JP6701077B2 - 標的化薬物結合体と使用するためのメチレンカルバメートリンカー - Google Patents

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Description

関連出願への相互参照
この非仮特許出願は、２０１３年１２月１９日に出願された係属中の米国出願第６１／９１８，５３９号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権を主張し、当該出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。
発明の背景
細胞傷害剤を腫瘍細胞に標的化して送達するためにモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を使用することに大きな関心が寄せられている。いくつかの異なる薬物クラスが、抗体を介した送達について評価されたが、わずかな薬物クラスだけしか、好適な毒性プロファイルを有しつつ、臨床開発を保証する抗体薬物結合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）として十分に活性であると証明されなかった。そのようなクラスの１つが、天然物であるドラスタチン１０に関係するアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）である。代表的なアウリスタチンとしては、ＭＭＡＥ（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイシン（ｄｏｌａｉｓｏｌｅｕｉｎｅ）−ドラプロイン（ｄｏｌａｐｒｏｉｎｅ）−ノルエフェドリン）およびＭＭＡＦ（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイシン−ドラプロイン（ｄｏｌａｐｒｏｉｎｅ）−フェニルアラニン）が挙げられる。
通常、リンカーを介して細胞傷害剤を抗体に付着することによる抗体薬物結合体（ＡＤＣ）の設計は、リンカーに付着するために薬物上に結合体化ハンドルが存在すること、および条件付きで安定した様式で薬物を抗体に付着するためのリンカー技術をはじめとした種々の因子の考慮を必要とする。適切な結合体化ハンドルを欠いていると考えられているある特定の薬物クラスは、ＡＤＣとして使用するには不適切であると見なされている。そのような薬物を改変して結合体化ハンドルを備えることは可能であり得るが、そのような改変は、薬物の活性プロファイルを負に干渉し得る。
エステルおよびカーボネートを含むリンカーは、代表的には、アルコール含有薬物の結合体化のために使用されており、変わりやすい安定性および薬物放出プロファイルを有するＡＤＣをもたらす。最適ではないプロファイルは、低いＡＤＣ効力、当該結合体の不十分な免疫学的特異性、および当該結合体からの薬物の非特異的な放出に起因する高い毒性をもたらし得る。ある特定のフェノールアルコールは、自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）スペーサー単位であるｐ−アミドベンジルアルコールに、エーテル結合を介して直接付着され得ると示されているが、これらのリンカーストラテジーは、多くの脂肪族アルコール含有薬物を含むすべてのアルコール含有薬物に有効である可能性は低い（例えば、Ｔｏｋｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，１８６６−１８７２を参照のこと）。その理由の１つは、脂肪族アルコール含有薬物のｐＫａが高いことに起因し得る。
ゆえに、ＡＤＣおよびリガンド薬物結合体（ＬＤＣ）全般として使用するには不適切であるとこれまで考えられていた薬物を付着するために使用することができる新しいリンカー技術が必要とされており、その技術には、抗体に加えて、他の標的化リガンドに芳香族アルコール含有薬物および脂肪族アルコール含有薬物を連結するためのより汎用性のある方法も含まれる。本発明は、それらのニーズおよび他のニーズに対処するものである。
Ｔｏｋｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，１８６６−１８７２
発明の簡単な要旨
本発明は、とりわけ、リガンド薬物結合体（ここで、そのリガンド薬物結合体は、薬物を標的化リガンドに結合体化するためのメチレンカルバメート単位を有する自壊性アセンブリ単位を含む）、それらを調製する方法および使用する方法、ならびにそれらの中間体を提供する。本発明のリガンド薬物結合体は、循環中で安定であるが、腫瘍細胞の近傍でまたは腫瘍細胞内で結合体から遊離薬物が放出されると、細胞死をもたらすことができる。
１つの基本実施形態（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において、リガンド薬物結合体（ＬＤＣ）またはその組成物は、リガンド単位、薬物単位、およびそのリガンド単位を薬物単位に接続するリンカー単位を含み、ここで、そのリンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な（ａｃｔｉｖａｔｅａｂｌｅ）自壊性部分を有する自壊性アセンブリ単位を含み、その活性化可能な自壊性部分の活性化によって、自壊性によってＬＤＣから遊離薬物が放出され、メチレンカルバメート単位は、薬物単位および活性化可能な自壊性部分に共有結合的に付着され、その薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位は、式Ｉの構造：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、
波線は、メチレンカルバメート単位と活性化可能な自壊性部分（Ｘ）との共有結合的付着を示し；
Ｄは、メチレンカルバメート単位に組み込まれた官能基（例えば、ヒドロキシル、チオール、アミドまたはアミン官能基）を有する薬物単位であり、
Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、必要に応じて置換される窒素）であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素である。
それらの実施形態のいくつかにおいて、式Ｉのメチレンカルバメート単位を有するリガンド薬物結合体またはその組成物は、式ＩＩの構造：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、随意の分枝単位であって、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在せず；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数（個別のＬＤＣの場合）または数値（ＬＤＣ組成物におけるＬＤＣの集団の場合）であり；
Ｄ、Ｔ＊、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
他の基本実施形態は、リガンド薬物結合体を調製するための中間体として有用な薬物−リンカー化合物であり、ここで、その薬物−リンカー化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、そのリンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性アセンブリ単位をリガンド単位に提供する、標的化リガンドへの共有結合を形成することができるストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）を含み、薬物−リンカー化合物が組み込まれるＬＤＣにおける活性化可能な自壊性部分の活性化は、自壊によるＬＤＣからの遊離薬物の放出をもたらし、メチレンカルバメート単位は、薬物単位および活性化可能な自壊性部分に共有結合的に付着される。
それらの実施形態のいくつかにおいて、式Ｉのメチレンカルバメート単位を有する薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂ、Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄおよび下付き文字ｔは、式（ＩＩ）に対して定義されたとおりである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
リガンド単位、薬物単位およびリンカー単位を含むリガンド薬物結合体化合物であって、ここで、該リンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性（ＳＩ）アセンブリ単位を含み、ここで、該メチレンカルバメート単位は、該薬物単位に共有結合的に付着され、該薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位は、式ＳＩの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、
波線は、該リンカー単位の残りの部分への共有結合的付着を示し；
Ｄは、該メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ ＊ は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒ、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ １ −Ｃ ６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ ６−１４ アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ ３ −Ｃ ８ ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ １ の両方が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ ２ は、水素である、
リガンド薬物結合体化合物。
（項目２）
該薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位が、式ＳＩａもしくはＳＩｂの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、ｓは、０、１、２または３である、項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３）
ＲおよびＲ １ が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ １ −Ｃ ６ アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ ６−１４ アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、項目２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４）
式ＩＩ：

またはその薬学的に許容され得る塩を有する、項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物であって、式中、
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、随意の分枝単位であって、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在せず；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数である、
項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目５）
式ＩＩａまたはＩＩｂ：

またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、ｓは、０、１、２または３である、項目４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目６）
ＲおよびＲ １ が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ １ −Ｃ ６ アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ ６−１４ アリールから選択され、下付き文字ｓが、０、１または２である、項目４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目７）
ＲおよびＲ １ が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ １ −Ｃ ６ アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ ６−１４ アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、項目５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目８）
Ｒ １ が置換されない、項目４〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目９）
Ｒ １ およびＲ ２ が置換されない、項目４〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１０）
Ｒ、Ｒ １ およびＲ ２ が置換されない、項目４または５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１１）
該随意の置換基が、独立して、−Ｘ、−Ｒ ｏｐ 、−ＯＨ、−ＯＲ ｏｐ 、−ＳＲ ｏｐ 、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ３ 、＝ＮＲ ｏｐ 、−ＣＸ ３ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＲ ｏｐ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｏｐ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｏｐ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ｏｐ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｏｐ ） ２ 、−ＰＯ ３ ＝ 、ＰＯ ３ Ｈ ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ ｏｐ 、−ＣＯ ２ Ｒ ｏｐ 、−ＣＯ ２ − 、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ および−Ｃ（＝ＮＲ ｏｐ ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され；各Ｒ ｏｐ は、独立して、水素、−Ｃ １ −Ｃ ２０ アルキル、−Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、−Ｃ ３ −Ｃ １４ 複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、項目４〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１２）
該随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒ ｏｐ 、−ＯＨ、−ＯＲ ｏｐ 、−ＳＲ ｏｐ 、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ３ 、＝ＮＲ ｏｐ 、−ＮＲ ｏｐ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｏｐ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｏｐ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ および−Ｃ（＝ＮＲ ｏｐ ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択され；各Ｒ ｏｐ は、独立して、水素、−Ｃ １ −Ｃ ２０ アルキル、−Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、−Ｃ ３ −Ｃ １４ 複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１３）
該随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒ ｏｐ 、−ＯＨ、−ＯＲ ｏｐ 、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ３ 、−ＮＲ ｏｐ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｏｐ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｏｐ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｏｐ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ および−Ｃ（＝ＮＲ ｏｐ ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ からなる群より選択され、ここで、Ｘは、−Ｆである、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１４）
該随意の置換基が、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ 、Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ３ および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ からなる群より選択される、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１５）
Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換されるＣ １−６ アルキルである、項目１〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１６）
Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換される飽和Ｃ １−６ アルキルである、項目１〜９のいずれか１つの項目に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１７）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、アミン、またはＣ結合型もしくはＮ結合型であって必要に応じて置換され得る３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、項目１〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１８）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ であり、Ｒ ｏｐ が、独立して、水素およびＣ １−６ アルキルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１９）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ であり、Ｒ ｏｐ が、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２０）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ であり、各Ｒ ｏｐ が、メチルである、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２１）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位が、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ であり、Ｒ ｏｐ が、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２２）
Ｒ １ が、水素である、項目１５〜２１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２３）
Ｄが、該メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり、Ｔ ＊ が、その官能基の酸素ヘテロ原子である、項目１〜２２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２４）
Ｄが、脂肪族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、ここで、該結合体内のＤの付着は、該脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を介し、Ｔ ＊ は、その官能基の酸素原子である、項目２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２５）
Ｄが、芳香族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、該結合体内のＤの付着は、該芳香族アルコールの酸素原子を介し、Ｔ ＊ は、その官能基の酸素原子である、項目２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２６）
該芳香族アルコールが、フェノールアルコールではない、項目２５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２７）
Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１である、項目４〜２６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２８）
該リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉ）

によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、ＷとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（ ＊ ）は、Ｙとメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示し；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、
項目４〜２７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２９）
Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものである、項目２８に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３０）
酵素的切断が、腫瘍関連プロテアーゼによるものである、項目２９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３１）
該腫瘍関連プロテアーゼが、カテプシンＢである、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３２）
Ｗが、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３３）
−Ｗ−Ｙ−が、以下の構造：

によって表され、ここで、Ｗの窒素に対する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ、ＡまたはＢへの共有結合的連結を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３４）
該リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉｉ）：

によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（ ＊ ）は、Ｙとメチレンカルバメート部分との共有結合的付着を示し；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、
項目４〜２７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３５）
Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものであり、酵素的切断が、グリコシダーゼによるものである、項目３４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３６）
該グリコシダーゼが、グルクロニダーゼである、項目３５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３７）
Ｗが、Ｙの自壊の活性化のためにグリコシダーゼによって切断することができるグリコシド結合を介してＹに接続された糖部分である、項目３５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３８）
−Ｙ（Ｗ）−が、以下の構造：

によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＺ、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目３３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３９）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、ここで、その部分は、該リガンド単位の硫黄原子に付着される、項目４〜３８のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４０）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、式Ｘａ’の構造：

によって表され、式中、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し；
カルボニルに隣接する波線は、該リンカー内の付着を示し；
Ｒ Ｎ は、−Ｃ ２ −Ｃ ５ アルキレンであり、該アルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって必要に応じて置換され、ＢＵは、−（ＣＨ ２ ） ｘ ＮＨ ２ 、−（ＣＨ ２ ） ｘ ＮＨＲ ｏｐ または−（ＣＨ ２ ） ｘ Ｎ（Ｒ ｏｐ ） ２ であり、ｘは、１〜４の範囲の整数であり；Ｒ ｏｐ は、Ｃ １−６ アルキルである、
項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４１）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、構造：

によって表され、ここで、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し、
カルボニルに隣接する波線は、該リンカー内の付着を示す、
項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４２）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、以下の構造：

によって表される、項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４３）
コネクター単位（Ａ）が存在する、項目２〜４２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４４）
Ａが：

であり、ここで、カルボニルに隣接する波線は、該自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自壊性部分Ｘへの共有結合的付着を示し、
他方の波線は、Ｂが存在する場合はＢへの付着、またはＢが存在しない場合はＺへの付着を示し；
Ｒ １３ は、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキレン−、−Ｃ ３ −Ｃ ８ カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ １ −Ｃ １０ ヘテロアルキレン−、−Ｃ ３ −Ｃ ８ ヘテロシクロ−、−Ｃ １ −Ｃ １０ アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ １ −Ｃ １０ アルキレン−、−Ｃ １ −Ｃ １０ アルキレン−（Ｃ ３ −Ｃ ８ カルボシクロ）−、−（Ｃ ３ −Ｃ ８ カルボシクロ）−Ｃ １ −Ｃ １０ アルキレン−、−Ｃ １ −Ｃ １０ アルキレン−（Ｃ ３ −Ｃ ８ ヘテロシクロ）−または−（Ｃ ３ −Ｃ ８ ヘテロシクロ）−Ｃ １ −Ｃ １０ アルキレン−である、
項目４３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４５）
Ａが、式

を有する、項目４４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４６）
Ａが存在しない、項目４〜４２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４７）
ｐが、１〜１０の範囲である、項目４〜４６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４８）
ｐが、１〜８の範囲である、項目４〜４６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４９）
該リガンド単位が、標的化抗体に対応する、項目１〜４８のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目５０）
薬物−リンカー化合物であって、該化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、該リンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性アセンブリ単位を含み、該薬物単位は、該メチレンカルバメート単位に共有結合的に付着され、
該薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、
Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ ＊ は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｒ、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ １ −Ｃ ６ アルキル、必要に応じて置換されるＣ ６−１４ アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ ３ −Ｃ ８ ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ １ の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ ２ は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である、
薬物−リンカー化合物。
（項目５１）
Ｄが、該自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり；Ｔ ＊ が、その官能基の酸素原子である、項目５０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５２）
Ｘが、−Ｙ（Ｗ）−であり、ここで、−Ｙ（Ｗ）−は、以下の構造：

によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’、ＡまたはＢへの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と該メチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５３）
Ｘが、−Ｗ−Ｙであり、ここで、−Ｗ−Ｙ−は、以下の構造：

によって表され、ここで、Ｗの窒素ヘテロ原子に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＷとＺ’、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と該メチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５４）
Ｚ’が、マレイミド部分を含む、項目５０〜５３のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５５）
Ｚ’が、式：

を有し、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’とＡ、ＢまたはＸとの共有結合的付着を示す、項目５４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５６）
Ａが、存在し、式

を有する、項目５０〜５５のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５７）
Ｂが存在せず、ｔが１である、項目５０〜５６のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５８）
Ｂが存在し、ｔが２である、項目５０〜５６のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５９）
複数の結合体化合物であって、その各々は、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物の構造を有し、該結合体化合物は、それらのｐの整数値によって区別される、複数の結合体化合物；および薬学的に許容され得るキャリアを含む、リガンド薬物結合体組成物。
（項目６０）
リガンド単位１つあたり２〜１０個の薬物−リンカーという平均値が存在する、項目５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６１）
リガンド単位１つあたり２〜８個の薬物−リンカーという平均値が存在する、項目５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６２）
該薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有する化合物の構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、該化合物は、ＦＫＢＰに結合して、ｍＴＯＲまたはカルシニューリンのエフェクター機能を阻害する、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、項目５０〜５８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物または項目５９〜６１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６３）
ＦＫＢＰに結合する化合物が、エベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスである、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６４）
該化合物または組成物が、以下の構造：

を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６５）
該化合物または組成物が、以下の構造：

を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６６）
該化合物または組成物が、以下の構造：

を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６７）
該薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有するアウリスタチンの構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、該化合物は、チューブリンに結合して、チューブリンの機能を破壊する、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、項目５０〜５８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物または項目５９〜６１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６８）
該アウリスタチンが、ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＴである、項目６７に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６９）
癌または自己免疫疾患を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体または項目５９〜６５のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目７０）
以下の構造

を有する薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、前記方法は：
以下の構造：

を有する改変された遊離薬物を、Ｚ’−Ａ−Ｘ’−ＯＨによって表される中間体リンカー部分と、
クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ ＊ によって指定され；
Ｚ’は、リガンド薬物結合体におけるストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドへの結合体化が可能な官能基を含み；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｘ’は、Ｘに対する自壊性部分前駆体であって、該クルチウス転位に関与するヒドロキシル官能基を有し；
Ｒは、水素であり；
Ｒ １ は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ −Ｃ １４ アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
（項目７１）
薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造

を有し、前記方法は：
以下の構造：

を有する改変された遊離薬物を、Ａ’−Ｘ−ＯＨによって表される自壊性中間体と、
クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ ＊ によって指定され；
Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素であり；
Ｒ １ は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ −Ｃ １４ アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
（項目７２）
薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、ここで、該化合物は、以下の構造

を有し、前記方法は：
遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：

を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、
Ｚ’は、該薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ −Ｃ １４ アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；
Ｒ １ は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ −Ｃ １４ アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ １ は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、
方法。
（項目７３）
薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造

