JP2019081813A - 標的化薬物結合体と使用するためのメチレンカルバメートリンカー - Google Patents

標的化薬物結合体と使用するためのメチレンカルバメートリンカー Download PDF

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Abstract

【課題】メチレンカルバメート単位を含むリガンド薬物結合体および薬物−リンカー化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、とりわけ、リガンド薬物結合体（ここで、そのリガンド薬物結合体は、薬物を標的化リガンドに結合体化するためのメチレンカルバメート単位を有する自壊性アセンブリ単位を含む）、それらを調製する方法および使用する方法、ならびにそれらの中間体を提供する。本発明のリガンド薬物結合体は、循環中で安定であるが、腫瘍細胞の近傍でまたは腫瘍細胞内で結合体から遊離薬物が放出されると、細胞死をもたらすことができる。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
この非仮特許出願は、２０１３年１２月１９日に出願された係属中の米国出願第６１／
９１８，５３９号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権を主張し、当該出願
は、その全体が本明細書に参考として援用される。
発明の背景
細胞傷害剤を腫瘍細胞に標的化して送達するためにモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を使
用することに大きな関心が寄せられている。いくつかの異なる薬物クラスが、抗体を介し
た送達について評価されたが、わずかな薬物クラスだけしか、好適な毒性プロファイルを
有しつつ、臨床開発を保証する抗体薬物結合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊ
ｕｇａｔｅｓ）として十分に活性であると証明されなかった。そのようなクラスの１つが
、天然物であるドラスタチン１０に関係するアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）
である。代表的なアウリスタチンとしては、ＭＭＡＥ（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドラ
イソロイシン（ｄｏｌａｉｓｏｌｅｕｉｎｅ）−ドラプロイン（ｄｏｌａｐｒｏｉｎｅ）
−ノルエフェドリン）およびＭＭＡＦ（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイシン−
ドラプロイン（ｄｏｌａｐｒｏｉｎｅ）−フェニルアラニン）が挙げられる。
通常、リンカーを介して細胞傷害剤を抗体に付着することによる抗体薬物結合体（ＡＤ
Ｃ）の設計は、リンカーに付着するために薬物上に結合体化ハンドルが存在すること、お
よび条件付きで安定した様式で薬物を抗体に付着するためのリンカー技術をはじめとした
種々の因子の考慮を必要とする。適切な結合体化ハンドルを欠いていると考えられている
ある特定の薬物クラスは、ＡＤＣとして使用するには不適切であると見なされている。そ
のような薬物を改変して結合体化ハンドルを備えることは可能であり得るが、そのような
改変は、薬物の活性プロファイルを負に干渉し得る。
エステルおよびカーボネートを含むリンカーは、代表的には、アルコール含有薬物の結
合体化のために使用されており、変わりやすい安定性および薬物放出プロファイルを有す
るＡＤＣをもたらす。最適ではないプロファイルは、低いＡＤＣ効力、当該結合体の不十
分な免疫学的特異性、および当該結合体からの薬物の非特異的な放出に起因する高い毒性
をもたらし得る。ある特定のフェノールアルコールは、自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａ
ｔｉｖｅ）スペーサー単位であるｐ−アミドベンジルアルコールに、エーテル結合を介し
て直接付着され得ると示されているが、これらのリンカーストラテジーは、多くの脂肪族
アルコール含有薬物を含むすべてのアルコール含有薬物に有効である可能性は低い（例え
ば、Ｔｏｋｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，１８６６−１８７２を参照の
こと）。その理由の１つは、脂肪族アルコール含有薬物のｐＫａが高いことに起因し得る
。
ゆえに、ＡＤＣおよびリガンド薬物結合体（ＬＤＣ）全般として使用するには不適切で
あるとこれまで考えられていた薬物を付着するために使用することができる新しいリンカ
ー技術が必要とされており、その技術には、抗体に加えて、他の標的化リガンドに芳香族
アルコール含有薬物および脂肪族アルコール含有薬物を連結するためのより汎用性のある
方法も含まれる。本発明は、それらのニーズおよび他のニーズに対処するものである。
Ｔｏｋｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，１８６６−１８７２
発明の簡単な要旨
本発明は、とりわけ、リガンド薬物結合体（ここで、そのリガンド薬物結合体は、薬物
を標的化リガンドに結合体化するためのメチレンカルバメート単位を有する自壊性アセン
ブリ単位を含む）、それらを調製する方法および使用する方法、ならびにそれらの中間体
を提供する。本発明のリガンド薬物結合体は、循環中で安定であるが、腫瘍細胞の近傍で
または腫瘍細胞内で結合体から遊離薬物が放出されると、細胞死をもたらすことができる
。
１つの基本実施形態（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において、リガン
ド薬物結合体（ＬＤＣ）またはその組成物は、リガンド単位、薬物単位、およびそのリガ
ンド単位を薬物単位に接続するリンカー単位を含み、ここで、そのリンカー単位は、メチ
レンカルバメート単位および活性化可能な（ａｃｔｉｖａｔｅａｂｌｅ）自壊性部分を有
する自壊性アセンブリ単位を含み、その活性化可能な自壊性部分の活性化によって、自壊
性によってＬＤＣから遊離薬物が放出され、メチレンカルバメート単位は、薬物単位およ
び活性化可能な自壊性部分に共有結合的に付着され、その薬物単位に共有結合的に付着さ
れたメチレンカルバメート単位は、式Ｉの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、
波線は、メチレンカルバメート単位と活性化可能な自壊性部分（Ｘ）との共有結合的付着
を示し；
Ｄは、メチレンカルバメート単位に組み込まれた官能基（例えば、ヒドロキシル、チオー
ル、アミドまたはアミン官能基）を有する薬物単位であり、
Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基のヘテロ原子（例えば、酸
素、硫黄、必要に応じて置換される窒素）であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３
−Ｃ８ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼ
チジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、
水素である。
それらの実施形態のいくつかにおいて、式Ｉのメチレンカルバメート単位を有するリガ
ンド薬物結合体またはその組成物は、式ＩＩの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、随意の分枝単位であって、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在せ
ず；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数（個別のＬＤＣの場合）または数値（ＬＤＣ組成
物におけるＬＤＣの集団の場合）であり；
Ｄ、Ｔ＊、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
他の基本実施形態は、リガンド薬物結合体を調製するための中間体として有用な薬物−
リンカー化合物であり、ここで、その薬物−リンカー化合物は、薬物単位およびリンカー
単位を含み、そのリンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性
部分を有する自壊性アセンブリ単位をリガンド単位に提供する、標的化リガンドへの共有
結合を形成することができるストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）を含み、薬物−リンカー
化合物が組み込まれるＬＤＣにおける活性化可能な自壊性部分の活性化は、自壊によるＬ
ＤＣからの遊離薬物の放出をもたらし、メチレンカルバメート単位は、薬物単位および活
性化可能な自壊性部分に共有結合的に付着される。
それらの実施形態のいくつかにおいて、式Ｉのメチレンカルバメート単位を有する薬物
−リンカー化合物は、式Ｖの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガン
ド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂ、Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄおよび下付き文字ｔは、式（ＩＩ）に対して定義
されたとおりである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
リガンド単位、薬物単位およびリンカー単位を含むリガンド薬物結合体化合物であって、ここで、該リンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性（ＳＩ）アセンブリ単位を含み、ここで、該メチレンカルバメート単位は、該薬物単位に共有結合的に付着され、該薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位は、式ＳＩの構造：


またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、
波線は、該リンカー単位の残りの部分への共有結合的付着を示し；
Ｄは、該メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素である、
リガンド薬物結合体化合物。
（項目２）
該薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位が、式ＳＩａもしくはＳＩｂの構造：


またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、ｓは、０、１、２または３である、項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３）
ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、項目２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４）
式ＩＩ：


またはその薬学的に許容され得る塩を有する、項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物であって、式中、
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、随意の分枝単位であって、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在せず；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数である、
項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目５）
式ＩＩａまたはＩＩｂ：


またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、ｓは、０、１、２または３である、項目４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目６）
ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され、下付き文字ｓが、０、１または２である、項目４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目７）
ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、項目５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目８）
Ｒ１が置換されない、項目４〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目９）
Ｒ１およびＲ２が置換されない、項目４〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１０）
Ｒ、Ｒ１およびＲ２が置換されない、項目４または５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１１）
該随意の置換基が、独立して、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−ＰＯ３ ＝、ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−ＣＯ２ −、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、項目４〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１２）
該随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１３）
該随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、Ｘは、−Ｆである、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１４）
該随意の置換基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択される、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１５）
Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルである、項目１〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１６）
Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換される飽和Ｃ１−６アルキルである、項目１〜９のいずれか１つの項目に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１７）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、アミン、またはＣ結合型もしくはＮ結合型であって必要に応じて置換され得る３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、項目１〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１８）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１９）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２０）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、各Ｒｏｐが、メチルである、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２１）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、水素である、項目１５〜２１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２３）
Ｄが、該メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり、Ｔ＊が、その官能基の酸素ヘテロ原子である、項目１〜２２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２４）
Ｄが、脂肪族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、ここで、該結合体内のＤの付着は、該脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、項目２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２５）
Ｄが、芳香族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、該結合体内のＤの付着は、該芳香族アルコールの酸素原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、項目２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２６）
該芳香族アルコールが、フェノールアルコールではない、項目２５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２７）
Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１である、項目４〜２６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２８）
該リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉ）


によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、ＷとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示し；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、
項目４〜２７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２９）
Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものである、項目２８に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３０）
酵素的切断が、腫瘍関連プロテアーゼによるものである、項目２９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３１）
該腫瘍関連プロテアーゼが、カテプシンＢである、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３２）
Ｗが、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３３）
−Ｗ−Ｙ−が、以下の構造：


によって表され、ここで、Ｗの窒素に対する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ、ＡまたはＢへの共有結合的連結を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３４）
該リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉｉ）：


によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート部分との共有結合的付着を示し；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、
項目４〜２７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３５）
Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものであり、酵素的切断が、グリコシダーゼによるものである、項目３４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３６）
該グリコシダーゼが、グルクロニダーゼである、項目３５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３７）
Ｗが、Ｙの自壊の活性化のためにグリコシダーゼによって切断することができるグリコシド結合を介してＹに接続された糖部分である、項目３５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３８）
−Ｙ（Ｗ）−が、以下の構造：


によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＺ、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目３３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３９）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、ここで、その部分は、該リガンド単位の硫黄原子に付着される、項目４〜３８のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４０）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、式Ｘａ’の構造：


によって表され、式中、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し；
カルボニルに隣接する波線は、該リンカー内の付着を示し；
ＲＮは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレンであり、該アルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって必要に応じて置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ｘは、１〜４の範囲の整数であり；Ｒｏｐは、Ｃ１−６アルキルである、
項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４１）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、構造：

によって表され、ここで、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し、
カルボニルに隣接する波線は、該リンカー内の付着を示す、
項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４２）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、以下の構造：


によって表される、項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４３）
コネクター単位（Ａ）が存在する、項目２〜４２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４４）
Ａが：


であり、ここで、カルボニルに隣接する波線は、該自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自壊性部分Ｘへの共有結合的付着を示し、
他方の波線は、Ｂが存在する場合はＢへの付着、またはＢが存在しない場合はＺへの付着を示し；
Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−である、
項目４３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４５）
Ａが、式


を有する、項目４４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４６）
Ａが存在しない、項目４〜４２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４７）
ｐが、１〜１０の範囲である、項目４〜４６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４８）
ｐが、１〜８の範囲である、項目４〜４６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４９）
該リガンド単位が、標的化抗体に対応する、項目１〜４８のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目５０）
薬物−リンカー化合物であって、該化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、該リンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性アセンブリ単位を含み、該薬物単位は、該メチレンカルバメート単位に共有結合的に付着され、
該薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：


またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、
Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である、
薬物−リンカー化合物。
（項目５１）
Ｄが、該自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり；Ｔ＊が、その官能基の酸素原子である、項目５０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５２）
Ｘが、−Ｙ（Ｗ）−であり、ここで、−Ｙ（Ｗ）−は、以下の構造：


によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’、ＡまたはＢへの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と該メチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５３）
Ｘが、−Ｗ−Ｙであり、ここで、−Ｗ−Ｙ−は、以下の構造：


によって表され、ここで、Ｗの窒素ヘテロ原子に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＷとＺ’、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と該メチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５４）
Ｚ’が、マレイミド部分を含む、項目５０〜５３のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５５）
Ｚ’が、式：


を有し、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’とＡ、ＢまたはＸとの共有結合的付着を示す、項目５４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５６）
Ａが、存在し、式


を有する、項目５０〜５５のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５７）
Ｂが存在せず、ｔが１である、項目５０〜５６のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５８）
Ｂが存在し、ｔが２である、項目５０〜５６のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５９）
複数の結合体化合物であって、その各々は、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物の構造を有し、該結合体化合物は、それらのｐの整数値によって区別される、複数の結合体化合物；および薬学的に許容され得るキャリアを含む、リガンド薬物結合体組成物。
（項目６０）
リガンド単位１つあたり２〜１０個の薬物−リンカーという平均値が存在する、項目５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６１）
リガンド単位１つあたり２〜８個の薬物−リンカーという平均値が存在する、項目５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６２）
該薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有する化合物の構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、該化合物は、ＦＫＢＰに結合して、ｍＴＯＲまたはカルシニューリンのエフェクター機能を阻害する、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、項目５０〜５８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物または項目５９〜６１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６３）
ＦＫＢＰに結合する化合物が、エベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスである、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６４）
該化合物または組成物が、以下の構造：

を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６５）
該化合物または組成物が、以下の構造：


を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６６）
該化合物または組成物が、以下の構造：


を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６７）
該薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有するアウリスタチンの構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、該化合物は、チューブリンに結合して、チューブリンの機能を破壊する、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、項目５０〜５８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物または項目５９〜６１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６８）
該アウリスタチンが、ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＴである、項目６７に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６９）
癌または自己免疫疾患を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体または項目５９〜６５のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目７０）
以下の構造


を有する薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、前記方法は：
以下の構造：


を有する改変された遊離薬物を、Ｚ’−Ａ−Ｘ’−ＯＨによって表される中間体リンカー部分と、
クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；
Ｚ’は、リガンド薬物結合体におけるストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドへの結合体化が可能な官能基を含み；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｘ’は、Ｘに対する自壊性部分前駆体であって、該クルチウス転位に関与するヒドロキシル官能基を有し；
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
（項目７１）
薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造


を有し、前記方法は：
以下の構造：


を有する改変された遊離薬物を、Ａ’−Ｘ−ＯＨによって表される自壊性中間体と、
クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；
Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
（項目７２）
薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、ここで、該化合物は、以下の構造


を有し、前記方法は：
遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：


を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、
Ｚ’は、該薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、
方法。
（項目７３）
薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造


を有し、前記方法は：
遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：


を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、
Ｚ’は、該薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；
Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、
方法。
図１は、４という平均薬物担持率（ａｖｅｒａｇｅ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ）を有するＡＤＣ組成物のラット血漿中およびマウス血漿中のエキソビボでの安定性を実証している（その組成物のＡＤＣは、アウリスタチンＥのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を組み込むメチレンアルコキシカルバメート単位（ＭＡＣ単位）を含む。
図２は、グルクロニダーゼによる自壊活性化の際の、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）薬物結合体からのテトラヒドロキノリン含有遊離薬物であるＢＭＮ−６７３の効率的な放出を実証しており、ここで、その化合物の環状アニリン窒素が、その結合体の自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれた。 図２は、グルクロニダーゼによる自壊活性化の際の、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）薬物結合体からのテトラヒドロキノリン含有遊離薬物であるＢＭＮ−６７３の効率的な放出を実証しており、ここで、その化合物の環状アニリン窒素が、その結合体の自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれた。
図３は、ＰＡＲＰ阻害剤ＢＭＮ−６７３由来の薬物単位に付着されたバリアントＭＡＣ単位を有するリガンド薬物結合体による標的化された送達からの遊離薬物の細胞内蓄積を実証している。
発明の説明
全般
本発明は、活性化可能な（ａｃｔｉｖｅａｔａｂｌｅ）自壊性部分（Ｘ）および薬物（
例えば、芳香族アルコールまたは脂肪族アルコールを有する薬物）のヒドロキシル官能基
の酸素ヘテロ原子を組み込むメチレンアルコキシ（またはアリールオキシ）カルバメート
単位（本明細書中でＭＡＣ単位とも称される）を含む自壊性アセンブリ単位を有する薬物
−リンカー部分をリガンド単位に付着することによって、その薬物のヒドロキシ官能基を
介して、条件付きで安定したリガンド薬物結合体（ＬＤＣ）の合成が可能になるという発
見に部分的に基づく。結果として生じるＬＤＣは、活性化されると遊離薬物を遊離するこ
とができ、それにより、ヒドロキシル官能基が再生される。
他の実施形態は、ＭＡＣ単位が、チオール、アミドまたはアミン官能基を含む薬物を含
む、ヒドロキシル以外の官能基を有する薬物とともに使用するための他のメチレンカルバ
メート単位を提供するように適合され得るという発見に部分的に基づく。したがって、本
明細書中に提供される例示的な自壊性アセンブリ単位は、様々な脱離基の能力を有する薬
物官能基のヘテロ原子に直接付着されたメチレンカルバメート単位を含む。いくつかの態
様において、その官能基は、薬物からのヒドロキシル（第１級、第２級および第３級（ｔ
ｅｔｉａｒｙ）脂肪族アルコールならびに芳香族アルコールのヒドロキシルを含む）、チ
オール（アルキルチオールおよびアリールチオールを含む）、アミド（カルボキサミド、
スルホンアミドおよびホスホルアミドを含む）またはアミン（環状もしくは脂環式である
第１級脂肪族アミン、第２級脂肪族アミンおよび第３級脂肪族アミン、または第１級もし
くは第２級アリールアミンを含む）であり、メチレンカルバメート単位に付着されたヘテ
ロ原子（Ｔ＊）は、酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子（例えば、官能基が、第２級アミド
、第３級アミン、環状脂肪族アミンまたはＮ置換アリールアミンであるとき、必要に応じ
て置換される）である。それらの場合、自壊性アセンブリ単位の条件的活性化によって、
Ｈ−Ｔ＊−Ｄが放出されるか、または第３級アミンの場合、Ｔ＊−Ｄが放出される。ＭＡ
Ｃ単位は、メチレンカルバメート単位の１つのタイプであり、ここで、ヒドロキシル含有
薬物の共有結合的付着のために使用される官能基のヘテロ原子は、薬物からのヒドロキシ
ル官能基の酸素原子である。
いくつかの実施形態において、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の自壊性アセンブリ
単位の中の薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位は、下記に表さ
れる式Ｉ：

を有し、式中、波線は、自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自壊性部分（Ｘ）への共有
結合的付着を示し；Ｄは、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物−リンカー部分に組
み込まれた官能基を有する薬物単位であり、Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込
まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；Ｒ
およびＲ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３
−８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方が、それらが付着している窒素およ
び炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペ
リジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、
水素である。
例示的な実施形態には、式（Ｉａ）

に示されているようにＲ２が水素である実施形態が含まれ、波線、Ｔ＊、Ｄ、ＲおよびＲ
１は、式Ｉに対して定義されたとおりである。ＲおよびＲ１は、好ましくは、水素、必要
に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール
（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルまたは必要に応じて
置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−４アル
キル）である。式Ｉａのいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１は、水素である。式
Ｉａの他の実施形態において、ＲおよびＲ１の一方は、ＰＥＧ単位または塩基性単位であ
り、他方は、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである。
例示的な実施形態には、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素および炭素原子
と一体となって、式（Ｉｂ）：

に示されているようなヘテロシクロを構成する実施形態が含まれ、式中、Ｔ＊およびＤお
よび波線は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、ｓは、０、１、２または３（好まし
くは、０、１または２；より好ましくは、１または２）である。
いくつかの態様において、メチレンカルバメート単位は、ＭＡＣ単位である。そのよう
な実施形態において、Ｄは、ヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、ＬＤＣまたは
薬物−リンカー化合物の自壊性アセンブリ単位の中の薬物単位に共有結合的に付着された
ＭＡＣ単位は、下記に表される式Ｉ’：

を有し、式中、波線、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｄ
は、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物−リンカー部分に組み込まれたヒドロキシ
ル官能基を有する薬物単位であり、Ｏ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前
記官能基の酸素ヘテロ原子である。式Ｉ’のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ
２の一方は、塩基性単位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
式Ｉ’の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、ＰＥＧ単位であり、他方は、
水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
例示的な実施形態には、式（Ｉａ’）

に示されているようにＲ２が水素である実施形態が含まれ、式中、波線、ＲおよびＲ１は
、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｄは、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬
物−リンカー部分に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、Ｏ＊は、
メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素ヘテロ原子である。Ｒおよび
Ｒ１は、好ましくは、独立して選択される水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキ
ルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応
じて置換されるＣ１−４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましく
は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−４アルキル）である。式Ｉａ’のいくつか
の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素である。式Ｉａ’の他の実施形態において
、ＲおよびＲ１の一方は、ＰＥＧ単位または塩基性単位であり、他方は、水素または非置
換Ｃ１−４アルキルである。
例示的な実施形態には、式（Ｉｂ’）

