TW201904613A - 季鹼化菸鹼醯胺腺二核苷酸補救合成抑制劑結合物 - Google Patents

季鹼化菸鹼醯胺腺二核苷酸補救合成抑制劑結合物

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克里斯多佛 史考特 紐曼
凱瑟琳 奧利偉斯
羅伯特 萊恩
王坤鵬
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美商西雅圖遺傳學公司
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Abstract

本發明揭示化合物及組合物，其中NAMPT藥物單元經由連接子單元季鹼化來結合至靶向配位體單元，NAMPT抑制劑化合物或其衍生物在靶作用部位自該連接子單元釋放。 亦揭示使用本發明之化合物及組合物治療以靶異常細胞，諸如癌症或自體免疫疾病之細胞為特徵之疾病的方法。

Description

季鹼化菸鹼醯胺腺二核苷酸補救合成抑制劑結合物
本發明係關於用於靶向遞送化合物之配位體-藥物結合物，該等化合物抑制與給定疾病狀態相關之異常細胞內菸鹼醯胺腺二核苷酸(NAD)之細胞內製造。異常細胞，通常為異常哺乳動物細胞因其代謝活性持久或升高而具有比遠離異常細胞部位之正常細胞高的能量需求。滿足該等需求之ATP含量依賴於使電子氧化磷酸化及糖分解路徑中穿梭的相稱NAD+ 含量，該兩條路徑均促成真核細胞中ATP之產生。除滿足增加的能量需求外，由於該輔因子經各種細胞內酶，包括聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)、單(ADP核糖)轉移酶(ART)及去乙醯化酶轉換，亦需要不斷地產生NAD+ 。據悉，作為異常細胞之一種類型的癌細胞由於該輔因子之轉換數相較於遠離癌細胞部位之正常細胞明顯增加，故對維持細胞內NAD+ 濃度以支持其能量需求的破壞特別敏感。該較高的敏感性亦可歸於該等異常細胞對於產生ATP之糖分解路徑而非氧化磷酸化的較高依賴性，氧化磷酸化不能高效地用於此目的，即使是在該等癌細胞並非處於低氧條件下時。 真核細胞中NAD+ 之細胞內濃度係藉由以色胺酸為起始物之從頭合成路徑，或更高效地，經由補救路徑，藉由吸收飲食中的含吡啶前驅體，諸如菸鹼酸、菸鹼醯胺及菸鹼醯胺核糖，或在NAD+ 消耗酶之活動之後再利用此等化合物而產生。在哺乳動物細胞中，相對於菸鹼酸，菸鹼醯胺優先得到補救以補充細胞內NAD+ ，用於此目的之限速酶係菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)。NAMPT自菸鹼醯胺及5-磷酸基-α-D-核糖1-二磷酸(PRPP)合成菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)，之後NMN經菸鹼醯胺單核苷酸腺苷醯轉移酶轉化成NAD+ 。抑制經由補救路徑進行之NAD+ 合成會由於前述使用NAD+ 作為受質之酶對其之消耗而耗竭細胞內NAD+ 。充分地抑制癌細胞中之NAMPT接著會使細胞內ATP濃度降低至無法再充分維持該等異常細胞之持續代謝活動的水準，接著會導致其死亡。 歸因於NAMPT在補救路徑中之關鍵作用以及癌細胞對細胞內NAD+ 濃度破壞，由此干擾維持足夠ATP含量以支持其加強或持久的代謝活動之較高敏感性，已研究利用菸鹼醯胺之小分子模擬物靶向NAMPT來治療癌症。與癌細胞相同，在發炎性疾病狀態，諸如類風濕性關節炎、紅斑狼瘡及發炎性腸病中具有持久活化作用的炎性細胞，諸如多形核細胞(PMNC)及嗜中性球亦顯示NAMPT mRNA及/或蛋白質含量升高以維持足夠的NAD含量來支持該等異常細胞之持續代謝活動。因此，NAMPT抑制劑亦可用於治療該等疾病。然而，針對正常細胞之細胞毒性，包括血小板減少、貧血、血糖過高及電解質功能異常導致在開發NAMPT抑制劑作為治療劑，將其以游離藥物形式投與以治療任何疾病狀態時反覆地經歷失敗。 因此，長期以來，此項技術中需要改善NAMPT抑制劑(NAMPTi)化合物之耐受性(由治療指數增加反映)以治療由對於ATP具有較強及/或持續需求的異常細胞引起之疾病狀態，而對於ATP之需求需要得到相稱的細胞內NAD+ 濃度支持。本文所描述的對應於或併入呈季鹼化藥物單元(D+ )形式之NAMPTi化合物且配位體單元靶向該等異常細胞或此類細胞附近的配位體藥物結合物解決了該未滿足之需求。
本發明之原理實施例係由式1表示之配位體藥物結合物組合物：(式1) 或其鹽，較佳地其醫藥學上可接受之鹽，其中L係配位體單元；W係肽可裂解單元且Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元，或W-Y經式-Y(W')之葡萄糖醛酸苷單元置換，其中W'表示經由視情況經取代之雜原子與Y形成糖苷鍵的碳水化合物部分，其中Y如先前所定義；D+ 係經由視情況經取代之C5 -C24 雜芳基之季鹼化骨架芳族氮原子，或部分不飽和或部分芳族的視情況經取代之C9 -C24 雜環基之季鹼化骨架非芳族氮原子共價連接至式1組合物結構之其餘部分的季鹼化NAMPT藥物單元， 其中針對該組合物之配位體藥物結合物化合物的藥物連接子部分之W/W'的非酶或酶作用起始季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以包含具有對應於先前季鹼化之骨架氮原子之骨架非季鹼化芳族氮原子的視情況經取代之C5 -C24 或C9 -C24 雜芳基之NAMPTi化合物形式釋放；且其中該配位體藥物結合物化合物係由式1表示，其中下標p經p'置換； 該配位體藥物結合物中的LR 係該配位體單元與季鹼化藥物單元經由LO 互連的主要連接子，其中LO 係可選存在的次要連接子；下標a及b獨立地係0或1，分別指示A或B之不存在或存在；下標n係1、2、3或4；A係第一可選延伸子；當下標b係1且下標n係2、3或4時，B係存在的分支單元，或當下標n係1時，B不存在，由此下標b係0，其中A與B各自獨立地選自單一單元或視情況包含兩個、三個或四個獨立選擇之次單元或由該等次單元組成；且下標p係在1至24範圍內之數字且下標p'係在1至24範圍內之整數。 在一些態樣中，配位體藥物結合物組合物或其化合物之配位體單元係抗體配位體單元，由此定義抗體藥物結合物(ADC)組合物或化合物，且由其靶向抗體配位體單元識別之靶部分係異常細胞之細胞表面抗原，其中由該識別而如此結合之靶抗原能夠實現該組合物之配位體藥物結合物化合物的細胞內化，其中該抗原通常以大於遠離異常細胞部位之正常細胞之複本數存在於異常細胞上。 在其他態樣中，配位體藥物結合物組合物或其化合物之抗體配位體單元識別異常細胞附近範圍內存在之抗原，其中抗原通常以大於遠離異常細胞部位之正常細胞的複本數存在，其中鍵結至靶抗原使得季鹼化NAMPT藥物單元以NAMPTi化合物形式在異常細胞附近釋放，之後，來自該釋放之NAMPTi化合物進入異常細胞中。 在該等態樣中之任一個中，季鹼化NAMPT藥物單元在異常細胞內以NAMPTi化合物形式自該組合物之配位體藥物結合物化合物釋放，或在配位體藥物結合物所靶向之異常細胞附近釋放，以便藉由NAMPT在異常細胞中之細胞內抑制作用而發揮治療作用。 在一些態樣中，季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )係由以下通式結構表示：呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式，HN + 係作為D+ 之季鹼化組分的季鹼化NAMPT頭部單元，其中該組分的視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或部分不飽和或部分芳族的視情況經取代之C9 -C24 雜環基包含5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統，其骨架氮原子係LO 季鹼化之位點，如以連至HN + 之波浪線所指示； DA係供體-受體單元，其中該供體-受體單元係或包含氫鍵供體或受體官能基且鍵結至在5員含氮部分不飽和或雜芳環系統之2位或3位處或在6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之3位或4位處的碳骨架原子，且DA經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或視情況經取代之氮、氧或硫原子再與6員含氮環系統之相鄰骨架碳原子視情況形式環化，產生部分不飽和、部分芳族或完全芳族之6,5-或6,6-稠合環系統， 其中DA之該鍵接與5員或6員含氮環系統之骨架氮原子相關且其中該與6員含氮環系統之相鄰碳原子的形式環化大體上保留DA之供體或受體官能基在無該形式環化存在下之氫鍵結能力； IN 係NAMPT互連單元，其中該NAMPT互連單元係或包含-X1 -[C(=O)]0,1 -、-X1 -S(=O)1,2 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[C(=O)]0,1 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C6 -C24 伸芳基-O-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[C(=O)0,1 ]-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-O-或-X2 -C3 -C20 雜環基-[C(=O)0,1 ]-，其中該伸芳基、伸雜芳基及雜環基視情況經取代；且其中X1 係視情況經取代之C5 -C7 伸烷基；且X2 不存在或係視情況經取代之C1 -C4 伸烷基； TN 係NAMPT尾部單元，其中該NAMPT尾部單元係或包含視情況經取代之胺基-醇殘基或羧酸-醇殘基，其胺基氮或羰基碳係鍵結至IN ，或 TN 係或包含視情況經取代之苯甲醯胺部分，其醯胺氮原子係鍵結至IN ，且該原子再與IN 或與TN 之其餘部分視情況進行環化，或 TN 係或包含視情況經取代之芳基或聯芳基部分，其芳族骨架原子鍵結至IN 或TN 之其餘部分；且 其中TN 或TN 之其餘部分鍵結至IN ，其中該其餘部分若存在，則為視情況經取代之C2 -C7 伸雜烷基或視情況經取代之C5 -C6 雜環，且 其中針對該組合物之配位體藥物結合物化合物的藥物連接子部分之W/W'的酶作用起始季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，其中HN 係NAMPT頭部單元，該頭部單元係包含5員或6員含氮雜芳環系統之完全芳族的視情況經取代之C5 -C24 或C9 -C24 雜芳基，且DA與該雜芳基之相鄰骨架碳原子視情況環化，且其他可變基團如先前所定義；且 其中該NAMPTi化合物之HN -或HN -DA-能夠在其菸鹼醯胺結合位點處與有酶活性之NAMPT同二聚體相互作用。 本發明之實施例將進一步描述季鹼化NAMPT藥物單元之該等及其他態樣。 本發明之其他原理實施例提供具有式I結構之化合物，通常稱為藥物連接子化合物：(式I) 或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽，其中LR '係具有能夠與靶向部分形成共價鍵以變成式1之配位體藥物結合物化合物之配位體單元的官能基之藥物連接子化合物的主要連接子，其中下標p經下標p'置換，其中其他可變基團如關於該式所定義；且其中針對藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備的配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分之W/W'的非酶或酶作用起始季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以包含具有先前季鹼化之骨架氮原子的視情況經取代之C5 -C24 或C9 -C24 雜芳基之NAMPTi化合物形式釋放，且在釋放之NAMPTi化合物具有式HN -DA-IN -TN 的該等實例中，DA與雜芳基之相鄰骨架碳原子視情況環化，其中可變基團如先前所定義。 具有視情況經取代之C5 -C24 雜芳基且能夠季鹼化以結合至靶向劑，從而提供式1之配位體藥物結合物化合物的NAMPTi化合物或其中間物之季鹼化避免了對於先前存在的針對該化合物之處理或為達到該目的而引入該化合物之處理的需求，後者可能會不利地影響釋放的如此修飾之母體NAMPT化合物的生物活性。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2017年4月27日提交之美國申請案第62/490,733號及2017年10月18日提交之第62/573,987號之優先權，二者以全文引用的方式併入。定義 如本文所使用且除非由上下文另外陳述或暗示，否則本文所使用之術語具有以下定義之意義。除非例如藉由包括相互排斥之要素或選擇而另作禁止或暗示，否則在此等定義中及在本說明書通篇，術語「一個(種)(a/an)」意謂一或多個(種)且術語「或」在上下文准許的情況下意謂及/或。因此，除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一個(種)(a/an)」及「該(the)」包括複數個(種)指示物。 在本發明各處，例如在任何所揭示實施例中或在申請專利範圍中，提及的化合物、組合物或方法「包含」一或多個指定組分、要素或步驟。本發明實施例亦特定地包括作為該等指定組分、要素或步驟，或由該等指定組分、要素或步驟組成或基本上由該等指定組分、要素或步驟組成的該等化合物、組合物或方法。術語「包含(comprised of)」與術語「包含(comprising)」可互換使用且應作為等效術語解釋。舉例而言，所揭示的「包含」一組分或步驟之組合物、裝置、製品或方法係開放性的，且其包括或解讀為該等組合物或方法加另外的組分或步驟。然而，該等術語不涵蓋未列出的會破壞所揭示組合物、裝置、製品或方法用於其預定目的之功能的要素。類似地，所揭示的「由」一組分或步驟「組成」之組合物、裝置、製品或方法係封閉性的，且其將不包括或解讀為該等組合物或方法具有明顯量之另外的組分或另外的步驟。另外，術語「基本上由……組成」准許包括未列出的對所揭示組合物、裝置、製品或方法用於其預定目的之功能具有可忽略之影響或無實質影響的要素，如在本文中進一步定義。本文使用的各部分標題僅出於組織目的，而不應理解為限制所描述之主題。除非另外指示，否則採用習知之質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。 當與用於描述化合物或組合物之特定特性的數值或數值範圍結合使用時，如本文所使用之「約」指示該值或數值範圍可以偏離一般熟習此項技術者認為合理之程度，同時仍描述該特定特性。合理之偏差包括在用於量測、測定或得到特定特性之儀器之準確度或精確度內的該等偏差。具體言之，術語「約」當在此情形下使用時指示，該數值或數值範圍可以相對於所述數值或數值範圍變化10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或0.01%，通常變化10%至0.5%，更通常變化5%至1%，同時仍描述該特定特性。 當用作本文所定義之配位體藥物結合物各式中下標p的修飾語以指示配位體藥物結合物組合物中配位體藥物結合物化合物之分佈中季鹼化藥物單元或季鹼化藥物連接子部分的平均數量時，術語「約」表示此項技術中通常預期用於製備該等組合物之藥物負載的變化。在一個實例中，當結合至藉由還原抗體之鏈間二硫鍵得到的半胱胺酸殘基，該還原提供八個可能的結合位點，且需要4個期望藥物負載時，通常將獲得具有少量裝載量更高及裝載量更低之結合物化合物物種的組合物，其中裝載量更低之結合物化合物物種有時包括未結合之抗體。在該情況下，獲得的組合物可以藉由範圍為3.5至4.4、或3.6至4.3，或3.8至4.2之下標p表徵。在另一實例中，當打算使用過量的藥物連接子化合物結合全部八個由鏈間二硫鍵還原得到的半胱胺酸殘基時，則通常獲得可以僅具有少量裝載量更低之結合物化合物物種的配位體藥物結合物組合物，其中僅存在可忽略之量的未結合抗體。在此情況下，獲得的結合物組合物可以藉由範圍為7.5至8、7.6至8、7.7至8、7.8至8或7.9至8之下標p表徵。 如本文所使用，「基本上保留(essentially retains/essentially retaining)」及類似術語係指一種化合物或組合物或其部分之特性、特徵或活性相較於具有相關結構之化合物或組合物或部分的該相同活性、特徵或特性測定值無明顯變化或在實驗誤差範圍內。 如本文所使用，「大體上保留(Substantially retains/substantially retaining)」及類似術語係指一種化合物或組合物或其部分之物理特性或特徵的量測值可能與具有相關結構之另一化合物或組合物或部分之相同物理特性的測定值有統計差異，但此類差異不會轉變為在用於評價該活性或特性之適合生物測試系統中生物活性或藥理學特性之統計顯著或有意義的差異(亦即，生物活性或特性基本上得以保留)。因此，短語「大體上保留」係關於一種化合物或組合物之物理特性或特徵對與該物理特性或特徵明確相關之生理化學或藥理學特性或生物活性的影響。 如本文所使用，「可忽略地」或「可忽略」係雜質的量低於藉由HPLC分析定量之含量且若存在，則佔其所污染之組合物的約0.5%至約0.1 w/w%或更小百分比。取決於上下文，該等術語可替代地意謂在各量測值或結果之間或在用於獲得該等值之儀器的實驗誤差範圍內未觀察到統計顯著之差異。以實驗方式測定之參數值的可忽略之差異並非指示由該參數表徵之雜質係以可忽略之量存在。同樣，歸因於雜質存在的可忽略之結果並非指示該雜質係以可忽略之量存在。 如本文所使用，「主要含有」、「主要具有」及類似術語係指混合物之主要組分。當該混合物具有兩種組分時，則主要組分表示以該混合物之重量計超過50%。在具有三種或三種以上組分之混合物的情況下，主要組分係在該混合物中以最大量存在之組分且可以表示或可不表示該混合物之大部分質量。 如本文所使用，術語「拉電子基團」係指以電感方式及/或經由共振(以兩者中佔主導者為準，亦即官能基或原子可能經由共振供給電子，但總體上可以電感方式拉電子)將電子密度拉離其所鍵結之原子且傾向於使富含陰離子或電子之部分穩定的官能基或負電性原子。拉電子效應通常藉由拉電子基團(EWG)以電感方式傳輸(不過以衰減形式)至連接到所鍵結之缺電子原子的其他原子，由此增加較遠反應性中心之親電子性或降低其親核性。 拉電子基團通常選自由以下組成之群：-C(=O)Rop 、-CN、-NO2 、-CX3 、-X、-C(=O)OR'、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(R')Rop 、-C(=O)R'、-C(=O)X、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 OR'、-SO3 H2 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-PO3 H2 、-P(=O)(OR')(ORop )2 、-NO、-NH2 、-N(R')(Rop )、-N(Rop )3 + 及其鹽，其中X係-F、-Br、-Cl或-I，且其中R'係氫或Rop ，其中Rop 選自如別處關於可選取代基所描述之群，且在一些態樣中獨立地選自由以下組成之群：C1 -C12 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C6 烷基C1 -C4 烷基、C5 -C24 雜芳基、C5 -C10 雜芳基、C5 -C6 雜芳基、C6 -C24 芳基及C6 -C10 芳基，且在其他態樣中獨立地選自由C1 -C6 烷基及苯基組成之群。EWG亦可取決於其取代而為芳基(例如苯基)或雜芳基，及某些缺電子雜芳基(例如吡啶)。因此，在一些態樣中，「拉電子基團」進一步涵蓋缺電子C5 -C24 雜芳基，及C6 -C24 芳基，其進一步經拉電子取代基取代。更通常，拉電子基團係選自由以下組成之群：-C(=O)Rop 、-CN、-NO2 、-CX3 及-X，其中X係鹵素，通常獨立地選自由-F及-Cl組成之群且Rop 係C1 -C6 烷基或苯基。取決於取代基，視情況經取代之烷基部分亦可為拉電子基團且因此，在此類情況下，各態樣將涵蓋在術語拉電子基團內。 如本文所使用，術語「供電子基團」係指以電感方式及/或經由共振(以兩者中佔主導者為準，亦即官能基或原子可以電感方式拉電子，但總體上可以經由共振供給電子)增加其所鍵結之原子的電子密度且傾向於使陽離子或弱電子系統穩定的官能基或正電性原子。供電子效應通常由供電子基團(EDG)經由共振傳輸至連接到所鍵結之富電子原子的其他原子，由此增加較遠反應性中心之親核性或降低其親電子性。通常，供電子基團係選自由以下組成之群：-OH、-OR'、-NH2 、-NHR'及N(R')2 ，其中各R'係氫或Rop ，其中Rop 係獨立選擇之C1 -C12 烷基，通常為C1 -C6 烷基。取決於取代基，C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基或不飽和C3 -C12 烷基部分亦可為供電子基團，且在一些態樣中此類部分涵蓋於術語供電子基團內。 如本文所使用，「部分」意謂一種分子或化合物之指定區段、片段或官能基。化學部分有時以嵌入或附接至分子、化合物或化學式(亦即，作為其取代基或可變基團)之化學個體指示。 除非另外指示，否則對於本文以給定碳原子範圍描述之任何取代基基團或部分，所指示之範圍意謂描述碳原子之任何個別數量。因此，提及例如「視情況經取代之C1 -C4 烷基」或「視情況經取代之C2 -C6 烯基」特定地指存在如本文所定義的視情況經取代之1、2、3或4碳烷基部分，或存在如本文所定義的視情況經取代之2、3、4、5或6碳烯基部分。所有此類數值指定意圖明確地揭示所有個別碳原子基團；且因此，「視情況經取代之C1 -C4 烷基」包括甲基、乙基、3碳烷基及4碳烷基，包括所有其位置異構體，無論經取代抑或未經取代。因此，當烷基部分經取代時，數字指定係指未取代之基本部分且不打算包括未直接連接至該基本部分的可能存在於該基本部分之取代基中的烷基碳原子。對於藉由給定碳原子範圍標識的如本文所定義之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯及脲，指定之範圍包括各別官能基之羰基碳。因此，C1 酯係指甲酸酯且C2 酯係指乙酸酯。 本文所描述之有機取代基、部分及基團，且對於本文所描述之其他任何其他部分，通常將不包括不穩定部分，但此類不穩定部分係可以用於使化合物具有足夠化學穩定性以用於本文所描述之一或多種用途的短暫物種之情形除外。具體言之，不包括藉由操作本文所提供之定義而產生具有五價碳之取代基、部分或基團的該等取代基、部分或基團。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的「烷基」係指甲基或相鄰碳原子之集合，該等碳原子之一係單價的，其中一或多個碳原子係飽和的(亦即，包含一或多個sp3 碳)且以標準、二級、三級或環狀佈置，亦即以線性、分支、環狀佈置或其某一組合共價連接在一起。當相鄰飽和碳原子呈環狀佈置時，在一些態樣中，此類烷基部分稱為碳環基，如本文進一步定義。 當提及烷基部分作為取代基連接至馬庫什結構(Markush structure)或另一有機部分時，烷基係經由該烷基取代基之sp3 碳單價地鍵結至與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分。因此，如本文所使用，烷基取代基含有至少一個飽和部分且亦可含有一或多個不飽和部分或基團。因此，烷基取代基可以另外含有一個兩個、三個或三個以上，通常1、2或3個，更通常1或2個獨立選擇之雙鍵及/或參鍵以定義不飽和烷基取代基，且可藉由除烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基及炔基外的如本文關於可選取代基所定義之其他部分取代(亦即，視情況經取代)。飽和的未經取代之烷基取代基含有飽和碳原子(亦即，sp3 碳)且無sp2 或sp碳原子。不飽和烷基取代基含有至少一個飽和sp3 碳原子及至少兩個彼此結合之sp2 或sp碳原子，該sp3 碳原子對於其連接至與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分的位點而言係單價的。 除非上下文另外指示或暗示，否則術語「烷基」將指示飽和、非環狀烴基，其中該烴基係甲基或具有指定數目個共價連接之飽和碳原子，例如「C1 -C6 烷基」或「C1-C6烷基」意謂含有1個飽和碳原子(亦即，係甲基)或2、3、4、5或6個相鄰、非環狀飽和碳原子的飽和烷基部分或基團且「C1 -C8 烷基」係指具有1個飽和碳原子或2、3、4、5、6、7或8個相鄰飽和、非環狀碳原子的飽和烷基部分或基團。除非另外說明，否則烷基部分或基團中飽和碳原子之數量在1至50個、1至30個之範圍內，通常在1至20個或1至12個之範圍內，且更通常在1至8個、1至6個或1至4個之範圍內。在一些態樣中，烷基係指飽和C1 -C8 烷基，且在其他態樣中係飽和C1 -C6 或飽和C1 -C4 烷基部分，且後者有時稱作低碳數烷基。當未指示碳原子數時，飽和烷基部分、基團或取代基具有1至8個飽和碳原子且不飽和烷基部分、基團或取代基具有總計1至8個飽和及不飽和非芳族碳原子，其中至少一個碳原子係單價sp3 碳原子且在其他方面係完全飽和的。在一些態樣中，烷基部分未經取代且在其他態樣中，其經1至4個，通常1至3個，或1或2個獨立選擇的如本文所定義之部分取代，包括除烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基或炔基外的如本文關於可選取代基所定義之取代基。當烷基部分不飽和時，此類部分涵蓋除如本文所述之甲基外的飽和烷基部分，而且在相鄰碳鏈內含有雙鍵及/或參鍵官能基，通常一個此類官能基，且通常為不飽和C3 -C12 部分，且更通常為不飽和C3 -C8 部分或不飽和C3 -C6 烷基部分，且可以未經取代或類似地在不飽和烷基部分之飽和及/或不飽和碳原子處經取代(亦即，視情況經取代)。 在一些態樣中，當指定烷基取代基、部分或基團時，物種係藉由自母烷烴移除一個氫原子(亦即，變成單價)而得到的該等物種且實例為甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(第二丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(第三丁基、-C(CH3 )3 )、戊基、異戊基及第二戊基，且在其他態樣中，烷基取代基、部分或基團另外以其他線性及分支鏈烷基部分舉例說明。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的「伸烷基」係指經取代或未經取代的飽和、分支鏈或直鏈烴二價基團，其中一或多個碳原子係飽和的(亦即，包含一或多個sp3 碳)，具有範圍為1至50個或1至30個，通常為1至20個或1至12個碳原子，更通常為1至8個、1至6個、或1至4個碳原子的規定之碳原子數量且具有藉由自母烷烴之同一個或兩個不同飽和(亦即，sp3 )碳原子移除兩個氫原子得到的兩個自由基中心(亦即，係二價的)。在一些態樣中，伸烷基部分係自另一個飽和碳或自烷基之自由基碳移除一個氫原子以形成二價基團的如本文中所描述之烷基。在其他態樣中，伸烷基部分係藉由自母烷基部分之飽和碳原子移除一個氫原子得到之二價部分或進一步涵蓋在該二價部分內且實例為(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、1,2-伸乙基(-CH2 CH2 -)、1,3-伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及類似二價基團。通常，伸烷基係僅含sp3 碳(亦即，係完全飽和的，儘管有自由基碳原子)之分支鏈或直鏈烴且在一些態樣中係未經取代的。在其他態樣中，伸烷基含有呈一或多個，通常1或2個，更通常1個雙鍵及/或參鍵官能基形式之內部不飽和位點，此類官能基使得不飽和不飽和伸烷基部分之末端碳係單價sp3 碳原子。在又其他態樣中，伸烷基在飽和伸烷基部分之飽和碳原子或不飽和伸烷基部分之飽和及/或不飽和碳原子處經1至4個，通常1至3個，或1或2個如本文關於可選取代基所定義之取代基取代。除非將該烷基描述為包含AO ，否則此類可選取代基不包括芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基及烷基。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的「碳環」係指單環、雙環或三環狀環系統之基團，其中形成該環系統之原子(亦即，骨架原子)各自係碳原子且其中該環狀環系統之每個環中的該等碳原子中之一或多個係飽和的(亦即，包含一或多個sp3 碳)。因此，碳環係飽和碳之環狀佈置，而且亦可含有不飽和碳原子且因此其碳環可以為飽和或部分不飽和的，或可以與芳環系統稠合，其中與碳環及芳環系統稠合之位置係在該等環系統各自之相鄰碳。 當碳環基用作馬庫什基團(亦即，取代基)時，該碳環基經由涉及該碳環基部分之碳環系統的碳原子連接至與其相關聯之馬庫什式或另一有機部分，只要該碳原子不為芳族碳原子。碳原子可以來自飽和或不飽和碳環基之碳環的單價sp3 碳原子或來自不飽和碳環基之不飽和環的sp2 碳。當包含該環烷基取代基之烯烴部分的不飽和碳連接至與其相關聯之馬庫什式時，該碳環基有時稱為環烯基取代基。碳環基部分或取代基中之碳原子數係由其碳環系統之骨架碳原子的總數限定。除非另外具體說明，否則該數量範圍為3至50個或3至30個，通常3至20個或3至12個，更通常3至8個或3至6個骨架碳原子，例如C3 -C8 碳環基意謂含有3、4、5、6、7或8個碳環碳原子之碳環基取代基、部分或基團，且C3 -C6 碳環基意謂含有3、4、5或6個碳環碳原子之碳環基取代基、部分或基團。在一些態樣中，碳環基未經取代且在其他態樣中係藉由自母環烷烴或環烯烴之骨架環原子移除一個氫原子得到。代表性C3 -C8 碳環基係環丙基、環丁基、環戊基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基、環庚基、1,3-環庚二烯基、1,3,5-環庚三烯基、環辛基及環辛二烯基。 因此，碳環基取代基、部分或基團通常在其碳環系統中具有3、4、5、6、7、8個碳原子且可以含有環外或環內雙鍵，或環內參鍵，或兩者之組合，其中該環內雙鍵或參鍵或兩者之組合不形成具有4n+2個電子之環狀共軛系統。雙環狀環系統可以共用兩個碳原子且三環狀環系統可以共用總計3或4個碳原子。在一些態樣中，碳環基係C3 -C8 或C3 -C6 碳環基，其可以經一或多個或1至4個，通常1至3個，或1或2個本文關於烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基及烷基芳基所描述的部分及/或經如包括如本文關於可選取代基所定義之取代基的其他部分取代(亦即，視情況經取代)，且在一些態樣中未經取代。在其他態樣中，環烷基部分、基團或取代基係選自由環丙基、環戊基及環己基組成之群的C3 -C6 環烷基，或係涵蓋該基團且另外涵蓋在環狀環系統中具有不超過8個碳原子之其他環狀部分的C3 -C8 環烷基。當未指定碳原子數時，碳環基部分、基團或取代基在其碳環環系統中具有3至8個碳原子且因此係C3 -C8 環烷基。 除非上下文另外規定或暗示，否則單獨或作為另一術語之一部分的「碳環(carbocyclo)」係指已移除環烷基環系統之另一氫原子的視情況經取代之如上文所定義的碳環基(亦即，其係二價的)，且除非另外說明，否則其係C3 -C50 或C3 -C30 碳環，通常為C3 -C20 或C3 -C12 碳環，更通常為C3 -C8 或C3 -C6 碳環且在一些態樣中，其未經取代。當未指定碳原子數時，碳環部分、基團或取代基在其碳環環系統中具有3至8個碳原子且因此係C3 -C8 碳環基。在一些態樣中，自該環烷基之單價碳原子移除另一氫原子以形成二價碳原子。在該等態樣中，碳環部分、基團或取代基係呈螺環系統形式的C3 -C6 碳環基且選自由以下組成之群：環丙-1,1-二基、環丁基-1,1-二基、環戊-1,1-二基及環己-1,1-二基，或係包含該基團且另外涵蓋在環狀環系統中具有不超過8個碳原子之其他二價環狀部分的C3 -C8 碳環。碳環可以為飽和或不飽和碳環，及/或可以未經取代或以與關於碳環基部分所描述相同之方式經取代。若為不飽和的，則該碳環部分之一個或兩個單價碳原子可以為來自同一個或不同的雙鍵官能基之sp2 碳原子或兩個單價碳原子可以皆為sp3 碳原子。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的術語「烯基」係指包含一或多個雙鍵官能基(例如-CH=CH-部分)，或1、2、3、4、5或6個或更多個，通常1、2或3個此類官能基，更通常一個此類官能基的有機部分、取代基或基團，且在一些態樣中，其可以經芳基部分或基團，諸如苯基取代(亦即，視情況經取代)，或可以含有非芳族基連接之標準、二級、三級或環狀碳原子，亦即線性、分支、環狀碳原子或其任何組合作為基本部分之一部分，除非該烯基取代基、部分或基團係乙烯基部分(例如-CH=CH2 部分)。具有多個雙鍵之烯基部分、基團或取代基可以具有連續佈置之雙鍵(亦即，1,3-丁二烯基部分)或具有一或多個插入飽和碳原子之不連續佈置之雙鍵或其組合，其限制條件為雙鍵之環狀連續佈置不形成具有4n+2個電子之環狀共軛系統(亦即，不為芳族的)。 烯基部分、基團或取代基含有至少一個sp2 碳原子，其中該碳原子係二價的且以雙鍵鍵結至與其相關聯之另一有機部分或馬庫什結構，或含有彼此共軛之至少兩個sp2 碳原子，其中該等sp2 碳原子之一係單價的且以單鍵鍵結至與其相關聯之另一有機部分或馬庫什結構。通常，當烯基用作馬庫什基團(亦即，作為取代基)時，該烯基經由其烯烴官能基之一的sp2 碳以單鍵鍵結至與其相關聯之馬庫什式或另一有機部分。在一些態樣中，當指定烯基部分時，物種涵蓋對應於本文所描述的具有一或多個內雙鍵之視情況經取代之烷基或碳環基、部分或取代基中之任一個的烯基部分，其中其sp2 碳原子係單價的且單價部分係藉由自母烯烴化合物之sp2 碳移除一個氫原子得到。此類單價部分的實例為(但不限於)乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環戊烯基、1-甲基-環戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及環己烯基。在一些態樣中，該術語烯基涵蓋該等及/或其他線性、環狀及分支鏈烯基，所有含碳部分均含有至少一個雙鍵官能基，其中一個sp2 碳原子係單價的。 烯基部分中之碳原子數係由將其定義為烯基取代基之烯烴官能基之sp2 碳原子的數量限定，且附接至該等sp2 碳中每一個的相鄰非芳族碳原子之總數目不包括使烯基部分成為可變基團之另一部分或馬庫什結構及來自烯基部分之任何可選取代基的任何碳原子。當雙鍵官能基係以雙鍵鍵結至馬庫什結構(例如=CH2 )時，該數量範圍為1至50個或1至30個，通常為1至20個或1至12個，更通常為1至8個、1至6個或1至4個碳原子，或當雙鍵官能基係以單鍵鍵結至馬庫什結構(例如-CH=CH2 )時，數量範圍為2至50個，通常為2至30個、2至20個或2至12個，更通常為2至8個、2至6個或2至4個碳原子。舉例而言，C2 -C8 烯基或C2-C8烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp2 碳原子且該等碳原子之一係單價的，且C2 -C6 烯基或C2-C6烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp2 碳且該等碳原子之一係單價的。在一些態樣中，烯基取代基或基團係具有兩個彼此共軛之sp2 碳且該等碳原子之一係單價碳原子的C2 -C6 或C2 -C4 烯基部分，且在其他態樣中，該烯基部分未經取代或經1至4個或更多個，通常1至3個，更通常1或2個獨立選擇的除烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基及炔基外之如本文關於可選取代基所定義之取代基取代。當未指定碳原子數時，烯基部分、基團或取代基具有2至8個碳原子。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的「伸烯基」係指這樣一種有機部分、取代基或基團，如先前關於烯基所描述，其包含一或多個雙鍵部分，具有規定之碳原子數量且具有藉由在母烯烴中自烯烴官能基之同一個或兩個不同的sp2 碳原子或自來自兩個不同烯烴官能基之兩個sp2 碳原子移除兩個氫原子得到的兩個自由基中心。在一些態樣中，伸烯基部分係如本文中所描述之烯基的伸烯基部分，其中已自該烯基之雙鍵官能基的同一個或不同的sp2 碳原子，或自來自不同雙鍵官能基之sp2 碳移除一個氫原子以提供二價基團。通常，伸烯基部分涵蓋含有-C=C-或-C=C-X1 -C=C-之結構的二價基團，其中X1 不存在或係視情況經取代的如本文所定義之飽和伸烷基，該伸烷基通常為C1 -C6 伸烷基，更通常未經取代。伸烯基部分中之碳原子數係由將其定義為伸烯基部分之烯烴官能基之sp2 碳原子的數量限定且附接至其sp2 碳中每一個的相鄰非芳族碳原子之總數目不包括烯基部分係作為可變基團存在之另一部分或馬庫什結構的任何碳原子。除非另外說明，否則該數量範圍為2至50個或2至30個，通常為2至20個或2至12個，更通常為2至8個、2至6個或2至4個碳原子。舉例而言，C2 -C8 伸烯基或C2-C8伸烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛的sp2 碳，其中一個係二價的或兩個係單價的，且C2 -C6 伸烯基或C2-C6伸烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係sp2 碳，其中至少兩個碳原子係彼此共軛的sp2 碳，其中一個係二價的或兩個係單價的。在一些態樣中，伸烯基部分係具有彼此共軛之兩個sp2 碳的C2 -C6 或C2 -C4 伸烯基，其中該兩個sp2 碳原子係單價的，且在一些態樣中，該伸烯基部分未經取代。當未指定碳原子數時，伸烯基部分具有2至8個碳原子且未經取代或以與關於烯基部分所描述相同之方式經取代。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的術語「芳基」係指具有芳環或稠合芳環系統且無環雜原子的有機部分、取代基或基團，其包含1、2、3或4至6個芳環或由1、2、3或4至6個芳環組成，該等芳環各自視情況獨立地經取代；通常由1至3個芳環，更通常1或2個芳環組成，該等芳環各自視情況獨立地經取代，其中該等環僅由參與具有4n+2個電子(休克爾規則(Hückel rule))，通常6、10或14個電子之環狀共軛系統的碳原子構成，該等碳原子中有一些可以另外參與雜原子的環外共軛(交錯共軛，例如醌)。芳基取代基、部分或基團通常係由、八、十或更多個至24個相鄰芳族碳原子形成，由此包括C6 -C24 芳基且在一些態樣中係C6 -C20 或C6 -C12 芳基。芳基取代基部分或基團視情況經取代且在一些態樣中，其未經取代或經1、2、3或更多個，通常1或2個獨立選擇的如本文關於烷基、烯基、炔基或本文所描述之其他部分所定義的取代基(包括另一芳基或雜芳基以形成聯芳基)及如本文所定義之可選取代基取代。在其他態樣中，芳基係C6 -C10 芳基，諸如苯基及萘基及菲基。由於中性芳基部分之芳香性需要偶數個電子，應理解該部分之給定範圍將不涵蓋具有奇數芳族碳之物種。當芳基用作馬庫什基團(亦即，取代基)時，該芳基經由該芳基之芳族碳連接至與其相關聯之馬庫什式或另一有機部分。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，術語「雜環基」係指碳環系統內的一或多個但並非所有骨架碳原子及其所連接之氫原子經獨立選擇的視情況經取代(若容許)之雜原子或雜原子部分置換的碳環基，該等雜原子或雜原子部分包括(但不限於)N/NH、O、S、Se、B、Si及P，其中兩個或兩個以上，通常2個雜原子或雜原子部分可以彼此相鄰或經該環系統內之一或多個碳原子，通常1至3個碳原子隔開。該等雜原子或雜原子部分通常係N/NH、O及S。雜環基通常含有單價骨架碳原子或單價雜原子或雜原子部分且具有總計一至十個，通常總計1至5個，或更通常總計1至3個，或1或2個雜原子及/或雜原子部分，其限制條件為該雜環基中之任一雜環中並非所有骨架原子皆為雜原子及/或雜原子部分(亦即，各環狀環中至少一個碳原子未經置換且一個環狀環中至少一個碳已經置換)，其中環中各雜原子或雜原子部分在容許時視情況經取代，其獨立地選自由N/NH、O及S組成之群，其限制條件為任一個環不含兩個相鄰的O或S原子。例示性雜環基及雜芳基統稱為雜環，提供於Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W. A. Benjamin, New York, 1968)，特別是第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950至今)，特別是第13、14、16、19及28卷；及J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473，特別是5566-5573)中。 當雜環基用作馬庫什基團(亦即，作為取代基)時，該雜環基之飽和或部分不飽和雜環經由該雜環之碳原子或雜原子連接至與其相關聯之馬庫什結構或其他部分，其中此類連接不會產生該碳或雜原子之不穩定或不允許之形式氧化態。在該情形中，雜環基係單價部分，其中雜環系統中使其定義為雜環基的雜環係非芳族雜環，而且可以與碳環、芳基或雜芳基環稠合且包括苯基-(亦即，苯并)稠合雜環部分。 在一些態樣中，雜環基係C3 -C50 或C3 -C30 碳環基，通常為C3 -C20 或C3 -C12 碳環基，更通常為C3 -C8 或C3 -C6 碳環基，其中，其環烷基環系統之1、2或3或更多個但並非所有碳連同其所連接之氫經獨立地選自由N/NH、O及S組成之群的視情況經取代(若容許)之雜原子或雜原子部分置換，通常1、2、3或4個，更通常1或2個經置換，且因此為C3 -C50 或C3 -C30 雜環基，通常為C3 -C20 或C3 -C12 雜環基，更通常為C3 -C6 或C5 -C6 雜環基，其中下標指示該雜環基之雜環系統中骨架原子(包括其碳原子及雜原子)之總數目，其限制條件為任一個環不含兩個相鄰的O或S原子。在該等態樣中，雜環基通常含有視情況經取代的0至2個N、0至2個O或0至1個S骨架雜原子或其某一組合，其限制條件為該等雜原子中至少一個係存在於該雜環基之雜環系統中。雜環基可以為飽和或部分不飽和的及/或未經取代或在骨架碳原子處經側氧基(=O)部分取代(如在吡咯啶-2-酮中)，及/或在骨架雜原子處經一個或兩個側氧基部分取代以含有經氧化之雜原子，如例如(但不限於)-N(=O)、-S(=O)-或-S(=O)2 -。飽和或不飽和雜環基可以經或進一步經烷基、(雜)芳基烷基、烯基、炔基或如本文中所描述之其他部分，包括如本文所定義之可選取代基，或2個、3個或3個以上，通常1或2個此類取代基之組合取代。在某些態樣中，雜環基係選自由以下組成之群：吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的術語「雜芳基」係指芳基之芳環系統中的一或多個但並非所有芳族碳經雜原子置換的如本文所定義之芳基部分、基團或取代基。雜芳基通常在雜芳基環系統之環中含有總計一至四個骨架雜原子，其限制條件為該雜芳基中之任一個環系統中並非所有骨架原子係在容許時視情況經取代之雜原子，且具有0至3個N、1至3個N或0至3個N骨架雜原子，通常0至1個O及/或0至1個S骨架雜原子，其限制條件為存在至少一個骨架雜原子。雜芳基可以為單環、雙環或多環的。多環雜芳基通常係C5 -C50 或C5 -C30 雜芳基，更通常為C5 -C20 或C5 -C12 雜芳基，雙環雜芳基通常係C5 -C10 雜芳基，且單環雜芳基通常係C5 -C6 雜芳基，其中下標指示該雜芳基之芳環系統中骨架原子(包括其碳原子及雜原子)之總數目。在一些態樣中，雜芳基係雙環芳基部分，其中母雙環芳基部分之芳環中的1、2、3、4或更多個，通常1、2或3個碳原子及其所連接之氫原子經獨立選擇之雜原子或雜原子部分置換；或為單環芳基部分，其中母單環芳基部分之芳環中的1、2、3或更多個，通常1或2個碳原子及其所連接之氫原子經獨立選擇之雜原子或雜原子部分置換，其中該雜原子或雜原子部分在容許時視情況經取代，包括N/NH、O及S，其限制條件為該母芳基部分中之任一個芳環系統中並非所有骨架原子經雜原子置換且更通常經氧(-O-)、硫(-S-)、氮(=N-)或-NR-置換，該氮雜原子視情況經取代，其中R係-H、氮保護基或視情況經取代之C1 -C20 烷基或為視情況經取代之C6 -C24 芳基或C5 -C24 雜芳基以形成雜聯芳基。在其他態樣中，母芳基部分之芳環中的1、2或3個碳原子及其所連接之氫原子係藉由經另一有機部分取代之氮以保留環狀共軛系統之方式置換。在又其他態樣中，母芳基部分之芳族碳自由基經芳族氮自由基置換。在該等態樣中之任一個中，氮、硫或氧雜原子經由與環系統中之相鄰原子發生π鍵結或經由雜原子上之孤電子對參與該共軛系統。在又其他態樣中，雜芳基具有如本文所定義之雜環基之結構，其中雜環系統已芳族化。 通常，雜芳基係單環的，在一些態樣中，其係5員或6員雜芳環系統。5員雜芳基係在其雜芳環系統內含有1至4個芳族碳原子及必要數量之芳族雜原子的單環C5 雜芳基。6員雜芳基係在其雜芳環系統內含有1至5個芳族碳原子及必要數量之芳族雜原子的單環C6 雜芳基。5員雜芳基具有四、三、二或一個芳族雜原子，且6員雜芳基包括具有五、四、三、二或一個芳族雜原子之雜芳基。C5 雜芳基係藉由自母芳族雜環化合物之骨架芳族碳移除一個氫原子或容許時自骨架芳族雜原子移除一個電子得到的單價部分，在一些態樣中，其係選自由以下組成之群：吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑及四唑。6員的C6 雜芳基係藉由自母芳族雜環化合物之芳族碳移除一個氫原子或容許時自芳族雜原子移除一個電子得到的單價部分，在某些態樣中，其係選自由以下組成之群：吡啶、噠嗪、嘧啶及三嗪。雜芳基可以經或進一步經烷基、(雜)芳基烷基、烯基或炔基，或芳基或另一雜芳基(形成雜聯芳基)或如本文中所描述之其他部分，包括如本文所定義之可選取代基，或2、3個或3個以上，通常1或2個此類取代基取代。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的術語「雜環」係指自不同碳原子移除一個氫原子或容許時移除一個電子，或自不呈自由基形式(若存在)之氮環原子移除一個電子以提供二價部分的如上文所定義之雜環基部分、基團或取代基。 如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的術語「芳基烷基」或「雜芳基烷基」係指鍵結至烷基部分之芳基或雜芳基部分，亦即(芳基)-烷基-，其中烷基及芳基係如上文所描述。通常，芳基烷基係(C6 -C24 芳基)-C1 -C20 烷基-部分、基團或取代基，且雜芳基烷基係(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C20 烷基-部分、基團或取代基。當(雜)芳基烷基用作馬庫什基團(亦即，取代基)時，該雜芳基烷基之烷基部分經由其烷基部分之sp3 碳連接至與其相關聯之馬庫什式。在一些態樣中，芳基烷基係(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基-或(C6 -C20 芳基)-C1 -C12 烷基-，通常為(C6 -C12 芳基)-C1 -C12 烷基-或(C6 -C10 芳基)-C1 -C12 烷基-，更通常為(C6 -C10 芳基)-C1 -C6 烷基-，其實例為(但不限於)C6 H5 -CH2 -、C6 H5 -CH(CH3 )CH2 -及C6 H5 -CH2 -CH(CH2 CH2 CH3 )-。(雜)芳基烷基可以未經取代或以與關於(雜)芳基及烷基部分所描述相同之方式經取代。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或作為另一術語之一部分的「伸芳基」或「伸雜芳基」係在另一有機部分內形成兩個共價鍵之芳族或雜芳族二價基團部分(亦即，其係二價的)，對於此情形，該等鍵呈鄰位、間位或對位組態。伸芳基及一些伸雜芳基包括藉由自如本文所定義之母芳基或雜芳基部分、基團或取代基移除一個氫原子得到的二價物種。其他伸雜芳基係這樣一類二價物種，其中已自母芳族雜環之兩個不同芳族碳原子移除氫原子以形成二價基團物種，或藉由自母芳族雜環之芳族碳原子或雜原子移除一個氫原子且自不同的芳族雜原子移除另一氫原子或電子形成二價基團物種，其中一個芳族碳原子及一個芳族雜原子係單價的或兩個不同的芳族雜原子各自係單價的。伸雜芳基進一步包括雜原子及/或雜原子部分置換母伸芳基之一或多個但並非所有芳族碳原子的伸雜芳基。 視情況在其餘位置經取代的非限制性例示性伸芳基係1,2-伸苯基、1,3-伸苯基及1,4-伸苯基，如以下結構中所示：。 「5員含氮伸雜芳基」在其雜芳環系統中含有至少一個芳族氮原子且為二價的，且結構與如上文所描述之5員含氮雜芳基類似。同樣，「6員含氮伸雜芳基」係二價的且結構與如上文所描述之6員含氮雜芳基類似。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或與另一術語組合之「雜烷基」係指完全飽和或含有1至3個不飽和度且具有1至12個碳原子及1至6個雜原子，通常1至5個雜原子，更通常一個或兩個雜原子或雜原子部分的視情況經取代之直鏈或分支鏈烴，該等雜原子或雜原子部分選自由視情況經取代(容許時)之O、N/NH、Si及S組成之群，且雜烷基包括各自獨立地視情況氧化成N-氧化物、亞碸或碸的氮及硫原子，其中該雜原子已經1或兩個側氧基(=O)取代基取代，或具有一或多個視情況季鹼化之氮原子。雜原子或雜原子部分O、/NH、S及/或Si可以位於雜烷基之任何內部位置處或該雜烷基之視情況經取代之烷基的末端位置處。在一些態樣中，雜烷基係完全飽和的或含有1個不飽和度且含有1至6個碳原子及1至2個雜原子，且在其他態樣中，該雜烷基未經取代。雜烷基之非限制性實例係-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)-CH3 、-NH-CH2 -CH2 -NH-C(O)-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-O-CH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可以為連續的，如例如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。 除非另外或上下文指示，否則雜烷基通常係由其相鄰雜原子及非芳族碳原子之數量指示。因此，-CH2 -CH2 -O-CH3 及-CH2 -CH2 -S(O)-CH3 均為C4 雜烷基且-CH2 -CH=N-O-CH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 均為C5 雜烷基。雜烷基可以未經取代或在其雜原子或雜原子組分處經本文所描述之部分中的任一個，包括如本文所定義之可選取代基取代(亦即，視情況經取代)，及/或在其烷基組分處經1至4個或更多個，通常1至3個或1或2個獨立選擇的如本文所述之部分，包括除烷基、(雜)芳基烷基、烯基及炔基外的如本文所定義之可選取代基取代。 除非上下文另外規定或暗示，如本文所使用，單獨或與另一術語組合之「伸雜烷基」意謂藉由自母雜烷基移除一個氫原子或一個雜原子電子以提供二價部分的衍生自雜烷基(如上文所論述)之二價基團，實例為(但不限於)-CH2 -CH2 -S-CH2 -CH2 -及-CH2 -S-CH2 -CH2 -NH-CH2 -。對於伸雜烷基，其雜原子可以在其視情況經取代之伸烷基鏈的內部或可以佔據該伸烷基鏈之任一個或兩個末端，因此該等雜原子中之一個或兩個係單價的。當伸雜烷基係連接子單元之一種組分時，除非上下文指示或暗示，否則容許該組分在連接子單元內具有兩個取向。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，單獨或與另一術語組合之「胺基烷基」係指具有鹼性氮鍵結至如上文所定義之伸烷基部分的一個自由基末端以提供一級胺(其中鹼性氮未進一步經取代)，或提供二級或三級胺(其中鹼性胺進一步經一個或兩個分別獨立選擇的如上文所描述之可選取代之C1 -C12 烷基部分取代)的部分、基團或取代基。在一些態樣中，視情況經取代之烷基係C1 -C8 烷基或C1 -C6 烷基且在其他態樣中，該烷基未經取代。在又其他態樣中，鹼性氮連同其取代基一起定義含有鹼性氮作為骨架原子的視情況經取代之C3 -C8 雜環基，其通常呈視情況經取代的含氮C3 -C6 或C5 -C6 雜環基形式。 當胺基烷基用作馬庫什結構之可變基團時，胺基烷基之伸烷基部分經由該部分之單價sp3 碳連接至與其相關聯之馬庫什式，該部分係前述伸烷基之另一自由基末端。胺基烷基當作為如本文所描述之自穩定性連接子單元(LSS )或經自穩定之連接子單元(LS )之一部分時係例示性非環狀鹼性單元。胺基烷基通常係由其伸烷基部分之相鄰碳原子之數量指示。因此，C1 胺基烷基之實例為(但不限於)-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 及-CH2 N(CH3 )2 且C2 胺基烷基之實例為(但不限於)-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 及-CH2 CH2 N(CH3 )2 。在胺基烷基係伸烷基部分之取代基的情況下，該伸烷基部分及該胺基烷基之伸烷基部分的碳原子分別關於該等伸烷基部分各自之碳計數進行處理。 「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之芳基烷基」、「視情況經取代之雜環」、「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之雜芳基」、「視情況經取代之雜芳基烷基」及類似術語係指如本文所定義或揭示之烷基、烯基、炔基、芳基烷基雜環、芳基、雜芳基、雜芳基烷基或其他取代基、部分或基團，其中該取代基、部分或基團之氫原子或雜原子電子視情況經不同部分或基團置換，或其中包含該等取代基、部分或基團之一的脂環族碳鏈因該鏈之碳原子經不同部分或基團置換而中斷。在一些態樣中，烯烴官能基置換烷基取代基之兩個相鄰的sp3 碳原子，其限制條件為該烷基部分之自由基碳未經置換，由此使視情況經取代之烷基變成不飽和烷基取代基。 置換前述取代基、部分或基團中任一個中之氫或雜原子電子的可選取代基獨立地選自由以下組成之群：C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、羥基、C1 -C20 烷氧基、C6 -C24 芳基氧基、氰基、鹵素、硝基、C1 -C20 氟烷氧基及胺基，包含-NH2 及單取代、雙取代及三取代之胺基，及其經保護衍生物，或選自由以下組成之群：-X、-OR'、-SR'、-NH2 、-N(R')(Rop )、-N(Rop )3 、=NR'、-CX3 、-CN、-NO2 、-NR'C(=O)H、-NR'C(=O)Rop 、-NR'C(=O)Rop 、-C(=O)R'、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(R')Rop 、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 OR'、-S(=O)Rop 、-OP(=O)(OR')(ORop )、-OP(OH)3 、-P(=O)(OR')(ORop )、-PO3 H2 、-C(=O)R'、-C(=S)Rop 、-CO2 R'、-C(=S)ORop 、-C(=O)SR'、-C(=S)SR'、-C(=S)NH2 、-C(=S)N(R')(Rop )2 、-C(=NR')NH2 、-C(=NR')N(R')Rop 及其鹽，其中各X獨立地選自由以下鹵素組成之群：-F、-Cl、-Br及-I；且其中各Rop 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C6 -C24 芳基、C3 -C24 雜環基、C5 -C24 雜芳基、保護基及前藥部分，或兩個Rop 連同其所連接之雜原子一起定義C3 -C24 雜環基；且R'係氫或Rop ，其中在一些態樣中，Rop 選自由以下組成之群：C1 -C20 烷基、C6 -C24 芳基、C3 -C24 雜環基、C5 -C24 雜芳基及保護基。 在一些態樣中，可選存在的取代基係選自由以下組成之群：-X、-OH、-ORop 、-SH、-SRop 、-NH2 、-NH(Rop )、-NR'(Rop )2 、-N(Rop )3 、=NH、=NRop 、-CX3 、-CN、-NO2 、-NR'C(=O)H、NR'C(=O)Rop 、-CO2 H、-C(=O)H、-C(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NR'Rop 、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')(Rop )、-S(=O)2 OR'、-S(=O)Rop 、-C(=S)Rop 、-C(=S)NH2 、-C(=S)N(R')Rop 、-C(=NR')N(Rop )2 及其鹽，其中各X獨立地選自由-F及-Cl組成之群，Rop 通常係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 雜環基、C5 -C10 雜芳基及保護基；且R'獨立地選自通常由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 雜環基、C5 -C10 雜芳基及保護基，獨立地選自Rop 。 在其他態樣中，存在的可選取代基係選自由以下組成之群：-X、-Rop 、-OH、-ORop 、-NH2 、-NH(Rop )、-N(Rop )2 、-N(Rop )3 、-CX3 、-NO2 、-NHC(=O)H、-NHC(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHRop 、-C(=O)N(Rop )2 、-CO2 H、-CO2 Rop 、-C(=O)H、-C(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(Rop )、-C(=O)N(Rop )2 、-C(=NR')NH2 、-C(=NR')NH(Rop )、-C(=NR')N(Rop )2 、保護基及其鹽，其中各X係-F；Rop 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基及保護基；且R'選自由氫、C1 -C6 烷基及保護基組成之群，獨立地選自Rop 。 在該等態樣之一部分中，可選存在的烷基取代基係選自由以下組成之群：-NH2 、-NH(Rop )、-N(Rop )2 、-N(Rop )3 、-C(=NR')NH2 、-C(=NR')NH(Rop )及-C(=NR')N(Rop )2 ，其中R'及Rop 係如以上關於R'或Rop 基團中之任一個所定義。在該等態樣之其他態樣中，如當Rop 獨立地選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群時，R'及/或Rop 取代基連同其所連接之氮原子一起提供鹼性單元(BU)之鹼性官能基。上文所描述的伸烷基、碳環基、碳環、芳基、伸芳基、雜烷基、伸雜烷基、雜環基、雜環、雜芳基及伸雜芳基類似地經取代或未經取代。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「視情況經取代之雜原子」係指在官能基或其他有機部分內之雜原子，其中該雜原子未進一步經取代或經具有單價碳原子之前述部分中之任一個，包括(但不限於)烷基、環烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基、雜烷基及(雜)芳基烷基-取代，或藉由經一個或兩個側氧基(=O)取代基取代而進行氧化。在一些態樣中，「視情況經取代之雜原子」係指未經取代或氫原子經前述取代基中之任一個置換的芳族或非芳族-NH-部分。在其他態樣中，「視情況經取代之雜原子」係指雜原子之電子經前述取代基中之任一個置換的雜芳基之芳族骨架氮原子。為包含該兩個態樣，氮雜原子有時稱為視情況經取代之N/NH。 因此，對於該等態樣中之任一個，所存在的氮原子之可選取代基係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、(C6 -C24 芳基)-C1 -C20 烷基-及(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C20 烷基-，該等術語如本文所定義。在其他態樣中，存在的氮原子之可選取代基獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基-及(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C12 烷基-；選自由以下組成之群：C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C6 -C10 芳基)-C1 -C8 烷基至及(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C8 烷基-；或選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C6 烷基-及(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C6 烷基-。 在一些態樣中，可選存在的取代基置換烷基或伸烷基部分、基團或取代基之非環狀碳鏈中的碳原子以提供C3 -C12 雜烷基或C3 -C12 伸雜烷基且為此目的，其通常選自由以下組成之群：-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2 NH-、-NHS(=O)2 -、-OC(=O)NH-及-NHC(=O)O，其中-NH-係氫原子經獨立地選自先前關於-NH-可選取代基所描述之群之取代基置換的視情況經取代之雜原子部分。 在其他態樣中，當如本發明實施例所描述，在自我分解型間隔子單元內之PAB或PAB型自我分解型間隔子單元之可變基團J/J'係視情況經取代之-NH-時，該氮原子係藉由用取代基置換其氫原子進行取代，該取代基宜保留該氮孤電子對之定位以在連接子單元中之W-J鍵裂解時，允許包含該視情況經取代之氮原子之自我分解型間隔子單元的PAB或PAB型部分自我分解。在其他態樣中，當如本發明實施例所描述，在葡萄糖醛酸苷單元之W'與Y之間的糖苷鍵之可變基團E'係視情況經取代之-NH-部分時，該氮原子在經取代時具有其所連接之氫原子經取代基置換，該取代基宜保留該氮孤對電子之定位以使其參與糖苷鍵，由此允許該葡萄糖醛酸苷單元之自我分解型間隔子單元的PAB或PAB型部分在糖苷鍵裂解時自我分解，且提供糖苷酶裂解之識別位點以使得裂解有效地與該鍵之自發性水解相競爭。在葡萄糖醛酸苷單元中，作為與連接子單元(LU)之其餘部分的連接位點的J'係-O-、-S-或視情況經取代之NH，其中連至LU其餘部分之鍵在正常生理條件下或在靶異常細胞內或附近不會經歷酶或非酶裂解。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「O-連接部分」係指經由該O-連接部分之氧原子連接至與其相關聯之馬庫什結構或另一有機部分的部分、基團或取代基。單價O-連接部分通常係-OH、-OC(=O)Rb (醯氧基)，其中Rb 係-H、視情況經取代之飽和C1 至C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 環烷基(其中該環烷基部分係飽和或部分不飽和的)、視情況經取代之C3 -C20 烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或視情況經取代之C3 -C24 雜環基，或Rb 係視情況經取代之C1 -C12 烷基、視情況經取代之C3 -C12 環烷基、視情況經取代之C2 -C12 烯基、視情況經取代之C2 -C12 炔基或視情況經取代之苯基，且其中單價O-連接部分進一步涵蓋醚基，該等醚基係視情況經取代之C1 -C12 烷基氧基(亦即，C1 -C12 脂族基醚)，其中其烷基部分係飽和的；或視情況經取代之C3 -C12 烷基氧基，其中其烷基部分係不飽和的；或C6 -C10 芳基氧基或C5 -C10 雜芳基氧基，其中其芳基或雜芳基部分視情況經取代。 在其他態樣中，單價O-連接部分係選自由以下組成之群之單價部分：視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之C1 -C8 烷基氧基(亦即，C1 -C8 脂族基醚)及-OC(=O)Rb ，其中Rb 係視情況經取代之C1 -C8 烷基，該烷基通常係飽和的；或為視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基。 在又其他態樣中，O-連接部分係選自由以下組成之群之單價部分：-OH，及視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基醚、不飽和C3 -C6 烷基醚，以及-OC(=O)Rb ，其中Rb 通常係視情況經取代的C1 -C6 飽和烷基、C3 -C6 不飽和烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C6 烯基或苯基，或選自除-OH及/或苯基外之群，或Rb 係選自由視情況經取代的C1 -C6 飽和烷基、C3 -C6 不飽和烷基及C2 -C6 烯基組成之群的單價部分，或未經取代之O-連接取代基選自由以下組成之群：飽和C1 -C6 烷基醚、不飽和C3 -C6 烷基醚及-OC(=O)Rb ，其中Rb 係未經取代之飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基。 其他例示性O-連接取代基係如關於本文所揭示之胺基甲酸酯及碳酸酯之定義所提供，其中該取代基之胺基甲酸酯或碳酸酯官能基的單價，即單鍵鍵結之氧原子鍵結至與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分。 在其他態樣中，連至碳之O-連接部分係二價的且涵蓋=O及-X-(CH2 )n '-Y-，其中X及Y獨立地係S及O且下標n'係2或3，由此形成X及Y與同一碳連接之螺環系統。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「鹵素」係指氟、氯、溴或碘且通常係-F或-Cl。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「保護基」係指防止或大體上降低其所連接之原子或官能基參與非所需反應之能力的部分。原子或官能基之典型保護基提供於Greene (1999), 「Protective groups in organic synthesis, 第3版」, Wiley Interscience中。雜原子諸如氧、硫及氮之保護基有時用於使其與親電子化合物之非所需反應減到最少或得以避免。在其他情況下，保護基係用於減小或消除未受保護雜原子之親核性及/或鹼性。受保護氧之非限制性實例係由-ORPR 給出，其中RPR 係羥基之保護基，其中羥基通常以酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)之形式進行保護。其他羥基保護基避免其干擾有機金屬試劑或其他高鹼性試劑之親核性，為此目的，羥基通常以醚之形式進行保護，包括(但不限於)烷基或雜環基醚(例如甲基醚或四氫哌喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基醚或乙氧基甲基醚)、視情況經取代之芳基醚，及矽烷基醚(例如三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS/TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基矽烷基(SEM))。氮保護基包括用於一級或二級胺的保護基，如呈-NHRPR 或-N(RPR )2 形式，其中RPR 中之至少一個係氮原子保護基或兩個RPR 一起定義氮原子保護基。 當保護基能夠在實現分子中別處之期望化學轉化所需的反應條件下及在需要時純化新形成之分子期間，防止或大體上避免非所需副反應及/或保護基之過早喪失，且可以在不會不利地影響新形成之分子之結構或立體化學完整性的條件下移除時，該保護基係適合的保護基。在一些態樣中，適合保護基係先前關於保護性官能基所描述之保護基。在其他態樣中，適合保護基係用於肽偶合反應中之保護基。舉例而言，適合用於非環狀或環狀鹼性單元之鹼性氮原子的保護基係酸不穩定性胺基甲酸酯保護基，諸如第三丁氧羰基(BOC)。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「酯」係指具有-C(=O)-O-之結構以定義酯官能基的取代基、部分或基團，其中該結構之羰基碳原子並未直接連接至另一雜原子，而是直接連接至氫或與其相關聯之有機部分之另一碳原子，且其中單價氧原子連接至同一有機部分之不同碳原子以提供內酯，或連接至另外的有機部分。通常，除酯官能基外，酯亦包含在該官能基之任一端連接的有機部分或由在該官能基之任一端連接有機部分組成，且其各自獨立地含有1至50個碳原子，通常1至20個碳原子，或更通常1至8個、1至6個或1至4個碳原子及0至10個獨立選擇之雜原子(例如O、S、N、P、Si，但通常為O、S及N)，通常0至2個此類雜原子。 當酯作為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該取代基經由該酯官能基之單價氧原子，如例如單價O-連接部分鍵結至該結構或其他有機部分，其有時稱為醯氧基。在此等情況下，連接至酯官能基之羰基碳的有機部分通常係C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、C3 -C24 雜環基或係該等基團中之任一個的經取代衍生物，例如具有1、2、3或4個取代基，更通常係C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C3 -C10 雜環基或該等基團中之任一個的經取代衍生物，例如具有1、2或3個取代基，或係C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基或苯基，或該等基團中之任一個的經取代衍生物，例如具有1或2個取代基，其中各自獨立選擇之取代基係如本文關於可選烷基取代基所定義，或係未經取代之C1 -C6 烷基或未經取代之C2 -C6 烯基。 例示性酯例如為(但不限於)乙酸酯、丙酸酯、異丙酸酯、異丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、異戊酸酯、己酸酯(caproate)、異己酸酯、己酸酯(hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯乙酸酯及苯甲酸酯，或具有-OC(=O)Rb 之結構，其中Rb 係如關於醯氧基O-連接部分所定義且通常選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、3-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丙-2-烯-1-基及乙烯基。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「醚」係指包含或含有1、2、3、4或更多個，通常1或2個未鍵結至羰基部分之-O-(亦即，氧基)部分的有機部分、基團或取代基，其中不存在彼此緊鄰(亦即，直接連接)之兩個-O-部分。