を有し、前記方法は：
遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：

を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、
Ｚ’は、該薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；
Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ −Ｃ １４ アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；
Ｒ １ は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ −Ｃ １４ アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ １ は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、
方法。
図１は、４という平均薬物担持率（ａｖｅｒａｇｅ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ）を有するＡＤＣ組成物のラット血漿中およびマウス血漿中のエキソビボでの安定性を実証している（その組成物のＡＤＣは、アウリスタチンＥのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を組み込むメチレンアルコキシカルバメート単位（ＭＡＣ単位）を含む。
図２は、グルクロニダーゼによる自壊活性化の際の、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）薬物結合体からのテトラヒドロキノリン含有遊離薬物であるＢＭＮ−６７３の効率的な放出を実証しており、ここで、その化合物の環状アニリン窒素が、その結合体の自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれた。 図２は、グルクロニダーゼによる自壊活性化の際の、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）薬物結合体からのテトラヒドロキノリン含有遊離薬物であるＢＭＮ−６７３の効率的な放出を実証しており、ここで、その化合物の環状アニリン窒素が、その結合体の自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれた。
図３は、ＰＡＲＰ阻害剤ＢＭＮ−６７３由来の薬物単位に付着されたバリアントＭＡＣ単位を有するリガンド薬物結合体による標的化された送達からの遊離薬物の細胞内蓄積を実証している。
発明の説明
全般
本発明は、活性化可能な（ａｃｔｉｖｅａｔａｂｌｅ）自壊性部分（Ｘ）および薬物（例えば、芳香族アルコールまたは脂肪族アルコールを有する薬物）のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を組み込むメチレンアルコキシ（またはアリールオキシ）カルバメート単位（本明細書中でＭＡＣ単位とも称される）を含む自壊性アセンブリ単位を有する薬物−リンカー部分をリガンド単位に付着することによって、その薬物のヒドロキシ官能基を介して、条件付きで安定したリガンド薬物結合体（ＬＤＣ）の合成が可能になるという発見に部分的に基づく。結果として生じるＬＤＣは、活性化されると遊離薬物を遊離することができ、それにより、ヒドロキシル官能基が再生される。
他の実施形態は、ＭＡＣ単位が、チオール、アミドまたはアミン官能基を含む薬物を含む、ヒドロキシル以外の官能基を有する薬物とともに使用するための他のメチレンカルバメート単位を提供するように適合され得るという発見に部分的に基づく。したがって、本明細書中に提供される例示的な自壊性アセンブリ単位は、様々な脱離基の能力を有する薬物官能基のヘテロ原子に直接付着されたメチレンカルバメート単位を含む。いくつかの態様において、その官能基は、薬物からのヒドロキシル（第１級、第２級および第３級（ｔｅｔｉａｒｙ）脂肪族アルコールならびに芳香族アルコールのヒドロキシルを含む）、チオール（アルキルチオールおよびアリールチオールを含む）、アミド（カルボキサミド、スルホンアミドおよびホスホルアミドを含む）またはアミン（環状もしくは脂環式である第１級脂肪族アミン、第２級脂肪族アミンおよび第３級脂肪族アミン、または第１級もしくは第２級アリールアミンを含む）であり、メチレンカルバメート単位に付着されたヘテロ原子（Ｔ＊）は、酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子（例えば、官能基が、第２級アミド、第３級アミン、環状脂肪族アミンまたはＮ置換アリールアミンであるとき、必要に応じて置換される）である。それらの場合、自壊性アセンブリ単位の条件的活性化によって、Ｈ−Ｔ＊−Ｄが放出されるか、または第３級アミンの場合、Ｔ＊−Ｄが放出される。ＭＡＣ単位は、メチレンカルバメート単位の１つのタイプであり、ここで、ヒドロキシル含有薬物の共有結合的付着のために使用される官能基のヘテロ原子は、薬物からのヒドロキシル官能基の酸素原子である。
いくつかの実施形態において、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の自壊性アセンブリ単位の中の薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位は、下記に表される式Ｉ：
を有し、式中、波線は、自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自壊性部分（Ｘ）への共有結合的付着を示し；Ｄは、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物−リンカー部分に組み込まれた官能基を有する薬物単位であり、Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；ＲおよびＲ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素である。
例示的な実施形態には、式（Ｉａ）
に示されているようにＲ２が水素である実施形態が含まれ、波線、Ｔ＊、Ｄ、ＲおよびＲ１は、式Ｉに対して定義されたとおりである。ＲおよびＲ１は、好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−４アルキル）である。式Ｉａのいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１は、水素である。式Ｉａの他の実施形態において、ＲおよびＲ１の一方は、ＰＥＧ単位または塩基性単位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである。
例示的な実施形態には、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、式（Ｉｂ）：
に示されているようなヘテロシクロを構成する実施形態が含まれ、式中、Ｔ＊およびＤおよび波線は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、ｓは、０、１、２または３（好ましくは、０、１または２；より好ましくは、１または２）である。
いくつかの態様において、メチレンカルバメート単位は、ＭＡＣ単位である。そのような実施形態において、Ｄは、ヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の自壊性アセンブリ単位の中の薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位は、下記に表される式Ｉ’：
を有し、式中、波線、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｄは、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物−リンカー部分に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、Ｏ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素ヘテロ原子である。式Ｉ’のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、塩基性単位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。式Ｉ’の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、ＰＥＧ単位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
例示的な実施形態には、式（Ｉａ’）
に示されているようにＲ２が水素である実施形態が含まれ、式中、波線、ＲおよびＲ１は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｄは、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物−リンカー部分に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、Ｏ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素ヘテロ原子である。ＲおよびＲ１は、好ましくは、独立して選択される水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−４アルキル）である。式Ｉａ’のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素である。式Ｉａ’の他の実施形態において、ＲおよびＲ１の一方は、ＰＥＧ単位または塩基性単位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである。
例示的な実施形態には、式（Ｉｂ’）
に示されているように、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ヘテロシクロを構成する実施形態が含まれ、式中、波線は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｄは、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物−リンカー部分に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、Ｏ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素ヘテロ原子であり、下付き文字ｓは、０、１、２または３（好ましくは、０、１または２；より好ましくは、１または２）である。
ＭＡＣ単位は、自壊性アセンブリ単位の末端である。自壊性アセンブリ単位の主要な機能は、自壊性アセンブリ単位内の自壊性部分の自壊を惹起する選択的（すなわち、条件的）な活性化事象の後に遊離薬物（例えば、Ｈ−Ｏ＊−Ｄ）を放出することである。自壊性アセンブリ単位は、ＭＡＣ単位に加えて、活性化可能な自壊性部分（Ｘ）の自壊性部である自壊性スペーサー単位（Ｙ）および自壊性スペーサー単位内の一連の自壊反応を惹起するように条件付きで作用を受ける活性化単位（Ｗ）を有するように設計されている。自壊の活性化は、迅速にＹを断片化して遊離薬物（例えば、遊離アルコール含有薬物）を遊離する切断事象によるものである。本発明のＬＤＣに組み込まれた薬物は、複数の官能基を含み得るが、それらの場合における薬物単位とＭＡＣ単位との付着は、それらの官能基のうちのただ１つからのヘテロ原子を介する。例えば、アルコール含有薬物の場合、その薬物は、１つより多い１つより多いアルコール部分（すなわち、１つより多いヒドロキシ官能基）を含み得るが、それらの場合における薬物単位とＭＡＣ単位との付着は、それらのヒドロキシル官能基のうちのただ１つからの酸素（ｏｘｇｅｎ）ヘテロ原子を介する。
薬物単位が官能基としてアミンを有し、そのアミンの窒素がメチレンカルバメート単位の一部になる実施形態の場合、Ｎ＊としてのＴ＊は、第１級アミン含有化合物または−（ヘテロ）アリーレン−ＮＨ２もしくは−（ヘテロ）アリーレン−ＮＨ−の部分を含む（ヘテロ）アリールアミン含有薬物（すなわち、第１級、第２級または環状芳香族アミン官能基を有する薬物）からの−ＮＨ−部分に相当し、（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリーレンには、必要に応じて置換されるフェニルもしくはフェニレンまたは５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロアリーレンが含まれることが理解されるだろう。したがって、Ｎ＊としてのＴ＊は、必要に応じて置換される窒素と称される。同様に、薬物単位が、官能基としてアミドを有し、そのアミドの窒素が、メチレンカルバメート単位の一部になるとき、Ｎ＊としてのＴ＊は、第１級アミド含有薬物（すなわち、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−の官能基を有する）、第２級アミド（すなわち、ＮＨ（ＲＮ）Ｃ（＝Ｏ）−の官能基を有し、ここで、ＲＮには、アルキル、アリール、Ｃ結合型ヘテロアリール、アルキル（アリール）スルホニルおよびアルキル（アリール）ホスホリルが含まれる）からの部分−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−に相当し、このときのＮ＊としてのＴ＊も、必要に応じて置換される窒素と称される。芳香族アミン含有薬物（ここで、そのアリールまたはアリーレンは、−ＮＨ−アルキレン−によって置換され、そのアルキレン部分は、そのアリールまたはアリーレンに結合されるがゆえに、縮合環系を形成する）を含むヘテロ炭素環（ｈｅｔｅｒｏｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロカルボシクロ（ｈｅｔｅｒｅｏｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）内に（ｗｉｔｈｉｎｉｎ）窒素を有する第２級アミン含有遊離薬物の場合、Ｔ＊−Ｄがその環状アミン構造に相当することがさらに理解されるだろう。
定義
別段述べられない限り、本明細書中で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有すると意図されている。商品名が本明細書中で使用されるとき、文脈によって別段示されない限り、その商品名には、その商品名の製品の製品処方、ジェネリック医薬品、および医薬品有効成分が含まれる。
用語「抗体」は、本明細書中で使用されるとき、最も広い意味において使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異的抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示す抗体フラグメントを包含する。抗体の天然の形態は、四量体であり、免疫グロブリン鎖の２つの同一の対からなり、その各対は、１本の軽鎖および１本の重鎖を有する。各対において、軽鎖可変領域および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）が一体となって、主に抗原への結合に関与する。軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインは、３つの超可変領域（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる）によって中断されたフレームワーク領域からなる。定常領域は、免疫系によって認識され得、免疫系と相互作用し得る（例えば、Ｊａｎｅｗａｙら、２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。抗体は、任意の好適な種に由来し得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト起源またはマウス起源である。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであり得る。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書中で使用されるとき、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体のことを指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いては同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対して産生されているので、高度に特異的である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の形質を示すのであって、任意の特定の方法による抗体の生成を要求していると解釈されるべきでない。
「インタクトな抗体」は、その抗体クラスにとって適切であるように、抗原結合可変領域ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）ならびに重鎖定常ドメインであるＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４を含む抗体である。定常ドメインは、天然の配列の定常ドメイン（例えば、ヒトの天然の配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント、ダイアボディ、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、鎖状抗体、一本鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成されるフラグメント、または標的抗原（例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異的に結合する上記のもののいずれかのエピトープ結合フラグメントが挙げられる。
「抗原」は、抗体が特異的に結合する実体である。
用語「特異的結合」および「特異的に結合する」は、抗体または抗体誘導体が、標的抗原の対応するエピトープに高度に選択的な様式で結合するが、他の多数の抗原には結合しないことを意味する。通常、抗体または抗体誘導体は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、好ましくは、１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍまたは１０−１２Ｍの親和性で結合し、所定の抗原以外または密接に関係する抗原以外の非特異的な抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対する親和性よりも少なくとも２倍高い親和性で所定の抗原に結合する。
用語「阻害する」または「阻害」は、測定可能な量だけ減少することまたは全体的に妨げることを意味する。
用語「治療有効量」とは、哺乳動物において疾患または障害を処置するのに有効な結合体の量のことを指す。癌の場合、結合体の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得る；腫瘍サイズを縮小させ得る；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し得る（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは、停止し得る）；腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは、停止し得る）；腫瘍の成長をある程度阻害し得る；および／または癌に関連する１つもしくはそれを超える症候をある程度軽減し得る。その薬物が、成長を阻害し得、および／または既存の癌細胞を殺滅し得る限り、その薬物は、細胞分裂抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌治療の場合、有効性は、例えば、無増悪期間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）を評価することおよび／または反応率（ＲＲ）を測定することによって、計測することができる。
用語「実質的な」または「実質的に」とは、集団、混合物またはサンプルの大部分、すなわち＞５０％、好ましくは、集団の５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％超のことを指す。
用語「細胞傷害活性」とは、薬物またはリガンド薬物結合体またはリガンド薬物結合体の細胞内代謝産物の細胞殺滅作用のことを指す。細胞傷害活性は、細胞の半数が生き残る単位体積あたりの濃度（モル濃度または質量）であるＩＣ５０値として表現され得る。
用語「細胞分裂抑制活性」とは、薬物またはリガンド薬物結合体またはリガンド薬物結合体の細胞内代謝産物の抗増殖作用のことを指す。
用語「細胞傷害剤」は、本明細書中で使用されるとき、細胞傷害活性を有し、細胞の破壊を引き起こす物質のことを指す。この用語は、化学療法剤、およびトキシン（例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子トキシンまたは酵素的に活性なトキシン（合成アナログおよびその誘導体を含む））を含むと意図されている。
用語「細胞分裂抑制剤」は、本明細書中で使用されるとき、細胞の成長または分裂増殖をはじめとした細胞の機能を阻害する物質のことを指す。細胞分裂抑制剤には、阻害剤（例えば、タンパク質阻害剤、例えば、酵素阻害剤）が含まれる。細胞分裂抑制剤は、細胞分裂抑制活性を有する。
用語「癌」および「癌性」とは、通常、無制御の細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的症状または障害のことを指すかまたは記載する。「腫瘍」は、１つまたはそれを超える癌性細胞を含む。
「自己免疫疾患」は、本明細書中で使用されるとき、個体自身の組織またはタンパク質から生じ、それに向けられた疾患または障害のことを指す。
「患者」は、本明細書中で使用されるとき、本発明のリガンド薬物結合体を投与される被験体のことを指す。患者としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、非ヒト霊長類、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥類および家禽が挙げられるが、これらに限定されない。代表的には、患者は、ラット、マウス、イヌ、ヒトまたは非ヒト霊長類、より代表的には、ヒトである。
用語「処置する」または「処置」は、文脈によって別段示されない限り、その目的が、望まれない生理学的変化または障害（例えば、癌の発生または拡散）を阻害することまたは遅らせること（和らげること）である、治療的な処置および予防的な処置のことを指す。本発明の目的の場合、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかに関係なく、症候の軽減、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定（すなわち、悪化させないこと）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の回復または寛解、および緩解（部分的であるか全体的であるかに関係なく）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けなかった場合に予想される生存時間よりも生存時間を延長することも意味し得る。処置を必要とする者には、その症状または障害をすでに有する者ならびにその症状または障害を有する傾向がある者が含まれる。
癌の状況において、用語「処置する」には、腫瘍細胞の殺滅；腫瘍細胞、癌細胞または腫瘍の成長の阻害；腫瘍細胞または癌細胞の複製の阻害、全体的な腫瘍量の減少または癌性細胞の数の減少、およびその疾患に関連する１つまたはそれを超える症候の回復のうちのいずれかまたはすべてが含まれる。
自己免疫疾患の状況において、用語「処置する」には、自己免疫疾患の状態に関連する細胞（自己免疫性抗体を産生する細胞を含むがこれに限定されない）の複製の阻害、悩まされている自己免疫性抗体の減少、および自己免疫疾患の１つまたはそれを超える症候の回復のうちのいずれかまたはすべてが含まれる。
句「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で使用されるとき、化合物（例えば、薬物、薬物−リンカーまたはリガンド薬物結合体）の薬学的に許容され得る有機塩または無機塩のことを指す。いくつかの態様において、その化合物は、少なくとも１つのアミノ基を含み得、したがって、そのアミノ基とともに酸付加塩が形成され得る。例示的な塩としては、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン）の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容され得る塩は、その構造の中に１つより多い荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容され得る塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。ゆえに、薬学的に許容され得る塩は、１つもしくはそれを超える荷電原子および／または１つもしくはそれを超える対イオンを有し得る。
リンカー単位は、リガンド薬物結合体において薬物単位をリガンド単位に接続する二官能性部分である。本発明のリンカー単位は、いくつかの構成要素（例えば、随意の塩基性単位を有するストレッチャー単位、随意の分枝単位、随意のコネクター単位および自壊性アセンブリ単位）を有する。
「塩基性単位」は、本明細書中で使用されるとき、ストレッチャー単位（Ｚ）もしくはストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）（それぞれスクシンイミドまたはマレイミド系を含む）の有機部分であるか、またはメチレンカルバメート単位のカルバメート窒素上の置換基であるＲの例、またはメチレンカルバメート単位のメチレン炭素の置換基であるＲ１もしくはＲ２の例である。塩基性単位は、ストレッチャー単位の一部であるとき、水分子をＺのスクシンイミドカルボニル窒素結合のうちの１つに付加することを触媒することができ、それは、そのストレッチャー単位に付着されるリガンド単位によって、許容できるコントロールされた条件下で惹起され得る。その目的のために、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性官能基、およびＺにおけるその塩基性官能基のスクシンイミド環系に対する相対的な位置は、その環系のカルボニル基との水素結合に対する、その求電子性およびゆえに水の攻撃に対する感受性を効果的に高める能力について選択される。あるいは、それらの可変部分は、水分子（その求核性がＢＵの塩基性官能基に水素結合することによって高められる）が、Ｚのスクシンイミド環系のカルボニル基に向けられるように選択される。通常、いずれかの機構によって作用するそのような塩基性単位は、その塩基性アミノ官能基をストレッチャー単位の残りの部分に接続する１〜６個連続した炭素原子を含む。水素結合によってＺにおけるスクシンイミドカルボニルの求電子性を高めるために、ＢＵは、第１級または第２級アミン官能基を有する必要があるのに対し、記載される様式で水の求核性を高めることは、ＢＵの塩基性官能基として第１級、第２級または第３級アミンを用いて行われ得る。塩基性アミン官能基が、いずれかの機構によってＺのスクシンイミドの加水分解を助けるために要求されるように近接して存在するために、ＢＵのアミンを有する炭素鎖は、通常、対応するストレッチャー単位前駆体Ｚ’のマレイミド窒素に結合される必要に応じて置換されるアルキル部分のアルファ炭素に付着される。
塩基性単位の塩基性アミン官能基は、ストレッチャー単位前駆体の一部であるとき、マレイミド部分の時期尚早の加水分解を回避するため、または塩基性アミン官能基の求核性（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｌｉｃ）窒素によってマレイミド部分の環系のカルボニル上に直接付着するために、通常、塩の形態としてまたは好適な保護基で保護される。その目的にとって好適な保護基は、酸不安定保護基、例えば、アルキルオキシカルボニル基である。通常２〜６個連続した炭素原子を含む、カルバメート窒素を塩基性官能基に（および／またはメチレンカルバメート単位のメチレン炭素を塩基性官能基に）接続する塩基性単位における部分は、メチレンカルバメート単位の一部であるとき、その部分が自発的な加溶媒分解に起因して時期尚早にＨ−Ｔ＊−Ｄとして失われる傾向を低下させるために、その塩基性単位を有するメチレンカルバメート単位のＴ＊−Ｄ部分に、要求されるように近接するように選択される。塩基性単位の例示的であるが非限定的な例は、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ここで、ｘは、１〜４の範囲の整数であり、これらの例におけるＲｏｐは、Ｃ１−６アルキルである。
「ＰＥＧ単位」は、本明細書中で使用されるとき、繰り返しのエチレン−オキシサブユニットを含む有機部分であり、多分散性、単分散性または離散性（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）（すなわち、不連続な数のエチレン−オキシサブユニットを有する）であり得る。多分散性のＰＥＧは、サイズおよび分子量の不均一な混合物であるのに対し、単分散性のＰＥＧは、通常、不均一な混合物から精製されているがゆえに、単一の鎖長および分子量を提供する。好ましいＰＥＧ単位は、重合プロセスを介するのではなく段階的な形式で合成される化合物である離散性のＰＥＧである。離散性のＰＥＧは、規定された特定の鎖長を有する単一分子を提供する。
本明細書中に提供されるＰＥＧ単位は、１つまたは複数のポリエチレングリコール鎖を含み、その各々は、互いに共有結合的に付着された１つまたはそれを超えるエチレンオキシサブユニットを含む。それらのポリエチレングリコール鎖は、例えば、直鎖状、分枝状または星形の配置で、共に連結され得る。代表的には、リガンド薬物結合体に組み込まれる前のそれらのポリエチレングリコール鎖のうちの少なくとも１つは、一端において、そのメチレンカルバメート単位のカルバメート窒素への共有結合的付着のための求電子基で置換されたアルキル部分で誘導体化される（すなわち、Ｒの場合に相当する）。他の場合は、ＰＥＧ単位は、メチレンカルバメート単位のメチレン炭素の置換基であるＲ１またはＲ２の例である。代表的には、メチレンカルバメート単位のカルバメート窒素またはメチレン炭素への共有結合的付着に関わらない各ポリエチレングリコール鎖における末端のエチレンオキシサブユニットは、ＰＥＧキャッピング単位、代表的には、必要に応じて置換されるアルキル（例えば、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で修飾される。好ましいＰＥＧ単位は、直列で共有結合的に付着され、一端がＰＥＧキャッピング単位で終わる、８〜２４個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブユニットを有する単一のポリエチレングリコール鎖を有する。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての用語「アルキル」は、表示されている数の炭素原子を有する、置換または非置換の直鎖または分枝状の飽和または不飽和の炭化水素のことを指す（例えば、「−Ｃ１−Ｃ８アルキル」または「−Ｃ１−Ｃ１０」アルキルは、それぞれ１〜８個または１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基のことを指す）。炭素原子の数が、表示されていないとき、そのアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する。代表的な直鎖「−Ｃ１−Ｃ８アルキル」基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチルおよび−ｎ−オクチルが挙げられるが、これらに限定されない一方で；分枝状の−Ｃ１−Ｃ８アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチルおよび−２−メチルブチルが挙げられるが、これらに限定されず；不飽和の−Ｃ２−Ｃ８アルキルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１ペンテニル、−２ペンテニル、−３メチル−１−ブテニル、−２メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキシル、２−ヘキシル、−３−ヘキシル、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２ブチニル、−１ペンチニル、−２ペンチニルおよび−３メチル１ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、時折、非置換である。アルキル基は、１つまたはそれを超える基で置換され得る。他の態様において、アルキル基は、飽和であり得る。
別段示されない限り、単独での別の用語の一部としての「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する、述べられている数の炭素原子、代表的には、１〜１０個の炭素原子の置換または非置換の飽和の分枝状または直鎖または環状の炭化水素ラジカルのことを指す。代表的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様において、アルキレンは、分枝状または直鎖状の炭化水素である（すなわち、環状の炭化水素ではない）。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる、述べられている数の炭素原子、代表的には、６〜２０個の炭素原子の、置換または非置換の一価の炭素環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアリール基は、フェニル基である。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「アリーレン」は、２つの共有結合を有し（すなわち、二価であり）、例示的な基としてフェニルを用いて以下の構造に示されているようにオルト、メタまたはパラ配向であり得る、上で定義されたようなアリール基である：
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８複素環」とは、３〜８個の炭素原子（環メンバーとも称される）およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子環メンバーを有し、親環系の環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる、一価の置換または非置換の芳香族または非芳香族の単環式または二環式の環系のことを指す。その複素環における１つまたはそれを超えるＮ、ＣまたはＳ原子が、酸化され得る。ヘテロ原子を含む環は、芳香族または非芳香族であり得る。すべての（ａｌｌ ｏｒ）環原子が芳香族性に関わる複素環は、ヘテロアリールと称され、そうでないものは、ヘテロ炭素環と称される。別段述べられない限り、その複素環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子におけるペンダント基に付着される。したがって、ヘテロアリールは、その芳香環系の芳香族炭素を介して結合され得る（Ｃ結合型ヘテロアリールと称される）か、またはその芳香環系における二重結合していないＮ原子（すなわち、＝Ｎ−ではない）を介して結合され得る（Ｎ結合型ヘテロアリールと称される）。したがって、窒素含有複素環は、Ｃ結合型またはＮ結合型であり得、それには、ピロール部分（例えば、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）およびピロール−３−イル（Ｃ結合型））およびイミダゾール部分（例えば、イミダゾール−１−イルおよびイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合型）ならびにイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルおよびイミダゾール−５−イル部分（これらのすべてがＣ結合型である））が含まれる。
別段示されない限り、「Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール」は、芳香族Ｃ３−Ｃ８複素環であり、ここで、下付き文字は、その複素環の環式環系の炭素の総数またはそのヘテロアリールの芳香環系の芳香族炭素の総数を表しており、環系のサイズまたは環縮合の有無に関係しない。Ｃ３−Ｃ８複素環の代表的な例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル（チオフェン）、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環またはヘテロアリールの環系のサイズは、明示的に与えられるとき、その環における原子の総数によって示される。例えば、５員または６員のヘテロアリールとしての指定は、そのヘテロアリールの芳香族複素環系における芳香族原子の（ｏｒ）総数（すなわち、５または６個）を示すが、その環系における芳香族ヘテロ原子または芳香族炭素の数を暗示しない。縮合ヘテロアリールは、明示的に述べられるか、または文脈によってそういうものとして暗示され、代表的には、縮合された芳香族複素環系を構成するように互いに縮合された、各芳香環における芳香族原子の数によって示される。例えば、５，６員ヘテロアリールは、芳香族６員環に縮合された芳香族５員環であり、ここで、それらの環の一方または両方が芳香族ヘテロ原子を有するか、またはヘテロ原子がそれらの２つの環の間で共有される。
アリールまたはヘテロアリールに縮合された複素環が、非芳香族のままであり、縮合された環系の非芳香族部分との付着を介してより大きな構造の一部になるような複素環は、必要に応じて置換される複素環の例であり、ここで、その複素環は、アリールまたはヘテロアリールとの環縮合によって置換される。同様に、縮合される環系の芳香族部分との付着を介してより大きな構造の一部になる、複素環または炭素環式化合物に縮合されたアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて置換されるアリールまたは複素環の例であり、ここで、そのアリールまたは複素環は、複素環または炭素環式化合物との環縮合によって置換される。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ」は、上で定義されたＣ３−Ｃ８複素環式のことを指し、ここで、その複素環の水素原子の１つが、結合で置き換えられている（すなわち、二価である）。別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリーレン」は、上で定義されたＣ３−Ｃ８ヘテロアリール基のことを指し、ここで、そのヘテロアリール基の水素原子の１つが、結合で置き換えられている（すなわち、二価である）。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８炭素環式化合物」は、親環系の環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる、３、４、５、６、７または８員の一価の置換または非置換の飽和または不飽和の非芳香族の単環式または二環式の炭素環である。代表的な−Ｃ３−Ｃ８炭素環式化合物としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルおよびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ」は、上で定義されたＣ３−Ｃ８炭素環式化合物基のことを指し、ここで、炭素環式化合物基のもう１つの水素原子が、結合で置き換えられている（すなわち、二価である）。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの用語「ヘテロアルキル」は、別段述べられない限り、完全に飽和しているかもしくは１〜３の不飽和度を含み、述べられている数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される１〜１０個、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置に、またはアルキル基がその分子の残りの部分に付着される位置に、配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基がその分子の残りの部分に付着される位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。最大２個のヘテロ原子が、連続してよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり得る。代表的には、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、１〜３個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、飽和である。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの用語「ヘテロアルキレン」は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例証されるような、ヘテロアルキル（上で論じたようなもの）から得られる二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子も、鎖のいずれかまたは両方の末端を占有し得る。なおもさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、その連結基の配向は含意されない。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「アミノアルキル」は、ヘテロアルキルを意味し、ここで、本明細書中で定義されるようなアルキル部分が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルアミノ基で置換されている。例示的で非限定的なアミノアルキルは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、分枝状の種（例えば、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２および−Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２）をさらに含む。あるいは、アミノアルキルは、本明細書中で定義されるようなアルキル部分、基または置換基であり、ここで、ラジカル炭素以外のｓｐ３炭素は、アミノまたはアルキルアミノ部分で置き換えられ、そのｓｐ３窒素は、そのアルキルのｓｐ３炭素を置き換えるが、但し、少なくとも１つのｓｐ３炭素は、そのままである。より大きな構造または別の部分に対する置換基としてアミノアルキル部分について言及するとき、そのアミノアルキルは、そのアミノアルキルのアルキル部分の炭素ラジカルを介して、その構造または部分に共有結合的に付着される。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「アルキルアミノ」および「シクロアルキルアミノ」は、本明細書中に記載されるようなアルキルまたはシクロアルキルラジカルを意味し、ここで、そのアルキルまたはシクロアルキルラジカルのラジカル炭素は、窒素ラジカルで置き換えられるが、但し、少なくとも１つのｓｐ３炭素は、そのままである。アルキルアミノが、その窒素において別のアルキル部分で置換される場合、得られる置換ラジカルは、時折、ジアルキルアミノ部分、基または置換基と称され、ここで、その窒素を置換しているアルキル部分は、独立して選択される。例示的で非限定的なアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ置換基としては、−Ｎ（Ｒｏｐ）２の構造を有するものが挙げられ、ここで、これらの例におけるＲｏｐは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル、代表的には、水素またはメチルから選択されるのに対し、ヘテロシクロアルキルに含まれるシクロアルキルアミンでは、両方のＲｏｐが、それらが付着している窒素と一体となって複素環式環を定義する。両方のＲｏｐが、水素またはアルキルであるとき、その部分は、時折、それぞれ第１級アミノ基および第３級アミン基と記載される。一方のＲｏｐが水素であり、他方がアルキルであるとき、その部分は、時折、第２級アミノ基と記載される。第１級および第２級アルキルアミノ部分は、求核剤として、カルボニル含有求電子中心に対してより反応性であるのに対し、第３級アミンは、より塩基性である。
「置換アルキル」および「置換アリール」は、１つまたはそれを超える水素原子、代表的には１つの水素原子が、各々独立して置換基で置き換えられた、それぞれアルキルおよびアリールを意味する。代表的な置換基としては、塩基性単位、ＰＥＧ単位、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−ＰＯ−３ ＝、ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−ＣＯ２ −、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される。
より代表的には、置換基は、塩基性、単位 ＰＥＧ単位 −Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択され、塩基性、単位 ＰＥＧ単位 −Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆであり；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される。いくつかの態様において、アルキル置換基は、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群から選択され、ここで、Ｒｏｐは、上で定義されたとおりであり、それは、Ｒｏｐが、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ２０アルキルからなる群より選択されるとき、塩基性単位を提供し得る。他の態様において、アルキルは、ＰＥＧ単位を定義する一続きの（ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｒ）エチレンオキシ部分で置換される。上に記載されたようなアルキレン、炭素環式化合物、カルボシクロ、アリーレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、複素環、ヘテロシクロ、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基もまた、同様に置換され得る。
「保護基」は、本明細書中で使用されるとき、それに連結された原子または官能基の能力が、望まれない反応に関与するのを妨げるかまたは減少させる部分を意味する。原子または官能基に対する代表的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９），“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．”，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに与えられている。ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄および窒素）に対する保護基は、時折、求電子性化合物との望まれない反応を最小限にするためまたは回避するために使用される。他の場合は、保護基は、保護されていないヘテロ原子の求核性および／または塩基性度を減少させるかまたは排除するために使用される。保護された酸素の非限定的な例は、−ＯＲＰＲによって与えられ、ここで、ＲＰＲは、ヒドロキシルに対する保護基であり、ここで、ヒドロキシルは、代表的には、エステル（例えば、アセテート、プロピオネートまたはベンゾエート）として保護される。ヒドロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬または他の高度に塩基性の試薬の求核性の干渉を回避し、ここで、ヒドロキシルは、代表的には、アルキルエーテルまたはヘテロシクロアルキルエーテル（例えば、メチルエーテルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテルまたはエトキシメチルエーテル）、必要に応じて置換されるアリールエーテルおよびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含むエーテルとして保護される。窒素保護基には、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２−におけるような第１級または第２級アミンに対する保護基が含まれ、ここで、ＲＰＲの少なくとも１つは、窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲが、一体となって、保護基を構成する。
保護基は、当該分子における他の箇所において所望の化学的変換をもたらすために必要とされる反応条件下で、および所望の場合、新しく形成された分子の精製中に、望まれない副反応または保護基の時期尚早の喪失を妨げることができるかまたは回避することができ、その新しく形成された分子の構造または立体化学的な完全性に悪影響を及ぼさない条件下で除去され得るとき、好適な保護基である。例として、限定されないが、好適な保護基としては、官能基を保護するために先に記載された保護基が挙げられ得る。好適な保護基は、時折、ペプチドカップリング反応において使用される保護基である。
単独でのまたはより大きな構造の一部としての「芳香族アルコール」は、ヒドロキシル官能基−ＯＨで置換された芳香環系のことを指す。したがって、芳香族アルコールとは、その芳香環系の芳香族炭素に結合されたヒドロキシル官能基を有する、本明細書中に記載されるような任意のアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレン部分のことを指す。芳香族アルコールは、その芳香環系が、より大きな部分の置換基であるとき、このより大きな部分の一部であり得るか、または環縮合によってより大きな部分に埋め込まれ得、１つまたはそれを超える他のヒドロキシル置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）をはじめとした本明細書中に記載されるような部分で必要に応じて置換され得る。フェノールアルコールは、芳香環としてフェノール基を有する芳香族アルコールである。
単独でのまたはより大きな構造の一部としての「脂肪族アルコール」は、ヒドロキシル官能基−ＯＨに結合された非芳香族炭素を有する部分のことを指す。そのヒドロキシを有する炭素は、非置換（すなわち、メチルアルコール）であり得るか、あるいは第１級アルコール、または直鎖状もしくは環状構造を有する（ｗｉｈｉｎ）第２級もしくは第３級脂肪族アルコールを定義する、１、２もしくは３個の必要に応じて置換される分枝状または非分枝状のアルキル置換基を有し得る。そのアルコールは、より大きな構造の一部であるとき、ヒドロキシを有する炭素を介して、このヒドロキシルを有する炭素に対するアルキルまたは本明細書中に記載されるような他の部分の炭素を介して、またはこのアルキルもしくは他の部分の置換基を介して、結合することによって、この構造の置換基であり得る。脂肪族アルコール（ａｌｃｈｏｈｏｌ）は、非芳香族環状構造（すなわち、必要に応じて置換される炭素環式化合物およびヘテロ炭素環）を企図し、ここで、ヒドロキシ官能基がその環式環系の非芳香族炭素に結合される。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、アリール部分がアルキル部分に結合された置換基、部分または基、すなわち、アリール−アルキル−（ここで、アルキルおよびアリール基は、上に記載されたとおりである）を意味し、例えば、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−またはＣ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介してより大きな構造または部分と会合される。
「電子吸引基」は、本明細書中で使用されるとき、それが結合している原子から電子密度を誘起的におよび／または共鳴によって（いずれか支配的なほうによって）吸引する官能基または電気陰性原子を意味し（すなわち、官能基または原子は、誘起的に電子吸引性であり得るが、共鳴によって全体的に電子供与性であり得る）、アニオンを安定化するかまたは電子が豊富な部分を安定化する傾向がある。電子吸引作用は、代表的には、弱まった形態であったとしても、電子吸引基（ＥＷＧ）によって電子不足になった結合された原子に付着された他の原子に誘起的に伝えられ、ゆえに、より離れた反応性中心の求電子性に影響する。例示的な電子吸引基としては、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲｏｐ、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒｏｐ）３ ＋（ここで、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−Ｉであり、いくつかの態様において、Ｒｏｐは、各存在において独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択される）および本明細書中に記載されるようなある特定のＯ結合型部分（例えば、アシルオキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なＥＷＧには、置換に応じてアリール基（例えば、フェニル）およびある特定のヘテロアリール基（例えば、ピリジン）も含まれ得る。したがって、用語「電子吸引基」には、電子吸引基でさらに置換されたアリールまたはヘテロアリールも含まれる。代表的には、アリール上またはヘテロアリール上の電子吸引基は、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３および−Ｘであり、ここで、独立して選択されるＸは、ハロゲン、代表的には、−Ｆまたは−Ｃｌである。置換基に応じて、アルキル部分も、電子吸引基であり得る。
「電子供与基」は、本明細書中で使用されるとき、それが結合している原子の電子密度を誘起的におよび／または共鳴によって（いずれか支配的なほうによって）増加させる官能基または電気陽性原子を意味し（すなわち、官能基または原子は、共鳴によって電子供与性であり得るが、全体的に、誘起的に電子吸引性であり得る）、カチオンを安定化するかまたは電子不足の系を安定化する傾向がある。電子供与作用は、代表的には、電子供与基（ＥＷＧ）によって電子が豊富になった結合された原子に付着された他の原子に共鳴によって伝えられ、ゆえに、より離れた反応性中心の求核性に影響する。例示的な電子供与基としては、アミンおよび本明細書中に記載されるようなある特定のＯ結合型置換基（例えば、−ＯＨおよびエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。置換基に応じて、アリールまたはヘテロアリール部分も、電子供与基であり得る。非置換アルキル部分は、通常、電子供与性である。
「Ｏ結合型部分」は、本明細書中で使用されるとき、Ｏ結合型部分の酸素原子を直接介してより大きな構造または部分に付着される部分を意味する。Ｏ結合型部分は、ヒドロキシル、すなわち、−ＯＨ、アセトキシ、すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、アシルオキシ、すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、または必要に応じて置換される、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくは複素環である）、および必要に応じて置換される、アリールオキシ（アリール−Ｏ−）、フェノキシ（Ｐｈ−Ｏ−）およびヘテロアリールオキシ（ヘテロアリール−Ｏ）、またはシリルオキシ、すなわち、Ｒ３ＳｉＯ−（ここで、Ｒは、独立して、必要に応じて置換される、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、エーテル、すなわち、−ＯＲ（Ｒは、シリルオキシに対して定義されたとおりである）および−ＯＲＰＲ（ここで、ＲＰＲは、先に定義されたような保護基である）などの部分を含む一価の部分であり得る。一価のＯ結合型部分は、結合される酸素ヘテロ原子の電気陰性度およびその孤立電子対の電子の利用可能性に応じて、電子供与性または電子吸引性であり得る。例えば、−ＯＨまたはエーテルは、その酸素原子が炭素原子に対する置換基であるとき、電子供与性部分である一方、同様に置換されたアシルオキシは、電子吸引性部分である。Ｏ結合型部分は、二価、すなわち、＝Ｏまたはケタール部分、例えば、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ここで、ＸおよびＹは、独立して、ＳおよびＯであり、ｎは、２〜３であり、それにより、ＸおよびＹが付着している炭素とともにスピロ環系が形成される）でもあり得る。
「脱離基の能力」は、リガンド薬物結合体における薬物単位に対応するアルコール含有化合物、チオール含有化合物、アミン含有化合物またはアミド含有化合物が、その結合体（ｃＣｎｊｕｇａｔｅ）内の自壊事象の活性化の後に遊離薬物として結合体から放出される能力に関係する。その放出は、その薬物単位が付着しているメチレンカルバメート単位の恩恵がないとき（すなわち、薬物単位が、自壊性部分に直接付着され、介在性のメチレンカルバメート単位を有しないとき）、一定でないことがある。優れた脱離基は、通常、弱塩基であり、そのような結合体から排出される官能基が酸性であるほど、その結合体の塩基は、弱くなる。したがって、薬物単位のアルコール含有遊離薬物、チオール含有遊離薬物、アミン含有遊離薬物またはアミド含有遊離薬物の脱離基の能力は、メチレンカルバメート単位（すなわち、薬物単位が自壊性部分に直接付着される単位）が使用されない場合、結合体から排出される薬物の官能基のｐＫａに関係し得る。したがって、その官能基に対するより低いｐＫａは、その脱離基の能力を高め得る。他の因子も、メチレンカルバメート単位の利点を有しない結合体からの遊離薬物の放出に寄与し得るが、通常、より低いｐＫａ値を有する官能基を有する薬物が、代表的には、より高いｐＫａ値を有する官能基を介して付着される薬物よりも（ｔｈａ）優れた脱離基であり得る。別の考慮すべき点は、低すぎるｐＫａ値を有する官能基が、自然加水分解を介した薬物単位の時期尚早の喪失に起因して、許容できない活性プロファイルをもたらし得る点である。メチレンカルバメート単位を使用する結合体の場合、薬物単位の許容できない喪失を受けずに遊離薬物の効率的な放出を可能にするｐＫａ値を有する共通の官能基（すなわち、カルバミン酸）が、自壊の際に生成される。
「スクシンイミド部分」は、本明細書中で使用されるとき、その環系のイミド窒素に結合されたアルキレン含有部分を通常さらに含むストレッチャー単位（Ｚ）の１タイプに存在するスクシンイミド環系を含む有機部分のことを指す。スクシンイミド部分は、通常、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）のマレイミド環系への、リガンド単位のスルフヒドリル基のマイケル付加に起因する。ゆえに、スクシンイミド部分は、チオで置換されたスクシンイミド環系を含み、そのスクシンイミド部分は、ＬＤＣに存在するとき、そのＬＤＣのリンカー単位の残りの部分で置換されたイミド窒素を有し、Ｚ’のマレイミド環系上に存在した置換基で必要に応じて置換される。
「酸アミド部分」は、本明細書中で使用されるとき、加水分解によってそのカルボニル−窒素結合のうちの１つが切断されたスクシンイミド部分のチオで置換されたスクシンイミド環系に由来する、アミド置換基を有するコハク酸のことを指す。コハク酸アミド部分をもたらす加水分解は、抗体−チオ置換基の脱離によってリンカー単位に結合されるリガンド単位を時期尚早に失う可能性が低いリンカー単位を提供する。チオで置換されたスクシンイミド部分のスクシンイミド環系の加水分解は、ストレッチャー単位前駆体のマレイミド環系に存在する任意の置換基および標的化リガンドによって導入されるチオ置換基に少なくとも部分的に起因し得る、スクシンイミド環系の２つのカルボニル炭素の反応性が異なることに起因して、酸アミド部分の位置異性体（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）を提供すると予想される。
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用されるとき、体内で、化学的または生物学的プロセス（すなわち、化学反応または酵素的生体内変換）によってより生物学的に活性な化合物に変換される、より生物学的に活性でないかまたは不活性な化合物のことを指す。通常、生物学的に活性な化合物は、その化合物をプロドラッグ部分で化学的に修飾することによって、より生物学的に活性でない状態にされる（すなわち、プロドラッグに変換される）。いくつかの態様において、プロドラッグは、細胞外で、例えば、消化液中または身体の循環系において、例えば、血液中で、生体内活性化される、タイプＩＩプロドラッグである。例示的なプロドラッグは、エステルおよびβ−Ｄ−グルコピラノシドである。
実施形態
本発明のいくつかの実施形態を下記で説明するが、それらは、決して本発明を限定すると意図されておらず、これらの実施形態の後に、結合体を構成する構成要素のより詳細な議論が続く。当業者は、特定された各結合体およびその結合体の選択された任意の実施形態が、各構成要素および各リンカーの全範囲を包含すると意図されていることを理解するだろう。
リガンド薬物結合体
１つの群の実施形態において、リガンド薬物結合体（ＬＤＣ）、およびこれらのＬＤＣの集団を含むその組成物（すなわち、ＬＤＣ組成物）が、本明細書中に提供される。
１つの態様において、リガンド薬物結合体は、リガンド単位、薬物単位、およびリガンド単位を薬物単位に接続するリンカー単位を含み、ここで、そのリンカー単位は、自壊性アセンブリ単位を含み、その自壊性アセンブリ単位を介してリガンド単位が薬物単位に接続される。薬物単位は、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に直接付着され、ここで、リガンド薬物結合体における薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位は、式Ｉの構造：
またはその薬学的に許容され得る塩を有し；
式中、
Ｄは、メチレンカルバメート単位に組み込まれた官能基（例えば、ヒドロキシル、チオール、アミドまたはアミン官能基）を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、必要に応じて置換される窒素）であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか；
または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
波線は、自壊性アセンブリ単位の残りの部分への式Ｉの構造の共有結合的付着（すなわち、ＬＤＣ内の付着）を示し、ここで、その自壊性アセンブリ単位は、自壊性アセンブリ単位の活性化後に遊離薬物（すなわち、Ｄ−Ｔ＊Ｈ）を放出する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、上で定義されたとおりである。式Ｉのいくつかの実施形態において、放出されるＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約９〜約３６のｐＫａを有する。式ＳＩの他の実施形態において、放出されるＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約１２〜約３６または約１５〜約３６のｐＫａを有する。
通常、メチレンカルバメート単位は、式（ＳＩ）：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表されるように活性化可能な自壊性部分Ｘに付着され；式中、
波線は、ＬＤＣ内の式ＳＩ構造の共有結合的付着を示し；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊およびＤは、式Ｉに対して定義されたとおりであり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；表示されている自壊性アセンブリ単位は、Ｘの活性化後に遊離薬物（すなわち、Ｄ−Ｔ＊Ｈ）を放出する。式ＳＩのいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、式Ｉに対して定義されたとおりである。式Ｉのいくつかの実施形態において、放出されるＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約９〜約３６のｐＫａを有する。式ＳＩの他の実施形態において、放出されるＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約１２〜約３６または約１５〜約３６のｐＫａを有する。
例示的な実施形態には、式ＳＩａ：
またはその薬学的に許容され得る塩に示されるようなＲ２が水素である実施形態が含まれ、式中、波線、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｔ＊およびＤは、式ＳＩに対して定義されたとおりである。ＲおよびＲ１は、好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−４アルキル）である。
式ＳＩａのいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、非置換Ｃ１−４アルキルである。他の好ましい実施形態において、ＲおよびＲ１の一方は、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである。他の好ましい実施形態において、Ｒは、水素、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素である。
例示的な実施形態には、式（ＳＩｂ）：
またはその薬学的に許容され得る塩に示されているような、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ヘテロシクロを構成する実施形態が含まれ、式中、波線、Ｘ、Ｒ、Ｒ２、Ｔ＊およびＤは、式ＳＩに対して定義されたとおりであり、下付き文字ｓは、０、１、２または３である。式ＳＩｂのいくつかの実施形態において、下付き文字ｓは、０、１または２であり；好ましくは、ｓは、１または２である。
いくつかの実施形態において、メチレンカルバメート単位は、ＭＡＣ単位である。それらの実施形態において、Ｄは、メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位である。そのような実施形態において、薬物単位に共有結合的に付着された自壊性アセンブリ単位は、式ＳＩ’：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
波線、Ｘ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、式ＳＩに対して定義されたとおりであり、Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、Ｏ＊は、前記ヒドロキシル官能基の酸素原子であり；表示されている自壊性アセンブリ単位は、Ｘの活性化後に遊離薬物（すなわち、Ｄ−Ｏ＊Ｈ）を放出する。
式ＳＩ’のいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１０〜約１９のｐＫａを有する。式Ｉの他の実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１２〜約１９または１５〜約１９のｐＫａを有する。
例示的な実施形態には、式ＳＩａ’：
に示されるようなＲ２が水素である実施形態が含まれ、式中、波線、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｏ＊およびＤは、式ＳＩ’に対して定義されたとおりである。ＲおよびＲ１は、好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−４アルキル）である。式ＳＩａ’のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１の一方は、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態において、Ｒは、水素、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素である。
例示的な実施形態には、式（ＳＩｂ’）：
