 내지 4 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, AO, A 또는 이의 서브유닛은 -NH-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -NH-C1-C10 알킬렌-NH-C(=O)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -NH-C1-C10 알킬렌-C(=O)-NH-C1-C10 알킬렌 (C=O)-, -NH-(CH2CH2O)s-CH2(C=O)-, -NH-(C3-C8 탄화고리)(C=O)-, -NH-(C6-C10 아렐렌-)-C(=O)- 및 -NH-(C3-C8 헤테로고리-)C(=O)의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, A 또는 이의 서브유닛은 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00032
식 중 R13은 -C1-C10 알킬렌-, -C3-C8 탄화고리-, -C6-C10 아릴렌-, -C1-C30 헤테로아릴렌-, -C3-C8 헤테로고리-, -C1-C10 알킬렌-C6-C10 아릴렌-, -C6-C10 아릴렌-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 탄화고리)-, -(C3-C8 탄화고리)-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로고리)-, -(C3-C8 헤테로고리)-C1-C10 알킬렌-, -(CH2CH2O)1-10(-CH2)1-3- 또는 -(CH2CH2NH)1-10(-CH2)1-3-의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, R13은 -C1-C10 알킬렌 또는 -C1-C30 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, R13은 -C1-C10 알킬렌, -(CH2CH2O)1-10-(CH2)1-3- 또는 -(CH2CH2NH)1-10-(CH2)1-3-이다. 일부 구현예에서, R13은 -C1-C10 알킬렌-폴리에틸렌 글리콜 또는 -폴리에틸렌이민이다.
더욱 바람직한 구현예에서, A 또는 이의 서브유닛은 구조 상 알파-아미노산-, 베타-아미노산 모이어티 또는 다른 아민-함유 산 잔기에 상응한다. 단일 유닛으로서 A의 또는 서브유닛 A1-4를 갖는 다른 구현예는 식 -LR-LO-을 갖는 링커 유닛에 대한 구현예에서 기술된다.
일부 구현예에서, 자가-희생 스페이서 유닛은 W/W'가 자가-희생 스페이서 유닛 Y의 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티에 공유 결합된 때 W/W'의 효소적 프로세싱에 이후에 1,4- 또는 1,6- 제거 반응을 수행할 수 있다. 일부 구현예에서, W가 펩티드 절단가능 유닛일 때, W 및 Y는 -Y-D 또는 -Y-Y'-D와 관련하여 링커 유닛의 LO 내에서 선형으로 배열되어 -Y-D 또는 -Y-Y'-D는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00033
식 중 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 y가 1일 때, 상기 구조에서 Y'는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 이는 일부 구현예에서 Xa라고 지칭되며 바람직하게 Xa는 O 또는 S이거나, 이들 식 중 어느 하나에서 아래 첨자 y가 2일 때, Y'는 식 -OC(=O)-Xb-의 카바메이트 작용기 또는 Xb를 도입한 MAC 유닛이고, 바람직하게 Xb는 NAMPT 약물 유닛의 선택적으로 치환된 NH, O 또는 S이다. 바람직한 구현예에서, NAMPT 약물 유닛은 NAMPT 테일 (TN) 유닛을 통해 LO와 부착되므로 Xa 또는 Xb는 TN에 의해 제공되어, 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN 또는 H-Xb-TN-IN-DA-HN의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 방출을 유도하고, 식 중 가변기 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물, 이의 유도체 또는 NAMPT 약물 유닛의 구현예에 대해 정의된 바와 같고; V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 -C(R24)= 또는 -N=이고;
R24는 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR25, -SR26, -N(R27)(R28), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -C(R29)=C(R30)-R31이고, R25는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 헤테로아릴이고, R26는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이거나R27 및 R28 둘 다는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 정의하고, R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R31은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, -C(=O)OR32 또는 -C(=O)NR32이고, R32는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴이고, R8 및 R9은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 이들이 부착된 벤질 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 탄화고리를 정의하거나 R8, R9 중 하나가 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고; R'는 수소이거나, 할로겐, -NO2, -CN 또는 다른 전자 수용기이거나 -CH3 또는 다른 전자 공여기이고;
J'는 -O-, S- 또는 -N(R33)-를 포함하는 선택적으로 치환된 NH이고, R33은 R32에 대해 정의된 바와 같고 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
J'에 대한 물결선은 선택적으로 치환된 헤테로원자가 W의 작용기에 공유 결합하여 자가-희생 스페이서 유닛의 중심 (헤테로)아릴렌 성분을 적절히 안정화시키는 J'의 전자 공여 능력을 억제하고, 프로테아제에 의한 W의 효소적 프로세싱은 J'가 W의 카르보닐-함유 작용기의 카르보닐 모이어티에 결합된 때와 같이 상기 능력의 탈억제를 유도한다. 상기 프로세싱의 결과로서, 중심 (헤테로)아릴렌 성분의 벤질 치환기 D 또는 -Y'-D의 방출이 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 제공하도록 개시되고, 이는 일부 관점에서 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN 또는 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 갖고, 식 중 가변기 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물, 이의 유도체 또는 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, R24 중 두 개 이하는 수소가 아니다. 다른 바람직한 구현예에서, R'은 수소이다. 다른 바람직한 구현예에서, 하나 또는 둘 다의 R8 및 R9는 수소이거나 J'는 -NH-이다. 보다 다른 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2 및 Z3은 각각 =CH-이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2 및 Z3은 각각 =CH-이고, R'는 수소이거나 R8 및 R9는 각각 수소이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2 및 Z3은 각각 =CH-이고, R'는 수소이거나 R8 및 R9는 각각 수소이고, J'은 -NH-이다.
다른 구현예에서, W는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, W' 및 Y은 링커 유닛의 LO 내에서 -Y'-D 또는 -D와 관련하여 직각으로 배열되고, Y는 선택적으로 치환된 헤테로원자 (E')를 통해 글리코시드-결합된 탄수화물 (Su) 모이어티와 결합된 이의 자가-희생 모이어티를 갖는 자가-희생 스페이서 유닛으로 글리코시다제의 인식 부위를 전시한다. 이들 구현예에서, -Y'-D 또는 -D와 관련하여 Y 및 W'의 직각 배열은 하기의 구조로 나타낸다:
Figure pct00034
식 중 식 1, 식 2 또는 식 I에서 아래 첨자 y가 1일 때, Y'는 NAMPT 약물 유닛 바람직하게는 이의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 이는 일부 구현예에서 Xa라고 지칭되며 Xa는 O 또는 S이거나, Y'는 상기 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하고 Y가 카바메이트 작용기일 때와 같이 자가-희생이 가능할 수 있는 작용기이고, 이는 일부 구현예에서 식 -O(C=O)-Xb-, 식 중 Xb는 선택적으로 치환된 NH, O 또는 S이거나, Y'는 Y'이 메틸렌 카바메이트 작용기일 때와 같이 자가-희생이 역시 가능할 수 있는 두 번째 스페이서 유닛이고; J' 및 E'은 독립적으로 -O-, S- 및 -N(R33)-를 포함하는 선택적으로 치환된 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, R33은 R32에 대해 정의된 바와 같고 바람직하게는 수소 또는 메틸이고;
V, Z1 및 Z3은 독립적으로 -C(R24)= 또는 -N=이고; R24는 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR25, -SR26, -N(R27)(R28), -C(R29)=C(R30)-R31, W' 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 W'의 E'은 V, Z1, Z3 중 하나와 결합되고, 상기 가변기는 =C(R24)-로서 정의되고 (예로, 하나의 R24은 식 Su-E'-의 W'-임), 나머지 V, Z1, Z2는 =N- 또는 =C(R24)-에 의해 정의되고, R24는 W'가 아니고; R45은 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
R25는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고, R26는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이거나R27 및 R28 둘 다는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 정의하고, R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R31은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN, -C(=O)OR32 또는 -C(=O)NR32이고, R32는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 헤테로아릴이고;
R8 및 R9은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 둘 다가 부착된 벤질 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 탄화고리를 정의하거나 R8, R9 중 하나가 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; R'는 수소이거나, 할로겐, -NO2, -CN 또는 다른 전자 수용기이거나 다른 전자 공여기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; E'는 -O- 또는 선택적으로 치환된 -NH-이고; J는 -NH-이고; Y'는 선택적 두 번째 스페이서 유닛이거나 선택적으로 치환된 헤테로원자, 카바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트 (MAC) 유닛이고;
J'에 대한 물결선은 아래 첨자 a가 1이면 A의 작용기 또는 아래 첨자 a가 0으로 AO가 존재하면 AO (예로, J'가 LO의 A 또는 LR의 AO의 카르보닐-함유 작용기의 카르보닐 모이어티와 결합된 때) 또는 A 및 AO 둘 다가 존재하면 AR과의 공유 결합을 나타내고;
글리코시다제에 의한 W'-E'의 효소적 프로세싱은 전자 공여기로서 E'의 능력의 탈억제를 유도하여 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛 Y의 중심 (헤테로)아릴렌으로부터 벤질 치환기의 1,4- 또는 1,6-제거를 촉발시킨다. 상기 프로세싱의 결과로서, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 -Y'-D의 방출이 개시되고, 이는 바람직한 구현예에서 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN 또는 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 갖고, 가변기 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물, 이의 유도체 또는 NAMPT 약물에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, Y'를 통해 W' 및 D와 결합된 Y의 자가-희생 모이어티를 수반하는 직각 배열은 하기의 구조로 나타낸다:
Figure pct00035
상기 직각의 배열의 더욱 바람직한 구현예에서, -E'-은 -O- 또는 -NH-이고, 글리코시드 결합된 헤테로원자로서 산소는 O'로 나타내고, V 또는 Z3은 =C(R24)이고, R24는 수소 또는 전자 수용기이다. 다른 바람직한 구현예에서, R8 및 R9는 수소이고, V, Z1 또는 Z2는 =CH-이다. 다른 바람직한 구현예에서 -J-는 -NH이고, V, Z1 또는 Z2는 =CH-이고, R'은 수소 또는 전자 수용기, 바람직하게는 -NO2이다.
특히 바람직한 구현예에서, 아래 첨자 y가 1 또는 2인 -Yy(W')-D은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00036
식 중 Xb는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이어서 Y'는 식 -C(=O)-Xb-의 자가-희생 스페이서 유닛이거나, Y'을 대체하는 Xa는 아래 첨자 y가 1일 때 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기의 황 원자이고 (예로, Xa는 O 또는 S임); R45는 -OH 또는-CO2H이고; R'은 수소 또는 -NO2이거나 Y'는 카바메이트 작용기이고; 잔여 가변기는 NAMPTi 화합물, 이의 유도체 및 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 다른 구현예에서, 아래 첨자 y가 2인 -Yy(W')-D은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00037
식 중 Xa는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기의 황 원자이고; R45는 -OH 또는-CO2H이고; R'은 수소 또는 -NO2이고; R51, R52 및 R53은 MAC 유닛에 대해 정의된 바와 같고; 잔여 가변기는 NAMPTi 화합물, 이의 유도체 및 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같다.
1.3 링커 유닛으로서 L R -L o
일 군의 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 -W-Yy-D 또는 -Yy(W')-D 구조에서 NAMPT 약물 유닛 (D)은 선택적으로 치환된 헤테로원자가 NAMPT 약물 유닛, 바람직하게는 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 나타내고, 아래 첨자 y가 1일 때 자가-희생 스페이서 유닛에서 PAB 또는 PAB-유형 모이어티의 벤질 위치에 부착되거나 아래 첨자 y가 2일 때 Y'를 통해 상기 벤질 위치에 부착되며, 여기서 Y'는 TN 유닛의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기 또는 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛이다.
일부 이들 구현예에서, 약물 리간드 컨쥬게이트 조성물 또는 이의 컨쥬게이트 화합물 내의 약물 링커 모이어티의 -LSS-LO-D 및 이의 가수분해 생성물 -LS-LO-D은, 바람직한 구현예에서 이의 형성이 비고리상 또는 고리상 염기성 유닛에 의해 촉매되고, 하기의 구조를 각각 갖는다:
Figure pct00038
식 중 물결선은 리간드 유닛의 공유 결합의 나타내고, 이는 LS의 M3 모이어티의 경우 이의 산 또는 아미드 작용기와 인접한 탄소 원자에 잔여 작용기에 인접한 탄소에 결합된 RM과 함께 되고; 점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어 부재할 때 BU는 비고리상 염기성 유닛이고 Ra2는 선택적으로 치환된C1-C6 알킬이고, 존재할 때 BU 및 Ra2는 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛을 정의하고; W는 펩티드 절단가능 유닛이고; A는 선택적 첫 번째 스트레처 유닛이고; 아래 첨자 a는 A의 부재 또는 존재를 각각 표시하는 0 또는 1이고; [HE]는 선택적 가수분해-증진화 유닛이고; RM은 수소 또는 C1-C4 알킬이고; V, Z1 및 Z2은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, R24는 독립적으로 선택된, 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 전자 공여기이고; R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 이들이 부착된 벤질 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, R8, R9 중 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; J'는 -O-와 같은 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 선택적으로 치환된 -NH-이고, 이는 -N(R33)를 포함하고, 식 중 R33은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Y'는 선택적 두 번째 스페이서 유닛이고 아래 첨자 y가 1일 때 부재하고, 이 경우에 상기 -LSS-LO-D 구조에서 Y'는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고, 일부 바람직한 구현예에서 Xa라고 지칭되고 Xa는 -O- 또는 -S-이고, Y'는 아래 첨자 y가 2일 때 존재하고, 이경우에 Y'는 두 번째 스페이서 유닛 또는 상기 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 여기서 두 번째 스페이서 유닛 또는 작용기도 역시 자가-희생 가능할 수 있어 Y'는 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛이 되고, 이는 일부 바람직한 구현예의 후자의 경우에 Y'가 -OC(=O)-Xb-일 때 일어나고, 식 중 Xb는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, Xb는 -NH-, -O- 또는 -S-이고, 전자의 경우는, Y'가 메틸렌 카바메이트 (MAC) 유닛일 때 일어난다.
바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2 중 둘은 =CH-이고 나머지는 =N- 또는 =CH-이거나 R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 바람직한 구현예에서, J'는 -NH-이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2는 각각 =CH-이고, R8 및 R9는 수소, -CH3 및 -CH2CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, J'은 -NH-이다. 이들 구현예에서, 표시된 M2 및 M3 잔기는 각각 숙신이미드 모이어티 및 숙신산 아미드 모이어티를 나타낸다.
다른 구현예에서, 아래 첨자 y가 1 또는 2이고 고리상 또는 비고리상 유닛을 갖는 식 (1a)의 LO를 갖는 식 LSS-LO-D의 약물 링커 화합물은 하기의 구조로 예시된다:
Figure pct00039
식 중 점선으로 된 곡선 및 가변기는 비고리상 또는 고리상 염기성 유닛 및 펩티드 절단가능 이차 링커를 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 내의 약물 링커 모이어티에 대해 이전에 기술된 바와 같다. 이들 구현예에서, 표시된 M1 잔기는 말레이미드 모이어티를 나타낸다.
다른 이들 구현예에서, 바람직하게는 V, Z1 및 Z2는 각각 =CH-이거나 R8, R9 중 하나는 수소이고 나머지는 수소, C1-C4 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 보다 다른 구현예에서, 바람직하게 [HE]는 -C(=O)-이고, R'는 수소이거나 R8 및 R9 둘 다가 수소이다.
다른 군의 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 또는 컨쥬게이트 화합물 내의 약물 링커 모이어티의 LSS-LO-D 및 이의 가수분해 생성물 -LS-LO-D에서 LO는 아래 첨자 w가 0 또는 1인 식 (1a)을 갖고, 식 중 W는 아래 첨자 w가 1이고 아래 첨자 y가 0일 때 펩티드 절단가능 유닛이고, 식 1, 식 2 및 식 I에서 Yy는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는, Xb라고 지칭되는 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되어 상기 헤테로원자를 통해 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체가 W에 직접적으로 결합된다. 아래 첨자 w가 1인 이들 구현예들에서, W-J' 결합은 프로테아제에 의해 절단가능하여 식 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 갖는 NAMPTi 화합물 또는 그 유도체인 D를 방출하며, 식 중 Xb는 TN에 의해 제공되는 바 바람직하게 -NH-, -S- 또는 -O-이고, 나머지 가변기는 정의된 바와 같다. 이들 구현예에서, 아래 첨자 y가 0이고 Yy를 대체하는 Xb는 TN의 선택적으로 치환된 헤테로원자인 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 또는 이의 컨쥬게이트 화합물의 식 LSS-LO-D 및 -LS-LO-의 약물 링커 모이어티는 각각 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00040
상응하는 약물 링커 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00041
식 중 점선으로 된 곡선 및 다른 가변기는 비고리상 또는 고리상 염기성 유닛 및 펩티드 절단가능 이차 링커를 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 내의 약물 링커 모이어티에 대해 이전에 기술 된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 약물 리간드 컨쥬게이트 조성물 또는 이의 컨쥬게이트 화합물 내의 약물 링커 모이어티의 -LSS-LO-D 및 이의 가수분해 생성물 -LS-LO-D은 식 중 LO는 식 (1a)으로부터 유래하고, W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2이어서 A, W 및 Y/Y'가 D와 관련하여 선형의 입체구조이며, 각각 하기와 같이 나타내고,
Figure pct00042
Figure pct00043
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
식 중 점선으로 된 곡선 및 가변기는 펩티드 절단가능 이차 링커에서 비고리상 또는 고리상 염기성 유닛 을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트의 약물 링커 모이어티에 대해 이전에 기술 된 바와 같고, 아래 첨자 y가 1일 때 상기 -LSS-LO-D 구현예에서 Y'는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는, Xb라고 지칭되는 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고, Xa는 -O- 또는 -S-이다.
이들 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에서, 바람직하게는 J'는 -NH-이다. LO에서 A, W 및 Y/Y'가 D와 관련하여 선형의 입체구조인 바람직한 구현예에서, 약물 리간드 컨쥬게이트 조성물 또는 이의 컨쥬게이트 화합물 내의 식 LSS-LO-D의 약물 링커 모이어티 및 식 LS-LO-D의 이의 가수분해 생성물은 각각 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00044
상응하는 식 LSS-LO-D의 약물 링커 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00045
식 중 W는 디펩티드로 구성되거나 이를 포함하고, 상기 디펩티드 서브유닛은 W의 먼 말단에 위치하고, 표시된 결합은 자유롭게 순환하는 혈청 프로테아제와 비교하여 세포내 프로테아제에 의해 특이적으로 절단가능한 아미드 결합이고, 잔여 가변기는 비고리상 또는 고리상 염기성 유닛 및 펩티드 절단가능 이차 링커를 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에서 약물 링커 모이어티에 대해 이전에 기술 된 바와 같다.
W가 디펩티드를 포함하는 상기 구현예 중 어느 하나에서, 상기 디펩티드는 세포내 프로테아제에 의해 인식된다. 바람직하게 상기 프로테아제는 카텝신 프로테아제이고, 카텝신 프로테아제에 의해 인식되는 바람직한 디펩티드는
Figure pct00046
의 구조를 갖으며, 식 중 R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸, -CH(OH)CH3이거나
Figure pct00047
의 구조를 갖고, 해쉬표는 디펩티드 골격과의 공유 결합의 부위를 나타내고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; 디펩티드 N-말단에서 물결선은 A 및 AO의 존재 또는 부재에 따라 A 또는 AO 또는 LSS 또는 LS와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 디펩티드 C-말단에서 물결선은 J' 또는 J'으로서 -NH-와 공유 결합의 부위를 나타낸다.
다른 구현예에서, W가 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, LO는 A, W' 및 Y/Y'가 D와 관련하여 직각으로 배열되는 식 1b가 되는 약물 리간드 컨쥬게이트의 약물 링커 모이어티이고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 내의 약물 링커 모이어티의 -LSS-LO-D 및 이의 가수분해 생성물 -LS-LO-D은 이의 형성이 비고리상 또는 고리상 염기성 유닛에 의해 촉매되고, 하기의 구조를 각각 갖는다:
Figure pct00048
식 중 점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어 부재할 때 BU는 비고리상 염기성 유닛이고 Ra2는 선택적으로 치환된C1-C6 알킬이고, 존재할 때 BU 및 Ra2는 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛을 정의하고; 물결선은 리간드 유닛의 공유 결합의 나타내고, 이는 LS의 M3 모이어티의 경우 이의 산 또는 아미드 작용기와 인접한 탄소 원자에 대해 잔여 작용기에 인접한 탄소에 결합된 RM과 함께 결합되고; A는 선택적 첫 번째 스트레처 유닛이고; 아래 첨자 a는 A의 부재 또는 존재를 각각 표시하는 0 또는 1이고; [HE]는 선택적 가수분해-증진제 유닛이고; RM은 수소 또는 C1-C4 알킬이고; V 및 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, R24는 독립적으로 선택된, 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 전자 수용기이고; R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 둘 다가 부착된 벤질 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, R8, R9 중 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; J' 및 E'는 독립적으로 선택된, -O-와 같은 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 선택적으로 치환된 -NH-이고, 이는 -N(R33)를 포함하고, 식 중 각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Y'는 선택적 두 번째 스페이서 유닛이고 아래 첨자 y가 1일 때 부재하고, 이 경우에 상기 -LSS-LO-D 구조에서 Y'는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고, 일부 바람직한 구현예에서 Xa라고 지칭되고 Xa는 -O- 또는 -S-이고, Y'는 아래 첨자 y가 2일 때 존재하고, 이 경우에 Y'는 두 번째 스페이서 유닛 또는 상기 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 여기서 두 번째 스페이서 유닛 또는 작용기도 역시 자가-희생 가능할 수 있어 Y'는 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛이 되고, 이는 일부 바람직한 구현예의 후자의 경우에 Y'가 -OC(=O)-Xb-일 때 일어나고, 식 중 Xb는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, Xb는 -NH-, -O- 또는 -S-이고, 전자의 경우는, Y'가 메틸렌 카바메이트 (MAC) 유닛일 때 일어나고;
R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; 물결선은 리간드 유닛의 공유 결합의 나타내고, 이는 LS의 M3 모이어티의 경우 산 또는 아미드 작용기에 대해 알파인 탄소 원자에 대해 잔여 베타 탄소에 결합된 RM과 함께 결합된다. 바람직한 구현예에서, V 및 Z2는 =CH-이거나 R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 바람직한 구현예에서, J'는 -NH-이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R8 및 R9는 수소, -CH3 및 -CH2CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, J'은 -NH-이다. 이들 구현예에서, 표시된 M2 및 M3 잔기는 각각 숙신이미드 모이어티 및 숙신산 아미드 모이어티를 나타낸다.
다른 구현예에서, 고리상 또는 비고리상 유닛 및 글루쿠로니드 유닛을 갖는 식 LSS-LO-D의 약물 링커 화합물은 하기의 구조로 예시된다:
Figure pct00049
식 중 가변기는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에서 글루쿠로니드-기반의 약물 링커 모이어티에 대해 이전에 기술된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, W가 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, 식 (1b)의 LO를 갖고 있어, A, W' 및 Y가 D와 관련하여 직각으로 배열되는 -LSS-LO-D 및 이의 가수분해 생성물 -LS-LO-D은 하기의 구조로 각각 나타내고,
Figure pct00050
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
식 중 O'는 글리코시드 결합된 산소를 나타내고, 이에 결합은 글리코시다제에 의해 절단가능하며, 가변기는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에서 글루쿠로니드-기반의 약물 링커 모이어티에 대해 이전에 기술된 바와 같다.
이들 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에서, 바람직하게는 R8, R9 중 하나는 수소이고 나머지는 수소, C1-C4 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 이러한 구현예에서, 바람직하게 J'는 -O- 또는 -N(R33)이고, 식 중 R33은 수소 또는 C1-C4 알킬이거나 R'은 수소 또는 전자 수용기이다. 더욱 바람직한 구현예에서, -J-는 -NH이고, R'은 수소 또는 -NO2이다.
LO에서 A, W' 및 Y가 D와 관련하여 직각의 입체구조인 더욱 바람직한 구현예에서, 식 LSS-LO-D의 약물 리간드 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티 및 식 LSS-LO-D의 이의 가수분해 생성물은 각각 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00051
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
Figure pct00052
식 중 가변기는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에서 글루쿠로니드-기반의 약물 링커 모이어티에 대해 이전에 기술된 바와 같다.
다른 바람직한 구현예에서, W는 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y가 1 또는 2인 식 (1a)의 LO를 갖고, 헤테로고리 고리상 염기성 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 -LSS 및 -LS -함유 약물 링커 모이어티는 각각 하기로 나타내고,
Figure pct00053
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
Figure pct00054
아래 첨자 P는 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고, Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나 염 형태 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이거나, Ra3은 적합한 산-불안정 보호기와 같은 질소 보호기이고;
W는 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y가 1 또는 2인 식 (1a)의 LO를 갖고, 비고리상 염기성 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 -LSS 및 -LS -함유 약물 링커 모이어티는 각각 하기로 나타내고,
Figure pct00055
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
Figure pct00056
식 중 HE는 선택적 가수분해 증진화 유닛이고, A는 선택적 첫 번째 스트레처 유닛이고, 아래 첨자 a는 A의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고; 아래 첨자 x는 1 또는 2이고, Ra2는 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고; Ra3는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이거나, 둘 다의 Ra3는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 헤테로사이클릴을 정의하고, 이렇게 정의된 염기성 일차, 이차 또는 삼차 아민은 선택적으로 양성자화되거나 염 형태 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염 형태이고;
Y'는 선택적 두 번째 스페이서 유닛이고 아래 첨자 y가 1일 때 부재하고, 이 경우에 상기 -LSS-LO-D 구조에서 Y'는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고, 일부 바람직한 구현예에서 Xa라고 지칭되고 Xa는 -O- 또는 -S-이고, Y'는 아래 첨자 y가 2일 때 존재하고, 이경우에 Y'는 두 번째 스페이서 유닛 또는 상기 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 여기서 두 번째 스페이서 유닛 또는 작용기도 역시 자가-희생 가능할 수 있어 Y'는 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛이 되고, 이는 일부 바람직한 구현예의 후자의 경우에 Y'가 -OC(=O)-Xb-일 때 일어나고, 식 중 Xb는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, Xb는 -NH-, -O- 또는 -S-이고, 전자의 경우는, Y'가 메틸렌 카바메이트 (MAC) 유닛일 때 일어나고;
R34 및 R35은 펩티드 절단가능 유닛에 대해 이전에 정의된 바와 같고, 잔여 가변기는 이들 펩티드 절단가능 유닛을 포함하는 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 구현예에서, W가 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y가 0 또는 1인 식 (1a)의 LO를 갖고, 헤테로고리 고리상 염기성 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 -LSS 및 -LS -함유 약물 링커 모이어티는 각각 하기로 나타내고,
Figure pct00057
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타내고,
Figure pct00058
또한 W가 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y가 0 또는 1인 식 (1a)의 LO를 갖고, 비고리상 염기성 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 -LSS 및 -LS -함유 약물 링커 모이어티는 각각 하기로 나타내고,
Figure pct00059
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
Figure pct00060
식 중 아래 첨자 y가 0일 때, Y는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고, 일부 바람직한 구현예에서 Xa라고 지칭되고 Xa는 -O- 또는 -S-이고, 아래 첨자 y가 1일 때 Y는 두 번째 스페이서 유닛 또는 상기 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 여기서 두 번째 스페이서 유닛 또는 작용기도 역시 자가-희생 가능할 수 있어 Y는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛이 아닌 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛이 되고, 이는 일부 바람직한 구현예에서 Y가 -OC(=O)-Xb-이고, Xb는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, Xb는 -NH-, -O- 또는 -S-이고, Y가 존재할 때 LO 내의 W-Y 결합 또는 Y가 부재할 때 W-D 결합의 프로테아제 절단은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체를 방출하고, 이는 바람직한 구현예에서 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN 또는 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 가지며;
TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물, 이의 유도체 또는 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같고; Ra3 에 결합된 염기성 질소는 Ra3가 질소 보호기가 아닐 때 선택적으로 양성자화되고, R34 및 R35은 펩티드 절단가능 유닛에 대해 이전에 정의된 바와 같고, 잔여 가변기는 펩티드 절단 이차 링커를 갖는 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 내에서 LO가 식 1b에서 나오는 글루쿠로니드 유닛 및 헤테로고리 고리상 염기성 유닛을 갖는 LSS- 및 LS-함유 약물 링커 모이어티는 하기의 구조를 각각 갖고,
Figure pct00061
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타내고,
Figure pct00062
리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 내에서 LO가 식 1b에서 나오는 글루쿠로니드 유닛 및 헤테로고리 고리상 염기성 유닛을 갖는 LSS- 및 LS-함유 약물 링커 모이어티는 하기의 구조를 각각 갖고,
Figure pct00063
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
Figure pct00064
식 중 아래 첨자 x는 1 또는 2이고, Ra2는 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고; Ra3는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이거나, 둘 다의 Ra3는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 헤테로사이클릴을 정의하고,
이렇게 정의된 염기성 일차, 이차 또는 삼차 아민은 선택적으로 양성자화되거나 염 형태 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염 형태이고; O'는 글리코시드 결합된 산소를 나타내고, 이에 결합은 글리코시다제에 의해 절단가능하며, 나머지 가변기는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에서 글루쿠로니드-기반의 약물 링커 모이어티에 대해 이전에 기술된 바와 같다.
더욱 바람직한 구현예에서, W가 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y가 1 또는 2인 식 (1a)의 LO를 갖고, 헤테로고리 고리상 염기성 유닛 또는 비고리상 염기성 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 내의 -LSS 함유 약물 링커 모이어티는 각각 하기로 나타내고,
Figure pct00065
상기 약물 링커 모이어티의 조절된 가수분해로부터의 더욱 바람직한 LS-함유 약물 링커 모이어티는 하기로 나타내고,
Figure pct00066
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
Figure pct00067
Figure pct00068
식 중 가변기는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에서 헤테로고리 고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛 및 펩티드 절단가능 이차 링커를 갖는 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에 대해 이전에 기술된 바와 같고, Ra3에 결합된 염기성 질소는 Ra3가 질소 보호기가 아닐 때 선택적으로 양성자화되거나 염 형태 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다.
다른 더욱 바람직한 구현예에서, W가 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y가 0 또는 1인 식 (1a)의 LO를 갖고, 헤테로고리 고리상 염기성 유닛 또는 비고리상 염기성 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 LSS-함유 약물 링커 모이어티는 각각 하기로 나타내고,
Figure pct00069
상기 약물 링커 모이어티의 조절된 가수분해로부터의 LS-함유 약물 링커 모이어티는 각각 하기로 나타내고,
Figure pct00070
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
Figure pct00071
식 중 Y는 아래 첨자 y가 0일 때 부재하고, 이 경우에 Y는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고, 일부 더욱 바람직한 구현예에서 Xa라고 지칭되고 Xa는 -O- 또는 -S-이거나, Y는 아래 첨자 y가 1일 때 존재하고, Y는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고, 일부 더욱 바람직한 구현예에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로원자는 Xb라고 지칭되고 Xb는 -NH-, -O- 또는 -S-이거나, Y는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛이 아닌 스페이서 유닛이고;
아래 첨자 y가 1로 Y가 존재할 때 LO 내의 표시된 W-Y 결합 또는 아래 첨자 y가 0으로 Y가 부재할 때 W-D 결합의 프로테아제 절단은 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN, H-Xb-TN-IN-DA-HN 또는 H-Y-TN-IN-DA-HN의 NAMPT 화합물 또는 이의 유도체를 방출하고, 식 중 TN, IN, DA 및 HN은 NAMPTi 화합물, 이의 유도체 또는 NAMPT 약물 유닛에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 가변기는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에서 헤테로고리 고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛 및 펩티드 절단가능 이차 링커를 갖는 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에 대해 이전에 기술된 바와 같고, Ra3에 결합된 염기성 질소는 Ra3가 질소 보호기가 아닐 때 선택적으로 양성자화되거나 염 형태 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다.
다른 더욱 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 내에서 LO가 식 (1b)에서 나오는 글루쿠로니드 유닛 및 헤테로고리 고리상 염기성 유닛 또는 비고리상 염기성 유닛을 갖는 -LSS-함유 약물 링커 모이어티는 하기의 구조로 나타내고,
Figure pct00072
상기 LSS-함유 약물 링커 모이어티의 조절된 가수분해로부터의 LS-함유 약물 링커 모이어티는 각각 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00073
Figure pct00074
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 나타낸다:
Figure pct00075
식 중 나머지 가변기는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에서 헤테로고리 고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛 및 글루쿠로니드-기반의 이차 링커를 갖는 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에 대해 이전에 기술된 바와 같고, Ra3에 결합된 염기성 질소는 Ra3가 질소 보호기가 아닐 때 선택적으로 양성자화되거나 염 형태 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다.
상기 바람직한 및 더욱 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트의 약물 링커 모이어티 내의 LSS 및 LS 성분은 각각 일반식 M2-AR(BU)-AO- 및 M3-AR(BU)-AO-을 예시하고, 식 중 BU는 AO로서 [HE]가 -C(=O)-인 고리상 염기성 유닛이고, M2는 숙시니미드 모이어티이고 M3은 숙신산 아미드 모이어티이며, 약물 링커 화합물의 LSS는 일반식 M1-AR(BU)-AO-을 예시하고, BU는 고리상 염기성 유닛을 포함하는 리간드 약물 컨쥬게이트의 예시적인 LSS 모이어티에 대한 전구체인 고리상 염기성 유닛이고, M1은 말레이미드 모이어티이고 AO로서 [HE]가-C(=O)-이다.
일부 상기 구현예에서, 아래 첨자 a가 1일 때 A 또는 이의 서브유닛 및 LR이 LSS 또는 LS 둘 중 하나인 상기 LR-Lo-D 구조 중 어느 하나에서 AO에 결합된 것은 바람직하게 독립적으로 선택된 아민-함유 산 (예로, 아미노산 잔기)에 상응하는 구조를 갖고, 여기서 아민-함유 산의 카르복실산 말단은 에스테르 또는 아미드로서 바람직하게는 아미드로서 W와 결합되고, 이의 N-말단은 BU가 고리상 염기성 유닛인 식 M1-AR(BU)-AO- 또는 M2-AR(BU)-AO-의 LSS 또는 식 M3-AR(BU)-AO-의 LS와 카르보닐-함유 작용기를 통해 결합된다. 여러 이들 구현예에서, AO는 [HE]이거나 [HE]를 포함하고, 여기서 HE는 카르보닐-함유 작용기로 이의 카르보닐 탄소가 W의 N-말단에 결합된다.
다른 구현예에서, A 또는 이의 서브유닛은 식 -LP(PEG)-을 갖고, 식 중 LP는 병렬 연결기 유닛이고 PEG는 PEG 유닛이다. 이들 구현예에서, PEG 유닛은 총 2 내지 36개의 에틸렌옥시 단량체 유닛을 함유하고, LP는 W에 공유 결합된 아민-함유 산 잔기, 바람직하게는 아미노산 잔기를 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 약물 링커 모이어티의 링커 유닛 내 LP의 공유 결합은 아미드 작용기를 통해 이루어진다. 다른 더욱 바람직한 구현예에서, PEG 유닛은 총 4 내지 24개의 연속한 에틸렌옥시 단량체 유닛을 함유한다.
헤테로고리 고리상 염기성 유닛 또는 비고리상 염기성 유닛 및 프로테아제 절단가능한 펩티드 절단가능 유닛을 갖는 상기 -LSS-LO-D 및 -LS-LO-D 리간드 약물 컨쥬게이트 하위구조 및 LSS-LO-D 약물 링커 화합물 중 어느 하나에서, 바람직하게 R34는 메틸, 이소프로필 또는 -CH(OH)CH3이고, R35은 메틸, -(CH2)3NH(C=O)NH2 또는 -(CH2)2CO2H이다. 헤테로고리 고리상 염기성 유닛 또는 비고리상 염기성 유닛 및 글리코시다제 절단가능한 글루쿠로니드 절단가능 유닛을 갖는 상기 -LSS-LO-D 및 -LS-LO-D 리간드 약물 컨쥬게이트 하위구조 및 LSS-LO-D 약물 링커 화합물 중 어느 하나에서, 바람직하게 R45는 -CO2H이다.
A, W', Y가 D와 관련하여 직각으로 배열되는 바람직한 구현예에서, 첫 번째 스트레처 유닛 (A)이 존재하고 식 (3) 또는 식 (4)에 대해 이전에 정의된 구조를 갖거나 식 (3a) 또는 식 (4a)의 구조를 갖는다:
Figure pct00076
식 중 아래 첨자 e 또는 f는 0 또는 1이고, G 및 R39 내지 R44는 이전에 정의된 바와 같고, 식 (3), (3a), (4) 및 (4a) 구조 중 어느 하나의 카르보닐 모이어티에 대한 물결선은 J'에 대한 바람직하게 아미드 작용기를 통한 A의 부착 부위를 나타내고, 이들 구조 중 하나의 아미노 모이어티에 대한 물결선은 두 번째 스트레처 유닛 AO의 카르보닐-함유 작용기 또는 AO로서 [HE]의 카르보닐 탄소의 부착 부위를 나타낸다. 식 (3) 또는 식 (4)의 바람직한 구현예에서, L'는 부재하고 (예로, 아래 첨자 q는 0임), G는 수소, -CO2H 또는 -NH2 또는 아스파르트산, 글루탐산 또는 리신과 같은 자연 발생 아미노산의 측쇄이다. 다른 바람직한 구현예에서, L' 및 K는 탄소이고, 및 R41, R42, R43 및 R44 은 각각의 경우에 수소이다. 다른 바람직한 구현예에서, R38 내지 R44는 각각의 경우에 수소이다. 다른 바람직한 구현예는 식 (3)을 갖고, 식 중 K는 질소이고, R41, R42 중 하나는 부재하고 나머지는 수소이다. 다른 바람직한 구현예는 식 (4)을 갖고, 식 중 아래 첨자 r은 1이고, K는 질소이고, R41, R42 중 하나는 부재하고 나머지는 수소이다. 다른 바람직한 구현예에서, 구조 (3)의 아래 첨자 p 및 q는 둘 다 0이거나 구조 (4)의 아래 첨자 q 및 r은 둘 다 0이다. 다른 바람직한 구현예는 구조 (3)를 갖고, 식 중 아래 첨자 p와 q는 둘 다 0이고, K는 R41 및 R42와 함께 -C(=O)-이다. 다른 바람직한 구현예는 구조 (4)를 갖고, 식 중 아래 첨자 q는 1이고, L'는 R43 및 R44와 함께 -C(=O)-이다.
A, W, Y가 D와 관련하여 선형의 입체구조인 바람직한 구현예에서, 첫 번째 스트레처 유닛 (A)은 존재하고, W', Y가 D와 관련하여 직각의 입체구조인 바람직한 구현예에 대해 상기 기술된 바와 동일한 가변기를 갖는다. 이러한 바람직한 구현예에서, 식 (3), (3a), (4) 및 (4a) 구조 중 어느 하나의 카르보닐 모이어티에 대한 물결선은 펩티드 절단가능 유닛 (W)의 N-말단에 대한 A의 부착 부위를 나타내고, 이들 구조 중 하나의 아미노 모이어티에 대한 물결선은 두 번째 스트레처 유닛 AO의 카르보닐-함유 작용기 또는 AO로서 [HE]의 카르보닐 탄소의 부착 부위를 나타낸다.
다른 바람직한 구현예에서, A 및 AO는 둘 다 존재하고, A는 식 (3), (3a), (4) 및 (4a)로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기이다. 더욱 바람직한 구현예에서, A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기이다.
첫 번째 선택적 스트레처 유닛이 존재하고, 비고리상 염기성 유닛 또는 헤테로고리 고리상 염기성 유닛을 갖는 상기 -LR-LO-D, -LSS-LO-D 및 -LS-LO-D 리간드 약물 컨쥬게이트 하위구조 및 LSS-LO-D 약물 링커 화합물 중 어느 하나에서, 특히 A에 상응하는 아민-함유 산은 NH2-X1-CO2H의 구조를 갖고, 식 중 X1은 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬렌이다.
특히 바람직한 리간드 약물 컨쥬게이트는 LR, LSS 또는 LS 모이어티에 결합된 항체 리간드인 L에 결합된 상기 -LR-LO-D, -LSS-LO-D 및 -LS-LO-D 리간드 약물 컨쥬게이트 하위구조 중 어느 하나로 나타낸다.
1.3.1 리간드 유닛
본 발명의 일부 구현예에서, 리간드 유닛이 존재한다. 리간드 유닛 (L)은 표적화된 부위에 특이적으로 결합하는 리간드 약물 컨쥬게이트의 표적화 모이어티이다. 리간드 유닛은 표적화된 모이어티로서 작용하는 세포 성분 (세포 결합제) 또는 관심있는 다른 표적 분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 리간드 유닛은 리간드 유닛이 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 선택적으로 방출하기 위하여 리간드 유닛과 상호작용하는 특정한 표적 세포 집단을 표적하도록 작용하고 이에 리간드 약물 컨쥬게이트의 약물 유닛을 제시한다. 리간드 유닛을 제공하는 표적화제는 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 리간드 유닛은 항체 예로 전장의 항체 및 이의 항원 결합 단편과 같은 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드, 인터페론, 림포카인, 호르몬, 성장인자 및 콜로니- 자극 인자에 의해 제공되는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 기타 적합한 리간드 유닛은 비타민, 영양-수송 분자 또는 기타 다른 세포 결합 분자 또는 물질로부터 나온 것이다. 일부 구현예에서, 리간드 유닛은 비-항체 단백질 표적화제로부터 나온다. 다른 구현예에서, 리간드 유닛는 항체와 같은 단백질 표적화제로부터 나온다. 바람직한 표적화제는 더 큰 분자량의 단백질, 예로 적어도 약 80 Kd의 분자량을 갖는 세포 결합제이다.
표적화제는 약물 링커 화합물의 LSS 모이어티와 반응하여 약물-링커 모이어티가 식 -LSS-D를 갖는 약물-링커 모이어티에 공유 결합된 리간드 유닛을 형성한다. 표적화제는 자연 발생 또는 비-자연 발생적 (예로, 공학적) 여부에 관계없이, 아래 첨자 p로 정의된 필요한 수의 약물 링커 모이어티를 수용 할 수 있는 적절한 수의 부착 부위를 갖거나 갖도록 변형된다. 예를 들어, 아래 첨자 p의 값이 6 내지 14의 범위가 되기 위하여, 표적화제는 6 내지 14개의 약물 링커 모이어티와 결합을 형성할 수 있어야 한다. 부착 부위는 자연 발생적이거나 표적화제 내에 조작될 수 있다. 표적화제는 표적화제의 반응성 또는 활성화 가능한 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 작용기를 통해 약물 링커 화합물의 링커 유닛의 LSS 모이어티에 결합을 형성할 수 있다. 표적화제 상에 존재할 수 있는 반응성 또는 활성화 가능한 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 작용기는 황 (일 구현예에서 표적화제의 티올 작용기로부터), C=O 또는 (일 구현예에서, 표적화제의 카르보닐, 카르복시 또는 히드록실기) 및 질소 (일 구현예에서, 표적화제의 일차 또는 이차 아미노기로터 나옴)를 포함한다. 이러한 헤테로원자는 표적화제의 자연 상태, 예를 들어 자연 발생 항체에서 표적화제 상에 존재할 수 있거나, 표적화제 내에 화학적 변형 또는 생물학적 조작을 통해 도입될 수 있다.
일 구현예에서, 표적화제는 티올 작용기를 가지며 이로부터의 리간드 유닛은 티올 작용기의 황 원자를 통해 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 약물 링커 모이어티에 부착된다.
또 다른 구현예에서, 표적화제는 약물 링커 화합물의 링커 유닛의 LSS의 N-히드록시숙신이미드, 펜타플루오로페닐 및 p-니트로페닐 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는 활성화된 에스테르와 반응할 수 있는 리신 잔기를 갖고, 따라서 리간드 유닛으로부터의 질소 원자 및 약물 링커 화합물의 링커 유닛으로부터의 C=O 작용기 사이에 아미드 결합을 유도한다.
또한 또 다른 구현예에서, 표적화제는 하나 이상의 티올 작용기를 도입하기 위해 화학적으로 변형될 수 있는 하나 이상의 리신 잔기를 갖는다. 상기 표적화제로부터의 리간드 유닛은 도입된 티올 작용기의 황 원자를 통해 링커 유닛에 부착된다. 리신을 변형하는데 사용될 수 있는 시약은 N-숙신이미딜 S- 아세틸티오아세테이트 (SATA) 및 2-이미노티오란 염산 (트라우트 시약)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 구현예에서, 표적화제는 하나 이상의 티올 작용기를 갖도록 화학적으로 변형될 수 있는 하나 이상의 탄수화물기를 가질 수 있다. 상기 표적화제로부터의 리간드 유닛은 도입된 티올 작용기의 황 원자를 통해 링커 유닛에 부착되거나, 표적화제는 산화되어 알데히드 (-CHO) 기를 제공할 수 있는 하나 이상의 탄수화물기를 가질 수 있다 (예로, Laguzza, et al., 1989, J. Med. Chem. 32(3): 548-55 참조). 상응하는 알데히드는 다음으로 핵친화성 질소를 갖는 약물 링커 화합물의 LSS 모이어티와 반응할 수 있다. 표적화제 상의 카르보닐기와 반응할 수 있는 LSS 상의 다른 반응성 부위는 히드라진 및 히드록실아민을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 약물 링커 모이어티의 부착을 위한 단백질의 변형에 대한 다른 프로토콜은 Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons (2002) (본원에 참고문헌으로 통합됨)에 기술된다.
바람직한 구현에서, 약물 링커 화합물의 LSS의 반응성 기는 말레이미드 (M1) 모이어티이고, LSS에 대한 L의 공유 결합은 표적화제의 티올 작용기를 통해 수행되어, 티오-치환된 숙신이미드 (M2) 모이어티가 마이클 부가를 통해 형성된다. 티올 작용기는 표적화제의 자연 상태, 예를 들어 자연 발생 잔기에서 표적화제 상에 존재할 수 있거나 화학적 변형 및/또는 유전자 조작을 통해 표적화제 내에 도입될 수 있다.
생체컨쥬게이트의 경우 약물 컨쥬게이션의 부위가 컨쥬게이션의 용이성, 약물-링커 안정성, 결과로 생성된 생체컨쥬게이트의 생물리학적 성질에 미치는 효과 및 시험관내 세포 독성을 포함하는 다수의 매개변수에 영향을 줄 수 있는 것으로 관찰되었다. 약물-링커 안정성과 관련하여, 약물-링커의 리간드와 컨쥬게이션 부위는 컨쥬게이션된 약물-링커 모이어티가 제거 반응을 거치는 능력 및 약물 링커 모이어티가, 예를 들어 혈장에서 알부민, 유리 시스테인 또는 글루타치온 내의 반응성 티올과 같은 생체컨쥬게이트의 리간드 유닛으로부터 생체 컨쥬게이트의 환경에 존재하는 대안의 반응성 티올에 이르기까지 전달되는 과정에 영향을 줄 수 있다. 이러한 부위는, 예를 들어 사슬간의 디설파이드뿐만 아니라 선택된 시스테인 조작된 부위를 포함한다. 본원에 기술된 리간드 약물 컨쥬게이트는 다른 부위에 추가하여 제거 반응에 덜 취약한 부위 (예로, 카밧에 기재된 바와 같이 EU 인덱스에 따라 239번 위치)에서 티올 잔기에 컨쥬게이션될 수 있다.
또한 또 다른 구현예에서, 표적화제는 항체의 표적화제이고, 예를 들어 시스테인 잔기의 도입에 의해 티올 작용기가 항체 내에 화학적으로 도입된다. 따라서, 일부 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 링커 유닛은 도입된 시스테인 잔기를 통해 약물 링커 모이어티에 컨쥬게이션된다.
따라서, 더욱 바람직한 구현예에서, 표적화제는 항체이고, 티올 작용기는 사슬간 디설파이드의 환원에 의해 생성되거나, 링커 유닛이 리간드 유닛의 환원된 사슬간 디설파이드의 시스테인 잔기(들)에 컨쥬게이션된다. 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 표적화제는 항체이고, 티올 작용기는 리간드 유닛의 환원된 사슬간 디설파이드의 시스테인 잔기(들) 및 유전자 조작에 의해 도입된 시스테인 잔기(들)로부터 나온다.
컨쥬게이트가 항체 대신에 비-면역반응성 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 리간드를 포함할 때, 유용한 비-면역반응성 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 리간드는 트랜스페린, 표피 성장인자 ("EGF"), 봄베신, 가스트린, 가스트린-방출 펩티드, 혈소판-유래 성장인자, IL-2, IL-6, TGF-α 및 TGF-β와 같은 형질전환 성장인자 ("TGF"), 백시니아 성장인자 ("VGF"), 인슐린 및 인슐린-유사 성장인자 I 및 II, 소마토스타틴, 렉틴 및 저밀도 지질단백질로부터의 아포단백질을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
특히 바람직한 표적화제는 손상되지 않은 항체를 포함하는 항체이다. 실제로, 본원에 기술된 임의의 구현예에서, 리간드 유닛은 항체의 유닛일 수 있다. 유용한 다중클론 항체는 면역화된 동물의 혈청으로부터 유래된 항체 분자의 불균질한 집단이다. 유용한 단일클론 항체는 특정한 항원 결정기 (예로, 암 세포 항원, 바이러스성 항원, 미생물 항원, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 화학물질, 핵산 또는 이들의 단편)에 대한 항체의 균질한 집단이다. 관심있는 항원에 대한 단일클론 항체 (mAb)는 배양으로 연속적인 세포주에 의한 항체 분자의 생산을 제공하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
유용한 단일클론 항체는 인간 단일클론 항체, 인간화 단일클론 항체 또는 키메라 인간-마우스 (또는 다른 종) 단일클론 항체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 항체는 전장의 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 인간 단일클론 항체는 당해 기술분야에 공지된 임의의 수많은 기술에 의해 제조될 수 있다 (예로, Teng et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80: 7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4: 72-79; 및 Olsson et al., 1982, Meth. Enzymol. 92: 3-16).
항체는 표적 세포 (예로, 암 세포 항원, 바이러스성 항원 또는 미생물 항원) 또는 종양 세포 또는 기질에 결합된 기타 항체와 면역 특이적으로 결합하는 항체의 기능적 활성 단편, 유도체 또는 유사체일 수 있습니다. 이와 관련하여, "기능적 활성"은 단편, 유도체 또는 유사체가 표적 세포에 면역 특이적으로 결합할 수 있음을 의미한다. CDR 서열이 항원과 결합하는 것을 결정하기 위하여, CDR 서열을 포함하는 합성 펩티드는 당해 기술분야에 공지된 임의의 결합 검정 방법 (예로, BIA 코어 검정법)에 의해 항원으로의 결합 검정법에 사용될 수 있다 (예로, Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md; Kabat E et al., 1980, J. Immunology 125(3): 961-969 참조).
다른 유용한 항체는 이에 한정되지는 않지만 F(ab')2 단편, Fab 단편, Fvs, 단일사슬 항체, 다이아체, 트리아체, 테트라체, scFv, scFv-FV와 같은 항체의 단편 또는 항체와 동일한 특이성을 갖는 임의의 다른 분자를 포함한다.
추가적으로, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있는 인간 및 비-인간 부분 둘 다를 포함하는 키메라 및 인간화 단일클론 항체와 같은 재조합 항체는 유용한 항체이다. 키메라 항체는 상이한 부분이 상이한 동물 종으로부터 유래된 분자, 예를 들어 마우스 단일클론 및 인간 면역글로불린 불변 영역으로부터 유래된 가변 영역을 갖는 것과 같은 분자이다. (예로, 본원에 이들의 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 4,816,567; 및 미국 특허 4,816,397, 참조). 인간화 항체는 비-인간 종으로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 인간 면역글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 갖는 비-인간 종으로부터의 항체 분자이다. (예로, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 5,585,089, 참조). 이러한 키메라 및 인간화 단일클론 항체는, 예를 들어 본원에서 이들 각각이 참고문헌으로 상세하게 통합되는 국제특허출원 WO 87/02671; 유럽 특허 공개 0 184 187; 0 171 496; 0 173 494; 국제특허출원 WO 86/01533; 미국 특허 4,816,567; 유럽 특허 공개 012 023; Berter et al., Science (1988) 240: 1041-1043; Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) (1987) 84: 3439-3443; Liu et al., J. Immunol. (1987) 139: 3521-3526; Sun et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) (1987) 84: 214-218; Nishimura et al. Cancer. Res. (1987) 47: 999-1005; Wood et al., Nature (1985) 314: 446-449; Shaw et al., J. Natl. Cancer Inst. (1988) 80: 1553-1559; Morrison, Science (1985) 229: 1202-1207; Oi et al. BioTechniques (1986) 4: 214; 미국 특허 5,225,539; Jones et al., Nature (1986) 321: 552-525; Verhoeyan et al., Science (1988) 239: 1534; 및 Beidler et al., J. Immunol. (1988)141: 4053-4060에 기술된 바와 같은 방법을 사용하는 당해 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다.
완전한 인간 항체가 특히 바람직하고, 내인성 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없지만 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 있는 유전자전환 마우스를 사용하여 생산될 수 있다.
항체는 이러한 공유 결합이 항체가 이의 항원 결합 면역특이성을 보유하도록 허용하는 한, 예로 임의 유형의 분자의 공유 결합에 의해 변형되는 분자의 유사체 및 유도체를 포함한다. 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 항체의 유도체 및 유사체는, 예로 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 또는 세포성 항체 유닛 또는 기타 단백질에 대한 결합 등에 의해 추가로 변형되었던 것을 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형이 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 존재 시 대사적 합성 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 유사체 또는 유도체는 하나 이상의 비자연적 아미노산을 함유할 수있다.
항체는 Fc 수용체와 상호작용하는 아미노산 잔기에서 변형 (예로, 치환, 결실 또는 첨가)을 가질 수 있다. 상세하게, 항체는 항-Fc 도메인 및 FcRn 수용체 사이의 상호작용을 수반하는 것으로 확인된 아미노산 잔기에서의 변형을 가질 수 있다 (예로, 본원에서 이의 전문이 참고문헌으로 통합되는 국제특허출원 WO 97/34631 참조).
상세한 구현예에서, 암의 치료용 공지된 항체가 사용될 수 있다. 또 다른 상세한 구현예에서, 자가면역 질환의 치료용 항체는 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 사용된다.
특정 구현예에서, 유용한 항체는 활성화된 림프구 상에 발현되는 수용체 또는 수용체 복합체에 결합할 수있다. 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리 구성원, TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원, 인테그린, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 주요 조직적합성 단백질, 렉틴 또는 보체 조절단백질을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 CD19, CD20, CD30, CD33, CD70, 알파-v-베타-6 또는 루이스 Y 항원에 특이 적으로 결합할 것이다.
항체는 인간화 항-CD33 항체 (본원에 이의 전문이 참고문헌으로 및 모든 목적을 위해 통합되는 미국 특허 2013/0309223), 인간화 항-베타6 항체 (예로, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 및 모든 목적을 위해 통합되는 국제특허출원 WO 2013/123152 참조), 인간화 항-Liv-1 항체 (예로, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 및 모든 목적을 위해 통합되는 미국 특허 2013/0259860 참조) 또는 인간화 AC10 항체 (예로, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 및 모든 목적을 위해 통합되는 미국 특허 8,257,706 참조)일 수 있다. 예시적인 링커 유닛의 항체 리간드 유닛에 대한 결합은 티오에테르 결합을 통해 이루어진다. 티오에테르 결합은 사슬간 디설파이드 결합, 도입된 시스테인 잔기 및 이들의 조합을 통해 이루어질 수 있다.
1.3.2 병렬 연결기 유닛
일부 구현예에서, A 또는 AO는 식 A 또는 식 B의 구조를 갖는 병렬 연결기 유닛 (LP)이다:
Figure pct00077
아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고; 아래 첨자 v'는 0 내지 4 범위의 정수이고; XLP는 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되거나, -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)- 및 -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 또는 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 RLP는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 바람직하게는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 두 개의 RLP가 이들이 개입 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴, 바람직하게 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고; Ar은 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴렌, 바람직하게 선택적으로 치환된 페닐렌이고; RE 및 RF 각각은 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 및 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴, 바람직하게는 수소 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, RE 및 RF는 이들이 부착된 동일한 탄소와 함께 또는 이들 탄소 원자와 함께 인접한 탄소로부터의 RE 및 RF는 선택적으로 치환된 C3-C20 탄화고리, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C3-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF 치환기는 이전에 정의된 바와 같고; 물결선은 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물 구조 내에서 식 A 또는 식 B 구조의 공유 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, -LP(PEG)-는 식 A1 또는 A2의 구조를 갖는다:
Figure pct00078
식 중 가변기는 식 A에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, LP는 식 A1의 구조를 갖고, 식 중 XLP는 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄에 의해 제공된다.
식 A, 식 A1, 식 A2 또는 식 B의 바람직한 구현예에서, RE 및 RF은 독립적으로 -H 및 -C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 식 A, 식 A1 또는 식 A2의 바람직한 구현예에서, XLP는 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, LP는 각각이 D- 또는 L- 입체화학적 구조인 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 페니실라민, 세린 또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, LP는 각각이 D- 또는 L- 입체화학적 구조인 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인 및 페니실라민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, LP는 D- 또는 L- 입체화학적 구조에서 티올 함유 아미노산 잔기이다. 티올 함유 아미노산은 바람직하게 시스테인, 호모시스테인 또는 페니실라민이다.
다른 구현예에서, LP는 아미노알칸이산 잔기이다. 바람직한 아미노알칸이산은 N-알킬아미노알칸이산, 2-아미노헥산이산, 2- 아미노헵탄이산 및 2-아미노옥탄이산 (H-Asu-OH)이다.
다른 구현예에서, LP는 디아미노알칸산 잔기이다. 바람직한 디아미노알칸산은 N-알킬-디아미노-알칸산, N, N- 디알킬아미노-알칸산, α,γ-디아미노부티르산 (H-Dab-OH) 및 α,β- 디아미노프로피온산이다.
바람직한 구현예에서, LP에 대한 리신, 시스테인 또는 페니실라민 아미노산 잔기는 하기에 나타낸다:
Figure pct00079
물결선은 약물 링커 모이어티 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛 내의 LP(PEG)-의 PEG 및 LP에 공유 결합 지점을 나타낸다.
LP유닛으로서 리신을 갖는 바람직한 리간드 약물 컨쥬게이트는 하기에 나타내고, 식 중 L, LS, A, AO, W, W', Y, Y', D, PEG, 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이고, 아래 첨자 p는 본원에 기술된 바와 같다. 표시된 (*) 위치에서 (R)- 및 (S)-입체이성질체는 본원에서 사용에 적합하다.
Figure pct00080
1.3.3 PEG 유닛
본원에서 교시되는 PEG 유닛은 라간드 약물 컨쥬게이트 내에서 소수성 NAMPT 약물 유닛(들) 및 약물 링커 모이어티의 다른 소수성 성분의 적절한 수준의 소수성 차단을 부여하도록 설계된다. 이러한 이유로, 본원에서 교시되는 PEG 유닛의 도입은 리간드 유닛에 도입된 컨쥬게이션되지 않은 표적화제와 비교하여 생성된 리간드 약물 컨쥬게이트의 약동학에 부정적 영향을 미치는 소수성 NAMPT약물 유닛에 특히 적합하다. 더 약한 이들 약동학은 더 큰 혈장 제거율을 포함하고, 이는 리간드 약물 컨쥬게이트의 NAMPT 약물 유닛 내에 도입되거나 이에 해당하는 소수성 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 소수성 때문일 수 있다. 따라서, 컨쥬게이션되지 않은 표적화제와 비교하여 현저히 더 큰 혈장 제거율 및 이에 상응하는 더 낮은 혈장 노출을 보여주는 소수성 NAMPT 약물 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트는 상기 소수성 NAMPT 약물 유닛이 부착되는 링커 유닛이 LP는 병렬 연결기 유닛이고, PEG는 PEG 유닛인 식 -LP(PEG)-의 스트레처 유닛 또는 이의 서브유닛을 갖는 것이 유익할 것이다. 링커 유닛이 이러한 스트레처 유닛을 포함하는 리간드 약물 컨쥬게이트는 소수성 NAMPT 약물 유닛 및 LP에 부착된 PEG 유닛의 소수성 약물 링커 모이어티 내에서의 병렬 배향으로 인해 더 유리한 약동학적 성질을 가지며, 이로써 혈장 제거율 상에 약물 링커 모이어티의 다른 소수성 성분에 의해 추가로 악화될 수 있는, 소수성 NAMPT 약물 유닛의 소수성의 부정적인 영향은 충분히 감소되거나 필수적으로 제거된다 (예로, 약물 링커 모이어티의 소수성이 차단됨).
PEG 유닛은 병렬 연결기 유닛에서 리간드 약물 컨쥬게이트 (또는 이의 중간체)에 직접적으로 부착될 것이다. PEG 유닛의 다른 말단 (또는 말단들)은 자유롭고 매이지 않을 것이고, 메톡시, 카르복실산, 알코올 또는 다른 적합한 작용기의 형태를 취할 수 있다. 메톡시, 카르복실산, 알코올 또는 다른 적합한 작용기는 PEG 유닛의 말단 PEG 서브유닛에 대한 캡으로서 작용한다. 당업자는 PEG 유닛이 반복되는 폴리에틸렌글리콜 서브유닛을 포함하는 것에 추가하여 PEG가 아닌 물질도 역시 (예로, 다수의 PEG 사슬의 서로간 커플링을 용이하게 하거나 병렬 연결기 유닛에 커플링을 용이하게 하도록) 포함할 수 것으로 이해할 것이다. PEG가 아닌 물질은 반복되는 -CH2CH2O- 서브유닛의 일부가 아닌 PEG 유닛에 있는 원자를 말한다. 본원에 제공된 구현예에서, PEG유닛은 PEG가 아닌 요소를 통해 서로 결합된 두 개의 단량체 PEG 사슬을 포함할 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, PEG 유닛은 반응성 작용기를 통해 아미노산 잔기에 공유 결합된다. 반응성 작용기는 활성화된 PEG 분자가 결합될 수 있는 기 (예로, 유리 아미노 또는 카르복실기)이다. 예를 들어, N-말단 아미노산 잔기 및 리신 (K) 잔기는 유리 아미노기를 갖고; C-말단 아미노산 잔기는 유리 카복실기를 갖는다. 설프히드릴기 (예로, 시스테인 잔기에서 발견됨)는 또한 PEG를 부착시키는 반응성 작용기로서사용될 수 있다. 또한, 폴리펩티드의 C-말단에 특이적으로 활성화된 기 (예로, 히드라지드, 알데히드 및 방향족 아미노기)를 도입하는 효소-보조 방법이 기술되어 왔다 (Schwarz, et al. (1990) Methods Enzymol. 184: 160; Rose, et al. (1991) Bioconjugate Chem. 2: 154; 및 Gaertner et al. (1994) J. Biol. Chem. 269: 7224 참조).
PEG 유닛의 첨가는 생성된 리간드 약물 컨쥬게이트의 약동학에 두 가지 잠재적인 영향을 줄 수 있다.　 원하는 영향은 약물 링커의 노출된 소수성 요소에 의해 유도된 비특이적 상호작용의 감소로부터 발생하는 제거율의 감소 (및 결과적인 노출 증가)이다.　 두 번째 영향은 바람직하지 않을 수 있으며, 리간드 약물 컨쥬게이트의 분자량 증가로부터 발생할 수 있는 부피 및 분배 속도의 감소로 인한다.　 PEG 서브유닛의 수를 증가시키면 컨쥬게이트의 유체역학 반경이 증가하여 확산성이 감소된다.　 다음으로, 감소된 확산성은 리간드 약물 컨쥬게이트가 종양 내로 침투하는 능력을 감소시킬 수 있다 (Schmidt and Wittrup, Mol. Cancer Ther. (2009) 8: 2861-2871).　 이러한 두 가지 경쟁하는 약동학적 효과 때문에, 투여된 컨쥬게이트 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트의 제거를 감소시키기에 충분히 커서 혈장 노출을 증가시키지만, 리간드 약물 컨쥬게이트가 의도된 표적 세포 집단에 도달하는 능력을 감소시킬 수 있는 이의 확산성을 크게 감소시키지 않는 PEG를 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, PEG 유닛은 2 내지 72개, 2 내지 60개, 2 내지 48개, 2 내지 36개 또는 2 내지 24개의 서브유닛, 또는 4 내지 72개, 4 내지 60개, 4 내지 48개, 4 내지 36개 또는 4 내지 24개의 서브유닛 또는 6 내지 72개, 6 내지 60개, 6 내지 48개, 6 내지 36개 또는 6 내지 24개의 서브유닛, 또는 8 내지 72개, 8 내지 60개, 8 내지 48개, 8 내지 36개 또는 8 내지 24개의 서브유닛, 또는 12 내지 72개, 12 내지 60개, 12 내지 48개, 12 내지 36개 또는 12 내지 24개의 서브유닛, 또는 8 내지 36개, 8 내지 24개 또는 8 내지 12개의 서브유닛을 갖는 유도체화된 선형의 단일한 PEG 사슬이다.
본원에 제공된 임의의 구현예에 사용되는 바람직한 선형의 PEG 유닛은 다음과 같다:
Figure pct00081
식 중 물결선은 LP에 대한 병렬 연결기 유닛과의 부착 부위를 나타내고; RPEG1는PEG 부착 유닛이고, RPEG2는 PEG 캡핑 유닛이고; RPEG3은 PEG 커플링 유닛이고 (예로, 다수의 PEG 서브유닛 사슬을 다함께 커플링하기 위함), 아래 첨자 n은 2 내지 72, 바람직하게는 4 내지 72, 더욱 바람직하게는 6 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 6 내지 24 또는 8 내지 24로부터 선택되고, 8 내지 12가 특히 바람직하며; 아래 첨자 e는 2 내지 5이고; 각각의 아래 첨자 n'은 독립적으로 1 내지 72로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에서, PEG 유닛에는 72개 이하 또는 36개 이하의 PEG 서브유닛이 존재한다. 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 아래 첨자 n은 8 또는 약 8, 12 또는 약 12 또는 24 또는 약 24이다.
PEG 부착 유닛 (RPEG1)은 PEG 유닛의 일부이며 PEG 유닛의 작용기를 통해 PEG 유닛을 병렬 연결기 유닛 (LP)에 연결하도록 작용한다. LP에 대한 PEG 유닛의 부착을 위한 작용기는 디설파이드 결합 또는 티오스테르 결합을 형성하는 설프히드릴기, 히드라존 결합을 형성하는 알데히드, 케톤 또는 히드라진기, 옥심 결합을 형성하는 히드록실아민, 펩티드 결합을 형성하는 카르복실 또는 아미노기, 에스테르 결합을 형성하는 카르복실 또는 히드록시기, 설폰아미드 결합을 설폰산, 카바메이트 결합을 형성하는 알코올 및 설폰아미드 결합, 카바메이트 결합 또는 아미드 결합을 형성하는 아민을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서 PEG 유닛은 디설파이드, 티오에테르, 히드라존, 옥심, 펩티드, 에스테르, 설폰아미드, 카바메이트 또는 아미드 결합을 통해 LP에 부착된다.
일부 구현예에서, RPEG1은 -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -NH-, -C(O)O-, -C(O)C1-C10 알킬, -C(O)C1-C10 알킬-O-, -C(O)C1-C10 알킬-CO2-, -C(O)C1-C10 알킬-NH-, -C(O)C1-C10 알킬-S-, -C(O)C1-C10 알킬-C(O)-NH-, -C(O)C1-C10 알킬-NH-C(O)-, -C1-C10 알킬, -C1-C10 알킬-O-, -C1-C10 알킬-CO2-, -C1-C10 알킬-NH-, -C1-C10 알킬-S-, -C1-C10 알킬-C(O)-NH-, -C1-C10 알킬-NH-C(O)-, -CH2CH2SO2-C1-C10 알킬-, -CH2C(O)-C1-C10 알킬-, =N-(O 또는 NH)-C1-C10 알킬-O-, =N-(O 또는 NH)-C1-C10 알킬-NH-, =N-(O 또는 NH)-C1-C10 알킬-CO2-, =N-(O 또는 NH)-C1-C10 알킬-S-,
Figure pct00082
이고, 식 중 각각의 경우에 C1-C10은 선택적으로 치환된다.
바람직한 구현예에서, RPEG1은 -NH-, -C(=O)-, 트리아졸-결합기, -S- 또는
Figure pct00083
와 같은 말레이미도-결합기이고, 식 중 물결선은 LP에 부착 부위를 나타내고, 별표는 PEG 유닛 내의 부착 부위를 나타낸다.
PEG 캡핑 유닛 (RPEG2)은 PEG 유닛의 일부이며, PEG 유닛의 매인 말단에서 먼 매이지 않은 말단부에서 PEG 유닛을 종결시키는 작용을 한다.
예시적인 구현예에서, RPEG2은 독립적으로 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알킬-CO2H, -C2-C10 알킬-OH, -C2-C10 알킬-NH2, -C2-C10 알킬-NH(C1-C3 알킬) 또는 -C2-C10 알킬-N(C1-C3 알킬)2이고, 식 중 각각의 C1-C3 알킬은 독립적으로 선택되고, C1-C10, C2-C10 및 C1-C3은 선택적으로 치환된다.
RPEG3은 PEG 유닛 내에 포함된 연속한 PEG 서브유닛의 두 개 선형의 서열이 있을 때 PEG 유닛의 일부이고, 이들 서열을 함께 단일한 선형 사슬로 결합하도록 작용한다. 예시적인 구현예에서, RPEG3은 -C1-C10 알킬-C(O)-NH-, -C1-C10 알킬-NH-C(O)-, -C2-C10 알킬-NH-, -C2-C10 알킬-O-, -C1-C10 알킬-S- 또는 -C2-C10 알킬-NH-이고, 식 중 C1-C10 알킬 및 C2-C10 알킬은 선택적으로 치환된다.
본원에 제공된 임의의 구현예에 사용되는 바람직한 선형의 PEG 유닛은 다음과 같다:
Figure pct00084
식 중 물결선은 LP에 대한 공유 결합 부위를 나타내고; 각각의 아래 첨자 n은 독립적으로 4 내지 72, 6 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 6 내지 24 또는 8 내지 24로부터 선택된다. 일부 관점에서, 아래 첨자 n은 약 8, 약 12 또는 약 24이다.
PEG 서브유닛을 언급할 때 및 문맥에 따라, 예로 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 중간 화합물 (예로, 약물 링커 화합물)의 집단을 언급할 때 및/또는 다분산 PEG를 사용할 때, 서브유닛의 수는 평균 수를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다.
1.3.4 절단가능 유닛
절단 유닛 (W)은 리간드 약물 컨쥬게이트의 약물 링커 모이어티 내의 이차 링커의 성분이거나 약물 링커 화합물의 링커 유닛의 성분이며, 여기서 W는 효소적으로 또는 비-효소적으로 작용될 때 이차 링커 내의 공유 결합의 파괴를 유도하여 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티의 방출을 개시하는 반응성 부위를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 부위에 대한 반응은 정상 세포와 비교하여 과다-증식성 세포 또는 과다-자극된 면역 세포 (예로, 비정상 세포) 내에서 또는 주변에서 더 커서, 상기 부위 상의 작용은 방출된 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티의 비정상 세포에 대한 우선적 노출을 유도한다. 일부 이들 구현예에서, 절단가능 유닛 또는 이의 성분 (W 또는 W')은 효소에 의해 절단가능한 반응성 부위를 포함하며 (예로, W 또는 W'는 효소 기질을 제공함), 효소의 활성 또는 농도는 정상 세포와 비교하여 과다-증식성, 면역-자극성 또는 기타 비정상 또는 원치않는 세포 내에 또는 주변에서 더 크거나 이의 활성 또는 농도가 비정상 또는 원치않는 세포의 부위로부터 먼 정상 세포의 부근에서 더 작다. 다른 구현예에서, 절단가능 유닛은 리간드 약물 컨쥬게이트의 리간드 유닛에 의해 표적화된 비정상 세포 내에서 또는 비정상 세포가 전형적으로 존재하지 않거나 표적화된 세포의 부위로부터 먼 정상 세포의 환경과 비교하여 비정상 세포의 주변 환경에서 더욱 잘 작동할 수 있는 다른 기작 (예로, 비-효소적)에 의해 절단가능한 반응성 부위를 포함한다. 일부 이들 구현예에서, 반응성 부위는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물이 표적화된 비정상 세포 내로 세포성 내재화 이후에 효소적 또는 비-효소적으로 더 잘 작동된다. 상기 내재화는 표적화된 비정상 세포의 세포막 상에 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 표적화 모이어티 (예로, 리간드 유닛)에 의해 인식되는 표적화된 모이어티의 더 큰 제시로 인해 정상 세포와 비교하여 이들 세포에서 더 잘 일어난다. 따라서 표적화된 세포는 이의 NAMPT 약물 유닛의 방출 시 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 유리 된 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체에 대해 더 잘 세포내로 노출될 것이다. 절단가능 유닛은 표적화된 부위의 조건 하에 또는 표적화된 세포 내에서 절단에 취약한 하나 또는 다수의 부위를 포함할 수 있지만, 일부 구현예에서 단 하나의 부위를 갖는다.