に示されているように、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素および炭素原子と
一体となって、ヘテロシクロを構成する実施形態が含まれ、式中、波線は、式Ｉに対して
定義されたとおりであり、Ｄは、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物−リンカー部
分に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、Ｏ＊は、メチレンカルバ
メート単位に組み込まれる前記官能基の酸素ヘテロ原子であり、下付き文字ｓは、０、１
、２または３（好ましくは、０、１または２；より好ましくは、１または２）である。
ＭＡＣ単位は、自壊性アセンブリ単位の末端である。自壊性アセンブリ単位の主要な機
能は、自壊性アセンブリ単位内の自壊性部分の自壊を惹起する選択的（すなわち、条件的
）な活性化事象の後に遊離薬物（例えば、Ｈ−Ｏ＊−Ｄ）を放出することである。自壊性
アセンブリ単位は、ＭＡＣ単位に加えて、活性化可能な自壊性部分（Ｘ）の自壊性部であ
る自壊性スペーサー単位（Ｙ）および自壊性スペーサー単位内の一連の自壊反応を惹起す
るように条件付きで作用を受ける活性化単位（Ｗ）を有するように設計されている。自壊
の活性化は、迅速にＹを断片化して遊離薬物（例えば、遊離アルコール含有薬物）を遊離
する切断事象によるものである。本発明のＬＤＣに組み込まれた薬物は、複数の官能基を
含み得るが、それらの場合における薬物単位とＭＡＣ単位との付着は、それらの官能基の
うちのただ１つからのヘテロ原子を介する。例えば、アルコール含有薬物の場合、その薬
物は、１つより多い１つより多いアルコール部分（すなわち、１つより多いヒドロキシ官
能基）を含み得るが、それらの場合における薬物単位とＭＡＣ単位との付着は、それらの
ヒドロキシル官能基のうちのただ１つからの酸素（ｏｘｇｅｎ）ヘテロ原子を介する。
薬物単位が官能基としてアミンを有し、そのアミンの窒素がメチレンカルバメート単位
の一部になる実施形態の場合、Ｎ＊としてのＴ＊は、第１級アミン含有化合物または−（
ヘテロ）アリーレン−ＮＨ２もしくは−（ヘテロ）アリーレン−ＮＨ−の部分を含む（ヘ
テロ）アリールアミン含有薬物（すなわち、第１級、第２級または環状芳香族アミン官能
基を有する薬物）からの−ＮＨ−部分に相当し、（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）ア
リーレンには、必要に応じて置換されるフェニルもしくはフェニレンまたは５もしくは６
員のヘテロアリールもしくはヘテロアリーレンが含まれることが理解されるだろう。した
がって、Ｎ＊としてのＴ＊は、必要に応じて置換される窒素と称される。同様に、薬物単
位が、官能基としてアミドを有し、そのアミドの窒素が、メチレンカルバメート単位の一
部になるとき、Ｎ＊としてのＴ＊は、第１級アミド含有薬物（すなわち、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ
）−の官能基を有する）、第２級アミド（すなわち、ＮＨ（ＲＮ）Ｃ（＝Ｏ）−の官能基
を有し、ここで、ＲＮには、アルキル、アリール、Ｃ結合型ヘテロアリール、アルキル（
アリール）スルホニルおよびアルキル（アリール）ホスホリルが含まれる）からの部分−
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−に相当し、このときのＮ＊としてのＴ＊も、必要に応じて置換される窒
素と称される。芳香族アミン含有薬物（ここで、そのアリールまたはアリーレンは、−Ｎ
Ｈ−アルキレン−によって置換され、そのアルキレン部分は、そのアリールまたはアリー
レンに結合されるがゆえに、縮合環系を形成する）を含むヘテロ炭素環（ｈｅｔｅｒｏｃ
ａｒｂｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロカルボシクロ（ｈｅｔｅｒｅｏｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ
）内に（ｗｉｔｈｉｎｉｎ）窒素を有する第２級アミン含有遊離薬物の場合、Ｔ＊−Ｄが
その環状アミン構造に相当することがさらに理解されるだろう。
定義
別段述べられない限り、本明細書中で使用される以下の用語および句は、以下の意味を
有すると意図されている。商品名が本明細書中で使用されるとき、文脈によって別段示さ
れない限り、その商品名には、その商品名の製品の製品処方、ジェネリック医薬品、およ
び医薬品有効成分が含まれる。
用語「抗体」は、本明細書中で使用されるとき、最も広い意味において使用され、具体
的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異的抗体、多重
特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示す抗体フラグメ
ントを包含する。抗体の天然の形態は、四量体であり、免疫グロブリン鎖の２つの同一の
対からなり、その各対は、１本の軽鎖および１本の重鎖を有する。各対において、軽鎖可
変領域および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）が一体となって、主に抗原への結合に関与
する。軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインは、３つの超可変領域（「相補性決定領
域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる）によって中断されたフレームワーク領域からなる。
定常領域は、免疫系によって認識され得、免疫系と相互作用し得る（例えば、Ｊａｎｅｗ
ａｙら、２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。抗体は、任意のタイプ（例
えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、Ｉ
ｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
抗体は、任意の好適な種に由来し得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト起源
またはマウス起源である。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであり得る。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書中で使用されるとき、実質的に均一な抗体集
団から得られる抗体のことを指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で
存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いては同一である。モノクローナル抗体
は、単一の抗原部位に対して産生されているので、高度に特異的である。修飾語「モノク
ローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の形質を示すのであ
って、任意の特定の方法による抗体の生成を要求していると解釈されるべきでない。
「インタクトな抗体」は、その抗体クラスにとって適切であるように、抗原結合可変領
域ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）ならびに重鎖定常ドメインであるＣＨ１、ＣＨ２、
ＣＨ３およびＣＨ４を含む抗体である。定常ドメインは、天然の配列の定常ドメイン（例
えば、ヒトの天然の配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る
。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域を含む、イ
ンタクトな抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（
ａｂ’）２およびＦｖフラグメント、ダイアボディ、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｉｅ
ｓ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、鎖状抗体、一本鎖抗体分子、ｓｃＦｖ
、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体フラグメント、Ｆａ
ｂ発現ライブラリーによって生成されるフラグメント、または標的抗原（例えば、癌細胞
抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異的に結合する上記のもののいずれかの
エピトープ結合フラグメントが挙げられる。
「抗原」は、抗体が特異的に結合する実体である。
用語「特異的結合」および「特異的に結合する」は、抗体または抗体誘導体が、標的抗
原の対応するエピトープに高度に選択的な様式で結合するが、他の多数の抗原には結合し
ないことを意味する。通常、抗体または抗体誘導体は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、好
ましくは、１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍまたは１０−１２Ｍの
親和性で結合し、所定の抗原以外または密接に関係する抗原以外の非特異的な抗原（例え
ば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対する親和性よりも少なくとも２倍高い親和性で所定
の抗原に結合する。
用語「阻害する」または「阻害」は、測定可能な量だけ減少することまたは全体的に妨
げることを意味する。
用語「治療有効量」とは、哺乳動物において疾患または障害を処置するのに有効な結合
体の量のことを指す。癌の場合、結合体の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得る；腫
瘍サイズを縮小させ得る；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し得る（すなわち、ある程度
遅延させ、好ましくは、停止し得る）；腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、ある程度遅延
させ、好ましくは、停止し得る）；腫瘍の成長をある程度阻害し得る；および／または癌
に関連する１つもしくはそれを超える症候をある程度軽減し得る。その薬物が、成長を阻
害し得、および／または既存の癌細胞を殺滅し得る限り、その薬物は、細胞分裂抑制性お
よび／または細胞傷害性であり得る。癌治療の場合、有効性は、例えば、無増悪期間（ｔ
ｉｍｅ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）を評価することお
よび／または反応率（ＲＲ）を測定することによって、計測することができる。
用語「実質的な」または「実質的に」とは、集団、混合物またはサンプルの大部分、す
なわち＞５０％、好ましくは、集団の５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％
、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％
、９８％または９９％超のことを指す。
用語「細胞傷害活性」とは、薬物またはリガンド薬物結合体またはリガンド薬物結合体
の細胞内代謝産物の細胞殺滅作用のことを指す。細胞傷害活性は、細胞の半数が生き残る
単位体積あたりの濃度（モル濃度または質量）であるＩＣ５０値として表現され得る。
用語「細胞分裂抑制活性」とは、薬物またはリガンド薬物結合体またはリガンド薬物結
合体の細胞内代謝産物の抗増殖作用のことを指す。
用語「細胞傷害剤」は、本明細書中で使用されるとき、細胞傷害活性を有し、細胞の破
壊を引き起こす物質のことを指す。この用語は、化学療法剤、およびトキシン（例えば、
細菌、真菌、植物または動物起源の小分子トキシンまたは酵素的に活性なトキシン（合成
アナログおよびその誘導体を含む））を含むと意図されている。
用語「細胞分裂抑制剤」は、本明細書中で使用されるとき、細胞の成長または分裂増殖
をはじめとした細胞の機能を阻害する物質のことを指す。細胞分裂抑制剤には、阻害剤（
例えば、タンパク質阻害剤、例えば、酵素阻害剤）が含まれる。細胞分裂抑制剤は、細胞
分裂抑制活性を有する。
用語「癌」および「癌性」とは、通常、無制御の細胞成長を特徴とする、哺乳動物にお
ける生理学的症状または障害のことを指すかまたは記載する。「腫瘍」は、１つまたはそ
れを超える癌性細胞を含む。
「自己免疫疾患」は、本明細書中で使用されるとき、個体自身の組織またはタンパク質
から生じ、それに向けられた疾患または障害のことを指す。
「患者」は、本明細書中で使用されるとき、本発明のリガンド薬物結合体を投与される
被験体のことを指す。患者としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、非ヒト霊長類
、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥類および家禽が挙げられるが、これらに限定
されない。代表的には、患者は、ラット、マウス、イヌ、ヒトまたは非ヒト霊長類、より
代表的には、ヒトである。
用語「処置する」または「処置」は、文脈によって別段示されない限り、その目的が、
望まれない生理学的変化または障害（例えば、癌の発生または拡散）を阻害することまた
は遅らせること（和らげること）である、治療的な処置および予防的な処置のことを指す
。本発明の目的の場合、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不
可能であるかに関係なく、症候の軽減、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定（すなわち
、悪化させないこと）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の回復または寛解、および
緩解（部分的であるか全体的であるかに関係なく）が挙げられるが、これらに限定されな
い。「処置」は、処置を受けなかった場合に予想される生存時間よりも生存時間を延長す
ることも意味し得る。処置を必要とする者には、その症状または障害をすでに有する者な
らびにその症状または障害を有する傾向がある者が含まれる。
癌の状況において、用語「処置する」には、腫瘍細胞の殺滅；腫瘍細胞、癌細胞または
腫瘍の成長の阻害；腫瘍細胞または癌細胞の複製の阻害、全体的な腫瘍量の減少または癌
性細胞の数の減少、およびその疾患に関連する１つまたはそれを超える症候の回復のうち
のいずれかまたはすべてが含まれる。
自己免疫疾患の状況において、用語「処置する」には、自己免疫疾患の状態に関連する
細胞（自己免疫性抗体を産生する細胞を含むがこれに限定されない）の複製の阻害、悩ま
されている自己免疫性抗体の減少、および自己免疫疾患の１つまたはそれを超える症候の
回復のうちのいずれかまたはすべてが含まれる。
句「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で使用されるとき、化合物（例えば、薬
物、薬物−リンカーまたはリガンド薬物結合体）の薬学的に許容され得る有機塩または無
機塩のことを指す。いくつかの態様において、その化合物は、少なくとも１つのアミノ基
を含み得、したがって、そのアミノ基とともに酸付加塩が形成され得る。例示的な塩とし
ては、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物
、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、
サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸
塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−
３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩
は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン）の包含を伴い
得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機部分または無機部分であり
得る。さらに、薬学的に許容され得る塩は、その構造の中に１つより多い荷電原子を有し
得る。複数の荷電原子が薬学的に許容され得る塩の一部である場合は、複数の対イオンを
有し得る。ゆえに、薬学的に許容され得る塩は、１つもしくはそれを超える荷電原子およ
び／または１つもしくはそれを超える対イオンを有し得る。
リンカー単位は、リガンド薬物結合体において薬物単位をリガンド単位に接続する二官
能性部分である。本発明のリンカー単位は、いくつかの構成要素（例えば、随意の塩基性
単位を有するストレッチャー単位、随意の分枝単位、随意のコネクター単位および自壊性
アセンブリ単位）を有する。
「塩基性単位」は、本明細書中で使用されるとき、ストレッチャー単位（Ｚ）もしくは
ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）（それぞれスクシンイミドまたはマレイミド系を含む
）の有機部分であるか、またはメチレンカルバメート単位のカルバメート窒素上の置換基
であるＲの例、またはメチレンカルバメート単位のメチレン炭素の置換基であるＲ１もし
くはＲ２の例である。塩基性単位は、ストレッチャー単位の一部であるとき、水分子をＺ
のスクシンイミドカルボニル窒素結合のうちの１つに付加することを触媒することができ
、それは、そのストレッチャー単位に付着されるリガンド単位によって、許容できるコン
トロールされた条件下で惹起され得る。その目的のために、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性
官能基、およびＺにおけるその塩基性官能基のスクシンイミド環系に対する相対的な位置
は、その環系のカルボニル基との水素結合に対する、その求電子性およびゆえに水の攻撃
に対する感受性を効果的に高める能力について選択される。あるいは、それらの可変部分
は、水分子（その求核性がＢＵの塩基性官能基に水素結合することによって高められる）
が、Ｚのスクシンイミド環系のカルボニル基に向けられるように選択される。通常、いず
れかの機構によって作用するそのような塩基性単位は、その塩基性アミノ官能基をストレ
ッチャー単位の残りの部分に接続する１〜６個連続した炭素原子を含む。水素結合によっ
てＺにおけるスクシンイミドカルボニルの求電子性を高めるために、ＢＵは、第１級また
は第２級アミン官能基を有する必要があるのに対し、記載される様式で水の求核性を高め
ることは、ＢＵの塩基性官能基として第１級、第２級または第３級アミンを用いて行われ
得る。塩基性アミン官能基が、いずれかの機構によってＺのスクシンイミドの加水分解を
助けるために要求されるように近接して存在するために、ＢＵのアミンを有する炭素鎖は
、通常、対応するストレッチャー単位前駆体Ｚ’のマレイミド窒素に結合される必要に応
じて置換されるアルキル部分のアルファ炭素に付着される。
塩基性単位の塩基性アミン官能基は、ストレッチャー単位前駆体の一部であるとき、マ
レイミド部分の時期尚早の加水分解を回避するため、または塩基性アミン官能基の求核性
（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｌｉｃ）窒素によってマレイミド部分の環系のカルボニル上に直
接付着するために、通常、塩の形態としてまたは好適な保護基で保護される。その目的に
とって好適な保護基は、酸不安定保護基、例えば、アルキルオキシカルボニル基である。
通常２〜６個連続した炭素原子を含む、カルバメート窒素を塩基性官能基に（および／ま
たはメチレンカルバメート単位のメチレン炭素を塩基性官能基に）接続する塩基性単位に
おける部分は、メチレンカルバメート単位の一部であるとき、その部分が自発的な加溶媒
分解に起因して時期尚早にＨ−Ｔ＊−Ｄとして失われる傾向を低下させるために、その塩
基性単位を有するメチレンカルバメート単位のＴ＊−Ｄ部分に、要求されるように近接す
るように選択される。塩基性単位の例示的であるが非限定的な例は、−（ＣＨ２）ｘＮＨ
２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ここで、ｘ
は、１〜４の範囲の整数であり、これらの例におけるＲｏｐは、Ｃ１−６アルキルである
。
「ＰＥＧ単位」は、本明細書中で使用されるとき、繰り返しのエチレン−オキシサブユ
ニットを含む有機部分であり、多分散性、単分散性または離散性（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）（
すなわち、不連続な数のエチレン−オキシサブユニットを有する）であり得る。多分散性
のＰＥＧは、サイズおよび分子量の不均一な混合物であるのに対し、単分散性のＰＥＧは
、通常、不均一な混合物から精製されているがゆえに、単一の鎖長および分子量を提供す
る。好ましいＰＥＧ単位は、重合プロセスを介するのではなく段階的な形式で合成される
化合物である離散性のＰＥＧである。離散性のＰＥＧは、規定された特定の鎖長を有する
単一分子を提供する。
本明細書中に提供されるＰＥＧ単位は、１つまたは複数のポリエチレングリコール鎖を
含み、その各々は、互いに共有結合的に付着された１つまたはそれを超えるエチレンオキ
シサブユニットを含む。それらのポリエチレングリコール鎖は、例えば、直鎖状、分枝状
または星形の配置で、共に連結され得る。代表的には、リガンド薬物結合体に組み込まれ
る前のそれらのポリエチレングリコール鎖のうちの少なくとも１つは、一端において、そ
のメチレンカルバメート単位のカルバメート窒素への共有結合的付着のための求電子基で
置換されたアルキル部分で誘導体化される（すなわち、Ｒの場合に相当する）。他の場合
は、ＰＥＧ単位は、メチレンカルバメート単位のメチレン炭素の置換基であるＲ１または
Ｒ２の例である。代表的には、メチレンカルバメート単位のカルバメート窒素またはメチ
レン炭素への共有結合的付着に関わらない各ポリエチレングリコール鎖における末端のエ
チレンオキシサブユニットは、ＰＥＧキャッピング単位、代表的には、必要に応じて置換
されるアルキル（例えば、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で修飾
される。好ましいＰＥＧ単位は、直列で共有結合的に付着され、一端がＰＥＧキャッピン
グ単位で終わる、８〜２４個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブユニットを有する単一のポリエチ
レングリコール鎖を有する。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての用語「アルキル」は、表
示されている数の炭素原子を有する、置換または非置換の直鎖または分枝状の飽和または
不飽和の炭化水素のことを指す（例えば、「−Ｃ１−Ｃ８アルキル」または「−Ｃ１−Ｃ
１０」アルキルは、それぞれ１〜８個または１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基の
ことを指す）。炭素原子の数が、表示されていないとき、そのアルキル基は、１〜８個の
炭素原子を有する。代表的な直鎖「−Ｃ１−Ｃ８アルキル」基としては、−メチル、−エ
チル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチ
ルおよび−ｎ−オクチルが挙げられるが、これらに限定されない一方で；分枝状の−Ｃ１
−Ｃ８アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒ
ｔ−ブチル、−イソペンチルおよび−２−メチルブチルが挙げられるが、これらに限定さ
れず；不飽和の−Ｃ２−Ｃ８アルキルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、
−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１ペンテニル、−２ペンテニル、−３メチル−１
−ブテニル、−２メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘ
キシル、２−ヘキシル、−３−ヘキシル、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル
、−２ブチニル、−１ペンチニル、−２ペンチニルおよび−３メチル１ブチニルが挙げら
れるが、これらに限定されない。アルキル基は、時折、非置換である。アルキル基は、１
つまたはそれを超える基で置換され得る。他の態様において、アルキル基は、飽和であり
得る。
別段示されない限り、単独での別の用語の一部としての「アルキレン」は、親アルカン
の同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって
得られる２つの一価ラジカル中心を有する、述べられている数の炭素原子、代表的には、
１〜１０個の炭素原子の置換または非置換の飽和の分枝状または直鎖または環状の炭化水
素ラジカルのことを指す。代表的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ２−
）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限
定されない。好ましい態様において、アルキレンは、分枝状または直鎖状の炭化水素であ
る（すなわち、環状の炭化水素ではない）。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「アリール」は、親芳香
環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる、述べられて
いる数の炭素原子、代表的には、６〜２０個の炭素原子の、置換または非置換の一価の炭
素環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造にお
いて「Ａｒ」として表される。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、
ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られるラジカルが挙げられるが、これ
らに限定されない。例示的なアリール基は、フェニル基である。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「アリーレン」は、２つ
の共有結合を有し（すなわち、二価であり）、例示的な基としてフェニルを用いて以下の
構造に示されているようにオルト、メタまたはパラ配向であり得る、上で定義されたよう
なアリール基である：
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８複素環」と
は、３〜８個の炭素原子（環メンバーとも称される）およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから独立
して選択される１〜４個のヘテロ原子環メンバーを有し、親環系の環原子から１つの水素
原子を除去することによって得られる、一価の置換または非置換の芳香族または非芳香族
の単環式または二環式の環系のことを指す。その複素環における１つまたはそれを超える
Ｎ、ＣまたはＳ原子が、酸化され得る。ヘテロ原子を含む環は、芳香族または非芳香族で
あり得る。すべての（ａｌｌ ｏｒ）環原子が芳香族性に関わる複素環は、ヘテロアリー
ルと称され、そうでないものは、ヘテロ炭素環と称される。別段述べられない限り、その
複素環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子におけるペンダント
基に付着される。したがって、ヘテロアリールは、その芳香環系の芳香族炭素を介して結
合され得る（Ｃ結合型ヘテロアリールと称される）か、またはその芳香環系における二重
結合していないＮ原子（すなわち、＝Ｎ−ではない）を介して結合され得る（Ｎ結合型ヘ
テロアリールと称される）。したがって、窒素含有複素環は、Ｃ結合型またはＮ結合型で
あり得、それには、ピロール部分（例えば、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）およびピロ
ール−３−イル（Ｃ結合型））およびイミダゾール部分（例えば、イミダゾール−１−イ
ルおよびイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合型）ならびにイミダゾール−２−イル
、イミダゾール−４−イルおよびイミダゾール−５−イル部分（これらのすべてがＣ結合
型である））が含まれる。
別段示されない限り、「Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール」は、芳香族Ｃ３−Ｃ８複素環であ
り、ここで、下付き文字は、その複素環の環式環系の炭素の総数またはそのヘテロアリー
ルの芳香環系の芳香族炭素の総数を表しており、環系のサイズまたは環縮合の有無に関係
しない。Ｃ３−Ｃ８複素環の代表的な例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾフラニル
、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル（チオフ
ェン）、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられるが、
これらに限定されない。複素環またはヘテロアリールの環系のサイズは、明示的に与えら
れるとき、その環における原子の総数によって示される。例えば、５員または６員のヘテ
ロアリールとしての指定は、そのヘテロアリールの芳香族複素環系における芳香族原子の
（ｏｒ）総数（すなわち、５または６個）を示すが、その環系における芳香族ヘテロ原子
または芳香族炭素の数を暗示しない。縮合ヘテロアリールは、明示的に述べられるか、ま
たは文脈によってそういうものとして暗示され、代表的には、縮合された芳香族複素環系
を構成するように互いに縮合された、各芳香環における芳香族原子の数によって示される
。例えば、５，６員ヘテロアリールは、芳香族６員環に縮合された芳香族５員環であり、
ここで、それらの環の一方または両方が芳香族ヘテロ原子を有するか、またはヘテロ原子
がそれらの２つの環の間で共有される。
アリールまたはヘテロアリールに縮合された複素環が、非芳香族のままであり、縮合さ
れた環系の非芳香族部分との付着を介してより大きな構造の一部になるような複素環は、
必要に応じて置換される複素環の例であり、ここで、その複素環は、アリールまたはヘテ
ロアリールとの環縮合によって置換される。同様に、縮合される環系の芳香族部分との付
着を介してより大きな構造の一部になる、複素環または炭素環式化合物に縮合されたアリ
ールまたはヘテロアリールは、必要に応じて置換されるアリールまたは複素環の例であり
、ここで、そのアリールまたは複素環は、複素環または炭素環式化合物との環縮合によっ
て置換される。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシク
ロ」は、上で定義されたＣ３−Ｃ８複素環式のことを指し、ここで、その複素環の水素原
子の１つが、結合で置き換えられている（すなわち、二価である）。別段示されない限り
、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリーレン」は、上で定義
されたＣ３−Ｃ８ヘテロアリール基のことを指し、ここで、そのヘテロアリール基の水素
原子の１つが、結合で置き換えられている（すなわち、二価である）。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８炭素環式化
合物」は、親環系の環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる、３、４
、５、６、７または８員の一価の置換または非置換の飽和または不飽和の非芳香族の単環
式または二環式の炭素環である。代表的な−Ｃ３−Ｃ８炭素環式化合物としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シ
クロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シク
ロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シ
クロオクチルおよびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語の一部としての「Ｃ３−Ｃ８カルボシク
ロ」は、上で定義されたＣ３−Ｃ８炭素環式化合物基のことを指し、ここで、炭素環式化
合物基のもう１つの水素原子が、結合で置き換えられている（すなわち、二価である）。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの用語「ヘテロアルキ
ル」は、別段述べられない限り、完全に飽和しているかもしくは１〜３の不飽和度を含み
、述べられている数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される
１〜１０個、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分枝鎖
の炭化水素またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、必要に
応じて酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されてもよい。ヘテロ
原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置に、またはアルキル基がそ
の分子の残りの部分に付着される位置に、配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基
がその分子の残りの部分に付着される位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置
され得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ
３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（Ｃ
Ｈ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３
が挙げられる。最大２個のヘテロ原子が、連続してよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣ
Ｈ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり得る。代表的には、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロ
アルキルまたはヘテロアルキレンは、１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原
子を有し、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、１〜３個の炭素原子お
よび１または２個のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロアルキルまた
はヘテロアルキレンは、飽和である。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの用語「ヘテロアルキ
レン」は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例証されるような、ヘテロアルキル（上で論じたようなもの
）から得られる二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子も、鎖のい
ずれかまたは両方の末端を占有し得る。なおもさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレ
ン連結基の場合、その連結基の配向は含意されない。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「アミノアルキル」
は、ヘテロアルキルを意味し、ここで、本明細書中で定義されるようなアルキル部分が、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルアミノ基で置換されて
いる。例示的で非限定的なアミノアルキルは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、分枝状の種（例
えば、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２および−Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ
２ＮＨ２）をさらに含む。あるいは、アミノアルキルは、本明細書中で定義されるような
アルキル部分、基または置換基であり、ここで、ラジカル炭素以外のｓｐ３炭素は、アミ
ノまたはアルキルアミノ部分で置き換えられ、そのｓｐ３窒素は、そのアルキルのｓｐ３
炭素を置き換えるが、但し、少なくとも１つのｓｐ３炭素は、そのままである。より大き
な構造または別の部分に対する置換基としてアミノアルキル部分について言及するとき、
そのアミノアルキルは、そのアミノアルキルのアルキル部分の炭素ラジカルを介して、そ
の構造または部分に共有結合的に付着される。
別段示されない限り、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「アルキルアミノ」
および「シクロアルキルアミノ」は、本明細書中に記載されるようなアルキルまたはシク
ロアルキルラジカルを意味し、ここで、そのアルキルまたはシクロアルキルラジカルのラ
ジカル炭素は、窒素ラジカルで置き換えられるが、但し、少なくとも１つのｓｐ３炭素は
、そのままである。アルキルアミノが、その窒素において別のアルキル部分で置換される
場合、得られる置換ラジカルは、時折、ジアルキルアミノ部分、基または置換基と称され
、ここで、その窒素を置換しているアルキル部分は、独立して選択される。例示的で非限
定的なアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ置換基としては、−Ｎ（Ｒｏｐ）
２の構造を有するものが挙げられ、ここで、これらの例におけるＲｏｐは、独立して、水
素またはＣ１−６アルキル、代表的には、水素またはメチルから選択されるのに対し、ヘ
テロシクロアルキルに含まれるシクロアルキルアミンでは、両方のＲｏｐが、それらが付
着している窒素と一体となって複素環式環を定義する。両方のＲｏｐが、水素またはアル
キルであるとき、その部分は、時折、それぞれ第１級アミノ基および第３級アミン基と記
載される。一方のＲｏｐが水素であり、他方がアルキルであるとき、その部分は、時折、
第２級アミノ基と記載される。第１級および第２級アルキルアミノ部分は、求核剤として
、カルボニル含有求電子中心に対してより反応性であるのに対し、第３級アミンは、より
塩基性である。
「置換アルキル」および「置換アリール」は、１つまたはそれを超える水素原子、代表
的には１つの水素原子が、各々独立して置換基で置き換えられた、それぞれアルキルおよ
びアリールを意味する。代表的な置換基としては、塩基性単位、ＰＥＧ単位、−Ｘ、−Ｒ
ｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝Ｎ
Ｒｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏ
ｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−
Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ
Ｏ−３ ＝、ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−
ＣＯ２ −、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｏｐ、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ
）２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ
、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、−Ｈ、−
Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基および
プロドラッグ部分からなる群より選択される。
より代表的には、置換基は、塩基性、単位 ＰＥＧ単位 −Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−
ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＮＲｏｐ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２
Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝
Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝
ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、−Ｆおよび
−Ｃｌからなる群より選択され、塩基性、単位 ＰＥＧ単位 −Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、
−ＯＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ
）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏ
ｐ）２、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆ
であり；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリー
ル、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される。
いくつかの態様において、アルキル置換基は、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３およ
び−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群から選択され、ここで、Ｒｏｐは、上で定義
されたとおりであり、それは、Ｒｏｐが、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ２０アルキル
からなる群より選択されるとき、塩基性単位を提供し得る。他の態様において、アルキル
は、ＰＥＧ単位を定義する一続きの（ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｒ）エチレンオキシ部分で置
換される。上に記載されたようなアルキレン、炭素環式化合物、カルボシクロ、アリーレ
ン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、複素環、ヘテロシクロ、ヘテロアリールおよび
ヘテロアリーレン基もまた、同様に置換され得る。
「保護基」は、本明細書中で使用されるとき、それに連結された原子または官能基の能
力が、望まれない反応に関与するのを妨げるかまたは減少させる部分を意味する。原子ま
たは官能基に対する代表的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９），“Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．”，
Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに与えられている。ヘテロ原子（例えば、酸素、
硫黄および窒素）に対する保護基は、時折、求電子性化合物との望まれない反応を最小限
にするためまたは回避するために使用される。他の場合は、保護基は、保護されていない
ヘテロ原子の求核性および／または塩基性度を減少させるかまたは排除するために使用さ
れる。保護された酸素の非限定的な例は、−ＯＲＰＲによって与えられ、ここで、ＲＰＲ
は、ヒドロキシルに対する保護基であり、ここで、ヒドロキシルは、代表的には、エステ
ル（例えば、アセテート、プロピオネートまたはベンゾエート）として保護される。ヒド
ロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬または他の高度に塩基性の試薬の求核性の
干渉を回避し、ここで、ヒドロキシルは、代表的には、アルキルエーテルまたはヘテロシ
クロアルキルエーテル（例えば、メチルエーテルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）
、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテルまたはエトキシメチルエ
ーテル）、必要に応じて置換されるアリールエーテルおよびシリルエーテル（例えば、ト
リメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリ
イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル
シリル（ＳＥＭ））を含むエーテルとして保護される。窒素保護基には、−ＮＨＲＰＲま
たは−Ｎ（ＲＰＲ）２−におけるような第１級または第２級アミンに対する保護基が含ま
れ、ここで、ＲＰＲの少なくとも１つは、窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲ
が、一体となって、保護基を構成する。
保護基は、当該分子における他の箇所において所望の化学的変換をもたらすために必要
とされる反応条件下で、および所望の場合、新しく形成された分子の精製中に、望まれな
い副反応または保護基の時期尚早の喪失を妨げることができるかまたは回避することがで
き、その新しく形成された分子の構造または立体化学的な完全性に悪影響を及ぼさない条
件下で除去され得るとき、好適な保護基である。例として、限定されないが、好適な保護
基としては、官能基を保護するために先に記載された保護基が挙げられ得る。好適な保護
基は、時折、ペプチドカップリング反応において使用される保護基である。
単独でのまたはより大きな構造の一部としての「芳香族アルコール」は、ヒドロキシル
官能基−ＯＨで置換された芳香環系のことを指す。したがって、芳香族アルコールとは、
その芳香環系の芳香族炭素に結合されたヒドロキシル官能基を有する、本明細書中に記載
されるような任意のアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレン部分
のことを指す。芳香族アルコールは、その芳香環系が、より大きな部分の置換基であると
き、このより大きな部分の一部であり得るか、または環縮合によってより大きな部分に埋
め込まれ得、１つまたはそれを超える他のヒドロキシル置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎ
ｔｓ）をはじめとした本明細書中に記載されるような部分で必要に応じて置換され得る。
フェノールアルコールは、芳香環としてフェノール基を有する芳香族アルコールである。
単独でのまたはより大きな構造の一部としての「脂肪族アルコール」は、ヒドロキシル
官能基−ＯＨに結合された非芳香族炭素を有する部分のことを指す。そのヒドロキシを有
する炭素は、非置換（すなわち、メチルアルコール）であり得るか、あるいは第１級アル
コール、または直鎖状もしくは環状構造を有する（ｗｉｈｉｎ）第２級もしくは第３級脂
肪族アルコールを定義する、１、２もしくは３個の必要に応じて置換される分枝状または
非分枝状のアルキル置換基を有し得る。そのアルコールは、より大きな構造の一部である
とき、ヒドロキシを有する炭素を介して、このヒドロキシルを有する炭素に対するアルキ
ルまたは本明細書中に記載されるような他の部分の炭素を介して、またはこのアルキルも
しくは他の部分の置換基を介して、結合することによって、この構造の置換基であり得る
。脂肪族アルコール（ａｌｃｈｏｈｏｌ）は、非芳香族環状構造（すなわち、必要に応じ
て置換される炭素環式化合物およびヘテロ炭素環）を企図し、ここで、ヒドロキシ官能基
がその環式環系の非芳香族炭素に結合される。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書中で使用される
とき、アリール部分がアルキル部分に結合された置換基、部分または基、すなわち、アリ
ール−アルキル−（ここで、アルキルおよびアリール基は、上に記載されたとおりである
）を意味し、例えば、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−またはＣ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であ
る。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、そのアルキル部分のｓｐ３炭素
を介してより大きな構造または部分と会合される。
「電子吸引基」は、本明細書中で使用されるとき、それが結合している原子から電子密
度を誘起的におよび／または共鳴によって（いずれか支配的なほうによって）吸引する官
能基または電気陰性原子を意味し（すなわち、官能基または原子は、誘起的に電子吸引性
であり得るが、共鳴によって全体的に電子供与性であり得る）、アニオンを安定化するか
または電子が豊富な部分を安定化する傾向がある。電子吸引作用は、代表的には、弱まっ
た形態であったとしても、電子吸引基（ＥＷＧ）によって電子不足になった結合された原
子に付着された他の原子に誘起的に伝えられ、ゆえに、より離れた反応性中心の求電子性
に影響する。例示的な電子吸引基としては、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３
、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ
ｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ３）ＮＨＲｏｐ、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒｏｐ）３ ＋（ここで、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ
または−Ｉであり、いくつかの態様において、Ｒｏｐは、各存在において独立して、水素
およびＣ１−６アルキルからなる群より選択される）および本明細書中に記載されるよう
なある特定のＯ結合型部分（例えば、アシルオキシ）が挙げられるが、これらに限定され
ない。
例示的なＥＷＧには、置換に応じてアリール基（例えば、フェニル）およびある特定の
ヘテロアリール基（例えば、ピリジン）も含まれ得る。したがって、用語「電子吸引基」
には、電子吸引基でさらに置換されたアリールまたはヘテロアリールも含まれる。代表的
には、アリール上またはヘテロアリール上の電子吸引基は、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、−ＣＸ３および−Ｘであり、ここで、独立して選択されるＸは、ハロゲン、代表的
には、−Ｆまたは−Ｃｌである。置換基に応じて、アルキル部分も、電子吸引基であり得
る。
「電子供与基」は、本明細書中で使用されるとき、それが結合している原子の電子密度
を誘起的におよび／または共鳴によって（いずれか支配的なほうによって）増加させる官
能基または電気陽性原子を意味し（すなわち、官能基または原子は、共鳴によって電子供
与性であり得るが、全体的に、誘起的に電子吸引性であり得る）、カチオンを安定化する
かまたは電子不足の系を安定化する傾向がある。電子供与作用は、代表的には、電子供与
基（ＥＷＧ）によって電子が豊富になった結合された原子に付着された他の原子に共鳴に
よって伝えられ、ゆえに、より離れた反応性中心の求核性に影響する。例示的な電子供与
基としては、アミンおよび本明細書中に記載されるようなある特定のＯ結合型置換基（例
えば、−ＯＨおよびエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。置換基に応じて
、アリールまたはヘテロアリール部分も、電子供与基であり得る。非置換アルキル部分は
、通常、電子供与性である。
「Ｏ結合型部分」は、本明細書中で使用されるとき、Ｏ結合型部分の酸素原子を直接介
してより大きな構造または部分に付着される部分を意味する。Ｏ結合型部分は、ヒドロキ
シル、すなわち、−ＯＨ、アセトキシ、すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、アシルオキシ
、すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、または必要に応じて置換される、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくは複素環である）
、および必要に応じて置換される、アリールオキシ（アリール−Ｏ−）、フェノキシ（Ｐ
ｈ−Ｏ−）およびヘテロアリールオキシ（ヘテロアリール−Ｏ）、またはシリルオキシ、
すなわち、Ｒ３ＳｉＯ−（ここで、Ｒは、独立して、必要に応じて置換される、アルキル
、アリールまたはヘテロアリールである）、エーテル、すなわち、−ＯＲ（Ｒは、シリル
オキシに対して定義されたとおりである）および−ＯＲＰＲ（ここで、ＲＰＲは、先に定
義されたような保護基である）などの部分を含む一価の部分であり得る。一価のＯ結合型
部分は、結合される酸素ヘテロ原子の電気陰性度およびその孤立電子対の電子の利用可能
性に応じて、電子供与性または電子吸引性であり得る。例えば、−ＯＨまたはエーテルは
、その酸素原子が炭素原子に対する置換基であるとき、電子供与性部分である一方、同様
に置換されたアシルオキシは、電子吸引性部分である。Ｏ結合型部分は、二価、すなわち
、＝Ｏまたはケタール部分、例えば、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ここで、ＸおよびＹは
、独立して、ＳおよびＯであり、ｎは、２〜３であり、それにより、ＸおよびＹが付着し
ている炭素とともにスピロ環系が形成される）でもあり得る。
「脱離基の能力」は、リガンド薬物結合体における薬物単位に対応するアルコール含有
化合物、チオール含有化合物、アミン含有化合物またはアミド含有化合物が、その結合体
（ｃＣｎｊｕｇａｔｅ）内の自壊事象の活性化の後に遊離薬物として結合体から放出され
る能力に関係する。その放出は、その薬物単位が付着しているメチレンカルバメート単位
の恩恵がないとき（すなわち、薬物単位が、自壊性部分に直接付着され、介在性のメチレ
ンカルバメート単位を有しないとき）、一定でないことがある。優れた脱離基は、通常、
弱塩基であり、そのような結合体から排出される官能基が酸性であるほど、その結合体の
塩基は、弱くなる。したがって、薬物単位のアルコール含有遊離薬物、チオール含有遊離
薬物、アミン含有遊離薬物またはアミド含有遊離薬物の脱離基の能力は、メチレンカルバ
メート単位（すなわち、薬物単位が自壊性部分に直接付着される単位）が使用されない場
合、結合体から排出される薬物の官能基のｐＫａに関係し得る。したがって、その官能基
に対するより低いｐＫａは、その脱離基の能力を高め得る。他の因子も、メチレンカルバ
メート単位の利点を有しない結合体からの遊離薬物の放出に寄与し得るが、通常、より低
いｐＫａ値を有する官能基を有する薬物が、代表的には、より高いｐＫａ値を有する官能
基を介して付着される薬物よりも（ｔｈａ）優れた脱離基であり得る。別の考慮すべき点
は、低すぎるｐＫａ値を有する官能基が、自然加水分解を介した薬物単位の時期尚早の喪
失に起因して、許容できない活性プロファイルをもたらし得る点である。メチレンカルバ
メート単位を使用する結合体の場合、薬物単位の許容できない喪失を受けずに遊離薬物の
効率的な放出を可能にするｐＫａ値を有する共通の官能基（すなわち、カルバミン酸）が
、自壊の際に生成される。
「スクシンイミド部分」は、本明細書中で使用されるとき、その環系のイミド窒素に結
合されたアルキレン含有部分を通常さらに含むストレッチャー単位（Ｚ）の１タイプに存
在するスクシンイミド環系を含む有機部分のことを指す。スクシンイミド部分は、通常、
ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）のマレイミド環系への、リガンド単位のスルフヒドリ
ル基のマイケル付加に起因する。ゆえに、スクシンイミド部分は、チオで置換されたスク
シンイミド環系を含み、そのスクシンイミド部分は、ＬＤＣに存在するとき、そのＬＤＣ
のリンカー単位の残りの部分で置換されたイミド窒素を有し、Ｚ’のマレイミド環系上に
存在した置換基で必要に応じて置換される。
「酸アミド部分」は、本明細書中で使用されるとき、加水分解によってそのカルボニル
−窒素結合のうちの１つが切断されたスクシンイミド部分のチオで置換されたスクシンイ
ミド環系に由来する、アミド置換基を有するコハク酸のことを指す。コハク酸アミド部分
をもたらす加水分解は、抗体−チオ置換基の脱離によってリンカー単位に結合されるリガ
ンド単位を時期尚早に失う可能性が低いリンカー単位を提供する。チオで置換されたスク
シンイミド部分のスクシンイミド環系の加水分解は、ストレッチャー単位前駆体のマレイ
ミド環系に存在する任意の置換基および標的化リガンドによって導入されるチオ置換基に
少なくとも部分的に起因し得る、スクシンイミド環系の２つのカルボニル炭素の反応性が
異なることに起因して、酸アミド部分の位置異性体（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｓ
ｏｍｅｒｓ）を提供すると予想される。
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用されるとき、体内で、化学的または生物学
的プロセス（すなわち、化学反応または酵素的生体内変換）によってより生物学的に活性
な化合物に変換される、より生物学的に活性でないかまたは不活性な化合物のことを指す
。通常、生物学的に活性な化合物は、その化合物をプロドラッグ部分で化学的に修飾する
ことによって、より生物学的に活性でない状態にされる（すなわち、プロドラッグに変換
される）。いくつかの態様において、プロドラッグは、細胞外で、例えば、消化液中また
は身体の循環系において、例えば、血液中で、生体内活性化される、タイプＩＩプロドラ
ッグである。例示的なプロドラッグは、エステルおよびβ−Ｄ−グルコピラノシドである
。
実施形態
本発明のいくつかの実施形態を下記で説明するが、それらは、決して本発明を限定する
と意図されておらず、これらの実施形態の後に、結合体を構成する構成要素のより詳細な
議論が続く。当業者は、特定された各結合体およびその結合体の選択された任意の実施形
態が、各構成要素および各リンカーの全範囲を包含すると意図されていることを理解する
だろう。
リガンド薬物結合体
１つの群の実施形態において、リガンド薬物結合体（ＬＤＣ）、およびこれらのＬＤＣ
の集団を含むその組成物（すなわち、ＬＤＣ組成物）が、本明細書中に提供される。
１つの態様において、リガンド薬物結合体は、リガンド単位、薬物単位、およびリガン
ド単位を薬物単位に接続するリンカー単位を含み、ここで、そのリンカー単位は、自壊性
アセンブリ単位を含み、その自壊性アセンブリ単位を介してリガンド単位が薬物単位に接
続される。薬物単位は、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に直接付着さ
れ、ここで、リガンド薬物結合体における薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカ
ルバメート単位は、式Ｉの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩を有し；
式中、
Ｄは、メチレンカルバメート単位に組み込まれた官能基（例えば、ヒドロキシル、チオー
ル、アミドまたはアミン官能基）を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基のヘテロ原子（例えば、酸
素、硫黄、必要に応じて置換される窒素）であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３
−Ｃ８ヘテロアリールであるか；
または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジ
ニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジ
ニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
波線は、自壊性アセンブリ単位の残りの部分への式Ｉの構造の共有結合的付着（すなわち
、ＬＤＣ内の付着）を示し、ここで、その自壊性アセンブリ単位は、自壊性アセンブリ単
位の活性化後に遊離薬物（すなわち、Ｄ−Ｔ＊Ｈ）を放出する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２のうちの１つは、塩基性単位また
はＰＥＧ単位であり、その他のものは、上で定義されたとおりである。式Ｉのいくつかの
実施形態において、放出されるＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約９〜約３６の
ｐＫａを有する。式ＳＩの他の実施形態において、放出されるＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ
官能基に対して約１２〜約３６または約１５〜約３６のｐＫａを有する。
通常、メチレンカルバメート単位は、式（ＳＩ）：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表されるように活性化可能な自壊性部分Ｘに
付着され；式中、
波線は、ＬＤＣ内の式ＳＩ構造の共有結合的付着を示し；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊およびＤは、式Ｉに対して定義されたとおりであり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；表示されている自壊性アセンブリ単位は、Ｘの活
性化後に遊離薬物（すなわち、Ｄ−Ｔ＊Ｈ）を放出する。式ＳＩのいくつかの実施形態に
おいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他の
ものは、式Ｉに対して定義されたとおりである。式Ｉのいくつかの実施形態において、放
出されるＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約９〜約３６のｐＫａを有する。式Ｓ
Ｉの他の実施形態において、放出されるＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約１２
〜約３６または約１５〜約３６のｐＫａを有する。
例示的な実施形態には、式ＳＩａ：

またはその薬学的に許容され得る塩に示されるようなＲ２が水素である実施形態が含まれ
、式中、波線、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｔ＊およびＤは、式ＳＩに対して定義されたとおりである
。ＲおよびＲ１は、好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換
されるＣ１−４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素
または必要に応じて置換されるＣ１−４アルキル）である。
式ＳＩａのいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、非置換Ｃ１−４アルキルであ
る。他の好ましい実施形態において、ＲおよびＲ１の一方は、塩基性単位またはＰＥＧ単
位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである。他の好ましい実施形態に
おいて、Ｒは、水素、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素である。
例示的な実施形態には、式（ＳＩｂ）：

またはその薬学的に許容され得る塩に示されているような、Ｒ１およびＲ２が、それらが
付着している窒素および炭素原子と一体となって、ヘテロシクロを構成する実施形態が含
まれ、式中、波線、Ｘ、Ｒ、Ｒ２、Ｔ＊およびＤは、式ＳＩに対して定義されたとおりで
あり、下付き文字ｓは、０、１、２または３である。式ＳＩｂのいくつかの実施形態にお
いて、下付き文字ｓは、０、１または２であり；好ましくは、ｓは、１または２である。
いくつかの実施形態において、メチレンカルバメート単位は、ＭＡＣ単位である。それ
らの実施形態において、Ｄは、メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官
能基を有する薬物単位である。そのような実施形態において、薬物単位に共有結合的に付
着された自壊性アセンブリ単位は、式ＳＩ’：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
波線、Ｘ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、式ＳＩに対して定義されたとおりであり、Ｄは、表示
されているメチレンカルバメート単位への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬
物単位であり、Ｏ＊は、前記ヒドロキシル官能基の酸素原子であり；表示されている自壊
性アセンブリ単位は、Ｘの活性化後に遊離薬物（すなわち、Ｄ−Ｏ＊Ｈ）を放出する。
式ＳＩ’のいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル
官能基に対して約１０〜約１９のｐＫａを有する。式Ｉの他の実施形態において、放出さ
れたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１２〜約１９または１５〜約１９
のｐＫａを有する。
例示的な実施形態には、式ＳＩａ’：

に示されるようなＲ２が水素である実施形態が含まれ、式中、波線、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｏ＊
およびＤは、式ＳＩ’に対して定義されたとおりである。ＲおよびＲ１は、好ましくは、
水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１
４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルまたは必
要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ
１−４アルキル）である。式ＳＩａ’のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１の一
方は、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、他方は、水素または非置換Ｃ１−４アルキル
である。他の実施形態において、Ｒは、水素、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１
は、水素である。
例示的な実施形態には、式（ＳＩｂ’）：

に示されるような、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体
となって、ヘテロシクロを構成する実施形態が含まれ、式中、波線、Ｘ、Ｒ２、Ｏ＊およ
びＤは、式ＳＩ’に対して定義されたとおりであり、下付き文字ｓは、０、１、２または
３である。好ましくは、下付き文字ｓは、０、１または２である（より好ましくは、ｓは
、１または２である）。
１つの態様において、リガンド薬物結合体は、リガンド単位、薬物単位、およびリガン
ド単位を薬物単位に接続するリンカー単位を含み、ここで、そのリンカー単位は、自壊性
アセンブリ単位およびストレッチャー単位を含む。その薬物は、自壊性アセンブリ単位の
メチレンカルバメート単位へのその官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒
素ヘテロ原子を介したその薬物のヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基の
組み込みによってＬＤＣの薬物−リンカー部分に組み込まれる。次いで、その自壊性アセ
ンブリ単位が、ストレッチャー単位を介してリガンド単位に接続される。
いくつかの実施形態では、リガンド単位への各付着部位について薬物−リンカー部分内
に１〜４個の自壊性アセンブリ単位（下付き文字ｔによって表される）およびリガンド単
位１つあたり１〜１６個の薬物−リンカー部分（下付き文字ｐによって表される）が存在
し得る。リガンド単位上の各付着部位に接続された２つまたはそれを超える自壊性アセン
ブリ単位が存在するそれらの実施形態において、必要とされる分枝を可能にするために、
分枝単位が存在する。
いくつかの態様において、さらなるコネクター単位（Ａ）が、分枝単位（Ｂ）の有無に
応じてストレッチャー単位（Ｚ）またはＢを自壊性アセンブリ単位に共有結合的に付着す
る。
いくつかの実施形態において、リガンド薬物結合体、またはこれらのＬＤＣの集団を含
むその組成物（すなわち、ＬＤＣ組成物）は、下記の式ＩＩ：

または薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
Ｄは、メチレンカルバメート単位に組み込まれた官能基（例えば、ヒドロキシル、チオー
ル、アミドまたはアミン官能基）を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基のヘテロ原子（例えば、酸
素、硫黄、必要に応じて置換される窒素）であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３
−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニ
ル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素で
あり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝
単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｓは、１または２であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数（個々のＬＤＣの場合）または数値（ＬＤＣの集
団の場合）であり；ここで、表示されている自壊性アセンブリ単位は、Ｘの活性化後に遊
離薬物（すなわち、Ｄ−Ｔ＊Ｈ）を放出する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対
して約９〜約３６のｐＫａを有する。式ＳＩの他の実施形態において、放出されたＤ−Ｔ
＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約１２〜約３６または約１５〜約３６のｐＫａを有す
る。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、塩基性単
位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、定義されたとおりである。式ＩＩの他の実
施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１およびＲ２は、定義さ
れたとおりである。
例示的な実施形態には、式ＩＩａに示されているようなＲ２が水素である実施形態、ま
たは式ＩＩｂに示されているような、Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素原子
と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルを
構成する実施形態：

またはその薬学的に許容され得る塩が含まれ、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｚ、Ｂ、Ｘ、
Ａ、Ｔ＊、Ｄならびに下付き文字ｔおよびｐは、式ＩＩに対して定義されたとおりであり
、下付き文字ｓは、０、１、２または３である。
式ＩＩａにおいて、ＲおよびＲ１は、好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１
−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水
素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル
、最も好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル）である。式
ＩＩａのいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であ
り、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲは、水素または非
置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、塩基性単位またはＰＥＧ単位である。式ＩＩｂ
において、下付き文字ｓは、好ましくは、０、１または２であり；より好ましくは、ｓは
、１または２である。
本発明において使用される薬物には、アルコール（例えば、芳香族ヒドロキシルおよび
脂肪族ヒドロキシル）含有薬物、チオール含有薬物、アミン（例えば、脂肪族アミンおよ
びアリールアミン）含有薬物、アミド（例えば、カルボキサミド）含有薬物が含まれる。
したがって、自壊性アセンブリ単位への薬物単位の付着は、例えば、アルコール含有薬物
のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子、チオール含有薬物のチオール官能基の硫黄ヘテ
ロ原子、またはアミン含有薬物もしくはアミド含有薬物のアミンもしくはアミド官能基の
必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子を介した薬物の組み込みによるものであり得る。
そのような酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子は、Ｔ＊によって指定される。薬物の組み込
みは、アルコール官能基を介し得る（すなわち、ヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を
介し得る）のに対し、薬物は、そのように連結されないさらなるアルコール官能基または
チオール、アミンもしくはアミド官能基を有し得ることが理解されるだろう。同様に、薬
物の組み込みは、そのチオール、アミンまたはアミド官能基を介し得るのに対し、薬物は
、そのように連結されないさらなるアルコール、チオール、アミンまたはアミド官能基を
有し得る。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂにおけるメチレンカルバメート単位は、下記の式ＩＩ’、
ＩＩａ’およびＩＩｂ’


によって示されるようなメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡ
Ｃ単位）または薬学的に許容され得る塩であり得；式中、
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ
単位）への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり（そのＭＡＣ単位
の酸素ヘテロ原子はＯ＊によって指定されている）；
Ｒは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６
−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであり
；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要
に応じて置換されるＣ６−１４アリールもしくは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−
Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニ
ル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素で
あり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝
単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｓは、１または２であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｓは、０、１、２または３であり、
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数（個々のＬＤＣの場合）または数値（ＬＤＣの集
団の場合）であり；ここで、表示されている自壊性アセンブリ単位は、Ｘの活性化後に遊
離薬物（すなわち、Ｄ−Ｏ＊Ｈ）を放出する。
式ＩＩ’、ＩＩａ’またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｏ
＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１０〜約１９のｐＫａを有する。式ＩＩ’、
ＩＩａ’またはＩＩｂ’の他の実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒドロ
キシル官能基に対して約１２〜約１９または１５〜約１９のｐＫａを有する。
式ＩＩ’のいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、塩基性
単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、定義されたとおりである。式ＩＩ’の他
の好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１およびＲ
２は、定義されたとおりである。
式ＩＩａ’のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１は、水素、必要に応じて置換
されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリール（好ましく
は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されるフ
ェニル、より好ましくは、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル）であ
る。式ＩＩｂ’のいくつかの実施形態において、好ましくは、下付き文字ｓは、０、１ま
たは２であり；より好ましくは、１または２である。
式ＩＩａ’のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単
位であり、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲは、水素ま
たは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、塩基性単位またはＰＥＧ単位である。
式ＩＩ’または式ＩＩａ’の他の好ましい実施形態において、ＲおよびＲ１は、それら
が付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部
分を構成する。
本明細書中で言及されるヒドロキシル官能基は、芳香族アルコールまたは脂肪族アルコ
ールのヒドロキシル官能基であり得る。その脂肪族アルコールは、第１級、第２級または
第３級脂肪族アルコールであり得る。好ましくは、そのアルコールは、脂肪族アルコール
、より好ましくは、第１級または第２級脂肪族アルコールである。
自壊性アセンブリ単位は、メチレンカルバメート単位に加えて、活性化可能な自壊性部
分を含む。その活性化可能な部分は、活性化単位および自壊性スペーサー単位を含む。そ
のスペーサー単位は、１つまたは複数の自壊性スペーサーサブユニットを含み得、その各
々が、自壊が可能である（例えば、１〜４つ）。その活性化単位は、遊離薬物の放出をも
たらす、スペーサー単位内またはそのサブユニット内の一連の自壊反応を惹起する。活性
化単位または自壊性スペーサー単位（Ａ）のいずれかが、Ａおよび／またはＢの有無に応
じて、ＬＤＣ内またはその中間体内にＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着の部位を提供し
得る。いくつかの実施形態において、自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）は、以下
のような式ｉまたはｉｉ

によって表され、
式中、
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
波線は、結合体の残りの部分（すなわち、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＡ、Ｂまた
はＺ）への付着部位を示し、アステリスク（＊）は、メチレンカルバメートリンカーへの
付着部位を示す。
いくつかの態様において、リガンド薬物結合体（ＬＤＣ）またはこれらのＬＤＣの集団
を含むその組成物（すなわち、ＬＤＣ組成物）は、式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、Ｉ
ＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）もしくはＩＩＩｂ（ｉｉ）：



またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
Ｌ、Ｚ、Ｂ、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄならびに下付き文字ｔ、ｓおよびｐは、式Ｉ
Ｉ、ＩＩａおよびＩＩｂに対して定義されたとおりである。
式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ
）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）のいくつかの実施形態において、放出されたＤ−Ｔ＊Ｈは、そ
のＴ＊Ｈ官能基に対して約９〜約３６のｐＫａを有する。式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ
）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）の他の
実施形態において、放出されたＤ−Ｔ＊Ｈは、そのＴ＊Ｈ官能基に対して約１２〜約３６
または約１５〜約３６のｐＫａを有する。
式ＩＩＩ（ｉ）またはＩＩＩ（ｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１および
Ｒ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、定義された
とおりである。式ＩＩＩ（ｉ）またはＩＩＩ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、
Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１およびＲ２は、定義されたとおりである
。式ＩＩＩ（ｉ）またはＩＩＩ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、ＲおよびＲ１
は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペ
リジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素である。
式ＩＩＩａ（ｉ）およびＩＩＩａ（ｉｉ）のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ
１は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換される
Ｃ６−１４アリール（好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルま
たは必要に応じて置換されるフェニル、より好ましくは、水素または必要に応じて置換さ
れるＣ１−Ｃ４アルキル）である。式ＩＩＩｂ（ｉ）およびＩＩＩｂ（ｉｉ）のいくつか
の実施形態において、好ましくは、下付き文字ｓは、０、１または２、好ましくは、１ま
たは２である。
式ＩＩＩａ（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ
は、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル
であるか、またはＲは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、塩基性単
位またはＰＥＧ単位である。
式ＩＩＩａ（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、Ｒおよび
Ｒ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたは
ピペリジニル部分を構成する。
式ＩＩＩａ（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、Ｒは、水
素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、水素である。式ＩＩＩａ（ｉ）また
はＩＩＩａ（ｉｉ）の他の好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単
位であり、Ｒ１は、水素である。
式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ
）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）におけるメチレンカルバメート単位は、下記の式ＩＩＩ（ｉ）
’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’もし
くはＩＩＩｂ（ｉｉ）’：



またはその薬学的に許容され得る塩によって示されるようなメチレンアルコキシ（アリー
ルオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ単位）であり得；式中、
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ
単位）への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり（そのＭＡＣ単位
の酸素ヘテロ原子はＯ＊によって指定されている）；
Ｌ、Ｚ、Ｂ、Ａ、Ｙ、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ならびに下付き文字ｔ、ｐおよびｓは、式ＩＩ
Ｉ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）または
ＩＩＩｂ（ｉｉ）に対して定義されたとおりである。
式ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩ
Ｉｂ（ｉ）’またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’のいくつかの実施形態において、放出されたＤ−
Ｏ＊Ｈは、そのヒドロキシル官能基に対して約１０〜約１９のｐＫａを有する。ＩＩＩ（
ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’
またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’の他の実施形態において、放出されたＤ−Ｏ＊Ｈは、そのヒド
ロキシル官能基に対して約１２〜約１９または１５〜約１９のｐＫａを有する。
式ＩＩＩ（ｉ）’またはＩＩＩ（ｉｉ）’のいくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１お
よびＲ２のうちの１つは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、その他のものは、定義さ
れたとおりである。式ＩＩＩ（ｉ）’またはＩＩＩ（ｉｉ）’の他の好ましい実施形態に
おいて、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１およびＲ２は、定義されたとお
りである。
式ＩＩＩａ（ｉ）’およびＩＩＩａ（ｉｉ）’のいくつかの実施形態において、Ｒおよ
びＲ１は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換さ
れるＣ６−１４アリール（より好ましくは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４ア
ルキルまたは必要に応じて置換されるフェニル、最も好ましくは、水素または必要に応じ
て置換されるＣ１−Ｃ４アルキル）である。式ＩＩＩｂ（ｉ）’およびＩＩＩｂ（ｉｉ）
’のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、水素であり、下付き文字ｓは、
０、１または２（好ましくは、１または２）である。
式ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’のいくつかの好ましい実施形態において
、Ｒは、塩基性単位またはＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アル
キルであるか、またはＲは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、塩基
性単位またはＰＥＧ単位である。
式ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’の他の好ましい実施形態において、Ｒお
よびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルま
たはピペリジニル部分を定義する。
式ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’の他の好ましい実施形態において、Ｒは
、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、水素である。式ＩＩＩａ（ｉ）
’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’の他の好ましい実施形態において、Ｒは、塩基性単位または
ＰＥＧ単位であり、Ｒ１は、水素である。
本明細書中で言及されるヒドロキシル官能基は、芳香族アルコールまたは脂肪族アルコ
ールのヒドロキシル官能基であり得る。その脂肪族アルコールは、第１級、第２級または
第３級脂肪族アルコールであり得る。好ましくは、そのアルコールは、脂肪族アルコール
、より好ましくは、第１級または第２級脂肪族アルコールである。
式Ｉ、ＳＩ、ＩＩ、Ｉａ、ＳＩａ、ＩＩａ、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ
（ｉ）またはＩＩＩａ（ｉｉ）を有するかまたは含むいくつかの好ましいリガンド薬物結
合体において、Ｒ１は、水素である。
本明細書中に記載される実施形態の多くにおいて、Ｒは、水素、必要に応じて置換され
るＣ１−Ｃ６アルキル（塩基性単位もしくはＰＥＧ単位を定義する置換基を含む）、必要
に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ
８ヘテロアリールであり得る。Ｒは、置換される必要はないが、置換されるとき、Ｒは、
好ましくは、塩基性単位またはＰＥＧ単位を定義するように置換される。Ｒが、必要に応
じて置換されるＣ１−６アルキル、より好ましくは、必要に応じて置換されるＣ１−４ア
ルキルである実施形態が、本明細書中で企図される。そのアルキル基は、非置換であり得
るか、または置換され得る。いくつかの態様において、置換されるとき、それは、好まし
くは、塩基性単位を定義する塩基性アミノ官能基で置換される。他の態様では、置換され
るとき、そのアルキル基は、好ましくは、ＰＥＧ単位を定義する一連のエチレンオキシ基
で置換される。塩基性単位における代表的な塩基性アミノ官能基としては、必要に応じて
置換され得る、アミンおよびＣ結合型またはＮ結合型の３、４、５または６員の窒素含有
複素環が挙げられる。代表的なアミンとしては、−Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｎ（Ｒｏｐ）
が挙げられ、ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル
、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、ＨまたはＣ１−６ア
ルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される。本発明者らは、驚いたこと
に、Ｒアルキル置換基上の塩基性官能基の付加（すなわち、Ｒは塩基性単位である）が、
結果として生じるＬＤＣに追加の安定性を付与し得ることを見出した。
式Ｉ、Ｉａ、ＳＩ、ＳＩａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ
（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、Ｉ’、Ｉａ’、ＳＩ’、ＳＩａ’、ＩＩ’、ＩＩａ’、ＩＩ
Ｉ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’またはＩＩＩａ（ｉｉ）’を有するか
または含むリガンド薬物結合体において、Ｒは、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ
６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換される
Ｃ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであり得る。Ｒが本明細書中で定義されるとおりであ
るが、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールを含まないか、必要に応じて置換され
るＣ結合型ヘテロアリールを含まないか、または必要に応じて置換されるＣ６−１４アリ
ールおよび必要に応じて置換されるＣ結合型ヘテロアリールを含まないリガンド薬物結合
体も企図される。Ｒが本明細書中で定義されるとおりであるが、必要に応じて置換される
フェニルを含まないリガンド薬物結合体も企図される。Ｒが本明細書中で定義されるとお
りであるが、電子吸引基を含まないリガンド薬物結合体も企図される（すなわち、Ｒは、
水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４
アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるが、但
し、Ｒは、電子吸引基ではない）。Ｒが本明細書中で定義されるとおりであるが、Ｒの随
意の置換基が電子吸引基ではないリガンド薬物結合体も企図される。Ｒが非置換であるリ
ガンド薬物結合体も企図される。ＲおよびＲ１が、それらが付着している窒素および炭素
原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成するリガンド薬物結合
体も企図される。Ｒがこのパラグラフにおいて定義されたとおりであるこれらのリガンド
薬物結合体は、リガンド薬物結合体上の他の置換基に対する様々な可能性のいずれか（例
えば、Ｌ．Ｚ、Ｂ、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄならびに下付き文字ｓ、ｐおよびｔ）
と組み合わせて含まれ得る。
式Ｉ、Ｉｂ、ＳＩ、ＳＩｂ、ＩＩ、ＩＩｂ、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ
（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、Ｉ’、Ｉｂ’、ＳＩ’、ＳＩｂ’、ＩＩ’、ＩＩｂ’、ＩＩ
Ｉ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’およびＩＩＩｂ（ｉｉ）’を有するか
または含むリガンド薬物結合体において、Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−
Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換され
るＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであり得る。Ｒ２が単に水素であるリガンド薬物結
合体も企図される。Ｒ２が単に水素であるこれらのリガンド薬物結合体は、リガンド薬物
結合体上の他の置換基に対する様々な可能性のいずれか（例えば、Ｌ．Ｚ、Ｂ、Ａ、Ｘ、
Ｒ、Ｒ１、Ｔ＊、Ｄ、ならびに下付き文字ｓ、ｐおよびｔ）と組み合わせて含まれ得る。
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩ’、ＩＩａ’ＩＩｂ’、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）
、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩ（ｉ
）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’ま
たはＩＩＩｂ（ｉｉ）’を有するリガンド薬物結合体には、
１）ｔが、１〜４の範囲であり、ｐが、１〜１６の範囲の整数または数値であり、各リガ
ンド単位に付着された１〜３６個の薬物単位が存在する、リガンド薬物結合体、
２）ｔが１であり、分枝単位Ｂが存在しない、リガンド薬物結合体、
３）ｔが２〜４であり、分枝単位Ｂが存在する、リガンド薬物結合体、
４）ｔが２であり、分枝単位Ｂが存在する、リガンド薬物結合体、
５）ｐが、１〜１２または２〜１２の範囲の整数または数値である、リガンド薬物結合体
、およびこのパラグラフの１〜４に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、ｐ
が、１〜１２または２〜１２の範囲の整数または数値である、リガンド薬物結合体、
６）ｐが、１〜１０または２〜１０の整数または数値である、リガンド薬物結合体、およ
びこのパラグラフの１〜４に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、ｐが、１
〜１０または２〜１０の範囲の整数または数値である、リガンド薬物結合体、
７）ｐが、１〜８または２〜１０の整数または数値である、リガンド薬物結合体、および
このパラグラフの１〜４に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、ｐが、１〜
８または２〜１０の範囲の整数または数値である、リガンド薬物結合体
が含まれ、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ’、ＩＩａ’、ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩ
ａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’ま
たはＩＩＩａ（ｉｉ）’を有するＬＤＣには、
８）Ｒが、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されるＣ
６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−８ヘテロアリールである
、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにお
いて、Ｒが、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、必要に応じて置換される
Ｃ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−８ヘテロアリールであ
る、ＬＤＣ、
９）Ｒが、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換され
るＣ６−１４アリールである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形
態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキ
ルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールである、ＬＤＣ、
１０）Ｒが、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラ
フの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、水素、メチル、エ
チルまたはプロピルである、ＬＤＣ、
１１）Ｒが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル
である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１
つにおいて、Ｒが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソ
ブチルである、ＬＤＣ、
１２）Ｒが、水素またはメチルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示され
た実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、水素またはメチルである、ＬＤＣ、
１３）Ｒが、本明細書中で定義されるとおりであるが電子吸引基を含まない、ＬＤＣ、お
よびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、
電子吸引基を含まない、ＬＤＣ、
１４）Ｒが、本明細書中で定義されるとおりであるが、Ｒ上に存在し得る随意の置換基が
、電子吸引基を含まない、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態の
うちのいずれか１つにおいて、Ｒ上に存在し得る随意の置換基が、電子吸引基を含まない
、ＬＤＣ、
１５）Ｒが、アミンで必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アル
キル、またはＣ結合型もしくはＮ結合型の３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環であ
る、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つに
おいて、Ｒが、アミンで必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６ア
ルキル、またはＣ結合型もしくはＮ結合型の３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環で
ある、ＬＤＣ、
１６）Ｒが、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルま
たはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２
０アルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、Ｈまたは
Ｃ１−６アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ
、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ
が、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１
−６アルキル（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキ
ル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、ＨまたはＣ１−６
アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、
１７）Ｒが、塩基性単位で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６ア
ルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいず
れか１つにおいて、Ｒが、塩基性単位で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまた
はＣ１−６アルキルである、ＬＤＣ、
１８）Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置
換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、
ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、Ｌ
ＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて
、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換さ
れるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメ
チルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ
、
１９）Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置
換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、非置換アミノアルキル（好ましくは、非置換ジメチルア
ミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およ
びこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、必
要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１−
Ｃ４アルキルは、非置換アミノアルキル（好ましくは、非置換ジメチルアミノアルキル；
より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
２０）Ｒのアルキルが飽和である、ＬＤＣ、このパラグラフの１〜１７に示された実施形
態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒのアルキルが飽和である、ＬＤＣ、
２１）Ｒが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、
独立して、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの
１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ
３ａ）（Ｒ４ａ）（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素またはメチルから選
択される）である、ＬＤＣ、
２２）Ｒ１が、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、ＬＤＣ、およびこのパラグ
ラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、水素、メチ
ル、エチルまたはプロピルである、ＬＤＣ、
２３）Ｒ１が、水素またはメチルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示
された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、水素またはメチルである、ＬＤ
Ｃ、
２４）Ｒ１が水素である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態
のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が水素である、ＬＤＣ、
２５）Ｒ１が、アミンで必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６ア
ルキル、またはＣ結合型もしくはＮ結合型の３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環で
ある、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１
つにおいて、Ｒ１が、アミンで必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１
−６アルキル、またはＣ結合型もしくはＮ結合型の３、４、５もしくは６員の窒素含有複
素環である、ＬＤＣ、
２６）Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキル
またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ
２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、Ｈまた
はＣ１−６アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤ
Ｃ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて
、Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまた
はＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０
アルキル、−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−Ｃ３−Ｃ８複素環、好ましくは、ＨまたはＣ
１−６アルキル、より好ましくは、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、
２７）Ｒ１が、塩基性単位で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６
アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちの
いずれか１つにおいて、Ｒ１が、塩基性単位で必要に応じて置換される、Ｃ１−４アルキ
ルまたはＣ１−６アルキルである、ＬＤＣ、
２８）Ｒ１が、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて
置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは
、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、
ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにお
いて、Ｒ１が、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて
置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは
、ジメチルアミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、
ＬＤＣ、
２９）Ｒ１が、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて
置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、非置換アミノアルキル（好ましくは、非置換ジメチル
アミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、お
よびこのパラグラフの１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１
が、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換される
Ｃ１−Ｃ４アルキルは、非置換アミノアルキル（好ましくは、非置換ジメチルアミノアル
キル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
３０）Ｒ１のアルキルが飽和である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜２１に示され
た実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１のアルキルが飽和である、ＬＤＣ、
３１）Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは
、独立して、水素またはメチルから選択される）である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフ
の１〜２１に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２
Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）（ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素またはメチル
から選択される）である、ＬＤＣ、
３２）ＲおよびＲ１の一方が、ＰＥＧ単位または塩基性単位であり、他方が、水素または
非置換Ｃ１−４アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜７に示された実施
形態のうちのいずれか１つにおいて、ＲおよびＲ１の一方が、ＰＥＧ単位または塩基性単
位であり、他方が、水素または非置換Ｃ１−４アルキルである、ＬＤＣ、
３３）Ｒ２が水素である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３２に示された実施形態
のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ２が水素である、ＬＤＣ
がさらに含まれ、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩ’、ＩＩａ’ＩＩｂ’、ＩＩＩ（ｉ）、
ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ
）、、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、Ｉ
ＩＩｂ（ｉ）’またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’を有するＬＤＣには、
３４）Ａが存在する、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３３に示された実施形態のう
ちのいずれか１つにおいて、Ａが存在する、ＬＤＣ、
３５）Ａが存在しない、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３３に示された実施形態の
うちのいずれか１つにおいて、Ａが存在しない、ＬＤＣ、
３６）リガンド単位が抗体である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３５に示された
実施形態のうちのいずれか１つにおいて、リガンド単位が抗体である、ＬＤＣ、
３７）Ｗが１から１２個以下のアミノ酸を含む、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３
６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｗが１から１２個以下のアミノ酸
残基を含む、ＬＤＣ、
３８）Ｗが糖またはグリコシド結合された炭水化物である、ＬＤＣ、およびこのパラグラ
フの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｗが糖またはグリコシ
ド結合された炭水化物である、ＬＤＣ、
３９）活性化可能な自壊性部分（Ｘ）の活性化が、Ｗ内での酵素的切断またはＷと自壊性
スペーサー単位（Ｙ）との間のペプチド結合の酵素的切断によるものである、ＬＤＣ、お
よびこのパラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、活性
化可能な自壊性部分の活性化が、Ｗ内での酵素的切断またはＷと自壊性スペーサー単位（
Ｙ）との間のペプチド結合の酵素的切断によるものである、ＬＤＣ、
４０）活性化可能な自壊性部分の活性化が、ジスルフィド還元によるものである（すなわ
ち、Ｗが、自壊性スペーサー単位の硫黄原子置換基を含む還元できるジスルフィド官能基
を含む）、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれ
か１つにおいて、活性化可能な自壊性部分の活性化が、ジスルフィド還元によるものであ
る（すなわち、Ｗが、自壊性スペーサー単位の硫黄原子置換基を含む還元できるジスルフ
ィド官能基を含む）、ＬＤＣ、
４１）活性化単位が、糖またはグリコシド結合された炭水化物であり、ＬＤＣ内のリガン
ド単位の付着が、自壊性スペーサー単位（Ｙ）を介するものである、ＬＤＣ、およびこの
パラグラフの１〜３６に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、活性化単位が
、糖またはグリコシド結合された炭水化物であり、ＬＤＣ内のリガンド単位の付着が、Ｙ
を介するものである、ＬＤＣ、
４２）活性化単位が、１から１２個以下のアミノ酸残基を含み、リガンド単位の付着が、
活性化単位を介するものである、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜３６に示された実
施形態のうちのいずれか１つにおいて、活性化単位が、１から１２個以下のアミノ酸残基
を含み、リガンド単位の付着が、活性化単位を介するものである、ＬＤＣ、
４３）Ｔ＊またはＯ＊が、脂肪族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、
薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、
ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにお
いて、Ｔ＊またはＯ＊が、脂肪族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、
薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、
ＬＤＣ、
４４）Ｔ＊またはＯ＊が、芳香族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、
薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、
ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにお
いて、Ｔ＊またはＯ＊が、芳香族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、
薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である、
ＬＤＣ、
４５）Ｔ＊またはＯ＊が、芳香族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、
薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である（
ここで、その芳香族アルコールは、フェノールアルコールではない）、ＬＤＣ、およびこ
のパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊または
Ｏ＊が、芳香族アルコール含有薬物の官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結
合的に付着されたメチレンカルバメート単位の酸素ヘテロ原子である（ここで、その芳香
族アルコールは、フェノールアルコールではない）、ＬＤＣ、
４６）Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊とし
て酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位
であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、芳香族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが
、必要に応じて置換される飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラ
フの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｄが、薬物のヒドロキシ
ル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチ
レンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり（ここで、そのヒドロキ
シル官能基は、芳香族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが、必要に応じて置換されるＣ１
−Ｃ６飽和アルキルである、ＬＤＣ、
４７）Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊とし
て酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位
であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、芳香族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが
、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ
１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルア
ミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およ
びこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｄが、薬
物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原
子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり、Ｒが、
必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１
−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミ
ノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
４８）Ｄが、薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊とし
て酸素ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位
であり（ここで、そのヒドロキシル官能基は、脂肪族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが
、必要に応じて置換される飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルである、ＬＤＣ、およびこのパラグラ
フの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｄが、ヒドロキシル官能
基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原子を有するメチレンカ
ルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり（ここで、そのヒドロキシル官
能基は、薬物の脂肪族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが、必要に応じて置換される飽和
Ｃ１−Ｃ６アルキルである、ＬＤＣ、
４９）Ｄが、ヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素
ヘテロ原子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり
（ここで、そのヒドロキシル官能基は、薬物の脂肪族ヒドロキシル官能基である）、Ｒが
、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ
１−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルア
ミノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、およ
びこのパラグラフの１〜７に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｄが、薬
物のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子に対応するＴ＊またはＯ＊として酸素ヘテロ原
子を有するメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位であり、Ｒが、
必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、その必要に応じて置換されるＣ１
−Ｃ４アルキルは、必要に応じて置換されるアミノアルキル（好ましくは、ジメチルアミ
ノアルキル；より好ましくは、ジメチルアミノエチル）である）である、ＬＤＣ、
５０）Ｔ＊が、脂肪族アルコール含有薬物または芳香族アルコール含有薬物のヒドロキシ
ル官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位の酸素
ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうち
のいずれか１つにおいて、Ｔ＊が、脂肪族アルコール含有薬物または芳香族アルコール含
有薬物のヒドロキシル官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着され
たＭＡＣ単位の酸素ヘテロ原子であり、薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位を
含む自壊性ＳＩアセンブリ単位が、脂肪族アルコール含有薬物または芳香族アルコール含
有薬物を放出することができる、ＬＤＣ、
５１）Ｔ＊が、チオール含有薬物のスルフヒドリル官能基のヘテロ原子に対応する、薬物
単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の硫黄ヘテロ原子である、ＬＤ
Ｃ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて
、Ｔ＊が、チオール含有薬物のスルフヒドリル官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位
に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の硫黄ヘテロ原子であり、薬物単位
に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を含む自壊性ＳＩアセンブリ単位が
、チオール含有薬物を放出することができる、ＬＤＣ、
５２）Ｔ＊が、アミン含有薬物またはカルボキサミド含有薬物のアミドまたはアミン官能
基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単
位の必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１
〜４２に示された実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊が、アミン含有薬物また
はカルボキサミド含有薬物のアミンまたはアミド官能基のヘテロ原子に対応する、薬物単
位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位の窒素ヘテロ原子であり、薬物単
位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート単位を含む自壊性ＳＩアセンブリ単位
が、アミド含有薬物またはアミン含有薬物を放出することができる、ＬＤＣ、
５３）Ｔ＊が、メチレンカルバメート単位を薬物単位に共有結合的に付着し、薬物の第１
級または第２級アミン官能基のヘテロ原子に対応する、必要に応じて置換される窒素ヘテ
ロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのい
ずれか１つにおいて、Ｔ＊が、メチレンカルバメート単位を薬物単位に共有結合的に付着
し、薬物の第１級または第２級アミン官能基のヘテロ原子に対応する、必要に応じて置換
される窒素ヘテロ原子であり、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート
単位を含む自壊性ＳＩアセンブリ単位が、第１級または第２級アミン含有薬物を放出する
ことができる、ＬＤＣ、
５４）Ｔ＊が、メチレンカルバメート単位を薬物単位に共有結合的に付着し、薬物の第１
級または第２級アミド官能基のヘテロ原子に対応する、必要に応じて置換される窒素ヘテ
ロ原子である、ＬＤＣ、およびこのパラグラフの１〜４２に示された実施形態のうちのい
ずれか１つにおいて、Ｔ＊が、メチレンカルバメート単位を薬物単位に共有結合的に付着
し、第１級または第２級アミド官能基を有する薬物のヘテロ原子に対応する、必要に応じ
て置換される窒素ヘテロ原子であり、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバ
メート単位を含むＳＩアセンブリ単位が、第１級または第２級（アミド含有遊離薬物を放
出することができる、ＬＤＣ、
５５）Ｔ＊またはＯ＊が、薬物であるエベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスの官
能基のヘテロ原子に対応する、薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカルバメート
単位の酸素ヘテロ原子である、ＬＤＣ
がさらに含まれる。
薬物−リンカー化合物
いくつかの態様において、リガンド薬物結合体を設計するとき、標的化リガンドへの結
合体化の前に完全な薬物−リンカーを合成することが望ましいだろう。そのような実施形
態において、薬物−リンカー化合物は、中間体化合物として作用する。薬物−リンカー化
合物におけるストレッチャー単位は、まだリガンド単位に共有結合的に付着されていない
ので、標的化リガンドへの結合体化のための官能基を有する（すなわち、ストレッチャー
単位前駆体Ｚ’である）。１つの態様において、薬物−リンカー化合物は、リガンド単位
、薬物単位、および自壊性アセンブリ単位を含むリンカー単位を含み、そのリンカー単位
を介して、リガンド単位は、薬物単位に接続される。そのリンカー単位は、ＳＩアセンブ
リ単位に加えて、リガンド単位への結合体化のための官能基を含み、自壊性アセンブリ単
位をリガンド単位に（直接または間接的に）接続することができる、ストレッチャー単位
前駆体（Ｚ’）を含む。分枝単位は、代表的には、１つより多い薬物がリガンド単位の各
付着部位に結合体化されることが望まれる実施形態において存在する。コネクター単位は
、代表的には、ストレッチャー単位と自壊性アセンブリ単位との間により長い距離を付け
加えることが望ましいとき、存在する。１つの態様において、薬物−リンカー化合物は、
本明細書中で先に定義されたような式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＳＩ、ＳＩａ、ＳＩｂ、Ｉ’、Ｉ
ａ’、Ｉｂ’、ＳＩ’、ＳＩａ’またはＳＩｂ’の構造を有する薬物単位に共有結合的に
付着されたメチレンカルバメート単位を有する。
１つの態様において、薬物−リンカー化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、
ここで、その単位は、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）に直接付着されるか、または薬
物−リンカー化合物のリンカー単位の介在性構成要素（すなわち、Ａおよび／またはＢ）
への付着を介してＺ’に間接的に付着される、自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自壊
性部分（Ｘ）を含み、ここで、Ｚ’は、標的化リガンド、およびＳＩアセンブリ単位のメ
チレンカルバメート単位に直接付着される薬物単位と共有結合を形成することができる官
能基を含む。いくつかの実施形態において、リガンド単位への各付着部位における各リン
カー単位または各薬物−リンカー部分に１〜４個のＳＩアセンブリ単位が存在する。リン
カー単位における分枝に起因して薬物−リンカー化合物のリンカー単位に２つまたはそれ
を超えるＳＩアセンブリ単位が存在する実施形態では、分枝単位Ｂ（または分枝単位がリ
ガンド単位に直接付着されるときは、その前駆体Ｂ’）が、そのような分枝を可能にする
ために存在する。それらの実施形態において、例示的な薬物−リンカー化合物は、下記の
式Ｖ：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
式中、
Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール
、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫
黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３
−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジ
ニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジ
ニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、リガンド
単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝
単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である。
他の実施形態において、式Ｖの薬物−リンカー化合物における式ＳＩの自壊性アセンブ
リ単位が、式ＳＩａまたはＳＩｂの自壊性アセンブリ単位で置き換えられることにより、
それぞれ式ＶａおよびＶｂの薬物−リンカー化合物が定義される。式Ｖ、ＶａまたはＶｂ
におけるＲ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせおよび部分組み合わせ（ｓｕｂｃ
ｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）は、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂに対して与えられたとおりであ
る。
いくつかの態様において、薬物−リンカー化合物は、以下のとおりの式Ｖ’の構造：

またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡＣ
単位）への組み込みの前にヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり（そのＭＡＣ単位
の酸素ヘテロ原子はＯ＊によって指定されている）；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３
−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジ
ニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジ
ニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、リガンド
単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝
単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である。
他の実施形態において、式Ｖ’の薬物−リンカー化合物における式ＳＩ’の自壊性アセ
ンブリ単位が、式ＳＩａ’またはＳＩｂ’の自壊性アセンブリ単位で置き換えられること
により、それぞれ式Ｖａ’およびＶｂ’の薬物−リンカー化合物が定義される。式Ｖ’、
Ｖａ’またはＶｂ’におけるＲ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせおよび部分組
み合わせは、式ＩＩ’、ＩＩａ’またはＩＩｂ’に対して与えられたとおりである。
式Ｖ’、Ｖａ’またはＶｂ’の薬物−リンカー化合物の薬物単位の提供に関して言及さ
れるヒドロキシル官能基は、芳香族アルコールまたは脂肪族アルコールのヒドロキシル官
能基である。その脂肪族アルコールは、第１級、第２級または第３級脂肪族アルコールで
あり得る。好ましくは、そのアルコールは、脂肪族アルコール、より好ましくは、第１級
または第２級脂肪族アルコールである。
自壊性アセンブリ単位は、活性化可能な自壊性部分（Ｘ）およびメチレンカルバメート
単位を含む。いくつかの実施形態において、その活性化可能な部分は、活性化単位（Ｗ）
および自壊性スペーサー単位（Ｙ）を含む。その活性化単位は、薬物リンカー化合物から
の遊離薬物の放出をもたらす、スペーサー単位内の一連の自壊反応を惹起する。活性化単
位または自壊性スペーサー単位のいずれかが、薬物−リンカー化合物の残りの部分（すな
わち、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＡ、ＢまたはＺ’）への共有結合的付着の部位
を形成し得る。いくつかの実施形態において、薬物−リンカー化合物は、薬物単位に付着
された自壊性アセンブリ単位を含み、式ＶＩ（ｉ）もしくはＶＩ（ｉｉ）：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、リガンド
単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが２、３または４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝
単位であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３
−Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素お
よび炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピ
ペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は
、水素であり；
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシカルバメート単位への組み込みの前にヒドロキ
シル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫
黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である。
式ＶＩ（ｉ）およびＶＩ（ｉｉ）は、式Ｉａからのメチレンカルバメート単位を有する
。薬物−リンカー化合物の他の実施形態において、そのメチレンカルバメート単位の構造
は、式Ｉａの構造によって置き換えられ得ることにより、それぞれ式ＶＩ（ａ）（ｉ）お
よびＶＩａ（ｉｉ）の薬物−リンカー化合物が定義される。薬物−リンカー化合物の他の
実施形態において、そのメチレンカルバメート単位の構造は、式Ｉｂの構造によって置き
換えられることにより、それぞれ式ＶＩ（ｂ）（ｉ）およびＶＩｂ（ｉｉ）の薬物リンカ
ー化合物が定義される。式ＶＩ（ｉ）、ＶＩ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、
ＶＩｂ（ｉ）またはＶＩｂ（ｉｉ）におけるＲ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わ
せおよび部分組み合わせは、式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩ
ａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）またはＩＩＩｂ（ｉｉ）に対して与えられたとおりである。
いくつかの実施形態において、薬物−リンカー化合物は、薬物単位に付着された自壊性
アセンブリ単位を含み、式ＶＩ（ｉ）’もしくはＶＩ（ｉｉ）’：


またはその薬学的に許容され得る塩によって表され；式中、
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対する前駆体であり、リガンド単位とＺとの共有結
合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが２〜４であるとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であ
り；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３
−Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素お
よび炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピ
ペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は
、水素であり；
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシカルバメート単位への組み込みの前にヒドロキ
シル官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンアルコキシ（アリールオキシ）カルバメート単位（ＭＡ
Ｃ単位）に組み込まれる前記官能基の酸素ヘテロ原子であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲の整数である。
式ＶＩ（ｉ）’およびＶＩ（ｉｉ）’は、式Ｉ’のＭＡＣ構造を有する。他の態様にお
いて、式ＩＩＩ（ｉ）’または式ＩＩＩ（ｉｉ）’のＬＤＣにおける式Ｉ’のＭＡＣ単位
は、式Ｉａ’のＭＡＣ単位で置き換えられ、それにより、それぞれ式ＶＩａ（ｉ）’およ
び式ＶＩａ（ｉｉ）’の薬物リンカー化合物と命名される薬物−リンカー化合物が提供さ
れる。他の態様において、式ＶＩ（ｉ）’または式ＶＩ（ｉｉ）’における式Ｉ’のＭＡ
Ｃ単位は、式Ｉ’のＭＡＣ単位で置き換えられ、それにより、それぞれ式ＩＩＩ（ｉ）’
および式ＩＩＩ（ｉｉ）’の薬物−リンカー化合物と命名される薬物−リンカー化合物が
提供される。式ＶＩ（ｉ）’、ＶＩ（ｉｉ）’、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、Ｖ
Ｉｂ（ｉ）’またはＶＩｂ（ｉｉ）’におけるＲ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合
わせおよび部分組み合わせは、式ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）’
、ＩＩＩａ（ｉｉ）’、ＩＩＩｂ（ｉ）’またはＩＩＩｂ（ｉｉ）’に対して与えられた
とおりである。
示されるように、薬物−リンカー化合物は、本発明のＬＤＣに対する中間体化合物とし
て作用し得る。したがって、ＬＤＣについて説明しているいずれの実施形態も、本発明の
化合物の薬物−リンカーに対して同様に適用できる。換言すれば、Ｂ、Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１
、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄ、Ｏ＊ならびに下付き文字ｓおよびｔに対する任意の定義ならびにそれ
らの組み合わせは、本発明の化合物の薬物−リンカーに対して適用でき、企図される。
構成要素群
リガンド単位：
本発明のいくつかの実施形態において、リガンド単位は、例えば、リガンド薬物結合体
に存在する。リガンド単位（Ｌ−）は、標的部分に特異的に結合する標的化物質である。
１つの群の実施形態において、リガンド単位は、細胞の構成要素に特異的かつ選択的に結
合する（細胞結合物質）か、または他の目的の標的分子に特異的かつ選択的に結合する。
リガンド単位は、標的化される構成要素または分子が存在することに起因して、そのリガ
ンド単位と相互作用するリガンド薬物結合体の薬物単位を特定の標的細胞集団に標的化し
、提示するように働き、標的細胞内（すなわち、細胞内）または標的細胞の近傍（すなわ
ち、細胞外）へのその後の遊離薬物の放出を可能にする。リガンドとしては、タンパク質
、ポリペプチドおよびペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。好適なリガンド
単位としては、例えば、抗体、例えば、完全長抗体およびその抗原結合フラグメント、イ
ンターフェロン、リンフォカイン、ホルモン、成長因子およびコロニー刺激因子、ビタミ
ン、栄養輸送分子（例えば、トランスフェリンであるがこれに限定されない）または他の
任意の細胞結合分子もしくは細胞結合物質が挙げられる。いくつかの実施形態において、
リガンド単位は、抗体由来であるか、または非抗体タンパク質標的化物質由来である。
１つの群の実施形態において、リガンド単位は、ストレッチャー単位（Ｚ）に結合され
る。それらの実施形態のいくつかにおいて、リガンド単位は、リガンド単位のヘテロ原子
を介してリンカー単位のＺに結合される。結合のためにリガンド単位上に存在し得るヘテ
ロ原子としては、硫黄（１つの実施形態において、標的化リガンドのスルフヒドリル基に
由来するもの）、酸素（１つの実施形態において、標的化リガンドのカルボキシルまたは
ヒドロキシル基に由来するもの）および必要に応じて置換される窒素（１つの実施形態に
おいて、標的化リガンドの第１級または第２級アミン官能基に由来するもの、または別の
実施形態において、必要に応じて置換されるアミド窒素に由来するもの）が挙げられる。
それらのヘテロ原子は、リガンドの天然の状態において、例えば、天然に存在する抗体に
おいて、標的化リガンド上に存在し得るか、または化学修飾もしくは生物学的操作によっ
て標的化リガンドに導入され得る。
１つの実施形態において、リガンド単位は、スルフヒドリル官能基を有し、そのリガン
ド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合される。
別の実施形態において、リガンド単位は、薬物−リンカー化合物中間体のストレッチャ
ー単位前駆体の活性化エステル（そのようなエステルとしては、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）エステル、ペンタフルオロフェニルエステ
ルおよびｐ−ニトロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない）と反応す
ることができる１つまたはそれを超えるリジン残基を有し、ゆえに、リガンド単位の窒素
原子およびリンカー単位のストレッチャー単位のＣ＝Ｏ基からなるアミド結合を提供する
。
なおも別の態様において、リガンド単位は、１つまたはそれを超えるスルフヒドリル基
を導入するために、化学修飾が可能な１つまたはそれを超えるリジン残基を有する。それ
らの実施形態において、リガンド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子を介してリン
カー単位に結合される。その様式でリジンを修飾するために使用され得る試薬としては、
Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）および２−イミノチオラ
ン塩酸塩（Ｔｒａｕｔ’ｓ試薬）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、リガンド単位は、１つまたはそれを超えるスルフヒドリル官能
基を提供するために、修飾が可能な１つまたはそれを超える炭水化物基。リガンド薬物結
合体における化学修飾されたリガンド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子を介して
リンカー単位の構成要素（例えば、ストレッチャー単位）に結合される。
なおも別の実施形態において、リガンド単位は、酸化されることによりアルデヒド（−
ＣＨＯ）官能基を提供することができる１つまたはそれを超える炭水化物基を有する（例
えば、Ｌａｇｕｚｚａ，ら、１９８９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８−５
５を参照のこと）。その実施形態において、対応するアルデヒドは、ストレッチャー単位
前駆体上の反応性部位と相互作用して、ストレッチャー単位とリガンド単位との間に結合
を形成する。標的化リガンド上の反応性のカルボニル含有官能基と相互作用することがで
きるストレッチャー単位前駆体上の反応性部位としては、ヒドラジンおよびヒドロキシル
アミンが挙げられるが、これらに限定されない。リンカー単位または薬物−リンカー化合
物を付着するためにタンパク質を修飾するための他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎら、
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ
．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２）（参照により本明細書中に援用され
る）に記載されている。
いくつかの態様において、リガンド単位は、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）上の反
応性の官能基と相互作用することにより、ストレッチャー単位（Ｚ）と標的化リガンドに
対応するリガンド単位との間に共有結合を形成することによって、結合を形成することが
できる。標的化リガンドと相互作用するための能力を有するＺ’の官能基は、リガンド単
位の性質に依存する。いくつかの実施形態において、反応性基は、付着してリガンド単位
を形成する前にストレッチャー単位上に存在するマレイミド（すなわち、ストレッチャー
単位前駆体のマレイミド部分）である。リガンド単位とストレッチャー単位との共有結合
的付着は、Ｚ’のマレイミド官能基と相互作用するリガンド単位のスルフヒドリル官能基
によって達成され、それにより、チオで置換されたスクシンイミドが形成される。スルフ
ヒドリル官能基は、リガンド単位上に、リガンドの天然の状態で、例えば、天然に存在す
る残基として存在し得るか、または化学修飾もしくは生物学的操作によってリガンドに導
入され得る。
なおも別の実施形態において、リガンド単位は、抗体に由来し、スルフヒドリル基は、
その抗体の鎖間ジスルフィドの還元によって生成される。したがって、いくつかの実施形
態において、リンカー単位は、還元された鎖間ジスルフィドからのシステイン残基に結合
体化される。
なおも別の実施形態において、リガンド単位は、抗体に由来し、スルフヒドリル官能基
は、例えば、システイン残基の導入によって、その抗体に化学的に導入される。したがっ
て、いくつかの実施形態において、リンカー単位は、リガンド単位の導入されたシステイ
ン残基を介して薬物単位に結合体化される。
薬物の結合体化の部位は、結合体化の容易さ、薬物−リンカーの安定性、得られた生物
学的結合体（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）の生物物理的特性に対する影響、およびイン
ビトロ細胞傷害性をはじめとしたいくつかのパラメータに影響し得ることが、生物学的結
合体に対して観察された。薬物−リンカーの安定性に関して、リガンド単位への薬物−リ
ンカー部分の結合体化の部位は、結合体化される薬物−リンカー部分が、脱離反応を起こ
して遊離薬物の時期尚早の放出を引き起こす能力、および薬物リンカー部分が、ＬＤＣの
環境に存在する代替の反応性チオール（例えば、アルブミンにおける反応性チオール、遊
離システインまたは血漿中に存在するグルタチオン）にＬＤＣのリガンドから移行される
能力に影響し得る。標的化リガンド上の結合体化のための部位としては、例えば、還元さ
れた鎖間ジスルフィドが挙げられ、操作される部位にシステイン残基が選択される。いく
つかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなリガンド薬物結合体を形成する
ための結合体化の方法では、還元されたジスルフィド結合からのチオール残基を使用する
結合体化の方法と比べて脱離反応に感受性でない遺伝的に操作される部位（例えば、Ｋａ
ｂａｔに示されているようなＥＵインデックスによるところの２３９位）においてチオー
ル残基が使用される。他の実施形態において、本明細書中に記載されるようなリガンド薬
物結合体を形成するための結合体化の方法では、脱離反応により感受性な（例えば、鎖間
ジスルフィドの還元に起因して）部位においてチオール残基が使用される。
リガンド薬物結合体が、非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを含む
とき、そのリガンド単位は、抗体に由来する代わりに、非免疫反応性タンパク質、ポリペ
プチドまたはペプチドに由来し、それらとしては、トランスフェリン、上皮成長因子（「
ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、
ＩＬ−２、ＩＬ−６、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）（例えば、ＴＧＦ−
αおよびＴＧＦ−β）、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリンならびにインス
リン様成長因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチン、ならびに低密度リポタンパク
質由来のアポタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
特に好ましいリガンド単位は、抗体に由来するものである。実際に、本明細書中に記載
される任意の実施形態において、リガンド単位は、抗体に由来し得る。有用なポリクロー
ナル抗体は、免疫された動物の血清から得られる抗体分子の不均一な集団である。有用な
モノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物
抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸またはそれらのフラグメント）
に対する抗体の均一な集団である。目的の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は
、培養下の継続的な細胞株による抗体分子の産生を提供する当該分野で公知の任意の手法
を用いることによって調製され得る。
有用なモノクローナル抗体としては、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル
抗体またはキメラヒト−マウス（または他の種）モノクローナル抗体が挙げられるが、こ
れらに限定されない。それらの抗体には、完全長抗体およびその抗原結合フラグメントが
含まれる。ヒトモノクローナル抗体は、当該分野で公知の数多くの手法のうちのいずれか
によって作製され得る（例えば、Ｔｅｎｇら、１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８０：７３０８−７３１２；Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３，Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２−７９；およびＯｌｓｓｏｎら、１９８２，Ｍｅｔｈ
．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３−１６）。
抗体は、標的細胞（例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異
的に結合する抗体、または腫瘍細胞もしくは腫瘍マトリックスに結合される他の抗体の機
能的に活性なフラグメント、誘導体またはアナログであり得る。この点において、「機能
的に活性な」は、そのフラグメント、誘導体またはアナログが、標的細胞に免疫特異的に
結合することができることを意味する。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを明らかにす
るために、そのＣＤＲ配列を含む合成ペプチドは、当該分野で公知の任意の結合アッセイ
方法（例えば、ＢＩＡ ｃｏｒｅアッセイ）によるその抗原を用いる結合アッセイにおい
て使用され得る（例えば、Ｋａｂａｔら、１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏ
ｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅ
ｓｄａ，Ｍｄ；Ｋａｂａｔ Ｅら、１９８０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２５（３）
：９６１−９６９を参照のこと）。
他の有用な抗体としては、抗体のフラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント
、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖ、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ
、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶ、または抗体と同じ特異性を有する他の任意の分子であるが
これらに限定されない）が挙げられる。
さらに、標準的な組換えＤＮＡ法を用いて作製され得る、ヒト部分と非ヒト部分の両方
を含む組換え抗体（例えば、キメラ抗体およびヒト化モノクローナル抗体）も有用な抗体
である。キメラ抗体は、種々の部分が種々の動物種に由来する分子（例えば、マウスモノ
クローナルに由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する分子）である
（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；および米国特許第４，８１６，３９７号（
これらはその全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。ヒト化抗体は
、非ヒト種に由来する１つまたはそれを超える相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫
グロブリン分子に由来するフレームワーク領域を有する非ヒト種に由来する抗体分子であ
る（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号（これはその全体が参照により本明細書中
に援用される）を参照のこと）。そのようなキメラ抗体およびヒト化モノクローナル抗体
は、当該分野で公知の組換えＤＮＡ法によって、例えば、国際公開番号ＷＯ８７／０２６
７１；欧州特許公開番号０１８４１８７；欧州特許公開番号０１７１４９６；欧州特許公
開番号０１７３４９４；国際公開番号ＷＯ８６／０１５３３；米国特許第４，８１６，５
６７号；欧州特許公開番号０１２０２３；Ｂｅｒｔｅｒら、１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ
２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら、１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら、１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら、１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７，Ｃａｎｃｅｒ
．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら、１９８５，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４
４６−４４９；およびＳｈａｗら、１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．
８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１
２０２−１２０７；Ｏｉら、１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４；米国
特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２
−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；およ
びＢｅｉｄｌｅｒら、１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０（こ
れらの各々は、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている方法を
用いて作製され得る。
場合によっては（例えば、非ヒト抗体またはキメラ抗体に対する免疫原性が存在し得る
とき）、完全ヒト抗体がより望ましく、それは、内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子およ
び免疫グロブリン軽鎖遺伝子を発現することができないがヒト重鎖遺伝子およびヒト軽鎖
遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて作製され得る。
共有結合的付着によって、抗体が抗原結合免疫特異性を保持することが可能になる限り
、抗体には、改変されたアナログおよび誘導体、すなわち、任意のタイプの分子の共有結
合的付着によって改変されたアナログおよび誘導体が含まれる。例えば、限定ではないが
、抗体の誘導体およびアナログには、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リ
ン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク分解性切断、細
胞の抗体単位または他のタンパク質への結合などによってさらに改変されたものが含まれ
る。数多くの化学修飾のいずれもが、公知の手法によって行うことができ、その手法とし
ては、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下における
代謝合成などが挙げられるがこれらに限定されない。さらに、アナログまたは誘導体は、
１つまたはそれを超える非天然アミノ酸を含み得る。
抗体は、Ｆｃレセプターと相互作用するアミノ酸残基に改変（例えば、置換、欠失また
は付加）を有し得る。特に、抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎレセプターとの相互作用
に関わると特定されたアミノ酸残基に改変を有し得る（例えば、国際公開番号ＷＯ９７／
３４６３１を参照のこと（これはその全体が参照により本明細書中に援用される））。
癌細胞抗原に免疫特異的な抗体は、商業的に得ることができるか、または当業者に公知
の任意の方法（例えば、組換え発現法）によって作製することができる。癌細胞抗原に免
疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベース
もしくはそれと同様のデータベースから、文献刊行物から、または日常的なクローニング
および配列決定によって、得ることができる。
特定の実施形態では、癌を処置するための公知の抗体が使用され得る。
別の特定の実施形態では、自己免疫疾患を処置するための抗体が、本発明の組成物およ
び方法に従って使用される。
ある特定の実施形態において、有用な抗体は、活性化されたリンパ球上に発現されたレ
セプターまたはレセプター複合体に結合し得る。そのレセプターまたはレセプター複合体
には、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー、ＴＮＦレセプタースーパー
ファミリーのメンバー、インテグリン、サイトカインレセプター、ケモカインレセプター
、主要組織適合タンパク質、レクチンまたは補体制御タンパク質が含まれ得る。
いくつかの態様において、リガンド薬物結合体に組み込まれる抗体は、ＣＤ１９、ＣＤ
２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０、ＮＴＢＡ、アルファ−ｖ−ベータ−６、Ｌｉｖ−
１またはＬｅｗｉｓ Ｙ抗原に特異的に結合し得る。
薬物単位（Ｄ）：
薬物単位（Ｄ）は、ヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有し、その
官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子が、メチレンカルバメ
ート単位への組み込みを可能にし、遊離薬物の官能基としてメチレンカルバメート単位か
らの放出を可能にする、任意の細胞傷害薬、細胞分裂抑制薬または免疫抑制薬（本明細書
中では、細胞傷害剤、細胞分裂抑制剤または免疫抑制剤とも称される）に由来し得る。い
くつかの態様において、その官能基は、リンカー単位の構成要素への付着に利用可能な唯
一の部位を薬物上に提供する。得られた薬物−リンカー部分は、細胞傷害、細胞分裂抑制
または免疫抑制の作用を発揮するために、リガンド単位によって標的化される部位に、そ
の部分を有するＬＤＣから活性な遊離薬物を放出し得るものである。
「遊離薬物」とは、薬物−リンカー部分から放出されたときに出現する薬物のことを指
す。遊離薬物は、自壊性アセンブリ単位への付着のための薬物の官能基が、リガンド薬物
結合体の構成要素（以前に共有されていたヘテロ原子以外）と会合しなくなるという点で
、結合体化された薬物とは異なる。例えば、アルコール含有薬物の遊離ヒドロキシル官能
基は、Ｄ−Ｏ＊Ｈと表され得るのに対し、結合体化された形態では、Ｏ＊によって指定さ
れる酸素ヘテロ原子は、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれ
ている。自壊性部分が活性化され、遊離薬物が放出されると、Ｏ＊に対する共有結合は、
水素原子によって置き換えられ、その結果、Ｏ＊によって指定される酸素ヘテロ原子は、
−Ｏ−Ｈとして遊離薬物上に存在する。別の例では、Ｏ＊は、Ｄ’−Ｏ＊Ｈとして表され
るアルコール含有薬物に対する前駆体の遊離ヒドロキシル官能基に由来する。その前駆体
のＯ＊が、自壊性アセンブリ単位Ｄ’−Ｏ＊−のメチレンカルバメート単位に組み込まれ
た後、続いて、自壊性アセンブリ単位におけるその部分が、Ｄ−Ｏ＊−に変換される。
ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミンもしくはアミド官能基を有するか、または生物
学的活性の許容できない損失を招かずにそのような官能基を有するように改変され得る、
メチレンカルバメート単位への付着に適した、細胞傷害剤または免疫抑制剤の有用なクラ
スとしては、例えば、抗チューブリン剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキ
ル化剤、抗生物質、抗葉酸剤、代謝拮抗物質、化学療法増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤
、ビンカアルカロイドなどが挙げられる。細胞傷害剤の特に有用なクラスの例としては、
例えば、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡアルキル化剤およびチューブリン阻害剤が挙げられる
。例示的な細胞傷害剤としては、例えば、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカル
マイシン、エトポシド、メイタンシンおよびメイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉ
ｄｓ）、タキサン、ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン含有薬物（例えば、ピロロ
［１，４］−ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、インドリノベンゾジアゼピンおよびオキサゾ
リジノベンゾジアゼピン）およびビンカアルカロイドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、薬物単位は、抗チューブリン剤に由来する。抗チューブ
リン剤の例としては、タキサン、ビンカアルカロイド メイタンシンおよびメイタンシノ
イド、ドラスタチンならびにアウリスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、細胞傷害剤は、メイタンシンまたはメイタンシノイドに
由来する。
いくつかの実施形態において、薬物単位は、アウリスタチンに由来し、ここで、ヒドロ
キシル官能基を有し、その官能基のヘテロ原子がＭＡＣ単位に組み込まれるものが、好ま
しい。例示的な好ましいアウリスタチンとしては、以下の構造：

のうちの１つを有する化合物が挙げられ、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水
素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）
、Ｃ３−Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８複素環）であり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１
−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８複素環）で
あり；Ｒ１４は、水素またはメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが付
着している炭素と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを構成し；Ｒ１５は、水素ま
たはＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シク
ロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ
３−Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３−Ｃ８複素環）であり；Ｒ１７は、独立して、水素
、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ８アル
キル）であり；Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１
９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ
３−Ｃ８複素環）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３−Ｃ８シクロア
ルキル）であり（ここで、各Ｒ１９Ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨ
または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキルであるが、但し、少なくとも１つのＲ１９Ａは、−ＯＨ
である）；Ｒ２０は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨを含むヒドロキシルアルキルであり；Ｚは
、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである。
ヒドロキシル官能基を有し、その官能基の酸素ヘテロ原子がＭＡＣ単位に組み込まれる
ことが可能であるアウリスタチンの合成および構造は、米国特許出願公開番号２００３−
００８３２６３、同２００５−０２３８６４９ 同２００５−０００９７５１、同２００
９−０１１１７５６および同２０１１−００２０３４３；国際特許公開番号ＷＯ０４／０
１０９５７、国際特許公開番号ＷＯ０２／０８８１７２ならびに米国特許第７，６５９，
２４１号および同第８，３４３，９２８号に記載されている（これらの各々は、その全体
がすべての目的のために参照により援用される）。本発明のＬＤＣから放出される例示的
なアルコール含有アウリスタチンは、チューブリンに結合し、その結合の結果として所望
の細胞（すなわち、標的細胞）に対して細胞傷害または細胞分裂抑制の作用を発揮する。
ヒドロキシル官能基を有し、その官能基のヘテロ原子がＭＡＣ単位に組み込まれる、よ
り好ましいアウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥおよびアウリスタチンＴであ
る。
いくつかの実施形態において、薬物単位は、ベンゾジアゼピン（官能基のヘテロ原子を
介してメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着される薬物単位への組み込みに適し
たヒドロキシル、アミン、アミドまたはチオール官能基を有するかまたは有するように改
変されるベンゾジアゼピン含有薬物（例えば、ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン（ＰＢ
Ｄ）、インドリノベンゾジアゼピンおよびオキサゾリジノベンゾジアゼピン）を含む）に
由来する。
他の態様において、薬物単位は、官能基の酸素ヘテロ原子を介してＭＡＣ単位に共有結
合的に付着される薬物単位への組み込みに適したヒドロキシル官能基を有する本明細書中
でＦＫＢＰイムノフィリンと称される、ＦＫＢＰクラスのイムノフィリン（Ｗｉｅｄｅｒ
ｒｅｃｈｔ ａｎｄ Ｅｔｚｈｏｒｎ“Ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎｓ”Ｐｅｒｓｐｅｃ．
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｓ．（１９９４）２（１）：５７−８４に記載されている
ようなもの）である。
１つの群の実施形態において、ＭＡＣ単位に共有結合的に付着される薬物単位への組み
込みに適したイムノフィリンは、Ｔ細胞増殖のために必要とされるカルシニューリンのエ
フェクター機能を阻害する遊離薬物としてＦＫＢＰ−１２に結合する。１つの実施形態に
おいて、ＭＡＣ単位への組み込みが可能であるＦＫＢＰイムノフィリンは、遊離薬物がＦ
ＫＢＰ−１２に結合してカルシニューリンのエフェクター機能を阻害するとき、式ＶＩＩ
ａの一般構造

を有し、式中、ｕは、プロリニル部分またはピペコリン酸部分を定義するために０または
１であり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ
６エーテルまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エステルであり（好ましくは、Ｒ、
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり）；Ｒ３は、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アル
キル（好ましくは、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３であり；Ｒ４は、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、またはαもしくはβ配置の−ＯＨもしく
はＣ１−Ｃ６エステル（好ましくは、＝Ｏまたはα−ＯＨ）であり；Ｒ５は、水素または
必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくは、水素またはメチル）である。
式ＶＩＩａの好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−
ＯＭｅであり；Ｒ３は、エチルであり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルである
か、またはｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチルで
あり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、１であり；Ｒ、
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α
−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は
、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素であ
るか、またはｕは、１であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、エチル
であり、Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒ
、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、
α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒは、−ＯＭｅであ
り；Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であ
り；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａにおける部分Ａ

は、部分Ｂ

によって置き換えられることにより、式ＶＩＩｂのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、
式中、波線は、マクロライドの残りの部分への共有結合的付着を示し；ｕ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＶＩＩａにおいて定義されたとおりである。式ＶＩＩｂ
の好ましい実施形態において、ｕは、２であり、Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨ
であり；Ｒ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａにおける部分Ａは、ＣまたはＤの部分

によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄのＦＫＢＰイム
ノフィリンが定義され、式中、Ｒ６は、水素、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、αもしくはβ
配置の−ＯＨ、エポキシド（すなわち、−ＣＨ２Ｏ−）、＝Ｎ（Ｒ６’）または＝Ｃ（Ｒ
６’）２であり；Ｒ７は、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ６’）２であり；ｕ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＶＩＩａにおいて定義されたとおりであり、ここで、各存在
において、Ｒ６’は、独立して、水素および必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキル
からなる群より選択される。
他の実施形態において、式ＶＩＩａにおける部分Ａは、部分ＥまたはＦ

によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆのＦＫＢＰイム
ノフィリンが定義され、式中、ｕ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＶＩａ
において定義されたとおりであり、Ｒ７は、式ＶＩｃ／Ｖｉｄにおいて定義されたとおり
である。好ましくは、式ＶＩＩｅにおいて、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ
３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ
５は、水素またはメチルであり；Ｒ７は、−ＯＨであり、好ましくは、式ＶＩＩｆにおい
て、ｕは、２であり、Ｒは、−ＯＭｅであり、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−ＯＭｅ
であり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨ
であり；Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ７は、−ＯＨである。
他の実施形態において、式ＶＩａにおける式Ａの部分は、部分Ｇ、ＨまたはＪ

によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈおよびＶＩＩｊのＦ
ＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
式ＶＩＩａにおいて定義されたとおりであり；Ｒ８は、水素または必要に応じて置換され
るＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、それらの式において、ｕは、２であり；Ｒ、
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ８は、メチル
またはエチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａにおける部分Ａは、部分Ｋ

によって置き換えられることにより、式ＶＩＩｋのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、
式中、ｕ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式ＶＩＩａにおいて定義されたと
おりである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩ
Ｉｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｊまたはＶＩＩｋにおける部分Ａ’

は、部分Ｍ

によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｍ（ｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｉ）、Ｖ
ＩＩｍ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｖ）、ＶＩＩｍ（ｖ）、ＶＩＩｍ（ｖｉ）、ＶＩＩｍ（
ｖｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｘ）およびＶＩＩｍ（ｘ）のＦＫＢＰイ
ムノフィリンが定義され、式中、可変の基は、それらの対応する親構造において定義され
たとおりである。部分Ｍによる好ましいＡ’の置換は、式ＶＩＩｍ（ｉ）のＦＫＢＰイム
ノフィリンを定義する式ＶＩａに対するものであり、式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−Ｏ
Ｍｅであり；Ｒ３は、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−
ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩ
Ｉｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｊまたはＶＩＩｋにおける部分Ａ’は、部分Ｎ

によって置き換えられることにより、式ＶＩＩｎ（ｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｉ）、ＶＩＩｎ（
ｉｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｖ）、ＶＩＩｎ（ｖ）、ＶＩＩｎ（ｖｉ）、ＶＩＩｎ（ｖｉｉ）
、ＶＩＩｎ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｘ）およびＶＩＩｎ（ｘ）のＦＫＢＰイムノフィ
リンが定義され、式中、Ｒ３は、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ（すなわち、Ｃ−２１は、Ｒ３Ａおよび
Ｒ３Ｂに結合される）であり、ここで、α配置のＲ３Ａは、必要に応じて置換されるＣ１
−Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３）であり、β配置のＲ３Ｂは、水素または−ＯＨであるか、またはα配置の
Ｒ３Ａは、−ＯＨであり、β配置のＲ３Ｂは、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキ
ル（好ましくは、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
）であり；Ｒ９は、オキソまたはαもしくはβ配置の−ＯＨであり；Ｒ１０は、αまたは
β配置の水素またはフルオロであるが、但し、Ｒ３Ｂが水素であり、Ｒ９がオキソである
とき、Ｒ１０は、水素ではなく；残りの可変の基は、それらの対応する親構造において定
義されたとおりである。
部分Ｎによる好ましいＡ’の置換は、式ＶＩＩｎ（ｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンを定
義する式ＶＩａに対するものであり、式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ
３Ａは、メチルまたはエチルであり、Ｒ３Ｂは、水素であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ９は、オキソであり；Ｒ１０は、αまたはβ配置の
フルオロであるか、またはＲ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３Ａは、メチルま
たはエチルであり、Ｒ３Ｂは、−ＯＨであるか、またはＲ３Ａは、−ＯＨであり、Ｒ３Ｂ
は、メチルまたはエチルであり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルで
あり；Ｒ９は、オキソであり；Ｒ１０は、αまたはβ配置の水素または−ＯＨである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩ
Ｉｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｊまたはＶＩＩｋにおける部分Ａ’は、部分Ｏ

によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｏ（ｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｉ）、Ｖ
ＩＩｏ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｖ）、ＶＩＩｏ（ｖ）、ＶＩＩｏ（ｖｉ）、ＶＩＩｏ（
ｖｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｘ）およびＶＩＩｏ（ｘ）のＦＫＢＰイ
ムノフィリンが定義され、式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＶＩＩｎ−イムノフィリ
ンに対して定義されたとおりであり、残りの可変の基は、それらの対応する親構造におい
て定義されたとおりである。
部分Ｏによる好ましいＡ’の置換は、式ＶＩＩｏ（ｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンを定
義する式ＶＩａに対するものであり、式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；α
配置のＲ３Ａは、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エ
チル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり；β配置のＲ３Ｂは
、水素であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはメチルである。
式ＶＩＩａのより好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は
、−ＯＭｅであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ
５は、メチルであるか、またはｕは、２であり；Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨ
であり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−Ｏ
Ｈであり；Ｒ５は、メチルである。式ＶＩＩｂのより好ましい実施形態において、ｕは、
２であり；Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３
は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルである。式
ＶＩＩｃのより好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−
ＯＭｅであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は
、メチルであり；Ｒ６は、αまたはβ配置の、水素、＝ＣＨ２または−ＯＨ（好ましくは
、−ＯＨ）であり；Ｒ７は、−ＯＨである。式ＶＩＩｄのより好ましい実施形態において
、ｕは、２であり；Ｒは、−ＯＭｅであり；Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、メチルであ
り、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルで
あり；Ｒ６は、αまたはβ配置の、水素、＝ＣＨ２または−ＯＨ（好ましくは、−ＯＨ）
であり；Ｒ７は、−ＯＨである。式ＶＩＩｅのより好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１
およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−Ｏ
Ｈであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ７は、−ＯＨである。式ＶＩＩｆのより好ましい実
施形態において、ｕは、２であり、Ｒは、−ＯＭｅであり、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２
は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；
Ｒ５は、メチルであり；Ｒ７は、−ＯＨである。
ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈまたはＶＩＩｊのより好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１および
Ｒ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨであ
り；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ８は、メチルである。式ＶＩＩｋまたは式ＶＩＩｍ（ｉ）
のより好ましい実施形態において、ｕは、２であり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅで
あり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ４は、α−ＯＨである。式ＶＩＩｎ（ｉ
）のより好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；Ｒ３は、
エチルであり；Ｒ４は、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ９は、オキソであり
；Ｒ１０は、αまたはβ配置の−ＯＨである。式ＶＩＩｎ（ｉ）のより好ましい実施形態
において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＭｅであり；α配置のＲ３Ａは、−ＣＨ２ＣＨ＝
ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり；β配置のＲ３Ｂは、水素であり；Ｒ４は
、α−ＯＨであり；Ｒ５は、メチルである。
他のより好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩ
Ｉａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、
ＩＩＩｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖａ’、Ｖｂ’、Ｖｃ’、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩ
ｃ、ＶＩａ’、ＶＩｂ’、ＶＩｃ’、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、Ｖ
Ｉｂ（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）、ＶＩｃ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、Ｖ
Ｉｂ（ｉ）’、ＶＩｂ（ｉｉ）’、ＶＩｃ（ｉ）’およびＶＩｃ（ｉｉ）’のうちのいず
れか１つにおける薬物単位は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、
ＶＩＩｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｊ、ＶＩＩｍ（ｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｉ）、ＶＩＩ
ｍ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｖ）、ＶＩＩｍ（ｖ）、ＶＩＩｍ（ｖｉ）、ＶＩＩｍ（ｖｉ
ｉ）、ＶＩＩｍ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｍ（ｉｘ）、ＶＩＩｍ（ｘ）、ＶＩＩｎ（ｉ）、Ｖ
ＩＩｎ（ｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｖ）、ＶＩＩｎ（ｖ）、ＶＩＩｎ（
ｖｉ）、ＶＩＩｎ（ｖｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｎ（ｉｘ）ＶＩＩｎ（ｘ）
、ＶＩＩｏ（ｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｉｖ）、ＶＩＩ
ｏ（ｖ）、ＶＩＩｏ（ｖｉ）、ＶＩＩｏ（ｖｉｉ）、ＶＩＩｏ（ｖｉｉｉ）、ＶＩＩｏ（
ｉｘ）およびＶＩＩｏ（ｘ）のＦＫＢＰイムノフィリンに由来し、式中、これらのＦＫＢ
Ｐイムノフィリンのいずれか１つにおけるＣ−３２位のヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ
原子は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）
、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩＩｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ
、Ｖｃ、Ｖａ’、Ｖｂ’、Ｖｃ’、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩａ’、ＶＩｂ’、ＶＩ
ｃ’、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、ＶＩｂ（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）、
ＶＩｃ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、ＶＩｂ（ｉ）’、ＶＩｂ（ｉｉ）
’、ＶＩｃ（ｉ）’およびＶＩｃ（ｉｉ）’におけるＯ＊またはＴ＊によって表される。
特に好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩａ
（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩ
Ｉｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖａ’、Ｖｂ’、Ｖｃ’、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、
ＶＩａ’、ＶＩｂ’、ＶＩｃ’、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、ＶＩｂ
（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）、ＶＩｃ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、ＶＩｂ
（ｉ）’、ＶＩｂ（ｉｉ）’、ＶＩｃ（ｉ）’およびＶＩｃ（ｉｉ）’のうちのいずれか
１つにおける薬物単位は、ＦＫＢＰイムノフィリンタクロリムス（ＦＫ−５０６）に由来
し、それに対する構造は、以下：