に示されるような、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ヘテロシクロを構成する実施形態が含まれ、式中、波線、Ｘ、Ｒ２、Ｏ＊およびＤは、式ＳＩ’に対して定義されたとおりであり、下付き文字ｓは、０、１、２または３である。好ましくは、下付き文字ｓは、０、１または２である（より好ましくは、ｓは、１または２である）。
１つの態様において、リガンド薬物結合体は、リガンド単位、薬物単位、およびリガンド単位を薬物単位に接続するリンカー単位を含み、ここで、そのリンカー単位は、自壊性アセンブリ単位およびストレッチャー単位を含む。その薬物は、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位へのその官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子を介したその薬物のヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基の組み込みによってＬＤＣの薬物−リンカー部分に組み込まれる。次いで、その自壊性アセンブリ単位が、ストレッチャー単位を介してリガンド単位に接続される。
いくつかの実施形態では、リガンド単位への各付着部位について薬物−リンカー部分内に１〜４個の自壊性アセンブリ単位（下付き文字ｔによって表される）およびリガンド単位１つあたり１〜１６個の薬物−リンカー部分（下付き文字ｐによって表される）が存在し得る。リガンド単位上の各付着部位に接続された２つまたはそれを超える自壊性アセンブリ単位が存在するそれらの実施形態において、必要とされる分枝を可能にするために、分枝単位が存在する。
いくつかの態様において、さらなるコネクター単位（Ａ）が、分枝単位（Ｂ）の有無に応じてストレッチャー単位（Ｚ）またはＢを自壊性アセンブリ単位に共有結合的に付着する。
いくつかの実施形態において、リガンド薬物結合体、またはこれらのＬＤＣの集団を含むその組成物（すなわち、ＬＤＣ組成物）は、下記の式ＩＩ：
または薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
Ｄは、メチレンカルバメート単位に組み込まれた官能基（例えば、ヒドロキシル、チオール、アミドまたはアミン官能基）を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、必要に応じて置換される窒素）であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｓは、１または２であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数（個々のＬＤＣの場合）または数値（ＬＤＣの集団の場合）であり；ここで、表示されている自壊性アセンブリ単位は、Ｘの活性化後に遊離薬物（すなわち、Ｄ−Ｔ＊Ｈ）を放出する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約９〜約３６のｐＫａを有する。式ＳＩの他の実施形態において、放出されたＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約１２〜約３６または約１５〜約３６のｐＫａを有する。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、定義されたとおりである。式ＩＩの他の実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１およびＲ２は、定義されたとおりである。
例示的な実施形態には、式ＩＩａに示されているようなＲ２が水素である実施形態、または式ＩＩｂに示されているような、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルを構成する実施形態：
またはその薬学的に許容され得る塩が含まれ、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｚ、Ｂ、Ｘ、Ａ、Ｔ＊、Ｄならびに下付き文字ｔおよびｐは、式ＩＩに対して定義されたとおりであり、下付き文字ｓは、０、１、２または３である。
式ＩＩａにおいて、ＲおよびＲ１は、好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル）である。式ＩＩａのいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、塩基性単位またはＰＥＧ単位である。式ＩＩｂにおいて、下付き文字ｓは、好ましくは、０、１または２であり；より好ましくは、ｓは、１または２である。
本発明において使用される薬物には、アルコール（例えば、芳香族ヒドロキシルおよび脂肪族ヒドロキシル）含有薬物、チオール含有薬物、アミン（例えば、脂肪族アミンおよびアリールアミン）含有薬物、アミド（例えば、カルボキサミド）含有薬物が含まれる。したがって、自壊性アセンブリ単位への薬物単位の付着は、例えば、アルコール含有薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子、チオール含有薬物のチオール官能基の硫黄ヘテロ原子、またはアミン含有薬物もしくはアミド含有薬物のアミンもしくはアミド官能基の必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子を介した薬物の組み込みによるものであり得る。そのような酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子は、Ｔ＊によって指定される。薬物の組み込みは、アルコール官能基を介し得る（すなわち、ヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を介し得る）のに対し、薬物は、そのように連結されないさらなるアルコール官能基またはチオール、アミンもしくはアミド官能基を有し得ることが理解されるだろう。同様に、薬物の組み込みは、そのチオール、アミンまたはアミド官能基を介し得るのに対し、薬物は、そのように連結されないさらなるアルコール、チオール、アミンまたはアミド官能基を有し得る。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂにおけるメチレンカルバメート単位は、下記の式ＩＩ’、ＩＩａ’およびＩＩｂ’
によって示されるようなメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ単位）または薬学的に許容され得る塩であり得；式中、
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ単位）への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり（そのＭＡＣ単位の酸素ヘテロ原子はＯ＊によって指定されている）；
Ｒは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールもしくは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｓは、１または２であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｓは、０、１、２または３であり、
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数（個々のＬＤＣの場合）または数値（ＬＤＣの集団の場合）であり；ここで、表示されている自壊性アセンブリ単位は、Ｘの活性化後に遊離薬物（すなわち、Ｄ−Ｏ＊Ｈ）を放出する。
式ＩＩ’、ＩＩａ’またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１０〜約１９のｐＫａを有する。式ＩＩ’、ＩＩａ’またはＩＩｂ’の他の実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１２〜約１９または１５〜約１９のｐＫａを有する。
式ＩＩ’のいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、定義されたとおりである。式ＩＩ’の他の好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１およびＲ２は、定義されたとおりである。
式ＩＩａ’のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、より好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル）である。式ＩＩｂ’のいくつかの実施形態において、好ましくは、下付き文字ｓは、０、１または２であり；より好ましくは、１または２である。
式ＩＩａ’のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、塩基性単位またはＰＥＧ単位である。
式ＩＩ’または式ＩＩａ’の他の好ましい実施形態において、ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する。
本明細書中で言及されるヒドロキシル官能基は、芳香族アルコールまたは脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基であり得る。その脂肪族アルコールは、第１級、第２級または第３級脂肪族アルコールであり得る。好ましくは、そのアルコールは、脂肪族アルコール、より好ましくは、第１級または第２級脂肪族アルコールである。
自壊性アセンブリ単位は、メチレンカルバメート単位に加えて、活性化可能な自壊性部分を含む。その活性化可能な部分は、活性化単位および自壊性スペーサー単位を含む。そのスペーサー単位は、１つまたは複数の自壊性スペーサーサブユニットを含み得、その各々が、自壊が可能である（例えば、１〜４つ）。その活性化単位は、遊離薬物の放出をもたらす、スペーサー単位内またはそのサブユニット内の一連の自壊反応を惹起する。活性化単位または自壊性スペーサー単位（Ａ）のいずれかが、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、ＬＤＣ内またはその中間体内にＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着の部位を提供し得る。いくつかの実施形態において、自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）は、以下のような式ｉまたはｉｉ
によって表され、
式中、
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
波線は、結合体の残りの部分（すなわち、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＡ、ＢまたはＺ）への付着部位を示し、アステリスク（＊）は、メチレンカルバメートリンカーへの付着部位を示す。
いくつかの態様において、リガンド薬物結合体（ＬＤＣ）またはこれらのＬＤＣの集団を含むその組成物（すなわち、ＬＤＣ組成物）は、式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）もしくはＩＩＩｂ（ｉｉ）：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
Ｌ、Ｚ、Ｂ、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄならびに下付き文字ｔ、ｓおよびｐは、式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂに対して定義されたとおりである。
式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）のいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約９〜約３６のｐＫａを有する。式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）の他の実施形態において、放出されたＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約１２〜約３６または約１５〜約３６のｐＫａを有する。
式ＩＩＩ（ｉ）またはＩＩＩ（ｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、定義されたとおりである。式ＩＩＩ（ｉ）またはＩＩＩ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１およびＲ２は、定義されたとおりである。式ＩＩＩ（ｉ）またはＩＩＩ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素である。
式ＩＩＩａ（ｉ）およびＩＩＩａ（ｉｉ）のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、より好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル）である。式ＩＩＩｂ（ｉ）およびＩＩＩｂ（ｉｉ）のいくつかの実施形態において、好ましくは、下付き文字ｓは、０、１または２、好ましくは、１または２である。
式ＩＩＩａ（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、塩基性単位またはＰＥＧ単位である。
式ＩＩＩａ（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する。
式ＩＩＩａ（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、Ｒは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、水素である。式ＩＩＩａ（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素である。
式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）におけるメチレンカルバメート単位は、下記の式ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’もしくはＩＩＩｂ（ｉｉ）’：
またはその薬学的に許容され得る塩によって示されるようなメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ単位）であり得；式中、
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ単位）への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり（そのＭＡＣ単位の酸素ヘテロ原子はＯ＊によって指定されている）；
Ｌ、Ｚ、Ｂ、Ａ、Ｙ、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ならびに下付き文字ｔ、ｐおよびｓは、式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）に対して定義されたとおりである。
式ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’のいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１０〜約１９のｐＫａを有する。ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’の他の実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１２〜約１９または１５〜約１９のｐＫａを有する。
式ＩＩＩ（ｉ）’またはＩＩＩ（ｉｉ）’のいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、定義されたとおりである。式ＩＩＩ（ｉ）’またはＩＩＩ（ｉｉ）’の他の好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１およびＲ２は、定義されたとおりである。
式ＩＩＩａ（ｉ）’およびＩＩＩａ（ｉｉ）’のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル）である。式ＩＩＩｂ（ｉ）’およびＩＩＩｂ（ｉｉ）’のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、水素であり、下付き文字ｓは、０、１または２（好ましくは、１または２）である。
式ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、塩基性単位またはＰＥＧ単位である。
式ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’の他の好ましい実施形態において、ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を定義する。
式ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’の他の好ましい実施形態において、Ｒは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、水素である。式ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’の他の好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素である。
本明細書中で言及されるヒドロキシル官能基は、芳香族アルコールまたは脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基であり得る。その脂肪族アルコールは、第１級、第２級または第３級脂肪族アルコールであり得る。好ましくは、そのアルコールは、脂肪族アルコール、より好ましくは、第１級または第２級脂肪族アルコールである。
式Ｉ、ＳＩ、ＩＩ、Ｉａ、ＳＩａ、ＩＩａ、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）を有するかまたは含むいくつかの好ましいリガンド薬物結合体において、Ｒ１は、水素である。
本明細書中に記載される実施形態の多くにおいて、Ｒは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（塩基性単位もしくはＰＥＧ単位を定義する置換基を含む）、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであり得る。Ｒは、置換される必要はないが、置換されるとき、Ｒは、好ましくは、塩基性単位またはＰＥＧ単位を定義するように置換される。Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、より好ましくは、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルである実施形態が、本明細書中で企図される。そのアルキル基は、非置換であり得るか、または置換され得る。いくつかの態様において、置換されるとき、それは、好ましくは、塩基性単位を定義する塩基性アミノ官能基で置換される。他の態様では、置換されるとき、そのアルキル基は、好ましくは、ＰＥＧ単位を定義する一連のエチレンオキシ基で置換される。塩基性単位における代表的な塩基性アミノ官能基としては、必要に応じて置換され得る、アミンおよびＣ結合型またはＮ結合型の３、４、５または６員の窒素含有複素環が挙げられる。代表的なアミンとしては、−Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｎ（Ｒｏｐ）が挙げられ、ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、ＨまたはＣ１−６アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される。本発明者らは、驚いたことに、Ｒアルキル置換基上の塩基性官能基の付加（すなわち、Ｒは塩基性単位である）が、結果として生じるＬＤＣに追加の安定性を付与し得ることを見出した。
式Ｉ、Ｉａ、ＳＩ、ＳＩａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、Ｉ’、Ｉａ’、ＳＩ’、ＳＩａ’、ＩＩ’、ＩＩａ’、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’を有するかまたは含むリガンド薬物結合体において、Ｒは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであり得る。Ｒが本明細書中で定義されるとおりであるが、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールを含まないか、必要に応じて置換されるＣ結合型ヘテロアリールを含まないか、または必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールおよび必要に応じて置換されるＣ結合型ヘテロアリールを含まないリガンド薬物結合体も企図される。Ｒが本明細書中で定義されるとおりであるが、必要に応じて置換されるフェニルを含まないリガンド薬物結合体も企図される。Ｒが本明細書中で定義されるとおりであるが、電子吸引基を含まないリガンド薬物結合体も企図される（すなわち、Ｒは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるが、但し、Ｒは、電子吸引基ではない）。Ｒが本明細書中で定義されるとおりであるが、Ｒの随意の置換基が電子吸引基ではないリガンド薬物結合体も企図される。Ｒが非置換であるリガンド薬物結合体も企図される。ＲおよびＲ１が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成するリガンド薬物結合体も企図される。Ｒがこのパラグラフにおいて定義されたとおりであるこれらのリガンド薬物結合体は、リガンド薬物結合体上の他の置換基に対する様々な可能性のいずれか（例えば、Ｌ．Ｚ、Ｂ、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄならびに下付き文字ｓ、ｐおよびｔ）と組み合わせて含まれ得る。
式Ｉ、Ｉｂ、ＳＩ、ＳＩｂ、ＩＩ、ＩＩｂ、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、Ｉ’、Ｉｂ’、ＳＩ’、ＳＩｂ’、ＩＩ’、ＩＩｂ’、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’およびＩＩＩｂ（ｉｉ）’を有するかまたは含むリガンド薬物結合体において、Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであり得る。Ｒ２が単に水素であるリガンド薬物結合体も企図される。Ｒ２が単に水素であるこれらのリガンド薬物結合体は、リガンド薬物結合体上の他の置換基に対する様々な可能性のいずれか（例えば、Ｌ．Ｚ、Ｂ、Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｔ＊、Ｄ、ならびに下付き文字ｓ、ｐおよびｔ）と組み合わせて含まれ得る。
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩ’、ＩＩａ’ＩＩｂ’、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’を有するリガンド薬物結合体には、
１）ｔが、１〜４の範囲であり、ｐが、１〜１６の範囲の整数または数値であり、各リガンド単位に付着された１〜３６個の薬物単位が存在する、リガンド薬物結合体、
２）ｔが１であり、分枝単位Ｂが存在しない、リガンド薬物結合体、
３）ｔが２〜４であり、分枝単位Ｂが存在する、リガンド薬物結合体、
４）ｔが２であり、分枝単位Ｂが存在する、リガンド薬物結合体、
５）ｐが、１〜１２または２〜１２の範囲の整数または数値である、リガンド薬物結合体、およびこのパラグラフの１〜４に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、ｐが、１〜１２または２〜１２の範囲の整数または数値である、リガンド薬物結合体、
６）ｐが、１〜１０または２〜１０の整数または数値である、リガンド薬物結合体、およびこのパラグラフの１〜４に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、ｐが、１〜１０または２〜１０の範囲の整数または数値である、リガンド薬物結合体、
７）ｐが、１〜８または２〜１０の整数または数値である、リガンド薬物結合体、およびこのパラグラフの１〜４に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、ｐが、１〜８または２〜１０の範囲の整数または数値である、リガンド薬物結合体
が含まれ、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ’、ＩＩａ’、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’を有するＬＤＣには、
８）Ｒが、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−８ヘテロアリールである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−８ヘテロアリールである、ＬＤＣ、
９）Ｒが、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールである、ＬＤＣ、
１０）Ｒが、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、ＬＤＣ、
１１）Ｒが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである、ＬＤＣ、
１２）Ｒが、水素またはメチルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、水素またはメチルである、ＬＤＣ、
１３）Ｒが、本明細書中で定義されるとおりであるが電子吸引基を含まない、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、電子吸引基を含まない、ＬＤＣ、
１４）Ｒが、本明細書中で定義されるとおりであるが、Ｒ上に存在し得る随意の置換基が、電子吸引基を含まない、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ上に存在し得る随意の置換基が、電子吸引基を含まない、ＬＤＣ、
１５）Ｒが、アミンで必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキル、またはＣ結合型もしくはＮ結合型の３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、アミンで必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキル、またはＣ結合型もしくはＮ結合型の３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、ＬＤＣ、
１６）Ｒが、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、ＨまたはＣ１−６アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、ＨまたはＣ１−６アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、
１７）Ｒが、塩基性単位で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、塩基性単位で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルである、ＬＤＣ、
１８）Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
１９）Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、非置換アミノアルキル（好ましくは、非置換ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、非置換アミノアルキル（好ましくは、非置換ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
２０）Ｒのアルキルが飽和である、ＬＤＣ、このパラグラフの１〜１７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒのアルキルが飽和である、ＬＤＣ、
２１）Ｒが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、
２２）Ｒ１が、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、ＬＤＣ、
２３）Ｒ１が、水素またはメチルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、水素またはメチルである、ＬＤＣ、
２４）Ｒ１が水素である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が水素である、ＬＤＣ、
２５）Ｒ１が、アミンで必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキル、またはＣ結合型もしくはＮ結合型の３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、アミンで必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキル、またはＣ結合型もしくはＮ結合型の３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、ＬＤＣ、
２６）Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、ＨまたはＣ１−６アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、ＨまたはＣ１−６アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、
２７）Ｒ１が、塩基性単位で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、塩基性単位で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルである、ＬＤＣ、
２８）Ｒ１が、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
２９）Ｒ１が、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、非置換アミノアルキル（好ましくは、非置換ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、非置換アミノアルキル（好ましくは、非置換ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
３０）Ｒ１のアルキルが飽和である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１のアルキルが飽和である、ＬＤＣ、
３１）Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、
３２）ＲおよびＲ１の一方が、ＰＥＧ単位または塩基性単位であり、他方が、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、ＲおよびＲ１の一方が、ＰＥＧ単位または塩基性単位であり、他方が、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである、ＬＤＣ、
３３）Ｒ２が水素である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ２が水素である、ＬＤＣ
がさらに含まれ、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩ’、ＩＩａ’ＩＩｂ’、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’を有するＬＤＣには、
３４）Ａが存在する、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３３に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ａが存在する、ＬＤＣ、
３５）Ａが存在しない、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３３に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ａが存在しない、ＬＤＣ、
３６）リガンド単位が抗体である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３５に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、リガンド単位が抗体である、ＬＤＣ、
３７）Ｗが１から１２個以下のアミノ酸を含む、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｗが１から１２個以下のアミノ酸残基を含む、ＬＤＣ、
３８）Ｗが糖またはグリコシド結合された炭水化物である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｗが糖またはグリコシド結合された炭水化物である、ＬＤＣ、
３９）活性化可能な自壊性部分（Ｘ）の活性化が、Ｗ内での酵素的切断またはＷと自壊性スペーサー単位（Ｙ）との間のペプチド結合の酵素的切断によるものである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、活性化可能な自壊性部分の活性化が、Ｗ内での酵素的切断またはＷと自壊性スペーサー単位（Ｙ）との間のペプチド結合の酵素的切断によるものである、ＬＤＣ、
４０）活性化可能な自壊性部分の活性化が、ジスルフィド還元によるものである（すなわち、Ｗが、自壊性スペーサー単位の硫黄原子置換基を含む還元できるジスルフィド官能基を含む）、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、活性化可能な自壊性部分の活性化が、ジスルフィド還元によるものである（すなわち、Ｗが、自壊性スペーサー単位の硫黄原子置換基を含む還元できるジスルフィド官能基を含む）、ＬＤＣ、
４１）活性化単位が、糖またはグリコシド結合された炭水化物であり、ＬＤＣ内のリガンド単位の付着が、自壊性スペーサー単位（Ｙ）を介するものである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、活性化単位が、糖またはグリコシド結合された炭水化物であり、ＬＤＣ内のリガンド単位の付着が、Ｙを介するものである、ＬＤＣ、
４２）活性化単位が、１から１２個以下のアミノ酸残基を含み、リガンド単位の付着が、活性化単位を介するものである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、活性化単位が、１から１２個以下のアミノ酸残基を含み、リガンド単位の付着が、活性化単位を介するものである、ＬＤＣ、
４３）Ｔ＊またはＯ＊が、脂肪族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊またはＯ＊が、脂肪族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、
４４）Ｔ＊またはＯ＊が、芳香族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊またはＯ＊が、芳香族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、
４５）Ｔ＊またはＯ＊が、芳香族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である（ここで、その芳香族アルコールは、フェノールアルコールではない）、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊またはＯ＊が、芳香族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である（ここで、その芳香族アルコールは、フェノールアルコールではない）、ＬＤＣ、
４６）Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、芳香族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが、必要に応じて置換される飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、芳香族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６飽和アルキルである、ＬＤＣ、
４７）Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、芳香族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
４８）Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、脂肪族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが、必要に応じて置換される飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｄが、ヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、薬物の脂肪族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが、必要に応じて置換される飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである、ＬＤＣ、
４９）Ｄが、ヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、薬物の脂肪族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
５０）Ｔ＊が、脂肪族アルコール含有薬物または芳香族アルコール含有薬物のヒドロキシル官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位の酸素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊が、脂肪族アルコール含有薬物または芳香族アルコール含有薬物のヒドロキシル官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位の酸素ヘテロ原子であり、薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位を含む自壊性ＳＩアセンブリ単位が、脂肪族アルコール含有薬物または芳香族アルコール含有薬物を放出することができる、ＬＤＣ、
５１）Ｔ＊が、チオール含有薬物のスルフヒドリル官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の硫黄ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊が、チオール含有薬物のスルフヒドリル官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の硫黄ヘテロ原子であり、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を含む自壊性ＳＩアセンブリ単位が、チオール含有薬物を放出することができる、ＬＤＣ、
５２）Ｔ＊が、アミン含有薬物またはカルボキサミド含有薬物のアミドまたはアミン官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊が、アミン含有薬物またはカルボキサミド含有薬物のアミンまたはアミド官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の窒素ヘテロ原子であり、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を含む自壊性ＳＩアセンブリ単位が、アミド含有薬物またはアミン含有薬物を放出することができる、ＬＤＣ、
５３）Ｔ＊が、メチレンカルバメート単位を薬物単位に共有結合的に付着し、薬物の第１級または第２級アミン官能基のヘテロ原子に対応する、必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊が、メチレンカルバメート単位を薬物単位に共有結合的に付着し、薬物の第１級または第２級アミン官能基のヘテロ原子に対応する、必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を含む自壊性ＳＩアセンブリ単位が、第１級または第２級アミン含有薬物を放出することができる、ＬＤＣ、
５４）Ｔ＊が、メチレンカルバメート単位を薬物単位に共有結合的に付着し、薬物の第１級または第２級アミド官能基のヘテロ原子に対応する、必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊が、メチレンカルバメート単位を薬物単位に共有結合的に付着し、第１級または第２級アミド官能基を有する薬物のヘテロ原子に対応する、必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を含むＳＩアセンブリ単位が、第１級または第２級（アミド含有遊離薬物を放出することができる、ＬＤＣ、
５５）Ｔ＊またはＯ＊が、薬物であるエベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスの官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、ＬＤＣ
がさらに含まれる。
薬物−リンカー化合物
いくつかの態様において、リガンド薬物結合体を設計するとき、標的化リガンドへの結合体化の前に完全な薬物−リンカーを合成することが望ましいだろう。そのような実施形態において、薬物−リンカー化合物は、中間体化合物として作用する。薬物−リンカー化合物におけるストレッチャー単位は、まだリガンド単位に共有結合的に付着されていないので、標的化リガンドへの結合体化のための官能基を有する（すなわち、ストレッチャー単位前駆体Ｚ’である）。１つの態様において、薬物−リンカー化合物は、リガンド単位、薬物単位、および自壊性アセンブリ単位を含むリンカー単位を含み、そのリンカー単位を介して、リガンド単位は、薬物単位に接続される。そのリンカー単位は、ＳＩアセンブリ単位に加えて、リガンド単位への結合体化のための官能基を含み、自壊性アセンブリ単位をリガンド単位に（直接または間接的に）接続することができる、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）を含む。分枝単位は、代表的には、１つより多い薬物がリガンド単位の各付着部位に結合体化されることが望まれる実施形態において存在する。コネクター単位は、代表的には、ストレッチャー単位と自壊性アセンブリ単位との間により長い距離を付け加えることが望ましいとき、存在する。１つの態様において、薬物−リンカー化合物は、本明細書中で先に定義されたような式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＳＩ、ＳＩａ、ＳＩｂ、Ｉ’、Ｉａ’、Ｉｂ’、ＳＩ’、ＳＩａ’またはＳＩｂ’の構造を有する薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を有する。
１つの態様において、薬物−リンカー化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、ここで、その単位は、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）に直接付着されるか、または薬物−リンカー化合物のリンカー単位の介在性構成要素（すなわち、Ａおよび／またはＢ）への付着を介してＺ’に間接的に付着される、自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自壊性部分（Ｘ）を含み、ここで、Ｚ’は、標的化リガンド、およびＳＩアセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に直接付着される薬物単位と共有結合を形成することができる官能基を含む。いくつかの実施形態において、リガンド単位への各付着部位における各リンカー単位または各薬物−リンカー部分に１〜４個のＳＩアセンブリ単位が存在する。リンカー単位における分枝に起因して薬物−リンカー化合物のリンカー単位に２つまたはそれを超えるＳＩアセンブリ単位が存在する実施形態では、分枝単位Ｂ（または分枝単位がリガンド単位に直接付着されるときは、その前駆体Ｂ’）が、そのような分枝を可能にするために存在する。それらの実施形態において、例示的な薬物−リンカー化合物は、下記の式Ｖ：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
式中、
Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である。
他の実施形態において、式Ｖの薬物−リンカー化合物における式ＳＩの自壊性アセンブリ単位が、式ＳＩａまたはＳＩｂの自壊性アセンブリ単位で置き換えられることにより、それぞれ式ＶａおよびＶｂの薬物−リンカー化合物が定義される。式Ｖ、ＶａまたはＶｂにおけるＲ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせおよび部分組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）は、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂに対して与えられたとおりである。
いくつかの態様において、薬物−リンカー化合物は、以下のとおりの式Ｖ’の構造：
またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ単位）への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり（そのＭＡＣ単位の酸素ヘテロ原子はＯ＊によって指定されている）；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である。
他の実施形態において、式Ｖ’の薬物−リンカー化合物における式ＳＩ’の自壊性アセンブリ単位が、式ＳＩａ’またはＳＩｂ’の自壊性アセンブリ単位で置き換えられることにより、それぞれ式Ｖａ’およびＶｂ’の薬物−リンカー化合物が定義される。式Ｖ’、Ｖａ’またはＶｂ’におけるＲ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせおよび部分組み合わせは、式ＩＩ’、ＩＩａ’またはＩＩｂ’に対して与えられたとおりである。
式Ｖ’、Ｖａ’またはＶｂ’の薬物−リンカー化合物の薬物単位の提供に関して言及されるヒドロキシル官能基は、芳香族アルコールまたは脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基である。その脂肪族アルコールは、第１級、第２級または第３級脂肪族アルコールであり得る。好ましくは、そのアルコールは、脂肪族アルコール、より好ましくは、第１級または第２級脂肪族アルコールである。
自壊性アセンブリ単位は、活性化可能な自壊性部分（Ｘ）およびメチレンカルバメート単位を含む。いくつかの実施形態において、その活性化可能な部分は、活性化単位（Ｗ）および自壊性スペーサー単位（Ｙ）を含む。その活性化単位は、薬物リンカー化合物からの遊離薬物の放出をもたらす、スペーサー単位内の一連の自壊反応を惹起する。活性化単位または自壊性スペーサー単位のいずれかが、薬物−リンカー化合物の残りの部分（すなわち、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＡ、ＢまたはＺ’）への共有結合的付着の部位を形成し得る。いくつかの実施形態において、薬物−リンカー化合物は、薬物単位に付着された自壊性アセンブリ単位を含み、式ＶＩ（ｉ）もしくはＶＩ（ｉｉ）：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシカルバメート単位への組み込みの前にヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である。
式ＶＩ（ｉ）およびＶＩ（ｉｉ）は、式Ｉａからのメチレンカルバメート単位を有する。薬物−リンカー化合物の他の実施形態において、そのメチレンカルバメート単位の構造は、式Ｉａの構造によって置き換えられ得ることにより、それぞれ式ＶＩ（ａ）（ｉ）およびＶＩａ（ｉｉ）の薬物−リンカー化合物が定義される。薬物−リンカー化合物の他の実施形態において、そのメチレンカルバメート単位の構造は、式Ｉｂの構造によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩ（ｂ）（ｉ）およびＶＩｂ（ｉｉ）の薬物リンカー化合物が定義される。式ＶＩ（ｉ）、ＶＩ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）またはＶＩｂ（ｉｉ）におけるＲ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせおよび部分組み合わせは、式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）に対して与えられたとおりである。
いくつかの実施形態において、薬物−リンカー化合物は、薬物単位に付着された自壊性アセンブリ単位を含み、式ＶＩ（ｉ）’もしくはＶＩ（ｉｉ）’：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対する前駆体であり、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが２〜４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシカルバメート単位への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ単位）に組み込まれる前記官能基の酸素ヘテロ原子であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲の整数である。
式ＶＩ（ｉ）’およびＶＩ（ｉｉ）’は、式Ｉ’のＭＡＣ構造を有する。他の態様において、式ＩＩＩ（ｉ）’または式ＩＩＩ（ｉｉ）’のＬＤＣにおける式Ｉ’のＭＡＣ単位は、式Ｉａ’のＭＡＣ単位で置き換えられ、それにより、それぞれ式ＶＩａ（ｉ）’および式ＶＩａ（ｉｉ）’の薬物リンカー化合物と命名される薬物−リンカー化合物が提供される。他の態様において、式ＶＩ（ｉ）’または式ＶＩ（ｉｉ）’における式Ｉ’のＭＡＣ単位は、式Ｉ’のＭＡＣ単位で置き換えられ、それにより、それぞれ式ＩＩＩ（ｉ）’および式ＩＩＩ（ｉｉ）’の薬物−リンカー化合物と命名される薬物−リンカー化合物が提供される。式ＶＩ（ｉ）’、ＶＩ（ｉｉ）’、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、ＶＩｂ（ｉ）’またはＶＩｂ（ｉｉ）’におけるＲ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせおよび部分組み合わせは、式ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’に対して与えられたとおりである。
示されるように、薬物−リンカー化合物は、本発明のＬＤＣに対する中間体化合物として作用し得る。したがって、ＬＤＣについて説明しているいずれの実施形態も、本発明の化合物の薬物−リンカーに対して同様に適用できる。換言すれば、Ｂ、Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄ、Ｏ＊ならびに下付き文字ｓおよびｔに対する任意の定義ならびにそれらの組み合わせは、本発明の化合物の薬物−リンカーに対して適用でき、企図される。
構成要素群
リガンド単位：
本発明のいくつかの実施形態において、リガンド単位は、例えば、リガンド薬物結合体に存在する。リガンド単位（Ｌ−）は、標的部分に特異的に結合する標的化物質である。１つの群の実施形態において、リガンド単位は、細胞の構成要素に特異的かつ選択的に結合する（細胞結合物質）か、または他の目的の標的分子に特異的かつ選択的に結合する。リガンド単位は、標的化される構成要素または分子が存在することに起因して、そのリガンド単位と相互作用するリガンド薬物結合体の薬物単位を特定の標的細胞集団に標的化し、提示するように働き、標的細胞内（すなわち、細胞内）または標的細胞の近傍（すなわち、細胞外）へのその後の遊離薬物の放出を可能にする。リガンドとしては、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。好適なリガンド単位としては、例えば、抗体、例えば、完全長抗体およびその抗原結合フラグメント、インターフェロン、リンフォカイン、ホルモン、成長因子およびコロニー刺激因子、ビタミン、栄養輸送分子（例えば、トランスフェリンであるがこれに限定されない）または他の任意の細胞結合分子もしくは細胞結合物質が挙げられる。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、抗体由来であるか、または非抗体タンパク質標的化物質由来である。
１つの群の実施形態において、リガンド単位は、ストレッチャー単位（Ｚ）に結合される。それらの実施形態のいくつかにおいて、リガンド単位は、リガンド単位のヘテロ原子を介してリンカー単位のＺに結合される。結合のためにリガンド単位上に存在し得るヘテロ原子としては、硫黄（１つの実施形態において、標的化リガンドのスルフヒドリル基に由来するもの）、酸素（１つの実施形態において、標的化リガンドのカルボキシルまたはヒドロキシル基に由来するもの）および必要に応じて置換される窒素（１つの実施形態において、標的化リガンドの第１級または第２級アミン官能基に由来するもの、または別の実施形態において、必要に応じて置換されるアミド窒素に由来するもの）が挙げられる。それらのヘテロ原子は、リガンドの天然の状態において、例えば、天然に存在する抗体において、標的化リガンド上に存在し得るか、または化学修飾もしくは生物学的操作によって標的化リガンドに導入され得る。
１つの実施形態において、リガンド単位は、スルフヒドリル官能基を有し、そのリガンド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合される。
別の実施形態において、リガンド単位は、薬物−リンカー化合物中間体のストレッチャー単位前駆体の活性化エステル（そのようなエステルとしては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）エステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびｐ−ニトロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない）と反応することができる１つまたはそれを超えるリジン残基を有し、ゆえに、リガンド単位の窒素原子およびリンカー単位のストレッチャー単位のＣ＝Ｏ基からなるアミド結合を提供する。
なおも別の態様において、リガンド単位は、１つまたはそれを超えるスルフヒドリル基を導入するために、化学修飾が可能な１つまたはそれを超えるリジン残基を有する。それらの実施形態において、リガンド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合される。その様式でリジンを修飾するために使用され得る試薬としては、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）および２−イミノチオラン塩酸塩（Ｔｒａｕｔ’ｓ試薬）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、リガンド単位は、１つまたはそれを超えるスルフヒドリル官能基を提供するために、修飾が可能な１つまたはそれを超える炭水化物基。リガンド薬物結合体における化学修飾されたリガンド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子を介してリンカー単位の構成要素（例えば、ストレッチャー単位）に結合される。
なおも別の実施形態において、リガンド単位は、酸化されることによりアルデヒド（−ＣＨＯ）官能基を提供することができる１つまたはそれを超える炭水化物基を有する（例えば、Ｌａｇｕｚｚａ，ら、１９８９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８−５５を参照のこと）。その実施形態において、対応するアルデヒドは、ストレッチャー単位前駆体上の反応性部位と相互作用して、ストレッチャー単位とリガンド単位との間に結合を形成する。標的化リガンド上の反応性のカルボニル含有官能基と相互作用することができるストレッチャー単位前駆体上の反応性部位としては、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。リンカー単位または薬物−リンカー化合物を付着するためにタンパク質を修飾するための他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２）（参照により本明細書中に援用される）に記載されている。
いくつかの態様において、リガンド単位は、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）上の反応性の官能基と相互作用することにより、ストレッチャー単位（Ｚ）と標的化リガンドに対応するリガンド単位との間に共有結合を形成することによって、結合を形成することができる。標的化リガンドと相互作用するための能力を有するＺ’の官能基は、リガンド単位の性質に依存する。いくつかの実施形態において、反応性基は、付着してリガンド単位を形成する前にストレッチャー単位上に存在するマレイミド（すなわち、ストレッチャー単位前駆体のマレイミド部分）である。リガンド単位とストレッチャー単位との共有結合的付着は、Ｚ’のマレイミド官能基と相互作用するリガンド単位のスルフヒドリル官能基によって達成され、それにより、チオで置換されたスクシンイミドが形成される。スルフヒドリル官能基は、リガンド単位上に、リガンドの天然の状態で、例えば、天然に存在する残基として存在し得るか、または化学修飾もしくは生物学的操作によってリガンドに導入され得る。
なおも別の実施形態において、リガンド単位は、抗体に由来し、スルフヒドリル基は、その抗体の鎖間ジスルフィドの還元によって生成される。したがって、いくつかの実施形態において、リンカー単位は、還元された鎖間ジスルフィドからのシステイン残基に結合体化される。
なおも別の実施形態において、リガンド単位は、抗体に由来し、スルフヒドリル官能基は、例えば、システイン残基の導入によって、その抗体に化学的に導入される。したがって、いくつかの実施形態において、リンカー単位は、リガンド単位の導入されたシステイン残基を介して薬物単位に結合体化される。
薬物の結合体化の部位は、結合体化の容易さ、薬物−リンカーの安定性、得られた生物学的結合体（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）の生物物理的特性に対する影響、およびインビトロ細胞傷害性をはじめとしたいくつかのパラメータに影響し得ることが、生物学的結合体に対して観察された。薬物−リンカーの安定性に関して、リガンド単位への薬物−リンカー部分の結合体化の部位は、結合体化される薬物−リンカー部分が、脱離反応を起こして遊離薬物の時期尚早の放出を引き起こす能力、および薬物リンカー部分が、ＬＤＣの環境に存在する代替の反応性チオール（例えば、アルブミンにおける反応性チオール、遊離システインまたは血漿中に存在するグルタチオン）にＬＤＣのリガンドから移行される能力に影響し得る。標的化リガンド上の結合体化のための部位としては、例えば、還元された鎖間ジスルフィドが挙げられ、操作される部位にシステイン残基が選択される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなリガンド薬物結合体を形成するための結合体化の方法では、還元されたジスルフィド結合からのチオール残基を使用する結合体化の方法と比べて脱離反応に感受性でない遺伝的に操作される部位（例えば、Ｋａｂａｔに示されているようなＥＵインデックスによるところの２３９位）においてチオール残基が使用される。他の実施形態において、本明細書中に記載されるようなリガンド薬物結合体を形成するための結合体化の方法では、脱離反応により感受性な（例えば、鎖間ジスルフィドの還元に起因して）部位においてチオール残基が使用される。
リガンド薬物結合体が、非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを含むとき、そのリガンド単位は、抗体に由来する代わりに、非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドに由来し、それらとしては、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）（例えば、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリンならびにインスリン様成長因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチン、ならびに低密度リポタンパク質由来のアポタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
特に好ましいリガンド単位は、抗体に由来するものである。実際に、本明細書中に記載される任意の実施形態において、リガンド単位は、抗体に由来し得る。有用なポリクローナル抗体は、免疫された動物の血清から得られる抗体分子の不均一な集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸またはそれらのフラグメント）に対する抗体の均一な集団である。目的の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養下の継続的な細胞株による抗体分子の産生を提供する当該分野で公知の任意の手法を用いることによって調製され得る。
有用なモノクローナル抗体としては、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはキメラヒト−マウス（または他の種）モノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。それらの抗体には、完全長抗体およびその抗原結合フラグメントが含まれる。ヒトモノクローナル抗体は、当該分野で公知の数多くの手法のうちのいずれかによって作製され得る（例えば、Ｔｅｎｇら、１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８０：７３０８−７３１２；Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２−７９；およびＯｌｓｓｏｎら、１９８２，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３−１６）。
抗体は、標的細胞（例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異的に結合する抗体、または腫瘍細胞もしくは腫瘍マトリックスに結合される他の抗体の機能的に活性なフラグメント、誘導体またはアナログであり得る。この点において、「機能的に活性な」は、そのフラグメント、誘導体またはアナログが、標的細胞に免疫特異的に結合することができることを意味する。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを明らかにするために、そのＣＤＲ配列を含む合成ペプチドは、当該分野で公知の任意の結合アッセイ方法（例えば、ＢＩＡ ｃｏｒｅアッセイ）によるその抗原を用いる結合アッセイにおいて使用され得る（例えば、Ｋａｂａｔら、１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ；Ｋａｂａｔ Ｅら、１９８０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２５（３）：９６１−９６９を参照のこと）。
他の有用な抗体としては、抗体のフラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖ、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶ、または抗体と同じ特異性を有する他の任意の分子であるがこれらに限定されない）が挙げられる。
さらに、標準的な組換えＤＮＡ法を用いて作製され得る、ヒト部分と非ヒト部分の両方を含む組換え抗体（例えば、キメラ抗体およびヒト化モノクローナル抗体）も有用な抗体である。キメラ抗体は、種々の部分が種々の動物種に由来する分子（例えば、マウスモノクローナルに由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する分子）である（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；および米国特許第４，８１６，３９７号（これらはその全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。ヒト化抗体は、非ヒト種に由来する１つまたはそれを超える相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子に由来するフレームワーク領域を有する非ヒト種に由来する抗体分子である（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号（これはその全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。そのようなキメラ抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、当該分野で公知の組換えＤＮＡ法によって、例えば、国際公開番号ＷＯ８７／０２６７１；欧州特許公開番号０１８４１８７；欧州特許公開番号０１７１４９６；欧州特許公開番号０１７３４９４；国際公開番号ＷＯ８６／０１５３３；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許公開番号０１２０２３；Ｂｅｒｔｅｒら、１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら、１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら、１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら、１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７，Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら、１９８５，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６−４４９；およびＳｈａｗら、１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら、１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら、１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０（これらの各々は、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている方法を用いて作製され得る。
場合によっては（例えば、非ヒト抗体またはキメラ抗体に対する免疫原性が存在し得るとき）、完全ヒト抗体がより望ましく、それは、内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子および免疫グロブリン軽鎖遺伝子を発現することができないがヒト重鎖遺伝子およびヒト軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて作製され得る。
共有結合的付着によって、抗体が抗原結合免疫特異性を保持することが可能になる限り、抗体には、改変されたアナログおよび誘導体、すなわち、任意のタイプの分子の共有結合的付着によって改変されたアナログおよび誘導体が含まれる。例えば、限定ではないが、抗体の誘導体およびアナログには、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク分解性切断、細胞の抗体単位または他のタンパク質への結合などによってさらに改変されたものが含まれる。数多くの化学修飾のいずれもが、公知の手法によって行うことができ、その手法としては、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下における代謝合成などが挙げられるがこれらに限定されない。さらに、アナログまたは誘導体は、１つまたはそれを超える非天然アミノ酸を含み得る。
