JP2019137638A - 新規nampt阻害剤およびそれを含有する抗腫瘍剤、新規nampt阻害剤のスクリーニング方法、新規naprt阻害剤およびそれを含有する抗腫瘍剤、新規naprt阻害剤のスクリーニング方法、腫瘍細胞に対して正常細胞の割合を増やすための方法、並びに抗腫瘍剤の処方を補助する方法 - Google Patents
新規nampt阻害剤およびそれを含有する抗腫瘍剤、新規nampt阻害剤のスクリーニング方法、新規naprt阻害剤およびそれを含有する抗腫瘍剤、新規naprt阻害剤のスクリーニング方法、腫瘍細胞に対して正常細胞の割合を増やすための方法、並びに抗腫瘍剤の処方を補助する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の他の実施態様は、複数種類の上記化合物のNAPRT阻害活性を測定する工程と、NAPRT阻害活性が得られた化合物をNAPRT阻害剤とする工程と、を含むNAPRT阻害剤のスクリーニング方法である。
方法である。
本発明の一実施形態であるNAMPT阻害剤は、下記一般式を有する化合物を有効成分として含有する。
本発明の一実施形態は、下記式を有する化合物のNAMPT阻害活性を測定する、測定方法である。
本発明の他の実施形態は、NAMPT阻害剤のスクリーニング方法であって、下記式を有する複数種類の化合物のNAMPT阻害活性を測定する工程と、
本願発明者らは、NAD+の材料としてニコチン酸を利用できる腫瘍細胞があることを見出した。このことから、NAPRT阻害剤とNAMPT阻害剤を共投与することで、より広範囲の腫瘍に対し、抗腫瘍剤として使用できるようになる。腫瘍の種類は特に限定されず、(1)に例示したものでもよい。
本発明の一実施形態にかかるNAPRT阻害剤のスクリーニング方法は、ニコチン酸およびNAMPT阻害剤に加え、NAPRT阻害剤の候補となる化合物を含有する細胞培養用培地中で、NAPRTを発現している腫瘍細胞を培養する工程と、腫瘍細胞の増殖及び/又は生死を調べる工程と、を含む。
本発明の一実施形態であるNAPRT阻害剤は、下記一般式を有する化合物を有効成分として含有する。
特に、以下の6−アミノニコチン酸が好ましい。
本発明の一実施形態は、下記式を有する化合物のNAPRT阻害活性を測定する、測定方法である。
NAPRT阻害活性が得られた化合物をNAPRT阻害剤とする工程と、を含むNAPRT阻害剤のスクリーニング方法である。
本発明の一実施態様は、in vitroにおいて、正常細胞とNAPRTを発現している腫瘍細胞との混合細胞集団において、腫瘍細胞に対して正常細胞の割合を増やすための方法であって、腫瘍細胞に、NAPRT阻害剤、NAMPT阻害剤、及びNMNを投与する工程、を含む方法である。薬剤、特にNMNの濃度を最適化することによって腫瘍細胞に特異的に増殖抑制及び/又は細胞死の効果を及ぼすことができる。一方、NAPRTの発現レベルが所定レベル以下の場合、NAMPT阻害剤を選択し、NAPRT阻害剤及びNMNは選択しなくてもよい。
上述のように、NMNは、NAPRT阻害剤とNAMPT阻害剤とを共投与する際に正常細胞への副作用を少なくし、腫瘍細胞の損傷を特異的にする効果がある。
(式中、R1は、水素またはリン酸基であり、R2は、それぞれ独立に、水素または炭素数3〜24のアシル基から選択される基である。)
TLM118は、以下のようにして合成した。
13C NMR (500 MHz; CD3OD):
δ163.0, 145.5, 141.8, 141.6, 137.4, 130.9, 129.7, 126.3, 108.8, 103.3, 79.5, 43.7, 40.6, 37.14, 37.09, 33.9, 33.1, 30.7, 25.0
本実施例では、TLM118がNAMPT阻害活性を有することを示す。
本実施例では、培養ヒト腫瘍細胞を用いて、図2に示すTLM118〜121の化合物が細胞増殖抑制活性を有することを示す。
本実施例では、担がんモデルマウスを用いて、TLM118が抗腫瘍活性を有することを示す。
本実施例では、ヒト腫瘍細胞の中で、NAPRTが機能している腫瘍細胞があることを示す。
本実施例では、NAPRTが機能している腫瘍細胞において、NA存在下でも、NAMPT阻害剤とNAPRT阻害剤を併用すれば細胞増殖を抑制できることを示す。
本実施例では、NAMPT阻害剤とNAPRT阻害剤とNMNを併用すれば、NAMPT阻害剤とNAPRT阻害剤とによる細胞増殖抑制が抑圧され、増殖が回復するが、正常細胞のほうが腫瘍細胞より、回復率が高いことを示す。
Lympholyte(登録商標) リンパ球分離溶液(コスモ・バイオ株式会社)を用いて、ヒト末梢血から、リンパ球を回収した。インスリン、トランスフェリン、ヒトアルブミンを含有する市販の無血清リンパ球培養培地を用い、0〜500μMのエタノールアミンを添加して、5%CO2,37℃の条件で培養し、96時間、120時間、144時間後に細胞数を計測したところ、図8に示すように、細胞培養液中にエタノールアミンを添加することにより、細胞の増殖が増強された。
Claims (43)
- 下記式を有する化合物を有効成分して含有するニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤。
- 請求項1に記載のNAMPT阻害剤を有効成分して含有する抗腫瘍剤。
- ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)の発現が実質的にない腫瘍に対する薬剤である、請求項3に記載の抗腫瘍剤。
- NAMPT阻害剤以外の抗腫瘍剤と共投与される、請求項3に記載の抗腫瘍剤。
- 前記NAMPT阻害剤以外の抗腫瘍剤との合剤である、請求項4に記載の抗腫瘍剤。
