JP2016104787A - ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｎａｍｐｔ）を阻害するためのピペリジン誘導体および組成物 - Google Patents

ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｎａｍｐｔ）を阻害するためのピペリジン誘導体および組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を阻害することにより、各種癌、ウイルス感染、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管アクシデント、アテローム硬化症、糖尿病、腎炎、代謝症候群に有効な治療薬の提供。【解決手段】例えば下記式にて例示されるＮＡＭＰＴ阻害剤。【選択図】なし

Description

優先権主張
本出願は、その内容が参照によって本明細書に完全に援用される２０１１年５月９日出願の米国特許仮出願第６１／４８３，９３７号および２０１１年７月２８日出願の米国特許仮出願第６１／５１２，５４６号の優先権を主張する。
本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を阻害するための化合物および組成物、それらの合成、用途、ならびに解毒薬に関する。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、細胞のエネルギー代謝と細胞のシグナル伝達との両方において基本的な役割を果たしている。エネルギー代謝においては、ピリジン環の化学作用によってＮＡＤは、多数のデヒドロゲナーゼによって触媒されるヒドリド移行反応において電子を容易に受容および供与することが可能になる。
ニコチンアミドアデニルヌクレオチド形成の阻害薬として作用するいくつかのサブクラスを含む一群の化合物の調製、および抗腫瘍薬としてのそれらの使用は既に、特許出願ＷＯ００／５０３９９、ＷＯ９７／４８６９５、ＷＯ９７／４８６９６、ＷＯ９７／４８３９７、ＷＯ９９／３１０６３、ＷＯ９９／３１０６０、ＷＯ９９／３１０８７、ＷＯ９９／３１０６４、ＷＯ００／５０３９９、およびＷＯ０３／８００５４に記載されている。
これらの阻害薬のうちの１種であり、ＡＰＯ８６６、ＦＫ８６６、ＷＫ１７５、またはＷＫ２２．１７５としても公知であり、本明細書において下記ではＦＫ８６６［国際一般名称］と称される（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミドは文献において、抗がん薬として特に記載されている。ＦＫ８６６は、がんなどのアポトーシスの調節解除が関与している疾患を治療するために使用することができる。ＦＫ８６６は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤとしても公知であり、本明細書において下記ではＮＡＤと称される）の生合成に干渉し、ＤＮＡ損傷作用を何ら伴うことなく、アポトーシス細胞死を誘発することが先行技術において証明されている。
加えて、ＦＫ８６６（（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）は、細胞のエネルギー代謝に対して一次作用を有することなく、ＨｅｐＧ２細胞においてアポトーシスを誘発する（Ｈａｓｍａｎｎ Ｍ、Ｓｃｈｅｍａｉｎｄａ Ｉ． ＦＫ８６６， ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ， Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；６３：７４３６〜７４４２、［ＰｕｂＭｅｄ：１４６１２５４３］）。即時の細胞毒性をもたらすのではなく、これはＮＡＭＰＴを阻害し、細胞からＮＡＤを枯渇させるが、このことは、ＦＫ８６６が、ＮＡＤを合成するためにニコチンアミドに依存しているがん細胞に対する有望な作用物質であり得るであろうことを示唆している。ＮＡＭＰＴ−ＦＫ８６６複合体の結晶構造によって、その化合物はＮＡＭＰＴのニコチンアミド結合部位に結合して、その活性を阻害することが明らかになっている。ＦＫ８６６は、マウス腎細胞癌モデルにおいて試験されており、抗腫瘍活性、抗転移活性、および抗脈管形成活性を示すことが判明している（Ｄｒｅｖｓ Ｊら、Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｐｏｔｅｎｃｙ ｏｆ ＦＫ８６６／Ｋ２２．１７５， ａ ｎｅｗ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＮＡＤ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；２３：４８５３〜４８５８、［ＰｕｂＭｅｄ：１４９８１９３５］）。
マウス乳癌モデルでは、ＦＫ８６６は、ＮＡＤレベル、ｐＨ、およびエネルギー状況の用量依存的低下に伴って、腫瘍増殖の遅延および腫瘍の放射線感受性の増大ももたらす。ＦＫ８６６の化学療法増感作用は、ＴＨＰ−１およびＫ５６２白血病細胞系における抗新生物性１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジニウム（ＭＮＮＧ）誘発細胞死でも観察されている（Ｐｏｇｒｅｂｎｉａｋ Ａら、Ｃｈｅｍｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ＮＡＤ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ＦＫ８６６， ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｒｅｓ ２００６；１１：３１３〜３２１． ［ＰｕｂＭｅｄ： １７０５２９６６］）。
ＧＭＸ１７７７の有効性は異種移植片モデルにおいて評価され、ＧＭＸ１７７８の薬物動態プロファイルおよびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの細胞レベルに対するその作用は液体クロマトグラフィー／質量分析法によって測定された（Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔ Ｐ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐｒｏｄｒｕｇ ＧＭＸ１７７７． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ． ２００９年６月；２０（５）：３４６〜５４）。
ＧＭＸ１７７７は、Ｇｅｍｉｎ ＸがＬＥＯ Ｐｈａｒｍａからライセンス導入した（ｉｎ−ｌｉｃｅｎｓｅｄ）水溶性で静脈内投与されるＧＭＸ１７７８のプロドラッグである（ＬＥＯナンバー：それぞれＥＢ１６２７およびＣＨＳ８２８）。これらの化合物および他の置換シアノグアニジンは、表１の構造を有する。本発明の化合物はいずれも、シアノグアニジンではない。
Figure 2016104787
規定の薬理学的作用を有する置換シアノグアニジン：
Ａ 細胞毒性ＣＨＳ ８２８；
Ｂ カリウムチャネル開口薬ピナシジル（Ｂ１）およびＰｅｒｅｚ−Ｍｅｄｒａｎｏらに記載されている化合物（Ｂ２）１２ｇ；および
Ｃ ヒスタミン−ＩＩ受容体アンタゴニスト シメチジン（Ｌｏｖｂｏｒｇら、ＢＭＣ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｏｔｅｓ ２００９ ２：１１４ ｄｏｉ：１０．１１８６／１７５６−０５００−２−１１４から）。
さらに最近では、ＣＨＳ−８２８がＮＡＭＰＴ阻害薬として同定されている（Ｏｌｅｓｅｎ ＵＨら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ ＣＨＳ−８２８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＮＡＤ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２００８；３６７：７９９〜８０４． ［ＰｕｂＭｅｄ： １８２０１５５１］）。ＣＨＳ−８２８について、この化合物が幅広い範囲の腫瘍細胞系において細胞増殖を強力に抑制することは判明しているが、ＣＨＳ−８２８のこの抑制作用に関する詳細な機構は依然として決定されていない（Ｒａｖａｕｄ Ａら、Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｇｕａｎｉｄｉｎｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＣＨＳ−８２８， ａ ｇｕａｎｉｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ， ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｏｒａｌｌｙ ａｓ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ： ａｎ ＥＣＳＧ／ＥＯＲＴＣ ｓｔｕｄｙ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５；４１：７０２〜７０７． ［ＰｕｂＭｅｄ： １５７６３６４５］）。ＦＫ８６６およびＣＨＳ−８２８は両方とも、がんの治療について現在治験中である。
ＮＡＭＰＴを阻害する薬物は多数使用されている。
ＮＡＭＰＴ発現が不足すると、Ｔリンパ球およびＢリンパ球の両方の発生に大きな影響が生じる。このタンパク質の変異体型および十分に特性決定されている薬理学的阻害薬（ＦＫ８６６）を使用することによって、著者らは、遺伝毒性ストレスの間に細胞生存性を調節するＮＡＭＰＴの能力には、その酵素活性が必要であることを証明した。まとめると、これらのデータは、ＮＡＭＰＴが遺伝毒性ストレス／酸化ストレスに対する細胞耐性に関係していて、免疫系の細胞に、炎症などのストレス状況下で生き延びる能力を与え得ることを証明している（Ｒｏｎｇｖａｕｘ， Ａ．ら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００８、１８１：４６８５〜４６９５）。
ＮＡＭＰＴはまた、高グルコースレベル、酸化ストレスに関連して内皮（ＥＣ）に対して、かつ加齢に対して作用を有し得る。また、ＮＡＭＰＴは、増殖性ヒトＥＣが、加齢および高グルコースの酸化ストレスに耐え、過剰のグルコースを生産的に使用して複製による寿命延長および脈管形成活性を支持することができるようにし得ると考えられる。
本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 2016104787
［式中、
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル−、（ヘテロアリール）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（アリールオキシ）アルキル−、（ヘテロアリールオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ）アルキル−、または（ヘテロシクロアルキルオキシ）アルキル−であり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれのヘテロ原子は、１個、２個、または３個の数であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、さらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、置換されているか、またはアリールもしくはヘテロアリールと縮合しているかのいずれかであってよく、なおさらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはいずれも、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、もしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり（ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはない）；
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または
Figure 2016104787
であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なり、Ｈ、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ７アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ７アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、１個または複数のＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択されるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく、さらに、Ｒ１およびＲ２は、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、ヒドロキシアルキル−、−アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、カルボキシ、（アルコキシアルキル）アミノ−、−アルキルアミン、アミノカルボニル−、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであってもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキル−であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ２）−であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｚは、０、１、または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１である］
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、異性体、およびプロドラッグを有する、哺乳動物におけるＮＡＭＰＴ経路のための化合物、組成物、キット、および解毒薬を提供することである。
本発明の他の態様は、式ＩＩ
Figure 2016104787
［式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒは、アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールそれぞれのヘテロ原子は、１、２、または３個であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、前記アリール、ヘテロアリールはそれぞれ、同じでも異なっていてもよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシアルキル）アミノ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されているが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく；
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、（アルコキシアルキル）アミノ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なり、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルから独立に選択され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、１個または複数のＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択されるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく、さらに、Ｒ１およびＲ２は、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、（アルコキシアルキル）アミノ、−アルキルアミン、アミノカルボニル、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであってもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキルであり；
ｎは、４、５、または６である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の他の態様は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）においてＮＡＭＰＴを阻害することを介して、疾患を治療する方法を提供することである。
本発明のなお他の態様は、患者のＮＡＭＰＴを、治療有効量の本開示の少なくとも１種の化合物を投与することにより阻害することによって、患者における疾患または状態を治療、予防、抑制、または除去する方法であって、前記疾患または状態が、がん、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、膀胱がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、心臓血管アクシデント、アテローム硬化症、糖尿病、腎炎、代謝症候群、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮細胞がん、腎臓がん、尿管および膀胱がん、頭頚部がん、脳および中枢神経系のがんからなる群から選択される、方法を提供することである。
他の好ましい実施形態は、ヒトに投与されると、腫瘍負荷量および／または転移の低下をもたらす、本発明の薬学的に許容される化合物を含む医薬処方物である。医薬処方物は、経口による手段または他の適切な手段によって投与することができる。
まだ他の実施形態は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において卵巣がんを治療する方法である。
まだ他の実施形態は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において結腸がんを治療する方法である。
まだ他の実施形態は、対象に有効量の本発明の医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において乳がんを治療する方法である。
まだ他の実施形態は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において白血病を治療する方法である。
まだ他の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前か、またはその後に、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において結腸がんを治療する方法である。
まだ他の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前か、またはその後に、デキサメタゾンを用いるか、または用いない悪心を治療するための補助的療法を含めて、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）においてがんを治療する方法である。
まだ他の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前か、またはその後に、１種または複数の追加の治療薬または薬学的に許容されるそれらの塩を用いる補助的療法を含めて、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）においてがんを治療する方法である。そのような追加の治療薬の非限定的な例には、細胞毒性薬（例えば、これらに限られないが、ＤＮＡ相互作用薬（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）など）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害薬（イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用薬（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロンなど）；ホルモン薬（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害薬（５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵなど）；代謝拮抗薬（メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）など）；アルキル化薬（テモゾロミド、シクロフォスファミドなど）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）;（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，−６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジン−カルボキサミド、またはＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．）製のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）製のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬）など）；シグナル伝達阻害薬（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製の、英国）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎ．Ｊ．）製のＣ−ａｂｌキナーゼ阻害薬）など）；例えば、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ製）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ製）などのインターフェロン；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンが包含される。
