CN116473970A - 用于非小细胞肺癌治疗的激酶抑制剂 - Google Patents

用于非小细胞肺癌治疗的激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于非小细胞肺癌治疗的激酶抑制剂，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物的用途，其特征在于，用于制备治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL异常非小细胞肺癌转移的药物组合物。

Description

用于非小细胞肺癌治疗的激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及药物化学和医药领域，具体涉及一类具有激酶抑制活性的化合物用于治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的用途。
背景技术
ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，最早在间变性大细胞淋巴瘤中发现。ALK基因大多数处于休眠状态，被激活后会通过基因融合、基因重排、基因过表达这3种方式致癌，最常见的形式是20号外显子与EML4发生基因融合，二者融合以后，细胞内的ALK激酶处于激活状态，促进细胞过度增殖，产生肿瘤。
随着肿瘤分子生物学的进展，临床上对非小细胞肺癌(NSCLC)的认识正不断深入，2007年，肺癌中存在的EML4-ALK融合基因变异现象被发现，随后，ALK基因重排阳性的肺癌列为非小细胞肺癌的一个特定的分子亚型。研究报道，年轻、不吸烟的肺腺癌患者的EML4-ALK融合基因表达率较高，且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未发生突变的NSCLC患者中，ALK融合阳性的比例达25％，在中国，EGFR、KRAS均为野生型的腺癌中ALK阳性比例高达30％～42％。病理形态学研究提示在含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK的发生率高于其他类型的肺腺癌(46.2％vs8％)。截至目前，我国每年约有2万-7万肺癌患者确诊ALK基因突变阳性。
AXL是由两个免疫球蛋白样的结构域和两个纤维连接蛋白Ⅲ型重复序列相连构成的细胞外配体结构域，跨膜结构域以及细胞内区的酪氨酸激酶结构域构成。AXL表达与细胞粘附以及分化相关，作为一种调控多个下游信号通路的受体酪氨酸激酶，AXL在肿瘤的形成、增长及扩散中起到重要作用。这些过程包括了癌细胞的增殖、入侵、迁移，上皮间质细胞转化(EMT)，维持干细胞特性，肿瘤血管生成，以及肿瘤微环境中的免疫调节等。研究还发现AXL与病人对抗肿瘤化疗类药物(如紫杉醇和顺氯氨铂)或分子靶向药物(如埃洛替尼和吉非替尼)产生耐药性有关。
综上所述，本领域迫切需要开发新型的针对ALK异常非小细胞肺癌，或AXL高表达非小细胞肺癌转移治疗的药物或疗法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的治疗非小细胞肺癌的活性成分，及其用于制备治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的药物组合物的方法。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物的用途，其用于制备治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的药物组合物：
所述的化合物具有如下式I所示的结构：
其中，
X、Y和Z各自独立地选自下组：N或CR；
Ra选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-9元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-8元的杂环(其为饱和或部分不饱和杂环，优选为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-6元的杂环)、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
m选自下组：1、2、3、4、5或6；
U选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；
Rc选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-8元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
Re选自下组：卤素、-NHR、-OR、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-NH-、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
W选自下组：H、-NHR、-OR、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-15元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基(包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基；
所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基；
M选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；
所述A环中，所述的取代是指被一个或多个选自B组的基团取代，且所述的B组包括：H、卤素、＝O、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元(优选为5-7元)的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；且所述的B组中，所述的取代是指被一个或多个R基团所取代；
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
在另一优选例中，所述的W环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、环戊基、环己基、
在另一优选例中，所述的W环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式所示的结构：
其中，
Rf选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C6烷基、取代未取代的C1-C6烷氧基；
t为0、1、2、3或4；
且所述的A环选自下组：取代或未取代的5-12元饱和环(包括螺环和桥环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基，且所述的A环上至少具有一个选自N或O的杂原子。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式所示的结构：