であり、ここで、表示されているＯ＊は、これらの式のうちのいずれか１つにおけるメチ
レンカルバメート単位に組み込まれるＯ＊またはＴ＊ヘテロ原子であるか、またはヒドロ
キシル官能基を有し、その官能基の酸素ヘテロ原子がＭＡＣ単位への組み込みが可能であ
るカルシニューリンのエフェクター機能の別のマクロライド阻害剤に由来するか、または
ヒドロキシル官能基を有し、その官能基の酸素ヘテロ原子が、ＭＡＣ単位への組み込みが
可能であるカルシニューリンのエフェクター機能の別のマクロライド阻害剤に由来する。
ＭＡＣ単位に組み込まれたヒドロキシル官能基のヘテロ原子は、タクロリムスに対してＯ
＊によって示されている。
別の群の実施形態において、ＭＡＣ単位に共有結合的に付着される薬物単位の組み込み
に適したイムノフィリンは、遊離薬物としてＦＫＢＰ−１２に結合することにより、癌細
胞の増殖および生存を助けるタンパク質合成の増大に必要なラパマイシン（ｍＴＯＲ）の
哺乳動物標的のエフェクター機能を阻害する。
１つの実施形態において、ＭＡＣ単位への組み込みが可能であり、ｍＴＯＲのエフェク
ター機能を阻害するＦＫＢＰ−１２に遊離薬物として結合するＦＫＢＰイムノフィリンは
、式ＶＩＩａａの一般構造

を有し、式中、ｕは、１または２であることにより、プロリニル部分またはピペコリン酸
部分が定義され；Ｒ１４およびＲ１２は、独立して、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ
１−Ｃ６エーテルまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エステル（好ましくは、−Ｏ
Ｈまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル；より好ましくは、−ＯＨまたは−
ＯＣＨ３）であり；Ｒ１１は、水素、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテ
ルまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エステル（好ましくは、水素、−ＯＨまたは
必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル；より好ましくは、水素、−ＯＨまたは−Ｏ
ＣＨ３）であり；Ｒ１３は、Ｏ（すなわち、Ｃ１５において＝Ｏを定義する）またはＣＨ
２（すなわち、Ｃ１５において＝ＣＨ２を定義する）である。
他の実施形態において、式ＶＩＩａａにおける部分ＡＡ

は、式ＢＢの部分

で置き換えられることにより、式ＶＩＩｂｂのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中
、ｕ、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、式ＶＩＩａａに対して定義されたとおりであ
る。式ＶＩＩａａの好ましい実施形態において、ｕは、２であり；ＲおよびＲ１２は、独
立して、−ＯＨまたは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル（より好ましくは、−
ＯＨまたは−ＯＣＨ３）であり；Ｒ１１は、水素、−ＯＨまたは必要に応じて置換される
Ｃ１−Ｃ６エーテル（より好ましくは、水素、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３）であり；Ｒ１３
は、Ｏ（すなわち、Ｃ−１５において＝Ｏを定義する）またはＣＨ２（すなわち、Ｃ−１
５において＝ＣＨ２を定義する）である（より好ましくは、Ｒ１３は、Ｏである）。
他の実施形態において、部分ＡＡは、式ＣＣの部分

によって置き換えられることにより、式ＶＩＩｃｃのＦＫＢＰイムノフィリンが定義され
、式中、ｕは、１または２であり；Ｘは、Ｏまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であり；Ｒ１３
は、Ｏ、ＮＯＲ１３’（すなわち、Ｃ１５においてオキシムを定義する）またはＮＨＮＨ
Ｒ１３’（すなわち、Ｃ１５においてヒドラゾンを定義する）であり、ここで、Ｒ１３’
は、独立して、水素および必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選
択され；Ｒ１３は、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂであり（すなわち、Ｃ−１５は、Ｒ１３Ａおよび
Ｒ１３Ｂに結合される）、ここで、α配置のＲ１３Ａは、水素であり、β配置のＲ１３Ｂ
は、−ＯＨであるか、またはα配置のＲ１３Ａは、−ＯＨであり、β配置のＲ１３Ｂは、
水素であり；Ｒ１５は、Ｏであるか、またはＲ１５は、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂであり（すな
わち、Ｃ−１５は、Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂに結合される）、ここで、α配置のＲ１５Ａ
は、水素であり、β配置のＲ１５Ｂは、−ＯＨであるか、またはα配置のＲ１５Ａは、−
ＯＨであり、β配置のＲ１５Ｂは、水素である。
他の実施形態において、式ＶＩＩａａ、ＶＩＩｂｂまたはＶＩＩｃｃにおける部分ＡＡ
’

は、式ＤＤの部分

によって置き換えられることにより、それぞれ式ＶＩＩｄｄ（ｉ）、ＶＩＩｄｄ（ｉｉ）
およびＶＩＩｄｄ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、式中、Ｒ１１および
Ｒ１２は、式ＶＩＩａａにおいて定義されたとおりであり、Ｒ１６は、Ｏである（すなわ
ち、Ｃ−３１において＝Ｏを定義する）か、またはＲ１６は、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂであり
（すなわち、Ｃ−３１は、Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂに結合される）、ここで、α配置のＲ
１６Ａは、水素であり、β配置のＲ１６Ｂは、−ＯＨであるか、またはα配置のＲ１６Ａ
は、−ＯＨであり、β配置のＲ１６Ｂは、水素であり；Ｒ１７は、Ｏである（すなわち、
Ｃ−３３において＝Ｏを定義する）か、またはＲ１７は、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂであり（す
なわち、Ｃ−３３は、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂに結合される）、ここで、α配置のＲ１７
Ａは、水素であり、β配置のＲ１７Ｂは、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エ
ーテル（好ましくは、−ＯＲ１７Ｂ’）または必要に応じて置換されるＯ結合型カルバメ
ート（好ましくは、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１７Ｂ’）であるか、またはα配置のＲ１７Ａ
は、−ＯＨ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６エーテル（好ましくは、−ＯＲ１７Ａ’
）または必要に応じて置換されるＯ結合型カルバメート（好ましくは、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ１７Ｂ’）であり、β配置のＲ１７Ｂは、水素であり、ここで、Ｒ１７Ａ’およびＲ
１７Ｂ’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくは、水素、メチルまた
はエチル）であるか、またはＲ１６およびＲ１７は、Ｎであり（Ｃ−３１およびＣ−３２
において＝Ｎを定義する）、Ｃ−３２およびそれらが付着しているＣ−３２炭素と一体と
なって、ピラゾールヘテロシクロを定義し；残りの可変の基は、それらの対応する親構造
において定義されたとおりである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａａ、ＶＩＩｂｂまたはＶＩＩｃｃにおける部分ＡＡ
’は、式ＥＥ、ＦＦまたはＧＧの部分

によって置き換えられることにより、式ＥＥから、それぞれ式ＶＩＩｅｅ（ｉ）、ＶＩＩ
ｅｅ（ｉｉ）およびＶＩＩｅｅ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義されるか、式
ＦＦから、それぞれ式ＶＩＩｆｆ（ｉ）、ＶＩＩｆｆ（ｉｉ）およびＶＩＩｆｆ（ｉｉｉ
）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義されるか、または式ＧＧから、式ＶＩＩｆｆ（ｉ）、
ＶＩＩｆｆ（ｉｉ）およびＶＩＩｆｆ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義され、
式中、Ｒ１１およびＲ１２は、式ＶＩＩａａにおいて定義されたとおりであり；Ｒ１６お
よびＲ１７は、式ＤＤにおいて定義されたとおりであり、残りの可変の基は、それらのそ
れぞれの親構造によって定義されたとおりである。
他の実施形態において、式ＶＩＩａａ、ＶＩＩｂｂまたはＶＩＩｃｃにおける部分ＡＡ
’は、式ＨＨまたはＪＪの部分

によって置き換えられることにより、式ＨＨから、それぞれ式ＶＩＩｈｈ（ｉ）、ＶＩＩ
ｈｈ（ｉｉ）およびＶＩＩｈｈ（ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義されるか、ま
たは式ＪＪから、それぞれ式ＶＩＩｊｊ（ｉ）、ＶＩＩｆｆ（ｉｉ）およびＶＩＩｆｆ（
ｉｉｉ）のＦＫＢＰイムノフィリンが定義される。
特に好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩａ
（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩ
Ｉｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖａ’、Ｖｂ’、Ｖｃ’、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、
ＶＩａ’、ＶＩｂ’、ＶＩｃ’、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、ＶＩｂ
（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）、ＶＩｃ（ｉｉ）、ＶＩａ（ｉ）’、ＶＩａ（ｉｉ）’、ＶＩｂ
（ｉ）’、ＶＩｂ（ｉｉ）’、ＶＩｃ（ｉ）’およびＶＩｃ（ｉｉ）’のうちのいずれか
１つにおける薬物単位は、ヒドロキシル官能基を有し、その官能基の酸素ヘテロ原子がＭ
ＡＣ単位に組み込まれることができる、ＦＫＢＰイムノフィリン、エベロリムス、シロリ
ムス（ラパマイシン）、またはラパマイシン（ｍＴＯＲ）エフェクター機能の哺乳動物標
的の他のマクロライド阻害剤に由来する。ＭＡＣ単位に組み込まれるヒドロキシル官能基
のヘテロ原子は、以下の構造において、タクロリムス、エベロリムスおよびシロリムスに
対してＯ＊によって示される。
他の実施形態において、ＡＤＣまたは薬物−リンカー化合物の薬物単位は、アミン官能
基（すなわち、アニリンアミノ）を介してメチレンカルバメート単位に組み込まれるテト
ラヒドロキノリン含有薬物である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩａ（ｉ）、ＩＩＩａ（ｉｉ
）、ＩＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩｃ（ｉ）、ＩＩＩｃ（ｉｉ）、Ｖａ、Ｖ
ｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩａ（ｉ）、ＶＩａ（ｉｉ）、ＶＩｂ（ｉ）、Ｖ
Ｉｂ（ｉｉ）、ＶＩｃ（ｉ）またはＶＩｃ（ｉｉ）の本明細書中に開示される実施形態の
うちのいずれか１つにおいて、Ｔ＊は、テトラヒドロキノリン含有遊離薬物に対応する環
状アミン（すなわち、アニリン）窒素であり、従って、必要に応じて置換される窒素とし
てＴ＊に包含される。それらの実施形態において、その構造がメチレンカルバメート単位
への組み込みが可能であるアニリン窒素を有するテトラヒドロキノリン部分を含むＰＡＲ
Ｐ阻害剤が、好ましい。そのような１つの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、以下の
構造：

を有する。
いくつかの態様において、薬物単位は、アルコール含有薬物であり、そのアルコールの
ヒドロキシル官能基は、その官能基の酸素原子を介して自壊性アセンブリ単位のメチレン
カルバメート単位に組み込まれる。そのようないくつかの態様において、その薬物のアル
コールは、脂肪族アルコール（例えば、第１級、第２級または第３級アルコール）である
。他のそのような態様において、薬物は、芳香族アルコールである。他の実施形態におい
て、薬物は、アミン（例えば、第１級または第２級の脂肪族または芳香族アミン）官能基
を含み、その官能基は、そのアミンの必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子を介して自
壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれる。他の実施形態において
、薬物は、チオール含有薬物であり、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位
への組み込みは、そのチオール含有薬物のスルフヒドリル官能基の硫黄原子を介する。他
の態様において、薬物は、アミド官能基を含み、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバ
メート単位への組み込みは、そのアミド（例えば、カルボキサミド）の必要に応じて置換
される窒素ヘテロ原子を介する。
リガンド薬物結合体が細胞株に対して細胞分裂抑制作用または細胞傷害作用を発揮する
か否かを判定するために使用され得るいくつかの異なるアッセイが存在する。１つの例で
は、リガンド薬物結合体が細胞株に対して細胞分裂抑制作用または細胞傷害作用を発揮す
るか否かを判定するために、チミジン組み込みアッセイが使用される。例えば、９６ウェ
ルにプレーティングされた５，０００細胞／ウェルの密度の細胞を７２時間培養し、その
７２時間のうちの最後の８時間にわたって０．５μＣｉの３Ｈ−チミジンに曝露し、その
培養物の細胞への３Ｈ−チミジンの組み込みを、リガンド薬物結合体の存在下および非存
在下において計測する。その培養物の細胞が、同じ条件下で培養されたがリガンド薬物結
合体と接触していない同じ細胞株の細胞と比べて、３Ｈ−チミジンの組み込みを減少させ
た場合、そのリガンド薬物結合体は、その細胞株に対して細胞分裂抑制作用または細胞傷
害作用を有する。
別の例では、リガンド薬物結合体が細胞株に対して細胞分裂抑制作用または細胞傷害作
用を発揮するか否かを判定するために、ニュートラルレッド、トリパンブルーまたはＡＬ
ＡＭＡＲＴＭブルーなどの色素の取り込みを細胞において測定することによって、細胞生
存率が計測される（例えば、Ｐａｇｅら、１９９３，Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏ
ｇｙ ３：４７３−４７６を参照のこと）。そのようなアッセイでは、細胞を、当該色素
を含む培地中でインキュベートし、細胞を洗浄し、色素の細胞取り込みを反映する残存色
素を、分光光度的に計測する。タンパク質結合色素であるスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）
もまた、細胞傷害性を計測するために使用することができる（Ｓｋｅｈａｎら、１９９０
，Ｊ．Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８２：１１０７−１２）。好ましいリガン
ド薬物結合体には、細胞株に対して１０００ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは、５００ｎｇ／
ｍｌ未満、より好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ未満、なおも最も好ましくは、５０または
１０ｎｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値（５０％細胞殺滅を与えるｍＡｂ濃度として定義される
）を有するリガンド薬物結合体が含まれる。
薬物をリンカー部分に連結してリンカー薬物化合物を提供する一般的な手順およびその
ような化合物をリガンド部分に結合体化してリンカー薬物結合体を提供する一般的な手順
は、当該分野で公知であり、本明細書中に記載される方法と組み合わせて使用され得る。
例えば、米国特許第８，１６３，８８８号、同第７，６５９，２４１号、同第７，４９８
，２９８号、米国公開番号ＵＳ２０１１０２５６１５７ならびに国際出願番号ＷＯ２０１
１０２３８８３およびＷＯ２００５１１２９１９を参照のこと。
ストレッチャー単位（Ｚ）または（Ｚ’）：
ストレッチャー単位（Ｚ）は、ＬＤＣ、または薬物−リンカー化合物、またはリガンド
単位を自壊性アセンブリ単位に接続するように働く他の中間体の構成要素である。その点
において、リガンド単位に付着する前のストレッチャー単位（すなわち、ストレッチャー
単位前駆体Ｚ’）は、標的化リガンドの官能基と結合を形成し得る官能基を有する。リン
カー単位内に分枝が存在する態様において、自壊性アセンブリ単位への付着は、分枝単位
Ｂを介する（必要に応じて、介在性コネクター単位Ａを介する）。自壊性アセンブリ単位
とストレッチャー単位との間により長い距離を提供することが望ましい態様では、Ｂの有
無（ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａｂｓｅｎｃｅ）に応じて、自壊性アセンブリ単位とＢま
たはＺとの付着は、コネクター単位（Ａ）を介し得る。
いくつかの態様において、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、リガンド単位（例え
ば、抗体）上に存在する反応性の求核基（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）と
相互作用することができる求電子基を有することにより、リガンド単位とリンカー単位の
ストレッチャー単位との間に共有結合が提供される。その能力を有する抗体上の求核基と
しては、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ官能基が挙げられるがこれらに限定
されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、ストレッチャー単位前駆体上の求電子基に対し
て反応性であり、リガンド単位とリンカー単位または薬物−リンカー部分のストレッチャ
ー単位との間に共有結合を提供する。その目的のために有用な求電子基としては、マレイ
ミド、ハロアセトアミド基およびＮＨＳエステルが挙げられるが、これらに限定されない
。求電子基は、ＬＤＣまたはリガンド−リンカー中間体を形成するために、抗体付着に対
して好都合な部位を提供する。
別の実施形態において、ストレッチャー単位前駆体は、リガンド単位（例えば、抗体）
上に存在する求電子基に対して反応性の求核基を有する反応性部位を有する。その目的の
ために抗体上の有用な求電子基としては、アルデヒドおよびケトンのカルボニル基が挙げ
られるが、これらに限定されない。ストレッチャー単位前駆体の求核基のヘテロ原子は、
抗体上の求電子基と反応し得、その抗体と共有結合を形成し得る。その目的のためにスト
レッチャー単位前駆体上の有用な求核基としては、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、ア
ミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリールヒ
ドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。抗体上の求電子基は、ＬＤＣまたはリ
ガンド−リンカー中間体を形成するために、抗体付着に対して好都合な部位を提供する。
いくつかの実施形態において、リガンド単位の硫黄原子は、標的化リガンドのチオール
官能基と、対応するストレッチャー単位前駆体のマレイミド部分との反応によって形成さ
れるストレッチャー単位のスクシンイミド環系に結合される。他の実施形態において、リ
ガンド単位のチオール官能基は、アルファハロアセトアミド部分と反応することにより、
そのハロゲン置換基の求核置換によって、硫黄に結合したストレッチャー単位が提供され
る。
それらの実施形態の代表的なストレッチャー単位には、式ＸａおよびＸｂ：

の角括弧内の単位が含まれ、式中、波線は、分枝単位（Ｂ）、またはＢが存在しない場合
はコネクター単位（Ａ）、またはＡおよびＢが存在しない場合は自壊性アセンブリ単位（
Ｘ）への付着を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアル
キレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレ
ン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレ
ン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カル
ボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０
アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ
１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアル
キレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８
アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−
アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８
カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−
、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ
１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボ
シクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ
１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−
ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−
Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｎ
Ｈ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ
８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−
、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ
１−Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレ
ン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−
（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アル
キレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−
Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレ
ン−Ｓ−である。
いくつかの態様において、式ＸａのＲ１７基は、塩基性単位（ＢＵ）、例えば、アミノ
アルキル部分、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａおよび−（ＣＨ
２）ｘＮＲａ ２によって必要に応じて置換され、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各
Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択さ
れるか、または２つのＲａ基は、それらが付着している窒素と組み合わさって、アゼチジ
ニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する。
例証的なストレッチャー単位は、Ｒ１７が、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−
、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０ア
ルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ
（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘ
テロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキ
レン−Ｃ（＝Ｏ）−である、式ＸａまたはＸｂの単位である。
別の例証的なストレッチャー単位は、Ｒ１７が−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−
である式Ｘａの単位であり、ここで、そのアルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）、例えば、
必要に応じて置換されるアミノアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）
ｘＮＨＲｏｐおよび−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２によって必要に応じて置換され、ここ
で、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−
６ハロアルキルからなる群より選択されるか、または２つのＲｏｐ基は、それらが付着し
ている窒素と組み合わさって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成
する。合成の間、塩基性単位の塩基性アミノ官能基は、保護基によって保護され得る。
リガンド単位に結合されるストレッチャー単位の例示的な実施形態は、以下のとおりで
あり：


式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩ’、ＩＩａ’もしくはＩＩｂ’における自壊性アセンブリ
単位のＢ、ＡもしくはＸへの付着、
または式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩａ（ｉ）、ＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）
’もしくはＩＩＩｂ（ｉ）’のＢ、ＡもしくはＷへの付着、
または式ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩ
ａ（ｉｉ）’もしくはＩＩＩｂ（ｉｉ）’のＢ、ＡもしくはＹへの付着
を示す。
いくつかの好ましい実施形態において、ストレッチャー単位（Ｚ）は、Ｌに結合された
とき、式Ｘａ’：

の構造によって表されるスクシンイミド部分を含み、式中、Ｒ１７に結合したカルボニル
に隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩ’、ＩＩａ’もしくはＩＩｂ’における自壊性アセンブリ
単位のＢ、ＡもしくはＸへの付着、
または式ＩＩＩ（ｉ）、ＩＩａ（ｉ）、ＩＩｂ（ｉ）、ＩＩＩ（ｉ）’、ＩＩＩａ（ｉ）
’もしくはＩＩＩｂ（ｉ）’のＢ、ＡもしくはＷへの付着、
または式ＩＩＩ（ｉｉ）、ＩＩａ（ｉｉ）、ＩＩｂ（ｉｉ）、ＩＩＩ（ｉｉ）’、ＩＩＩ
ａ（ｉｉ）’もしくはＩＩＩｂ（ｉｉ）’のＢ、ＡもしくはＹへの付着
を示し、
Ｒ１７は、−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そのアルキレンは、塩基性単
位（ＢＵ）によって置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏ
ｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各
Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択さ
れるか、または両方のＲｏｐが、それらが付着している窒素と一体となって、アゼチジニ
ル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を定義する。
リガンドによって置換されたスクシンイミドは、加水分解された形態で存在し得ること
が理解されるだろう。それらの形態は、Ｌに結合したＸａ’の加水分解について下記に例
証され、ここで、その加水分解から生じる位置異性体に相当する構造は、式Ｘｂ’および
Ｘｃ’である。したがって、他の好ましい実施形態では、ストレッチャー単位（Ｚ）は、
Ｌに結合されたとき、以下：

によって表される酸アミド部分を含み、Ｒ１７に結合したカルボニルに隣接する波線は、
Ａおよび／またはＢの有無に応じてＸａ’に対して定義されたとおりであり、
ＲＺは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そのアルキレンは、塩基性単位
（ＢＵ）によって置換され、
ここで、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）
ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒｏｐは、独立して、
Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択されるか、または両方
のＲｏｐが、それらが付着している窒素と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルま
たはピペリジニル基を定義する。
いくつかの実施形態において、ストレッチャー単位（Ｚ）は、Ｌに結合されたとき、式
Ｘｄ’またはＸｅ’の構造：

によって表される酸アミド部分を含み、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対
して定義されたとおりである。
好ましい実施形態において、ストレッチャー単位（Ｚ）は、Ｌに結合されたとき、以下
の構造

によって表されるスクシンイミド部分を含むか、またはＬに結合されたとき、以下の構造

によって表される酸アミド部分を含む。
リガンド単位（Ｌ）およびコネクター単位（Ａ）に結合された例証的なストレッチャー
単位は、以下の構造を有し、その構造は、Ｘａ、Ｘａ’、Ｘｂ’またはＸｃ’からの構造
を含み、−ＲＺ−または−ＲＺ（ＢＵ）−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ２ＮＨ２）−であり：


式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりである。
リガンド単位（Ｌ）およびコネクター単位（Ａ）に結合された他のストレッチャー単位
は、上記の構造を有し、上記のＺ−Ａ構造におけるＡは、以下の構造

を有するコネクター単位によって置き換えられ、ここで、ｎは、８〜２４の範囲であり；
ＲＰＥＧは、ＰＥＧ単位キャッピング基、好ましくは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈであり、アステリスク（＊）は、式Ｘａ、Ｘａ’、Ｘｂ’またはＸｃ’の構造に対
応するストレッチャー単位への共有結合的付着を示し、波線は、自壊性アセンブリ単位の
Ｘへの共有結合的付着を示す。
リガンド単位への結合体化の前の例証的なストレッチャー単位（すなわち、ストレッチ
ャー単位前駆体）は、マレイミド部分を含み、式ＸＩａの構造：

を含む構造によって表され、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義さ
れたとおりであり；
ＲＺは、塩基性単位で必要に応じて置換される−（ＣＨ２）２−５−（例えば、必要に応
じて置換されるアミノアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲ
ｏｐおよび−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２（ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒｏ
ｐは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され
るか、または２つのＲｏｐ基は、それらが付着している窒素と組み合わさって、アゼチジ
ニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する））である。
式ＸＩａのいくつかの好ましい実施形態において、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）
は、以下の構造：

のうちの１つによって表され、ここで、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定
義されたとおりである。
他の好ましい実施形態において、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、マレイミド部
分を含み、式ＸＩａ’の構造：

によって表され、式中、Ｒ１７に結合したカルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して
定義されたとおりであり；
ＲＺは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そのアルキレンは、塩基性単位
（ＢＵ）によって置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐ
または−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ここで、ｘは、１〜４の整数であり、各Ｒ
ｏｐは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択さ
れるか、または両方のＲｏｐは、それらが付着している窒素と一体となって、アゼチジニ
ル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を定義する。
より好ましい実施形態において、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、マレイミド部
分を含み、以下の構造：

によって表され、ここで、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとお
りである。
ＢＵ部分を有するストレッャー単位では、その部分のアミノ官能基は、合成中に、アミ
ノ保護基、例えば、酸不安定保護基（例えば、ＢＯＣ）によって保護され得ることが理解
されるだろう。
−ＲＺ−または−ＲＺ（ＢＵ）−が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（Ｃ
Ｈ２ＮＨ２）−であるＸＩａまたはＸＩａ’からの構造を含む、コネクター単位に共有結
合的に付着された例証的なストレッチャー単位前駆体は、以下の構造：


を有し、ここで、カルボニルに隣接する波線は、Ｘａ’に対して定義されたとおりである
。
コネクター単位（Ａ）に結合された他のストレッチャー単位前駆体は、上記の構造を有
し有し、ここで、上記のＺ’−Ａ構造におけるＡは、以下の構造

を有するコネクター単位によって置き換えられ、ここで、ｎは、８〜２４の範囲であり；
ＲＰＥＧは、ＰＥＧ単位キャッピング基、好ましくは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈであり、アステリスク（＊）は、式ＸＩａまたはＸＩａ’の構造に対応するストレ
ッチャー単位前駆体への共有結合的付着を示し、波線は、自壊性アセンブリ単位のＸへの
共有結合的付着を示す。
別の実施形態において、ストレッチャー単位は、リガンド単位の硫黄原子とストレッチ
ャー単位の硫黄原子との間のジスルフィド結合を介してリガンド単位に付着される。この
実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＸＩｂ：

の角括弧内に示され、式中、波線は、分枝単位（Ｂ）への付着、Ｂが存在しない場合はコ
ネクター単位（Ａ）への付着、またはＡおよびＢが存在しない場合は本明細書中で定義さ
れるような自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）への付着を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１
−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ
−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ア
リーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（
Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン
−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシク
ロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１−Ｃ１０アル
キレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８
カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリー
レン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリー
レン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ
８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキ
レン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキ
レン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ
１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ１
０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８
アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−
ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−
（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０ア
ルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（
Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アル
キレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−
Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリ
ーレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ
１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−
、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロ
シクロ−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−
（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。
なおも別の実施形態において、ストレッチャー単位前駆体の反応性基は、リガンド単位
の第１級または第２級アミノ基と結合を形成し得る反応性部位を含む。これらの反応性部
位の例としては、活性化エステル、例えば、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニ
ルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水
物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートが挙げられる
が、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＸＩＩａ
、ＸＩＩｂおよびＸＩＩｃ：


の角括弧内に示され、式中、波線は、分枝単位（Ｂ）、コネクター単位（Ａ）または自壊
性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）への付着を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキ
レン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ
１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−
アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カル
ボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ
８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ
３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（
＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ
−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−
Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシク
ロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３
−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０ア
ルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアル
キレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−
ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−ア
リーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８
カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｎ
Ｈ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘ
テロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ
−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３
−Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−
、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレ
ン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３−
Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−
、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３−Ｃ８
ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。
なおも別の態様において、ストレッチャー単位前駆体の反応性基は、リガンド上に存在
するかまたはリガンドに導入された求電子剤と反応することができる反応性の求核剤を含
む。例えば、標的化リガンド上の炭水化物部分は、過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を用
いて穏やかに酸化され得、その酸化された炭水化物の得られた求電子性の官能基（−ＣＨ
Ｏ）は、反応性の求核剤（例えば、ヒドラジド、オキシム、第１級または第２級アミン、
ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートまたはアリールヒドラジ
ド、例えば、Ｋａｎｅｋｏ，Ｔ．ら（１９９１）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．
２：１３３ ４１に記載されたもの）を含むストレッチャー単位前駆体と縮合され得る。
この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂおよびＸＩＩ
Ｉｃ：