일부 구현예에서, 절단가능 유닛은 프로테아제의 기질이고, 바람직하게는 조절성 프로테아제 또는 가수분해제 또는 글리코시다제이고, 상기 프로테아제, 가수분해 효소 또는 글리코시다제는 표적화된 세포에서 세포내 위치한다 (예로, 절단가능 유닛의 반응성 부위는 각각 프로테아제, 가수분해 효소 또는 글리코시다제에 의해 절단가능한 펩티드 결합 또는 글리코시드 결합임). 이들 구현예에서, 절단가능 유닛의 펩티드 또는 글리코시드 결합은 혈청 프로테아제, 가수분해 효소 또는 글리코시다제와 비교하여 세포내 조절성 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제에 의해 선택적으로 절단될 수 있다. 더욱 바람직한 구현예에서, 이들 세포내 조절성 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제는 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 세포와 비교하여 표적화된 비정상 세포에 특이적이다. 다른 구현예에서, 절단가능 유닛은 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 세포와 비교하여 표적화된 비정상 또는 다른 원치않는 세포에 의해 더 많은 양으로 배출되는 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다 제를 위한 기질이므로, W 또는 W'는 배출된 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제에 의한 선택적 절단이 가능하다. 또 다른 관점에서, 절단가능 유닛은 말초의 다른 정상 세포와 비교하여 비정상 세포의 환경에 특유한 정상 세포에 존재하거나 이에 의해 우선적으로 배출되는 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제를 위한 기질이다.
대안적으로, W는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 내로 도입될 때, 비정상 세포 내로 상기 조성물의 화합물의 우선적인 내재화 시 라이소자임의 산성 환경에 민감하거나, 비정상 세포가 보통 존재하지 않는 정상 세포의 환경과 비교하여 이러한 세포 내에 또는 주변에서 더 큰 환원성 환경에 민감한 작용기를 제공하여, 민감한 작용기 상의 작용에 의해 개시되는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 D의 궁극적인 방출은 정상 세포와 비교하여 상기 약물 화합물 또는 이의 유도체에 비정상 세포를 우선적으로 노출시킨다. 다른 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물은 말초에서 정상 세포와 비교하여 비정상 세포의 환경에 특유한 표적화된 정상 세포 내로 우선적으로 내재되어, 컨쥬게이트 화합물의 절단가능 유닛 상의 효소적 또는 비-효소적 작용이 NAMPT 약물 유닛을 방출하고 이로써 인접한 비정상 세포를 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체에 우선적으로 노출시킨다.
일부 구현예에서, 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 내의 절단가능 유닛은 자가-희생 모이어티를 포함하거나 이로 구성되는 스페이서 유닛 (Y)에 공유 결합되어 절단가능 유닛 또는 이의 성분 (W 또는 W ') 상의 효소적 작용은 상기 약물 링거 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 -W-Y-D 또는 -Y(W')-D의 Y-D 내의 해당 유닛의 자가-파괴를 유발하여 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 D를 방출하며, 여기서 W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Y(W')-는 글루쿠로니드 유닛이다.
절단가능한 결합을 제공하는 작용기는 예로서 이에 한정되지 않고도, (a) 정상 세포와 비교하여 비정상 세포의 더 큰 환원성 조건 또는 비정상 세포가 경험하는 저산소 조건 하에 생산된 과다한 글루타치온에 민감한 디설파이드 결합을 형성하는 설프히드릴기, (b) 비정상 세포 내에 상기 절단가능한 결합을 갖는 링커 유닛을 갖는 LDC의 선택적 내재화 시 정상 세포 내로의 내재화와 비교하여 라이소자임의 산성 조건에 민감한 시프 (Schiff) 염기 또는 히드라존 작용기를 형성하는 알데히드, 케톤 또는 히드라진기, (c) 펩티드 결합에서와 같이 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산되거나 분비되는 프로테아제에 의해 또는 표적화된 세포 내의 조절성 프로테아제에 의한 효소적 절단에 민감한 아미드 결합을 형성하는 카르복실 또는 아미노기, 및 (d) 특정 우레아 또는 카바메이트기를 형성하는 아미노 또는 히드록실기, 또는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산되거나 분비되는 가수분해제 또는 에스테라제에 의한 효소적 절단에 민감한 에스테르 또는 카보네이트기를 형성하는 카르복실 또는 히드록실기를 포함한다.
절단가능한 결합을 제공하는 또 다른 작용기는 때로 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산될 수 있는 글리코시드의 기질인 글리코시드 결합을 갖는 당 또는 탄수화물에서 발견된다. 대안적으로, 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티를 방출하도록 링커 유닛의 프로세싱에 필요한 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제 효소는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산될 필요가 없고, 단 프로세싱 효소가 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티의 조기 방출로부터 원치않는 부작용을 유발시킬 정도로 정상 세포에 의해 배출되지 않는다. 다른 경우에, 필요한 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제 효소가 배출될 수 있지만, 약물의 바람직하지 않은 조기 방출을 피하기 위해, 프로세싱 효소가 비정상 세포의 부근에서 배출되고, 비정상 세포에 의해 초래된 비정상 환경에 반응하여 비정상 세포 또는 인근의 정상 세포에 의해 생성되는지 상관없이 상기 환경에 남아있는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서, 펩티드 절단가능 유닛으로서 W 또는 W가 -Y(W')인 글루쿠로니드 유닛의 W'은 자유롭게 순환하는 효소와 대비하여 비정상 세포에서 또는 이의 환경 내에서 프로테아제, 가수분해제 또는 글리코시다제에 의해 우선적으로 작용하도록 선택된다. 이러한 경우, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물은 정상 세포 부근에서 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티로서 이의 약물 유닛을 방출하기 어렵고, 효소를 세포내 생성되지만 이러한 세포가 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 진입에 필요한 표적화된 모이어티를 전시하기 어렵기 때문에 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 상에 작용하는 효소를 배출하지 않는 정상 세포 내로는내재화될 수 없다.
일부 구현예에서, W는 아미노산을 포함하는 펩티드 절단가능 유닛이거나 비정상 세포 내에 존재하는 프로테아제 또는 이들 비정상 세포의 환경에 국한된 프로테아제에 대한 기질을 제공하는 아미노산의 하나 이상의 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 따라서, W는 자가-희생 Y의 자가-희생 모이어티와의 아미드 결합을 통해 링커 유닛 내로 도입된 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드, 헥사펩티드, 헵타펩티드, 옥타펩티드, 노나 펩티드, 데카펩티드, 도데카펩티드 또는 운데카펩티드 모이어티를 포함하거나 이로 구성될 수 있고, 여기서 상기 모이어티는 상기 프로테아제의 인식 서열이다. 다른 관점에서, W는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, 식 중 W'는 글루쿠로니드의 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)의 자가-희생 모이어티에 부착된 헤테로원자 (E')에 대한 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티 (Su)이고, 글리코시드 결합은 비정상 세포에 의해 우선적으로 생성된 글리코시다제에 의해 절단가능하거나 상기 스페이서 유닛 및 탄수화물 모이어티를 갖는 LDC가 비정상 세포 상에 표적화된 모이어티의 존재로 인해 선택적인 진입을 하는 이러한 세포에서 발견된다.
1.3.4 스페이서 유닛
두 번째 링커 (LO)는 단 하나의 약물 유닛에 부착되고 PAB 또는 PAB-관련 자가-희생 스페이서 유닛을 갖는 링커 유닛에서 NAMPT 약물 유닛 (D)에 결합될 때 전형적으로 구조 (1) 또는 (2)로 나타낸다:
Figure pct00085
식 중 식 (1)에서 아래 첨자 w는 W의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고, 존재할 때 W는 펩티드 절단가능 유닛이고, Yy의 Y는 PAB 또는 PAB-유형 스페이서 유닛이고, W 및 Y 사이의 펩티드 결합은 프로테아제에 의해 절단가능하여 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 D의 방출을 개시하고, 식 (2)는 Ww를 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛으로 치환에 의해 식 (1)과 관련되고, Yy의 Y는 PAB 또는 PAB-유형 스페이서 유닛이고, W'은 글리코시드-결합된 탄수화물이고, W' 및 Y 사이의 글리코시드 결합은 글리코시다제에 의해 절단가능하여 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 D의 방출을 개시하고, 둘 중 하나의 식에서 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, A는 선택적 첫 번째 스트레처 유닛이고, 아래 첨자 a는 A의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이다.
두 번째 스페이서 유닛 (Y')이 존재하여 아래 첨자 y가 2인 이들 구현예에서, 식 (1) 및 식 (2)는 이차 링커에 대해 이전에 기술된 식 (1a) 및 식 (1b)로 나타낸다. 식 (1a) 또는 (1b)에서, Y'가 존재할 때 Y'는 때로 첫 번째 스페이서 유닛의 자가-희생 이후에 자발적인 분해가 역시 가능한 또 다른 스페이서 유닛이고, 이는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 스페이서 유닛이고, 인, 일부 바람직한 구현예에서 상기 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛은 -OC(=O)-Xb-로 나타내는 카바메이트 작용기이고, 식 중 Xb는 NAMPT 약물 유닛 바람직하게는 이의 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 바람직하게는 -NH-, -O- 또는 -S-이다. 식 (1a) 또는 (1b)에서, Y'가 부재할 때 (식 (1) 또는 식 (2)에서 아래 첨자 y가 1임) Y'는 바람직한 구현예에서 NAMPTi 화합물 또는 유도체의 NAMPT 테일 (TN) 유닛에 의해 제공되는 선택적으로 치환된 헤테로원자에 의해 치환되고, 이는 일부 이들 구현예에서 Xa라고 지칭되고, Xa는 바람직하게는 -O- 또는 -S-이다.
-D 또는 -Y'-D에 결합된 이차 링커에 존재할 때 아래 첨자 y가 각각 1 또는 2인 예시적인 PAB 또는 PAB-관련 자가-희생 모이어티는 차단된 전자 공여기에 의해 치환된 중심 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 및 헤테로원자 또는 공유된 작용기를 통해 D에 직접 결합된 벤질 탄소를 갖거나, D에 간접적으로 개입한 두 번째 스페이서 유닛 (Y')을 통해 결합되고, 여기서 차단된 EDG 및 벤질 탄소 치환기는 서로 오르토 또는 파라 (예로, 1,2 또는 1,4 치환 패턴)이다. 일부 이들 구현예에서, 두 번째 스페이서 유닛 (Y')은 존재할 때 자가-희생 가능하거나 존재하지 않는다.
중심 (헤테로)아릴렌이 1,4- 또는 1,6-단편화를 허용하여 방출된 Y'-D의 Y'가 자가-희생이 가능한 때와 같이 NAMPTi 화합물 또는 유도체 또는 이에 대한 전구체로서 D 또는 -Y'-D를 방출하는 필수 1,2 또는 1,4 치환 패턴을 갖는 PAB 또는 PAB- 관련 자가-희생 모이어티를 갖는 자가-희생 스페이서 유닛의 예시적인 구조는 하기로 나타낸다:
Figure pct00086
식 중 J'에 대한 물결선은 일차 링커 (LR) 바람직하게는 LSS 또는 LS와의 또는 J'를 통해 또는 J'를 포함하는 작용기를 통해 잔여부 이차 링커와의 공유 결합 부위를 나타내고, 여기서 J'는 허용되는 경우 선택적으로 치환되는 헤테로원자 (예로, 선택적으로 치환된 -NH-)이고, D는 NAMPT 약물 유닛이고, Y'는 존재할 때 카바메이트 작용기 또는 MAC 유닛과 같은 작용기 또는 두 번째 자가-희생 모이어티이거나, Y'는 부재하고 상기 식에서 NAMPT 약물 유닛, 바람직하게는 이의 테일 (TN) 유닛으로부터의 선택적으로 치환된 헤테로원자에 의해 치환되고, V, Z1, Z2, Z3는 독립적으로 =N 또는 =C(R24)-이고, R24는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C6-C24 아릴, (C6-C24 아릴)-C1-C12 알킬-, C5-C24 헤테로아릴 및 (C5-C24 헤테로아릴)-C1-C12 알킬- 및 할로겐 및 다른 전자 수용기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 C2-C12 알케닐 C2-C12 알키닐, C6-C24 아릴, (C6-C24 아릴-C1-C12 알킬-, C5-C24 헤테로아릴 또는 (C5-C24 헤테로아릴)-C1-C12 알킬 또는 전자 공여기이고; R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, C6-C24 아릴 및 C5-C24 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R9은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C20 탄화고리를 정의한다. 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2 중 하나 이상 또는 V, Z2, Z3 중 하나 이상은 =CH-이다. 다른 바람직한 구현예에서, R'는 수소 또는 -OCH3 및 -OCH2CH3와 같은 C1-C6 에테르를 포함하는 전자 공여기이거나, R8, R9 중 하나는 수소이고 나머지는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1 및 Z2 중 둘 이상은 =CH-이거나, V, Z2 및 Z3 중 둘 이상은 =CH-이다. 다른 더욱 바람직한 구현예에서, R8, R9 및 R'은 각각 수소이다.
일부 구현예에서, 아래 첨자 y가 2인 식 (1)에서 나타낸 바와 같은 W가 펩티드 절단가능 유닛인 -W-Yy-D는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00087
식 중 -N(Ry)D'는 D'이 D의 잔여부인 D를 나타내고, 점선으로 된 곡선은 D'에 대한 Ry의 선택적 고리화를 나타내고, Ry는 수소이거나 Ry는 D'에 대한 고리화의 부재 시 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 D'에 고리화될 때 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; -J'-는 허용되는 경우 O, S 및 선택적으로 치환된 -NH-를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, J' 또는 J'를 포함하는 작용기는 인접한 물결선으로 표시된 바와 같이 W에 결합되고, 상기 결합은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물로부터 일차 또는 이차 아민-함유 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하고, 잔여 가변기는 상기에 정의된 바와 같다. 이들 가변기는 표적화된 부위에서 펩티드 절단가능 유닛 W의 프로세싱으로부터 방출될 때 J'의 반응성이 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티로부터 제거된 Y'-D 또는 D의 반응성 및 상기 제거로부터 생성된 퀴논-메티드 유형 중간체의 안정성과 균형을 이루도록 선택된다.
이들 구현예에서, D 및 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛 Y의 PAB 또는 PAB-관련 자가-희생 모이어티의 벤질 탄소 (-C(R8)(R9)-) 사이의 개입 모이어티는 Y'이어서 카바메이트 작용기가 Y 및 D 사이에 공유된다. 이러한 구현예에서, -Y'-D의 제거로 스페이서와 유닛 Y의 단편화는 일차 또는 이차 아민을 갖고 이의 질소 원자는 PAB 또는 PAB-유형 자가-희생 모이어티를 포함하는 이차 링커와 결합된 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 위해 CO2 손실로 이어진다.
일부 구현예에서, -Y'-D에 결합된 PAB 또는 PAB-유형 모이어티를 갖는 자가-희생 스페이서 유닛은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00088
식 중 질소 원자에 인접한 물결선은 W와의 공유 결합 부위를 나타내고, W과의 상기 결합은 프로테아제에 의해 절단가능하고, R33는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1 및 Z2은 각각 =CH-이고, R33은 수소이다.
이론에 구애됨이 없이, R33이 -H이고, Y'는 카바메이트 작용기인 Y의 순차적 자가-희생은 펩티드 절단가능 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에 대해 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00089
일부 구현예에서, 아래 첨자 y가 2인 식 (2)에서 나타낸 바와 같은 W가 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛인 -Yy(W')-D는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00090
식 중 J'는 허용되는 경우 O, S 및 선택적으로 치환된 -NH-를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, J'에 대한 물결선은 바람직하게 LSS 또는 LS인 LR 또는 상기 헤테로원자를 통해 또는 상기 헤테로원자를 포함하는 작용기를 통해 이차 링커의 잔여부에 대한 공유 결합을 나타내고 (예로, 프로세싱되거나 표적화된 부위에서 안정함); J'로부터 독립적으로 선택되는 E'는 -O-, -S- 또는 -N(R33)-와 같은 전자 공여 모이어티이고, R33은 상기에 정의된 바와 같고, E'의 전자 공여 능력은 W'의 탄수화물 모이어티(Su)에 대한 이의 결합에 의해 약화되고, W'는 E'에 인접한 물결선에 의해 표시된 바와 같이 -E'-Su이고, E'에 결합된 Su는 글리코시다제의 절단 부위를 제공하고, E' 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 모이어티의 벤질 탄소는 V, Z1, Z2, Z3 중 적어도 두 개는 =C(R24)-이 되도록 요구하는 V, Z1, Z2 또는 Z3에 의해 정의된 위치에서 중심 (헤테로)아릴렌과 결합되고, 여기서 하나의 R24 치환기는 -C(R8)(R9)-Y'-D 모이어티이고 나머지는 W'이어서, W' 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 모이어티는 1,2 또는 1,4 관계가 되고, 절단 시 1,4- 또는 1,6-단편화를 허용하여 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 Y'-D 또는 이의 전구체를 방출하며; 잔여 가변기는 펩티드 절단가능 유닛에 결합하는 PAB 또는 PAB-관련 자가-희생 스페이서 유닛에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서, J'는 -O-, -N(R33)-이고, R33은 바람직하게 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 바람직한 구현예에서, W' 및 -C(R8)(R9)-Y'-D에 결합되지 않은 잔여 V, Z1, Z2, Z3 가변기 중 하나 또는 둘은 =CH-이다. 보다 다른 바람직한 구현예에서 R'는 수소 또는 -CN, -NO2 또는 할로겐을 포함하는 전자 공여기이거나, R8, R9 중 하나는 수소이고 나머지는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2, Z3로부터의 잔여 가변기 둘 다는 =CH-이다. 이론에 구애됨이 없이 R'가 글루쿠로니드 유닛에서 전자 수용기일 때, 상기 기는 W'의 글리코시드 결합을 글리코시다 절단에 더욱 취약하게 만들고 이로써 상기 절단에 의존하는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 D의 방출을 돕는다.
일부 구현예에서, 구조 (2)의 이차 링커-D 모이어티에 대해 Y'-D에 결합된 PAB 또는 PAB-유형 모이어티를 갖는 자가-희생 스페이서 유닛은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00091
식 중 가변기는 이전에 정의된 바와 같다. 다른 바람직한 구현예에서, V, Z3 둘 다는 =CH-이다. 다른 바람직한 구현예에서, R33은 수소이다. 보다 다른 더욱 바람직한 구체 예에서, R8 및 R9는 각각 수소이고, R'는 수소 또는 -NO2이다.
자가-희생 모이어티의 중심 (헤테로)아릴렌은 D의 방출을 조절하고, 이것이 도입되는 리간드 약물 컨쥬게이트의 물리화학적 성질을 개선하고 (예로, 소수성을 감소시킴) 및/또는 프로테아제 또는 글리코시다제 절단에 대한 결합의 민감성을 증가시키기 위하여 1,2- 또는 1,4-제거의 동역학에 영향을 주도록 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 글리코시다제 절단에 대한 민감도를 증가시키기 위해 R'는 W'의 E'가 글루코시다제에 의해 절단가능한 글루쿠로니드 유닛 내의 글루코시드 결합의 산소 원자일 때와 같이 할로겐, -CN 또는 -NO2와 같은 전자 수용기일 수 있다.
자가-희생 구조의 예시적이고 비제한적인 예는 Alouane et al. "Self-immolative spacers: Kinetic aspects, structure-property relationships, and applications" Angew. Chem. Int. Ed. (2015): 54: 7492-7509; Blencowe et al. "Self-immolative linkers in polymeric delivery systems" Polym. Chem. (2011) 2: 773-790; Greenwald et al. "Drug delivery systems employing 1,4- 또는 1,6-elimination: poly(ethylene glycol) prodrugs of amine-containing compounds" J. Med. Chem. (1999) 42: 3657-3667; 및 미국 특허 7,091,186; 7,754,681; 7,553,816; 및 7,989,434에 제공되고, 이들 모두는 본원에 이들 전문이 통합되고, 본원에 제공된 구조 및 가변기도 상세하게 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 구현예에서, Y'는 D와 공유된 카바메이트 작용기를 나타내어, Y'는 상기에 나타낸 바와 같이 CO2 및 NAMPTi 화합물 및 이의 유도체의 형태로의 D로 자발적으로 분해시키고, 이후에 자가-희생 스페이서 유닛의 PAB 또는 PAB-유형 모이어티의 1,6-단편화가 발생하는 두 번째 자가-희생 스페이서 유닛이다. 다른 바람직한 구현예에서, Y'는 D에 결합될 때 하기의 구조를 갖는 메틸렌 카바메이트 유닛:
Figure pct00092
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 식 중 물결선은 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛 (Y)에 대한 메틸렌 카바메이트 유닛의 공유 결합을 나타내고; D는 메틸렌 카바메이트 유닛 내에 도입되었던 히드록실 작용기를 갖는 NAMPTi 화합물 및 이의 유도체의 약물 유닛이고; O*는 메틸렌 카바메이트 유닛 내로 도입되는 상기 작용기로부터의 산소 헤테로원자이고; R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C5-C24 헤테로아릴이거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로고리를 정의하고 R53은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이다.
이론에 구애됨이 없이, Y 및 Y'의 순차적 자가-희생은 R33이 -H이고, W'의 E'가 글리코시드 결합의 산소 원자 (O')인 글루쿠로니드 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 및 약물 링커 화합물에 대해 다음과 같이 도시된다:
Figure pct00093
바람직한 구현예에서, R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C5-C10 헤테로아릴이거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 아제티닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 모이어티를 정의한다. 더욱 바람직한 구현예에서, R51, R52 및 R53은 각각 수소이거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 모이어티를 정의하고, R53은 수소이다.
펩티드 절단가능 유닛을 갖고 두 번째 자가-희생 모이어티로서 MAC 유닛을 도입한 식 1 및/또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트의 구현예는 식 3 및/또는 식 4의 구조,
Figure pct00094
Figure pct00095
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내고, 약물 링커 화합물에 대한 상응하는 구현예는 식 III,
Figure pct00096
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내고,
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고 Y는 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛이고, 표시된 자가-희생 스페이서 유닛은 MAC 유닛으로, 식 1 및 식 2에서 아래 첨자 y는 2이고; 잔여 가변기는 이전에 정의된 바와 같다.
글루쿠로니드 유닛을 갖고 두 번째 자가-희생 모이어티로서 MAC 유닛을 도입한 식 1 및/또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 및 식 I의 약물 링커 화합물의 구현예는 식 3, 식 4 및 식 III과 유사한 구조를 갖고, 이들 식에서 -W-Y-는 -Y(W')-로 치환되고, Y는 글루쿠로니드 유닛의 구현예에 의해 기술된 바와 같이 글리코시드 결합을 통해 W'에 부착된 첫 번째 자가-희생 스페이서이다.
1.4 NAMPT 약물 유닛
NAMPT 약물 유닛 (D)는 이의 헤드 기 성분이 아닌 D의 성분을 통해 식 1 및/또는 식 2 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 식 I의 약물 링커 화합물의 링커 유닛의 LR 또는 LO에 LO의 부재 또는 존재에 따라 각각 공유 결합하고, 상기 성분은 NAMPT 약물 유닛이 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물로부터 방출될 때 이의 니코틴아미드 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있다. 상기 방출은 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물에서 링커 유닛의 효소적 또는 비-효소적 프로세싱에 후속하여 발생한다. 일 군의 바람직한 구현예에서, 상기 프로세싱은 아래 첨자 w가 0일 때 링커 유닛의 일부 단편의 보유가 있거나 없이 또는 아래 첨자 w가 1일 때 절단가능 유닛 (W)의 효소적 프로세싱 시 NAMPT 약물 유닛을 절단하도록 리간드 유닛의 이차 링커에서 일어난다. 후자의 경우, W는 바람직하게는 프로테아제에 의해, 바람직하게는 Y에 대한 펩티드 결합의 절단에 의해 프로세싱될 수 있는 펩티드 절단가능 유닛이거나, W는 바람직하게 식 -Y(W')의 글루쿠로니드 유닛이고, Y는 자가-희생 스페이서 유닛이며 W'는 글리코시다제에 의한 절단이 가능한 글리코시드 결합을 통해 상기 스페이서 유닛에 부착된다.
바람직한 구현예에서, 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물의 링커 유닛에 공유 결합 부위인 NAMPT 약물 (D) 유닛의 성분은 하기의 식을 갖는 NAMPT 약물 유닛의 NAMPT 테일 (TN) 유닛,
Figure pct00097
또는 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염이고, 식 중 물결선은 식 1, 식 2 또는 식 I에서 LO 또는 LR에 대한 공유 결합 부위를 나타내고; HN은 NAMPT 헤드 유닛이고, DA는 NAMPT 공여체 수여체 유닛이고, IN은 NAMPT 상호연결 유닛이고, TN은 전술한 NAMPT 테일 유닛이다. 이들 구현예에서, NAMPTi 화합물 또는 유도체에 의해 제공된 TN은 식 I의 약물 링커 화합물의 약물 링커 또는 식 1 및/또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물에 TN의 부착을 위한 핸들로서 작용하는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 갖는 작용기를 갖거나 갖도록 변형되고, 따라서 상기 약물 링커 또는 컨쥬게이트 화합물 내로 NAMPT 약물 유닛으로서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 도입 부위가 된다. 상기 도입은 NAMPT 약물 유닛의 제조 방식에 관한 추론이 없기 때문에 이러한 약물 유닛의 동일성에 한정되지 않으며, NAMPT 약물 유닛의 잔여부는 링커 유닛 또는 이의 전구체에 TN의 공유 결합 이후에 구별된 성분으로서 또는 TN을 포함하는 일부 중간체로서 제작될 수 있다.
아래 첨자 w가 1인 일 이러한 구현예에서, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출 개시는 리간드 유닛의 이차 링커에서 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 절단으로부터 발생한다. 또 다른 이러한 구현예에서 D 방출의 개시는 이차 링커에서 글루쿠로니드 유닛의 글리코시다제 절단으로 일어난다. 전형적으로, W가 펩티드 절단가능 유닛이고 아래 첨자 y가 0일 때, D는 식 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 갖는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 직접 방출되고, 여기서 Xb는 링커 유닛에 대한 NAMPT 약물 유닛의 공유 결합 부위인 TN의 작용기의 선택적으로 치환된 헤테로원자이다.
아래 첨자 y는 0이고, W-D의 공유 결합이 프로테아제에 의해 절단되는 바람직한 구현예에서, Xb는 바람직하게는 TN의 히드록실 또는 티올-함유 작용기로부터의 -NH-, -O- 또는 -S-이다. 아래 첨자 y가 1 또는 2인 다른 바람직한 구현예에서, W-Y의 공유 결합은 프로테아제 의해 절단되어 Y-D 또는 Y-Y'-D는 초기에 방출된 모이어티가 되고, 이들 모두는 NAMPT의 저해제로서, Y가 자가-희생 스페이서 유닛이 아니라면 NAMPTi 화합물의 유도체로서 자체적으로 생물학적 활성을 가질 수 있다.
아래 첨자 y가 1인 다른 바람직한 구현예에서, Y는 자가-희생 스페이서 유닛이어서 초기에 방출된 Y-D는 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN을 갖는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로의 자발적인 단편화를 거치고, 여기서 Xa는 TN의 작용기의 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 링커 유닛에 대한 NAMPT 약물 유닛의 공유 결합 부위이고, 바람직하게는 TN의 히드록실 또는 티올-함유 작용기로부터의 -O- 또는 -S-이다.
아래 첨자 y가 2이고, W가 자가-희생 스페이서 유닛에 부착된 펩티드 절단가능 유닛이면, Y-Y'-D의 초기 방출은 Y의 자가-희생으로 이어져 Y'-D를 제공하고, 이는 NAMPT의 저해제로서, Y'가 자가-희생 스페이서 유닛이 아니라면 NAMPTi 화합물의 유도체로서 자체적으로 생물학적 활성을 가질 수 있다. Y'는 또한 Y'가 식 -OC(=O)-Xb-의 카바메이트 작용기 또는 예를 들어 식 -OC(=O)NH-CH2-Xb-와 같은 MAC 유닛이고 여기서 Xb는 TN의 작용기의 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 링커 유닛에 대한 NAMPT 약물 유닛의 공유 결합 부위일 때와 같이 자발적인 분해도 가능하면, 다음으로 D는 식 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 갖는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 궁극적으로 방출되고, 여기서 Xb는 바람직하게 선택적으로 치환된 -NH-, -O- 또는 -S-이다.
아래 첨자 w가 1인 일 이러한 구현예에서, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출 개시는 식 -Y(W)-의 글루쿠로니드 유닛의 글루코시다제 절단으로부터 발생하고, 여기서 Y는 자가-희생 유닛이고, 아래 첨자 y가 1 또는 2가 되어야 한다. 아래 첨자 y가 1이라면, 글루코시다제 작용은 Y-D를 방출하고, 이는 자발적으로 식 H-Xa-TN-IN-DA-HN을 갖는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로 자발적인 단편화를 거치고, 여기서 Xa는 TN의 작용기의 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 링커 유닛에 대한 공유 결합 부위이고, 바람직하게는 TN의 히드록실 또는 티올-함유 작용기로부터의 -O- 또는 -S-이다. 아래 첨자 y가 2라면, 글루코시다제 작용은 Y-Y'-D를 방출하고, 이는 Y의 자발적인 단편화 이후에 Y'-D를 제공하고, 이는 NAMPT의 저해제로서, Y'가 자가-희생 스페이서 유닛이 아니라면 NAMPTi 화합물의 유도체로서 자체적으로 생물학적 활성을 가질 수 있다. Y'는 또한 Y'가 식 -OC(=O)-Xb-의 카바메이트 작용기 또는 예를 들어 식 -OC(=O)NH-CH2-Xb-와 같은 MAC 유닛이고 여기서 Xb는 TN의 작용기의 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 링커 유닛에 대한 공유 결합 부위일 때와 같이 자발적인 분해도 가능하면, 다음으로 D는 식 H-Xb-TN-IN-DA-HN을 갖는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 궁극적으로 방출되고, 여기서 Xb는 바람직하게 선택적으로 치환된 -NH-, -O- 또는 -S-이다.
바람직한 약물 NAMPT유닛은 다음 NAMPT 헤드 (HN), NAMPT 공여체 수여체 (DA), NAMPT 상호연결 (IN) 및 NAMPT 테일 (TN) 유닛 중 어느 하나의 조합에 의해 제공된다. 특히 바람직한 조합은 다음의 구조의 NAMPT 약물 유닛을 제공한다:
Figure pct00098
Figure pct00099
.
1.4.1 NAMPT 헤드 유닛
NAMPT 헤드 (HN) 유닛은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 성분 또는 상기 화합물의 NAMPT 공여체 수여체 (DA) 유닛에 공유 결합되거나 이를 일부 또는 전부 도입하는 상기 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 성분이고, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN)로의 효소적 전환 이전에 니코틴아미드 피리미딘 모이어티에 의해 정상적으로 점유되는 NAMPT의 결합 부위와 상호작용할 수 있다. 일부 구현예에서, NAMPT 헤드 (HN) 유닛 또는 HN이 DA 유닛을 적어도 부분적으로 도입한 HN-DA 모이어티는 둘 중 하나가 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로 방향족 고리 시스템을 포함하는 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C8-C24 헤테로사이클릴이다. HN이 DA 유닛을 적어도 부분적으로 도입한 이들 구현예에서, 이러한 도입은 바람직하게 HN의 선택적으로 치환된 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템에 부착된 DA 유닛이 상기 고리 시스템과 재고리화되는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템의 형태를 취하여, 부분적 또는 완전한 방향족 6,5- 또는 6,6-융합된 고리 시스템을 갖는 HN-DA 유닛를 정의한다.
바람직한 구현예에서, HN은 상기 유닛의 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C8-C24 헤테로사이클릴이 약 -2 내지 약 7 사이 범위의 pKa를 갖고 따라서 약한 염기성이거나 정상 생리학적 조건 하에서 하전되지 않고 남아있는 피리딘 모방체이고, 니코틴아미드의 피리딘 모이어티가 관여된 하나 이상의 상호작용에 의해 효소적으로 적격한 NAMPT 이량체의 니코틴아미드 결합 부위와 상호작용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 피리딘 모방체는 6-원 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고, 바람직하게는 적절한 경우 선택적으로 치환되고/거나 선택적으로 치환된 C5 또는 C6 헤테로고리에 선택적으로 융합된 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일이고, 여기서 피리디닐 모이어티는 방향족 탄소 원자에 의해 공여체 수여체 (DA) 유닛에 부착된다. 따라서 HN으로서 더욱 바람직한 피리딘 모방체는 하기의 구조:
Figure pct00100
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 식 중 R1은 수소 또는 전자 수용기, 바람직하게 수소, -NH2 또는 클로로이고; R2는 할로겐 바람직하게 플루오로이고; R3은 수소 또는 전자 공여기, 바람직하게 수소 또는 -NH2이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위이며 HN이 DA의 적어도 일부를 도입하는 HN-DA를 제공한다.
다른 더욱 바람직한 구현예에서, HN은 하기의 구조를 갖는 피리딘 모방체:
Figure pct00101
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 식 중 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 HN이 DA의 적어도 일부를 도입하는 HN-DA을 위한 DA에 의한 상기 선택적 고리화의 부위이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
다른 바람직한 구현예에서, 피리딘 모방체는 선택적으로 치환된 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고, 여기서 DA는 상기 고리 시스템의 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착된다. 따라서 HN으로서 더욱 바람직한 피리딘 모방체는 하기의 구조:
Figure pct00102
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소이다.
더욱 바람직한 구현예에서, DA는 선택적으로 치환된 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하는 피리딘 모방체에 상기 고리 시스템의 골격 방향족 탄소 원자에서 피리딘 모방체로의 재고리화 없이 공유 결합된다. 다른 바람직한 구현예에서, DA는 선택적으로 치환된 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 갖는 피리딘 모방체에 상기 고리 시스템의 인접한 골격 방향족 탄소에서 재고리화되어 HN-DA 모이어티를 형성한다. 이들 바람직한 구현예 중 일부에서, 고리화는 DA의 헤테로원자를 통해 또는 HN 및 DA 모이어티 사이에 도입된, 선택적으로 치환된 산소, 황 또는 질소 헤테로원자를 통해 발생하고, 이는 어느 경우에도 공여체 수여체 (DA) 유닛의 일부를 HN 내에 5-원 방향족의 형태로 도입하여 완전한 방향족 6,5-융합된 고리 시스템을 갖는 HN-DA 모이어티를 정의한다. DA가 인접한 골격 방향족 탄소에서 피리딘 모방체에 재고리화되어 HN이 DA의 일부를 도입한 HN-DA 모이어티를 형성하는 다른 바람직한 구현예에서, DA는 비-방향족 5-원 고리의 형태로 HN 및 DA 모이어티 사이에 도입된, 선택적으로 치환된 메틸렌을 통해 상기 인접한 골격 탄소 원자에 재고리화되어 부분적 방향족 6,5-융합된 고리 시스템을 갖는 HN-DA 모이어티를 정의한다. HN-DA 모이어티를 정의하는 이들 구현예는 때로 하기 NAMPT 공여체 수여체 유닛의 구현예에서 추가로 기술될 바와 같이 종합적으로 니코틴아미드 모이어티라고 지칭된다.
전술된 구현예 중 어느 하나에서, 더욱 바람직하게 피리딘 모방체로서 HN 또는 니코틴아미드 모방체로서 HN-DA는 이들 단량체가 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체를 형성할 때 NAMPT의 하나의 단량체 상의 Phe 193 및/또는 나머지 단량체의 Tyr 18'과 상호작용할 수 있고, 각각의 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는다. 이론에 구애됨이 없이도, 이들 상호작용은 이들 두 개의 아미노산 잔기의 방향족 측쇄 중 하나 또는 둘 다와 π-π 오프셋 스태킹 상호작용에 의해 발생할 수 있다.
1.4.2 NAMPT 공여체 수여체 유닛
NAMPT 공여체 수여체 (DA) 유닛은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 또는 상기 화합물 또는 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 성분을 말하고, 이는 HN-DA 모이어티로서 이의 헤드 유닛 (HN)에 결합되거나 내부로 도입되고, 또한 상기 화합물 또는 유도체의 NAMPT 상호연결 (IN) 유닛에도 결합된다. 공여체 수여체 (DA) 유닛은 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기를 포함하고, 상기 작용기의 헤테로원자는 HN에 부착되거나 DA는 상기 작용기를 포함하는 유기 모이어티이고, 유기 모이어티의 탄소 원자는 HN에 부착되고, 일부 구현예에서 이는 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기가 부착되는 탄소 원자이고, DA의 유기 모이어티의 작용기 헤테로원자 또는 탄소 원자의 부착은 NAMPT 헤드 (HN) 유닛의 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번 또는 HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는 4번에서 탄소 골격 원자에 결합되고, DA의 헤테로원자를 통해 또는 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 방향족 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통해 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자와 DA 유닛의 선택적 정식 재고리화로 선택적으로 치환된 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 고리 시스템을 갖는 HN-DA 모이어티를 형성하며, 상기 DA의 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, 상기 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 선택적 고리화는 실질적으로 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 보유한다.
바람직한 구현예에서, HN 피리미딘 모방체이고, DA의 피리딘 모방체로의 재고리화가 있거나 없이 니코틴아미드 모방체이다. DA가 피리딘 모이어티으로 재고리화되는 이들 구현예에서, 이것은 부분적으로 또는 완전한 방향족 6,5- 또는 6,6-융합된 고리 시스템을 형성하고, 이는 적어도 부분적으로 DA 유닛을 도입한다.
다른 바람직한 구현예에서, DA는 선택적으로 치환된 아미드 작용기를 포함하고, 이는 DA의 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기이고, 니코틴아미드 결합 부위에서 NMN의 아미드 작용기와 동일한 상호작용 중 하나 이상과 상호작용할 수 있다. NAMPT 약물 유닛의 DA는 따라서 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물로부터 방출될 때 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 Ser275와 상호작용할 수 있고, 각각의 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 이들 구현예에서, DA의 아미드 작용기는 수소 결합을 통해 상기 아미노산 잔기의 히드록실 측쇄에서 Ser275와 상호작용할 수 있고/거나, Asp219, Ser241 및 Val242로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기와 수소 결합에 의해 직접적으로 또는 물 분자(들)의 매개를 수반하는 수소 결합 네트워크(들)를 통해 간접적으로 역시 상호작용할 수 있다.
따라서, 바람직한 DA 유닛은 선택적으로 치환된 아미드 작용기를 갖거나 포함하고, 바람직한 구현예는 하기의 구조를 포함하거나 이를 갖는다:
Figure pct00103
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소이고; R4에 결합된 질소 원자는 HN에 대한 선택적 고리화의 부위이며 R4가 결합에 의해 치환되고, 물결선은 HN 또는 HN에 결합되는 DA의 잔여부와의 공유 결합 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
다른 DA 유닛은 아미드 생체동배체 구조를 갖거나 포함하고, 바람직한 구현예는 하기의 구조:
Figure pct00104
또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 이의 염을 포함하거나 갖고, 식 중 물결선은 HN 또는 DA의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, DA가 아미드 생체동배체를 갖거나 이를 포함하는 다른 바람직한 구현예는 하기의 구조:
Figure pct00105
및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 이의 염을 포함하거나 갖고, 식 중 XD는 O, S 또는 NR4D이고; R4 및 R4D는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 둘 다의 R4가 이들이 부착되는 질소 원자 및 개입 탄소 원자(들)와 함께 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 정의하고; 물결선은 HN 또는 HN에 결합된 DA의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 하나의 R4에 결합된 질소 원자 또는 R4D에 결합된 질소 원자는 이들 아미드 생체동배체의 HN에 대한 선택적 고리화를 위한 부위이고 R4 또는 R4D 중 하나는 개입한 선택적으로 치환된 탄소 원자 또는 NH, O 또는 -S(=O)0-2와 같은 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 피리딘 모방체와의 결합에 의해 치환된다. HN 피리딘 모방체에 대한 DA 내의 내부 고리화 또는 DA 아미드 생체동배체의 고리화가 존재하는 바람직한 구현예는 하기의 구조:
Figure pct00106
또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 이의 염을 포함하고, 식 중 R4는 이전에 정의된 바와 같고, R5는 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 또는 C5-C24 헤테로아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
더욱 바람직한 구현예에서, DA는 수소 결합 공여체 또는 수여체로서 작용하는 선택적으로 치환된 아미드 작용기 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 알케닐렌을 특징으로 하는 아크릴아미드 공여체 수여체 유닛이고, 알케닐렌의 하나의 sp2 탄소는 아미드 작용기의 카르보닐 탄소에 결합되고, 이의 질소 원자는 NAMPT 상호연결 (IN) 유닛에 부착 부위이고, 아미드 작용기에 부착되지 않은 알케닐렌의 또 다른 sp2 탄소는 HN의 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템에 상기 DA 유닛의 공유 결합 부위이다. 다른 더욱 바람직한 구현예에서, DA는 상기 아크릴아미드 공여체 수여체 유닛의 생체동배체이다. DA 유닛의 아크릴아미드 생체동배체는 효소적으로 적격한 NAMPT 이량체의 경계면 내의 모체 화합물에 기인하는 다수의 상호작용을 유지시키면서 HN 및 IN 유닛을 함께 결합시킴으로써 상기 유형의 DA 유닛과 입체적으로 및 기능적으로 동등한 유기 모이어티이다.
특히 바람직한 아크릴아미드 DA 유닛은 하기의 구조를 갖거나 포함한다:
Figure pct00107
식 중 파운드 기호 (#)는 IN에 대한 DA의 공유 결합 부위를 나타내고; 물결선은 HN 또는 HN과 결합된 DA의 잔여부와의 공유 결합 부위를 나타내고, 이에 인접한 탄소 원자는 아크릴아미드 DA 유닛에 의한 HN에 상기 선택적 고리화의 부위이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소이고, 다른 특히 바람직한 아크릴아미드 DA 유닛은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00108
식 중 파운드 기호 (#)는 IN에 대한 DA의 공유 결합 부위를 나타내고; 물결선은 HN 또는 HN과 결합된 DA의 잔여부와의 공유 결합 부위를 나타내고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소이다.
아크릴아미드 DA 유닛이 HN의 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자에 재고리화될 때, 이것은 상세한 바람직한 구현예에서 해당 근접한 sp2 탄소 원자 및 인접한 탄소 원자 사이에 도입된, 선택적으로 치환된 산소, 황 또는 질소 헤테로원자를 통해 아미드 작용기에 근접하는 알케닐렌 모이어티의 sp2 탄소 원자를 통해 6-원 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템에 고리화되어, HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템에 융합된 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 정의한다. 6-원 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템이 피리딘 모방체이고, 이에 결합된 DA가 아크릴아미드 DA 유닛일 때, DA가 이와 같이 기술된 방식으로 HN에 선택적으로 재고리화된 HN-DA 유닛은 때로 니코틴아미드 모방체라고 지칭된다. 다른 HN-DA 모이어티 또는 니코틴아미드 모방체는 상기에 기술된 바와 같이 아미드 작용기 또는 이들의 생체동배체를 포함하고, 입체적으로 허용되는 경우 HN 또는 피리딘 모방체에 선택적 재고리화된다.
특히 바람직한 HN-DA 또는 DA가 HN에 재고리화되지 않은 니코틴아미드 모방체는 하기의 구조:
Figure pct00109
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가지고, 식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소이고, 물결선은 IN과의 공유 결합 부위를 나타낸다. 다른 이러한 HN-DA 또는 특히 바람직한 니코틴아미드 모방체는 하기의 구조:
Figure pct00110
및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이에 한정되지 않은 이의 염을 가지고, 식 중 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게 R4는 수소이고, 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
특히 바람직한 HN-DA 또는 DA가 HN에 적어도 부분적으로 재고리화되지 않은 니코틴아미드 모방체는 하기의 구조:
Figure pct00111
및 이의 염을 가지고, 식 중 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, 두 개의 R4가 이들이 개입 탄소 원자와 함께 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 정의하고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
특히 바람직한 HN-DA 또는 DA가 아미드 작용기인 니코틴아미드 모방체는 하기의 구조:
Figure pct00112
및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이에 한정되지 않은 이의 염을 가지고, 식 중 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게 수소 또는 메틸이고, 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
상기에서 열거되지 않은 다른 HN-DA 또는 니코틴아미드 모방체는 본원에 기술된 HN 및 DA 유닛의 다양한 조합에 의해 HN에 의한 DA의 재고리화가 있거나 없이 정식으로 유도가능하고, NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체가 이의 MM2 최소화된 입체구조일 때 HN의 5- 또는 6-원 질소 헤테로방향족 고리 시스템의 DA에 결합되지 않은 약한 염기성 또는 하전되지 않은 질소 및 질소 원자로부터 가장 먼 DA 원자 사이의 거리가 약 7.0 내지 약 7.3 옹스트롬, 더욱 바람직하게는 약 7.1 내지 약 7.2 옹스트롬의 범위를 갖는 바람직한 조합과 함께 고려된다. 다른 바람직한 조합에서, DA에 결합된 HN의 원자 및 NAMPT 테일 (TN) 유닛이 부착된 NAMPT 상호연결 (IN) 유닛 원자 사이의 거리는 상기 최소화된 입체구조에서 약 8.0 옹스트롬 내지 약 9.5 옹스트롬, 더욱 바람직하게는 약 8.3 옹스트롬 내지 약 9.2 옹스트롬의 범위이다.
1.4.3 NAMPT 상호연결기 유닛
NAMPT 상호연결기 (IN) 유닛은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 또는 상기 화합물 또는 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 공여체 수여체 (DA) 및 테일 (TN) 유닛을 상호연결하는 성분을 말한다. 일부 구현예에서, IN은 효소적으로 적격한 NAMPT 효소에서 DA와 테일 유닛 사이의 영역에서 통로를 연결하는 소수성 아미노산 측쇄와의 반 데르 발스 상호작용을 할 수 있고, 테일 유닛이 전술한 하나 이상의 상호작용에 관여하여 NAMPTi 화합물을 이량체 경계면 내에 고정하도록 허용한다. 전형적으로, 상호연결 유닛의 길이는 또한, 해당 모이어티가 리간드 약물 컨쥬게이트 내의 NAMPTi 약물 유닛으로서 이의 컨쥬게이션을 위한 핸들로서 도입될 때 NAMPTi 화합물의 결합을 부당하게 방해하지 않도록, NAMPTi 화합물의 결합 시 용매 접근가능한 공간으로 TN의 히드록실 또는 아미노 잔기 치환기의 돌출을 리간드 허용하도록 선택된다. 상기 목적을 위해, IN의 바람직한 구현예는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴렌 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 잔기를 포함하고, 여기서 HN-DA에 대한 공유 결합 부위로부터 먼 소수성 잔기의 말단은 NAMPT 테일 (TN) 유닛과 부착을 위해 선택적으로 기능화된다. 다른 바람직한 구현예에서, IN은 추가적으로 TN에 부착을 위해 선택적으로 기능화된, 선택적으로 치환된 C2-C12 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C20 헤테로고리를 포함한다.
NAMPT 약물 유닛의 HN, DA 및 IN의 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물로부터의 상기 약물 유닛의 방출로부터 나온 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 IN 또는 IN-TN는 NAMPT의 Val 242, Ile 309, Ile 351 및 His 191로 이루어진 군으로부터 선택된 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상, 바람직하게는 둘 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는다.
다른 바람직한 구현예에서, IN유닛은 -X1-[C(=O)]0,1-, -X1-S(=O)1,2-, -X2-C6-C24 아릴렌-[C(=O)]0,1-, -X2-C6-C24 아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C6-C24 아릴렌-O-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[C(=O)0,1]-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-O- 또는 -X2-C3-C20 헤테로고리-[C(=O)0,1]-이거나 이를 포함하고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로고리는 선택적으로 치환되고, 식 중 X1은 선택적으로 치환된 C5-C7 알킬렌이고, X2는 부재하거나 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이다. 더욱 바람직한 구현예에서, IN은 -CH2-(CH2)3-7-CH2-, -CH2-(CH2)3-7-CH2-O-, -CH2-(CH2)3-7-C(=O)-, -CH2-(CH2)3-7-S(=O)2- 또는 -CH2-(CH2)3-7-S(=O)-이다. 일부 이들 구현예에서, X1 또는 X2의 탄소 원자는 TN의 IN에 대한 재고리화의 부위이다.
다른 더욱 바람직한 구현예에서, IN은 하기의 구조를 갖거나 포함한다:
Figure pct00113
식 중 물결선은 DA 또는 DA와 결합된 IN의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 파운드 기호 (#)는 TN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; R6은 수소, 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, -CH2CH=C(CH3)2 또는 -CH2-C≡CH이다.
1.4.4 NAMPT 테일 유닛
NAMPT 테일 (TN) 유닛은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 또는 상기 화합물 또는 유도체의 NAMPT 약물 유닛의 상호연결기 (IN) 유닛과 결합되는 성분을 말한다. 바람직한 구현예에서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 경우, TN은 NAMPT 약물 유닛으로서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체의 도입을 위해 리간드 약물 컨쥬게이트 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛과 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기를 제공한다. NAMPT 테일 (TN) 유닛은 일 군의 바람직한 구현예에서 상기 목적을 위해, 선택적으로 치환된 아미노-알코올 잔기 또는 선택적으로 치환된 카르복실알코올 잔기이거나 이를 포함하고, 이의 아미노 질소 또는 카르보닐 탄소는 IN 또는 IN에 결합된 TN의 잔여부와 결합된다.
또 다른 군의 바람직한 구현예에서, TN은 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자는 IN 또는 IN에 결합된 TN의 잔여부와 결합되고, 상기 원자는 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 재고리화가 되며, 상기 선택적 고리화는 식 IN-TN 내에 포함된다. 일부 구현예에서 상기 선택적 고리화는 본원에 정의된 바와 같이 IN의 X1 또는 X2 탄소 원자에 대한 것이다. 어느 경우에든, 벤즈아미드 모이어티의 방향족 고리는 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 위치와 대비하여 3 또는 4번 위치에서 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환된다.
또한 또 다른 군의 바람직한 구현예에서, TN은 아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 방향족 원자는 IN 또는 IN에 결합된 TN의 잔여부에 결합되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되며; 아미노 알코올 또는 카르복실산-알코올 잔기의 히드록실 산소 원자 또는 벤즈아미드, 아릴 또는 이아릴 모이어티의 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기의 산소, 황 또는 질소 원자는 LO의 부재 또는 존재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 TN의 공유 결합의 부위이다.
TN의 상기 바람직한 군의 구현예 중 어느 하나에서, IN과의 결합을 위한 TN의 잔여부는 바람직하게 선택적으로 치환된 C2-C4 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로고리 또는 이의 조합이다.
더욱 바람직한 TN 유닛은 하기의 구조를 갖는 아미노 알코올:
Figure pct00114
및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 이의 염이거나, 이를 포함하고, 식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고; 물결선은 IN에 결합된 TN의 잔여부 또는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 식 1 또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 식 I의 약물 링커 화합물 내의 약물 링커 모이어티의 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
다른 바람직한 구현예에서, TN 유닛은 다음의 구조를 갖거나 이를 포함하는 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함한다:
Figure pct00115
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -NH-, -S- 또는 -O-, 바람직하게는 -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)- 또는 -O-이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소이고; 물결선은 IN 또는 IN에 결합된 TN의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 벤즈아미드 모이어티의 아미드 질소는 IN 또는 IN에 결합된 TN의 잔여부에 대한 TN의 선택적 고리화의 부위이고; 파운드 기호 (#)는 식 1 또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 식 I의 약물 링커 화합물 내의 약물 링커 모이어티에서 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
보다 다른 바람직한 구현예에서, TN 유닛은 다음의 구조를 갖거나 이를 포함하는 아릴 또는 이아릴 모이어티:
Figure pct00116
및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 이의 염이거나, 이를 포함하고, 식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -NH, -S- 또는 -O-이고; 물결선은 IN 또는 IN에 결합된 TN의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 식 1 또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 식 I의 약물 링커 화합물 내의 약물 링커 모이어티에서 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
TN 및 IN 유닛의 바람직한 조합 (예로, -IN-TN-)은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00117
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -NH-, -O- 또는 -S-이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 식 1 또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 식 I의 약물 링커 화합물 내의 약물 링커 모이어티에서 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
상기 HN, DA 및 IN 유닛 중 어느 하나와 조합한 TN 유닛도 역시 고려된다. 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물로부터의 방출된 NAMPT 약물 유닛의 TN은 Ile 309, Pro 307, Val 350, Ile 378 및 Ala 379로 이루어진 군으로부터 선택된 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상, 바람직하게는 둘 이상, 더욱 바람직하게는 셋 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는다. TN의 다른 바람직한 구현예는 TN 또는 IN-TN이 Tyr 188, Lys 189, Ala 379, Asn 377, Glu 376, Val 350, Arg 349 및 Pro 307로 이루어진 군으로부터 선택된 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상, 바람직하게는 둘 이상, 더욱 바람직하게는 셋 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물로부터의 방출된 NAMPT 약물 유닛의 유닛이고, NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는다.
상기에 구체적으로 열거되지 않은 리간드 약물 컨쥬 게이트 화합물 또는 약물 링커 화합물에서 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체 또는 상기 화합물 또는 이의 유도체의 NAMPT 약물 유닛에서 다른 TN 유닛은 바람직하게는 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체가 이의 MM2 최소화된 입체구조일 때 상기 화합물 또는 유도체의 컨쥬게이션 부위로서 작용하는 헤테로원자로부터 또는 이의 상응하는 NAMPT 약물 유닛의 컨쥬게이션 부위로부터 IN에 부착된 TN의 원자까지의 거리가 약 5.5 내지 7.0 옹스트롬의 범위를 가지고, 더욱 바람직하게는 약 5.9 옹스트롬이다.
1.5 과다-증식성 병태의 치료
리간드 약물 컨쥬게이트는 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하거나, 종양 또는 암 세포에서의 세포사멸을 유도하거나, 환자에서 암을 치료하는 데 유용하다. 따라서 리간드 약물 컨쥬게이트는 암의 치료를 위한 다양한 설정에서 사용될 수 있다. 리간드 약물 컨쥬게이트는 종양 세포 또는 암 세포에 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다. 이론에 구애됨이 없이, 일 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트의 리간드 유닛은 세포-표면 암 세포 또는 종양 세포 - 관련 항원 또는 수용체와 결합하거나 이와 연관되며, 결합 시 약물 컨쥬게이트는 항원- 또는 수용체- 매개성 세포내입 또는 다른 내재화 기작을 통해 종양 세포 또는 암 포 내부로 흡수 (내재화)될 수 다. 항원은 종양 세포 또는 암 세포에 부착될 수 있거나 종양 세포 또는 암 세포와 관련된 세포외 기질 단백질일 수있다. 일단 세포 내부에서, 링커 시스템의 성분에 따라 효소적 또는 비-효소적 절단가능 기작을 통해 약물이 세포 내에서 방출된다. 또 다른 구현예에서, 약물 또는 약물 유닛은 종양 세포 또는 암 세포 부근 내의 리간드 약물 컨쥬게이트로부터 절단되고, 약물 또는 약물 유닛은 후속으로 세포를 관통한다.
리간드 약물 컨쥬게이트는 컨쥬게이트-특이적 종양 또는 암 약물 표적화를 제공하여, 약물의 일반적인 독성을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 링커 유닛은 혈액 내에서 리간드 약물 컨쥬게이트를 안정화하지만, 일단 세포 내에서는 약물을 유리시킬 수 있다.
일 구현예에서, 리간드 유닛은 종양 세포 또는 암 세포에 결합한다.
또 다른 구현예에서, 리간드 유닛은 종양 세포 또는 암 세포의 표면 상에 있는 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다.
또 다른 구현예에서, 리간드 유닛은 종양 세포 또는 암 세포와 관련된 세포외 기질 단백질인 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다.
특정한 종양 세포 또는 암 세포에 대한 리간드 유닛의 특이성은 가장 효율적으로 치료되는 이들 종양 또는 암을 결정하는 데 중요할 수 있다. 예를 들어, BR96 리간드 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트는 폐, 유방, 결장, 난소 및 췌장을 포함하는 항원 양성 암종을 치료하는데 유용할 수 있다. 항-CD30 또는 항-CD70 결합 리간드 유닛을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트는 혈액학적 악성 종양을 치료하는데 유용할 수 있다.
리간드 약물 컨쥬게이트로 치료할 수 있는 다른 특정한 유형의 암은 다음의 고형 종양, 혈액-유래 암, 급성 및 만성 백혈병 및 림프종을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
고형 종양은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골생성육종, 척추 종양, 혈관육종, 내피육종, 림프관 육종, 림프관내피 육종, 윤활종, 중피종, 어윙 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장암, 대장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비강암, 인후암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 샘암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 샘암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지생성 암종, 신장세포 암종, 간암종, 담관 암종, 융모암종, 고환종, 배아성 암종, 위름 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐암종, 방광 암종, 폐암, 상피 암종, 신경아교종, 다형성 교 모세포종, 별아교세포종, 골수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
혈액-유래 암은 급성 림프모구성 백혈병 "ALL", 급성 림프모구성 백혈병 B-세포 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병 "AML", 급성 전골수모구성 백혈병 "APL", 급성 단핵모구성 백혈병, 급성 적혈모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수성 백혈병 "CML", 만성 림프구성 백혈병 "CLL", 털세포 백혈병 및 다발성 골수종을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
급성 및 만성 백혈병은 림프모구성, 골수모구성, 림프구성 및 골수성 백혈병을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
림프종은 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 월덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환 및 진성 적혈구증가증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
종양, 전이 또는 과다-증식성 세포를 특징으로 하는 다른 질환 또는 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 암은 ADC 조성물의 투여에 의해 치료되거나 이의 진행이 억제될 수 있다.
다른 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 및 화학치료제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트와 조합하여 화학치료제로 치료되는 암은 화학치료제에 대해 난치성이 없는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트와 조합하여 화학치료제로 치료되는 암은 화학치료제에 대해 난치성이다. 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물은 또한 암 치료를 위한 수술을 받은 환자에게 투여될 수있다.
일부 구현예에서, 환자는 또한 방사선 요법과 같은 추가적인 치료를 받는다. 상세한 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트는 화학치료제 또는 방사선 요법과 동시에 투여된다. 또 다른 상세한 구현예에서, 화학치료제 또는 방사선 요법은 리간드 약물 컨쥬게이트의 투여 전 또는 투여 후에 투여된다.
화학치료제는 일련의 세션 동안 투여될 수 있다. 표준 간호 화학치료제와 같은 화학치료제의 임의의 하나 또는 조합이 투여될 수 있다.
또한, 치료 받는 대상에게 화학 요법 또는 방사선 요법이 독성이 너무 강한 것으로 입증되었거나 입증될 수 있는 경우, 예로 허용할 수 없거나 견딜 수 없는 부작용을 유발할 수 있는 경우에, 화학 요법 또는 방사선 요법의 대안으로, 리간드 약물 컨쥬게이트로 암을 치료하는 방법이 제공된다. 치료 받는 환자는 선택적으로 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법과 같은 또 다른 암 치료법으로, 치료가 허용되거나 견딜 수 있는 것으로 밝혀진 여부에 따라 치료될 수 있다.
1.6 LDC를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 본원에 기술된 리간드 약물 컨쥬게이트 (LDC) 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 리간드 약물 컨쥬게이트가 리간드 유닛이 결합하는 항원의 발현과 관련된 장애의 치료를 위해 환자에게 투여되도록 허용하는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 액체 또는 동결건조된 고체의 형태일 수 있다. 바람직한 투여의 경로는 비경구이다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내 및 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물은 액체 용액의 형태로 정맥내로 투여된다.
약제학적 조성물은 환자에게 조성물을 투여할 때 화합물을 생체이용가능하게 허용하도록 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 용량 단위의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 동결건조된 고체는 적합한 액체 담체를 첨가하여 용액 또는 현탁액으로서 재구성될 때 단일 용량 단위를 제공할 수있다.
약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 바람직하게는 사용된 양에서 비-독성이다. 약제학적 조성물에서 활성 성분(들)의 최적 용량은 다양한 요인에 의존할 것이라는 점이 당업자에게 명백할 것이다. 관련 요인은 동물 (예로, 인간)의 유형, 약제학적 조성물의 특정한 형태, 투여의 방식 및 채용된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
약제학적 조성물은 예를 들어 액체 형태일 수 있다. 액체는 주사에 의한 전달에 유용할 수 있다. 주사 투여용 조성물에서, 하나 이상의 표면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충액, 안정화제 및 등장화제가 또한 포함될 수 있다.
액체 조성물은 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태 여부와 상관없이, 다음 중 하나 이상을 또한 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨과 같은 무균 희석제, 용매 또는 현탁화 배지로서 제공될 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드와 같은 공정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 사이클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 벤질알콜 또는 메틸파라벤과 같은 항균제; 아스코르브 산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 아미노산, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 비이온성 표면활성제, 폴리올과 같은 계면활성제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장력 조절용 제제. 비경구 조성물은 앰풀, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 재료로 제조된 다중-용량 바이알에 밀봉될 수있다. 생리 식염수는 대표적인 아쥬반트이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 무균이다.
특정한 장애 또는 병태의 치료에 효과적인 컨쥬게이트의 양은 장애 또는 병태의 특성에 의존하며, 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 용량 범위를 확인하는데 도움이 되도록 시험관내 또는 생체내 검정법을 선택적으로 사용할 수 있다. 조성물에 채용되는 정확한 용량은 또한 투여의 경로 및 질환 또는 장애의 중증도에 의존할 것이며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
약제학적 조성물은 유효량의 LDC 조성물을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기에 적합한 용량이 획득될 것이다. 전형적으로, 이 양은 약제학적 조성물의 적어도 약 0.01 중량%이다.
정맥내 투여를 위해, 약제학적 조성물은 동물의 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함할 수 있다. 일 관점에서, 약제학적 조성물은 동물의 체중 kg 당 약 1 내지 약 100 mg의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함할 수 있다. 또 다른 관점에서, 투여되는 양은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약 0.1 내지 약 25 mg/kg 체중의 범위일 것이다.
일반적으로, 환자에게 투여되는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 용량은 전형적으로 환자의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 대상의 체중이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 대상의 체중 사이 범위이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 대상의 체중 사이 범위이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 대상의 체중 사이 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 대상의 체중 사이 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 대상의 체중 사이 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 대상의 체중 사이 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 치료 주기 동안 약 0.1 내지 약 4 mg/kg, 바람직하게 약 0.1 내지 약 3.2 mg/kg, 더욱 바람직하게 약 0.1 내지 약 2.7 mg/kg 대상의 체중 사이 범위이다.
리간드 약물 컨쥬게이트는 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 보강 주입에 의해, 상피 또는 점막 피부 라이닝 (예로, 구강 점막, 직장 및 장 점막)을 통한 흡수에 의해 투여될 수있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예로 리포좀, 미세입자, 마이크로캡슐, 캡슐 내의 피막화가 공지되어 있으며, 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 화합물 또는 조성물이 환자에게 투여된다.
일 구현예에서, 리간드 약물 컨쥬게이트는 동물, 특히 인간에게 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 담체 또는 운반체는 무균 등장성 완충액이다. 필요한 경우에, 조성물은 또한 용해제를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 조성물은 선택적으로 주사 부위의 통증을 완화시키는 리노케인 (lignocaine)과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 공급되거나, 예를 들어 활성 제제의 정량을 지시하는 앰풀 또는 사케트와 같은 밀폐된 용기에서 건조 동결건조된 분말 또는 무수 농축물과 같은 단위 용량 형태로 다함께 혼합된다. 리간드 약물 컨쥬게이트가 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어 멸균 약제학적 등급의 물 또는 식염수를 포함하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 리간드 약물 컨쥬게이트가 주사에 의해 투여되는 경우, 투여하기 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플을 제공할 수 있다.
약제학적 조성물은 일반적으로 무균, 실질적으로 등장성인 것으로서, 미국 식품의약청 (FDA)의 모든 GMP (Good Manufacturing Practice) 규정을 완전히 준수하여 제형화된다.
1.7 번호 매김된 구현예
다음의 번호 매김된 구현예는 본 발명을 이에 한정하지 않고 추가로 예시한다.
1. 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 (LDC) 조성물:
Figure pct00118
식 중 L은 리간드 유닛이고; D는 이의 헤드 유닛이 아닌 상기 유닛의 성분을 통해 식 1 및/또는 식 2 조성물 구조(들)에 공유 결합된 NAMPT 약물 유닛이고, 이는 니코틴아미드의 헤테로고리에 해당하고, 상기 성분은 NAMPT 약물 유닛이 NAMPT 저해제 (NAMPTi) 화합물 또는 이의 유도체로서 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출될 때 이의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있게 남아있고; LR은 선택적으로 선택적 이차 링커인 LO를 통해 리간드 유닛 및 약물 유닛을 상호연결하는 일차 링커이고; 아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 A 또는 B의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; A는 첫 번째 선택적 스트레처이고; B는 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 분지화 유닛이거나, B는 부재하여 아래 첨자 n이 1일 때 아래 첨자 b가 0이 되며, A 및 B 각각은 독립적으로 선택된 단일 유닛이거나, 선택적으로 적어도 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적으로 선택된 서브유닛을 포함하거나 이로 구성되고;
아래 첨자 y는 Y의 부재 또는 하나 또는 두 개의 존재를 각각 나타내는 0, 1 또는 2이고; Y는 스페이서 유닛 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기이고, 단 아래 첨자 y가 0일 때, Yy는 선택적으로 치환된 -NH-, -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택된 먼 말단 성분의 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고; 단 아래 첨자 y가 1일 때, Y는 선택적으로 치환된 -NH-, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 먼 말단 성분의 선택적으로 치환된 헤테로원자에 공유 결합된 스페이서 유닛이고; 단 아래 첨자 y가 2이고 Yy가 -Y-Y'일 때, 다음으로 Y는 첫 번째 스페이서 유닛이고, Y'는 선택적으로 치환된 -NH-, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 먼 말단 성분의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기 또는 두 번째 스페이서 유닛이고;
아래 첨자 w는 W의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고, 아래 첨자 w가 1일 때 W는 펩티드 절단가능 유닛 또는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내고, 단 W'에 결합한 Y는 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛이어야 하고; 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W가 글루쿠로니드 유닛일 때 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 이 경우 아래 첨자 y는 필요한 자가-희생 스페이서 유닛을 포함하고; 아래 첨자 w가 1으로 절단가능 유닛의 존재를 나타낼 때, 상기 유닛의 효소적 또는 비-효소적 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고; 아래 첨자 w가 절단가능 유닛의 부재를 나타내는 0일 때, LO가 존재할 때 표시된 LR 및 LO 사이의 결합 또는 LO가 부재할 때 LR 및 D 사이의 결합의 효소적 또는 비-효소적 절단은 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고;
아래 첨자 p는 아래 첨자 n이 1이 아닐 때 평균 약물 링커 모이어티 로딩이거나, 아래 첨자 n이 1일 때 평균 약물 로딩이고, 아래 첨자 p는 어느 경우에도 1 내지 24 범위의 수이고; 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물은 p가 p'로 대체된 식 1 및/또는 식 2의 구조(들)에 상응하고, 식 중 p'는 1 내지 24 범위의 정수이다.
2. 구현예 1에 있어서, NAMPTi 약물 유닛은 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00119
식 중 물결선은 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고; HN는 NAMPT 헤드 유닛이고, NAMPT 헤드 유닛은 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴이고, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고;
DA는 공여체-수여체 유닛이고, 상기 공여체-수여체 유닛은 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기이거나 이를 포함하고, 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는 4번에서 탄소 골격 원자에 결합되고, 다시 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통한 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자와 DA의 선택적 정식 고리화로 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 6,5- 또는 6,6-고리 시스템을 형성하며, 상기 DA의 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, 상기 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 정식 고리화는 실질적으로 상기 고리화가 없는 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 보유하고;