其中，
Rf选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
t为0、1、2、3或4；
L为N或CH；
且所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式IV所示的结构：
其中，所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基；
M选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；
B环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C12碳环；
V选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-。
在另一优选例中，所述的A环至少具有一个取代基G，且所述的G基团选自下组：氨基、＝O、取代或未取代的含有1-3个选自氧和氮中的杂原子的4-7元的杂环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基。
在另一优选例中，Re选自下组：胺基、取代或未取代的C1-C6烷基-NH-。
在另一优选例中，所述的化合物选自表1中所述的化合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗对于抗肿瘤化疗类药物或分子靶向药物耐药的患者。
在另一优选例中，所述的药物组合物中还包括治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂。
在另一优选例中，所述的额外的治疗剂为抗肿瘤化疗类药物，或分子靶向药物。
在另一优选例中，所述的药物组合物与治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂同时或先后施用于治疗对象。
在另一方面，本发明提供了一种治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的方法，所述的方法包括步骤：对有需要的对象施用治疗有效量的如式I所示的化合物，或含有如式I所示的化合物的药物组合物。
在另一优选例中，所述的对象患有肺癌转移。
在另一优选例中，所述的式I化合物与抗肿瘤化疗类药物或分子靶向药物同时或先后施用于所述的对象。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤化疗类药物为紫杉醇或顺氯氨铂。
在另一优选例中，所述的分子靶向药物为埃洛替尼或吉非替尼。
在另一优选例中，所述的对象每日被给予1～2000mg的式I化合物或其药物组合物，优选5～500mg。
在另一方面，本发明提供了一种式I化合物，或含有如式I化合物作为活性成分的的药物组合物，其用于治疗ALK异常非小细胞肺癌或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移。
在另一方面，本发明提供了一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物的用途，其特征在于，用于制备抑制非小细胞肺癌转移的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物抗肿瘤转移效果图；
图2为施用本发明化合物四周后的活体荧光成像结果(n＝8)。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现，形如式I所示的化合物具有针对ALK异常型非小细胞肺癌，或AXL异常引起的非小细胞肺癌转移的治疗效果。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。本发明中，如果没有特别指明，所有化学式意在涵盖可能的任何光学或几何异构体(例如R型、S型或外消旋体，或者烯烃的顺反异构体等)。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C3-C10环烯基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环癸基烯等。术语“C3-C7环烯基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C1-C12烷氧羰基”是指在烷基链上具有1至12个碳原子的烷氧羰基，非限制性地包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
在本发明中，术语“C1-C12烷氨基羰基”是指在烷基链上具有1至12个碳原子的烷氨基羰基，非限制性地包括甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、叔丁氨基羰基、苄氨基羰基、二甲氨基羰基等。
在本发明中，术语“C5-C9呋喃糖基”是指在具有5至9个碳原子的呋喃糖基，其中糖基的1位与主链相连，非限制性地包括呋喃核糖基、呋喃脱氧核糖基、呋喃半乳糖基等。
在本发明中，术语“C5-C9吡喃糖基”是指具有5至9个碳原子的吡喃糖基，其中糖基的1位与主链相连，非限制性地包括吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖醛酸糖基、吡喃鼠李糖基、吡喃半乳糖基、吡喃甘露糖基、吡喃木糖基等。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选地“芳基”为“C6-C12芳基”或“C6-C10芳基”。术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、C1-C12烷氧羰基、氨基、烷氧基、C1-10磺酰基等。
可用于治疗ALK异常非小细胞肺癌或AXL异常非小细胞肺癌转移的激酶抑制剂
本发明中，用于治疗ALK异常非小细胞肺癌或AXL异常非小细胞肺癌转移的激酶抑制剂具有如下式I所示的结构：
其中各基团具有如上文中所述的定义。上述化合物在PCT/CN2021/107759中被首次报道，并可以按照上述文献中记载的方法制备。
本申请中，优选的化合物是选自下表1的化合物：
表1
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其中，162与163分别为但绝对构型未知，164和165分别为/>但绝对构型未知。284和285分别为但绝对构型未知。
可用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物和施用方法
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的药物组合物可以单独给药，或者与其他适应于ALK异常非小细胞肺癌或AXL异常非小细胞肺癌转移治疗的活性成分联合给药，例如，可以与抗肿瘤化疗类药物或分子靶向药物同时或先后施用于治疗对象。由于本发明的药物组合物对于其他一些药物的耐药性有较好的缓解作用，因此，优选的实施方式下，本发明的化合物可以与抗肿瘤化疗类药物如紫杉醇或顺氯氨铂，或者分子靶向药物为埃洛替尼或吉非替尼联合应用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