通常，醚含有式-O-有機部分，其中有機部分係如關於鍵結至酯官能基之有機部分所描述，或如本文關於視情況經取代之烷基或視情況經取代之烯基所描述。當將醚敍述為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，醚官能基之氧連接至與其相關聯之馬庫什式或其他有機部分且有時稱為「烷氧基」，其係一種例示性O-連接部分。在一些態樣中，烷氧基取代基係視情況經1、2、3或4個取代基，通常1、2或3個取代基取代的C1 -C20 烷氧基或C1 -C12 烷氧基，且在其他態樣中係視情況經1或2個取代基取代的C1 -C8 烷氧基或C1 -C6 烷氧基，其中各自獨立地選擇之取代基係如本文關於可選烷基取代基所定義，且在又其他態樣中，醚O-連接取代基係未經取代的飽和C1 -C4 烷氧基或未經取代的不飽和C3 -C4 烷氧基，例如(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及烯丙氧基(亦即，-OCH2 CH=CH2 )。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「醯胺」係指含具有R-C(=O)N(Rc )-或-C(=O)N(Rc )2 之結構之視情況經取代之官能基的部分，其中不存在直接連接至羰基碳之其他雜原子，且其中各Rc 獨立地係氫、保護基或有機部分且R係氫或有機部分，其中獨立選擇之有機部分係如本文關於鍵結至酯官能基之有機部分所描述或如本文關於視情況經取代之烷基或視情況經取代之烯基所描述。當將醯胺敍述為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該醯胺官能基之醯胺氮原子或羰基碳原子鍵結至該結構或其他有機部分。經由醯胺氮原子鍵結至與其相關聯之馬庫什結構或其他部分的醯胺係一種例示性N-連接部分。醯胺通常係藉由使酸鹵化物，諸如醯氯與含有一級或二級胺之分子縮合來製備。或者，使用肽合成領域中眾所周知之醯胺偶合反應，該等反應時常經由含羧酸分子之活化酯來進行。經由肽偶合方法例示性製備醯胺鍵提供於Benoiton (2006) 「Chemistry of peptide synthesis」, CRC Press；Bodansky (1988) 「Peptide synthesis: A practical textbook」 Springer-Verlag；Frinkin, M.等人, 「Peptide Synthesis」Ann. Rev. Biochem. (1974) 43: 419-443中。用於製備活化羧酸之試劑提供於Han等人, 「Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis」Tet . (2004) 60: 2447-2476中。 如此處所使用，「碳酸酯」意謂含有具有-O-C(=O)-O-之結構之官能基的取代基、部分或基團，該結構定義碳酸酯官能基。通常，如本文所使用，碳酸酯基團係由有機部分鍵結至-O-C(=O)-O-結構之一端構成，其中該有機部分係如本文關於鍵結至酯官能基之有機部分所描述，且因此具有式有機部分-O-C(=O)-O-，其中氧自由基鍵結至另一獨立選擇之有機部分。當將碳酸酯敍述為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該碳酸酯官能基的一個單價氧原子連接至該結構或有機部分且另一個鍵結至如先前關於鍵結至酯官能基之有機部分所描述，或如本文關於視情況經取代之烷基或視情況經取代之烯基所描述之另一有機部分的碳原子。在此等情況下碳酸酯係一種例示性O-連接部分。 如此處所使用，「胺基甲酸酯」意謂含有由-O-C(=O)N(Rc )-或-O-C(=O)N(Rc )2 ，或-O-C(=O)NH(視情況經取代之烷基)或-O-C(=O)(視情況經取代之烷基)2 表示的視情況經取代之胺基甲酸酯官能基結構的取代基、部分或基團，其中視情況經取代之烷基係例示性胺基甲酸酯官能基取代基，其中各Rc 及視情況經取代之烷基係獨立地選擇，其中獨立選擇之Rc 係氫、保護基或有機部分，其中該有機部分如本文關於鍵結至酯官能基之有機部分所描述或如本文關於視情況經取代之烷基或視情況經取代烯基所描述。當胺基甲酸酯基含有由-O-C(=O)N(Rc )-表示的視情況經取代之胺基甲酸酯官能基結構時，此類氨基甲酸酯基另外包含獨立地選自Rc 之有機部分，其中該其他有機部分係如本文關於鍵結至酯官能基之有機部分所描述，且鍵結至-O-C(=O)-N(Rc )-結構，其中由此得到的結構具有式有機部分-O-C(=O)-N(Rc )-或-O-C(=O)-N(Rc )-有機部分。當將胺基甲酸酯敍述為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，胺基甲酸酯官能基之單價，即單鍵鍵結之氧原子(O-連接)或單價氮原子(N-連接)連接至與其相關聯之馬庫什式。胺基甲酸酯取代基之連接在提及此取代基之情形中得到明確陳述(N-或O連接)或暗示。本文所描述之O-連接胺基甲酸酯係例示性單價O-連接部分，且本文所描述之N-連接胺基甲酸酯係例示性N-連接部分。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「抗體」係指完整單株抗體、多株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及能夠抗原結合之抗體片段，其限制條件為該抗體或其片段，或此類物種集合中之複數個抗體或其片段可以去糖基化或至少部分由於序列突變及/或糖基化模式而彼此不同，在該抗體或其片段上具有用於共價連接至必要數量之季鹼化藥物-連接子部分的必要數量之位點。完整抗體之天然形式係一種四聚體且由兩對相同之免疫球蛋白鏈組成，每一對具有一條輕鏈及一條重鏈。在每一對中，輕鏈可變區及重鏈可變區(VL及VH)一起主要負責與抗原之結合。輕鏈及重鏈可變結構域由間雜有三個高變區，又稱為「互補決定區」或「CDR」之構架區組成。恆定區可以由免疫系統識別且與免疫系統相互作用(參見例如Janeway等人 (2001), 「Immunol. Biology, 第5版」, Garland Publishing, New York)。抗體可以屬於任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)、種類(例如IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 及IgA2 )或亞類，但通常係完整IgG1 或其片段。抗體可以來源於任何適合的物種。在一些態樣中，抗體係人類或鼠類來源的或係人類、人類化或嵌合抗體。能夠結合抗原之抗體或其抗體片段係對應於配位體單元或併入本發明之配位體藥物結合物中作為配位體單元的一種例示性靶向劑，在該等實例中，其有時稱作抗體配位體單元。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段具有用於連接至藥物連接子化合物之連接子單元的反應性官能基，且在其他態樣中，其經修飾成具有用於連接至該連接子單元之反應性官能基。該兩個態樣涵蓋在抗體之定義中。例示性修飾係還原抗體鉸鏈區中鏈間二硫鍵以提供具有游離半胱胺酸硫醇官能基之經還原抗體，該硫醇官能基可與藥物連接子化合物之連接子單元中的順丁烯二醯亞胺官能基反應。 在一些態樣中，抗體選擇性且特異性結合至過度增殖或過度刺激之哺乳動物細胞，即異常細胞上的抗原決定基，其中相對於不打算作為靶之正常細胞，該抗原決定基優先經靶異常細胞展示或更具有靶異常細胞之特徵，或相對於通常未定位至異常細胞的不打算作為靶之正常細胞，該抗原決定基優先在異常細胞附近展示，及係異常細胞附近特有的，或更具有在異常細胞附近之靶正常細胞的特徵。在彼等態樣中，哺乳動物細胞通常為人類細胞。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「單株抗體」係指自大體上均質之抗體群獲得的抗體，亦即，構成該群之個別抗體除可能少量存在的可能天然存在之突變或糖基化模式之差異之外，其餘皆相同。單株抗體(mAb)針對單一抗原位點具有高度特異性。修飾語「單株」指示抗體之性質係自大體上均質之抗體群獲得，且不應理解為需要藉由任何特殊方法來產生該抗體。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「抗體片段」係指完整抗體中包含該完整抗體之抗原結合位點或可變區且仍能夠結合至該完整抗體之同源抗原的一部分。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子、scFv、scFv-Fc、由一或多個抗體片段形成之多特異性抗體片段、由Fab表現基因庫產生之一或多個片段或以上任一個之抗原決定基結合片段，其免疫特異性結合至靶抗原(例如癌細胞抗原、免疫細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「細胞毒性藥物」係指對過度增殖性細胞、過度活化之免疫細胞或其他異常細胞發揮抗存活作用的化合物或衍生自配位體藥物結合物之代謝物。在一些態樣中，細胞毒性藥物直接作用於該等細胞或藉由作用於支持過度增殖性或其他異常細胞存活及/或生長的異常血管而間接起作用，或細胞毒性藥物在浸潤過度活化之免疫細胞的部位內起作用。通常，受到細胞毒性藥物作用之異常細胞係哺乳動物細胞，更通常為人類細胞。細胞毒性藥物之細胞毒性活性可以IC50 值表示，該值係在活體外細胞模型系統中半數癌細胞在暴露於細胞毒性劑時存活的有效濃度，通常為每單位體積之莫耳量。因此，IC50 值與模型相關。通常，併入配位體藥物結合物中之細胞毒性劑在包含過度增殖性細胞之活體外細胞模型中的IC50 值將在100 nM至0.1 pM之間或更通常在約10 nM至1 pM之間。高毒性細胞毒性藥物在此類模型中之IC50 值通常為約100 pM或更低。儘管逆轉具有MDR表型之異常細胞對細胞毒性或細胞生長抑制藥物之抗性的化合物本身沒有細胞毒性，但其有時係作為細胞毒性藥物及細胞生長抑制藥物包括在內，該等藥物發揮不取決於細胞殺滅之抗增殖作用，而且其作用由於過度增殖性細胞、過度刺激之免疫細胞或其他異常細胞之細胞分裂受到抑制而得以保留。作為未結合之游離藥物，NAMPTi化合物通常展現急劇變化之劑量-反應曲線，指示NAD+ 耗竭之臨限量係細胞毒性所需的。另外，為獲得最大細胞毒性，可能需要持續暴露於NAMPTi化合物以便耗竭細胞內ATP達到無法逃脫細胞死亡之量，而若使NAD+ 含量反彈，則會發生逃脫細胞死亡之情形。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，術語「選擇性結合(Selective binding/selectively binds)」係指能夠以免疫選擇性及特異方式與其相應靶抗原結合且不與多種其他抗原結合的抗體、其片段或在配位體藥物結合物中作為靶向部分之抗體配位體單元。通常，該抗體或其片段以至少約1×10-7 M，且較佳地約1×10-8 M至1×10-9 M、1×10-10 M或1×10-11 M之親和力結合其靶抗原，且結合至該預定抗原之親和力比其結合至除密切相關之抗原外的非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)之親和力高至少兩倍，其中當將其併入配位體藥物結合物中作為抗體配位體單元時，該親和力大體上得到保持。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，術語「配位體-藥物結合物」係指包含對應於靶向劑，即季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元或併入該D+ 單元之配位體(L)單元的化合物或此等化合物之集合，其當自配位體藥物結合物化合物釋放時提供NAMPTi化合物，其中該配位體藥物結合物之靶向配位體單元選擇性結合至其同源靶部分；及連接子單元(LU)，該連接子單元將L與D+ 互連。在一些實例中，配位體藥物結合物化合物之集合稱為配位體藥物結合物組合物，其中個別配位體藥物結合物化合物之主要不同之處在於鍵結至各配位體單元之季鹼化NAMPT藥物單元或季鹼化藥物連接子部分之數量及/或配位體單元上季鹼化NAMPT藥物單元或季鹼化藥物連接子部分所結合之位置。。在其他情況下，術語配位體藥物結合物適用於該組合物之個別成員(亦即，配位體藥物結合物化合物)。當使用莫耳過量之藥物連接子化合物結合至由鏈間抗體二硫鍵完全還原得到之半胱胺酸硫醇時，由此獲得的抗體藥物結合物組合物通常具有均一或接近均一之抗體藥物結合物化合物集合，其中許多結合物化合物之藥物連接子裝載量係8個且因此該組合物可以含有微量或可忽略量之較少裝載之物種。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「靶向劑」係指能夠選擇性結合至靶部分的一種藥劑，當將其併入配位體藥物結合物中作為配位體單元時，或當配位體藥物結合物之配位體單元在結構上對應於該靶向劑或併入該靶向劑之結構，使得該配位體單元成為該結合物之靶向部分時，該靶向劑大體上保留選擇性結合至靶部分之能力。在一些態樣中，該靶向劑係能夠以免疫選擇性及特異性方式結合至可及抗原以達成所需治療指數的抗體或其片段，該可及抗原係異常細胞特有的，或以高於正常細胞之複本數存在，或係發現該等細胞之周圍環境所特有的可及抗原。在其他態樣中，靶向劑係選擇性結合至異常細胞或其他不想要細胞所特有或在該等細胞上以較高含量存在之可及受體，或選擇性結合至發現異常細胞之周圍環境的細胞特有之可及受體的受體配位體。通常，靶向劑係以免疫選擇性及特異性方式結合至異常哺乳動物細胞之靶部分，更通常異常人類細胞之靶部分的如本文所定義之抗體。 如本文所定義，「靶部分」係由靶向劑或配位體藥物結合物之靶向部分特異性識別的部分，該靶向部分係配位體藥物結合物中對應於靶向劑或併入靶向劑之配位體單元。在一些態樣中，靶部分係存在於異常細胞上、其內或其附近且相較於不打算作為靶之正常細胞，或相較於通常不存在異常細胞之此類細胞的環境，該靶部分通常以較高含量或複本數存在於異常細胞上。靶部分含量之差異應足以降低通常與投與預期會提供所需治療指數之莫耳當量游離NAMPT抑制劑化合物有關的不良事件之數量或嚴重程度。 在一些態樣中，靶部分係抗體能以免疫選擇性且特異方式結合之可及抗原，抗體係併入作為或對應於配位體藥物結合物組合物或其化合物中之抗體配位體單元的例示性靶向劑。在其他態樣中，靶向部分係細胞外可及細胞膜受體之配位體的靶向部分，其在結合併入該受體配位體或結構對應於該受體配位體之配位體藥物結合物或其化合物之配位體單元所提供的同源靶向部分時可以經內化，或者能夠在結合細胞表面受體之後被動地或便利地轉運配位體藥物結合物化合物。在一些態樣中，靶部分係存在於異常哺乳動物細胞上或存在於此類異常細胞之環境所特有之哺乳動物細胞上。在一些態樣中，靶部分係異常哺乳動物細胞之抗原，更通常為異常人類細胞之靶部分。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「靶細胞(Target cells)」、「靶細胞(targeted cells)」或類似術語係配位體藥物結合物經設計成與之相互作用以便抑制異常細胞之增殖或其他不想要活性的預定細胞。在一些態樣中，靶細胞係過度增殖性細胞或過度活化之免疫細胞，其係例示性異常細胞。通常，該等異常細胞係哺乳動物細胞且更通常係人類細胞。在其他態樣中，靶細胞係在異常細胞附近範圍內以使得配位體藥物結合物作用於鄰近細胞對異常細胞具有預期之作用。舉例而言，鄰近細胞可以為腫瘤之異常血管結構所特有的上皮細胞。配位體藥物結合物組合物或其化合物靶向該等血管細胞將對該等細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制作用，咸信該作用引起對腫瘤之鄰近異常細胞之養分遞送的抑制。此類抑制對該等異常細胞具有間接的細胞毒性或細胞生長抑制作用且亦可能藉由在該等細胞附近釋放其季鹼化細胞毒性藥物有效負載，諸如呈NAMPTi化合物形式之季鹼化NAMPT藥物單元而對鄰近異常細胞具有直接細胞毒性或細胞生長抑制作用。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，術語「抗原」係能夠由未結合之抗體或其抗原結合片段，或包含併入該未結合之抗體或結構對應於該未結合之抗體之抗體配位體單元的抗體藥物結合物化合物特異性結合的部分。在一些態樣中，抗原係相較於遠離異常細胞部位之正常細胞，優先經異常細胞展示的細胞外可及之細胞表面蛋白質、醣蛋白或碳水化合物。在一些實例中，展示該抗原之異常細胞係哺乳動物中之過度增殖性細胞，包括癌細胞。在其他情況下，展示該抗原之異常細胞係哺乳動物中過度活化之免疫細胞。在其他態樣中，具有包括季鹼化NAMPT藥物單元在內之季鹼化細胞毒性或細胞生長抑制藥物單元的抗體藥物結合物化合物之抗體配位體單元特異性結合的抗原係存在於哺乳動物中過度增殖性細胞或過度活化之免疫細胞特有之環境中，與在無此類異常細胞存在下正常細胞通常經歷之環境相對。在又其他態樣中，細胞表面抗原當由具有包括季鹼化NAMPT藥物單元在內之季鹼化細胞毒性或細胞生長抑制藥物單元的抗體藥物結合物組合物之結合物化合物選擇性結合時能夠進行內化。內化之後，細胞內加工該組合物之抗體藥物結合物化合物的連接子單元使其季鹼化藥物單元以非季鹼化細胞毒性或細胞生長抑制化合物形式釋放，包括使季鹼化NAMPT藥物單元以NAMPTi化合物形式釋放。抗體藥物結合物在細胞表面可及的與過度增殖性細胞有關之抗原包括例如(但不限於)CD19、CD70、CD30及CD33。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，術語「抗體藥物結合物」係指配位體藥物結合物，其中該結合物之靶向部分係抗體之靶向部分，其中該抗體呈抗體配位體單元形式，其經由插入連接子單元與季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )共價締合。在一些態樣中，該術語係指結合物化合物集合(亦即，結合物化合物群或複數種結合物化合物)，該等結合物化合物就其蛋白質序列而言具有大體上相同之抗體配位體單元，但各抗體之季鹼化藥物連接子部分的裝載量或分佈不同(例如當複數種此類化合物中之任何兩種抗體藥物結合物化合物中的季鹼化NAMPT藥物單元數量相同但其與呈配位體單元形式之靶向劑之連接位點的位置不同時)且另外就配位體單元而言具有大體上相同之結構，由此允許在靶向劑係單株抗體之該等情況下該靶向劑之肽序列之糖基化變化及突變差異進入該抗體配位體單元中，且允許以多株抗體作為靶向劑通時常所預期之糖基化模式及蛋白質序列的其他差異。在該等態樣中，取決於藥物連接子部分之連接子單元內分別存在或不存在分支，抗體藥物結合物係藉由抗體藥物結合物組合物之結合物化合物中每個抗體配位體單元之季鹼化藥物連接子或季鹼化NAMPT藥物單元的平均裝載量描述。自本文所描述之方法獲得的抗體藥物結合物組合物具有通式Ab-(LR -LO -D+ )p ，其中Ab係抗體配位體單元，D+ 係季鹼化NAMPT藥物單元，下標p係經由其連接子單元(S)連結至抗體配位體單元之季鹼化藥物連接子部分或季鹼化NAMPT藥物單元之平均數量且LR -LO 定義連接子單元，其中LR 係主要連接子，且如此命名係因為需要該組分存在於抗體藥物結合物之連接子單元中，且其中LO 係可選存在的次要連接子且其易受酶(例如蛋白酶或糖苷酶)作用或非酶作用(例如在低氧條件下還原或在較低pH下水解)影響而釋放呈NAMPTi化合物形式之季鹼化NAMPT藥物單元。在一些態樣中，該裂解在異常細胞環境中增強或在該組合物之抗體藥物結合物化合物之靶向抗體配位體單元結合至異常細胞上存在之其同源抗原而細胞內內化之後發生。 在一些態樣中，下標p係範圍在約2至約20，或約2至約16，或約2至約12，或約2至約10內之數量，且在一些態樣中係約2、約4或約8。該組合物之抗體藥物結合物化合物係藉由同一通式描述，其中下標p經p'置換，其中p'係範圍在2至20、2至16、2至12或2至10內之整數且在一些態樣中係2、4或8。在由結合反應製備時每個配位體單元的季鹼化NAMPT藥物單元或季鹼化藥物連接子部分之平均數量可以藉由習知方式，諸如質譜法、ELISA分析、HIC及/或HPLC表徵。在一些實例中，可以藉由諸如逆相HPLC或電泳之類方式實現均質配位體-藥物結合物自配位體藥物結合物組合物中具有其他藥物裝載量之配位體藥物結合物化合物集合之分離、純化及表徵，其中p係某一值(亦即，p基本上變成p')。 除非上下文另外規定或暗示。否則如本文所使用，術語「配位體單元」係指能夠選擇性結合至其同源靶部分且併入靶向劑或結構對應於靶向劑的配位體藥物結合物組合物或化合物之靶向部分。配位體單元(L)包括(但不限於)來自受體配位體、針對細胞表面抗原之抗體及轉運蛋白受質之配位體單元。在一些態樣中，配位體藥物結合物組合物之結合物化合物所結合的受體、抗原或轉運蛋白係以比正常細胞中高的含量存在於異常細胞中以降低不良事件之數量及/或嚴重程度，從而實現所希望之治療指數。在其他態樣中，該組合物之配位體藥物結合物化合物所結合的受體、抗原或轉運蛋白係在異常細胞附近之正常細胞上存在的含量高於遠離異常細胞部位之正常細胞，由此選擇性地使鄰近異常細胞暴露於釋放之NAMPTi化合物。本發明之實施例將進一步描述配位體單元，包括抗體配位體單元之各種態樣。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，術語「連接子單元」係指配位體藥物結合物中插入季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )與配位體單元(L)之間且共價連接至該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )及配位體單元(L)的有機部分，術語季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )及配位體單元(L)如本文所定義。連接子單元(LU)包含主要連接子(LR )，其係該單元之必需組分；及可選存在的次要連接子(LO )，其插入配位體藥物結合物化合物之季鹼化藥物連接子部分內的LR 與D+ 之間或藥物連接子化合物之D+ 與LR '之間，該LR '能夠轉化成LR 且因此有時描述為LR 之前驅體。在一些態樣中，LR 包含琥珀醯亞胺(M2 )或琥珀酸醯胺(M3 )部分且有時進一步包含配位體藥物結合物化合物之連接子單元內的鹼性單元(非環狀或環狀)，且在其他態樣中，主要連接子包含藥物連接子化合物中之順丁烯二醯亞胺(M1 )部分且有時表示為LR '以指示其可以作為配位體藥物結合物之LR 的前驅體且另外包含經保護或質子化形式之鹼性單元(非環狀或環狀)。 由於如本文中所描述之藥物連接子化合物有時包含順丁烯二醯亞胺(M1 )部分，故靶向劑經由該靶向劑之反應性硫醇官能基，藉助於來自反應性硫醇官能基之硫原子與M1 之順丁烯二醯亞胺環系統之邁克爾加成反應(Michael addition)而連接至此類藥物連接子化合物，由此轉化成配位體單元。當靶向劑係抗體時，在一些態樣中，該反應性硫醇係由二硫鍵還原及/或天然抗體胺基酸殘基之其他化學修飾產生的抗體之半胱胺酸硫醇及/或藉由經基因工程改造引入來提供。作為該加成反應之結果，配位體藥物結合物化合物之連接子單元含具有硫基取代之琥珀醯亞胺環系統的琥珀醯亞胺(M2 )部分。由於作為自穩定性連接子(LSS )之一部分的非環狀或環狀鹼性單元之存在，其中配位體藥物結合物內之LR 係LSS ，該環系統隨後在控制性條件下水解產生琥珀酸-醯胺(M3 )部分，該部分係經自穩定之連接子(LS )之組分，如本文進一步描述。因此，配位體藥物結合物化合物中之LSS 水解，使得作為LR 之LSS 變成LS 。該水解係可控制的，因為如本文進一步描述的鹼性單元(BU)足夠靠近琥珀醯亞胺環系統。若在LR 中不存在鹼性單元，則琥珀醯亞胺部分之水解仍可以發生，但可能係以不受控制之方式進行。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，術語「主要連接子」係指連接子單元(LU)之必需組分，且在一些態樣中，對於本發明之配位體藥物結合物及藥物連接子化合物而言，其係自穩定(LSS )連接子或對於配位體藥物結合物係經自穩定之(LS )連接子，如本文進一步描述。藥物連接子化合物或配位體藥物結合物中之LSS 主要連接子分別以順丁烯二醯亞胺(M1 )或琥珀醯亞胺(M2 )部分為特徵，而配位體藥物結合物組合物或其化合物中之LS 主要連接子係以琥珀酸醯胺(M3 )部分為特徵。本發明之LSS 或LS 主要連接子亦以分別鍵結至M1 或M2 之順丁烯二醯亞胺或琥珀醯亞胺環系統之醯亞胺氮，或M3 之醯胺氮的C1 -C12 伸烷基部分為特徵，其中在一些態樣中，該伸烷基部分經非環狀鹼性單元取代且可以進一步經可選取代基取代或在其他態樣中併入環狀鹼性單元且視情況經取代。具有LSS 主要連接子之藥物連接子化合物通常以通式LSS -LO -D+ 表示，而具有LSS 主要連接子之配位體藥物結合物通常以通式L-(LSS -LO -D+ )p 表示且具有LS 主要連接子者通常以通式L-(LS -LO -D+ )p 表示，其中可變基團如本文中先前所定義。 藥物連接子化合物中之LSS 的順丁烯二醯亞胺(M1 )部分藉由與靶向劑之硫醇官能基反應形成配位體藥物結合物之LSS 主要連接子中的硫基取代之琥珀醯亞胺部分(M2 )，LSS 有時顯示為LSS '以指示其能夠轉化成LSS ，且因此有時描述為配位體藥物結合物中LSS 之前驅體，其中該硫基取代基係併入靶向劑之結構或對應於靶向劑之結構的配位體單元，且其中該配位體單元經由來自靶向劑硫醇官能基之一的硫原子鍵結至M2 。作為該反應之結果，靶向劑變得共價鍵結至主要連接子(LR )作為配位體單元。M2 隨後水解產生LS 主要連接子，其中M2 轉化成琥珀酸醯胺部分(M3 )。取決於琥珀醯亞胺環系統之兩個羰基對水解之相對反應性，該連接部分可以兩種區位異構體(M3A 及M3B )混合物之形式存在。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「次要連接子」係指連接子單元(LU)中之有機部分，其中該次要連接子(LO )係該單元中可選存在的組分且將季鹼化細胞毒性或細胞生長抑制藥物單元，諸如季鹼化NAMPT藥物單元與主要連接子(LR )互連，在一些態樣中，該主要連接子係藥物連接子化合物或配位體藥物結合物之自穩定(LSS )連接子，或在LSS 水解時係配位體藥物結合物之經自穩定之(LS )連接子。通常，LR 經由兩種連接子單元組分之間共有的雜原子或官能基連接至LO ，其中LO 包含具有PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元(Y)及肽可裂解單元。在該等態樣中，W、Y及D+ 呈線性組態佈置，如由-W-Y-D+ 表示，其中W係肽可裂解單元且鍵結至D+ 之Y係PAB或PAB型自我分解型間隔子單元。在其他態樣中，LO 包含葡萄糖醛酸苷單元，其中具有PAB或PAB型自我分解型部分之自我分解型間隔子單元經由可裂解糖苷鍵連接至碳水化合物部分(Su)，其中該碳水化合物部分及將Su連接至Y的糖苷雜原子(E')稱為W'，由此使W'、Y及D+ 呈正交組態佈置，如由-Y(W')-D+ 表示，其中鍵結至W'及D+ 之Y係PAB或PAB型自我分解型間隔子單元。 在該等態樣中之任一個中，次要連接子可以進一步包含第一可選延伸子單元(A)及/或當LU連接至超過一個季鹼化藥物單元時包含分支單元(B)。當存在時，第一可選延伸子單元視情況經由B中間體(取決於其存在或不存在)將LR (在一些態樣中係LSS 或LS )與次要連接子之其餘部分互連，或視情況藉助於AO ，即作為LR 之組分的可選第二延伸子單元，經由次要連接子之-W-Y-或-Y(W')-將LR 與D+ 互連，其中共價連接至W或W'之Y係具有PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元。 由於作為肽可裂解單元之W或作為葡萄糖醛酸苷單元之W'係連接至自我分解型間隔子單元，故針對W/W'之酶作用引起自我分解型間隔子單元之斷裂且伴隨D+ 以NAMPTi化合物形式釋放。自我分解型間隔子單元之斷裂係藉由使D+ 與如本文中所描述之間隔子單元的PAB或PAB型部分發生1,4-或1,6-消除反應來進行。 例如，當僅一個季鹼化NAMPT藥物單元連接至LU時，鍵結至連接子單元中之D+ 的次要連接子(LO )通常係由結構s1或結構s2表示： ， 其中可變基團如本文所定義。在結構s1中，Y係如本文所述之自我分解型間隔子單元(Y)，其中其PAB或PAB型部分鍵結至D+ 且W係肽可裂解單元。在結構s2中，Y係如本文所述之自我分解型間隔子單元(Y)，其中其PAB或PAB型部分經葡萄糖醛酸苷單元之W'及D+ 取代，且在配位體藥物結合物中進一步經-LR -Aa -取代，其中LR 鍵結至配位體單元(L)，或在藥物連接子化合物中進一步經LR '-Aa -取代。 通常，具有結構s1之次要連接子係由以下表示，其中下標a係0或1：， 且具有結構s2之次要連接子係由以下表示，其中下標a係0或1：， 其中J/J'、V、Z1 、Z2 、Z3 、R'、R8 及R9 係如有關PAB或PAB型自我分解型間隔子單元之實施例中所定義，且E'及Su係如有關式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元的實施例中所定義，其中在結構s1之次要連接子中Aa -W-J'-與中心伸(雜)芳基上的-C(R8 )(R9 )-D+ 取代基互為鄰位或對位或在結構s2之次要連接子中-E'-Su(亦即，W')與中心伸(雜)芳基上之-C(R8 )(R9 )-D+ 取代基互為鄰位或對位。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「順丁烯二醯亞胺部分」係指藥物連接子化合物之主要連接子的一種組分，該主要連接子有時以LR '指示且在一些態樣中係自穩定性連接子，有時表示為LSS '以指示其係配位體藥物結合物之LR /LSS 的前驅體。順丁烯二醯亞胺部分(M1 )能夠藉由靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子參與邁克爾加成反應(亦即，1,4-共軛加成)而提供硫基取代之琥珀醯亞胺(M2 )部分，其中該硫基取代基係併入配位體藥物結合物組合物或其化合物中如本文中所描述之靶向劑結構或對應於該結構的配位體單元。藥物連接子化合物之M1 部分經由其醯亞胺氮連接至主要連接子之其餘部分。除醯亞胺氮之外，M1 部分通常未經取代，但可以在其順丁烯二醯亞胺環系統之環狀雙鍵處經不對稱取代。此類取代可以使靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與順丁烯二醯亞胺環系統中位阻較小或缺電子較多的雙鍵鍵結之碳原子(取決於主要影響較大者)發生有區域選擇性偏好之共軛加成反應。該共軛加成反應產生琥珀醯亞胺(M2 )部分，其係配位體單元經由靶向劑提供的硫醇官能基之硫原子進行硫基取代得到的部分。藥物連接子化合物中之LR 中作為M1 醯亞胺氮之取代基且將LR 連接至連接子單元其餘部分之組分係AR ，其係必要之延伸子單元且在一些態樣中係視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分。在該等態樣中之一些態樣中，C1 -C12 伸烷基之可選取代基係第二可選延伸子單元(AO )，其係LR 中將LR 連接至在連接位點遠端位置處之次要連接子或將AR 連接至醯亞胺氮原子的組分。在該等態樣之其他態樣中，C1 -C12 伸烷基部分之可選取代基係非環狀鹼性單元，由此主要連接子係藥物連接子化合物之自穩定性連接子。在該等態樣之又其他態樣中，C1 -C12 伸烷基部分併入環狀鹼性單元。最後，在一些態樣中，M1 之C1 -C12 伸烷基部分經非環狀鹼性單元取代且進一步經AO 取代，或併入環狀鹼性單元且經AO 取代。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「琥珀醯亞胺部分」係指一種類型之主要連接子的組分，其又係配位體藥物結合物之連接子單元的一種組分且由靶向劑之反應性硫醇官能基的硫與藥物連接子化合物中順丁烯二醯亞胺部分(M1 )之順丁烯二醯亞胺環系統發生邁克爾加成反應得到。因此，琥珀醯亞胺(M2 )部分包含硫基取代之琥珀醯亞胺環系統，其醯亞胺氮原子經由其視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分而經主要連接子之其餘部分取代。當主要連接子係自穩定性連接子時，該部分併入環狀鹼性單元或經如別處所描述之非環狀鹼性單元取代，且在可能已經存在於M1 前驅體上之琥珀醯亞胺環系統處視情況經取代基取代。在一些態樣中，在琥珀醯亞胺環系統上的該等可選取代基不存在且在其他態樣中，C1 -C12 伸烷基部分在遠離其與醯亞胺氮原子之連接位點的位置處經AO 取代，AO 係可選第二延伸子單元且當存在時係主要連接子之一種組分。隨後，C1 -C12 伸烷基部分直接共價連接至次要連接子或經由AO 間接連接至次要連接子。 當存在於配位體藥物結合物化合物中之自穩定性連接子(LSS )中時，由於附近存在非環狀或環狀鹼性單元而pH可控制的硫基取代之琥珀醯亞胺(M2 )部分之琥珀醯亞胺環系統水解，因硫基取代基之不對稱取代而可以提供經自穩定之連接子(LS )中琥珀酸-醯胺(M3 )部分的區域選擇性異構體。該等異構體之相對量將至少部分歸因於M2 之兩個羰基碳之反應性的差異，而反應性的差異可以部分歸於M1 前驅體中存在之任何取代基。另外，當LR 具有不含鹼性單元之M2 部分時，預期會發生一定程度的水解，但與由該鹼性單元提供之控制性水解明顯不同。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「琥珀酸-醯胺部分」係指配位體藥物結合物內之連接子單元的經自穩定之連接子(LS )之組分且具有琥珀酸醯胺半酸之結構，有時稱為琥珀酸醯胺，且其醯胺氮經LS 之另一組分取代，其中該組分係視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分，該C1 -C12 伸烷基部分在一些態樣中併入環狀鹼性單元及/或視情況經AO 取代，或在其他態樣中經非環狀鹼性單元取代及/或視情況經AO 取代，且其中該琥珀酸-醯胺(M3 )部分進一步經L-S-取代，其中L係併入靶向劑之配位體單元且S係來自該靶向部分之硫原子。琥珀酸-醯胺(M3 )部分係由自穩定主要連接子中琥珀醯亞胺(M2 )部分之硫基取代之琥珀醯亞胺環系統的一個羰基-氮鍵在該鹼性單元幫助下水解斷裂而得到。因此，琥珀酸-醯胺部分具有游離羧酸官能基及氮雜原子連接至主要連接子之其餘部分的醯胺官能基，且取決於其M2 前驅體之水解位點，在該羧酸或醯胺官能基之α碳處經L-S-取代。不受理論束縛，咸信前述產生琥珀酸-醯胺(M3 )部分之水解使配位體藥物結合物中之連接子單元不大可能經由硫基取代基之消除而自其靶向配位體單元之結合物過早損失。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「自穩定性連接子」係指配位體藥物結合物中之連接子單元之主要連接子中的含M2 組分或藥物連接子化合物中之連接子單元的含M1 組分，其中該組分可以稱為LSS '以指示其係配位體藥物結合物中LSS 之含M2 組分的前驅體，且其隨後在控制性水解條件下轉化成相應的經自穩定之連接子(LS )。LSS 之鹼性單元組分促進該水解，使得起初包含LSS 之配位體藥物結合物由於其現包含LS 之連接子單元(LU)而更不易發生其配位體單元之過早損失。除M1 或M2 部分外，LSS 部分亦包含AR ，其係必要之延伸子單元，且在一些態樣中視情況與AO 組合，包含視情況經取代之C1 -C12 伸烷基或C1 -C12 伸烷基-C(=O)-部分，該部分併入環狀鹼性單元或經M2 及LU其餘部分共價連接之非環狀鹼性單元取代。 在本發明之情形中，藥物連接子化合物之LSS ，有時顯示為LSS '以指示其係配位體藥物結合物中LSS 之前驅體，含有必要的延伸子單元AR 及順丁烯二醯亞胺(M1 )部分，靶向劑將經由該M1 部分連接而作為配位體單元。在一些態樣中，AR 之C1 -C12 伸烷基部分連接至藥物連接子化合物中M1 之順丁烯二醯亞胺環系統的醯亞胺氮及連接子單元之其餘部分，與連接子單元其餘部分之連接視情況經由LSS 之AO 發生，其中AO 係C1 -C12 伸烷基部分之可選取代基。在該等態樣中之一些態樣中，AO 由本文中稱為促水解(Hydrolysis-Enhancing，HE)單元的視情況經取代之拉電子雜原子或官能基組成或包含該視情況經取代之拉電子雜原子或官能基，在一些態樣中，除BU外，HE單元亦可增加配位體藥物結合物化合物之相應LSS 部分中M2 部分之水解速率。在將藥物連接子化合物併入配位體藥物結合物化合物中之後，LSS 現含有硫基經配位體單元取代(亦即，配位體單元連接係經由靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與M1 之順丁烯二醯亞胺環系統的邁克爾加成反應而發生)的琥珀醯亞胺(M2 )部分。 在一些態樣中，環化鹼性單元(cBU)在結構上對應於非環狀鹼性單元經由該單元之鹼性氮發生的形式環化，由此使環狀鹼性單元結構以視情況經取代之螺C4 -C12 雜環基形式併入AR 中。在此類構造中，螺碳連接至M1 之順丁烯二醯亞胺的醯亞胺氮，且因此連接至M2 中之該氮，且視情況經由AO 進一步連接至連接子單元之其餘部分，在一些態樣中，AO 係或包含促水解(HE)單元。在該態樣中，環狀BU有助於M2 之琥珀醯亞胺部分以在性質上與非環狀鹼性單元類似之方式水解成其相應開環形式，由M3 表示，HE亦可促進該水解。 在一些態樣中，根據本發明之藥物連接子化合物或配位體藥物結合物中之LSS 部分，有時顯示為LSS '以指示其係LSS 之 前驅體，分別係由通式M1 -AR (BU)-AO -或-M2 -AR (BU)-AO -表示，其中AR (BU)係併入環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代的必要延伸子單元(AR )，M1 及M2 分別係順丁烯二醯亞胺及琥珀醯亞胺部分，且AO 係第二可選延伸子單元，在一些態樣中，其由HE組成或包含HE。 用於一些配位體藥物結合物化合物的例示性但非限制性LSS 結構係由以下表示：， 其中波浪線指示與配位體單元共價連接之位點，井號(#)指示與LO 共價連接之位點，點線曲線指示可選環化，由此當其存在時BU係環狀鹼性單元或當不存在時BU係非環狀鹼性單元，[C(Rd1 )Rd1 )]q -[HE]部分係LSS 之AO ，其中AO 存在，其中HE係可選促水解單元，下標q係0或在1至6範圍內之整數；各Rd1 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群，或兩個Rd1 、其所連接之碳原子及任何插入碳原子定義視情況經取代之C3 -C8 碳環，且其餘Rd1 若存在，則獨立地為氫或視情況經取代之C1 -C6 ；且Ra2 係視情況經取代之C1 -C12 烷基，其在環狀鹼性單元中連同BU及Ra2 所連接之碳原子一起定義具有骨架二級或三級鹼性氮原子的視情況經取代之螺C4 -C12 雜環基，使得相較於Ra2 係氫且BU經氫置換的相應結合物，該環狀鹼性單元能夠增加所示琥珀醯亞胺(M2 )部分之水解速率以在適合pH下提供琥珀酸醯胺(M3 )部分，及/或相對於Ra2 係氫且BU經氫置換的前述結合物，大體上保持Ra2 係氫且BU係非環狀BU之相應結合物水解速率之增加。 存在於藥物連接子化合物中通常用作製備配位體藥物結合物組合物之中間物的其他例示性LSS '結構係由以下表示：其中BU及其他可變基團係如上文關於配位體藥物結合物中之LSS 結構及有關該結構及其他例示性LSS 結構之實施例中所定義。當使用具有含順丁烯二醯亞胺部分之自穩定性連接子前驅體(LSS ')的藥物連接子化合物製備配位體藥物結合物時，該LSS '部分轉化成具有琥珀醯亞胺部分之LSS 部分。 「經自穩定之連接子」係衍生自配位體藥物結合物中自穩定性連接子(LSS )之含M2 部分的有機部分，LSS 之含M2 部分在控制性條件下水解而提供經自穩定之連接子(LS )之相應M3 部分，其中該LU組分不大可能逆轉靶向部分與含M1 部分之縮合反應，該含M1 部分提供原始的含M2 之LSS 部分。除M3 部分外，經自穩定之連接子(LS )亦包含併入環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代之AR ，其中AR 共價連接至M3 及連接子單元之其餘部分，其中LS 係一種組分。M3 部分係藉由轉化配位體藥物結合物中LSS 之琥珀醯亞胺部分(M2 )獲得，其中M2 部分具有由靶向部分之反應性硫醇官能基的硫原子與藥物連接子化合物中之LSS 部分的M1 之順丁烯二醯亞胺環系統發生邁克爾加成反應得到的硫基取代之琥珀醯亞胺環系統，其中該M2 衍生之部分對於消除其硫基取代基之反應性相較於M2 中之相應取代基有所降低。在該等態樣中，M2 衍生之部分具有對應於M2 的琥珀酸-醯胺(M3 )部分之結構，其中在因該連接而足夠靠近的BU之鹼性官能基幫助下，M2 之琥珀醯亞胺環系統的一個羰基氮鍵經歷水解。因此，該水解之產物具有羧酸官能基及在醯胺氮處經LU其餘部分取代之醯胺官能基，該醯胺氮對應於LS 的含M2 之LSS 前驅體中的醯亞胺氮。在一些態樣中，該鹼性官能基係非環狀鹼性單元之一級、二級或三級胺，或環狀鹼性單元之二級或三級胺。在其他態樣中，BU之鹼性氮係視情況經取代之鹼性官能基(如在胍基部分中)之雜原子。在任一態樣中，藉由降低鹼性氮之質子化狀態，利用pH值控制BU之鹼性官能基對於鹼催化之水解的反應性。 因此，經自穩定之連接子(LS )通常具有M3 部分共價鍵結至併入環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代之AR 的結構，其中AR 又視情況經由AO 共價鍵結至次要連接子LO 。M3 、AR 、AO 及BU組分與LO 以所指示之方式佈置的LS 係由M3 -AR (BU)-AO -LO -或M3 -AR (BU)-AO -LO -表示，其中BU表示任一類型之鹼性單元(環狀或非環狀)。 M2 或M3 ；及AR (BU)、AO 及LO 按上文指示之方式佈置的LSS 及LS 部分之例示性非限制性結構係例如(但不限於)由以下顯示，其中BU係非環狀的：, 其中所示-CH(CH2 NH2 )C(=O)-部分係-AR (BU)-AO -，其中BU係非環狀鹼性單元，其中AR 共價鍵結至M2 或M3 對應之醯亞胺或醯胺氮，且經非環狀鹼性單元-CH2 NH2 取代，且其中AO 係[HE]，其鍵結至LO ，其中[HE]係-C(=O)-。該等例示性結構含有琥珀醯亞胺(M2 )部分或在LSS 轉化成LS 時由M2 之琥珀醯亞胺環水解得到的琥珀酸-醯胺(M3 )部分。 M2 或M3 及AR (BU)及AO 組分以上文指示之方式鍵結至LO 的LSS 及LS 部分之例示性係例如(但不限於)由以下顯示，其中BU係以環狀鹼性單元形式併入AR 中：， 其中在該等AR (BU)-AO 部分中，BU係雜環之環狀鹼性單元，其結構對應於AR (BU)部分中非環狀鹼性單元之胺基烷基，其中該非環狀鹼性單元之鹼性氮在形式上至少部分再經由Ra2 與非環狀鹼性單元所連接的M2 之琥珀醯亞胺氮的α碳原子環化。以上LSS 及LS 結構各自的波浪線指示衍生自靶向劑之反應性硫醇官能基的配位體單元之硫原子在該硫原子與相應藥物連接子化合物中M1 部分之順丁烯二醯亞胺環系統發生邁克爾加成反應時的共價連接位點。以上各結構中之星號(*)指示藥物單元與式-M2 /M3 -AR (BU)-AO -LO -之-LSS -LO -及-LS -LO -結構共價連接之位點，其中BU係環狀或非環狀的。由於M2 之琥珀醯亞胺環系統因其硫基取代基而經不對稱取代，故在M2 水解時，可以產生相對於所釋放之羧酸基團位置不同的如本文所定義之琥珀酸-醯胺(M3 )部分之區域選擇性異構體。在以上結構中，連接至LO 之羰基官能基以如本文所定義之水解促進劑[HE]舉例說明，其中[HE]係所指示的共價連接至-AR (BU)及LO 之LSS 或LS 的AO 組分。 -M3 -AR (BU)-部分，其中BU係非環狀或環狀鹼性單元，表示經自穩定之連接子(LS )部分之例示性結構，如此命名係因為相較於式M2 -AR (BU)之相應LSS 部分，該等結構不大可能除去配位體單元之硫基取代基且因此不會引起靶向部分之損失。不受理論束縛，咸信穩定性增加係由M3 之構形可撓性大於M2 ，由此不再將硫基取代基限制於有利於E2消除之構形引起。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「鹼性單元」係指如本文所述之自穩定性連接子(LSS )部分內的有機部分，BU由於參與鹼催化的構成LSS 之M2 部分內琥珀醯亞胺環系統之水解(亦即，催化水分子與一個琥珀醯亞胺羰基氮鍵之加成反應)而併入相應LS 部分中。在一些態樣中，鹼催化之水解係在連接至LSS 之靶向配位體單元能夠耐受的控制性條件下起始。在其他態樣中，鹼催化之水解係在包含LSS 之藥物連接子化合物與靶向劑接觸時起始，其中靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子的邁克爾加成反應有效地與藥物連接子化合物之LSS M1 部分的水解競爭。不受理論束縛，以下態樣描述適合鹼性單元設計的各種考慮因素。在一個此類態樣中，針對鹼性單元與M2 之羰基形成氫鍵的能力選擇非環狀鹼性單元之鹼性官能基及其在LSS 中相對於其M2 組分之相對位置，由此有效地增加其親電子性且因此增加其對水攻擊之敏感性。在另一此類態樣中，該等選擇使得親核性因與BU之鹼性官能基形成氫鍵而增加的水分子被引導至M2 羰基。在第三個此類態樣中，該等選擇使得鹼性氮在質子化時不會因以電感方式拉電子而增加琥珀醯亞胺羧基之親電子性使得促進過早水解，由此需要補充不希望過量之藥物連接子化合物。在最後一個此類態樣中，該等機制之某一組合將促成對LSS 控制性水解成LS 之催化。 通常，可以經由以上機制態樣中之任一個起作用的非環狀鹼性單元包含1個碳原子或2至6個相鄰碳原子，更通常包含1個碳原子或2或3個相鄰碳原子，其中碳原子將非環狀鹼性單元之鹼性胺基官能基連結至其所連接之LSS 部分的其餘部分。為了使鹼性胺氮足夠靠近以幫助琥珀醯亞胺(M2 )部分水解成其相應的開環開環琥珀酸醯胺(M3 )部分，非環狀鹼性單元中帶有胺的碳鏈通常連接至LSS 之AR 上該部分相對於AR 與M2 之琥珀醯亞胺氮(且因此與其相應M1 -AR 結構中之順丁烯二醯亞胺氮)之連接位點的α碳處。通常，非環狀鹼性單元中之α碳具有(S)立體化學組態或對應於L- 氨基酸之α碳的組態。 如先前所描述，呈非環狀形式之BU或呈環化形式之BU通常經由視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分連結至LSS 之M1 或M2 或LS 之M3 ，其中該伸烷基部分併入環化鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代且鍵結至M1 或M2 對應之順丁烯二醯亞胺或琥珀醯亞胺氮，或M3 之醯胺氮。在一些態樣中，併入環狀鹼性單元之C1 -C12 伸烷基部分共價鍵結至LO 且通常經由醚、酯、碳酸酯、脲、二硫化物、醯胺、胺基甲酸酯或其他官能基中間體，更通常經由醚、醯胺或胺基甲酸酯官能基發生。同樣，呈非環狀形式之BU通常經由視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分連結至LSS 之M1 或M2 或LS 之M3 ，該伸烷基部分在與該C1 -C12 伸烷基部分連接至M1 或M2 之順丁烯二醯亞胺或琥珀醯亞胺環系統之亞胺基氮原子，或者在M2 之琥珀醯亞胺環系統水解之後得到的M3 之醯胺氮相同的碳處經非環狀鹼性單元取代。 在一些態樣中，環狀鹼性單元併入非環狀BU之結構，藉由使非環狀鹼性單元與獨立地選自AR 之C1 -C12 烷基且鍵結至與非環狀鹼性單元相同之α碳的視情況經取代之C1 -C12 烷基(Ra2 )在形式上環化，形成螺環之環系統，由此使環狀鹼性單元併入AR 之結構中，而非如BU呈非環狀形式時那樣作為AR 之取代基。在該等態樣中，形式環化係與非環狀鹼性單元之鹼性胺氮進行，由此取決於兩個α碳取代基之相對碳鏈長度而提供呈視情況經取代之對稱或不對稱螺C4 -C12 雜環基形式的鹼性單元鹼性單元，其中該鹼性氮現為鹼性骨架雜原子。為了使環化大體上保持環狀鹼性單元中非環狀鹼性單元之鹼性特性，非環狀鹼性單元氮之鹼性氮原子應當為一級或二級胺而非三級胺之鹼性氮原子，因為三級胺之鹼性氮原子會使環狀鹼性單元之雜環中產生季鹼化骨架氮。在該非環狀鹼性單元在形式上環化成環狀鹼性單元之態樣中，為了大體上保持鹼性氮在LSS 轉化成LS 時幫助M2 水解成M3 的能力，所得到的該等主要連接子中之環狀鹼性單元的結構通常會將其鹼性氮定位成使得在鹼性氮原子與AR 組分之螺α碳之間存在不超過三個，且通常一個或兩個插入碳原子。併入AR 中之環狀鹼性單元以及具有其作為組分的LSS 及LS 部分將藉由本發明之實施例進一步描述。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「促水解單元」係指拉電子基團或部分，其為LSS 部分及其水解產物LS 之可選取代基。促水解(HE)單元係可選第二延伸子單元或其次單元，當存在時，其係AR 之取代基且因此係LSS 之另一組分，其中AR 鍵結至M2 部分之醯亞胺氮，使得HE之拉電子效應可以增加M2 部分中琥珀醯亞胺羰基之親電子性，由此將其轉化成LS 之M3 部分。藉由AR 併入或分別經環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元取代，可調整HE以電感方式對M2 之羰基發揮的用於增加水解成M3 之速率的潛在作用及前述的任一類型BU之作用，由此使在由包含M1 -AR (BU)-[HE]-之結構的藥物連接子化合物製備配位體藥物結合物期間M1 不會明顯地發生過早水解。實際上，BU與[HE]在控制性條件下(如當故意地增加pH值以減少鹼性單元之質子化時)促進水解(亦即，配位體藥物結合物化合物之-M2 -AR (BU)-[HE]-部分轉化成其相應的-M3 -AR (BU)-[HE]-部分)之組合作用使得不需要過度莫耳過量之藥物連接子化合物來補償其M1 部分之水解。因此，靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與M1 之順丁烯二醯亞胺環系統發生邁克爾加成反應以提供連接至M2 之琥珀醯亞胺環系統的靶向配位體，通常係以與M1 水解有效競爭之速率發生。不受理論束縛，咸信在低pH值下，例如當BU之鹼性胺呈TFA鹽形式時，藥物連接子產物中M1 之過早水解比使用適當緩衝劑使pH值升高至適於鹼催化之pH值時的過早水解要慢得多，且可接受之莫耳過量的藥物連接子化合物可以充分地補償由於在靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與藥物連接子化合物之M1 部分發生的邁克爾加成反應完成或接近完成時程期間出現的M1 過早水解所引起之任何損失。 如先前所論述，任一類型鹼性單元對羰基水解之促進作用取決於其官能基之鹼性及鹼性官能基相對於M1 /M2 羰基基團之距離。通常，HE單元係羰基部分(亦即，酮或-C(=O)-)或遠離AR 鍵結至M2 或衍生自M2 之M3 之一端的其他含羰基官能基，且AR 亦將LSS 或LS 共價連接至次要連接子(LO )。除酮外的含羰基官能基包括酯、胺基甲酸酯、碳酸酯及脲。當HE係除酮外之含羰基官能基時，該官能基之羰基部分通常鍵結AR ，AO 包含該官能基或由該官能基組成且與LO 共用該官能基。在一些態樣中，HE單元在AR 內距亦共價鍵結AR 之醯亞胺氮足夠遠，使得無法觀察到針對含M2 部分之琥珀醯亞胺羰基-氮鍵之水解敏感性的可辨別或微小影響，而水解敏感性主要由BU驅動。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「延伸子單元」係指連接子單元之主要或次要連接子中以物理方式將靶向配位體單元與連接子單元中距藥物單元較近之其他插入組分隔開的有機部分。由於AR 延伸子單元提供鹼性單元，故其係LSS 或LS 主要連接子中之必要組分。當在無LO 之第一可選延伸子單元(A)及/或LSS /LS 之第二可選延伸子單元(AO )中之一種或兩種存在下，由LSS 主要連接子提供之配位體單元不足以實現空間緩解時，可能需要該等可選延伸子單元中之一種或兩種的存在以允許高效加工配位體藥物結合物之季鹼化藥物連接子部分中的連接子單元，由此釋放其季鹼化細胞毒性或細胞生長抑制藥物單元，諸如以NAMPTi化合物形式釋放季鹼化NAMPT藥物單元。作為空間緩解之替代或除空間緩解外，包括該等可選組分可以使製備藥物連接子化合物中之合成變得簡單。第一或第二可選延伸子單元(A或AO )各自可以為單一單元或可以含有多個次單元。通常，A或AO 係一個不同的單元或具有2至4個不同的次單元。在一些態樣中，A或AO ，或任一個之次單元具有式-LP (PEG)-，其可變基團如別處所定義。 在一些態樣中，除共價連接至藥物連接子化合物之M1 或配位體藥物結合物化合物之M2 /M3 外，AR 亦視情況經由AO 鍵結至次要連接子，其中作為AR 之取代基且因此作為LSS /LS 之一種組分的AO 係含羰基官能基，其可以充當促水解(HE)單元以提高LSS 向LS 轉化之速率，該轉化係由併入AR 中之環狀鹼性單元或由作為AR 之取代基的非環狀鹼性單元催化。在該等態樣中之一些態樣中，若在式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib中，下標n係2或大於2，此需要下標b係1，則AR 或AR -AO 係經由LO 之分支單元鍵結至次要連接子(LO )。在其他態樣中，若下標n係1，此需要下標b係0，則AR 係經由LSS 或LS 之可選第二延伸子單元(AO )鍵結至次要連接子(LO )，或AR 或AO 在下標a係1時經由LO 之第一可選延伸子單元(A)，或在下標a係0時經由W鍵結至LO ，且組分W、Y及D+ 呈線性佈置(亦即，以-W-Y-D+ 方式佈置)，其中W係肽可裂解單元。在又其他態樣中，當下標a係0時，LSS 或LS 之AR 或AO 鍵結至式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元中的Y，使得W、Y及D+ 正交佈置(亦即，以-Y(W')-D+ 形式佈置)，或當下標a係1時鍵結至LO 之A。 配位體藥物結合物或藥物連接子化合物中的一些連接子單元含有式-LP (PEG)-W-Y-，其中下標a係1且在在式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib中，A或其次單元係-LP (PEG)-，且其中W係肽可裂解單元；或含有式-LP (PEG)-Y(W')-，其中下標a係1且在式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib中，A或其次單元係-LP (PEG)-，其中-Y(W')-係葡萄糖醛酸苷單元，其中LP 係平行連結子單元(Parallel Connecter Unit)且PEG係PEG單元。 通常，當下標a係1時，存在第一可選延伸子單元(A)且當下標b係0時，其具有一個碳原子或二至六個相鄰碳原子，視AO 之不存在或存在，分別將A連結至主要連接子之AR 或第二可選延伸子單元(AO )，或當下標b係1時經由一個官能基連結至B並經由另一官能基將A連結至W(其中W係肽可裂解單元)，或連結至次要連接子內葡萄糖醛酸苷單元之Y。在式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib之一些態樣中，下標a係0，由此不存在第一延伸子單元，或下標a係1，其中A係α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸殘基，由此A鍵結AR 、AO 或B，且經由醯胺官能基鍵結至W或-Y(W')-之Y。在其他態樣中，當AO 存在且由促水解單元(HE)組成或包含HE時，A鍵結至AO 。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「分支單元」係指三官能或多官能有機部分，其係連接子單元(LU)之可選組分。分支單元(B)可以為單一不連續單元或可以包含多個次單元以在將包括季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元在內的超過一個，通常2、3或4個季鹼化細胞毒性或細胞生長抑制藥物單元連接至配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物中之季鹼化藥物連接子部分的連接子單元(LU)時，提供所需的共價連接位點。在式1、式1a、式1b之配位體藥物結合物，或式I、式Ia或式Ib之藥物連接子化合物中，當該等結構式中之任一個中的下標n大於1時，Bb 之下標b係1，由此指示存在分支單元。為了能併入連接有2個季鹼化藥物單元之次要連接子單元(LO )中，分支單元係至少三官能的。在n係1之態樣中，分支單元不存在，如下標b係0時所指示。由於每個LU有多個D+ 單元而具有分支單元的藥物連接子或配位體藥物結合物化合物具有含式-B-Aa -W-Y-之連接子單元，其中下標a係0或1且W係肽可裂解單元；或具有含式-B-Aa -Y(W')-之連接子單元，其中下標a係0或1，其中該式內的-Y(W')係葡萄糖醛酸苷單元。由於A可以含有式-LP (PEG)-，故在該等情況下，當下標b係0時，連接子單元可以含有式-LP (PEG)-W-Y-或-LP (PEG)-Y(W')-，或當下標b係1時，含有式-B-LP (PEG)-W-Y-或-B-LP (PEG)-Y(W')-。 在一些態樣中，將具有官能化側鏈的天然或非天然胺基酸或其他含胺酸化合物用作分支單元或其次單元。在一些態樣中，B係呈L- 或D -組態的離胺酸、麩胺酸或天冬胺酸部分，其各自的ε-胺基、γ-羧酸或β-羧酸官能基，連同其胺基及羧酸末端與LU其餘部分內之B互連且與兩個D+ 互連。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「可裂解單元」係指在連接子單元內提供反應性位點之有機部分，其中針對該位點之反應性大於異常細胞諸如過度增殖性細胞或過度刺激之免疫細胞內或周圍的反應性，在一些態樣中，此係因為相較於通常不存在於該位點處或遠離異常細胞部位之正常細胞，在該等位置中酶或非酶活性量較高而足以提供所需治療指數，以致針對連接子單元之反應性位點之作用使異常細胞優先暴露於由具有該連接子單元之配位體藥物結合物化合物釋放的細胞毒性或細胞生長抑制化合物，諸如NAMPTi化合物。由NAMPTi化合物釋放引起之暴露係由針對具有該可裂解單元之連接子單元的酶作用起始。在本發明之一些態樣中，可裂解單元含有酶可裂解反應性位點，該酶之活性或含量在過度增殖、免疫刺激或其他異常細胞內或周圍要高於正常細胞或遠離異常細胞部位之正常細胞附近，由此提供所需治療指數。在本發明該等態樣中之一些態樣中，可裂解單元係蛋白酶之受質，使得在式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib中的W係肽可裂解單元，在一些態樣中，其係調控性蛋白酶之受質。在其他態樣中，可裂解單元係式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元，代替式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib中之W，其中該葡萄糖醛酸苷單元係糖苷酶之受質。在該等態樣中之任一個中，蛋白酶或糖苷酶有時位於靶細胞的細胞內(亦即，可裂解單元之反應性位點係可分別由蛋白酶或糖苷酶裂解之肽鍵或糖苷鍵)，或相較於血清蛋白酶、水解酶或糖苷酶，可裂解單元之肽鍵或糖苷鍵能夠經細胞內調控性蛋白酶、水解酶或糖苷酶選擇性裂解。在該等態樣中之一些態樣中，在配位體藥物結合物化合物細胞內化至靶異常細胞中之後，反應性位點較可能受酶作用。 提供可裂解鍵之官能基包括例如(但不限於)形成醯胺鍵之羧酸或胺基，如在肽鍵中，其易於經相較於正常細胞，優先由異常細胞產生或分泌之蛋白酶或經靶細胞內之調控性蛋白酶裂解。提供可裂解鍵之其他官能基見於具有糖苷鍵聯之糖或碳水化合物中，其係糖苷酶之受質，相較於正常細胞，該糖苷酶有時可以由異常細胞優先產生。或者，加工連接子單元以NAMPTi化合物形式釋放季鹼化NAMPT藥物單元所需的蛋白酶或糖苷酶不必相較於正常細胞，優先由異常細胞產生，只要正常細胞分泌的加工酶不會引起D+ 以NAMPTi化合物形式過早釋放的非所需副作用即可。在其他情況下，可以分泌所需蛋白酶或糖苷酶，但為了避免藥物不合需要地過早釋放，本發明之一些態樣通常需要在異常細胞附近分泌加工酶且將該酶保持侷限於該環境，無論該加工酶係由異常細胞產生抑或由附近正常細胞響應於異常細胞引起之異常環境而產生的。在該態樣中，相對於自由循環的酶，選擇作為肽可裂解單元之W或葡萄糖醛酸苷單元之W'分別優先受到異常細胞中或其環境內蛋白酶或糖苷酶之作用。在該等情況下，配位體藥物結合物化合物不大可能在非預期之正常細胞附近以NAMPTi化合物形式釋放D+ ，該化合物亦不會內化至正常細胞中達到任何明顯的程度，使得該等正常細胞在細胞內產生但不會分泌預期會作用於內化之配位體藥物結合物化合物的酶，因為此類細胞不大可能展示出該化合物進入所需之靶部分或具有足夠複本數之該靶部分。 在一些態樣中，式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib之肽可裂解單元(W)包含一個胺基酸，或包含一或多個胺基酸序列或由一或多個胺基酸序列組成，由此提供異常細胞內存在之蛋白酶或侷限於該等異常細胞之環境的蛋白酶的受質。因此，W可以包含二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽部分經由自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分之醯胺鍵併入連接子單元中，其中該肽提供蛋白酶之識別序列。在其他態樣中，式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib之W經-Y(W')-，有時稱作葡萄糖醛酸苷單元置換，其中W'係藉由糖苷鍵，經視情況經取代之雜原子(E')連接至葡萄糖醛酸苷單元之自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分的碳水化合物部分(Su)，該糖苷鍵可由異常細胞優先產生之糖苷酶裂解，或見於具有該間隔子單元及碳水化合物部分之配位體藥物結合物化合物因異常細胞上靶部分之存在而選擇性進入的該等細胞中。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「間隔子單元」係指配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之連接子單元內共價鍵結至季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )的次要連接子(LO )中之組分，且在一些態樣中，若式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib中之下標b係0，則其亦共價鍵結至第一可選延伸子單元(A)，或若在該等式中之任一個中下標b係1，則共價鍵結至分支單元(B)，或若A及B不存在(亦即，下標a及b均為0)，則共價鍵結至第二可選延伸子單元(AO )，或若該等其他連接子單元組分均不存在，則共價鍵結至AR 。在一些態樣中，Y共價鍵結至W及D+ ，其中W係肽可裂解單元且Y能夠自我分解，由此Y係自我分解型間隔子單元。在其他態樣中，Y係式-Y(W')之葡萄糖醛酸苷單元的組分，其中Y鍵結至W'係自我分解型間隔子單元，以便在W'與Y之間之糖苷鍵裂解之後，以NAMPTi化合物形式釋放D+ 。 通常，在一種組態中，W、Y及D+ 呈線性佈置，且在式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib中D+ 鍵結至Y，其中W係肽可裂解單元，由此蛋白酶作用於W起始D+ 以NAMPTi化合物形式釋放。通常，在配位體藥物結合物含有式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元的另一組態中，其中W經式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib之次要連接子(LO )內的該單元置換，其中葡萄糖醛酸苷單元之W'及D+ 共價鍵結至Y，其中Y係自我分解型間隔子單元，且取決於A、B及/或AO 之存在或不存在，Y繼而又鍵結至A、B、AO 或LR ，使得W'與LO 之其餘部分正交。如前所述，糖苷酶作用之後係Y自我分解而以游離細胞毒性或細胞生長抑制藥物形式，諸如以NAMPTi化合物形式釋放D+ ，其包括含氮雜芳基，其中骨架氮不再季鹼化。在任一組態中，Y亦可用於隔開肽可裂解單元或葡萄糖醛酸苷之裂解位點與D+ 以避免該單元發生空間相互作用而干擾W/W'之裂解。 通常，自我分解型間隔子單元包含PAB或PAB型部分鍵結至如本文所定義之NAMPT藥物單元(D+ )或由其組成，由此酶加工肽可裂解單元或葡萄糖醛酸苷使自我分解型PAB或PAB型部分活化而發生自我破壞，從而起始季鹼化NAMPT藥物單元以NAMPTi化合物形式釋放。在一些態樣中，自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分共價鍵結至D+ 且經由蛋白酶可裂解之醯胺(或醯苯胺)官能基共價鍵結至作為肽可裂解單元的W，而在其他態樣中，PAB或PAB型部分共價鍵結至D+ 且經由糖苷酶可裂解之糖苷鍵共價鍵結至葡萄糖醛酸苷單元之W'。 在該等態樣中之任一個中，季鹼化NAMPT藥物單元經由該單元中含氮部分不飽和雜環或雜芳族組分的季鹼化骨架氮原子直接地連接至自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分，其中該組分對應於或係菸鹼醯胺之吡啶基部分的生物電子等排物體且當季鹼化NAMPT藥物單元以NAMPT抑制劑(NAMPTi)化合物形式自該組合物之配位體藥物結合物化合物釋放時，仍能夠在其菸鹼醯胺結合位點處與有酶活性之NAMPT同二聚體相互作用。通常，氮原子經季鹼化的含氮部分不飽和雜環或雜芳族組分係NAMPT頭部(HN )單元之該組分，其中當季鹼化NAMPT藥物單元以NAMPTi化合物形式自配位體藥物結合物化合物釋放時，該單元能夠在菸鹼醯胺之吡啶雜環所佔據之結合位點處與有酶活性之NAMPT同二聚體相互作用。在一些態樣中，季鹼化氮係構成通式結構HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物中之HN 的5員或6員部分不飽和雜環或雜芳環系統之季鹼化氮。 在以上態樣中之一些態樣中，自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分連接至季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )且經醯胺或醯苯胺官能基連接至W，酶作用於該官能基使得D+ 由於Y之PAB或PAB型部分自發地自我破壞而釋放，由此提供NAMPTi化合物，該化合物有時具有式HN -DA-IN -TN ，其中TN 、IN 、DA及HN 如本文關於NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元所定義。在其他態樣中，自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分連接至季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )且經由糖苷鍵連接至葡萄糖醛酸苷單元之W'，由此該鍵之裂解由於Y之PAB或PAB型部分自發地自我破壞而起始D+ 之釋放，以提供NAMPTi化合物，該化合物有時具有式HN -DA-IN -TN ，其中HN 、DA、IN 及TN 如本文所定義。在季鹼化位點係5員或6員部分不飽和雜環系統之骨架氮原子的該等情況下，D+ 之釋放引起該環系統之芳構化，使得由該釋放得到的NAMPTi化合物之NAMPTi頭部單元具有骨架氮原子不再季鹼化之5員或6員芳環系統。 如本文所使用，「自我分解型部分」係指間隔子單元(Y)內之雙官能部分，其中該自我分解型部分經由該季鹼化藥物單元之部分不飽和含氮雜環或雜芳族組分的季鹼化骨架氮共價連接至D+ ，其中該組分對應於菸鹼醯胺之吡啶基部分且當季鹼化NAMPT藥物單元以NAMPT抑制劑(NAMPTi)化合物形式自該組合物之配位體藥物結合物化合物釋放時，能夠在其菸鹼醯胺結合位點處與有酶活性之NAMPT同二聚體相互作用；且亦經由視情況經取代之雜原子(J)共價連接至W之胺基酸殘基，其中W係肽可裂解單元，或共價連接至與式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元中W'之碳水化合物部分(Su)鍵結的視情況經取代之雜原子糖苷雜原子(E')，由此該自我分解型部分將該等季鹼化藥物連接子組分併入通常穩定(除非活化)之三聯分子中，其中J或E'之此類取代係容許的且符合如本文所描述在活化時自我分解所需的供電子特性。 當活化時，連至W(其中W係肽可裂解單元)之共價鍵或式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元中代替W之W'的糖苷鍵裂解，使得自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分自我破壞引起D+ 自發地自該三聯分子分離，由此釋放不再具有季鹼化氮之NAMPTi化合物。在該等態樣中之任一個中，在配位體藥物結合物化合物細胞內化之後，在一些情況下，Y發生自我破壞，該配位體藥物結合物化合物包含季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )及具有自我分解型間隔子單元之連接子單元，其中該自我分解型間隔子單元的PAB或PAB型部分鍵結D+ 。 在一些態樣中，插入D+ 與Y之視情況經取代之雜原子J (其中J鍵結至作為肽可裂解單元之W)之間的自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分之組分具有式-C6 -C24 伸芳基-C(R8 )(R9 )-、-C5 -C24 伸雜芳基-C(R8 )(R9 )-、-C6 -C24 伸芳基-C(R8 )=C(R9 )-或-C5 -C24 伸雜芳基-C(R8 )=C(R9 )-，其視情況經取代，其中R8 及R9 如本發明之實施例所描述，且通常為C6 -C10 伸芳基-CH2 -或C5 -C10 伸雜芳基-CH2 -，其中伸(雜)芳基視情況經取代。 在其他態樣中，式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元中代替W且插入D+ 與W'中視情況經取代之雜原子E'之間的自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分之組分具有式-C6 -C24 伸芳基-C(R8 )(R9 )-、-C5 -C24 伸雜芳基-C(R8 )(R9 )-、-C6 -C24 伸芳基-C(R8 )=C(R9 )-或-C5 -C24 伸雜芳基-C(R8 )=C(R9 )-，其視情況經取代且通常係C6 -C10 伸芳基-CH2 -或C5 -C10 伸雜芳基-CH2 -，其中R8 及R9 如本發明之實施例所描述，其中該插入組分之中心伸(雜)芳基亦經具有基於葡萄糖醛酸苷之連接子單元的藥物連接子化合物中之-Aa -LR ，或具有基於葡萄糖醛酸苷之連接子單元的配位體藥物結合物化合物中之-Aa -LR -取代且在其他方面視情況經取代，其中A係第一可選延伸子單元，下標a係0或1且LR 係主要連接子。在該等態樣中，-Aa -LR -經由視情況經取代之雜原子(J')或獨立地選自E'的包含J'之官能基鍵結至中心伸(雜)芳基。 