の角括弧内に示され、式中、波線は、本明細書中で定義されるような、分枝単位または自
壊性アセンブリ単位またはコネクター単位への付着を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０ア
ルキレン−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（
Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、
−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カ
ルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−
Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（
Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ
（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ
−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１−
Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシク
ロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３
−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０ア
ルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロア
ルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）
−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−
アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ
８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−
ＮＨ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８
ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｎ
Ｈ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ
３−Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ
−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキ
レン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３
−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ
−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３−Ｃ
８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。
本発明（ｐｒｅｖｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）のいくつかの態様において、ストレッ
チャー単位は、約１０００ダルトンを超えない質量、約５００ダルトンを超えない質量、
約２００ダルトンを超えない質量、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約１０００ダ
ルトンの質量、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約５００ダルトンの質量または約
３０、５０もしくは１００ダルトン〜約２００ダルトンの質量を有する。
随意の分枝単位（Ｂ）：
リンカー単位の中に複数の自壊性アセンブリ単位を有するがゆえに、ＬＤＣのリガンド
単位に付着される各薬物−リンカー部分に対して複数の薬物単位を有することが望ましい
場合、および究極的には、そのリガンド単位における付着部位の数を超えてＬＤＣにおけ
る薬物単位の数を増加させることが望ましい場合、分枝単位（Ｂ）が、リガンド薬物結合
体に含められる。分枝単位は、Ｂとストレッチャー単位（Ｚ）またはその前駆体（Ｚ’）
および２、３または４個の自壊性（ＳＩ）アセンブリ単位（必要に応じてその各々は、独
立して選択される介在性コネクター単位Ａを介する）との間に共有結合を提供する。当業
者は、分枝単位が、リンカー単位内に必要とされる分枝を可能にするように設計されるこ
とを認識するだろう。例えば、２つの薬物単位に対して（すなわち、ｔは２である）分枝
単位として働くために、その分枝単位は、結合体内に少なくとも第１、第２および第３の
付着部位を有する（すなわち、第１の付着部位は、Ｚに対するものであり、第２および第
３の付着部位は、各Ａの有無に応じて、各ＡまたはＸへの付着に対するものである）。換
言すれば、分枝単位は、少なくとも三官能性でなければならない。
下付き文字ｔが３または４であるＬＤＣおよび薬物−リンカー化合物が、本発明におい
て企図される。そのような態様において、分枝単位は、結合体内に４または５個の共有結
合的付着部位を有し得る。いくつかの態様において、分枝単位は、１つまたはそれを超え
る（例えば、１〜１０個、好ましくは、１〜５個、例えば、１、２、３、４または５個の
）天然もしくは非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミ
ン残基、あるいは分枝のために必要とされる官能基をまとまって提供するそれらの組み合
わせを含む。いくつかの実施形態において、分枝単位は、三官能性の残基を含み、第１お
よび第２の付着部位を提供する二官能性の隣接残基を有し得る。単一のリンカー単位に３
または４個の薬物単位を収容する分枝を有する実施形態では、分枝単位は、代表的には、
２または３個の三官能性の分枝残基を含み、さらに二官能性の隣接残基および／または介
在性残基を含み得る。
リガンド薬物結合体またはその中間体（例えば、薬物リンカー化合物）に存在する天然
もしくは非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミンにつ
いて言及するとき（それが分枝単位またはＬＤＣもしくはその薬物−リンカー中間体の他
の構成要素の一部であるか否かに関係なく）、そのアミノ酸、アミノアルコール、アミノ
アルデヒドまたはポリアミンは、残基の形態で（ｉｎ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｆｏｒｍ）存
在し得ることが認識されるだろう。例えば、分枝単位が２つのアミノ酸である実施形態で
は、それらの２つのアミノ酸は、それらの間にペプチド結合を有する残基として存在し得
る。
分枝単位がアミノアルコールを含む実施形態では、そのアミノアルコールは、残基とし
て存在し得、ここで、例えば、そのアミノ基は、分枝単位の別の残基またはＬＤＣもしく
はその薬物−リンカー中間体の別の構成要素に、その他の残基／構成要素のカルボニル含
有官能基を介して結合されるが、そのヒドロキシル基は、分枝単位のさらに別の残基また
はＬＤＣもしくはその薬物−リンカー中間体の別の構成要素のカルボニル含有官能基にエ
ーテルとして結合されるか、またはそのカルボニル含有官能基を介して結合される。
分枝単位がアミノアルデヒドを含む実施形態では、そのアミノアルデヒドは、残基とし
て存在し得、ここで、例えば、そのアミノ基は、分枝単位の別の残基またはＬＤＣもしく
はその中間体の別の構成要素に、その他の残基／構成要素のカルボニル含有官能基を介し
て結合される一方で、そのアルデヒド官能基は、イミノ官能基に変換されるか、または分
枝単位のさらに別の残基または結合体の別の構成要素のアミノ基に結合されるとき、それ
に続く還元を介して変換されることにより、窒素−炭素結合が提供される。アミノアルデ
ヒドは、そのカルボン酸官能基からアルデヒド（すなわち、−ＣＨＯ）官能基への部分的
還元によって、天然または非天然のアミノ酸から得られることがある。
分枝単位において三官能性の分枝残基として働く第３の官能基を有するために、分枝単
位内のアミノ酸または他のアミン含有酸残基は、そのような分枝残基に対して必要とされ
る必要不可欠な３つの付着点を提供するために、官能化された側鎖を有し得るか、または
官能化された側鎖で置換され得る。例えば、セリンは、３つの官能基、すなわち、酸、ア
ミノおよびヒドロキシル官能基を有し、分枝単位として働く目的で、アミノ酸残基とアミ
ノアルコール残基とが組み合されたものと見なされ得る。チロシンもまた、この場合、そ
のフェノール側鎖にヒドロキシル基を含み、分枝単位に三官能性の分枝残基として組み込
む目的でセリンと同様にみなされ得る。
別の例では、分枝単位の三官能性の分枝残基がシステインであるとき、そのアミノ基お
よびカルボン酸基は、分枝残基に対して必要不可欠な３つの付着点のうちの２つを提供す
るアミノ酸またはアミン含有酸について先に論じたように、残基の形態で存在し得る一方
で、そのチオール基は、ジスルフィドとしてリンカー単位の−Ｘ−Ｄもしくは−Ａ−Ｘ−
Ｄ部分に結合されるとき、残基の形態で存在し得るか、または例えば、システインチオー
ル官能基がコネクター単位前駆体のマレイミド含有部分と反応するとき、硫黄−炭素結合
として存在し得る。場合によっては、残留するチオール基は、分枝単位の別の残基または
リンカー単位の別の構成要素に結合されるとき、酸化型（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）−また
は−Ｓ（＝Ｏ）２−）である。さらに別の例では、リジンのアルファアミノ基およびカル
ボン酸基は、分枝単位の分枝残基に必要とされる必要不可欠な３つの付着点のうちの２つ
を提供する残基の形態で存在し得る一方で、その残基の形態におけるイプシロンアミノ基
は、第３の付着点を提供する。ヒスチジンもまた、２つのアミノ基を有するアミノ酸とし
て見なされ得、ここで、その第２のアミノ基は、イミダゾール含有側鎖のＮＨである。
別の例では、分枝単位の三官能性の分枝残基が、アスパラギン酸またはグルタミン酸で
あるとき、残基の形態におけるそれらのアミノ酸のアルファアミノ基およびＣ末端カルボ
ン酸基は、分枝単位の分枝残基に必要とされる３つの必要不可欠な付着点のうちの２つを
提供する一方で、その残基の形態におけるベータまたはガンマカルボン酸基は、第３の付
着点を提供する。天然に存在するアミノ酸が、分枝単位の残基であるが、天然には官能化
されたアミノ酸側鎖を含まず、分枝単位内の三官能性の分枝残基である必要がある場合、
そのアミノ酸の構造は、必要な第３の付着点を提供するために、残基の形態であるとき、
そのアミノ官能基およびカルボン酸官能基に加えて、さらなる官能基を有するように改変
されることが理解される。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸は、その側鎖の炭素にお
いて、ヒドロキシル、アミノ、アルデヒド、チオール、カルボン酸基、またはこれらの官
能基のうちのいずれか１つで置換された他の官能基もしくは他の部分（例えば、アリール
またはアリールアルキル）で置換されることにより、必要不可欠な３つの付着点を有する
非天然のアミノ酸が提供され得る。そのような非天然のアミノ酸は、アミノ酸および導入
された官能基の残基の形態に対して上に記載されたような分枝単位に組み込まれる。
同様に、アミノアルデヒドまたはアミノアルコールが、三官能性の分枝残基として分枝
単位に組み込まれるとき、そのアミノアルデヒドまたはアミノアルコールは、そのアミノ
およびアルデヒド官能基とともに、３つの必要不可欠な付着点を提供する第３の官能基を
有し得る。それらの場合、アミノアルデヒドまたはアミノアルコールは、官能化された側
鎖を有する天然のアミノ酸の構造または上に記載されたような天然のアミノ酸の側鎖に導
入された官能基を有する非天然のアミノ酸の構造に対応し得、ここで、その天然または非
天然のアミノ酸のカルボン酸は、ヒドロキシルまたはアルデヒド官能基に還元される。
三官能性の分枝残基として分枝単位に組み込まれるアミノ酸は、アルファ、ベータもし
くはガンマアミノ酸または他のアミン含有酸化合物であり得、天然または非天然のアミノ
酸側鎖に結合されるキラル炭素を含む場合、ＤまたはＬ異性体であり得る。分枝単位が、
１つより多い天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたは
ポリアミン残基から構成されるとき、それらのアミノ酸、アミノアルコール、アミノアル
デヒド、ポリアミン残基またはそれらの組み合わせ（ここで、それらの残基のうちの少な
くとも１つは、三官能性の分枝残基である）は、これらの残基は、共有結合を介して互い
に連結されることにより、分枝単位を形成する。
上記のアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドは、非天然であり得、その
ような場合であり得るとき、結合体または中間体化合物の構成要素への付着のために官能
化された側鎖を有するように改変され得る（分枝単位の分枝残基に対して上に記載された
ように）。例示的な官能化されたアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドと
しては、例えば、アジドまたはアルキンによって官能化されたアミノ酸、アミノアルコー
ルまたはアミノアルデヒド（例えば、クリックケミストリーを用いて、付着のためにアジ
ド基またはアルキン基を有するように改変されたアミノ酸、アミノアルコールまたはアミ
ノアルデヒド）が挙げられる。アミノ酸上に存在する官能基、例えば、アミン部分、カル
ボン酸部分および側鎖部分（例えば、アミノ部分、ヒドロキシル基、別のカルボン酸、チ
オール、アジドまたはアルキンに関わらず）の非依存的な活性化および反応のための方法
は、当該分野で周知である。
分枝単位は、１つまたはそれを超える（代表的には、１〜５個または１〜４個または１
〜３個または１個または２個）のアミノ酸、必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロア
ルキレン（好ましくは、必要に応じて置換されるＣ１−１２ヘテロアルキレン）、必要に
応じて置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレン
、必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロまたはそれらの組み合わせを含み得る
。いくつかの実施形態において、分枝単位は、２つより多くないかまたは１つより多くな
い必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されるＣ３−
８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレンまたは必要に応じて置換
されるＣ３−Ｃ８カルボシクロを含む。随意の置換基には、（＝Ｏ）、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ
Ｒ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−
Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ３ −、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ
（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＰＯ＝ ３、−ＰＯ３Ｈ２、−ＡｓＯ２Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２ −、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（
＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２または−Ｃ（
＝ＮＲ）ＮＲ２が含まれ、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
または−Ｉであり；各Ｒは、独立して、水素、または必要に応じて置換される、−Ｃ１Ｃ
２０アルキル、−Ｃ６Ｃ２０アリールもしくは−Ｃ３Ｃ１４複素環、または保護基もしく
はプロドラッグ部分である。好ましい随意の置換基は、（＝Ｏ）、−Ｘ、−Ｒ、−ＯＲ、
−ＳＲおよび−ＮＲ２である。分枝残基として作用するそのような部分（ｍｏｉｔｉｅｓ
）は、官能基で置換されることにより、必要な付着部位を提供し得ることが理解されるだ
ろう。
分枝単位または分枝単位の分枝残基は、直鎖または分枝鎖であり得、式Ａ：

によって表され得、式中、
ＡＡ１は、アミノ酸、必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン（好ましくは
、必要に応じて置換されるＣ１−１２ヘテロアルキレン）、必要に応じて置換されるＣ３
−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレンまたは必要に応じて置
換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロから独立して選択される分枝単位のサブユニットであり
；
下付き文字ｕは、独立して、０〜４から選択され；波線は、リガンド薬物結合体またはそ
の薬物−リンカー中間体内の共有結合的付着部位を示す。必要に応じて置換されるヘテロ
アルキレン、複素環、アリーレンまたはカルボシクロは、分枝単位のサブユニット間の付
着およびその分枝単位を有するリガンド薬物結合体またはその薬物−リンカー中間体内の
付着のための官能基を有し得る。
いくつかの実施形態において、ＡＡ１の少なくとも１つの例は、アミノ酸である。下付
き文字ｕは、０、１、２、３または４であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＡ１
は、アミノ酸であり、ｕは、０である。いくつかの実施形態において、分枝単位は、２つ
より多くない必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換さ
れるＣ３−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリーレンまたは必要に
応じて置換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロを含む。分枝単位が式Ａを有するいくつかの態
様において、分枝単位は、１つより多くない必要に応じて置換されるＣ１−２０ヘテロア
ルキレン、必要に応じて置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、必要に応じて置換されるＣ６
−１４アリーレンまたは必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８カルボシクロを含む。
分枝単位またはそのアミノ酸サブユニットは、アルファ、ベータまたはガンマアミノ酸
であり得、天然または非天然であり得る。そのアミノ酸は、ＤまたはＬ異性体であり得る
。分枝単位内の付着またはＬＤＣもしくはその薬物−リンカー中間体の他の構成要素との
付着は、例えば、アミノ、カルボキシルまたは他の官能基を介し得る。それらの官能基の
非依存的な活性化および反応のための方法は、当該分野で周知である。
分枝単位またはそのアミノ酸サブユニットは、独立して、チオール含有アミノ酸のＤま
たはＬ異性体から選択され得る。そのチオール含有アミノ酸は、例えば、システイン、ホ
モシステインまたはペニシラミンであり得る。
分枝またはそのアミノ酸サブユニットは、独立して、以下のアミノ酸：アラニン（β−
アラニンを含む）、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジ
ン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン フェニルアラニン、リジン、ロイシン、メチ
オニン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニ
シラミン、Ｂ−アラニン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ−カル
ボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸およびそれらの誘導体のＬ−または
Ｄ−異性体からなる群より選択され得る。
好ましいアミノ酸としては、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン
、リジン、セリン、トレオニン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリ
ンおよびアラニンが挙げられる。
分枝単位が２つの自壊性アセンブリ単位をストレッチャー単位に接続する（各々、必要
に応じて、独立して選択されるコネクター単位Ａを介する）ことができるいくつかの実施
形態において、分枝単位は、いったん組み立てられると、以下に示される式を有し：


式中、波線は、リンカー単位の構成要素、すなわち、ストレッチャー単位Ｚまたはその前
駆体Ｚ’、および自壊性アセンブリ単位または介在性のコネクター単位への付着部位を示
し、Ｒ１１０は、


であり、ここで、アステリスクは、ｘと標識された炭素への付着を示し、波線は、付着部
位のうちの１つを示し；
各Ｒ１００は、独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、水素またはＣ
Ｈ３から選択され；
Ｙは、独立して、ＮまたはＣＨから選択され；
各Ｙ’は、独立して、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され；
下付き文字ｃは、１〜１０、好ましくは、１〜３から独立して選択される整数である。
例示的な分枝単位または分枝単位における三官能性の分枝残基は、下に示されるような
リジンであり、ここで、波線およびアステリスクは、ＬＤＣまたはその薬物−リンカー中
間体のリンカー単位内の共有結合的連結を示す：
本発明のいくつかの態様において、分枝単位は、約１０００ダルトンを超えない質量、
約５００ダルトンを超えない質量、約２００ダルトンを超えない質量、約１０、５０もし
くは１００ダルトン〜約１０００ダルトンの質量、約１０、５０もしくは１００ダルトン
〜約５００ダルトンの質量または約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約２００ダルト
ンの質量を有する。
コネクター単位（Ａ）
コネクター単位Ａは、ストレッチャー単位（Ｚ）またはその前駆体（Ｚ’）と自壊性ア
センブリ単位の自壊性部分（Ｘ）との間にさらなる距離を付け加えることが望ましい場合
、リガンド薬物結合体または薬物−リンカー化合物に含められる。いくつかの態様におい
て、その追加の距離は、Ｘ内の活性化を助け得る。したがって、コネクター単位（Ａ）は
、存在するとき、リンカー単位のフレームワークを伸長する。その点において、コネクタ
ー単位（Ａ）は、随意の分枝単位、またはＢが一方の末端に存在しないときはストレッチ
ャー単位（またはその前駆体）と共有結合的に結合され、他方の末端の自壊性アセンブリ
単位の自壊性部分（Ｘ）に共有結合的に結合される。１つの群の実施形態において、自壊
性部分（Ｘ）は、自壊性スペーサー単位（Ｙ）および活性化単位（Ｗ）を含み、Ａが、Ｙ
に結合される。別の群の実施形態では、自壊性部分は、自壊性スペーサー単位（Ｙ）およ
び活性化単位（Ｗ）を含み、Ａが、Ｗに結合される。
当業者は、コネクター単位が、リンカー単位の残りの部分への自壊性単位の付着を提供
するように働く任意の基であり得ることを認識するだろう。そのコネクター単位は、例え
ば、１つまたはそれを超える（例えば、１〜１０個、好ましくは、１、２、３または４個
の）天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ジアミノ残基
を含み得る。いくつかの態様において、コネクター単位は、単一の天然または非天然のア
ミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはジアミノ残基である。コネクター単
位として働くことができる例示的なアミノ酸は、β−アラニンである。
いくつかの態様において、コネクター単位は、以下に示される式：

を有し、式中、波線は、リガンド薬物結合体内またはその薬物−リンカー中間体内のコネ
クター単位の付着を示し；
Ｒ１１１は、独立して、水素、ｐ−ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３
、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２
）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ
２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ
、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメ
チル−、

からなる群より選択され、ここで、波線は、コネクター単位の残りの部分への共有結合的
付着を示し；
各Ｒ１００は、独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、水素またはＣ
Ｈ３から選択され；
ｃは、１〜１０、好ましくは、１〜３の範囲の独立して選択される整数である。
自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）または自壊性スペーサー
単位（Ｙ）への付着のためのカルボニル基を有する代表的なコネクター単位は、以下のと
おりであり：

ここで、各場合において、Ｒ１３は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ
８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８
ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１
０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３
−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３
−Ｃ８ヘテロシクロ）−および−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン
−からなる群より選択され、下付き文字ｃは、１〜４の範囲の整数である。いくつかの実
施形態において、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、ｃは、１である。
自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（
Ｙ）への付着のためのカルボニル基を有する代表的なコネクター単位は、以下のとおりで
あり：

ここで、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリー
レン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ
１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ
１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１
−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−また
は−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−である。いくつかの実施形
態において、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（
Ｙ）に付着するＮＨ部分を有する代表的なコネクター単位は、以下のとおりであり：

ここで、各場合において、Ｒ１３は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ
８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８
ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１
０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３
−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３
−Ｃ８ヘテロシクロ）−および−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン
−からなる群より選択され、下付き文字ｃは、１〜１４である。いくつかの実施形態にお
いて、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、下付き文字ｃは、１である。
自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（
Ｙ）に付着するＮＨ部分を有する代表的なコネクター単位は、以下のとおりであり：

ここで、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリー
レン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ
１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ
１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１
−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−また
は−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−
Ｃ６アルキレン−または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンで
ある。
コネクター単位の選択される実施形態には、以下の構造

を有するものが含まれ、ここで、窒素に隣接する波線は、直接的なもしくはＢを介する間
接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、
カルボニルに隣接する波線は、自壊性アセンブリ単位の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（
Ｗ）またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合的付着を示すか、またはカルボニルに隣接
する波線は、直接的なまたはＢを介する間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその
前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、窒素に隣接する波線は、自壊性アセンブリ単位
の自壊性部分（Ｘ）の活性化単位（Ｗ）またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合的付着
を示し；ｍは、１〜６、好ましくは、２〜６、より好ましくは、２〜４の範囲の整数であ
る。
自壊性アセンブリ単位
自壊性アセンブリ単位は、薬物単位を結合体またはその薬物−リンカー中間体の残りの
部分に連結する。自壊性アセンブリ単位の主要な機能は、リガンド単位によって標的化さ
れる部位において遊離薬物を条件付きで放出することである。その傾向において、自壊性
アセンブリ単位は、活性化可能な自壊性部分（Ｘ）およびメチレンカルバメートリンカー
を含む。活性化可能な自壊性部分は、活性化単位（Ｗ）および自壊性スペーサー単位（Ｙ
）を含む。自壊性スペーサー単位は、単一の単位であり得るか、または２つもしくはそれ
を超える自壊性サブユニットを含み得る。Ｙの自壊を誘導するＷの活性化は、その活性化
単位での切断を介するものであり、代表的には、ＷとＹとの間の結合において生じる。切
断は、酵素的（例えば、腫瘍関連プロテアーゼまたはグリコシダーゼ、例えば、グルクロ
ニダーゼ）であり得るか、またはジスルフィド還元（例えば、ジスルフィド切断（例えば
、グルタチオン−ＳＨによるもの））を介し得る。切断されると、遊離薬物の放出をもた
らす一連の自壊の反応が惹起される。１つの群の実施形態において、自壊性アセンブリ単
位は、活性化単位を介してリガンド薬物結合体のリガンド単位の残りの部分に付着され得
る。別の群の実施形態において、自壊性アセンブリ単位は、自壊性スペーサー単位を介し
てリガンド薬物結合体のリンカー単位の残りの部分に付着され得る。
ある特定の実施形態において、薬物単位に連結される自壊性アセンブリ単位は、式ＳＩ
Ｉａ（ｉ）またはＳＩＩａ（ｉｉ）：

によって表され、式中、
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり；
Ｄは、表示されているメチレンアルコキシカルバメート単位への組み込みの前に官能基を
有する薬物に相当する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の必要に応
じて置換されるヘテロ原子であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で前に定義されたとおりであり；
波線は、ＬＤＣまたは薬物−リンカー化合物の残りの部分への付着点を示し、ここで、自
壊性アセンブリ単位は、活性化単位の活性化の後に遊離薬物を放出する。
本明細書中に示されるように、活性化単位の活性化は、その単位の切断を介し、ここで
、切断は、酵素的である（例えば、腫瘍関連プロテアーゼまたはグリコシダーゼ、例えば
、グルクロニダーゼ（例えば、ベータ−グルクロニダーゼ）を介する）か、またはジスル
フィド還元反応（例えば、グルタチオン−ＳＨによるジスルフィド切断）を介する。
本発明のいくつかの態様において、自壊性アセンブリ単位は、約５０００ダルトンを超
えない質量、約４０００ダルトンを超えない質量、約３０００ダルトンを超えない質量、
約２０００ダルトンを超えない質量、約１０００ダルトンを超えない質量、約８００ダル
トンを超えない質量または約５００ダルトンを超えない質量を有する。いくつかの態様に
おいて、自壊性アセンブリ単位は、約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンもしくは
約３００ダルトン〜約５０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは約２００ダルトンも
しくは約３００ダルトン〜約４０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは約２００ダル
トンもしくは約３００ダルトン〜約３０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは約２０
０ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約２０００ダルトン、約１００ダルトンもしくは
約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約１０００ダルトン、約１００ダルトンも
しくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約８００ダルトンまたは約１００ダ
ルトンもしくは約２００ダルトンもしくは約３００ダルトン〜約５００ダルトンの質量を
有する。
当業者は、薬物−リンカー化合物の構成要素が、リガンド薬物結合体と同じ様式で連結
され得、ここで、対応するＬＤＣと比べて、リガンド単位は存在せず、ストレッチャー単
位（Ｚ）は、存在するとき、対応するストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）によって置き換
えられることを理解するだろう。
活性化単位（Ｗ）
Ｗは、活性化単位であり、「トリガー」または「活性化可能な」トリガーと称されるこ
とがあり（すなわち、活性化が可能である）；それは、活性化されると、スペーサー単位
において一連の自壊反応を惹起する（単一単位として、または２つもしくはそれを超える
自壊性サブユニットを有する）。いくつかの態様において、活性化単位は、切断可能な結
合を介して自壊性スペーサー単位に付着される有機部分である。したがって、そのような
実施形態では、Ｗの構造および／または配列は、切断可能な結合が自壊性スペーサー単位
と形成されるように選択される。本明細書中で論じられる様々な実施形態において、Ｗの
性質は、様々であり得る。例えば、Ｗは、切断可能な結合が、標的部位に存在する酵素の
作用によってまたはジスルフィド結合の場合は還元事象を介して切断されるように、設計
され得る。切断可能な結合としては、例えば、ジスルフィド結合、アミド結合およびグリ
コシド結合が挙げられる。
いくつかの実施形態において、活性化単位は、１つのアミノ酸または１つもしくはそれ
を超える連続したもしくは連続してないアミノ酸の配列を含み得る（例えば、Ｗが１から
１２個以下のアミノ酸を有するように）。活性化単位は、例えば、モノペプチド、ジペプ
チド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチ
ド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドもしくはドデカペ
プチド単位を含み得るか、またはそれらからなり得る。いくつかの態様において、酵素（
例えば、腫瘍関連プロテアーゼ）の存在下において、活性化単位（Ｗ）と自壊性スペーサ
ー単位（Ｙ）との間のアミド結合は切断され、それにより、最終的に、Ｙの自壊に起因し
て遊離薬物が放出される。
各アミノ酸は、天然もしくは非天然のアミノ酸および／またはＤ−もしくはＬ−異性体
であり得るが、但し、当然のことながら、切断されるとＹにおいて自壊を惹起する切断可
能な結合が形成されている。いくつかの実施形態において、活性化単位は、天然のアミノ
酸だけを含み得る。いくつかの態様において、活性化単位は、１から１２個以下のアミノ
酸を連続した配列で有し得る。
いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、独立して、アラニン、アルギニン、アス
パラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニ
ルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリ
ン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、セレノシステイン、オルニチン
、ペニシラミン、β−アラニン、アミノアルカン酸、アミノアルキン酸、アミノアルカン
二酸、アミノ安息香酸、アミノ−ヘテロシクロ−アルカン酸、ヘテロシクロ−カルボン酸
、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸およびそれらの誘導体からなる群より選択
される。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、独立して、アラニン、アルギニン
、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン，
フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、
プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニンおよびセレノシステインか
らなる群より選択される。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、独立して、アラ
ニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン
酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン
、イソロイシン、プロリン、トリプトファンおよびバリンからなる群より選択される。い
くつかの実施形態において、各アミノ酸は、タンパク新生アミノ酸または非タンパク新生
アミノ酸から選択される。
別の実施形態において、各アミノ酸は、独立して、以下のＬ−（天然）アミノ酸：アラ
ニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン
酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン
、イソロイシン、トリプトファンおよびバリンからなる群より選択される。
別の実施形態において、各アミノ酸は、独立して、これらの天然アミノ酸：アラニン、
アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グ
ルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソ
ロイシン、トリプトファンおよびバリンの以下のＤ−異性体からなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、活性化単位は、天然のアミノ酸だけを含む。他の実施形
態において、活性化単位は、非天然のアミノ酸だけを含む。いくつかの実施形態において
、活性化単位は、非天然のアミノ酸に付着された天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施
形態において、活性化単位は、天然のアミノ酸のＤ−異性体に付着された天然のアミノ酸
を含む。
例示的な活性化単位としては、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａ
ｌ−Ａｌａを有するジペプチドが挙げられる。
有用な活性化単位は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼによる酵素的切断に
対する選択性について設計され得、最適化され得る。いくつかの実施形態において、自壊
性スペーサー単位における自壊を惹起する、活性化単位と自壊性スペーサー単位との間の
連結（介在性の官能基または結合を介する）の切断は、カテプシンＢ、ＣもしくはＤまた
はプラスミンプロテアーゼによって触媒される。
いくつかの実施形態において、活性化単位は、−（−ＡＡ−）１−１２−、すなわち（
−ＡＡ−ＡＡ−）１−６によって表され得、ここで、ＡＡは、各存在において、独立して
、天然または非天然のアミノ酸から選択される。１つの態様において、ＡＡは、各存在に
おいて、独立して、天然のアミノ酸から選択される。
いくつかの実施形態において、活性化単位は、下記に示される角括弧内の式を有し、カ
ルボニルに隣接する波線は、自壊性スペーサー単位に付着され、他の波線は、直接、また
は介在性のコネクター単位（Ａ）および／もしくは分枝単位（Ｂ）を介して間接的にスト
レッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）に付着され、下付き文字ｗは、１〜１２
の範囲の整数であり：

ここで、Ｒ１９は、各場合において、独立して、水素、メチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−
（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ
ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４Ｎ
ＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−
ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、

からなる群より選択される。
例証的な活性化単位は、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）によって表され、

式中、Ｒ２０およびＲ２１は、以下のとおりであり：



式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、以下のとおりであり：


式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、以下のとおりである：
そのようないくつかの態様において、自壊性部分Ｘは、

であり、式ＸＶＩＩＩの構造：

によって表され、式中、波線は、直接的な、またはコネクター単位（Ａ）もしくは分枝単
位（Ｂ）もしくはＡおよびＢを介した間接的なストレッチャー単位Ｚ（またはその前駆体
Ｚ’）への共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、メチレンカルバメート単位
へのベンジル炭素の共有結合的付着を示す。
他の態様において、自壊は、グリコシダーゼによるグリコシド単位の切断から活性化さ
れる。そのグリコシド単位は、自壊性部分（Ｘ）の別の例であり、ここで、Ｘは、下記に
示される−Ｙ（Ｗ）−の構造

を有し、ここで、一方の波線は、直接的な、またはコネクター単位（Ａ）もしくは分枝単
位（Ｂ）もしくはＡおよびＢ）を介した間接的なストレッチャー単位Ｚ（またはその前駆
体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、他方の波線は、自壊性アセンブリ単位の残りの部分
（すなわち、メチレンカルバメート単位またはＭＡＣ単位）への共有結合的付着を示す。
グリコシド単位は、代表的には、−Ｙ（Ｗ）−によって表される構造を有する自壊性ス
ペーサーＹに酸素グリコシド結合を介して連結される糖部分（Ｓｕ）を含む。その酸素グ
リコシド結合の切断は、遊離薬物の放出をもたらす一連の自壊反応を惹起する。そのよう
な実施形態において、その糖は、切断可能な結合を介して自壊性スペーサーに付着され、
その結合の切断が一連の自壊反応を惹起するので、その糖は、活性化単位に相当する。
いくつかの態様において、−Ｙ（Ｗ）−によって表される活性化可能な自壊性部分（Ｘ
）は、例示的なグリコシド単位であるグルクロニド単位のβ−グルクロニダーゼによる切
断から活性化される。そのグルクロニド単位は、活性化単位および自壊性スペーサー単位
を含む。そのグルクロニド単位は、酸素グリコシド結合を介して自壊性スペーサー単位に
連結される糖部分（Ｓｕ）を含む。酸素グリコシド結合の切断は、遊離薬物の放出をもた
らす一連の自壊反応を惹起する。そのような実施形態において、その糖は、切断可能な結
合を介して自壊性スペーサー単位に付着され、その結合の切断が一連の自壊反応を惹起す
るので、その糖は、活性化単位に相当する。
いくつかの実施形態において、グリコシド単位またはグルクロニド単位は、式：

の自壊性スペーサー単位（Ｙ）に酸素グリコシド結合（−Ｏ’−）を介して連結された糖
部分（Ｓｕ）を含み、式中、波線は、場合によって、直接的な、またはコネクター単位も
しくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介した間接的な、メチレンカル
バメート単位およびストレッチャー単位（Ｚ）またはその前駆体（Ｚ’）への共有結合的
付着を示す。
酸素グリコシド結合（−Ｏ’−）は、代表的には、β−グルクロニダーゼ切断部位であ
り（すなわち、Ｓｕは、グルクロニド由来である）、例えば、ヒトのリソソームβ−グル
クロニダーゼによって切断可能なグリコシド結合である。
一連の自壊反応を惹起するグリコシダーゼによって切断可能な

の構造を有する活性化可能な自壊性部分Ｘは、式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂ：

によって表され得；
式中、Ｓｕは、糖部分であり、−Ｏ’−は、酸素グリコシド結合であり；
Ｒ１Ｓ、Ｒ２ＳおよびＲ３Ｓは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは
他の電子吸引基または電子供与基であり；
式中、波線は、直接的な、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単
位および分枝単位を介した間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体（Ｚ’
））への付着を示し；
＃は、メチレンカルバメート単位への（直接的な、または介在性の官能基もしくは他の部
分を介した間接的な）付着を示す。
好ましい実施形態において、Ｒ１Ｓ、Ｒ２ＳおよびＲ３Ｓは、独立して、水素、ハロゲ
ン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択される。他の好ましい実施形態において、Ｒ１Ｓ、Ｒ
２ＳおよびＲ３Ｓは各々、水素である。他の好ましい実施形態において、Ｒ２Ｓは、電子
吸引基、好ましくは、ＮＯ２であり、Ｒ１ＳおよびＲ３Ｓは各々、水素である。
そのようないくつかの態様において、一連の自壊反応を惹起するグリコシダーゼ切断が
可能な活性化可能な自壊性基は、式ＸＩＸｃ：

によって表され、式中、Ｒ４Ｓは、ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、波線は、直接的
な、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介
した間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を
示し、ハッシュマーク（＃）は、メチレンカルバメート単位への共有結合的付着を示す。
活性化可能な自壊性部分がグルクロニド単位を含むいくつかの実施形態において、それ
は、以下の式ＸＶＩｄ：

によって表され、式中、波線は、直接的な、またはコネクター単位もしくは分枝単位もし
くはコネクター単位および分枝単位を介した間接的なストレッチャー単位（Ｚ）（または
その前駆体Ｚ’）への共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、メチレンカルバ
メート単位へのＹのベンジル炭素の共有結合的付着を示す。
理論に拘束されるものではないが、スキーム１ａは、式ＸＶＩｄにおけるような−Ｙ（
Ｗ）−の構造を有する自壊性部分を有するＬＤＣにおけるメチレンカルバメート単位に付
着された薬物単位からの遊離薬物放出の機序を示している一方で、スキーム１ｂは、介在
性のメチレンカルバメート単位の利益を有しないＬＤＣからの遊離薬物放出に対する類似
の機序を示している。
いくつかの実施形態において、一連の自壊反応を惹起する切断事象は、ジスルフィド結
合の切断である。そのようないくつかの態様では、還元剤（例えば、グルタチオン−ＳＨ
）が、ジスルフィド結合を切断するように作用し、それにより、一連の自壊反応が惹起さ
れ得る。したがって、そのような実施形態では、活性化単位は、活性化単位と自壊性スペ
ーサー単位との間の切断可能なジスルフィド結合に関与する硫黄原子を含む化学的部分で
ある。
自壊性スペーサー単位（Ｙ）
自壊性スペーサー単位は、遊離薬物の放出をもたらす一連の自壊反応（すなわち、断片
化）を起こし得る化学的部分である。それらは、代表的には、２つのタイプの自壊性スペ
ーサー単位である。第１のタイプは、電気的カスケードの自壊性スペーサー単位と称され
得る。そのような自壊性スペーサー単位内の電気的カスケードは、共役した電子対のシフ
トの結果として脱離反応を引き起こす。その電子対の転位に続いて、メチレンカルバメー
ト単位の自発的な分解が生じ、最終的には、薬物単位から遊離薬物が放出される。活性化
単位の活性化は、脱離反応（例えば、１，６−または１，４−脱離反応）を惹起する。第
２のタイプの自壊性スペーサー単位は、環化自壊性スペーサー単位である。その環化自壊
性スペーサー単位は、分子内環化反応の後にメチレンカルバメート単位の自発的な分解を
引き起こすことによって働き、それにより、遊離薬物が放出される。活性化単位の活性化
は、環化反応を惹起する。したがって、自壊性スペーサー単位は、活性化単位の活性化の
後に断片化または環化反応を起こすことができる化学的部分であり、ここで、その断片化
または環化反応は、メチレンカルバメート単位の自発的な分解および遊離薬物の放出をも
たらす。
いくつかの態様において、自壊性スペーサー単位は、３つの空間的に異なる化学的部分
（例えば、活性化単位（Ｗ）、メチレンカルバメート単位およびストレッチャー（Ｚ）（
またはその前駆体Ｚ’）を直接、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネク
ター単位および分枝単位を介して間接的に、互いに共有結合的に連結することができる化
学的部分である。他の態様において、自壊性スペーサー単位は、２つの空間的に異なる化
学的部分（例えば、活性化単位およびメチレンカルバメート単位）を互いに共有結合的に
連結することができる化学的部分であり、ここで、ストレッチャー単位への付着は、活性
化単位を介する。そのようないくつかの実施形態において、例示的な自壊性スペーサー単
位は、下に示されるような構造：

を有するＰＡＢ基であり、ここで、波線は、活性化単位への共有結合的付着を示し、ハッ
シュタグ（＃）は、メチレンカルバメート単位へのＰＡＢ基のベンジル炭素の共有結合的
付着を示し、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または他の電
子供与基、−ハロゲン、−ニトロもしくは−シアノまたは他の電子吸引基であり（好まし
くは、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ
またはシアノである）；ｍは、０〜４の範囲の整数である（すなわち、中央のアリーレン
は、他の置換基を有しないか、または１〜４個の他の置換基を有する）。好ましい実施形
態において、ｍは、０である。他の好ましい実施形態において、ｍは、１または２であり
、各Ｑは、独立して選択される電子供与基である。
スキーム２は、メチレンカルバメート単位を介して−Ｄに直接付着された自壊性スペー
サー単位（Ｙ）の例示的なＰＡＢ基の薬物放出の起こり得る機序を示しており、ここで、
自壊性部分は、−Ｗ−Ｙ−の構造を有する。

ここで、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または他の
電子供与基、あるいは−ハロゲン、−ニトロ、−シアノまたは他の電子吸引基であり（Ｑ
は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニト
ロまたはシアノである）；ｍは、０〜４の範囲の整数であり；Ｒ１９は、独立して選択さ
れ、ａａは、ペプチドベースの活性化単位に対して定義されたとおりである。
自壊性スペーサー単位の他の例としては、ＰＡＢ基に電子的に類似の芳香族化合物、例
えば、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（例えば、Ｈａｙら、１９９９，
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７を参照のこと）およびオルト
またはパラ−アミノベンジルアセタール、ならびに５員複素環（ｆｉｖｅ ｒｉｎｇ ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）およびＮ−複素環式第四アンモニウム塩が挙げられるが、これ
らに限定されない。アミド結合の加水分解の際に環化を起こす自壊性スペーサー単位、例
えば、置換および非置換の４−アミノ酪酸アミド（例えば、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９
９５，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３を参照のこと）、適切に置換さ
れたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系（例えば、Ｓｔｏｒｍら
、１９７２，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５を参照のこと）２−アミ
ノフェニルプロピオン酸アミド（例えば、Ａｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．５５：５８６７を参照のこと）、ならびにトリメチルロック型のスペーサーも
また使用され得る。グリシンのα位で置換されたアミン含有薬物の脱離（例えば、Ｋｉｎ
ｇｓｂｕｒｙら、１９８４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７を参照のこと）もま
た、チオフェノールと同様に、例示的なリガンド薬物結合体において有用な自壊性スペー
サー単位の例である（例えば、Ｓｅｎｔｅｒ，Ｐら、１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
５５：２９７５を参照のこと）。
例示的な自壊性スペーサー単位には、例えば、チオフェニルがさらに含まれ、そのチオ
フェニルのスルフヒドリル硫黄は、下記のスキーム３に示されるように遊離薬物が放出さ
れるジスルフィド結合に関与する：

ここで、波線は、直接、またはコネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位
および分枝単位を介して間接的にストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）に
付着する部位を示し、アステリスク（＊）は、メチレンカルバメート単位へのＹのベンジ
ル炭素の付着部位を示す。
例示的な自壊性スペーサー単位には、例えば、下記のスキーム４に示されるような薬物
を放出する５員（５−ｒｉｎｇｅｄ）複素環がさらに含まれる。
スキーム４：