IN은 상호연결 유닛이고, 상기 상호연결 유닛은 -X1-[C(=O)]0,1-, -X1-S(=O)1,2-, -X2-C6-C24 아릴렌-[C(=O)]0,1-, -X2-C6-C24 아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C6-C24 아릴렌-O-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[C(=O)0,1]-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-O- 또는 -X2-C3-C20 헤테로고리-[C(=O)0,1]-이거나 이를 포함하고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로고리는 선택적으로 치환되고; X1은 선택적으로 치환된 C5-C7 알킬렌이고; X2는 부재하거나 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
TN은 NAMPT 테일 유닛이고, 상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노-알코올 잔기 또는 카르복실산-알코올 잔기이거나 이를 포함하고, IN 또는 TN에 결합된 아미노 질소 또는 카르보닐 탄소는 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자가 IN에 결합되어 상기 원자의 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 재고리화가 되며, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 부위와 비교하여 위치 3 또는 4번에서 적어도 치환되거나, TN은 선택적으로 치환된 아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 방향족 골격 원자는 IN 또는 TN의 잔여부에 결합되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되고;
TN 또는 이의 잔여부가 IN에 결합하고, 선택적으로 치환된 C2-C7 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리이고, 아미노알코올 또는 카르복실산-알코올 잔기의 히드록실 산소 원자 또는 벤즈아미드, 아릴 또는 이아릴 모이어티의 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기의 산소, 황 또는 질소 원자는 조성물의 식 1 또는 식 2의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 약물 링커 모이어티 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR에 TN의 공유 결합 부위이다.
3. 구현예 1에 있어서, 상기 NAMPT 헤드 (HN) 유닛은 피리딘 모방체인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
4. 구현예 2 또는 3에 있어서, 상기 공여체 수여체 (DA) 유닛은 선택적으로 치환된 아미드 작용기 또는 이의 생체동배체를 포함하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
5. 구현예 2 또는 3에 있어서, HN-DA는 니코틴아미드 모방체인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
6. 구현예 2에 있어서, 상기 HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템은 도입된 방향족 산소, 황 또는 선택적으로 치환된 질소를 통한 상기 피리딘 방향족 고리 시스템과의 DA의 선택적 재고리화를 갖는 피리딘의 고리 시스템이어서 HN이 6-5 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
7. 구현예 2 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 방출된 NAMPT 약물 유닛의 HN은 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 하나의 단량체 및/또는 나머지 단량체의 Tyr 18' 상에서 Phe 193과 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
8. 구현예 7에 있어서, 상기 NAMPT 헤드 유닛 상호작 (들)은 Phe 193 및/또는 Tyr 18 '의 방향족 측쇄(들)와 π-π 스태킹을 통해 이루어지는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
9. 구현예 2에 있어서, 상기 NAMPT 헤드 유닛은
Figure pct00120
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 R1은 수소, -NH2 또는 클로로이고; R2는 플루오로이고; R3은 수소 또는 -NH2이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위이다.
10. 구현예 2에 있어서, 상기 NAMPT 헤드 유닛은
Figure pct00121
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위이다.
11. 구현예 2에 있어서, 상기 NAMPT 헤드 유닛은
Figure pct00122
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
12. 구현예 2 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 공여체 수여체 유닛은 이것이 부착되는 HN의 질소-함유 방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자에 선택적 고리화되는 아크릴아미드 DA 유닛인, 리간드 약물 복합체 조성물.
13. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 방출된 NAMPT 약물 유닛의 공여체 수여체 유닛은 Asp 219, Ser 241, Val 242 및 Ser 275로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
14. 구현예 13에 있어서, 상기 DA 상호작용(들)은 물 분자(들)의 매개를 수반하는 수소 결합 네트워크(들)를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 수소 결합이 되는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
15. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00123
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; DA는 HN와 선택적으로 고리화되고, 상기 고리화는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통해 (표시된 바와 같은) 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자와 이루어지고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 상기 선택적 고리화의 부위이고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
16. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00124
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 NAMPT 헤드 부위와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
17. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00125
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
18. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여체-수여체 유닛은
Figure pct00126
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 XD는 O, S 또는 NRD이고, 식 중 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, RD는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 일칼이고; 각각의 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 둘 다의 R4가 이들이 부착되는 질소 원자 및 개입 탄소 원자(들)와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리를 정의하고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; DA는 HN의 인접한 부위와 선택적으로 재고리화되고, 상기 고리화는 상기 표시된 질소 원자로부터 나와서, 이와 결합된 R4는 직접적으로 또는 도입된 -S(=O)0-2 모이어티를 통해 공유 결합으로 치환되거나 XD이 -NRD일 때 XD로부터 유래하고, 둘 중 하나의 경우에 RD는 결합에 의해 치환된다.
19. 구현예 18에 있어서, 상기 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00127
.
20. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여체-수여체 유닛은
Figure pct00128
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 물결선은 NAMPT 헤드 부위와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
21. 구현예 2에 있어서, HN-DA-는
Figure pct00129
또는 약제학적으로 허용가능한 염 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통한 HN과의 상기 선택적 고리화의 (표시된 바와 같은) 부위이다.
22. 구현예 2에 있어서, HN-DA-는
Figure pct00130
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
23. 구현예 2에 있어서, HN-DA-는
Figure pct00131
Figure pct00132
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나 둘 다의 R4가 이들이 부착되는 질소 원자 및 개입 탄소 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
24. 구현예 2에 있어서, HN-DA-는
Figure pct00133
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
25. 구현예 2에 있어서, HN-DA-는
Figure pct00134
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
26. 구현예 2 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 방출된 NAMPT 약물 유닛의 NAMPT 테일 (TN) 유닛 또는 -IN-TN-은 Ile 309, Pro 307, Val 350, Ile 378 및 Ala 379로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
27. 구현예 2 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 방출된 NAMPT 약물 유닛의 TN 또는 -IN-TN-은 Tyr 188, Lys 189, Ala 379, Asn 377, Glu 376, Val 350, Arg 349 및 Pro 307로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
28. 구현예 2 내지 25 중 어느 하나에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노알코올 모이어티이거나 이를 포함하고, 상기 알코올의 산소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
29. 구현예 28에 있어서, 상기 NAMPT 테일 유닛은
Figure pct00135
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는 아미노알코올 모이어티인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
30. 구현예 2 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 테일 유닛은 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인 헤테로원자를 제공하는 작용기를 갖는 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
31. 구현예 30에 있어서, 상기 NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조를 갖는 벤즈아미드 모이어티인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00136
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S-, -O- 또는 -NH-이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 상기 벤즈아미드 모이어티는 IN과 선택적으로 고리화되고, 상기 벤즈아미드 모이어티의 아미드 질소는 고리화의 부위이어서 R4가 공유 결합으로 치환된다.
32. 구현예 31에 있어서, 상기 NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조를 갖는 벤즈아미드 모이어티인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00137
33. 구현예 2 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 NAMPT 테일 유닛은 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인 헤테로원자를 제공하는 작용기를 갖는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
34. 구현예 33에 있어서, 상기 NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조를 갖는 이아릴 또는 아릴 모이어티인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00138
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S-, -O- 또는 -NH-이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
35. 구현예 33에 있어서, 상기 NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조를 갖는 아릴 모이어티인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00139
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S-, -O- 또는 -NH-이고; Xb는 물결선으로 나타낸 바와 같이 IN과의 공유 결합 부위와 비교하여 메타 또는 파라 위치에 있고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
36. 구현예 2 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 방출된 NAMPT 약물 유닛의 IN은 NAMPT의 Val 242, Ile 309, Ile 351 및 His 191로 이루어진 군으로부터 선택된 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상의 아미노산과 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
37. 구현예 2 내지 35 중 어느 하나에 있어서, IN은 -CH2-(CH2)3-7-CH2-, -CH2-(CH2)3-7-CH2-O-, -CH2-(CH2)3-7-C(=O)-, -CH2-(CH2)3-7-S(=O)2- 또는 -CH2-(CH2)3-7-S(=O)-인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
38. 구현예 2 내지 35 중 어느 하나에 있어서, IN은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00140
식 중 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 TN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; R6은 수소, C1-C4 알킬, -CH2CH=C(CH3)2 또는 -CH2-C≡CH이다.
39. 구현예 2 내지 25 중 어느 하나에 있어서, -IN-TN-은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00141
식 중 Xb는 -S-, -O- 또는 -NH-이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
40. 구현예 2 내지 25 중 어느 하나에 있어서, -IN-TN-은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00142
Xb는 선택적으로 치환된 -O-, -S- 또는 -NH-이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
41. 구현예 1에 있어서, 상기 NAMPT 약물 유닛은
Figure pct00143
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
42. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, L-LR-은
Figure pct00144
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 리간드 유닛이고, 표시된 (#) 황 원자는 리간드 유닛으로부터 유래하고; 물결선은 상기 컨쥬게이트 구조의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
43. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, L-LR-은
Figure pct00145
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 리간드 유닛이고,표시된 (#) 원자는 리간드 유닛으로부터 유래하고; 물결선은 상기 컨쥬게이트 구조의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
44. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 식 1 및/또는 식 2
Figure pct00146
또는 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 리간드 유닛이고; S는 리간드 유닛의 황 원자이고, 이는 식 2에서 표시된 숙신산 아미드 (M3) 모이어티의 카르복실산 작용기에서 탄소 원자 α 또는 β에 결합되고; R6는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 이는 식 2에서 L-S-로 치환된 탄소에 인접한 포화 탄소 원자에 결합되고; AO는 두 번째 스트레처 유닛이고; BU는 염기성 유닛이고 Ra2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이고; 점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어 상기 고리화의 부재 시 BU는 비고리상 염기성 유닛이거나 상기 고리화의 존재 시 BU는 Ra2 및 BU가 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 고리 염기성 유닛의 염기성 작용기로서 BU의 이차 또는 삼차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 나선상 C3-C20 헤테로고리를 정의하는 상기 고리화된 염기성 유닛이고, 비고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛의 염기성 질소 원자는 염기성 질소 원자의 치환 정도에 따라 질소 보호기로 선택적으로 적절하게 보호되거나 선택적으로 양성자화된다.
45. 구현예 44에 있어서, 상기 조성물은 하기의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 (LDC) 조성물:
Figure pct00147
식 중 AO로서 [HE]는 선택적 가수분해 증진화 유닛이고; 아래 첨자 w는 1이고; W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 W-J' 결합의 절단을 유도하여 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하거나, W는 하기의 구조를 갖는 식 -Y(W')의 글루쿠로니드 유닛이고,
Figure pct00148
Su는 탄수화물 모이어티이고 -E'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내어 Su-E'는 W'이고, 글리코시드 유닛 구조의 잔여부는 W'에 결합된 자가-희생 스페이서 유닛이고; J'은 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로원자이고; V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, 각각의 R24는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐 및 할로겐, 전자 수용기, 전자 공여기, -E'-Su 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
단 하나 및 단지 하나의 -C(R8)(R9)- 모이어티 및 하나 및 단지 하나의 -E'-Su가 존재하고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R24가 -C(R8)(R9)-인=C(R24)-이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 또 다른 것은 R24가 -E'-Su인=C(R24)-이며, 단 -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴이거나, R8 및 R9은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C20 탄화고리를 정의하고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
J'에 인접한 물결선은 아래 첨자 a가 1일 때 A 또는 아래 첨자 a가 0일 때 표시된 LSS 또는 LS 일차 링커와의 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고; -C(R8)(R9)-모이어티에 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 때 Y' 또는 아래 첨자 y가 1일 때 D와의 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고; 상기 글루쿠로니드 유닛 상의 글리코시다제 작용은 이의 글리코시드 결합의 절단을 유도하여 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
46. 구현예 45에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, -W-Yy-D가
Figure pct00149
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 Xa는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고; Xb는 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 TN의 티올 작용기로부터의 황 원자이고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
47. 구현예 45에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, -W-Yy-D가
Figure pct00150
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자이고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, R51 및 R52는 둘 다가 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R53은 수소이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고, O'는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
48. 구현예 45에 있어서, W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Yy-D-가
Figure pct00151
Figure pct00152
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 Xa는 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 TN의 티올 작용기로부터의 황 원자이고; Xb는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고; R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; J'은 물결선으로 나타낸 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
49. 구현예 45에 있어서, W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Yy-D-가
Figure pct00153
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; R7, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, R7 및 R10은 둘 다가 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R11은 수소이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고; J'은 물결선으로 나타낸 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
50. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00154
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
51. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00155
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
52. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00156
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
53. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00157
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra2는 -H 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
54. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00158
Figure pct00159
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
55 . 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00160
Figure pct00161
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
56. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00162
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
57. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00163
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra2는 -H 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
58. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00164
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; 점선으로 된 곡선으로 나타낸 바와 같이, Ra2는 수소 또는 BU에 고리화된 C1-C6 알킬이고, 하나의 Ra1 또는 하나의 Ra3은 Ra2가 C1-C6 알킬일 때 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
59. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00165
Figure pct00166
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; 점선으로 된 곡선으로 나타낸 바와 같이, Ra2는 수소 또는 BU에 고리화된 C1-C6 알킬이고, 하나의 Ra1 또는 하나의 Ra3은 Ra2가 C1-C6 알킬일 때 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛 상의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
60. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00167
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
61. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00168
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; BU는 선택적으로 양성자화된 -CH2-NH2이고; Ra2는 수소이고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
62. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00169
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
63. 구현예 45에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00170
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; BU는 선택적으로 양성자화된 -CH2-NH2이고; Ra2는 수소이고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
64. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, W는 디펩티드를 포함하는 펩티드 절단가능한 유닛이고, 상기 디펩티드는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내에서 W-J' 결합 또는 J'이 -NH일 때 W-NH 결합의 상기 프로테아제에 의한 절단을 위한 조절성 또는 라이소좀 프로테아제의 인식 부위를 제공하여, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
65. 구현예 64에 있어서, W는 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00171
식 중 R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸, -CH(OH)CH3이거나
Figure pct00172
의 구조를 갖고, 별표는 디펩티드 골격의 공유 결합의 부위를 나타내고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; 물결선은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 나타내는 구조 내의 디펩티드의 공유 결합의 지점을 나타낸다.
66. 구현예 65에 있어서, W는 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 Trp-Cit-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Cit는 시트룰린인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
67. 구현예 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
68. 구현예 67에 있어서, -LP- 또는 이의 서브유닛은 선택적으로 치환된, 아미노알칸이산, 디아미노알칸산, 황-치환된 알칸이산, 황-치환된 아미노알칸산, 디아미노알칸올, 디아미노알칸디올, 히드록실 치환된 알칸이산, 히드록실 치환된 알칸산 또는 황-치환된 아미노알칸올 잔기이고, 치환된 황은 환원된 또는 산화된 형태인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
69. 구현예 67에 있어서, -LP- 또는 이의 서브유닛은 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 시트룰린, 시스테인, 호모시스테인, 페니실라민, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파라긴산, 타이로신, 히스티딘 또는 트립토판의 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산은 D- 또는 L-입체구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
70. 구현예 67에 있어서, LP 또는 이의 서브유닛은 D- 또는 L-입체화학적 구조에서 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 페니실라민, 세린 또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
71. 구현예 67에 있어서, -LP- 또는 이의 서브유닛은 식 LP-1 또는 LP-2
Figure pct00173
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 XLP는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 및 C3-C8 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 RLP는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 두 개의 RLP가 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들의 개입 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고; Ar은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고; RE 및 RF 각각은 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 및 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, RE 및 RF은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 나선상 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, 인접한 탄소로부터의 RE 및 RF는 이들 원자 및 임의의 개입 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF은 이전에 정의된 바와 같고; 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 나타내는 구조 내에서 하나의 물결선은 PEG 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고, 나머지 물결선은 식 LP-1 또는 식 LP-2의 공유 결합을 나타낸다.
72. 구현예 67에 있어서, -LP(PEG)-는 식 LP-3 또는 LP-4
Figure pct00174
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고; XLP는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 및 C3-C8 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 RLP는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 두 개의 RLP가 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들의 개입 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고; Ar은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
RE 및 RF 각각은 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 및 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, RE 및 RF은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 나선상 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, 인접한 탄소로부터의 RE 및 RF는 이들 원자 및 임의의 개입 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF은 이전에 정의된 바와 같거나, -[C(RE)(RF)]v-XLP-의 측쇄가 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되고; 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 나타내는 구조 내에서 하나의 물결선은 PEG 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고, 나머지 물결선은 식 LP-1 또는 식 LP-2의 공유 결합을 나타낸다.
73. 구현예 71 또는 72에 있어서, RE 및 RF은 독립적으로 -H 및 -C1-C4 알킬로부터 선택되는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
74. 구현예 71, 72 또는 73에 있어서, XLP는 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)-로부터 선택되는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
75. 구현예 67 내지 74 중 어느 하나에 있어서, PEG는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00175
식 중 물결선은 병렬 연결기 유닛 (LP)의 XLP와의 부착 부위를 나타내고; 아래 첨자 n'은 독립적으로 1 내지 72의 범위이고; RPEG1는 선택적 PEG 부착 유닛이고; RPEG2는 PEG 캡핑 유닛이고; RPEG3는 PEG 커플링 유닛이다.
76. 구현예 71 내지 75 중 어느 하나에 있어서, -XLP-PEG는 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00176
식 중 아래 첨자 n'는 8, 12 또는 24이고, RPEG2는 H 또는 -CH3이다.
77. 구현예 1 내지 76 중 어느 하나에 있어서, A, AO 또는 이의 서브유닛은 식 (3) 또는 식 (4)의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00177
식 중 물결선은 조성물 구조 내의 공유 결합을 나타내고; K 및 L'은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 단 K 또는 L'이 O 또는 S일 때, K와의 R41 및 R42 및 L'과의 R43 및 R44는 부재하고, K 또는 L'이 N일 때, K와의 R41, R42 중 하나 또는 L'과의 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 두 개의 인접한 L'은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택될 수 없으며; 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 선택된 0 내지 12 범위의 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12 범위의 정수이고,
G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR, -CO2H, CO2RPR이고, RPR은 적합한 보호기이거나, G는 -N(RPR)(RPR)이고, RPR은 독립적으로 보호기이거나 RPR이 다함께 적합한 보호기를 형성하거나, G는 -N(R45)(R46)이고, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이고, RPR이 적합한 보호기이고, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R39 내지 R44은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R39, R40는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 또는 R41, R42는 K가 탄소 원자일 때 둘 다가 부착된 K와 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R41 내지 R44는 본원에 정의된 바와 같거나, R43, R44는 L'이 탄소 원자일 때 둘 다가 부착된 L'과 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R39 내지 R42는 본원에 정의된 바와 같거나, R40 및 R41, R40 및 R43 또는 R41 및 R43은 이에 둘 다가 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개입한 원자와 함께 C5-C6 탄화고리 또는 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, R39, R44 및 R40 내지 R43의 잔여부는 본원에 정의된 바와 같고,
단 K가 O 또는 S일 때 R41 및 R42는 부재하고, K가 N일 때 R41, R42 중 하나는 부재하고, L'이 O 또는 S일 때 R43 및 R44는 부재하고, L'가 N일 때 R43, R44 중 하나는 부재하거나,
A, AO 또는 이의 서브유닛은 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이다.
78. 구현예 77에 있어서, 식 (3) 또는 식 (4)는 하기 식 (3a) 또는 식 (4a)의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00178
식 중 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이다.
79. 구현예 1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 리간드 유닛은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, 항체 리간드 유닛에 의해 표적화된 모이어티는 조성물의 ADC 화합물과 결합될 때 세포성 내재화를 할 수 있는 비정상 세포의 접근가능한 세포-표면 항원이고, 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 상에서 더 많은 사본수로 존재하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
80. 구현예 1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 리간드 유닛은 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물과 결합될 때 세포성 내재화를 할 수 있는 비정상 세포 상의 접근가능한 세포-표면 항원의 동족체 리간드이고, 수용체는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 상에서 더 많은 사본수로 존재하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
81. 구현예 1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 리간드 유닛은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, 항체 리간드 유닛에 의해 표적화된 모이어티는 비정상 세포의 부근에서 혈관 상피세포의 접근가능한 세포-표면 항원이고, 상기 항원은 결합된 ADC의 세포성 내재화를 할 수 있고, 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 상피세포와 비교하여 비정상 세포 상에서 더 많은 사본수로 존재하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
82. 구현예 1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 아래 첨자 p는 약 2, 약 4 또는 약 8인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
83. 숙신이미드 (M2) 또는 숙신산 아미드 (M3) 모이어티가 존재하는 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 리간드 유닛은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 리간드 유닛이고, 이로써 항체 리간드 유닛을 정의하고, 숙신산 (M2) 모이어티 또는 숙신산 아미드 (M3) 모이어티와 결합된 항체 리간드 유닛의 황 원자는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 고유한 시스테인 잔기의 황 원자인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
84. 구현예 83에 있어서, 시스테인 잔기는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 또는 경쇄에 도입된 시스테인 잔기인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
85. 구현예 1에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00179
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, S는 항체의 황 원자이고; 아래 첨자 a는 1이고 A는 아미노산 잔기이고; BU는 비고리 염기성 유닛이어서 상기 점선으로 된 곡선은 부재하고, Ra2는 수소이거나, BU는 C1-C6 알킬로서의 Ra2 및 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛을 정의하여 점선으로 된 곡선이 존재하고; R'은 수소 또는 -NO2이다.
86. 구현예 1에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00180
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, S는 항체의 황 원자이고; 아래 첨자 a는 1이고 A는 아미노산 잔기이고; BU는 비고리 염기성 유닛이어서 상기 점선으로 된 곡선은 부재하고, Ra2는 수소이거나, BU는 C1-C6 알킬로서의 Ra2 및 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛을 정의하여 점선으로 된 곡선이 존재하고; R'은 수소 또는 -NO2이다.
87. 구현예 1에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00181
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, S는 항체의 황 원자이고; 아래 첨자 a는 1이고 A는 아미노산 잔기이고; BU는 비고리 염기성 유닛이어서 상기 점선으로 된 곡선은 부재하고, Ra2는 수소이거나, BU는 C1-C6 알킬로서의 Ra2 및 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛을 정의하여 점선으로 된 곡선이 존재하고; R'은 수소 또는 -NO2이다.
88. 구현예 1에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00182
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, S는 항체의 황 원자이고; 아래 첨자 a는 1이고 A는 아미노산 잔기이고; BU는 비고리 염기성 유닛이어서 상기 점선으로 된 곡선은 부재하고, Ra2는 수소이거나, BU는 C1-C6 알킬로서의 Ra2 및 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛을 정의하여 점선으로 된 곡선이 존재하고; R'은 수소 또는 -NO2이다.
89. 구현예 1에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00183
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, S는 항체의 황 원자이고, 항체는 단일클론 항체 또는 키메라 항체이다.
90. 구현예 1에 있어서, 상기 조성물은
Figure pct00184
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 L은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, S는 항체의 황 원자이고, 항체는 단일클론 항체 또는 키메라 항체이다.
91. 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 및 하나, 두 개 또는 세 개 이상의 부형제를 포함하는 제형물.
92. 구현예 91에 있어서, 상기 제형물은 약제학적으로 허용가능한 제형물 또는 이의 전구체인, 제형물.
93. 구현예 92에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 제형물 전구체는 대상에게 정맥내 주사용 용액으로서 재구성에 적합한 고체인, 제형물.
94. 구현예 92에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 제형물은 대상에게 정맥내 주사에 적합한 액체인, 제형물.
95. 구현예 91 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물은 상기 제형물에서 과다-증식성 질환 또는 병태의 치료를 위한 유효량으로 존재하는, 제형물.
96. 과다-증식성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 유효량을 상기 질환 또는 병태를 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
97. 구현예 96에 있어서, 과다-증식성 질환 또는 병태는 암인, 방법.
98. 구현예 97에 있어서, 암은 백혈병 또는 림프종인, 방법.
99. 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하거나, 종양 또는 암 세포에서 세포 사멸을 유도하는 방법으로서, 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 유효량에 상기 세포를 노출시키는, 방법.
100. 하기 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00185
식 중 D는 이의 헤드 유닛이 아닌 상기 유닛의 성분을 통해 식 1 및/또는 식 2 조성물 구조(들)에 공유 결합된 NAMPT 약물 유닛이고, 이는 니코틴아미드의 헤테로고리에 상응하고, 상기 성분은 NAMPT 약물 유닛이 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물로부터 방출될 때 이의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있게 남아있고; LR은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물에서 리간드 유닛으로서 표적화제와의 공유 결합을 형성하도록 표적화제와 상호작용할 수 있는 작용기를 갖는 일차 링커이고; 아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 A 또는 B의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; A는 첫 번째 선택적 스트레처이고; B는 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 분지화 유닛이거나, B는 부재하여 아래 첨자 n이 1일 때 아래 첨자 b가 0이 되며, A 및 B 각각은 독립적으로 선택된 단일 유닛이거나, 선택적으로 적어도 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적으로 선택된 서브유닛을 포함하거나 이로 구성되고;
아래 첨자 y는 Y의 부재 또는 하나 또는 두 개의 존재를 각각 나타내는 0, 1 또는 2이고; Y는 스페이서 유닛 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기이고, 단 아래 첨자 y가 0일 때, Yy는 선택적으로 치환된 -NH-, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 먼 말단 성분의 선택적으로 치환된 헤테로원자로 치환되고; 단 아래 첨자 y가 1일 때, Y는 선택적으로 치환된 -NH-, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 먼 말단 성분의 선택적으로 치환된 헤테로원자에 공유 결합된 스페이서 유닛이고;
단 아래 첨자 y가 2이고 Yy가 -Y-Y'일 때, 다음으로 Y는 첫 번째 스페이서 유닛이고, Y'는 선택적으로 치환된 -NH-, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 먼 말단 성분의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기 또는 두 번째 스페이서 유닛이고;
아래 첨자 w는 W의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고;
아래 첨자 w가 1일 때, W는 펩티드 절단가능 유닛 또는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고,
W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내고, 단 W'에 결합한 Y는 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛이어야 하고; 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W가 글루쿠로니드 유닛일 때 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 이 경우 아래 첨자 y는 필요한 자가-희생 스페이서 유닛을 포함하고; 아래 첨자 w가 1으로 절단가능 유닛의 존재를 나타낼 때, 상기 유닛의 효소적 또는 비-효소적 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고; 아래 첨자 w가 절단가능 유닛의 부재를 나타내는 0일 때, LO가 존재할 때 표시된 LR 및 LO 사이의 결합 또는 LO가 부재할 때 LR 및 D 사이의 결합의 효소적 또는 비-효소적 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
101. 구현예 100에 있어서, NAMPT 약물 유닛은
Figure pct00186
또는 이의 염의 구조로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
식 중 물결선은 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고; HN는 NAMPT 헤드 유닛이고, NAMPT 헤드 유닛은 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴이고, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고;
DA는 공여체-수여체 유닛이고, 상기 공여체-수여체 유닛은 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기이거나 이를 포함하고, 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는 4번에서 탄소 골격 원자에 결합되고, 다시 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통한 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자와 DA의 선택적 정식 고리화로 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 6,5- 또는 6,6-고리 시스템을 형성하며,
상기 DA의 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, 상기 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 정식 고리화는 실질적으로 상기 고리화가 없는 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 보유하고;
IN은 상호연결 유닛이고, 상기 상호연결 유닛은 -X1-[C(=O)]0,1-, -X1-S(=O)1,2-, -X2-C6-C24 아릴렌-[C(=O)]0,1-, -X2-C6-C24 아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C6-C24 아릴렌-O-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[C(=O)0,1]-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-O- 또는 -X2-C3-C20 헤테로고리-[C(=O)0,1]-이거나 이를 포함하고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로고리는 선택적으로 치환되고; X1은 선택적으로 치환된 C5-C7 알킬렌이고; X2는 부재하거나 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
TN은 NAMPT 테일 유닛이고, 상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노-알코올 잔기 또는 카르복실산-알코올 잔기이거나 이를 포함하고, IN 또는 TN에 결합된 아미노 질소 또는 카르보닐 탄소는 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자가 IN에 결합되어 상기 원자의 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 재고리화가 되며, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 부위와 비교하여 위치 3 또는 4번에서 적어도 치환되거나, TN은 선택적으로 치환된 아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 방향족 골격 원자는 IN 또는 TN의 잔여부에 결합되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되고;
TN 또는 이의 잔여부가 IN에 결합하고, 선택적으로 치환된 C2-C7 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리이고, 아미노알코올 또는 카르복실산-알코올 잔기의 히드록실 산소 원자 또는 벤즈아미드, 아릴 또는 이아릴 모이어티의 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기의 산소, 황 또는 질소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR에 TN의 공유 결합 부위이다.
102. 구현예 101에 있어서, NAMPT 헤드 (HN) 유닛은 피리딘 모방체인, 약물 링커 화합물.
103. 구현예 101 또는 102에 있어서, 공여체 수여체 (DA) 유닛은 선택적으로 치환된 아미드 작용기 또는 이의 생체동배체를 포함하는, 약물 링커 화합물.
104. 구현예 101 또는 102에 있어서, HN-DA는 니코틴아미드 모방체인, 약물 링커 화합물.
105. 구현예 101에 있어서, HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템은 도입된 방향족 산소, 황 또는 선택적으로 치환된 질소를 통한 상기 피리딘 방향족 고리 시스템과의 DA의 선택적 재고리화를 갖는 피리딘의 고리 시스템이어서 HN이 6-5 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하는, 약물 링커 화합물.
106. 구현예 101 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 방출된 NAMPT 약물 유닛의 HN은 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 하나의 단량체 상의 Phe 193 및/또는 나머지 단량체의 Tyr 18'과 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 약물 링커 화합물.
107. 구현예 106에 있어서, 상기 NAMPT 헤드 유닛 상호작 (들)은 Phe 193 및/또는 Tyr 18'의 방향족 측쇄(들)와 파이-파이 스태킹을 통해 이루어지는, 약물 링커 화합물.
108. 구현예 101에 있어서, NAMPT 헤드 유닛은
Figure pct00187
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
식 중 R1은 수소, -NH2 또는 클로로이고; R2는 플루오로이고; R3은 수소 또는 -NH2이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 상기 선택적 고리화의 부위이다.
109. 구현예 101에 있어서, NAMPT 헤드 유닛은 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00188
식 중 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 상기 선택적 고리화의 부위이다.
110. 구현예 101에 있어서, NAMPT 헤드 유닛은 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00189
식 중 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 상기 선택적 고리화의 부위이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
111. 구현예 101 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 공여체 수여체 유닛은 이것이 부착되는 HN의 질소-함유 방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자에 선택적 고리화되는 아크릴아미드 DA 유닛인, 약물 링커 화합물.
112. 구현예 101 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 방출된 NAMPT 약물 유닛의 공여체 수여체 유닛은 Asp 219, Ser 241, Val 242 및 Ser 275로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 약물 링커 화합물.
113. 구현예 112에 있어서, 상기 DA 상호작용(들)은 물 분자(들)의 매개를 수반하는 수소 결합 네트워크(들)를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 수소 결합이 되는, 약물 링커 화합물.
114. 구현예 101 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00190
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; DA는 HN와 선택적으로 고리화되고, 상기 고리화는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통해 (표시된 바와 같은) 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자와 이루어지고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위이고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
115. 구현예 101 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00191
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
116. 구현예 101 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00192
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
117. 구현예 101 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00193
식 중 XD는 O, S 또는 NRD이고, 식 중 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, RD는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 일칼이고; 각각의 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 둘 다의 R4가 이들이 부착되는 질소 원자 및 개입 탄소 원자(들)와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리를 정의하고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; DA는 HN의 인접한 부위와 선택적으로 재고리화되고, 상기 고리화는 상기 표시된 질소 원자로부터 나와서, 이와 결합된 R4는 직접적으로 또는 도입된 -S(=O)0-2 모이어티를 통해 공유 결합으로 치환되거나 XD이 -NRD일 때 XD로부터 유래하고, 둘 중 하나의 경우에 RD는 결합에 의해 치환된다.
118. 구현예 117에 있어서, 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00194
119. 구현예 101 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 공여체-수여체 유닛은 하기 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00195
식 중 물결선은 NAMPT 헤드 부위와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
120. 구현예 101에 있어서, HN-DA-는 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00196
식 중 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 상기 공유 결합의 부위를 나타낸다.
121. 구현예 101에 있어서, HN-DA-는 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00197
식 중 R4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
122. 구현예 101에 있어서, HN-DA-는 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00198
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나 둘 다의 R4가 이들이 부착되는 질소 원자 및 개입 탄소 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
123. 구현예 101에 있어서, HN-DA-는 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00199
식 중 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
124. 구현예 101에 있어서, HN-DA-는 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00200
식 중 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
125. 구현예 101 내지 124 중 어느 하나에 있어서, 방출된 NAMPT 약물 유닛의 NAMPT 테일 (TN) 유닛 또는 -IN-TN-은 Ile 309, Pro 307, Val 350, Ile 378 및 Ala 379로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 약물 링커 화합물.
126. 구현예 101 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 방출된 NAMPT 약물 유닛의 TN 또는 -IN-TN-은 Tyr 188, Lys 189, Ala 379, Asn 377, Glu 376, Val 350, Arg 349 및 Pro 307로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있고, 상기 NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 약물 링커 화합물.
127. 구현예 101 내지 124 중 어느 하나에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 아미노알코올 모이어티이고, 알코올의 산소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인, 약물 링커 화합물.
128. 구현예 127에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는 아미노알코올 모이어티인, 약물 링커 화합물:
Figure pct00201
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
129. 구현예 101 내지 124 중 어느 하나에 있어서, 테일 유닛은 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인 헤테로원자를 제공하는 작용기를 갖는 벤즈아미드 모이어티인, 약물 링커 화합물.
130. 구현예 129에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조를 갖는 벤즈아미드 모이어티인, 약물 링커 화합물:
Figure pct00202
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S-, -O- 또는 -NH-이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 상기 벤즈아미드 모이어티는 IN과 선택적으로 고리화되고, 상기 벤즈아미드 모이어티의 아미드 질소는 고리화의 부위이어서 R4가 IN과의 공유 결합으로 치환된다.
131. 구현예 130에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조를 갖는 벤즈아미드 모이어티인, 약물 링커 화합물:
Figure pct00203
.
132. 구현예 101 내지 124 중 어느 하나에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 링커 유닛의 공유 결합의 부위인 헤테로원자를 제공하는 작용기를 갖는 아릴, 헤테로아릴 또는 이아릴 모이어티인, 약물 링커 화합물.
133. 구현예 132에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조를 갖는 이아릴 또는 헤테로아릴 모이어티인, 약물 링커 화합물:
Figure pct00204
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S-, -O- 또는 -NH-이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
134. 구현예 123에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 하기의 구조를 갖는 아릴 모이어티인, 약물 링커 화합물:
Figure pct00205
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S-, -O- 또는 -NH-이고; Xb는 물결선으로 나타낸 바와 같이 IN과의 공유 결합 부위와 비교하여 메타 또는 파라 위치에 있고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
135. 구현예 101 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 방출된 NAMPT 약물 유닛의 IN은 NAMPT의 Val 242, Ile 309, Ile 351 및 His 191로 이루어진 군으로부터 선택된 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 NAMPT 단량체의 하나 이상의 아미노산과 상호작용할 수 있고, NAMPT 단량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 약물 링커 화합물.
136. 구현예 101 내지 134 중 어느 하나에 있어서, IN은 -CH2-(CH2)3-7-CH2-, -CH2-(CH2)n1-CH2-O-, -CH2-(CH2)3-7-C(=O)-, -CH2-(CH2)3-7-S(=O)2- 또는 -CH2-(CH2)3-7-S(=O)-인, 약물 링커 화합물.
137. 구현예 101 내지 134 중 어느 하나에 있어서, IN은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00206
식 중 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 TN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; R6은 수소, C1-C4 알킬, -CH2CH=C(CH3)2 또는 -CH2-C≡CH이다.
138. 구현예 101 내지 124 중 어느 하나에 있어서, -IN-TN-은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00207
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -O-, -S- 또는 -NH-이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
139. 구현예 101 내지 124 중 어느 하나에 있어서, -IN-TN-은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00208
식 중 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고; Xb는 선택적으로 치환된 -O-, -S- 또는 -NH-이다.
140. 구현예 100에 있어서, NAMPT 약물 유닛은 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00209
식 중 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
141. 구현예 100 내지 140 중 어느 하나에 있어서, LR-은 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00210
식 중 물결선은 약물 링커 화합물의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
142. 구현예 100 내지 140 중 어느 하나에 있어서, LR-은 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00211
식 중 물결선은 약물 링커 화합물의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
143. 구현예 100 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기의 식 I 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00212
식 중 R6는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 이는 식 2에서 L-S-로 치환된 탄소에 인접한 포화 탄소 원자에 결합되고; AO는 두 번째 스트레처 유닛이고; BU는 염기성 유닛이고 Ra2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이고; 점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어 상기 고리화의 부재 시 BU는 비고리상 염기성 유닛이거나 상기 고리화의 존재 시 BU는 Ra2 및 BU가 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 고리 염기성 유닛의 염기성 작용기로서 BU의 이차 또는 삼차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 나선상 C3-C20 헤테로고리를 정의하는 상기 고리화된 염기성 유닛이고, 비고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛의 염기성 질소 원자는 염기성 질소 원자의 치환 정도에 따라 질소 보호기로 선택적으로 적절하게 보호되거나 선택적으로 양성자화된다.
144. 구현예 143에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00213
식 중 AO로서 [HE]는 선택적 가수분해 증진화 유닛이고; 아래 첨자 w는 1이고; W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 약물 링커 화합물 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 W-J' 결합의 절단을 유도하여 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하거나, W는 하기의 구조를 갖는 식 -Y(W')의 글루쿠로니드 유닛이고,
Figure pct00214
식 중 Su는 탄수화물 모이어티이고, -E'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내어 Su-E'는 W'이고 상기 글루쿠로니드 유닛 구조의 잔여부는 W'와 결합된 자가-희생 스페이서 유닛이고; J'은 선택적으로 치환된, 독립적으로 선택된 헤테로원자이고;
V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, 각각의 R24는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐 및 할로겐, 전자 수용기, 전자 공여기, -E'-Su 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 하나 및 단지 하나의 -C(R8)(R9)- 모이어티 및 하나 및 단지 하나의 -E'-Su가 존재하고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R24가 -C(R8)(R9)-인=C(R24)-이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 또 다른 것은 R24가 -E'-Su인=C(R24)-이며, 단 -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴이거나, R8 및 R9은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C20 탄화고리를 정의하고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
J'에 인접한 물결선은 아래 첨자 a가 1일 때 A 또는 아래 첨자 a가 0일 때 표시된 LSS 또는 LS 일차 링커와의 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고; -C(R8)(R9)-모이어티에 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 때 Y' 또는 아래 첨자 y가 1일 때 D와의 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고; 글루쿠로니드 유닛 상의 글리코시다제 작용은 이의 글리코시드 결합의 절단을 약물 링커 화합물 내에 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내에서 유도하여 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
145. 구현예 144에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, -W-Yy-D가 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00215
Figure pct00216
식 중 Xa는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고; Xb는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
146. 구현예 144에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, -W-Yy-D가 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00217
식 중 R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, R51 및 R52는 둘 다가 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R53은 수소이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고, O'는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
147. 구현예 144에 있어서, W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Yy-D -가 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00218
식 중 Xa는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고;
Xb는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고; R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; J'은 물결선으로 나타낸 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
148. 구현예 144에 있어서, W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Yy-D -가 하기의 구조 또는 이의 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00219
식 중 R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, R51 및 R52는 둘 다가 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R53은 수소이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고, J'는 물결선으로 표시된 바와 같이 W와 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 결합의 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
149. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00220
또는 이의 염, 식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고,
-O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
150. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00221
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
-O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
151. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00222
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고,
펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
152. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00223
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
153. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00224
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고,
-O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
154. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00225
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
-O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
155. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00226
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
156. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00227
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고;
Ra3에 BU에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
157. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00228
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, -Xa-는 O이고, Xb는 -NH-이고; R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고;
Ra2는 수소 또는 점선으로 된 곡선으로 표시되는 바와 같이 BU와 선택적으로 고리화되는 C1-C6 알킬이고; Ra2가 C1-C6 알킬일 때 하나의 Ra1 또는 하나의 Ra3은 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
-O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
158. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00229
식 중 W는 펩티드 절단 유닛이고; Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, -Xa-는 O이고, Xb는 -NH-이고; R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 점선으로 된 곡선에 의해 표시된 바와 같이 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; 점선으로 된 곡선으로 나타낸 바와 같이, Ra2는 수소 또는 BU에 고리화된 C1-C6 알킬이고, 하나의 Ra1 또는 하나의 Ra3은 Ra2가 C1-C6 알킬일 때 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고; Ra3에 결합된 BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
159. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00230
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
160. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00231
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; BU는 선택적으로 양성자화된 -CH2-NH2이고; Ra2는 수소이고;
-O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
161. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00232
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
162. 구현예 144에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00233
식 중 W는 펩티드 절단가능 유닛이고; Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, 식 중 -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; BU는 선택적으로 양성자화된 -CH2-NH2이고; Ra2는 수소이고;
펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내의 상기 절단은 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
163. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, W는 디펩티드를 포함하는 펩티드 절단가능한 유닛이고, 상기 디펩티드는 약물 링커 화합물 내의 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물 내에서 W-J' 결합 또는 J'가 -NH일 때 W-NH 결합의 상기 프로테아제에 의한 절단을 위한 조절성 또는 라이소좀 프로테아제의 인식 부위를 제공하여, 상기 약물 링커 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 약물 링커 화합물.
164. 구현예 163에 있어서, W는 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00234
식 중 R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸, -CH(OH)CH3이거나
Figure pct00235
의 구조를 갖고, 별표는 디펩티드 골격의 공유 결합의 부위를 나타내고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; 물결선은 약물 링커 화합물을 나타내는 구조 내의 디펩티드의 공유 결합의 지점을 나타낸다.
165. 구현예 164에 있어서, W는 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 Trp-Cit-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Cit는 시트룰린인, 약물 링커 화합물.
166. 구현예 100 내지 165 중 어느 하나에 있어서, A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-인, 약물 링커 화합물.
167. 구현예 166에 있어서, -LP- 또는 이의 서브유닛은 선택적으로 치환된, 아미노알칸이산, 디아미노알칸산, 황-치환된 알칸이산, 황-치환된 아미노알칸산, 디아미노알칸올, 디아미노알칸디올, 히드록실 치환된 알칸이산, 히드록실 치환된 알칸산 또는 황-치환된 아미노알칸올 잔기이고, 치환된 황은 환원된 또는 산화된 형태인, 약물 링커 화합물.
168. 구현예 166에 있어서, -LP- 또는 이의 서브유닛은 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 시트룰린, 시스테인, 호모시스테인, 페니실라민, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파라긴산, 타이로신, 히스티딘 또는 트립토판의 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산은 D- 또는 L-입체구조를 갖는, 약물 링커 화합물.
169. 구현예 166에 있어서, LP 또는 이의 서브유닛은 D- 또는 L-입체화학적 구조에서 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 페니실라민, 세린 또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 링커 화합물.