在任一態樣中，自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分的插入組分能夠藉由1,4-或1,6-消除反應而發生斷裂，形成亞胺基-醌甲基化物或相關結構，且同時J與W之間的蛋白酶可裂解鍵裂解或W'之糖苷酶可裂解鍵裂解而釋放D+ 。在一些態樣中，具有前述中心伸(雜)芳基組分鍵結至J，或鍵結至W'及-Aa -LR -的自我分解型間隔子單元例如為視情況經取代之對胺基苯甲醇(PAB)部分、鄰胺基苯甲基乙醛或對胺基苯甲基乙醛，或在電子上類似於PAB基團(亦即，PAB型)之其他芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(參見例如，Hay等人, 1999,Bioorg. Med. Chem .Lett. 9:2237)，或對胺基苯甲基醇(PAB)部分之苯基經伸雜芳基置換之化合物。 在葡萄糖醛酸苷單元中，W'及-C(R8 )(R9 )-D+ 或-C(R8 )=C(R9 )-D+ 所結合之中心伸(雜)芳基有時經拉電子基團取代，該拉電子基團有時可以增加糖苷裂解之速率，但由於作為自我分解型部分間隔子單元斷裂之必然副產物產生的醌-甲基化物中間物不穩定，可能減小該斷裂而以NAMPTi化合物形式釋放D+ 的速率。 不受理論束縛，肽可裂解類連接子單元中自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分的中心伸芳基或亞雜芳基之芳族碳經J取代，其中J之供電子雜原子連接至肽可裂解類連接子單元中W之裂解位點，使得該雜原子之供電子能力衰減(亦即，EDG能力因自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分併入肽可裂解類連接子單元中而受到遮蔽)。雜(伸芳基)之其他所需取代基係連接至季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )的視情況經取代之苯甲基碳，其中該苯甲基碳連接至中心伸(雜)芳基之另一芳族碳原子，其中帶有衰減之供電子雜原子之芳族碳鄰近於該另一芳族碳原子(亦即，1,2-關係)，或與該另一芳族碳原子相隔兩個另外的位置(亦即，1,4-關係)。 同樣，在基於葡萄糖醛酸苷之連接子單元中，其自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分的中心伸(雜)芳基經由糖苷鍵經W'取代，其中該鍵中視情況經取代之雜原子(E')的供電子能力衰減(亦即，EDG能力因自我分解型間隔子單元之PAB或型部分併入基於葡萄糖醛酸苷之連接子單元中而受到遮蔽)。雜(伸芳基)之其他所需取代基係(1)藥物連接子化合物中式-Aa LR 或配位體藥物結合物化合物中式-Aa -LR -之連接子單元的其餘部分，其中該連接子單元之其餘部分連接至中心伸(雜)芳基之第二芳族碳原子及(2)連接至季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )之苯甲基碳，其中該苯甲基碳連接至中心伸(雜)芳基之第三芳族碳原子，其中帶有衰減之供電子雜原子的芳族碳鄰近於該第三芳族碳原子(亦即，1,2-關係)，或與該第三芳族碳原子相隔兩個另外位置(亦即，1,4-關係)。 在任一類型之連接子單元中，選擇的EDG雜原子使得在加工作為肽可裂解單元之W或代替W的葡萄糖醛酸苷單元之W'的裂解位點時，該經遮蔽之雜原子的供電子能力得到恢復，由此觸發1,4-或1,6-消除反應，使-D+ 以NAMPTi化合物形式自苯甲基取代基放出。例示性但非限制性自我分解型部分及具有該等自我分解型部分之自我分解型間隔子單元係由本發明之實施例舉例說明。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「NAMPTi化合物」係指能夠藉由抑制細胞內菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)發揮治療作用的化合物，該NAMPT係以呈同二聚體之酶活性形式存在。NAMPTi化合物或其衍生物通常結合至在有酶活性之NAMPT二聚體的兩個單體之間之界面中的窄通道(15×6埃(angstrom))，其中該等單體之胺基酸序列係相對於彼此呈反平行佈置，且有時分成四種組分，按給定次序佈置：NAMPT頭部單元(HN )、供體-受體單元(DA)、互連單元(IN )及尾部單元(TN )。通常，式HN -DA-IN -TN之NAMPTi化合物藉由具有構成HN + 之含氮部分不飽和雜環或雜芳環系統的季鹼化骨架氮原子而併入式HN + -DA-IN -TN之季鹼化NAMPT藥物單元中或在結構上對應於該季鹼化NAMPT藥物單元。 可用於實踐本發明之NAMPTi化合物包括描述於以下中之化合物：Roulston, A.及Shore, G.C. (2016) 「New Strategies to maximize therapeutic opportunities for NAMPT inhibitors in oncology」Mol. Cell. Oncol . 3(1): e1052180；Sampath, D.等人 (2015) 「Inhibition of nicotinamide phosphoribosyl-transferase (NAMPT) as a therapeutic strategy」Pharmacol Ther. 151: 16-31；Zak, M.等人(2015) 「Identification of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) transferase inhibitors with no evidence of CYP3A4 time-dependent inhibition and improved aqueous solubility」Bioorg. Med. Chem. Lett. 25: 529-541；Giannetti, A.M.等人(2014) 「Fragment-based identification of amides derived from trans-2-(pyridin-3-yl)cyclopropane carboxylic acid as potent inhibitors of human nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)」J. Med. Chem . 57: 770-792；Christensen, M.K.等人(2013) 「Nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors, design, preparation, and structure-activity relationships」J. Med. Chem . 56: 9071-9088；Dragovich, P.S.等人「Fragment-based design of 3-aminopyridine-derived amides as potent inhibitors of human nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)」Bioorg. Med. Chem. Lett . 24: 954-962；Zheng, X. (2013) 「Structure-based discovery of novel amide-containing nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors」J. Med. Chem . 56: 6413-6433；Galli, U.等人(2013) 「Medicinal chemistry of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors」J. Med. Chem. 56: 6279-6296；Gunzner-Toste, J.等人(2013) 「Discovery of potent and efficacious urea-containing nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors with reduced CYP2C9 inhibition properties」Bioorg. Med. Chem. Lett . 23: 3531-3538；You, H.等人(2011) 「Design, synthesis and X-ray crystallographic study of NAmPRTase inhibitors as anti-cancer agents」Eur. J. Med. Chem . 46: 1153-1164；Lockman, J.W.等人(2010) 「Analogues of 4-[(7-bromo-2-methyl-4-oxo-3H -quinazolin-6-yl)methylprop-2-ynylamino]-N -(3-pyridylmethyl)benzamide (CB-30865) as potent inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)」J. Med. Chem. 53: 8734-8746；Colombano, G.等人, 「A novel potent nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitor synthesized by click chemistry」J. Med. Chem. 53: 616-623；Galli, U.等人(2008) 「Synthesis and biological evaluation of isosteric analogues of FK866, an inhibitor of NAD salvage」ChemMedChem 3: 771-779，其結構以引用之方式明確地併入本文中。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「季鹼化NAMPT藥物單元」係指配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之一種組分，其經由該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )之四級氮原子共價連接至該配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之連接子單元且在針對該連接子單元的必要酶或非酶作用使其自我分解型間隔子單元活化引起氮原子不再季鹼化之後，以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物或藥物連接子化合物釋放。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「NAMPT頭部單元」係指NAMPTi化合物中共價連接至或至少部分併入該化合物之供體受體單元且能夠與菸鹼醯胺雜環經酶轉化成菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)之前通常由該菸鹼醯胺雜環佔據的有酶活性之NAMPT之結合位點相互作用的組分，其通常係視情況經取代的C5 -C24 雜芳基或部分不飽和或芳族C8 -C24 雜環基，其中二者包含視情況經取代之5員或6員含氮雜芳環系統，在一些態樣中，其骨架氮原子係併入或對應於NAMPTi化合物之季鹼化NAMPT藥物單元季鹼化之位點。 在NAMPT頭部(HN )單元併入供體受體(DA)單元之至少一部分的該等態樣中，此類併入通常呈5員或6員雜芳族或部分芳族或不飽和環外環系統與視情況經取代之HN 之5員或6員含氮雜芳環系統稠合的形式，其中該DA單元在形式上至少部分再與該環系統之相鄰骨架碳原子環化，由此定義HN -DA單元。通常，在此等情況下，當HN 係視情況經取代之6員含氮雜芳環系統時，DA再與該環系統環化將提供呈部分或完全芳族6,5-或6,6-稠合環系統形式之HN -DA部分。 在一些態樣中，當NAMPT之單體形成有酶活性之NAMPT同二聚體時，HN 單元能夠與NAMPT之一個單體的Phe 193及/或另一個單體之Tyr 18'相互作用，且其中各NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。該相互作用通常藉由與該兩個胺基酸殘基之一個或兩個芳族側鏈的π-π偏置型堆疊(π-π offset stacking)相互作用發生。含氮C5 -C24 雜芳基或部分不飽和C9 -C24 雜環基在正常生理條件下通常具有弱鹼性或保持不帶電狀態。因此，HN 單元通常具有在約-2至約7範圍內之pKa值且包括如本文中所描述之吡啶模擬物。本發明之實施例將進一步描述該等及其他HN 單元。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「季鹼化NAMPT頭部單元」係指季鹼化NAMPT藥物單元之一種組分，其共價連接至或至少部分併入該化合物之供體受體單元且在自藥物連接子或配位體藥物結合物化合物釋放時轉化成NAMPTi化合物之NAMPT頭部單元，該頭部單元能夠與菸鹼醯胺雜環經酶轉化成菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)之前通常由該菸鹼醯胺雜環佔據的有酶活性之NAMPT之結合位點相互作用。在一些態樣中，HN 或HN -DA-之5員或6員含氮雜芳環系統之骨架氮原子季鹼化產生HN + 或HN + -DA-，其中雜芳環系統之芳香性得以保留。在其他態樣中，該產生季鹼化NAMPT頭部單元(HN + )之季鹼化破壞HN 之芳香性，由此形成部分不飽和雜環系統，但在自藥物連接子或配位體藥物結合物化合物釋放時，該芳香性得以恢復。在又其他態樣中，吡啶模擬物之吡啶部分的弱鹼性骨架氮原子係季鹼化NAMPT藥物單元季鹼化之位點。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「吡啶模擬物」係指NAMPT頭部單元(HN )，其中該單元之視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或部分芳族或不飽和C8 -C24 雜環基具有pKa值在約-2至約7之間的骨架芳族氮原子且無pKa值大於7之其他氮原子，且因此具有弱鹼性，並能夠藉由包括菸鹼醯胺之吡啶部分接合者之相互作用與有酶活性之NAMPT同二聚體的菸鹼醯胺結合位點相互作用。作為HN 單元之吡啶模擬物包括視情況經取代之吡啶-3-基及吡啶-4-基，及/或適當時，視情況與視情況經取代之C5 雜芳基或C6 雜(芳基)稠合，其中該吡啶基藉由該部分之骨架芳族碳原子連接至供體受體(DA)單元，且再與相鄰骨架芳族碳原子視情況環化。本發明之實施例將進一步描述該等及其他吡啶模擬物及其相關季鹼化NAMPT藥物單元。 在一些態樣中，DA視情況再與通常包含芳族6員含氮環系統之吡啶模擬物在該環系統之相鄰骨架碳原子處形式上經由DA之雜原子，或經由引入HN 與DA之間的視情況經取代之氧、硫或氮雜原子環化。在由該形式環化得到之任一實例中，供體受體(DA)單元之至少一部分併入通常呈視情況經取代之5員雜芳環系統或視情況經取代之6員非芳環系統形式的HN 中，由此定義通常具有視情況經取代之完全芳族6,5-稠合環系統或部分芳族6,6-稠合環系統的HN -DA。在該等情形中，引入用於該形式環化的視情況經取代之雜原子包括-O-、S(=O)0-2 及式-N(R)-之該等雜原子，其中R係氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之C6 -C24 芳基及視情況經取代之C5 -C24 雜芳基。在其他態樣中，該單元視情況在形式上再與通常包含視情況經取代之6員含氮雜芳環系統之吡啶模擬物在該環系統之相鄰骨架碳原子處經由引入HN 與DA之間的視情況經取代之亞甲基環化。該形式環化亦使得供體受體(DA)單元部分併入HN 中，但此通常以視情況經取代之非芳族5員環系統形式進行，從而定義通常具有視情況經取代之部分芳族6,5稠合環系統的HN -DA部分。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「NAMPT供體-受體單元」係指NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元中鍵結至或至少部分併入該化合物之NAMPT頭部(HN )單元或D+ 之季鹼化NAMPT頭部(HN + )單元中且亦鍵結至互連單元(IN )的組分。在利用或不利用該藉由形式環化實現之併入的HN /HN + 與DA之組合係由式HN -DA或HN + -DA表示。供體-受體(DA)單元包含視情況經取代之氫鍵供體或受體官能基，其中該官能基之雜原子連接至HN /HN + ，或DA係包含該官能基之有機部分，其中該有機部分之碳原子共價鍵結至HN /HN + ，在一些態樣中，該碳原子係氫鍵供體或受體官能基所連接之碳原子。在該等態樣中，DA之雜原子或碳原子在以下位置處連接至骨架芳族碳原子：構成HN /HN + 之5員含氮雜芳環系統之2位或3位處；或在HN 所包含之6員含氮雜芳環系統之3位或4位處；或在HN 所包含之雜芳環系統之芳構化在季鹼化時得以保留的該等態樣中，HN + 所包含之6員季鹼化含氮雜芳環系統的3位或4位處，且供體-受體(DA)單元再與HN /HN + 所包含之任一含氮雜芳環系統之相鄰骨架碳原子經由DA之雜原子或經由視情況經取代之非芳族碳原子或引入的視情況經取代之氮、氧或硫原子視情況進行形式環化；或在HN 之雜芳環系統的芳構化在季鹼化時受到破壞的該等態樣中，HN + 所包含之6員季鹼化含氮部分不飽和雜環系統之3位或4位處。通常，該形式環化係與HN /HN + 所包含的視情況經取代之6員含氮環系統發生以定義通常具有視情況經取代之部分芳族或完全芳族稠合6,5-或6,6-環系統的HN -DA或HN + -DA部分。在該等態樣中之任一個中，DA與HN -DA之該鍵結係相對於5員或6員含氮芳環系統之骨架氮原子進行且其中，DA與HN -DA之該可選環化通常與6員含氮雜芳環系統之相鄰碳原子進行。在以上DA與HN -DA形式環化之態樣中的任一個中，該形式環化能大體上保持現有DA之供體或受體官能基在環化之前之氫鍵結能力。 在一些態樣中，氫鍵供體或受體官能基係或包含視情況經取代之醯胺官能基，以使得DA能夠在菸鹼醯胺結合位點處以與菸鹼醯胺之醯胺官能基相同之相互作用中之一或多種進行相互作用且因此能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的Ser 275相互作用，其中各NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。該相互作用通常經由氫鍵結與該胺基酸殘基之羥基側鏈發生，及/或能夠與一或多個選自由Asp 219、Ser 241及Val 242組成之群的胺基酸殘基藉由氫鍵結直接相互作用，或經由涉及水分子中間體之氫鍵結網路間接相互作用。本發明之實施例將進一步描述該等及其他DA單元。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「丙烯醯胺供體-受體」係指在NAMPTi化合物，或併入或對應於該NAMPTi化合物之季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元內具有視情況經取代之C2 -C20 伸烯基的一小類供體受體(DA)單元之成員，在該伸烯基中，將其定義為伸烯基部分之sp2 碳之一鍵結至視情況經取代之醯胺官能基的羰基碳，該醯胺官能基之氮原子係與NAMPT互連(IN )單元之連接位點，且其中該伸烯基部分中遠離醯胺官能基之另一sp2 碳係該DA單元與HN /HN + 所包含的視情況經取代之5員或6員含氮雜芳環系統共價連接之位點且其中HN 之芳香性在季鹼化時得以保留，或與HN + 所包含的視情況經取代之6員季鹼化含氮部分不飽和或芳環系統共價連接之位點且其中HN 之芳香性在季鹼化時受到破壞。當丙烯醯胺DA單元在形式上至少部分再與HN 之視情況經取代之含氮雜芳環系統的相鄰骨架碳原子環化時，其通常與HN 所包含之6員雜芳環系統經由在醯胺官能基近端的伸烯基部分之sp2 碳原子，經由引入該近端sp2 碳原子與相鄰碳原子之間的視情況經取代之氧、硫或氮雜原子進行環化，由此定義5員雜芳環系統與HN 中6員含氮雜芳環系統之稠合。此類供體受體之生物電等排物體包括在丙烯醯胺供體-受體單元之定義中且係在空間及功能上相當於該類型之DA單元的有機部分，其將HN/HN + 與IN 單元接合在一起，同時保持由在有酶活性之NAMPT同二聚體之界面內母結構之醯胺官能基引起的複數種相互作用。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「菸鹼醯胺模擬物」係指NAMPTi化合物之HN -DA-，或併入或對應於該化合物之季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元之HN + -DA-，其中DA鍵結至該化合物之互連單元且其中HN 係吡啶模擬物且HN + 係其季鹼化形式，且DA鍵結至相對於該吡啶模擬物之弱鹼性骨架氮原子的3位，在一些態樣中，該位置係季鹼化NAMPT藥物單元中季鹼化之位點，且其中釋放之NAMPTi化合物中HN 之吡啶模擬物與DA之氫鍵供體或受體官能基能夠在有酶活性之NAMPT同二聚體之菸鹼醯胺結合位點處以與如先前在D+ 以NAMPTi化合物形式釋放時所描述的吡啶及菸鹼醯胺之醯胺官能基相同之相互作用中的一或多種進行相互作用。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「NAMPT尾部單元」係指NAMPTi化合物或併入或對應於該化合物之季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元中鍵結至該化合物之互連(IN )單元的組分。在一些態樣中，TN 係或包含視情況經取代之胺基-醇殘基或視情況經取代之羧酸-醇殘基，其胺基氮或羰基碳原子鍵結至IN 或與IN 鍵結之TN 之其餘部分。在其他態樣中，TN 係或包含視情況經取代之苯甲醯胺部分，其醯胺氮原子鍵結至IN 或與IN 鍵結之TN 之其餘部分，且該原子再與IN 或TN 之其餘部分視情況環化，其中任一可選環化係包括在式IN -TN 內。在又其他態樣中，TN 係或包含芳基或聯芳基部分。TN 芳基部分包括具有C6 -C24 伸芳基或C5 -C24 伸雜芳基之部分且TN 聯芳基部分包括具有獨立選擇之C6 -C24 伸芳基或C5 -C24 伸雜芳基或其組合之部分。在以上TN 之其餘部分鍵結至IN 之態樣中之任一個中，該其餘部分通常係視情況經取代之C2 -C20 伸雜烷基或視情況經取代之C3 -C20 雜環或其組合，更通常為C2 -C7 伸雜烷基或C5 -C6 雜環或其組合。在該等態樣中，C3 -C20 雜環或C5 -C6 雜環通常係飽和或部分不飽和的。在一些態樣中，TN 經極性官能基，諸如-OH或-NH2 取代，該官能基朝向溶劑可及空間伸出且在一些實例中可以參與有酶活性之NAMPT同二聚體之結合袋內的氫鍵結。 在一些態樣中，TN 或-IN -TN 能夠參加與Ile 309、Pro 307、Val 350、Ile 378及Ala 379形成之疏水性間隙區域的一或多種相互作用，及/或能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群胺基酸殘基相互作用：Tyr 188、Lys 189、Ala 379、Asn 377、Glu 376、Val 350、Arg 349及Pro 307，其中各NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。本發明之實施例將進一步描述該等及其他TN 單元。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「NAMPT互連單元」係指NAMPTi化合物或其衍生物，或該化合物或衍生物NAMPT藥物單元中互連其供體受體(DA)及尾部(TN )單元的組分。在一些態樣中，IN 通常參加與疏水性側部胺基酸側鏈之凡得瓦爾相互作用(Van der Waals interaction)，該等胺基酸側鏈沿在DA與尾部單元之間之區域中的通道排列且使尾部單元能夠參加前述相互作用中之一或多種以將NAMPTi化合物錨定於該二聚體界面中。通常，互連單元之長度亦經選擇以在NAMPTi化合物結合至有酶活性之NAMPT同二聚體時允許TN 伸向溶劑可及空間。出於該目的，IN 通常具有或包含選自由C1 -C8 伸烷基、C6 -C24 伸芳基或其組合組成之群的疏水性殘基，其中該疏水性殘基遠離與HN -DA之連接位點的末端視情況經官能化以供連接至TN 單元。該等官能基包括-O-、-S(=O)1,2 及-C(=O)-。在其他態樣中，IN 另外包含視情況經取代之C2 -C12 伸雜烷基或視情況經取代之C5 -C20 雜環，在一些態樣中，其視情況經官能化以供與TN 共價連接。儘管IN 之疏水性殘基能夠在有酶活性之二聚體中兩個NAMPT單體之間的界面處發生疏水相互作用，但該等相互作用可能不會明顯地促進NAMPTi化合物與該酶之結合，因此在一些態樣中，釋放之季鹼化NAMPT藥物單元中IN 用於該等相互作用之能力視為可選的。本發明之實施例將進一步描述IN 單元。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「血液惡性病」係指來源於淋巴或骨髓起源之細胞的血球腫瘤且與術語「液體腫瘤」同義。血液學惡性病可以分類為惰性、中度侵襲性或高度侵襲性的。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「淋巴瘤」係指通常由淋巴起源之過度增殖性細胞發展的血液惡性病。淋巴瘤有時分為兩個主要類型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤亦可根據在表型、分子或細胞發生標記物方面最類似癌細胞之正常細胞類型進行分類。根據該分類，淋巴瘤亞型包括(但不限於)成熟B細胞贅瘤、成熟T細胞及自然殺手(NK)細胞贅瘤、霍奇金淋巴瘤及免疫缺陷相關之淋巴增生性病症。淋巴瘤亞型包括前驅T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(因為T細胞淋巴母細胞係在骨髓中產生，有時稱為淋巴母細胞性白血病)、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性淋巴瘤(由於涉及末梢血液，有時稱為白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈樣真菌病及其更具侵襲性之變型塞紮里氏病(Sézary's disease)、非特指型外周T細胞淋巴瘤、結節硬化型霍奇金淋巴瘤及混合細胞亞型之霍奇金淋巴瘤。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「白血病」係指通常由骨髓起源之過度增殖性細胞發展的血液惡性病，且包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性單核球性白血病(AMoL)。其他白血病包括毛細胞白血病(HCL)、T細胞淋巴性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病及成人T細胞白血病。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「過度增殖性細胞」係指以非所需之細胞增殖或異常高速或持久之細胞分裂或與周圍正常組織之活性不相關或不協調的其他細胞活性狀態為特徵的異常細胞。在一些態樣中，過度增殖性細胞係過度增殖性哺乳動物細胞。在其他態樣中，過度增殖性細胞係持久細胞分裂或活化狀態係在可能最初引起其細胞分裂變化之刺激停止之後發生的如本文所定義之過度刺激之免疫細胞。在其他態樣中，過度增殖性細胞係轉變之正常細胞或癌細胞，且其不受控制的進行性細胞增殖狀態可能導致良性、潛在惡性(癌前)或惡性之腫瘤。由轉變之正常細胞或癌細胞引起的過度增殖病狀包括(但不限於)以初癌、增生、發育不良、腺瘤、肉瘤、母細胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳頭狀瘤表徵之該等病狀。初癌通常定義為展現組織學變化且與癌症發展風險增加相關聯的病變，其有時具有一些但非所有表徵癌症之分子及表型特性。激素相關性或激素敏感性初癌包括(但不限於)前列腺上皮內瘤形成(PIN)，特別是高級別PIN(HGPIN)，非典型性小腺泡增殖(ASAP)、子宮頸發育不良及乳腺管原位癌。增生一般係指器官或組織內之細胞增殖超出其通常所見之程度，其可能導致器官之總體增大或導致良性腫瘤之形成或生長。增生包括(但不限於)子宮內膜增生(子宮內膜異位)、良性前列腺增生及乳腺管增生。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「正常細胞」係指經歷與正常組織之細胞完整性維持，或經調控細胞更新或損傷必要之組織修復所需的循環淋巴球或血球之補充，或與由病原體暴露或其他細胞損害引起之經調控免疫或炎症反應相關的協調細胞分裂之細胞，其中引起之細胞分裂或免疫反應以完成所需維持、補充或病原體清除結束。正常細胞包括正常增殖之細胞、正常休眠之細胞及正常活化之免疫細胞。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「正常休眠之細胞」係指處於靜止Go 狀態且尚未經受應激或促分裂原刺激之非癌性細胞，或為通常無活性或尚未因促炎性細胞介素暴露而活化之免疫細胞。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「過度刺激之免疫細胞」係指先天性或適應性免疫所涉及之細胞，以在可能最初引發增殖或刺激作用變化之刺激停止之後出現或在無任何外部損害存在下出現的異常持久增殖或不當刺激狀態為特徵。持久增殖或不當刺激狀態時常引起疾病狀態或病狀所特有的慢性炎症狀態。在一些情形中，可能最初引發增殖或刺激作用變化之刺激並非由外部損害引起，而是如自體免疫疾病中一般來源於內部。在一些態樣中，過度刺激之免疫細胞係已經由慢性促炎性細胞介素暴露而過度活化的促炎性免疫細胞。 在本發明之一些態樣中，LDC組合物之配位體藥物結合物化合物結合至異常增殖或不當地或持久活化之促炎性免疫細胞優先展示之抗原。該等免疫細胞包括以經典方式活化之巨噬細胞或1型T輔助(Th1)細胞，其產生干擾素-γ (INF-γ)、介白素-2 (IL-2)、介白素-10(IL-10)及腫瘤壞死因子-β (TNF-β)，這些係巨噬細胞及CD8+ T細胞活化所涉及之細胞介素。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「糖苷酶」係指能夠以酶方式裂解糖苷鍵之蛋白質。通常，欲裂解之糖苷鍵係存在於作為配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之可裂解單元的葡萄糖醛酸苷單元中。作用於配位體藥物結合物之糖苷酶有時存在於相較於正常細胞，配位體藥物結合物優先接近之過度增殖性細胞、過度活化之免疫細胞或其他異常細胞的細胞內，該配位體藥物結合物之作用可歸因於其配位體單元之靶向能力。相較於正常細胞，糖苷酶有時對異常或非所需細胞更具特異性係優先自異常或非所需細胞分泌，或其在異常細胞附近之存在量大於通常在欲投與該配位體藥物結合物之預定個體之血清中發現的糖苷酶量。通常，具有式-W'(Y)-之葡萄糖醛酸苷單元內的糖苷鍵經由視情況經取代之雜原子(E')將碳水化合物部分(Su)之變旋異構碳連結至自我分解型延伸子單元(Y)，由此W'係Su-E'-且受糖苷酶作用。在一些態樣中，與碳水化合物部分(Su)形成糖苷鍵之E'係自我分解型延伸子單元(Y)中自我分解型部分的酚類氧原子，使得該鍵之糖苷裂解引起呈NAMPTi化合物形式之D+ 的1,4-或1,6-消除反應。 在一些態樣中，藥物連接物化合物係由式LSS -Bb -(Aa -Yy (W')-D+ )n 表示，其中LSS 係M1 -AR (BU)-AO -且配位體藥物結合物係由L-(LSS -Bb -(Aa -Y(W')-D+ )n )p 或L-(LS -Bb -(Aa -Y(W')-D+ )n )p 表示，其中LSS 係M2 -AR (BU)-AO 且LS 係M3 -AR (BU)-AO -，其中AO 係第二可選延伸子單元，在一些態樣中，其至少部分用作促水解(HE)單元且A係第一可選延伸子單元，其中在一些態樣中，A或其次單元具有式-LP (PEG)-，其中-LP 及PEG分別如本文關於平行連結子單元及PEG單元所定義；BU表示非環狀或環狀鹼性單元，且下標a及b獨立地為0或1，且下標n係1、2、3或4，其中B係分支單元，且當下標n係2、3或4時存在，由此下標b係1，且其中當下標a係1時，A係第一延伸子單元。 在該等態樣中之一些態樣中，-Y(W')-具有式(Su-O')-Y-，其中Su係碳水化合物部分，Y係具有糖苷鍵結至Su之PAB或PAB型自我分解型部分的自我分解型間隔子單元，其中作為E'之O'表示可經糖苷酶裂解之糖苷鍵的氧原子，其中季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元經由其四級胺氮直接鍵結至Y之自我分解型部分，其中Su-O'-連接至Y之自我分解型部分的視情況經取代之伸(雜)芳基，且D+ 經由視情況經取代之苯甲基碳連接至該伸(雜)芳基以便起始D+ 之自我分解型部分釋放，由此提供NAMPTi化合物。儘管此類-Y(W')-部分稱為葡萄糖醛酸苷單元，但W'之Su不限於葡糖醛酸殘基。 通常，具有式(Su-O'-Y)-(其中-O'-表示糖苷鍵之氧且Su係碳水化合物部分)之葡萄糖醛酸苷單元係由本文關於自我分解型間隔子單元所描述之結構表示，其中鍵結至Y之PAB或PAB型部分之中心伸(雜)芳基部分的E'係氧原子且該雜原子經由該部分之變旋異構碳原子鍵結至碳水化合物部分(Su)。 在一些態樣中，連接至D之此類部分包括式-(Su-O')-Y-D+ 之部分，具有以下結構：， 其中R24A 、R24B 及R24C 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、其他EDG、鹵素、硝基及其他EWG，或左側結構中之R2A 及R'或右側結構中之R24C 及R'連同其所連接之芳族碳一起定義苯并稠合之C5 -C6 碳環，且其經選擇以使得糖苷酶以酶方式作用於糖苷鍵而釋放的酚類-OH之供電子能力、對該糖苷酶選擇性裂解之敏感性及由1,4-或1,6-消除反應引起之斷裂而產生的亞胺基-醌甲基化物中間物之穩定性與D+ 之離去能力相平衡，以便適當地高效釋放NAMPTi化合物或衍生物。以上結構中之(Su-O')-Y- 部分係代表性式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元。當糖苷鍵係連至葡糖醛酸時，能夠使該糖苷鍵以酶方式裂解之糖苷酶係葡糖苷酸酶。 在該等態樣中之一些態樣中，-(Su-O')-Y-D+ 具有以下結構：， 其中HN + 係季鹼化位點且對應於或併入式HN -DA-IN -TN 之對應或併入之NAMPTi化合物的HN ；R45 係-OH或-CO2 H且其餘可變基團如關於NAMPTi化合物及季鹼化NAMPT藥物單元所定義。本發明之實施例將提供有關該等及其他葡萄糖醛酸苷單元之進一步描述。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「碳水化合物部分」係指具有經驗式Cm (H2 O)n (其中n等於m)之單醣的單價基團，含有呈其半縮醛形式之醛部分或其衍生物，其中在該式內之CH2 OH部分經氧化成羧酸(例如葡萄糖中之CH2 OH基團氧化得到葡糖醛酸)。通常，碳水化合物部分(Su)係環狀己糖諸如哌喃醣，或環狀戊糖諸如呋喃糖之單價基團。通常，哌喃醣係呈β-D 構形之葡萄糖醛酸苷或己醣。在一些實例中，哌喃醣係β-D-葡萄糖醛酸苷部分(亦即，β-D -葡糖醛酸經由β-葡糖醛酸酶可裂解之糖苷鍵連接至自我分解型間隔子單元之自我分解型部分)。有時，碳水化合物部分未經取代(例如係天然存在之環狀己醣或環狀戊醣)。在其他情形中，碳水化合物部分可以為β-D -葡萄糖醛酸苷衍生物，例如其一或多個，通常1或2個羥基部分獨立地經選自由鹵素及C1 -C4 烷氧基組成之群之部分置換的葡糖醛酸。 除非上下文另外規定或暗示，否則如本文所使用，「蛋白酶」係指能夠以酶方式裂解羰基-氮鍵，諸如通常見於肽中之醯胺鍵的蛋白質。蛋白酶分為主要六個類別：絲胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、麩胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶及金屬蛋白酶，如此命名係針對主要引起其受質之羰基-氮鍵裂解之活性位點中的催化殘基。蛋白酶以各種特異性為特徵，該等特異性與在羰基-氮鍵之N末端及/或C末端側之殘基的屬性有關。 當W係經由蛋白酶可裂解之醯胺或其他含羰基-氮官能基鍵結至式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib中之自我分解型間隔子(Y)的肽可裂解單元，其裂解位點時常侷限於包括過度增殖性細胞及過度刺激之免疫細胞在內之異常細胞中或該等異常細胞存在之環境所特有之細胞內發現的蛋白酶所識別之裂解位點。在該等情況下，蛋白酶可以或可以不優先大量存在或見於作為具有該肽可裂解單元之配位體藥物結合物之靶的細胞中，因為該配位體藥物結合物將不太易於接近不具有其配位體單元所針對之靶部分或該靶部分之複本數不足的細胞以免由於該結合物之免疫特異性吸收而具有不良影響。在其他情形中，相較於正常細胞或相較於在無異常細胞存在下下發現該等正常細胞之典型環境，蛋白酶優先由異常細胞或由處於發現該等異常細胞之環境中的細胞分泌。因此，在分泌該蛋白酶之該等情況下，相較於遠離異常細胞部位之正常細胞，通常需要該蛋白酶優先以較高含量存在或見於作為配位體藥物結合物之靶的細胞附近。 當併入配位體藥物結合物組合物中時，包含W作為肽可裂解單元且該W經由碳-氮鍵鍵結至Y的肽將存在蛋白酶識別序列，該蛋白酶使該鍵裂解，引起連接子單元之斷裂，由此自該組合物之結合物化合物釋放NAMPTi化合物。有時，選擇性識別該識別序列以達到將NAMPTi化合物適當遞送至細胞內蛋白酶所需作用位點之目的，該蛋白酶係存在於相較於正常細胞，配位體藥物結合物因其配位體單元靶向異常細胞而優先接近之該等異常細胞中，或相較於遠離該等異常細胞附近之正常細胞，優先由異常細胞產生。在一些態樣中，該肽對循環蛋白酶具有抗性以便使D+ 以NAMPTi化合物形式過早釋放減到最少且因此使關於如此釋放之化合物的非所需全身暴露最少。在該等態樣中之一些態樣中，肽將在其序列中具有一或多個非天然或非經典胺基酸以便具有該抗性。在該態樣及其他態樣中，經蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵係由異常細胞產生或存在於異常細胞內，且有時為醯苯胺鍵，其中該醯苯胺之氮係具有先前關於自我分解型部分所定義之結構的自我分解型部分之新生供電子雜原子(亦即，J)。因此，蛋白酶作用於肽可裂解單元中之此類肽序列使連接子單元藉由1,4-或1,6-消除反應，經PAB或PAB型自我分解型間隔子單元之中心伸(雜)芳基斷裂，而以NAMPTi化合物形式釋放季鹼化NAMPT藥物單元。 調控性蛋白酶通常位於細胞內且係調控細胞活動，包括細胞維持、增殖或其他細胞內活動所需的，有時在異常細胞中會變得異常或失調。在一些情形中，當相較於存在於細胞外之蛋白酶，W係針對優先存在於細胞內之蛋白酶時，該蛋白酶通常係調控性蛋白酶。在一些情形中，該等蛋白酶包括組織蛋白酶。組織蛋白酶包括絲胺酸蛋白酶、組織蛋白酶A、組織蛋白酶G、天冬胺酸蛋白酶、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E及半胱胺酸蛋白酶、組織蛋白酶B、組織蛋白酶C、組織蛋白酶F、組織蛋白酶H、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L1、組織蛋白酶L2、組織蛋白酶O、組織蛋白酶S、組織蛋白酶W及組織蛋白酶Z。 在其他情形中，當相較於遠離異常細胞之正常細胞，W係針對優先在細胞外分佈於諸如過度增殖性或過度刺激之免疫細胞之類異常細胞附近之蛋白酶的肽可裂解單元時，該分佈係歸因於異常細胞或鄰近細胞之優先分泌，該等鄰近細胞中該蛋白酶之分泌係過度增殖性或過度刺激之免疫細胞之環境所特有的。在該等情形中之一些中，該蛋白酶係金屬蛋白酶。通常，該等蛋白酶涉及組織重塑，此有助於過度增殖性細胞之侵襲性或過度活化之免疫細胞的非所需積累，通常導致此類細胞之進一步募集。 本文所使用的「細胞內裂解的」、「細胞內裂解」及類似術語係指配位體藥物結合物或類似物在靶細胞內發生的代謝過程或反應，由此經由該結合物之季鹼化NAMPT藥物單元與配位體單元之間的連接子單元進行的共價連接斷裂，使得D+ 在靶細胞內以NAMPTi化合物形式釋放。 除非上下文另外規定或暗示，否則「生物可用率」係指向患者投與給定量之藥物的全身可用率(亦即，血液/血漿含量)。生物可用率係度量藥物自所投與之劑型進入整體循環之時間(速率)及總量(程度)的絕對性術語。 除非上下文另外規定或暗示，否則「個體」係指將得益於投與有效量之配位體藥物結合物的患有過度增生性、發炎性或免疫性病症或可歸因於異常細胞之其他病症，或易於患上此類病症之人類、非人類靈長類動物或哺乳動物。個體之非限制性實例包括人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、豬、山羊、牛、馬、狗、貓、鳥及家禽。通常，個體係人類、非人類靈長類動物、大鼠、小鼠或狗。 除非上下文另外規定或暗示，否則「抑制」、「抑制作用」及類似術語意謂減小可量測之量，或完全防止不希望之活性或結果。在一些態樣中，該不希望之結果或活性與異常細胞相關且包括過度增殖，或過度刺激，或可能引起疾病狀態之其他失調之細胞活性。配位體藥物結合物對此類失調之細胞活性的抑制作用通常係在適合測試系統中，如在細胞培養(活體外)中或在異種移植模型(活體內)中相對於未治療細胞(用媒劑假治療)測定。通常，使用靶向不存在於或以低複本數存在於所關注異常細胞上之抗原或經基因工程改造成不識別任何已知抗原的配位體藥物結合物作為陰性對照。 除非上下文另外規定或暗示，否則術語「治療有效量」係指有效治療哺乳動物之疾病或病症的NAMPTi化合物或具有季鹼化NAMPT藥物單元之配位體藥物結合物的量。在癌症之情況下，該NAMPTi化合物或配位體藥物結合物之治療有效量可以減少癌細胞之數量；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳地停止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳地停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上緩解與該癌症相關之一或多種症狀。就NAMPTi化合物或配位體藥物結合物可以抑制現有癌細胞生長及/或殺滅現有癌細胞而言，其可以為細胞生長抑制或細胞毒性的。對於癌症療法，功效可以例如藉由評估疾病進展時間(TTP)，測定反應率(RR)及/或總體存活率(OS)來量測。 在由過度刺激之免疫細胞引起之免疫病症的情況下，治療有效量之藥物可以減少過度刺激之免疫細胞的數量；降低其刺激及/或浸潤至其他正常組織中的程度；及/或在一定程度上緩解與過度刺激之免疫細胞引起之免疫系統失調相關的一或多種症狀。對於由過度刺激之免疫細胞引起的免疫病症，功效可以例如藉由評估一或多種發炎性替代物，包括一或多種細胞介素含量，諸如IL-1β、TNFα、INFγ及MCP-1之含量，或以經典方式活化之巨噬細胞的數量來量測。 在本發明之一些態樣中，配位體藥物結合物化合物與靶細胞(亦即，異常細胞，諸如過度增殖性細胞或過度刺激之免疫細胞)之表面的抗原締合，且接著該結合物化合物經由受體介導之內吞作用吸收至靶細胞內部。一旦進入細胞內部，該結合物之連接子單元內的一或多個裂解單元裂解，使得季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )以NAMPTi化合物形式釋放。接著，所釋放的化合物在細胞溶質內遷移自由地遷移且誘導細胞毒性或細胞生長抑制活性，或在過度刺激之免疫細胞情況下，可以替代性地抑制促炎性信號轉導。在本發明之另一態樣中，季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )係在靶細胞外部但在靶細胞附近範圍內自配位體藥物結合物化合物釋放，由此使該釋放產生之NAMPTi化合物隨後能夠穿透細胞而不是過早地在遠端部位釋放。 除非上下文另外規定或暗示，否則「載劑」係指與化合物一起投與的稀釋劑、佐劑或賦形劑。此類醫藥載劑可以為液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油。該等載劑可以為生理食鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素。此外，亦可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個實施例中，當向個體投與時，化合物或組合物及醫藥學上可接受之載劑係無菌的。當靜脈內投與化合物時，水係一種例示性載劑。亦可採用生理食鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，特別是對於可注射溶液而言。適合醫藥載劑亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水及乙醇。必要時，本發明之組合物亦可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。 除非上下文另外指示，否則「治療(treat/treatment)」及類似術語係指治療性治療或防止復發之預防性措施，其中目的係抑制或減緩(減輕)不希望的生理變化或病症，諸如癌症之發展或擴散，或由慢性炎症引起之組織損傷。通常，此類治療性治療之有益或希望之臨床結果包括(但不限於)症狀減輕、疾病程度降低、疾病狀態穩定(亦即，不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病狀態改善或緩和，及緩解(部分或完全緩解)，無論是可偵測抑或不可偵測的。該術語亦可意謂個體之存活期或生活品質相較於未接受治療之個體的預期存活期或生活品質延長或提高。需要治療之個體包括已患上病狀或病症之個體以及易患該病狀或病症之個體。 在癌症或與慢性炎症相關之疾病狀態的情形中，該術語包括以下任一種或全部：抑制腫瘤細胞、癌細胞或腫瘤之生長；抑制腫瘤細胞或癌細胞之複製；抑制腫瘤細胞或癌細胞之擴散；減小總體腫瘤負荷或減少癌細胞數量；抑制促炎性免疫細胞之複製或刺激；抑制或減少失調免疫系統之慢性發炎狀態；或降低患有自體免疫性病狀或疾病之個體經歷紅腫之頻率及/或強度；或改善與癌症或過度免疫刺激之疾病或病狀相關的一或多種症狀。 除非上下文另外指示，否則如本文所使用，「鹽形式」係指以離子形式與抗衡陽離子及/或抗衡陰離子締合以形成總體呈中性之物種的帶電化合物。因此，鹽形式包括以離子形式與抗衡陰離子締合之化合物的質子化形式。此類鹽形式可以由同一化合物內之鹼性官能基與酸性官能基相互作用產生或涉及納入帶負電分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他抗衡陰離子。在一些態樣中，化合物之鹽形式係經由母化合物之鹼性或酸性官能基分別與外部酸或鹼相互作用產生。在其他態樣中，就無法在不改變母化合物之結構完整性情況下自發解離成中性物種而言，如當氮原子經季鹼化時，與抗衡陰離子締合的化合物之帶電原子係持久存在的。該抗衡離子可以為使母化合物上之相反電荷穩定的任何帶電有機或無機部分。此外，呈鹽形式之化合物在其結構中可以具有超過一個帶電原子。在母化合物之多個帶電原子係該鹽形式之一部分的情形中，化合物之該鹽形式可以具有多個抗衡離子。因此，化合物之鹽形式可以具有一或多個帶電原子及/或一或多個抗衡離子。 當化合物之鹼性官能基，諸如一級、二級或三級胺或其他鹼性胺官能基與pKa值適於使該鹼性官能基質子化之有機或無機酸相互作用時，或當具有適合pKa 值的化合物之酸性官能基，諸如羧酸與氫氧化物鹽諸如NaOH或KOH，或強度適於使該酸性官能基去質子化之有機鹼諸如三乙胺相互作用時，通常獲得不包含季鹼化氮原子之化合物的鹽形式。在一些態樣中，呈鹽形式之化合物含有至少一個鹼性胺官能基，且因此可以與此胺基形成酸加成鹽，該鹼性胺官能基包括環狀或非環狀鹼性單元之鹼性胺官能基。 除非上下文另外指示，否則如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽形式，其中其抗衡離子係以該鹽形式投與預定個體可接受的且包括無機及有機抗衡陽離子及抗衡陰離子。對於鹼性胺官能基，諸如環狀或非環狀鹼性單元中之鹼性胺官能基，例示性醫藥學上可接受之抗衡陰離子包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸根、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3至萘甲酸鹽))。 通常，醫藥學上可接受之鹽選自P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002中描述之鹽。鹽選擇取決於藥品必須展現之特性，包括取決於預定投藥途徑的在各種pH值下之適當水溶性、適合於處理的具有流動特徵之結晶度及低吸濕性(亦即，吸水性對比相對濕度)，及當呈凍乾調配物形式時在加速條件下測定化學及固態穩定性所需的保存期限(亦即，用於測定在40℃及75%相對濕度下儲存時的降解或固態變化)。 除非上下文另外指示，否則如本文所使用，「裝載量」、「藥物裝載量」、「有效負載裝載量」及類似術語係指配位體藥物結合物組合物之一組配位體藥物結合物中有效負載(「有效負載」與「藥物」在本文中與「生物活性化合物或其衍生物」可互換使用)的平均數量。該組合物之藥物裝載量係由每個配位體單元連接之D+ 單元或季鹼化藥物連接子部分之分佈表徵，該組合物亦可包括不含經結合藥物之物種。其他物種可以包括每個配位體單元具有相同數量之季鹼化NAMPT藥物單元或季鹼化藥物連接子部分但其各別季鹼化藥物連接子部分與連接子單元之連接位點不同的該等結合物化合物，而且該等結合物化合物另外就配位體單元而言具有大體上相同結構，對於抗體配位體單元，其允許在如先前所描述之肽序列中存在糖基化變化及突變差異。藥物裝載量可以在每個配位體單元1至24個季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )或包含D+ 之季鹼化藥物連接子部分的範圍內且有時稱作DAR，或藥物與靶向部分比，其中配位體藥物結合物之靶向部分係其配位體單元。本文中所描述之配位體藥物結合物組合物的DAR值通常在1至24之範圍內，且在一些態樣中在1至約10、約2至約8、約2至約6、約2至約5或約2至約4之範圍內。通常，DAR值係約2、約4、約6、約8或約10。配位體藥物結合物組合物中每個配位體單元結合之藥物的平均數量，或其DAR值可以藉由習知手段，諸如UV/可見光譜法、質譜法、ELISA分析及HPLC表徵。亦可測定DAR定量值。在一些情形中，可以藉由使用逆相HPLC或電泳之方法實現具有特定DAR值之均質配位體藥物結合物化合物的分離、純化及表徵。DAR可以藉由欲併入配位體藥物結合物中作為其配位體單元之靶向劑上連接位點之數量進行限制。 舉例而言，當靶向劑係抗體且連接位點係半胱胺酸硫醇官能基之硫原子時，該抗體可以僅具有一個或數個連接位點，其足以與含M1 -AR (BU)-部分，諸如藥物連接子化合物之順丁烯二醯亞胺環系統反應，由此發生邁克爾加成。有時，半胱胺酸硫醇官能基係來自參與抗體之鏈間二硫鍵的半胱胺酸殘基。在其他情形中，半胱胺酸硫醇官能基係不參與鏈間二硫鍵但經由基因工程改造引入之半胱胺酸殘基的硫醇基。有時，在結合反應期間，少於理論最大量的季鹼化NAMPT藥物單元或具有該等單元之季鹼化藥物連接子部分結合至抗體。I. 實施例 本文中提供配位體藥物結合物組合物及化合物，以及其藥物連接子化合物前驅體及其中間物，其中相較於正常細胞或遠離該等異常細胞之正常細胞附近，該組合物之配位體藥物結合物化合物能夠優先將NAMPTi化合物遞送至過度增殖性細胞、過度活化之免疫細胞或其他異常細胞，或能夠優先將該化合物遞送至此類異常細胞之附近，包括優先遞送至鄰近正常細胞，並因此可用於治療以該等異常細胞為特徵之疾病及病狀。1.1 綜述： 配位體藥物結合物具有三個主要組分：(1)配位體單元，其併入或對應於相較於異常細胞通常不存在的在正常細胞上、其內或附近存在之其他部分，選擇性結合至異常細胞上、其內或附近存在之靶部分的靶向劑，或該靶部分在異常細胞上、其內或附近存在之複本數大於正常細胞或通常不存在異常細胞的正常細胞之環境；(2)季鹼化藥物單元(D+ )，其併入或對應於NAMPTi化合物之結構且在5員或6員含氮部分不飽和雜環或雜芳環系統中具有四級骨架氮原子作為季鹼化之氮原子的位點；及(3)連接子單元，其互連D+ 及該配位體單元且能夠有條件地以NAMPTi化合物形式釋放D+ ，其中該釋放較佳地在異常細胞內或附近，或者相對於遠離異常細胞部位之正常細胞，該等異常細胞之環境特有的靶正常細胞內或附近，以便達成所需治療指數。 本發明中使用之NAMPTi化合物係藉由抑制細胞內NAMPT主要或選擇性對哺乳動物細胞發揮其生物作用(例如細胞毒性或細胞生長抑制作用)的化合物。在一些實施例中，NAMPT化合物在有酶活性之NAMPT同二聚體中其結合位點處與菸鹼醯胺競爭性競爭且在該等情形中，可以或可不在該酶作用下經歷磷酸核糖基化以形成單核苷酸。不受理論束縛，由此形成之單核苷酸代謝物亦可比菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)慢地自NAMPT釋放，由此引起該酶之產物抑制及/或當釋放時可以抑制將NMN轉化成NAD的菸鹼醯胺單核苷酸腺苷醯轉移酶(NMNAT)。針對NAD補救路徑中該等步驟中之任一個的抑制作用可能因細胞內俘獲該單核苷酸代謝物(歸於其5'-磷酸酯基團)，由此抑制自具有併入或對應於NAMPTi化合物之季鹼化NAMPT藥物單元的配位體藥物結合物化合物所靶向之細胞外排而延長。 在一些態樣中，該結合物之靶向配位體單元所識別之靶部分係細胞外展示之膜蛋白質的抗原決定基且相較於正常細胞，優先在異常細胞上發現。對異常細胞(亦即，靶細胞)之特異性係由配位體藥物結合物之配位體(L)單元引起。在一些實施例中，該配位體單元係抗體(一種例示性但非限制性靶向劑)之配位體單元，其中該配位體單元大體上保留該抗體識別異常哺乳動物細胞之能力。此類配位體單元有時稱作抗體配位體單元。 在一些實施例中，作為該配位體單元之靶的膜蛋白質較佳具有足夠複本數且在與與配位體藥物結合物化合物經由其配位體單元結合時經內化，以便細胞內遞送有效量之NAMPTi化合物以發揮細胞毒性、細胞生長抑制、免疫抑制或消炎作用。 被併入或對應於季鹼化NAMPT藥物單元之NAMPTi化合物當以未結合形式投與時，可能展現不良的周圍作用。歸因於選擇性遞送，當在配位體藥物結合物中呈季鹼化NAMPT藥物單元形式時，此等化合物可具有較佳耐受性。出於該目的，配位體藥物結合物之連接子單元不僅僅為用作靶向配位體單元與季鹼化NAMPT藥物單元之間之橋的惰性結構，而且應小心地工程改造成在配位體藥物結合物投與部位之前具有足夠穩定性直至將其遞送靶部位，以防止季鹼化NAMPT藥物單元過早釋放且接著應以游離NAMPTi化合物形式高效釋放該季鹼化NAMPT藥物單元。為實現此目的，具有硫醇或含硫醇官能基之反應性硫原子的靶向劑較佳地與具有式M1 -AR (BU)-AO -之藥物連接子化合物的含LSS 部分反應以在配位體藥物結合物內形成具有式M2 -AR (BU)-AO -之含LSS 部分，該部分在控制性水解條件下可轉化成具有式M3 -AR (BU)-AO -之含LS 部分，其中BU係環狀或非環狀鹼性單元，M1 、M2 及M3 分別係順丁烯二醯亞胺、琥珀醯亞胺及琥珀酸醯胺部分，且AR 係必要的延伸子單元且AO 係第二可選延伸子單元。因此，較佳的配位體藥物結合物包含靶向配位體單元、季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )及具有LSS 或LS 作為主要連接子(LR )之插入連接子單元(LU)，其中LR 鍵結至該配位體單元且經由次要連接子(LO )鍵結至D+ ，由此LO 之一種組分連接至LR 且LO 之相同或不同組分連接至D+ 。1.1 具有鹼性單元 (BU) 之主要連接子 (LR ) ： 主要連接子(LR )係配位體藥物結合物、藥物連接子化合物或其他中間物之連接子單元的一種組分，且較佳地具有環狀或非環狀鹼性單元，由此將LR 定義為自穩定性連接子(LSS )或經自穩定之連接子(LS )。在此類配位體藥物結合物中，當LR 係LSS 時，LR 經由琥珀醯亞胺(M2 )部分連接至配位體單元，或當LR 係LS 時經由琥珀酸醯胺(M3 )部分連接至配位體單元，其中後一主要連接子係由其鹼性單元(BU)介導的M2 部分水解獲得，或LR 能夠經由靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與作為藥物連接子化合物或其他中間物中之LR 的LSS 之順丁烯二醯亞胺(M1 )部分的相互作用進行該連接。1.1.1 非環狀鹼性單元 在一些實施例中，LR -係藥物連接子化合物中之LSS 主要連接子，具有式M1 -AR (BU)-AO -，其中BU係非環狀鹼性單元。該式之例示性LSS 主要連接子(其中AO 係促水解(HE)單元)係由式I之子結構表示，其中LR 經LSS 置換：其中所指示之M1 部分係順丁烯二醯亞胺部分，BU係非環狀鹼性單元，波浪線指示共價結合至-LO -D+ ，RM 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基，HE係可選促水解單元，且Ra2 係氫或視情況經取代之C1 -C8 烷基。在一些實施例中，非環狀鹼性單元包含視情況經取代之C1 -C6 伸烷基，其中其自由基中心之一與Ra2 鍵結至同一碳，其中該碳係相對於M1 部分之醯亞胺氮在α位置，且另一自由基中心鍵結至BU之鹼性胺官能基。為避免順丁烯二醯亞胺環系統在鹼催化下過早水解，鹼性胺官能基之鹼性氮通常質子化為鹽形式，或鹼性胺官能基之鹼性胺用酸不穩定性保護基保護，由此脫除保護基產生質子化之BU。對於前一阻止過早水解之策略，該鹼性官能基之鹼性胺可以為一級、二級或三級胺，而對於後一策略，該鹼性官能基之鹼性胺可以為一級或二級胺。 在與靶向劑之反應性硫醇官能基相互作用時，藥物連接子化合物中的式M1 -AR (BU)-之LSS 主要連接子轉化成鍵結至式1a或式1b之配位體藥物結合物之L的季鹼化藥物連接子部分中之式L-M2 -AR (BU)-AO -之L-LSS -子結構，其中式1之L-(LR -經L-(LSS -置換，如以下子結構舉例說明：， 其中HE作為促水解單元中之AO ，且所指示之M2 部分係琥珀醯亞胺部分，其中該部分中硫基經L-S-取代；且其中L係併入或對應於靶向劑之配位體單元且所指示(#)硫原子係衍生自靶向劑之反應性硫醇或含硫醇官能基；波浪線指示與LO 共價連接之位點；BU係非環狀鹼性單元，且其餘可變基團如關於以上相應M1 -AR (BU)-子結構所定義，其中BU係非環狀鹼性單元。 在非環狀鹼性單元介導之琥珀醯亞胺環系統控制性水解時，具有以上L-M2 -AR (BU)-AO -子結構之L-LSS -部分轉化成具有LS 主要連接子之部分用於將配位體單元鍵結至季鹼化藥物連接子部分，如以下子結構舉例說明：其中式1a或式1b之配位體藥物結合物組合物之結合物化合物的藥物連接子部分(其中式1之L-(LR -經L-(LS -置換)可以表示為具有鍵結至L之以上LS 主要連接子中之單一個或具有兩者之混合物，統稱為L-(M3 -AR (BU)-AO -，其中BU係非環狀鹼性單元且其餘可變基團如先前關於其含M2 前驅體所定義，其中所指示之M3A 及M3B 部分係硫基經L-S-取代之琥珀酸醯胺(M3 )部分，且其中該結合物化合物混合物中以上L-(M3A -AR (BU)-AO -及L-(M3B -AR (BU)-AO -成分之構成取決於L-(M2 -AR (BU)-AO -前驅體之琥珀酸(M2 )部分中琥珀醯亞胺環系統之兩個羰基碳對鹼催化之水解的相對反應性。 在較佳實施例中，以上M1 -AR (BU)-AO -、L-(M2 -AR (BU)-AO -及L-(M3 -AR (BU)-AO -子結構中之任一個中的Ra2 係-H、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 。在其他較佳實施例中，在該等結構中之任一個中作為AO 的[HE]係-C(=O)-。在該等實施例中之任一個中，BU較佳地具有式-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]x -N(Ra3 )(Ra3 )，其中下標x係0、1、2或3，各Ra1 獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取代的C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-及(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 碳環；Ra3 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基或氮保護基，或連同其所連接之氮原子一起定義視情況經取代之C3 -C6 雜環或兩個Ra3 一起定義氮保護基。 在更佳實施例中，非環狀BU具有式-(CH2 )x NH2 、-(CH2 )x NHRa3 或-(CH2 )x N(Ra3 )2 ，其中下標x係在1至4範圍內之整數，且尤佳為1或2；且在各情形中，Ra3 獨立地係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ， 或兩個Ra3 與其所連接之氮一起定義氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中由此定義之鹼性一級、二級或三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式。 在該等更佳實施例中之一些中，Ra2 係氫且在此實施例及以上實施例中之任一個中，具有-CH2 -NH2 或-CH2 CH2 -NH2 之結構的非環狀BU尤佳。Ra2 係氫且非環狀鹼性單元係-CH2 -NH2 的式1a或式1b之配位體藥物結合物可以用作BU係環狀鹼性單元之相應結合物之比較劑，其結構併入AR 之結構中且在形式上係藉由非環狀BU與以上LSS 或LS 結構中之任一個中的Ra2 環化得到，其中Ra2 不為氫，如本文中所描述。在該等更佳實施例中之任一個中，RM 較佳地係氫或C1 -C4 烷基，更佳為氫。 在尤佳實施例中，式I、式Ia或式Ib內之藥物連接子化合物(其中式I之LR 經具有非環狀鹼性單元之LSS 置換)，或鍵結至式1a或式1b之配位體藥物結合物化合物之配位體單元的季鹼化藥物連接子部分(其中式1之L-(LR -經具有非環狀鹼性單元之L-(LSS 置換)的LSS 主要連接子分別由以下子結構表示：， 其中Ra3 較佳地係氫、C1 -C4 烷基或氮保護基且其中Ra3 所連接之鹼性氮原子視情況經質子化或當Ra3 係氫或C1 -C4 烷基時呈醫藥學上可接受之鹽形式。 LS 主要連接子係衍生自在控制性條件下非環狀鹼性單元對該等LSS 主要連接子之輔助水解。水解得到的式1a或式1b之例示性但非限制性子結構係由以下表示，其中配位體單元鍵結至季鹼化藥物連接子部分，其中式1之L-(LR -經L-(LS -置換：， 其中硫基取代基L-S-鍵結至琥珀酸(M3 )醯胺部分之羧酸官能基或醯胺官能基之α碳，或係兩種區位異構體之混合物且其中Ra3 係氫、C1 -C4 烷基或氮保護基，且其中Ra3 所連接之鹼性氮原子視情況經質子化或當Ra3 係氫或C1 -C4 烷基時呈醫藥學上可接受之鹽形式。 在尤佳實施例中，Ra3 係氫，其中Ra3 所連接之鹼性氮原子經質子化或呈醫藥學上可接受之鹽形式，或Ra3 係-C(=O)O-t-Bu(BOC)。1.1.2 環狀鹼性單元 如上文所提及，在一些實施例中，在式I之LR 經LSS 置換的式Ia之藥物連接子化合物內，具有環狀鹼性單元之LSS 部分或L-(LSS 子結構將分別對應於以上M1 -AR (BU)-AO -及L-M2 -AR (BU)-AO -式中之任一個，其中Ra2 係視情況經取代之C1 -C6 烷基，如以下子結構舉例說明：， 或在鍵結至式1a或式1b內之L的藥物連接子部分內，其中式1之L-(LR -經L-(LS -置換，對應於以上L-(M3 -AR (BU)-AO -式中之任一個，其中Ra2 係視情況經取代之C1 -C6 烷基，如以下子結構舉例說明：， 其中BU在形式上與Ra2 環化以便提供環狀鹼性單元，如由實心曲線所指示，且其餘可變基團如BU呈非環狀之相應LSS 及LS 部分中所定義。 較佳地，相較於Ra2 係氫且BU不存在之相應結合物，環狀BU之鹼性氮能夠在適合pH值下增加式1a或式1b之琥珀醯亞胺(M2 )部分(其中式1之L-(LR -經L-(LSS -置換)之水解速率以分別提供式1a或式1b所示之琥珀酸醯胺(M3 )部分，其中式1之L-(LR -經L-(LS -。更佳地，具有形式上衍生自該非環狀BU之環狀鹼性單元的結合物大體上保留BU係非環狀鹼性單元之相應結合物所引起之促水解作用。 形式上，在一組實施例中，環狀鹼性單元包括藉由以下方式得到之環狀鹼性單元：自非環狀鹼性單元之一級或二級鹼性胺官能基之鹼性氮原子移除一個氫原子且自Ra2 之視情況經取代之C1 -C12 烷基碳鏈中的碳移除一個氫原子以形成伸烷基部分，且接著將該鹼性胺基與伸烷基部分在其自由基中心處組合以便形成相應螺C4 -C12 雜環基，其中該自由基氮原子變成雜環之鹼性骨架雜原子，由此產生鹼性二級或三級胺。 較佳地，螺C4 -C12 雜環基之鹼性骨架氮原子係自M1 /M2 之醯亞胺氮移除一個或兩個碳原子且由此在M2 控制性水解之後，較佳地自M3 之相應醯胺氮移除相同數量之碳原子。 以下子結構分別舉例說明式Ia之藥物連接子化合物的LSS 主要連接子，或鍵結至式1a之配位體單元的季鹼化藥物連接子部分之LSS 主要連接子，其中式I之LR 經LSS '置換，LSS '係式1a之配位體藥物結合物中LSS 之前驅體，或其中式1之L-(LR -經L-(LSS -置換，其中在各式中，BU係具有螺雜環基之環狀鹼性單元，其中BU之鹼性胺官能基的鹼性氮原子係骨架原子：， 且以下子結構舉例說明用於將季鹼化藥物連接子部分鍵結至式1b之配位體單元的LS 主要連接子，其中式1之L-(LR -經L-(LS -置換且BU係環狀鹼性單元，各自具有螺雜環基，其中鹼性胺官能基之鹼性氮係骨架原子：， 其中RM 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；下標P係1或2；下標Q在1至6之範圍內；且其中Ra3 係-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)，或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，RPEG2 係-H或C1 -C4 伸烷基，其中鍵結至Ra3 之鹼性氮視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式，或Ra3 係氮保護基，諸如適合酸不穩定性保護基，且其餘可變基團如先前關於具有相應非環狀鹼性單元之LSS 及LS 主要連接子所定義。在較佳實施例中，下標P係1且下標Q係1、2或3，或下標P係2且下標Q係1或2。 一級或二級胺之鹼性胺氮的適合酸不穩定性保護基包括烷基氧基羰基，諸如-C(=O)O-t-Bu(BOC)。在BU係環狀鹼性單元的以上結構中之任一個中，[HE]較佳地係-C(=O)-。在該等較佳實施例中之任一個中，RM 較佳地係氫或C1 -C4 烷基，更佳為氫。 在更佳實施例中，以下子結構分別舉例說明式I之LR 經LSS 置換及具有環狀鹼性單元的式Ia之藥物連接子化合物之LSS 主要連接子，及式1之L-(LR -經L-(LSS -置換且具有環狀鹼性單元的鍵結至式1a之配位體單元之季鹼化藥物連接子之LSS 主要連接子：， 其中Ra3 係-C(=O)O-t-Bu(BOC)或係氫，其中在後一實施例中，鍵結至Ra3 之氮原子視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式。 在更佳實施例中，以下子結構舉例說明鍵結至式1b之配位體藥物結合物中之配位體單元的季鹼化藥物連接子部分之LS 主要連接子，其中式1之L-(LR -經L-(LS -置換，該LS 主要連接子係由以上配位體藥物結合物之LSS 主要連接子之環狀鹼性單元控制性水解得到：其中硫基取代基L-(S-硫基取代基鍵結至琥珀酸(M3 )醯胺部分之羧酸官能基或醯胺官能基之α碳，或係兩種區位異構體之混合物，且Ra3 係-C(=O)O-t-Bu (BOC)或係氫，其中在後一實施例中，鍵結至Ra3 之氮原子視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式。1.2 次要連接子 (LO ) ： 配位體藥物結合物或藥物連接子化合物或其中間物之連接子單元中的次要連接子係位於主要連接子(LR )與季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )之間的有機部分。次要連接子(LO )經歷酶或非酶加工，由此以NAMPTi化合物形式釋放D+ 。在該等實施例中，可裂解單元存在於LO 中以允許該加工。在式1、式1a或式Ia之配位體藥物結合物，或式I或式Ia之藥物連接子化合物的一些實施例中，W係肽可裂解單元，使得LO 提供蛋白酶之酶加工的裂解位點以起始D+ 以NAMPTi化合物形式釋放。在該等實施例中，自我分解型間隔子單元(Y)插入W與季鹼化NAMPT藥物單元之間其中Y之PAB或PAB型部分連接至W及D+ 。在式1、式1a、式I或式Ia之實施例中，LO 之酶加工係在式-Y(W')-(替代該等式中之W)之葡萄糖醛酸苷單元處發生，其中W'係經由糖苷鍵內的視情況經取代之雜原子(E')鍵結至自我分解型間隔子單元(Y)的碳水化合物部分(Su)，其中該鍵允許糖苷酶對LO 進行酶加工以起始D+ 以NAMPTi化合物形式釋放。 在一些實施例中，肽可裂解單元(W)提供過度增殖性細胞、過度活化之免疫細胞或其他異常細胞內或附近存在之蛋白酶的受質。較佳地，肽可裂解單元不會被遠離靶異常細胞部位之正常細胞所分泌的蛋白酶識別或係不良地識別。其他較佳的肽可裂解單元不被具有全身循環之蛋白酶識別或係不良地識別，以便使季鹼化藥物單元自其配位體藥物結合物之非靶向釋放減到最少，以免引起結合成為季鹼化藥物單元形式之NAMPTi化合物之不希望的全身暴露。更佳地，該等肽可裂解單元被蛋白酶識別為受質，該等蛋白酶係調控性蛋白酶或在溶酶體中發現之蛋白酶，溶酶體係有時在配位體藥物結合物化合物之配位體單元選擇性且特異性結合之膜-表面受體內化時遞送配位體藥物結合物的細胞隔室。調控性及溶酶體蛋白酶係例示性細胞內蛋白酶。 在一個實施例中，W係式1、式1a、式1b、式I、式Ia或式Ib之次要連接子內的肽可裂解單元，包含胺基酸諸如麩胺酸，或具有以下結構之二肽，或由其組成：，其中波浪線指示包含次要連接子之連接子單元內共價連接之位點且R34 係苯甲基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH3 或 R34 具有之結構，其中波浪線指示與二肽主鏈共價連接之位點，且R35 係甲基、-(CH2 )4 -NH2 、-(CH2 )3 NH(C=O)NH2 、-(CH2 )3 NH(C=NH)NH2 或-(CH2 )2 CO2 H，其中該二肽部分提供蛋白酶，較佳地調控性或溶酶體蛋白酶之識別位點。 在較佳實施例中，肽可裂解單元由二肽組成或包含二肽。在另一個實施例中，肽可裂解單元包含二肽纈胺酸-瓜胺酸(val-cit或vc)或由其組成。