ここで、Ｘは、Ｃ、ＯまたはＳであり、Ｗは、活性化単位であり、波線は、直接、または
コネクター単位もしくは分枝単位もしくはコネクター単位および分枝単位を介して間接的
にストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）に付着する部位を示し、アステリ
スクは、メチレンカルバメート単位への付着部位を示す。
本発明のいくつかの態様において、自壊性スペーサー単位は、約１０００ダルトンを超
えない質量、約５００ダルトンを超えない質量、約４００ダルトンを超えない質量、約３
００ダルトンを超えない質量、あるいは約１０、５０もしくは１００〜約１０００ダルト
ン、約１０、５０もしくは１００〜約５００ダルトン、約１０、５０もしくは１００ダル
トン〜約４００ダルトン、約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約３００ダルトンまた
は約１０、５０もしくは１００ダルトン〜約２００ダルトンの質量を有する。
下付き文字「ｐ」
本発明の１つの態様において、下付き文字ｐは、個々のリガンド薬物結合体（ＬＤＣ）
のリガンド単位上の薬物リンカー部分の数を表し、好ましくは、１〜１６、１〜１２、１
〜１０または１〜８の範囲の整数である。個々のＬＤＣは、ＬＤＣ化合物とも称され得る
。本明細書中の任意の実施形態において、個々のＬＤＣのリガンド単位に結合体化された
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６
個の薬物リンカー部分が存在し得る。本発明の別の態様において、１つの群の実施形態で
は、各リガンド単位に結合される薬物リンカー部分の数を除いては実質的に同一の個々の
リガンド薬物結合体の集団（すなわち、ＬＤＣ組成物）が説明され、その結果、ｐは、Ｌ
ＤＣ組成物のリガンド単位に結合される薬物−リンカー部分の平均数を表す。その群の実
施形態では、ｐは、１〜約１６、１〜約１２、１〜約１０または１〜約８、２〜約１６、
２〜約１２、２〜約１０または２〜約８の範囲の数値である。いくつかの態様において、
ｐ値は、組成物中の優勢なＡＤＣの平均薬物担持率ならびに薬物担持率のことを指す。
いくつかの態様において、結合体化は、鎖間ジスルフィドを介し得、リガンド分子に結
合体化された１〜約８個の薬物リンカー分子が存在し得る。いくつかの態様において、結
合体化は、導入されたシステイン残基ならびに鎖間ジスルフィドを介し得、リガンド分子
に結合体化された１〜１０または１〜１２または１〜１４または１〜１６個の薬物リンカ
ー分子が存在し得る。いくつかの態様において、結合体化は、導入されたシステイン残基
を介し得、リガンド分子に結合体化された２または４個の薬物リンカー分子が存在し得る
。
リガンド薬物結合体混合物および組成物
本発明は、本明細書中に記載されるリガンド薬物結合体のいずれかを含むリガンド薬物
結合体混合物および薬学的組成物を提供する。それらの混合物および薬学的組成物は、複
数の結合体を含む。いくつかの態様において、その混合物または組成物中の各結合体は、
同一であるか、または実質的に同一であるが、しかしながら、その混合物または組成物中
のリガンド上の薬物−リンカーの分布は、薬物担持率と同様に様々であり得る。例えば、
薬物−リンカーを抗体に標的化リガンドとして結合体化するために使用される結合体化技
術は、その混合物および／もしくは組成物内の抗体リガンド単位上の薬物−リンカーの分
布に関して、ならびに／または混合物および／もしくは組成物内のリガンド分子上の薬物
−リンカーの担持率に関して不均一な組成物または混合物をもたらし得る。いくつかの態
様において、そのような分子の混合物または組成物中の各抗体分子上の薬物−リンカーの
担持率は、１〜１４の範囲の整数である。
それらの態様において、組成物についてまとめて言及されるとき、薬物−リンカーの担
持率は、１〜約１４の範囲の数値である。組成物または混合物内には、わずかな比率の結
合体化されていない抗体も存在し得る。混合物または組成物中のリガンド単位１つあたり
の薬物−リンカーの平均数（すなわち、平均薬物担持率）は、標的細胞に送達され得る薬
物の最大量を決定するので、重要な特質である。ＬＤＣにおけるリンカー単位が、分枝状
でないとき、そのようなＬＤＣの混合物または組成物中の薬物−リンカーの平均数は、平
均薬物担持率に相当し、１〜約１４、好ましくは、約２〜約１０または約８の範囲であり
得る数値である。平均薬物担持率は、１、２または約２、３または約３、４または約４、
５または約５、６または約６、７または約７、８または約８、９または約９、１０または
約１０、１１または約１１、１２または約１２、１３または約１３、１４または約１４、
１５または約１５、１６または約１６であり得る。ＬＤＣにおけるリンカー単位が、分枝
状であるとき、そのようなＬＤＣの混合物または組成物中の薬物リンカーの平均数は、非
分枝状のＬＤＣに対応する範囲を有するが、平均薬物担持率は、各リンカー単位における
分枝点の数に応じて、いくつかの複数のそれらの平均薬物−リンカー担持率であり得る。
いくつかの態様において、混合物および薬学的組成物は、複数（すなわち、集団）の結
合体を含むが、しかしながら、結合体は、同一であるか、または実質的に同一であり、混
合物および／または組成物内のリガンド分子上の薬物−リンカーの分布に関して、ならび
に混合物および／または組成物内のリガンド分子上の薬物−リンカーの担持率に関して実
質的に均一である。そのようないくつかの態様において、抗体リガンド単位上の薬物−リ
ンカーの担持率は、２または４である。組成物または混合物内には、わずかな比率の結合
体化されていない抗体も存在し得る。そのような実施形態における平均薬物担持率は、約
２または約４である。代表的には、そのような組成物および混合物は、部位特異的な結合
体化の手法を使用することによって得られ、結合体化は、導入されたシステイン残基に起
因する。
結合体化反応による調製におけるリガンド単位１つあたりの薬物単位または薬物−リン
カーの平均数は、従来の手段、例えば、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＰＬＣ（例え
ば、ＨＩＣ）によって特徴づけられ得る。ｐに関するリガンド薬物結合体の定量的分布も
また、明らかにされ得る。場合によっては、均一なリガンド薬物結合体の分離、精製およ
び特徴づけが、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成され得る。
いくつかの態様において、組成物は、本明細書中に記載されるリガンド薬物結合体およ
び薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物である。いくつかの態様において、
薬学的組成物は、液体の形態で存在し得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、
凍結乾燥粉末であり得る。
薬学的組成物を含む組成物は、精製された形態で提供され得る。本明細書中で使用され
るとき、「精製された」は、単離されたとき、その単離物が、その単離物の重量基準で、
結合体の少なくとも９５％、別の態様では、少なくとも９８％を含むことを意味する。
使用方法
癌の処置
リガンド薬物結合体は、腫瘍細胞もしくは癌細胞の分裂増殖を阻害するため、腫瘍細胞
もしくは癌細胞においてアポトーシスを引き起こすため、または患者における癌を処置す
るために、有用である。リガンド薬物結合体は、癌を処置するために、種々の設定におい
てしかるべく使用され得る。リガンド薬物結合体は、薬物を腫瘍細胞または癌細胞に送達
するために使用され得る。理論に拘束されるものではないが、１つの実施形態において、
リガンド薬物結合体のリガンド単位は、癌細胞関連抗原もしくは腫瘍細胞関連抗原に結合
するか、または癌細胞関連抗原もしくは腫瘍細胞関連抗原と会合し、リガンド薬物結合体
は、レセプター媒介性のエンドサイトーシスまたは他の内部移行機構によって、腫瘍細胞
または癌細胞の内側に取り込まれ（内部移行され）得る。その抗原は、腫瘍細胞もしくは
癌細胞に付着されているものであり得るか、または腫瘍細胞もしくは癌細胞に関連する細
胞外マトリックスタンパク質であり得る。いったん細胞の内側に入ると、活性化単位の活
性化を介して、薬物は、細胞内に放出される。代替の実施形態では、遊離薬物は、腫瘍細
胞または癌細胞の外側でリガンド薬物結合体から放出され、続いて、その遊離薬物が細胞
に入り込む。
１つの実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞に結合する。
別の実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞の表面上の腫瘍細胞抗
原または癌細胞抗原に結合する。
別の実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞に関連する細胞外マト
リックスである腫瘍細胞抗原または癌細胞抗原に結合する。
特定の腫瘍細胞または癌細胞に対するリガンド単位の特異性は、最も効果的に処置され
る腫瘍または癌を判定するために重要であり得る。例えば、造血性癌に存在する癌細胞抗
原を標的化するリガンド薬物結合体は、血液悪性腫瘍を処置するために有用であり得る（
例えば、抗ＣＤ３０、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ３３結合リガンド単位（例えば、
抗体）は、血液悪性腫瘍を処置するために有用であり得る）。固形腫瘍上に存在する癌細
胞抗原を標的化するリガンド薬物結合体は、そのような固形腫瘍を処置するために有用で
あり得る。
リガンド薬物結合体で処置され得る癌としては、造血性癌、例えば、リンパ腫（ホジキ
ンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）および白血病、ならびに固形腫瘍が挙げられるが
、これらに限定されない。造血性癌の例としては、濾胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ
腫、マントル細胞リンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ性
白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫が挙げられる。固形腫瘍の
例としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫
、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫
（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉ
ｏｍａ）、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、直腸結腸癌、腎
臓癌、膵癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽喉癌、
扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌、
嚢胞腺癌、髄様癌腫、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫、ヘパトーマ、胆管癌腫、絨毛癌腫、
セミノーマ、胎児性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、
膀胱癌腫、肺癌、上皮癌腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭
腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、メラノーマ
、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
好ましい実施形態において、処置される癌は、上に列挙されたリンパ腫および白血病の
うちのいずれか１つである。
癌のための集学的療法
腫瘍、転移、または制御されない細胞の成長を特徴とする他の疾患もしくは障害を含む
がこれらに限定されない癌は、リガンド薬物結合体の投与によって処置され得るか、また
は阻害され得る。
他の実施形態において、癌を処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要
とする患者に有効量のリガンド薬物結合体および化学療法剤を投与する工程を含む。１つ
の実施形態において、その化学療法剤は、その化学療法剤による癌の処置が難治性である
と見出されていない化学療法剤である。別の実施形態において、化学療法剤は、その化学
療法剤による癌の処置が難治性であると見出された化学療法剤である。リガンド薬物結合
体は、その癌に対する処置として手術も受けた患者に投与され得る。
いくつかの実施形態において、患者は、さらなる処置、例えば、放射線治療も受ける。
特定の実施形態において、リガンド薬物結合体は、化学療法剤または放射線治療と同時に
投与される。別の特定の実施形態において、化学療法剤または放射線治療は、リガンド薬
物結合体の投与の前または後に投与される。
化学療法剤は、一連のセッションにわたって投与され得る。それらの化学療法剤のいず
れか１つまたは組み合わせ、そのような標準治療の化学療法剤が、投与され得る。
さらに、リガンド薬物結合体で癌を処置する方法は、化学療法または放射線治療に代わ
るものとして提供され、ここで、その化学療法または放射線治療は、処置されている被験
体にとって有毒すぎる、例えば、許容できないまたは耐えられない副作用をもたらすと判
明したものであるか、または判明し得るものである。処置されている患者は、どの処置が
許容され得るまたは耐えられると見出されているかに応じて、別の癌処置、例えば、手術
、放射線治療または化学療法で必要に応じて処置され得る。
自己免疫疾患の処置
リガンド薬物結合体は、自己免疫疾患をもたらす細胞を殺滅するため、もしくはその細
胞の望まれない複製を阻害するため、または自己免疫疾患を処置するために有用である。
リガンド薬物結合体は、患者における自己免疫疾患を処置するために、種々の設定におい
てしかるべく使用され得る。リガンド薬物結合体は、薬物を標的細胞に送達するために使
用され得る。理論に拘束されるものではないが、１つの実施形態において、リガンド薬物
結合体は、炎症促進性の免疫細胞または不適切に刺激された免疫細胞の表面上の抗原と会
合し、次いで、リガンド薬物結合体は、レセプター媒介性のエンドサイトーシスによって
、標的化された細胞の内側に取り込まれる。いったん細胞の内側に入ると、リンカー単位
は切断され、薬物または薬物単位が放出される。次いで、放出された薬物は、サイトゾル
内を自由に移動し、細胞傷害活性または細胞分裂抑制活性を誘導する。代替の実施形態で
は、薬物は、標的細胞の外側でリガンド薬物結合体から切断され、続いて、その薬物また
は薬物単位が、細胞に入り込む。
１つの実施形態において、リガンド単位は、自己免疫性抗原に結合する。１つの態様に
おいて、その抗原は、自己免疫性の症状に関わる細胞の表面上に存在する。
１つの実施形態において、リガンド単位は、自己免疫疾患の状態に関連する活性化され
たリンパ球に結合する。
さらなる実施形態において、リガンド薬物結合体は、特定の自己免疫疾患に関連する自
己免疫性抗体を産生する細胞を殺滅するかまたはその細胞の分裂増殖を阻害する。
リガンド薬物結合体で処置され得る特定のタイプの自己免疫疾患としては、Ｔｈ２リン
パ球関連障害（例えば、アトピー性皮膚炎、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻
炎、オーメン症候群、全身性硬化症および移植片対宿主病）；Ｔｈ１リンパ球関連障害（
例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、バセ
ドウ病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症および結核）；および活性化Ｂリンパ
球関連障害（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ
およびＩ型糖尿病）が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患の多剤療法
自己免疫疾患を処置するための方法もまた開示され、その方法は、それを必要とする患
者に、有効量のリガンド薬物結合体および自己免疫疾患の処置に対して公知の別の治療薬
を投与する工程を含む。
組成物および投与方法
本発明は、本明細書中に記載されるリガンド薬物結合体および薬学的に許容され得るキ
ャリアを含む薬学的組成物を提供する。リガンド薬物結合体は、リガンド単位が結合する
抗原の発現に関連する障害を処置するために化合物が患者に投与されることを可能にする
任意の形態で存在し得る。例えば、その結合体は、液体または固体の形態で存在し得る。
好ましい投与経路は、非経口である。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨
内注射または注入法が含まれる。１つの態様において、組成物は、非経口的に投与される
。１つの態様において、結合体は、静脈内に投与される。投与は、任意の好都合な経路、
例えば、注入またはボーラス注射によって行われ得る。
薬学的組成物は、その組成物が患者に投与されたとき、化合物が生物によって利用可能
であることを可能にするように、製剤化され得る。組成物は、１つまたはそれを超える投
与単位の形態をとり得る。
薬学的組成物の調製において使用される材料は、使用される量において無毒性であり得
る。薬学的組成物における活性成分の最適な投与量が種々の因子に依存し得ることは、当
業者には明らかだろう。関連する因子としては、動物のタイプ（例えば、ヒト）、化合物
の特定の形態、投与様式および使用される組成が挙げられるがこれらに限定されない。
組成物は、例えば、液体の形態で存在し得る。その液体は、注射による送達にとって有
用であり得る。注射によって投与するための組成物では、１つまたはそれを超える界面活
性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤および等張剤もまた含められ得
る。
液体組成物は、溶液であるか懸濁液であるか他の同様の形態であるかに関係なく、以下
のうちの１つまたはそれを超えるものも含み得る：滅菌された希釈剤、例えば、注射用水
、食塩水溶液、好ましくは、生理食塩水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム、固定油
、例えば、溶媒または懸濁媒として働き得る合成モノグリセリドまたはジグリセリド、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは
他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例
えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミ
ン四酢酸；緩衝剤、例えば、アミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；洗浄剤、例
えば、非イオン性界面活性剤、ポリオール；および張度を調整するための作用物質、例え
ば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまた
は他の材料でできた、アンプル、使い捨て注射器または複数回量バイアルの中に封入され
得る。生理食塩水は、例示的な佐剤である。注射可能な組成物は、好ましくは、滅菌され
ている。
特定の障害または症状の処置において有効な結合体の量は、その障害または症状の性質
に依存し、標準的な臨床上の手法によって決定され得る。さらに、最適な投与量の範囲の
特定を助けるために、インビトロまたはインビボアッセイが必要に応じて使用され得る。
組成物において使用される正確な用量は、投与経路およびその疾患または障害の重症度に
も依存し、担当医の判断および各患者の状況に応じて決定されるべきである。
組成物は、好適な投与量が得られるような有効量の化合物を含む。代表的には、この量
は、組成物の重量基準で、少なくとも約０．０１％の化合物である。
静脈内投与の場合、組成物は、動物の体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇのリ
ガンド薬物結合体を含み得る。１つの態様において、組成物は、動物の体重１ｋｇあたり
約１〜約１００ｍｇのリガンド薬物結合体を含み得る。別の態様において、投与される量
は、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の化合物であり得る。使用される薬物に応じ
て、投与量は、さらに低い、例えば、１．０μｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ
／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇもしくは１．０ｍｇ／ｋｇ、または１．０
μｇ／ｋｇ〜５００．０μｇ／ｋｇ被験体体重であり得る。
一般に、患者に投与される結合体の投与量は、代表的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約
１００ｍｇ／ｋｇ被験体体重または１．０μｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ被験体体重であ
る。いくつかの実施形態において、患者に投与される投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜
約１５ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、患者に投与される投
与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態
において、患者に投与される投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ被験体体
重である。いくつかの実施形態において、投与される投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約
５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつか
の実施形態において、投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ被験体体
重である。いくつかの実施形態において、投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０
ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。いくつかの実施形態において、投与される投与量は、処置
サイクルにわたって、約０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、なおもより好ましくは、０．１〜３．２
ｍｇ／ｋｇまたはなおもより好ましくは、０．１〜２．７ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。
用語「キャリア」とは、化合物とともに投与される希釈剤、佐剤または賦形剤のことを
指す。そのような薬学的キャリアは、液体、例えば、水および油（石油、動物、植物また
は合成起源のもの、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油を含む）であり得る。キ
ャリアは、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コ
ロイドケイ酸、尿素であり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色
剤が使用され得る。１つの実施形態において、患者に投与されるとき、化合物または組成
物ならびに薬学的に許容され得るキャリアは、滅菌されている。
水は、化合物が静脈内に投与されるときの例示的なキャリアである。食塩水溶液ならび
にデキストロースおよびグリセロール水溶液もまた、液体キャリアとして、特に注射可能
な溶液に対して、使用され得る。好適な薬学的キャリアには、賦形剤、例えば、デンプン
、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、胡粉、シリカゲ
ル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム
、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールも含まれる。本組
成物は、所望であれば、微量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤も含み得る。
ある実施形態において、結合体は、動物、特に人間への静脈内投与に対して適合された
薬学的組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。代表的には、静脈内投与用の
キャリアまたはビヒクルは、滅菌された等張性水性緩衝液である。必要に応じて、それら
の組成物は、可溶化剤も含み得る。静脈内投与用の組成物は、必要に応じて、局所麻酔剤
、例えば、注射部位の疼痛を和らげるリグノカインを含み得る。一般に、それらの成分は
、別々に供給されるか、または単位剤形として、例えば、乾燥凍結粉末もしくは水非含有
濃縮物として、密閉された容器、例えば、活性な作用物質の量を表示しているアンプルも
しくはサシェの中で共に混合される。結合体が、注入によって投与される場合、その結合
体は、例えば、滅菌された薬学的グレードの水または食塩水が入った注入ボトルを用いて
調剤され得る。結合体が、注射によって投与される場合、成分を投与前に混合できるよう
に、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供され得る。
薬学的組成物は、通常、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ
ｔｉｏｎのＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）のすべ
ての規制を全面順守して、滅菌された実質的に等張性であるように製剤化される。
リガンド薬物結合体を調製する方法
本明細書中に記載されるリガンド薬物結合体は、抗体、リンカーおよび薬物単位の連続
的な構築において、または部分を組み立てた後のアセンブリ工程の完了による集中的な形
式で、調製され得る。クルチウス転位またはクロラミン合成を用いることにより、本明細
書中に記載される結合体のすべてに共通した特徴であるメチレンカルバメートリンカーが
提供され得る。
スキーム５は、遊離薬物のアシルアジド誘導体のクルチウス転位を含む合成ストラテジ
ーを図示しており、ここで、Ｄは、ヒドロキシル官能基を有し、その官能基の水素原子が
、転位の結果として形成されるメチレンアルコキシカルバメート単位に組み込まれる、薬
物単位であり、Ｚ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、ＬＲは、リンカー単位の残り
の部分（例えば、−Ｙ（Ｗ）−Ａまたは−Ｙ−Ｗ−Ａ−（ここで、Ｙは、カルバメート酸
素に結合され、Ａは、Ｚ’に結合される））である。そのストラテジーは、アシルアジド
を形成するためのアルキル化の多くの相補的な方法、例えば：ハロエステルアルキル化、
ハロ酸アルキル化またはエチルジアゾアセテートもしくはメチルジアゾアセテートを用い
た金属カルベン挿入として、複数のアルコールを含む薬物、または位置選択性を獲得する
ための手段として他のヘテロ原子を含む薬物に適用され得る。Ｄｏｙｌｅ，Ｍ．ら、Ｍｏ
ｄｅｒｎ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｄｉａｚｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
，１９９８を参照のこと。次いで、そのアシルアジドを、少なくとも化学量論量のアルコ
ール含有リンカー単位中間体、例えば、構造１．１（実施例を参照のこと）とともに加熱
する。
Ｎ−クロロメチルアミンの合成は、Ｎ−クロロメチルアミンが、改変されていないアル
コール含有薬物または他のヘテロ原子含有薬物（それらの使用は、スキーム５のアシルア
ジドを形成するために必要とされる条件と適合しない可能性がある）の導入を可能にする
という点で、クルチウス転位に代わるものであり、反応性のＮ−クロロメチルアミン、例
えば、構造１．５（実施例を参照のこと）との縮合によって進む。その方法は、例えばス
キーム７によって示されるような、ある特定のタイプのメチレンカルバメート単位を導入
するためにも、より適切である。
スキーム７は、式Ｉｂのメチレンカルバメートを含む自壊性アセンブリ単位を有する本
発明の例示的な薬物−リンカー化合物の合成を示している。ｐ−ニトロ−フェニルカーボ
ネートと環状アミノ（ａｍｉｎｏｌ）との反応により、カルバメートが得られ、次いで、
それを、遊離薬物のチオール、ヒドロキシル、アミンまたはアミド官能基からの求核剤を
用いて、アルキル化のためのクロロシクロアルキルアミン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｏａｌｋ
ｙｌａｍｉｎｅ）に変換する。あるいは、そのカルバメートを、薬物部分の存在下におい
て酸で処理して、示されている薬物−リンカー中間体を組み立てることもできる。そのア
ルキル化産物を脱保護した後、得られた遊離アミンと３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルとを縮合することより、コネクター単位に共有結合的に
付着されたストレッチャー単位前駆体が導入され、ゆえに、式の薬物−リンカー化合物が
得られる。次いで、得られた薬物−リンカー化合物を、チオール含有標的化リガンドと縮
合することにより、−Ｙ（Ｗ）−自壊性部分および式Ｉｂのメチレンカルバメート単位を
含む自壊性アセンブリ単位を有するリガンド薬物結合体が得られる。
メチレンカルバメート単位を有する薬物リンカー化合物およびリガンド薬物結合体（こ
こで、Ｔ＊は、第１級脂肪族アミンの窒素ヘテロ原子または第２級脂肪族（環式または非
環式）の置換されたヘテロ原子である）に対しては、スキーム６またはスキーム７によっ
て提供される一般化された手順に従うクロルメチルアミンを用いた直接的なアルキル化は
、遊離薬物のアミン官能基の窒素ヘテロ原子の過剰なまたは望まれない過アルキル化に起
因して、適切でない可能性がある。それらの場合、スキーム８によって具体化される方法
が使用され得る。

スキーム８では、式Ｉａのメチレンカルバメート単位に対するＲ置換基として塩基性単
位（すなわち、ジメチルアミノエチル部分）をすでに有する中間体カルバメートを調製す
る。そのカルバメートの窒素を、ホルムアルデヒドと縮合し、得られた中間体を、脂肪族
アミン含有薬物のアミン官能基でクエンチする。その縮合により、式Ｉａ（式中、Ｒ１は
水素であり、Ｒはジメチルアミノエチルである）の薬物単位に共有結合的に付着されたメ
チレンカルバメートが形成される。次いで、フェニルニトロ基を、実施例８の一般的な方
法によって還元することにより、コネクター単位（Ａ）およびストレッチャー単位前駆体
（Ｚ’）を連続的に導入するためのハンドルが提供される。
番号が付された実施形態
以下の実施形態は、本発明をさらに例証するものであり、いかなる方法によっても本発
明を限定すると意図されていない。
１．リガンド単位、薬物単位およびリンカー単位を含むリガンド薬物結合体化合物であ
って、ここで、そのリンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊
性部分を有する自壊性（ＳＩ）アセンブリ単位を含み、ここで、そのメチレンカルバメー
ト単位は、その薬物単位に共有結合的に付着され、その薬物単位に共有結合的に付着され
たＳＩアセンブリ単位は、式ＳＩの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、波線は、そのリンカー単位の
残りの部分への共有結合的付着を示し；Ｄは、そのメチレンカルバメート単位に組み込ま
れたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；Ｔ＊
は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄ま
たは必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であ
り；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキ
ル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型
Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲとＲ１の両方が、それらが付着している窒
素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホ
モピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素である、リガンド薬物結合体化合物。
２．薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位が、式ＳＩａもしくはＳＩ
ｂの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、ｓは、０、１、２または３で
ある、実施形態１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３．ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルま
たは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１
または２である、請求項２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４．式ＩＩ：

またはその薬学的に許容され得る塩を有する、実施形態１に記載のリガンド薬物結合体化
合物であって、式中、Ｌは、リガンド単位であり；Ｚは、ストレッチャー単位であり；Ｂ
は、随意の分枝単位であって、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在せず
；Ａは、随意のコネクター単位であり；下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；下付き文
字ｐは、１〜１６の範囲の整数である、実施形態１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
５．式ＩＩａもしくはＩＩｂ：

またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、ｓは、０、１、２または３である、実
施形態４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
６．ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルま
たは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され、下付き文字ｓが、０、１
または２である、実施形態４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
７．ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルま
たは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１
または２である、実施形態５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
８．Ｒ１が置換されない、実施形態４〜７のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体
化合物。
９．Ｒ１およびＲ２が置換されない、実施形態４〜７のいずれか１つに記載のリガンド
薬物結合体化合物。
１０．Ｒ、Ｒ１およびＲ２が置換されない、実施形態４または５に記載のリガンド薬物
結合体化合物。
１１．随意の置換基が、独立して、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ
、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（
＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ
ｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−ＰＯ３ ＝、ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ
、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−ＣＯ２ −、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（
Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、
各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され
；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−
Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、実施形
態４〜９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
１２．随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒ
ｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
ｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏ
ｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる
群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択され；各Ｒｏｐ
は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１
４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、実施形態１１に記
載のリガンド薬物結合体化合物。
１３．随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−
Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝
Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択
され、ここで、Ｘは、−Ｆである、実施形態１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１４．随意の置換基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（
Ｒｏｐ）２からなる群より選択される、実施形態１１に記載のリガンド薬物結合体化合物
。
１５．Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルである、実施形態１
〜９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
１６．Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換される飽和Ｃ１−６アルキルである、実施形
態１〜９のいずれか１つの請求項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１７．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位の塩基性官能基が、アミン、またはＣ
結合型もしくはＮ結合型であって必要に応じて置換され得る３、４、５もしくは６員の窒
素含有複素環である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物
。
１８．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２
であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択される、
実施形態１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
１９．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２
であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、実施形態１
７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２０．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２
であり、各Ｒｏｐが、メチルである、実施形態１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２１．Ｒが、塩基性単位であり、その塩基性単位が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｏｐ）２で
あり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、実施形態１７
に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２２．Ｒ１が、水素である、実施形態１５〜２１のいずれか１つに記載のリガンド薬物
結合体化合物。
２３．Ｄが、メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬
物に対応する薬物単位であり、Ｔ＊が、その官能基の酸素ヘテロ原子である、実施形態１
〜２２のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
２４．Ｄが、脂肪族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、ここで、結合体内
のＤの付着は、その脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を介し、Ｔ
＊は、その官能基の酸素原子である、実施形態２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２５．Ｄが、芳香族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、結合体内のＤの付
着は、その芳香族アルコールの酸素原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、
実施形態２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
２６．芳香族アルコールが、フェノールアルコールではない、実施形態２５に記載のリ
ガンド薬物結合体化合物。
２７．Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１である、実施形態４〜２６のいずれか１つに記
載のリガンド薬物結合体化合物。
２８．リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、
式（ｉ）

によって表され、式中、波線（ｗａｙ ｌｉｎｅ）は、Ａおよび／またはＢの有無に応じ
て、ＷとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレ
ンカルバメート単位との共有結合的付着を示し；Ｗは、活性化単位であり；Ｙは、自壊性
スペーサー単位であり、Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、実施形態４
〜２７のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
２９．Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるもので
ある、実施形態２８に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３０．酵素的切断が、腫瘍関連プロテアーゼによるものである、実施形態２９に記載の
リガンド薬物結合体化合物。
３１．腫瘍関連プロテアーゼが、カテプシンＢである、実施形態３０に記載のリガンド
薬物結合体化合物。
３２．Ｗが、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａ−であ
る、実施形態３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
３３．−Ｗ−Ｙ−が、以下の構造：


によって表され、ここで、Ｗの窒素に対する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応
じてＺ、ＡまたはＢへの共有結合的連結を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル
炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、実施形態３０に記載のリガ
ンド薬物結合体化合物。
３４．リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、
式（ｉｉ）：

によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＡ、ＢまたはＺ
との共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート部分との
共有結合的付着を示し；Ｗは、活性化単位であり；Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、実施形態４〜２７のいずれか１つに
記載のリガンド薬物結合体化合物。
３５．Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるもので
あり、酵素的切断が、グリコシダーゼによるものである、実施形態３４に記載のリガンド
薬物結合体化合物。
３６．グリコシダーゼが、グルクロニダーゼである、実施形態３５に記載のリガンド薬
物結合体化合物。
３７．Ｗが、Ｙの自壊の活性化のためにグリコシダーゼによって切断することができる
グリコシド結合を介してＹに接続された糖部分である、実施形態３５に記載のリガンド薬
物結合体化合物。
３８．−Ｙ（Ｗ）−が、以下の構造：

によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に
応じてＹとＺ、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベ
ンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、実施形態３３に記載
のリガンド薬物結合体化合物。
３９．ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、
ここで、その部分は、そのリガンド単位の硫黄原子に付着される、実施形態４〜３８のい
ずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物。
４０．ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、式Ｘａ’の構造：

によって表され、式中、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子
への共有結合的付着を示し；カルボニルに隣接する波線は、リンカー内の付着を示し；Ｒ
Ｎは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレンであり、そのアルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって
必要に応じて置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまた
は−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ｘは、１〜４の範囲の整数であり；Ｒｏｐは、
Ｃ１−６アルキルである、実施形態３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４１．ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、構造：

によって表され、ここで、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原
子への共有結合的付着を示し、カルボニルに隣接する波線は、リンカー内の付着を示す、
実施形態３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４２．ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、
以下の構造：


によって表される、実施形態３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４３．コネクター単位（Ａ）が存在する、実施形態２〜４２のいずれか１つに記載のリ
ガンド薬物結合体化合物。
４４．Ａが：

であり、ここで、カルボニルに隣接する波線は、自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自
壊性部分Ｘへの共有結合的付着を示し、他方の波線は、Ｂが存在する場合はＢへの付着、
またはＢが存在しない場合はＺへの付着を示し；Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−
Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−
Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−
、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレ
ン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０
アルキレン−である、実施形態４３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４５．Ａが、式

を有する、実施形態４４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
４６．Ａが存在しない、実施形態４〜４２のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体
化合物。
４７．ｐが、１〜１０の範囲である、実施形態４〜４６のいずれか１つに記載のリガン
ド薬物結合体化合物。
４８．ｐが、１〜８の範囲である、実施形態４〜４６のいずれか１つに記載のリガンド
薬物結合体化合物。
４９．リガンド単位が、標的化抗体に対応する、実施形態１〜４８のいずれか１つに記
載のリガンド薬物結合体化合物。
５０．薬物−リンカー化合物であって、その化合物は、薬物単位およびリンカー単位を
含み、そのリンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を
有する自壊性アセンブリ単位を含み、その薬物単位は、そのメチレンカルバメート単位に
共有結合的に付着され、その薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：

またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、Ｄは、表示されているメチレンカルバ
メート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する
薬物単位であり；Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記
官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；Ｒ、Ｒ１およ
びＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて
置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロ
アリールであるか、またはＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子
と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部
分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり
；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するス
トレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能
基を含み；Ｂは、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分
枝単位であり；Ａは、随意のコネクター単位であり；下付き文字ｔは、１〜４の範囲であ
る、薬物−リンカー化合物。
５１．Ｄが、自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロ
キシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり；Ｔ＊が、その官能基の酸素原子で
ある、実施形態５０に記載の薬物−リンカー化合物。
５２．Ｘが、−Ｙ（Ｗ）−であり、ここで、−Ｙ（Ｗ）−は、以下の構造：

によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に
応じてＺ’、ＡまたはＢへの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベン
ジル炭素とそのメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、実施形態５０また
は５１に記載の薬物−リンカー化合物。
５３．Ｘが、−Ｗ−Ｙであり、ここで、−Ｗ−Ｙ−は、以下の構造：

によって表され、ここで、Ｗの窒素ヘテロ原子に隣接する波状結合は、Ａおよび／または
Ｂの有無に応じてＷとＺ’、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃
）は、Ｙのベンジル炭素とそのメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、実
施形態５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
５４．Ｚ’が、マレイミド部分を含む、実施形態５０〜５３のいずれか１つに記載の薬
物−リンカー化合物。
５５．Ｚ’が、式：

を有し、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’と
Ａ、ＢまたはＸとの共有結合的付着を示す、実施形態５４に記載の薬物−リンカー化合物
。
５６．Ａが、存在し、式

を有する、請求項５０〜５５のいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。
５７．Ｂが存在せず、ｔが１である、実施形態５０〜５６のいずれか１つに記載の薬物
−リンカー化合物。
５８．Ｂが存在し、ｔが２である、実施形態５０〜５６のいずれか１つに記載の薬物−
リンカー化合物。
５９．複数の結合体化合物であって、その各々は、請求項１〜４９のいずれか１項に記
載のリガンド薬物結合体化合物の構造を有し、その結合体化合物は、それらのｐの整数値
によって区別される、複数の結合体化合物；および薬学的に許容され得るキャリアを含む
、リガンド薬物結合体組成物。
６０．リガンド単位１つあたり２〜１０個の薬物−リンカーという平均値が存在する、
実施形態５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
６１．リガンド単位１つあたり２〜８個の薬物−リンカーという平均値が存在する、実
施形態５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
６２．薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有する化合物の構造に対応し、その官能基の
酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、その化合物は
、ＦＫＢＰに結合して、ｍＴＯＲまたはカルシニューリンのエフェクター機能を阻害する
、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物、請求項５０〜５
８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物または請求項５９〜６１のいずれか１項
に記載のリガンド薬物結合体組成物。
６３．ＦＫＢＰに結合する化合物が、エベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスで
ある、実施形態６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリ
ガンド薬物結合体組成物。
６４．化合物または組成物が、以下の構造：

を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素
、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または
１〜８の範囲である、実施形態６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー
化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
６５．化合物または組成物が、以下の構造：

を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素
、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または
１〜８の範囲である、実施形態６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー
化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
６６．化合物または組成物が、以下の構造：

を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素
、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または
１〜８の範囲である、実施形態６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー
化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
６７．薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有するアウリスタチンの構造に対応し、その
官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、その
化合物は、チューブリンに結合して、チューブリンの機能を破壊する、実施形態１〜４９
のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体化合物、実施形態５０〜５８のいずれか１つ
に記載の薬物−リンカー化合物または実施形態５９〜６１のいずれか１つに記載のリガン
ド薬物結合体組成物。
６８．アウリスタチンが、ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＴである、実施形態６７に記
載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物
。
６９．癌または自己免疫疾患を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする
被験体に、有効量の実施形態１〜４９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体または
実施形態５９のいずれか１つに記載のリガンド薬物結合体組成物を投与する工程を含む、
方法。
７０．以下の構造