- 前記NAMPT阻害剤以外の抗腫瘍剤が、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤である、請求項4または5に記載の抗腫瘍剤。
- ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)が発現している腫瘍に対する薬剤である、請求項6に記載の抗腫瘍剤。
- ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)と共投与される、請求項6または7に記載の抗腫瘍剤。
- ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)との合剤である、請求項9に記載の抗腫瘍剤。
- 下記式を有する化合物のNAMPT阻害活性を測定する、測定方法。
- NAMPT阻害剤のスクリーニング方法であって、
請求項10に記載の化合物の複数種類に対してNAMPT阻害活性を測定する工程と、
NAMPT阻害活性が得られた化合物をNAMPT阻害剤とする工程と、
を含むスクリーニング方法。 - ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤と共投与される、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤。
- さらにニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)と共投与される、請求項12に記載のNAMPT阻害剤。
- ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤と共投与される、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤。
- さらにニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)と共投与される、請求項15に記載のNAPRT阻害剤。
- ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤とニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤とを有効成分として含有する、抗腫瘍剤。
- さらにニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)を含有する、請求項16に記載の抗腫瘍剤。
- ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤のスクリーニング方法であって、
ニコチン酸を含有する細胞培養用培地中で、NAPRTを発現している腫瘍細胞に対して、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤に加えてNAPRT阻害剤の候補となる化合物を投与する工程と、
前記腫瘍細胞の増殖及び/又は生死を調べる
工程と、
を含むスクリーニング方法。 - 前記ニコチン酸の濃度が、1.0μM以上である、請求項19のスクリーニング方法。
- 前記ニコチン酸の濃度が、3.0μM以上である、請求項19のスクリーニング方法。
- 前記培地が、エタノールアミンを含有する、請求項18〜20のいずれか1項に記載のスクリーニング方法。
- 前記エタノールアミンの濃度が、10.0μM以上である、請求項22のスクリーニング方法。
- 前記エタノールアミンの濃度が、100.0μM以上である、請求項21のスクリーニング方法。
- 6−アミノニコチン酸を有効成分して含有するニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤。
- 6−アミノニコチン酸を有効成分して含有する抗腫瘍剤。
- NAPRT阻害剤以外の抗腫瘍剤と共投与される、請求項25に記載の抗腫瘍剤。
- 前記NAPRT阻害剤以外の抗腫瘍剤との合剤である、請求項26に記載の抗腫瘍剤。
- 前記NAPRT阻害剤以外の抗腫瘍剤が、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤である、請求項26または27に記載の抗腫瘍剤。
- ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)と共投与される、請求項28に記載の抗腫瘍剤。
- ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)との合剤である、請求項29に記載の抗腫瘍剤。
- ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)が発現している腫瘍に対する薬剤である、請求項25〜30のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 下記式を有する化合物のNAPRT阻害活性を測定する、測定方法。
[化]