在另一個實施例中，肽可裂解單元包含二肽蘇胺酸至麩胺酸(thr-glu)或由其組成。在該等實施例中之任一個中，該胺基酸或二肽部分經由醯胺鍵共價連接至自我分解型間隔子單元(Y)之自我分解型部分。在該等實施例之一些實施例中，該醯胺鍵係在丙胺酸或瓜胺酸之羧酸官能基的羰基碳與視情況經取代之胺之間，該胺之氮原子鍵結至PAB或PAB型自我分解型部分之視情況經取代之中心伸(雜)芳基，且該醯胺鍵有時稱作醯苯胺鍵。在其他較佳實施例中，該醯胺鍵係在麩胺酸之α-羧酸官能基之羰基碳與視情況經取代之胺之間，該胺之氮原子鍵結至PAB或PAB型自我分解型部分中之視情況經取代之中心伸(雜)芳基。因此，在該等實施例中，自我分解型部分包含自我分解型間隔子單元之視情況經取代之芳胺或雜芳基胺基部分，前述胺基酸或二肽部分之羧酸官能基經由醯苯胺鍵與其連接，其中胺基氮鍵結至該(雜)芳胺部分。 在另一個實施例中，次要連接子內替代式1、式1a、式1b、式I或式Ia中之W的式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元包含具有糖苷酶識別位點的糖苷鍵結之碳水化合物部分(W')。在較佳實施例中，糖苷酶位於包含該葡萄糖醛酸苷單元之配位體藥物結合物所靶向之細胞的細胞內。在該等實施例中，W'係鍵結至糖苷雜原子(E')之碳水化合物部分(分貝)，其中在Su與E'之間的鍵係糖苷鍵，其中Su-E'提供糖苷酶裂解該鍵之識別位點。在該等實施例中，W'較佳地具有以下結構：，其中R45 係-CH2 OH或-CO2 H且E'係視情況藉由視情況經取代之C1 -C6 烷基取代的雜原子部分，諸如-O-、-S-或-NH-，其鍵結至碳水化合物部分(Su)且鍵結至自我分解型間隔子單元Y(如由波浪線所指示)之自我分解型部分，其中連該碳水化合物部分之鍵提供糖苷酶之識別位點。較佳地，該位點係由溶酶體糖苷酶識別。在一些實施例中，糖苷酶糖苷酶葡糖醛酸酶，由此R45 係-CO2 H。 在較佳實施例中，除肽可裂解單元外，LO 亦包含第一延伸子單元(A)。在該等實施例之一些實施例中，A或其次單元係-LP (PEG)-。在其他較佳實施例中，除葡萄糖醛酸苷單元外，LO 亦包含第一延伸子單元(A)。在該等實施例中之任一個中，A或其次單元有時係-LP (PEG)-，其中LP 係平行連結子單元且PEG係PEG單元。當LO 含有肽可裂解單元時，A、W及Y關於D+ 以線性關係佈置，如s1之-LO -D+ 結構內所表示。當LO 含有具有式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元時，A、W'及Y關於D+ 以正交關係佈置，如s2之-LO -D+ 結構內所表示。， 其中任一結構中的波浪線指示與配位體藥物結合物或藥物連接子化合物中之LR 共價鍵結的位點且下標一係0或1，其中在兩式中，Y係自我分解型間隔子單元。當下標a係1時，在A之前的波浪線指示該LO 次單元共價鍵結至式1或式I之主要連接子(LR )，較佳地共價鍵結至替代式1或式I之LR 的式1a或式Ia之LSS 或式1b之LS 。當下標a係0時，該波浪線指示共價結合至式1或式I中之LR 、式1a或式Ia之LSS 或式1b之LS 。 在較佳實施例中，結構s1或s2中之下標a係1。在該等實施例中之一些實施例中，亦存在-AO ，其共價連接至A。在該等較佳實施例之一些實施例中，A或其次單元係-LP (PEG)-。在結構s1或結構s2之該等較佳實施例中之任一個中，鍵結至W或W'之間隔子單元(Y)係包含PAB或PAB型自我分解型部分之自我分解型間隔子單元。 在式1、式1a或式Ib之配位體藥物結合物，或式I或式Ia之藥物連接子化合物中之結構s1的該等實施例中，D+ 經由其NAMPT頭部單元鍵結至連接子單元，由此使蛋白酶裂解W-Y鍵產生的NAMPTi化合物具有式HN -DA-IN -TN ，其中可變基團TN 、IN 、DA及HN 如關於NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元之實施例所定義。在式I、式Ia或式1b之配位體藥物結合物，或式I或式Ia之藥物連接子化合物中之結構s2的該等實施例中，D+ 經由其NAMPT頭部單元鍵結至連接子單元中之葡萄糖醛酸苷單元(其中在該等式中之任一個內W經-Y(W')-置換)，由此使糖苷酶裂解W'-Y鍵產生之NAMPTi化合物具有式HN -DA-IN -TN ，其中可變基團TN 、IN 、DA及HN 如關於NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元之實施例所定義。 LO 中之一些例示性A/AO 、W及Y部分及其取代基的結構描述於以下中：WO 2004/010957；WO 2007/038658；美國專利第6,214,345號、第7,498,298號、第7,968,687號及第8,163,888號；以及美國專利公開案第2009-0111756號、第2009-0018086號及第2009-0274713號且該等揭示內容明確地以引用之方式併入本文中。 在一些實施例中，A或其次單元具有以下結構：、其中波浪線指示在連接子單元之其餘部分內的共價連接，且其中連至任一結構之羰基部分的波浪線表示與構成W之二肽部分之胺基末端的共價連接位點，其中W係肽可裂解單元且A、W及Y關於D+ 呈線性佈置，或連至任一結構之羰基部分的波浪線表示與本文所描述之自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分共價連接，其中-(W')Y-係替代W之葡萄糖醛酸苷單元，其中W'鍵結至Y且A、W'及Y關於D+ 正交佈置，且其中連至任一結構之胺基部分的波浪線表示與A之另一次單元的含羰基官能基，或當A係單一不連續單元時，較佳地經由AO 與配位體藥物結合物或藥物連接子化合物中之LR 或LSS，或與配位體藥物結合物之LS 共價連接之位點；且 其中K及L'獨立地係C、N、O或S原子，其限制條件為當K或L'係O或S時，連至K之R41 及R42 或連至L'之R43 及R44 不存在，且當K或L'係N時，連至K之R41 、R42 之一或連至L'之R42 、R43 之一不存在，且其限制條件為不存在獨立地選擇為N、O或S原子之兩個相鄰L'； 其中下標e及f係在0至12之範圍內獨立選擇之整數，且下標g係在1至12範圍內之整數； 其中G係氫；視情況經取代之C1 -C6 烷基；-OH；-ORPR ；-CO2 H；CO2 RPR ，其中RPR 係適合保護基；-N(RPR )(RPR )，其中RPR 獨立地係保護基或RPR 一起形成適合保護基；或-N(R45 )(R46 )，其中R45 、R46 之一係氫或RPR ，其中RPR 係適合保護基，且另一個係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 其中R38 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；R39 -R44 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R39 、R40 兩者與其所連接之碳一起構成C3 -C6 環烷基，或當K係C時R41 、R42 連同其所連接之K一起或當L'係C時R43 、R44 與其所連接之L'一起構成C3 -C6 環烷基，或R40 及R41 、或R40 及R43 、或R41 及R43 與其所連接之碳或雜原子及插入該等碳及/或雜原子之間的原子一起構成5或6員碳環或雜環，其限制條件為當K係O或S原子時，R41 及R42 不存在，當K係N時，R41 、R42 之一不存在，當L'係O或S原子時，R43 及R44 不存在，且當L'係N時，R43 、R44 之一不存在。 在一些實施例中，式(3)或式(4)之R38 係氫。在其他實施例中，-K(R41 )(R42 )係-(CH2 )-。在其他實施例中，當下標e不為0時，R39 及R40 在每次出現時係氫。在其他實施例中，當下標f不為0時，-L(R43 )(R44 )-在每次出現時係-CH2 -。 在較佳實施例中，G係-CO2 H。在其他較佳實施例中，K及/或L係C。在其他較佳實施例中，下標e或f係0。在又其他較佳實施例中，下標e+f係在1至4範圍內之整數。 在一些實施例中，A或其次單元具有以下結構：-NH-C1 -C10 伸烷基-C(=O)-、-NH-C1 -C10 伸烷基-NH-C(=O)-C1 -C10 伸烷基-C(=O)-、-NH-C1 -C10 伸烷基-C(=O)-NH-C1 -C10 伸烷基(C=O)-、-NH-(CH2 CH2 O)s -CH2 (C=O)-、-NH-(C3 -C8 碳環基)(C=O)-、-NH-(C6 -C10 伸芳基-)-C(=O)-及-NH-(C3 -C8 雜環基-)C(=O)。 在其他實施例中，A或其次單元具有之結構，其中R13 係-C1 -C10 伸烷基-、-C3 -C8 碳環基-、-C6 -C10 伸芳基-、-C1 -C30 伸雜烷基-、-C3 -C8 雜環基-、-C1 -C10 伸烷基-C6 -C10 伸芳基-、-C6 -C10 伸芳基-C1 -C10 伸烷基-、-C1 -C10 伸烷基-(C3 -C8 碳環基)-、-(C3 -C8 碳環基)-C1 -C10 伸烷基-、-C1 -C10 伸烷基-(C3 -C8 雜環基)-、-(C3 -C8 雜環基)-C1 -C10 伸烷基-、-(CH2 CH2 O)1-10 (-CH2 )1-3 -或-(CH2 CH2 NH)1-10 (-CH2 )1-3 -。在一些實施例中，R13 係-C1 -C10 伸烷基-或-C1 -C30 伸雜烷基-。在一些實施例中，R13 係-C1 -C10 伸烷基-、-(CH2 CH2 O)1-10 (-CH2 )1-3 -或-(CH2 CH2 NH)1-10 (-CH2 )1-3 -。在一些實施例中，R13 係-C1 -C10 伸烷基-聚乙二醇或-C1 -C10 伸烷基-聚乙二亞胺。 在更佳實施例中，A或其次單元在結構上對應於α-胺基酸、β-胺基酸部分或其他含胺酸殘基。作為單一單元或具有次單元A1-4 之A的其他實施例描述於有關具有式-LR -LO -、-LSS -LO -、LS -LO 之配位體藥物結合物之連接子單元或具有式LR -LO -或LSS -LO -之藥物連接子化合物之連接子單元的在實施例中。 在以上實施例中之任一個中，LO 之自我分解型間隔子單元在酶加工W/W'之後能夠進行1,4-或1,6-消除反應，引起W/W'與自我分解型間隔子單元Y之PAB或PAB型部分之間的鍵裂解。在具有肽可裂解單元之該等實施例中，W及Y在式1、式1a或式Ib之配位體藥物結合物之連接子單元的LO 內或在式I或式Ia之藥物連接子化合物之連接子單元的LO內關於D+ 呈線性佈置，由此-Y-D+ 較佳地具有以下結構：， 其中D+ 係對應於或併入NAMPTi化合物之季鹼化NAMPT藥物單元，J係視情況經取代之雜原子，其供電子能力因共價鍵結至W而衰減，當W-J鍵裂解時，該能力得到恢復，允許Y斷裂而以NAMPTi化合物形式釋放D+ ； V、Z1 、Z2 獨立地係=N-或=C(R24 )-，其中R24 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-NO2 、-CN、-OR25 、-SR26 、-N(R27 )(R28 )、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 雜烷基及-C(R29 )=C(R30 )-R31 ，其中R25 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C6 -C10 雜芳基，R26 係視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基，R27 及R28 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基，或R27 及R28 兩者連同其所連接之氮一起定義視情況經取代之5員或6員雜環基，R29 及R30 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C6 烷基，且R31 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C5 -C10 雜芳基、-C(=O)OR32 或-C(=O)NR32 ，其中R32 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C24 芳基或視情況經取代之C5 -C24 雜芳基，或當V、Z2 或Z2 、Z3 各自係-C(R24 )-時，相鄰R24 取代基連同其所連接之芳族碳原子一起定義與Y之中心伸(雜)芳基稠合的視情況經取代之C5 -C6 碳環或雜環； R8 及R9 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或連同其所連接之苯甲基碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 碳環，或R8 、R9 之一係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基且另一個係視情況經取代之C5 -C10 芳基或C5 -C10 雜芳基；且R'係氫或-NO2 ，或其他拉電子基團，或係-OCH3 或其他供電子基團，或係視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C2 -C6 雜烷基；且 R'係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或係鹵素、-NO2 、-CN或其他拉電子基團，或係-OCH3 或其他供電子基團，或當Z1 或Z3 係=C(R24 )-，其中R24 係視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C2 -C6 雜烷基時，R'及相鄰R24 取代基連同其所連接之芳族碳原子一起定義與Y之中心伸(雜)芳基稠合的視情況經取代之C5 -C6 碳環或雜環。 在較佳實施例中，季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )經由其季鹼化NAMPT頭部(HN + )單元，經構成HN + 之含氮5員或6員部分不飽和雜環或雜芳環系統之季鹼化骨架氮原子連接至LO ，由此D+ 之釋放提供式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物，其中可變基團TN 、IN 、DA及HN /HN + 如關於NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元之實施例所定義，其中HN 包括含氮5員或6員雜芳環系統；且V、Z1 、Z2 及Z3 獨立地係-C(R24 )=或-N=； R24 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-NO2 及視情況經取代之C1 -C6 烷基，R8 、R9 之一係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基且另一個係氫；且R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團，或係-OCH3 或其他供電子基團；且J係-N(R33 )-，其中R33 如關於R32 所定義，且較佳地係氫或甲基， 其中連至J之波浪線表示-N(R33 )-之氮原子與式1、式1a、式1b、式I或式Ia之W的共價鍵結，以便抑制J之供電子能力以適當地穩定自我分解型間隔子單元之中心伸(雜)芳基組分，且其中如當J鍵結至肽可裂解單元之含羰基官能基的羰基部分時，蛋白酶對作為肽可裂解單元之W的酶加工使該能力解除抑制。作為該加工之結果，起始前述中心伸(雜)芳基組分(亦即，D+ )之苯甲基取代基的釋放，由此提供NAMPTi化合物，在較佳實施例中，其具有式HN -DA-IN -TN ，其中可變基團TN 、IN 、DA及HN 如關於NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元所描述。 在其他較佳實施例中，不超過兩個R24 不為氫。在其他較佳實施例中，R8 及R9 中之一個或兩個係氫或J係-NH-。在又其他較佳實施例中，V、Z1 、Z2 及Z3 各自係=CH-，或V、Z1 、Z2 之一或V、Z1 、Z3 之一係=C(R24 )，其中R24 係拉電子基團且其餘部分係=CH-。在更佳實施例中，V、Z1 、Z2 /Z3 各自係=CH-；且R8 及R9 各自係氫。在其他更佳實施例中，V、Z1 、Z2 /Z3 各自係=CH-，且R8 及R9 各自係氫，且J'係-NH-。 在具有式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元(其中式1、式1a、式1b、式I或式Ia之W經該葡萄糖醛酸苷單元置換)之實施例中，W'及Y在連接子單元之LO 內關於-D+ 正交佈置，其中Y係PAB或PAB型部分經由視情況經取代之雜原子(E')鍵結至糖苷鍵結之碳水化合物(Su)部分的自我分解型間隔子單元，由此展示糖苷酶之識別位點。在該等實施例中，Y及W'關於-D+ 之正交佈置係由以下結構表示：，其中J'及E'獨立地選自由以下組成之群：-O-、S-、及視情況經取代之NH，包括-N(R33 )-，其中R33 如關於R32 所定義，較佳地為氫或甲基； V、Z1 及Z3 獨立地係-C(R24 )=或-N=；R24 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-NO2 、-CN、-OR25 、-SR26 、-N(R27 )(R28 )、-C(R29 )=C(R30 )-R31 、W'、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C2 -C6 雜烷基； 其限制條件為W'之E'鍵結至V、Z1 、Z3 之一，其中該可變基團定義為=C(R24 )-(亦即，R24 之一係式Su-E-之W'-)，由此W'與該-C(R8 )(R9 )-D+ 部分呈1,2或1,4關係，且其他V、Z1 、Z2 係由=N-或=C(R24 )-定義，其中R24 不為W'；且R45 係-CH2 OH或-CO2 H；且 其中R25 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基；R26 係視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基，且R27 及R28 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基，或R27 及R28 兩者連同其所連接之氮一起定義視情況經取代之5員或6員雜環基，R29 及R30 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C6 烷基，且R31 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C5 -C10 雜芳基、-CN、-C(=O)OR32 或-C(=O)NR32 ；其中R32 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C6 -C10 雜芳基； R8 及R9 獨立地係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基，或連同二者所連接之苯甲基碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 碳環，或R8 、R9 之一係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基且另一個係視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基；R45 係-CH2 OH或-CO2 H； R'係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或係-NO2 或其他拉電子基團，或係-OCH3 或其他供電子基團，或當Z1 或Z3 係=C(R24 )-，其中R24 係視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C2 -C6 雜烷基時，R'及相鄰R24 取代基連同其所連接之芳族碳原子一起定義與Y之中心伸(雜)芳基稠合的視情況經取代之C5 -C6 碳環或雜環；且 連至J'之波浪線表示J'在下標a係1時與A之官能基或在下標a係0時且AO 存在時與AO 的共價鍵結(例如當J'鍵結至LO 之A或LR 之AO 的含羰基官能基之羰基部分時)，或當A及AO 均不存在時與AR 的共價鍵結； 且其中糖苷酶對W'-E'進行酶加工使作為供電子基團之E'引起苯甲基取代基自PAB或PAB型自我分解型間隔子單元Y之中心伸(雜)芳基發生1,4-或1,6-消除反應的能力解除抑制。作為該加工引起之釋放的結果，起始D+ 以NAMPTi化合物形式釋放，在較佳實施例中，該化合物具有式HN -DA-IN -TN ，其中可變基團TN 、IN 、DA及HN 如關於NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元所描述。 在較佳實施例中，未經連至W'之鍵置換的至少一個R24 係拉電子基團，較佳地為鹵素，或V1 Z2 、Z3 之一係=N-且其餘係=C(R24 )，其中R24 取代基之一經連至W'之鍵置換。在其他較佳實施例中，R'係拉電子基團，較佳地為-NO2 。 在其他較佳實施例中，涉及Y之該自我分解型部分鍵結至W'及D+ 的正交佈置係由以下結構表示：， 其中可變基團如先前所描述。在以上正交佈置之更佳實施例中，-E'-係-O-或-NH-，其中作為糖苷鍵結之雜原子的氧係由O'表示，且V及Z3 /Z1 各自係=C(R24 )，其中R24 獨立地係氫或拉電子基團。在其他較佳實施例中，R8 及R9 係氫，且V及Z1 之一或V及Z3 之一係=CH-且另一個係=C(R24 )-，其中R24 係拉電子基團，較佳地為鹵素。在其他較佳實施例中，E'係O'且J'係-NH，V、Z1 /Z2 各自係=CH-且R'係氫或拉電子基團，較佳地為-NO2 。 在尤佳之實施例中，-Y(W')-D+ 具有以下結構：。1.3 LR -LO 連接子單元 在配位體藥物結合物之-LR -LO -、-LSS -Lo-或-LS -LO -連接子單元，或藥物連接子化合物之LR -LO -或LSS -Lo-連接子單元(有時表示為LR '-LO -或LSS '-Lo-以指示其係配位體藥物結合物之連接子單元的前驅體)的一組實施例中，本文所揭示之-W-Y-D+ 或-Y(W')-D+ 結構中之任一個中的季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )表示NAMPTi化合物，其中其NAMPT頭部(HN )單元之雜芳基氮原子藉由共價連接至自我分解型間隔子單元而季鹼化成為HN + ，其中該連接保留該雜芳基之芳香性，或藉由形成具有季鹼化骨架氮原子之部分不飽和雜環系統破壞芳香性。在後一情形中，D+ 以NAMPTi化合物形式釋放使雜芳基的芳香性恢復，其中骨架氮原子不再季鹼化。在較佳實施例中，由此季鹼化之氮原子係構成分別由HN 或HN -DA-表示之嘧啶模擬物或菸鹼醯胺模擬物的視情況經取代之6員雜芳環系統之氮原子，由此該雜芳環系統之骨架氮原子季鹼化提供呈季鹼化嘧啶模擬物形式之HN + 或呈季鹼化菸鹼醯胺模擬物形式之HN + -DA-，其芳香性得到保留。 在LO 具有結構s1且具有非環狀或環狀鹼性單元的該等實施例中之一些實施例中，在式1a之配位體藥物結合物化合物內之季鹼化藥物連接子部分的-LSS -LO -D+ 及式1b中之其水解產物-LS -LO -(其中下標p經p'置換)分別具有以下結構，在較佳實施例中，該水解產物之形成係由非環狀或環狀鹼性單元催化： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物對應地具有以下結構：， 其中蛋白酶作用於作為肽可裂解單元之W起始D+ 以NAMPTi化合物形式釋放，波浪線指示配位體單元之共價鍵結，對於LS 中之M3 部分，配位體單元係共價鍵結至鄰近其酸或醯胺官能基之碳原子且RM 鍵結至鄰近其餘官能基之碳；點線曲線指示可選環化，由此當其不存在時，BU係非環狀鹼性單元且Ra2 係視情況經取代之C1 -C6 烷基，且當其存在時，BU及Ra2 連同二者所連接之碳原子一起定義環狀鹼性單元；A係可選第一延伸子單元；下標a係0或1，分別指示A之不存在或存在；[HE]係可選促水解單元；RM 係氫或C1 -C4 烷基；Y係如本文關於次要連接子所描述之PAB或PAB型自我分解型間隔子單元；且D+ 係季鹼化NAMPT藥物單元。 在較佳實施例中，式1a或式1b之配位體藥物結合物化合物(下標p經p'置換且具有非環狀或環狀鹼性單元並且Y係PAB或PAB型自我分解型間隔子單元)中的-LSS -LO -D+ 及-LS -LO -D+ 分別具有以下結構，其中LO 具有結構s1： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物具有以下結構：其中所指示之M1 殘基表示順丁烯二醯亞胺部分，其中蛋白酶作用於作為肽可裂解單元之W起始D+ 以式HN -IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，其中HN 係NAMPT頭部單元且HN + 係季鹼化NAMPT頭部單元，其中構成HN + 之含氮5員或6員部分不飽和雜環或雜芳環系統的骨架氮原子經季鹼化，DA係視情況再與HN + 環化之NAMPT供體受體，IN 係NAMPT互連單元，TN 係視情況再與本身或與IN 環化之NAMPT尾部單元，波浪線指示配位體單元之共價鍵結，對於LS 中之M3 部分，其係與鄰近其酸或醯胺官能基之碳原子共價鍵結且RM 鍵結至鄰近其餘官能基之碳；點線曲線指示可選環化，由此當不存在時BU係非環狀鹼性單元且Ra2 係視情況經取代之C1 -C6 烷基，且當存在時BU及Ra2 連同二者所連接之碳原子一起定義環狀鹼性單元；A係可選第一延伸子單元；下標a係0或1，分別指示A之不存在或存在；[HE]係可選促水解單元；RM 係氫或C1 -C4 烷基；V、Z1 及Z2 獨立地係=N-或=C(R24 )-，其中獨立選擇之R24 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、供電子基團或拉電子基團；R'係氫、供電子基團或拉電子基團；R8 及R9 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基或連同其所連接之苯甲基碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 碳環，或R8 、R9 之一係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基且另一個係視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基；J係視情況經取代之雜原子，諸如-O-或視情況經取代之-NH-，其包括-N(R33 )，其中R33 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且 在較佳實施例中，V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=N-或=C(R24 )-，其中R24 係氫、供電子基團或拉電子基團；R'係供電子基團或拉電子基團且R8 及R9 獨立地係氫或C1 -C4 烷基。在其他較佳實施例中，V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=N-或=C(R24 )-，其中R24 係供電子基團或拉電子基團，R'係氫且R8 及R9 獨立地係氫、C1 -C4 烷基或視情況經取代之苯基。在其他較佳實施例中，J係-NH-且V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=C(R24 )-，其中R24 係供電子基團，較佳地為C1 -C6 烷氧基，或拉電子基團，較佳地為-NO2 ，且R'係氫，且R8 及R9 獨立地選自由氫、CH3 及-CH2 CH3 組成之群。在其他較佳實施例中，V、Z1 、Z2 各自係=CH-且R8 及R9 獨立地選自由氫、-CH3 及-CH2 CH3 組成之群，J'係-NH-且R'係氫。在該等實施例中，所指示之M2 及M3 殘基分別表示琥珀醯亞胺部分及琥珀酸醯胺部分。 在前述實施例中之任一個中，較佳地V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=N-或=C(R24 )-，其中R24 係氫、供電子基團或拉電子基團；R'係氫、供電子基團或拉電子基團，且R8 及R9 獨立地係氫或C1 -C4 烷基。在其他較佳實施例中，V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=N-或=C(R24 )-，其中R24 係供電子基團或拉電子基團，R'係氫且R8 及R9 獨立地係氫、C1 -C4 烷基或視情況經取代之苯基。在其他較佳實施例中，J係-NH-且V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=C(R24 )-，其中R24 係供電子基團，較佳地為C1 -C6 烷氧基，或拉電子基團，且R'係氫，且R8 及R9 獨立地選自由氫、-CH3 及-CH2 CH3 組成之群。在又其他較佳實施例中，V、Z1 、Z2 各自係=CH-且R8 及R9 獨立地選自由氫、-CH3 及-CH2 CH3 組成之群，J係-NH-且R'係供電子基團或拉電子基團。 在其他較佳實施例中，在式Ia之藥物連接子化合物的式LSS -LO -D+ ，或式1a或式1b之配位體藥物結合物各自之式-LSS -LO -D+ 或-LS -LO -D+ 的前述實施例中之任一個中，較佳地R8 及R9 各自係氫，[HE]係-C(=O)-，且V、Z1 、Z2 之一係=C(R24 )，其中R24 係供電子基團或拉電子基團，且其餘係=CH-且R'係氫，或R8 及R9 各自係氫，[HE]係-C(=O)-，且V、Z1 、Z2 各自係=CH-，且R'係拉電子基團或供電子基團。在更佳實施例中，V、Z1 、Z2 各自係=CH-且R8 及R9 各自係氫，J係-NH-且R'係氫。 在其他較佳實施例中，在式Ia之配位體藥物結合物化合物內的季鹼化藥物連接子部分之-LSS -LO -D+ 及式1b中之其水解產物-LS -LO -D+ (在該兩者中，下標p經p'置換且LO 具有結構s1，使得A、W及Y關於D+ 呈線性組態)分別係由以下表示： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示：， 其中-D+ 具有式-HN + -DA-IN -TN 且蛋白酶作用於作為肽可裂解單元之W起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，R24 係供電子基團或拉電子基團且R'係氫，或R24 係氫且R'係供電子基團或拉電子基團，或R24 及R'均為氫；且W係肽可裂解單元，且點線曲線及其他可變基團如先前關於在肽可裂解次要連接子中具有非環狀或環狀鹼性單元之配位體藥物結合物中的季鹼化藥物連接子部分所描述。 在該等季鹼化藥物連接子部分及藥物連接子化合物中，較佳地J係-NH-。在LO 中之A、W及Y關於D+ 呈線性組態之更佳實施例，式1a之配位體藥物結合物化合物(其中下標p經p'置換)內之季鹼化藥物連接子部分具有式-LSS -LO -D+ 或係式1b中式-LS -LO -D+ 之其水解產物，在該兩者中下標p經p'置換且其中D+ 具有式-HN + -DA-IN -TN ，分別具有以下結構： ， 且相應的式Ia中式LSS -LO -D+ 之藥物連接子化合物具有以下結構：其中-HN + -DA-IN -TN 表示-D+ ；其中蛋白酶裂解所指示之W-N鍵起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，且其中在以上-LO -D+ 子結構中之任一個中，W係由胺基酸或二肽組成或包含胺基酸或二肽之肽可裂解單元，其中該胺基酸或二肽部分係在W之遠端且所指示之鍵係相較於自由循環之血清蛋白酶，可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵，且其中其餘可變基團如先前關於具有非環狀或環狀鹼性單元及肽可裂解次要連接子之配位體藥物結合物及藥物連接子化合物中的季鹼化藥物連接子部分所定義。 在LO 具有結構s1且不具有鹼性單元之其他實施例中，配位體藥物結合物組合物或其化合物(其中下標p經式1p'置換)內季鹼化藥物連接子部分之-LR -LO -D+ 具有以下結構：且相應的式I之藥物連接子化合物對應地具有以下結構：， 其中蛋白酶作用於作為肽可裂解單元之W起始D+ 以NAMPTi化合物形式釋放，波浪線指示配位體單元之共價鍵結；A係可選第一延伸子單元；下標a係0或1，分別指示A之不存在或存在；[HE]係可選促水解單元；RM 係氫或C1 -C4 烷基；Y係如本文關於次要連接子所描述的PAB或PAB型自我分解型間隔子單元；且D+ 係季鹼化NAMPT藥物單元。 在較佳實施例中，配位體藥物結合物組合物或其化合物(其中下標p經式1之p'置換且不具有鹼性單元且Y係PAB或PAB型自我分解型間隔子單元)中之-LR -LO -D+ 具有以下結構，其中LO 具有結構s1：， 且相應的式I之藥物連接子化合物具有以下結構：， 其中蛋白酶作用於作為肽可裂解單元之W起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，其中係NAMPT頭部單元且HN + 係季鹼化NAMPT頭部單元，其中構成HN + 之含氮5員或6員部分不飽和雜環或雜芳環系統的骨架氮原子經季鹼化，DA係視情況再與HN + 環化之NAMPT供體受體單元，IN 係NAMPT互連單元，TN 係視情況再與本身或與IN 環化的NAMPT尾部單元，波浪線指示配位體單元之共價鍵結；A係可選第一延伸子單元；下標a係0或1，分別指示A之不存在或存在；[HE]係可選促水解單元；RM 係氫或C1 -C4 烷基；V、Z1 及Z2 獨立地係=N-或=C(R24 )-，其中獨立選擇之R24 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、供電子基團或拉電子基團；R'係氫、供電子基團或拉電子基團；R8 及R9 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基或連同其所連接之苯甲基碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 碳環，或R8 、R9 之一係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基且另一個係視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基；J係視情況經取代之雜原子，諸如-O-或視情況經取代之-NH-，符合J在W-N鍵裂解時起始自我分解的要求，其包括-N(R33 )，其中R33 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基。 在較佳實施例中，V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=N-或=C(R24 )-，其中R24 係氫、供電子基團或拉電子基團；R'係供電子基團或拉電子基團且R8 及R9 獨立地係氫或C1 -C4 烷基。在其他較佳實施例中，V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=N-或=C(R24 )-，其中R24 係供電子基團或拉電子基團，R'係氫且R8 及R9 獨立地係氫、C1 -C4 烷基或視情況經取代之苯基。在其他較佳實施例中，J係-NH-且V、Z1 、Z2 中之兩個係=CH-且其餘係=C(R24 )-，其中R24 係供電子基團，較佳地為C1 -C6 烷氧基，或拉電子基團，較佳地為-NO2 ，且R'係氫，且R8 及R9 獨立地選自由氫、-CH3 及-CH2 CH3 組成之群。在其他較佳實施例中，V、Z1 、Z2 各自係=CH-且R8 及R9 獨立地選自由氫、-CH3 及-CH2 CH3 組成之群，J係-NH-且R'係氫。在該等實施例中，所指示之M2 殘基表示琥珀醯亞胺部分。 在其他較佳實施例中，配位體藥物結合物組合物或其化合物(其中下標p經式1之p'置換，在配位體藥物結合物組合物或其化合物內不具有鹼性單元)中的季鹼化藥物連接子部分之-LR -LO -D+ 係由以下表示，其中LO 具有結構s1，使得A、W及Y關於D+ 呈線性組態：， 且相應的式I之藥物連接子化合物係由以下表示：， 其中-D+ 具有式-HN + -DA-IN -TN 且蛋白酶作用於作為肽可裂解單元之W起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，R24 係供電子基團或拉電子基團且R'係氫，或R24 係氫且R'係供電子基團或拉電子基團，或R24 及R'均為氫；且點線曲線及其他可變基團如先前關於在肽可裂解次要連接子中具有非環狀或環狀鹼性單元的配位體藥物結合物中之季鹼化藥物連接子部分所描述。 在該等季鹼化藥物連接子部分及藥物連接子化合物中，較佳地J係-NH-。在LO 中之A、W及Y關於D+ 呈線性組態的更佳實施例中，配位體藥物結合物組合物或其化合物(其中下標p經式1之p'置換)內式-LR -LO -D+ 之季鹼化藥物連接子部分具有以下結構，其中D+ 具有式-HN + -DA-IN -TN ：， 且相應的式I中式LR -LO -D+ 之藥物連接子化合物具有以下結構：， 其中-HN + -DA-IN -TN 表示-D+ ；其中蛋白酶裂解所指示之W-N鍵起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，且其中在以上-LO -D+ 子結構中之任一個中，W由胺基酸或二肽組成或包含胺基酸或二肽，其中該胺基酸或二肽部分係在W之遠端且所指示之鍵係相較於自由循環之血清蛋白酶，可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵，且其中其餘可變基團如先前關於具有非環狀或環狀鹼性單元及肽可裂解次要連接子之配位體藥物結合物及藥物之季鹼化藥物連接子部分連接子化合物中所定義。 在W係包含二肽之肽可裂解單元的以上實施例中之任一個中，該二肽經細胞內蛋白酶識別。較佳地，該蛋白酶係組織蛋白酶，其中較佳由該組織蛋白酶識別之二肽具有結構，其中R34 係苯甲基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH3 或具有結構，其中井號(#)指示與二肽主鏈共價連接之位點且R35 係甲基、-(CH2 )4 -NH2 、-(CH2 )3 NH(C=O)NH2 、(CH2 )3 NH(C=NH)NH2 或-(CH2 )2 CO2 H，其中取決於A及/或AO 之存在或不存在，在該二肽N末端之波浪線指示與A或AO 或與LSS 或LS 共價結合之位點，且在二肽C末端之波浪線指示與J或作為J之-NH-共價結合之位點。 在其他LR -LO 實施例中，配位體藥物結合物組合物或其化合物(其中下標p經式1之p'置換)的式-LSS -LO -D+ 之季鹼化藥物連接子部分具有以下結構，其中LO 含有式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元以使得LO 具有結構s2，其具有關於D+ 呈正交組態之A、W'及Y：， 且相應的式I之藥物連接子化合物具有以下結構：， 其中波浪線指示配位體單元之共價鍵結；A係可選第一延伸子單元；下標a係0或1，分別指示A之不存在或存在；[HE]係可選水解促進劑單元；RM 係氫或C1 -C4 烷基，W'表示經由視情況經取代之雜原子(E')鍵結至Y的糖苷鍵結之碳水化合物(Su)部分，由此展示糖苷酶識別位點且符合E'在W'-E'鍵裂解時起始自我分解之要求，其中Y係如上文關於次要連接子所描述的PAB或PAB型自我分解型間隔子單元，且D+ 係季鹼化NAMPT藥物單元，其中糖苷酶作用於W'之糖苷鍵起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放。 在較佳實施例中，配位體藥物結合物組合物或其化合物(其中下標p經式1之p'置換)中的-LR -LO -D+ 具有以下結構，其中W經式-Y(W)-之葡萄糖醛酸苷單元置換以使得LO 具有結構s2且不具有非環狀或環狀鹼性單元且Y係PAB或PAB型自我分解型間隔子單元：， 且相應的式I之藥物連接子化合物具有以下結構：， 其中糖苷酶作用於所指示之糖苷鍵起始釋放式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物，其中HN 係NAMPT頭部單元，HN + 係季鹼化NAMPT頭部單元，其具有構成該單元之雜芳基或部分不飽和或部分芳族雜環基的骨架氮原子作為季鹼化位點，DA係視情況再與HN + 環化之NAMPT供體受體單元，IN 係NAMPT互連單元，TN 係視情況再與本身或與IN 環化之NAMPT尾部單元，V及Z3 獨立地係=N-或=C(R24 )-，其中獨立選擇之R24 係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基或供電子或拉電子基團；R8 及R9 獨立地係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基或連同二者所連接之苯甲基碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 碳環，或R8 、R9 之一係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基且另一個係視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之C5 -C10 雜芳基；J'及E'係獨立選擇的視情況經取代之雜原子，諸如-O-或視情況經取代之-NH-，符合E'在W'-N鍵裂解時起始自我分解之要求，其包括-N(R33 )，其中各R33 獨立地係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；R45 係-CH2 OH或-CO2 H；且波浪線指示配位體單元之共價鍵結；且其餘可變基團如先前在以上所定義。 在較佳實施例中，R8 及R9 獨立地係氫或C1 -C4 烷基。在其他較佳實施例中，J'係-NH-。在更佳實施例中，V及Z3 之一係=N-或=C(R24 )，其中R24 係拉電子基團，且另一個係=CH-；R'係氫或拉電子基團；R8 及R9 獨立地選自由氫、-CH3 及-CH2 CH3 組成之群；且J'係-NH-。在其他更佳實施例中，V及Z3 各自係=CH-且R'係氫；R8 及R9 獨立地選自由氫、-CH3 及-CH2 CH3 組成之群；且J'係-NH-。在該等實施例中之任一個中，所指示之M2 及M3 殘基分別表示琥珀醯亞胺部分及琥珀酸醯胺部分。 在更佳實施例中，配位體藥物結合物組合物或其化合物(其中下標p經式1之p'置換)中的-LR -LO -D+ ，其中W係替代W的式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元以使得LO 具有結構s2，其中A、W'及Y關於D+ 呈正交組態，其中D+ 具有式-HN + -DA-IN -TN ，且由以下表示：， 且相應的式I之藥物連接子化合物係由以下表示：其中O'表示糖苷鍵結之氧原子，與之連接之鍵可經糖苷酶裂解以起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，且其中可變基團如先前關於配位體藥物結合物或藥物連接子化合物中基於葡萄糖醛酸苷之季鹼化藥物連接子部分所描述。 在該等季鹼化藥物連接子部分及藥物連接子化合物中，較佳地，R8 、R9 之一係氫且另一個係氫、C1 -C4 烷基或視情況經取代之苯基。在其他此類實施例中，較佳地，J'係-O-、-S-或-N(R33 )，其中R33 係氫或C1 -C4 烷基及/或R'係氫或拉電子基團。在更佳實施例中，J'係-NH-且R'係氫。 在LO 中之A、W'及Y關於D+ 呈正交組態的更佳實施例中，式1a之配位體藥物結合物組合物或其化合物(其中下標p經p'置換)中的式-LR -LO -D+ 之季鹼化藥物連接子部分係由以下表示，其中D+ 具有式-HN + -DA-IN -TN ：， 且相應的式I之藥物連接子化合物係由以下表示：， 其中O'表示糖苷鍵結之氧原子，與其連接之鍵可經糖苷酶裂解以起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，且其中可變基團如先前關於配位體藥物結合物或藥物連接子化合物中基於葡萄糖醛酸苷之季鹼化藥物連接子部分所描述。 在W作為肽可裂解單元且具有雜環環狀鹼性單元之較佳實施例中，式1a或式1b之配位體藥物結合物化合物(其中下標p經p'置換且具有結構s1之LO )的含有-LSS 及-LS 之季鹼化藥物連接子部分分別係由以下表示： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示：， 其中下標P係1或2；下標Q在1至6之範圍內；且其中Ra3 係-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，RPEG2 係-H或C1 -C4 伸烷基，其中鍵結至Ra3 之 鹼性氮視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式，或Ra3 係氮保護基，諸如適合的酸不穩定性保護基，且J'係-N(R33 )-、O或S，其中R33 係氫或C1 -C4 烷基；且 具有式s1之LO 的式1a或式1b之配位體藥物結合物化合物的含有-LSS 及-LS 之季鹼化藥物連接子部分分別係由以下表示，其中W係肽可裂解單元且具有非環狀鹼性單元： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示：其中裂解LO 內所指示之W-J鍵起始式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物之釋放，HE係可選促水解單元，A係可選第一延伸子單元，下標a係0或1，分別指示A之不存在或存在；下標x係1或2，Ra2 係氫或-CH3 或-CH2 CH3 ；Ra3 在各情形中獨立地係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，或兩個Ra3 與其所連接之氮一起定義氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此定義之鹼性一級、二級或三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式； R34 及R35 如先前關於肽可裂解單元所定義且其餘可變基團如先前關於包含該等肽可裂解單元之藥物連接子部分及藥物連接子化合物所定義。 在更佳實施例中，式1a或式1b中具有結構s1之LO 的配位體藥物結合物化合物之含有-LSS 或-LS 之季鹼化藥物連接子部分係分別由以下表示，其中下標p經p'置換且W係肽可裂解單元且具有雜環之環狀鹼性單元： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示：， 且式1a或式1b之配位體藥物結合物化合物中含-LSS 及含-LS 之季鹼化藥物連接子部分係分別由以下表示，其中下標p經p'置換且具有結構s1之LO ，其中W係肽可裂解單元且具有非環狀鹼性單元： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示：， 其中蛋白酶裂解LO 內所指示之醯苯胺鍵起始D+ 以具有式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物或其衍生物形式釋放，其中TN 、IN 、DA及HN /HN + 如關於NAMPTi化合物及季鹼化藥物單元所定義，當Ra3 不為氮保護基時，Ra3 所鍵結之鹼性氮視情況經質子化，且R34 及R35 如先前關於肽可裂解單元所定義且其餘可變基團如先前關於具有肽裂解次要連接子之季鹼化藥物連接子部分及藥物連接子化合物所定義。 在其他較佳實施例中，式1a或式1b之配位體藥物結合物化合物中具有葡萄糖醛酸苷單元替代W的含LSS 及含LS 之季鹼化藥物連接子部分分別具有以下結構，其中下標p經p'置換且LO 具有結構s2，且在配位體藥物結合物化合物內具有雜環之環狀鹼性單元： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示：且式1a或式1b之配位體藥物結合物化合物(其中下標p經p'置換)內具有葡萄糖醛酸苷單元(其中LO 具有結構s2)及非環狀鹼性單元的含LSS 及含LS 之季鹼化藥物連接子部分分別具有以下結構： ， 且相應的式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示：其中D+ 係-HN + -DA-IN -TN 且O'表示糖苷鍵結之氧原子，與其連接之鍵可經糖苷酶裂解以起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，下標x係1或2，Ra2 係氫或-CH3 或-CH2 CH3 ；Ra3 在各情形中獨立地係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，或兩個Ra3 與其所連接之氮一起定義氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基雜環基， 其中如此定義之鹼性一級、二級或三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式，且其中O'表示糖苷鍵結之氧，與其連接之鍵可經糖苷酶裂解；且其他可變基團如先前關於配位體藥物結合物及藥物連接子化合物中基於葡萄糖醛酸苷之季鹼化藥物連接子部分所描述。 在更佳實施例中，式1a之配位體藥物結合物化合物內含有-LSS 之季鹼化藥物連接子部分係由以下表示，其中下標p經p'置換且具有結構s1之LO ，其中W係肽可裂解單元且具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元： ， 且更佳地，式1b之配位體藥物結合物化合物(其中下標p經p'置換)內由季鹼化的以上藥物連接子部分控制性水解得到的含LS 之藥物連接子部分係由以下表示： 且相應的更佳式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示： 其中D+ 係-HN + -DA-IN -TN 且蛋白酶裂解所指示之醯苯胺鍵起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，其中可變基團如先前關於在配位體藥物結合物及藥物連接子化合物中具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元及肽可裂解次要連接子的季鹼化藥物連接子部分及藥物連接子化合物所描述，且其中當Ra3 不為氮保護基時，Ra3 所鍵結之氮原子視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式。 在其他更佳實施例中，式1a之配位體藥物結合物化合物(其中下標p經p'置換)內具有葡萄糖醛酸苷單元(其中LO 具有s2結構)且具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元的含有-LSS 之季鹼化藥物連接子部分係由以下表示： 且式1b之配位體藥物結合物化合物(其中下標p經p'置換)中由以上含LSS 之藥物連接子部分控制性水解得到的含LS 之季鹼化藥物連接子部分具有以下結構： 且相應的式Ia之藥物連接子化合物係由以下表示： ， 其中D+ 係-HN + -DA-IN -TN 且O'表示糖苷鍵結之氧原子，與其連接之鍵可經糖苷酶裂解以起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，且其他可變基團如先前關於在配位體藥物結合物及藥物連接子化合物中具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元及基於葡萄糖醛酸苷之次要連接子的藥物連接子部分及藥物連接子化合物所描述，且其中當Ra3 不為氮保護基時，Ra3 所鍵結之氮原子視情況經質子化或呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式。 在以上較佳及更佳實施例中，配位體藥物結合物組合物或其化合物之季鹼化藥物連接子部分內的LSS 及LS 組分分別以通式M2 -AR (BU)-AO -及M3 -AR (BU)-AO -舉例說明，其中BU係環狀鹼性單元且其中作為AO 之[HE]係-C(=O)-，其中M2 係琥珀醯亞胺部分且M3 係琥珀酸醯胺部分，且藥物連接子化合物之LSS 以通式M1 -AR (BU)-AO -舉例說明，其中BU係環狀鹼性單元，其係包含環狀鹼性單元之配位體藥物結合物之代表性LSS 部分的前驅體，其中M1 係順丁烯二醯亞胺部分且作為AO 之[HE]係-C(=O)-。 在上述實施例中之一些實施例中，當下標a係1時，A或其次單元係鍵結至以上LR -Lo -D+ 結構中之任一個中的AO ，其中LR 係LSS 或LS ，較佳地具有對應於獨立選擇之含胺酸(例如胺基酸殘基)之結構，其中該含胺酸之羧酸末端以酯或醯胺形式，較佳地以醯胺形式鍵結至W，且其N末端經由含羰基官能基鍵結至式M1 -AR (BU)-AO -或或M2 -AR (BU)-AO -之LSS 或式M3 -AR (BU)-AO -之LS ，其中BU係環狀鹼性單元。在該等實施例中之若干個中，AO 係[HE]或包含[HE]，其中HE係含羰基官能基，由此其羰基碳在下標a係0時鍵結至W之N末端，或在下標a係1時鍵結至A或其次單元之N末端。 在W係肽可裂解單元且不具有鹼性單元之較佳實施例中，式1之配位體藥物結合物化合物之含LR 季鹼化藥物連接子部分係由以下表示，其中下標p經p'置換且具有結構s1之LO ：， 且相應的式I之藥物連接子化合物係由以下表示：， 其中J係-N(R33 )-、O或S，其中R33 係氫或C1 -C4 烷基；且裂解LO 內所指示之W-J鍵起始式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物釋放，HE係可選促水解單元，A係可選第一延伸子單元，下標a係0或1，分別指示A之不存在或存在；且R34 及R35 如先前關於肽可裂解單元所定義且其餘可變基團如先前關於包含該等肽可裂解單元之藥物連接子部分及藥物連接子化合物所定義。 在更佳實施例中，式1之配位體藥物結合物化合物的含有-LR 之季鹼化藥物連接子部分係由以下表示，其中下標p經p'置換且具有結構s1之LO ，其中W係肽可裂解單元且具有雜環之環狀鹼性單元：， 且相應的式I之藥物連接子化合物係由以下表示：， 其中蛋白酶裂解LO 內所指示之醯苯胺鍵起始具有式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物或其衍生物的釋放，其中TN 、IN 、DA及HN /HN + 如關於NAMPTi化合物及季鹼化NAMPT藥物單元所定義，當Ra3 不為氮保護基時，Ra3 所鍵結之鹼性氮視情況經質子化，且R34 及R35 如先前關於肽可裂解單元所定義且其餘可變基團如先前關於具有肽裂解次要連接子之季鹼化藥物連接子部分及藥物連接子化合物所定義。 在其他較佳實施例中，式1之配位體藥物結合物中具有式-Y(W)-之葡萄糖醛酸苷單元替代W的含有-LR 之季鹼化藥物連接子部分具有以下結構，其中下標p經p'置換且LO 具有s2結構且不具有鹼性單元：， 且相應的式I之藥物連接子化合物係由以下表示：其中D+ 係-HN + -DA-IN -TN ，其中O'表示糖苷鍵結之氧，與其連接之鍵可經糖苷酶裂解以起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放；且其他可變基團如先前關於配位體藥物結合物及藥物連接子化合物中基於葡萄糖醛酸苷之季鹼化藥物連接子部分所描述。 在更佳實施例中，式1a之配位體藥物結合物化合物內含有-LR 之季鹼化藥物連接子部分係由以下表示，其中下標p經p'置換且具有結構s1之LO ，其中W肽可裂解單元且不具有鹼性單元：， 且相應的更佳式I之藥物連接子化合物係由以下表示：其中D+ 係-HN + -DA-IN -TN 且蛋白酶裂解所指示之醯苯胺鍵起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，其中可變基團如先前關於在配位體藥物結合物及藥物連接子化合物中具有肽可裂解次要連接子之季鹼化藥物連接子部分及藥物連接子化合物所描述。 在其他更佳實施例中，式1之配位體藥物結合物化合物(其中下標p經p'置換)內具有葡萄糖醛酸苷單元的含有-LR 之季鹼化藥物連接子部分(其中LO 具有結構s2且不具有鹼性單元)係由以下表示：， 且相應的式I之藥物連接子化合物係由以下表示：， 其中D+ 係-HN + -DA-IN -TN 且O'表示糖苷鍵結之氧原子，與其連接之鍵可經糖苷酶裂解以起始D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，且可變基團如先前關於在配位體藥物結合物及藥物連接子化合物中具有基於葡萄糖醛酸苷之次要連接子之藥物連接子部分及藥物連接子化合物所描述。 在以上較佳及更佳實施例中，在配位體藥物結合物之季鹼化藥物連接子部分內不具有鹼性單元的LR 組分分別以通式M2 -AR -AO -及M3 -AR -AO -舉例說明，其中作為AO 之[HE]係-C(=O)-，其中M2 係琥珀醯亞胺部分，且藥物連接子化合物之LR 以通式M1 -AR -AO -舉例說明，其係不具有鹼性單元之配位體藥物結合物之代表性LR 部分的前驅體，其中M1 係順丁烯二醯亞胺部分且作為AO 之[HE]係-C(=O)-。 在上述實施例中之一些實施例中，當下標a係1時，A當以單一單元存在時鍵結至式1、式1a或式1b之配位體藥物結合物組合物或具有下標p經p'置換的該等式中任一個的其化合物中以上-LR -Lo -D+ 、-LSS -Lo -D+ 或-LS -Lo -D+ 結構中之任一個，或式I、式Ia或式Ib之以上LR -Lo -D+ 或LSS -Lo -D+ 藥物連接子化合物結構之一中的AO ， 較佳地具有對應於獨立選擇之含胺酸(例如胺基酸殘基)的結構，其中該含胺酸之羧酸末端以酯或醯胺形式，較佳地以醯胺形式鍵結至W，且其N末端經由含羰基官能基鍵結至式M1 -AR -AO -或M2 -AR -AO -之LR 、式M1 -AR (BU)-AO -或M2 -AR (BU)-AO -之LSS ，或式M3 -AR (BU)-AO -之LS ， 其中單元及BU係環狀鹼性單元。在該等實施例中之若干個中，AO 係[HE]或包含[HE]，其中HE係含羰基官能基，由此其羰基碳在W係肽可裂解單元時鍵結至W之N末端或在W係式-Y(W)-之葡萄糖醛酸苷單元時鍵結至A之N末端。 在上述實施例中之其他實施例中，當下標a係1時，當A以對應於獨立選擇之含胺酸(例如胺基酸殘基)之兩個或兩個以上不同次單元形式存在時，A之近端次單元經由該次單元之胺官能基鍵結至AO 之含羰基官能基且A之遠端次單元的羧酸末端以酯或醯胺形式鍵結至W。在該等實施例中之若干個中，AO 係[HE]或包含[HE]，其中HE係含羰基官能基，由此其羰基碳在W係肽可裂解單元時鍵結至W之N末端或在W係葡萄糖醛酸苷單元時鍵結至A或其次單元之N末端。 在其他實施例中，A或其次單元具有式-LP (PEG)-，其中LP 係平行連結子單元且PEG係PEG單元。在該等實施例中，PEG單元含有總計2至36個伸乙基氧基單體單元且LP 包括含胺酸殘基，較佳地胺基酸殘基共價連接至W。在更佳實施例中，配位體藥物結合物之藥物連接子部分或者藥物連接子化合物之連接子單元內LP 之共價連接係經由醯胺官能基實現。在其他更佳實施例中，PEG單元含有總計4至24個相鄰伸乙基氧基單體單元。 在以上不具有鹼性單元之-LR -LO -D+ 配位體藥物結合物子結構、具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元之-LSS -LO -D+ 及-LS -LO -D+ 配位體藥物結合物子結構、不具有鹼性單元之LR -LO -D+ 藥物連接子化合物結構及具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元且具有蛋白酶可裂解肽可裂解單元之LSS -LO -D+ 藥物連接子化合物結構中之任一個中，較佳地R34 係甲基、異丙基或-CH(OH)CH3 且R35 係甲基、-(CH2 )3 NH(C=O)NH2 或-(CH2 )2 CO2 H。 在以上不具有鹼性單元之-LR -LO -D+ 配位體藥物結合物子結構、具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元之-LSS -LO -D+ 及-LS -LO -D+ 配位體藥物結合物子結構、不具有鹼性單元之LR -LO -D+ 藥物連接子化合物結構及具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元且具有糖苷酶可裂解葡萄糖醛酸苷單元之LSS -LO -D+ 藥物連接子化合物結構中之任一個中，較佳地R45 係-CO2 H。 在A、W'、Y關於D+ 呈正交組態之較佳實施例中，存在第一延伸子單元(A)，其係單一單元或具有2個或2個以上，較佳地2個次單元，其中該單一單元或各次單元獨立地具有先前關於式(3)或式(4)所定義之結構或具有式(3a)或式(4a)之結構：、， 其中下標e或f係0或1且G及R39 -R44 如先前所定義，且連至式(3)、(3a)、(4)及(4a)結構中之任一個之羰基部分的波浪線表示A較佳地經由醯胺官能基與J'連接之位點，且其中連至該等結構中之任一個之胺基部分的波浪線表示與第二延伸子單元AO 之含羰基官能基或與作為AO 之[HE]之羰基碳連接的位點。在式(3)或式(4)之較佳實施例中，L'不存在(亦即，下標q係0)且G係氫、-CO2 H或-NH2 ，或天然存在之胺基酸諸如天冬胺酸、麩胺酸或離胺酸之側鏈。在其他較佳實施例中，L'及K係碳，且R41 、R42 、R43 及R44 在每次出現時係氫。在其他較佳實施例中，R38 -R44 在每次出現時係氫。其他較佳實施例具有式(3)，其中K係氮，且R41 、R42 之一不存在且另一個係氫。其他較佳實施例具有式(4)，其中下標r係1，K係氮，且R41 、R42 之一不存在且另一個係氫。在其他較佳實施例中，結構(3)之下標p及q均為0，或結構(4)之下標q及r均為0。其他較佳實施例具有結構(3)，其中下標p及q均為0且K連同R41 及R42 一起係-C(=O)-。其他較佳實施例具有結構(4)，其中下標q係1，且L'連同R43 及R44 一起係-C(=O)-。 在A、W、Y關於D+ 呈線性組態之較佳實施例中，存在具有與如上文關於W'、Y及D+ 呈正交組態之較佳實施例所描述相同之可變基團偏好的第一延伸子單元(A)。在此類較佳實施例中，連至式(3)、(3a)、(4)及(4a)結構中之任一個之羰基部分的波浪線在A係單一單元時表示A，或在A具有多個次單元時表示其遠端次單元與作為肽可裂解單元之W之N末端的連接位點，且連至該等結構中之任一個之胺基部分的波浪線在A具有多個次單元時表示與A之近端次單元之含羰基官能基，或在A係單一不連續單元時與作為AO 之[HE]之羰基碳的連接位點。 在其他較佳實施例中，A及AO 均存在且A或其次單元獨立地選自由式(3)、(3a)、(4)及(4a)組成之群。在更佳實施例中，A或其次單元係α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸殘基。在更佳實施例中，A或其次單元係α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸殘基。 在以上不具有鹼性單元之-LR -LO -D+ 配位體藥物結合物子結構、具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元之-LSS -LO -D+ 及-LS LO -D+ 配位體藥物結合物子結構、不具有鹼性單元之LR -LO -D+ 藥物連接子化合物結構及具有雜環之環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元且其中存在第一可選延伸子單元之LSS -LO -D+ 藥物連接子化合物結構中之任一個中，較佳的對應於A或其次單元之含胺酸殘基具有-NH-X1 -C(=O)-之結構，其中X1 係視情況經取代之C1 -C6 伸烷基。 尤佳的配位體藥物結合物係由以上-LR -LO -D+ 、-LSS -LO -D+ 及-LS -LO -D+ 配位體藥物結合物子結構中之任一個鍵結至L表示，其中L係鍵結至LR 、LSS 或LS 部分之抗體配位體單元。1.3.1 配位體單元 在本發明之一些實施例中，存在配位體單元。配位體單元(L)係配位體藥物結合物中特異性結合至靶部分之靶向部分。配位體單元可以選擇性且特異性結合至用作靶部分之細胞組分，或所關注的其他靶分子。配位體單元用於靶向特定靶細胞群並將配位體藥物結合物之季鹼化藥物(D+ )單元提供至該特定靶細胞群，該配位體單元與該特定靶細胞群相互作用以便選擇性釋放呈NAMPTi化合物形式之D+ 。提供配位體單元之靶向劑包括(但不限於)蛋白質、多肽及肽。例示性配位體單元包括(但不限於)由蛋白質、多肽及肽提供之配位體單元，諸如抗體(例如全長抗體及其抗原結合片段)、干擾素、淋巴因子、激素、生長因子及集落刺激因子。其他適合的配位體單元係來自維生素、養分運輸分子或任何其他細胞結合分子或物質之配位體單元。在一些實施例中，配位體單元係來自非抗體蛋白質靶向劑。在其他實施例中，配位體單元係來自蛋白質靶向劑，諸如抗體。較佳的靶向劑係較大分子量之蛋白質，例如具有至少約80 Kd之分子量。 靶向劑與不具有鹼性單元之LR 部分，或含有環狀或非環狀鹼性單元之藥物連接子化合物之LSS 部分反應，以形成共價連接至季鹼化藥物-連接子部分之配位體單元，其中該季鹼化藥物-連接子部分具有式-LR -LO -D+ 或-LSS -LO -D+ 。靶向劑具有或經修飾成具有適當數量之連接位點以容納由下標p所限定的必要數量之藥物-連接子部分，無論其係天然存在抑或非天然存在的(例如經工程改造的)。舉例而言，對於下標p值係6至14，靶向劑應能夠與6至14個藥物-連接子部分形成鍵。 靶向劑能夠經由該靶向劑之反應性或可活化雜原子或者含雜原子官能基與藥物連接子化合物之連接子單元的LR 或LSS 部分形成鍵。可以存在於靶向劑上的反應性或可活化雜原子或者含雜原子官能基包括硫(在一個實施例中，來自靶向劑之硫醇官能基)、C=O(在一個實施例中，來自靶向劑之羰基或羧基)及氮(在一個實施例中，來自靶向劑之一級或二級胺基)。在一些實施例中，反應性或可活化雜原子係存在於呈靶向劑之天然狀態的靶向劑上，例如天然存在之抗體上，或在其他實施例中經由化學修飾或基因工程改造引入該靶向劑中。 在一個實施例中，靶向劑具有硫醇官能基且由其衍生之配位體單元經由硫醇官能基之硫原子連接至配位體藥物結合物化合物之季鹼化藥物連接子部分。 在另一個實施例中，靶向劑具有離胺酸殘基，其與不具有鹼性單元之LR 的活性酯，包括(但不限於)N -羥基琥珀醯亞胺、五氟苯基及對硝苯基酯反應，由此在來自配位體單元之氮原子與來自藥物連接子化合物之連接子單元的C=O官能基之間產生醯胺鍵。 在又一實施例中，靶向劑具有一或多個離胺酸殘基，該一或多個離胺酸殘基可經化學修飾以引入一或多個硫醇官能基。來自該靶向劑之配位體單元經由引入的硫醇官能基之硫原子連接至連接子單元。用於修飾離胺酸之試劑包括(但不限於)S-乙醯基硫代乙酸N-琥珀醯亞胺基酯(SATA)及2-亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽(妥特氏試劑(Traut's Reagent))。 在另一個實施例中，靶向劑具有一或多個碳水化合物基團，其經化學修飾成具有一或多個反應性硫醇官能基。來自該靶向劑之配位體單元經由引入的硫醇官能基之硫原子連接至連接子單元，或該靶向劑具有一或多個碳水化合物基團，其經氧化以提供醛(-CHO)基團(參見例如，Laguzza等人, 1989,J. Med. Chem. 32(3):548-55)。接著，相應醛能夠與具有親核氮原子的藥物連接子化合物之LR 部分反應。LR 上的其他反應性位點能夠與靶向劑，包括(但不限於)肼及羥胺上之羰基反應。有關修飾用於連接藥物連接子部分之蛋白質的其他方案描述於Coligan等人Current Protocols in Protein Science , 第2卷, John Wiley & Sons (2002) (以引用之方式併入本文中)中。 在較佳實施例中，LR 或LSS 之反應性基團(有時以LR '或LSS '指示以指示其分別係藥物連接子化合物之LR 或LSS 的前驅體)係順丁烯二醯亞胺(M1 )部分且L與藥物連接子部分之LR 或LSS 之共價連接係經由靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子實現，由此經由邁克爾加成形成硫基取代之琥珀醯亞胺(M2 )部分。在一些實施例中，反應性硫醇官能基係存在於呈靶向劑之天然狀態的靶向劑上，例如天然存在之殘基上，或在其他實施例中經由化學修飾及/或基因工程改造引入靶向劑中。 關於生物結合物已觀察到，藥物結合之位點可影響多個參數，包括結合容易性、藥物-連接子穩定性、對所得生物結合物之生物物理學特性的影響及活體外細胞毒性。關於季鹼化藥物-連接子穩定性，季鹼化藥物-連接子部分與靶向劑結合以提供配位體藥物結合物組合物或其化合物的位點有時會影響所結合之季鹼化藥物-連接子部分經歷消除反應及季鹼化藥物連接子部分自配位體藥物結合物化合物之配位體單元轉移至該配位體藥物結合物之環境中存在之替代反應性硫醇官能基，諸如當在血漿中時轉移至白蛋白、游離半胱胺酸或麩胱甘肽中之反應性半胱胺酸硫醇之硫原子的能力。與藥物連接子部分共價連接之位點包括例如來自還原之鏈間二硫化物以及選擇的半胱胺酸工程改造位點。在一些實施例中，本文所描述之配位體藥物結合物結合至不太易於發生消除反應之位點(例如根據如Kabat中所陳述之EU索引的239位)的硫醇殘基且在其他實施例中，將該等不太易受影響之位點添加至其他位點以實現所需的季鹼化藥物裝載量。 在又一實施例中，靶向劑係抗體類靶向劑，且反應性硫醇官能基係以化學方式引入抗體中，例如藉由引入半胱胺酸殘基引入抗體中。因此，在一些實施例中，配位體藥物結合物化合物之連接子單元經由引入之半胱胺酸殘基的硫原子結合至季鹼化藥物連接子部分。 因此，在更佳實施例中，靶向劑係抗體且反應性硫醇官能基係藉由還原鏈間二硫化物產生，由此該連接子單元結合至該配位體單元之還原之鏈間二硫化物的半胱胺酸殘基。在其他更佳實施例中，靶向劑係抗體且反應性硫醇官能基係來自配位體單元之還原之鏈間二硫化物的半胱胺酸殘基及藉由基因工程改造引入之半胱胺酸殘基。 當結合物包含非免疫反應性蛋白質、多肽或肽配位體代替抗體時，有用的非免疫反應性蛋白質、多肽、或肽配位體包括(但不限於)運鐵蛋白、表皮生長因子(「EGF」)、鈴蟾素、胃泌素、胃泌素釋放肽、血小板源性生長因子、IL-2、IL-6、轉型生長因子(「TGF」，諸如TGF-α及TGF-β)、牛痘生長因子(「VGF」)、胰島素及胰島素樣生長因子I及II、生長抑素、凝集素及來自低密度脂蛋白之脫輔基蛋白。 尤其較佳靶向劑係抗體，包括完整抗體。實際上，在本文所述實施例中之任一個中，配位體單元可以為抗體配位體單元。有用的多株抗體係來源於免疫接種之動物之血清的異質抗體分子群。