170. 구현예 166에 있어서, -LP-는 식 LP-1 또는 LP-2 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00236
식 중 XLP는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 및 C3-C8 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 RLP는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 두 개의 RLP가 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들의 개입 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고; Ar은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
RE 및 RF 각각은 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 및 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, RE 및 RF은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 나선상 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, 인접한 탄소로부터의 RE 및 RF는 이들 원자 및 임의의 개입 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF은 이전에 정의된 바와 같고;
식 중 하나의 물결선은 약물 링커 화합물을 나타내는 구조 내에서 PEG 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고, 나머지 물결선은 식 LP-1 또는 식 LP-2의 공유 결합을 나타낸다.
171. 구현예 166에 있어서, -LP(PEG)-는 식 LP-3 또는 식 LP-4 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00237
식 중 아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고; XLP는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 및 C3-C8 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 RLP는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 두 개의 RLP가 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들의 개입 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고; Ar은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
RE 및 RF 각각은 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 및 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, RE 및 RF은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 나선상 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, 인접한 탄소로부터의 RE 및 RF는 이들 원자 및 임의의 개입 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF은 이전에 정의된 바와 같거나, -[C(RE)(RF)]v-XLP-의 측쇄가 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되고;
식 중 하나의 물결선은 약물 링커 화합물을 나타내는 구조 내에서 PEG 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고, 나머지 물결선은 식 LP-1 또는 식 LP-2의 공유 결합을 나타낸다.
172. 구현예 170 또는 171에 있어서, RE 및 RF은 독립적으로 -H 및 -C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 링커 화합물.
173. 구현예 170, 171 또는 172 중 어느 하나에 있어서, XLP는 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 링커 화합물.
174. 구현예 166 내지 173 중 어느 하나에 있어서, PEG는 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00238
식 중 물결선은 병렬 연결기 유닛 (LP)의 XLP와의 부착 부위를 나타내고; 아래 첨자 n'은 독립적으로 1 내지 72의 범위이고; RPEG1는 선택적 PEG 부착 유닛이고; RPEG2는 PEG 캡핑 유닛이고; RPEG3는 PEG 커플링 유닛이다.
175. 구현예 170 내지 174 중 어느 하나에 있어서, -XLP-PEG는 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00239
식 중 아래 첨자 n'은 8, 12 또는 24이고, RPEG2은 H 또는 -CH3이다.
176. 구현예 100 내지 175 중 어느 하나에 있어서, A, AO 또는 이의 서브유닛은 식 (3) 또는 식 (4)의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00240
식 중 물결선은 약물 링커 화합물을 나타내는 구조 내의 공유 결합을 나타내고; K 및 L'은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 단 K 또는 L'이 O 또는 S일 때, K와의 R41 및 R42 및 L'과의 R43 및 R44는 부재하고, K 또는 L'이 N일 때, K와의 R41, R42 중 하나 또는 L'과의 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 두 개의 인접한 L'은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택될 수 없으며; 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 선택된 0 내지 12 범위의 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12 범위의 정수이고;
G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR, -CO2H, CO2RPR이고, RPR은 적합한 보호기이거나, G는 -N(RPR)(RPR)이고, RPR은 독립적으로 보호기이거나 RPR이 다함께 적합한 보호기를 형성하거나, G는 -N(R45)(R46)이고, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이고, RPR이 적합한 보호기이고, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R39 내지 R44은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R39, R40는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 또는 R41, R42는 K가 탄소 원자일 때 둘 다가 부착된 K와 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R41 내지 R44는 본원에 정의된 바와 같거나, R43, R44는 L'이 탄소 원자일 때 둘 다가 부착된 L'과 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R39 내지 R42는 본원에 정의된 바와 같거나, R40 및 R41, R40 및 R43 또는 R41 및 R43은 이에 둘 다가 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개입한 원자와 함께 C5-C6 탄화고리 또는 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, R39, R44 및 R40 내지 R43의 잔여부는 본원에 정의된 바와 같고,
단 K가 O 또는 S일 때 R41 및 R42는 부재하고, K가 N일 때 R41, R42 중 하나는 부재하고, L'이 O 또는 S일 때 R43 및 R44는 부재하고, L'가 N일 때 R43, R44 중 하나는 부재하거나,
A 또는 이의 서브유닛은 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이다.
177. 구현예 176에 있어서, 식 (3) 또는 식 (4)는 하기의 식 (3a) 또는 식 (4a)의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00241
식 중 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이다.
1A. 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는 리간드 약물 컨쥬게이트 (LDC) 조성물:
Figure pct00242
식 중 L은 리간드 유닛이고; D는 하기의 일반 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되는 NAMPT 약물 유닛이고,
Figure pct00243
식 중 물결선은 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고; HN는 NAMPT 헤드 유닛이고, 상기 NAMPT 헤드 유닛은 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴이고, 상기 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴은 니코틴아미드의 헤테로고리에 상응하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고, NAMPT 약물 유닛이 NAMPT 저해제 (NAMPTi) 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출될 때 이의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있고;
DA는 공여체-수여체 유닛이고, 상기 공여체-수여체 유닛은 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기이거나 이를 포함하고, 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는 4번에서 탄소 골격 원자에 결합되고, 다시 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통한 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자와 DA의 선택적 정식 고리화로 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 6,5- 또는 6,6-고리 시스템을 형성하며, 상기 DA의 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, 상기 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 정식 고리화는 실질적으로 상기 고리화가 없는 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 보유하고;
IN은 상호연결 유닛이고, 상기 상호연결 유닛은 -X1-[C(=O)]0,1-, -X1-S(=O)1,2-, -X2-C6-C24 아릴렌-[C(=O)]0,1-, -X2-C6-C24 아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C6-C24 아릴렌-O-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[C(=O)0,1]-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-O- 또는 -X2-C3-C20 헤테로고리-[C(=O)0,1]-이거나 이를 포함하고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로고리는 선택적으로 치환되고; X1은 선택적으로 치환된 C5-C7 알킬렌이고; X2는 부재하거나 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
TN은 NAMPT 테일 유닛이고, 상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노-알코올 모이어티 또는 카르복실산-알코올 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 -O- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나, TN은 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자가 IN에 결합되어 다시 상기 원자의 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 고리화가 되며, 이의 방향족 고리가 히드록실, 티올 또는 아미노 모이어티로 적어도 치환되고, 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 부위와 비교하여 위치 3 또는 4번에서 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소는 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나, TN은 선택적으로 치환된 아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 방향족 골격 원자가 IN 또는 TN의 잔여부에 결합되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 모이어티로 적어도 치환되고, 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이고, TN 또는 이의 잔여부는 IN과 결합되고, 상기 잔여부는 선택적으로 치환된 C2-C7 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리이고;
LR은 선택적으로 표시된 바와 같이 선택적 이차 링커인 LO를 통해 리간드 유닛 및 약물 유닛을 상호연결하는 일차 링커이고; 아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 A 또는 B의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; A는 첫 번째 선택적 스트레처이고; B는 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 분지화 유닛이거나, B는 부재하여 아래 첨자 n이 1일 때 아래 첨자 b가 0이 되며, A 및 B 각각은 독립적으로 선택된 단일 유닛이거나, 선택적으로 적어도 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적으로 선택된 서브유닛을 포함하거나 이로 구성되고;
아래 첨자 y는 Y의 부재 또는 하나 또는 두 개의 존재를 나타내는 0, 1 또는 2이고; Y는 스페이서 유닛이고, 단 아래 첨자 y가 1일 때, Y는 -O-, -S- 및 선택적으로 치환된 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 TN의 선택적으로 치환된 헤테로원자에 공유 결합된 스페이서 유닛이고, 단 아래 첨자 y가 2로 Yy가 -Y-Y'일 때, 다음으로 Y는 첫 번째 스페이서 유닛이고, Y'는 TN의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이거나 Y'는 두 번째 스페이서 유닛이고;
아래 첨자 w는 W의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고, 아래 첨자 w가 1일 때 W는 펩티드 절단가능 유닛 또는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내고, 단 W'에 결합한 Y는 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛이어야 하고; 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W가 글루쿠로니드 유닛일 때 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 이 경우 아래 첨자 y는 필요한 자가-희생 스페이서 유닛을 포함하고; 아래 첨자 w가 1으로 절단가능 유닛의 존재를 나타낼 때, 상기 유닛의 효소적 또는 비-효소적 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고; 아래 첨자 w가 절단가능 유닛의 부재를 나타내는 0일 때, LO가 존재할 때 표시된 LR 및 LO 사이의 결합 또는 LO가 부재할 때 LR 및 D 사이의 결합의 효소적 또는 비-효소적 절단은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고;
아래 첨자 p는 아래 첨자 n이 1이 아닐 때 평균 약물 링커 모이어티 로딩이거나, 아래 첨자 n이 1일 때 평균 약물 로딩이고, 아래 첨자 p는 어느 경우에도 약 1 내지 약 24 범위의 수이고; 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물은 p가 p'로 대체된 식 1 또는 식 2의 구조(들)에 상응하고, 식 중 p'는 1 내지 24 범위의 정수이다.
2A. 구현예 1A에 있어서, NAMPT 헤드 (HN) 유닛은 피리딘 모방체인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
3A. 구현예 1A 또는 2A에 있어서, 공여체 수여체 (DA) 유닛은 선택적으로 치환된 아미드 작용기 또는 이의 생체동배체를 포함하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
4A. 구현예 1A에 있어서, HN-DA는 니코틴아미드 모방체인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
5A. 구현예 1A에 있어서, HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템은 도입된 방향족 산소, 황 또는 선택적으로 치환된 질소를 통한 상기 피리미딘 방향족 고리 시스템과의 DA의 선택적 재고리화를 갖는 피리딘의 고리 시스템이어서 HN이 6-5 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
6A. 구현예 1A 내지 5A 중 어느 하나에 있어서, 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 각각의 NAMPT 동종이량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
7A. 구현예 1A 내지 5A 중 어느 하나에 있어서, NAMPT 헤드 유닛은 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00244
상세하게는 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00245
식 중 R1은 수소, -NH2 또는 클로로이고; R2는 플루오로이고; R3은 수소 또는 -NH2이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위이다.
8A. 구현예 1A 내지 7A 중 어느 하나에 있어서, 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00246
상세하게는, 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00247
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; DA는 HN와 선택적으로 고리화되고, 상기 고리화는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통해 (표시된 바와 같은) 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자와 이루어지고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위이고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고,
또는 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00248
상세하게는 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00249
식 중 XD는 O, S 또는 NRD이고, 식 중 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, RD는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 일칼이고; 각각의 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 둘 다의 R4가 이들이 부착되는 질소 원자 및 개입 탄소 원자(들)와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리를 정의하고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; DA는 HN의 인접한 부위와 선택적으로 재고리화되고, 상기 고리화는 상기 표시된 질소 원자로부터 나와서, 이와 결합된 R4는 직접적으로 또는 도입된 -S(=O)0-2 모이어티를 통해 공유 결합으로 치환되거나 XD이 -NRD일 때 XD로부터 유래하고, 둘 중 하나의 경우에 RD는 결합에 의해 치환된다.
9A. 구현예 1A 내지 8A 중 어느 하나에 있어서, HN-DA-는 하기의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00250
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통한 HN과의 상기 선택적 고리화의 (표시된 바와 같은) 부위이다.
10A. 구현예 1A 내지 9A 중 어느 하나에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노알코올 모이어티이거나 이를 포함하고, 상기 알코올의 산소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위이고, 상세하게는 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
Figure pct00251
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내거나, 상기 테일 유닛이 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인 헤테로원자를 제공하는 작용기를 갖는 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 테일 유닛이 선택적으로 치환된 벤즈아미노 모이어티이거나 이를 포함하고, 상세하게는 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00252
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S-, -O- 또는 -NH-이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 벤즈아미드 모이어티는 IN과 선택적으로 고리화되어 벤즈아미드 모이어티의 아미드 질소는 상기 고리화의 부위이어서 R4가 공유 결합으로 치환되고, 보다 상세하게는 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00253
식 중 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
11A. 구현예 1A 내지 10A 중 어느 하나에 있어서, IN은 -CH2-(CH2)3-7-CH2-, -CH2-(CH2)3-7-CH2-O-, -CH2-(CH2)3-7-C(=O)-, -CH2-(CH2)3-7-S(=O)2- 또는 -CH2-(CH2)3-7-S(=O)-인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
12A. 구현예 11A에 있어서, -IN-TN-는 헤드 유닛은 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00254
식 중 Xb는 -S-, -O- 또는 -NH-이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
13A. 구현예 1A 내지 12A 중 어느 하나에 있어서, NAMPT 약물 유닛은 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00255
Figure pct00256
식 중 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
14A. 구현예 1A 내지 13A 중 어느 하나에 있어서, L-LR-은 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00257
식 중 표시된 (#) 질소, 탄소 또는 황 원자는 리간드 유닛으로부터 유래하고; 물결선은 상기 컨쥬게이트 구조의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
15A. 구현예 1A에 있어서, 상기 조성물은 하기 식 1 및/또는 식 2 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00258
식 중 S는 리간드 유닛의 황 원자이고, 이는 식 2에서 표시된 숙신산 아미드 (M3) 모이어티의 카르복실산 작용기에서 탄소 원자 α 또는 β에 결합되고; R6는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 이는 식 2에서 L-S-로 치환된 탄소에 인접한 포화 탄소 원자에 결합되고; AO는 두 번째 스트레처 유닛이고; BU는 염기성 유닛이고 Ra2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이고;
점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어 상기 고리화의 부재 시 BU는 비고리상 염기성 유닛이거나 상기 고리화의 존재 시 BU는 Ra2 및 BU가 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 고리 염기성 유닛의 염기성 작용기로서 BU의 이차 또는 삼차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 나선상 C3-C20 헤테로고리를 정의하는 상기 고리화된 염기성 유닛이고, 비고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛의 염기성 질소 원자는 염기성 질소 원자의 치환 정도에 따라 질소 보호기로 선택적으로 적절하게 보호되거나 선택적으로 양성자화되고, 상세하게는 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00259
식 중 AO로서 [HE]는 선택적 가수분해 증진화 유닛이고; 아래 첨자 w는 1이고; W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 W-J' 결합의 절단을 유도하여 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하거나,
W는 하기의 구조를 갖는 식 -Y(W')의 글루쿠로니드 유닛이고:
Figure pct00260
Su는 탄수화물 모이어티이고 -E'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내어 Su-E'는 W'이고, 글리코시드 유닛 구조의 잔여부는 W'에 결합된 자가-희생 스페이서 유닛이고; J'은 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로원자이고; V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, 각각의 R24는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐 및 할로겐, 전자 수용기, 전자 공여기, -E'-Su 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 하나 및 단지 하나의 -C(R8)(R9)- 모이어티 및 하나 및 단지 하나의 -E'-Su가 존재하고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R24가 -C(R8)(R9)-인=C(R24)-이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 또 다른 것은 R24가 -E'-Su인=C(R24)-이며, 단 -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴이거나, R8 및 R9은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C20 탄화고리를 정의하고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
J'에 인접한 물결선은 아래 첨자 a가 1일 때 A 또는 아래 첨자 a가 0일 때 표시된 LSS 또는 LS 일차 링커와의 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고; -C(R8)(R9)-모이어티에 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 때 Y' 또는 아래 첨자 y가 1일 때 D와의 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고; 잔여 가변기는 이들의 전술한 의미를 보유하고; 글루쿠로니드 유닛 상의 글리코시다제 작용은 이의 글리코시드 결합의 절단을 유도하여 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
16A. 구현예 15A에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, -W-Yy-D가 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00261
식 중 Xa는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고; Xb는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고,
또는 -W-Yy-D가 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00262
식 중 R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, R51 및 R52는 둘 다가 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R53은 수소이고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고, O'는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Yy-D-가 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00263
식 중 Xa는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고; Xb는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고,
또는 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00264
식 중 R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; R7, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, R7 및 R10은 둘 다가 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R11은 수소이고;
R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고; J'은 물결선으로 나타낸 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
17A. 구현예 15A에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 조성물은 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00265
Figure pct00266
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고,
또는 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00267
식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고;
R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
W가 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 조성물이 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00268
Figure pct00269
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고,
또는 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내는, 리간드-약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00270
식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
18A. 구현예 15A에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 조성물은 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00271
Figure pct00272
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고,
또는 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00273
식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고;
R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
W가 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 조성물이 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00274
Figure pct00275
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고,
또는 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00276
식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
19A. 구현예 15A에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 조성물은 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00277
Figure pct00278
식 중 R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; Ra2는 점선으로 된 곡선으로 표시된 바와 같이, 수소 또는 BU에 선택적으로 고리화된 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, Ra2 고리화의 부재 시, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
고리화의 존재 시 Ra1 중 하나 또는 Ra3 중 하나는 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고, Ra2가 C1-C6 알킬이고, 상기 잔여 Ra1 및 Ra3은 이전에 정의된 바와 같으며, 상세하게는 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00279
보다 상세하게는, 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00280
Figure pct00281
또는 보다 상세하게는, 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00282
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, Xa 또는 Xb는 TN으로부터 유래하고, -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
W가 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 조성물이 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00283
식 중 R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra2는 수소 또는 점선으로 된 곡선으로 표시되는 바, BU와 선택적으로 고리화되는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고,
Ra2와의 고리화의 부재 시, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
고리화의 존재 시 Ra1 중 하나 또는 Ra3 중 하나는 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고, Ra2가 C1-C6 알킬이고, 상기 잔여 Ra1 및 Ra3은 이전에 정의된 바와 같으며, 상세하게는 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00284
보다 상세하게는, 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00285
또는 상세하게는, 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으 로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00286
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, Xa 또는 Xb는 TN으로부터 유래하고, -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
20A. 구현예 1A 내지 19A 중 어느 하나에 있어서, W는 디펩티드를 포함하는 펩티드 절단가능한 유닛이고, 상기 디펩티드는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내에서 W-J' 결합 또는 J'이 -NH일 때 W-NH 결합의 상기 프로테아제에 의한 절단을 위한 조절성 또는 라이소좀 프로테아제의 인식 부위를 제공하여, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
21A. 구현예 20A에 있어서, W는 하기의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00287
식 중 R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸, -CH(OH)CH3이거나
Figure pct00288
의 구조를 갖고,
별표는 디펩티드 골격의 공유 결합의 부위를 나타내고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; 물결선은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 나타내는 구조 내의 디펩티드의 공유 결합의 지점을 나타내고,
상세하게 W는 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 Trp-Cit-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Cit는 시트룰린이다.
22A. 구현예 1A 내지 21A 중 어느 하나에 있어서, A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-이고, -LP- 또는 이의 서브유닛은 선택적으로 치환된, 아미노알칸이산, 디아미노알칸산, 황-치환된 알칸이산, 황-치환된 아미노알칸산, 디아미노알칸올, 디아미노알칸디올, 히드록실 치환된 알칸이산, 히드록실 치환된 알칸산 또는 황-치환된 아미노알칸올 잔기이고, 치환된 황은 환원된 또는 산화된 형태이거나, -LP- 또는 이의 서브유닛은 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 시트룰린, 시스테인, 호모시스테인, 페닐알라닌, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 타이로신, 히스티딘 또는 트립토판의 아미노산 잔기이고, 아미노산은 D- 또는 L-입체구조를 갖거나,
-LP(PEG)-는 하기 식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00289
식 중 아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고; XLP는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 및 C3-C8 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상세하게는 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)-이고; 각각의 RLP는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 두 개의 RLP가 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들의 개입 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고; Ar은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
RE 및 RF 각각은 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 및 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상세하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, RE 및 RF은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 나선상 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, 인접한 탄소로부터의 RE 및 RF는 이들 원자 및 임의의 개입 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF은 이전에 정의된 바와 같거나, -[C(RE)(RF)]v-XLP-의 측쇄가 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되고; 물결선은 컨쥬게이트 구조의 잔여부 내의 공유 결합의 부위를 나타내고,
상세하게는 하기의 구조로 나타내는 PEG 유닛을 갖고,
Figure pct00290
식 중 물결선은 병렬 연결기 유닛 (LP)의 XLP와의 부착 부위를 나타내고; 아래 첨자 n'은 독립적으로 1 내지 72의 범위이고; RPEG1는 선택적 PEG 부착 유닛이고; RPEG2는 PEG 캡핑 유닛이고; RPEG3는 PEG 커플링 유닛이고, 또는 하기의 구조를 갖는 XLP-PEG를 갖고,
Figure pct00291
식 중 아래 첨자 n'은 8, 12 또는 24이고, RPEG2은 H 또는 -CH3이다.
23A. 구현예 1A 내지22A 중 어느 하나에 있어서, A 또는 이의 서브유닛은 식 (3) 또는 식 (4)의 구조를 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00292
식 중 물결선은 조성물 구조 내의 공유 결합을 나타내고; K 및 L'은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 단 K 또는 L'이 O 또는 S일 때, K와의 R41 및 R42 및 L'과의 R43 및 R44는 부재하고, K 또는 L'이 N일 때, K와의 R41, R42 중 하나 또는 L'과의 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 두 개의 인접한 L'은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택될 수 없으며; 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 선택된 0 내지 12 범위의 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12 범위의 정수이고;
G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR, -CO2H, CO2RPR이고, RPR은 적합한 보호기이거나, G는 -N(RPR)(RPR)이고, RPR은 독립적으로 보호기이거나 RPR이 다함께 적합한 보호기를 형성하거나, G는 -N(R45)(R46)이고, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이고, RPR이 적합한 보호기이고, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R39 내지 R44은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R39, R40는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 또는 R41, R42는 K가 탄소 원자일 때 둘 다가 부착된 K와 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R41 내지 R44는 본원에 정의된 바와 같거나, R43, R44는 L'이 탄소 원자일 때 둘 다가 부착된 L'과 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R39 내지 R42는 본원에 정의된 바와 같거나, R40 및 R41, R40 및 R43 또는 R41 및 R43은 이에 둘 다가 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개입한 원자와 함께 C5-C6 탄화고리 또는 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, R39, R44 및 R40 내지 R43의 잔여부는 본원에 정의된 바와 같고, 단 K가 O 또는 S일 때 R41 및 R42는 부재하고, K가 N일 때 R41, R42 중 하나는 부재하고, L'이 O 또는 S일 때 R43 및 R44는 부재하고, L'이 N일 때 R43, R44 중 하나는 부재하고, 또는
A 또는 이의 서브유닛은 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고,
상세하게는, 식 (3) 또는 식 (4)은 식 (3a) 또는 식 (4a)의 구조를 갖고:
Figure pct00293
식 중 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이다.
24A. 구현예 1A 내지 23A 중 어느 하나에 있어서, 리간드 유닛은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고,
항체 리간드 유닛에 의해 표적화된 항원은 조성물의 ADC 화합물과 결합될 때 세포성 내재화를 할 수 있고, 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 상피 세포와 비교하여 비정상 세포 상에서 더 큰 사본수로 존재하는 접근가능한 세포-표면 항원 또는 비정상 세포의 부근에서의 혈관 상피세포의 접근가능한 세포-표면 항원이고, 상기 항원은 결합된 ADC의 세포성 내재화를 할 수 있고, 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 상피세포와 비교하여 상기 세포 상에서 더 많은 사본수로 존재하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
25A. 구현예 24A에 있어서, 아래 첨자 p는 약 2, 약 4 또는 약 8인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
26A. 구현예 15A 내지 19A 중 어느 하나에 있어서, 컨쥬게이트 구조의 약물 링커 모이어티의 숙신이미드 (M2) 또는 숙신산 아미드 (M3) 모이어티와 결합된 황 원자는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 황 원자이고, 이로써 항체 리간드 유닛을 정의하고, 숙신산 (M2) 모이어티 또는 숙신산 아미드 (M3) 모이어티와 결합된 항체 리간드 유닛의 황 원자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 고유한 시스테인 잔기 또는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 또는 경쇄에서 도입된 시스테인 잔기의 황 원자인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
27A. 구현예 1A에 있어서, 상기 조성물은 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:
Figure pct00294
또는 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)으로 나타내는, 조성물:
Figure pct00295
Figure pct00296
또는 하기의 구조(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)으로 나타내는, 조성물:
Figure pct00297
상세하게는 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)으로 나타내는 조성물:
Figure pct00298
식 중 아래 첨자 a는 1이고 A는 아미노산 잔기이고; BU는 비고리 염기성 유닛이어서 상기 점선으로 된 곡선은 부재하고, Ra2는 수소이거나, BU는 C1-C6 알킬로서의 Ra2 및 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 고리 염기성 유닛을 정의하여 점선으로 된 곡선이 존재하고; R'은 수소 또는 -NO2이고,
보다 상세하게는 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)으로 나타내는, 조성물:
Figure pct00299
또는 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)로 나타내는, 조성물:
Figure pct00300
Figure pct00301
식 중 L은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, S는 항체의 황 원자이고, 항체는 단일클론 항체 또는 키메라 항체이다.
28A. 구현예 1A 내지 27A 중 어느 하나의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 및 적어도 하나, 두 개 또는 세 개 이상의 부형체를 포함하는 제형물로서, 상세하게는 약제학적으로 허용가능한 제형물 또는 이의 전구체이고, 상세하게는 상기 약제학적으로 허용가능한 제형물 전구체는 이를 필요로 하는 대상에게 정맥내 주사용 용액으로서 재구성에 적합한 고체이거나, 상기 약제학적으로 허용가능한 제형물은 이를 필요로 하는 대상에게 정맥내 주사에 적합한 액체이고, 보다 상세하게 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물은 과다-증식성 질환 또는 병태의 치료를 위한 유효량으로 존재하는, 제형물.
29A. 과다-증식성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 13, 15 내지 19 및 27 중 어느 하나의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 유효량을 상기 질환 또는 병태를 갖는, 상세하게는 암, 보다 상세하게는 백혈병 또는 림프종을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
30A. 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하거나 종양 또는 암 세포에서 세포 사멸을 유도하는 방법으로서, 구현예 1A 내지 27A 중 어느 하나의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 유효량에 상기 세포를 노출시키는, 방법.
31A. 하기 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00302
식 중 LR은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물에서 표적화 제제에 상응하거나 이를 도입하는 리간드 유닛과 공유 결합을 형성하기 위해 표적화 제제와 상호작용할 수 있는 작용기를 갖는 일차 링커이고;
D는 하기의 일반 구조 또는 이의 염으로 나타내는 NAMPT 약물 유닛:
Figure pct00303
식 중 물결선은 LO의 존재 또는 부재에 따라, 표시된 바와 같이 선택적 이차 링커인 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 각각 나타내고;
HN는 NAMPT 헤드 유닛이고, 상기 NAMPT 헤드 유닛은 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴이고, 상기 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴은 니코틴아미드의 헤테로고리에 상응하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고, NAMPT 약물 유닛이 NAMPT 저해제 (NAMPTi) 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출될 때 이의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있고;
DA는 공여체-수여체 유닛이고, 상기 공여체-수여체 유닛은 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기이거나 이를 포함하고, 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는 4번에서 탄소 골격 원자에 결합되고, 다시 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통한 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자와 DA의 선택적 정식 고리화로 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 6,5- 또는 6,6-고리 시스템을 형성하며, 상기 DA의 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, 상기 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 정식 고리화는 실질적으로 상기 고리화가 없는 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 보유하고;
IN은 상호연결 유닛이고, 상기 상호연결 유닛은 -X1-[C(=O)]0,1-, -X1-S(=O)1,2-, -X2-C6-C24 아릴렌-[C(=O)]0,1-, -X2-C6-C24 아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C6-C24 아릴렌-O-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[C(=O)0,1]-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-O- 또는 -X2-C3-C20 헤테로고리-[C(=O)0,1]-이거나 이를 포함하고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로고리는 선택적으로 치환되고; X1은 선택적으로 치환된 C5-C7 알킬렌이고; X2는 부재하거나 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
TN은 NAMPT 테일 유닛이고, 상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노-알코올 모이어티 또는 카르복실산-알코올 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 -O- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나, TN은 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자가 IN에 결합되어 다시 상기 원자의 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 고리화가 되며, 이의 방향족 고리가 히드록실, 티올 또는 아미노 모이어티로 적어도 치환되고, 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 부위와 비교하여 위치 3 또는 4번에서 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소는 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나, TN은 선택적으로 치환된 아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 방향족 골격 원자가 IN 또는 TN의 잔여부에 결합되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 모이어티로 적어도 치환되고, 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이고, TN 또는 이의 잔여부는 IN과 결합되고, 상기 잔여부는 선택적으로 치환된 C2-C7 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리이고;
아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 A 또는 B의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; A는 첫 번째 선택적 스트레처이고; B는 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 분지화 유닛이거나, B는 부재하여 아래 첨자 n이 1일 때 아래 첨자 b가 0이 되며, A 및 B 각각은 독립적으로 선택된 단일 유닛이거나, 선택적으로 적어도 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적으로 선택된 서브유닛을 포함하거나 이로 구성되고;
아래 첨자 y는 Y의 부재 또는 하나 또는 두 개의 존재를 나타내는 0, 1 또는 2이고; Y는 스페이서 유닛이고, 단 아래 첨자 y가 1일 때, Y는 -O-, -S- 및 선택적으로 치환된 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 TN의 선택적으로 치환된 헤테로원자에 공유 결합된 스페이서 유닛이고, 단 아래 첨자 y가 2로 Yy가 -Y-Y'일 때, 다음으로 Y는 첫 번째 스페이서 유닛이고, Y'는 TN의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이거나 Y'는 두 번째 스페이서 유닛이고;
아래 첨자 w는 W의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고, 아래 첨자 w가 1일 때 W는 펩티드 절단가능 유닛 또는 식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 유닛이고, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내고, 단 W'에 결합한 Y는 첫 번째 자가-희생 스페이서 유닛이어야 하고; 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이고, 단 W가 글루쿠로니드 유닛일 때 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 이 경우 아래 첨자 y는 필요한 자가-희생 스페이서 유닛을 포함하고; 아래 첨자 w가 1으로 절단가능 유닛의 존재를 나타낼 때, 약물 링커 화합물에서 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 약물 링커 모이어티에서 상기 유닛의 효소적 또는 비-효소적 절단은 NAMPTi 화합물 또는 이로부터의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 아래 첨자 w가 0으로, 절단가능 유닛의 부재를 나타낼 때,
LO가 존재할 때 표시된 LR 및 LO 모이어티 사이의 결합 또는 LO가 부재할 때 LR 및 D 사이의 결합의 효소적 또는 비-효소적 절단은 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 모이어티 또는 NAC 컨쥬게이트로부터 NAMPTi 화합물 또는 이로부터의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
32A. 구현예 31A에 있어서, NAMPT 헤드 (HN) 유닛은 피리딘 모방체인, 약물 링커 화합물.
33A. 구현예 31A 또는 32A에 있어서, 공여체 수여체 (DA) 유닛은 선택적으로 치환된 아미드 작용기 또는 이의 생체동배체를 포함하는, 약물 링커 화합물.
34A. 구현예 31A에 있어서, HN-DA는 니코틴아미드 모방체인, 약물 링커 화합물.
35A. 구현예 31A에 있어서, HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템은 도입된 방향족 산소, 황 또는 선택적으로 치환된 질소를 통한 상기 피리딘 방향족 고리 시스템과의 DA의 선택적 재고리화를 갖는 피리딘의 고리 시스템이어서 HN이 6-5 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하는, 약물 링커 화합물.
36A. 구현예 31A에 있어서, 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 각각의 NAMPT 동종이량체는 NCBI 기준 서열 NP_005737.1의 아미노산 서열을 갖는, 약물 링커 화합물.
37A. 구현예 31A 내지 36A 중 어느 하나에 있어서, NAMPT 헤드 유닛은 하기또는 이의 염의 구조 를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00304
Figure pct00305
상세하게는 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00306
식 중 R1은 수소, -NH2 또는 클로로이고; R2는 플루오로이고; R3은 수소 또는 -NH2이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위이다.
38A. 구현예 31A 내지 37A 중 어느 하나에 있어서, 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00307
상세하게는, 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00308
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; DA는 HN와 선택적으로 고리화되고, 상기 고리화는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통해 (표시된 바와 같은) 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자와 이루어지고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 상기 선택적 고리화의 부위이고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 또는
공여체-수여체 유닛은 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00309
상세하게는 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00310
식 중 XD는 O, S 또는 NRD이고, 식 중 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, RD는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 일칼이고; 각각의 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 둘 다의 R4가 이들이 부착되는 질소 원자 및 개입 탄소 원자(들)와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리를 정의하고; 파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; DA는 HN의 인접한 부위와 선택적으로 재고리화되고, 상기 고리화는 상기 표시된 질소 원자로부터 나와서, 이와 결합된 R4는 직접적으로 또는 도입된 -S(=O)0-2 모이어티를 통해 공유 결합으로 치환되거나 XD이 -NRD일 때 XD로부터 유래하고, 둘 중 하나의 경우에 RD는 결합에 의해 치환된다.
39. 구현예 31A 내지 36A 중 어느 하나에 있어서, HN-DA-은 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00311
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통한 HN과의 상기 선택적 고리화의 (표시된 바와 같은) 부위이다.
40. 구현예 31A 내지 39A 중 어느 하나에 있어서, NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노알코올 모이어티이거나 이를 포함하고, 상기 알코올의 산소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위이고, 상세하게는 하기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00312
식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내거나,
상기 테일 유닛은 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인 헤테로원자를 제공하는 작용기를 갖는 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 상세하게는 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00313
식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S-, -O- 또는 -NH-이고; R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 벤즈아미드 모이어티는 IN과 선택적으로 고리화되어 벤즈아미드 모이어티의 아미드 질소는 상기 고리화의 부위이어서 R4가 공유 결합으로 치환되고, 보다 상세하게는 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00314
식 중 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
41. 구현예 31A 내지 40A 중 어느 하나에 있어서, IN은 -CH2-(CH2)3-7-CH2-, -CH2-(CH2)3-7-CH2-O-, -CH2-(CH2)3-7-C(=O)-, -CH2-(CH2)3-7-S(=O)2- 또는 -CH2-(CH2)3-7-S(=O)-인, 약물 링커 화합물.
42. 구현예 31A 내지 39A 중 어느 하나에 있어서, -IN-TN-은 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00315
Figure pct00316
식 중 Xb는 -S-, -O- 또는 -NH-이고; 물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고; 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
43A. 구현예 31A에 있어서, NAMPT 약물 유닛은 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00317
식 중 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타낸다.
44A. 구현예 31A에 있어서, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00318
식 중 R6는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 이는 식 2에서 L-S-로 치환된 탄소에 인접한 포화 탄소 원자에 결합되고; AO는 두 번째 스트레처 유닛이고; BU는 염기성 유닛이고 Ra2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이고; 점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어 상기 고리화의 부재 시 BU는 비고리상 염기성 유닛이거나 상기 고리화의 존재 시 BU는 Ra2 및 BU가 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 고리 염기성 유닛의 염기성 작용기로서 BU의 이차 또는 삼차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 나선상 C3-C20 헤테로고리를 정의하는 상기 고리화된 염기성 유닛이고, 비고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛의 염기성 질소 원자는 염기성 질소 원자의 치환 정도에 따라 질소 보호기로 선택적으로 적절하게 보호되거나 선택적으로 양성자화되고,
상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
Figure pct00319
식 중 AO로서 [HE]는 선택적 가수분해 증진화 유닛이고; 아래 첨자 w는 1이고; W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 펩티드 절단가능 유닛 상의 프로테아제 작용은 약물 링커 화합물 내에서 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터의 W-J' 결합의 절단을 유도하여 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이로부터의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는 W는 하기의 구조를 갖는 식 -Y(W')의 글루쿠로니드 유닛이고,
Figure pct00320
식 중 Su는 탄수화물 모이어티이고, -E'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내어 Su-E'는 W'이고 글루쿠로니드 유닛 구조의 잔여부는 W'와 결합된 자가-희생 스페이서 유닛이고; J'은 선택적으로 치환된, 독립적으로 선택된 헤테로원자이고;
V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, 각각의 R24는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐 및 할로겐, 전자 수용기, 전자 공여기, -E'-Su 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 하나 및 단지 하나의 -C(R8)(R9)- 모이어티 및 하나 및 단지 하나의 -E'-Su가 존재하고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R24가 -C(R8)(R9)-인=C(R24)-이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 또 다른 것은 R24가 -E'-Su인=C(R24)-이며, 단 -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴이거나, R8 및 R9은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C20 탄화고리를 정의하고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
J'에 인접한 물결선은 아래 첨자 a가 1일 때 A 또는 아래 첨자 a가 0일 때 표시된 LSS 일차 링커와의 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고; -C(R8)(R9)-모이어티에 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 때 Y' 또는 아래 첨자 y가 1일 때 D와의 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고; 잔여 가변기는 이들의 전술한 의미를 보유하고;
상기 글루쿠로니드 유닛 상의 글리코시다제 작용은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 이의 글리코시드 결합의 절단을 유도하여 NAMPTi 화합물 또는 이로부터의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
45A. 구현예 44A에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, -W-Yy-D가 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00321
식 중 Xa는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고; Xb는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고,
또는 -W-Yy-D가 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00322
식 중 R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, R51 및 R52는 둘 다가 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R53은 수소이고; R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고, O'는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 상기 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고,
또는 W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Yy-D-가 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00323
식 중 Xa는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고; Xb는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고,
또는 하기 또는 이의 염의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00324
식 중 R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; R7, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, R7 및 R10은 둘 다가 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R11은 수소이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고; J'는 물결선으로 나타낸 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 상기 결합의 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
46A. 구현예 44A에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00325
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00326
식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고;
R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, -O'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 상기 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 조성물이 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00327
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00328
식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 하나 또는 둘 다의 Ra3가 수소일 때 적합한 질소 보호기에 의해 선택적으로 보호되고; R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; 펩티드 절단가능 유닛 상의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
47A. 구현예 44A에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00329
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00330
식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고;
R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; -O'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 상기 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00331
식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는 하기의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00332
식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 전자 공여기이고; Ra3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 펩티드 절단가능 유닛 상의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
48A. 구현예 44A에 있어서, W는 글루쿠로니드 유닛이고, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00333
식 중 R'은 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고; Ra2는 점선으로 된 곡선으로 표시된 바와 같이, 수소 또는 BU에 선택적으로 고리화된 C1-C6 알킬이고, BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고, Ra2 고리화의 부재 시, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
고리화의 존재 시 Ra1 중 하나 또는 Ra3 중 하나는 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고, Ra2가 C1-C6 알킬이고, 상기 잔여 Ra1 및 Ra3은 이전에 정의된 바와 같으며, 상세하게는 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00334
보다 상세하게는, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00335
상세하게는, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00336
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, Xa 또는 Xb는 TN으로부터 유래하고, -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; -O'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 상기 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 하기의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00337
또는 이의 염, 식 중 R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; Ra2는 수소 또는 점선으로 된 곡선으로 표시되는 바, BU와 선택적으로 고리화되는 C1-C6 알킬이고; BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고,
Ra2와의 고리화의 부재 시, 각각의 Ra1는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 염기성 질소가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하고; BU의 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
고리화의 존재 시 Ra1 중 하나 또는 Ra3 중 하나는 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고, Ra2가 C1-C6 알킬이고, 상기 잔여 Ra1 및 Ra3은 이전에 정의된 바와 같으며,
상세하게는 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00338
보다 상세하게는, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00339
보다 상세하게는, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00340
식 중 Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, Xa 또는 Xb는 TN으로부터 유래하고, -Xa-는 O이고 Xb는 -NH-이며; R'은 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고; 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 절단은 약물 링커 화합물로부터 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티 또는 약물 링커 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
49A. 구현예 31A 내지 48A 중 어느 하나에 있어서, W는 디펩티드를 포함하는 펩티드 절단가능한 유닛이고, 상기 디펩티드는 약물 링커 화합물 또는 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티 내에서 W-J' 결합 또는 J'이 -NH일 때 W-NH 결합의 상기 프로테아제에 의한 절단을 위한 조절성 또는 라이소좀 프로테아제의 인식 부위를 제공하여, 상기 약물 링커 화합물, 약물 링커 모이어티 또는 NAC 컨쥬게이트로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 약물 링커 화합물.
50A. 구현예 49A에 있어서, W는 하기의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00341
식 중 R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸, -CH(OH)CH3이거나
Figure pct00342
의 구조를 갖고, 별표는 디펩디드 골격에 공유 결합의 부위를 나타내고;
R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; 물결선은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 나타내는 구조 내의 디펩티드의 공유 결합의 지점을 나타내고,
상세하게 W는 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 Trp-Cit-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Cit는 시트룰린이다.
51A. 구현예 31A 내지 50A 중 어느 하나에 있어서, A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-이고, -LP- 또는 이의 서브유닛은 선택적으로 치환된, 아미노알칸이산, 디아미노알칸산, 황-치환된 알칸이산, 황-치환된 아미노알칸산, 디아미노알칸올, 디아미노알칸디올, 히드록실 치환된 알칸이산, 히드록실 치환된 알칸산 또는 황-치환된 아미노알칸올 잔기이고, 치환된 황은 환원된 또는 산화된 형태이거나, -LP- 또는 이의 서브유닛은 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 시트룰린, 시스테인, 호모시스테인, 페닐알라닌, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 타이로신, 히스티딘 또는 트립토판의 아미노산 잔기이고, 아미노산은 D- 또는 L-입체구조를 갖고, 또는
-LP(PEG)-는 하기 식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00343
식 중 아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고; XLP는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 및 C3-C8 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상세하게는 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)-이고;
식 중 각각의 RLP는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 두 개의 RLP가 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들의 개입 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고; Ar은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
RE 및 RF 각각은 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 및 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상세하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, RE 및 RF은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 나선상 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, 인접한 탄소로부터의 RE 및 RF는 이들 원자 및 임의의 개입 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF은 이전에 정의된 바와 같거나, -[C(RE)(RF)]v-XLP-의 측쇄가 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되고;
물결선은 상세하게 하기에 나타내는 PEG 유닛을 갖는 상기 컨쥬게이트 구조의 잔여부 내의 공유 결합의 부위를 나타내고,
Figure pct00344
Figure pct00345
식 중 물결선은 병렬 연결기 유닛 (LP)의 XLP와의 부착 부위를 나타내고; 아래 첨자 n'은 독립적으로 1 내지 72의 범위이고; RPEG1는 선택적 PEG 부착 유닛이고; RPEG2는 PEG 캡핑 유닛이고; RPEG3는 PEG 커플링 유닛이고, 또는 하기의 구조를 갖는 XLP-PEG를 갖고,
Figure pct00346
식 중 아래 첨자 n'는 8, 12 또는 24이고, RPEG2는 H 또는 -CH3이다.
52A. 구현예 31A 내지 51A 중 어느 하나에 있어서, A 또는 이의 서브유닛은 식 (3) 또는 식 (4)의 구조를 갖는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00347
식 중 물결선은 조성물 구조 내의 공유 결합을 나타내고; K 및 L'은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 단 K 또는 L'이 O 또는 S일 때, K와의 R41 및 R42 및 L'과의 R43 및 R44는 부재하고, K 또는 L'이 N일 때, K와의 R41, R42 중 하나 또는 L'과의 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 두 개의 인접한 L'은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택될 수 없으며; 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 선택된 0 내지 12 범위의 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12 범위의 정수이고;
G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR, -CO2H, CO2RPR이고, RPR은 적합한 보호기이거나, G는 -N(RPR)(RPR)이고, RPR은 독립적으로 보호기이거나 RPR이 다함께 적합한 보호기를 형성하거나, G는 -N(R45)(R46)이고, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이고, RPR이 적합한 보호기이고, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R39 내지 R44은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R39, R40는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 또는 R41, R42는 K가 탄소 원자일 때 둘 다가 부착된 K와 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R41 내지 R44는 본원에 정의된 바와 같거나, R43, R44는 L'이 탄소 원자일 때 둘 다가 부착된 L'과 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R39 내지 R42는 본원에 정의된 바와 같거나, R40 및 R41, R40 및 R43 또는 R41 및 R43은 이에 둘 다가 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개입한 원자와 함께 C5-C6 탄화고리 또는 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, R39, R44 및 R40 내지 R43의 잔여부는 본원에 정의된 바와 같고, 단 K가 O 또는 S일 때 R41 및 R42는 부재하고, K가 N일 때 R41, R42 중 하나는 부재하고, L'이 O 또는 S일 때 R43 및 R44는 부재하고, L'이 N일 때 R43, R44 중 하나는 부재하고, 또는
A 또는 이의 서브유닛은 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고,
상세하게는, 식 (3) 또는 식 (4)은 식 (3a) 또는 식 (4a)의 구조를 갖고:
Figure pct00348
식 중 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이다.
53A. 구현예 31A에 있어서, 하기 또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00349
Figure pct00350
식 중 아래 첨자 a는 1이고 A는 아미노산 잔기이고; BU는 비고리 염기성 유닛이어서 상기 점선으로 된 곡선은 부재하고, Ra2는 수소이거나, BU는 C1-C6 알킬로서의 Ra2 및 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 고리 염기성 유닛을 정의하여 점선으로 된 곡선이 존재하고; R'은 수소 또는 -NO2이고,
상세하게는 하기의 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
Figure pct00351
.
54A. 구현예 1A의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 또는 이의 화합물을 제조하는 방법으로서, 구현예 31A의 약물 링커 화합물을 약물 화합물의 일차 링커의 반응성 작용기와 상호작용할 수 있는 반응성 작용기를 갖는 표적화 제제와 접촉시켜서 상기 표적화 제제에 상응하는 리간드 유닛 및 구조상 약물 링커 화합물의 일차 링커에 상응하는 리간드 약물 컨쥬게이트의 일차 링커 간의 공유 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