实施例1:NCI-H3122人非小细胞肺癌皮下移植模型上的药效学评价
实验目的：
评价测试化合物315在人源非小细胞癌NCI-H3122细胞株(ALK)皮下移植NCG小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
实验操作：
人源非小细胞癌NCI-H3122细胞培养在含10％胎牛血清和1％PenStrep的RPMI1640培养液中，待达到所需的细胞数后，细胞将皮下接种于NCG小鼠。每只小鼠皮下接种NCI-H3122肿瘤细胞(5x106)，细胞悬浮液为0.1mL的含有matrigel的PBS，其中matrigel：PBS＝1：1(v:v)。当平均肿瘤体积达到157mm3时，将动物随机分组，每组8只小鼠。
肿瘤大小每周测量两次，在两个维度使用卡尺，体积以mm3表示，使用公式：V＝0.5*a*b2，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。然后将肿瘤大小用于T/C(％)值的计算。用公式计算T/C(％)：T/C％＝(Ti-T0)/(Vi-V0)×100，Ti是治疗组在某一天的平均肿瘤体积，T0时治疗组在治疗第一天的平均肿瘤体积，Vi为测量Ti当天对照组的平均肿瘤体积，V0是治疗开始第一天时对照组的平均肿瘤体积。使用公式：TGI(％)＝[100-T/C]计算每组的TGI(％)。
实验结果：化合物肿瘤抑制效果见表2
表2NCI-H3122皮下移植模型实验结果
实验结论：
开始给药后第21天，化合物315(50mpk,100mpk,200mpk)在D21的TGI分别为25.66％，53.02％，60.38％；P值分别为0.1066，0.0023，0.0004。结果提示代表性化合物315显示出显著的抑制肿瘤生长的作用，并且抗肿瘤作用具有量效依赖的趋势。
实施例2:NCI-H3122人非小细胞肺癌细胞水平上的药敏评价
实验目的：
评价测试化合物在人源非小细胞癌NCI-H3122细胞株细胞水平上的抗肿瘤作用。
实验操作：
用D300e将化合物加入384孔板中，随后将混合好的含有NCI-H3122细胞的培养基加入384孔板中，以确保每孔的细胞数量为500个以及每孔的培养基为40ul。将细胞放入37℃，5％CO2培养箱中培养6天后，每孔加入20ulCTG，进行检测，并且采用GraphPad Prism8.0软件对数据进行图形化处理，计算IC50，对数据进行四参数非线性回归分析，匹配相适应的剂量-效应曲线。
存活率的计算公式如下：细胞活力(％)＝(加药孔读值-空白孔读值)/(阴性孔读值-空白孔读值)×100％
IC50可在GraphPad Prism 8.0中自动计算得出。
实验结果：化合物肿瘤抑制效果见如下表3。
A:IC50≤100nM；
B:100nM<IC50≤500nM；
C:IC50>500nM
实验结论：
该系列代表性化合物在人非小细胞肺癌细胞NCI-H3122上展示了良好的抑制肿瘤细胞生长的作用。
实施例3:PC-9人非小细胞肺癌细胞水平上的抗肿瘤转移的评价
实验目的：
评价测试化合物在人源非小细胞癌PC-9细胞株细胞水平上的抗肿瘤转移作用。
实验操作：
在六孔板中接种2×106个细胞，以确保过夜后细胞能铺满整个孔。过夜贴壁后用200ul枪头垂直于孔板划线，小心吸走原培养基后，沿孔板壁缓慢加入无菌PBS，洗细胞2-3次。随后沿孔板壁缓慢加入2ml新鲜含有2％FBS的低血清培养基后，将细胞放入37℃，5％CO2培养箱中培养，并选取适当时间在显微镜下观察拍照。
实验结果：化合物抗肿瘤转移效果见图1。
实验结论：
代表性化合物315在100nM和300nM浓度下处理人源非小细胞癌PC-9细胞株24小时，展现了良好的抑制肿瘤细胞转移的作用。
实施例4：小鼠尾静脉转移模型上的抗肿瘤转移评价
本实验通过对小鼠肺癌细胞LLC-luc在C57小鼠尾静脉转移模型上测试待测化合物的体内药效，从而对其临床前抗肿瘤转移作用进行评价。
雄性C57小鼠(斯贝福，4-5周龄，17-21g)LLC-luc细胞尾静脉注射建立荷瘤小鼠模型，每只小鼠注射5*105个LLC-luc细胞，总注射体积为100ul。接种次日开始，按体重进行分组(共三组，n＝8)并每日一次给予药物口服灌胃给药治疗。模型组给予载体溶剂，化合物315给予50mg/kg体重的化合物315。
从接种开始，每周2次称量动物体重，并活体成像每周观察动物肿瘤转移情况。给药28天后结束实验，统计给药组动物的肺转移情况。
结果
①活体成像结果
动物用呼吸麻醉机异氟烷吸入麻醉后，腹腔注射50ul荧光素钾盐(50mg/ml)，在指定的时间点，活体成像仪调整参数到荧光素酶通道，曝光时间1min，观察成像结果。结果如图2中所示。
实验结论
通过实验模型白光图初步判定模型组肿瘤转移最严重，尾静脉转移模型建模成功。给药组有不同程度的减轻，显示有抑制肿瘤转移的效果。活体成像在第三周后出现不同程度的荧光信号，后续荧光信号逐渐增强，且模型组信号最强。给药组的肿瘤发展相对于模型组均有不同程度的减轻，显示灌胃给予化合物315有抑制肿瘤转移的效果。小鼠在实验期间体重稳定，耐受性表现良好，显示本发明的化合物在治疗过程中未产生明显对于生物体的负面影响。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物的用途，其特征在于，用于制备治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的药物组合物：
所述的化合物具有如下式I所示的结构：
其中，
X、Y和Z各自独立地选自下组：N或CR；
Ra选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-9元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-8元的杂环(其为饱和或部分不饱和杂环，优选为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-6元的杂环)、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
m选自下组：1、2、3、4、5或6；
U选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；
Rc选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-8元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
Re选自下组：卤素、-NHR、-OR、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-NH-、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
W选自下组：H、-NHR、-OR、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-15元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基(包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基；