有用的單株抗體係針對特定抗原決定子(例如癌細胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白質、肽、碳水化合物、化學試劑、核酸或其片段)的同質抗體群。針對所關注抗原的單株抗體(mAb)係藉由使用此項技術中已知之任何技術製備，在一些實施例中，該技術藉由連續培養細胞株產生抗體分子。 有用的單株抗體包括(但不限於)人類單株抗體、人類化單株抗體或嵌合人類-小鼠(或其他物種)單株抗體。該等抗體包括全長抗體及其抗原結合片段。人類單株抗體可以藉由此項技術中已知之多種技術中之任一種製備(例如Teng等人, 1983,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308-7312；Kozbor等人, 1983,Immunology Today 4:72-79；及Olsson等人, 1982,Meth. Enzymol . 92:3-16)。 在一些實施例中，該抗體係免疫特異性結合至靶細胞(例如癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)之抗體或結合至腫瘤細胞或基質之其他抗體的功能活性片段、衍生物或類似物。就這一點而言，「功能活性」意謂該片段、衍生物或類似物能夠免疫特異性結合至靶細胞。為了確定哪種CDR序列結合該抗原，有時藉由此項技術中已知之任何結合分析方法(例如BIA core分析)，在利用該抗原之結合分析中使用含有該等CDR序列之合成肽(參見例如，Kabat等人, 1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第五版, National Institute of Health, Bethesda, Md；Kabat E等人, 1980,J. Immunology 125(3):961-969)。 其他有用的抗體包括抗體片段，諸如(但不限於) F(ab')2 片段、Fab片段、Fv、單鏈抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、scFv、scFv-FV或具有與抗體相同之特異性的任何其他分子。 另外，包含人類與非人類部分之重組抗體，諸如嵌合及人類化單株抗體係有用抗體，在一些實施例中，該等重組抗體係使用標準重組DNA技術製備。嵌合抗體係不同部分係來源於不同動物物種之分子，諸如具有來源於鼠類單株抗體之可變區及人類免疫球蛋白恆定區之抗體。(參見例如，美國專利第4,816,567號；以及美國專利第4,816,397號，其以全文引用之方式併入本文中)。人類化抗體係來自非人類物種之抗體分子，其具有一或多個來自非人類物種之互補決定區(CDR)及來自人類免疫球蛋白分子之構架區。(參見例如，美國專利第5,585,089號，其以全文以引用之方式併入本文中)。此類嵌合及人類化單株抗體可以藉由此項技術中已知之重組DNA技術中之任一種，例如使用以下中所描述之方法製備：國際公開案第WO 87/02671號；歐洲專利公開案第0 184 187號；歐洲專利公開案第0 171 496號；歐洲專利公開案第0 173 494號；國際公開案第WO 86/01533號；美國專利第4,816,567號；歐洲專利公開案第012 023號；Berter等人,Science (1988) 240:1041-1043；Liu等人,Proc. Natl. Acad. Sci. (USA ) (1987) 84:3439-3443；Liu等人,J. Immunol . (1987) 139:3521-3526；Su等人,Proc. Natl. Acad. Sci. (USA ) (1987) 84:214-218；Nishimura等人,Cancer. Res. (1987) 47:999-1005；Wood等人,Nature (1985) 314:446-449；Shaw等人,J. Natl. Cancer Inst . (1988) 80:1553-1559；Morrison,Science (1985) 229:1202-1207；Oi等人,BioTechniques (1986) 4:214；美國專利第5,225,539號；Jones等人,Nature 1986) (321:552-525；Verhoeyan等人, Science (1988) 239:1534；及Beidler等人,J. Immunol. (1988)141:4053-4060，其各自特定地以引用之方式併入本文中。 完全人類抗體係尤佳的且在一些實施例中，其係使用不能表現內源性免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因但能夠表現人類重鏈及輕鏈基因的轉殖基因小鼠產生。 抗體包括類似物及衍生物，其各自經修飾，亦即藉由共價連接任何類型之分子修飾，只要此類共價連接允許該抗體保持其抗原結合免疫特異性即可。舉例而言(但不限於)，抗體之衍生物及類似物包括已例如藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、用已知保護/阻斷基團衍生化、蛋白水解裂解、與細胞抗體單元或其他蛋白質鍵聯等方式而進一步修飾的衍生物及類似物。可以使用藉由已知技術進行之多種化學修飾中之任一種，該等技術包括(但不限於)特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、在衣黴素存在下進行代謝合成等。另外，在一些實施例中，該類似物或衍生物含有一或多個非天然胺基酸。 在一些實施例中，抗體在與Fc受體相互作用之胺基酸殘基中具有修飾(例如取代、缺失或添加)。確切地說，此類抗體在鑑別為涉及抗Fc結構域與FcRn受體之間之相互作用的胺基酸殘基中具有修飾(參見例如國際公開案第WO 97/34631號，以全文引用的方式併入本文中)。 在一些較佳實施例中，可以使用已知可用於治療癌症之抗體。在另一特定實施例中，用於治療自體免疫疾病之抗體係根據本發明之組合物及方法使用。 在某些實施例中，有用的抗體能夠結合至活化之淋巴細胞上表現的受體或受體複合物。在該等實施例中之一些實施例中，該受體或受體複合物包含免疫球蛋白基因超家族成員、TNF受體超家族成員、整合素、細胞介素受體、趨化激素受體、主要組織相容性蛋白質、凝集素或補體控制蛋白。 在一些實施例中，抗體將特異性結合至CD19、CD20、CD30、CD33、CD70、α-v-β-6或路易斯Y(Lewis Y)抗原。 抗體可以為人類化抗CD33抗體(US 2013/0309223，其以全文引用的方式併入本文中並用於所有目的)、人類化抗β6抗體(參見例如WO 2013/123152，其以全文引用的方式併入本文中並用於所有目的)、人類化抗Liv-1抗體(參見例如US 2013/0259860，其以全文引用的方式併入本文中並用於所有目的)或人類化AC10(hAC10)抗體(參見例如US 8,257,706，其以全文引用的方式併入本文中並用於所有目的)。連接子單元與抗體配位體單元之例示性連接係經由硫醚鍵聯實現。硫醚鍵聯係在鏈間二硫鍵還原、引入半胱胺酸殘基及其組合之後形成。1.3.2 平行連結子單元 在一些實施例中，A或AO 係具有式A或式B之結構的平行連結子單元(LP )：(式A) (式B) 其中下標v係在1至4範圍內之整數；下標v'係在0至4範圍內之整數；XLP 係由天然或非天然胺基酸側鏈提供或選自由以下組成之群：-O-、-NRLP -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=O)N(RLP )-及-N(RLP )C(=NRLP )N(RLP )-，或雜環基，其中各RLP 獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取代之C1 -C12 烷基，較佳地氫及視情況經取代之C1 -C6 烷基，或兩個RLP 連同其插入原子一起定義視情況經取代之C3 -C20 雜環基，較佳地視情況經取代之C3 -C6 雜環基且任何其餘RLP 如先前所定義；Ar係視情況經取代之C6 -C24 伸芳基或視情況經取代之C5 -C24 伸雜芳基，較佳地為視情況經取代之伸苯基；各RE 及RF 獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之C1 -C12 烷基、視情況經取代之C6 -C24 芳基及視情況經取代之C5 -C24 雜芳基，較佳地選自由氫及視情況經取代之苯基組成之群，或RE 及RF 連同其所連接之同一碳一起，或來自相鄰碳之RE 及RF 連同該等碳一起定義視情況經取代之C3 -C20 碳環，較佳地為視情況經取代之C3 -C6 碳環，且任何其餘RE 及RF 取代基如先前所定義；且其中波浪線指示配位體藥物結合物或藥物連接子化合物結構內式A或式B結構之共價連接。 在一些實施例中，-LP (PEG)-具有式A1或A2之結構： ， (式A1) (式A2) 其中可變基團如式A中所定義。 在較佳實施例中，LP 具有式A1之結構，其中XLP 係由天然或非天然胺基酸側鏈提供。 在式A、式A1、式A2或式B之較佳實施例中，RE 及RF 獨立地選自由-H及-C1 -C4 烷基組成之群。在式A、式A1或式A2之較佳實施例中，XLP 選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-。 在一些實施例中，LP 選自由以下組成之群：離胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、青黴胺、絲胺酸及蘇胺酸，其各自係呈D- 或L- 立體化學組態。 在其他實施例中，LP 選自由以下組成之群：離胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸及青黴胺，其各自係呈D- 或L- 立體化學組態。 在其他實施例中，LP 係呈D- 或L- 立體化學組態的含硫醇之胺基酸殘基。含硫醇之胺基酸較佳地係半胱胺酸、高半胱胺酸或青黴胺。 在其他實施例中，LP 係胺基烷二酸殘基。較佳之胺基烷二酸係N-烷基胺基烷二酸、2-胺基己二酸、2-胺基庚二酸及2-胺基辛二酸(H-Asu-OH)。 在其他實施例中，LP 係二胺基烷酸殘基。較佳之二胺基烷酸係N-烷基-二胺基-烷酸、N,N-二烷基胺基-烷酸、α,γ-二胺基丁酸(H-Dab-OH)及α,β-二胺基丙酸。 在較佳實施例中，用作LP 之離胺酸、半胱胺酸或青黴胺胺基酸殘基顯示於下：， 其中波浪線指示與藥物連接子部分或藥物連接子化合物之連接子單元內LP (PEG)-之PEG及LP 共價連接之點。 較佳的具有離胺酸作為LP 單元之配位體-藥物結合物顯示於下，其中L、LS 、A、AO 、W、W'、Y、D+ 、PEG及下標a及p如本文中所描述。在所指示(*)之位置處的(R)-及(S)-立體異構體適用於本文中。 1.3.3 PEG 單元 本文所教示之PEG單元經設計以賦予疏水性季鹼化NAMPT藥物單元及配位體藥物結合物內之季鹼化藥物-連接子部分的其他疏水性組分適合程度之疏水性遮蔽。出於此原因，併入本文中所教示之PEG單元特別適於疏水性季鹼化NAMPT藥物單元，相較於對應於配位體單元或併入配位體單元中的未結合之靶向劑，該等季鹼化NAMPT藥物單元會不利地影響所得配位體藥物結合物之藥物動力學。該等較差之藥物動力學包括較高之血漿清除率，此有時可歸因於併入配位體藥物結合物之季鹼化NAMPT藥物單元中或對應於該季鹼化NAMPT藥物單元的疏水性NAMPTi化合物或其衍生物之疏水性。因此，具有展示明顯高於未結合之靶向劑的血漿清除率且相應地較低血漿暴露之疏水性季鹼化NAMPT藥物單元的配位體藥物結合物將因該疏水性季鹼化NAMPT藥物單元所連接的具有式-LP (PEG)-之延伸子單元或其次單元的連接子單元而得益，其中LP 係平行連結子單元且PEG係PEG單元。連接子單元包含此類延伸子單元之配位體-藥物結合物將由於在疏水性季鹼化NAMPT藥物單元之疏水性季鹼化藥物-連接子部分與連接至LP 之PEG單元內的平行取向而具有更有利的藥物動力學特性，由此使可能因該藥物-連接子部分之其他疏水性組分而進一步加劇的疏水性季鹼化NAMPT藥物單元之疏水性對血漿清除率之負面影響充分降低或基本上消除(亦即，藥物-連接子部分之疏水性經遮蔽)。 PEG單元將在平行連結子單元處直接連接至配位體-藥物結合物(或其中間物)。PEG單元之其他末端為游離且未繫栓的且可呈甲氧基、羧酸、醇或其他適合官能基之形式。甲氧基、羧酸、醇或其他適合的官能基充當PEG單元之末端PEG次單元之封蓋，稱為PEG封端單元。熟練技術人員應理解，PEG單元除包含重複聚乙二醇次單元之外，亦可含有非PEG物質(例如以促進多個PEG鏈彼此偶合或促進與平行連結子單元之偶合)。非PEG物質係指PEG單元中不作為重複-CH2 CH2 O-次單元之一部分的原子。在一些實施例中，該PEG單元包含經由非PEG元件彼此連接的兩個單體PEG鏈。 因此，在一些實施例中，PEG單元經由LP' 之反應性官能基共價結合至LP 之胺基酸殘基，LP' 係LP 之前驅體。反應性官能基係可供活化PEG分子結合之官能基(例如游離胺基或羧基)。舉例而言，N末端胺基酸殘基及離胺酸(K)殘基具有游離胺基；且C末端胺基酸殘基具有游離羧基。硫氫基(例如，如見於半胱胺酸殘基上)亦可用作用於將PEG單元連接至LP 的LP' 之反應性官能基。此外，已描述了特定地在多肽之C末端引入活化基團(例如醯肼、醛及芳族胺基)之酶輔助方法(參見Schwarz等人(1990)Methods Enzymol. 184 :160；Rose等人(1991)Bioconjugate Chem .2 :154；及Gaertner等人(1994)J. Biol. Chem .269 :7224]。 連接PEG單元對所得配位體-藥物結合物之藥物動力學可能具有兩種潛在影響。所需影響係清除率降低(及由此引起之暴露增加)，其係由暴露的藥物-連接子之疏水性成分誘導之非特異性相互作用減小引起。第二個影響可能係不希望的且歸因於分佈之體積及比率降低，此可能係由在季鹼化藥物連接子部分之連接子單元中具有-LP (PEG)-部分之配位體藥物結合物化合物之分子量增加引起。增加PEG次單元之數量會使結合物之流體動力學半徑增加，導致擴散率降低。擴散率降低又可能減弱配位體-藥物結合物穿透至腫瘤中的能力(Schmidt及Wittrup,Mol. Cancer Ther. (2009) 8:2861-2871)。由於該兩種藥物動力學影響，期望具有這樣一種PEG單元，其足夠大以減小所投與之配位體藥物結合物組合物之配位體藥物結合物化合物的清除率，由此增加血漿暴露，但又沒有大到明顯降低其擴散率，擴散率降低可能減弱配位體-藥物結合物化合物到達預定靶細胞群之能力。 在較佳實施例中，PEG單元係具有2至72個、2至60個、2至48個、2至36個或2至24個次單元，或4至72個、4至60個、4至48個、4至36個或4至24個次單元，或6至72個、6至60個、6至48個、6至36個或6至24個次單元，或8至72個、8至60個、8至48個、8至36個或8至24個次單元，或12至72個、12至60個、12至48個、12至36個或12至24個次單元，或8至36個、8至24個或8至12個次單元的衍生化線性單一PEG鏈。 可用於本文提供之任一實施例中的較佳線性PEG單元如下：、 ， 其中波浪線指示平行連結子單元連接至LP 之位點；RPEG1 係PEG連接單元，RPEG2 係PEG封端單元；RPEG3 係PEG偶合單元(亦即，用於將多個PEG次單元鏈偶合在一起)，下標n係選自2至72，較佳地選自4至72，更佳選自6至72、8至72、10至72、12至72、6至24或8至24，其中8至12尤佳；下標e係2至5；且各下標n'獨立地選自1至72。 在更佳實施例中，在PEG單元中存在不超過72個或36個PEG次單元。在其他更佳實施例中，下標n係8或約8、12或約12，或24或約24。 PEG連接單元(RPEG1 )係PEG單元之一部分且用以將PEG單元經由該PEG單元之官能基連結至平行連結子單元(LP )。用於將PEG單元連接至LP 之官能基包括形成二硫鍵或硫醚鍵之硫氫基；形成腙鍵之醛、酮或肼基；形成肟鍵之羥胺；形成肽鍵之羧基或胺基；形成酯鍵之羧基或羥基；形成磺醯胺鍵之磺酸；形成胺基甲酸酯鍵之醇；及形成磺醯胺鍵或胺基甲酸酯鍵或醯胺鍵之胺。因此，在一些實施例中，PEG單元係經由二硫鍵、硫醚鍵、腙鍵、肟鍵、肽鍵、酯鍵、磺醯胺鍵、胺基甲酸酯鍵或醯胺鍵連接至LP 。 在一些實施例中，RPEG1 係-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C1 -C10 烷基、-C(O)C1 -C10 烷基-O-、-C(O)C1 -C10 烷基-CO2 -、-C(O)C1 -C10 烷基-NH-、-C(O)C1 -C10 烷基-S-、-C(O)C1 -C10 烷基-C(O)-NH-、-C(O)C1 -C10 烷基-NH-C(O)-、-C1 -C10 烷基、-C1 -C10 烷基-O-、-C1 -C10 烷基-CO2 -、-C1 -C10 烷基-NH-、-C1 -C10 烷基-S-、-C1 -C10 烷基-C(O)-NH-、-C1 -C10 烷基-NH-C(O)-、-CH2 CH2 SO2 -C1 -C10 烷基-、-CH2 C(O)-C1 -C10 烷基-、=N-(O或NH)-C1 -C10 烷基-O-、=N-(O或NH)-C1 -C10 烷基-NH-、=N-(O或NH)-C1 -C10 烷基-CO2 -、=N-(O或NH)-C1 -C10 烷基-S-、，其中在各情況下C1 -C10 視情況經取代。 在較佳實施例中，RPEG1 係-NH-、-C(=O)-、三唑連接之基團或-S-，或順丁烯二醯亞胺基連接之基團諸如，其中波浪線指示與LP 連接之位點且星號指示在PEG單元內之連接位點。 PEG封端單元(RPEG2 )係PEG單元之一部分且用以在其未繫栓端終止PEG單元，其係在該PEG單元之繫栓端的遠端。 在例示性實施例中，RPEG2 獨立地係-C1 -C10 烷基、-C2 -C10 烷基-CO2 H、-C2 -C10 烷基-OH、-C2 -C10 烷基-NH2 、-C2 -C10 烷基-NH(C1 -C3 烷基)或-C2 -C10 烷基-N(C1- C3 烷基)2 ，其中各C1 -C3 烷基係獨立地選擇且其中C1 -C10 、C2 -C10 及C1 -C3 視情況經取代。 當在PEG單元內含有相鄰的兩個線性PEG次單元序列時，RPEG3 係PEG單元之一部分且用以將該等序列接合在一起成為單一線性鏈。在例示性實施例中，RPEG3 係-C1 -C10 烷基-C(O)-NH-、-C1 -C10 烷基-NH-C(O)-、-C2 -C10 烷基-NH-、-C2 -C10 烷基-O-、-C1 -C10 烷基-S-或-C2 -C10 烷基-NH-，其中C1 -C10 烷基及C2 -C10 烷基視情況經取代。 可用於本文提供之任一實施例中之較佳線性PEG單元如下：其中波浪線指示與LP 共價連接之位點，且各下標n係獨立地選自4至72、6至72、8至72、10至72、12至72、6至24或8至24。在一些態樣中，下標n係約8、約12或約24。 應瞭解，當提及PEG次單元時，且取決於上下文，次單元之數量可以表示平均數量，例如當提及一組配位體-藥物結合物或中間化合物(例如藥物連接子化合物)，及/或當使用多分散的PEG時。1.3.4 可裂解單元 可裂解單元係配位體藥物結合物之藥物連接子部分內次要連接子的組分或係藥物連接子化合物之連接子單元的組分，其中該可裂解單元提供反應性位點，針對該位點之酶或非酶作用引起次要連接子內之共價鍵斷裂，由此起始季鹼化NAMPT藥物(D+ )以NAMPTi化合物形式釋放。在一些實施例中，相較於正常細胞，與該位點之反應性在作為例示性異常細胞的過度增殖性細胞或過度刺激之免疫細胞內或其周圍較高，由此針對該位點之作用使得D+以NAMPTi化合物形式自配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分釋放，由此優先使異常細胞暴露於該化合物。在該等實施例中之一些實施例中，可裂解單元含有可經酶裂解之反應性位點，該酶之活性或含量在過度增殖性、免疫刺激性或其他異常或非所需細胞內或其周圍要高於正常細胞，或該酶之活性或含量在遠離異常或非所需細胞部位之正常細胞附近較高。在較佳實施例中，W或W'提供酶受質，在該等情況下，其中W係呈肽可裂解單元形式且W'係糖苷鍵結之碳水化合物部分，其中W經式-Y(W')之葡萄糖醛酸苷單元替代，其中Y係自我分解型間隔子單元。在該等實施例中之一些實施例中，在配位體藥物結合物化合物經細胞內化至靶異常細胞中之後，W或W'比較可能受到酶作用。由於配位體藥物結合物化合物之靶向部分(亦即，配位體單元)所識別之靶部分在靶異常細胞之細胞膜上存在量較大，故相較於正常細胞，該內化作用比較可能在該等細胞中發生。因此，靶細胞將比較可能在細胞內部暴露於在季鹼化NAMPT藥物單元釋放時自配位體藥物結合物化合物釋放的NAMPTi化合物。在一些實施例中，可裂解單元包含一或多個在靶位點條件下或在靶細胞內易於裂解之位點，且在其他實施例中僅具有一個此類位點。 肽可裂解單元係蛋白酶，較佳地調控性蛋白酶之受質，且W'係糖苷酶之受質，其中該蛋白酶或糖苷酶位於靶細胞之細胞內(亦即，W或W'之反應性位點分別係蛋白酶或糖苷酶可裂解之肽鍵或糖苷鍵)。在該等實施例中，相較於血清蛋白酶或糖苷酶，W/W'之肽鍵或糖苷鍵能夠經細胞內調控性蛋白酶或糖苷酶選擇性裂解。在更佳實施例中，相較於遠離異常細胞部位之正常細胞，該等細胞內調控性蛋白酶或糖苷酶對靶異常細胞之特異性較高。在其他實施例中，W/W'係在靶異常細胞中之分泌量大於遠離異常細胞部位之正常細胞的蛋白酶或糖苷酶之受質，由此W或W'能夠分別經分泌之蛋白酶或糖苷酶選擇性裂解。在另其他實施例中，W/W'係相較於周圍其他正常細胞，存在於異常細胞之環境所特有的正常細胞內或優先由該等正常細胞分泌的蛋白酶或糖苷酶之受質。 在其他實施例中，相較於周圍正常細胞，配位體藥物結合物化合物優先內化至異常細胞之環境所特有的靶正常細胞中，使得酶作用於結合物化合物之W/W'將以NAMPTi化合物形式釋放季鹼化NAMPT藥物單元，由此優先使鄰近異常細胞暴露於該NAMPTi化合物。 在該等實施例中之任一個中，配位體藥物結合物化合物之藥物連接子或季鹼化藥物連接子部分中的W或W'共價連接至包含自我分解部分或由自我分解部分組成之間隔子單元(Y)，由此酶作用於W或W'觸發該藥物連接子或配位體藥物結合物化合物之季鹼化藥物連接子部分的-W-Y-D+ 或-Y(W')-D+ 之Y-D+ 內該單元之自我破壞，從而以NAMPTi化合物形式釋放D+ ，其中季鹼化NMAPT頭部單元之雜環基或雜芳基的骨架氮原子不再季鹼化，其中W表示肽可裂解單元且-Y(W')-係替代W之葡萄糖醛酸苷單元。 加工連接子單元以NAMPTi化合物形式釋放D+ 所需的蛋白酶或糖苷酶不必由異常細胞優先於正常細胞產生，只要正常細胞中該加工酶之分泌量不會造成該化合物或部分過早釋放而引起不希望的副作用。在其他情況下，可分泌所需蛋白酶或糖苷酶，但為了避免季鹼化NAMPT藥物單元不合需要地過早釋放，較佳該加工酶係在異常細胞附近分泌且保持侷限於該環境，無論其係由異常細胞產生抑或由鄰近正常細胞響應於由異常細胞引起之異常環境而產生。在該態樣中，選擇作為肽可裂解單元之W或葡萄糖醛酸苷單元之W'(其中W經-Y(W')-置換)應相對於自由循環的酶，優先受到異常細胞中或其環境內之蛋白酶或糖苷酶之作用。在該等情況下，配位體藥物結合物化合物不大可能在不希望的正常細胞附近以NAMPTi化合物形式釋放其季鹼化NAMPT藥物單元，且其亦不會內化至在細胞內產生但不會分泌意圖作用於該配位體藥物結合物化合物之酶的正常細胞中，因為此類細胞不大可能展示配位體藥物結合物化合物進入所需之靶部分。 在一些實施例中，作為肽可裂解單元之W包含胺基酸，或包含一或多個胺基酸序列或由一或多個胺基酸序列組成，由此提供異常細胞內存在之蛋白酶或侷限於該等異常細胞之環境之蛋白酶的受質。因此，肽可裂解單元可以包含二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽部分經由與自我分解型Y之自我分解型部分之醯胺鍵併入連接子單元中或由其組成，其中該自我分解型部分係該蛋白酶之識別序列。在其他態樣中，替代W的式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元中的W'連接至可經糖苷酶裂解的葡萄糖醛酸苷之自我分解型間隔子單元(Y)之自我分解型部分，該糖苷酶優先由異常細胞產生或在該等異常細胞之環境所特有的鄰近正常細胞中，或見於具有該自我分解型間隔子單元及碳水化合物部分之配位體藥物結合物因靶細胞上靶部分之存在量大於不希望之正常細胞而選擇性進入的該等細胞內，其中W'係與視情況經取代之雜原子(E')形成糖苷鍵之碳水化合物部分(Su)，其中如本文所述，該雜原子在容許時可視情況經取代。1.3.4 間隔子單元 次要連接子(LO )當鍵結至僅連接有一個季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )且具有PAB或PAB相關自我分解型間隔子單元的連接子單元中之此類藥物單元時係由s1或s2之結構表示： ， 其中在結構s1中，W係肽可裂解單元，Y係PAB或PAB型自我分解型間隔子單元且其中該肽可裂解單元之肽鍵，較佳地在W與Y之間可經蛋白酶裂解以起始D+ 以NAMPTi化合物形式釋放，且其中結構s2與結構s1有關，藉由用式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元替代W-Y得到，其中Y係PAB或PAB型間隔子單元且W'係糖苷鍵結之碳水化合物，其中在W'與Y之間的糖苷鍵可經糖苷酶裂解以起始D+ 以NAMPTi化合物形式釋放，且其中在任一式中，A均為可選第一延伸子單元且下標a係0或1，分別指示A之不存在或存在。 當存在於次要連接子中時，鍵結至-D+ 的例示性PAB或PAB相關自我分解型部分具有經遮蔽之供電子基團(EDG)取代的中心伸芳基或伸雜芳基及直接鍵結至D+ 之苯甲基碳，其中該遮蔽之EDG及苯甲基碳取代基互為鄰位或對位(亦即，1,2或1,4取代模式)。具有PAB或PAB相關自我分解型部分直接鍵結至D+ 及肽可裂解單元的自我分解型間隔子單元之例示性但非限制性結構係由以下表示，在該自我分解型部分中，中心伸(雜)芳基具有必要的1,2或1,4取代模式以允許1,4-或1,6-斷裂而以NAMPTi化合物形式釋放D+ ：， 其中連至J之波浪線指示經由J或經由包含J之官能基共價連接至肽可裂解單元的位點，其中J係如本文中所描述在容許時視情況經取代之雜原子(如在某些視情況經取代之-NH-部分中)，D+ 係季鹼化NAMPT藥物單元，且其中V、Z1 、Z2 、Z3 獨立地係=N或=C(R24 )-，其中各R24 獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C24 芳基、(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基-、C5 -C24 雜芳基及(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C12 烷基-，鹵素及其他拉電子基團及電子供予基團；R'係氫或視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C24 芳基、(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基-、C5 -C24 雜芳基或(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C12 烷基，供電子基團或拉電子基團；且R8 及R9 獨立地選自由以下組成之群：氫以及視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C24 芳基及C5 -C24 雜芳基，或R8 及R9 兩者連同其所連接之碳原子一起定義視情況經取代之C3 -C20 碳環。在較佳實施例中，V、Z1 /Z3 、Z2 中之一或多個係=CH-且任何其餘基團係-N=或=C(R24 )-，其中R24 不為氫。在其他較佳實施例中，R'係氫或供電子基團，包括C1 -C6 烷氧基，諸如-OCH3 及-OCH2 CH3 ，或R8 、R9 之一係氫且另一個係氫或C1 -C4 烷基。在更佳實施例中，V、Z1 /Z3 及Z2 中之兩個或兩個以上係=CH-且任何其餘基團係-N=或=C(R24 )-，其中R24 不為氫。在該等較佳實施例中之任一個中，更佳為R8 、R9 及R'各自係氫者。 在一些實施例中，具有PAB或PAB型部分結合至包含肽可裂解單元之連接子單元中之D+ 的自我分解型間隔子單元具有以下結構：， 其中鄰近氮原子之波浪線指示與W共價連接之位點，其中該連至W之鍵可經蛋白酶裂解，且R33 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基，由此-N(R33 )係例示性視情況經取代之雜原子，其經適當取代，較佳地經氫或C1 -C4 烷基取代，更佳經氫、-CH3 或-CH2 CH3 取代。在更佳實施例中，R33 係氫，由此該氮原子係甲醯-NH-之未經取代之雜原子，且V、Z1 及Z2 各自係=CH-且R24 及R'係氫，或V、Z1 及Z2 之一係=N-或=C(R24 )-，其中R24 係供電子基團或供電子基團，或V、Z1 及Z2 各自係=CH-且R24 或係供電子基團或拉電子基團。較佳R24 及R'供電子基團係視情況經取代之C1 -C6 烷氧基，更佳地為-OCH3 或-OCH2 CH3 。在更佳實施例中，V、Z1 及Z2 各自係=CH-且R24 及R'各自係氫。 不受理論束縛，對於具有肽可裂解單元之配位體藥物結合物及藥物連接子化合物，R33 係-H之Y的自我分解機制繪示如下：。 在一些實施例中，如結構s2中所示之-Y(W')-D+ ，其中式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元，具有以下結構：， 其中J'係如本文所述在容許時視情況經取代之雜原子，包括O、S及視情況經取代之-NH-，且連至J'之波浪線指示經由該雜原子或包含該雜原子之官能基穩定共價鍵結(亦即，未經酶加工或在靶位點穩定)至LR 之位點，其較佳地為LSS 或LS ，或該次要連接子之其餘部分；E'獨立地選自J'，係供電子部分，諸如-O-、-S-或-N(R33 )-，其中R33 如上文所定義，其中E'之供電子能力因其鍵結至W'之碳水化合物部分(Su)而衰減，其中W'係-E'-Su，其中鍵結至E'之Su提供糖苷酶之裂解位點，且E'及-C(R8 )(R9 )-D+ 部分之苯甲基碳在V、Z1 、Z2 或Z3 界定之位置處鍵結至中心伸(雜)芳基，需要V、Z1 、Z2 、Z3 中之至少兩個係=C(R24 )-，其中一個R24 取代基係-C(R8 )(R9 )-D+ 部分且另一個係W'，由此使W'及-C(R8 )(R9 )-D+ 部分呈1,2或1,4關係以允許在裂解時1,4-或1,6-斷裂以NAMPTi化合物形式釋放D+ ；且其餘可變基團如先前關於鍵結至肽可裂解單元之PAB或PAB相關自我分解型間隔子單元所定義。在較佳實施例中，J'係-O-、-N(R33 )-，其中R33 較佳地係氫或C1 -C4 烷基，其中預期連至J'及季鹼化藥物連接子部分之其餘部分的鍵係不可裂解的。在其他較佳實施例中，未鍵結至W'及-C(R8 )(R9 )-D+ 之其餘V、Z1 、Z2 、Z3 可變基團中之一個或兩個係=CH-。在又其他較佳實施例中，R'係氫或拉電子基團，包括-NO2 ，或R8 、R9 之一係氫且另一個係氫或C1 -C4 烷基。在更佳實施例中，V、Z1 、Z2 、Z3 中之兩個其餘可變基團係=CH-。 在一些實施例中，對於結構s2之次要連接子-D+ 部分，具有PAB或PAB型部分結合至D+ 之自我分解型間隔子單元具有以下結構：， 其中可變基團如先前所定義。在較佳實施例中，V、Z3 兩者均係=CH-。在其他較佳實施例中，R33 係氫。在又其他更佳實施例中，R8 及R9 各自係氫且R'係氫。 自我分解型部分之中心伸(雜)芳基可以進一步經取代以影響1,2-或1,4-消除反應之動力學，以便調節D+ 之釋放，改善併入其之配位體藥物結合物之生理化學特性(例如減小疏水性)及/或增加該鍵對蛋白酶或糖苷酶裂解之敏感性。舉例而言，當W'之E'係葡萄糖醛酸苷單元內按照定義可經糖苷酶裂解之糖苷鍵的氧原子以增加對糖苷酶裂解之敏感性時，R'可以為拉電子基團，旨在增加對糖苷酶裂解之敏感性。 自我分解型結構之例示性且非限制性實例係由以下提供：Alouane等人, 「Self-immolative spacers: Kinetic aspects, structure-property relationships, and applications」Angew. Chem. Int. Ed. (2015): 54: 7492-7509；Blencowe等人, 「Self-immolative linkers in polymeric delivery systems」Polym. Chem. (2011) 2: 773-790；Greenwald等人, 「Drug delivery systems employing 1,4- or 1,6-elimination: poly(ethylene glycol) prodrugs of amine-containing compounds」J. Med. Chem . (1999) 42: 3657-3667；以及美國專利第7,091,186號、第7,754,681號、第7,553,816號及第7,989,434號，其皆以全文引用之方式併入本文中且其中提供之結構及可變基團特定地以引用的方式併入。1.4 季鹼化 NAMPT 藥物單元 季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )較佳地經由其季鹼化NAMPT頭部(HN + )單元共價連接至式1、式1a或式1b配位體藥物結合物化合物(其中下標p經p'置換)之連接子單元，或式I或式Ia之藥物連接子化合物之連接子單元的LO ，之後自該配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物釋放，該單元變成NAMPTi化合物之NAMPT頭部單元(HN )，其能夠在其菸鹼醯胺結合位點處與有酶活性之NAMPT同二聚體相互作用。該釋放係在酶加工結合物化合物或藥物連接子化合物之連接子單元的次要連接子(LO )之後發生。在式1a及式Ia中，W係肽可裂解單元，其能夠經蛋白酶加工，較佳地裂解連至Y之肽鍵，其中Y係自我分解型間隔子單元，且在式1b及式Ib中，W經-Y(W')，即葡萄糖醛酸苷單元置換，其中Y係自我分解型間隔子單元且W'經由糖苷鍵連接至該間隔子單元，該糖苷鍵能夠經糖苷酶裂解。 在較佳實施例中，季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元具有以下通式：， 呈適合鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中井號(#)指示經由式1、式1a、式1b、式I或式Ia中之HN + 的季鹼化氮共價連接至LO 的位點；HN + 係季鹼化NAMPT頭部單元，DA係NAMPT供體-受體單元，IN 係NAMPT互連單元且TN 係NAMPT尾部單元。 在該等實施例中，HN + 併入或對應於NAMPTi化合物或其衍生物之HN 且在形式上衍生自藉由經構成HN 之雜芳基的骨架氮原子連接至LO 之HN 的季鹼化，其中雜芳基之芳香性在HN + 內得到維持或破壞。由於季鹼化NAMPT藥物單元之其餘部分可以在HN 或HN -DA共價連接以便提供-HN + 或-HN + -DA之後構築，故該形式季鹼化不侷限於季鹼化NAMPT藥物單元之屬性，因為其未作出有關製備此等化合物之方式的推斷。另外，季鹼化氮可以為HN + 之前驅體的氮，如例如當HN + 包含具有季鹼化之骨架氮原子之部分不飽和雜環系統 (其接著完全芳族化)時。 在一個實施例中，D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放的起始係由蛋白酶裂解配位體單元之次要連接子中的肽可裂解單元發生，在該式中，HN 係NAMPT頭部單元且其他可變基團如關於季鹼化NAMPT藥物單元所描述。在另一個實施例中，D+ 釋放之起始係以糖苷酶裂解次要連接子中之葡萄糖醛酸苷單元而發生，由此提供式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物。在較佳實施例中，W-D+ 之共價鍵經蛋白酶裂解，其中W係肽可裂解單元。在另一個實施例中，D+ 以NAMPTi化合物形式釋放之起始係由糖苷酶裂解式-Y(W')之葡萄糖醛酸苷單元而發生，該葡萄糖醛酸苷單元替代式1、式1a、式1b、式I或式Ia中之W，其中Y係自我分解型單元。在HN + 包含部分不飽和雜環系統之該等實施例中之任一個中，D+ 之釋放得到NAMPTi化合物，由此該雜環系統轉化成構成HN 之雜芳環系統。 由NAMPT頭部(HN )、NAMPT供體受體(DA)、NAMPT互連(IN )及NAMPT尾部(TN )單元之組合提供的尤佳NAMPTi化合物具有以下結構：及其鹽，包括(但不限於)醫藥學上可接受之鹽。1.4.1 季鹼化 NAMPT 頭部單元 季鹼化NAMPT頭部(HN + )單元係式-HN + -DA-IN -TN 之季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元的組分，其中HN + 共價連接至或併入D+ 之NAMPT供體受體(DA)單元整體或一部分中且在式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物中以HN 形式釋放時，能夠與菸鹼醯胺酶轉化成菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)之前通常由菸鹼醯胺之吡啶部分佔據的NAMPT之結合位點相互作用。在一些實施例中，季鹼化NAMPT頭部(HN + )單元，或HN + 至少部分併入DA單元之HN + -DA部分係視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或部分不飽和或部分芳族C8 -C24 雜環基，其中任一個包含視情況經取代之5員或6員含氮部分不飽和雜環或雜芳環系統。在HN + 單元至少部分併入DA單元之該等實施例中，此類併入較佳地呈視情況經取代之5員或6員芳族或非芳族環系統形式，其中經由構成HN + 之視情況經取代之6員含氮雜芳環系統的碳骨架連接至HN + 之DA單元在形式上與該環系統以本文所描述之方式環化，由此定義具有部分不飽和、部分芳族或完全芳族6,5-或6,6-稠合環系統之HN + -DA部分。 在較佳實施例中，HN + 係吡啶模擬物之HN + ，其中該模擬物之骨架氮原子經配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物之LO 季鹼化，其中在季鹼化之前，該吡啶模擬物之視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或部分芳族C8 -C24 雜環基具有在約-2至約7之間的pKa值，且無pKa值大於7之其他骨架氮原子且因此呈弱鹼性，或在正常生理條件下保持基本上不帶電狀態，且當D+ 以NAMPTi化合物形式釋放使得HN + 轉化成HN 時，能夠藉由菸鹼醯胺之吡啶部分參與之一或多種相互作用與有酶活性之NAMPT二聚體之菸鹼醯胺結合位點相互作用。 在一些較佳實施例中吡啶模擬物包含6員視情況經取代之含氮雜芳環系統，其骨架氮原子經季鹼化以提供HN + 且更佳為視情況經取代之吡啶-3-基或吡啶-4-基及/或適當時，視情況與視情況經取代之之C5 或C6 雜環稠合，其中該吡啶基部分經芳族碳原子連接至供體受體(DA)單元。因此，更佳地，來自季鹼化吡啶模擬物之HN + 具有以下結構之一：， 或其鹽，較佳地醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係氫、供電子基團或拉電子基團，較佳地為氫、-NH2 或氯；R2 係鹵素，較佳地為氟；井號指示藥物連接子化合物或配位體藥物結合物化合物之季鹼化藥物連接子部分之LO 的連接位點；且波浪線指示與DA共價連接之位點且與其相鄰之芳族碳原子係DA形式上可選環化以提供HN + -DA之位點，其中HN + 併入DA之至少一部分。 在其他較佳實施例中，吡啶模擬物包含5,6-稠合的視情況經取代之含氮雜芳環系統，其骨架氮原子經季鹼化以提供HN + 。 在一些更佳實施例中，DA共價連接至HN + ，其中該單元係包含視情況經取代之6員含氮雜芳環系統的季鹼化之吡啶模擬物，其中與該環系統之骨架芳族碳原子的該連接係在不與HN + 環化之情況下發生。 在其他更佳實施例中，DA在形式上至少部分再與具有視情況經取代之6員含氮雜芳環系統之季鹼化吡啶模擬物在該環系統之相鄰骨架芳族碳處環化以形成HN + -DA部分，其中DA至少部分併入HN + 中。在該等較佳實施例中之一些實施例中，形式環化係經由DA之雜原子或經由引入HN + 與DA之間的視情況經取代之氧、硫或氮雜原子發生，在任一情形中，其將至少一部分供體受體(DA)單元併入呈5員芳環系統形式之HN + 中，由此定義具有完全芳族或部分芳族6,5-稠合環系統之HN + -DA部分。 在DA在形式上至少部分再與季鹼化吡啶模擬物在相鄰骨架芳族碳處環化以形成HN + -DA部分(其中HN + 至少部分併入DA)之其他較佳實施例中，DA經由引入HN + 與呈非芳族5員環形式之DA之間的視情況經取代之亞甲基與該相鄰骨架碳原子環化，由此定義具有部分芳族6,5-稠合環系統之HN + -DA部分。定義HN + -DA部分之該等實施例有時統稱為季鹼化菸鹼醯胺部分且當具有該HN + -DA部分之D+ 以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放時，產生部分不飽和或部分或完全芳族季鹼化菸鹼醯胺模擬物。 在前述實施例中之任一個中，更佳地，作為吡啶模擬物之HN 或作為菸鹼醯胺模擬物之HN -DA分別對應於作為HN + 及HN + -DA之季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元或併入該季鹼化NAMPT藥物單元中，且在D+ 以NAMPTi化合物形式自藥物連接子化合物，或配位體藥物結合物化合物之季鹼化藥物連接子部分釋放時，能夠在NAMPT之兩個單體形成有酶活性之NAMPT同二聚體時與其一個單體上之Phe 193及/或另一個單體之Tyr18'相互作用，且其中各NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。不受理論束縛，該等相互作用可以藉由與該兩個胺基酸殘基之一個或兩個芳族側鏈之π-π偏置型堆疊進行。1.4.2 NAMPT 供體受體單元 NAMPT供體-受體(DA)單元係NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元之組分，其鍵結至或至少部分併入NAMPT頭部(HN )單元中呈HN -DA部分形式或併入季鹼化NAMPT頭部(HN + )單元中且亦鍵結至該化合物或季鹼化單元之NAMPT互連(IN )單元。供體-受體(DA)單元包含氫鍵供體或受體官能基，其中該官能基之雜原子連接至HN /HN + ，或DA係包含該官能基之有機部分，其中該有機部分之碳原子連接至HN /HN + ，在一些實施例中，該碳原子係氫鍵供體或受體官能基所連接之碳原子，其中在一些實施例中，DA有機部分之官能基雜原子或碳原子係在HN /HN + 之5員含氮雜芳環系統之2位或3位處與碳骨架原子連接。 在其他實施例中，DA之有機部分的官能基雜原子或碳原子之連接係在HN 之6員含氮雜芳環系統，或HN + 之6員含氮部分不飽和雜環系統之3位或4位處，且DA單元視情況在形式上再經由DA之雜原子或經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或芳族視情況經取代之氮、氧或硫原子與任一含氮環系統之相鄰骨架碳原子環化，產生具有視情況經取代之部分芳族或完全芳族稠合環系統之HN -DA部分，或具有視情況經取代之部分不飽和、部分芳族或完全芳族環系統之HN + -DA部分。 在任一實施例中，該DA之鍵結係關於HN之5員或6員含氮芳環系統或HN + 之部分不飽和或部分或完全芳族雜環系統之骨架氮原子且其中與該含氮雜芳族或雜環系統之相鄰骨架碳原子的該形式上可選環化大體上保留DA之供體或受體官能基在形式環化之前之氫鍵結能力。 在較佳實施例中，HN 係嘧啶模擬物，由此在存在或不存在DA再與吡啶模擬物之形式環化情況下，HN -DA-部分係菸鹼醯胺模擬物。在DA在形式上至少部分再與吡啶部分環化之該等實施例中，其由此形成部分芳族或完全芳族6,5-或6,6-稠合環系統，該環系統至少部分併入該DA單元。因此，在HN + 及HN + -DA-之較佳實施例中，在DA未發生形式環化情況下，季鹼化吡啶或菸鹼醯胺模擬物係5員或6員雜芳基，其中骨架氮原子經季鹼化且鍵結至DA。在DA在形式上至少部分再與HN + 環化之該等實施例中，HN + -DA-係具有6,5-或6,6-稠合環系統之部分不飽和或部分芳族雜環基，其中其6員部分不飽和或芳環系統之骨架氮原子經季鹼化且至少部分併入該DA單元，或係6,5-稠合雜芳基，其中其6員芳環系統之骨架氮原子經季鹼化且至少部分併入DA單元。 在其他較佳實施例中，DA包含視情況經取代之醯胺官能基，其係DA之氫鍵供體或受體官能基，且能夠在菸鹼醯胺結合位點處以與菸鹼醯胺之醯胺官能基相同之相互作用中的一或多種進行相互作用。因此，在一些實施例中，季鹼化NAMPT藥物單元中之DA當自配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物釋放時，能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的Ser 275相互作用，其中各NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。在該等實施例中之一些實施例中，DA之醯胺官能基能夠與Ser 275在該胺基酸殘基之羥基側鏈處經由氫鍵結相互作用，及/或亦能夠與選自由Asp 219、Ser 241及Val 242組成之群的一或多個胺基酸殘基直接藉由氫鍵結或間接地經由涉及水分子中間體之氫鍵結網路相互作用。 在更佳實施例中，DA係丙烯醯胺供體受體單元，其特徵在於用作氫鍵供體或受體的視情況經取代之醯胺官能基，及視情況經取代之C2 -C20 伸烯基且其中該伸烯基的一個sp2 碳鍵結至該醯胺官能基之羰基碳，其氮原子係與NAMPT互連(IN )單元連接之位點，且其中該伸烯基中未連接至該醯胺官能基的另一個sp2 碳係該DA單元共價連接至HN 之視情況經取代之5員或6員含氮雜芳環系統或HN + 之5員或6員部分不飽和雜環或雜芳環系統的位點。在其他更佳實施例中，DA係該丙烯醯胺供體受體單元之生物電子等排物體。丙烯醯胺DA單元之丙烯醯胺生物電子等排物體係在空間及功能上相當於該類型DA單元之有機部分，其將HN /HN + 與IN 單元接合在一起，同時保持由在有酶活性之NAMPT二聚體之界面內的母化合物所引起的複數種相互作用。 較佳丙烯醯胺DA及醯胺生物電子等排物體DA單元分別具有或包含以下結構：， 及其鹽，包括(但不限於)醫藥學上可接受之鹽，其中井號(#)指示DA與IN 共價連接之位點；波浪線指示與HN /HN + 或鍵結至HN /HN + 之DA之其餘部分共價連接之位點，且丙烯醯胺DA單元之遠端碳原子係與HN /HN + 發生該形式可選環化之位點；且各R4 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C4 烷基組成之群，較佳地選自由氫、甲基及乙基組成之群，更佳地各R4 係氫。 當丙烯醯胺DA單元在形式上至少部分再與HN 之視情況經取代之含氮雜芳環系統的相鄰骨架碳原子環化時，或當丙烯醯胺DA單元在形式上至少部分再與HN + 之視情況經取代之含氮部分不飽和雜環或雜芳環系統的相鄰骨架碳原子環化時，在尤佳實施例中，其係與HN 之6員視情況經取代之含氮雜芳環系統或與HN + 之6員視情況經取代之含氮部分不飽和雜環或雜芳環系統經由在醯胺官能基近端的伸烯基部分之sp2 碳原子，經由引入該近端sp2 碳原子與相鄰碳原子之間的視情況經取代之氧、硫或氮雜原子進行環化，由此定義5員雜芳環系統與HN 之6員含氮雜芳環系統或HN + 之6員含氮部分不飽和雜環或雜芳環系統的稠合。當該6員視情況經取代之含氮雜芳環系統係吡啶模擬物且與其鍵結之DA係丙烯醯胺DA單元時，DA視情況在形式上以所描述之方式再與HN 環化的HN -DA部分有時稱作菸鹼醯胺模擬物。當該6員視情況經取代之含氮部分不飽和雜環或雜芳環系統係季鹼化吡啶模擬物之該環系統且與其鍵結之DA係丙烯醯胺DA單元時，DA視情況在形式上以所描述之方式再與HN + 環化的HN + -DA部分有時稱作季鹼化菸鹼醯胺模擬物。其他HN -DA或HN + -DA部分或者菸鹼醯胺或季鹼化菸鹼醯胺模擬物具有醯胺官能基或其生物電子等排物體(如上文所描述)或由醯胺官能基或其生物電子等排物體組成，且在該等實施例中視情況再與HN 或HN + 形式環化，其中若空間上容許，則HN 或HN + 在該形式環化之前分別係吡啶或季鹼化吡啶模擬物。 尤佳地，DA未再與HN 環化之HN -DA部分或菸鹼醯胺模擬物具有以下結構：其鹽，較佳地醫藥學上可接受之鹽，且尤佳地，DA未再與HN + 環化之HN + -DA部分或季鹼化菸鹼醯胺模擬物具有以下結構：呈鹽形式，較佳地呈醫藥學上可接受之鹽形式， 其中各R4 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C4 烷基組成之群，較佳地選自由氫、甲基及乙基組成之群，更佳地，各R4 係氫；波浪線指示與IN 共價連接之位點；且井號(#)指示與藥物結合物化合物或配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分的LO 共價連接之位點。 當NAMPTi化合物或其衍生物呈其MM2最小之構形時，涵蓋形式上可藉由本文所描述的HN /HN + 與DA單元之各種組合且DA與或不與HN /HN + 形式環化得到的以上未具體列舉的其他HN -DA或菸鹼醯胺模擬物及其他HN + -DA或菸鹼醯胺模擬物，且較佳的HN 與DA之組合在HN 之5員或6員含氮雜芳環系統中未鍵結至DA的弱鹼性或不帶電氮與DA中距該氮原子最遠之原子之間的距離在約7.0至約7.3埃範圍內，更佳為約7.1至約7.2埃。因此，HN + 與DA之較佳組合在形式上可衍生自HN -DA或菸鹼醯胺模擬物中HN 之弱鹼性或基本上不帶電氮的季鹼化。在其他較佳組合中，HN /HN + 鍵結至DA之原子與NAMPT尾部(TN )單元所連接的NAMPT互連(IN )單元之原子之間使構形最小的距離係在約8.0埃至約9.5埃範圍內，更佳為約8.3埃至約9.2埃。1.4.3 NAMPT 互連單元 NAMPT互連子(IN )單元係NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元中將其供體受體(DA)與尾部(TN )單元互連的組分。在一些實施例中，IN 能夠與疏水性側部胺基酸側鏈發生凡得瓦爾相互作用，該等胺基酸側鏈沿有酶活性之NAMPT同二聚體中DA與尾部單元之間之區域中的通道排列，且允許該尾部單元參與一或多個前述相互作用以將NAMPTi化合物錨定於二聚體界面中。通常，互連單元之長度亦經選擇以在由D+ 自藥物連接子或配位體藥物結合物化合物釋放所產生之NAMPTi化合物結合時允許TN 朝向溶劑可及間隙伸出。出於此目的，IN 之較佳實施例包含選自由以下組成之群的疏水性殘基：視情況經取代之C1 -C8 伸烷基、視情況經取代之C6 -C24 伸芳基、視情況經取代之C5 -C6 伸雜芳基或其組合，其中在與HN -DA或HN + -DA連接之位點遠端的疏水性殘基之末端視情況經官能化以與NAMPT尾部(TN )單元連接，或IN 包含或另外含有視情況經取代之C2 -C12 伸雜烷基、視情況經取代之C5 -C20 雜環基或視情況經取代之-C6 -C20 芳基-(C1 -C4 )烷基-，其中IN 中在其與HN -DA或HN + -DA之連接位點遠端的末端視情況經官能化以與NAMPT尾部(TN )單元連接。在一些非限制性實施例中，可選官能化係由視情況經取代之-S(=O)2 -、-C(=O)-、-O-或-NH-或-C(=O)NH-提供。 在NAMPTi化合物及季鹼化NAMPT藥物單元中HN /HN + 、DA及IN 之較佳組合中，由該季鹼化藥物單元自配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物釋放得到的NAMPTi化合物之IN 或IN -TN 能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體中的一或多個，較佳地兩個或兩個以上選自由以下組成之群之胺基酸殘基相互作用：NAMPT之Val 242、Ile 309、Ile 351及His 191，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。 在其他較佳實施例中，IN 單元係或包含-X1 -[C(=O)]0,1 -、-X1 -S(=O)1,2 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[C(=O)]0,1 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C6 -C24 伸芳基-O-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[C(=O)0,1 ]-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 -、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-O-或-X2 -C3 -C20 雜環基-[C(=O)0,1 ]-，其中該伸芳基、伸雜芳基及雜環基視情況經取代，其中X1 係視情況經取代之C5 -C7 伸烷基且X2 不存在或係視情況經取代之C1 -C4 伸烷基。在更佳實施例中，IN 係-CH2 -(CH2 )3-7 -CH2 -、-CH2 -(CH2 )3-7 -CH2 -O-、-CH2 -(CH2 )3-7 -C(=O)-、-CH2 -(CH2 )3-7 -S(=O)2 -或-CH2 -(CH2 )3-7 -S(=O)-。在該等實施例中之一些實施例中，X1 或X2 之碳原子係TN 再與IN 視情況環化之位點。 在其他更佳實施例中，IN 具有或包含以下結構：， 其中波浪線指示與DA或鍵結至DA之IN 之其餘部分共價連接之位點，且井號(#)指示與TN 共價連接之位點；且R6 係氫或視情況經取代之飽和或不飽和C1 -C6 烷基，較佳地為C1 -C4 烷基、-CH2 CH=C(CH3 )2 或-CH2 -C≡CH。 在其他更佳實施例中，IN 具有或包含以下結構：。1.4.4 NAMPT 尾部單元 NAMPT尾部(TN )單元係NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元中鍵結至其互連(IN )單元的組分。在一些實施例中，NAMPT尾部(TN )單元包含視情況經取代之胺基-醇殘基或視情況經取代之羧酸-醇殘基，其胺基氮或羰基碳原子鍵結至IN 或與IN 鍵結之TN 之其餘部分。 在其他實施例中，TN 包含視情況經取代之苯甲醯胺部分，其醯胺氮原子鍵結至IN 或與IN 鍵結之TN 之其餘部分，且該原子再與IN 或TN 之其餘部分視情況環化，其中該環化係包括在式IN -TN 內。在一些實施例中，該視情況環化係與如本文所定義之中之X1 或X2 的碳原子進行。在任一情形中，苯甲醯胺部分之芳環視情況經羥基、硫醇或胺基殘基取代，較佳地在相對於苯甲醯胺部分之醯胺羰基碳原子所連接之位點的3或4位處經取代。 在其他實施例中，TN 係或包含視情況經取代之C5 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基或其獨立選擇的呈聯芳基形式之組合，其芳族原子鍵結至IN 或與IN 鍵結之TN 之其餘部分，其中芳環係視情況獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代視情況經取代之羥基、硫醇及胺基殘基，及鹵素，或TN 係或包括含氮C5 -C20 雜環基，其骨架氮原子共價連接至IN 。 在以上較佳TN 實施例群組中之任一個中，用於鍵結至IN 之TN 之其餘部分較佳地為視情況經取代之C2 -C4 伸雜烷基或視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其組合。 更佳TN 單元係具有以下結構之胺基醇殘基或由其組成：及其鹽，包括(但不限於)醫藥學上可接受之鹽，其中係氫、鹵素、-OH或C1 -C4 烷氧基；R4 係氫或視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳地為氫或甲基；且波浪線指示與鍵結至IN 之TN 之其餘部分或與IN 共價連接之位點。 其他較佳實施例TN 單元係視情況經取代之苯甲醯胺部分或由其組成，該等苯甲醯胺部分具有或包含以下結構：其中下標n係0、1或2；Xb 若存在，則選自由以下組成之群：視情況經取代之NH2 、-OH、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基，及鹵素，其限制條件為當下標n係2，Xb 之一係視情況經取代之NH2 、-OH、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 烷基，或鹵素且另一個為視情況經取代之C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 烷基，或鹵素且其中視情況經Xb 取代之苯基視情況與5員或6員雜環或雜芳環系統稠合；R4 係氫或視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳地為氫、甲基或乙基；且波浪線指示與IN 或鍵結至IN 之TN 之其餘部分共價連接的位點，且苯甲醯胺部分之醯胺氮原子係TN 與IN 或鍵結至IN 之TN 之其餘部分發生形式可選環化以使連接至該氮原子之R4 經一鍵置換的位點。 在更佳實施例中，TN 單元係具有以下結構的視情況經取代之苯甲醯胺部分：其中Xb 係視情況經取代之-NH2 、-OH、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 烷基，其視情況經取代，或鹵素，較佳地為-NH2 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-F、-Cl、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 或-CH3 ，更佳為-F或-Cl；且波浪線指示與IN 或鍵結至IN 之TN 之其餘部分共價連接的位點，且苯甲醯胺部分之醯胺氮原子係TN 與IN 視情況環化使得連接至該醯胺氮之氫原子經一鍵置換的位點。 在又其他較佳實施例中，TN 單元係具有以下結構芳基或雜芳基部分或由其組成：，其中U係=C(R24 )-或=N-，下標n係0、1或2，且芳基視情況與5員或6員雜環或雜芳環系統稠合；及其鹽，包括(但不限於)醫藥學上可接受之鹽，其中下標n係0、1或2；其中R24 係氫或Xb ，其中各Xb 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之NH2 、-OH、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 烷基，以及鹵素，且波浪線指示與IN 或鍵結至IN 之TN 之其餘部分共價連接的位點。在該等實施例中之一些實施例中，下標n係0且R24 係氫。在其他實施例中，下標n係0且R24 係鹵素或視情況經取代之C1 -C4 烷基，諸如-CH3 或-CF3 。在其他實施例中，下標n係1，R24 係氫或鹵素，當係鹵素時較佳地為-Cl或-F，且Xb 獨立地係鹵素、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基，諸如-OCH3 或-OCF3 。 TN 單元之非限制性實例包含具有以下結構之芳基或雜芳基部分：或係聯芳基或雜芳基部分或由其組成，其芳族骨架原子鍵結至IN ，如藉由以下非限制性實例舉例說明：及其鹽，包括(但不限於)醫藥學上可接受之鹽，其中下標n及Xb 如先前關於具有芳基部分之TN 單元所定義。 TN 與IN 單元之較佳組合(亦即，-IN -TN )具有以下結構： 其中Xb 及下標n如先前關於NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元之NAMPT尾部單元所定義，且波浪線指示與DA共價連接之位點。較佳地，當下標n係1或2時，Xb 獨立地係鹵素，更佳選自由-F及-Cl組成之群。 其他較佳的IN -TN 部分具有以下結構： 其中Xb 、下標n及波浪線如先前關於NAMPTi化合物或季鹼化NAMPT藥物單元之NAMPT尾部單元所定義。在較佳實施例中，下標n係1且Xb 係-CH3 、-Cl、-F或-OCF3 ，或下標n係2且Xb 獨立地選自由Cl及F組成之群。 亦涵蓋TN 單元與以上未具體列舉之HN /HN + 、DA及IN 單元中之任一個的組合。在較佳組合中，以NAMPTI化合物形式自配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物釋放的季鹼化NAMPT藥物單元之TN 能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個，較佳地兩個或兩個以上，且更佳地三個或三個以上選自由以下組成之群之胺基酸殘基相互作用：Ile 309、Pro 307、Val 350、Ile 378及Ala 379，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。TN 之其他較佳實施例係以NAMPTI化合物形式自配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物釋放之季鹼化NAMPT藥物單元的TN ，其中TN 或IN -TN 能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個，較佳地兩個或兩個以上，且更佳地三個或三個以上選自由以下組成之群的胺基酸殘基相互作用：Tyr 188、Lys 189、Ala 379、Asn 377、Glu 376、Val 350、Arg 349及Pro 307，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。 NAMPTi化合物或其衍生物中或以上未具體列舉的配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物中之該化合物或衍生物的NAMPT藥物單元中的其他TN 單元較佳地自用作該化合物或衍生物之結合位點的雜原子，或自其相應季鹼化NAMPT藥物單元之結合位點至連接至IN 之TN 原子的距離在該NAMPTi化合物或其衍生物呈其MM2最小化構形時在約5.5至約7.0埃範圍內，或更佳為約5.9埃。1.5 治療過度增生性病狀 在一些實施例中，本文所描述之配位體-藥物結合物可用於治療個體或患者之過度增生性病狀，包括治療癌症，包括治療該個體或患者之癌症，其係藉由抑制腫瘤細胞或癌細胞之倍增，引起腫瘤或癌細胞之細胞凋亡實現。因此，配位體-藥物結合物相應地用於供治療癌症之多種裝置中。出於該目的，使用配位體-藥物結合物將NAMPTi化合物遞送至腫瘤細胞或癌細胞或此類細胞之附近，包括遞送至異常細胞之環境所特有的鄰近正常細胞。不受理論束縛，在一個實施例中，配位體-藥物結合物化合物之配位體單元結合至癌細胞或其他腫瘤相關細胞抗原或受體之細胞表面抗原之抗原決定基或與之締合，且在該結合或締合後，該配位體-藥物結合物能夠經由抗原或受體介導之內吞作用或其他內化機制吸收(內化)至靶細胞中。在一些較佳實施例中，抗原連接至腫瘤細胞或癌細胞或係與腫瘤細胞或癌細胞有關之細胞外基質蛋白質。在其他較佳實施例中，抗原係異常細胞之環境所特有的鄰近正常細胞之抗原。在進入靶細胞內部後，取決於連接子單元之組分，季鹼化NAMPT藥物單元經由酶或非酶可裂解機制在細胞內以NAMPTi化合物形式釋放。在一個替代實施例中，季鹼化NAMPT藥物單元在腫瘤細胞或癌細胞附近範圍內自配位體-藥物結合物裂解，且隨後由D+ 釋放得到的NAMPTi化合物滲透該細胞。 因此，配位體-藥物結合物提供NAMPTi化合物之結合特異性腫瘤或癌症靶向，由此降低該藥物之總體毒性。 在一些實施例中，連接子單元使配位體-藥物結合物在血液中穩定，又能夠在進入細胞內部後釋出NAMPTi化合物。 在一個實施例中，配位體單元結合至腫瘤細胞或癌細胞上。 在另一個實施例中，配位體單元係結合至腫瘤細胞或癌細胞表面上之腫瘤細胞或癌細胞抗原之抗原決定基的抗體配位體單元。 在另一個實施例中，配位體單元係結合至與腫瘤細胞或癌細胞抗原有關之抗原決定基的抗體配位體單元，該腫瘤細胞或癌細胞抗原屬於與腫瘤細胞或癌細胞有關之細胞外基質蛋白質。 配位體單元對特定腫瘤細胞或癌細胞之特異性係確定可最有效地治療且具有所需治療指數之該等腫瘤或癌症的重要考慮因素。舉例而言，具有BR96抗體配位體單元之配位體藥物結合物有時可用於治療抗原陽性癌瘤，包括肺、乳房、結腸、卵巢及胰臟之該等癌瘤。作為另一非限制性實例，具有抗CD30或抗CD70結合抗體配位體單元的配位體-藥物結合物有時可用於治療血液惡性病。 可用配位體藥物結合物治療的較佳癌症類型係實體腫瘤及血源性癌症，諸如急性及慢性白血病，及淋巴瘤。 藉由配位體藥物結合物治療的實體腫瘤例如為(但不限於)纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌瘤、絨膜癌、精細胞癌、胚胎癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、皮膚癌、黑素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤。 藉由配位體藥物結合物治療的血源性癌症例如(但不限於)急性淋巴母細胞白血病「ALL」、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性髓母細胞性白血病「AML」、急性前髓細胞性白血病「APL」、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性巨核母細胞白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴細胞白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病「CML」、慢性淋巴細胞性白血病「CLL」、毛細胞白血病及多發性骨髓瘤。 急性及慢性係包括淋巴母細胞性、骨髓性、淋巴細胞性及骨髓細胞性白血病在內。 淋巴瘤包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、重鏈疾病及真性紅血球增多症。 癌症包括來自腫瘤、轉移或以過度增殖性細胞為特徵之其他疾病或病症的該等癌症，其可藉由投與抗體藥物結合物組合物治療或抑制其進展。 在其他實施例中，提供用於治療癌症之方法，其係藉由較佳地向有需要之個體或患者投與有效量的配位體藥物結合物組合物及化學治療劑實現。在一個實施例中，欲用化學治療劑與配位體藥物結合物之組合治療的癌症尚未發現係難以用該化學治療劑治療的。在另一個實施例中，欲用化學治療劑與配位體藥物結合物之組合治療的癌症係難以用該化學治療劑治療的。該等配位體藥物結合物組合物可以投與亦已進行手術作為癌症治療之個體或患者。 在一些實施例中，該個體或患者亦接受其他治療，諸如放射療法。在一個具體實施例中，配位體-藥物結合物係與另一化學治療劑，或與放射療法同時投與，該化學治療劑可以為或可不為具有不同靶向配位體單元之另一配位體藥物結合物。在另一具體實施例中，非靶向性化學治療劑或放射療法係在投與配位體藥物結合物之前或之後投與。 在一些實施例中，與配位體藥物結合物組合使用之化學治療劑係在一系列階段內投與。可以投與任一種化學治療劑或其組合，諸如一或多種標準治療化學治療劑。 另外，提供用配位體藥物結合物作為化學療法或放射療法之替代方案來治療癌症的方法，其中該化學療法或放射療法已證實或可證實對於所治療之個體或患者而言毒性過大，例如產生不可接受或不堪忍受之副作用。所治療之個體或患者可以視情況用另一癌症療法治療，諸如手術、放射療法或化學療法，此取決於發現哪一療法係可接受或可忍受的。1.6 包含 LDC 之 醫藥組合物 本發明提供包含本文所描述之配位體藥物結合物組合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。該等醫藥組合物係呈允許將配位體藥物結合物投與有需要之個體或患者以治療與該配位體單元所結合之抗原的表現有關之病症的任何形式。舉例而言(但不限於)，該醫藥組合物係呈液體或凍乾固體之形式。抗體藥物結合物之較佳投與途徑係非經腸投與。配位體藥物結合物之非經腸投與包括皮下注射、靜脈內、肌肉內及胸骨內注射或輸注技術。在其他較佳實施例中，包含配位體藥物結合物之醫藥組合物係以醫藥學上可接受之液體溶液形式經靜脈內投與。 醫藥組合物經調配成允許在向患者投與該組合物之後化合物係生物可用的。此類組合物可以呈一或多個劑量單位之形式，其中例如，凍乾固體在添加適合之液體載劑後復原成溶液或懸浮液時可提供單個劑量單位。 用於製備醫藥組合物之材料較佳在所用量下係無毒的。一般熟習此項技術者將顯而易見，醫藥組合物中之一或多種活性成分之最佳劑量將取決於多種因素。相關因素包括(但不限於)動物之類型(例如人類)、醫藥組合物之特定形式、投與方式及所用配位體藥物結合物組合物。 在一些實施例中，醫藥組合物係呈液體形式。在較佳實施例中，液體可用於以注射遞送。在藉由注射投與的組合物中，較佳地包括界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑中之一或多種。 液體組合物，無論其係溶液、懸浮液抑或其他類似形式，較佳地包含以下賦形劑中之一或多種：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液(較佳為生理鹽水)、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉、不揮發性油(諸如合成甘油單酯或甘油二酯，其可充當溶劑或懸浮介質)、聚乙二醇、甘油、環糊精、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如胺基酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；清潔劑，諸如非離子型界面活性劑、多元醇；及用於調節張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。在非經腸組合物之一些實施例中，該組合物係封裝在由玻璃、塑料或其他材料製造的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水係例示性佐劑。可注射醫藥組合物較佳係無菌的且包含以上呈醫藥學上可接受之形式的賦形劑中之一或多種。 有效治療特定病症或病狀的配位體藥物結合物之量將取決於該病症或病狀之性質，較佳地藉由標準臨床技術確定。另外，視情況採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。擬用於組合物之精確劑量亦將取決於投與途徑及疾病或病症之嚴重程度，且應根據從業者之判斷及各個體或患者之情況來決定。 該醫藥組合物包含有效量的LDC組合物，由此將獲得適合劑量以投與有需要之個體用於治療預定的過度增生性疾病或病狀。通常，此量係該醫藥組合物之重量的至少約0.01%。 對於靜脈內投藥，該醫藥組合物較佳包含每公斤動物之體重約0.01至約100 mg配位體藥物結合物組合物。