55A. 구현예 54A에 있어서, 상기 표적화 제제의 반응성 작용기는 사슬간 디설파이드 결합 환원을 통해 항체에 고유하거나 항체 내로 유전자 조작에 의해 도입된 항체의 시스테인 티올이고, 리간드 약물 컨쥬게이트의 일차 링커의 반응성 작용기는 일차 링커의 스트레처 유닛을 포함하는 말레이미드 (M1) 모이어티이고, 상기 반응성 작용기의 상기 접촉이 L이 항체 리간드 유닛인 구현예 1A의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 또는 화합물을 제공하는, 방법.
도 1은 이식된 L450cy 종양 세포에 의해 발현된 Ag2 (CD30)를 표적하는 키메라 항체 cAC10 및 약물 링커 화합물 21로부터 제조된 항체 약물 컨쥬게이트 (8개 NAMPT 약물 유닛/Ab) 1, 3 또는 10 mg/Kg (i.p.)로 처리된 마우스와 비교하여 미처리된 SCID 마우스에서 종양 이식 후 L450cy 이종이식 모델에서 종양 부피 (mm3)의 시간 (일) 경과에 따른 변화를 나타낸다.
도 2는 이식된 L450cy 종양 세포에 의해 발현된 Ag2 (CD30)를 표적하는 키메라 항체 cAC10 및 약물 링커 화합물 21 또는 약물 링커 화합물 51로부터 제조된 항체 약물 컨쥬게이트 (8개 NAMPT 약물 유닛/Ab) 10 mg/Kg (i.p.)로 처리된 마우스와 비교하여 미처리된 SCID 마우스에서 종양 이식 후 L450cy 이종이식 모델에서 종양 부피 (mm3)의 시간 (일) 경과에 따른 변화를 나타낸다.
도 3은 비-표적화 항체 (h00) 및 약물 링커 화합물 17로부터 제조된 8개 NAMPT 약물 유닛에 컨쥬게이션된 항체 약물 컨쥬게이트로 다양한 용량 수준으로 처리된 Balb/c 마우스의 평균 체중 변화에서 시간 (일) 경과에 따른 변화를 나타낸다.
실시예
일반 정보. 상업적으로 이용가능한 모든 무수 용매를 추가 정제없이 사용하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템 (Charlotte, NC) 상에서 수행하였다. UPLC-MS는 액퀴티 UPLC BEH C18 2.1 × 50 mm, 1.7 μm 역상 컬럼이 장착된 워터스 액퀴티 H-클래스 초성능TM 액체 크로마토그래피에 인터페이스된 워터스 Xevo G2 ToF 질량분광분석기 상에서 수행되었다. 산성 이동상 (0.1% 포름산)은 1.43분 (유속 = 0.7 mL/분) 경과 시 물에서 3% 내지 95% 아세토니트릴 구배로 구성되었고, 0.36분 경과 시 초기 조건으로 복귀하였다. "소수성 방법"이 명시된 경우, 용리액의 조성은 물에서 최대 97% 아세토니트릴로 증가하고, 3.57분 경과 시 기저선 조건으로 복귀하였다. "극성 방법"이 명시된 경우, 액퀴티 UPLC HSS T3 컬럼 (100Å, 1.8 μm, 2.1 mm × 150 mm)을 사용하였고 용리액의 조성은 물에서 3%부터 최대 95%까지의 아세토니트릴로 증가하여 1.79분 경과 시 기저선 조건으로 복귀하였다.
제조용 HPLC는 워터스 2998 PDA 검출기로 구성된 워터스 2545 용매 전달 시스템 상에서 수행되었다. 생성물을 물에서 0.05% 트리플루오로아세트산 (용매 A) 및 아세토니트릴에서 0.05% 트리플루오로아세트산 (용매 B)으로 용출시키는 C12 페노메넥스 시너지 역상 컬럼 (10.0 내지 50 mm 직경 × 250 mm 길이, 4 μm, 80Å)을 거쳐 정제하였다. 정제 방법은 일반적으로 용매 A 내지 용매 B의 선형 구배로 구성되며, 5% 수용성 용매 B부터 95% 용매 B까지 어어지고; 유속은 컬럼 직경에 따라 변화하였다. NMR 스펙트럼 데이터를 배리언 머큐리 400 MHz 분광측정기로 수집하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르쯔로 보고된다.
NAMPT 효소 준비. C-말단 6x His 태그를 함유하는 NAMPT는 pET28a 벡터 (Novagen)를 사용하여 대장균에서 발현되었다. 단백질을 니켈 친화 크로마토그래피로 정제한 다음, 50 mM 트리스, 100 mM NaCl, pH 7 내로 완충액 교환하고 플래시 동결시켰다.
형광 편광 검정법. FP 검정에 사용하기 위한 형광 프로브 분자는 화합물 10을 플루오레세인-5-카르보닐 아지드의 디 아세테이트와 (커티우스 재배열을 통해) 반응시킨 후 아세테이트기의 비누화에 의해 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 검정은 웰 당 30 μL을 갖는 384-웰 플레이트에서 전개하였다. 검정 완충액은 50 mM HEPES, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 125 μM ATP, 0.5 mM 베타-머캅토에탄올 및 0.005% BSA로 구성되었다. NAMPT는 120 nM에서 사용하였고 형광 프로브 분자는 30 nM에서 사용하였다. 테스트 물질은 약 1000 nM 내지 0.5 nM의 일련의 희석으로서 첨가되었다. 실온에서 4시간 동안 배양한 후, 엔비전 플레이트 판독기에서 형광 편광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘에서 4개-매개변수 로그 (저해제 농도) 대 반응 모델을 사용하여 곡선 피팅을 수행하였다.
시험관내 NAD 검정법. 로그-상 성장으로 배양된 세포를 20% FBS가 보충된 150 μL RPMI 1640을 포함하는 96-웰 플레이트에서 24 시간 동안 접종하였다. 세포 배양 배지에서 항체-약물 컨쥬게이트의 일련 희석액을 4x 작동 농도로 제조하였고; 각 희석액 50 μL을 96-웰 플레이트에 첨가하였다. ADC의 첨가 후, 세포를 37℃에서 2 내지 4일 동안 테스트 물질과 함께 배양하였다. NAD 수준은 NAD-Glo® (Promega, Madison, WI)로 평가되었고, 발광이 플레이트 판독기 상에서 측정되었다. 본원에서 IC50 값은 처리되지 않은 대조군과 비교하여 NAD 수준의 50% 감소를 유도하는 농도로서 정의된다.
생체내 이종이식 모델. 모든 실험은 실험실 동물 관리의 평가 및 인증 협회에서 인증한 시설에서 전적으로 동물 관리 및 사용위원회에 순응하여 시행되었다. 효능 실험은 L540cy 호지킨 림프종 모델에서 시행되었다. 세포 현탁액으로서 종양 세포를 면역-손상된 SCID 마우스에 피하로 이식하였다. 종양 이식 시, 평균 종양 부피가 약 100 mm3에 도달할 때 마우스를 연구 군 (군 당 5마리)에 무작위로 배정하였다. ADC 또는 대조군은 복강내 주사를 통해 한 번 투여되었다. 시간의 함수로서 종양 부피를 식 (L × W2)/2를 사용하여 측정하였다. 종양 부피가 750 mm3에 도달할 때 동물을 안락사시켰다. 지속가능한 퇴행을 보이는 마우스는 이식 후 10 내지 12주에 종결되었다.
반응식 1: HN-DA가 피리딜-비닐 유래 아미드 모이어티이고 NAMPT 테일 유닛은 유도체화된 벤즈아미드 모이어티인 NAMPTi 화합물 유도체의 예시적인 제조.
Figure pct00352
반응식 2: NAMPT 약물 유닛은 첫 번째 스페이서 유닛이 글루쿠로니드 유닛의 유닛이고 두 번째 스페이서 유닛이 카바메이트 작용기인 두 개의 자가-희생 스페이서 유닛을 사용하여 링커 유닛에 공유 결합되는 약물 링커 화합물의 예시적인 제조.
Figure pct00353
반응식 3: NAMPT 약물 유닛이 벤질-에테르 작용기를 사용하여 글루쿠로니드 유닛의 자가-희생 스페이서 유닛을 통해 링커 유닛에 직접적으로 공유 결합되는 약물 링커 화합물의 예시적인 제조.
Figure pct00354
반응식 4: NAMPT 약물 유닛은 첫 번째 스페이서 유닛이 글루쿠로니드 유닛의 유닛이고 두 번째 스페이서 유닛은 MAC 유닛인 두 개의 자가-희생 스페이서 유닛을 사용하여 링커 유닛에 공유 결합되는 NAMPT 약물 링커의 예시적인 제조.
Figure pct00355
반응식 5: HN-DA가 피리딜-우레아 모이어티이고 NAMPT 테일 유닛은 유도체화된 벤즈아미드 모이어티인 NAMPTi 유도체 화합물의 예시적인 제조.
Figure pct00356
반응식 6: NAMPT 약물 유닛은 피리딜 우레아 HN-DA 모이어티를 포함하고, 첫 번째 스페이서 유닛이 글루쿠로니드 유닛의 유닛이고 두 번째 스페이서 유닛이 카바메이트 작용기인 두 개의 자가-희생 스페이서 유닛을 사용하여 링커 유닛에 공유 결합되는 약물 링커 화합물의 예시적인 제조.
Figure pct00357
반응식 7: HN-DA가 피리딜-스쿠아르아미드 모이어티이고 NAMPT 테일 유닛은 유도체화된 벤즈아미드 모이어티인 NAMPTi 유도체 화합물의 예시적인 제조.
Figure pct00358
반응식 8: HN-DA가 피리딜-스쿠아르아미드 모이어티이고 NAMPT 테일 유닛은 유도체화된 벤즈아미드 모이어티인 NAMPTi 유도체 화합물의 대안적 예시적인 제조.
Figure pct00359
반응식 9: NAMPT 약물 유닛은 피리딜-스쿠아르아미드 HN-DA 모이어티를 포함하고, 첫 번째 스페이서 유닛이 글루쿠로니드 유닛의 유닛이고 두 번째 스페이서 유닛이 카바메이트 작용기인 두 개의 자가-희생 스페이서 유닛을 사용하여 링커 유닛에 공유 결합되는 약물 링커 화합물의 예시적인 제조.
Figure pct00360
Figure pct00361
실시예 1: (E)-4-(4-(3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1): (2E)-3-(피리딘-3-일)프로프-2-엔산 (698 mg, 4.68 mmol)을 DMF (24 mL)에 용해시키고 DIPEA (2 mL, 11.7 mmol) 및 HATU (1.80 g, 4.68 mmol)로 처리하였다. 5분 후, 테르-부틸 4-(4-아미노부틸)피페리딘-1- 카르복실레이트 (1.00 g, 3.90 mmol)를 DMF (8 mL)에서의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시킨 다음 물로 한 번, 포화 NaHCO3로 두 번, 염수로 한 번 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조하여 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.16g, 3.00 mmol, 77%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.22분; m/z = 388.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 2H), 3.40 (td, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.07 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 2H).
실시예 2. (E)-N-(4-(피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (2): 화합물 1 (1.06 g, 2.75 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고, 90분 동안 TFA (3 mL)로 처리하였다. 반응물은 진공에서 농축되었고, 1:1 MeCN:H2O에 재용해되었으며, 디-TFA 염 (1.30 g, 2.69 mmol, 98%)으로서 표제 화합물로 다시 농축되었다. LCMS: tR = 0.46분; m/z = 288.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.01 - 8.93 (m, 1H), 8.74 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (dtt, J = 8.2, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 6H), 2.95 (td, m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.50 - 1.24 (m, 6H).
실시예 3. (E)-N-(4-(1-(3-아미노벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (3):
Figure pct00362
화합물 2 (30 mg, 0.058 mmol) 및 3-((터르-부톡시카르보닐)아미노)벤조산 (14 mg, 0.058 mmol)을 포함하는 반응 용기에 DCM (350 μL, 0.087 mmol)에서의 EDC 0.25 M 용액을 첨가하였고, 이후에 DCM (350 μL, 0.087 mmol) 및 DIPEA (51 μL, 0.29 mmol)에서의 DMAP 0.25 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc에 용해시키고 물로 두 번, 포화 NH4Cl로 한 번, 염수로 한 번 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조하여 농축시켰다. 생성된 중간 생성물을 DCM에서 30% TFA로 30분 동안 처리한 다음, 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (22.1 mg, 0.042 mmol, 73%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.66분; m/z = 407.3 [M+H]+.
실시예 5. (E)-N-(4-(1-(4-아미노벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (4):
Figure pct00363
표제 화합물을 출발 화합물로서 4-((터르-부톡시카르보닐)아미노)벤조산을 사용하여 화합물 3의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 0.67분; m/z = 407.3 [M+H]+.
실시예 6. (E)-N-(4-(1-(2-아미노벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (5):
Figure pct00364
표제 화합물을 출발 화합물로서 2-((터르-부톡시카르보닐)아미노)벤조산을 사용하여 화합물 3의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 0.88분; m/z = 407.3 [M+H]+.
실시예 7. (E)-N-(4-(1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (6):
Figure pct00365
화합물 2 (30 mg, 0.058 mmol) 및 3-히드록시벤조산 (8.0 mg, 0.058 mmol)을 포함하는 반응 용기에 DCM (350 μL, 0.087 mmol)에서의 EDC 0.25 M 용액을 첨가하였고, 이후에 DCM (350 μL, 0.087 mmol) 및 DIPEA (51 μL, 0.29 mmol)에서의 DMAP 0.25 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (12.1 mg, 0.023 mmol, 40%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.79분; m/z = 408.3 [M+H]+.
실시예 8. (E)-N-(4-(1-(4-히드록시벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (7):
Figure pct00366
표제 화합물을 출발 화합물로서 4-히드록시벤조산을 사용하여 화합물 6의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 0.74분; m/z = 408.3 [M+H]+.
실시예 9. (E)-N-(4-(1-(2-히드록시벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (8):
Figure pct00367
표제 화합물을 출발 화합물로서 2-히드록시벤조산을 사용하여 화합물 6의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 1.18분; m/z = 408.2 [M+H]+.
실시예 10. (E)-N-(4-(1-(3-(2-히드록시에톡시)벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (9):
Figure pct00368
표제 화합물을 출발 화합물로서 3-(2-히드록시에톡시)벤조산을 사용하여 화합물 6의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 0.79분; m/z = 452.3 [M+H]+.
실시예 11. (E)-N-(4-(1-(4-(2-히드록시에톡시)벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드 (10):
Figure pct00369
표제 화합물을 출발 화합물로서 4-(2-히드록시에톡시)벤조산을 사용하여 화합물 6의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 0.74분; m/z = 452.3 [M+H]+.
실시예 12. 메틸 (E)-3-니트로-5-(4-(4-(3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)-피페리딘-1-카르보닐)벤조에이트 (11):
Figure pct00370
표제 화합물을 출발 화합물로서 3-(메톡시카르보닐)-5-니트로벤조산을 사용하여 화합물 6의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 1.10분; m/z = 495.4 [M+H]+.
실시예 13. 메틸 (E)-3-아미노-5-(4-(4-(3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)-피페리딘-1-카르보닐)벤조에이트 (12):
Figure pct00371
10 : 1 MeOH : AcOH에서의 화합물 11 (35 mg, 0.057 mmol)의 교반된 용액에 Zn 분진 (약 40 mg)을 일정량으로 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 재용해시키고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 0.052 mmol, 91%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.89분; m/z = 465.4 [M+H]+.
실시예 14. (E)-3-아미노-5-(4-(4-(3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)-피페리딘-1-카르보닐)벤조산 (13):
Figure pct00372
1 : 1 MeOH : THF (500 μL)에서의 화합물 12 (5.0 mg, 0.011 mmol)의 교반된 용액에 0.2 M 용액의 LiOH (269 μl, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl로 정지시켰다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음, DMSO에 재용해시키고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (3.9 mg, 0.007 mmol, 64%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.75분; m/z = 451.4 [M+H]+.
실시예 15. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (14):
Figure pct00373
화합물 3 (241 mg, 0.59 mmol) 및 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[2-(3-{[(9H-플루오렌-9-일-메톡시)카르보닐]아미노}프로판아미도)-4-{[(4-니트로펜옥시카르보닐)옥시]메틸}펜옥시]옥산-2-카르복실레이트 (596 mg, 0.65 mmol, Bioconjugate Chem. 2006, 17, 831-840의 절차에 따라 제조됨)를 DMF (4 mL) 및 피리딘 (1 mL)에 용해시켰다. HOAc (32 mg, 0.24 mmol)를 DMF에서의 용액으로 첨가되었고, 반응물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응물을 EtOAc에 붓고, 유기층을 2× 물, 3× 포화 NaHCO3 및 3× 5% LiCl로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조하여 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (550 mg, 0.47 mmol, 79%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.48분; m/z = 1181.5 [M+H]+.
실시예 16. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-아미노프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피란-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)-메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (15):
Figure pct00374
화합물 14 (550 mg, 0.47 mmol)을 THF (12 mL) 및 MeOH (12 mL)에 용해시키고 얼음에서 냉각시켰다. LiOH (0.2 M, 23 mL, 4.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 얼음에서 제거하고 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 반응물을 EtOAc로 세 번 세척하였고, 수용성 상을 농축시켜서 제조용 HPLC로 추가로 정제된 조 생성물을 제공하여 표제 화합물 (78 mg, 0.075 mmol, 16%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.78분; m/z = 819.4 [M+H]+.
실시예 17. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-((터르-부톡시카르보닐)-아미노)-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)-카바모일)옥시)메틸)-펜옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (16):
Figure pct00375
화합물 15 (78 mg, 0.075 mmol)을 DMF (0.7 μL) 및 DIPEA (39 μL, 0.22 mmol)에 용해시킨 다음 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (2S)-3-[(터르-브톡시카르보닐)아미노]-2-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노에이트 (30 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 DMSO로 희석시켰고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 0.067 mmol, 90%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.02분; m/z = 1085.5 [M+H]+.
실시예 18. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-아미노-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (17):
Figure pct00376
화합물 16 (80 mg, 0.067 mmol)을 DCM (6 mL)에서의 20% TFA로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (66.5 mg, 0.055 mmol, 82%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.81분; m/z = 985.4 [M+H]+.
실시예 19. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-44-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-38,45-디옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39,46-디아자노나테트라콘탄-49-아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)-부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (18):
Figure pct00377
DMF (1 mL)에서의 Fmoc-Lys(PEG12)-OSu (70 mg, 0.068 mmol)의 용액을 화합물 15 (55.4 mg, 0.068 mmol)에 첨가하였다. DIPEA (47 μL, 0.27 mmol)을 첨가하였고, 반응물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 반응물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (88.8 mg, 0.051 mmol, 75%)을 수득하였다. LCMS: t r = 1.22분; m/z = 1740.9 [M+H]+.
실시예 20. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-44-아미노-38,45-디옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39,46-디아자노나테트라콘탄-49-아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)-카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (19):
Figure pct00378
화합물 19를 화합물 15의 방법에 따라 화합물 18로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.88분; m/z = 1517.8 [M+H]+.
실시예 21. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-44-((S)-3-((터르-부톡시카르보닐)-아미노)-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)-38,45-디옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39,46-디아자노나테트라콘탄-49-아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)-카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (20):
Figure pct00379
화합물 20을 화합물 16의 방법에 따라 화합물 19로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.04분; m/z = 1784.9 [M+H]+.
실시예 22. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-44-((S)-3-아미노-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)-38,45-디옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39,46-디아자노나테트라콘탄-49-아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (21):
Figure pct00380
화합물 21을 화합물 17의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: tR = 0.86분; m/z = 1683.8 [M+H]+.
실시예 23. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)-피페리딘-1-카르보닐)펜옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (22):
Figure pct00381
화합물 6 (27.5 mg, 0.053 mmol) 및 Mol. Cancer Ther. 15(5): 938-945에 따라 제조한 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-(브로모메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (43 mg, 0.053 mmol)을 DMF에 용해시켰다. K2CO3 (15 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 40에서 교반하였다. 45분 후에, 반응물을 아세트산 (30 μL)을 첨가하여 정지시켰다. 생성물은 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (6.2 mg, 0.005 mmol, 13%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.44분; m/z = 1138.7 [M+H]+.
실시예 24. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-아미노프로판아미도)-4-((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)펜옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (23):
Figure pct00382
화합물 23을 화합물 15의 방법에 따라 화합물 22로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.75분; m/z = 776.5 [M+H]+.
실시예 25. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)-피페리딘-1-카르보닐)펜옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (24):
Figure pct00383
화합물 23 (1.9 mg, 0.002 mmol)을 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트 (0.7 mg, 0.003 mmol) 및 DMF (72 μL)에서의 DIPEA (1.3 μL, 0.007 mmol)로 처리하였다. 45분 후, 반응물을 DMSO로 희석시켰고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.6 mg, 71%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.86분, m/z = 927.6 [M+H]+.
실시예 26. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)-4-(((((3-(((디-터르-부틸(이소부틸)시릴)옥시)카르보닐)-펜옥시)메틸)(2-(메틸설포닐)에틸)카바모일)-옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (25):
Figure pct00384
Angew. Chem. Int. Ed. 2016 , 55 , 7948에 따라 제조된 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(메틸)-아미노)아세트아미도)-4-((((2-(메틸설포닐)에틸)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (131 mg, 0.146 mmol)을 DCM (1.5 mL)에 용해시켰고, 파라포름알데히드 (131 mg, 4.4 mmol), TMSCl (500 μL) 및 (1 μL)을 순차적으로 처리하였다. 90분 후, 반응물을 0.45 마이크론 주사기 필터를 통해 여과하였다. 무수 톨루엔 (3 mL)을 농축 전에 여과물에 첨가하였다. 이러한 활성화된 중간체를 고진공 하에 한 시간 동안 건조시켰다. 디-터르-부틸(이소부틸)시릴 3-히드록시벤조에이트를 세 번 등비화에 의해 무수 톨루엔으로부터 건조시켰다. 활성화된 중간체 및 페놀 유도체를 무수 DCM (1 mL)에서 조합하고 DIPEA (76 μL, 0.44 mmol)로 처리하였다. 한 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 NH4Cl로 세 번 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조하여 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (108 mg, 0.087 mmol, 59%)을 수득하였다. LCMS: tR = 2.07분 (소수성 방법), m/z = 1268.5 [M+Na]+.
실시예 27. 3-(((((3-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(메틸-)아미노)아세트아미도)-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(메틸설포닐)에틸)아미노)메톡시)벤조산 (26):
Figure pct00385
화합물 25 (108 mg, 0.087 mmol)를 10 : 1 THF : 피리딘 (900 μL)에 용해시키고 HF : 피리딘 (50 μL)으로 처리하였다. 90분 후에, 반응물을 과다 TMSOEt을 첨가하여 정지시켰다. 조 반응물을 진공에서 농축시킨 다음, DMSO에 재용해하고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 0.009 mmol, 10%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.52분 (소수성 방법), m/z = 1070.4 [M+Na]+.
실시예 28. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)-4-((((2-(메틸설포닐)에틸)((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)펜옥시)메틸-)카바모일)-옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (27):
Figure pct00386
화합물 26 (9 mg, 0.009 mmol)을 DMF (100 μL)에서 HATU (3.6 mg, 0.009 mmol) 및 DIPEA (4.5 μL, 0.026 mmol)로 5분 동안 처리하였다. 이어서, 화합물 2 (2.7 mg, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 반응물을 DMF로 희석시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8.3 mg, 0.006 mmol, 73%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.45분 (소수성 방법); m/z = 1317.6 [M+H]+.
실시예 29. (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(2-(메틸아미노)-아세트아미도)-4-((((2-(메틸설포닐)에틸)((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸-)피페리딘-1-카르보닐)펜옥시)메틸)카바모일)옥시)메틸)-펜옥시)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (28):
Figure pct00387
화합물 28을 화합물 15의 방법에 따라 화합물 27로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.74분; m/z = 955.5 [M+H]+.
실시예 30. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸프로판아미도)아세트아미도)-4-((((2-(메틸설포닐)에틸)((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)펜옥시)메틸)카바모일)옥시-)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (29):
Figure pct00388
화합물 28 (4.7 mg, 0.005 mmol)을 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트 (5.2 mg, 0.020 mmol) 및 DMF (100 μL)에서의 DIPEA (6.9 μL, 0.039 mmol)로 처리하였다. 3시간 후, 반응물을 DMSO로 희석시켰고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.78 mg, 0.001 mmol, 14%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.90분; m/z = 1106.5 [M+H]+.
실시예 31. 터르-부틸 (2-((고리헥실리덴아미노아미노)옥시)에틸)(메틸)-카바메이트 (36):
Figure pct00389
사이클로헥산온 옥심 (478 mg, 4.22 mmol)을 8 mL DMF에 취하여 얼음 수조에서 냉각시켰다. 　NaH (338 mg, 14.08 mmol, 미네랄 오일에서 60% 분산액)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2 mL DMF에서 터르-부틸(2-클로로에틸)(메틸)카바메이트 (818 mg, 4.22 mmol)를 첨가하고, 얼음 수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 60°C에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하여 여과시키고, 여과물을 진공 하에 농축시켰으며, 잔류물을 포화 NH4Cl 및 에테르 사이에 분배하였다. 수용성 추출물을 에테르로 여러 번 추가로 추출하였고, 조합된 유기 추출물을 0.5M NaOH로 한 번, 염수로 한 번 세척하였으며, MgSO4, 위에서 건조시켜 여과하였고, 농축하여 표제 화합물 (696 mg, 2.57 mmol, 61%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.56분; m/z = 293.2 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.46 (s, 9H), 1.56-1.73 (m, 6H), 2.18-2.23 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.40-3.54 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H).
실시예 32. 터르-부틸 (2-((고리헥실아미노)옥시)에틸)(메틸)카바메이트 (37):
Figure pct00390
화합물 36 (696 mg, 2.57 mmol)을 MeOH 10 mL에 넣고 얼음 수조에서 냉각시켰다. 　소량의 메틸오렌지를 첨가한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (323 mg, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 　황색 용액에, 분홍색으로 변할 때까지 MeOH에서의 2 M HCl을 첨가하였다. 　얼음 위에서 30분 동안 교반한 다음, 얼음 수조를 제거하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 물에 현탁시키며 6 N KOH로 혼합물의 pH를 9로 조정하고, 동일한 부피의 염수로 희석하고, CH2Cl2로 네 번 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 37 (534 mg, 1.96 mmol, 76%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.56분; m/z = 293.2 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.02-1.33 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.74 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.66-2.85 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.30-3.53 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.50 (br s, 1H).
실시예 33. 터르-부틸 (12-고리헥실-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,11-디옥소-2,13-디옥사-4,12-디아자펜타데칸-15-일)(메틸)카바메이트 (38):
Figure pct00391
DMF 5 mL에서의 Fmoc-아미노헵탄산 (720 mg, 1.96 mmol), NMM (0.26 mL, 2.36 mmol) 및 HATU (894 mg, 2.36 mmol) 용액을 DMF 5 mL에서의 화합물 37 (534 mg, 1.96 mmol)에 첨가하였고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축시켰고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 두 번 세척하였다. 수용성 추출물을 EtOAc로 다시 추출하였고, 조합된 유기 추출물을 염수로 한 번 세척하였으며, MgSO4, 위에서 건조시켜 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (339 mg, 0.55 mmol, 28%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.82분; m/z = 621.3 [M+H]+.
실시예 34. 터르-부틸 (2-((7-아미노-N-고리헥실헵탄아미도)옥시)에틸-(메틸)카바메이트 (39):
Figure pct00392
화합물 39를 화합물 15의 방법에 따라 화합물 38로부터 제조하였다. LCMS: t r = 1.06분; m/z = 400.4 [M+H]+.
실시예 35. 터르-부틸 (2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)-헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)카바메이트 (40):
Figure pct00393
카르보닐디트리아졸 (358 mg, 2.18 mmol) 및 4-아미노피리딘 (68.4 mg, 0.73 mmol)을 15 mL THF에서 밤새 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 한 번 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 농축하였다. 　잔류물을 10 mL THF에 재현탁시키고 용해성을 위해 DIEA (0.25 mL, 1.45 mmol) 및 DMF 2 mL를 포함하는 THF 10 mL에서의 화합물 39에 첨가하고, 반응물을 실온에서 아르곤 하에서 2.5시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물은 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (183 mg, 0.35 mmol, 49%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.14분; m/z = 520.4 [M+H]+.
실시예 36. N-고리헥실-N-(2-(메틸아미노)에톡시)-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄아미드 (41):
Figure pct00394
표제 화합물을 화합물 17의 방법에 따라 화합물 40으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.73분; m/z = 420.4 [M+H]+.
실시예 37. 터르-부틸 (3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)-헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)카바모일)페닐)카바메이트 (42):
Figure pct00395
표제 화합물을 산 성분으로서 3-((터르-부톡시카르보닐)아미노)벤조산을 사용하여 화합물 3의 방법에 따라 화합물 41로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.17분; m/z = 639.5 [M+H]+.
실시예 38. 3-아미노-N-(2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)-헵탄아미도)옥시)에틸-N-메틸벤즈아미드(43):
Figure pct00396
표제 화합물을 화합물 17의 방법에 따라 화합물 42로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.89분; m/z = 539.4 [M+H]+.
실시예 39. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)-헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)카바모일)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (44):
Figure pct00397
표제 화합물을 화합물 14의 방법에 따라 화합물 43으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.48분; m/z = 1313.8 [M+H]+.
실시예 40. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-아미노프로판아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄아미도)옥시)ethyl)(메틸)카바모일)-페닐)-카바모일)-옥시)-메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (45):
Figure pct00398
표제 화합물을 화합물 15의 방법에 따라 화합물 44로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.95분; m/z = 951.7 [M+H]+.
실시예 41. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-((터르-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)카바모일)페닐)-카바모일)옥시)-메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (46):
Figure pct00399
표제 화합물을 화합물 16의 방법에 따라 화합물 45로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.16분; m/z = 1217.8 [M+H]+.
실시예 42. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-아미노-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)카바모일)페닐)카바모일)옥시)-메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (47):
Figure pct00400
표제 화합물을 화합물 17의 방법에 따라 화합물 46으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.95분; m/z = 1117.7 [M+H]+.
실시예 43. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((S)-44-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)아미노)-38,45-디옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39,46-디아자노나테트라콘탄-49-아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)-헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)카바모일)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (48):
Figure pct00401
표제 화합물을 화합물 18의 방법에 따라 화합물 45로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.74분; m/z = 1872.4 [M+H]+.
실시예 44. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((S)-44-아미노-38,45-디옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39,46-디아자노나테트라콘탄-49-아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)-카바모일)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (49):
Figure pct00402
표제 화합물 49를 화합물 15의 방법에 따라 화합물 48로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.40분; m/z = 1649.9 [M+H]+.
실시예 45. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((S)-44-((S)-3-((터르-부톡시카르보닐)-아미노)-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)-38,45-디옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39,46-디아자노나테트라콘탄-49-아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)-카바모일)페닐)카바모일)옥시)메틸)-펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (50):
Figure pct00403
표제 화합물을 화합물 16의 방법에 따라 화합물 49으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.62분; m/z = 1916.3 [M+H]+.
실시예 46. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((S)-44-((S)-3-아미노-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)-38,45-디옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39,46-디아자노나테트라콘탄-49-아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-(3-(피리딘-4-일)우레이도)헵탄아미도)옥시)에틸)(메틸)카바모일)페닐)카바모일)옥시)-메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (51):
Figure pct00404
표제 화합물을 화합물 17의 방법에 따라 화합물 50으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.98분; m/z = 1816.9 [M+H]+.
실시예 47. N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)-N-(2-몰포리노에톡시)헵탄아미드 (52): 표제 화합물은 국제특허출원 WO2010/23307　A1에 따라 제조되었다.
Figure pct00405
실시예 48. 터르-부틸 (2-((N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)헵탄아미도)옥시)에틸)(에틸)카바메이트 (57):
Figure pct00406
2 mL MeCN에서 화합물 56 (78.3 mg, 0.15 mmol)의 TFA 염 용액에 DIEA (77.5 μL, 0.45 mmol) 및 3-에 톡시-4-(피리딘-4- 일아미노)고리부트-3-엔-1,2-디온 (32.4 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (49.2 mg, 0.070 mmol, 47%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.35분; m/z = 586.4 [M+H]+.
실시예 49. N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)-N-(2-(에틸아미노)에톡시)헵탄아미드 (58):
Figure pct00407
표제 화합물을 화합물 17의 방법에 따라 화합물 57으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.81분; m/z = 486.3 [M+H]+.
실시예 50. 터르-부틸 (3-((2-((N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)헵탄아미도)옥시)에틸)(에틸)카바모일)페닐)-카바메이트 (59):
Figure pct00408
표제 화합물을 출발 산으로서 3-((터르-부톡시카르보닐)아미노)벤조산을 사용하여 화합물 6의 방법에 따라 화합물 58로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.36분; m/z = 705.4 [M+H]+.
실시예 51. 3-아미노-N-(2-((N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)헵탄아미도)옥시)에틸)-N-에틸벤즈아미드 (60):
Figure pct00409
표제 화합물을 화합물 17의 방법에 따라 화합물 59로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.08분; m/z = 605.4 [M+H]+.
실시예 52. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)헵탄아미도)옥시)에틸)(에틸)카바모일)-페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (61):
Figure pct00410
표제 화합물을 화합물 14의 방법에 따라 화합물 60으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.51분; m/z = 1379.7 [M+H]+.
실시예 53. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-아미노프로판아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)헵탄아미도)-옥시)에틸)(에틸)카바모일)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (62):
Figure pct00411
표제 화합물을 화합물 15의 방법에 따라 화합물 61로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.99분; m/z = 1017.5 [M+H]+.
실시예 54. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-((터르-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)헵탄아미도)-옥시)에틸)(에틸)카바모일)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (63):
Figure pct00412
표제 화합물을 화합물 16의 방법에 따라 화합물 62로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.18분; m/z = 1283.6 [M+H]+.
실시예 55. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-아미노-2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-((((3-((2-((N-고리헥실-7-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)헵탄아미도)옥시)에틸)(에틸)-카바모일)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (64):
Figure pct00413
표제 화합물을 화합물 17의 방법에 따라 화합물 63로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.97분; m/z = 1183.5 [M+H]+.
실시예 56. 8-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)옥탄산 (65):
Figure pct00414
표제 화합물을 화합물 57의 방법에 따라 출발 아민으로서 8-아미노옥탄산을 사용하여 제조하였다. LCMS: tR = 0.68분; m/z = 332.2 [M+H]+.
실시예 57. 8-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)-N-(퓨란-2-일메틸)-N-(2-히드록시에틸)옥탄아미드 (66):
Figure pct00415
표제 화합물을 화합물 1의 방법에 따라 화합물 65 및 2-((퓨란-2-일메틸)아미노)에탄-1-올로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.82분; m/z = 455.3 [M+H]+.
실시예 58. 3-((8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-8-옥소옥틸)아미노)-4-(피리딘-4-일아미노)고리부트-3-엔-1,2-디온 (67):
Figure pct00416
표제 화합물을 화합물 3의 방법에 따라 화합물 65 및 피페리딘-4-올로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.68분; m/z = 415.3 [M+H]+.
실시예 59. 3-((8-(3-히드록시아제티딘-1-일)-8-옥소옥틸)아미노)-4-(피리딘-4-일아미노)고리부트-3-엔-1,2-디온 (68):
Figure pct00417
표제 화합물을 화합물 3의 방법에 따라 화합물 65 및 아제티딘-3-올로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.65분; m/z = 387.2 [M+H]+.
실시예 60. 8-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)-N-((1-(히드록시메틸)고리펜틸)메틸)-N-메틸옥탄아미드 (69):
Figure pct00418
표제 화합물을 화합물 1의 방법에 따라 화합물 65 및 (1-((메틸아미노)-메틸)고리펜틸)메탄올로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.98분; m/z = 457.3 [M+H]+.
실시예 61. 터르-부틸 (8-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-8-옥소옥틸)카바메이트 (70):
Figure pct00419
표제 화합물을 화합물 3의 방법에 따라 8-((터르-부톡시카르보닐)-아미노)옥탄산 및 2-(메틸아미노)에탄-1-올로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.13분; m/z = 339.3 [M+Na]+.
실시예 62. 8-아미노-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸옥탄아미드 (71):
Figure pct00420
표제 화합물을 화합물 17의 방법에 따라 화합물 70으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.44분; m/z = 217.3 [M+H]+.
실시예 63. 8-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸옥탄아미드 (72):
Figure pct00421
표제 화합물을 화합물 57의 방법에 따라 화합물 71로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.70분; m/z = 389.4 [M+H]+.
실시예 64. 디-터르-부틸(이소부틸)시릴 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (73):
Figure pct00422
아르곤 하에 오븐-건조된 플라스크에서 45 mL CH2Cl2에서의 4-히드록시피페리딘 (1.00 g, 9.89 mmol) 용액에 트리에틸아민 (3.58 mL, 25.7mmol)을 첨가하였고, 반응물에 CO2 버블을 처리한 다음 BIBSOTf (3.58 mL, 12.85 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였으며, 반응물을 실온에서 CO2 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 한 번 세척하고, Mg2SO4 위에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 농축하였다. 　조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (1.50g, 4.37 mmol, 44%)을 수득하였다. LCMS: tR = 1.88분; m/z = 344.3 [M+H]+.
실시예 65. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)-4-((((((1-(((디-터르-부틸(이소부틸)시릴)옥시)카르보닐)-피페리딘-4-일)옥시)메틸)(2-(메틸설포닐)에틸)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시-카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (74):
Figure pct00423
표제 화합물을 화합물 25의 방법에 따라 화합물 73으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.92분; m/z = 1253.6 [M+H]+.
실시예 66. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)-4-((((2-(메틸설포닐)에틸)((피페리딘-4-일옥시)-메틸)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (75):
Figure pct00424
표제 화합물을 화합물 26의 방법에 따라 화합물 74로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.54분; m/z = 1011.4 [M+H]+.
실시예 67. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)-4-((((((1-(8-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)-고리부트-1-엔-1-일)아미노)옥타노일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)(2-(메틸설포닐)에틸)-카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (76):
Figure pct00425
표제 화합물을 화합물 1의 방법에 따라 화합물 75 및 65로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.60분; m/z = 1324.6 [M+H]+.
실시예 68. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((((1-(8-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)옥타노일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)(2-(메틸-설포닐)에틸)카바모일)옥시)메틸)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (77):
Figure pct00426
표제 화합물을 화합물 15의 방법에 따라 화합물 76으로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.90분; m/z = 962.4 [M+H]+.
실시예 69 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸프로판아미도)아세트아미도)-4-((((((1-(8-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)-사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)옥타노일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)(2-(메틸설포닐)에틸)-카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (78):
Figure pct00427
표제 화합물을 화합물 29의 방법에 따라 화합물 77로부터 제조하였다. LCMS: tR = 1.05분; m/z = 1113.5 [M+H]+.
실시예 70. (E)-8-(2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니디노)옥탄산 (79):
Figure pct00428
17 mL 피리딘에서 (Z)-N'-시아노-N-(피리딘-4-일)메틸설파닐메탄이미드아미드 (695 mg, 3.62 mmol), 8-아미노옥탄산 (576 mg, 3.62 mmol), DMAP (486 mg, 3.98 mmol) 및 DIEA (1.90 mL, 10.85 mmol)의 용액을 아르곤 하에 70°C에서 밤새 가열하였고, 진공에서 농축시켰으며, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (668 mg, 2.20 mmol, 61%)을 수득하였다. LCMS: tR = 0.63분; m/z = 304.2 [M+H]+.
실시예 71. (E)-8-(2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니디노)-N-((1-(히드록시메틸)고리펜틸)메틸)-N-메틸옥탄아미드 (80):
Figure pct00429
표제 화합물을 화합물 1의 방법에 따라 화합물 79 및 (1-((메틸아미노)-메틸)고리펜틸)메탄올로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.92분; m/z = 429.3 [M+H]+.
실시예 72. (E)-8-(2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니디노)-N-(퓨란-2-일메틸)-N-(2-히드록시에틸)옥탄아미드 (81):
Figure pct00430
표제 화합물을 화합물 1의 방법에 따라 화합물 79 및 2-((퓨란2-일메틸)아미노)에탄-1-올로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.79분; m/z = 427.3 [M+H]+.
실시예 73. (E)-2-시아노-1-(8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-8-옥소옥틸)-3-(피리딘-4-일)구아니딘 (82):
Figure pct00431
표제 화합물을 화합물 1의 방법에 따라 화합물 79 및 피페리딘-4-올로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.95분; m/z = 387.3 [M+H]+.
실시예 74. (E)-8-(2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니디노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸옥탄아미드 (83):
Figure pct00432
표제 화합물을 화합물 79의 방법에 따라 화합물 71 및 (Z)-N'-시아노-N-(피리딘-4-일)메틸설파닐메탄이미드아미드로부터 제조하였다. LCMS: tR = 0.66분; m/z = 361.4 [M+H]+.
실시예 75. 8-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)-N-(5-에틸-4-히드록시피리딘-2-일)옥탄아미드 (84):
Figure pct00433
표제 화합물을 출발 산으로서 화합물 49를 사용하여 화합물 1의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.79분; m/z = 453.26 [M+H]+.
실시예 76. (E)-8-(2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니디노)-N-(5-에틸-4-히드록시피리딘-2-일)옥탄아미드 (85):
Figure pct00434
표제 화합물을 출발 산으로서 화합물 60을 사용하여 화합물 1의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.75분; m/z = 425.27 [M+H]+
실시예 77. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (7-(고리헥실(2-(메틸아미노)-에톡시)아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트 (86):
Figure pct00435
표제 화합물을 화합물 2의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 1.18분; m/z = 522.30 [M+H]+.
실시예 78. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (7-((2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-N-메틸벤즈아미도)에톡시)(고리헥실)아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트 (87):
Figure pct00436
표제 화합물을 화합물 1의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 1.82분; m/z = 864.41 [M+H]+.
실시예 79. 3-아미노-N-(2-((7-아미노-N-고리헥실헵탄아미도)옥시)에틸)-N-메틸벤즈아미드 (88):
Figure pct00437
화합물 87 (42.0 mg, 0.049 mmol)을 DMF에서의 1 mL 2% 피페리딘에 넣어, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물은 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (27.9 mg, 0.043 mmol, 88%)을 수득하였다. LCMS: t R = 0.77분; m/z = 419.27 [M+H]+.
실시예 80. (E)-3-아미노-N-(1-시아노-11-고리헥실-10-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)-12-옥사-1,3,11-트리아자테트라덱-1-엔-14-일)-N-메틸벤즈아미드 (89):
Figure pct00438
표제 화합물을 화합물 60의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t r = 0.86분; m/z = 563.30 [M+H]+.
실시예 81. 터르-부틸 4-(4-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (90):
Figure pct00439
표제 화합물을 화합물 33의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 1.00분; m/z = 429.17 [M+H]+.
실시예 82. 3-((4-(피페리딘-4-일)부틸)아미노)-4-(피리딘-4-일아미노)-고리부트-3-엔-1,2-디온 (91):
Figure pct00440
표제 화합물을 화합물 2의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.41분; m/z = 329.17 [M+H]+.
실시예 83. 터르-부틸 (3-(4-(4-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바메이트디온 (92):
Figure pct00441
표제 화합물을 화합물 3의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 1.00분; m/z = 548.24 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.05-1.26 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 3H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 3H), 1.84 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 12.0 Hz, 2.2 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.32-8.38 (m, 2H).
실시예 84. 3-((4-(1-(3-아미노벤조일)피페리딘-4-일)부틸)아미노)-4-(피리딘-4-일아미노)고리부트-3-엔-1,2-디온 (93):
Figure pct00442
표제 화합물을 화합물 2의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.68분; m/z = 448.20 [M+H]+.
실시예 85. 터르-부틸 4-(4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (94):
Figure pct00443
터르-부틸 4-(4-아미노부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (47.2 mg, 0.18 mmol)를 3 mL의 포화 중탄산 나트륨 용액 및 1.5 mL 디옥산에 넣고, 1.5 mL 디옥산에서의 Fmoc-Cl (71.4 mg, 0.28 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 상온에서 밤새 가온한 다음, EtOAc 및 1 M 염산 사이에 분배하였고, 유기층을 염수로 한 번 세척하여 MgSO4 위에 건조시켰으며, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 　조 생성물을 0 내지 50% MeOH/CH2Cl2로부터의 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (74 mg, 0.16 mmol, 84%). LCMS: t R = 1.76분; m/z = 501.23 [M+Na]+.
실시예 86. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (4-(피페리딘-4-일)부틸)카바메이트 (95):
Figure pct00444
실시예 87. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (3-(4-(4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바메이트 (96):
Figure pct00445
표제 화합물을 화합물 1의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 1.91분; m/z = 720.49 [M+H]+.
실시예 88. (4-(4-아미노부틸)피페리딘-1-일)(3-아미노페닐)메탄온 (97):
Figure pct00446
표제 화합물을 화합물 88의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.76분; m/z = 276.24 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.05-1.27 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 89. (Z)-1-(4-(1-(3-아미노벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니딘 (98):
Figure pct00447
표제 화합물을 화합물 60의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t r = 1.02분; m/z = 420.42 [M+H]+.
실시예 90. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-en-1-일)아미노)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)-메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (99):
Figure pct00448
표제 화합물을 화합물 9의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 1.38분; m/z = 1223.40 [M+H]+.
실시예 91. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-아미노프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)부틸)피페리딘e-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (100):
Figure pct00449
표제 화합물을 화합물 10 및 화합물 88의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.89분; m/z = 860.30 [M+H]+.
실시예 92. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((3,4-디옥소-2-(피리딘-4-일아미노)고리부트-1-엔-1-일)아미노)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (101):
Figure pct00450
표제 화합물을 출발 NHS 에스테르로서 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노에이트를 사용하여 화합물 11의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.82분; m/z = 1011.32 [M+H]+.
실시예 93. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((((3-(((E)-1-시아노-11-고리헥실-10-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)-12-옥사-1,3,11-트리아자테트라덱-1-엔-14-일)(메틸)카바모일)페닐)카바모일)-옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (102):
Figure pct00451
표제 화합물을 화합물 9의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 1.39분; m/z = 1337.50 [M+H]+.
실시예 94. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-아미노프로판아미도)-4-((((3-(((E)-1-시아노-11-고리헥실-10-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)-12-옥사-1,3,11-트리아자테트라덱-1-엔-14-일)(메틸)카바모일)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (103):
Figure pct00452
표제 화합물을 화합물 10 및 화합물 88의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.88분; m/z = 976.40 [M+H]+.
실시예 95. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((3-(((E)-1-시아노-11-고리헥실-10-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)-12-옥사-1,3,11-트리아자테트라덱-1-엔-14-일)(메틸)카바모일)-페닐)카바모일)옥시)메틸)-2-(3-(3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-프로판아미도)프로판아미도)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (104):
Figure pct00453
표제 화합물을 출발 NHS 에스테르로서 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노에이트를 사용하여 화합물 11의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.93분; m/z = 1126.4 [M+H]+.
실시예 96. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((Z)-2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니디노)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)메틸)펜옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (105):
Figure pct00454
표제 화합물을 화합물 9의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 1.39분; m/z = 1194.38 [M+H]+.
실시예 97. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-아미노프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((Z)-2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니디노)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)-옥시)메틸)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (106):
Figure pct00455
표제 화합물을 화합물 10의 방법에 따라 제조하였다. LCMS (편광 방법): t R = 1.42분; m/z = 832.31 [M+H]+.
실시예 98. (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((3-(4-(4-((Z)-2-시아노-3-(피리딘-4-일)구아니디노)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카바모일)옥시)메틸)-2-(3-(3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)펜옥시)-3,4,5-트리히드로옥시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (107):
Figure pct00456
표제 화합물을 출발 NHS 에스테르로서 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노에이트를 사용하여 화합물 11의 방법에 따라 제조하였다. LCMS: t R = 0.85분; m/z = 983.33 [M+H]+.
실시예 99: NAMPTi 화합물의 결합 및 세포독성. NAMPT 약물 유닛으로서 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 컨쥬게이트의 링커 유닛과의 공유 결합을 위해 이들의 NAMPT 테일 (TN) 유닛 상의 작용기를 보유하는 NAMPTi 화합물 및 이의 유도체가 실시예 X에 기술된 바와 같이 형광 편광 검정법을 사용하여 효소적으로 적격한 NAMPT에 대한 결합 및 실시예 XX에 기술된 바와 같이 CellTiter-GloTM 검정법을 사용한 세포독성에 대해 평가되었다. 이들 검정법의 결과는 표 1에 제시된다. 전술한 공유 결합에 적합한 NAMPTi 화합물을 제공하도록 NAMPTi 화합물의 TN 유닛의 변형 (예로, CHS-828, FK-866, 화합물 30 및 화합물 52)은 NAMPT 효소 결합에서 무시할만하거나 약간의 감소를 유도하였고, 이는 화합물 43을 제외하고는 특허 화합물 30과 비교하여 결합의 유의한 개선을 보여주었다. 시험관내 세포독성은 더욱 다양하였고, 막 투과성의 차이는 관찰된 IC50 값에 잠재적으로 영향을 주었다. 다양한 NAMPT 헤드 유닛 부류를 나타내는 편광 검정법으로부터 결정된 더 단단하게 결합하는 화합물은 약물 링커 화합물 및 리간드 약물 컨쥬게이트 내의 약물 링커 모이어티 내에 추가 정교화를 위해 선택되었다. 이러한 정교화 연구는 약물 링커 모이어티의 링커 유닛에서 NAMPT 약물 유닛의 자가-희생 스페이서 유닛과의 공유 결합을 위해, TN 유닛에 의해 제시된 작용기에 따라 카바메이트, 벤질에테르 작용기 또는 메틸렌-알콕시 카바메이트 (MAC) 유닛을 채용하였다.
표 1: 정제된 NAMPT에 대한 결합을 위한 형광 편광분석법 (FP) 검정법에서 및 4개 세포주의 세포독성 (CellTiter-Glo) 검정법: BxPC-3 (췌장 샘암종), HepG2 (간세포 암종), L540cy (호지킨 림프종) 및 MOLM-13 (급성 골수성 백혈병)에서 NAMPTi 화합물 및 이의 유도체의 IC50 값 (nM).
Figure pct00457
Figure pct00458
FK-866 및 CHS-828의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00459
실시예 100: 항체-약물 컨쥬게이트의 시험관내 활성. ADC는 8개의 컨쥬게이션 가능한 시스테인/항체를 드러내도록 사슬간 디설파이드의 완전한 환원 및 후속하는 말레이미드-함유 약물 링커로의 알킬화에 의해 제조되었다. 피리딜 아크릴아미드, 피리딜 우레아 및 피리딜 스쿠아르아미드 NAMPT 헤드 유닛 부류의 예시적인 ADC는 항원 1, 항원 2 또는 항원 3을 표적하도록 제조되었다. 모든 ADC는 8개의 NAMPT 약물 유닛/항체 리간드 유닛으로 로딩되었고 크기-배제 크로마토그래피에 의해 단량체적이었다. ADC는 NAD-Glo 검정법을 사용하여 NAD를 고갈시키는 이들의 능력에 대해 테스트되었다.
암 세포 상에 편재하고 내재화 가능한 항원인 항원 Ag1을 표적으로 하는 컨쥬게이트는 대부분의 세포주에 대해 강한 활성을 나타내었고, BxPC-3에 대한 빈약한 활성으로 이러한 세포주의 유리 약물에 대한 낮은 민감성을 반영하였다 (표 2). Ag2를 표적으로 하는 컨쥬게이트는 CD30 양성 L540cy 세포에 대해 높은 활성을 가진 반면, 항원 Ag3을 표적으로 하는 컨쥬게이트는 Hep3B 및 JHH-7 세포에 대해 활성을 가졌다. CD30 음성 세포주에서 Ag2 ADC에 대한 측정가능한 활성이 관찰되지 않고, 이는 달리 표적화된 ADC에 민감하였던 것으로 제작물의 높은 정도의 면역학적 특이성을 나타내었다.
Figure pct00460
실시예 101 : 생체내 이종이식 모델. CD30을 표적으로 하는 항-Ag2 키메라 항체 cAC10을 링커 유닛이 PEG 유닛을 포함하고 PEG 유닛을 포함하지 않는 약물 링커 화합물 17의 유사체인 약물 링커 화합물 21을 사용하여 8개의 NAMPT 약물 유닛/Ab에 컨쥬게이션시켰다. 이와 같이 준비된 항체 약물 컨쥬게이트는 Ag2-21라고 식별되었다. SCID 마우스는 0일째 L450cy 종양 세포로 이식되었다. 종양은 9일째 100 mm3 에 도달하였고, 이 시점에서 마우스를 1, 3 또는 10 mg/kg (ip)의 Ag2-21의 단일 용량으로 처리하였다. 종양 크기를 71일까지 모니터링하여, 10 mg/kg 비-결합 대조군 ADC (h00-21)으로 처리된 마우스와 비교하여 3 및 10 mg/kg에서 Ag2-21로 처리된 동물의 경우 완전한 퇴행 (도 1) 및 1 mg/kg에서 종양 성장 지연을 관찰하였다. 상기 용량 범위의 연구는 cAC10 항체 및 약물 링커 화합물 51로부터 제조된 10 mg/Kg Ag2-51로 처리한 동물과 미처리된 동물을 비교하여 시행된, 동일한 이종이식 모델에서 10 mg/Kg Ag2-21로 처리한 초기 실험을 검증한다 (도 2). 상기 초기 실험에서 완전한 퇴행이 Ag2-21로 처리된 동물의 경우에 먼저 관찰되었고, 종양 지연 성장은 Ag2-51로 처리된 동물의 경우에 관찰되었다.
Figure pct00461
완전한 반응 (CR)은 연구에서 다음과 같이 표시되는 동물의 총수와 대비하여 실험 중 임의의 시점에 종양 덩어리가 관찰되지 않는 치료된 군의 동물의 총수를 반영한다: ***CR 6/6 또는 5/5; **CR 4/5; *CR 1/6.
생존율 중앙값은 일을 반영한다.
실시예 102: 항체-약물 컨쥬게이트의 내성. Balb/c 마우스는 8개의 NAMPT 약물 유닛의 로딩을 가지며 비-결합 대조군 항체 (h00) 및 약물 링커 화합물 17로부터 제조된 h00-17 (8)로서 확인된 5 mg/Kg, 20 mg/Kg 또는 75 mg/Kg 항체 약물 컨쥬게이트 중 어느 하나가 투여되었다. 컨쥬게이트로의 치료는 잘 견디며, 치료되지 않은 동물과 비교하여 체중 감소 또는 독성의 외적 징후가 관찰되지 않았다 (도 3).
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
SEQUENCE LISTING <110> SEATTLE GENETICS, INC. <120> TARGETED DELIVERY OF NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE SALVAGE PATHWAY INHIBITORS <130> 5000-00111PC <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 491 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Asn Pro Ala Ala Glu Ala Glu Phe Asn Ile Leu Leu Ala Thr Asp 1 5 10 15 Ser Tyr Lys Val Thr His Tyr Lys Gln Tyr Pro Pro Asn Thr Ser Lys 20 25 30 Val Tyr Ser Tyr Phe Glu Cys Arg Glu Lys Lys Thr Glu Asn Ser Lys 35 40 45 Leu Arg Lys Val Lys Tyr Glu Glu Thr Val Phe Tyr Gly Leu Gln Tyr 50 55 60 Ile Leu Asn Lys Tyr Leu Lys Gly Lys Val Val Thr Lys Glu Lys Ile 65 70 75 80 Gln Glu Ala Lys Asp Val Tyr Lys Glu His Phe Gln Asp Asp Val Phe 85 90 95 Asn Glu Lys Gly Trp Asn Tyr Ile Leu Glu Lys Tyr Asp Gly His Leu 100 105 110 Pro Ile Glu Ile Lys Ala Val Pro Glu Gly Phe Val Ile Pro Arg Gly 115 120 125 Asn Val Leu Phe Thr Val Glu Asn Thr Asp Pro Glu Cys Tyr Trp Leu 130 135 140 Thr Asn Trp Ile Glu Thr Ile Leu Val Gln Ser Trp Tyr Pro Ile Thr 145 150 155 160 Val Ala Thr Asn Ser Arg Glu Gln Lys Lys Ile Leu Ala Lys Tyr Leu 165 170 175 Leu Glu Thr Ser Gly Asn Leu Asp Gly Leu Glu Tyr Lys Leu His Asp 180 185 190 Phe Gly Tyr Arg Gly Val Ser Ser Gln Glu Thr Ala Gly Ile Gly Ala 195 200 205 Ser Ala His Leu Val Asn Phe Lys Gly Thr Asp Thr Val Ala Gly Leu 210 215 220 Ala Leu Ile Lys Lys Tyr Tyr Gly Thr Lys Asp Pro Val Pro Gly Tyr 225 230 235 240 Ser Val Pro Ala Ala Glu His Ser Thr Ile Thr Ala Trp Gly Lys Asp 245 250 255 His Glu Lys Asp Ala Phe Glu His Ile Val Thr Gln Phe Ser Ser Val 260 265 270 Pro Val Ser Val Val Ser Asp Ser Tyr Asp Ile Tyr Asn Ala Cys Glu 275 280 285 Lys Ile Trp Gly Glu Asp Leu Arg His Leu Ile Val Ser Arg Ser Thr 290 295 300 Gln Ala Pro Leu Ile Ile Arg Pro Asp Ser Gly Asn Pro Leu Asp Thr 305 310 315 320 Val Leu Lys Val Leu Glu Ile Leu Gly Lys Lys Phe Pro Val Thr Glu 325 330 335 Asn Ser Lys Gly Tyr Lys Leu Leu Pro Pro Tyr Leu Arg Val Ile Gln 340 345 350 Gly Asp Gly Val Asp Ile Asn Thr Leu Gln Glu Ile Val Glu Gly Met 355 360 365 Lys Gln Lys Met Trp Ser Ile Glu Asn Ile Ala Phe Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Leu Leu Gln Lys Leu Thr Arg Asp Leu Leu Asn Cys Ser Phe Lys 385 390 395 400 Cys Ser Tyr Val Val Thr Asn Gly Leu Gly Ile Asn Val Phe Lys Asp 405 410 415 Pro Val Ala Asp Pro Asn Lys Arg Ser Lys Lys Gly Arg Leu Ser Leu 420 425 430 His Arg Thr Pro Ala Gly Asn Phe Val Thr Leu Glu Glu Gly Lys Gly 435 440 445 Asp Leu Glu Glu Tyr Gly Gln Asp Leu Leu His Thr Val Phe Lys Asn 450 455 460 Gly Lys Val Thr Lys Ser Tyr Ser Phe Asp Glu Ile Arg Lys Asn Ala 465 470 475 480 Gln Leu Asn Ile Glu Leu Glu Ala Ala His His 485 490