(式中、R1〜R3は、独立して、水素、置換されていてもよい炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換されていてもよい炭素原子3〜6個を有するシクロアルキル基、置換されていてもよい炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル基、置換されていてもよい炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいC1〜C12アルコキシ基、置換されていてもよいC1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されていてもよいC1〜C12アルキルカルボキシレート基、置換されていてもよいC1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、スルホキシル基、及びスルホニル基から成る群から独立して選択され、前記アリール基は、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは原子6〜20個を含み、前記複素環式アリールは炭素原子2〜20個と、窒素、酸素及び硫黄から成る群より選ばれるヘテロ原子1〜5個を含む3〜8員環のアザシクロアルキル基を形成する。置換基における水素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C12アルコキシ基、C1〜C12アルキル基、C1〜C12ハロアルキル基、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基等によって置換されている。) - NAPRT阻害剤のスクリーニング方法であって、
請求項32に記載の化合物の複数種類に対してNAPRT阻害活性を測定する工程と、
NAPRT阻害活性が得られた化合物をNAPRT阻害剤とする工程と、
を含むスクリーニング方法。 - 1.0μM以上のニコチン酸及び10.0μM以上のエタノールアミンを含有する細胞培養用培地。
- 3.0μM以上のニコチン酸及び100.0μM以上のエタノールアミンを含有する細胞培養用培地。
- 請求項18〜23のいずれか1項に記載のスクリーニング方法に用いるための培地である、請求項34または35に記載の培地。
- in vitroにおいて、正常細胞とニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)を発現している腫瘍細胞との混合細胞集団において、腫瘍細胞に対して正常細胞の割合を増やすための方法であって、
前記腫瘍細胞に、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤、NAMPT阻害剤、及びニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)を投与する工程、を含む方法。 - 腫瘍を有する哺乳類個体に対して投与する抗腫瘍剤の処方を補助する方法であって、
前記腫瘍患者の生検検体における腫瘍細胞がニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)を発現しているかどうか調べる工程と、
前記腫瘍細胞におけるNAPRTの発現レベルが所定レベル以下の場合、前記薬剤として、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤を選択し、前記発現レベルが前記所定レベルより高い場合、前記薬剤として、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤、NAMPT阻害剤、及びニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)を選択することを提示する工程と、
を含む方法。 - 正常細胞とニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)が発現している腫瘍細胞の混合細胞集団に対し、ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)類縁体が腫瘍細胞に対して正常細胞の割合を増やすかどうかを調べる方法であって、
NAMPT阻害剤、NAPRT阻害剤、及び前記NMN類縁体を前記正常細胞と前記腫瘍細胞に投与する工程、および、
前記正常細胞と前記腫瘍細胞各々の増殖及び/又は生死をしらべる工程と、
を含み、
前記ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)類縁体が以下の構造式である方法。
- 正常細胞とニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)が発現している腫瘍細胞の混合細胞集団に対し、腫瘍細胞に対して正常細胞の割合を増やす薬剤のスクリーニング方法であって、
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAPRT)阻害剤、及びニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)類縁体を前記正常細胞と前記腫瘍細胞に投与する工程、および、
前記正常細胞と前記腫瘍細胞各々の増殖及び/又は生死をしらべる工程と、
を含む方法であって、
前記ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)類縁体が以下の構造式である、
方法。 - 前記正常細胞と前記腫瘍細胞が培養細胞であって、
請求項37、39〜40のいずれか1項に記載の方法がニコチン酸を含有する培地中で行われる、方法。 - 前記ニコチン酸の濃度が、1.0μM以上である、請求項41の方法。
- 前記ニコチン酸の濃度が、3.0μM以上である、請求項41の方法。
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WO2017162840A1 (en) * | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Università Degli Studi Di Genova | Sensitization of cancer cells to nampt inhibitors by nicotinic acid phosphoribosyltransferase neutralization |
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