在一個此類實施例中該醫藥組合物包括每公斤個體或患者之體重約1至約100 mg配位體藥物結合物組合物。在較佳實施例中，投與量在每公斤體重約0.1至約25 mg配位體藥物結合物組合物之範圍內。 一般而言，向患者投與的配位體藥物結合物組合物之劑量在每公斤個體或患者之體重約0.01 mg至約100 mg範圍內。在一些實施例中，投與個體或患者之劑量係在每公斤個體或患者之體重約0.01 mg至約15 mg之間。在一些實施例中，投與個體或患者之劑量範圍在每公斤個體或患者之體重約0.1 mg與約15 mg之間。在一些實施例中，投與個體或患者之劑量範圍在每公斤個體或患者之體重約0.1 mg至約20 mg之間。在一些實施例中，投與劑量範圍在每公斤個體或患者之體重約0.1 mg至約5 mg或約0.1 mg至約10 mg之間。在一些實施例中，投與劑量範圍在每公斤個體或患者之體重約1 mg至約15 mg之間。在一些實施例中，投與劑量範圍在每公斤個體或患者之體重約1 mg至約10 mg之間。在一些實施例中，在治療週期內，投與劑量範圍在每公斤個體或患者之體重約0.1至4 mg，較佳地0.1至3.2 mg或更佳0.1至2.7 mg之間。 配位體藥物結合物係藉由任何便利途徑投與，例如藉由輸注或快速注射，藉由經由上皮或黏膜皮膚內層(lining) (例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜)吸收。投與係全身或局部的。已知各種遞送系統，例如包封在脂質體、微米粒子、微膠囊、膠囊中，且可用於將化合物投與至有需要之個體或患者。在某些實施例中，向個體或患者投與超過一種配位體藥物結合物化合物或組合物。 在一個實施例中，根據常規程序將配位體藥物結合物調配為適於向個體，特別是人類患者靜脈內投與的醫藥組合物形式。通常，用於靜脈內投與之載劑或媒劑係無菌等張緩衝水溶液。必要時，該等組合物亦包括增溶劑。用於靜脈內投與之組合物可視情況包含局部麻醉劑，諸如利多卡因(lignocaine)，以減輕注射部位之疼痛。一般而言，該等成分係在指示活性劑之量之密閉性密封容器(諸如安瓿或藥囊)中單獨供應或以單位劑型混合在一起，例如呈凍乾粉末或無水濃縮物形式。當藉由輸注投與配位體藥物結合物時，其將例如用含有無菌醫藥級水或生理鹽水之輸注瓶施配。當藉由注射投與配位體藥物結合物時，可以提供具有注射用無菌水或生理鹽水之安瓿，由此可以在投與前混合該等成分。 醫藥組合物一般經調配為無菌、大體上等張且完全符合美國食品與藥物管理局(U. S. Food and Drug Administration)之所有良好生產規範(GMP)法規的形式。 實例總體資訊 . 所有市售無水溶劑均不經進一步純化即使用。矽膠層析法係在Biotage Isolera One急驟純化系統(Charlotte, NC)上進行。UPLC-MS係在Waters Xevo G2 ToF質譜儀接合至配備有Acquity UPLC BEH C18 2.1 × 50 mm，1.7 µm逆相管柱之Waters Acquity H-Class超高效液相層析儀上進行。酸性移動相(0.1%甲酸)由在1.43分鐘(流動速率=0.7 mL/min)內3%至95%乙腈/水之梯度且在0.36分鐘內返回基線條件組成。製備型HPLC係在經組態成具有Waters 2998 PDA偵測器之Waters 2545溶劑遞送系統上進行。產物係在C12 Synergi逆相管柱(10.0-50 mm直徑×250 mm長度，4 μm，80Å)上用0.05%三氟乙酸/水(溶劑A)及0.05%三氟乙酸/乙腈(溶劑B)溶離進行純化。純化方法一般由溶劑A至溶劑B，自5%溶劑B緩慢升高至95%溶劑B之線性梯度組成；流動速率隨管柱直徑而變化。NMR波譜資料係在Varian汞400 MHz波譜儀上收集。偶合常數(J)係以赫茲報導。NAMPT 酶製備 . 含有C末端6×His標籤之NAMPT係使用pET28a載體(Novagen)在大腸桿菌(E . coli)中表現。該蛋白質係藉由鎳親和層析法純化，接著緩衝液更換成50 mM Tris、100 mM NaCl(pH 7)且快速冷凍。螢光偏振分析 . 用於FP分析中之螢光探針分子係藉由使(E)-N-(4-(1-(4-(2-羥基乙氧基)苯甲醯基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺與螢光素-5-羰基疊氮化物二乙酸酯(經由庫爾提斯重排(Curtius rearrangement))反應，隨後使乙酸酯基團皂化來製備，如實例20所描述。分析係在384孔盤中以30微升/孔執行。分析緩衝液由50 mM HEPES、50 mM KCl、5 mM MgCl2 、125 μM ATP、0.5 mM β-巰基乙醇及0.005% BSA組成。所用NAMPT係120 nM且螢光探針分子係30 nM。測試物係以約1000 nM至0.5 nM之稀釋液系列添加。在室溫下培育4小時之後，在Envision盤讀取器上量測螢光偏振。曲線擬合係使用4參數log(抑制劑濃度)相對於反應模型在GraphPad Prism中進行。活體外 NAD 分析 ： 將培養的處於對數期生長之細胞接種於含有150 μL補充有20% FBS之RPMI 1640的96孔盤中，保持24小時。以4×工作濃度製備游離藥物或抗體-藥物結合物在細胞培養基中之連續稀釋液；向96孔盤中添加50 μL各稀釋液。在添加ADC之後，在37℃下將細胞與測試物一起培育2-4天。用NAD-GloTM (Promega, Madison, WI)評估NAD含量並在盤讀取器上量測發光。IC50 值在此處定義為使NAD含量相對於未治療對照組降低50%的濃度。活體外細胞毒性分析 ：將培養的處於對數期生長之細胞接種於含有150 μL補充有20% FBS之RPMI 1640的96孔盤中，保持24小時。以4×工作濃度製備游離藥物或抗體-藥物結合物在細胞培養基中之連續稀釋液；向96孔盤中添加50 μL各稀釋液。在添加ADC之後，在37℃下將細胞與測試物一起培育4天。在96小時之後，藉由CellTiter-GloTM (Promega, Madison, WI)評估生長抑制作用且在盤讀取器上量測發光。IC50 值在此處定義為使細胞生長相對於未治療對照組減少50%的濃度。活體內異種移植模型 . 所有實驗均根據動物照護與使用委員會Animal Care and Use Committee)在由實驗動物照護評估及評審協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care))完全認可之設施中進行。功效實驗係在L540cy霍奇金氏淋巴瘤模型中進行。將呈細胞懸浮液形式之腫瘤細胞皮下植入免疫功能不全之SCID小鼠中。移入腫瘤後，當平均腫瘤體積達到約100 mm3 時，將小鼠隨機分入研究組(每組5隻小鼠)中。經由腹膜內注射給予ADC或對照物一次。使用式(L×W2 )/2來測定腫瘤體積隨時間之變化。當腫瘤體積達到750 mm3 時，對動物實施安樂死。在植入後10-12週之後，顯示持久腫瘤消退之小鼠結束研究。製備季鹼化 NAMPT 藥物連接子化合物 . 實例 1. 1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1- 苯甲醯基哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (1 )： 將三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-丙醯胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(16 mg，0.02 mmol)及NAMP抑制劑化合物(E)-N-(4-(1-苯甲醯基哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺(7.7 mg，0.02 mmol)溶解於無水DMF (200 μl)中並在55℃下加熱4小時。根據Mol. Cancer Ther . (2016)15 (5): 938-945之程序製備苯甲基溴輸入物作為季鹼化試劑，該文獻之揭示內容特定地以引用之方式併入本文中。NAMPT抑制劑化合物係根據流程1 (R =H)之程序製備。將反應物冷卻至室溫，用DMSO稀釋，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(15.0 mg，0.013 mmol, 68%)。LCMS: tR = 0.96 min; m/z = 953.5 [M]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.48 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 3H), 1.37 - 1.18 (m, 5H), 1.13 - 0.93 (m, 2H)。 實例 2 .1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1- 苯甲醯基哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (2 )： 將化合物1 (5.4 mg，4.8 μmol)溶解於MeOH與THF之1:1混合物(400 μL)中。在冰上冷卻該溶液，隨後添加LiOH溶液(0.2 M，240 μL，48 μmol)。在冰上攪拌反應30分鐘，接著使其升溫至室溫。4小時後，用一滴乙酸酸化反應物，接著用DMSO稀釋並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.6 mg，4.7 μmol, 98%)。LCMS: tR = 0.83 min; m/z = 760.4 [M]+ 。 實例 3 .3-((E)-3-((4-(1- 苯甲醯基哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-1-(4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 )-3-(3-(6-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 己醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (3 )： 將6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.6 mg，5.2 μmol)溶解於DMF (100 μL)中。將所得溶液添加至化合物2 (3.6 mg，4.7 μmol)中，隨後添加DIPEA (2.5 μL，14 μmol)。劇烈地混合反應物，接著在室溫下溫育90分鐘。反應物用DMSO稀釋並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(2.7 mg，2.8 μmol, 60%)，稱為mc-GlucQ-FK866。LCMS: tR = 0.96 min; m/z = 953.5 [M]+ 。 實例 4 .3-((E)-3-((4-(1- 苯甲醯基哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-1-(3-(3-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (4 )： 將化合物2 (8.9 mg，0.009 mmol)溶解於無水DMF (500 μl)中，隨後添加DIPEA (4.7 μL)。接著添加於無水DMF (100 μL)中之(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(5.2 mg，0.014 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。2小時後，用HOAc (5 μL)酸化反應物，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.9 mg，0.008 mmol, 86.6%)。LCMS:t R = 1.47 min; m/z = 1026.40 [M]+ 。 實例 5 .1-(3-(3-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基 - 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1- 苯甲醯基哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (5 )： 將化合物4 (8.9 mg，0.008 mmol)懸浮於DCM (300 μL)中並添加TFA (60 μL)。在添加TFA之後，反應混合物變得均質。在室溫下攪拌反應1小時。1小時後，藉由真空移除溶劑且用DMSO/水稀釋粗產物並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物，稱為MDPr-GlucQ-FK866 (8.9 mg，0.008 mmol，98.8%)。LCMS:t R = 1.16 min; m/z = 926.27 [M]+ 。 實例 6 .6-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-N-((S)-1-(((S)-1-((4-( 羥甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 己醯胺 (6 )： 將 (6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基)-L-纈胺醯基-L-丙胺酸(500 mg，1.31 mmol)及(4-胺基苯基)甲醇(170 mg，1.38 mmol)添加至圓底燒瓶中。添加無水DCM (5 mL)及無水MeOH (500 μL)並攪拌以溶解固體。添加EEDQ (357 mg，1.44 mmol)並在室溫下攪拌反應隔夜。在真空下移除反應溶劑且且粗物質藉由矽膠層析法 (3-10% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(579 mg，91%)。LCMS: tR = 0.95 min; m/z = 973.7 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 + CDCl3 ) δ 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 7 ：N-((S)-1-(((S)-1-((4-( 溴甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-6-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 己醯胺 (7 )： 將化合物6 (73.3 mg，0.15 mmol)及三苯基膦(59.3 mg，0.23 mmol)懸浮於THF (1.5 mL)中並短暫音波處理。添加NBS (40.2 mg，0.23 mmol)並在室溫下攪拌反應。3小時後，再添加數份三苯基膦(59.3 mg，0.23 mmol)及NBS (40.2 mg，0.23 mmol)。4小時後，反應物直接藉由矽膠層析法(2-10% MeOH/DCM)純化。含化合物7之溶離份亦顯示摻雜有三苯基膦氧化物；將其合併且濃縮，得到標題化合物之不純製劑(63 mg)，不經進一步純化即使用。 實例 8 .3-((E)-3-((4-(1- 苯甲醯基哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-1-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 己醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (8 )： 製備化合物7 之不純製劑於DMF中之溶液(20 mg/mL)。將(E)-N-(4-(1-苯甲醯基哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺(5.0 mg，0.013 mmol)溶解於無水DMF (150 μL)中，並300 μL化合物7 之溶液添加。在45℃下加熱反應。一小時後，LCMS顯示所有化合物7 均消耗，同時可偵測到殘留吡啶組分。再添加20 μL化合物7 溶液。30分鐘後，將反應物冷卻至室溫，用DMSO稀釋，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物，稱為mc-val-ala-PABQ-FK866 (4.9 mg，0.006 mmol，45%)。LCMS: tR = 1.09 min; m/z = 860.5 [M]+ 。 實例 9 .1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (9 )： 將三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-丙醯胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(100 mg，0.123 mmol)及(E)-(3-(4-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(52 mg，0.103 mmol)溶解於無水DMF (800 μL)中並將反應物加熱至55℃，保持3小時。根據Mol. Cancer Ther . (2016)15 (5): 938-945之程序製備苯甲基溴輸入物作為季鹼化試劑，該文獻之揭示內容特定地以引用之方式併入本文中。3小時後，將反應物冷卻至室溫，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(106.2 mg，0.079 mmol，76.6%)。LCMS: tR = 2.02 min; m/z = 1237.82 [M]+ 。 實例 10. 1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (10 )： 將化合物9 (45.5 mg，0.037 mmol)溶解於MeOH及THF之1:1混合物(1.8 mL)中。在冰上冷卻該溶液，隨後添加LiOH溶液(0.2 M，1.8 mL，0.37 mmol)。在冰上攪拌反應40分鐘，接著使其升溫至室溫。4小時後，用一滴乙酸酸化反應物，接著用DMSO及水稀釋並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(19.2 mg，0.022 mmol，59.7%)。LCMS: tR = 1.39 min; m/z = 875.43 [M]+ 。 實例 11 .1-(3-(3-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (11 )： 將化合物10 (11.2 mg，0.011 mmol)溶解於無水DMF (600 μL)中，隨後添加DIPEA (5.9 μL)。接著添加於無水DMF (100 μL)中之(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(8.6 mg，0.023 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。30分鐘後，用HOAc (5 μL)酸化反應物，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.4 mg，0.009 mmol，80.5%)。LCMS: tR = 1.61 min; m/z = 1141.66 [M]+ 。 實例 12 .1-(3-(3-((S)-3- 銨基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3- 銨基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (12 )： 將化合物11 (10.4 mg，0.008mmol)懸浮於DCM (240 μL)中並添加TFA (60 μL)。在添加TFA後，反應混合物變得均質。在室溫下攪拌反應4小時。4小時後，在真空下移除溶劑且粗產物用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物，稱為MDPr-GlucQ-6050 (8.7 mg，0.007 mmol，81.8%)。LCMS: tR = 0.96 min; m/z = 941.21 [M]+ 。 實例 13 .1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 丙醯胺基 )-4-(((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 乙醯氧基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 (13 )： 將三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(2-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-丙醯胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(109.3 mg，0.132 mmol)及 (E)-(3-(4-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(51.6 mg，0.102 mmol)溶解於無水DMF (800 μL)中並加熱至55℃，保持2小時。根據Mol. Cancer Ther . (2016)15 (5): 938-945之程序製備苯甲基溴輸入物作為季鹼化試劑，該文獻之揭示內容特定地以引用之方式併入本文中。將反應物冷卻至室溫，用DMSO及水稀釋，藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(108.2 mg，0.079 mmol，77.8%)。LCMS: tR = 2.00 min; m/z = 1251.40 [M]+ 。 實例 14 .1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5- 三羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (14 )： 將化合物13 (50.8 mg，0.037mmol)溶解於MeOH及THF之1:1混合物(1.8 mL)中。在冰上冷卻該溶液，隨後添加LiOH溶液(0.2 M，1.86 mL，0.372 mmol)。在冰上攪拌反應30分鐘，且接著使其升溫至室溫。3小時後，用乙酸(20 μL) 酸化反應物，接著用DMSO/水稀釋並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(20.6 mg，0.019 mmol，50.8 %)。LCMS: tR = 0.84 min; m/z = 861.39 [M]+ 。 實例 15 ：1-(3-(3-((S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)丙醯胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯甲基)-3-((E)-3-((4-(1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-基)丁基)胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸鹽(15)： 將化合物14 (10.2 mg，0.011 mmol)溶解於無水DMF (300 μL)中，隨後添加DIPEA (9.3 μL)。接著添加於無水DMF (100 μL)中之 (S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(6.12 mg，0.016 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。30分鐘後，用HOAc (10 μL)酸化反應物，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.3 mg，0.008 mmol，77.5%)。LCMS: tR = 1.58 min; m/z = 1127.79 [M]+ 。 實例 16 .1-(3-(3-((S)-3- 銨基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5- 三羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3- 銨基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (16 )： 將化合物15 (10.3 mg，0.008mmol)懸浮於DCM (240 μL)中並添加TFA (60 μL)。在添加TFA後，反應混合物變得均質。在室溫下攪拌反應4小時。4小時後，在真空下移除溶劑且粗產物用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.4 mg，0.004 mmol，51.3%)，稱為MDPr-ManQ-6050。LCMS: tR = 1.45 min; m/z = 1027.46 [M]+ 。 實例 17 .1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3- 羥基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (17 )： 將三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-丙醯胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(46.6 mg，0.057 mmol)及(E)-N-(4-(1-(3-羥基苯甲醯基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺(20.0 mg，0.048 mmol)溶解於無水DMF (600 μL)中。根據Mol. Cancer Ther . (2016)15 (5): 938-945之程序製備苯甲基溴輸入物作為季鹼化試劑，該文獻之揭示內容特定地以引用之方式併入本文中。將反應混合物加熱至55℃，保持10小時。10小時後，將反應物冷卻至室溫並用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(60.1 mg，0.048 mmol，83.5%)。 LCMS : tR = 1.81 min; m/z = 1138.75 [M]+ 。 實例 18 .1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3- 羥基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (18 )： 將化合物17 (60.1 mg，0.048 mmol)溶解於MeOH及THF之1:1混合物(2.4 mL)中。在冰上冷卻該溶液，隨後添加LiOH溶液(0.2 M，2.4 mL，0.48 mmol)。在冰上攪拌反應30分鐘，接著使其升溫至室溫。4小時後，用一滴乙酸酸化反應物，接著用DMSO /水稀釋並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(25.4 mg，0.025 mmol，53%)。LCMS: tR = 1.06 min; m/z = 776.18 [M]+ 。 實例 19 .1-(3-(3-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3- 羥基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (19 )： 將化合物18 (10 mg，0.01 mmol)溶解於無水DMF (400 μL)中，隨後添加DIPEA (5.2 μL)。接著添加於無水DMF (100 μL)中之(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(4.6 mg，0.012 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。2小時後，用HOAc (5 μL)酸化反應物，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(6.3 mg，0.005 mmol，54.7%)。LCMS: tR = 1.34 min; m/z = 1142.70 [M]+ 。 實例 20 . 製備NAMPTi螢光團用於螢光偏振分析.步驟1：將(2E )-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酸(698 mg，4.68 mmol)溶解於DMF (24 mL)中併用DIPEA (2 mL，11.7 mmol)及HATU (1.80 g，4.68 mmol) 處理。5分鐘後，添加4-(4-胺基丁基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，3.90 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應隔夜。在真空中移除反應溶劑，並將殘餘物再溶解於EtOAc中，接著用水洗滌一次，用飽和NaHCO3 洗滌兩次，並用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化，得到 (E )-4-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺基)丁基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.16 g，3.00 mmol，77%)。LCMS: tR = 1.22 min; m/z = 388.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 2H), 3.40 (td, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.07 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 2H)。 步驟2：將來自步驟1之(E )-4-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺基)丁基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.06 g，2.75 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中併用TFA (3 mL)處理90分鐘。在真空中濃縮反應物，將其再溶解於1:1 MeCN:H2 O中，並再次濃縮，得到呈二-三氟乙酸鹽形式之(E )-N-(4-(哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺(1.30 g，2.69 mmol，98%)。LCMS: tR = 0.46 min; m/z = 288.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.01 - 8.93 (m, 1H), 8.74 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (dtt, J = 8.2, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 6H), 2.95 (td, m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.50 - 1.24 (m, 6H)。 步驟3：向含有 (E )-N-(4-(哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺三氟乙酸鹽(30 mg，0.058 mmol)及3-(2-羥基乙氧基)苯甲酸(0.058 mmol)之反應容器中添加EDC於DCM中之0.25 M溶液(350 μL，0.087 mmol)，隨後添加DMAP於DCM (350 μL，0.087 mmol)及DIPEA (51 μL，0.29 mmol)中之0.25 M溶液。攪拌反應3小時，接著在真空中濃縮。將粗物質再溶解於EtOAc中並用水洗滌兩次，用飽和NH4 Cl洗滌一次，並用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。所得中間產物用含30% TFA之DCM處理30分鐘，接著在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到(E )-N-(4-(1-(3-(2-羥基乙氧基)苯甲醯基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺。LCMS: tR = 0.79 min; m/z = 452.3 [M+H]+ 。 步驟4：經由庫爾提斯重排反應使(E )-N-(4-(1-(4-(2-羥基乙氧基)苯甲醯基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺與螢光素-5-羰基疊氮化物二乙酸酯縮合，隨後乙酸酯水解。實例 20 ：1-(3-(3-((S)-3- 銨基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-3-((E)-3-((4-(1-(3- 羥基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (20 )： 將化合物19 (6.3 mg，0.0054 mmol)懸浮於DCM (300 μL)中並添加TFA (60 μL)。在添加TFA後，反應混合物變得均質。在室溫下攪拌反應1小時。1小時後，在真空下移除溶劑且粗產物用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.9 mg，0.0050 mmol，92.5%)，稱為MDPr-GlucQ-6048。LCMS: tR = 1.08 min; m/z = 942.28 [M]+ 。 實例 21 .1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-4-((E)-3-(6-(4- 氯苯氧基 ) 己基 )-2- 氰基胍基 )- 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (21 )： 將三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-丙醯胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(48.1 mg，0.059 mmol)及(E)-N-(4-(1-(3-羥基苯甲醯基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺(14.7 mg，0.040 mmol)溶解於無水DMF (500 μL)中。根據Mol. Cancer Ther . (2016)15 (5): 938-945之程序製備苯甲基溴輸入物作為季鹼化試劑，該文獻之揭示內容特定地以引用之方式併入本文中。反應混合物加熱至55℃，保持2小時。2小時後，將反應物冷卻至室溫並用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(36.8 mg，0.033 mmol，84.4%)。 LCMS :t r = 1.47 min; m/z = 1102.66 [M]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.50 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.39 - 3.20 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.69 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.56 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H)。 實例 22 .1-(3-(3- 銨基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-4-((E)-3-(6-(4- 氯苯氧基 )- 己基 )-2- 氰基胍基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (22 )： 將化合物21 (36.8 mg，0.03 mmol)溶解於MeOH及THF之1:1混合物(1.6 mL)中。在冰上冷卻該溶液，隨後添加LiOH溶液(0.2 M，1.51 mL，0.30 mmol)。在冰上攪拌反應30分鐘，接著使其升溫至室溫。4小時後，用一滴乙酸酸化反應物，接著用DMSO/水稀釋並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(16.0 mg，0.017 mmol，54.6%)。LCMS: tR = 1.51 min; m/z = 740.48 [M]+ 。 實例 23 .1-(4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 )-3-(3-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )- 丙醯胺基 ) 苯甲基 )-4-((E)-3-(6-(4- 氯苯氧基 ) 己基 )-2- 氰基胍基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (23 )： 將化合物22 (16.0 mg，0.017 mmol)溶解於無水DMF (400 μL)中，隨後添加DIPEA (8.6 μL)。接著添加於無水DMF (100 μL)中之3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(5.7 mg，0.021 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。1小時後，用HOAc (8 μL)酸化反應物，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.6 mg，0.009 mmol，57.9%)，稱為MDPr-GlucQ-CHS828。LCMS: tR = 1.60 min; m/z = 891.15 [M]+ 。 實例 24 . 1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-4-((E)-3-(8-(((1-( 乙醯氧基甲基 ) 環戊基 ) 甲基 )-( 甲基 ) 胺基 )-8- 側氧基辛基 )-2- 氰基胍基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (24 )： 將三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-丙醯胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(40 mg，0.05 mmol)及乙酸(E)-(1-((8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)-N-甲基辛醯胺基)甲基)環戊基)甲酯(19.5 mg，0.041 mmol)溶解於無水DMF (800 μL)中並將反應物加熱至55℃，保持8小時。根據Mol. Cancer Ther . (2016)15 (5): 938-945之程序製備苯甲基溴輸入物作為季鹼化試劑，該文獻之揭示內容特定地以引用之方式併入本文中。8小時後，將反應物冷卻至室溫，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(34.9 mg，0.029 mmol，70.1%)。LCMS: tR = 2.11 min; m/z = 1201.72 [M]+ 。 實例 25 .1-(3-(3- 銨基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-4-((E)-2- 氰基 -3-(8-(((1-( 羥甲基 ) 環戊基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 )-8- 側氧基辛基 ) 胍基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (25 )： 將化合物24 (34.9 mg，0.027 mmol)溶解於MeOH及THF之1:1混合物(1.4 mL)中。在冰上冷卻該溶液，隨後添加LiOH溶液(0.2 M，1.3 mL，0.27 mmol)。在冰上攪拌反應30分鐘，接著使其升溫至室溫。4小時後，用一滴乙酸酸化反應物，接著用DMSO及水稀釋並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(18.4 mg，0.020 mmol，76.0%)。LCMS: tR = 1.28 min; m/z = 797.43 [M]+ 。 實例 26 .1-(4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 )-3-(3-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )- 丙醯胺基 ) 苯甲基 )-4-((E)-2- 氰基 -3-(8-(((1-( 羥甲基 ) 環戊基 ) 甲基 )-( 甲基 ) 胺基 )-8- 側氧基辛基 ) 胍基 ) 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (26 )： 將化合物25 (16.0 mg，0.016 mmol)溶解於無水DMF (500 μL)中，隨後添加DIPEA (8.2 μL)。接著添加於無水DMF (100 μL)中之3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(5.4 mg，0.02 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。1小時後，用HOAc (8 μL)酸化反應物，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.6 mg，0.009 mmol，57.9%)。LCMS:t R = 1.36 min; m/z = 948.29 [M]+ 。 實例 27. 1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-6-((4-((3,5- 二氟苯基 ) 磺醯基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (27) ： 將三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-丙醯胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯(22.8 mg，0.028 mmol)及N-(4-((3,5-二氟苯基)磺醯基)苯甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(10 mg，0.023 mmol)溶解於無水DMF (500 μL)中並將反應物加熱至55℃隔夜。將反應物冷卻至室溫，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(28.1 mg，0.022 mmol，78.7%)。LCMS:t R = 2.05 min; m/z = 1158.06 [M]+ 。 實例 28. 1-(3-(3- 銨基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-6-((4-((3,5- 二氟苯基 )- 磺醯基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (28 )： 將化合物27 (28.1 mg，0.022 mmol)溶解於MeOH及THF之1:1混合物(1.2 mL)中。在冰上冷卻該溶液，隨後添加LiOH溶液(0.2 M，1.1 mL，0.22 mmol)。在冰上攪拌反應30分鐘，接著使其升溫至室溫。3小時後，用一滴乙酸酸化反應物，接著用DMSO /水稀釋並藉由製備型HPLC純化 ，得到標題化合物(14.0 mg，0.014 mmol，61.9%)。LCMS:t R = 1.22 min; m/z = 796.17 [M]+ 。 實例 29. 1-(3-(3-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-6-((4-((3,5- 二氟苯基 )- 磺醯基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (29 )： 將化合物28 (14 mg，0.012 mmol)溶解於無水DMF (400 μL)中，隨後添加DIPEA (6.3 μL)。接著添加於無水DMF (100 μL)中之(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(6.0 mg，0.016 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。30分鐘後，用HOAc (6 μL)酸化反應物，用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10.3 mg，0.009 mmol，72.8%)。LCMS:t R = 1.55 min; m/z = 1062.10 [M]+ 。 實例 30. 1-(3-(3-((S)-3- 銨基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基 - 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-6-((4-((3,5- 二氟苯基 ) 磺醯基 ) 苯甲基 )- 胺甲醯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -1- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (30 )： 將化合物29 (10.3 mg，0.009 mmol)懸浮於DCM (240 μL)中並添加TFA (60 μL)。在添加TFA後，反應混合物變得均質。在室溫下攪拌反應4小時。4小時後，藉由真空移除溶劑且粗產物用DMSO/水稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.9 mg，0.008 mmol，95%)。LCMS:t r = 1.24 min; m/z = 962.07 [M]+ 。製備 NAMPT 抑制劑化合物 . 方案 1 ： NAMPTi化合物衍生物之例示性製備，其中HN -DA係吡啶基-插烯醯胺部分且NAMPT尾部單元係視情況經取代之苯甲醯胺部分。 方案 2 ： NAMPTi衍生物化合物之例示性製備，其中HN -DA係吡啶基-脲部分且NAMPT尾部單元係視情況經取代之苯甲醯胺部分。 方案 3 ： NAMPTi衍生物化合物之例示性製備，其中HN -DA係吡啶基-方酸醯胺部分且NAMPT尾部單元係視情況經取代之苯甲醯胺部分。 方案 4 ： NAMPTi衍生物化合物之替代性例示性製備，其中HN -DA係吡啶基-方酸醯胺部分且NAMPT尾部單元係視情況經取代之苯甲醯胺部分。 實例 31 ： (E)-4-(4-(3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (31 )：將(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酸(698 mg，4.68 mmol)溶解於DMF (24 mL)中併用DIPEA (2 mL，11.7 mmol)及HATU (1.80 g，4.68 mmol)處理。5分鐘後，添加4-(4-胺基丁基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，3.90 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應隔夜。在真空中移除反應溶劑，且殘餘物再溶解於EtOAc中，接著用水洗滌一次，用飽和NaHCO3 洗滌兩次，並用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(1.16 g，3.00 mmol，77%)。LCMS: tR = 1.22 min; m/z = 388.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 2H), 3.40 (td, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.07 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 2H)。實例 32 .(E)-N-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (32 ) ：將化合物31 (1.06 g，2.75 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中併用TFA (3 mL)處理90分鐘。在真空中濃縮反應物，再溶解於1:1 MeCN:H2 O中，並再次濃縮，得到呈二-三氟乙酸鹽形式之標題化合物(1.30 g，2.69 mmol，98%)。LCMS: tR = 0.46 min; m/z = 288.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.01 - 8.93 (m, 1H), 8.74 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (dtt, J = 8.2, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 6H), 2.95 (td, m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.50 - 1.24 (m, 6H)。 實例 33 .(E)-N-(4-(1-(3- 胺基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (33 )：向含有化合物32 (30 mg，0.058 mmol)及3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸(14 mg，0.058 mmol) 之反應容器中添加EDC於DCM中之0.25 M溶液(350 μL，0.087 mmol)，隨後添加DMAP於DCM (350 μL，0.087 mmol)及DIPEA (51 μL，0.29 mmol)中之0.25 M溶液。攪拌反應3小時，接著在真空中濃縮。粗物質再溶解於EtOAc中並用水洗滌兩次，用飽和NH4 Cl洗滌一次，並用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。所得中間產物用含30% TFA之DCM處理30分鐘，接著在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(22.1 mg，0.042 mmol，73%)。LCMS: tR = 0.66 min; m/z = 407.3 [M+H]+ 。 實例 34. (E)-N-(4-(1-(4- 胺基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (34 )：標題化合物係根據關於化合物32 及33 之方法，使用4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸作為起始酸製備。LCMS: tR = 0.67 min; m/z = 407.3 [M+H]+ 。 實例 35. (E)-N-(4-(1-(2- 胺基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (35 )：標題化合物係根據關於化合物32 及33 之方法，使用2-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸作為起始酸製備。LCMS: tR = 0.88 min; m/z = 407.3 [M+H]+ 。 實例 36. (E)-N-(4-(1-(3- 羥基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (36 )：向含有化合物32 (30 mg，0.058 mmol)及3-羥基苯甲酸(8.0 mg，0.058 mmol)之反應容器中添加EDC於DCM中之0.25 M溶液(350 μL，0.087 mmol)，隨後添加DMAP於DCM (350 μL，0.087 mmol)及DIPEA (51 μL，0.29 mmol)中之0.25 M溶液。攪拌反應3小時，接著在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.1 mg，0.023 mmol，40%)。LCMS: tR = 0.79 min; m/z = 408.3 [M+H]+ 。 實例 37. (E)-N-(4-(1-(4- 羥基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (37 )：標題化合物係根據關於化合物36 之方法，使用4-羥基苯甲酸作為起始酸製備。LCMS: tR = 0.74 min; m/z = 408.3 [M+H]+ 。 實例 38. (E)-N-(4-(1-(2- 羥基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (38 )：標題化合物係根據化合物36 之方法，使用2-羥基苯甲酸作為起始酸製備。LCMS: tR = 1.18 min; m/z = 408.2 [M+H]+ 。 實例 39. (E)-N-(4-(1-(3-(2- 羥基乙氧基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (39 )：標題化合物係根據化合物36 之方法，使用3-(2-羥基乙氧基)苯甲酸作為起始酸製備。LCMS: tR = 0.79 min; m/z = 452.3 [M+H]+ 。 實例 40. (E)-N-(4-(1-(4-(2- 羥基乙氧基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (40 )：標題化合物係根據關於化合物36 之方法，使用4-(2-羥基乙氧基)苯甲酸作為起始酸製備。LCMS: tR = 0.74 min; m/z = 452.3 [M+H]+ 。 實例 41. (E)-3- 硝基 -5-(4-(4-(3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺基 ) 丁基 )- 哌啶 -1- 羰基 ) 苯甲酸甲酯 (41 )：標題化合物係根據化合物32 之方法，使用3-(甲氧基羰基)-5-硝基苯甲酸作為起始酸製備。LCMS: tR = 1.10 min; m/z = 495.4 [M+H]+ 。 實例 42. (E)-3- 胺基 -5-(4-(4-(3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺基 ) 丁基 )- 哌啶 -1- 羰基 ) 苯甲酸甲酯 (42 )：向41 (35 mg，0.057 mmol)於10:1 MeOH:AcOH中之經攪拌溶液中分數份添加鋅粉(約40 mg)。2小時後，反應物經由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於DMSO中並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(24 mg，0.052 mmol，91%)。LCMS: tR = 0.89 min; m/z = 465.4 [M+H]+ 。 實例 43. (E)-3- 胺基 -5-(4-(4-(3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺基 ) 丁基 )- 哌啶 -1- 羰基 ) 苯甲酸 (43 )：向42 (5.0 mg，0.011 mmol)於1:1 MeOH:THF (500 μL) 中之經攪拌溶液中添加0.2 M LiOH溶液(269 μl，0.054 mmol)。在室溫下攪拌反應6小時，接著用1M HCl淬滅。在真空中濃縮反應物，接著將其再溶解於DMSO中並藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.9 mg，0.007 mmol，64%)。LCMS: tR = 0.75 min; m/z = 451.4 [M+H]+ 。 實例 44. (2-(( 亞環己基胺基 ) 氧基 ) 乙基 )( 甲基 )- 胺基甲酸第三丁酯 (44 )：將環己酮肟(478 mg，4.22 mmol)溶解於8 mL DMF中並在冰浴中冷卻。逐份添加NaH (338 mg，14.08 mmol，60%於礦物油中之分散液)並在氬氣下，在0℃下攪拌反應混合物1小時，之後添加於2 mL DMF中之(2-氯乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(818 mg，4.22 mmol)，移除冰浴，並在室溫下攪拌反應混合物20小時，接著在60℃下加熱3小時。冷卻混合物，過濾，在真空中濃縮濾液，並使殘餘物在飽和NH4 Cl與乙醚之間分配。用乙醚再萃取水性萃取物一次，並用0.5M NaOH洗滌合併之有機萃取物一次，用鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到標題化合物(696 mg，2.57 mmol，61%)。LCMS: tR = 1.56 min; m/z = 293.2 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 , δ): 1.46 (s, 9H), 1.56-1.73 (m, 6H), 2.18-2.23 (m, 2H), 2.45 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.40-3.54 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H)。 實例 45. (2-(( 環己基胺基 ) 氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (45 )：將化合物44 (696 mg，2.57 mmol)溶解於10 mL MeOH中並在冰浴中冷卻。添加少量甲基橙，接著添加氰基硼氫化鈉(323 mg，5.15 mmol)。向黃色溶液中添加2 M HCl之MeOH溶液，直至顏色變為粉色。在冰上攪拌30分鐘，接著移除冰浴並在室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物，接著懸浮於水中，之後用6 N KOH將混合物之pH值調至9，用等體積鹽水稀釋，並用CH2 Cl2 萃取四次。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到化合物37 (534 mg，1.96 mmol，76%)。LCMS: tR = 1.56 min; m/z = 293.2 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 , δ): 1.02-1.33 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.74 (dt,J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.66-2.85 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.30-3.53 (m, 2H), 3.77 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 5.50 (br s, 1H)。 實例 46. (12- 環己基 -1-(9H- 茀 -9- 基 )-3,11- 二側氧基 -2,13- 二氧雜 -4,12- 二氮雜十五烷 -15- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (46 )：將Fmoc-胺基庚酸(720 mg，1.96 mmol)、NMM (0.26 mL，2.36 mmol)及HATU (894 mg，2.36 mmol)於5 mL DMF中之溶液添加至於5 mL DMF中之化合物45 (534 mg，1.96 mmol)中並在氬氣下，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中部分濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 溶液洗滌兩次。再用EtOAc萃取水性萃取物，且合併之有機萃取物用鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到標題化合物(339 mg，0.55 mmol，28%)。LCMS: tR = 1.82 min; m/z = 621.3 [M+H]+ 。 實例 47. (2-((7- 胺基 -N- 環己基庚醯胺基 ) 氧基 ) 乙基 -( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (47) ： 化合物47 係由化合物46 ，藉由化合物80 之脫保護方法製備。LCMS:t r = 1.06 min; m/z = 400.4 [M+H]+ 。 實例 48 .(2-((N- 環己基 -7-(3-( 吡啶 -4- 基 ) 脲基 )- 庚醯胺基 ) 氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (48 )：在室溫下，在15 mL THF中攪拌羰基雙三唑(358 mg，2.18 mmol)及4-胺基吡啶(68.4 mg，0.73 mmol)隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物並用水洗滌一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物再懸浮於10 mL THF中並添加至於10 mL THF中之化合物47 中且添加DIEA (0.25 mL，1.45 mmol)及2mL DMF用於溶解，並在氬氣下，在室溫下攪拌反應2.5小時並在真空中濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(183 mg，0.35 mmol，49%)。LCMS: tR = 1.14 min; m/z = 520.4 [M+H]+ 。 實例 49. N- 環己基 -N-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )-7-(3-( 吡啶 -4- 基 ) 脲基 ) 庚醯胺 (49 )：標題化合物係由化合物48 ，藉由化合物32 之方法製備。LCMS: tR = 0.73 min; m/z = 420.4 [M+H]+ 。 實例 50 .(3-((2-((N- 環己基 -7-(3-( 吡啶 -4- 基 ) 脲基 )- 庚醯胺基 ) 氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (50 )：標題化合物係由化合物49 ，根據化合物33 之製備中的偶合方法，使用3-((第三丁氧基羰基)-胺基)苯甲酸作為酸組分製備。LCMS: tR = 1.17 min; m/z = 639.5 [M+H]+ 。 實例 51 .3- 胺基 -N-(2-((N- 環己基 -7-(3-( 吡啶 -4- 基 ) 脲基 )- 庚醯胺基 ) 氧基 ) 乙基 )-N- 甲基苯甲醯胺 (51 )：標題化合物係由50 ，藉由化合物32 之方法製備。LCMS: tR = 0.89 min; m/z = 539.4 [M+H]+ 。 實例 52. N- 環己基 -7-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 庚醯胺 (52 )：標題化合物係根據WO2010/23307 A1製備，關於其之程序特定地以引用之方式併入本文中。 實例 53. (2-((N- 環己基 -7-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 庚醯胺基 ) 氧基 ) 乙基 )( 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (53 )： 向根據化合物47 之程序以(2-((亞環己基胺基)氧基)乙基)(乙基)-胺基甲酸第三丁酯為起始物質製備的(2-((7-胺基-N 環己基-庚醯胺基)氧基)乙基)(乙基)胺基甲酸第三丁酯之三氟乙酸鹽(78.3 mg，0.15 mmol)於2 mL MeCN中之溶液中添加DIEA (77.5 µL，0.45 mmol)及3-乙氧基-4-(吡啶-4-基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮(32.4 mg，0.15 mmol)並在室溫下攪拌反應1小時，接著藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(49.2 mg，0.070 mmol，47%)。 LCMS: tR = 1.35 min; m/z = 586.4 [M+H]+ 。 實例 54. N- 環己基 -7-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N-(2-( 乙基胺基 ) 乙氧基 ) 庚醯胺 (54 )：標題化合物係由化合物53 ，藉由化合物32 之方法製備。LCMS: tR = 0.81 min; m/z = 486.3 [M+H]+ 。 實例 55. (3-((2-((N- 環己基 -7-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 庚醯胺基 ) 氧基 ) 乙基 )( 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )- 胺基甲酸第三丁酯 (55 )：標題化合物係由化合物54 ，根據化合物33 之製備的偶合方法，使用3-((第三丁氧基羰基)-胺基)苯甲酸作為起始酸製備。LCMS: tR = 1.36 min; m/z = 705.4 [M+H]+ 。 實例 56 .3- 胺基 -N-(2-((N- 環己基 -7-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 庚醯胺基 ) 氧基 ) 乙基 )-N- 乙基苯甲醯胺 (56 )： 標題化合物係由化合物55 ，根據提供化合物33 之脫保護方法製備。 LCMS : tR = 1.08 min; m/z = 605.4 [M+H]+ 。 實例 57 .8-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 辛酸 (57 )：標題化合物係藉由化合物53 之方法，使用8-胺基辛酸作為起始胺製備。LCMS: tR = 0.68 min; m/z = 332.2 [M+H]+ 。 實例 58. 8-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N-( 呋喃 -2- 基甲基 )-N-(2- 羥基乙基 ) 辛醯胺 (58 )：標題化合物係由化合物57 及2-((呋喃-2-基甲基)胺基)乙-1-醇，藉由化合物31 之方法製備。LCMS: tR = 0.82 min; m/z = 455.3 [M+H]+ 。 實例 59 .3-((8-(4- 羥基哌啶 -1- 基 )-8- 側氧基辛基 ) 胺基 )-4-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮 (59 )：標題化合物係由化合物57 及哌啶-4-醇，藉由化合物32 之製備中的偶合方法製備。LCMS: tR = 0.68 min; m/z = 415.3 [M+H]+ 。 實例 60 .3-((8-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 側氧基辛基 ) 胺基 )-4-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮 (60 )：標題化合物係由化合物57 及氮雜環丁烷-3-醇，藉由化合物33 之製備中的偶合方法製備。LCMS: tR = 0.65 min; m/z = 387.2 [M+H]+ 。 實例 61. 8-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N-((1-( 羥甲基 ) 環戊基 ) 甲基 )-N- 甲基辛醯胺 (61 )：標題化合物係由化合物47 及(1-((甲基胺基)-甲基)環戊基)甲醇，藉由化合物31 之方法製備。LCMS: tR = 0.98 min; m/z = 457.3 [M+H]+ 。 實例 62. (8-((2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-8- 側氧基辛基 )- 胺基甲酸第三丁酯 (62 )： 標題化合物係由8-((第三丁氧基羰基)-胺基)辛酸及2-(甲基胺基)乙-1-醇，根據化合物33 之製備中的偶合方法製備。LCMS: tR = 1.13 min; m/z = 339.3 [M+Na]+ 。 實例 63 . 8- 胺基 -N-(2- 羥基乙基 )-N- 甲基辛醯胺 (63 )：標題化合物係由化合物62 ，根據提供化合物33 之脫保護方法製備。LCMS: tR = 0.44 min; m/z = 217.3 [M+H]+ 。 實例 64. 