他の抗がん薬（抗新生物薬としても公知）には、これらに限られないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、仏国）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５、およびキャンパス、５−フルオロウラシル、およびロイコボリン（５−ＨＴ３受容体阻害薬（例えば、ドラセトロン（ｄｏｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン、オンダンセトロン）を伴うか、伴わず、デキサメタゾンを伴うか、伴わない）が包含される。
固定用量として処方される場合、そのような組合せ生成物は、本明細書に記載されているか、または当業者に公知の投薬量範囲内の本発明の化合物と、その投薬量範囲内の他の薬学的に活性な作用物質または治療を使用する。例えばＣＤＣ２阻害薬であるオロモウシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスの誘発において、公知の細胞毒性薬と相乗作用することが見出されている（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、（１９９５）１０８、２８９７）。本発明の化合物はまた、組合せ処方物が不適切である場合には、公知の抗がん薬または細胞毒性薬と連続して投与することができる。いずれの併用治療においても、本発明は、投与順序において限定されない。つまり式（Ｉ）の化合物は、公知の抗がん薬または細胞毒性薬の投与前または投与後のいずれでも投与することができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬であるフラボピリドールの細胞毒性活性は、抗がん薬との投与順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）５７、３３７５。そのような技術は、当業者、さらには主治医の技能の範囲内である。
流体（水など）、ループ利尿薬、１種または複数のロイコボリンおよびフルオロウラシルなどの化学療法剤または抗新生物薬、ならびに補助的化学療法薬（フィルグラスチムおよびエリスロポイエチンなど）、または前述のものの任意の組合せを投与することによって、前述の方法はいずれも、増強することができる。
まだ他の実施形態は、対象に本発明の医薬処方物を投与することによって、本発明の化合物をそれを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与する方法である。
まだ他の実施形態は、少なくとも１種の本発明の薬学的に許容される化合物と、場合によって、１種または複数の薬学的に許容される添加剤または賦形剤とを混合することによって、本発明の医薬処方物を調製する方法である。
本発明が記載する化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が包含される。散剤および錠剤は、活性成分約５〜約９５パーセントからなってよい。適切な固体担体は、当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。様々な組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａにおいて見出すことができる。
液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤が包含される。例として、非経口注射では水または水−プロピレングリコール溶液、または経口用液剤、懸濁剤、および乳剤では甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も包含され得る。
吸入に適したエアゾール製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わされていてよい溶液および粉末形態の固体を包含し得る。
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤が包含される。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤が包含される。
本発明の化合物は、経皮送達可能な場合もある。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤、および／または乳剤の形態を取ることができ、この目的のために当技術分野で慣用であるような、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに包含され得る。
本発明の化合物は、皮下送達することもできる。
好ましくは、化合物を経口または静脈内投与する。
好ましくは、医薬製剤は単位剤形になっている。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分されている。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は特定の用途によって、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、なおより好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動または調節することができる。
使用される実際の投薬量は、治療を受ける患者の要求および状態の重症度に応じて変動させることができる。特定の状況について適正な投与計画を決定することは、当技術分野の技能の範囲内である。便宜的には、全一日投薬量を分割し、必要によって一日の間に少量ずつ投与することができる。
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与量および投与頻度は主治医の判断によって、患者の年齢、状態、および体格、さらには治療を受ける症状の重症度などのファクターを考慮して調節されるはずである。経口投与で典型的な推奨される一日投与計画は、２回から４回に分けた投与で約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であってよい。
定義
上記で、かつ本開示全体で使用されるとおり、次の用語は別段に示されていない限り、次の意味を有すると理解されたい。定義がなされていない場合、当業者に公知のとおりの慣用の定義が当てはまる。
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が包含される。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
用語「阻害薬」は、特定の生物学的活性をブロックするか、または他の方法で妨害する化合物、薬物、酵素活性化因子、またはホルモンなどの分子を指す。
用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的結果を得るために十分な作用物質の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望の改変であってよい。例えば、治療用途での「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要な本明細書に開示されているとおりの化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、当業者であれば、常套的な実験を使用して決定することができる。したがって、「有効量」という表現は一般に、活性物質が治療効果を有する量を指す。このケースでは、活性物質は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）形成の阻害薬である。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」は、用語「予防する」と同意語であり、疾患の発生を延期し、疾患の発生を予防し、かつ／または発生するか、または発生すると予測されるそのような症状の重症度を低減することを示すことが意味されている。したがって、これらの用語には、既存の疾患症状の寛解、追加の症状の予防、症状の基礎にある代謝的原因の寛解もしくは予防、障害もしくは疾患の抑制、例えば、障害もしくは疾患の発生の停止、障害もしくは疾患の軽減、障害もしくは疾患の退縮の惹起、疾患もしくは障害が原因である状態の軽減、または疾患もしくは障害の症状の阻止が包含される。
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」によって、生物学的に、またはその他の点で不所望ではない物質、すなわち、最低限の不所望な生物学的作用をもたらすことがないか、または組成物中に含有されている組成物の成分のいずれとも有害に相互作用することなく、その物質を個体に投与することができることが意味されている。
「担体物質」または「賦形剤」とも称されるものには、薬剤学において一般に使用される任意の賦形剤が包含され、それは、所望の剤形の適合性および放出プロファイル特性に基づき選択されるべきである。例示的な担体物質には例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが包含される。「薬学的に適合性の担体材料」は例えば、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどを含み得る。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ． １９７５を参照されたい。
本明細書で使用される場合、用語「対象」には、哺乳動物および非哺乳動物が包含される。哺乳動物の例には、これらに限られないが、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの牧場動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの家畜；ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を包含する実験室用動物などが包含される。非哺乳動物の例には、これらに限られないが、トリ、サカナなどが包含される。本発明の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和、部分飽和、または不飽和（例えば、アルケニルおよびアルキニル）鎖を意味する。一実施形態では、「アルキル」基は飽和である。他の基に関連して使用される用語「アルキル」は、その基のアルキル部分が、飽和、部分不飽和、または不飽和であることが理解される。例えば、「アラルキル」にはＰｈ−ＣＨ＝ＣＨ−が包含される。代表的な飽和アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、ならびにヘプチルおよびオクチルなどのより長いアルキル基が包含される。アルキル基は、非置換であるか、または置換されていてよい。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖であるか、分枝であるか、または環化されていてよい。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルケニル基」には、その中に１つまたは複数の二重結合を有する非分枝または分枝の炭化水素鎖が包含される。アルケニル基の二重結合は、他の不飽和基と共役していなくてよいか、または共役していてよい。アルケニル基の実例には、これらに限られないが、エチルエニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどの（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル基が包含される。アルケニル基は、非置換であるか、または置換されていてよい。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられている上記で定義されたとおりのアルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例には、これらに限られないが、１個または複数の水素原子がＯＨに置き換えられているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｎ−ヘキシル、さらに、本明細書に下記で例によって具体的に例示されているヒドロキシアルキル基が包含される。
用語「シアノアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がシアノ（−ＣＮ）基に置き換えられている上記で定義されたとおりのアルキル基を示す。
本明細書で使用される場合、「アルキニル基」には、その中に１つまたは複数の三重結合を有する非分枝または分枝炭化水素鎖が包含される。アルキニル基の三重結合は、他の不飽和基と共役していなくてよいか、または共役していてよい。適切なアルキニル基には、これらに限られないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、４−ブチル−２−ヘキシニルなどの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基が包含される。アルキニル基は、非置換であるか、または置換されていてよい。用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている上記で定義されたとおりのアルキル基を示す。ハロアルキルの例には、これらに限られないが、１個または複数の水素原子がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ原子（複数可）に置き換えられているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｎ−ヘキシル、さらに、本明細書に下記で例によって具体的に例示されているハロアルキル基が包含される。好ましいハロアルキル基のうちには、モノフルオロ−、ジフルオロ−、またはトリフルオロ−メチル、−エチル、または−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルがある。
用語「トリフルオロメチル」、「スルホニル」、および「カルボキシル」にはそれぞれ、ＣＦ３、ＳＯ２、およびＣＯ２Ｈが包含される。
用語「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する。
用語「オキソ」は、＝Ｏ−基を意味する。
用語「アルコキシ」は本明細書で使用される場合、−Ｏ−（アルキル）を包含し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
用語「アミノアルキル」は本明細書で使用される場合、１個または複数の窒素原子、および窒素上に上記で定義されたとおりの１個または複数のアルキル基を有する基を意味する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは前記されたとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが包含される。親部分への結合は、アルキルを介する。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義）を介して親核に連結している本明細書で定義されるとおりのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが包含される。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義）を介して親核に連結している本明細書で定義されるとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが包含される。
また、本明細書の文、スキーム、例、および表中において、満たされていない原子価を有する任意の炭素、さらにはヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定されていることに留意すべきである。
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または本発明の式において１回より多く出現する場合、その定義は出現毎に、その他全ての出現におけるその定義から独立している。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」では、規定の量の規定の成分を含む生成物、さらには、規定の量の規定の成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物が包含されることが意図されている。
用語「重水素」は本明細書で使用される場合、奇数の陽子および中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
用語「ハロ」は本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される少なくとも１個のハロゲンを有する置換基を意味する。
用語「シアノ」は本明細書で使用される場合、三重結合によって窒素原子に結合している炭素原子を有する置換基を意味する。
用語「アミノ」は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基を意味する。
用語「（アミノ）アルコキシ」は本明細書で使用される場合、少なくとも１個のアミノ基および少なくとも１個のアルコキシ基を有する置換基を意味する。
用語「アリールオキシ」は本明細書で使用される場合、式Ａｒ−Ｏ−（式中、Ａｒは本明細書で定義されるとおりのアリール基である）の置換基を意味する。
用語「メチレンジオキシ」は本明細書で使用される場合、酸素を介する２つの化学結合によって分子に接続している構造式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を有する官能基を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を意味し、ここで、「アルキル」はそれぞれ独立に、上記で定義されたアルキル基である。
用語「（アルコキシアルキル）アミノ」は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の上記で定義されたとおりのアルコキシアルキル基および少なくとも１個の上記で定義されたとおりのアミノ基を有する置換基を意味する。
用語「スピロヘテロシクロアルキル」は本明細書で使用される場合、スピロの様式でヘテロシクロアルキル基に連結しているスピロ基（ヘテロ原子を含有しない）を意味する。非限定的な例は、以下に示す部分であろう：
Figure 2016104787
用語「ヘテロスピロヘテロシクロアルキル」は本明細書で使用される場合、スピロの様式でヘテロシクロアルキル基に連結しているスピロ基（Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子を含有する）を意味する。非限定的な例は、以下に示す部分であろう：
Figure 2016104787
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環１個当たり３から２４個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式芳香族炭素環を指す（環構造は、全て炭素である環原子を有する）。アリール基の実例には、これらに限られないが、次の部分が包含される：
Figure 2016104787
置換アリールの実例には
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
などが包含される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、環１個当たり３〜２４個の環原子を有する単環式または縮合多環式の芳香族複素環（環構造が炭素原子の他にも窒素、酸素、および硫黄ヘテロ原子から選択される環原子を有する）を指す。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の実例には、これらに限られないが、次の部分
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
などが包含される。
用語「二環式ヘテロアリール」は、それぞれの環に共通する少なくとも２個の原子で一緒に縮合している２個の環中に原子が配置されていて、環のうちの少なくとも１個がヘテロアリール環である構造を意味する。二環式ヘテロアリールの非限定例は、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む５員〜１４員の二環式ヘテロアリール基を含む。二環式ヘテロアリールの例の実例には、これらに限られないが：
Figure 2016104787
Figure 2016104787
などが包含される。
二環式ヘテロアリールのさらなる例には、これらに限られないが、
Figure 2016104787
が包含される。
これらの二環式ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるとおりに置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、環１個当たり３〜２４個の環原子を有する飽和、不飽和または部分飽和で、単環式または縮合またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の例の実例には、これらに限られないが、次の部分：
Figure 2016104787