抗体は、Ｆｃレセプターと相互作用するアミノ酸残基に改変（例えば、置換、欠失または付加）を有し得る。特に、抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎレセプターとの相互作用に関わると特定されたアミノ酸残基に改変を有し得る（例えば、国際公開番号ＷＯ９７／３４６３１を参照のこと（これはその全体が参照により本明細書中に援用される））。
癌細胞抗原に免疫特異的な抗体は、商業的に得ることができるか、または当業者に公知の任意の方法（例えば、組換え発現法）によって作製することができる。癌細胞抗原に免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースもしくはそれと同様のデータベースから、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよび配列決定によって、得ることができる。
特定の実施形態では、癌を処置するための公知の抗体が使用され得る。
別の特定の実施形態では、自己免疫疾患を処置するための抗体が、本発明の組成物および方法に従って使用される。
ある特定の実施形態において、有用な抗体は、活性化されたリンパ球上に発現されたレセプターまたはレセプター複合体に結合し得る。そのレセプターまたはレセプター複合体には、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー、ＴＮＦレセプタースーパーファミリーのメンバー、インテグリン、サイトカインレセプター、ケモカインレセプター、主要組織適合タンパク質、レクチンまたは補体制御タンパク質が含まれ得る。
いくつかの態様において、リガンド薬物結合体に組み込まれる抗体は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０、ＮＴＢＡ、アルファ−ｖ−ベータ−６、Ｌｉｖ−１またはＬｅｗｉｓ Ｙ抗原に特異的に結合し得る。
薬物単位（Ｄ）：
薬物単位（Ｄ）は、ヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有し、その官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子が、メチレンカルバメート単位への組み込みを可能にし、遊離薬物の官能基としてメチレンカルバメート単位からの放出を可能にする、任意の細胞傷害薬、細胞分裂抑制薬または免疫抑制薬（本明細書中では、細胞傷害剤、細胞分裂抑制剤または免疫抑制剤とも称される）に由来し得る。いくつかの態様において、その官能基は、リンカー単位の構成要素への付着に利用可能な唯一の部位を薬物上に提供する。得られた薬物−リンカー部分は、細胞傷害、細胞分裂抑制または免疫抑制の作用を発揮するために、リガンド単位によって標的化される部位に、その部分を有するＬＤＣから活性な遊離薬物を放出し得るものである。
「遊離薬物」とは、薬物−リンカー部分から放出されたときに出現する薬物のことを指す。遊離薬物は、自壊性アセンブリ単位への付着のための薬物の官能基が、リガンド薬物結合体の構成要素（以前に共有されていたヘテロ原子以外）と会合しなくなるという点で、結合体化された薬物とは異なる。例えば、アルコール含有薬物の遊離ヒドロキシル官能基は、Ｄ−Ｏ＊Ｈと表され得るのに対し、結合体化された形態では、Ｏ＊によって指定される酸素ヘテロ原子は、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれている。自壊性部分が活性化され、遊離薬物が放出されると、Ｏ＊に対する共有結合は、水素原子によって置き換えられ、その結果、Ｏ＊によって指定される酸素ヘテロ原子は、−Ｏ−Ｈとして遊離薬物上に存在する。別の例では、Ｏ＊は、Ｄ’−Ｏ＊Ｈとして表されるアルコール含有薬物に対する前駆体の遊離ヒドロキシル官能基に由来する。その前駆体のＯ＊が、自壊性アセンブリ単位Ｄ’−Ｏ＊−のメチレンカルバメート単位に組み込まれた後、続いて、自壊性アセンブリ単位におけるその部分が、Ｄ−Ｏ＊−に変換される。
ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミンもしくはアミド官能基を有するか、または生物学的活性の許容できない損失を招かずにそのような官能基を有するように改変され得る、メチレンカルバメート単位への付着に適した、細胞傷害剤または免疫抑制剤の有用なクラスとしては、例えば、抗チューブリン剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、抗葉酸剤、代謝拮抗物質、化学療法増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが挙げられる。細胞傷害剤の特に有用なクラスの例としては、例えば、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡアルキル化剤およびチューブリン阻害剤が挙げられる。例示的な細胞傷害剤としては、例えば、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシンおよびメイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）、タキサン、ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン含有薬物（例えば、ピロロ［１，４］−ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、インドリノベンゾジアゼピンおよびオキサゾリジノベンゾジアゼピン）およびビンカアルカロイドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、薬物単位は、抗チューブリン剤に由来する。抗チューブリン剤の例としては、タキサン、ビンカアルカロイド メイタンシンおよびメイタンシノイド、ドラスタチンならびにアウリスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、細胞傷害剤は、メイタンシンまたはメイタンシノイドに由来する。
いくつかの実施形態において、薬物単位は、アウリスタチンに由来し、ここで、ヒドロキシル官能基を有し、その官能基のヘテロ原子がＭＡＣ単位に組み込まれるものが、好ましい。例示的な好ましいアウリスタチンとしては、以下の構造：
のうちの１つを有する化合物が挙げられ、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８複素環）であり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８複素環）であり；Ｒ１４は、水素またはメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが付着している炭素と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを構成し；Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８複素環）であり；Ｒ１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり；Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３−Ｃ８複素環）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり（ここで、各Ｒ１９Ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキルであるが、但し、少なくとも１つのＲ１９Ａは、−ＯＨである）；Ｒ２０は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨを含むヒドロキシルアルキルであり；Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである。
ヒドロキシル官能基を有し、その官能基の酸素ヘテロ原子がＭＡＣ単位に組み込まれることが可能であるアウリスタチンの合成および構造は、米国特許出願公開番号２００３−００８３２６３、同２００５−０２３８６４９ 同２００５−０００９７５１、同２００９−０１１１７５６および同２０１１−００２０３４３；国際特許公開番号ＷＯ０４／０１０９５７、国際特許公開番号ＷＯ０２／０８８１７２ならびに米国特許第７，６５９，２４１号および同第８，３４３，９２８号に記載されている（これらの各々は、その全体がすべての目的のために参照により援用される）。本発明のＬＤＣから放出される例示的なアルコール含有アウリスタチンは、チューブリンに結合し、その結合の結果として所望の細胞（すなわち、標的細胞）に対して細胞傷害または細胞分裂抑制の作用を発揮する。
ヒドロキシル官能基を有し、その官能基のヘテロ原子がＭＡＣ単位に組み込まれる、より好ましいアウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥおよびアウリスタチンＴである。
いくつかの実施形態において、薬物単位は、ベンゾジアゼピン（官能基のヘテロ原子を介してメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着される薬物単位への組み込みに適したヒドロキシル、アミン、アミドまたはチオール官能基を有するかまたは有するように改変されるベンゾジアゼピン含有薬物（例えば、ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、インドリノベンゾジアゼピンおよびオキサゾリジノベンゾジアゼピン）を含む）に由来する。
他の態様において、薬物単位は、官能基の酸素ヘテロ原子を介してＭＡＣ単位に共有結合的に付着される薬物単位への組み込みに適したヒドロキシル官能基を有する本明細書中でＦＫＢＰイムノフィリンと称される、ＦＫＢＰクラスのイムノフィリン（Ｗｉｅｄｅｒｒｅｃｈｔ ａｎｄ Ｅｔｚｈｏｒｎ“Ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎｓ”Ｐｅｒｓｐｅｃ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｓ．（１９９４）２（１）：５７−８４に記載されているようなもの）である。
１つの群の実施形態において、ＭＡＣ単位に共有結合的に付着される薬物単位への組み込みに適したイムノフィリンは、Ｔ細胞増殖のために必要とされるカルシニューリンのエフェクター機能を阻害する遊離薬物としてＦＫＢＰ−１２に結合する。１つの実施形態において、ＭＡＣ単位への組み込みが可能であるＦＫＢＰイムノフィリンは、遊離薬物がＦＫＢＰ−１２に結合してカルシニューリンのエフェクター機能を阻害するとき、式ＶＩＩａの一般構造
を有し、式中、ｕは、プロリニル部分またはピペコリン酸部分を定義するために０または１であり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテルまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エステルであり（好ましくは、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり）；Ｒ３は、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ４は、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、またはαもしくはβ配置の−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ６エステル（好ましくは、＝Ｏまたはα−ＯＨ）であり；Ｒ５は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくは、水素またはメチル）である。
式ＶＩＩａの好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、エチルであり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、１であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素であるか、またはｕは、１であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａにおける部分Ａ
は、部分Ｂ
によって置き換えられることにより、式ＶＩＩｂのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、波線は、マクロライドの残りの部分への共有結合的付着を示し；ｕ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＶＩＩａにおいて定義されたとおりである。式ＶＩＩｂの好ましい実施形態において、ｕは、２であり、Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａにおける部分Ａは、ＣまたはＤの部分
によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、Ｒ６は、水素、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、αもしくはβ配置の−ＯＨ、エポキシド（すなわち、−ＣＨ２Ｏ−）、＝Ｎ（Ｒ６’）または＝Ｃ（Ｒ６’）２であり；Ｒ７は、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ６’）２であり；ｕ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＶＩＩａにおいて定義されたとおりであり、ここで、各存在において、Ｒ６’は、独立して、水素および必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
他の実施形態において、式ＶＩＩａにおける部分Ａは、部分ＥまたはＦ
によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、ｕ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＶＩａにおいて定義されたとおりであり、Ｒ７は、式ＶＩｃ／Ｖｉｄにおいて定義されたとおりである。好ましくは、式ＶＩＩｅにおいて、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ７は、−ＯＨであり、好ましくは、式ＶＩＩｆにおいて、ｕは、２であり、Ｒは、−ＯＭｅであり、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ７は、−ＯＨである。
他の実施形態において、式ＶＩａにおける式Ａの部分は、部分Ｇ、ＨまたはＪ
によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈおよびＶＩＩｊのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式ＶＩＩａにおいて定義されたとおりであり；Ｒ８は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、それらの式において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ８は、メチルまたはエチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａにおける部分Ａは、部分Ｋ
によって置き換えられることにより、式ＶＩＩｋのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、ｕ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＶＩＩａにおいて定義されたとおりである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩＩｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｊまたはＶＩＩｋにおける部分Ａ’
は、部分Ｍ
によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｍ（ｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｖ）、ＶＩＩｍ（ｖ）、ＶＩＩｍ（ｖｉ）、ＶＩＩｍ（ｖｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｘ）およびＶＩＩｍ（ｘ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、可変の基は、それらの対応する親構造において定義されたとおりである。部分Ｍによる好ましいＡ’の置換は、式ＶＩＩｍ（ｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンを定義する式ＶＩａに対するものであり、式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩＩｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｊまたはＶＩＩｋにおける部分Ａ’は、部分Ｎ
によって置き換えられることにより、式ＶＩＩｎ（ｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｖ）、ＶＩＩｎ（ｖ）、ＶＩＩｎ（ｖｉ）、ＶＩＩｎ（ｖｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｘ）およびＶＩＩｎ（ｘ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、Ｒ３は、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ（すなわち、Ｃ−２１は、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂに結合される）であり、ここで、α配置のＲ３Ａは、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、β配置のＲ３Ｂは、水素または−ＯＨであるか、またはα配置のＲ３Ａは、−ＯＨであり、β配置のＲ３Ｂは、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり；Ｒ９は、オキソまたはαもしくはβ配置の−ＯＨであり；Ｒ１０は、αまたはβ配置の水素またはフルオロであるが、但し、Ｒ３Ｂが水素であり、Ｒ９がオキソであるとき、Ｒ１０は、水素ではなく；残りの可変の基は、それらの対応する親構造において定義されたとおりである。
部分Ｎによる好ましいＡ’の置換は、式ＶＩＩｎ（ｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンを定義する式ＶＩａに対するものであり、式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３Ａは、メチルまたはエチルであり、Ｒ３Ｂは、水素であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ９は、オキソであり；Ｒ１０は、αまたはβ配置のフルオロであるか、またはＲ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３Ａは、メチルまたはエチルであり、Ｒ３Ｂは、−ＯＨであるか、またはＲ３Ａは、−ＯＨであり、Ｒ３Ｂは、メチルまたはエチルであり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ９は、オキソであり；Ｒ１０は、αまたはβ配置の水素または−ＯＨである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩＩｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｊまたはＶＩＩｋにおける部分Ａ’は、部分Ｏ
によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｏ（ｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｖ）、ＶＩＩｏ（ｖ）、ＶＩＩｏ（ｖｉ）、ＶＩＩｏ（ｖｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｘ）およびＶＩＩｏ（ｘ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＶＩＩｎ−イムノフィリンに対して定義されたとおりであり、残りの可変の基は、それらの対応する親構造において定義されたとおりである。
部分Ｏによる好ましいＡ’の置換は、式ＶＩＩｏ（ｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンを定義する式ＶＩａに対するものであり、式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；α配置のＲ３Ａは、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり；β配置のＲ３Ｂは、水素であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルである。
式ＶＩＩａのより好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルである。式ＶＩＩｂのより好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルである。式ＶＩＩｃのより好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、αまたはβ配置の、水素、＝ＣＨ２または−ＯＨ（好ましくは、−ＯＨ）であり；Ｒ７は、−ＯＨである。式ＶＩＩｄのより好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、αまたはβ配置の、水素、＝ＣＨ２または−ＯＨ（好ましくは、−ＯＨ）であり；Ｒ７は、−ＯＨである。式ＶＩＩｅのより好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ７は、−ＯＨである。式ＶＩＩｆのより好ましい実施形態において、ｕは、２であり、Ｒは、−ＯＭｅであり、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ７は、−ＯＨである。
ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈまたはＶＩＩｊのより好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ８は、メチルである。式ＶＩＩｋまたは式ＶＩＩｍ（ｉ）のより好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨである。式ＶＩＩｎ（ｉ）のより好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、エチルであり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ９は、オキソであり；Ｒ１０は、αまたはβ配置の−ＯＨである。式ＶＩＩｎ（ｉ）のより好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；α配置のＲ３Ａは、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり；β配置のＲ３Ｂは、水素であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルである。
他のより好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩＩｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖａ’、Ｖｂ’、Ｖｃ’、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩａ’、ＶＩｂ’、ＶＩｃ’、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、ＶＩｂ（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）、ＶＩｃ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、ＶＩｂ（ｉ）’、ＶＩｂ（ｉｉ）’、ＶＩｃ（ｉ）’およびＶＩｃ（ｉｉ）’のうちのいずれか１つにおける薬物単位は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩＩｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｊ、ＶＩＩｍ（ｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｖ）、ＶＩＩｍ（ｖ）、ＶＩＩｍ（ｖｉ）、ＶＩＩｍ（ｖｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｘ）、ＶＩＩｍ（ｘ）、ＶＩＩｎ（ｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｖ）、ＶＩＩｎ（ｖ）、ＶＩＩｎ（ｖｉ）、ＶＩＩｎ（ｖｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｘ）ＶＩＩｎ（ｘ）、ＶＩＩｏ（ｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｖ）、ＶＩＩｏ（ｖ）、ＶＩＩｏ（ｖｉ）、ＶＩＩｏ（ｖｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｘ）およびＶＩＩｏ（ｘ）のＦＫＢＰイムノフィリンに由来し、式中、これらのＦＫＢＰイムノフィリンのいずれか１つにおけるＣ−３２位のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩＩｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖａ’、Ｖｂ’、Ｖｃ’、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩａ’、ＶＩｂ’、ＶＩｃ’、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、ＶＩｂ（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）、ＶＩｃ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、ＶＩｂ（ｉ）’、ＶＩｂ（ｉｉ）’、ＶＩｃ（ｉ）’およびＶＩｃ（ｉｉ）’におけるＯ＊またはＴ＊によって表される。
特に好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩＩｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖａ’、Ｖｂ’、Ｖｃ’、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩａ’、ＶＩｂ’、ＶＩｃ’、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、ＶＩｂ（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）、ＶＩｃ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、ＶＩｂ（ｉ）’、ＶＩｂ（ｉｉ）’、ＶＩｃ（ｉ）’およびＶＩｃ（ｉｉ）’のうちのいずれか１つにおける薬物単位は、ＦＫＢＰイムノフィリンタクロリムス（ＦＫ−５０６）に由来し、それに対する構造は、以下：
であり、ここで、表示されているＯ＊は、これらの式のうちのいずれか１つにおけるメチレンカルバメート単位に組み込まれるＯ＊またはＴ＊ヘテロ原子であるか、またはヒドロキシル官能基を有し、その官能基の酸素ヘテロ原子がＭＡＣ単位への組み込みが可能であるカルシニューリンのエフェクター機能の別のマクロライド阻害剤に由来するか、またはヒドロキシル官能基を有し、その官能基の酸素ヘテロ原子が、ＭＡＣ単位への組み込みが可能であるカルシニューリンのエフェクター機能の別のマクロライド阻害剤に由来する。ＭＡＣ単位に組み込まれたヒドロキシル官能基のヘテロ原子は、タクロリムスに対してＯ＊によって示されている。
別の群の実施形態において、ＭＡＣ単位に共有結合的に付着される薬物単位の組み込みに適したイムノフィリンは、遊離薬物としてＦＫＢＰ−１２に結合することにより、癌細胞の増殖および生存を助けるタンパク質合成の増大に必要なラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的のエフェクター機能を阻害する。
１つの実施形態において、ＭＡＣ単位への組み込みが可能であり、ｍＴＯＲのエフェクター機能を阻害するＦＫＢＰ−１２に遊離薬物として結合するＦＫＢＰイムノフィリンは、式ＶＩＩａａの一般構造
を有し、式中、ｕは、１または２であることにより、プロリニル部分またはピペコリン酸部分が定義され；Ｒ１４およびＲ１２は、独立して、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテルまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エステル（好ましくは、−ＯＨまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル；より好ましくは、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３）であり；Ｒ１１は、水素、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテルまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エステル（好ましくは、水素、−ＯＨまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル；より好ましくは、水素、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３）であり；Ｒ１３は、Ｏ（すなわち、Ｃ１５において＝Ｏを定義する）またはＣＨ２（すなわち、Ｃ１５において＝ＣＨ２を定義する）である。
他の実施形態において、式ＶＩＩａａにおける部分ＡＡ
は、式ＢＢの部分
で置き換えられることにより、式ＶＩＩｂｂのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、ｕ、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、式ＶＩＩａａに対して定義されたとおりである。式ＶＩＩａａの好ましい実施形態において、ｕは、２であり；ＲおよびＲ１２は、独立して、−ＯＨまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル（より好ましくは、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３）であり；Ｒ１１は、水素、−ＯＨまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル（より好ましくは、水素、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３）であり；Ｒ１３は、Ｏ（すなわち、Ｃ−１５において＝Ｏを定義する）またはＣＨ２（すなわち、Ｃ−１５において＝ＣＨ２を定義する）である（より好ましくは、Ｒ１３は、Ｏである）。
他の実施形態において、部分ＡＡは、式ＣＣの部分
によって置き換えられることにより、式ＶＩＩｃｃのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、ｕは、１または２であり；Ｘは、Ｏまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であり；Ｒ１３は、Ｏ、ＮＯＲ１３’（すなわち、Ｃ１５においてオキシムを定義する）またはＮＨＮＨＲ１３’（すなわち、Ｃ１５においてヒドラゾンを定義する）であり、ここで、Ｒ１３’は、独立して、水素および必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂであり（すなわち、Ｃ−１５は、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂに結合される）、ここで、α配置のＲ１３Ａは、水素であり、β配置のＲ１３Ｂは、−ＯＨであるか、またはα配置のＲ１３Ａは、−ＯＨであり、β配置のＲ１３Ｂは、水素であり；Ｒ１５は、Ｏであるか、またはＲ１５は、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂであり（すなわち、Ｃ−１５は、Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂに結合される）、ここで、α配置のＲ１５Ａは、水素であり、β配置のＲ１５Ｂは、−ＯＨであるか、またはα配置のＲ１５Ａは、−ＯＨであり、β配置のＲ１５Ｂは、水素である。
他の実施形態において、式ＶＩＩａａ、ＶＩＩｂｂまたはＶＩＩｃｃにおける部分ＡＡ’
は、式ＤＤの部分
によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｄｄ（ｉ）、ＶＩＩｄｄ（ｉｉ）およびＶＩＩｄｄ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、式ＶＩＩａａにおいて定義されたとおりであり、Ｒ１６は、Ｏである（すなわち、Ｃ−３１において＝Ｏを定義する）か、またはＲ１６は、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂであり（すなわち、Ｃ−３１は、Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂに結合される）、ここで、α配置のＲ１６Ａは、水素であり、β配置のＲ１６Ｂは、−ＯＨであるか、またはα配置のＲ１６Ａは、−ＯＨであり、β配置のＲ１６Ｂは、水素であり；Ｒ１７は、Ｏである（すなわち、Ｃ−３３において＝Ｏを定義する）か、またはＲ１７は、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂであり（すなわち、Ｃ−３３は、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂに結合される）、ここで、α配置のＲ１７Ａは、水素であり、β配置のＲ１７Ｂは、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル（好ましくは、−ＯＲ１７Ｂ’）または必要に応じて置換されるＯ結合型カルバメート（好ましくは、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１７Ｂ’）であるか、またはα配置のＲ１７Ａは、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル（好ましくは、−ＯＲ１７Ａ’）または必要に応じて置換されるＯ結合型カルバメート（好ましくは、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１７Ｂ’）であり、β配置のＲ１７Ｂは、水素であり、ここで、Ｒ１７Ａ’およびＲ１７Ｂ’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくは、水素、メチルまたはエチル）であるか、またはＲ１６およびＲ１７は、Ｎであり（Ｃ−３１およびＣ−３２において＝Ｎを定義する）、Ｃ−３２およびそれらが付着しているＣ−３２炭素と一体となって、ピラゾールヘテロシクロを定義し；残りの可変の基は、それらの対応する親構造において定義されたとおりである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａａ、ＶＩＩｂｂまたはＶＩＩｃｃにおける部分ＡＡ’は、式ＥＥ、ＦＦまたはＧＧの部分
によって置き換えられることにより、式ＥＥから、それぞれ式ＶＩＩｅｅ（ｉ）、ＶＩＩｅｅ（ｉｉ）およびＶＩＩｅｅ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義されるか、式ＦＦから、それぞれ式ＶＩＩｆｆ（ｉ）、ＶＩＩｆｆ（ｉｉ）およびＶＩＩｆｆ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義されるか、または式ＧＧから、式ＶＩＩｆｆ（ｉ）、ＶＩＩｆｆ（ｉｉ）およびＶＩＩｆｆ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、式ＶＩＩａａにおいて定義されたとおりであり；Ｒ１６およびＲ１７は、式ＤＤにおいて定義されたとおりであり、残りの可変の基は、それらのそれぞれの親構造によって定義されたとおりである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａａ、ＶＩＩｂｂまたはＶＩＩｃｃにおける部分ＡＡ’は、式ＨＨまたはＪＪの部分
によって置き換えられることにより、式ＨＨから、それぞれ式ＶＩＩｈｈ（ｉ）、ＶＩＩｈｈ（ｉｉ）およびＶＩＩｈｈ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義されるか、または式ＪＪから、それぞれ式ＶＩＩｊｊ（ｉ）、ＶＩＩｆｆ（ｉｉ）およびＶＩＩｆｆ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義される。
特に好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩＩｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖａ’、Ｖｂ’、Ｖｃ’、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩａ’、ＶＩｂ’、ＶＩｃ’、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、ＶＩｂ（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）、ＶＩｃ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、ＶＩｂ（ｉ）’、ＶＩｂ（ｉｉ）’、ＶＩｃ（ｉ）’およびＶＩｃ（ｉｉ）’のうちのいずれか１つにおける薬物単位は、ヒドロキシル官能基を有し、その官能基の酸素ヘテロ原子がＭＡＣ単位に組み込まれることができる、ＦＫＢＰイムノフィリン、エベロリムス、シロリムス（ラパマイシン）、またはラパマイシン（ｍＴＯＲ）エフェクター機能の哺乳動物標的の他のマクロライド阻害剤に由来する。ＭＡＣ単位に組み込まれるヒドロキシル官能基のヘテロ原子は、以下の構造において、タクロリムス、エベロリムスおよびシロリムスに対してＯ＊によって示される。
他の実施形態において、ＡＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物単位は、アミン官能基（すなわち、アニリンアミノ）を介してメチレンカルバメート単位に組み込まれるテトラヒドロキノリン含有薬物である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩＩｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、ＶＩｂ（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）またはＶＩｃ（ｉｉ）の本明細書中に開示される実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊は、テトラヒドロキノリン含有遊離薬物に対応する環状アミン（すなわち、アニリン）窒素であり、従って、必要に応じて置換される窒素としてＴ＊に包含される。それらの実施形態において、その構造がメチレンカルバメート単位への組み込みが可能であるアニリン窒素を有するテトラヒドロキノリン部分を含むＰＡＲＰ阻害剤が、好ましい。そのような１つの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、以下の構造：
を有する。
いくつかの態様において、薬物単位は、アルコール含有薬物であり、そのアルコールのヒドロキシル官能基は、その官能基の酸素原子を介して自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれる。そのようないくつかの態様において、その薬物のアルコールは、脂肪族アルコール（例えば、第１級、第２級または第３級アルコール）である。他のそのような態様において、薬物は、芳香族アルコールである。他の実施形態において、薬物は、アミン（例えば、第１級または第２級の脂肪族または芳香族アミン）官能基を含み、その官能基は、そのアミンの必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子を介して自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれる。他の実施形態において、薬物は、チオール含有薬物であり、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位への組み込みは、そのチオール含有薬物のスルフヒドリル官能基の硫黄原子を介する。他の態様において、薬物は、アミド官能基を含み、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位への組み込みは、そのアミド（例えば、カルボキサミド）の必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子を介する。
リガンド薬物結合体が細胞株に対して細胞分裂抑制作用または細胞傷害作用を発揮するか否かを判定するために使用され得るいくつかの異なるアッセイが存在する。１つの例では、リガンド薬物結合体が細胞株に対して細胞分裂抑制作用または細胞傷害作用を発揮するか否かを判定するために、チミジン組み込みアッセイが使用される。例えば、９６ウェルにプレーティングされた５，０００細胞／ウェルの密度の細胞を７２時間培養し、その７２時間のうちの最後の８時間にわたって０．５μＣｉの３Ｈ−チミジンに曝露し、その培養物の細胞への３Ｈ−チミジンの組み込みを、リガンド薬物結合体の存在下および非存在下において計測する。その培養物の細胞が、同じ条件下で培養されたがリガンド薬物結合体と接触していない同じ細胞株の細胞と比べて、３Ｈ−チミジンの組み込みを減少させた場合、そのリガンド薬物結合体は、その細胞株に対して細胞分裂抑制作用または細胞傷害作用を有する。
別の例では、リガンド薬物結合体が細胞株に対して細胞分裂抑制作用または細胞傷害作用を発揮するか否かを判定するために、ニュートラルレッド、トリパンブルーまたはＡＬＡＭＡＲＴＭブルーなどの色素の取り込みを細胞において測定することによって、細胞生存率が計測される（例えば、Ｐａｇｅら、１９９３，Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３：４７３−４７６を参照のこと）。そのようなアッセイでは、細胞を、当該色素を含む培地中でインキュベートし、細胞を洗浄し、色素の細胞取り込みを反映する残存色素を、分光光度的に計測する。タンパク質結合色素であるスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）もまた、細胞傷害性を計測するために使用することができる（Ｓｋｅｈａｎら、１９９０，Ｊ．Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８２：１１０７−１２）。好ましいリガンド薬物結合体には、細胞株に対して１０００ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは、５００ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ未満、なおも最も好ましくは、５０または１０ｎｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値（５０％細胞殺滅を与えるｍＡｂ濃度として定義される）を有するリガンド薬物結合体が含まれる。
薬物をリンカー部分に連結してリンカー薬物化合物を提供する一般的な手順およびそのような化合物をリガンド部分に結合体化してリンカー薬物結合体を提供する一般的な手順は、当該分野で公知であり、本明細書中に記載される方法と組み合わせて使用され得る。例えば、米国特許第８，１６３，８８８号、同第７，６５９，２４１号、同第７，４９８，２９８号、米国公開番号ＵＳ２０１１０２５６１５７ならびに国際出願番号ＷＯ２０１１０２３８８３およびＷＯ２００５１１２９１９を参照のこと。
ストレッチャー単位（Ｚ）または（Ｚ’）：
ストレッチャー単位（Ｚ）は、ＬＤＣ、または薬物−リンカー化合物、またはリガンド単位を自壊性アセンブリ単位に接続するように働く他の中間体の構成要素である。その点において、リガンド単位に付着する前のストレッチャー単位（すなわち、ストレッチャー単位前駆体Ｚ’）は、標的化リガンドの官能基と結合を形成し得る官能基を有する。リンカー単位内に分枝が存在する態様において、自壊性アセンブリ単位への付着は、分枝単位Ｂを介する（必要に応じて、介在性コネクター単位Ａを介する）。自壊性アセンブリ単位とストレッチャー単位との間により長い距離を提供することが望ましい態様では、Ｂの有無（ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａｂｓｅｎｃｅ）に応じて、自壊性アセンブリ単位とＢまたはＺとの付着は、コネクター単位（Ａ）を介し得る。
いくつかの態様において、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、リガンド単位（例えば、抗体）上に存在する反応性の求核基（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）と相互作用することができる求電子基を有することにより、リガンド単位とリンカー単位のストレッチャー単位との間に共有結合が提供される。その能力を有する抗体上の求核基としては、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ官能基が挙げられるがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、ストレッチャー単位前駆体上の求電子基に対して反応性であり、リガンド単位とリンカー単位または薬物−リンカー部分のストレッチャー単位との間に共有結合を提供する。その目的のために有用な求電子基としては、マレイミド、ハロアセトアミド基およびＮＨＳエステルが挙げられるが、これらに限定されない。求電子基は、ＬＤＣまたはリガンド−リンカー中間体を形成するために、抗体付着に対して好都合な部位を提供する。
別の実施形態において、ストレッチャー単位前駆体は、リガンド単位（例えば、抗体）上に存在する求電子基に対して反応性の求核基を有する反応性部位を有する。その目的のために抗体上の有用な求電子基としては、アルデヒドおよびケトンのカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ストレッチャー単位前駆体の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し得、その抗体と共有結合を形成し得る。その目的のためにストレッチャー単位前駆体上の有用な求核基としては、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリールヒドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。抗体上の求電子基は、ＬＤＣまたはリガンド−リンカー中間体を形成するために、抗体付着に対して好都合な部位を提供する。
いくつかの実施形態において、リガンド単位の硫黄原子は、標的化リガンドのチオール官能基と、対応するストレッチャー単位前駆体のマレイミド部分との反応によって形成されるストレッチャー単位のスクシンイミド環系に結合される。他の実施形態において、リガンド単位のチオール官能基は、アルファハロアセトアミド部分と反応することにより、そのハロゲン置換基の求核置換によって、硫黄に結合したストレッチャー単位が提供される。
それらの実施形態の代表的なストレッチャー単位には、式ＸａおよびＸｂ：
の角括弧内の単位が含まれ、式中、波線は、分枝単位（Ｂ）、またはＢが存在しない場合はコネクター単位（Ａ）、またはＡおよびＢが存在しない場合は自壊性アセンブリ単位（Ｘ）への付着を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。
いくつかの態様において、式ＸａのＲ１７基は、塩基性単位（ＢＵ）、例えば、アミノアルキル部分、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａおよび−（ＣＨ２）ｘＮＲａ ２によって必要に応じて置換され、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが付着している窒素と組み合わさって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する。
例証的なストレッチャー単位は、Ｒ１７が、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−である、式ＸａまたはＸｂの単位である。
別の例証的なストレッチャー単位は、Ｒ１７が−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｘａの単位であり、ここで、そのアルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）、例えば、必要に応じて置換されるアミノアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐおよび−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２によって必要に応じて置換され、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択されるか、または２つのＲｏｐ基は、それらが付着している窒素と組み合わさって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する。合成の間、塩基性単位の塩基性アミノ官能基は、保護基によって保護され得る。
リガンド単位に結合されるストレッチャー単位の例示的な実施形態は、以下のとおりであり：
式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩ’、ＩＩａ’もしくはＩＩｂ’における自壊性アセンブリ単位のＢ、ＡもしくはＸへの付着、
または式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩａ（ｉ）、ＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’もしくはＩＩＩｂ（ｉ）’のＢ、ＡもしくはＷへの付着、
または式ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’もしくはＩＩＩｂ（ｉｉ）’のＢ、ＡもしくはＹへの付着
を示す。
いくつかの好ましい実施形態において、ストレッチャー単位（Ｚ）は、Ｌに結合されたとき、式Ｘａ’：
の構造によって表されるスクシンイミド部分を含み、式中、Ｒ１７に結合したカルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩ’、ＩＩａ’もしくはＩＩｂ’における自壊性アセンブリ単位のＢ、ＡもしくはＸへの付着、
または式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩａ（ｉ）、ＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’もしくはＩＩＩｂ（ｉ）’のＢ、ＡもしくはＷへの付着、
または式ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’もしくはＩＩＩｂ（ｉｉ）’のＢ、ＡもしくはＹへの付着
を示し、
Ｒ１７は、−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そのアルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択されるか、または両方のＲｏｐが、それらが付着している窒素と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を定義する。
リガンドによって置換されたスクシンイミドは、加水分解された形態で存在し得ることが理解されるだろう。それらの形態は、Ｌに結合したＸａ’の加水分解について下記に例証され、ここで、その加水分解から生じる位置異性体に相当する構造は、式Ｘｂ’およびＸｃ’である。したがって、他の好ましい実施形態では、ストレッチャー単位（Ｚ）は、Ｌに結合されたとき、以下：
によって表される酸アミド部分を含み、Ｒ１７に結合したカルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＸａ’に対して定義されたとおりであり、
ＲＺは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そのアルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって置換され、
ここで、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択されるか、または両方のＲｏｐが、それらが付着している窒素と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を定義する。
いくつかの実施形態において、ストレッチャー単位（Ｚ）は、Ｌに結合されたとき、式Ｘｄ’またはＸｅ’の構造：
によって表される酸アミド部分を含み、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりである。
好ましい実施形態において、ストレッチャー単位（Ｚ）は、Ｌに結合されたとき、以下の構造
によって表されるスクシンイミド部分を含むか、またはＬに結合されたとき、以下の構造
によって表される酸アミド部分を含む。
リガンド単位（Ｌ）およびコネクター単位（Ａ）に結合された例証的なストレッチャー単位は、以下の構造を有し、その構造は、Ｘａ、Ｘａ’、Ｘｂ’またはＸｃ’からの構造を含み、−ＲＺ−または−ＲＺ（ＢＵ）−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−であり：
式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりである。
リガンド単位（Ｌ）およびコネクター単位（Ａ）に結合された他のストレッチャー単位は、上記の構造を有し、上記のＺ−Ａ構造におけるＡは、以下の構造
を有するコネクター単位によって置き換えられ、ここで、ｎは、８〜２４の範囲であり；ＲＰＥＧは、ＰＥＧ単位キャッピング基、好ましくは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、アステリスク（＊）は、式Ｘａ、Ｘａ’、Ｘｂ’またはＸｃ’の構造に対応するストレッチャー単位への共有結合的付着を示し、波線は、自壊性アセンブリ単位のＸへの共有結合的付着を示す。
リガンド単位への結合体化の前の例証的なストレッチャー単位（すなわち、ストレッチャー単位前駆体）は、マレイミド部分を含み、式ＸＩａの構造：
を含む構造によって表され、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりであり；
ＲＺは、塩基性単位で必要に応じて置換される−（ＣＨ２）２−５−（例えば、必要に応じて置換されるアミノアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐおよび−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２（ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択されるか、または２つのＲｏｐ基は、それらが付着している窒素と組み合わさって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する））である。
式ＸＩａのいくつかの好ましい実施形態において、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、以下の構造：
のうちの１つによって表され、ここで、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりである。
他の好ましい実施形態において、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、マレイミド部分を含み、式ＸＩａ’の構造：
によって表され、式中、Ｒ１７に結合したカルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりであり；
ＲＺは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そのアルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択されるか、または両方のＲｏｐは、それらが付着している窒素と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を定義する。
より好ましい実施形態において、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、マレイミド部分を含み、以下の構造：
によって表され、ここで、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりである。
ＢＵ部分を有するストレッャー単位では、その部分のアミノ官能基は、合成中に、アミノ保護基、例えば、酸不安定保護基（例えば、ＢＯＣ）によって保護され得ることが理解されるだろう。
−ＲＺ−または−ＲＺ（ＢＵ）−が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−であるＸＩａまたはＸＩａ’からの構造を含む、コネクター単位に共有結合的に付着された例証的なストレッチャー単位前駆体は、以下の構造：
を有し、ここで、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりである。
コネクター単位（Ａ）に結合された他のストレッチャー単位前駆体は、上記の構造を有し有し、ここで、上記のＺ’−Ａ構造におけるＡは、以下の構造
を有するコネクター単位によって置き換えられ、ここで、ｎは、８〜２４の範囲であり；ＲＰＥＧは、ＰＥＧ単位キャッピング基、好ましくは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、アステリスク（＊）は、式ＸＩａまたはＸＩａ’の構造に対応するストレッチャー単位前駆体への共有結合的付着を示し、波線は、自壊性アセンブリ単位のＸへの共有結合的付着を示す。
別の実施形態において、ストレッチャー単位は、リガンド単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子との間のジスルフィド結合を介してリガンド単位に付着される。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＸＩｂ：
の角括弧内に示され、式中、波線は、分枝単位（Ｂ）への付着、Ｂが存在しない場合はコネクター単位（Ａ）への付着、またはＡおよびＢが存在しない場合は本明細書中で定義されるような自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）への付着を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。
なおも別の実施形態において、ストレッチャー単位前駆体の反応性基は、リガンド単位の第１級または第２級アミノ基と結合を形成し得る反応性部位を含む。これらの反応性部位の例としては、活性化エステル、例えば、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートが挙げられるが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂおよびＸＩＩｃ：
の角括弧内に示され、式中、波線は、分枝単位（Ｂ）、コネクター単位（Ａ）または自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）への付着を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。
なおも別の態様において、ストレッチャー単位前駆体の反応性基は、リガンド上に存在するかまたはリガンドに導入された求電子剤と反応することができる反応性の求核剤を含む。例えば、標的化リガンド上の炭水化物部分は、過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を用いて穏やかに酸化され得、その酸化された炭水化物の得られた求電子性の官能基（−ＣＨＯ）は、反応性の求核剤（例えば、ヒドラジド、オキシム、第１級または第２級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートまたはアリールヒドラジド、例えば、Ｋａｎｅｋｏ，Ｔ．ら（１９９１）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２：１３３ ４１に記載されたもの）を含むストレッチャー単位前駆体と縮合され得る。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂおよびＸＩＩＩｃ：
の角括弧内に示され、式中、波線は、本明細書中で定義されるような、分枝単位または自壊性アセンブリ単位またはコネクター単位への付着を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。
本発明（ｐｒｅｖｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）のいくつかの態様において、ストレッチャー単位は、約１０００ダルトンを超えない質量、約５００ダルトンを超えない質量、約２００ダルトンを超えない質量、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約１０００ダルトンの質量、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約５００ダルトンの質量または約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約２００ダルトンの質量を有する。
随意の分枝単位（Ｂ）：
リンカー単位の中に複数の自壊性アセンブリ単位を有するがゆえに、ＬＤＣのリガンド単位に付着される各薬物−リンカー部分に対して複数の薬物単位を有することが望ましい場合、および究極的には、そのリガンド単位における付着部位の数を超えてＬＤＣにおける薬物単位の数を増加させることが望ましい場合、分枝単位（Ｂ）が、リガンド薬物結合体に含められる。分枝単位は、Ｂとストレッチャー単位（Ｚ）またはその前駆体（Ｚ’）および２、３または４個の自壊性（ＳＩ）アセンブリ単位（必要に応じてその各々は、独立して選択される介在性コネクター単位Ａを介する）との間に共有結合を提供する。当業者は、分枝単位が、リンカー単位内に必要とされる分枝を可能にするように設計されることを認識するだろう。例えば、２つの薬物単位に対して（すなわち、ｔは２である）分枝単位として働くために、その分枝単位は、結合体内に少なくとも第１、第２および第３の付着部位を有する（すなわち、第１の付着部位は、Ｚに対するものであり、第２および第３の付着部位は、各Ａの有無に応じて、各ＡまたはＸへの付着に対するものである）。換言すれば、分枝単位は、少なくとも三官能性でなければならない。
下付き文字ｔが３または４であるＬＤＣおよび薬物−リンカー化合物が、本発明において企図される。そのような態様において、分枝単位は、結合体内に４または５個の共有結合的付着部位を有し得る。いくつかの態様において、分枝単位は、１つまたはそれを超える（例えば、１〜１０個、好ましくは、１〜５個、例えば、１、２、３、４または５個の）天然もしくは非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミン残基、あるいは分枝のために必要とされる官能基をまとまって提供するそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、分枝単位は、三官能性の残基を含み、第１および第２の付着部位を提供する二官能性の隣接残基を有し得る。単一のリンカー単位に３または４個の薬物単位を収容する分枝を有する実施形態では、分枝単位は、代表的には、２または３個の三官能性の分枝残基を含み、さらに二官能性の隣接残基および／または介在性残基を含み得る。
リガンド薬物結合体またはその中間体（例えば、薬物リンカー化合物）に存在する天然もしくは非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミンについて言及するとき（それが分枝単位またはＬＤＣもしくはその薬物−リンカー中間体の他の構成要素の一部であるか否かに関係なく）、そのアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミンは、残基の形態で（ｉｎ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｆｏｒｍ）存在し得ることが認識されるだろう。例えば、分枝単位が２つのアミノ酸である実施形態では、それらの２つのアミノ酸は、それらの間にペプチド結合を有する残基として存在し得る。
分枝単位がアミノアルコールを含む実施形態では、そのアミノアルコールは、残基として存在し得、ここで、例えば、そのアミノ基は、分枝単位の別の残基またはＬＤＣもしくはその薬物−リンカー中間体の別の構成要素に、その他の残基／構成要素のカルボニル含有官能基を介して結合されるが、そのヒドロキシル基は、分枝単位のさらに別の残基またはＬＤＣもしくはその薬物−リンカー中間体の別の構成要素のカルボニル含有官能基にエーテルとして結合されるか、またはそのカルボニル含有官能基を介して結合される。
分枝単位がアミノアルデヒドを含む実施形態では、そのアミノアルデヒドは、残基として存在し得、ここで、例えば、そのアミノ基は、分枝単位の別の残基またはＬＤＣもしくはその中間体の別の構成要素に、その他の残基／構成要素のカルボニル含有官能基を介して結合される一方で、そのアルデヒド官能基は、イミノ官能基に変換されるか、または分枝単位のさらに別の残基または結合体の別の構成要素のアミノ基に結合されるとき、それに続く還元を介して変換されることにより、窒素−炭素結合が提供される。アミノアルデヒドは、そのカルボン酸官能基からアルデヒド（すなわち、−ＣＨＯ）官能基への部分的還元によって、天然または非天然のアミノ酸から得られることがある。
分枝単位において三官能性の分枝残基として働く第３の官能基を有するために、分枝単位内のアミノ酸または他のアミン含有酸残基は、そのような分枝残基に対して必要とされる必要不可欠な３つの付着点を提供するために、官能化された側鎖を有し得るか、または官能化された側鎖で置換され得る。例えば、セリンは、３つの官能基、すなわち、酸、アミノおよびヒドロキシル官能基を有し、分枝単位として働く目的で、アミノ酸残基とアミノアルコール残基とが組み合されたものと見なされ得る。チロシンもまた、この場合、そのフェノール側鎖にヒドロキシル基を含み、分枝単位に三官能性の分枝残基として組み込む目的でセリンと同様にみなされ得る。
別の例では、分枝単位の三官能性の分枝残基がシステインであるとき、そのアミノ基およびカルボン酸基は、分枝残基に対して必要不可欠な３つの付着点のうちの２つを提供するアミノ酸またはアミン含有酸について先に論じたように、残基の形態で存在し得る一方で、そのチオール基は、ジスルフィドとしてリンカー単位の−Ｘ−Ｄもしくは−Ａ−Ｘ−Ｄ部分に結合されるとき、残基の形態で存在し得るか、または例えば、システインチオール官能基がコネクター単位前駆体のマレイミド含有部分と反応するとき、硫黄−炭素結合として存在し得る。場合によっては、残留するチオール基は、分枝単位の別の残基またはリンカー単位の別の構成要素に結合されるとき、酸化型（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−）である。さらに別の例では、リジンのアルファアミノ基およびカルボン酸基は、分枝単位の分枝残基に必要とされる必要不可欠な３つの付着点のうちの２つを提供する残基の形態で存在し得る一方で、その残基の形態におけるイプシロンアミノ基は、第３の付着点を提供する。ヒスチジンもまた、２つのアミノ基を有するアミノ酸として見なされ得、ここで、その第２のアミノ基は、イミダゾール含有側鎖のＮＨである。