8-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N-(2- 羥基乙基 )-N- 甲基辛醯胺 (64 )：標題化合物係由化合物63 ，根據用於製備化合物53 之縮合方法製備。LCMS: tR = 0.70 min; m/z = 389.4 [M+H]+ 。 實例 65 .8-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N-(5- 乙基 -4- 羥基嘧啶 -2- 基 ) 辛醯胺 (65 )：標題化合物係根據化合物31 之方法，使用化合物57 作為起始酸製備。LCMS:t R = 0.79 min; m/z = 453.26 [M+H]+ 。 實例 66. (E)-8-(2- 氰基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍基 ) 辛酸 (66 )： 在氬氣下，在70℃下將 (Z)-N'-氰基-N-(吡啶-4-基)甲基硫基甲脒(695 mg，3.62 mmol)、8-胺基辛酸(576 mg，3.62 mmol)、DMAP (486 mg，3.98 mmol)及DIEA (1.90 mL，10.85 mmol)於17 mL吡啶中之溶液加熱隔夜，在真空中濃縮，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(668 mg，2.20 mmol，61%)。LCMS: tR = 0.63 min; m/z = 304.2 [M+H]+ 。 實例 67. (E)-8-(2- 氰基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍基 )-N-((1-( 羥甲基 ) 環戊基 ) 甲基 )-N- 甲基辛醯胺 (67 )：標題化合物係由化合物66 及(1-((甲基胺基)-甲基)環戊基)甲醇，根據化合物31 之方法製備。LCMS: tR = 0.92 min; m/z = 429.3 [M+H]+ 。 實例 68. (E)-8-(2- 氰基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍基 )-N-( 呋喃 -2- 基甲基 )-N-(2- 羥基乙基 ) 辛醯胺 (68 )：標題化合物係由化合物66 及2-((呋喃-2-基甲基)胺基)乙-1-醇，根據化合物31 之方法製備。LCMS: tR = 0.79 min; m/z = 427.3 [M+H]+ 。 實例 69. (E)-2- 氰基 -1-(8-(4- 羥基哌啶 -1- 基 )-8- 側氧基辛基 )-3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍 (69 )：標題化合物係由化合物66 及哌啶-4-醇，根據化合物31 之方法製備。LCMS: tR = 0.95 min; m/z = 387.3 [M+H]+ 。 實例 70. (E)-8-(2- 氰基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍基 )-N-(2- 羥基乙基 )-N- 甲基辛醯胺 (70 )： 標題化合物係由化合物63 及(Z)-N'-氰基-N-(吡啶-4-基)甲基硫基甲脒，藉由化合物66 之方法製備。LCMS: tR = 0.66 min; m/z = 361.4 [M+H]+ 。 實例 71. 8-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N- 甲基 -N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 辛醯胺 (71 )：標題化合物係根據化合物31 之偶合方法，使用化合物57 作為起始酸製備。LCMS:t R = 0.63 min; m/z = 436.28 [M+H]+ 。 實例 72. 8-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N-(1H- 吲唑 -7- 基 ) 辛醯胺 (72 )：標題化合物係根據化合物31 之偶合方法，使用化合物57 作為起始酸製備。LCMS:t R = 0.80 min; m/z = 447.26 [M+H]+ 。 實例 73. 8-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-N-(1H- 吲唑 -4- 基 ) 辛醯胺 (73 )：標題化合物係根據化合物31 之偶合方法，使用化合物57 作為起始酸製備。LCMS:t R = 0.76 min; m/z = 447.26 [M+H]+ 。 實例 74. (E)-8-(2- 氰基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍基 )-N-(1H- 吲唑 -7- 基 ) 辛醯胺 (74 )：標題化合物係根據化合物31 之偶合方法，使用化合物66 作為起始酸製備。LCMS:t R = 0.82 min; m/z = 419.26 [M+H]+ 。 實例 75. (E)-8-(2- 氰基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍基 )-N- 甲基 -N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 辛醯胺 (75 )： 標題化合物係根據化合物31 之偶合方法，使用化合物66 作為起始酸製備。LCMS:t R = 0.65 min; m/z = 408.29 [M+H]+ 。 實例 76. (E)-8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)-N-(1H-吲唑-4-基)辛醯胺(76 )：標題化合物係根據化合物31 之偶合方法，使用化合物66 作為起始酸製備。LCMS:t r = 0.77 min; m/z = 419.26 [M+H]+ 。實例 77. (E)-8-(2- 氰基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍基 )-N-(5- 乙基 -4- 羥基嘧啶 -2- 基 ) 辛醯胺 (77 )：標題化合物係根據化合物31 之偶合方法，使用化合物66 作為起始酸製備。LCMS:t R = 0.75 min; m/z = 425.27 [M+H]+ 。實例 78. (7-( 環己基 (2-( 甲基胺基 )- 乙氧基 ) 胺基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 (78 )：標題化合物係由化合物46 ，根據化合物32 之脫保護方法製備。LCMS:t R = 1.18 min; m/z = 522.30 [M+H]+ 。實例 79. (7-((2-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙氧基 )( 環己基 ) 胺基 )-7- 側氧基庚基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 (79 )：標題化合物係由化合物78 ，根據化合物31 之方法製備。LCMS:t R = 1.82 min; m/z = 864.41 [M+H]+ 。實例 80 .3- 胺基 -N-(2-((7- 胺基 -N- 環己基庚醯胺基 ) 氧基 ) 乙基 )-N- 甲基苯甲醯胺 (80 )：將化合物79 (42.0 mg，0.049 mmol)溶解於1 mL含2% 哌啶之DMF中並在室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(27.9 mg，0.043 mmol，88%)。LCMS:t R = 0.77 min; m/z = 419.27 [M+H]+ 。 實例 81 .(E)-3- 胺基 -N-(1- 氰基 -11- 環己基 -10- 側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 )-12- 氧雜 -1,3,11-- 三氮雜十四碳 -1- 烯 -14- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺 (81 )：標題化合物係由化合物80 ，根據化合物66 之方法製備。LCMS:t r = 0.86 min; m/z = 563.30 [M+H]+ 。實例 82. 4-(4-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (82 )：標題化合物係由4-(4-胺基丁基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及3-乙氧基-4-(吡啶-4-基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮，根據化合物53 之方法製備。LCMS:t R = 1.00 min; m/z = 429.17 [M+H]+ 。 實例 82-1. 3-((4-( 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-4-( 吡啶 -4- 基胺基 )- 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮 (82-1 )：標題化合物係根據化合物32 之脫保護方法製備。LCMS:t R = 0.41 min; m/z = 329.17 [M+H]+ 。 實例 83 .(3-(4-(4-((3,4- 二側氧基 -2-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯二酮 (83 )：標題化合物係由化合物82-1 及3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸，根據化合物33 之縮合方法製備。LCMS:t R = 1.00 min; m/z = 548.24 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CD3 OD, δ): 1.05-1.26 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 3H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 3H), 1.84 (br d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.59 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 6.97 (dt,J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd,J = 12.0 Hz, 2.2 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.32-8.38 (m, 2H)。 實例 84. 3-((4-(1-(3- 胺基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-4-( 吡啶 -4- 基胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮 (84 )：標題化合物係由化合物83 ，根據化合物32 之脫保護方法製備。LCMS:t R = 0.68 min; m/z = 448.20 [M+H]+ 。 實例 85. 4-(4-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 丁基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (85 )：將4-(4-胺基丁基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(47.2 mg，0.18 mmol)溶解於3 mL飽和碳酸氫鈉溶液及1.5 mL二噁烷中，並在0℃下，緩慢添加Fmoc-Cl (71.4 mg，0.28 mmol)於1.5 mL二噁烷中之溶液。在氬氣下，使反應混合物升至環境溫度隔夜，接著使其在EtOAc與1M HCl之間分配，用鹽水洗滌一次有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物經由矽膠層析法，使用0-50% MeOH/CH2 Cl2 梯度純化，得到標題化合物(74 mg，0.16 mmol，84%)。LCMS:t R = 1.76 min; m/z = 501.23 [M+Na]+ 。實例 86. (4-( 哌啶 -4- 基 ) 丁基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 (86 )：標題化合物係由化合物86 ，根據化合物32 之脫保護方法製備。LCMS:t r = 1.69 min; m/z = 379.18 [M+H]+ 。實例 87. (3-(4-(4-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 (87 )標題化合物係由化合物86 及3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)苯甲酸，根據化合物31 之縮合方法製備。LCMS:t R = 1.91 min; m/z = 720.49 [M+H]+ 。 實例 88. (4-(4- 胺基丁基 ) 哌啶 -1- 基 )(3- 胺基苯基 ) 甲酮 (97 )：標題化合物係根據化合物80 之脫保護方法製備。LCMS:t R = 0.76 min; m/z = 276.24 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CD3 OD, δ): 1.05-1.27 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.86 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.83 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 2.92 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.48 (t,J = 8.0 Hz, 1H).實例 89. (Z)-1-(4-(1-(3- 胺基苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁基 )-2- 氰基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 胍 (98 )：標題化合物係由化合物88 及(Z)-N'-氰基-N-(吡啶-4-基)甲基硫基甲脒，根據化合物66 之方法製備。LCMS:t R = 1.02 min; m/z = 420.42 [M+H]+ 。實例 89 .NAMPTi 化合物之結合及毒性 . 如常用方法部分中所描述，使用螢光偏振分析評價對應於配位體藥物結合物之季鹼化NAMPT藥物單元或併入作為季鹼化NAMPT藥物單元之NAMPTi化合物與有酶活性之NAMPT同二聚體的結合，並使用CellTiter-GloTM 分析評價其細胞毒性。該等分析之結果提供於表1中。表 1 ： 釋放之NAMPTi化合物在螢光偏振(FP)分析中與純化之NAMPT結合及在細胞毒性(CellTiter-Glo)分析中之IC50 值(nM) Karpas 299(非霍奇金氏淋巴瘤)、L540cy(霍奇金氏淋巴瘤)、Ramos(伯基特氏淋巴瘤)、HepG2(肝細胞癌)、Hep3B(肝細胞癌)。表1之NAMPTi化合物具有以下結構： 實例 90 .製備季鹼化 NAMPT 結合物 ： 藉由使具有完全還原之鏈間二硫鍵半胱胺酸之抗體/易受烷基化影響之抗體與含順丁烯二醯亞胺之藥物-連接子接觸來製備具有季鹼化NAMPT藥物單元之抗體藥物結合物。使用吡啶鎓連接子策略，在嵌合抗Ag1、嵌合AC10(抗CD30)及人類化抗Ag3上製備代表性結合物。ADC係藉由經識別之抗原鑑別。Ag1係廣泛展示之抗原且易於由癌細胞內化；Ag2係cAC10，如美國專利第8,257,706號所描述，其識別CD30+ 癌細胞；且Ag3係優先經肝癌細胞展示之抗原。所有ADC以8個藥物/抗體裝載且藉由尺寸排阻層析法測定為單體。實例 91 .季鹼化 NAMPT 結合物之活體外生物活性 ： 測試表2(以下)之抗體藥物結合物(ADC)針對展示能夠由該等結合物之抗體配位體單元選擇性結合之抗原的各種癌細胞株之細胞毒性且使用NAD-Glo分析測試其耗竭NAD之能力。表 2 ：具有季鹼化NAMPT藥物單元之抗體-藥物結合物的細胞毒性 靶向Ag1之結合物針對所有測試細胞株顯示出較強活性(表2)。cAC10結合物針對CD30+ L540cy細胞具有高活性，而Ag3結合物針對Ag3+ Hep3B及JHH-7細胞具有活性。在其他方面對靶ADC敏感之CD30陰性細胞株中未觀察到cAC10 ADC之活性，指示該等構築體之高度免疫特異性。實例 92 .季鹼化 NAMPT 結合物之活體內生物活性 ： 由藥物連接子化合物5 (MDPr-GlucQ-FK866)、12 (MDPr-GlucQ-6050)及26 (MDPr-GlucQ-6553)製備抗Ag2嵌合抗體cAC10以提供每個抗體帶有8個藥物之ADC。第0天，將腫瘤細胞植入動物體內。第8天，腫瘤達到約100 mm3 ，且接著用單次1 mg/kg劑量(ip)之ADC治療。如圖1所示，取決於ADC之藥物-連接子，治療引起不同程度的腫瘤生長延遲。該等治療係良好耐受的，且未觀察到體重減輕或毒性之外在跡象。
圖1顯示未治療SCID小鼠與用1 mg/Kg(腹膜內)抗體藥物結合物(8個季鹼化NAMPT藥物單元/Ab)治療之SCID小鼠在腫瘤植入後L540cy異種移植模型中的腫瘤體積(mm3 )隨時間(天)變化之比較，該抗體藥物結合物係由藥物連接子化合物5 、12 及26 所製備的嵌合抗體cAC10製備，該嵌合抗體靶向異種移植模型中植入之腫瘤細胞所表現的Ag2(CD30)。

Claims (172)

  1. 一種由式1表示之配位體藥物結合物組合物，(式1) 呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 L係配位體單元； W係肽可裂解單元，或 W-Y經式-Y(W')之葡萄糖醛酸苷單元置換，其中W'表示經由視情況經取代之雜原子與Y形成糖苷鍵的碳水化合物部分；且 Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元； D+ 係經由視情況經取代之C5 -C24 雜芳基之季鹼化骨架芳族氮原子，或部分不飽和或部分芳族的視情況經取代之C9 -C24 雜環基之季鹼化骨架非芳族氮原子共價連接至該式1組合物結構之其餘部分的季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )， 其中針對該組合物之配位體藥物結合物化合物的藥物連接子部分之W/W'的非酶或酶作用起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以包含具有該先前季鹼化之骨架氮原子的視情況經取代之C5 -C24 或C9 -C24 雜芳基之NAMPTi化合物形式釋放； 其中該配位體藥物結合物化合物係由式1表示，其中下標p經p'置換； LR 係使該配位體單元與該藥物單元經由LO 互連的主要連接子，其中LO 係可選存在的次要連接子； 下標a及b獨立地係0或1，分別指示A或B之不存在或存在； 下標n係1、2、3或4； A係第一可選延伸子； 當下標b係1且下標n係2、3或4時，B係分支單元，或當下標n係1時，B不存在，由此下標b係0， 其中A及B各自係獨立選擇之單一單元或視情況包含二、三或四個獨立選擇之次單元或由該等次單元組成；且 下標p係在1至24範圍內之數字且下標p'係在1至24範圍內之整數。
  2. 如請求項1 之配位體藥物結合物組合物，其中該季鹼化NAMPT藥物單元係由以下通式結構表示：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 HN + 係作為D+ 之季鹼化組分的季鹼化NAMPT頭部單元，其中該組分的視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或部分不飽和或部分芳族的視情況經取代之C9 -C24 雜環基包含5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統，其骨架氮原子係LO 季鹼化之位點，如由連至HN + 之波浪線所指示； DA係供體-受體單元，其中該供體-受體單元係或包含氫鍵供體或受體官能基且鍵結至在該5員含氮部分不飽和或雜芳環系統之2位或3位處或在該6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之3位或4位處的碳骨架原子，且DA經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或視情況經取代之氮、氧或硫原子再與該6員含氮環系統之相鄰骨架碳原子視情況形式環化，產生部分不飽和、部分芳族或完全芳族之6,5-或6,6-稠合環系統， 其中DA之該鍵結係與該5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之骨架氮原子相關且其中與該6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之相鄰碳原子進行的該形式環化大體上保留DA之供體或受體官能基在無該環化存在下之氫鍵結能力； IN 係互連單元，其中該互連單元係或包含-X1 -[C(=O)]0,1 -、-X1 -S(=O)1,2 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[C(=O)]0,1 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C6 -C24 伸芳基-O-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[C(=O)0,1 ]-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-O-或-X2 -C3 -C20 雜環基-[C(=O)0,1 ]-，其中該伸芳基、伸雜芳基及雜環基視情況經取代； X1 係視情況經取代之C5 -C7 伸烷基； X2 不存在或係視情況經取代之C1 -C4 伸烷基； TN 係NAMPT尾部單元，其中該NAMPT尾部單元係或包含視情況經取代之胺基-醇殘基或羧酸-醇殘基，其胺基氮或羰基碳係鍵結至IN ，或 TN 係或包含視情況經取代之苯甲醯胺部分或其生物電子等排物體，其醯胺氮原子鍵結至IN 且該原子再與IN 或與TN 之其餘部分視情況環化，或 TN 係或包含視情況經取代之C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基或其獨立選擇的呈聯芳基形式之組合，其芳族原子鍵結至IN 或TN 之其餘部分；且 其中TN 或TN 之其餘部分鍵結至IN ，其中該其餘部分係視情況經取代之C2 -C7 伸雜烷基或視情況經取代之C5 -C6 雜環基，且 其中針對該組合物之配位體藥物結合物化合物的藥物連接子部分之W/W'的酶作用起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，其中HN 係NAMPT頭部單元，該頭部單元係包含具有該先前季鹼化之骨架氮原子之5員或6員含氮雜芳環系統的視情況經取代之完全芳族C5 -C24 或C9 -C24 雜芳基，且其他可變基團如先前所定義， 其中該NAMPTi化合物之HN -或HN -DA-能夠在其菸鹼醯胺結合位點處與有酶活性之NAMPT同二聚體相互作用。
  3. 如請求項2 之配位體藥物結合物組合物，其中該NAMPT頭部(HN )單元係吡啶模擬物且HN + 係該吡啶模擬物之骨架芳族氮原子經季鹼化之該單元。
  4. 如請求項2 或3 之配位體藥物結合物組合物，其中該供體受體(DA)單元包含視情況經取代之醯胺官能基或其生物電子等排物體。
  5. 如請求項2 之配位體藥物結合物組合物，其中HN -DA係菸鹼醯胺模擬物且HN + -DA係HN + 之5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之骨架氮原子經季鹼化的該模擬物。
  6. 如請求項2 之配位體藥物結合物組合物，其中該NAMPT頭部(HN )單元之6員含氮雜芳環系統係吡啶之6員含氮雜芳環系統，且DA再經由引入之芳族氧、硫或視情況經取代之氮原子與該吡啶芳環系統視情況環化，以使得HN 含有6-5稠合芳環系統且HN + 係該吡啶芳環系統在其骨架氮原子處季鹼化的該單元。
  7. 如請求項2 至6 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中自該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元釋放之HN 能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之一個單體上的Phe 193及/或另一個單體之Tyr 18'相互作用，其中該等NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  8. 如請求項7 之配位體藥物結合物組合物，其中該NAMPT頭部單元相互作用係經由與Phe 193及/或Tyr 18'之芳族側鏈的π-π堆疊進行。
  9. 如請求項2 之配位體藥物結合物組合物，其中該NAMPT頭部(HN )單元具有以下結構：， 或其醫藥學上可接受之鹽，且HN + 具有以下結構：， 呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 井號(#)指示與LO 共價連接之位置； 波浪線指示與DA共價連接之位點且與DA相鄰之芳族碳原子係DA與HN /HN + 發生該視情況形式環化之位點。
  10. 如請求項2 至9 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中該供體受體(DA)單元係丙烯醯胺DA單元，視情況與其所連接的HN /HN + 之含氮芳環系統之相鄰骨架碳原子環化，或為醯胺生物電子等排物體。
  11. 如請求項2 至10 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中該釋放之NAMPT藥物單元的供體受體(DA)單元能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群的胺基酸殘基相互作用：Asp 219、Ser 241、Val 242及Ser 275，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  12. 如請求項11 之配位體藥物結合物組合物，其中該DA相互作用係直接或經由涉及水分子之中間體的氫鍵結網路間接進行之氫鍵結。
  13. 如請求項2 至11 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中該供體-受體(DA)單元係分別具有以下結構之丙烯醯胺DA單元或醯胺生物電子等排物體：， 或其鹽，特別是醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C4 烷基組成之群； DA視情況與HN /HN + 環化，其中該環化係經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或視情況經取代之芳族雜原子與該丙烯醯胺DA單元靠近羰基碳之sp2 碳原子(如所指示)進行； 波浪線指示與HN /HN + 共價連接之位點，且所指示的與其相鄰之碳原子係該丙烯醯胺DA發生該視情況環化之位點；且 井號(#)指示與IN 共價連接之位點。
  14. 如請求項2 之配位體藥物結合物組合物，其中HN -DA-係具有以下結構之菸鹼醯胺模擬物：， 或其鹽，特別是醫藥學上可接受之鹽，且HN + -DA具有以下結構：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 R4 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C4 烷基組成之群；且 井號(#)指示與LO 共價連接之位置； 波浪線指示與IN 共價連接之位點；且 其中該靠近羰基碳之sp2 碳原子係經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或視情況經取代之芳族雜原子與HN /HN + 視情況環化的位點(如所指示)。
  15. 如請求項2 至14 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中在以NAMPTi化合物形式釋放時該季鹼化NAMPT藥物單元之NAMPT尾部(TN )單元或-IN -TN -能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群的胺基酸殘基相互作用：Ile 309、Pro 307、Val 350、Ile 378及Ala 379，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  16. 如請求項2 至14 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中在以NAMPTi化合物形式釋放時該季鹼化NAMPT藥物單元之TN 或-IN -TN -能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群的胺基酸殘基相互作用：Tyr 188、Lys 189、Ala 379、Asn 377、Glu 376、Val 350、Arg 349及Pro 307，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  17. 如請求項2 至14 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中該NAMPT尾部(TN )單元係具有以下結構之胺基醇部分：， 其中 R4 係氫或視情況經取代之C1 -C4 烷基；且 波浪線指示與IN 共價連接之位點。
  18. 如請求項2 至14 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中該尾部(TN )單元係或包含經由醯胺氮原子共價連接至IN 或TN 之其餘部分的視情況經取代之苯甲醯胺部分。
  19. 如請求項18 之配位體藥物結合物組合物，其中該苯甲醯胺部分具有以下結構：， 其中Xb 係-H、鹵素、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C1 -C4 烷基或視情況經取代之-NH2 ； R4 係氫或視情況經取代之C1 -C4 烷基；且 波浪線指示與IN 共價連接之位點；且 其中該苯甲醯胺部分視情況與IN 環化，其中該苯甲醯胺部分的醯胺氮係該環化之位點，由此使R4 經共價鍵置換。
  20. 如請求項19 之配位體藥物結合物組合物，其中該苯甲醯胺部分具有以下結構：。
  21. 如請求項2 至14 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中該NAMPT尾部(TN )單元係或包含視情況經取代之(雜)芳基或聯芳基部分。
  22. 如請求項21 之配位體藥物結合物組合物，其中該NAMPT尾部(TN )單元係分別具有以下結構之芳基、雜芳基或聯芳基部分：， 其中 其中Xb 係-H、鹵素、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C1 -C4 烷基或視情況經取代之-NH2 ； 波浪線指示與IN 共價連接之位點。
  23. 如請求項2 至22 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中在以NAMPTi化合物形式釋放時該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )之IN 能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群的胺基酸相互作用：NAMPT之Val 242、Ile 309、Ile 351及His 191，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  24. 如請求項2 至22 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中IN 係-CH2 -(CH2 )3-7 -CH2 -、-CH2 -(CH2 )3-7 -CH2 -O-、-CH2 -(CH2 )3-7 -C(=O)-、-CH2 -(CH2 )3-7 -S(=O)2 -或-CH2 -(CH2 )3-7 -S(=O)-。
  25. 如請求項2 至22 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中IN 具有以下結構： ， 其中波浪線指示與DA共價連接之位點且井號(#)指示與TN 共價連接之位點；且 R6 係氫、C1 -C4 烷基、-CH2 CH=C(CH3 )2 或-CH2 -C≡CH。
  26. 如請求項2 至14 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中-IN -TN 具有以下結構： 其中 Xb' 當存在時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C1 -C4 烷基及視情況經取代之-NH2 ；且 波浪線指示與DA共價連接之位點。
  27. 如請求項2 至14 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中-IN -TN 具有以下結構：其中 Xb' 若存在，則選自由以下組成之群： -OH及視情況經取代之NH2 ，以及鹵素，其限制條件為，當下標n係2時，Xb 之一係-OH或視情況經取代之-NH2 ，或鹵素，且另一個係鹵素；且 波浪線指示與DA共價連接之位點。
  28. 如請求項1 之配位體藥物結合物組合物，其中該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元具有以下結構： 呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中井號(#)指示經LO 季鹼化之位點。
  29. 如請求項1 至28 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中L-(LR -具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L係配位體單元且所指示(#)之原子係來自該配位體單元；且其中波浪線指示與該結合物結構之其餘部分共價連接之位點。
  30. 如請求項1 至28 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中L-(LR -具有以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L係配位體單元且所指示(#)之硫原子係來自該配位體單元； R6 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； AO 係可選第二延伸子單元或[HE]，特別是[HE]，其中[HE]係-C(=O)-；且 波浪線指示與該結合物結構之其餘部分共價連接之位點。
  31. 如請求項1 至28 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中L-(LR -具有以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L係配位體單元且所指示(#)之硫原子係來自該配位體單元；且 R6 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； AO 係可選第二延伸子單元； BU係鹼性單元； Ra2 係視情況經取代之C1 -C12 烷基； 點線曲線指示可選環化，由此在無該環化存在下，BU係非環狀鹼性單元或在該環化存在下，BU係環化之鹼性單元，其中Ra2 及BU連同二者所連接之碳原子一起定義含有BU之二級或三級胺官能基之骨架鹼性氮原子的視情況經取代之螺C3 -C20 雜環基， 其中該非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之鹼性氮原子取決於該鹼性氮原子之取代度而視情況經氮保護基適當地保護，或視情況經質子化；且 波浪線指示與該結合物結構之其餘部分共價連接的位點。
  32. 如請求項30 之配位體藥物結合物組合物，其中L-(LR -具有以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項31 之配位體藥物結合物組合物，其中L-(LR -具有以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項31 之配位體藥物結合物組合物，其中L-(LR -具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項1 至28 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式1a及/或式1b之結構表示或由式1c及/或式1d之結構表示：(式1a)(式1b)(式1c)(式1d) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L係配位體單元； S係該配位體單元之硫原子，在式1b或式1d中，其鍵結至所指示之琥珀酸醯胺(M3 )部分之羧酸官能基α或β位的碳原子； R6 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基，在式1b或式1d中，其鍵結至鄰近經L-S-取代之碳的飽和碳原子； AO 係第二可選延伸子單元；且 W係肽可裂解單元，或 W-Y經式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元置換，其中W'表示經由視情況經取代之雜原子與Y形成糖苷鍵的碳水化合物部分； Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元； BU係鹼性單元且Ra2 係視情況經取代之C1 -C12 烷基；且 點線曲線指示可選環化，由此在無該環化存在下，BU係非環狀鹼性單元或在該環化存在下，BU係環化之鹼性單元，其中Ra2 及BU連同二者所連接之碳原子一起定義含有BU之二級或三級胺官能基之骨架鹼性氮原子的視情況經取代之螺C3 -C20 雜環基， 其中該非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之鹼性氮原子取決於該鹼性氮原子之取代度而視情況經氮保護基適當地保護，或視情況經質子化；且 其中針對該組合物之配位體藥物結合物化合物的藥物連接子部分之W/W'的酶作用起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放，且 其中該配位體藥物結合物化合物係由式1a、式1b、式1c或式1d表示，其中下標p經p'置換。
  36. 如請求項35 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示： 其中作為AO 之[HE]係可選促水解單元； W係肽可裂解單元，且Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使得在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的W-J'鍵裂解而起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放，或 W-Y經具有以下結構的式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元置換：其中Su係碳水化合物部分且-E'-表示糖苷酶可裂解之糖苷鍵的視情況經取代之雜原子，由此Su-E'係W'且該葡萄糖醛酸苷單元結構之其餘部分係鍵結至W'之自我分解型間隔子單元； J'係視情況經取代的獨立選擇之雜原子； V、Z1 、Z2 及Z3 獨立地係=N-或=C(R24 )-，其中各R24 獨立地選自由以下組成之群：氫以及視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基及C2 -C12 炔基，及鹵素、拉電子基團、供電子基團、-E'-Su及-C(R8 )(R9 )-， 其限制條件為，存在一個且僅一個-C(R8 )(R9 )-部分及一個且僅一個-E'-Su部分， 其中V、Z1 、Z2 及Z3 之一係=C(R24 )-，其中R24 係-C(R8 )(R9 )-且V、Z1 、Z2 及Z3 中之另一個係=C(R24 )-，其中R24 係-E'-Su， 其限制條件為，該-C(R8 )(R9 )-及-E'-Su部分彼此互為鄰位或對位； R8 及R9 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基或C2 -C12 炔基，或視情況經取代之C6 -C20 芳基或C5 -C20 雜芳基，或 R8 及R9 連同二者所連接之碳原子一起定義視情況經取代之C5 -C20 碳環基；且 R'係氫或-NO2 ，或其他拉電子基團或-OC1 -C6 烷基，或其他供電子基團；且 其中鄰近J'之波浪線在下標a係1時指示該葡萄糖醛酸苷單元與A共價連接之位點或在下標a係0時指示該葡萄糖醛酸苷單元與所指示之LSS 或LS 主要連接子共價連接之位點；且鄰近該-C(R8 )(R9 )-部分之波浪線指示該葡萄糖醛酸苷單元與D+ 共價連接之位點；且 其中糖苷酶作用於該葡萄糖醛酸苷單元導致其糖苷鍵裂解而起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該組合物之配位體藥物結合物化合物的藥物連接子部分釋放；且 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  37. 如請求項35 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或其中作為AO 之[HE]係可選促水解單元； W係肽可裂解單元，且Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元導致在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的W-J'鍵裂解而起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放，或 W-Y經具有以下結構的式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元置換：其中Su係碳水化合物部分且-E'-表示糖苷酶可裂解之糖苷鍵的視情況經取代之雜原子，由此Su-E'係W'且該葡萄糖醛酸苷單元結構之其餘部分係鍵結至W'之自我分解型間隔子單元； J'係視情況經取代的獨立選擇之雜原子； V、Z1 、Z2 及Z3 獨立地係=N-或=C(R24 )-，其中各R24 獨立地選自由以下組成之群：氫以及視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基及C2 -C12 炔基，及鹵素、拉電子基團、供電子基團、-E'-Su及-C(R8 )(R9 )-， 其限制條件為，存在一個且僅一個-C(R8 )(R9 )-部分及一個且僅一個-E'-Su部分， 其中V、Z1 、Z2 及Z3 之一係=C(R24 )-，其中R24 係-C(R8 )(R9 )-且V、Z1 、Z2 及Z3 中之另一個係=C(R24 )-，其中R24 係-E'-Su， 其限制條件為，該-C(R8 )(R9 )-及-E'-Su部分彼此互為鄰位或對位； R8 及R9 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基或C2 -C12 炔基，或視情況經取代之C6 -C20 芳基或C5 -C20 雜芳基，或 R8 及R9 連同二者所連接之碳原子一起定義視情況經取代之C5 -C20 碳環基；且 R'係氫或-NO2 ，或其他拉電子基團或-OC1 -C6 烷基，或其他供電子基團；且 其中鄰近J'之波浪線在下標a係1時指示該葡萄糖醛酸苷單元與A共價連接之位點或在下標a係0時指示該葡萄糖醛酸苷單元與所指示之LSS 或LS 主要連接子共價連接之位點；且鄰近該-C(R8 )(R9 )-部分之波浪線指示該葡萄糖醛酸苷單元與D+ 共價連接之位點；且 其中糖苷酶作用於該葡萄糖醛酸苷單元導致其糖苷鍵裂解而起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該組合物之配位體藥物結合物化合物的藥物連接子部分釋放；且 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  38. 如請求項35 、36 或37 之配位體-藥物結合物組合物，其中W-Y經式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元置換，就此而言，-Y(W')-D+ 具有以下結構：， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧雜原子，其中在該配位體藥物結合物組合物之化合物內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分釋放。
  39. 如請求項35 、36 或37 之配位體-藥物結合物組合物，其中W係肽可裂解單元，就此而言，-Y-D+ 具有以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； J係鍵結至如由波浪線所指示之W的視情況經取代之雜原子，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內該鍵之裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放。
  40. 如請求項36 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； Ra3 係-H，或視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)、或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，且RPEG2 係-H或C1 -C4 烷基；且 其中鍵結至Ra3 之鹼性氮原子視情況經質子化，且 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧雜原子，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  41. 如請求項36 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物或化合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； Ra2 係氫或C1 -C6 烷基； BU具有-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )之結構，各Ra1 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基；Ra3 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或Ra3 連同二者所連接之氮原子一起定義C3 -C6 雜環基，其中鹼性氮係骨架原子； 其中鍵結至Ra3 的BU之鹼性氮原子視情況經質子化；且 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  42. 如請求項37 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物或化合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； Ra2 係氫或C1 -C6 烷基；且 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  43. 如請求項36 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W係肽可裂解單元； 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； Ra3 係-H，或視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)、或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，且RPEG2 係-H或C1 -C4 烷基；且 其中鍵結至Ra3 之鹼性氮原子視情況經質子化，且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  44. 如請求項36 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W係肽可裂解單元； 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； Ra2 係氫或C1 -C6 烷基； BU具有-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )之結構，各Ra1 獨立地係氫或視情況經取代之C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基； 其中鍵結至Ra3 的BU之鹼性氮原子視情況經質子化，且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  45. 如請求項37 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W係肽可裂解單元； 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； Ra2 係氫或C1 -C6 烷基， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  46. 如請求項36 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； BU具有-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )之結構，各Ra1 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基；Ra3 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或Ra3 連同二者所連接之氮原子一起定義C3 -C6 雜環基，其中該鹼性氮係骨架原子； Ra2 係氫或如由點線曲線所指示，視情況與BU環化之C1 -C6 烷基，其中當Ra2 係C1 -C6 烷基時，Ra1 之一或Ra3 之一經連至Ra2 之碳原子的鍵置換； 其中鍵結至Ra3 的BU之鹼性氮原子視情況經質子化；且 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  47. 如請求項36 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W係肽可裂解單元； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； BU具有-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )之結構，各Ra1 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基；Ra3 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或Ra3 連同二者所連接之氮原子一起定義C3 -C6 雜環基，其中該鹼性氮係骨架原子； Ra2 係氫或如由點線曲線所指示，視情況與BU環化之C1 -C6 烷基，其中當Ra2 係C1 -C6 烷基時，Ra1 之一或Ra3 之一經連至Ra2 之碳原子的鍵置換； 其中鍵結至Ra3 的BU之鹼性氮原子視情況經質子化；且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  48. 如請求項37 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W係肽可裂解單元； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  49. 如請求項36 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R45 係-CH2 OH或-CO2 H； Ra3 係-H，或視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)、或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，且RPEG2 係-H或C1 -C4 烷基；且 其中鍵結至Ra3 之鹼性氮原子視情況經質子化； -O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  50. 如請求項36 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R45 係-CH2 OH或-CO2 H； BU係視情況經質子化之-CH2 -NH2 ； Ra2 係氫；且 -O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  51. 如請求項37 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R45 係-CH2 OH或-CO2 H；且 -O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  52. 如請求項36 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W係肽可裂解單元； Ra3 係-H，或視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)、或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，且RPEG2 係-H或C1 -C4 烷基；且 其中鍵結至Ra3 之鹼性氮原子視情況經質子化；且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物或其衍生物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  53. 如請求項36 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W係肽可裂解單元； BU係視情況經質子化之-CH2 -NH2 ； Ra2 係氫；且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  54. 如請求項37 之配位體-藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：及/或或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W係肽可裂解單元， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經p'置換。
  55. 如前述請求項中任一項之配位體-藥物結合物組合物，其中W係肽可裂解單元，該單元包含二肽，其中該二肽提供調控性或溶酶體蛋白酶之識別位點，使得該蛋白酶裂解該組合物之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的W-J'鍵或當J'係-NH時之W-NH鍵，由此起始該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放， 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該組合物對應之結構，其中下標p經下標p'置換。
  56. 如請求項55 之配位體-藥物結合物組合物，其中W具有以下結構：其中R34 係苯甲基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH3 或具有之結構，其中星號指示與該二肽主鏈共價連接之位點；且 R35 係甲基、-(CH2 )4 -NH2 、-(CH2 )3 NH(C=O)NH2 、-(CH2 )3 NH(C=NH)NH2 或-(CH2 )2 CO2 H；且 其中波浪線指示該二肽共價連接至表示該配位體-藥物結合物組合物之結構中的位置。
  57. 如請求項55 之配位體-藥物結合物組合物，其中W係選自由以下組成之群：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-及-Trp-Cit-，其中Cit係瓜胺酸。
  58. 如請求項1 至57 中任一項之配位體-藥物結合物組合物，其中A或其次單元係-LP (PEG)-。
  59. 如請求項58 之配位體-藥物結合物組合物，其中-LP -或其次單元係胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其視情況經取代，其中該取代之硫係呈還原或氧化形式。
  60. 如請求項58 之配位體-藥物結合物組合物，其中-LP -或其次單元係胺基酸殘基離胺酸、精胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸，其中該胺基酸係呈D- 或L- 組態。
  61. 如請求項58 之配位體-藥物結合物組合物，其中LP 或其次單元選自由以下組成之群：離胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、青黴胺、絲胺酸或蘇胺酸，呈其D- 或L- 立體化學組態。
  62. 如請求項58 之配位體-藥物結合物組合物，其中-LP -或其次單元具有式LP -1或LP -2之結構： (式LP -1) (式LP -2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 XLP 係選自由以下組成之群：-O-、-NRLP -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=NRLP )N(RLP )-及C3 -C8 雜環基； 其中各RLP 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群，或兩個RLP 連同其所連接之碳原子及其插入原子一起定義C5 -C6 雜環基且任何其餘RLP 係如先前所定義； Ar係C6 -C10 伸芳基或C5 -C10 伸雜芳基，其視情況經取代； 各RE 及RF 獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 伸烷基、視情況經取代之C6 -C10 伸芳基及視情況經取代之C5 -C10 伸雜芳基， 或RE 及RF 連同二者所連接之碳原子一起定義視情況經取代之螺C3 -C6 碳環基，或來自相鄰碳原子之RE 及RF 連同該等原子及任何插入碳原子一起定義視情況經取代之C5 -C6 碳環基且任何其餘RE 及RF 如先前所定義；且 其中波浪線之一指示PEG單元共價連接之位點且其他波浪線指示式LP -1或式LP -2在表示該配位體藥物結合物組合物之結構內共價連接。
  63. 如請求項58 之配位體-藥物結合物組合物，其中-LP (PEG)-具有式LP -3或式LP -4之結構： ， (式LP -3) (式LP -4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 其中下標v係1至4範圍內之整數； XLP 係選自由以下組成之群：-O-、-NRLP -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=NRLP )N(RLP )-及C3 -C8 雜環基； 其中各RLP 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群，或兩個RLP 連同其所連接之碳原子及其插入原子一起定義C5 -C6 雜環基且任何其餘RLP 係如先前所定義； Ar係C6 -C10 伸芳基或C5 -C10 伸雜芳基，其視情況經取代； 各RE 及RF 獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 伸烷基、視情況經取代之C6 -C10 伸芳基及視情況經取代之C5 -C10 伸雜芳基， 或RE 及RF 連同二者所連接之碳原子一起定義視情況經取代之螺C3 -C6 碳環基，或來自相鄰碳原子之RE 及RF 連同該等原子及任何插入碳原子一起定義視情況經取代之C5 -C6 碳環基且任何其餘RE 及RF 如先前所定義，或 其中-[C(RE )(RF )]v -XLP -之側鏈係由天然或非天然胺基酸側鏈提供；且 其中波浪線之一指示PEG單元共價連接之位點且其他波浪線指示式LP -1或式LP -2在表示該配位體藥物結合物組合物之結構內共價連接。
  64. 如請求項62 或63 之配位體-藥物結合物組合物，其中RE 及RF 獨立地選自由-H及-C1 -C4 烷基組成之群。
  65. 如請求項62 、63 或64 之配位體-藥物結合物組合物，其中XLP 選自由-O-、-NH、-S-及-C(=O)-組成之群。
  66. 如請求項58 至65 中任一項之配位體-藥物結合物組合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 其中波浪線指示與平行連結子單元(LP )之XLP 連接之位點； 下標n'獨立地在1至72之範圍內； RPEG1 係可選PEG連接單元； RPEG2 係PEG封端單元；且 RPEG3 係PEG偶合單元。
  67. 如請求項58 至65 中任一項之配位體-藥物結合物組合物，其中-XLP -PEG具有以下結構：， 其中下標n'係8、12或24且RPEG2 係H或-CH3 。
  68. 如請求項1 至67 中任一項之配位體-藥物結合物組合物，其中A或其次單元具有式(3)或式(4)之結構：其中波浪線指示在該組合物結構內共價連接； 其中K及L'獨立地為C、N、O或S，其限制條件為當K或L'係O或S時，連至K之R41 及R42 或連至L'之R43 及R44 不存在，且當K或L'係N時，連至K之R41 、R42 之一或連至L'之R42 、R43 之一不存在，且其限制條件為不存在獨立地選擇為N、O或S之兩個相鄰L'； 其中下標e及f係獨立選擇的在0至12範圍內之整數，且下標g係在1至12範圍內之整數； 其中G係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、-OH、ORPR 、-CO2 H、CO2 RPR ，其中RPR 係適合保護基，或 G係-N(RPR )(RPR )，其中RPR 獨立地為保護基或RPR 一起形成適合保護基，或 G係-N(R45 )(R46 )，其中R45 、R46 之一係氫或RPR ，其中RPR 係適合保護基，且另一個係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 其中R38 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； R39 -R44 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或 R39 、R40 連同二者所連接之碳原子一起，或當K係碳原子時，R41 、R42 連同二者所連接之K一起定義C3 -C6 碳環基，且R41 -R44 如本文所定義， 或當L'係碳原子時，R43 、R44 連同二者所連接之L'一起定義C3 -C6 碳環基，且R39 -R42 如本文所定義， 或R40 及R41 ，或R40 及R43 ，或R41 及R43 連同二者所連接之碳原子或雜原子及在該等碳原子及/或雜原子之間插入的原子一起定義C5 -C6 碳環基或C5 -C6 雜環基，且R39 、R44 以及R40 -R43 之其餘部分如本文所定義， 其限制條件為，當K係O或S時，R41 及R42 不存在，且當K係N時，R41 、R42 之一不存在，且當L'係O或S時，R43 及R44 不存在，且當L'係N時，R43 、R44 之一不存在，或 A或其次單元係α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸殘基。
  69. 如請求項68 之配位體-藥物結合物組合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)之結構：， 其中下標e及f獨立地為0或1。
  70. 如請求項1 至69 中任一項之配位體-藥物結合物組合物，其中該配位體單元係抗體，由此定義抗體藥物結合物(ADC)之抗體配位體單元，其中該抗體配位體單元所靶向之部分係異常細胞之可及細胞表面抗原，該細胞表面抗原當結合至該組合物之ADC化合物時能夠細胞內化且在該等異常細胞上存在之複本數大於遠離該等異常細胞部位之正常細胞。
  71. 如請求項1 至69 中任一項之配位體-藥物結合物組合物，其中該配位體單元係異常細胞上可及細胞表面受體之同源配位體，該細胞表面受體當結合至該組合物之配位體藥物結合物化合物時能夠細胞內化，且其中該受體在該等異常細胞上存在之複本數大於正常細胞。
  72. 如請求項1 至69 中任一項之配位體-藥物結合物組合物，其中該配位體單元係抗體，由此定義抗體藥物結合物(ADC)之抗體配位體單元，其中該抗體配位體單元所靶向之部分係在異常細胞附近之血管上皮細胞的可及細胞表面抗原，其中該抗原能夠細胞內化經結合ADC且在該等細胞上存在之複本數大於遠離該等異常細胞部位之正常上皮細胞。
  73. 如請求項1 至72 中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中下標p係約2、約4或約8。
  74. 如前述請求項中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中存在琥珀醯亞胺(M2 )或琥珀酸醯胺(M3 )部分，該配位體單元係抗體或其抗原結合片段類配位體單元，由此定義抗體配位體單元，其中鍵結至該琥珀酸(M2 )部分或琥珀酸醯胺(M3 )部分的該抗體配位體單元之硫原子係該抗體或其抗原結合片段之半胱胺酸殘基的硫原子。
  75. 如請求項74 之配位體藥物結合物組合物，其中該半胱胺酸殘基係引入的該抗體或其抗原結合片段之重鏈或輕鏈中之半胱胺酸殘基。
  76. 如請求項1 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 L係抗體，由此定義抗體藥物結合物(ADC)之抗體配位體單元，且S係該抗體之硫原子； 下標a係1且A係胺基酸殘基； BU係非環狀鹼性單元，由此點線曲線不存在，且Ra2 係氫，或 BU連同呈C1 -C6 烷基形式之Ra2 及二者所連接之碳原子一起定義環狀鹼性單元，由此該點線曲線存在；且 R'係氫或-NO2 ；且 Xb 係-H、-OH或-NH2 。
  77. 如請求項1 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 L係抗體，由此定義抗體藥物結合物(ADC)之抗體配位體單元，且S係該抗體之硫原子； 下標a係1且A係胺基酸殘基； BU係非環狀鹼性單元，由此點線曲線不存在，且Ra2 係氫，或 BU連同呈C1 -C6 烷基形式之Ra2 及二者所連接之碳原子一起定義環狀鹼性單元，由此該點線曲線存在；且 R'係氫或-NO2 ；且 Xb 係-H、-OH或-NH2 。
  78. 如請求項76 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示： 呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中Ab係抗體配位體單元；S係該抗體之硫原子；且下標p係約8。
  79. 如請求項76 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中Ab係抗體配位體單元；S係該抗體之硫原子；且下標p係約8。
  80. 如請求項1 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 L係抗體，由此定義抗體藥物結合物(ADC)之抗體配位體單元，且S係該抗體之硫原子； 下標a係1且A係胺基酸殘基； BU係非環狀鹼性單元，由此點線曲線不存在，且Ra2 係氫，或 BU連同呈C1 -C6 烷基形式之Ra2 及二者所連接之碳原子一起定義環狀鹼性單元，由此該點線曲線存在；且 R'係氫或-NO2 ；且 Xb 係-H、-OH或-NH2 。
  81. 如請求項1 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 L係抗體，由此定義抗體藥物結合物(ADC)之抗體配位體單元，且S係該抗體之硫原子； 下標a係1且A係胺基酸殘基； BU係非環狀鹼性單元，由此點線曲線不存在，且Ra2 係氫，或 BU連同呈C1 -C6 烷基形式之Ra2 及二者所連接之碳原子一起定義環狀鹼性單元，由此該點線曲線存在；且 R'係氫或-NO2 ；且 Xb 係-H、-OH或-NH2 。
  82. 如請求項80 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示： 其呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中Ab係抗體配位體單元；S係該抗體之硫原子；且下標p係約8。
  83. 如請求項80 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：其呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中Ab係抗體配位體單元；S係該抗體之硫原子；且下標p係約8。