Claims (55)

  1. 하기의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 (LDC) 조성물:
    Figure pct00466

    식 중 L은 리간드 유닛이고;
    D는 하기의 일반 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내는 NAMPT 약물 유닛이고;
    Figure pct00467

    여기서 물결선은 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    HN는 NAMPT 헤드 유닛이고, 상기 NAMPT 헤드 유닛은 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴이고, 상기 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴은 니코틴아미드의 헤테로고리에 상응하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고, NAMPT 약물 유닛이 NAMPT 저해제 (NAMPTi) 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출될 때 이의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있고;
    DA는 공여체-수여체 유닛이고, 상기 공여체-수여체 유닛은 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기이거나 이를 포함하고, 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는 4번에서 탄소 골격 원자에 결합되고, 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통한 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자와 DA의 선택적 정식 재고리화로 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 6,5- 또는 6,6-고리 시스템을 형성하며,
    상기 DA의 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, 상기 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 정식 고리화는 실질적으로 상기 고리화가 없는 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 보유하고;
    IN은 상호연결 유닛이고, 상기 상호연결 유닛은 -X1-[C(=O)]0,1-, -X1-S(=O)1,2-, -X2-C6-C24 아릴렌-[C(=O)]0,1-, -X2-C6-C24 아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C6-C24 아릴렌-O-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[C(=O)0,1]-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-O- 또는 -X2-C3-C20 헤테로고리-[C(=O)0,1]-이거나 이를 포함하고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로고리는 선택적으로 치환되고;
    X1은 선택적으로 치환된 C5-C7 알킬렌이고;
    X2는 부재하거나 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
    TN은 NAMPT 테일 유닛이고, 상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노-알코올 잔기 또는 카르복실산-알코올 잔기이거나 이를 포함하고, 이의 -O- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나,
    TN은 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자가 IN에 결합되어 상기 원자의 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 재고리화가 되며, 이의 방향족 고리가 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되고, 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 부위와 비교하여 위치 3 또는 4번에서 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나,
    TN은 선택적으로 치환된 아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 방향족 골격 원자가 IN 또는 TN의 잔여부에 결합되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되고, 이의 -O-, -S- 또는 선택 C적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이고,
    TN 또는 이의 잔여부는 IN과 결합되고, 상기 잔여부는 선택적으로 치환된 C2-C7 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리이고;
    LR은 선택적으로 표시된 바와 같이 선택적 이차 링커인 LO를 통해 리간드 유닛 및 약물 유닛을 상호연결하는 일차 링커이고;
    아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 A 또는 B의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    A는 첫 번째 선택적 스트레처이고;
    B는 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 분지 유닛이거나, B는 부재하여 아래 첨자 n이 1일 때 아래 첨자 b가 0이 되며,
    A 및 B 각각은 독립적으로 선택된 단일 유닛이거나, 선택적으로 적어도 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적으로 선택된 서브유닛을 포함하거나 이로 구성되고;
    Y는 스페이서 유닛이고; 아래 첨자 y는 부재 또는 하나 또는 두 개의 Y의 존재를 각각 나타내는 0, 1 또는 2이고;
    단 아래 첨자 y가 1일 때, Y는 -O-, -S- 및 선택적으로 치환된 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 TN의 헤테로원자 또는 이의 모이어티와 공유 결합된 스페이서 유닛이고,
    단 아래 첨자 y가 2이고 Yy가 -Y-Y일 때, Y는 첫 번째 스페이서 유닛이고, Y'는 두 번째 스페이서 유닛 또는 TN으로부터의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고;
    단 W가 식 Y(W')의 글루쿠로니드 유닛일 때 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 이 경우에 아래 첨자 y가 첫 번째 스페이서 유닛 Y를 포함하고, 상기 스페이서 유닛은 필요한 자가-희생 스페이서 유닛이며;
    아래 첨자 w는 W의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고,
    아래 첨자 w가 1일 때 W는 펩티드 절단가능 유닛 또는 W'가 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 필요한 자가- 희생 스페이서 유닛과 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 어느 하나 유닛의 효소적 또는 비-효소적 절단은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고,
    아래 첨자 w가 절단가능 유닛의 부재를 나타내는 0일 때, LO가 존재할 때 LR 및 LO 사이의 결합 또는 LO가 부재할 때 LR 및 D 사이의 결합의 효소적 또는 비-효소적 절단은 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고;
    아래 첨자 p는 아래 첨자 n이 1이 아닐 때 평균 약물 링커 모이어티 로딩이거나, 아래 첨자 n이 1일 때 평균 약물 로딩이고, 아래 첨자 p는 어느 경우에도 약 1 내지 약 24 범위의 수이고;
    리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물은 p가 p'로 대체된 식 1 또는 식 2의 구조(들)에 상응하고, 식 중 p'는 1 내지 24 범위의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 NAMPT 헤드 (HN) 유닛은 피리딘 모방체인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 공여체 수여체 (DA) 유닛은 선택적으로 치환된 아미드 작용기 또는 이의 생체동배체를 포함하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    HN-DA는 니코틴아미드 모방체인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템은 도입된 방향족 산소, 황 또는 선택적으로 치환된 질소 원자를 통한 상기 피리딘 방향족 고리 시스템과의 DA의 선택적 재고리화를 갖는 피리딘의 고리 시스템이어서 HN이 6-5 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 상기 NAMPT 동종이량체 각각은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 NAMPT 헤드 유닛은
    Figure pct00468