別の例では、分枝単位の三官能性の分枝残基が、アスパラギン酸またはグルタミン酸であるとき、残基の形態におけるそれらのアミノ酸のアルファアミノ基およびＣ末端カルボン酸基は、分枝単位の分枝残基に必要とされる３つの必要不可欠な付着点のうちの２つを提供する一方で、その残基の形態におけるベータまたはガンマカルボン酸基は、第３の付着点を提供する。天然に存在するアミノ酸が、分枝単位の残基であるが、天然には官能化されたアミノ酸側鎖を含まず、分枝単位内の三官能性の分枝残基である必要がある場合、そのアミノ酸の構造は、必要な第３の付着点を提供するために、残基の形態であるとき、そのアミノ官能基およびカルボン酸官能基に加えて、さらなる官能基を有するように改変されることが理解される。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸は、その側鎖の炭素において、ヒドロキシル、アミノ、アルデヒド、チオール、カルボン酸基、またはこれらの官能基のうちのいずれか１つで置換された他の官能基もしくは他の部分（例えば、アリールまたはアリールアルキル）で置換されることにより、必要不可欠な３つの付着点を有する非天然のアミノ酸が提供され得る。そのような非天然のアミノ酸は、アミノ酸および導入された官能基の残基の形態に対して上に記載されたような分枝単位に組み込まれる。
同様に、アミノアルデヒドまたはアミノアルコールが、三官能性の分枝残基として分枝単位に組み込まれるとき、そのアミノアルデヒドまたはアミノアルコールは、そのアミノおよびアルデヒド官能基とともに、３つの必要不可欠な付着点を提供する第３の官能基を有し得る。それらの場合、アミノアルデヒドまたはアミノアルコールは、官能化された側鎖を有する天然のアミノ酸の構造または上に記載されたような天然のアミノ酸の側鎖に導入された官能基を有する非天然のアミノ酸の構造に対応し得、ここで、その天然または非天然のアミノ酸のカルボン酸は、ヒドロキシルまたはアルデヒド官能基に還元される。
三官能性の分枝残基として分枝単位に組み込まれるアミノ酸は、アルファ、ベータもしくはガンマアミノ酸または他のアミン含有酸化合物であり得、天然または非天然のアミノ酸側鎖に結合されるキラル炭素を含む場合、ＤまたはＬ異性体であり得る。分枝単位が、１つより多い天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミン残基から構成されるとき、それらのアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ポリアミン残基またはそれらの組み合わせ（ここで、それらの残基のうちの少なくとも１つは、三官能性の分枝残基である）は、これらの残基は、共有結合を介して互いに連結されることにより、分枝単位を形成する。
上記のアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドは、非天然であり得、そのような場合であり得るとき、結合体または中間体化合物の構成要素への付着のために官能化された側鎖を有するように改変され得る（分枝単位の分枝残基に対して上に記載されたように）。例示的な官能化されたアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドとしては、例えば、アジドまたはアルキンによって官能化されたアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒド（例えば、クリックケミストリーを用いて、付着のためにアジド基またはアルキン基を有するように改変されたアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒド）が挙げられる。アミノ酸上に存在する官能基、例えば、アミン部分、カルボン酸部分および側鎖部分（例えば、アミノ部分、ヒドロキシル基、別のカルボン酸、チオール、アジドまたはアルキンに関わらず）の非依存的な活性化および反応のための方法は、当該分野で周知である。
分枝単位は、１つまたはそれを超える（代表的には、１〜５個または１〜４個または１〜３個または１個または２個）のアミノ酸、必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン（好ましくは、必要に応じて置換されるＣ１−１２ヘテロアルキレン）、必要に応じて置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレン、必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロまたはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、分枝単位は、２つより多くないかまたは１つより多くない必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレンまたは必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロを含む。随意の置換基には、（＝Ｏ）、−Ｘ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ３ −、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＰＯ＝ ３、−ＰＯ３Ｈ２、−ＡｓＯ２Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２ −、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２または−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２が含まれ、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；各Ｒは、独立して、水素、または必要に応じて置換される、−Ｃ１Ｃ２０アルキル、−Ｃ６Ｃ２０アリールもしくは−Ｃ３Ｃ１４複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。好ましい随意の置換基は、（＝Ｏ）、−Ｘ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲおよび−ＮＲ２である。分枝残基として作用するそのような部分（ｍｏｉｔｉｅｓ）は、官能基で置換されることにより、必要な付着部位を提供し得ることが理解されるだろう。
分枝単位または分枝単位の分枝残基は、直鎖または分枝鎖であり得、式Ａ：
によって表され得、式中、
ＡＡ１は、アミノ酸、必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン（好ましくは、必要に応じて置換されるＣ１−１２ヘテロアルキレン）、必要に応じて置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレンまたは必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロから独立して選択される分枝単位のサブユニットであり；
下付き文字ｕは、独立して、０〜４から選択され；波線は、リガンド薬物結合体またはその薬物−リンカー中間体内の共有結合的付着部位を示す。必要に応じて置換されるヘテロアルキレン、複素環、アリーレンまたはカルボシクロは、分枝単位のサブユニット間の付着およびその分枝単位を有するリガンド薬物結合体またはその薬物−リンカー中間体内の付着のための官能基を有し得る。
いくつかの実施形態において、ＡＡ１の少なくとも１つの例は、アミノ酸である。下付き文字ｕは、０、１、２、３または４であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＡ１は、アミノ酸であり、ｕは、０である。いくつかの実施形態において、分枝単位は、２つより多くない必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレンまたは必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロを含む。分枝単位が式Ａを有するいくつかの態様において、分枝単位は、１つより多くない必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレンまたは必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロを含む。
分枝単位またはそのアミノ酸サブユニットは、アルファ、ベータまたはガンマアミノ酸であり得、天然または非天然であり得る。そのアミノ酸は、ＤまたはＬ異性体であり得る。分枝単位内の付着またはＬＤＣもしくはその薬物−リンカー中間体の他の構成要素との付着は、例えば、アミノ、カルボキシルまたは他の官能基を介し得る。それらの官能基の非依存的な活性化および反応のための方法は、当該分野で周知である。
分枝単位またはそのアミノ酸サブユニットは、独立して、チオール含有アミノ酸のＤまたはＬ異性体から選択され得る。そのチオール含有アミノ酸は、例えば、システイン、ホモシステインまたはペニシラミンであり得る。
分枝またはそのアミノ酸サブユニットは、独立して、以下のアミノ酸：アラニン（β−アラニンを含む）、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン フェニルアラニン、リジン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、Ｂ−アラニン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸およびそれらの誘導体のＬ−またはＤ−異性体からなる群より選択され得る。
好ましいアミノ酸としては、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リジン、セリン、トレオニン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリンおよびアラニンが挙げられる。
分枝単位が２つの自壊性アセンブリ単位をストレッチャー単位に接続する（各々、必要に応じて、独立して選択されるコネクター単位Ａを介する）ことができるいくつかの実施形態において、分枝単位は、いったん組み立てられると、以下に示される式を有し：
式中、波線は、リンカー単位の構成要素、すなわち、ストレッチャー単位Ｚまたはその前駆体Ｚ’、および自壊性アセンブリ単位または介在性のコネクター単位への付着部位を示し、Ｒ１１０は、
であり、ここで、アステリスクは、ｘと標識された炭素への付着を示し、波線は、付着部位のうちの１つを示し；
各Ｒ１００は、独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、水素またはＣＨ３から選択され；
Ｙは、独立して、ＮまたはＣＨから選択され；
各Ｙ’は、独立して、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され；
下付き文字ｃは、１〜１０、好ましくは、１〜３から独立して選択される整数である。
例示的な分枝単位または分枝単位における三官能性の分枝残基は、下に示されるようなリジンであり、ここで、波線およびアステリスクは、ＬＤＣまたはその薬物−リンカー中間体のリンカー単位内の共有結合的連結を示す：
本発明のいくつかの態様において、分枝単位は、約１０００ダルトンを超えない質量、約５００ダルトンを超えない質量、約２００ダルトンを超えない質量、約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約１０００ダルトンの質量、約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約５００ダルトンの質量または約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約２００ダルトンの質量を有する。
コネクター単位（Ａ）
コネクター単位Ａは、ストレッチャー単位（Ｚ）またはその前駆体（Ｚ’）と自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）との間にさらなる距離を付け加えることが望ましい場合、リガンド薬物結合体または薬物−リンカー化合物に含められる。いくつかの態様において、その追加の距離は、Ｘ内の活性化を助け得る。したがって、コネクター単位（Ａ）は、存在するとき、リンカー単位のフレームワークを伸長する。その点において、コネクター単位（Ａ）は、随意の分枝単位、またはＢが一方の末端に存在しないときはストレッチャー単位（またはその前駆体）と共有結合的に結合され、他方の末端の自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）に共有結合的に結合される。１つの群の実施形態において、自壊性部分（Ｘ）は、自壊性スペーサー単位（Ｙ）および活性化単位（Ｗ）を含み、Ａが、Ｙに結合される。別の群の実施形態では、自壊性部分は、自壊性スペーサー単位（Ｙ）および活性化単位（Ｗ）を含み、Ａが、Ｗに結合される。
当業者は、コネクター単位が、リンカー単位の残りの部分への自壊性単位の付着を提供するように働く任意の基であり得ることを認識するだろう。そのコネクター単位は、例えば、１つまたはそれを超える（例えば、１〜１０個、好ましくは、１、２、３または４個の）天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ジアミノ残基を含み得る。いくつかの態様において、コネクター単位は、単一の天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはジアミノ残基である。コネクター単位として働くことができる例示的なアミノ酸は、β−アラニンである。
いくつかの態様において、コネクター単位は、以下に示される式：
を有し、式中、波線は、リガンド薬物結合体内またはその薬物−リンカー中間体内のコネクター単位の付着を示し；
Ｒ１１１は、独立して、水素、ｐ−ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、
からなる群より選択され、ここで、波線は、コネクター単位の残りの部分への共有結合的付着を示し；
各Ｒ１００は、独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、水素またはＣＨ３から選択され；
ｃは、１〜１０、好ましくは、１〜３の範囲の独立して選択される整数である。
自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）または自壊性スペーサー単位（Ｙ）への付着のためのカルボニル基を有する代表的なコネクター単位は、以下のとおりであり：
ここで、各場合において、Ｒ１３は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−および−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−からなる群より選択され、下付き文字ｃは、１〜４の範囲の整数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、ｃは、１である。
自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（Ｙ）への付着のためのカルボニル基を有する代表的なコネクター単位は、以下のとおりであり：
ここで、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−である。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（Ｙ）に付着するＮＨ部分を有する代表的なコネクター単位は、以下のとおりであり：
ここで、各場合において、Ｒ１３は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−および−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−からなる群より選択され、下付き文字ｃは、１〜１４である。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、下付き文字ｃは、１である。
自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（Ｙ）に付着するＮＨ部分を有する代表的なコネクター単位は、以下のとおりであり：
ここで、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
コネクター単位の選択される実施形態には、以下の構造
を有するものが含まれ、ここで、窒素に隣接する波線は、直接的なもしくはＢを介する間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、カルボニルに隣接する波線は、自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合的付着を示すか、またはカルボニルに隣接する波線は、直接的なまたはＢを介する間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、窒素に隣接する波線は、自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合的付着を示し；ｍは、１〜６、好ましくは、２〜６、より好ましくは、２〜４の範囲の整数である。
自壊性アセンブリ単位
自壊性アセンブリ単位は、薬物単位を結合体またはその薬物−リンカー中間体の残りの部分に連結する。自壊性アセンブリ単位の主要な機能は、リガンド単位によって標的化される部位において遊離薬物を条件付きで放出することである。その傾向において、自壊性アセンブリ単位は、活性化可能な自壊性部分（Ｘ）およびメチレンカルバメートリンカーを含む。活性化可能な自壊性部分は、活性化単位（Ｗ）および自壊性スペーサー単位（Ｙ）を含む。自壊性スペーサー単位は、単一の単位であり得るか、または２つもしくはそれを超える自壊性サブユニットを含み得る。Ｙの自壊を誘導するＷの活性化は、その活性化単位での切断を介するものであり、代表的には、ＷとＹとの間の結合において生じる。切断は、酵素的（例えば、腫瘍関連プロテアーゼまたはグリコシダーゼ、例えば、グルクロニダーゼ）であり得るか、またはジスルフィド還元（例えば、ジスルフィド切断（例えば、グルタチオン−ＳＨによるもの））を介し得る。切断されると、遊離薬物の放出をもたらす一連の自壊の反応が惹起される。１つの群の実施形態において、自壊性アセンブリ単位は、活性化単位を介してリガンド薬物結合体のリガンド単位の残りの部分に付着され得る。別の群の実施形態において、自壊性アセンブリ単位は、自壊性スペーサー単位を介してリガンド薬物結合体のリンカー単位の残りの部分に付着され得る。
ある特定の実施形態において、薬物単位に連結される自壊性アセンブリ単位は、式ＳＩＩａ（ｉ）またはＳＩＩａ（ｉｉ）：
によって表され、式中、
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシカルバメート単位への組み込みの前に官能基を有する薬物に相当する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の必要に応じて置換されるヘテロ原子であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で前に定義されたとおりであり；
波線は、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の残りの部分への付着点を示し、ここで、自壊性アセンブリ単位は、活性化単位の活性化の後に遊離薬物を放出する。
本明細書中に示されるように、活性化単位の活性化は、その単位の切断を介し、ここで、切断は、酵素的である（例えば、腫瘍関連プロテアーゼまたはグリコシダーゼ、例えば、グルクロニダーゼ（例えば、ベータ−グルクロニダーゼ）を介する）か、またはジスルフィド還元反応（例えば、グルタチオン−ＳＨによるジスルフィド切断）を介する。
本発明のいくつかの態様において、自壊性アセンブリ単位は、約５０００ダルトンを超えない質量、約４０００ダルトンを超えない質量、約３０００ダルトンを超えない質量、約２０００ダルトンを超えない質量、約１０００ダルトンを超えない質量、約８００ダルトンを超えない質量または約５００ダルトンを超えない質量を有する。いくつかの態様において、自壊性アセンブリ単位は、約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約５０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約４０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約３０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約２０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約１０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約８００ダルトンまたは約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約５００ダルトンの質量を有する。
当業者は、薬物−リンカー化合物の構成要素が、リガンド薬物結合体と同じ様式で連結され得、ここで、対応するＬＤＣと比べて、リガンド単位は存在せず、ストレッチャー単位（Ｚ）は、存在するとき、対応するストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）によって置き換えられることを理解するだろう。
活性化単位（Ｗ）
Ｗは、活性化単位であり、「トリガー」または「活性化可能な」トリガーと称されることがあり（すなわち、活性化が可能である）；それは、活性化されると、スペーサー単位において一連の自壊反応を惹起する（単一単位として、または２つもしくはそれを超える自壊性サブユニットを有する）。いくつかの態様において、活性化単位は、切断可能な結合を介して自壊性スペーサー単位に付着される有機部分である。したがって、そのような実施形態では、Ｗの構造および／または配列は、切断可能な結合が自壊性スペーサー単位と形成されるように選択される。本明細書中で論じられる様々な実施形態において、Ｗの性質は、様々であり得る。例えば、Ｗは、切断可能な結合が、標的部位に存在する酵素の作用によってまたはジスルフィド結合の場合は還元事象を介して切断されるように、設計され得る。切断可能な結合としては、例えば、ジスルフィド結合、アミド結合およびグリコシド結合が挙げられる。
いくつかの実施形態において、活性化単位は、１つのアミノ酸または１つもしくはそれを超える連続したもしくは連続してないアミノ酸の配列を含み得る（例えば、Ｗが１から１２個以下のアミノ酸を有するように）。活性化単位は、例えば、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドもしくはドデカペプチド単位を含み得るか、またはそれらからなり得る。いくつかの態様において、酵素（例えば、腫瘍関連プロテアーゼ）の存在下において、活性化単位（Ｗ）と自壊性スペーサー単位（Ｙ）との間のアミド結合は切断され、それにより、最終的に、Ｙの自壊に起因して遊離薬物が放出される。
各アミノ酸は、天然もしくは非天然のアミノ酸および／またはＤ−もしくはＬ−異性体であり得るが、但し、当然のことながら、切断されるとＹにおいて自壊を惹起する切断可能な結合が形成されている。いくつかの実施形態において、活性化単位は、天然のアミノ酸だけを含み得る。いくつかの態様において、活性化単位は、１から１２個以下のアミノ酸を連続した配列で有し得る。
いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、独立して、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、セレノシステイン、オルニチン、ペニシラミン、β−アラニン、アミノアルカン酸、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、アミノ安息香酸、アミノ−ヘテロシクロ−アルカン酸、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、独立して、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン，フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニンおよびセレノシステインからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、独立して、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファンおよびバリンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、タンパク新生アミノ酸または非タンパク新生アミノ酸から選択される。
別の実施形態において、各アミノ酸は、独立して、以下のＬ−（天然）アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、トリプトファンおよびバリンからなる群より選択される。
別の実施形態において、各アミノ酸は、独立して、これらの天然アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、トリプトファンおよびバリンの以下のＤ−異性体からなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、活性化単位は、天然のアミノ酸だけを含む。他の実施形態において、活性化単位は、非天然のアミノ酸だけを含む。いくつかの実施形態において、活性化単位は、非天然のアミノ酸に付着された天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、活性化単位は、天然のアミノ酸のＤ−異性体に付着された天然のアミノ酸を含む。
例示的な活性化単位としては、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａを有するジペプチドが挙げられる。
有用な活性化単位は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼによる酵素的切断に対する選択性について設計され得、最適化され得る。いくつかの実施形態において、自壊性スペーサー単位における自壊を惹起する、活性化単位と自壊性スペーサー単位との間の連結（介在性の官能基または結合を介する）の切断は、カテプシンＢ、ＣもしくはＤまたはプラスミンプロテアーゼによって触媒される。
いくつかの実施形態において、活性化単位は、−（−ＡＡ−）１−１２−、すなわち（−ＡＡ−ＡＡ−）１−６によって表され得、ここで、ＡＡは、各存在において、独立して、天然または非天然のアミノ酸から選択される。１つの態様において、ＡＡは、各存在において、独立して、天然のアミノ酸から選択される。
いくつかの実施形態において、活性化単位は、下記に示される角括弧内の式を有し、カルボニルに隣接する波線は、自壊性スペーサー単位に付着され、他の波線は、直接、または介在性のコネクター単位（Ａ）および／もしくは分枝単位（Ｂ）を介して間接的にストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）に付着され、下付き文字ｗは、１〜１２の範囲の整数であり：
ここで、Ｒ１９は、各場合において、独立して、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
からなる群より選択される。
例証的な活性化単位は、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）によって表され、
式中、Ｒ２０およびＲ２１は、以下のとおりであり：
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、以下のとおりであり：
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、以下のとおりである：
そのようないくつかの態様において、自壊性部分Ｘは、
であり、式ＸＶＩＩＩの構造：
によって表され、式中、波線は、直接的な、またはコネクター単位（Ａ）もしくは分枝単位（Ｂ）もしくはＡおよびＢを介した間接的なストレッチャー単位Ｚ（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、メチレンカルバメート単位へのベンジル炭素の共有結合的付着を示す。
他の態様において、自壊は、グリコシダーゼによるグリコシド単位の切断から活性化される。そのグリコシド単位は、自壊性部分（Ｘ）の別の例であり、ここで、Ｘは、下記に示される−Ｙ（Ｗ）−の構造
を有し、ここで、一方の波線は、直接的な、またはコネクター単位（Ａ）もしくは分枝単位（Ｂ）もしくはＡおよびＢ）を介した間接的なストレッチャー単位Ｚ（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、他方の波線は、自壊性アセンブリ単位の残りの部分（すなわち、メチレンカルバメート単位またはＭＡＣ単位）への共有結合的付着を示す。
グリコシド単位は、代表的には、−Ｙ（Ｗ）−によって表される構造を有する自壊性スペーサーＹに酸素グリコシド結合を介して連結される糖部分（Ｓｕ）を含む。その酸素グリコシド結合の切断は、遊離薬物の放出をもたらす一連の自壊反応を惹起する。そのような実施形態において、その糖は、切断可能な結合を介して自壊性スペーサーに付着され、その結合の切断が一連の自壊反応を惹起するので、その糖は、活性化単位に相当する。
いくつかの態様において、−Ｙ（Ｗ）−によって表される活性化可能な自壊性部分（Ｘ）は、例示的なグリコシド単位であるグルクロニド単位のβ−グルクロニダーゼによる切断から活性化される。そのグルクロニド単位は、活性化単位および自壊性スペーサー単位を含む。そのグルクロニド単位は、酸素グリコシド結合を介して自壊性スペーサー単位に連結される糖部分（Ｓｕ）を含む。酸素グリコシド結合の切断は、遊離薬物の放出をもたらす一連の自壊反応を惹起する。そのような実施形態において、その糖は、切断可能な結合を介して自壊性スペーサー単位に付着され、その結合の切断が一連の自壊反応を惹起するので、その糖は、活性化単位に相当する。
いくつかの実施形態において、グリコシド単位またはグルクロニド単位は、式：
の自壊性スペーサー単位（Ｙ）に酸素グリコシド結合（−Ｏ’−）を介して連結された糖部分（Ｓｕ）を含み、式中、波線は、場合によって、直接的な、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介した間接的な、メチレンカルバメート単位およびストレッチャー単位（Ｚ）またはその前駆体（Ｚ’）への共有結合的付着を示す。
酸素グリコシド結合（−Ｏ’−）は、代表的には、β−グルクロニダーゼ切断部位であり（すなわち、Ｓｕは、グルクロニド由来である）、例えば、ヒトのリソソームβ−グルクロニダーゼによって切断可能なグリコシド結合である。
一連の自壊反応を惹起するグリコシダーゼによって切断可能な
の構造を有する活性化可能な自壊性部分Ｘは、式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂ：
によって表され得；
式中、Ｓｕは、糖部分であり、−Ｏ’−は、酸素グリコシド結合であり；
Ｒ１Ｓ、Ｒ２ＳおよびＲ３Ｓは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは他の電子吸引基または電子供与基であり；
式中、波線は、直接的な、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介した間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体（Ｚ’））への付着を示し；
＃は、メチレンカルバメート単位への（直接的な、または介在性の官能基もしくは他の部分を介した間接的な）付着を示す。
好ましい実施形態において、Ｒ１Ｓ、Ｒ２ＳおよびＲ３Ｓは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択される。他の好ましい実施形態において、Ｒ１Ｓ、Ｒ２ＳおよびＲ３Ｓは各々、水素である。他の好ましい実施形態において、Ｒ２Ｓは、電子吸引基、好ましくは、ＮＯ２であり、Ｒ１ＳおよびＲ３Ｓは各々、水素である。
そのようないくつかの態様において、一連の自壊反応を惹起するグリコシダーゼ切断が可能な活性化可能な自壊性基は、式ＸＩＸｃ：
によって表され、式中、Ｒ４Ｓは、ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、波線は、直接的な、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介した間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、メチレンカルバメート単位への共有結合的付着を示す。
活性化可能な自壊性部分がグルクロニド単位を含むいくつかの実施形態において、それは、以下の式ＸＶＩｄ：
によって表され、式中、波線は、直接的な、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介した間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、メチレンカルバメート単位へのＹのベンジル炭素の共有結合的付着を示す。
理論に拘束されるものではないが、スキーム１ａは、式ＸＶＩｄにおけるような−Ｙ（Ｗ）−の構造を有する自壊性部分を有するＬＤＣにおけるメチレンカルバメート単位に付着された薬物単位からの遊離薬物放出の機序を示している一方で、スキーム１ｂは、介在性のメチレンカルバメート単位の利益を有しないＬＤＣからの遊離薬物放出に対する類似の機序を示している。
いくつかの実施形態において、一連の自壊反応を惹起する切断事象は、ジスルフィド結合の切断である。そのようないくつかの態様では、還元剤（例えば、グルタチオン−ＳＨ）が、ジスルフィド結合を切断するように作用し、それにより、一連の自壊反応が惹起され得る。したがって、そのような実施形態では、活性化単位は、活性化単位と自壊性スペーサー単位との間の切断可能なジスルフィド結合に関与する硫黄原子を含む化学的部分である。
自壊性スペーサー単位（Ｙ）
自壊性スペーサー単位は、遊離薬物の放出をもたらす一連の自壊反応（すなわち、断片化）を起こし得る化学的部分である。それらは、代表的には、２つのタイプの自壊性スペーサー単位である。第１のタイプは、電気的カスケードの自壊性スペーサー単位と称され得る。そのような自壊性スペーサー単位内の電気的カスケードは、共役した電子対のシフトの結果として脱離反応を引き起こす。その電子対の転位に続いて、メチレンカルバメート単位の自発的な分解が生じ、最終的には、薬物単位から遊離薬物が放出される。活性化単位の活性化は、脱離反応（例えば、１，６−または１，４−脱離反応）を惹起する。第２のタイプの自壊性スペーサー単位は、環化自壊性スペーサー単位である。その環化自壊性スペーサー単位は、分子内環化反応の後にメチレンカルバメート単位の自発的な分解を引き起こすことによって働き、それにより、遊離薬物が放出される。活性化単位の活性化は、環化反応を惹起する。したがって、自壊性スペーサー単位は、活性化単位の活性化の後に断片化または環化反応を起こすことができる化学的部分であり、ここで、その断片化または環化反応は、メチレンカルバメート単位の自発的な分解および遊離薬物の放出をもたらす。
いくつかの態様において、自壊性スペーサー単位は、３つの空間的に異なる化学的部分（例えば、活性化単位（Ｗ）、メチレンカルバメート単位およびストレッチャー（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）を直接、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介して間接的に、互いに共有結合的に連結することができる化学的部分である。他の態様において、自壊性スペーサー単位は、２つの空間的に異なる化学的部分（例えば、活性化単位およびメチレンカルバメート単位）を互いに共有結合的に連結することができる化学的部分であり、ここで、ストレッチャー単位への付着は、活性化単位を介する。そのようないくつかの実施形態において、例示的な自壊性スペーサー単位は、下に示されるような構造：
を有するＰＡＢ基であり、ここで、波線は、活性化単位への共有結合的付着を示し、ハッシュタグ（＃）は、メチレンカルバメート単位へのＰＡＢ基のベンジル炭素の共有結合的付着を示し、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または他の電子供与基、−ハロゲン、−ニトロもしくは−シアノまたは他の電子吸引基であり（好ましくは、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロまたはシアノである）；ｍは、０〜４の範囲の整数である（すなわち、中央のアリーレンは、他の置換基を有しないか、または１〜４個の他の置換基を有する）。好ましい実施形態において、ｍは、０である。他の好ましい実施形態において、ｍは、１または２であり、各Ｑは、独立して選択される電子供与基である。
スキーム２は、メチレンカルバメート単位を介して−Ｄに直接付着された自壊性スペーサー単位（Ｙ）の例示的なＰＡＢ基の薬物放出の起こり得る機序を示しており、ここで、自壊性部分は、−Ｗ−Ｙ−の構造を有する。
ここで、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または他の電子供与基、あるいは−ハロゲン、−ニトロ、−シアノまたは他の電子吸引基であり（Ｑは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロまたはシアノである）；ｍは、０〜４の範囲の整数であり；Ｒ１９は、独立して選択され、ａａは、ペプチドベースの活性化単位に対して定義されたとおりである。
自壊性スペーサー単位の他の例としては、ＰＡＢ基に電子的に類似の芳香族化合物、例えば、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（例えば、Ｈａｙら、１９９９，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７を参照のこと）およびオルトまたはパラ−アミノベンジルアセタール、ならびに５員複素環（ｆｉｖｅ ｒｉｎｇ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）およびＮ−複素環式第四アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。アミド結合の加水分解の際に環化を起こす自壊性スペーサー単位、例えば、置換および非置換の４−アミノ酪酸アミド（例えば、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３を参照のこと）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系（例えば、Ｓｔｏｒｍら、１９７２，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５を参照のこと）２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（例えば、Ａｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７を参照のこと）、ならびにトリメチルロック型のスペーサーもまた使用され得る。グリシンのα位で置換されたアミン含有薬物の脱離（例えば、Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７を参照のこと）もまた、チオフェノールと同様に、例示的なリガンド薬物結合体において有用な自壊性スペーサー単位の例である（例えば、Ｓｅｎｔｅｒ，Ｐら、１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：２９７５を参照のこと）。
例示的な自壊性スペーサー単位には、例えば、チオフェニルがさらに含まれ、そのチオフェニルのスルフヒドリル硫黄は、下記のスキーム３に示されるように遊離薬物が放出されるジスルフィド結合に関与する：
ここで、波線は、直接、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介して間接的にストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）に付着する部位を示し、アステリスク（＊）は、メチレンカルバメート単位へのＹのベンジル炭素の付着部位を示す。
例示的な自壊性スペーサー単位には、例えば、下記のスキーム４に示されるような薬物を放出する５員（５−ｒｉｎｇｅｄ）複素環がさらに含まれる。
スキーム４：
ここで、Ｘは、Ｃ、ＯまたはＳであり、Ｗは、活性化単位であり、波線は、直接、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介して間接的にストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）に付着する部位を示し、アステリスクは、メチレンカルバメート単位への付着部位を示す。
本発明のいくつかの態様において、自壊性スペーサー単位は、約１０００ダルトンを超えない質量、約５００ダルトンを超えない質量、約４００ダルトンを超えない質量、約３００ダルトンを超えない質量、あるいは約１０、５０もしくは１００〜約１０００ダルトン、約１０、５０もしくは１００〜約５００ダルトン、約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約４００ダルトン、約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約３００ダルトンまたは約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約２００ダルトンの質量を有する。
下付き文字「ｐ」
本発明の１つの態様において、下付き文字ｐは、個々のリガンド薬物結合体（ＬＤＣ）のリガンド単位上の薬物リンカー部分の数を表し、好ましくは、１〜１６、１〜１２、１〜１０または１〜８の範囲の整数である。個々のＬＤＣは、ＬＤＣ化合物とも称され得る。本明細書中の任意の実施形態において、個々のＬＤＣのリガンド単位に結合体化された１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の薬物リンカー部分が存在し得る。本発明の別の態様において、１つの群の実施形態では、各リガンド単位に結合される薬物リンカー部分の数を除いては実質的に同一の個々のリガンド薬物結合体の集団（すなわち、ＬＤＣ組成物）が説明され、その結果、ｐは、ＬＤＣ組成物のリガンド単位に結合される薬物−リンカー部分の平均数を表す。その群の実施形態では、ｐは、１〜約１６、１〜約１２、１〜約１０または１〜約８、２〜約１６、２〜約１２、２〜約１０または２〜約８の範囲の数値である。いくつかの態様において、ｐ値は、組成物中の優勢なＡＤＣの平均薬物担持率ならびに薬物担持率のことを指す。
いくつかの態様において、結合体化は、鎖間ジスルフィドを介し得、リガンド分子に結合体化された１〜約８個の薬物リンカー分子が存在し得る。いくつかの態様において、結合体化は、導入されたシステイン残基ならびに鎖間ジスルフィドを介し得、リガンド分子に結合体化された１〜１０または１〜１２または１〜１４または１〜１６個の薬物リンカー分子が存在し得る。いくつかの態様において、結合体化は、導入されたシステイン残基を介し得、リガンド分子に結合体化された２または４個の薬物リンカー分子が存在し得る。
リガンド薬物結合体混合物および組成物
本発明は、本明細書中に記載されるリガンド薬物結合体のいずれかを含むリガンド薬物結合体混合物および薬学的組成物を提供する。それらの混合物および薬学的組成物は、複数の結合体を含む。いくつかの態様において、その混合物または組成物中の各結合体は、同一であるか、または実質的に同一であるが、しかしながら、その混合物または組成物中のリガンド上の薬物−リンカーの分布は、薬物担持率と同様に様々であり得る。例えば、薬物−リンカーを抗体に標的化リガンドとして結合体化するために使用される結合体化技術は、その混合物および／もしくは組成物内の抗体リガンド単位上の薬物−リンカーの分布に関して、ならびに／または混合物および／もしくは組成物内のリガンド分子上の薬物−リンカーの担持率に関して不均一な組成物または混合物をもたらし得る。いくつかの態様において、そのような分子の混合物または組成物中の各抗体分子上の薬物−リンカーの担持率は、１〜１４の範囲の整数である。
それらの態様において、組成物についてまとめて言及されるとき、薬物−リンカーの担持率は、１〜約１４の範囲の数値である。組成物または混合物内には、わずかな比率の結合体化されていない抗体も存在し得る。混合物または組成物中のリガンド単位１つあたりの薬物−リンカーの平均数（すなわち、平均薬物担持率）は、標的細胞に送達され得る薬物の最大量を決定するので、重要な特質である。ＬＤＣにおけるリンカー単位が、分枝状でないとき、そのようなＬＤＣの混合物または組成物中の薬物−リンカーの平均数は、平均薬物担持率に相当し、１〜約１４、好ましくは、約２〜約１０または約８の範囲であり得る数値である。平均薬物担持率は、１、２または約２、３または約３、４または約４、５または約５、６または約６、７または約７、８または約８、９または約９、１０または約１０、１１または約１１、１２または約１２、１３または約１３、１４または約１４、１５または約１５、１６または約１６であり得る。ＬＤＣにおけるリンカー単位が、分枝状であるとき、そのようなＬＤＣの混合物または組成物中の薬物リンカーの平均数は、非分枝状のＬＤＣに対応する範囲を有するが、平均薬物担持率は、各リンカー単位における分枝点の数に応じて、いくつかの複数のそれらの平均薬物−リンカー担持率であり得る。
いくつかの態様において、混合物および薬学的組成物は、複数（すなわち、集団）の結合体を含むが、しかしながら、結合体は、同一であるか、または実質的に同一であり、混合物および／または組成物内のリガンド分子上の薬物−リンカーの分布に関して、ならびに混合物および／または組成物内のリガンド分子上の薬物−リンカーの担持率に関して実質的に均一である。そのようないくつかの態様において、抗体リガンド単位上の薬物−リンカーの担持率は、２または４である。組成物または混合物内には、わずかな比率の結合体化されていない抗体も存在し得る。そのような実施形態における平均薬物担持率は、約２または約４である。代表的には、そのような組成物および混合物は、部位特異的な結合体化の手法を使用することによって得られ、結合体化は、導入されたシステイン残基に起因する。
結合体化反応による調製におけるリガンド単位１つあたりの薬物単位または薬物−リンカーの平均数は、従来の手段、例えば、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＰＬＣ（例えば、ＨＩＣ）によって特徴づけられ得る。ｐに関するリガンド薬物結合体の定量的分布もまた、明らかにされ得る。場合によっては、均一なリガンド薬物結合体の分離、精製および特徴づけが、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成され得る。
いくつかの態様において、組成物は、本明細書中に記載されるリガンド薬物結合体および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物である。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体の形態で存在し得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末であり得る。
薬学的組成物を含む組成物は、精製された形態で提供され得る。本明細書中で使用されるとき、「精製された」は、単離されたとき、その単離物が、その単離物の重量基準で、結合体の少なくとも９５％、別の態様では、少なくとも９８％を含むことを意味する。
使用方法
癌の処置
リガンド薬物結合体は、腫瘍細胞もしくは癌細胞の分裂増殖を阻害するため、腫瘍細胞もしくは癌細胞においてアポトーシスを引き起こすため、または患者における癌を処置するために、有用である。リガンド薬物結合体は、癌を処置するために、種々の設定においてしかるべく使用され得る。リガンド薬物結合体は、薬物を腫瘍細胞または癌細胞に送達するために使用され得る。理論に拘束されるものではないが、１つの実施形態において、リガンド薬物結合体のリガンド単位は、癌細胞関連抗原もしくは腫瘍細胞関連抗原に結合するか、または癌細胞関連抗原もしくは腫瘍細胞関連抗原と会合し、リガンド薬物結合体は、レセプター媒介性のエンドサイトーシスまたは他の内部移行機構によって、腫瘍細胞または癌細胞の内側に取り込まれ（内部移行され）得る。その抗原は、腫瘍細胞もしくは癌細胞に付着されているものであり得るか、または腫瘍細胞もしくは癌細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質であり得る。いったん細胞の内側に入ると、活性化単位の活性化を介して、薬物は、細胞内に放出される。代替の実施形態では、遊離薬物は、腫瘍細胞または癌細胞の外側でリガンド薬物結合体から放出され、続いて、その遊離薬物が細胞に入り込む。
１つの実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞に結合する。
別の実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞の表面上の腫瘍細胞抗原または癌細胞抗原に結合する。
別の実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞に関連する細胞外マトリックスである腫瘍細胞抗原または癌細胞抗原に結合する。
特定の腫瘍細胞または癌細胞に対するリガンド単位の特異性は、最も効果的に処置される腫瘍または癌を判定するために重要であり得る。例えば、造血性癌に存在する癌細胞抗原を標的化するリガンド薬物結合体は、血液悪性腫瘍を処置するために有用であり得る（例えば、抗ＣＤ３０、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ３３結合リガンド単位（例えば、抗体）は、血液悪性腫瘍を処置するために有用であり得る）。固形腫瘍上に存在する癌細胞抗原を標的化するリガンド薬物結合体は、そのような固形腫瘍を処置するために有用であり得る。
リガンド薬物結合体で処置され得る癌としては、造血性癌、例えば、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）および白血病、ならびに固形腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。造血性癌の例としては、濾胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫が挙げられる。固形腫瘍の例としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、直腸結腸癌、腎臓癌、膵癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽喉癌、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌腫、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫、ヘパトーマ、胆管癌腫、絨毛癌腫、セミノーマ、胎児性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、肺癌、上皮癌腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、メラノーマ、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
好ましい実施形態において、処置される癌は、上に列挙されたリンパ腫および白血病のうちのいずれか１つである。
癌のための集学的療法
腫瘍、転移、または制御されない細胞の成長を特徴とする他の疾患もしくは障害を含むがこれらに限定されない癌は、リガンド薬物結合体の投与によって処置され得るか、または阻害され得る。
他の実施形態において、癌を処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に有効量のリガンド薬物結合体および化学療法剤を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その化学療法剤は、その化学療法剤による癌の処置が難治性であると見出されていない化学療法剤である。別の実施形態において、化学療法剤は、その化学療法剤による癌の処置が難治性であると見出された化学療法剤である。リガンド薬物結合体は、その癌に対する処置として手術も受けた患者に投与され得る。
いくつかの実施形態において、患者は、さらなる処置、例えば、放射線治療も受ける。特定の実施形態において、リガンド薬物結合体は、化学療法剤または放射線治療と同時に投与される。別の特定の実施形態において、化学療法剤または放射線治療は、リガンド薬物結合体の投与の前または後に投与される。
化学療法剤は、一連のセッションにわたって投与され得る。それらの化学療法剤のいずれか１つまたは組み合わせ、そのような標準治療の化学療法剤が、投与され得る。
さらに、リガンド薬物結合体で癌を処置する方法は、化学療法または放射線治療に代わるものとして提供され、ここで、その化学療法または放射線治療は、処置されている被験体にとって有毒すぎる、例えば、許容できないまたは耐えられない副作用をもたらすと判明したものであるか、または判明し得るものである。処置されている患者は、どの処置が許容され得るまたは耐えられると見出されているかに応じて、別の癌処置、例えば、手術、放射線治療または化学療法で必要に応じて処置され得る。
自己免疫疾患の処置
リガンド薬物結合体は、自己免疫疾患をもたらす細胞を殺滅するため、もしくはその細胞の望まれない複製を阻害するため、または自己免疫疾患を処置するために有用である。リガンド薬物結合体は、患者における自己免疫疾患を処置するために、種々の設定においてしかるべく使用され得る。リガンド薬物結合体は、薬物を標的細胞に送達するために使用され得る。理論に拘束されるものではないが、１つの実施形態において、リガンド薬物結合体は、炎症促進性の免疫細胞または不適切に刺激された免疫細胞の表面上の抗原と会合し、次いで、リガンド薬物結合体は、レセプター媒介性のエンドサイトーシスによって、標的化された細胞の内側に取り込まれる。いったん細胞の内側に入ると、リンカー単位は切断され、薬物または薬物単位が放出される。次いで、放出された薬物は、サイトゾル内を自由に移動し、細胞傷害活性または細胞分裂抑制活性を誘導する。代替の実施形態では、薬物は、標的細胞の外側でリガンド薬物結合体から切断され、続いて、その薬物または薬物単位が、細胞に入り込む。
１つの実施形態において、リガンド単位は、自己免疫性抗原に結合する。１つの態様において、その抗原は、自己免疫性の症状に関わる細胞の表面上に存在する。
１つの実施形態において、リガンド単位は、自己免疫疾患の状態に関連する活性化されたリンパ球に結合する。
さらなる実施形態において、リガンド薬物結合体は、特定の自己免疫疾患に関連する自己免疫性抗体を産生する細胞を殺滅するかまたはその細胞の分裂増殖を阻害する。
リガンド薬物結合体で処置され得る特定のタイプの自己免疫疾患としては、Ｔｈ２リンパ球関連障害（例えば、アトピー性皮膚炎、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症および移植片対宿主病）；Ｔｈ１リンパ球関連障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、バセドウ病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症および結核）；および活性化Ｂリンパ球関連障害（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、関節リウマチおよびＩ型糖尿病）が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患の多剤療法
自己免疫疾患を処置するための方法もまた開示され、その方法は、それを必要とする患者に、有効量のリガンド薬物結合体および自己免疫疾患の処置に対して公知の別の治療薬を投与する工程を含む。
組成物および投与方法
本発明は、本明細書中に記載されるリガンド薬物結合体および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を提供する。リガンド薬物結合体は、リガンド単位が結合する抗原の発現に関連する障害を処置するために化合物が患者に投与されることを可能にする任意の形態で存在し得る。例えば、その結合体は、液体または固体の形態で存在し得る。好ましい投与経路は、非経口である。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法が含まれる。１つの態様において、組成物は、非経口的に投与される。１つの態様において、結合体は、静脈内に投与される。投与は、任意の好都合な経路、例えば、注入またはボーラス注射によって行われ得る。
薬学的組成物は、その組成物が患者に投与されたとき、化合物が生物によって利用可能であることを可能にするように、製剤化され得る。組成物は、１つまたはそれを超える投与単位の形態をとり得る。
薬学的組成物の調製において使用される材料は、使用される量において無毒性であり得る。薬学的組成物における活性成分の最適な投与量が種々の因子に依存し得ることは、当業者には明らかだろう。関連する因子としては、動物のタイプ（例えば、ヒト）、化合物の特定の形態、投与様式および使用される組成が挙げられるがこれらに限定されない。
組成物は、例えば、液体の形態で存在し得る。その液体は、注射による送達にとって有用であり得る。注射によって投与するための組成物では、１つまたはそれを超える界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤および等張剤もまた含められ得る。
液体組成物は、溶液であるか懸濁液であるか他の同様の形態であるかに関係なく、以下のうちの１つまたはそれを超えるものも含み得る：滅菌された希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、好ましくは、生理食塩水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム、固定油、例えば、溶媒または懸濁媒として働き得る合成モノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、アミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；洗浄剤、例えば、非イオン性界面活性剤、ポリオール；および張度を調整するための作用物質、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料でできた、アンプル、使い捨て注射器または複数回量バイアルの中に封入され得る。生理食塩水は、例示的な佐剤である。注射可能な組成物は、好ましくは、滅菌されている。
特定の障害または症状の処置において有効な結合体の量は、その障害または症状の性質に依存し、標準的な臨床上の手法によって決定され得る。さらに、最適な投与量の範囲の特定を助けるために、インビトロまたはインビボアッセイが必要に応じて使用され得る。組成物において使用される正確な用量は、投与経路およびその疾患または障害の重症度にも依存し、担当医の判断および各患者の状況に応じて決定されるべきである。
組成物は、好適な投与量が得られるような有効量の化合物を含む。代表的には、この量は、組成物の重量基準で、少なくとも約０．０１％の化合物である。
静脈内投与の場合、組成物は、動物の体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇのリガンド薬物結合体を含み得る。１つの態様において、組成物は、動物の体重１ｋｇあたり約１〜約１００ｍｇのリガンド薬物結合体を含み得る。別の態様において、投与される量は、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の化合物であり得る。使用される薬物に応じて、投与量は、さらに低い、例えば、１．０μｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇもしくは１．０ｍｇ／ｋｇ、または１．０μｇ／ｋｇ〜５００．０μｇ／ｋｇ被験体体重であり得る。
一般に、患者に投与される結合体の投与量は、代表的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ被験体体重または１．０μｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、患者に投与される投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、患者に投与される投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、患者に投与される投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、投与される投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、投与される投与量は、処置サイクルにわたって、約０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、なおもより好ましくは、０．１〜３．２ｍｇ／ｋｇまたはなおもより好ましくは、０．１〜２．７ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。
用語「キャリア」とは、化合物とともに投与される希釈剤、佐剤または賦形剤のことを指す。そのような薬学的キャリアは、液体、例えば、水および油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油を含む）であり得る。キャリアは、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドケイ酸、尿素であり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が使用され得る。１つの実施形態において、患者に投与されるとき、化合物または組成物ならびに薬学的に許容され得るキャリアは、滅菌されている。
水は、化合物が静脈内に投与されるときの例示的なキャリアである。食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液もまた、液体キャリアとして、特に注射可能な溶液に対して、使用され得る。好適な薬学的キャリアには、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールも含まれる。本組成物は、所望であれば、微量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤も含み得る。
ある実施形態において、結合体は、動物、特に人間への静脈内投与に対して適合された薬学的組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。代表的には、静脈内投与用のキャリアまたはビヒクルは、滅菌された等張性水性緩衝液である。必要に応じて、それらの組成物は、可溶化剤も含み得る。静脈内投与用の組成物は、必要に応じて、局所麻酔剤、例えば、注射部位の疼痛を和らげるリグノカインを含み得る。一般に、それらの成分は、別々に供給されるか、または単位剤形として、例えば、乾燥凍結粉末もしくは水非含有濃縮物として、密閉された容器、例えば、活性な作用物質の量を表示しているアンプルもしくはサシェの中で共に混合される。結合体が、注入によって投与される場合、その結合体は、例えば、滅菌された薬学的グレードの水または食塩水が入った注入ボトルを用いて調剤され得る。結合体が、注射によって投与される場合、成分を投与前に混合できるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供され得る。
薬学的組成物は、通常、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）のすべての規制を全面順守して、滅菌された実質的に等張性であるように製剤化される。
リガンド薬物結合体を調製する方法
本明細書中に記載されるリガンド薬物結合体は、抗体、リンカーおよび薬物単位の連続的な構築において、または部分を組み立てた後のアセンブリ工程の完了による集中的な形式で、調製され得る。クルチウス転位またはクロラミン合成を用いることにより、本明細書中に記載される結合体のすべてに共通した特徴であるメチレンカルバメートリンカーが提供され得る。
スキーム５は、遊離薬物のアシルアジド誘導体のクルチウス転位を含む合成ストラテジーを図示しており、ここで、Ｄは、ヒドロキシル官能基を有し、その官能基の水素原子が、転位の結果として形成されるメチレンアルコキシカルバメート単位に組み込まれる、薬物単位であり、Ｚ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、ＬＲは、リンカー単位の残りの部分（例えば、−Ｙ（Ｗ）−Ａまたは−Ｙ−Ｗ−Ａ−（ここで、Ｙは、カルバメート酸素に結合され、Ａは、Ｚ’に結合される））である。そのストラテジーは、アシルアジドを形成するためのアルキル化の多くの相補的な方法、例えば：ハロエステルアルキル化、ハロ酸アルキル化またはエチルジアゾアセテートもしくはメチルジアゾアセテートを用いた金属カルベン挿入として、複数のアルコールを含む薬物、または位置選択性を獲得するための手段として他のヘテロ原子を含む薬物に適用され得る。Ｄｏｙｌｅ，Ｍ．ら、Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｄｉａｚｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８を参照のこと。次いで、そのアシルアジドを、少なくとも化学量論量のアルコール含有リンカー単位中間体、例えば、構造１．１（実施例を参照のこと）とともに加熱する。
Ｎ−クロロメチルアミンの合成は、Ｎ−クロロメチルアミンが、改変されていないアルコール含有薬物または他のヘテロ原子含有薬物（それらの使用は、スキーム５のアシルアジドを形成するために必要とされる条件と適合しない可能性がある）の導入を可能にするという点で、クルチウス転位に代わるものであり、反応性のＮ−クロロメチルアミン、例えば、構造１．５（実施例を参照のこと）との縮合によって進む。その方法は、例えばスキーム７によって示されるような、ある特定のタイプのメチレンカルバメート単位を導入するためにも、より適切である。
スキーム７は、式Ｉｂのメチレンカルバメートを含む自壊性アセンブリ単位を有する本発明の例示的な薬物−リンカー化合物の合成を示している。ｐ−ニトロ−フェニルカーボネートと環状アミノ（ａｍｉｎｏｌ）との反応により、カルバメートが得られ、次いで、それを、遊離薬物のチオール、ヒドロキシル、アミンまたはアミド官能基からの求核剤を用いて、アルキル化のためのクロロシクロアルキルアミン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｍｉｎｅ）に変換する。あるいは、そのカルバメートを、薬物部分の存在下において酸で処理して、示されている薬物−リンカー中間体を組み立てることもできる。そのアルキル化産物を脱保護した後、得られた遊離アミンと３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルとを縮合することより、コネクター単位に共有結合的に付着されたストレッチャー単位前駆体が導入され、ゆえに、式の薬物−リンカー化合物が得られる。次いで、得られた薬物−リンカー化合物を、チオール含有標的化リガンドと縮合することにより、−Ｙ（Ｗ）−自壊性部分および式Ｉｂのメチレンカルバメート単位を含む自壊性アセンブリ単位を有するリガンド薬物結合体が得られる。
メチレンカルバメート単位を有する薬物リンカー化合物およびリガンド薬物結合体（ここで、Ｔ＊は、第１級脂肪族アミンの窒素ヘテロ原子または第２級脂肪族（環式または非環式）の置換されたヘテロ原子である）に対しては、スキーム６またはスキーム７によって提供される一般化された手順に従うクロルメチルアミンを用いた直接的なアルキル化は、遊離薬物のアミン官能基の窒素ヘテロ原子の過剰なまたは望まれない過アルキル化に起因して、適切でない可能性がある。それらの場合、スキーム８によって具体化される方法が使用され得る。