などが包含される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和、不飽和または部分飽和であり、Ｃ原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳヘテロ原子から選択される、環１個当たり３から２４個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式環構造を指す。ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキル基の例の実例には、これらに限られないが：
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
Figure 2016104787
などが包含される。
数値範囲は本明細書で使用される場合、連続する数字全体を包含することが意図されている。例えば「０から４まで」と表現されている範囲は、０、１、２、３、および４を包含するであろう。
本明細書で使用される場合、用語「置換（されている）」は、その規定の基または部分が１個または複数の適切な置換基を持つことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「非置換（である）」は、規定の基が置換基を持たないことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「場合によって置換されている」は、規定の基が非置換であるか、または１個または複数の置換基によって置換されていることを意味する。
多官能価部分が示されている場合、核への結合点は、線によって示されている。例えば（シクロアルキルオキシ）アルキル−は、アルキルが核への結合点である一方で、シクロアルキルがオキシ基を介してアルキルに結合していることを指している。
表現「補助的化学療法薬」は一般に、化学療法薬の副作用を治療、緩和、軽減、または寛解する作用物質を指す。そのような作用物質には、血液細胞の増殖および成熟を変更するものが包含される。補助的化学療法薬の例には、これらに限られないが、フィルグラスチムおよびエリスロポイエチンが包含される。他のそのような補助的化学療法薬には、デキサメタゾンを伴うか、または伴わない５−ＨＴ３受容体阻害薬（例えば、ドラセトロン（ｄｏｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン、またはオンダンセトロン）など、化学療法薬の投与に関連する悪心を抑制するものが包含される。
用語「化学療法薬」および「抗新生物薬」は一般に、悪性病変およびその転移を治療するか、予防するか、養生するか、治癒させるか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解するか、改善するか、またはそれに影響を及ぼす作用物質を指す。そのような作用物質（「抗新生物薬」としても公知）の例には、これらに限られないが、プレドニゾン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））、アナストロゾール、ビカルタミド、カルボプラチン、シスプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルタミド、インターフェロン−α、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（商標））、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、および前述の任意のものの任意の組合せが包含される。追加のそのような作用物質は後記する。
ＮＡＭＰＴ、ＮＭＰＲＴ、ＮＭＰＲＴアーゼ、またはＮＡｍＰＲＴアーゼとも名付けられている「ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ」（国際命名法：Ｅ．Ｃ．２．４．２．１２）は、天然の前駆体ニコチンアミドからニコチンアミドアデニルジヌクレオチド（ＮＡＤ）を生合成する際の重要な酵素である。
本明細書および添付の請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容によって別段に明確に示されていない限り、複数指示物を包含することに留意する必要がある。
治療薬として使用する場合、本明細書に記載されているニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）形成の阻害薬を、１種または複数の生理学的に許容される賦形剤と共に投与することができる。生理学的に許容される担体または賦形剤は、化合物を溶かすか、または化合物の投与を他の方法で容易にするために、化合物をそれに加えることができる配合物である。
本発明の剤形は、１種または複数の本発明の化合物の混合物を含有してよく、医薬賦形剤として当業者に公知の追加の材料を包含してよい。そのような医薬賦形剤には例えば、次のものが包含される：安定化添加剤を、送達剤溶液に組み込むことができる。一部の薬物では、そのような添加剤が存在することで、溶液中での作用物質の安定性および分散性が促進される。安定化添加剤は、約０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の範囲、好ましくは約０．５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で使用することができる。安定化添加剤の適切な、しかし非限定的な例には、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸およびその塩、ならびにポリリシンが包含される。好ましい安定化添加剤は、アラビアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。
酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）；エアゾール噴射剤（ブタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）；空気置換物（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、八酢酸スクロース）；アルカリ化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；固化防止剤（流動化促進剤を参照されたい）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗微生物保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）；緩衝剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム）；カプセル剤用滑沢剤（錠剤およびカプセル剤用滑沢剤を参照されたい）；キレート化剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸および塩、エデト酸）；コーティング剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬つや出し剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニル酢酸フタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶蝋、ゼイン）；着色剤（カラメル、赤、黄、黒または混色、酸化第二鉄）；錯生成剤（エチレンジアミン四酢酸および塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）；乳化剤および／または可溶化剤（アラビアゴム、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンアルコール、レシチン、モノグリセリドおよびジグリセリド、モノエタノールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、二酢酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ステアリン酸、トロラミン、乳化蝋）；濾過助剤（粉末セルロース、精製ケイ質土）；香味剤および香料（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、オレンジ花オイル、ペパーミント、ペパーミントオイル、ペパーミント精油、ローズオイル、濃縮ローズウォーター、チモール、トルーバルサムチンキ剤、バニラ、バニラチンキ剤、バニリン）；流動促進剤および／または固化防止剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）；保湿剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノアセチル化モノグリセリドおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、およびコポリマー）；溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、へキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱油、ラッカセイ油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、注射用滅菌水、潅注用滅菌水、精製水）；吸着剤（粉末セルロース、木炭、精製ケイ質土）；二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）；剛化剤（硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステル蝋、硬性脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化蝋、白蝋、黄蝋）；懸濁化および／または増粘剤（アラビアゴム、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラゲナン、微結晶およびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、ガーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム）；甘味剤（アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、溶液ソルビトール、スクロース、圧縮可能な糖、製菓用の糖、シロップ）；錠剤結合剤（アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、ガーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、α化デンプン、シロップ）；錠剤および／またはカプセル剤用希釈剤（炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、スクロース、圧縮可能な糖、製菓用の糖）；錠剤崩壊剤（アルギン酸、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン）；錠剤および／またはカプセル剤用滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張化剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；香味剤および／または甘味剤添加ビヒクル（芳香エリキシル剤、化合物ベンズアルデヒドエリキシル剤、イソ−アルコールエリキシル剤、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ）；油性ビヒクル（扁桃油、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、軽油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリブ油、ラッカセイ油、杏仁油、ゴマ油、ダイズ油、スクアラン）；ビヒクル：固体担体（糖球）；滅菌ビヒクル（注射用静菌水、静菌塩化ナトリウム注射剤）；粘度上昇剤；撥水剤（シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン）；ならびに湿潤および／または可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０、硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル５０、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、チロキサポール）。このリストは、排他的ではなく、本発明の剤形において使用することができる賦形剤の群および特定の賦形剤の単なる代表を意味するものである。
開示されている本発明の式の化合物は塩を形成することができ、これも、本発明の範囲内である。本明細書中の本発明の式の化合物に対する言及は、別段に示されていない限り、その塩に対する言及も包含すると理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書中で使用される場合、無機および／または有機酸と共に形成される酸塩、さらには、無機および／または有機塩基と形成される塩基塩を示している。加えて、本発明の式の化合物が、これらに限られないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、これらに限られないが、カルボン酸などの酸性部分との両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、それらは、本明細書で使用されるとおりの用語「塩（複数可）」の範囲内に包含される。薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。例えば、塩がその中で沈殿するものなどの媒体中で、または水性媒体中で、本発明の式の化合物を、当量などの量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって、本発明の式の化合物の塩を形成することができる。
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知）などが包含される。加えて、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適していると一般に考えられている酸が、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７） ６６（１） １〜１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６） ３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）において検討されている。これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が包含される。塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、塩化、臭化、およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、塩化、臭化、およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような作用物質を用いて四級化することができる。
全てのそのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図されており、全ての酸および塩基塩は本発明の目的に関して、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルも、本発明の一部であるとみなす。本化合物の薬学的に許容されるエステルには、次の群が包含される：（１）エステル原子団のカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、もしくはＣ１〜４アルコキシ、またはアミノで場合によって置換されているフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステル、またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてよい。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において考えられる。プロドラッグについての論述は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７年） １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、本発明の式の化合物、または薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物、もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば血液中での加水分解を介してなど、様々な機構（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる）によって起こり得る。プロドラッグの使用についての論述は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ． Ｓｔｅｌｌａによって「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｆＡ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻に、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。
例えば、本発明の式の化合物、または薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されているエステルを含み得る。
同様に、本発明の式の化合物がアルコール官能基を含有する場合、アルコール基の水素原子が例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、α−アミノアシル基はそれぞれ、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基が脱離することで生じるラジカル）などの基で置き換えられることによって、プロドラッグを形成することができる。
本発明の式の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、アミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などの基で置き換えることによって、プロドラッグを形成することができる。
１種または複数の本発明の化合物は、非溶媒和物の形態で、他にも、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態で存在することがあり、本発明は溶媒和物の形態および非溶媒和物の形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、多様な程度の、水素結合を包含するイオン結合および共有結合を必要とする。ある種の場合には、例えば、１個または複数の溶媒分子が、結晶質固体の結晶格子に組み込まれている場合には、溶媒和物は単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどが包含される。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
１種または複数の本発明の化合物を場合によって、溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１（２００４年）において、酢酸エチル中、さらには水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４年）；およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４（２００１年）に記載されている。典型的な、しかし非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）に周囲温度よりも高温で溶かし、結晶を形成するのに十分な速度で、その溶液を冷却し、次いで、その結晶を標準的な方法によって単離することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中に溶媒（または水）が存在することが示される。
本発明の様々な式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性体型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することもある。全てのそのような互変異性体型は、本明細書において本発明の一部とみなされる。
本発明の様々な式の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、異なる立体異性体型で存在することがある。本発明の様々な式の化合物の全ての立体異性体型、さらにはラセミ混合物を包含するその混合物が、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の様々な式の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、さらには混合物が、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオ異性体混合物を、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などによって、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって、鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の様々な式の化合物のうちの一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、本発明の一部とみなされる。キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって、鏡像異性体を分離することもできる。