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    상세하게는,
    Figure pct00469

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 R1은 수소, -NH2 또는 클로로이고;
    R2는 플루오로이고;
    R3는 수소 또는 -NH2이고;
    물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 상기 DA에 의한 HN과의 선택적 고리화의 부위인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  8. 제 3항에 있어서,
    상기 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00470

    상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00471

    식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    DA는 HN와 선택적으로 고리화되고, 상기 고리화는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통해 (표시된 바와 같은) 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자와 이루어지고;
    물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 상기 DA에 의한 HN과의 선택적 고리화의 부위이고;
    파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 또는
    상기 공여체-수여체 유닛은
    Figure pct00472

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    상세하게는,
    Figure pct00473

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 XD는 O, S 또는 NRD이고, 상기 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고, RD는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 둘 다의 R4는 이들이 부착하는 상기 질소 원자 및 상기 개입하는 탄소 원자(들)과 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리를 정의하고;
    파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고,
    DA는 HN의 인접한 방향족 탄소 원자와 선택적으로 재고리화되고, 상기 고리화는 상기 표시된 질소 원자로부터 나와서 이와 결합된 R4는 상기 인접한 방향족 탄소 원자와의 공유 결합으로 치환되거나, XD이 -NRD일 때 직접적으로 또는 도입된 -S(=O)0-2 모이어티를 통해 XD로부터 유래하고, 둘 중 하나의 경우에 RD는 상기 인접한 탄소 원자 또는 상기 도입된 모이어티의 황 원자로 치환되는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    HN-DA-는
    Figure pct00474

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고,
    상기 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통한 HN과의 상기 선택적 고리화의 (표시된 바와 같은) 부위인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노알코올 모이어티이거나 이를 포함하고,
    상기 알코올의 산소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위이고,
    상세하게는,
    Figure pct00475

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 또는
    상기 테일 유닛은 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인 헤테로원자를 제공하는 작용기를 갖는 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고,
    상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00476

    식 중 Xb는 선택적으로 치환된 -S- -O- 또는 -NH-이고;
    R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    상기 벤즈아미드 모이어티는 IN과 선택적으로 고리화되고, 상기 벤즈아미드 모이어티의 아미드의 질소 원자는 상기 고리화의 부위이며 R4가 IN과의 공유 결합으로 치환되고,
    보다 상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00477

    물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    식 중 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    IN은 -CH2-(CH2)3-7-CH2-, -CH2-(CH2)3-7-CH2-O-, -CH2-(CH2)3-7-C(=O)-, -CH2-(CH2)3-7-S(=O)2- 또는 -CH2-(CH2)3-7-S(=O)-인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    -IN-TN-은 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00478

    Figure pct00479

    식 중 Xb는 -NH-, -O- 또는 -S-이고;
    물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 NAMPT 헤드 유닛은
    Figure pct00480

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    L-LR-은
    Figure pct00481

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 상기 표시된 (#) 질소, 탄소 또는 황 원자는 상기 리간드 유닛으로부터 유래하고; 물결선은 컨쥬게이트 구조의 잔여부와의 공유 결합의 부위를 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 하기 식 1 및/또는 식 2
    Figure pct00482