スキーム８では、式Ｉａのメチレンカルバメート単位に対するＲ置換基として塩基性単位（すなわち、ジメチルアミノエチル部分）をすでに有する中間体カルバメートを調製する。そのカルバメートの窒素を、ホルムアルデヒドと縮合し、得られた中間体を、脂肪族アミン含有薬物のアミン官能基でクエンチする。その縮合により、式Ｉａ（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒはジメチルアミノエチルである）の薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメートが形成される。次いで、フェニルニトロ基を、実施例８の一般的な方法によって還元することにより、コネクター単位（Ａ）およびストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）を連続的に導入するためのハンドルが提供される。
番号が付された実施形態
以下の実施形態は、本発明をさらに例証するものであり、いかなる方法によっても本発明を限定すると意図されていない。
１．リガンド単位、薬物単位およびリンカー単位を含むリガンド薬物結合体化合物であって、ここで、そのリンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性（ＳＩ）アセンブリ単位を含み、ここで、そのメチレンカルバメート単位は、その薬物単位に共有結合的に付着され、その薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位は、式ＳＩの構造：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、波線は、そのリンカー単位の残りの部分への共有結合的付着を示し；Ｄは、そのメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素である、リガンド薬物結合体化合物。
２．薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位が、式ＳＩａもしくはＳＩｂの構造：
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、ｓは、０、１、２または３である、実施形態１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３．ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、請求項２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４．式ＩＩ：
またはその薬学的に許容され得る塩を有する、実施形態１に記載のリガンド薬物結合体化合物であって、式中、Ｌは、リガンド単位であり；Ｚは、ストレッチャー単位であり；Ｂは、随意の分枝単位であって、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在せず；Ａは、随意のコネクター単位であり；下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数である、実施形態１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
５．式ＩＩａもしくはＩＩｂ：
またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、ｓは、０、１、２または３である、実施形態４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
６．ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され、下付き文字ｓが、０、１または２である、実施形態４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
７．ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、実施形態５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
８．Ｒ１が置換されない、実施形態４〜７のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
９．Ｒ１およびＲ２が置換されない、実施形態４〜７のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
１０．Ｒ、Ｒ１およびＲ２が置換されない、実施形態４または５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１１．随意の置換基が、独立して、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−ＰＯ３ ＝、ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−ＣＯ２ −、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、実施形態４〜９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
１２．随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、実施形態１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１３．随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、Ｘは、−Ｆである、実施形態１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１４．随意の置換基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択される、実施形態１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１５．Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
１６．Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換される飽和Ｃ１−６アルキルである、実施形態１〜９のいずれか１つの請求項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１７．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位の塩基性官能基が、アミン、またはＣ結合型もしくはＮ結合型であって必要に応じて置換され得る３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
１８．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択される、実施形態１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１９．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、実施形態１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２０．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、各Ｒｏｐが、メチルである、実施形態１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２１．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、実施形態１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２２．Ｒ１が、水素である、実施形態１５〜２１のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
２３．Ｄが、メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり、Ｔ＊が、その官能基の酸素ヘテロ原子である、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
２４．Ｄが、脂肪族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、ここで、結合体内のＤの付着は、その脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、実施形態２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２５．Ｄが、芳香族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、結合体内のＤの付着は、その芳香族アルコールの酸素原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、実施形態２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２６．芳香族アルコールが、フェノールアルコールではない、実施形態２５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２７．Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１である、実施形態４〜２６のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
２８．リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉ）
によって表され、式中、波線（ｗａｙ ｌｉｎｅ）は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、ＷとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示し；Ｗは、活性化単位であり；Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、実施形態４〜２７のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
２９．Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものである、実施形態２８に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３０．酵素的切断が、腫瘍関連プロテアーゼによるものである、実施形態２９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３１．腫瘍関連プロテアーゼが、カテプシンＢである、実施形態３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３２．Ｗが、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である、実施形態３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３３．−Ｗ−Ｙ−が、以下の構造：
によって表され、ここで、Ｗの窒素に対する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ、ＡまたはＢへの共有結合的連結を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、実施形態３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３４．リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉｉ）：
によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート部分との共有結合的付着を示し；Ｗは、活性化単位であり；Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、実施形態４〜２７のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
３５．Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものであり、酵素的切断が、グリコシダーゼによるものである、実施形態３４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３６．グリコシダーゼが、グルクロニダーゼである、実施形態３５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３７．Ｗが、Ｙの自壊の活性化のためにグリコシダーゼによって切断することができるグリコシド結合を介してＹに接続された糖部分である、実施形態３５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３８．−Ｙ（Ｗ）−が、以下の構造：
によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＺ、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、実施形態３３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３９．ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、ここで、その部分は、そのリガンド単位の硫黄原子に付着される、実施形態４〜３８のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
４０．ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、式Ｘａ’の構造：
によって表され、式中、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し；カルボニルに隣接する波線は、リンカー内の付着を示し；ＲＮは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレンであり、そのアルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって必要に応じて置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ｘは、１〜４の範囲の整数であり；Ｒｏｐは、Ｃ１−６アルキルである、実施形態３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４１．ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、構造：
によって表され、ここで、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し、カルボニルに隣接する波線は、リンカー内の付着を示す、実施形態３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４２．ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、以下の構造：
によって表される、実施形態３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４３．コネクター単位（Ａ）が存在する、実施形態２〜４２のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
４４．Ａが：
であり、ここで、カルボニルに隣接する波線は、自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自壊性部分Ｘへの共有結合的付着を示し、他方の波線は、Ｂが存在する場合はＢへの付着、またはＢが存在しない場合はＺへの付着を示し；Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−である、実施形態４３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４５．Ａが、式
を有する、実施形態４４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４６．Ａが存在しない、実施形態４〜４２のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
４７．ｐが、１〜１０の範囲である、実施形態４〜４６のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
４８．ｐが、１〜８の範囲である、実施形態４〜４６のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
４９．リガンド単位が、標的化抗体に対応する、実施形態１〜４８のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
５０．薬物−リンカー化合物であって、その化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、そのリンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性アセンブリ単位を含み、その薬物単位は、そのメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着され、その薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：
またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；Ｂは、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；Ａは、随意のコネクター単位であり；下付き文字ｔは、１〜４の範囲である、薬物−リンカー化合物。
５１．Ｄが、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり；Ｔ＊が、その官能基の酸素原子である、実施形態５０に記載の薬物−リンカー化合物。
５２．Ｘが、−Ｙ（Ｗ）−であり、ここで、−Ｙ（Ｗ）−は、以下の構造：
によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’、ＡまたはＢへの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とそのメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、実施形態５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
５３．Ｘが、−Ｗ−Ｙであり、ここで、−Ｗ−Ｙ−は、以下の構造：
によって表され、ここで、Ｗの窒素ヘテロ原子に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＷとＺ’、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とそのメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、実施形態５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
５４．Ｚ’が、マレイミド部分を含む、実施形態５０〜５３のいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。
５５．Ｚ’が、式：
を有し、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’とＡ、ＢまたはＸとの共有結合的付着を示す、実施形態５４に記載の薬物−リンカー化合物。
５６．Ａが、存在し、式
を有する、請求項５０〜５５のいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。
５７．Ｂが存在せず、ｔが１である、実施形態５０〜５６のいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。
５８．Ｂが存在し、ｔが２である、実施形態５０〜５６のいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。
５９．複数の結合体化合物であって、その各々は、請求項１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物の構造を有し、その結合体化合物は、それらのｐの整数値によって区別される、複数の結合体化合物；および薬学的に許容され得るキャリアを含む、リガンド薬物結合体組成物。
６０．リガンド単位１つあたり２〜１０個の薬物−リンカーという平均値が存在する、実施形態５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
６１．リガンド単位１つあたり２〜８個の薬物−リンカーという平均値が存在する、実施形態５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
６２．薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有する化合物の構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、その化合物は、ＦＫＢＰに結合して、ｍＴＯＲまたはカルシニューリンのエフェクター機能を阻害する、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物、請求項５０〜５８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物または請求項５９〜６１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物。
６３．ＦＫＢＰに結合する化合物が、エベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスである、実施形態６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
６４．化合物または組成物が、以下の構造：
を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、実施形態６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
６５．化合物または組成物が、以下の構造：
を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、実施形態６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
６６．化合物または組成物が、以下の構造：
を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、実施形態６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
６７．薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有するアウリスタチンの構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、その化合物は、チューブリンに結合して、チューブリンの機能を破壊する、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物、実施形態５０〜５８のいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物または実施形態５９〜６１のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体組成物。
６８．アウリスタチンが、ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＴである、実施形態６７に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
６９．癌または自己免疫疾患を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、有効量の実施形態１〜４９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体または実施形態５９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体組成物を投与する工程を含む、方法。
７０．以下の構造
を有する薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、前記方法は：以下の構造：
を有する改変された遊離薬物を、Ｚ’−Ａ−Ｘ’−ＯＨによって表される中間体リンカー部分と、クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、ここで、Ｄは、そのＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、そのＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；Ｚ’は、リガンド薬物結合体におけるストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドへの結合体化が可能な官能基を含み；Ａは、随意のコネクター単位であり；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｘ’は、Ｘに対する自壊性部分前駆体であって、そのクルチウス転位に関与するヒドロキシル官能基を有し；Ｒは、水素であり；Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、方法。
７１．薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、その中間体は、以下の構造
を有し、前記方法は：以下の構造：
を有する改変された遊離薬物を、Ａ’−Ｘ−ＯＨによって表される自壊性中間体と、クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、ここで、Ｄは、そのＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、そのＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、その薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｒは、水素であり；Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、方法。
７２．薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、ここで、その化合物は、以下の構造
を有し、前記方法は：遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：
を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、ここで、Ｚ’は、その薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；Ａは、随意のコネクター単位であり；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、方法。
７３．薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、その中間体は、以下の構造
を有し、前記方法は：遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：
を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、ここで、Ｚ’は、その薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、その薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、方法。
要旨：
実施例１および２では、式Ｉａ’のメチレンアルコキシカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位（Ｄ）を有する薬物−リンカー化合物の代替の調製法を説明し、ここで、その薬物単位は、アウリスタチンＥ由来のものである。結果として生じる薬物−リンカー化合物は、式Ｖ’の一般化された構造：
を有し、式中、ＲおよびＲ’は、水素であり、活性化可能な部分Ｘは、−Ｙ（Ｗ）−であり、−Ｙ（Ｗ）−は、式ＸＶＩｄの構造：
を有し、式中、自壊性スペーサー単位（Ｙ）の窒素ヘテロ原子に対する波線は、コネクター単位（Ａ）への共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とＭＡＣ単位との共有結合的付着を示し、Ｏ＊は、遊離薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子である。
実施例３、４および５では、薬物−リンカー化合物の合成を説明し、ここで、それらの薬物単位は、それぞれトリプトリド（ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ）、エベロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）由来のものであり、遊離薬物のヒドロキシル官能基が、結合体化において使用され、その酸素ヘテロ原子が、式Ｉａ’のＭＡＣ単位に組み込まれる。それらの薬物のうちの２つ（タクロリムスおよびトリプトリド）について、ヒドロキシル官能基は、立体障害された第２級ヒドロキシル官能基である。
実施例６では、式Ｉａのメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位（Ｄ）を有する薬物−リンカー化合物の合成を説明し、ここで、その薬物単位は、テトラヒドロキノリン含有化合物（ＢＭＮ−６７３）に由来するものである。結果として生じる薬物−リンカー化合物は、式Ｖの一般化された構造：
を有し、式中、ＲおよびＲ’は、水素であり、活性化可能な部分Ｘは、式ＸＶＩｄの構造を有する−Ｙ（Ｗ）−であり、Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれたＢＭＮ−６７３のテトラヒドロキノリン環系におけるアミン官能基の環化窒素ヘテロ原子（−ＮＨ−）である。この実施例では、アミン含有薬物の結合体化のための使用に適合されたＭＡＣ単位のバリアントが示され、この場合、Ｔ＊は、環状アニリン窒素である。
実施例７では、モデル自壊性アセンブリ単位（各々が、チオール含有薬物、第１級、第２級および第３級脂肪族アルコール含有薬物、ならびにフェノールアルコール含有薬物に対するモデル薬物化合物に対応する薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位およびそのバリアントを含む）の調製を説明し、ここで、各自壊性アセンブリ単位は、自壊性アセンブリ単位内の自壊の惹起後、モデル薬物化合物を放出することができる。
実施例８では、モデルリガンド薬物結合体における薬物−リンカー部分の自壊性アセンブリ単位におけるＭＡＣ単位およびそれらのバリアントの自然加水分解に対するインビトロ安定性、ならびにＭＡＣ単位のカルバメート窒素につながれた塩基性単位に起因するｐＨ７．０における半減期の予想外の延長を説明する。
実施例９では、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）結合体のインビトロ安定性を説明し、ここで、そのＮ−アセチルシステイニル部分は、そのメチレンカルバメート単位の自然加水分解に対するリガンド単位の代用物である。
実施例１０では、メチレンカルバメート単位の自然加水分解に対するＡＤＣのエキソビボ安定性を説明する。
実施例１１では、ＭＡＣ単位またはそのバリアントを含む自壊性アセンブリ単位を有するＮＡＣ結合体からの、その単位のグルクロニダーゼ活性化の後の、チオール含有薬物、第１級、第２級および第３級脂肪族アルコール含有薬物ならびに芳香族アルコール含有薬物に対する薬物またはモデル化合物の放出を説明する。
実施例１２では、自壊性アセンブリ単位を含むＮＡＣ結合体の薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を含む自壊性アセンブリ単位内の自壊を惹起する条件的活性化の際のテトラヒドロキノリン含有化合物（ＢＭＮ−６７３）の効率的な放出を説明し、その化合物の芳香族アミン窒素は、これらのメチレンカルバメート単位の必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子に対応する。
実施例１３では、抗体リガンド単位によって標的化される癌細胞に対する抗体薬物結合体の細胞傷害性を説明し、その抗体リガンド単位の各々は、細胞傷害性遊離薬物を条件付きで放出するＭＡＣ単位を有する。
全般的な情報：
以下の情報は、別段示されない限り、この項に記載されている合成手順に適用できる。すべての商業的に入手可能な無水溶媒を、さらに精製することなく使用した。分析用薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウムシート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）において行った。円形クロマトグラフィーを、ＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎＴＭ装置（Ｈａｒｒｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）において行った。カラムクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ＯｎｅＴＭフラッシュ精製システム（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）において行った。分析用ＨＰＬＣを、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ３３０ ＰＤＡ検出器とともに構成されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒＴＭ２１０溶媒送達系において行った。サンプルをＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｙｎｅｒｇｉＴＭ２．０×１５０ｍｍ，４μｍ，８０Å逆相カラムにおいて溶出した。酸性移動相は、アセトニトリルおよび水からなり、その両方が０．０５％トリフルオロ酢酸または０．１％ギ酸のいずれかを含んだ。化合物を、注入の１分後の５％から１１分後の９５％までの酸性アセトニトリルの直線勾配の後、１５分後まで均一濃度の９５％アセトニトリルで溶出した（流速＝１．０ｍＬ／分）。ＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ ＤｅｔｅｃｔｏｒとともにＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．０×１５０ｍｍ，４μｍ，８０Å逆相カラムを備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅに接続されたＷａｔｅｒｓ ＸｅｖｏＴＭ Ｇ２ Ｔｏｆ質量分析計において行った。酸性溶離剤は、１０分間にわたる、０．１％ギ酸水溶液における５％から９５％までのアセトニトリルの直線勾配の後の、５分間にわたる均一濃度の９５％アセトニトリルからなった（流速＝０．４ｍＬ／分）。ＵＰＬＣ−ＭＳを、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ逆相カラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＴＭ ＬＣに接続されたＷａｔｅｒｓ ＳＱ質量検出器において行った。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水から１００％アセトニトリルまでのグラジエントからなった（別段示されない限り、流速＝０．５ｍＬ／分）。分取ＨＰＬＣを、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ３３０ＰＤＡ検出器とともに構成されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ２１０溶媒送達システムにおいて行った。生成物を、０．１％のトリフルオロ酢酸の水溶液（溶媒Ａ）および０．１％のトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出するＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ １０．０×２５０ｍｍ，４μｍ，８０Å逆相カラムにおいて精製した。この精製方法は、以下の溶媒Ａと溶媒Ｂとのグラジエントからなった：０〜５分の９０：１０；５分〜８０分の９０：１０〜１０：９０；その後の５分間の均一濃度の１０：９０。流速は、４．６ｍＬ／分であり、２５４ｎｍでモニターした。
実施例１：クルチウス転位を用いた、ＭＡＣリンカーを含むアウリスタチンＥ薬物−リンカー化合物の合成
クルチウス転位を介した（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）フェノキシ）−５−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（１．２）の合成
ＲＴのＤＭＦ（２５０μｍｏｌ）中の、対応する遊離アウリスタチンアルコール（１．１の合成については、Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０１０）１２：２７７を参照のこと）から合成されたアジドケトン１．０（３０ｍｇ，３７μｍｏｌ）に、１．１（９０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）をその溶液に加えた後、５μＬのジブチルスズジラウレートを加えた。次いで、その反応混合物を６０℃で１時間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。続いて、その反応物を分取（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、２２ｍｇの１．２を得た。Ｃ８０Ｈ１１０Ｎ８Ｏ２２に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５３５．７７、実測値１５３５．８０。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）−２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−４，５，６−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．３）の合成：
１．２（１５ｍｇ，１０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水１：１溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物をＲＴで１０分間激しく撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、８ｍｇの脱保護された１．２を得た。続いて、ＤＭＦ（１００μＬ）を、８ｍｇの脱保護された１．２を含むバイアルに加えた後、２０μＬのヒューニッヒ塩基および１０ｍｇ（４０ｍｍｏｌ）の３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。次いで、その反応物をＲＴで１０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その後、その反応物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、７ｍｇの１．３を得た。６０収率。Ｃ６５Ｈ９７Ｎ９Ｏ２０に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３２４．６８、実測値１３２４．６０。
実施例２：Ｎ−クロルメチルアミンの合成を介した、ＭＡＣリンカーを含むアウリスタチンＥ薬物−リンカー化合物の合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（クロロメチル）（エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．５）の合成：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１．４（４００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）（１．４の調製については、Ｂｏｓｓｌｅｔら、１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５７２を参照のこと）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．２１２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、希釈剤としてメタノールを使用し、ＬＣ／ＭＳによってメタノール付加物の形成を追跡することによってモニターしながらＲＴでさらに２時間撹拌した。続いて、その反応物を濾過し、真空中で乾燥したところ、４５０ｍｇの粗１．５が得られ、次いでそれをさらに精製することなくその後の反応において使用した（Ｂａｒｎｅｓら、２００９，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１１：２７３の手順を参照のこと）。メタノール付加物Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０１．１８、実測値６０１．２１。
Ｎ−クロロメチルアミン置換を介した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−４−エチル−８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．７）の合成：
ＤＣＭ（３００μＬ）中の１．５（６０ｍｇ，１００μｍｏｌ）の溶液に、１．６（１１０ｍｇ，１５０μｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５０μＬ）を加えた。その反応物をＲＴでさらに９０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、その反応物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、４５ｍｇの１．７を得た。Ｃ６４Ｈ９７Ｎ７Ｏ２１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３００．６７、実測値１３００．７１。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−アミノ−４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−４−エチル−８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．８）の合成：
ＲＴのＭｅＯＨ（２００μＬ）中の１．７（１０ｍｇ，６μｍｏｌ）に、サマリウム金属（１０ｍｇ，６６μｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０ｍｇ，１００μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０分間超音波処理したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、その反応物にヒューニッヒ塩基（５０μＬ）を加え、続いてそれをフリット漏斗で濾過した。次いで、その反応混合物を水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で精製することにより、２２ｍｇの１．８を得た。Ｃ６４Ｈ９９Ｎ７Ｏ１９に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１４４８．７５、実測値１４４８．７１。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−アミノ−４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−４−エチル−８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．９）の合成
撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、１００μＬのＤＣＭを加えた後、５ｍｇ（４．０μｍｏｌ）の１．８、Ｆｍｏｃβ−アラニン（３ｍｇ，１４μｍｏｌ）および５ｍｇ（２１μｍｏｌ）のＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを加えた。次いで、その反応混合物をＲＴで３時間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、５ｍｇの１．９を得た。８３％。Ｃ８２Ｈ１１４Ｎ８Ｏ２２に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５６３．８０、実測値１５６３．８４。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−４−エチル−８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）−２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２．０）の合成
１．９（５ｍｇ，３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水１：１溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ）を加えた。次いで、得られた反応混合物をＲＴで１０分間激しく撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。続いて、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、４ｍｇの脱保護された１．９を得た。ＤＭＦ（１００μＬ）を、４ｍｇの脱保護された１．９を含むバイアルに加えた後、ヒューニッヒ塩基（２０μＬ）および３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１０ｍｇ，４０μｍｏｌ）を加えた。その反応物をＲＴで１０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。続いて、その反応混合物を、３ｍＬの２％ＴＦＡ：水（ＨＰＬＣグラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）でまずクエンチすることによる分取ＨＰＬＣで直接精製することにより、４．０ｍｇの２．０を得た。Ｃ６７Ｈ１０１Ｎ９Ｏ２０に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３５１．７２、実測値１３５１．６５。
実施例１および２と同様に、以下の構造を有するＭＡＣを含む、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）およびアウリスタチンＴの薬物−リンカー化合物を調製する：
ここで、Ｒは、水素またはエチルであり、Ｏ＊は、アウリスタチンＴまたはＭＭＡＥの第２級ヒドロキシル官能基からのＭＡＣ単位の酸素ヘテロ原子である。
実施例３：環状ＭＡＣ単位を有するモデル自壊性アセンブリ単位の合成およびその条件的自壊
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．１）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のパラ−ニトロフェニルカーボネート３．０（３００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−アミノブタン−１−オール（５８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その４−アミノブタン−１−オールを加えた際、ＵＰＬＣ−ＭＳによって判断されたところ、その反応は完了していた。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ込み、それを水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、残渣になるまで濃縮し、それを酢酸エチルで溶出する２ｍｍのラジアルクロマトトロンプレート上での円形クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮することにより、２６０ｍｇ（９２％）の３．１を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ））， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ５．７３ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ）， ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５−５．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｐｅｎｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ４．２３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ４．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．０４ （ｍ， ９Ｈ）， １．６５−１．５９ （ｍ， ４Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＡＰ＋）８６４．４４（Ｍ＋Ｈ），ｔｒ＝１．４４分（流速０．７ｍＬ／分）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．２）の合成：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のアルコール３．１（５０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間撹拌した後、ヘキサン類中の５０％酢酸エチルに続いて１００％酢酸エチルで溶出する１ｍｍのラジアルクロマトトロンプレート上で直接精製することにより、１９．４ｍｇ（３９％）の３．２を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．３７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．２５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ５．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ）， ５．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ５．１９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ５．０６−５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ）， ４．３７−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ） ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｐｅｎｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ２．０７−１．９５ （ｍ， １１Ｈ）， １．２４ （ｍ， ３Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＡＰ＋）８８４．４１（Ｍ＋Ｎａ＋），ｔｒ＝１．４８分（流速０．７ｍＬ／分）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２−フェネトキシピロリジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．３）の合成：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のピロリジノール３．２（１９．４ｍｇ，２２．４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２０μＬ）を加え、その反応混合物を、１時間撹拌した。その混合物を、高真空を含む減圧下で１０分間濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１０μＬ）とともに２−ヒドロキシエチルベンゼン（１０μＬ）に溶解した。そのアルコールおよびＤＩＰＥＡを加えた直後に、その反応は、ＵＰＬＣ−ＭＳによって判断されたところ、完了した。その混合物を１ｍｍのラジアルクロマトトロンプレート上に直接吸引し、ヘキサン類中の５０％酢酸エチルで溶出することにより、１３．８ｍｇ（６３％）の３．３を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．２７−７．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ５．４８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ５．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ５．３−５．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０５−４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ４．３４−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７９−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）；分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ＋）９８８．４８（Ｍ＋Ｎａ＋），ｔｒ＝１．６５分（流速０．７ｍＬ／分）。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２−フェネトキシピロリジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３．４）の合成：
メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のピロリジン３．３（５０ｍｇ）の混合物に、１．０Ｎ水酸化リチウムの水溶液（２ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を外界温度で１時間撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳによってその反応混合物を調べたところ、所望の生成物３．４と脱離生成物３．５の約２：１混合物への完全な脱保護が明らかになった。その反応混合物を酢酸の滴下によってｐＨ７に中和した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を脱イオン水（２ｍＬ）に溶かし、濾過した。この溶液を、実施例８に記載される条件を用いてインビトロ安定性を評価するために直接使用した：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．３５（Ｍ＋Ｈ＋），ｔｒ（３．４）＝０．８８分（流速 ０．７ｍＬ／分）。
実施例４：ＭＡＣ単位を含むトリプトリド薬物−リンカー化合物の合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（（（５ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ，８ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−７ａ−イソプロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ−１，３，５，５ｂ，５ｃ，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈトリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェナントロ［１，２−ｃ］フラン−７−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４．１）の合成：
化合物１．７を調製するための実施例２からのクロラミン手順に従って：１０９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１．５の７．０および６５μｌ（４．３０ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、８５ｍｇの７．１が得られた。７２％収率。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝２．２１分。Ｃ４４Ｈ５２Ｎ２Ｏ２０に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９２９．３１、実測値９２９．２９。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（（（５ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ，８ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−７ａ−イソプロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ−１，３，５，５ｂ，５ｃ，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈ−トリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェナントロ［１，２−ｃ］フラン−７−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４．２）の合成：
アルゴンバルーンを備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、３７０μＬのＭｅＯＨ、８５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４．１および５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを投入した。次いで、その反応混合物を真空にし、バルーンを介して３回、水素をパージして流した。水素バルーンを備え付け、その反応混合物をＲＴで１時間激しく撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、その反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で精製することにより、３５ｍｇの４．２を得た。４４％収率。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝２．１４分。Ｃ４４Ｈ５４Ｎ２Ｏ１８に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９９．３４、実測値８９９．３７。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（エチル（（（（５ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ，８ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−７ａ−イソプロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ−１，３，５，５ｂ，５ｃ，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈ−トリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェナントロ［１，２−ｃ］フラン−７−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４．３）の合成：
撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、２００μＬのＤＣＭを加えた後、６ｍｇ（７．０μｍｏｌ）の４．２、Ｆｍｏｃβ−アラニン（８ｍｇ，２８μｍｏｌ）および７ｍｇ（０．２８μｍｏｌ）のＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを加えた。次いで、その反応混合物をＲＴでさらに３時間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、６ｍｇの４．３を得た。７５％。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝２．３４分。Ｃ６２Ｈ６９Ｎ３Ｏ２１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１１９２．４４、実測値１１９２．４５。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（エチル（（（（５ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ、７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ、８ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−７ａ−イソプロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ−１，３，５，５ｂ，５ｃ，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈ−トリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェナントロ［１，２−ｃ］フラン−７−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４．４）の合成：
化合物２．０を得るための実施例２における脱保護方法に従って：化合物４．３（４．０ｍｇ，３μｍｏｌ）を２．８ｍｇの４．４に変換した。９５％収率。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．１４分。Ｃ４０Ｈ５１Ｎ３Ｏ１６に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８３０．３３、実測値８３０．３２。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（エチル（（（（５ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ，８ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−７ａ−イソプロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ１，３，５，５ｂ，５ｃ，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈトリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェナントロ［１，２−ｃ］フラン−７イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４．５）の合成：
２ｍｇの４．４（２μｍｏｌ）を含む１ドラムバイアルに、１００μＬのＤＭＦを加えた後、２０μＬ（０．１ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および２．５ｍｇ（９μｍｏｌ）の３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。次いで、その反応混合物をＲＴでさらに１０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応物を、２％ＴＦＡ：水（３ｍＬ）でまずクエンチすることによる分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、１．８ｍｇ，９０％収率の４．５を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．６１分。Ｃ４７Ｈ５６Ｎ４Ｏ１９に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９８１．３５、実測値９８１．３８。
実施例５：ＭＡＣ単位を含むエベロリムス薬物−リンカー化合物の合成
２−（トリメチルシリル）エチル２−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝エトキシ）アセテート（５．１）の合成：
セプタムスクリューキャップおよび撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、１ｍＬの乾燥ＤＣＭ、２ｍｇ（１μｍｏｌ）の二酢酸ロジウムおよび１００ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のエベロリムス（５．１）を投入した。その反応混合物に、ＲＴで撹拌しながら、４０μＬ（０．２ｍｍｏｌ）のトリメチル−エチルジアゾアセテート（５．０）を滴下した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、その反応が完了したことを示した。その後、１ｍＬのＭｅＯＨを加え、その反応物を濾過し、真空中で乾燥した。次いで、結果として生じた油状物を分取ＴＬＣ（ヘキサン類：酢酸エチル，１：１、ｒｆ＝０．５０）で精製することにより、７３ｍｇ，６８％収率の５．２を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．９２分。Ｃ６０Ｈ９７ＮＯ１６Ｓｉに対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１１１６．６６、実測値１１１６．６６。
２−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝エトキシ）酢酸（５．３）の合成：
セプタムスクリューキャップおよび撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、１ｍＬの乾燥ＤＭＦ、７０ｍｇ（６３μｍｏｌ）の５．２および５２ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを投入した。ＲＴで撹拌した反応物を、ＬＣ／ＭＳによってモニターしたところ、その反応は、２０分後に完了した。次いで、その反応混合物を５ｍＬの１０Ｍリン酸緩衝食塩水で処理し、エチルエーテル３×５ｍｌで抽出した。有機層を真空中で乾燥した。次いで、結果として生じた油状物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ，８．９：１：０．１，ｒｆ＝０．４５）で精製することにより、５７ｍｇ，８９％収率の５．３を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．７９分。Ｃ５５Ｈ８５ＮＯ１６に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０１６．５９、実測値１０１６．６１。
｛４−［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド］−５（カルバモイルアミノ）ペンタンアミド］フェニル｝メチルＮ−［（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝エトキシ）メチル］カルバメート（５．５）の合成：