本発明の様々な式の化合物は、異なる互変異性体型で存在し得ることも可能であり、全てのそのような互変異性体型が本発明の範囲内に包含される。また例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に包含される。
鏡像異性体型（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体型を包含する、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなど、本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体等）（該化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、さらには該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を包含する）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に本発明の範囲内であると考えられる。（例えば、本発明の様々な式の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合は、シス型およびトランス型の両方、さらには混合物が本発明の範囲内に包含される。また例えば、該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に包含される）。本発明の化合物の個々の立体異性体は例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよいか、あるいは例えば、ラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって規定されているＳまたはＲ構造を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく当てはまることが意図されている。
本発明はまた、１個または複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に挙げられているものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が包含される。
本発明の様々な式の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、比較的大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または投与必要量の低減）をもたらし得るので、状況によっては好ましいことがある。本明細書において以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順と類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって一般には、本発明の様々な式の同位体標識化合物を調製することができる。
本発明の様々な式の化合物、ならびに本発明の様々な式の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形は、本発明に包含されることが意図されている。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の経口投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の静脈内投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の腹腔内投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の壁内投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の筋肉内投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の皮下投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の腫瘍内投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の髄腔内投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の硬膜下投与が挙げられる。
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の眼窩骨膜投与が挙げられる。
これらの結果に基づき、本発明は、白血病および充実性腫瘍を包含するがん、炎症性疾患、骨粗鬆症、アテローム硬化症；過敏性腸症候群、ならびに本明細書に開示されているか、または当業者に公知の他の状態を有する患者のための新規な治療戦略の設計について重要な意味を有する。
本発明の一態様は、本明細書に開示されている化合物に関する。
本発明の一態様は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬であるか、またはあり得る化合物に関する。
本発明の一態様は、腫瘍の治療、予防、抑制、または除去において使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬の使用に関する。
本発明の一態様は、がんの治療、予防、抑制、または除去において使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬の使用に関する。
本発明の一態様は、がんの治療、予防、抑制、または除去において使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬の使用に関し、ここで、がんは、白血病、リンパ腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、ＣＮＳがん、膀胱がん、膵臓がん、およびホジキン病から選択される。
本発明はまた、本発明の化合物を合成する１つまたは複数の方法を記載する。
本発明はまた、本発明の化合物の１つまたは複数の使用を記載する。
本発明はまた、ＴＮＦ、ＧＣＳＦ、または他の化学療法薬と一緒の使用など、補助的作用物質と一緒の本発明の化合物の１つまたは複数の使用を記載する。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１つまたは複数の使用を記載する。
本発明の一態様は、炎症性疾患を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
本発明の一態様は、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患などの炎症性疾患を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
本発明の一態様は、骨粗鬆症などの骨の疾患を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
本発明の一態様は、アテローム硬化症などの心臓血管系の疾患を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
本発明の一態様は、高レベルのＮＡＭＰＴが原因である疾患または状態を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
このような疾患または状態が、がん、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、膀胱がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管アクシデント、アテローム硬化症、糖尿病、腎炎、代謝症候群、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮細胞がん、腎臓がん、尿管および膀胱がん、頭頚部がん、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）のがんからなる群から選択される１種または複数である。
本発明の化合物は、がんなどの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌病、神経／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性（例えば、眼網膜障害）、神経疾患、脱毛疾患、および心臓血管疾患の療法において有用であり得る。
より具体的には、化合物は、次を包含する様々ながん（これらに限られないが）を治療する際に有用であり得る：癌（膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺がん、非小細胞肺がんを包含）、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮細胞癌を包含）を包含）；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を包含）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を包含）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を包含）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫、および神経鞘腫を包含）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がん（ｔｈｙｒｏｉｄ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、およびカポジ肉腫を包含）。
本発明の化合物は、アポトーシスを誘発または抑制し得る。
本発明の化合物はまた、がんの化学予防において有用であり得る。化学予防は、変異誘発事象の開始をブロックすること、または傷害を既に経験した前がん性細胞の進行をブロックするか、もしくは腫瘍再発を抑制することのいずれかによって、侵襲性のがんの発生を抑制することと定義される。
本発明のさらなる態様は、動物においてＮＡＭＰＴ経路を抑制する方法であって、前記方法は、前記動物に、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、それを必要とする動物に投与することを含む方法である。
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を含む医薬処方物である。
本発明の他の実施形態は、ヒトに投与すると腫瘍負荷量の低下をもたらす本発明の医薬処方物を含む。
本発明のなお他の実施形態は、１種または複数の抗新生物薬、化学療法薬、または補助的化学療法薬をさらに含む医薬処方物である。
本発明の医薬処方物は、治療有効量の補助的化学療法薬をさらに含んでよい。
補助的化学療法薬は、血液細胞の増殖および成熟を変更する作用物質であってよい。補助的化学療法薬の非限定的例は、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびエリスロポイエチンである。
本発明はまた、哺乳動物における過大な速度の細胞増殖を伴う障害を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、有効量の本発明の医薬処方物を投与することを含む方法を対象とする。障害の非限定的例には、がん、または悪性腫瘍からの転移が包含される。
本発明の他の態様は、がん、または細胞の異常な分裂を伴う他の障害を有する哺乳動物において、腫瘍細胞の増殖および分裂速度を抑制する方法であって、哺乳動物に、有効量の本発明の医薬処方物を投与することを含む方法である。
本発明の他の実施形態は、それを必要とする哺乳動物において、腫瘍の過剰な増殖または骨への転移による骨疼痛を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の本発明の医薬処方物を投与することを含む方法である。
本発明のまだ他の実施形態は、ＮＡＭＰＴ阻害薬含有化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する方法であって、哺乳動物に本発明の医薬処方物を投与することを含む方法である。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種の薬学的に許容される本発明の化合物と、場合によって、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または添加剤とを混合することを含む、医薬処方物を調製する方法である。
本発明の他の態様は、本発明の化合物と、細胞レスキュー薬（ｃｅｌｌ ｒｅｓｃｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）とを含む医薬組成物に関する。本発明の一実施形態では、細胞レスキュー薬は、ニコチンアミド、ニコチン酸、およびニコチンアミドモノヌクレオチドからなる群から選択され得る。
本発明はまた、本発明の化合物を合成する方法を対象とする。
本発明の化合物
本発明は、特定の分子、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、または異性体に関する。本発明はさらに、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を阻害する際に有用である分子、および薬学的に許容されるその塩または異性体に関する。
本発明は、本明細書に記載されているとおりの化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、または異性体、ならびに１種または複数の本明細書に記載されているとおりの化合物、および薬学的に許容されるその塩または異性体を含む医薬組成物を対象とする。本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 2016104787
［式中、
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル−、（ヘテロアリール）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（アリールオキシ）アルキル−、（ヘテロアリールオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ）アルキル−、または（ヘテロシクロアルキルオキシ）アルキル−であり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれのヘテロ原子は、１個、２個、または３個の数であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、さらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、置換されているか、またはアリールもしくはヘテロアリールと縮合しているかのいずれかであってよく、なおさらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはいずれも、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、下記：重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、もしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり（ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはない）；
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または
Figure 2016104787
であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なり、Ｈ、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ７アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ７アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、１個または複数のＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択されるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく、さらに、Ｒ１およびＲ２は、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、ヒドロキシアルキル−、−アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、カルボキシ、（アルコキシアルキル）アミノ−、−アルキルアミン、アミノカルボニル−、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであってもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキル−であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ２）−であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｚは、０、１、または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１である］
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、および異性体を有する、哺乳動物におけるＮＡＭＰＴ経路のための化合物、組成物、キット、および解毒薬を提供することである。
他の実施形態では、ｍ＝０およびｓ＝１である式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
Figure 2016104787
［式中、
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル−、（ヘテロアリール）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（アリールオキシ）アルキル−、（ヘテロアリールオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ）アルキル−、または（ヘテロシクロアルキルオキシ）アルキル−であり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれのヘテロ原子は、１、２、または３個の数であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、さらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、置換されているか、またはアリールもしくはヘテロアリールと縮合しているかのいずれかであってよく、なおさらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはいずれも、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、もしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているかのいずれかであるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく；
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキル−であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ２）−であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｚは、０、１、または２であり；
ｔは、０または１である］
の化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは異性体である。
他の実施形態では、ｍ＝０、ｔ＝１、およびｓ＝１である式Ｉの化合物は、式ＩＢ：
Figure 2016104787
［式中、
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル−、（ヘテロアリール）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（アリールオキシ）アルキル−、（ヘテロアリールオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ）アルキル−、または（ヘテロシクロアルキルオキシ）アルキル−、であり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれのヘテロ原子は、１、２、または３個の数であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、さらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、置換されているか、またはアリールもしくはヘテロアリールと縮合しているかのいずれかであってよく、なおさらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、もしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているかのいずれかであるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく；
ｎ＝０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリール；
からなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
ｚは、０、１、または２である］
の化合物である。
まだ他の実施形態では、ｎ＝４、ｍ＝０、ｔ＝１、およびｓ＝１である式Ｉの化合物は、式ＩＣ：
Figure 2016104787
［式中、
Ｒは、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル−、（ヘテロアリール）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（アリールオキシ）アルキル−、（ヘテロアリールオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ）アルキル−、または（ヘテロシクロアルキルオキシ）アルキル−であり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルそれぞれのヘテロ原子は、１、２、または３個であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、さらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、置換されているか、またはアリールもしくはヘテロアリールと縮合しているかのいずれかであってよく、なおさらに、前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはいずれも、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、または（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく、
Ａは、
Figure 2016104787
であり；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、ヒドロキシル、−アルキルヒドロキシル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
ｚは、０、１、または２である］
の化合物である。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、一般式ＩＩ
Figure 2016104787
［式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒは、アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールそれぞれのヘテロ原子は、１、２、または３個であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、前記アリール、ヘテロアリールはそれぞれ、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシアルキル）アミノ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されているが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく；
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、（アルコキシアルキル）アミノ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なり、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルから独立に選択され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、１個または複数のＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択されるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく、さらに、Ｒ１およびＲ２は、非置換であるか、または場合によって独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、（アルコキシアルキル）アミノ、−アルキルアミン、アミノカルボニル、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであってもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキルであり；
ｎは、４、５、または６である］
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を有する。
化合物が一般式ＩＩを有する実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
化合物が一般式ＩＩを有する実施形態では、ｎは４である。他の実施形態では、ｎは５である。他の実施形態では、ｎは６である。他の実施形態では、ｎは７である。
化合物が一般式ＩＩを有する実施形態では、Ｒ３はＨである。他の実施形態では、Ｒ３はＭｅである。
化合物が一般式ＩＩを有する実施形態では、Ｒは、場合によって置換されているチエノピリジン、１Ｈ−ピロロピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、キノリン、およびフロピリジンからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒは、１Ｈ−ピロロピリジンである。一実施形態では、Ｒは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルである。一実施形態では、Ｒはピロロピリジンである。一実施形態では、Ｒは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルである。一実施形態では、Ｒはイミダゾピリジンである。一実施形態では、Ｒはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルである。一実施形態では、Ｒはピラゾロピリジンである。一実施形態では、Ｒはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルである。一実施形態では、Ｒはキノリンである。一実施形態では、Ｒはキノリン−６−イルである。一実施形態では、Ｒはフロピリジンである。一実施形態では、Ｒはフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルである。一実施形態では、Ｒは、１〜３個のハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルキル基で置換されている。一実施形態では、Ｒは非置換である。
化合物が一般式ＩＩを有する実施形態では、Ｇは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、およびメルカプトからなる群から選択される１から３個の置換基で場合によって置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｇは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、およびメルカプトからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されているフェニル、チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピペリジン−４−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、シクロヘキシル、ベンゾジオキソラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、または１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルである。一実施形態では、Ｇはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルである。一実施形態では、Ｇは１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルである。一実施形態では、Ｇはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルである。一実施形態では、Ｇはフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルである。一実施形態では、Ｇは、Ｃｌ、Ｆ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３、Ｍｅ、ｉＰｒ−Ｏ、およびピラゾール−１−イルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。一実施形態では、Ｇは、Ｍｅ、フェニル、ＣＦ３、およびピリジン−３−イルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているチアゾール−４−イルである。一実施形態では、Ｇは、Ｍｅ、メトキシメチル、ＣＦ３Ｏ−、およびメルカプトからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルである。
化合物が一般式ＩＩを有する実施形態では、Ｒは、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、またはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルであり、Ｇは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、およびメルカプトからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されているフェニル、チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピペリジン−４−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、シクロヘキシル、ベンゾジオキソラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、または１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルである。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＩの化合物では、様々な部分が独立に選択される。
次の実施形態は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣを対象とする。具体的に定義されていない部分についてはいずれも、先行する定義が当てはまる。さらに、これらの実施形態におけるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニル部分は独立に、先に記載したとおり、非置換であるか、または場合によって置換されているか、または場合によって縮合していてよい。本明細書中に列挙された任意の１つまたは複数の実施形態を、他の実施形態と組み合わせて、新たな実施形態を作ることができる。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがアリールであり、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがヘテロアリールであり、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ＲがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ＲがＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルであり、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがヘテロシクロアルキルであり、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがアリールアルキルであり、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（ヘテロアリール）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（ヘテロシクロアルキル）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（アリールオキシ）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（ヘテロアリールオキシ）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（ヘテロシクロアルキルオキシ）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがヘテロアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがヘテロシクロアルキルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、ＡがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｎが０である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｎが１である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｎが２である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｎが３である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｎが４である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｎが５である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｎが６である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｓ、ｔ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｍが０である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｔ、およびＧが定義されたとおりであり、ｓ＝１であり、ＱがＣ（Ｏ）である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｔ、およびＧが定義されたとおりであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ）である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｔ、およびＧが定義されたとおりであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｔ、およびＧが定義されたとおりであり、ｓ＝１であり、Ｑが−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ２）−である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｔ、およびＧが定義されたとおりであり、ｓ＝１であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｈ）−である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｔ、およびＧが定義されたとおりであり、ｓ＝１であり、Ｑが−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｍ、ｔ、Ａ、Ｘ、およびＧが定義されたとおりであり、ｓが０である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがヘテロアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがシクロアルキルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがヘテロシクロアルキルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）である化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがナフチルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピリジルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピロロピリジニル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがチエノピリジニル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがインダゾリル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾロピリジニル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾピリジニル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾピラゾリル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがテトラゾロピリジニル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがナフチリジニル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがベンゾジアゾリル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがベンゾチアゾリル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがフロピリジニル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（ピリジニルオキシ）メチル基であり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（ピリジニル）アルキルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（ピリジニル）エチルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒが（ピロロピリジニル）メチルであり、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ａ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、Ａがフェニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｘ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、Ａがピペリジニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｑ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔが０である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがフェニルであり、前記フェニルが既に定義されたとおりに置換されているかまたは非置換である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｔ、ｓ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがテトラヒドロナフタリニルであり、その際、前記フェニルが、既に定義されたとおり置換されているか、または非置換である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｒ２、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり、Ｒ１がＨである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ａ、ｎ、Ｒ１、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり、−Ｒ２がピペリジニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ａ、ｎ、Ｒ１、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり、−Ｒ２がキノリニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ａ、ｎ、Ｒ１、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり、Ｒ１がＨであり、−Ｒ２がモルホリニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ａ、ｎ、Ｒ１、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり、Ｒ１がＨであり、−Ｒ２がピペリジニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ａ、ｎ、Ｒ１、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり、Ｒ１がＨであり、−Ｒ２がキノリニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ａ、ｎ、Ｒ１、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり、−Ｒ２がモルホリニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがピペリジニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが８−オキサ−３−アザビシクロオクタニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがジヒドロベンゾジオキシニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇがインダゾリルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、ｓ、ｔ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｇが１−オキソ−イソクロメニルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｇ、およびＱが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、ＡおよびＲが両方ともアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｇ、およびＱが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、ＡおよびＲが両方ともヘテロアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｇ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｒがヘテロアリールであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｇ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｒが（ヘテロアリール）アルキルであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｇ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｒが（ヘテロアリールオキシ）アルキルであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、ｓ、Ｘ、Ｇ、およびＱが定義されたとおりであり、Ｒがアリールであり、ｔ＝１であり、Ａがヘテロアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、ＡおよびＲが両方ともアリールであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、ＡおよびＲが両方ともヘテロアリールであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒがヘテロアリールであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒが（ヘテロアリール）アルキルであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＧが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒが（ヘテロアリールオキシ）アルキルであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒが（ヘテロアリールオキシ）アルキルであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒが（ヘテロアリールオキシ）アルキルであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがヘテロアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒが（ヘテロアリールオキシ）アルキルであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがヘテロシクロアルキルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒがヘテロアリールであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒがヘテロアリールであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがヘテロアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒがヘテロアリールであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがヘテロシクロアルキルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒが（ヘテロアリール）アルキルであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒが（ヘテロアリール）アルキルであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがヘテロアリールである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｎ、ｍ、およびＸが定義されたとおりであり、ｔ＝１であり、Ａがアリールであり、Ｒが（ヘテロアリール）アルキルであり、ｓ＝１であり、ＱがＳ（Ｏ２）であり、Ｇがヘテロシクロアルキルである化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、ｓ、ｔ、Ｒ、Ｘ、Ａ、およびＧが定義されたとおりであり、ｍ＝１であり、ｎ＝３である化合物を提供することである。
本発明の他の実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒ、Ｘ、およびＧが定義されたとおりであり、ｍ＝１であり、ｔ＝０であり、ｓ＝０であり、ｎ＝６である化合物を提供することである。
他の実施形態では、本発明は、表２に示されている化合物によってさらに例示される：
Figure 2016104787
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実施例
次は、実例的な、しかし非限定的な本発明のある種の実施形態の例である。
次のスキームおよび本明細書中の他の箇所において使用される定義は、以下のとおりである：
ＢＯＰ アンモニウム４−（３−（ピリジン−３−メチル）ウレイド）ベンゼンスルフィナート
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
δ 化学シフト（ｐｐｍ）
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＧＦ／Ｆ ガラスマイクロファイバーフィルター
１Ｈ ＮＭＲ 陽子核磁気共鳴
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＡＴＵ ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭＨｚ メガヘルツ
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
（Ｍ＋１） 質量＋１
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
Ｎ２ 窒素
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＰＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。例として、下記の方法を合成有機化学の技術分野で公知の合成方法、または当業者が認めているその変形形態と一緒に使用して、本発明の化合物を合成することができる。好ましい方法には、これらに限られないが、下記の方法が包含される。スキーム１に概説されているステップに従うことによって、本発明の化合物であるアミド−スルホンアミド（ＩＩＩ）を合成することができる。
Figure 2016104787
ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、またはＨＯＢｔなどのカップリング試薬、および塩基（例えば：Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３、ＮａＯＲ、ＫＯＲ）の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、ジアルキルエーテル、環式エーテル、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの不活性溶媒中、−７８℃〜２００℃の範囲の温度で、ＩをＩＩ（Ｘ＝ＯＨ）で処理することによって、化合物ＩＩＩを得ることができる。別法では、ＴＥＡなどの塩基の存在下、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中、−７８℃〜２００℃の範囲の温度で、化合物ＩをＩＩ（Ｘ＝Ｃｌ）で処理することができる。
スキーム２に概説されているステップに従うことによっても、化合物（ＩＩＩ）を合成することができる。
Figure 2016104787
ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、またはＨＯＢｔなどのカップリング試薬、および塩基（例えば：Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３、ＮａＯＲ、ＫＯＲ）の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、ジアルキルエーテル、環式エーテル、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの不活性溶媒中、−７８℃〜２００℃の範囲の温度で、ＩをＩＩ（Ｘ＝ＯＨ）で処理することによって、化合物Ｖを得ることができる。別法では、ＴＥＡなどの塩基の存在下、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中、−７８℃〜２００℃の範囲の温度で、化合物ＩをＩＩ（Ｘ＝Ｃｌ）で処理することができる。ＴＥＡなどの塩基の存在下、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中、−７８℃〜２００℃の範囲の温度で、ＶＩと反応させた後に、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いて、化合物Ｖの保護基を除去することによって、所望の化合物ＩＩＩを得る。
全ての論文および特許を包含する参照文献の本出願における開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
次の実施例によって本発明をさらに説明するが、実施例は、本発明の範囲または精神を実施例中に記載されている具体的な手順に限定するものとして解釈されるべきではない。次の実施例によって証明されるとおり、本発明に包含される化合物を生じさせるために、出発物質を変え、追加のステップを使用することができることは、当業者であれば分かるであろう。別段の指定がない限り、全ての試薬および溶媒は標準的な商業用等級のものであり、それをさらに精製することなく使用した。
場合によっては、上記の変換の一部を達成するために、ある種の反応性官能基を保護することが必要なことがある。一般に、保護基についてのそのような必要性、さらにはそのような基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の当業者には明らかであろう。
代表的なアミド類似体の調製
これらの実施例は、代表的な置換尿素−スルホンアミド類似体の調製を説明している。
Ｎ−（４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
２５ｍｌ丸底フラスコ内で、１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）および（４−（４−アミノブチル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１６１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ；Ｇａｌｌｉ Ｕ．； Ｅｒｃｏｌａｎｏ， Ｅ．； Ｃａｒｒａｒｏ， Ｌ．； Ｂｌａｓｉ Ｒｏｍａｎ， Ｃ． Ｒ．； Ｓｏｒｂａ， Ｇ．； Ｃａｎｏｎｉｃｏ， Ｐ． Ｌ．； Ｇｅｎａｚｚａｎｉ， Ａ． Ａ．； Ｔｒｏｎ，Ｇ． Ｃ．； Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ， Ｒ． Ａ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ＦＫ８６６， ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＮＡＤ ｓａｌｖａｇｅ． ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００８、３、７７１〜７７９に従って調製）をジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に加えて、薄黄色の懸濁液を得た。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２２０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍｌ、０．５１０ｍｍｏｌ）を順次加え、その懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで、水および酢酸エチルを含有する分液漏斗に、反応物を注いだ。水性相を分離し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（７６ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR: (d6-DMSO, 300MHz) δH 11.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.51 (m, 3H) 1.29 (m, 4H)および1.05 (m, 2H).
LCMS: 405.2 (MH+)
Ｎ−（４−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）ブチルカルバマート：
Figure 2016104787
２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジン−３−イル）ブチルカルバマート（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３４３ｍｌ、９．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（体積：５０ｍｌ）に加え、続いて、塩化ベンゾイル（０．５０８ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をＴＬＣによってモニタリングし、完了したら、反応物を塩化メチレンで希釈し、分液漏斗に注いだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機化合物を分離し、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、粗製の生成物１．１７８ｇを得た。物質をＢｉｏｔａｇｅで再び精製して、生成物３８１ｍｇ（収率２６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.77 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 2.89 (q, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m 11H), 1.18 (m, 2H).
LC-MS (ESI): 355 (M+Na).
Ｂ．（３−（４−アミノブチル）アゼチジン−１−イル）（フェニル）メタノン：
Figure 2016104787
１００ｍｌ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）ブチルカルバマート（３８１ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（比：１．０００、体積：１２．００ｍｌ）／ＴＦＡ（比：１．０００、体積：１２．００ｍｌ）に加え、これを室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンで再希釈し、再び濃縮した。次いで、残渣を塩化メチレンで希釈し、分液漏斗に注いだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。底部物を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物２６１ｍｇを得、これをさらに精製することなく使用した（収率９８％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.33 (t, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.39 (br.s, 2H), 2.58 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (m 4H).
LC-MS (ESI): 233 (M+1).
Ｃ． Ｎ−（４−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2016104787
１００ｍｌ丸底フラスコ内で、（３−（４−アミノブチル）アゼチジン−１−イル）（フェニル）メタノン（２６０ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１８１ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６３８ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（体積：１０ｍｌ）に加え、続いてＤＩＥＡ（０．４３０ｍｌ、２．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、分液漏斗に注いだ。有機層を２ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。底部物を分離し、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、生成物２５８．９ｍｇ（収率６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.28 (2H).
LC-MS (ESI): 377 (M+1).
Ｎ−（４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピロリジン−３−イル）ブチルカルバマート（０．９９３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３４３ｍｌ、９．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に０℃で、塩化ベンゾイル（０．４７６ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度に１６時間にわたって徐々に加温した。混合物を水およびＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）ブチル）カルバマート（４７４ｍｇ、３３％）を無色のオイルとして得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）ブチルカルバマート（４７４ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−（４−アミノブチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（６４ｍｇ、１９％）を得た。
ステップＣ：（３−（４−アミノブチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（６４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４２．１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗製の混合物をＢｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、Ｎ−（４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（７５ｍｇ、７４％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.05 (br s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.63 (dt, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.25 (d, 1H), 3.68-3.21 (m, 5H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.17-1.89 (m, 2H), 1.61-1.20 (m,7H).
LC-MS (ESI): 391.17 (M+1).
Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）キノリン−６−カルボキサミド
Figure 2016104787
２５ｍｌ丸底フラスコ内で、キノリン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および６−（４−クロロフェノキシ）ヘキサン−１−アミン（１３２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．８ｍｌ）に加えて、薄黄色の懸濁液を得た。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２２０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍｌ、０．５１０ｍｍｏｌ）を順次加え、懸濁液を室温で一晩撹拌し、その後、真空濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、５７％）を得た。
1H NMR: (d6-DMSO, 300MHz) δH 8.98 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) and 1.42 (m, 4H).
LCMS: 383.0 (MH+)
Ｎ−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
５０ｍｌ丸底フラスコ内で、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）、２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミン（２４３ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４６９ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（体積：１０ｍｌ）に、ＤＩＥＡ（０．４３１ｍｌ、２．４６７ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。反応物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで直接精製して、少量の不純物を含む生成物２７３ｍｇを得た。Ｂｉｏｔａｇｅに再び流して、生成物２１５．９ｍｇを得たが、これは、多少のＤＩＥＡ塩を除いて清浄であった。物質をＭｅＯＨ１０％／ＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。物質は乳濁液を形成した。塩化メチレンを排出し、次いで、ＥｔＯＡｃを加えた。乳濁液が再び生じた。処理して有機層を分離し、次いで、合わせ、濃縮して、清浄な生成物１５９．６ｍｇ（収率３７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.08 (br. s, 1H), 9.24 (t, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.31-7.46 (m, 7H), 4.55 (d, 2H).
LC-MS (ESI): 328 (M+1).
Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
１００ｍｌフラスコに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇおよび０．６１７ｍｍｏｌ）、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミンＨＣｌ（１９５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で加えて、薄黄色の懸濁液を得た。ＨＡＴＵ（３５２ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１９ｍｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ精製によって、生成物１４０ｍｇ（６１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6). δ 13.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.37 (d, H), 7.78 (d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H), 7.18(d, 2H), 6.90(d, 2H), 5.02(s, 2H), 3.37(m, 2H), 2.80(m, 2H). LC-MS: 472.25 (M+1)
Ｎ−（３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2016104787
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）プロピル）ピペリジンカルボキシラート：
Figure 2016104787
１００ｍｌのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１６７ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で加えた。ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７２１ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅによって精製して、生成物３００ｍｇ（７５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6).δ: 12.35 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 4H), 1.49-1.63(m, 5H), 1.32 (s, 9H), 1.20-1.24(m, 2H), 0.90-0.98(m, 2H).
LC-MS: 387.22 (M+1)
Ｂ． Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩：
Figure 2016104787
１００ｍｌフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）および１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ３０ｍｌを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去し、エーテルを加え、濾過し、乾燥させて、粗製の生成物３００ｍｇ（９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6). δ 13.27 (s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.64(s, 1H), 3.21-3.33 (m, 4H), 2.83(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.54(m, 3H), 1.26(m, 4H).
LC-MS: 287.14 (M+1)
Ｃ． Ｎ−（３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2016104787
Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ、およびピリジン（２０ｍｌ）のＤＣＭ２０ｍｌ中の溶液に、塩化ベンゾイル（２１１ｍｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ精製によって、生成物３７ｍｇ（１３％）を得た。
1H NMR (CDCl3). δ 9.03 (s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (m, 5H), 7.10(s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.10(m, 1H), 2.75(m, 4H), 1.82(m, 5H), 1.75(m, 4H). LC-MS: 391.17 (M+1)
Ｎ−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
Figure 2016104787
２−（４−ブロモブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．３３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４．９ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の混合物を１６時間還流加熱する。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）とに分配する。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムによって残渣を精製して、無色のオイル（３．９１ｇ、８５％）を得る。
1HNMR (CDCl3,) δ: 7.83 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.41 (t, 4H), 2.34-2.38 (m, 6H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC-MS M+1: 388.12;
Ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
Figure 2016104787
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３．９１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の溶液に、無水ヒドラジン（３．２３ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。溶媒を除去し、固体にＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）およびヘキサン（４０ｍｌ）を加え、懸濁液を室温で２時間撹拌する。混合物を濾過し、固体を１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄する。濾液を蒸発させて、薄黄色のオイル（２．４１ｇ、９３％）を得る。
1HNMR (CDCl3, δ): 3.42 (t, 4H), 3.25 (s, 2H, 広幅), 2.69 (t, 2H), 2.32-2.38 (m, 6H), 1.41-1.48 (m, 13 H). LC-MS M+1: 258.19.
Ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
Figure 2016104787
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５８ｍｇ、１ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍｌ、３ｍｏｌ）、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の溶液に、ＨＢＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣に、ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加える。層を分離し、有機層を水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させる。１００：８：０．８のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュカラムによって残渣を精製して、表題化合物を白色の固体として得、薄黄色の固体（２７２ｍｇ、６８％）を得る。
1HNMR (CDCl3, δ): 8.94 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.14 (q, 1H), 2.30-2.37 (m, 6H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). LC-MS M+1: 402.22.
Ｄ． Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリヒドロクロリド：
Figure 2016104787
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却する。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、薄黄色の固体（２１６ｍｇ、９４％）を得る。
1HNMR (D2O, δ): 9.02 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.40-3.60 (m, 8H), 3.34 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H). LC-MS M+1: 302.24.
Ｅ． Ｎ−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2016104787
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリヒドロクロリド（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、安息香酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の５：１のジオキサンおよびＤＭＡ（６ｍｌ）中の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中のＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濃縮し、１００：７：０．７のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いる分取ＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物を白色の固体（４７ｍｇ、５８％）として得る。
1HNMR (DMSO-d6, δ): 11.97 (s, 広幅, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 3.26-3.58 (m, 9H), 2.30-2.38 (m, 5H), 1.48-1.55 (m, 3H). LC-MS M+1: 406.17.
Ｎ−（４−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2016104787
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中の溶液を氷浴によって０℃に冷却する。ＭｅＳＯ２Ｃｌ（２．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴加するが、その間、内部温度を１０℃未満に維持する。混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、水（４０ｍｌ）でクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、層を分離する。有機層をＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。薄黄色のオイル（６．１７ｇ、９６％）をさらに精製することなく、次のステップで使用する。
1HNMR (CDCl3, δ): 4.22 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29-1.43 (m, 3H), 1.05-1.14 (m, 2H).
Ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2016104787
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．１７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、固体ＫＣＮ（１．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で一晩加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）とに分配する。層を分離し、有機層を水（４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムによって残渣を精製して、表題化合物を無色のオイル（３．６１ｇ、７４％）として得る。
1HNMR (CDCl3, δ): 4.09 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.60-1.72 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 3H), 1.06-1.15 (m, 2H).
Ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2016104787
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（３０ｍｌ）中の溶液に、ラネーＮｉ（０．５ｍｌ、水中５０％）を加える。混合物を５０ｐｓｉで４時間水素化する。懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を無色のオイル（１．２ｇ、１００％）として得る。
1HNMR (CDCl3), δ: 4.07 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.58-1.72 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.22-1.44 (m, 7H), 1.01-1.15 (m, 2H). LC-MS M+1: 257.20.
Ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2016104787
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６７７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）中の溶液に、８：２のＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ（６ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４３０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌する。ＨＢＴＵ（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の溶液を徐々に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配する。有機層を濃縮し、１００：７：０．７のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュカラムによって残渣を精製して、表題化合物を白色の固体（７０６ｍｇ、６７％）として得る。
1HNMR (CDCl3, δ): 9.62 (s, 広幅, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.29 (s, 広幅, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.51 (q, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.25-1.44 (m, 5H), 1.02-1.12 (m, 2H). LC-MS M+1: 401.23.
Ｅ． Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド：
Figure 2016104787
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７０６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却する。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、薄黄色の固体（５８０ｍｇ、９８％）を得る。
1HNMR (DMSO-d6, δ): 9.46 (s, 1H), 9.17 (t, 1H), 8.97 (s, 広幅, 1H), 8.76 (s, 広幅, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.35 (s, 広幅, 1H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H), 2.88 (s, 広幅, 1H), 2.77 (t, 2H), 1.74 (d, 2H), 1,48-1.56 (m, 2H), 1,22-1.33 (m, 3H). LC-MS M+1: 301.25.
Ｆ． Ｎ−（４−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、５：１のジオキサンおよびＤＭＡ（６ｍｌ）中の溶液に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濃縮し、１００：７：０．７のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いる分取ＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物を白色の固体（７１ｍｇ、７５％）として得る。
1HNMR (DMSO-d6, δ): 11.93 (s, 広幅, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.70 (d, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.47 (t, 2H), 1.08-1.27 (m, 7H). LC-MS M+1: 475.21.
Ｎ−（３−（（１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2016104787
Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）プロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2016104787
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（６２．８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の混合物に、ＢＯＰ（１８８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＥＡ（０．０８１ｍｌ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加えて、薄黄色の溶液を得た。反応物を室温で一晩撹拌した。粗雑なＬＣＭＳによって、主生成物（７５％）が示される。反応混合物を真空濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＡｃＯＨで洗浄した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固体（２００ｍｇ、収率８６％、ＨＰＬＣ純度＞９５％）を得た。粗製物をさらに精製することなく、次の反応のために使用した。ＬＣ−ＭＳ： ４０３．１４（Ｍ＋Ｈ）。
Ｂ： Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート：
Figure 2016104787
Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ−アセタート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ８ｍｌに溶かし、続いてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。溶媒を、真空を介して除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に入れ、減圧下での乾燥を続けて、所望の生成物（２３５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.28(s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.49-3.38 (m, 5H), 3.13(s, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.90-1.65(m, 6H). LC-MS: 302.04 (M+H).
Ｃ： Ｎ−（３−（（１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2016104787
Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１３４ｍｌ、０．９６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）中の混合物に、２−フルオロベンゾイルクロリド（３８．１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えて、薄黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、主なピークが所望の生成物であることが示された。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインのみで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（１２．２ｍｇ、収率１２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40-7.32(m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 4.15(s, 1H), 3.66-3.50 (m, 7H), 3.13(s, 1H), 2.00-1.66 (m, 6H). LCMS: 425.16 (M+H).