    Figure pct00483

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 S는 상기 리간드 유닛의 황 원자이고, 이는 식 2에서 상기 표시된 숙신산 아미드 (M3) 모이어티의 카르복실산 작용기에 탄소 원자 α 또는 β와 결합되고;
    R6는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 이는 식 2에서 L-S-에 의해 치환된 탄소에 인접한 상기 포화된 탄소 원자와 결합되고;
    AO는 두 번째 선택적 스트레처 유닛이고;
    BU는 염기성 유닛이고, Ra2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이고;
    점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어, 상기 고리화의 부재 시 BU는 비고리상 염기성 유닛이거나 상기 고리화의 존재 시 BU는 Ra2 및 BU가 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 고리 염기성 유닛의 염기성 작용기로서 이차 또는 삼차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 나선상 C3-C20 헤테로고리를 정의하는 상기 고리화된 염기성 유닛이고,
    상기 비고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛의 염기성 질소 원자는 상기 염기성 질소 원자의 치환 정도에 따라, 질소 보호기에 의해 선택적으로 적합하게 보호되거나, 선택적으로 양성자화되고,
    상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00484

    Figure pct00485

    식 중 [HE]는 AO로서 선택적 가수분해 증진화 유닛이고;
    아래 첨자 w는 1이고;
    W는 펩티드 절단가능 유닛이고;
    잔여 가변기는 이들의 이전 의미를 보유하고,
    상기 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 W-J' 결합의 절단을 유도하여 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하거나,
    W는 하기의 구조를 갖는 식 -Y(W')의 글루쿠로니드 유닛이고,
    Figure pct00486

    식 중 Su는 탄수화물 모이어티이고, -E'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내어 Su-E'는 W'이고 상기 글루쿠로니드 유닛 구조의 잔여부는 W'와 결합된 자가-희생 스페이서 유닛이고;
    J'는 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 이에 대한 물결선은 정상적인 생리학적 조건 하에서 효소적 또는 비-효소적 절단에 저항하는 공유 결합의 부위이고, 공유 결합의 부위는 아래 첨자 a가 1일 때 A 또는 아래 첨자 a가 0일 때 표시된 LSS이고;
    V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, 각각의 R24는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐 및 할로겐, 전자 수용기, 전자 공여기, -E'-Su 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    단 하나 및 단지 하나의 -C(R8)(R9)- 모이어티 및 하나 및 단지 하나의 -E'-Su 모이어티가 존재하고,
    V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R24가 -C(R8)(R9)-인=C(R24)-이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 또 다른 것은 R24가 -E'-Su인=C(R24)-이며,
    단 -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴이거나,
    R8 및 R9는 둘 다가 부착된 상기 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C20 탄화고리를 정의하고;
    R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    상기-C(R8)(R9)- 모이어티와 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 때 Y' 또는 아래 첨자 y가 1일 때 D와의 상기 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고,
    상기 조성물 구조(들)의 잔여 가변기는 펩티드 절단가능 유닛으로서 W에 대해 이전에 정의된 바와 같은, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    W는 글루쿠로니드 유닛이고, -W-Yy-D가
    Figure pct00487

    Figure pct00488

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)을 갖고,
    식 중 Xa는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고;
    Xb는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고,
    또는 -W-Yy-D가
    Figure pct00489

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나,
    R51 및 R52는 둘 다가 부착된 상기 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R53은 수소이고;
    둘 중 하나의 -W-Yy-D 구조에서,
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
    J'는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 이에 대한 물결선은 정상적인 생리학적 조건 하에서 효소적 또는 비-효소적 절단에 저항하는 공유 결합의 부위이고;
    O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고, O'은 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고,
    또는 W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Yy-D-가
    Figure pct00490

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 Xa는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고;
    Xb는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고, 또는
    Figure pct00491

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    R7, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나,
    R7 및 R10은 둘 다가 부착된 상기 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R11은 수소이고;
    J'은 물결선으로 표시된 바와 같이 W와 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 결합의 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고;
    상기 조성물 구조의 잔여 가변기는 펩티드 절단가능 유닛으로서 W에 대해 이전에 정의된 바와 같은, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  17. 제 15항에 있어서,
    W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 조성물은
    Figure pct00492

    Figure pct00493

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는
    Figure pct00494

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖는 비고리상 염기성 유닛이고, 각각의 Ra1은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
    Ra3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 상기 염기성 질소 원자가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하거나,
    하나의 Ra3은 -H 및 나머지는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Ra3에 결합된 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
    W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 조성물은
    Figure pct00495

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는
    Figure pct00496

    Figure pct00497

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    상기 잔여 변수는 W가 글루쿠로니드 유닛인 상기 구조에 의해 정의된 바와 같고,
    상기 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  18. 제 15항에 있어서,
    W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 조성물은
    Figure pct00498

    Figure pct00499

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고, 식 중
    아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는
    Figure pct00500

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖는 비고리상 염기성 유닛이고, 각각의 Ra1은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
    Ra3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 상기 염기성 질소 원자가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하거나,
    Ra3 중 하나는 -H이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Ra3에 결합된 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고,
    또는 W가 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 조성물은
    Figure pct00501

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는
    Figure pct00502

    Figure pct00503

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    상기 잔여 가변기는 W가 글루쿠로니드 유닛인 상기 구조에 의해 정의된 바와 같고,
    상기 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  19. 제 15항에 있어서,
    W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 조성물은
    Figure pct00504

    Figure pct00505

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
    Ra2는 수소 또는 상기 점선으로 된 곡선으로 표시되는 바, BU와 선택적으로 고리화되는 C1-C6 알킬이고;
    BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고,
    Ra2와의 고리화의 부재 시, 각각의 Ra1은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
    Ra3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 상기 염기성 질소 원자가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하거나,
    Ra3 중 하나는 -H이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Ra3에 결합된 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    고리화의 존재 시 Ra1 중 하나 또는 Ra3 중 하나는 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고, Ra2가 C1-C6 알킬이고, 상기 잔여 Ra1 및 Ra3은 이전에 정의된 바와 같으며;
    Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고,
    Xa 또는 Xb는 TN으로부터 유래하고, -Xa-은 O 또는 S이고 Xb는 -NH-이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    -O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터의 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고,
    상세하게는,
    Figure pct00506

    Figure pct00507

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고;
    상기 잔여 가변기는 이전에 정의된 바와 같고,
    보다 상세하게는,
    Figure pct00508

    Figure pct00509

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 상기 가변기는 이전에 정의된 바와 같고, 또는
    상세하게 상기 조성물은
    Figure pct00510

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 상기 가변기는 이전에 정의된 바와 같고, 또는
    W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 조성물은
    Figure pct00511

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    상기 잔여 가변기는 W가 글루쿠로니드 유닛인 상기 구조에 의해 정의된 바와 같고;
    상기 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고,
    상세하게는,
    Figure pct00512

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고,
    보다 상세하게는,
    Figure pct00513

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고, 식 중 상기 가변기는 이전에 정의된 바와 같고, 또는
    상세하게 상기 조성물은
    Figure pct00514

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)로 나타내고, 식 중 상기 가변기는 이전에 정의된 바와 같은, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  20. 제 15항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 디펩티드를 포함하는 펩티드 절단가능한 유닛이고, 상기 디펩티드는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 화합물 내에서 W-J' 결합 또는 J'이 -NH일 때 W-NH 결합의 상기 프로테아제에 의한 절단을 위한 조절성 또는 라이소좀 프로테아제의 인식 부위를 제공하여, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시시키는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    W는 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00515

    식 중 R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸, -CH(OH)CH3이거나
    Figure pct00516

    의 구조를 갖고, 별표는
    상기 디펩티드 골격과의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고;
    물결선은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 나타내는 구조 내의 상기 디펩티드의 공유 결합의 지점을 나타내고,
    상세하게 W는 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 Trp-Cit-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Cit는 시트룰린인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  22. 제 1항 내지 제 13항 및 제 15항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-이고,
    식 중 -LP- 또는 이의 서브유닛은 선택적으로 치환된, 아미노알칸이산, 디아미노알칸산, 황-치환된 알칸이산, 황-치환된 아미노알칸산, 디아미노알칸올, 디아미노알칸디올, 히드록실 치환된 알칸이산, 히드록실 치환된 알칸산 또는 황-치환된 아미노알칸올 잔기이고, 상기 치환된 황은 환원된 또는 산화된 형태이거나,
    -LP- 또는 이의 서브유닛은 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 시트룰린, 시스테인, 호모시스테인, 페니실라민, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파라긴산, 타이로신, 히스티딘 또는 트립토판의 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산은 D- 또는 L-입체구조를 가지거나,
    -LP(PEG)-는
    Figure pct00517

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)을 갖고,
    식 중 아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고;
    XLP는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)-, 및 C3-C8 헤테로고리, 상세하게는 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)-이고;
    각각의 RLP는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 두 개의 RLP가 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들의 개입 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고;
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
    각각의 RE 및 RF은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 및 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌, 상세하게는 수소 및 C1-C4 알킬이거나,
    RE 및 RF는 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 나선상 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, 이들 원자 및 임의의 개입 탄소 원자와 함께 인접한 탄소 원자로부터의 RE 및 RF는 선택적으로 치환된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF은 이전에 정의된 바와 같거나,
    상기 -[C(RE)(RF)]v-XLP-의 측쇄는 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되고;
    물결선은 상기 컨쥬게이트 구조의 잔여부 내의 공유 결합의 부위를 나타내고,
    상세하게 하기에 나타낸 PEG 유닛을 갖고,
    Figure pct00518

    물결선은 상기 병렬 연결기 유닛 (LP)의 XLP와의 결합 부위를 나타내고;
    아래 첨자 n'은 독립적으로 1 내지 72의 범위이고;
    RPEG1은 선택적 PEG 부착 유닛이고;
    RPEG2는 PEG 캡핑 유닛이고;
    RPEG3은 PEG 커플링 유닛이고,
    또는 하기의 구조를 갖는 XLP-PEG를 갖고,
    Figure pct00519

    아래 첨자 n'은 8, 12 또는 24이고, RPEG2은 H 또는 -CH3인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  23. 제 1항 내지 제 13항 및 제 15항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 또는 이의 서브유닛은 식 (3) 또는 식 (4)의 구조를 갖고,
    Figure pct00520

    식 중 물결선은 상기 조성물 구조 내의 공유 결합을 나타내고;
    K 및 L'은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 단 K 또는 L'이 O 또는 S일 때, K와의 R41 및 R42 및 L'과의 R43 및 R44는 부재하고, K 또는 L'이 N일 때, K와의 R41, R42 중 하나 또는 L'과의 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 두 개의 인접한 L'은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택될 수 없으며;
    아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 선택된 0 내지 12 범위의 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12 범위의 정수이고;
    G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR, -CO2H, CO2RPR이고, RPR이 적합한 보호기이거나,
    G는 -N(RPR)(RPR)이고, RPR은 독립적으로 보호기이거나 RPR이 다함께 적합한 보호기를 형성하거나,
    G는 -N(R45)(R46)이고, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이고, RPR이 적합한 보호기이고, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R39 내지 R44는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R39, R40은 둘 다가 부착하는 탄소 원자와 함께, 또는 R41, R42는 K가 탄소 원자일 때 둘 다와 부착하는 K와 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R41 내지 R44는 본원에 정의된 바와 같거나,
    R43, R44는 L'이 탄소 원자일 때 둘 다와 부착하는 L'과 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R39 내지 R42는 본원에 정의된 바와 같거나,
    R40 및 R41, 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43은 둘 다가 부착하는 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개입하는 원자와 함께 C5-C6 탄화고리 또는 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, R39, R44 및 R40 내지 R43의 잔여부는 본원에 정의된 바와 같고,
    단 K가 O 또는 S일 때 R41 및 R42는 부재하고, K가 N일 때 R41, R42 중 하나는 부재하고, L'이 O 또는 S일 때 R43 및 R44는 부재하고, L'이 N일 때 R43, R44 중 하나는 부재하고, 또는
    A 또는 이의 서브유닛은 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고,
    상세하게, 식 (3) 또는 식 (4)은 식 (3a) 또는 식 (4a)의 구조를 갖고:
    Figure pct00521

    식 중 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 13항 및 제 15항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리간드 유닛은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고,
    상기 항체 리간드 유닛에 의해 표적화된 상기 항원은 상기 조성물의 ADC 화합물과 결합될 때 세포성 내재화를 할 수 있고, 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 상에서 더 큰 사본수로 존재하는 비정상 세포의 접근가능한 세포-표면 항원이거나, 상기 항원은 비정상 세포의 부근에서의 혈관 상피세포의 접근가능한 세포-표면 항원이고, 상기 항원은 결합된 ADC의 세포성 내재화를 할 수 있고, 상기 비정상 세포의 부위로부터 먼 정상 상피세포와 비교하여 상기 세포 상에서 더 많은 사본수로 존재하는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  25. 제 24항에 있어서,
    아래 첨자 p는 약 2, 약 4, 약 8 또는 약 10인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  26. 제 15항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 컨쥬게이트의 약물 링커 모이어티의 표시된 숙신이미드 (M2) 또는 숙신산 아미드 (M3) 모이어티와 결합된 상기 황 원자는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 황 원자이고, 이로써 항체 리간드 유닛을 정의하고, 숙신산 (M2) 모이어티 또는 숙신산 아미드 (M3) 모이어티와 결합된 상기 항체 리간드 유닛의 황 원자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 고유한 시스테인 잔기 또는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 또는 경쇄에서 도입된 시스테인 잔기의 황 원자인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은
    Figure pct00522

    Figure pct00523

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내고,
    또는 상기 조성물은
    Figure pct00524

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내고,
    또는 상기 조성물은
    Figure pct00525

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내고,
    상세하게는,
    Figure pct00526

    Figure pct00527

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 a는 1이고, A는 아미노산 잔기이고;
    BU는 비고리상 염기성 유닛이어서 상기 점선으로 된 곡선은 부재하고, Ra2는 수소이거나, BU는 C1-C6 알킬로서의 Ra2 및 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛을 정의하여 점선으로 된 곡선이 존재하고;
    R'은 수소 또는 -NO2이고,
    보다 상세하게는,
    Figure pct00528

    Figure pct00529

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내고, 또는
    Figure pct00530

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)의 구조(들)로 나타내고,
    식 중 L은 항체이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)의 항체 리간드 유닛을 정의하고, S는 상기 항체의 황 원자이고, 상기 항체는 단일클론 항체, 상세하게는 인간화 또는 키메라 항체인, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물.
  28. 제 1항 내지 제 13항, 제 15항 내지 제 19항 및 제 27항 중 어느 한 항의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 및 적어도 하나, 두 개 또는 세 개 이상의 부형제를 포함하는 제형물로서,
    상세하게, 상기 제형물은 약제학적으로 허용가능한 제형물 또는 이의 전구체이고, 상세하게는 상기 약제학적으로 허용가능한 제형물 전구체는 이를 필요로 하는 대상에게 정맥내 주사용 용액으로서 재구성에 적합한 고체, 또는 상기 약제학적으로 허용가능한 제형물은 이를 필요로 하는 대상에게 정맥내 주사에 적합한 액체이고, 보다 상세하게 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물은 상기 고체 또는 액체 제형물에서 과다-증식성 질환 또는 병태의 치료를 위한 유효량으로 존재하는, 제형물.
  29. 과다-증식성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 13, 15 내지 19 및 27 중 어느 한 항의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 유효량을 상기 질환 또는 병태를 갖는, 상세하게는 암, 보다 상세하게는 백혈병 또는 림프종을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  30. 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하거나 종양 또는 암 세포에서 세포 사멸을 유도하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 13항, 제 15항 내지 제 19항 및 제 27항 중 어느 한 항의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 유효량에 상기 세포를 노출시키는, 방법.
  31. 하기 구조 또는 이의 염으로 나타내는, 약물 링커 화합물:
    Figure pct00531

    식 중
    LR은 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물에서 표적화제에 상응하거나 이를 도입하는 리간드 유닛과 공유 결합을 형성하기 위해 표적화제와 상호작용할 수 있는 작용기를 갖는 일차 링커이고;
    D는 하기의 일반 구조 또는 이의 염의 구조로 나타내는 NAMPT 약물 유닛이고;
    Figure pct00532

    식 중 물결선은 LO의 존재 또는 부재에 따라, 표시된 바와 같이 선택적 이차 링커인 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 각각 나타내고;
    HN는 NAMPT 헤드 유닛이고, 상기 NAMPT 헤드 유닛은 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴이고, 상기 C5-C24 헤테로아릴 또는 부분적 방향족 C9-C24 헤테로사이클릴은 니코틴아미드의 헤테로고리에 상응하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템을 포함하고, NAMPT 약물 유닛이 NAMPT 저해제 (NAMPTi) 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 방출될 때 이의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 결합 부위에서 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체와 상호작용할 수 있고;
    DA는 공여체-수여체 유닛이고, 상기 공여체-수여체 유닛은 수소 결합 공여체 또는 수여체 작용기이거나 이를 포함하고, 5-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 2 또는 3번 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 위치 3 또는 4번에서 탄소 골격 원자에 결합되고, 다시 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 통한 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 골격 탄소 원자와 DA의 선택적 정식 고리화로 부분적 방향족 또는 완전한 방향족 융합된 6,5- 또는 6,6-고리 시스템을 형성하며,
    상기 DA의 결합은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 골격 질소 원자와 관련되어 있고, 상기 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템의 인접한 탄소 원자와 정식 고리화는 실질적으로 상기 고리화가 없는 DA의 공여체 또는 수여체 작용기의 수소 결합 능력을 보유하고;
    IN은 상호연결 유닛이고, 상기 상호연결 유닛은 -X1-[C(=O)]0,1-, -X1-S(=O)1,2-, -X2-C6-C24 아릴렌-[C(=O)]0,1-, -X2-C6-C24 아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C6-C24 아릴렌-O-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[C(=O)0,1]-, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-[S(=O)1,2]0,1, -X2-C5-C24 헤테로아릴렌-O- 또는 -X2-C3-C20 헤테로고리-[C(=O)0,1]-이거나 이를 포함하고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로고리는 선택적으로 치환되고;
    X1은 선택적으로 치환된 C5-C7 알킬렌이고;
    X2는 부재하거나 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
    TN은 NAMPT 테일 유닛이고, 상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노-알코올 잔기 또는 카르복실산-알코올 잔기이거나 이를 포함하고, 이의 -O- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나,
    TN은 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 아미드 질소 원자가 IN에 결합되어 상기 원자의 IN 또는 TN의 잔여부와 선택적 재고리화가 되며, 이의 방향족 고리가 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되고, 아미드 카르보닐 탄소 원자가 부착되는 부위와 비교하여 위치 3 또는 4번에서 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이거나,
    TN은 선택적으로 치환된 아릴 또는 이아릴 모이어티이거나 이를 포함하고, 이의 방향족 골격 원자가 IN 또는 TN의 잔여부에 결합되고, 이의 방향족 고리는 히드록실, 티올 또는 아미노 잔기로 적어도 치환되고, 이의 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 질소가 LO의 존재 또는 부재에 따라 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합 부위이고;
    TN 또는 이의 잔여부는 IN과 결합되고, 상기 잔여부는 선택적으로 치환된 C2-C7 헤테로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리이고,
    아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 A 또는 B의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    A는 첫 번째 선택적 스트레처이고;
    B는 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 분지화 유닛이거나, B는 부재하여 아래 첨자 n이 1일 때 아래 첨자 b가 0이 되며,
    A 및 B 각각은 독립적으로 선택된 단일 유닛이거나, 선택적으로 적어도 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적으로 선택된 서브유닛을 포함하거나 이로 구성되고;
    아래 첨자 y는 부재 또는 하나 또는 두 개의 Y의 존재를 각각 나타내는 0, 1 또는 2이고;
    Y는 스페이서 유닛이고; 아래 첨자 y는 부재 또는 하나 또는 두 개의 Y의 존재를 각각 나타내는 0, 1 또는 2이고;
    단 아래 첨자 y가 1일 때, Y는 -O-, -S- 및 선택적으로 치환된 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 TN의 헤테로원자 또는 이의 모이어티와 공유 결합된 스페이서 유닛이고,
    단 아래 첨자 y가 2이고 Yy가 -Y-Y일 때, Y는 첫 번째 스페이서 유닛이고, Y'는 두 번째 스페이서 유닛 또는 TN으로부터의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 포함하는 작용기이고;
    단 W가 식 Y(W')의 글루쿠로니드 유닛일 때 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 이 경우에 아래 첨자 y가 첫 번째 스페이서 유닛 Y를 포함하고, 상기 스페이서 유닛은 필요한 자가-희생 스페이서 유닛이며;
    아래 첨자 w는 W의 부재 또는 존재를 각각 나타내는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 w가 1일 때 W는 펩티드 절단가능 유닛 또는 W'가 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 필요한 자가- 희생 스페이서 유닛과 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내는 상기 글루쿠로니드 유닛이고, 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티에서 상기 유닛의 효소적 또는 비-효소적 절단은 NAMPTi 화합물 또는 이로부터의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고,
    아래 첨자 w가 절단가능 유닛의 부재를 나타내는 0일 때, LO가 존재할 때 상기 표시된 LR 및 LO 모이어티 사이의 결합 또는 LO가 부재할 때 LR 및 D 사이의 결합의 효소적 또는 비-효소적 절단은 상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 모이어티 또는 NAC 컨쥬게이트로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시한다.
  32. 제 31항에 있어서,
    상기 NAMPT 헤드 (HN) 유닛은 피리딘 모방체인, 약물 링커 화합물.
  33. 제 31항에 있어서,
    상기 공여체 수여체 (DA) 유닛은 선택적으로 치환된 아미드 작용기 또는 이의 생체동배체를 포함하는, 약물 링커 화합물.
  34. 제 31항에 있어서,
    HN-DA는 니코틴아미드 모방체인, 약물 링커 화합물.
  35. 제 31항에 있어서,
    상기 HN의 6-원 질소-함유 헤테로방향족 고리 시스템은 도입된 방향족 산소, 황 또는 선택적으로 치환된 질소를 통한 상기 피리딘 방향족 고리 시스템과의 DA의 선택적 재고리화를 갖는 피리딘의 고리 시스템이어서 HN이 6-5 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하는, 약물 링커 화합물.
  36. 제 31항에 있어서,
    상기 효소적으로 적격한 NAMPT 동종이량체의 각각의 NAMPT 동종이량체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는, 약물 링커 화합물.
  37. 제 31항에 있어서,
    상기 NAMPT 헤드 유닛은
    Figure pct00533

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    상세하게는,
    Figure pct00534

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 R1은 수소, -NH2 또는 클로로이고;
    R2는 플루오로이고;
    R3는 수소 또는 -NH2이고;
    물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 HN과의 상기 선택적 고리화의 부위인, 약물 링커 화합물.
  38. 제 31항에 있어서,
    상기 공여체-수여체 유닛은 하기의 구조를 갖고,

    Figure pct00535

    상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00536

    식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    DA는 HN와 선택적으로 고리화되고, 상기 고리화는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통해 (표시된 바와 같은) 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자와 이루어지고;
    물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 이에 인접한 방향족 탄소 원자는 DA에 의한 상기 선택적 고리화의 부위이고;
    파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 또는
    상기 공여체-수여체 유닛은

    Figure pct00537

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    상세하게는,
    Figure pct00538

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 XD는 O, S 또는 NRD이고, 상기 질소는 선택적으로 양성자화되고, RD는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 둘 다의 R4는 이들이 부착하는 상기 질소 원자 및 상기 개입하는 탄소 원자(들)과 함께 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로고리를 정의하고;
    파운드 기호 (#)는 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고; 물결선은 HN과의 공유 결합의 부위를 나타내고,
    DA는 HN의 인접한 방향족 탄소 원자와 선택적으로 재고리화되고, 상기 고리화는 상기 표시된 질소 원자로부터 나와서 이와 결합된 R4는 직접적으로 또는 도입된 -S(=O)0-2 모이어티를 통해 상기 인접한 방향족 탄소 원자와의 공유 결합으로 치환되거나, XD이 -NRD일 때 XD로부터 유래하고, 둘 중 하나의 경우에 RD는 상기 인접한 탄소 원자 또는 상기 도입된 모이어티의 황 원자로 치환되는, 약물 링커 화합물.
  39. 제 31항에 있어서,
    HN-DA-는
    Figure pct00539

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고,
    상기 카르보닐 탄소에 근접한 sp2 탄소 원자는 도입된 선택적으로 치환된 비-방향족 탄소 원자 또는 선택적으로 치환된 방향족 헤테로원자를 통한 HN과의 상기 선택적 고리화의 (표시된 바와 같은) 부위인, 약물 링커 화합물.
  40. 제 31항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 NAMPT 테일 유닛은 선택적으로 치환된 아미노알코올 모이어티이거나 이를 포함하고,
    상기 알코올의 산소 원자는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위이고,
    상세하게는,
    Figure pct00540

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조(들)를 갖고,
    식 중 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내고, 또는
    상기 테일 유닛은 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위인 헤테로원자를 제공하는 작용기를 갖는 선택적으로 치환된 벤즈아미드 모이어티이거나 이를 포함하고,
    상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00541

    식 중 Xb는 선택적으로 치환된 --S- -O- 또는 -NH-이고;
    R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    상기 벤즈아미드 모이어티는 IN과 선택적으로 고리화되고, 상기 벤즈아미드 모이어티의 아미드의 질소 원자는 상기 고리화의 부위이며 R4가 IN과의 공유 결합으로 치환되고,
    보다 상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00542

    식 중 물결선은 IN과의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내는, 약물 링커 화합물.
  41. 제 40항에 있어서,
    IN은 -CH2-(CH2)3-7-CH2-, -CH2-(CH2)3-7-CH2-O-, -CH2-(CH2)3-7-C(=O)-, -CH2-(CH2)3-7-S(=O)2- 또는 -CH2-(CH2)3-7-S(=O)-인, 약물 링커 화합물.
  42. 제 41항에 있어서,
    -IN-TN-가 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00543

    식 중 Xb는 -NH-, -O- 또는 -S-이고;
    물결선은 DA와의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내는, 약물 링커 화합물.
  43. 제 31항에 있어서,
    상기 NAMPT 약물 유닛은
    Figure pct00544

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 파운드 기호 (#)는 LO의 존재 또는 부재에 따라, 각각 LO 또는 LR과의 공유 결합의 부위를 나타내는, 약물 링커 화합물.
  44. 제 31항에 있어서,
    상기 약물 링커 화합물은
    Figure pct00545

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 R6는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 이는 식 2에서 L-S-에 의해 치환된 탄소에 인접한 상기 포화된 탄소 원자와 결합되고;
    AO는 두 번째 선택적 스트레처 유닛이고;
    BU는 염기성 유닛이고, Ra2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이고;
    점선으로 된 곡선은 선택적 고리화를 나타내어, 상기 고리화의 부재 시 BU는 비고리상 염기성 유닛이거나 상기 고리화의 존재 시 BU는 Ra2 및 BU가 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛의 염기성 작용기로서 이차 또는 삼차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 나선상 C3-C20 헤테로고리를 정의하는 상기 고리화된 염기성 유닛이고,
    상기 비고리상 염기성 유닛 또는 고리상 염기성 유닛의 염기성 질소 원자는 상기 염기성 질소 원자의 치환 정도에 따라, 질소 보호기에 의해 선택적으로 적합하게 보호되거나, 선택적으로 양성자화되고,
    상세하게는, 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00546

    식 중 [HE]는 AO로서 선택적 가수분해 증진화 유닛이고;
    아래 첨자 w는 1이고;
    W는 펩티드 절단가능 유닛이고;
    상기 잔여 가변기는 이들의 이전의 의미를 보유하고,
    상기 펩티드 절단가능 유닛 상의 프로테아제 작용은 약물 링커 화합물 내에서 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트로 또는 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 W-J' 결합의 절단을 유도하여 상기 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
    W는 하기의 구조를 갖는 식 -Y(W')의 글루쿠로니드 유닛이고,
    Figure pct00547

    식 중 Su는 탄수화물 모이어티이고, -E'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내어 Su-E'는 W'이고 상기 글루쿠로니드 유닛 구조의 잔여부는 W'와 결합된 자가-희생 스페이서 유닛이고;
    J'는 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 이에 대한 물결선은 정상적인 생리학적 조건 하에서 효소적 또는 비-효소적 절단에 저항하는 공유 결합의 부위이고, 공유 결합의 부위는 아래 첨자 a가 1일 때 A 또는 아래 첨자 a가 0일 때 표시된 LSS이고;
    V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, 각각의 R24는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐 및 할로겐, 전자 수용기, 전자 공여기, -E'-Su 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    단 하나 및 단지 하나의 -C(R8)(R9)- 모이어티 및 하나 및 단지 하나의 -E'-Su 모이어티가 존재하고,
    V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R24가 -C(R8)(R9)-인=C(R24)-이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 또 다른 것은 R24가 -E'-Su인=C(R24)-이며,
    단 -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴이거나,
    R8 및 R9는 둘 다가 부착된 상기 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C20 탄화고리를 정의하고;
    R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    상기-C(R8)(R9)- 모이어티와 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 때 Y' 또는 아래 첨자 y가 1일 때 D와의 상기 글루쿠로니드 유닛의 공유 결합의 부위를 나타내고,
    상기 약물 링커 화합물의 잔여 가변기는 W에 대해 펩티드 절단가능 유닛으로서 이전에 정의된 바와 같고;
    글리코시드 결합의 절단을 유도하는 글루쿠로니드 유닛 상의 글리코시다제 작용은 상기 약물 링커 화합물로부터 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 약물 링커 화합물.
  45. 제 44항에 있어서,
    W는 글루쿠로니드 유닛이고, -W-Yy-D는
    Figure pct00548

    Figure pct00549

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 Xa는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고;
    Xb는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고,
    또는 -W-Yy-D가
    Figure pct00550

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나,
    R51 및 R52는 둘 다가 부착된 상기 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R53은 수소이고;
    둘 중 하나의 -W-Yy-D 구조에서,
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
    J'는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 이에 대한 물결선은 정상적인 생리학적 조건 하에서 효소적 또는 비-효소적 절단에 저항하는 공유 결합의 부위이고;
    O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고, O'은 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고,
    상기 절단은 상기 약물 링커 화합물로부터 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 상기 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
    W는 펩티드 절단가능 유닛이고, -Yy-D -가
    Figure pct00551

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 Xa는 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자 또는 티올 작용기로부터의 황 원자이고;
    Xb는 TN의 일차 또는 이차 아민 작용기로부터의 질소 원자이고, 또는
    Figure pct00552

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    R7, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나,
    R7 및 R10은 둘 다가 부착된 상기 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로고리를 정의하고, R11은 수소이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    O*은 TN의 알코올 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고;
    J'은 물결선으로 나타낸 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이고,
    상기 결합의 절단은 상기 약물 링커 화합물로부터 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 상기 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 약물 링커 화합물.
  46. 제 44항에 있어서,
    W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 약물 링커 화합물은
    Figure pct00553

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는
    Figure pct00554

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조로 나타내고,
    식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖는 비고리상 염기성 유닛이고, 각각의 Ra1은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
    Ra3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 상기 염기성 질소 원자가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하거나,
    Ra3 중 하나는 -H이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Ra3에 결합된 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    -O'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 내부의 상기 절단은 상기 약물 링커 화합물로부터 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 상기 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
    상기 W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 조성물은
    Figure pct00555

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는
    Figure pct00556

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    상기 잔여 가변기는 W가 글루쿠로니드 유닛인 상기 구조에 의해 정의된 바와 같고,
    상기 펩티드 절단가능 유닛 상의 프로테아제 작용은 상기 W-NH 결합을 절단하고, 상기 절단은 상기 약물 링커 화합물로부터 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 상기 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 약물 링커 화합물.
  47. 제 44항에 있어서,
    W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 약물 링커 화합물은
    Figure pct00557

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고, 또는
    Figure pct00558

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 Ra2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖는 비고리상 염기성 유닛이고, 각각의 Ra1은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
    Ra3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 상기 염기성 질소 원자가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하거나,
    Ra3 중 하나는 -H이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Ra3에 결합된 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    -O'-은 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 상기 절단은 상기 약물 링커 화합물로부터 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 상기 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고, 또는
    W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 약물 링커 화합물은
    Figure pct00559

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고,
    또는 하기 구조로 나타내고,
    Figure pct00560

    식 중 R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    상기 잔여 가변기는 W가 글루쿠로니드 유닛인 상기 구조에 의해 정의된 바와 같고;
    상기 펩티드 절단가능 유닛 상의 프로테아제 작용은 상기 W-NH 결합을 절단하고, 상기 절단은 상기 약물 링커 화합물로부터 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물의 상기 약물 링커 모이어티로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하는, 약물 링커 화합물.
  48. 제 44항에 있어서,
    W는 글루쿠로니드 유닛이고, 상기 약물 링커 화합물은
    Figure pct00561

    또는 이의 염의 구조,
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조로 나타내고,
    식 중 R'는 수소 또는 -NO2 또는 다른 전자 수용기이고;
    Ra2는 수소 또는 상기 점선으로 된 곡선으로 표시되는 바, BU와 선택적으로 고리화되는 C1-C6 알킬이고;
    BU는 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)의 구조를 갖고,
    Ra2와의 고리화의 부재 시, 각각의 Ra1은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬- 또는 (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-이거나, 두 개의 Ra1이 이들이 부착된 탄소(들) 및 임의의 개입된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 고리알킬을 정의하고;
    Ra3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra3은 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 상기 염기성 질소 원자가 골격 원자인 C3-C6 헤테로사이클릴을 정의하거나,
    Ra3 중 하나는 -H이고, 나머지는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2이고, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Ra3에 결합된 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    고리화의 존재 시 Ra1 중 하나 또는 Ra3 중 하나는 Ra2의 탄소 원자와의 결합으로 치환되고, Ra2가 C1-C6 알킬이고, 상기 잔여 Ra1 및 Ra3은 이전에 정의된 바와 같으며;
    Y'는 -Xa-, -O-C(=O)-Xb- 또는 -OC(=O)NH-CH2-Xa-이고, Xa 또는 Xb는 TN으로부터 유래하고, -Xa-은 O 또는 S이고 Xb는 -NH-이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    상세하게는,
    Figure pct00562

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 P는 1, 2 또는 3이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고;
    상기 잔여 가변기는 이전에 정의된 바와 같고,
    보다 상세하게는,
    Figure pct00563

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    또는 상세하게는
    Figure pct00564

    또는 이의 염의 구조로 나타내고, 식 중
    상기 가변기는 이전에 정의된 바와 같고, 또는
    W는 펩티드 절단가능 유닛이고, 상기 약물 링커 화합물은
    Figure pct00565

    또는 이의 염의 구조를 갖고,
    식 중 R'는 수소 또는 -OC1-C6 알킬 또는 다른 전자 공여기이고;
    상기 잔여 가변기는 W가 글루쿠로니드 유닛인 상기 구조에 의해 정의된 바와 같고;
    상기 펩티드 절단가능 유닛의 프로테아제 작용은 W-NH 결합을 절단하고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 포함하는 화합물의 약물 링커 모이어티 내의 상기 절단은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시하고,
    상세하게는,
    Figure pct00566

    또는 이의 염의 구조로 나타내고, 보다 상세하게는,
    Figure pct00567

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,상세하게는,
    Figure pct00568

    또는 이의 염의 구조로 나타내고, 식 중 상기 가변기는 이전에 정의된 바와 같은, 약물 링커 화합물.
  49. 제 44항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 디펩티드를 포함하는 펩티드 절단가능한 유닛이고, 상기 디펩티드는 상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로부터 제조된 N-아세틸-시스테인 (NAC) 컨쥬게이트 또는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물의 약물 링커 모이어티 내에서 W-J' 결합 또는 J'이 -NH일 때 W-NH 결합의 상기 프로테아제에 의한 절단을 위한 조절성 또는 라이소좀 프로테아제의 인식 부위를 제공하여, 상기 약물 링커 화합물, 약물 링커 모이어티 또는 NAC 컨쥬게이트로부터 NAMPTi 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 NAMPT 약물 유닛의 방출을 개시시키는, 약물 링커 화합물.
  50. 제 49항에 있어서,
    상기 W는 하기의 구조를 갖고,
    Figure pct00569

    식 중 R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸, -CH(OH)CH3이거나
    Figure pct00570

    의 구조를 갖고,
    식 중 별표는 상기 디펩티드 골격과의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고;
    물결선은 상기 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물을 나타내는 구조 내의 상기 디펩티드의 공유 결합의 지점을 나타내고,
    상세하게 W는 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 Trp-Cit-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Cit는 시트룰린인, 약물 링커 화합물.
  51. 제 31항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 또는 이의 서브유닛은 -LP(PEG)-이고,
    식 중 -LP- 또는 이의 서브유닛은 선택적으로 치환된, 아미노알칸이산, 디아미노알칸산, 황-치환된 알칸이산, 황-치환된 아미노알칸산, 디아미노알칸올, 디아미노알칸디올, 히드록실 치환된 알칸이산, 히드록실 치환된 알칸산 또는 황-치환된 아미노알칸올 잔기이고, 상기 치환된 황은 환원된 또는 산화된 형태이거나,
    -LP- 또는 이의 서브유닛은 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 시트룰린, 시스테인, 호모시스테인, 페니실라민, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파라긴산, 타이로신, 히스티딘 또는 트립토판의 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산은 D- 또는 L-입체구조를 가지거나,
    -LP(PEG)-는
    Figure pct00571

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조를 갖고,
    식 중 아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고;
    XLP는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)-, 및 C3-C8 헤테로고리, 상세하게는 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)-이고;
    각각의 RLP는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 두 개의 RLP가 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들의 개입 원자와 함께 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, 임의의 잔여 RLP는 이전에 정의된 바와 같고;
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
    각각의 RE 및 RF은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 및 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌, 상세하게는 수소 및 C1-C4 알킬이거나,
    RE 및 RF는 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 나선상 C3-C6 탄화고리를 정의하거나, 이들 원자 및 임의의 개입 탄소 원자와 함께 인접한 탄소 원자로부터의 RE 및 RF는 선택적으로 치환된 C5-C6 탄화고리를 정의하고, 임의의 잔여 RE 및 RF은 이전에 정의된 바와 같거나,
    상기 -[C(RE)(RF)]v-XLP-의 측쇄는 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되고;
    물결선은 상기 컨쥬게이트 구조의 잔여부 내의 공유 결합의 부위를 나타내고;
    상세하게는 하기의 구조로 나타내는 PEG 유닛을 갖고,
    Figure pct00572

    식 중 물결선은 상기 병렬 연결기 유닛 (LP)의 XLP와의 결합 부위를 나타내고;
    아래 첨자 n'은 독립적으로 1 내지 72의 범위이고;
    RPEG1은 선택적 PEG 부착 유닛이고;
    RPEG2는 PEG 캡핑 유닛이고;
    RPEG3은 PEG 커플링 유닛이고,
    또는 하기의 구조를 갖는 XLP-PEG를 갖고,
    Figure pct00573

    식 중 아래 첨자 n'은 8, 12 또는 24이고, RPEG2은 H 또는 -CH3인, 약물 링커 화합물.
  52. 제 31항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 또는 이의 서브유닛은 식 (3) 또는 식 (4)의 구조를 갖고,
    Figure pct00574

    식 중 물결선은 상기 조성물 구조 내의 공유 결합을 나타내고;
    K 및 L'은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 단 K 또는 L'이 O 또는 S일 때, K와의 R41 및 R42 및 L'과의 R43 및 R44는 부재하고, K 또는 L'이 N일 때, K와의 R41, R42 중 하나 또는 L'과의 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 두 개의 인접한 L'은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택될 수 없으며;
    아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 선택된 0 내지 12 범위의 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12 범위의 정수이고;
    G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR, -CO2H, CO2RPR이고, RPR이 적합한 보호기이거나,
    G는 -N(RPR)(RPR)이고, RPR은 독립적으로 보호기이거나 RPR이 다함께 적합한 보호기를 형성하거나,
    G는 -N(R45)(R46)이고, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이고, RPR이 적합한 보호기이고, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R39 내지 R44는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R39, R40은 둘 다가 부착하는 탄소 원자와 함께, 또는 R41, R42는 K가 탄소 원자일 때 둘 다와 부착하는 K와 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R41 내지 R44는 본원에 정의된 바와 같거나,
    R43, R44는 L'이 탄소 원자일 때 둘 다와 부착하는 L'과 함께 C3-C6 탄화고리를 정의하고, R39 내지 R42는 본원에 정의된 바와 같거나,
    R40 및 R41, 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43은 둘 다가 부착하는 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개입하는 원자와 함께 C5-C6 탄화고리 또는 C5-C6 헤테로고리를 정의하고, R39, R44 및 R40 내지 R43의 잔여부는 본원에 정의된 바와 같고,
    단 K가 O 또는 S일 때 R41 및 R42는 부재하고, K가 N일 때 R41, R42 중 하나는 부재하고, L'이 O 또는 S일 때 R43 및 R44는 부재하고, L'이 N일 때 R43, R44 중 하나는 부재하고, 또는
    A 또는 이의 서브유닛은 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고,
    상세하게, 식 (3) 또는 식 (4)은 식 (3a) 또는 식 (4a)의 구조를 갖고:
    Figure pct00575

    식 중 아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1인, 약물 링커 화합물.
  53. 제 31항에 있어서,
    상기 약물 링커 화합물은

    또는 이의 염의 구조로 나타내고,
    식 중 아래 첨자 a는 1이고, A는 아미노산 잔기이고;
    BU는 비고리상 염기성 유닛이어서 상기 점선으로 된 곡선은 부재하고, Ra2는 수소이거나, BU는 C1-C6 알킬로서의 Ra2 및 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 고리상 염기성 유닛을 정의하여 점선으로 된 곡선이 존재하고;
    R'은 수소 또는 -NO2이고,
    상세하게는
    Figure pct00577

    또는 이의 염의 구조로 나타내는, 약물 링커 화합물.
  54. 제 1항의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 또는 화합물을 제조하는 방법으로서, 제 31항의 약물 링커 화합물을 상기 약물 화합물의 일차 링커의 반응성 작용기와 상호작용할 수 있는 반응성 작용기를 갖는 표적화제와 접촉시켜서 상기 표적화제에 상응하는 상기 리간드 유닛 및 구조상 상기 약물 링커 화합물의 일차 링커에 상응하는 상기 리간드 약물 컨쥬게이트의 일차 링커 간의 공유 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  55. 제 54항에 있어서,
    상기 표적화제의 반응성 작용기는 사슬간 디설파이드 결합 환원을 통해 항체에 고유하거나 상기 항체 내로 유전자 조작에 의해 도입된 항체의 시스테인 티올이고, 상기 리간드 약물 컨쥬게이트의 일차 링커의 반응성 작용기는 상기 일차 링커의 스트레처 유닛을 포함하는 말레이미드 (M1) 모이어티이고, 상기 반응성 작용기의 상기 접촉이 L이 항체 리간드 유닛인 제 1항의 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물 또는 화합물을 제공하는, 방법.
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