１５ｍｇ（１５μｍｏｌ）の５．３を含む１ドラムバイアルに、３００μＬのＤＭＦを加えた後、８μＬ（３０μｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドおよび６μＬ（４５μｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加えた。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌したところ、その時点において、その反応混合物に４４ｍｇ（７５μｍｏｌ）の５．４および２μｌ（３μｍｏｌ）のジブチルスズジラウレートを６０℃において加えた。その反応物を６０℃でさらに２時間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を１００μＬのジエチルアミンでクエンチし、次いで、分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、１０ｍｇ，４７％収率の５．５を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．４９分。Ｃ７３Ｈ１１３Ｎ７Ｏ１９に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３９２．８１、実測値１３９２．８０。
｛４−［（２Ｒ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド］−３−メチルブタンアミド］ペンタンアミド］フェニル｝メチルＮ−［（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝エトキシ）メチル］カルバメート（５．６）の合成：
８ｍｇ（５μｍｏｌ）の５．５を含む１ドラムバイアルに、１００μＬのＤＭＦを加えた後、２０μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および３−マレイミドプロピオン酸５ｍｇ（１８μｍｏｌ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。次いで、その反応物をＲＴでさらに３０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応物を、２％ＴＦＡ：水（３ｍＬ）でまずクエンチすることによる分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、５ｍｇ，６２％収率の９．３を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．６９分。Ｃ８０Ｈ１１８Ｎ８Ｏ２２に対するＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５４３．８４、実測値１５４３．８６。
実施例６：ＭＡＣ単位を含むタクロリムス薬物−リンカー化合物の合成
２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−［（１Ｅ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−２，３，１０，１６−テトラオキソ−１７−（プロパ−２−エン−１−イル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコサ−１８−エン−１２−イル］プロパ−１−エン−１−イル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸（６．３）の合成：
セプタムスクリューキャップおよびアルゴンバルーンを備えた４ドラムバイアルに、３ｍＬの乾燥ＤＣＭ、１３ｍｇ（６０μｍｏｌ）の二酢酸ロジウムおよび５００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＦＫ−５０６（６．１）を投入した。その後、２００μＬのＤＣＭ中の２００μＬ（１．２ｍｍｏｌ）のジアゾ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、シリンジポンプを介して、３９℃の撹拌した反応混合物に滴下した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳは、その反応が完了したことを示し、そこで、１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。次いで、その反応混合物を濾過し、真空中で乾燥した。結果として生じた油状物を４ｍＬのＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸（５：１）溶液で処理した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳによって示されたところ、脱保護反応が完了した。次いで、得られた反応混合物を真空中で乾燥し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，ｒｆ＝０．２０）で精製することにより、３７８ｍｇ，７１％収率の６．１を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．８９分。Ｃ４６Ｈ７１ＮＯ１４に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８６２．４９、実測値８６２．５２。
｛４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド］−５（カルバモイルアミノ）ペンタンアミド］フェニル｝メチルＮ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−［（１Ｅ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−２，３，１０，１６−テトラオキソ−１７−（プロパ−２−エン−１−イル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコサ−１８−エン−１２−イル］プロパ−１−エン−１−イル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝メチル）カルバメート（６．３）の合成：
５０ｍｇ（５８μｍｏｌ）の６．１を含む４ドラムバイアルに、３００μＬのＤＭＦを加えた後、２３μｌ（８７μｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドおよび１４μＬ（１．２ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。その後、５２ｍｇ（８７μｍｏｌ）の６．２および２μＬ（３μｍｏｌ）のジブチルスズジラウレートを６０℃において加えた。次いで、その反応物を６０℃でさらに２時間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。１００μＬのジエチルアミンでクエンチした後、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、１５ｍｇ，２１％収率の６．３を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．８２分。Ｃ７４Ｈ１１４Ｎ１０Ｏ２２に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１２３８．７１、実測値１２３８．７０。
｛４−［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−［（２Ｓ）−２−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド］−３−メチルブタンアミド］ペンタンアミド］フェニル｝メチル−Ｎ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−［（１Ｅ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−２，３，１０，１６−テトラオキソ−１７−（プロパ−２−エン−１−イル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコサ−１８−エン−１２−イル］プロパ−１−エン−１−イル］−２メトキシシクロヘキシル］オキシ｝メチル）カルバメート（６．４）の合成：
４ｍｇ（３μｍｏｌ）の６．３を含む１ドラムバイアルに、１００μＬのＤＭＦを加えた後、２０μｌ（０．１ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および２．５ｍｇ（９μｍｏｌ）の３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。その後、その反応物をＲＴでさらに３０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、その反応が完了したことを示した。その反応物を、２％ＴＦＡ：水（３ｍＬ）でまずクエンチすることによる分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、３．４ｍｇ，８５％収率の６．４を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．７８分。Ｃ７１Ｈ１０４Ｎ８Ｏ２０に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３８９．７４、実測値１３８９．７７。実施例８の方法に従って測定された３７℃の０．１Ｍ ＰＢＳ緩衝液，ｐＨ７．４における半減期は、１０時間である。
実施例７：ＭＡＣ単位バリアントを含むテトラヒドロキノリン含有薬物−リンカー化合物の合成
エチル２−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）アセテート（７．３）の合成：
火炎乾燥されたフラスコに、２．２ｍＬの無水ＴＨＦ中の（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（７．０，４９ｍｇ，１２９μｍｏｌ）を投入した。その溶液をＮ２下、−８０℃で撹拌し、２．５Ｍ溶液としてのｎ−ブチルリチウム（７７μＬ，１８８μｍｏｌ）を滴下し、得られた反応物を−８０℃でさらに１０分間撹拌した。次いで、ヨード酢酸エチル（７．２，３１μＬ，２５８μｍｏｌ）を、１ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液として加えた。続いて、ＬＣ／ＭＳによって、生成物への変換が完了したと明らかにされるまで、その反応混合物を窒素下、０℃で撹拌した。次いで、その反応混合物を−８０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次いで、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン混合物で溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムによってシリカで精製することにより、７．３（４３ｍｇ，７２％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．７９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値４６７．５５。
２−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）酢酸（７．４）の合成：
フラスコに、４３ｍｇのエステル７．３（９２μｍｏｌ）を投入し、次いで、それをＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮ２下で撹拌し、０℃に冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）に可溶化された水酸化リチウム一水和物（７．８ｍｇ，１８４μｍｏｌ）を滴下した。その後、その反応物をＲＴに温め、２時間撹拌した。次いで、その反応物を酢酸（１０．５μＬ，１８４μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で凝縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯに溶かし、分取ＬＣによって精製することにより、７．４（３５ｍｇ，８７％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．４７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値４３９．４２。
２−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）アセチルアジド（７．５）の合成：
フラスコに、遊離カルボン酸（７．４，２８ｍｇ，６４μｍｏｌ）を投入し、次いで、それを無水ＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２μＬ，１６０μｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を窒素下、ＲＴで１０分間撹拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド（１４μＬ，６４μｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌したところ、その時点において、ＵＰＬＣ／ＭＳは、生成物への変換を明らかにした。次いで、その材料を減圧下で濃縮することにより、粗アシルアジド７．５が得られ、それをさらなる特徴付けなしに、先に進めた。分析用ＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１２．８０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値４３６．１６（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７．６）の合成：
無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のアシルアジド（７．５，６４μｍｏｌ）を含むフラスコに、以前に記載された（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００６，１７，８３１−８４０）グルクロニド含有化合物Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−グルクロニドベンジルアルコール（９６ｍｇ，１２８μｍｏｌ）を加えた。続いて、アシルアジドからイソシアネートへの転位ならびにその後の捕捉を促進するために、その反応混合物を６５℃に加熱し、その温度で撹拌することにより、カルバメート官能基が形成された。２時間後、触媒のジブチルスズジラウレートを加えた。６５℃で５時間撹拌し続けることにより、生成物への穏やかな変換がもたらされた。その反応物をアセトニトリルおよびジメチルスルホキシドに希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、７．６（４．４ｍｇ，６％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝２．２７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１８５．２９。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（（（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（７．７）の合成：
４．４ｍｇの保護されたグルクロニドリンカー中間体７．６（３．７μｍｏｌ）が投入されたフラスコをＴＨＦ（０．１３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮ２下で撹拌し、０℃に冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ（０．１３ｍＬ）に可溶化されたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．９ｍｇ，２２μｍｏｌ）を滴下した。次いで、その反応物をＲＴに温め、さらに４時間撹拌した。次いで、その反応混合物を酢酸（１．３μＬ，２２μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で凝縮した。得られた残渣を最小量のＤＭＳＯに溶かし、分取ＬＣによって精製することにより、脱保護されたグルクロニドリンカー（１．６ｍｇ，５３％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値８２２．４９。マレイミドプロピオニルＮＨＳエステル（０．８ｍｇ，２．９μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．１９）に溶解し、全体的に脱保護されたグルクロニドリンカー（１．６ｍｇ，１．９μｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．７μＬ，９．５μｍｏｌ）を加え、その反応物を窒素下、ＲＴで３時間撹拌した。続いて、その反応物をアセトニトリルおよびジメチルスルホキシドに希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、薬物−リンカー７．７（２ｍｇ，９７％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．４１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値９７３．４３。
実施例８：モデル遊離薬物としてヒドロキシル含有化合物およびチオール含有化合物を放出する自壊性アセンブリ単位を有する薬物−リンカーモデルシステムの調製
モデル薬物の構造を組み込む薬物単位との共有結合的付着を有する例示的な自壊性アセンブリ単位を、以下のスキームに従ってＮ−クロルメチルアミンの合成を介して調製した（ここで、調製された各自壊性アセンブリ単位は、構造ＸＶＩｄ（すなわち、−ＰＡＢＡ（ｇｌｕｃ）−）の自壊性部分およびＭＡＣ単位を含み：
ここで、Ｒのバリエーション、ならびに合成において使用され、ＰＡＢＡ（ｇｌｕｃ）自壊性部分の活性化の際に放出されるＤ−Ｔ＊−Ｈ遊離薬物は、以下の表１におけるとおりである：
１．５を用いたＤ−Ｔ＊−Ｈからの求核剤のアルキル化のための一般的な手順：撹拌子、隔膜およびアルゴンバルーンを備え、５ｍＬの乾燥ＤＣＭが投入された丸底フラスコに、１ｍｍｏｌのＤ−Ｔ＊−Ｈ、５ｍｍｏｌのヒューニッヒ塩基を加えた後、２ｍｍｏｌのＮ−クロルメチルアミン化合物１．５を、注射器を介して一気に加えた。その反応を、出発物質Ｄ−Ｔ＊−Ｈが消費されるまでＬＣ／ＭＳによってモニターした；反応は、通常、２時間以内に完了した。その反応混合物を真空中で回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって乾燥した。次いで、結果として生じた油状物を、酢酸エチルおよびヘキサン類のグラジエントを用いるＢｉｏｔａｇｅ ＦＣＣによって精製した。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（６２１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の１．５、（２５０μＬ，２．１ｍｍｏｌ）の８．０および（９３９μＬ，５．２５ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、６１５ｍｇの８．１を得た。８５％収率。Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９１．２３、実測値６９１．２５，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ＝３．５， ２Ｈ）， ７．２３−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝１１．３， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ３．５， ２Ｈ）， ３．３９−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４−１．０６ （ｍ， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（（１−フェニルプロパン−２イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．３）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（１０５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の１．５、（４７μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）の８．２および（１５６．６μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、１１１ｍｇの８．３を得た。９０％収率。Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０５．６８、実測値７０５．６５，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２５−５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８０−４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝８．７８， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝２．７４， ３Ｈ）， ３．３−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１１， ４．６４， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４−１．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３７， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．５）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（５３４ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）の１．５、（２６０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）の７．５および（７９５μＬ，４．４ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、３９０ｍｇの７．６を得た。６１％収率。Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１９．２６、実測値７１９．２４，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．２ １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３７−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２−５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．０， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９−１．１０ （ｍ， ９Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．７）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（７９１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の１．５、（３７７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の８．６および（１．７ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、７６８ｍｇの８．７を得た。８２％収率。Ｃ３４Ｈ３６Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１３．３９、実測値７１３．３７，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ） ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９， ２Ｈ）， ５．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１−５．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２−１．１８ （ｍ， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（フェネチルチオ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．９）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（４３ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の１．５、（１９μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）の８．８および（６２μＬ，６．５ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、４２ｍｇの８．９を得た。８６％収率。Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ１４Ｓに対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０７．２０、実測値７０７．１８，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３８−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１７−５．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．３， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝１１．３， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１１）の合成
化合物８．１１を、１．５に対する手順を用いて合成した。（１５０ｍｇ，０．２ｍＭ）の８．１０（８．１０の合成については、Ｂｏｓｓｌｅｔら、１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５７２を参照のこと）を使用することにより、１５５ｍｇの８．１１を得た。９５％収率。分析用ＵＰＬＣサンプルを、８．１中の反応性塩化物をクエンチするためにＭｅＯＨを用いて調製する。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．４０分、Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３ＮＯ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６６６．２１、実測値６６６．１９。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１２）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（９７ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）の８．１１、（３７μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の８．０および（１０２μＬ，１．１ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、７６ｍｇの８．１２を得た。７２％収率。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８４−７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２， １Ｈ）， ７．３０−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２１， ３Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８６， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．２， ７．４， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０−３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０ （ｔ， Ｊ＝５．９， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ＝６．６， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝２．１９， ６Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１３）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の８．１１、（１０４μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）の８．４および（１０２μＬ，１．１ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、１１８ｍｇの８．１３を得た。６７％収率。Ｃ３６Ｈ４７Ｎ４Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６２．３０、実測値７６２．３２，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．６ １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１， １Ｈ）， ７．２６−７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１−５．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．２， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７４， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２７．２， ７．７ ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．９， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６Ｈ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−（４−（メトキシメチル）−３−オキソ−２，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサ−４−アザノナコシル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１５）の合成
化合物８．１５を、１．５に対する手順を用いて合成した。（５００ｍｇ，０．５６ｍＭ）の８．１４（８．１４の合成については、Ｂｏｓｓｌｅｔら、１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５７２を参照のこと）を使用することにより、５１６ｍｇの８．１５を得た。９８％収率。分析用ＵＰＬＣサンプルを、８．１５中の反応性塩化物をクエンチするためにＭｅＯＨを用いて調製する。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．９１分、Ｃ４０Ｈ６２Ｎ２ＮＯ２３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値９６１．３６、実測値９２１．４０。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−ニトロ−４−（３−オキソ−４−（（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−２，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサ−４−アザノナコシル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１６）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（６０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の８．１５、（１７μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）の８．２および（４１μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、５１ｍｇの８．１６を得た。８４％収率。Ｃ４８Ｈ７０Ｎ２Ｏ２３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０４３．４４、実測値１０４３．４７，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０−５．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８０−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．４９ （ｍ， ３２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０８， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ） ２．６４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１， ５．７， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１２， ６Ｈ）， １．１４ （ｍ， ３Ｈ）
アリールニトロ基からアリールアミンに還元するための一般的な手順：撹拌子およびゴム隔膜を備えた１ドラムバイアルに、１ｍｍｏｌのアリールニトロ化合物、および１０：１ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ％）を０．２Ｍという最終濃度になるように投入した。次いで、活性化亜鉛，２０ｍｍｏｌを一度に加え、得られた混合物をＲＴで激しく撹拌した。その反応を、完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターしたが、それは、通常、３０分以内に生じた。次いで、その反応混合物を濾過し、結果として生じた固体を過剰量のＭｅＯＨで洗浄した。次いで、濾液を、トルエンとともに真空中で共沸乾固した。次いで、その粗油状物を、酢酸エチルおよびヘキサン類のグラジエントを用いるＢｉｏｔａｇｅ ＦＣＣによって精製した。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アミノ−４−（（（エチル（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−５−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル（ｄｉｙ）ジアセテート（８．１７）の合成：
一般的な還元手順に従って：４００μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．１（５２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を亜鉛（９６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を精製することにより、４３ｍｇの８．１７を得た。８６％収率。Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６１．２５、実測値６６１．２３，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．３０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．０２， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０２， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ ６Ｈ）， １．０９ （ｑ， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１８）の合成：
一般的な還元手順に従って：３５０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．３（４９ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を亜鉛（８８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を精製することにより、４４ｍｇの８．１８を得た。９３％収率。Ｃ３Ｈ４２Ｎ２Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７５．２７、実測値６７５．２８，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．９２ （ｓ， １）， ７．４１−６．８５ （ｍ， ７Ｈ） ５．４４−５．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ＝ ５．８， ２Ｈ）， ３．７３−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ９Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１９）の合成：
一般的な還元手順に従って：３９０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中の化合物８．５（５６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を亜鉛（９０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を精製することにより、４４ｍｇの８．１９を得た。９３％収率。Ｃ３４Ｈ４４Ｎ２Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８９．２８、実測値６８９．３０，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．２６−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７−４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３８．０， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．０， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．２０）の合成：
一般的な還元手順に従って：６３０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．７（８９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を亜鉛（１６０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を精製することにより、７８ｍｇの８．２０を得た。８８％収率。Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８３．２４、実測値６８３．２１，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−６．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．０ ２Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３０．０， ７．８４， １Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（フェネチルチオ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．２１）の合成：
一般的な還元手順に従って：３２０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．９（４５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を亜鉛（８１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を精製することにより、３８ｍｇの８．２１を得た。８４％収率。Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ１２Ｓに対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７７．２３、実測値６７７．２０，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．０， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９０， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８， ６Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．２２）の合成：
一般的な還元手順に従って：３８０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中の化合物８．１２（５１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を亜鉛（９７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を精製することにより、４０ｍｇの８．２２を得た。７８％収率。Ｃ３４Ｈ４５Ｎ３Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０４．３０、実測値７０４．２７，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ７．２９−７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８， １Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３， １Ｈ）， ５．５２−５．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３−５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２−４．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ６Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．２３）の合成：
一般的な還元手順に従って：３３０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．１３（５０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を亜鉛（８４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を精製することにより、４６ｍｇの８．２３を得た。９２％収率。Ｃ３６Ｈ４９Ｎ３Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３２．３３、実測値７３２．２９，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０−５．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１５−４．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ２４．０， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １５Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−アミノ−４−（３−オキソ−４−（（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−２，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサ−４−アザノナコシル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．２４）の合成：
セプタムスクリュートップおよびアルゴンバルーンを備えた１ドラムバイアルに、８．１６（５６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、二塩化スズ（５４ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、ピリジン（３７μＬ，４８０ｍｍｏｌ）および２４０μＬのエタノールを投入した。その反応物を１６時間撹拌したところ、その時点においてＬＣ／ＭＳは、出発物質の消費を示した。その反応混合物をセライトプラグで濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、２２ｍｇの８．２４を透明の油状物として得た。４４％。Ｃ３４Ｈ４４Ｎ２Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０１３．４６、実測値１０１３．４３。
アセトアミド形成のための一般的な手順の後、リチウムヒドロキシドアリールグルクロニド脱保護を行った。撹拌子およびＰＴＦＥで裏打ちされたキャップを備えた１ドラムバイアルに、１ｍｍｏｌのアニリングルクロニド、５ｍｍｏｌの無水酢酸、６ｍｍｏｌのヒューニッヒ塩基および５ｍＬのジクロロメタンをＲＴで加えた。その反応を、完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターしたところ、それは、通常、１時間以内に生じた。その後、その反応混合物を、トルエンとともに真空中で共沸乾固した。次いで、その粗油状物を、ＲＴの１ｍＬの１：１ＭｅＯＨおよび飽和ＬｉＯＨ水溶液で処理した。加水分解脱保護反応をＬＣ／ＭＳによってモニターしたところ、それは、通常、１時間以内に完了した。次いで、その反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）を用いて精製した。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．２５）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．１７（６３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を４０ｍｇの８．２５に変換した。８０％収率。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６３．２２、実測値５６３．１８。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．２６）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．１６（５６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を３３ｍｇの８．２４に変換した。７３％収率。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７７．２３、実測値５７７．２５。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．２７）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．１９（２９ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を１８ｍｇの８．２７に変換した。７８％収率。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．２５、実測値５９１．２７。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．２８）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．２０（１９７ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を１０３ｍｇの８．２８に変換した。６６％収率。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８５．２０、実測値５８５．２３。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（（フェネチルチオ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．２９）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．２１（４８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を３２ｍｇの８．２９に変換した。７１％収率。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ１０Ｓに対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７９．７９、実測値５７９．７６。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．３０）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．２２（４５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を２８ｍｇの８．３０に変換した。７５％収率。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０６．２６、実測値６０６．２５。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．３１）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．２３（５０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を３１ｍｇの８．３１に変換した。７２％収率。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３４．２９、実測値６３４．３２。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（３−オキソ−４−（（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−２，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサ−４−アザノナコシル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．３２）の合成：
一般的な手順に従って：化合物７．２６（５２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を２８ｍｇの７．３４に変換した。６２％収率。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９１５．４３、実測値９１５．４１。
実施例８：各々がＭＡＣ単位またはそのバリアントを含む自壊性アセンブリ単位を有するモデルシステムの自然加水分解に対するインビトロ安定性
実施例８の最終的なＮ−アセチル生成物は、ストレッチャー単位の代わりにアセチルで終わっている自壊性アセンブリ単位を含み、その自壊性アセンブリ単位の各々は、モデル薬物化合物からの薬物単位に共有結合的に付着された式Ｉのメチレンカルバメート単位を有する。したがって、それらの化合物は、モデル薬物−リンカー化合物に相当する。自然加水分解に対するそれらの部分の安定性を、以下の一般的な手順を用いて測定した。
薬物−リンカーの安定性を試験するための一般的な手順：実施例８の最終的なＮ−アセチル生成物を、３７℃のバイアル内の１ｍＬの０．１Ｍリン酸緩衝食塩水，ｐＨ７．４に溶解した。インキュベートされた化合物溶液の２μＬのアリコートを、ＨＰＬＣバイアル内の１００μＬのＭｅＯＨに加えることによって、ＬＣ／ＭＳサンプルを調製した。各結合体を、７日間にわたって２４時間ごとに試験した。
ＲがエチルまたはＰＥＧである式Ｉのメチレンカルバメート単位を有するモデル薬物−リンカー化合物の場合、第２級脂肪族アルコール（脂肪族アルコール含有遊離薬物の代理）は、７日後に分解の徴候を示さなかったモデル薬物−リンカー化合物（それぞれ８．２６および８．３２）を提供した。Ｒがエチルであるメチレンカルバメート単位を有するチオール含有モデル薬物化合物からのモデル薬物−リンカー化合物（８．２９）もまた、７日後に分解の徴候を示さなかった。Ｒがエチルであり、ナフトールからの薬物単位（芳香族アルコール含有薬物の代理）は、本研究の経過中には第２級脂肪族アルコールからの対応するモデル薬物−リンカー化合物（８．２６）と区別できない優れた安定性を有した、薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位を有するモデル薬物−リンカー化合物（８．２８）を提供した。芳香族アルコールの酸素ヘテロ原子を組み込んでいるＭＡＣ単位は、ｐＫａがより低く、ゆえに脂肪族−ＯＨと比べてアリール−ＯＨのより良好な脱離基の能力に起因して、第２級アルコールを組み込んでいるものと同程度に加水分解的に安定でない可能性があるので、上記の結果は、予想外だった。対照的に、第１級および第２級脂肪族アルコール含有遊離薬物の代わりである第１級および第３級脂肪族アルコールは、好適な安定性を有するが、第２級アルコールからのモデル薬物−リンカー化合物に対して観察された安定性と同程度ではない、Ｒがエチルであるモデル薬物リンカー化合物（それぞれ８．２５および８．２７）を提供した。予想外にも、Ｒがエチルの代わりにジメチルアミノエチルであるとき、第１級および第３級アルコールモデル薬物化合物は、第２級脂肪族アルコールからのモデル薬物−リンカー化合物（８．２６）と同じ優れた安定性を有すると示されたモデル薬物−リンカー化合物（８．２５および８．２７）を提供した。
本発明者らは、薬物リンカーの安定性が、そのメチレンカルバメート単位のカルバメート窒素を本明細書中で定義されるような塩基性単位（ジメチルアミノアルキル部分を含むがこれに限定されない）で置換することによって改善され得ると考えている。
実施例９：メチレンカルバメート単位の自然加水分解に対する、自壊性アセンブリ単位を有する薬物−リンカー化合物のインビトロ安定性
それぞれ実施例４、５、６および７のリンカー薬物化合物４．５（トリプトリド）、５．６（エベロリムス）、６．４（トリコリムス（ｔｒｉｃｏｌｉｍｕｓ））および７．７（ＢＭＮ−６７３）内の対応する部分によって表される薬物−リンカー部分におけるＭＡＣ単位バリアントの安定性を以下の様式で評価した。
化合物７．７のインビトロ安定性を評価するために、この薬物−リンカー化合物を、標的化抗体であるリガンド単位の代理として働くＮＡＣを有するモデルＬＤＣを提供するそのＮ−アセチルシステイン結合体（ＮＡＣ−７．７）に変換した。その目的のために、薬物−リンカー化合物の８マイクロリットルの８ｍＭ ＤＭＳＯ原液をリン酸緩衝食塩水（０．３９ｍＬ）中に希釈した。次いで、各薬物−リンカー化合物におけるマレイミド部分をＮ−アセチルシステイン（０．８μＬ，１００ｍＭ原液）でクエンチし、その材料を３７℃の恒温器内に保管した。１４日後までの様々な時点においてアリコートを採取し、ＵＰＬＣ−ＭＳによって薬物−リンカーの完全性について分析した。
安定性の試験は、実施例８におけるように行った。モデル薬物−リンカー化合物４．５、５．６および６．４に対しては３７℃の０．１Ｍ ＰＢＳ，ｐＨ７．４中での１４日間のインキュベーションの後、ならびに３７℃の４ｍＭ ＰＢＳ，ｐＨ７．４中のモデル結合体ＮＡＣ−７．７の１４日間のインキュベーションの後に、薬物−リンカーの分解の兆候は示されなかった。ＮＡＣ−７．７の場合、スクシンイミド部分の加水分解からの対応する酸アミドが観察された。予想外にも、第２級脂肪族アルコール含有遊離の代理として、第２級脂肪族アルコールを組み込んでいるモデル薬物−リンカー化合物（８．２６）は、第２級脂肪族アルコール含有遊離薬物（トリコリムス）に由来する薬物−リンカー化合物６．４の許容され得る安定性と比べて高い安定性を有した。さらに、第１級脂肪族アルコール含有遊離薬物（エベロリムス）に由来する薬物−リンカー化合物５．６は、第１級脂肪族アルコール含有遊離薬物の代理として第１級脂肪族アルコールに由来するモデル薬物−リンカー化合物（８．２３）と比べて、なおもより良好な加水分解安定性を有すると見出された。
したがって、各モデル薬物化合物は、許容され得る安定性のメチレンカルバメート単位を有する薬物−リンカー部分を提供し、その安定性の程度は、ヘテロ原子Ｔ＊の同一性と無関係であるとみられるがゆえに、それが結合体化される薬物上の官能基と無関係であるとみられるが、その薬物単位の残りの構造にも依存し得る。塩基性部分でＮ置換されたメチレンカルバメート単位での結果は、例外的な安定性の薬物リンカー部分を提供する。
実施例１０：メチレンカルバメート単位の自然加水分解に対する、自壊性アセンブリ単位を有する抗体薬物結合体のエキソビボ安定性
実施例１３におけるように調製された、薬物−リンカー化合物１．３からの４つの薬物−リンカー（ｌｉｎｅｒ）部分を有するＡＤＣ（すなわち、約４という平均薬物担持率を有するＡＤＣ組成物）を、商業的に入手可能なラット血漿およびマウス血漿（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）の２００μＬの滅菌されたアリコート中において１ｍｇ／ｍＬでインキュベートした。アリコートを３７℃でインキュベートし、各時点において−８０℃で凍結した。インキュベーションが完了した後、サンプルを解凍し、正味５０μＬのＩｇＳｅｌｅｃｔ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を各アリコートに加えた。サンプルを４℃で少なくとも３時間回転させ、真空マニホールドにおいて９６ウェルフィルタープレート（Ｓｅａｈｏｒｓｅ）に移した。その樹脂を３ｍＭ ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で３回洗浄し、遠心分離によってＩｇＧ Ｅｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｉｅｒｃｅ）の２つの５０μＬアリコートで溶出した。精製されたＡＤＣを、１５μＬの１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）で中和し、ＰＮＧａｓｅＦ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して３７℃で１時間、脱グリコシルした。各サンプルの４０μＬの注入物を、ＡＤＣが天然のインタクトな状態で分析され得るように、ＱＴＯＦ（Ａｇｉｌｅｎｔ）質量分析計とインラインのＰｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ Ａ ＳＥＣカラム（ＰｏｌｙＬＣ）において分離した（Ｖａｌｌｉｅｒｅ−Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｊｏｈｎら、“Ｎａｔｉｖｅ Ｉｎｔａｃｔ Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ ａｎｄ Ｆ ａｔ Ｉｎｔｅｒｃｈａｉｎ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ”Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，８４，２８４３−２８４９を参照のこと）。インタクトなＡＤＣの生の質量スペクトルをデコンボリュートし、デコンボリュートされた各ピーク下面積を積分することにより、各サンプルに対する平均薬物−抗体比を決定した。図１は、ＡＥ薬物結合体の血漿安定性を、数日間にわたる経時的な上記の質量分析法によって測定された薬物−抗体比の関数として示している。
その質量スペクトルデータから、生じていたいずれの薬物損失も、リガンド単位からの薬物−リンカーの完全な脱離に起因したこと、およびＭＡＣ単位における加水分解不安定性に起因するリンカーの分解に起因していないことが確かめられた。その質量スペクトルデータは、ストレッチャー単位のスクシンイミド部分のスクシンイミド環系から対応する酸アミド部分への完全な加水分解後に、薬物：抗体比が一定のままだったことも実証した。
薬物またはモデル薬物の構造に対応する薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を有する自壊性アセンブリ単位を有する、本明細書中に記載された様々な構築物に対する安定性データを表４に要約する。
実施例１１．ＭＡＣ単位またはそのバリアントのグルクロニダーゼ活性化の後の、その単位を含む自壊性アセンブリ単位を有するＮＡＣ結合体からの、チオール含有薬物、第１級、第２級および第３級脂肪族アルコール含有薬物、ならびにフェノールアルコール含有薬物に対する遊離薬物またはモデル化合物の放出
実施例７の薬物−リンカー化合物に由来するＮＡＣ−７．７結合体からの遊離薬物の放出を、以下の様式で評価した：Ｔｙｐｅ Ｂ−１β−グルクロニダーゼ（ウシ肝臓，１，６４４，０００単位／ｇ固体）をｐＨ５の１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液に、０．５ｍｇ／ｍＬという使用濃度にまで溶解することによって、酵素原液を調製した。５マイクロリットルの化合物７．７の８ｍＭ薬物−リンカー原液を、１２．５μＬのＤＭＳＯ、２６．３μＬのリン酸緩衝食塩水および６．７５μＬの１００ｍＭ Ｎ−アセチルシステインに加えた。次いで、クエンチされたリンカーを０．４５ｍＬ酵素原液で希釈した。次いで、その酵素反応物を３７Ｃでインキュベートし、複数の時点において１、１０、２０および４０分後に採取した。各時点のサンプルは、５体積の氷冷メタノールに希釈された２０μＬの反応物からなり、すべてのサンプルが取り出されるまで、−２０Ｃに冷却した。次いで、それらのサンプルを１２，０００ｇで５分間遠心分離し、２０μＬの上清をＵＰＬＣ−ＭＳによって分析した。２０分間の酵素消化の後、薬物−リンカーは、完全に消費された。４０分後まで、その材料の大部分は、遊離薬物であったことから、リンカーシステムからの効果的な完全な薬物の放出が示唆される。
自壊性アセンブリ単位の自壊の後に検出可能な中間体を伴わずにＭＡＣ単位から遊離薬物を迅速に放出したｃＡＣ１０−２．０結合体とは対照的に、ＮＡＣ−７．７結合体は、以下のスキームに示される構造の中間体ＮＨ２−ＣＨ２−７．０の組成を示した。
実施例８からの薬物−リンカー部分を組み込んでいるＮＡＣ結合体からの代理の「遊離薬物」の放出もまた調べた。モデル薬物−リンカー化合物８．２３〜８．３０を調製するために使用されたアミノ中間体において、Ｎ−アセチルキャッピング基を、マレイミドストレッチャー単位前駆体を導入するＮ−３−（プロピオニル（ｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌ））−マレイミドで置き換えることによって、それらの化合物を調製した。次いで、マレイミド部分を、ＮＡＣ−７．７の調製について先に記載されたようにＮ−アセチル−システインでクエンチした。実施例８のアミノ中間体に由来するＮＡＣ結合体は、一般化された構造
を有し、ここで、Ｔ＊は、第１級アルコール含有化合物もしくはチオール含有化合物のヒドロキシルもしくはスルフヒドリル官能基の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子、あるいは第２級もしくは第３級アルコール含有化合物のヒドロキシル官能基または表３のフェノール含有化合物の酸素ヘテロ原子である。完全なＤ−Ｔ＊−Ｈの放出までの時間、Ｒのバリエーションおよび放出された化合物を表５に示す。
実施例１２：自壊性アセンブリ単位の条件的活性化に起因して抗体薬物結合体のＭＡＣ単位から放出された細胞傷害性遊離薬物の、標的化された癌細胞への細胞内送達
実施例７の薬物−リンカー部分を有し、実施例１３の様式で調製された、ＣＤ７０＋細胞を標的とする８薬物担持率のｃＯＫＴ９−７．７結合体と接触したＬｏｖｏ細胞（ヒト結腸腺癌細胞株）は、図３に示されているように、等量の標的化されていない遊離薬物と接触したときよりも多い量の細胞内の遊離薬物（すなわち、化合物７．０）を有すると見出された。それらの結果は、そのＡＤＣが、所望の細胞を標的化しており、細胞内部移行の際に遊離薬物を効率的に放出することを示唆している。
実施例１３：ＭＡＣ単位を有するＡＤＣの調製およびそれらのインビトロ細胞毒性
標的化抗体リガンドｃＡＣ１０およびｈ１Ｆ６は、それぞれＵＳ８，２５７，７０６およびＵＳ２００９／０１４８９４２に記載されている。ｃＡＣ１０は、Ｋａｒｐａｓ２９９、Ｌ５４０ｃｙおよびＬ−４２８を含むＣＤ３０＋細胞を標的化する。ｈ１Ｆ６は、７８６−Ｏ、Ｌ−４２８およびＣａｋｉ−１を含むＣＤ７０＋細胞を標的化する。
８という均一な薬物担持率を有するＡＤＣ組成物の場合、標的化抗体リガンドの鎖間ジスルフィド結合の完全な還元は、ＵＳ２００３／００８８３２６３の方法によって達成された。簡潔には、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含むリン酸緩衝食塩水中の標的化抗体（５〜１０ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸二カリウムを用いてｐＨ７．４に中和された１０ｅｑ．トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）で処理し、３７℃で４５分間インキュベートした。低分子量の作用物質の分離は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５カラムにおけるサイズ排除クロマトグラフィーによって達成される。
約４という平均薬物担持率を有するＡＤＣ組成物を提供する標的化抗体リガンドの部分的な還元は、ＵＳ２００５／０２３８６４９の方法を用いて達成された。簡潔には、１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４を含むリン酸緩衝食塩水中の抗体を２．１ｅｑ．ＴＣＥＰで処理し、次いで、３７℃で約４５分間インキュベートした。その溶液の２８０ｎｍにおける吸光度から、還元された抗体濃度を測定することによって、およびＤＴＮＢとの反応によってチオール濃度を測定することによって、および４１２ｎｍにおける吸光度の測定によって、そのチオール／Ａｂ値を確認した。
ＵＳ２００５／０２３８６４９の方法を用いて、薬物−リンカー化合物を、完全におよび部分的に還元された標的化抗体リガンドと結合体化した。簡潔には、ＤＭＳＯ中の薬物−リンカー化合物を、過剰量のＤＭＳＯとともにＥＤＴＡを含むＰＢＳ中の還元された抗体に、全反応共溶媒の１５％まで加えた。外界温度での３０分後、過剰量のｎ−アセチルシステインをその混合物に加えることにより、すべての未反応のマレイミド基をクエンチした。その反応混合物を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５樹脂を使用してＰＢＳ緩衝液中に脱塩することによって、精製した。
得られたＡＤＣ組成物のタンパク質濃度を２８０ｎｍにおいて測定した。結合した薬物を、疎水性相互作用（ＨＩＣ）ＨＰＬＣを使用する解析によって定量した。
以下の表で言及されるｃＡＣ１０−１００６およびｈＦ１６−１００６は、式ＸＶＩＩＩを有するｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢＡ自壊性部分に対してモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にそのＮ末端でカルバメート官能基を介して結合体化されたそれぞれキメラＡＣ１０抗体およびヒト化Ｆ１６抗体であり、コントロールとして使用した。結果として生じたＡＤＣを、複数の細胞株に対して試験することにより、インビトロ活性を測定し、その結果を表５および６に要約する。