  84. 如請求項1 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示：其呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中Ab係抗體配位體單元；S係該抗體之硫原子；且下標p係約8。
  85. 如請求項1 之配位體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構表示： 其呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中Ab係抗體配位體單元；S係該抗體之硫原子；且下標p係約8。
  86. 一種調配物，其包含如請求項1 至85 中任一項之配位體藥物結合物或抗體藥物結合物組合物及一種、兩種、三種或三種以上賦形劑。
  87. 如請求項86 之調配物，其中該調配物係醫藥學上可接受之調配物或其前驅體。
  88. 如請求項87 之調配物，其中該醫藥學上可接受之調配物前驅體係適於復原成溶液形式以向個體靜脈內注射之固體。
  89. 如請求項87 之調配物，其中該醫藥學上可接受之調配物係適於向個體靜脈內注射之液體。
  90. 如請求項86 至89 中任一項之調配物，其中該配位體藥物結合物或抗體藥物結合物組合物係以有效治療過度增生性疾病或病狀之量存在於該調配物中。
  91. 一種治療過度增生性疾病或病狀之方法，其包含以下步驟：向患有該疾病或病狀之患者投與有效量的如請求項1 至85 中任一項之配位體藥物結合物或抗體藥物結合物組合物。
  92. 如請求項91 之方法，其中該過度增生性疾病或病狀係癌症。
  93. 如請求項92 之方法，其中該癌症係白血病或淋巴瘤。
  94. 一種抑制腫瘤細胞或癌細胞倍增，或使腫瘤或癌症細胞凋亡之方法，該方法係藉由使該細胞暴露於有效量的如請求項1 至85 中任一項之配位體藥物結合物或抗體藥物結合物組合物實現。
  95. 一種由式I表示的藥物連接子化合物，(式I) 呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 如所指示，LO 係可選存在的連接子； W係肽可裂解單元，或 W-Y經式-Y(W')之葡萄糖醛酸苷單元置換，其中W'表示經由視情況經取代之雜原子與Y形成糖苷鍵的碳水化合物部分；且 Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元； D+ 係經由視情況經取代之C5 -C24 雜芳基之季鹼化骨架芳族氮原子，或部分不飽和或部分芳族的視情況經取代之C9 -C24 雜環基之季鹼化骨架非芳族氮原子共價連接至該式1組合物結構之其餘部分的季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )， 其中針對該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分之W/W'的非酶或酶作用起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以包含具有該先前季鹼化之骨架氮原子的視情況經取代之C5 -C24 或C9 -C24 雜芳基之NAMPTi化合物形式釋放； LR '係具有能夠與靶向部分形成共價鍵而變成式I之配位體藥物結合物化合物之配位體單元的官能基之主要連接子，其中下標p經下標p'置換，其中其他可變基團如關於該式所定義， 下標a及b獨立地係0或1，分別指示A或B之不存在或存在； 下標n係1、2、3或4； A係第一可選延伸子； 當下標b係1且下標n係2、3或4時，B係分支單元，或當下標n係1時，B不存在，由此下標b係0， 其中A及B各自係獨立選擇之單一單元或視情況包含二、三或四個獨立選擇之次單元或由該等次單元組成；且 下標p係在1至24範圍內之數字且下標p'係在1至24範圍內之整數。
  96. 如請求項95 之藥物連接子化合物，其中該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )係由以下通式結構表示：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 HN + 係作為D+ 之季鹼化組分的季鹼化NAMPT頭部單元，其中該組分的視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或部分不飽和或部分芳族的視情況經取代之C9 -C24 雜環基包含5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統，其骨架氮原子係LO 季鹼化之位點，如由連至HN + 之波浪線所指示； DA係供體-受體單元，其中該供體-受體單元係或包含氫鍵供體或受體官能基且鍵結至在該5員含氮部分不飽和或雜芳環系統之2位或3位處或在該6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之3位或4位處的碳骨架原子，且DA經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或視情況經取代之氮、氧或硫原子再與該6員含氮環系統之相鄰骨架碳原子視情況形式環化，產生部分不飽和、部分芳族或完全芳族之6,5-或6,6-稠合環系統， 其中DA之該鍵結係與該5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之骨架氮原子相關且其中與該6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之相鄰碳原子進行的該形式環化大體上保留DA之供體或受體官能基在無該環化存在下之氫鍵結能力； IN 係互連單元，其中該互連單元係或包含-X1 -[C(=O)]0,1 -、-X1 -S(=O)1,2 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[C(=O)]0,1 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C6 -C24 伸芳基-O-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[C(=O)0,1 ]-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-O-或-X2 -C3 -C20 雜環基-[C(=O)0,1 ]-，其中該伸芳基、伸雜芳基及雜環基視情況經取代； X1 係視情況經取代之C5 -C7 伸烷基； X2 不存在或係視情況經取代之C1 -C4 伸烷基； TN 係NAMPT尾部單元，其中該NAMPT尾部單元係或包含視情況經取代之胺基-醇殘基或羧酸-醇殘基，其胺基氮或羰基碳係鍵結至IN ，或 TN 係或包含視情況經取代之苯甲醯胺部分或其生物電子等排物體，其醯胺氮原子鍵結至IN 且該原子再與IN 或與TN 之其餘部分視情況環化，或 TN 係或包含視情況經取代之C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基或其獨立選擇的呈聯芳基形式之組合，其芳族原子鍵結至IN 或TN 之其餘部分；且 其中TN 或TN 之其餘部分鍵結至IN ，其中該其餘部分係視情況經取代之C2 -C7 伸雜烷基或視情況經取代之C5 -C6 雜環基，且 其中針對該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分的W/W'之酶作用使該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，其中HN 係NAMPT頭部單元，其為包含具有該先前季鹼化之骨架氮原子之5員或6員含氮雜芳環系統的視情況經取代之完全芳族C5 -C24 或C9 -C24 雜芳基，且其他可變基團如先前所定義， 其中該NAMPTi化合物之HN -或HN -DA-能夠在其菸鹼醯胺結合位點處與有酶活性之NAMPT同二聚體相互作用。
  97. 如請求項96 之藥物連接子化合物，其中該NAMPT頭部(HN )單元係吡啶模擬物且HN + 係該吡啶模擬物之骨架芳族氮原子經季鹼化之該單元。
  98. 如請求項96 或97 之藥物連接子化合物，其中該供體受體(DA)單元包含視情況經取代之醯胺官能基或其生物電子等排物體。
  99. 如請求項96 之藥物連接子化合物，其中HN -DA-係菸鹼醯胺模擬物且HN + -DA-係HN + 之5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之骨架氮原子經季鹼化的該模擬物。
  100. 如請求項96 之藥物連接子化合物，其中該NAMPT頭部單元之6員含氮雜芳環系統係吡啶之6員含氮雜芳環系統，且DA經由引入的芳族氧、硫或視情況經取代之氮原子再與該吡啶芳環系統視情況環化，由此使HN 含有6-5稠合芳環系統且HN + 係該吡啶芳環系統在其骨架氮原子處經季鹼化的該單元。
  101. 如請求項96 至100 中任一項之藥物連接子化合物，其中以NAMPTi化合物形式釋放的該季鹼化NAMPT藥物單元之HN 能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之一個單體上的Phe 193及/或另一個單體之Tyr 18'相互作用，其中該等NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  102. 如請求項101 之藥物連接子化合物，其中該NAMPT頭部單元係經由π-π堆疊與Phe 193及/或Tyr 18'之芳族側鏈相互作用。
  103. 如請求項96 之藥物連接子化合物，其中該NAMPT頭部單元具有以下結構：， 或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，且HN + 具有以下結構：， 呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 井號(#)指示與LO 共價連接之位置； 波浪線指示與DA共價連接之位點且與DA相鄰之芳族碳原子係DA與HN /HN + 發生該視情況形式環化之位點。
  104. 如請求項90 至97 中任一項之藥物連接子化合物，其中該供體受體單元(DA)係丙烯醯胺DA單元，視情況與其所連接之HN /HN + 的含氮芳環系統之相鄰骨架碳原子環化。
  105. 如請求項96 至104 中任一項之藥物連接子化合物，其中在以NAMPTi化合物形式釋放時該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元之供體受體(DA)單元能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群的胺基酸殘基相互作用：Asp 219、Ser 241、Val 242及Ser 275，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  106. 如請求項105 之藥物連接子化合物，其中該DA相互作用係直接或經由涉及水分子之中間體的氫鍵結網路間接進行之氫鍵結。
  107. 如請求項96 至104 中任一項之藥物連接子化合物，其中該供體-受體(DA)單元分別具有以下結構：， 或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C4 烷基組成之群； DA視情況與HN /HN + 環化，其中該環化係經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或視情況經取代之芳族雜原子與該丙烯醯胺DA單元靠近羰基碳之sp2 碳原子(如所指示)進行； 波浪線指示與HN /HN + 共價連接之位點，且所指示的與其相鄰之碳原子係該丙烯醯胺DA發生該視情況環化之位點；且 井號(#)指示與IN 共價連接之位點。
  108. 如請求項101 之藥物連接子化合物，其中HN -DA-具有以下結構：， 或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，且HN + -DA具有以下結構：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 R4 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C4 烷基組成之群；且 井號(#)指示與LO 共價連接之位置； 波浪線指示與IN 共價連接之位點；且 其中該靠近羰基碳之sp2 碳原子係經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或視情況經取代之芳族雜原子與HN /HN + 視情況環化的位點(如所指示)。
  109. 如請求項96 至108 中任一項之藥物連接子化合物，其中在以NAMPTi化合物形式釋放時該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元之NAMPT尾部(TN )單元或-IN -TN -能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群的胺基酸殘基相互作用：Ile 309、Pro 307、Val 350、Ile 378及Ala 379，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  110. 如請求項96 至108 中任一項之藥物連接子化合物，其中在以NAMPTi化合物形式釋放時該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元之TN 或-IN -TN -能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群的胺基酸殘基相互作用：Tyr 188、Lys 189、Ala 379、Asn 377、Glu 376、Val 350、Arg 349及Pro 307，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  111. 如請求項96 至108 中任一項之藥物連接子化合物，其中該NAMPT尾部(TN )單元係具有以下結構之胺基醇部分：， 其中 R4 係氫或視情況經取代之C1 -C4 烷基；且 波浪線指示與IN 共價連接之位點。
  112. 如請求項96 至108 中任一項之藥物連接子化合物，其中該NAMPT尾部(TN )單元係或包含經由醯胺氮原子共價連接至IN 或TN 之其餘部分的視情況經取代之苯甲醯胺。
  113. 如請求項112 之藥物連接子化合物，其中該NAMPT尾部(TN )單元係具有以下結構之苯甲醯胺部分：， 其中Xb 係-H、鹵素、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C1 -C4 烷基或視情況經取代之-NH2 ； R4 係氫或視情況經取代之C1 -C4 烷基；且 波浪線指示與IN 共價連接之位點；且 其中該苯甲醯胺部分視情況與IN 環化，其中該苯甲醯胺部分的醯胺氮係該環化之位點，由此R4 經共價鍵置換。
  114. 如請求項113 之藥物連接子化合物，其中該苯甲醯胺部分具有以下結構：。
  115. 如請求項96 至108 中任一項之藥物連接子化合物，其中該NAMPT尾部(TN )單元係或包含視情況經取代之(雜)芳基或聯芳基部分。
  116. 如請求項115 之藥物連接子化合物，其中該NAMPT尾部單元係分別具有以下結構之芳基、雜芳基或聯芳基部分：， 或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，其中 其中Xb 係-H、鹵素、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C1 -C4 烷基或視情況經取代之-NH2 ； 波浪線指示與IN 共價連接之位點。
  117. 如請求項96 至116 中任一項之藥物連接子化合物，其中在以NAMPTi化合物形式釋放時該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元之IN 能夠與有酶活性之NAMPT同二聚體之NAMPT單體的一或多個選自由以下組成之群的胺基酸相互作用：NAMPT之Val 242、Ile 309、Ile 351及His 191，其中該NAMPT單體具有NCBI參考序列NP_005737.1之胺基酸序列。
  118. 如請求項96 至116 中任一項之藥物連接子化合物，其中IN 係-CH2 -(CH2 )3-7 -CH2 -、-CH2 -(CH2 )3-7 -CH2 -O-、-CH2 -(CH2 )3-7 -C(=O)-、-CH2 -(CH2 )3-7 -S(=O)2 -或-CH2 -(CH2 )3-7 -S(=O)-。
  119. 如請求項96 至116 中任一項之藥物連接子化合物，其中IN 具有以下結構：， 其中波浪線指示與DA共價連接之位點且井號(#)指示與TN 共價連接之位點；且 R6 係氫、C1 -C4 烷基、-CH2 CH=C(CH3 )2 或-CH2 -C≡CH。
  120. 如請求項96 至108 中任一項之藥物連接子化合物，其中-IN -TN 具有以下結構： 其中 Xb' 當存在時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C1 -C4 烷基及視情況經取代之-NH2 ；且 波浪線指示與DA共價連接之位點。
  121. 如請求項96 至108 中任一項之藥物連接子化合物，其中-IN -TN 具有以下結構：其中 Xb 若存在，則選自由以下組成之群：-OH及視情況經取代之NH2 ，以及鹵素，其限制條件為，當下標n係2時，Xb 之一係-OH或視情況經取代之-NH2 ，或鹵素，且另一個係鹵素；且 波浪線指示與DA共價連接之位點。
  122. 如請求項96 之藥物連接子化合物，其中該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元具有以下結構：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中井號(#)指示經LO 季鹼化之位點。
  123. 如請求項95 至122 中任一項之藥物連接子化合物，其中LR '-具有以下結構：或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，其中 LG1 係經靶向劑親核試劑親核置換的離去基團； LG2 係與靶向劑形成醯胺鍵之離去基團，或-OH，其提供可活化羧酸以與靶向劑形成醯胺鍵；且 波浪線指示與該藥物連接子化合物結構之其餘部分共價連接之位點。
  124. 如請求項95至122中任一項之藥物連接子化合物，其中LR '-具有以下結構：其中 R6 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； AO 係可選第二延伸子單元；且 波浪線指示與該藥物連接子化合物結構之其餘部分共價連接之位點。
  125. 如請求項95 至122 中任一項之藥物連接子化合物，其中LR '-具有以下結構：:或其鹽，其中 L係配位體單元且所指示(#)之硫原子係來自該配位體單元；且 R6 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； AO 係可選第二延伸子單元； BU係鹼性單元； Ra2 係視情況經取代之C1 -C12 烷基； 點線曲線指示可選環化，由此在無該環化存在下，BU係非環狀鹼性單元或在該環化存在下，BU係環化之鹼性單元，其中Ra2 及BU連同二者所連接之碳原子一起定義含有BU之二級或三級胺官能基之骨架鹼性氮原子的視情況經取代之螺C3 -C20 雜環基， 其中該非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之鹼性氮原子取決於該鹼性氮原子之取代度而視情況經氮保護基適當地保護，或視情況經質子化；且 波浪線指示與該藥物連接子化合物結構之其餘部分共價連接之位點。
  126. 如請求項124 之藥物連接子化合物，其中LR '-具有以下結構：。
  127. 如請求項125 之藥物連接子化合物，其中LR '-具有以下結構：或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽。
  128. 如請求項125 之藥物連接子化合物，其中LR '-具有以下結構：或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽。
  129. 如請求項95 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由式Ia或式Ib之結構表示：(式Ia)(式Ib) 或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，其中 R6 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； AO 係第二可選延伸子單元；且 W係肽可裂解單元，或 W-Y經式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元置換，其中W'表示經由視情況經取代之雜原子與Y形成糖苷鍵的碳水化合物部分； Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元； 其中針對該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分的W/W'之酶作用起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  130. 如請求項129 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：或其鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，其中 作為AO 之[HE]係可選促水解單元； W係肽可裂解單元，且Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備的配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的W-J'鍵裂解而起始該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )以NAMPTi化合物形式自該配位體藥物結合物化合物釋放，或 W-Y經具有以下結構的式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元置換：其中Su係碳水化合物部分且-E'-表示糖苷酶可裂解之糖苷鍵的視情況經取代之雜原子，由此Su-E'係W'且該葡萄糖醛酸苷單元結構之其餘部分係鍵結至W'之自我分解型間隔子單元； J'係視情況經取代的獨立選擇之雜原子； V、Z1 、Z2 及Z3 獨立地係=N-或=C(R24 )-，其中各R24 獨立地選自由以下組成之群：氫以及視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基及C2 -C12 炔基，及鹵素、拉電子基團、供電子基團、-E'-Su及-C(R8 )(R9 )-， 其限制條件為，存在一個且僅一個-C(R8 )(R9 )-部分及一個且僅一個-E'-Su部分， 其中V、Z1 、Z2 及Z3 之一係=C(R24 )-，其中R24 係-C(R8 )(R9 )-且V、Z1 、Z2 及Z3 中之另一個係=C(R24 )-，其中R24 係-E'-Su， 其限制條件為，該-C(R8 )(R9 )-及-E'-Su部分彼此互為鄰位或對位； R8 及R9 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基或C2 -C12 炔基，或視情況經取代之C6 -C20 芳基或C5 -C20 雜芳基，或 R8 及R9 連同二者所連接之碳原子一起定義視情況經取代之C5 -C20 碳環基；且 R'係氫或-NO2 ，或其他拉電子基團或-OC1 -C6 烷基，或其他供電子基團；且 其中鄰近J'之波浪線在下標a係1時指示該葡萄糖醛酸苷單元與A共價連接之位點或在下標a係0時指示該葡萄糖醛酸苷單元與所指示之LSS 或LS 主要連接子共價連接之位點；且鄰近該-C(R8 )(R9 )-部分之波浪線指示該葡萄糖醛酸苷單元與D+ 共價連接之位點；且 其中糖苷酶作用於該葡萄糖醛酸苷單元使其糖苷鍵裂解而起始該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )以NAMPTi化合物形式自該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物的藥物連接子部分釋放； 其中該配位體藥物結合物化合物具有與該式1之組合物對應之結構，其中下標p經p'置換；且 其中BU之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護。
  131. 如請求項130 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 作為AO 之[HE]係可選促水解單元； W係肽可裂解單元，且Y係包含PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的W-J'鍵裂解而起始該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )以NAMPTi化合物形式釋放，或 W-Y經具有以下結構的式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元置換：其中Su係碳水化合物部分且-E'-表示糖苷酶可裂解之糖苷鍵的視情況經取代之雜原子，由此Su-E'係W'且該葡萄糖醛酸苷單元結構之其餘部分係鍵結至W'之自我分解型間隔子單元； J'係視情況經取代的獨立選擇之雜原子； V、Z1 、Z2 及Z3 獨立地係=N-或=C(R24 )-，其中各R24 獨立地選自由以下組成之群：氫以及視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基及C2 -C12 炔基，及鹵素、拉電子基團、供電子基團、-E'-Su及-C(R8 )(R9 )-， 其限制條件為，存在一個且僅一個-C(R8 )(R9 )-部分及一個且僅一個-E'-Su部分， 其中V、Z1 、Z2 及Z3 之一係=C(R24 )-，其中R24 係-C(R8 )(R9 )-且V、Z1 、Z2 及Z3 中之另一個係=C(R24 )-，其中R24 係-E'-Su， 其限制條件為，該-C(R8 )(R9 )-及-E'-Su部分彼此互為鄰位或對位； R8 及R9 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基或C2 -C12 炔基，或視情況經取代之C6 -C20 芳基或C5 -C20 雜芳基，或 R8 及R9 連同二者所連接之碳原子一起定義視情況經取代之C5 -C20 碳環基；且 R'係氫或-NO2 ，或其他拉電子基團或-OC1 -C6 烷基，或其他供電子基團；且 其中鄰近J'之波浪線在下標a係1時指示該葡萄糖醛酸苷單元與A共價連接之位點或在下標a係0時指示該葡萄糖醛酸苷單元與所指示之LSS 或LS 主要連接子共價連接之位點；且鄰近該-C(R8 )(R9 )-部分之波浪線指示該葡萄糖醛酸苷單元與D+ 共價連接之位點；且 其中糖苷酶作用於該葡萄糖醛酸苷單元導致其在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的糖苷鍵裂解而起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  132. 如請求項129 至131 中任一項之藥物連接子化合物，其中該季鹼化NAMPT藥物單元(D+ )係由以下通式結構表示：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 HN + 係作為D+ 之季鹼化組分的季鹼化NAMPT頭部單元，其中該組分的視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或部分不飽和或部分芳族的視情況經取代之C9 -C24 雜環基包含5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統，其骨架氮原子係LO 季鹼化之位點，如由連至HN + 之波浪線所指示； DA係供體-受體單元，其中該供體-受體單元係或包含氫鍵供體或受體官能基且鍵結至在該5員含氮部分不飽和或雜芳環系統之2位或3位處或在該6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之3位或4位處的碳骨架原子，且DA經由引入的視情況經取代之非芳族碳原子或視情況經取代之氮、氧或硫原子再與該6員含氮環系統之相鄰骨架碳原子視情況形式環化，產生部分不飽和、部分芳族或完全芳族之6,5-或6,6-稠合環系統， 其中DA之該鍵結係與該5員或6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之骨架氮原子相關且其中與該6員含氮部分不飽和或雜芳環系統之相鄰碳原子進行的該形式環化大體上保留DA之供體或受體官能基在無該環化存在下之氫鍵結能力； IN 係互連單元，其中該互連單元係或包含-X1 -[C(=O)]0,1 -、-X1 -S(=O)1,2 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[C(=O)]0,1 -、-X2 -C6 -C24 伸芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C6 -C24 伸芳基-O-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[C(=O)0,1 ]-、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-[S(=O)1,2 ]0,1 、-X2 -C5 -C24 伸雜芳基-O-或-X2 -C3 -C20 雜環基-[C(=O)0,1 ]-，其中該伸芳基、伸雜芳基及雜環基視情況經取代； X1 係視情況經取代之C5 -C7 伸烷基； X2 不存在或係視情況經取代之C1 -C4 伸烷基； TN 係NAMPT尾部單元，其中該NAMPT尾部單元係或包含視情況經取代之胺基-醇殘基或羧酸-醇殘基，其胺基氮或羰基碳係鍵結至IN ，或 TN 係或包含視情況經取代之苯甲醯胺部分或其生物電子等排物體，其醯胺氮原子鍵結至IN 且該原子再與IN 或與TN 之其餘部分視情況環化，或 TN 係或包含視情況經取代之C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基或其獨立選擇的呈聯芳基形式之組合，其芳族原子鍵結至IN 或TN 之其餘部分；且 其中TN 或TN 之其餘部分鍵結至IN ，其中該其餘部分係視情況經取代之C2 -C7 伸雜烷基或視情況經取代之C5 -C6 雜環基，且 其中針對該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分的W/W'之酶作用使該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放，其中HN 係NAMPT頭部單元，其為包含具有該先前季鹼化之骨架氮原子之5員或6員含氮雜芳環系統的視情況經取代之完全芳族C5 -C24 或C9 -C24 雜芳基，且其他可變基團如先前所定義， 其中該NAMPTi化合物之HN -或HN -DA-能夠在其菸鹼醯胺結合位點處與有酶活性之NAMPT同二聚體相互作用。
  133. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中W-Y經式-Y(W')-之葡萄糖醛酸苷單元置換，就此而言，-Y(W')-D+ 具有以下結構：， 呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H。
  134. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中W係肽可裂解單元，就此而言，-Y-D+ 具有以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； J係鍵結至如由波浪線所指示之W的視情況經取代之雜原子，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內該鍵之裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以式HN -DA-IN -TN 之NAMPTi化合物形式釋放。
  135. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； Ra3 係-H，或視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)、或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，且RPEG2 係-H或C1 -C4 烷基；且 其中鍵結至Ra3 之鹼性氮原子視情況經質子化，或Ra3 係適合的胺保護基，且 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧雜原子，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  136. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； Ra2 係氫或C1 -C6 烷基； BU具有-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )之結構，各Ra1 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基；Ra3 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或Ra3 連同二者所連接之氮原子一起定義C3 -C6 雜環基，其中該鹼性氮係骨架原子； 其中BU之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護；且 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  137. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； Ra2 係氫或C1 -C6 烷基；且 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  138. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 W係肽可裂解單元； 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； Ra3 係-H，或視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)、或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，且RPEG2 係-H或C1 -C4 烷基；且 其中鍵結至Ra3 之鹼性氮原子視情況經質子化，或Ra3 係適合的胺保護基，且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  139. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 W係肽可裂解單元； 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； Ra2 係氫或C1 -C6 烷基； BU具有-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )之結構，各Ra1 獨立地係氫或視情況經取代之C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基； 其中所鍵結的BU之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護；且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  140. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 W係肽可裂解單元； 下標P係1、2或3； 下標Q在1至6之範圍內； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； Ra2 係氫或C1 -C6 烷基， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  141. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 R'係氫或-NO2 或其他拉電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； BU具有-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )之結構，各Ra1 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基；Ra3 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或Ra3 連同二者所連接之氮原子一起定義C3 -C6 雜環基，其中該鹼性氮係骨架原子； Ra2 係氫或如由點線曲線所指示，視情況與BU環化之C1 -C6 烷基，其中當Ra2 係C1 -C6 烷基時，Ra1 之一或Ra3 之一經連至Ra2 之碳原子的鍵置換； 其中BU之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護；且 其中-O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  142. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 W係肽可裂解單元； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H； BU具有-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )之結構，各Ra1 獨立地係氫，或視情況經取代之C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-，或兩個Ra1 連同其所連接之碳及任何插入碳一起定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基；Ra3 獨立地係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或Ra3 連同二者所連接之氮原子一起定義C3 -C6 雜環基，其中該鹼性氮係骨架原子； Ra2 係氫或如由點線曲線所指示，視情況與BU環化之C1 -C6 烷基，其中當Ra2 係C1 -C6 烷基時，Ra1 之一或Ra3 之一經連至Ra2 之碳原子的鍵置換； 其中BU之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護；且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  143. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式，特別是呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中 W係肽可裂解單元； R'係氫或-OC1 -C6 烷基或其他供電子基團； R45 係-CH2 OH或-CO2 H， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  144. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 R45 係-CH2 OH或-CO2 H； Ra3 係-H，或視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)、或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，且RPEG2 係-H或C1 -C4 烷基；且 其中鍵結至Ra3 之鹼性氮原子視情況經質子化，或Ra3 係適合的胺保護基； -O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  145. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 R45 係-CH2 OH或-CO2 H； BU係視情況經質子化之-CH2 -NH2 ，或其鹼性氮原子視情況經保護； Ra2 係氫；且 -O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  146. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 R45 係-CH2 OH或-CO2 H；且 -O'-表示糖苷酶可裂解之O-糖苷鍵的氧原子，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  147. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 W係肽可裂解單元； Ra3 係-H，或視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)、或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1-36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，且RPEG2 係-H或C1 -C4 烷基；且 其中鍵結至Ra3 之鹼性氮原子視情況經質子化；且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  148. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 W係肽可裂解單元； BU係視情況質子化之-CH2 -NH2 ； Ra2 係氫；且 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  149. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈適合的鹽形式，其中 W係肽可裂解單元， 其中蛋白酶作用於該肽可裂解單元使W-NH鍵裂解，其中在該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的該裂解起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  150. 如前述請求項中任一項之藥物連接子化合物，其中W係肽可裂解單元，該單元包含二肽，其中該二肽提供調控性或溶酶體蛋白酶之識別位點，該蛋白酶裂解該藥物連接子化合物或由該藥物連接子化合物製備之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內的W-J'鍵或當J'係-NH時之W-NH鍵而起始該季鹼化NAMPT藥物(D+ )單元以NAMPTi化合物形式釋放。
  151. 如請求項150 之藥物連接子化合物，其中W具有以下結構：其中R34 係苯甲基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH3 或具有之結構，其中星號指示與該二肽主鏈共價連接之位點；且 R35 係甲基、-(CH2 )4 -NH2 、-(CH2 )3 NH(C=O)NH2 、-(CH2 )3 NH(C=NH)NH2 或-(CH2 )2 CO2 H；且 其中波浪線指示該二肽共價連接至表示該藥物連接子化合物之結構中的位置。
  152. 如請求項151 之藥物連接子化合物，其中W係選自由以下組成之群：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-及-Trp-Cit-，其中Cit係瓜胺酸。
  153. 如請求項95 至152 中任一項之藥物連接子化合物，其中A或其次單元係-LP (PEG)-。
  154. 如請求項153 之藥物連接子化合物，其中-LP -或其次單元係胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其視情況經取代，其中該取代之硫係呈還原或氧化形式。
  155. 如請求項153 之藥物連接子化合物，其中-LP -或其次單元係胺基酸殘基離胺酸、精胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸，其中該胺基酸係呈D- 或L- 組態。
  156. 如請求項153 之藥物連接子化合物，其中LP 或其次單元選自由以下組成之群：離胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、青黴胺、絲胺酸或蘇胺酸，呈其D -或L- 立體化學組態。
  157. 如請求項153 之藥物連接子化合物，其中-LP -或其次單元具有式LP -1或LP -2之結構： (式LP -1) (式LP -2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 XLP 係選自由以下組成之群：-O-、-NRLP -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=NRLP )N(RLP )-及C3 -C8 雜環基； 其中各RLP 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群，或兩個RLP 連同其所連接之碳原子及其插入原子一起定義C5 -C6 雜環基且任何其餘RLP 係如先前所定義； Ar係C6 -C10 伸芳基或C5 -C10 伸雜芳基，視情況經取代； 各RE 及RF 獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 伸烷基、視情況經取代之C6 -C10 伸芳基及視情況經取代之C5 -C10 伸雜芳基， 或RE 及RF 連同二者所連接之碳原子一起定義視情況經取代之螺C3 -C6 碳環基，或來自相鄰碳原子之RE 及RF 連同該等原子及任何插入碳原子一起定義視情況經取代之C5 -C6 碳環基且任何其餘RE 及RF 如先前所定義；且 其中波浪線之一指示PEG單元共價連接之位點且其他波浪線指示式LP -1或式LP -2在表示該藥物連接子化合物之結構內共價連接。
  158. 如請求項153 之藥物連接子化合物，其中-LP (PEG)-具有式LP -3或式LP -4之結構： ， (式LP -3) (式LP -4) 或其鹽，其中 其中下標v係1至4範圍內之整數； XLP 係選自由以下組成之群：-O-、-NRLP -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=O)N(RLP )-、-N(RLP )C(=NRLP )N(RLP )-及C3 -C8 雜環基； 其中各RLP 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群，或兩個RLP 連同其所連接之碳原子及其插入原子一起定義C5 -C6 雜環基且任何其餘RLP 係如先前所定義； Ar係C6 -C10 伸芳基或C5 -C10 伸雜芳基，視情況經取代； 各RE 及RF 獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 伸烷基、視情況經取代之C6 -C10 伸芳基及視情況經取代之C5 -C10 伸雜芳基， 或RE 及RF 連同二者所連接之碳原子一起定義視情況經取代之螺C3 -C6 碳環基，或來自相鄰碳原子之RE 及RF 連同該等原子及任何插入碳原子一起定義視情況經取代之C5 -C6 碳環基且任何其餘RE 及RF 如先前所定義，或 其中-[C(RE )(RF )]v -XLP -之側鏈係由天然或非天然胺基酸側鏈提供；且 其中波浪線之一指示PEG單元共價連接之位點且其他波浪線指示式LP -1或式LP -2在表示該藥物連接子化合物之結構內共價連接。
  159. 如請求項157 或158 之藥物連接子化合物，其中RE 及RF 獨立地選自由-H及-C1 -C4 烷基組成之群。
  160. 如請求項157 、158 或159 之藥物連接子化合物，其中XLP 選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-。
  161. 如請求項153 至160 中任一項之藥物連接子化合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 其中波浪線指示與平行連結子單元(LP )之XLP 連接之位點； 下標n'獨立地在1至72之範圍內； RPEG1 係可選PEG連接單元； RPEG2 係PEG封端單元；且 RPEG3 係PEG偶合單元。
  162. 如請求項157 至160 中任一項之藥物連接子化合物，其中-XLP -PEG具有以下結構：， 其中下標n'係8、12或24且RPEG2 係H或-CH3 。
  163. 如請求項95 至152 中任一項之藥物連接子化合物，其中A或其次單元具有式(3)或式(4)之結構：其中波浪線指示該組合物結構內之共價連接； 其中K及L'獨立地為C、N、O或S，其限制條件為，當K或L'係O或S時，連至K之R41 及R42 或連至L'之R43 及R44 不存在，且當K或L'係N時，連至K之R41 、R42 之一或連至L'之R42 、R43 之一不存在，且其限制條件為不存在獨立地選擇為N、O或S之兩個相鄰L'； 其中下標e及f係獨立選擇的在0至12範圍內之整數，且下標g係在1至12範圍內之整數； 其中G係氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、-OH、-ORPR 、-CO2 H、CO2 RPR ，其中RPR 係適合保護基，或 G係-N(RPR )(RPR )，其中RPR 獨立地為保護基或RPR 一起形成適合保護基，或 G係-N(R45 )(R46 )，其中R45 、R46 之一係氫或RPR ，其中RPR 係適合保護基，且另一個係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 其中R38 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； R39 -R44 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或 R39 、R40 連同二者所連接之碳原子一起，或當K係碳原子時，R41 、R42 連同二者所連接之K一起定義C3 -C6 碳環基，且R41 -R44 如本文所定義， 或當L'一碳原子時，R43 、R44 連同二者所連接之L'一起定義C3 -C6 碳環基，且R39 -R42 如本文所定義， 或R40 及R41 ，或R40 及R43 ，或R41 及R43 連同二者所連接之碳原子或雜原子及在該等碳原子及/或雜原子之間插入的原子一起定義C5 -C6 碳環基或C5 -C6 雜環基，且R39 、R44 以及R40 -R43 之其餘部分如本文所定義， 其限制條件為當K係O或S時，R41 及R42 不存在，且當K係N時，R41 、R42 之一不存在，且當L'係O或S時，R43 及R44 不存在，且當L'係N時，R43 、R44 之一不存在，或 A或其次單元係α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸殘基。
  164. 如請求項163 之藥物連接子化合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)之結構：， 其中下標e及f獨立地為0或1。
  165. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式，其中BU之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護； 下標a係1且A係胺基酸殘基； BU係非環狀鹼性單元，由此點線曲線不存在，且Ra2 係氫，或 BU連同呈C1 -C6 烷基形式之Ra2 及二者所連接之碳原子一起定義環狀鹼性單元，由此該點線曲線存在；且 R'係氫或-NO2 ；且 Xb 係-H、-OH或-NH2 。
  166. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式，其中LSS 之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護。
  167. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式，其中LSS 之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護。
  168. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式。
  169. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：呈鹽形式，其中BU之鹼性官能基視情況經質子化，或其鹼性氮原子視情況經保護； 下標a係1且A係胺基酸殘基； BU係非環狀鹼性單元，由此點線曲線不存在，且Ra2 係氫，或 BU連同呈C1 -C6 烷基形式之Ra2 及二者所連接之碳原子一起定義環狀鹼性單元，由此該點線曲線存在；且 R'係氫或-NO2 ；且 Xb 係-H、-OH或-NH2 。
  170. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：， 呈鹽形式，其中LSS 之鹼性氮原子視情況經質子化或保護。
  171. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：， 呈鹽形式，其中LSS 之鹼性氮原子視情況經質子化或保護。
  172. 如請求項132 之藥物連接子化合物，其中該化合物係由以下結構表示：。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3032147A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates with self-stabilizing linkers having improved physiochemical properties
BR112019006778A2 (pt) 2016-10-18 2019-10-15 Seattle Genetics Inc Composição de conjugado de aglutinante-fármaco, formulação, uso da mesma, método para preparar uma composição ou composto de conjugado de aglutinantefármaco,e, composto de ligante de fármaco
BR112019022445A2 (pt) 2017-04-27 2020-05-12 Seattle Genetics, Inc. Composição de conjugado ligante-fármaco, formulação, método para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerosa ou causar apoptose em uma célula tumoral ou cancerosa, e, composto de conector de fármaco
CN110339181A (zh) * 2019-07-02 2019-10-18 中国药科大学 一种基于点击反应的pH响应型纳米制剂及其制法和应用
CN111454327A (zh) * 2020-04-02 2020-07-28 中国人民解放军第二军医大学 一种nampt蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
EP4132588A1 (en) * 2020-04-10 2023-02-15 Seagen Inc. Charge variant linkers
WO2024052685A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 MyricX Pharma Limited Cytotoxic imidazo[1,2-a]pyridine compounds and their use in therapy

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2036891B (en) 1978-12-05 1983-05-05 Windsor Smith C Change speed gear
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
JP4046354B2 (ja) 1996-03-18 2008-02-13 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 増大した半減期を有する免疫グロブリン様ドメイン
DE19624668A1 (de) 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
WO2000061559A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. N-substituted cyanoguanidine compounds
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US20060014804A1 (en) 2002-05-17 2006-01-19 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
ES2544527T3 (es) 2002-07-31 2015-09-01 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
ZA200603619B (en) 2003-11-06 2008-10-29 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
JP5064037B2 (ja) 2004-02-23 2012-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
AU2006269422B2 (en) 2005-07-07 2012-12-06 Seagen Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the C-terminus
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
AU2006294554B2 (en) 2005-09-26 2013-03-21 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Antibody-drug conjugates and methods of use
US8257706B2 (en) 2006-08-25 2012-09-04 Seattle Genetics, Inc. CD30 binding agents and uses thereof
US7968687B2 (en) 2007-10-19 2011-06-28 Seattle Genetics, Inc. CD19 binding agents and uses thereof
WO2009086835A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Topotarget A/S Novel cyanoguanidines
US8742076B2 (en) 2008-02-01 2014-06-03 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods
JP5769616B2 (ja) 2008-04-30 2015-08-26 イミュノジェン・インコーポレーテッド クロスリンカーおよびそれらの使用
WO2009140418A2 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating arthritis and/or diseases involving cartilage degeneration
EP2318369A1 (en) 2008-06-24 2011-05-11 TopoTarget A/S Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide
CN102186822A (zh) 2008-08-29 2011-09-14 顶标公司 新脲和硫脲衍生物
CA2764694A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives asinhibitors of enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase
EP2453883A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Topo Target A/S Method for predicting the utility of administering nicotinic acid or a precursor or prodrug thereof to reduce the severity of side-effects of cancer treatment with nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors
CN103384668B (zh) 2010-09-03 2017-05-31 福马Tm有限责任公司 用于抑制nampt的化合物和组合物
EP2611777B1 (en) 2010-09-03 2016-05-11 Forma TM, LLC. N-(4-{[pyridin-3-yl-methyl)carbamoyl]amino}benzene-sulfone derivatives as nampt inhibitors for therapy of diseases such as cancer
SG10202010119TA (en) 2010-11-15 2020-11-27 Abbvie Inc NAMPT And Rock Inhibitors
WO2012067963A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbott Laboratories Nampt inhibitors
KR102198189B1 (ko) 2010-12-06 2021-01-05 시애틀 지네틱스, 인크. Ｌｉｖ-１에 대한 인간화 항체 및 이의 암을 치료하기 위한 용도
KR20140027366A (ko) 2011-05-04 2014-03-06 포르마 티엠, 엘엘씨. Nampt의 억제를 위한 신규 화합물 및 조성물
RU2617643C2 (ru) 2011-05-09 2017-04-25 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
CN103929961A (zh) 2011-06-20 2014-07-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物及其治疗应用
JP5980340B2 (ja) 2011-11-11 2016-08-31 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤
WO2013082150A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 The Curators Of The University Of Missouri Small molecule inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt)
JP6273214B2 (ja) 2012-02-17 2018-01-31 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド がんを処置するためのインテグリンαｖβ６に対する抗体およびその使用
WO2013130935A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Amido-benzyl sulfoxide derivatives
WO2013130943A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Alkyl-and di-substituted amido-benzyl sulfonamide derivatives
WO2013127268A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech,Inc. Amido-benzyl sulfone and sulfonamide derivatives
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
EP2850081A1 (en) 2012-05-11 2015-03-25 AbbVie Inc. Thiazolecarboxamide derivatives for use as nampt inhibitors
AR091023A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
EP2852585A1 (en) 2012-05-11 2015-04-01 AbbVie Inc. Nampt inhibitors
PE20150224A1 (es) 2012-05-11 2015-03-08 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
ES2656298T3 (es) 2012-11-05 2018-02-26 Pfizer Inc. Análogos de ayustoestatina
WO2014074715A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Genentech, Inc. Cyclopropyl amide derivatives
WO2014111871A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
ITTO20130356A1 (it) 2013-05-03 2014-11-04 Uni Degli Studi Del Piemonte Orientale Ame Inibitori di nicotinamide fosforibosil transferasi, relative composizioni, prodotti ed usi
CA2921532A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Eli Lilly And Company Novel pyridyloxyacetyl tetrahydroisoquinoline compounds useful as nampt inhibitors
CA2921707C (en) * 2013-10-15 2023-03-28 Seattle Genetics, Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
SG11201610465PA (en) 2013-12-19 2017-01-27 Seattle Genetics Inc Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates
JP6510556B2 (ja) 2014-04-18 2019-05-08 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． キノキサリン化合物及びその使用
TW201625641A (zh) 2014-05-22 2016-07-16 健臻公司 Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法
CA2954328A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
SG11201701311YA (en) 2014-09-11 2017-03-30 Seattle Genetics Inc Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances
CN104557863B (zh) 2014-12-18 2017-03-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用
CN107438598A (zh) 2015-01-20 2017-12-05 米伦纽姆医药公司 喹唑啉和喹啉化合物及其用途
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BR112019022445A2 (pt) 2017-04-27 2020-05-12 Seattle Genetics, Inc. Composição de conjugado ligante-fármaco, formulação, método para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerosa ou causar apoptose em uma célula tumoral ou cancerosa, e, composto de conector de fármaco

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