所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基；
M选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；
所述A环中，所述的取代是指被一个或多个选自B组的基团取代，且所述的B组包括：H、卤素、＝O、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元(优选为5-7元)的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；且所述的B组中，所述的取代是指被一个或多个R基团所取代；
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的W环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、环戊基、环己基、
3.如权利要求1所述的用途，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的W环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物具有如下式所示的结构：
其中，
Rf选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C6烷基、取代未取代的C1-C6烷氧基；
t为0、1、2、3或4；
且所述的A环选自下组：取代或未取代的5-12元饱和环(包括螺环和桥环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基，且所述的A环上至少具有一个选自N或O的杂原子。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物具有如下式所示的结构：
其中，
Rf选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
t为0、1、2、3或4；
L为N或CH；
且所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物具有如下式IV所示的结构：
其中，所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基；
M选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；
B环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C12碳环；
V选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的A环至少具有一个取代基G，且所述的G基团选自下组：氨基、＝O、取代或未取代的含有1-3个选自氧和氮中的杂原子的4-7元的杂环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，Re选自下组：胺基、取代或未取代的C1-C6烷基-NH-。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物选自说明书表1中所述的化合物。
10.如权利要求1-9任一所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中还包括治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的额外的治疗剂为抗肿瘤化疗类药物，或分子靶向药物。
12.如权利要求1-9任一所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物与治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂同时或先后施用于治疗对象。
13.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物的用途，其特征在于，用于制备抑制非小细胞肺癌转移的药物组合物：
所述的化合物具有如下式I所示的结构：
其中，
X、Y和Z各自独立地选自下组：N或CR；
Ra选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-9元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-8元的杂环(其为饱和或部分不饱和杂环，优选为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-6元的杂环)、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
m选自下组：1、2、3、4、5或6；
U选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；
Rc选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-8元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
Re选自下组：卤素、-NHR、-OR、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-NH-、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、或取代或未取代的-[L]m-H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
W选自下组：H、-NHR、-OR、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-15元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基(包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基；
所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基；
M选自下组：化学键，或-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；
所述A环中，所述的取代是指被一个或多个选自B组的基团取代，且所述的B组包括：H、卤素、＝O、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元(优选为5-7元)的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；且所述的B组中，所述的取代是指被一个或多个R基团所取代；
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
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