Claims (50)

  1. 式ＩＩ：

    またはその薬学的に許容され得る塩を有する、リガンド薬物結合体化合物であって、式中、
    Ｌは、リガンド単位であり；
    Ｚは、ストレッチャー単位であり；
    Ｂは、随意の分枝単位であって、下付き文字ｔが１より大きいとき存在し、下付き文字ｔが１であるとき存在せず；
    Ａは、随意のコネクター単位であり；
    Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシルまたはチオール官能基を有する薬物単位であり；
    Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれた該官能基の酸素または硫黄原子であり；
    Ｘは、式（ｉ）：

    または式（ｉｉ）：

    の活性化可能な自壊性部分であり；
    式中、
    Ｗは、活性化単位であり；
    Ｙは、自壊性スペーサーであり、
    波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、式（ｉ）のＷまたは式（ｉｉ）のＹと、Ａ、ＢまたはＺとの間の共有結合を示し、式（ｉ）または式（ｉｉ）における二重アステリスク（＊＊）は、Ｙとメチレンカルバメート単位の酸素原子との間の共有結合を示し；
    Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出され、ここで、該活性化は、ＷとＹとの間の共有結合の切断を指し、
    Ｒ１およびＲ２は、水素であり、かつＲは、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、またはＰＥＧ単位、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２もしくは−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒｏｐは、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、または
    ＲおよびＲ１の両方が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を形成し、Ｒ２は、水素であり；
    下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
    下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数である、
    リガンド薬物結合体化合物。
  2. Ｒが、置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル、または−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３もしくは−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  3. Ｒが、置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  4. Ｒが、−Ｎ（Ｒｏｐ）２で置換される飽和Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  5. Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、請求項４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  6. 各Ｒｏｐが、メチルである、請求項４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  7. Ｒが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、請求項１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  8. Ｄが、前記メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する遊離薬物の構造に対応する薬物単位であり、Ｔ＊が、その官能基の酸素原子である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  9. Ｄが、脂肪族アルコール含有遊離薬物の構造に対応する薬物単位であり、ここで、前記結合体内のＤの共有結合は、該脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  10. Ｄが、芳香族アルコール含有遊離薬物の構造に対応する薬物単位であり、前記結合体内のＤの共有結合は、該芳香族アルコールの酸素原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  11. 前記芳香族アルコールが、フェノールアルコールではない、請求項１０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  12. Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  13. 前記リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉ）によって表される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  14. Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものである、請求項１３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  15. 酵素的切断が、腫瘍関連プロテアーゼによるものである、請求項１４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  16. 前記腫瘍関連プロテアーゼが、カテプシンＢである、請求項１５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  17. Ｗが、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である、請求項１３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  18. −Ｗ−Ｙ−＊＊が、以下の構造：

    によって表され、ここで、Ｗの窒素に対する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ、ＡまたはＢへの共有結合を示し、二重アステリスク（＊＊）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合を示す、請求項１３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  19. 前記リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉｉ）によって表される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  20. Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものであり、酵素的切断が、グリコシダーゼによるものである、請求項１９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  21. 前記グリコシダーゼが、グルクロニダーゼである、請求項２０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  22. Ｗが、Ｙの自壊の活性化のためにグリコシダーゼによって酵素的に切断することができるグリコシド結合を介するＹへの共有結合を有する糖部分である、請求項２０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  23. 式（ｉｉ）が、以下の構造：

    によって表され、ここで、Ｙの窒素原子に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＺ、ＡまたはＢとの共有結合を示し、二重アスタリスク（＊＊）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合を示す、請求項１９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  24. 前記ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、ここで、その部分は、前記リガンド単位の硫黄原子への共有結合を有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  25. 前記ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、以下の構造：

    によって表され、式中、スクシンイミド環系に隣接する波線は、前記リガンド単位の硫黄原子への共有結合を示し；
    Ｒ１７またはカルボニルの炭素原子に隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＡ、ＢまたはＸへの共有結合を示し；
    Ｒ１７は、置換されていない−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、または−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であって、該アルキレンは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２によって置換され、下付き文字ｘは、１〜４の範囲の整数であり、Ｒｏｐは、Ｃ１−６アルキルであるか、または２つのＲｏｐは、それらが付着している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を形成する、−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−である、
    請求項１〜２３のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  26. 前記ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、以下の構造：

    またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、
    カルボニルの炭素原子に隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、前記リンカー単位内のＡ、ＢまたはＸへの共有結合を示し；
    他方の波線は、前記リガンド単位の硫黄原子への共有結合を示す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  27. 前記ストレッチャー単位（Ｚ）が、酸アミド部分を含み、以下の構造：

    またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、
    カルボニルの炭素原子に隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、前記リンカー単位内のＡ、ＢまたはＸへの共有結合を示し；
    他方の波線は、前記リガンド単位の硫黄原子への共有結合を示す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  28. コネクター単位（Ａ）が存在しないか、または存在し、存在する場合には、Ａは：

    であり、ここで、カルボニルの炭素原子に隣接する波線は、前記自壊性アセンブリ単位の前記活性化可能な自壊性部分Ｘへの共有結合を示し；
    他方の波線は、Ｂが存在する場合はＢへの、Ｂが存在しない場合はＺへの共有結合を示し、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−である、
    請求項１〜２７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  29. Ａが、式：

    を有する、請求項２８に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  30. 下付き文字ｐが、１〜１０の範囲である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  31. 下付き文字ｐが、１〜８の範囲である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  32. 前記リガンド単位が、Ｚへの共有結合を有する標的化抗体の構造に対応する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
  33. 薬物−リンカー化合物であって、該化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、該リンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性アセンブリ単位を含み、該薬物単位は、該メチレンカルバメート単位に共有結合され、
    該薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：

    またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、
    Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシルまたはチオール官能基を有する薬物単位であり；
    Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる該官能基の酸素または硫黄であり；
    Ｒ１およびＲ２は、水素であり、かつＲは、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、またはＰＥＧ単位、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２もしくは−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒｏｐは、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、または
    ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を形成し、Ｒ２は、水素であり；
    Ｘは、式（ｉ）：

    または式（ｉｉ）：

    の活性化可能な自壊性部分であり；
    式中、
    Ｗは、活性化単位であり；
    Ｙは、自壊性スペーサーであり、
    波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、式（ｉ）のＷまたは式（ｉｉ）のＹと、Ａ、ＢまたはＺ’との間の共有結合を示し、式（ｉ）または式（ｉｉ）における二重アステリスク（＊＊）は、Ｙとメチレンカルバメート単位の酸素原子との間の共有結合を示し；
    Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出され、ここで、該活性化は、ＷとＹとの間の共有結合の切断を指し、
    Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合を提供する官能基を含み；
    Ｂは、下付き文字ｔが１より大きいとき存在し、下付き文字ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
    Ａは、随意のコネクター単位であり；
    下付き文字ｔは、１〜４の範囲である、
    薬物−リンカー化合物。
  34. Ｄが、前記自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する遊離薬物の構造に対応する薬物単位であり；Ｔ＊が、その官能基の酸素原子である、請求項３３に記載の薬物−リンカー化合物。
  35. Ｘが、以下の構造：

    によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’、ＡまたはＢへの共有結合を示し、二重アスタリスク（＊＊）は、Ｙのベンジル炭素と前記メチレンカルバメート単位との共有結合を示す、請求項３３または３４に記載の薬物−リンカー化合物。
  36. Ｘが、以下の構造：

    によって表され、ここで、Ｗの窒素ヘテロ原子に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＷとＺ’、ＡまたはＢとの共有結合を示し、二重アスタリスク（＊＊）は、Ｙのベンジルの炭素原子と前記メチレンカルバメート単位との共有結合を示す、請求項３３または３４に記載の薬物−リンカー化合物。
  37. Ｚ’が、マレイミド部分を含む、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
  38. Ｚ’が、式：

    を有し、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’とＡ、ＢまたはＸとの共有結合を示す、請求項３７に記載の薬物−リンカー化合物。
  39. Ａが、存在し、式：

    を有し、カルボニルの炭素原子に隣接する波線は、前記自壊性アセンブリ単位の前記活性化可能な自壊性部分Ｘへの共有結合を示し；
    他方の波線は、Ｂが存在する場合はＢへの、Ｂが存在しない場合はＺ’への共有結合を示す、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
  40. Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１であるか、あるいは、Ｂが存在し、下付き文字ｔが２である、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
  41. 前記薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有する遊離薬物の構造に対応し、その官能基の酸素原子は、前記メチレンカルバメート単位に組み込まれており、該遊離薬物は、ＦＫＢＰに結合して、ｍＴＯＲまたはカルシニューリンのエフェクター機能を阻害する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、または請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
  42. ＦＫＢＰに結合する前記遊離薬物が、エベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスである、請求項４１に記載のリガンド薬物結合体化合物、または薬物−リンカー化合物。
  43. 以下の構造：


    によって表されるリガンド薬物結合体化合物であって、Ａｂ−Ｓ−部分は、リガンド単位であり、Ａｂは標的化抗体の構造に対応し、Ｓは該抗体の硫黄原子であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；下付き文字ｐは、１〜８の範囲である、リガンド薬物結合体化合物。
  44. 以下の構造：


    によって表される薬物−リンカー化合物であって、Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、薬物−リンカー化合物。
  45. 前記薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有するアウリスタチン遊離薬物の構造に対応し、その官能基の酸素原子は、前記メチレンカルバメート単位に組み込まれており、該アウリスタチン遊離薬物は、チューブリンに結合して、チューブリンの機能を破壊する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、または請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
  46. 前記アウリスタチン遊離薬物が、ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＴである、請求項４５に記載のリガンド薬物結合体化合物、または薬物−リンカー化合物。
  47. 以下の構造：

    を有する薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、該方法は：
    以下の構造：

    を有する改変された遊離薬物を、Ｚ’−Ａ−Ｘ’−ＯＨによって表される中間体リンカー部分と、
    クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
    ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する遊離薬物の構造に対応する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素原子は、Ｏ＊によって指定され；
    Ｚ’は、リガンド薬物結合体化合物におけるストレッチャー単位に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化薬剤への結合体化が可能な官能基を含み；
    Ａは、随意のコネクター単位であり；
    Ｘは、式（ｉ）：

    または式（ｉｉ）：

    の活性化可能な自壊性部分であり；
    式中、
    Ｗは、活性化単位であり；
    Ｙは、自壊性スペーサーであり、
    波線は、Ａの有無に応じて、式（ｉ）のＷまたは式（ｉｉ）のＹと、ＡまたはＺ’との間の共有結合を示し、式（ｉ）または式（ｉｉ）における二重アステリスク（＊＊）は、ＹとＭＡＣ単位の酸素原子との間の共有結合を示し；
    Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出され、ここで、該活性化は、ＷとＹとの間の共有結合の切断を指し、
    Ｘ’は、Ｘに対する自壊性部分前駆体であって、該クルチウス転位に関与するヒドロキシル官能基を有し；
    Ｒは、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、またはＰＥＧ単位、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２もしくは−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒｏｐは、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１は、水素である、
    方法。
  48. 薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造：

    を有し、該方法は：
    以下の構造：

    を有する改変された遊離薬物を、Ａ’−Ｘ−ＯＨによって表される自壊性中間体と、
    クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
    ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する遊離薬物の構造に対応する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素原子は、Ｏ＊によって指定され；
    Ａ’は、コネクター単位に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分への共有結合のための官能基を含み；
    Ｘは、式（ｉ）：

    または式（ｉｉ）：

    の活性化可能な自壊性部分であり；
    式中、
    Ｗは、活性化単位であり；
    Ｙは、自壊性スペーサーであり、
    波線は、式（ｉ）のＷまたは式（ｉｉ）のＹと、Ａ’との間の共有結合を示し、式（ｉ）または式（ｉｉ）における二重アステリスク（＊＊）は、ＹとＭＡＣ単位の酸素原子との間の共有結合を示し；
    Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出され、ここで、該活性化は、ＷとＹとの間の共有結合の切断を指し、
    Ｒは、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、またはＰＥＧ単位、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２もしくは−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒｏｐは、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１は、水素である、
    方法。
  49. 薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、ここで、該化合物は、以下の構造：

    を有し、該方法は：
    ヒドロキシル官能基を有する遊離薬物を、以下の構造：

    を有するＮ−クロロメチルアミンと、該遊離薬物官能基の酸素原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
    ここで、
    Ｚ’は、リガンド薬物結合体化合物のストレッチャー単位に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化薬剤への共有結合のための官能基を含み；
    Ａは、随意のコネクター単位であり；
    Ｘは、式（ｉ）：

    または式（ｉｉ）：

    の活性化可能な自壊性部分であり；
    式中、
    Ｗは、活性化単位であり；
    Ｙは、自壊性スペーサーであり、
    波線は、Ａの有無に応じて、式（ｉ）のＷまたは式（ｉｉ）のＹと、ＡまたはＺ’との間の共有結合を示し、式（ｉ）または式（ｉｉ）における二重アステリスク（＊＊）は、ＹとＭＡＣ単位の酸素原子との間の共有結合を示し；
    Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出され、ここで、該活性化は、ＷとＹとの間の共有結合の切断を指し、
    Ｒは、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、またはＰＥＧ単位、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２もしくは−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒｏｐは、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；かつＲ１は、水素であるか、
    またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を形成する、
    方法。
  50. 薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造：

    を有し、該方法は：
    ヒドロキシル官能基を有する遊離薬物を、以下の構造：

    を有するＮ−クロロメチルアミンと、該遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
    ここで、
    Ａ’は、コネクター単位に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分への共有結合のための官能基を含み；
    Ｘは、式（ｉ）：

    または式（ｉｉ）：

    の活性化可能な自壊性部分であり；
    式中、
    Ｗは、活性化単位であり；
    Ｙは、自壊性スペーサーであり、
    波線は、式（ｉ）のＷまたは式（ｉｉ）のＹと、Ａ’との間の共有結合を示し、式（ｉ）または式（ｉｉ）における二重アステリスク（＊＊）は、ＹとＭＡＣ単位の酸素原子との間の共有結合を示し；
    Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出され、ここで、該活性化は、ＷとＹとの間の共有結合の切断を指し、
    Ｒは、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、またはＰＥＧ単位、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２もしくは−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒｏｐは、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；かつＲ１は、水素であるか、
    またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を形成する、
    方法。
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