アッセイ：
アッセイ例１
生化学的阻害アッセイ
ＮＡＭＰＴタンパク質精製
組換えＨｉｓタグＮＡＭＰＴを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞内で生産し、Ｎｉカラムで精製し、ＸＴＡＬ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによるサイズ排除カラムでさらに精製した。
ＮＡＭＰＴ酵素反応
緩衝液Ａ（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＴＨＰ）中、９６ウェルＶ底プレート内で、ＮＡＭＰＴ酵素反応を実施した。別の希釈プレート内で、化合物をＤＭＳＯ中で系列希釈して１００倍ストックを作ることによって、化合物の力価測定を行った。３３ｎＭのＮＡＭＰＴタンパク質を含有する緩衝液Ａ（８９μＬ）を、対照（例えば、ＤＭＳＯまたはブランク）を含む１００×化合物１μＬのプレートに加えた。化合物および酵素の混合物を室温で１５分間インキュベートし、次いで、緩衝液Ａ中の１０×基質１０μＬおよび補因子を試験ウェルに加えて、１μＭのＮＡＭ、１００μＭの５−ホスホ−Ｄ−リボース１−二リン酸（ＰＲＰＰ）、および２．５ｍＭのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）の最終濃度にした。反応を室温で３０分間進めさせ、次いで、ギ酸溶液１１μＬおよびＬ−シスタチオニンを加えて、１％のギ酸および１０μＭのＬ−シスタチオニンの最終濃度にすることで、クエンチした。ＮＭＮの系列希釈を予めクエンチされた酵素および補因子混合物に加えることによって（または加えないことによって）、バックグラウンドおよびシグナル強度を決定した。
ＮＭＮの定量化
質量分析法に基づくアッセイを使用して、Ｎａｍｐｔ反応生成物（ＮＭＮ）および内部対照（Ｌ−シスタチオニン）を測定した。ＲａｐｉｄＦｉｒｅシステムを用いるＢｉｏｃｉｕｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓのサービスを利用して、ＮＭＮおよびＬ−シスタチオニンを検出した。簡単には、ＮＭＮおよびＬ−シスタチオニンを０．１％ギ酸中の黒鉛状炭素カートリッジに結合させ、３０％アセトニトリル緩衝液中で溶離し、Ｓｃｉｅｘ ４０００質量分析計に注入する。試料の成分がエレクトロスプレーイオン化でイオン化され、その陽イオンが検出された。ＮＭＮのＱ１（親イオン）質量およびＱ３（フラグメントイオン）質量はそれぞれ、３３４．２および１２３．２であった。Ｌ−シスタチオニンでのＱ１およびＱ３はそれぞれ、２２３．１および１３４．１であった。フラグメントを定量化し、次の方法によって解析する。
この方法を使用して、％阻害を決定する。
初めに、各ウェルについてＮＭＮシグナルをＬ−シスタチオニンシグナルで割ることによって、ＮＭＮシグナルをＬ−シスタチオニンシグナルに対して正規化する。バックグラウンドウェルからのシグナルを平均化し、試験プレートから差し引く。次いで、化合物で処理された細胞を、下式を使用することによって％阻害についてアッセイする。
％阻害＝１００−１００×ｘ／ｙ
［式中、ｘは、化合物で処理されたウェルの平均シグナルを示し、ｙは、ＤＭＳＯで処理されたウェルの平均シグナルを示す］
Ｅｘｃｅｌおよび下式を使用して、ＩＣ５０を決定する。
ＩＣ５０＝１０＾（ＬＯＧ１０（Ｘ）＋（（（化合物濃度１での５０％阻害）／（ＸＸ−ＹＹ）×（ＬＯＧ１０（Ｘ）−ＬＯＧ１０（Ｙ））））
［式中、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での％阻害を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での％阻害を示す］。本発明のＮＡＭＰＴ阻害化合物は、１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満であるＩＣ５０値を有する。化合物での結果を下記の表３に示す。
アッセイ例２
インビトロ細胞増殖アッセイ
９６ウェルプレート内に１×１０３細胞／ウェルで、培地１８０μＬ（１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ Ａｍｐｈｏｔｅｃｒｉｃｉｎ Ｂ、ＲＰＭＩ−１６４０）中に、β−ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはニコチンアミド（ＮＡＭ）を添加して、かつ添加せずに、Ａ２７８０細胞を播種した。３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした後に、別の希釈プレート内で、化合物をＤＭＳＯ中で系列希釈して１０００倍ストックを作ることによって、化合物の力価測定を行った。次いで、化合物を培地中で１０倍最終濃度までさらに希釈し、その後、各希釈物２０μＬを、対照（例えば、ＤＭＳＯおよびブランク）と共に播種された細胞に加えて、最終体積を２００μＬにした。各ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。次いで、プレートを３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター内で７２時間インキュベートした。次いで、スルホロダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを使用して、生細胞の数を査定した。３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μＬを加えて、６％ＴＣＡの最終濃度にすることで、細胞を４℃で１時間固定した。プレートをＨ２Ｏで４回洗浄し、少なくとも１時間乾燥させ、その後、１％酢酸溶液中４％のＳＲＢ１００μＬを各ウェルに加えて、室温で少なくとも３０分間インキュベートした。次いで、プレートを１％酢酸で３回洗浄し、乾燥させ、１０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｂａｓｅ溶液１００μＬで処理した。次いで、プレートをマイクロプレートリーダーで５７０ｎｍの吸光度で読み取った。培地のみを含む別のプレートで、バックグラウンドを生じさせた。
％阻害を決定する方法
初めに、バックグラウンドプレートからのシグナルを平均化し、次いで、バックグラウンドを試験プレートから差し引く。次いで、化合物で処理された細胞を、下式を使用することによって％阻害についてアッセイする：
％阻害＝１００−１００×ｘ／ｙ
［式中、ｘは、化合物で処理された細胞の平均シグナルを示し、ｙは、ＤＭＳＯで処理された細胞の平均シグナルを示す］
ＩＣ５０値を決定するための式：
ＩＣ５０＝１０＾（ＬＯＧ１０（Ｘ）＋（（（化合物濃度１での５０％阻害）／（ＸＸ−ＹＹ）×（ＬＯＧ１０（Ｘ）−ＬＯＧ１０（Ｙ））））
［式中、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での％阻害を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での％阻害を示す］。
細胞毒性の特異性
ＮＡＭまたはＮＭＮを加えることによって、ＮＡＭＰＴの阻害が逆転され得た。化合物と、ＮＡＭまたはＮＭＮのいずれかとの存在下での細胞生存率アッセイを介して、化合物の特異性を決定した。上記の方法を使用して、阻害パーセントを決定した。
本発明のＮＡＭＰＴ阻害化合物は、１μＭ未満、好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。化合物に関する結果を下記で表３に示す。
Figure 2016104787
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Claims (28)

  1. 式ＩＩ
    Figure 2016104787
    ［式中、
    Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
    Ｒは、アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールそれぞれのヘテロ原子は、１、２、または３個であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、前記アリール、ヘテロアリールはそれぞれ、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシアルキル）アミノ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく；
    Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、（アルコキシアルキル）アミノ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであり；
    Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なり、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルから独立に選択され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、１個または複数のＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択されるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく、さらに、Ｒ１およびＲ２は、非置換であるか、または独立に、同じでも異なっていてもよくかつ重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、（アルコキシアルキル）アミノ、−アルキルアミン、アミノカルボニル、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいかのいずれかであってもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキルであり；
    ｎは、４、５、または６である］
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが４である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３がＨである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒが、置換されていてもよいチエノピリジン、１Ｈ−ピロロピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、キノリン、およびフロピリジンからなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒが、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピイジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピイジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、およびフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｇが、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｇが、置換されていてもよいフェニル、チアゾール、ピリジン、ピペリジン、イミダゾール、フラン、オキサゾール、ピリジン、シクロヘキシル、インドール、ベンゾジオキソラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、イミダゾピリジン、およびアザ−インドールからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｇが、置換されていてもよいフェニル、チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピペリジン−４−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、シクロヘキシル、ベンゾジオキソラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｇが、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、およびメルカプトからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項９または１０に記載の化合物。
  12. Ｇが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項９または１０に記載の化合物。
  13. Ｇが、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、およびフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｇが、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、およびフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルからなる群から選択され、Ｒが、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、およびフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｇがチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルである、請求項８に記載の化合物。
  16. Ｇがイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである、請求項８に記載の化合物。
  17. 下記からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩：
    Figure 2016104787
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  18. 治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  19. 治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することによって、患者においてニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を阻害する方法。
  20. 治療有効量の請求項１８に記載の医薬組成物を投与することによって、患者においてＮＡＭＰＴを阻害する方法。
  21. 患者のＮＡＭＰＴを、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することにより阻害することによって、前記患者における疾患または状態を治療、予防、抑制、または除去する方法であって、前記疾患または状態が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管アクシデント、アテローム硬化症、糖尿病、腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮細胞癌、腎臓癌、尿管および膀胱癌、頭頚部癌、脳および中枢神経系の癌からなる群から選択される方法。
  22. 患者のＮＡＭＰＴを、治療有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することにより阻害することによって、前記患者における疾患または状態を治療する方法であって、前記疾患または状態が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管アクシデント、アテローム硬化症、糖尿病、腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮細胞癌、腎臓癌、尿管および膀胱癌、頭頚部癌、脳および中枢神経系の癌からなる群から選択される方法。
  23. 前記疾患が癌である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、およびホジキン病からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 治療有効量の１種または複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  26. 前記１種または複数の追加の治療薬が、細胞毒性薬、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｃ２２５、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、アロマターゼ併用、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、およびデキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、バルルビシン、およびビンブラスチンからなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. レスキュー薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  28. 前記レスキュー薬が、ニコチンアミド、ニコチン酸、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
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