を有する薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、前記方法は：以下の構造：

を有する改変された遊離薬物を、Ｚ’−Ａ−Ｘ’−ＯＨによって表される中間体リンカー
部分と、クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件
下で接触させる工程を含み、ここで、Ｄは、そのＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能
基を有する薬物単位であり、そのＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；Ｚ
’は、リガンド薬物結合体におけるストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単
位前駆体であり、標的化リガンドへの結合体化が可能な官能基を含み；Ａは、随意のコネ
クター単位であり；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｘ’は、Ｘに対する自壊性部
分前駆体であって、そのクルチウス転位に関与するヒドロキシル官能基を有し；Ｒは、水
素であり；Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される
、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
７１．薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、その中間体は
、以下の構造

を有し、前記方法は：以下の構造：

を有する改変された遊離薬物を、Ａ’−Ｘ−ＯＨによって表される自壊性中間体と、クル
チウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させ
る工程を含み、ここで、Ｄは、そのＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬
物単位であり、そのＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；Ａ’は、コネク
ター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、その薬物−リンカー化合物のリン
カー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；Ｘは、活性化可能な自壊性
部分であり；Ｒは、水素であり；Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必
要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘ
テロアリールである、方法。
７２．薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、ここで、その化合物は、以下の
構造

を有し、前記方法は：遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：

を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原
子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、ここで、Ｚ’は、その薬物−リ
ンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標
的化リガンドの付着のための官能基を含み；Ａは、随意のコネクター単位であり；Ｘは、
活性化可能な自壊性部分であり；Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換され
る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり
；Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−
Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニ
ルまたはピペリジニル部分を構成する、方法。
７３．薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、その中間体は
、以下の構造

を有し、前記方法は：遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：

を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原
子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、ここで、Ｚ’は、その薬物−リ
ンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標
的化リガンドの付着のための官能基を含み；Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネ
クター単位前駆体であり、その薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合
を形成するための官能基を含み；Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；Ｒは、水素、ま
たは好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール
もしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な
保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ
結合型ヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素およ
び炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、方法。
要旨：
実施例１および２では、式Ｉａ’のメチレンアルコキシカルバメート単位に共有結合的
に付着された薬物単位（Ｄ）を有する薬物−リンカー化合物の代替の調製法を説明し、こ
こで、その薬物単位は、アウリスタチンＥ由来のものである。結果として生じる薬物−リ
ンカー化合物は、式Ｖ’の一般化された構造：

を有し、式中、ＲおよびＲ’は、水素であり、活性化可能な部分Ｘは、−Ｙ（Ｗ）−であ
り、−Ｙ（Ｗ）−は、式ＸＶＩｄの構造：

を有し、式中、自壊性スペーサー単位（Ｙ）の窒素ヘテロ原子に対する波線は、コネクタ
ー単位（Ａ）への共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と
ＭＡＣ単位との共有結合的付着を示し、Ｏ＊は、遊離薬物のヒドロキシル官能基の酸素ヘ
テロ原子である。
実施例３、４および５では、薬物−リンカー化合物の合成を説明し、ここで、それらの
薬物単位は、それぞれトリプトリド（ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ）、エベロリムスおよびタク
ロリムス（ＦＫ−５０６）由来のものであり、遊離薬物のヒドロキシル官能基が、結合体
化において使用され、その酸素ヘテロ原子が、式Ｉａ’のＭＡＣ単位に組み込まれる。そ
れらの薬物のうちの２つ（タクロリムスおよびトリプトリド）について、ヒドロキシル官
能基は、立体障害された第２級ヒドロキシル官能基である。
実施例６では、式Ｉａのメチレンカルバメート単位に共有結合的に付着された薬物単位
（Ｄ）を有する薬物−リンカー化合物の合成を説明し、ここで、その薬物単位は、テトラ
ヒドロキノリン含有化合物（ＢＭＮ−６７３）に由来するものである。結果として生じる
薬物−リンカー化合物は、式Ｖの一般化された構造：

を有し、式中、ＲおよびＲ’は、水素であり、活性化可能な部分Ｘは、式ＸＶＩｄの構造
を有する−Ｙ（Ｗ）−であり、Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれたＢＭＮ
−６７３のテトラヒドロキノリン環系におけるアミン官能基の環化窒素ヘテロ原子（−Ｎ
Ｈ−）である。この実施例では、アミン含有薬物の結合体化のための使用に適合されたＭ
ＡＣ単位のバリアントが示され、この場合、Ｔ＊は、環状アニリン窒素である。
実施例７では、モデル自壊性アセンブリ単位（各々が、チオール含有薬物、第１級、第
２級および第３級脂肪族アルコール含有薬物、ならびにフェノールアルコール含有薬物に
対するモデル薬物化合物に対応する薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位および
そのバリアントを含む）の調製を説明し、ここで、各自壊性アセンブリ単位は、自壊性ア
センブリ単位内の自壊の惹起後、モデル薬物化合物を放出することができる。
実施例８では、モデルリガンド薬物結合体における薬物−リンカー部分の自壊性アセン
ブリ単位におけるＭＡＣ単位およびそれらのバリアントの自然加水分解に対するインビト
ロ安定性、ならびにＭＡＣ単位のカルバメート窒素につながれた塩基性単位に起因するｐ
Ｈ７．０における半減期の予想外の延長を説明する。
実施例９では、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）結合体のインビトロ安定性を説明し
、ここで、そのＮ−アセチルシステイニル部分は、そのメチレンカルバメート単位の自然
加水分解に対するリガンド単位の代用物である。
実施例１０では、メチレンカルバメート単位の自然加水分解に対するＡＤＣのエキソビ
ボ安定性を説明する。
実施例１１では、ＭＡＣ単位またはそのバリアントを含む自壊性アセンブリ単位を有す
るＮＡＣ結合体からの、その単位のグルクロニダーゼ活性化の後の、チオール含有薬物、
第１級、第２級および第３級脂肪族アルコール含有薬物ならびに芳香族アルコール含有薬
物に対する薬物またはモデル化合物の放出を説明する。
実施例１２では、自壊性アセンブリ単位を含むＮＡＣ結合体の薬物単位に共有結合的に
付着されたメチレンカルバメート単位を含む自壊性アセンブリ単位内の自壊を惹起する条
件的活性化の際のテトラヒドロキノリン含有化合物（ＢＭＮ−６７３）の効率的な放出を
説明し、その化合物の芳香族アミン窒素は、これらのメチレンカルバメート単位の必要に
応じて置換される窒素ヘテロ原子に対応する。
実施例１３では、抗体リガンド単位によって標的化される癌細胞に対する抗体薬物結合
体の細胞傷害性を説明し、その抗体リガンド単位の各々は、細胞傷害性遊離薬物を条件付
きで放出するＭＡＣ単位を有する。
全般的な情報：
以下の情報は、別段示されない限り、この項に記載されている合成手順に適用できる。
すべての商業的に入手可能な無水溶媒を、さらに精製することなく使用した。分析用薄層
クロマトグラフィーを、シリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウムシート（ＥＭＤ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）において行った。円形クロマトグラフィーを
、ＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎＴＭ装置（Ｈａｒｒｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ Ａ
ｌｔｏ，ＣＡ）において行った。カラムクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏ
ｌｅｒａ ＯｎｅＴＭフラッシュ精製システム（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）において行
った。分析用ＨＰＬＣを、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ３３０ ＰＤＡ検出器ととも
に構成されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒＴＭ２１０溶媒送達系において行った。サン
プルをＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｙｎｅｒｇｉＴＭ２．０×１５０ｍｍ，４μｍ
，８０Å逆相カラムにおいて溶出した。酸性移動相は、アセトニトリルおよび水からなり
、その両方が０．０５％トリフルオロ酢酸または０．１％ギ酸のいずれかを含んだ。化合
物を、注入の１分後の５％から１１分後の９５％までの酸性アセトニトリルの直線勾配の
後、１５分後まで均一濃度の９５％アセトニトリルで溶出した（流速＝１．０ｍＬ／分）
。ＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔ
ｅｃｔｏｒとともにＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．０×１５０ｍ
ｍ，４μｍ，８０Å逆相カラムを備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ
ｓ Ｍｏｄｕｌｅに接続されたＷａｔｅｒｓ ＸｅｖｏＴＭ Ｇ２ Ｔｏｆ質量分析計に
おいて行った。酸性溶離剤は、１０分間にわたる、０．１％ギ酸水溶液における５％から
９５％までのアセトニトリルの直線勾配の後の、５分間にわたる均一濃度の９５％アセト
ニトリルからなった（流速＝０．４ｍＬ／分）。ＵＰＬＣ−ＭＳを、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕ
ＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ逆相カラムを備えたＡｃｑｕｉ
ｔｙ Ｕｌｔｒａ ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＴＭ ＬＣに接続されたＷａｔｅｒｓ ＳＱ
質量検出器において行った。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７
％水から１００％アセトニトリルまでのグラジエントからなった（別段示されない限り、
流速＝０．５ｍＬ／分）。分取ＨＰＬＣを、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ３３０ＰＤＡ
検出器とともに構成されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ２１０溶媒送達システムにおい
て行った。生成物を、０．１％のトリフルオロ酢酸の水溶液（溶媒Ａ）および０．１％の
トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出するＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎ
ｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ １０．０×２５０ｍｍ，４μｍ，８０Å逆相カラムにおいて精製
した。この精製方法は、以下の溶媒Ａと溶媒Ｂとのグラジエントからなった：０〜５分の
９０：１０；５分〜８０分の９０：１０〜１０：９０；その後の５分間の均一濃度の１０
：９０。流速は、４．６ｍＬ／分であり、２５４ｎｍでモニターした。
実施例１：クルチウス転位を用いた、ＭＡＣリンカーを含むアウリスタチンＥ薬物−リ
ンカー化合物の合成
クルチウス転位を介した（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−（３−（（（
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４
−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ
，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−
２−イル）−８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−
トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）フェノキシ）−５−（メトキシカルボニル）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４−トリイルトリアセテート（１．２）の合成
ＲＴのＤＭＦ（２５０μｍｏｌ）中の、対応する遊離アウリスタチンアルコール（１．
１の合成については、Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０１０）１２：２７７
を参照のこと）から合成されたアジドケトン１．０（３０ｍｇ，３７μｍｏｌ）に、１．
１（９０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）をその溶液に加えた後、５μＬのジブチルスズジラウレ
ートを加えた。次いで、その反応混合物を６０℃で１時間撹拌したところ、その時点にお
いて、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。続いて、その反応物を分取（ｐｒｅ
ｐａｒａｔｏｒｙ）ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦ
Ａ）で直接精製することにより、２２ｍｇの１．２を得た。Ｃ８０Ｈ１１０Ｎ８Ｏ２２に
対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５３５．７７、実測値１５３５．８０。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−
１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジ
メチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メ
トキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−８，１１−ジメチル−３，
１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシ
ル）−２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−
イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−４，５，６−トリヒドロキシテ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．３）の合成：
１．２（１５ｍｇ，１０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水１：１溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ）
を加えた。得られた反応混合物をＲＴで１０分間激しく撹拌したところ、その時点におい
て、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、その反応混合物を分取ＨＰＬ
Ｃ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することに
より、８ｍｇの脱保護された１．２を得た。続いて、ＤＭＦ（１００μＬ）を、８ｍｇの
脱保護された１．２を含むバイアルに加えた後、２０μＬのヒューニッヒ塩基および１０
ｍｇ（４０ｍｍｏｌ）の３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テルを加えた。次いで、その反応物をＲＴで１０分間撹拌したところ、その時点において
、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その後、その反応物を分取ＨＰＬＣ（グ
ラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、
７ｍｇの１．３を得た。６０収率。Ｃ６５Ｈ９７Ｎ９Ｏ２０に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ
＋Ｈ］＋の計算値１３２４．６８、実測値１３２４．６０。
実施例２：Ｎ−クロルメチルアミンの合成を介した、ＭＡＣリンカーを含むアウリスタ
チンＥ薬物−リンカー化合物の合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（クロロメチル）（エチル）カ
ルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．５）の合成：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１．４（４００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）（１．４の調製につい
ては、Ｂｏｓｓｌｅｔら、１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５７２を参照のこ
と）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ
（０．２１２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、希釈剤としてメタノール
を使用し、ＬＣ／ＭＳによってメタノール付加物の形成を追跡することによってモニター
しながらＲＴでさらに２時間撹拌した。続いて、その反応物を濾過し、真空中で乾燥した
ところ、４５０ｍｇの粗１．５が得られ、次いでそれをさらに精製することなくその後の
反応において使用した（Ｂａｒｎｅｓら、２００９，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１１：２７３の
手順を参照のこと）。メタノール付加物Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０１．１８、実測値６０１．２１。
Ｎ−クロロメチルアミン置換を介した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−
（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４
−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，
３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２
−イル）−４−エチル−８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，
６，１３−トリオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）−２−ニトロフェノキシ）−６−
（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテ
ート（１．７）の合成：
ＤＣＭ（３００μＬ）中の１．５（６０ｍｇ，１００μｍｏｌ）の溶液に、１．６（１
１０ｍｇ，１５０μｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５０μＬ）を加えた。その反応物
をＲＴでさらに９０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了
したことを示した。次いで、その反応物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニ
トリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、４５ｍｇの１．７を得た。Ｃ
６４Ｈ９７Ｎ７Ｏ２１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３００．６７、実
測値１３００．７１。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−アミノ−４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ
，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ
）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミ
ド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−４−エチル−
８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−
４，９−ジアザテトラデシル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．８）の合成：
ＲＴのＭｅＯＨ（２００μＬ）中の１．７（１０ｍｇ，６μｍｏｌ）に、サマリウム金
属（１０ｍｇ，６６μｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０ｍｇ，１００μｍｏｌ）を
加えた。その反応混合物を１０分間超音波処理したところ、その時点において、ＬＣ／Ｍ
Ｓは、反応が完了したことを示した。次いで、その反応物にヒューニッヒ塩基（５０μＬ
）を加え、続いてそれをフリット漏斗で濾過した。次いで、その反応混合物を水に溶かし
、分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で精製す
ることにより、２２ｍｇの１．８を得た。Ｃ６４Ｈ９９Ｎ７Ｏ１９に対するＭＳ（ｍ／ｚ
）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１４４８．７５、実測値１４４８．７１。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−アミノ−４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ
，１２Ｒ）−１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ
）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミ
ド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−４−エチル−
８，１１−ジメチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−
４，９−ジアザテトラデシル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．９）の合成
撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、１００μＬのＤＣＭを加えた後、５ｍｇ（４．０
μｍｏｌ）の１．８、Ｆｍｏｃβ−アラニン（３ｍｇ，１４μｍｏｌ）および５ｍｇ（２
１μｍｏｌ）のＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを加
えた。次いで、その反応混合物をＲＴで３時間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ
／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応物を分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜
９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、５ｍｇの１．９
を得た。８３％。Ｃ８２Ｈ１１４Ｎ８Ｏ２２に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値１５６３．８０、実測値１５６３．８４。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−（（７Ｓ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ）−
１２−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジ
メチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メ
トキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−４−エチル−８，１１−ジ
メチル−３，１０−ジオキソ−７−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−４，９−ジア
ザテトラデシル）−２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリ
ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２．０）の合成
１．９（５ｍｇ，３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水１：１溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ）を加
えた。次いで、得られた反応混合物をＲＴで１０分間激しく撹拌したところ、その時点に
おいて、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。続いて、その反応混合物を分取Ｈ
ＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製するこ
とにより、４ｍｇの脱保護された１．９を得た。ＤＭＦ（１００μＬ）を、４ｍｇの脱保
護された１．９を含むバイアルに加えた後、ヒューニッヒ塩基（２０μＬ）および３−マ
レイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１０ｍｇ，４０μｍｏｌ
）を加えた。その反応物をＲＴで１０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／Ｍ
Ｓは、反応が完了したことを示した。続いて、その反応混合物を、３ｍＬの２％ＴＦＡ：
水（ＨＰＬＣグラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）でまずクエン
チすることによる分取ＨＰＬＣで直接精製することにより、４．０ｍｇの２．０を得た。
Ｃ６７Ｈ１０１Ｎ９Ｏ２０に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３５１．７２
、実測値１３５１．６５。
実施例１および２と同様に、以下の構造を有するＭＡＣを含む、モノメチルアウリスタ
チンＥ（ＭＭＡＥ）およびアウリスタチンＴの薬物−リンカー化合物を調製する：

ここで、Ｒは、水素またはエチルであり、Ｏ＊は、アウリスタチンＴまたはＭＭＡＥの第
２級ヒドロキシル官能基からのＭＡＣ単位の酸素ヘテロ原子である。
実施例３：環状ＭＡＣ単位を有するモデル自壊性アセンブリ単位の合成およびその条件
的自壊
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９
−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ヒドロキ
シブチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．１）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のパラ−ニトロフェニルカーボネート３．０（３００ｍｇ，０．３
３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−アミノブタン−１−オール（５８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ
）を加えた。その４−アミノブタン−１−オールを加えた際、ＵＰＬＣ−ＭＳによって判
断されたところ、その反応は完了していた。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注
ぎ込み、それを水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、残渣になるまで濃縮し、それを酢酸エチルで溶
出する２ｍｍのラジアルクロマトトロンプレート上での円形クロマトグラフィーで精製し
た。生成物を含む画分を減圧下で濃縮することにより、２６０ｍｇ（９２％）の３．１を
得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （
ｓ， １Ｈ））， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．６０ （ｄ
， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ），
７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．
９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ５．７３ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．４
（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ）， ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５−５
．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｐｅｎｔ， ２
Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ４．２３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ４．
１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５
−３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｍ， ２Ｈ
）， ２．０６−２．０４ （ｍ， ９Ｈ）， １．６５−１．５９ （ｍ， ４Ｈ）；
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＡＰ＋）８６４．４４（Ｍ＋Ｈ），ｔｒ＝１．４４分（流速
０．７ｍＬ／分）。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９
−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２−ヒドロキシ
ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニ
ル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．２）の合
成：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のアルコール３．１（５０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の
混合物に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応混合物を３時間撹拌した後、ヘキサン類中の５０％酢酸エチルに続いて１００
％酢酸エチルで溶出する１ｍｍのラジアルクロマトトロンプレート上で直接精製すること
により、１９．４ｍｇ（３９％）の３．２を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ
８．０４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７
．４ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．３７ （ｔ，
２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．２５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ），
７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ５．
４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ）， ５．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．
４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ５．１９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９．８
Ｈｚ）， ５．０６−５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝
１０．１ Ｈｚ）， ４．３７−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， １Ｈ
， Ｊ＝６．２ Ｈｚ） ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４５ （ｍ，
４Ｈ）， ２．６５ （ｐｅｎｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ２．０７−１．９
５ （ｍ， １１Ｈ）， １．２４ （ｍ， ３Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＡＰ
＋）８８４．４１（Ｍ＋Ｎａ＋），ｔｒ＝１．４８分（流速０．７ｍＬ／分）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９
−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２−フェネトキ
シピロリジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボ
ニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．３）の
合成：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のピロリジノール３．２（１９．４ｍｇ，２２．４μｍｏ
ｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２０μＬ）を加え、その反応混合物を、１時間撹拌した。
その混合物を、高真空を含む減圧下で１０分間濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン
（１ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１０μＬ）とともに２−ヒドロキシエチルベンゼ
ン（１０μＬ）に溶解した。そのアルコールおよびＤＩＰＥＡを加えた直後に、その反応
は、ＵＰＬＣ−ＭＳによって判断されたところ、完了した。その混合物を１ｍｍのラジア
ルクロマトトロンプレート上に直接吸引し、ヘキサン類中の５０％酢酸エチルで溶出する
ことにより、１３．８ｍｇ（６３％）の３．３を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）
δ ８．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ，
２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ），
７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．２７−７．０３ （ｍ， ８Ｈ
）， ５．４８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ５．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．
９ Ｈｚ）， ５．３−５．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０５−４．９９ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ４．３４−４．３０ （ｍ
， ２Ｈ）， ４．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７９−３．６７ （ｍ， １Ｈ），
３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （
ｂｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．
６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ），
１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）；分析用ＵＰＬＣ−
ＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ＋）９８８．４８（Ｍ＋Ｎａ＋），ｔｒ＝１．６５分（流
速０．７ｍＬ／分）。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−アミノプロパンアミド）−４−
（（（２−フェネトキシピロリジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−
３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３．４）の
合成：
メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のピロリジン３．３（５０ｍｇ）の混
合物に、１．０Ｎ水酸化リチウムの水溶液（２ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を外界
温度で１時間撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳによってその反応混合物を調べたところ、所望の
生成物３．４と脱離生成物３．５の約２：１混合物への完全な脱保護が明らかになった。
その反応混合物を酢酸の滴下によってｐＨ７に中和した。その混合物を減圧下で濃縮し、
得られた残渣を脱イオン水（２ｍＬ）に溶かし、濾過した。この溶液を、実施例８に記載
される条件を用いてインビトロ安定性を評価するために直接使用した：分析用ＵＰＬＣ−
ＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．３５（Ｍ＋Ｈ＋），ｔｒ（３．４）＝０．８８分（流速
０．７ｍＬ／分）。
実施例４：ＭＡＣ単位を含むトリプトリド薬物−リンカー化合物の合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（（（５ｂＳ，５ｃＳ
，６ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ，８ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−７ａ−イソプロピル−９
ｂ−メチル−３−オキソ−１，３，５，５ｂ，５ｃ，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８ａ，８ｂ
，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈトリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３
’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェナントロ［１，２−ｃ］フラン−７
−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−
６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリア
セテート（４．１）の合成：
化合物１．７を調製するための実施例２からのクロラミン手順に従って：１０９ｍｇ（
０．１７ｍｍｏｌ）の２５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１．５の７．０および６５μｌ
（４．３０ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を使用することにより、８５ｍｇの７．１が得
られた。７２％収率。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝２．２１分。Ｃ４４Ｈ５２Ｎ２Ｏ２
０に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９２９．３１、実測値９２９．２９。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（（（５
ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ，８ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−７ａ−イソ
プロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ−１，３，５，５ｂ，５ｃ，６ａ，６ｂ，７，７ａ
，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈ−トリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，
５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェナントロ［１，２−
ｃ］フラン−７−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）
−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリ
アセテート（４．２）の合成：
アルゴンバルーンを備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、３７０μＬのＭｅＯＨ、８５ｍ
ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４．１および５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを投入した。次いで、その
反応混合物を真空にし、バルーンを介して３回、水素をパージして流した。水素バルーン
を備え付け、その反応混合物をＲＴで１時間激しく撹拌したところ、その時点において、
ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、その反応混合物を濾過し、分取Ｈ
ＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で精製することに
より、３５ｍｇの４．２を得た。４４％収率。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝２．１４分
。Ｃ４４Ｈ５４Ｎ２Ｏ１８に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９９．３４、
実測値８９９．３７。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９
−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（エチル（（（（
５ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ，８ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−７ａ−イ
ソプロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ−１，３，５，５ｂ，５ｃ，６ａ，６ｂ，７，７
ａ，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈ−トリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ
，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェナントロ［１，２
−ｃ］フラン−７−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ
）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルト
リアセテート（４．３）の合成：
撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、２００μＬのＤＣＭを加えた後、６ｍｇ（７．０
μｍｏｌ）の４．２、Ｆｍｏｃβ−アラニン（８ｍｇ，２８μｍｏｌ）および７ｍｇ（０
．２８μｍｏｌ）のＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴでさらに３時間撹拌したところ、その時点にお
いて、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応物を分取ＨＰＬＣ（グラジ
エント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、６ｍ
ｇの４．３を得た。７５％。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝２．３４分。Ｃ６２Ｈ６９Ｎ
３Ｏ２１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１１９２．４４、実測値１１９２
．４５。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−アミノプロパンアミド）−４−
（（（エチル（（（（５ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ、７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ、８ｂＳ，９ａＳ
，９ｂＳ）−７ａ−イソプロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ−１，３，５，５ｂ，５ｃ
，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈ−トリス（オキシレノ
）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］
フェナントロ［１，２−ｃ］フラン−７−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ
）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−カルボン酸（４．４）の合成：
化合物２．０を得るための実施例２における脱保護方法に従って：化合物４．３（４．
０ｍｇ，３μｍｏｌ）を２．８ｍｇの４．４に変換した。９５％収率。分析用ＵＰＬＣ−
ＭＳ：ｔｒ＝１．１４分。Ｃ４０Ｈ５１Ｎ３Ｏ１６に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋
の計算値８３０．３３、実測値８３０．３２。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−
（（（エチル（（（（５ｂＳ，５ｃＳ，６ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，８ａＳ，８ｂＳ，９ａＳ
，９ｂＳ）−７ａ−イソプロピル−９ｂ−メチル−３−オキソ１，３，５，５ｂ，５ｃ，
６ａ，６ｂ，７，７ａ，８ａ，８ｂ，９ｂ−ドデカヒドロ−２Ｈトリス（オキシレノ）［
２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：９，１０］フェ
ナントロ［１，２−ｃ］フラン−７イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチ
ル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カル
ボン酸（４．５）の合成：
２ｍｇの４．４（２μｍｏｌ）を含む１ドラムバイアルに、１００μＬのＤＭＦを加え
た後、２０μＬ（０．１ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および２．５ｍｇ（９μｍｏｌ）
の３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。次いで
、その反応混合物をＲＴでさらに１０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／Ｍ
Ｓは、反応が完了したことを示した。その反応物を、２％ＴＦＡ：水（３ｍＬ）でまずク
エンチすることによる分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５
％ＴＦＡ）で直接精製することにより、１．８ｍｇ，９０％収率の４．５を得た。分析用
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．６１分。Ｃ４７Ｈ５６Ｎ４Ｏ１９に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９８１．３５、実測値９８１．３８。
実施例５：ＭＡＣ単位を含むエベロリムス薬物−リンカー化合物の合成
２−（トリメチルシリル）エチル２−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２Ｓ
）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，
２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，
３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５ヘキサメチル−２，３，１０，
１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１
．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］
プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝エトキシ）アセテート（５．１）の
合成：
セプタムスクリューキャップおよび撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、１ｍＬの乾燥
ＤＣＭ、２ｍｇ（１μｍｏｌ）の二酢酸ロジウムおよび１００ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の
エベロリムス（５．１）を投入した。その反応混合物に、ＲＴで撹拌しながら、４０μＬ
（０．２ｍｍｏｌ）のトリメチル−エチルジアゾアセテート（５．０）を滴下した。１時
間後、ＬＣ／ＭＳは、その反応が完了したことを示した。その後、１ｍＬのＭｅＯＨを加
え、その反応物を濾過し、真空中で乾燥した。次いで、結果として生じた油状物を分取Ｔ
ＬＣ（ヘキサン類：酢酸エチル，１：１、ｒｆ＝０．５０）で精製することにより、７３
ｍｇ，６８％収率の５．２を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．９２分。Ｃ６０Ｈ
９７ＮＯ１６Ｓｉに対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１１１６．６６、実測値
１１１６．６６。
２−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，
１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，
３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２
１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１
，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ
−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロ
ヘキシル］オキシ｝エトキシ）酢酸（５．３）の合成：
セプタムスクリューキャップおよび撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、１ｍＬの乾燥
ＤＭＦ、７０ｍｇ（６３μｍｏｌ）の５．２および５２ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のトリ
ス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを投入した。ＲＴで
撹拌した反応物を、ＬＣ／ＭＳによってモニターしたところ、その反応は、２０分後に完
了した。次いで、その反応混合物を５ｍＬの１０Ｍリン酸緩衝食塩水で処理し、エチルエ
ーテル３×５ｍｌで抽出した。有機層を真空中で乾燥した。次いで、結果として生じた油
状物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ，８．９：１：０．１，ｒｆ＝０．４５
）で精製することにより、５７ｍｇ，８９％収率の５．３を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ
：ｔｒ＝１．７９分。Ｃ５５Ｈ８５ＮＯ１６に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値１０１６．５９、実測値１０１６．６１。
｛４−［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド］−５（カ
ルバモイルアミノ）ペンタンアミド］フェニル｝メチルＮ−［（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ，
４Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９
Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−
ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサ
メチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テ
トラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝エトキシ）
メチル］カルバメート（５．５）の合成：

１５ｍｇ（１５μｍｏｌ）の５．３を含む１ドラムバイアルに、３００μＬのＤＭＦを
加えた後、８μＬ（３０μｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドおよび６μＬ（４５μ
ｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加えた。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌したところ、
その時点において、その反応混合物に４４ｍｇ（７５μｍｏｌ）の５．４および２μｌ（
３μｍｏｌ）のジブチルスズジラウレートを６０℃において加えた。その反応物を６０℃
でさらに２時間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したこと
を示した。その反応混合物を１００μＬのジエチルアミンでクエンチし、次いで、分取Ｈ
ＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製するこ
とにより、１０ｍｇ，４７％収率の５．５を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．４
９分。Ｃ７３Ｈ１１３Ｎ７Ｏ１９に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３９２
．８１、実測値１３９２．８０。
｛４−［（２Ｒ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−［３−（２，
５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド］−３−
メチルブタンアミド］ペンタンアミド］フェニル｝メチルＮ−［（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ
，４Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１
９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８
−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキ
サメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−
テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝エトキシ
）メチル］カルバメート（５．６）の合成：
８ｍｇ（５μｍｏｌ）の５．５を含む１ドラムバイアルに、１００μＬのＤＭＦを加え
た後、２０μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および３−マレイミドプロピオ
ン酸５ｍｇ（１８μｍｏｌ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。次いで、
その反応物をＲＴでさらに３０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、
反応が完了したことを示した。その反応物を、２％ＴＦＡ：水（３ｍＬ）でまずクエンチ
することによる分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦ
Ａ）で直接精製することにより、５ｍｇ，６２％収率の９．３を得た。分析用ＵＰＬＣ−
ＭＳ：ｔｒ＝１．６９分。Ｃ８０Ｈ１１８Ｎ８Ｏ２２に対するＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＳ（ｍ／
ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５４３．８４、実測値１５４３．８６。
実施例６：ＭＡＣ単位を含むタクロリムス薬物−リンカー化合物の合成
２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−［（１Ｅ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１
４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒド
ロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−２，３，１
０，１６−テトラオキソ−１７−（プロパ−２−エン−１−イル）−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコサ−１８−エン−１２−イ
ル］プロパ−１−エン−１−イル］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸（６．
３）の合成：
セプタムスクリューキャップおよびアルゴンバルーンを備えた４ドラムバイアルに、３
ｍＬの乾燥ＤＣＭ、１３ｍｇ（６０μｍｏｌ）の二酢酸ロジウムおよび５００ｍｇ（０．
６ｍｍｏｌ）のＦＫ−５０６（６．１）を投入した。その後、２００μＬのＤＣＭ中の２
００μＬ（１．２ｍｍｏｌ）のジアゾ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、シリンジポンプを介して
、３９℃の撹拌した反応混合物に滴下した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳは、その反応が完了
したことを示し、そこで、１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。次いで、その反応混合物を濾過し
、真空中で乾燥した。結果として生じた油状物を４ｍＬのＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸
（５：１）溶液で処理した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳによって示されたところ、脱保護反
応が完了した。次いで、得られた反応混合物を真空中で乾燥し、分取ＴＬＣ（１０％Ｍｅ
ＯＨ：ＤＣＭ，ｒｆ＝０．２０）で精製することにより、３７８ｍｇ，７１％収率の６．
１を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．８９分。Ｃ４６Ｈ７１ＮＯ１４に対するＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８６２．４９、実測値８６２．５２。
｛４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド］−５（カ
ルバモイルアミノ）ペンタンアミド］フェニル｝メチルＮ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−
［（１Ｅ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，
２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−２，３，１０，１６−テトラオキソ−１７−
（プロパ−２−エン−１−イル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．
３．１．０４，９］オクタコサ−１８−エン−１２−イル］プロパ−１−エン−１−イル
］−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝メチル）カルバメート（６．３）の合成：
５０ｍｇ（５８μｍｏｌ）の６．１を含む４ドラムバイアルに、３００μＬのＤＭＦを
加えた後、２３μｌ（８７μｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドおよび１４μＬ（１
．２ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴで１時間撹
拌した。その後、５２ｍｇ（８７μｍｏｌ）の６．２および２μＬ（３μｍｏｌ）のジブ
チルスズジラウレートを６０℃において加えた。次いで、その反応物を６０℃でさらに２
時間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。
１００μＬのジエチルアミンでクエンチした後、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（グラジ
エント５〜９５アセトニトリル／水０．０５％ＴＦＡ）で直接精製することにより、１５
ｍｇ，２１％収率の６．３を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．８２分。Ｃ７４Ｈ
１１４Ｎ１０Ｏ２２に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１２３８．７１、実測
値１２３８．７０。
｛４−［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−［（２Ｓ）−２−［３−（２，
５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド］−３−
メチルブタンアミド］ペンタンアミド］フェニル｝メチル−Ｎ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−
４−［（１Ｅ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ
，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−２，３，１０，１６−テトラオキソ−１７
−（プロパ−２−エン−１−イル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
．３．１．０４，９］オクタコサ−１８−エン−１２−イル］プロパ−１−エン−１−イ
ル］−２メトキシシクロヘキシル］オキシ｝メチル）カルバメート（６．４）の合成：
４ｍｇ（３μｍｏｌ）の６．３を含む１ドラムバイアルに、１００μＬのＤＭＦを加え
た後、２０μｌ（０．１ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および２．５ｍｇ（９μｍｏｌ）
の３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。その後
、その反応物をＲＴでさらに３０分間撹拌したところ、その時点において、ＬＣ／ＭＳは
、その反応が完了したことを示した。その反応物を、２％ＴＦＡ：水（３ｍＬ）でまずク
エンチすることによる分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０．０５
％ＴＦＡ）で直接精製することにより、３．４ｍｇ，８５％収率の６．４を得た。分析用
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．７８分。Ｃ７１Ｈ１０４Ｎ８Ｏ２０に対するＭＳ（ｍ／ｚ）
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３８９．７４、実測値１３８９．７７。実施例８の方法に従って
測定された３７℃の０．１Ｍ ＰＢＳ緩衝液，ｐＨ７．４における半減期は、１０時間で
ある。
実施例７：ＭＡＣ単位バリアントを含むテトラヒドロキノリン含有薬物−リンカー化合
物の合成
エチル２−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）アセテート（
７．３）の合成：
火炎乾燥されたフラスコに、２．２ｍＬの無水ＴＨＦ中の（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオ
ロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３
（７Ｈ）−オン（７．０，４９ｍｇ，１２９μｍｏｌ）を投入した。その溶液をＮ２下、
−８０℃で撹拌し、２．５Ｍ溶液としてのｎ−ブチルリチウム（７７μＬ，１８８μｍｏ
ｌ）を滴下し、得られた反応物を−８０℃でさらに１０分間撹拌した。次いで、ヨード酢
酸エチル（７．２，３１μＬ，２５８μｍｏｌ）を、１ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液として
加えた。続いて、ＬＣ／ＭＳによって、生成物への変換が完了したと明らかにされるまで
、その反応混合物を窒素下、０℃で撹拌した。次いで、その反応混合物を−８０℃に冷却
し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム
で洗浄した。次いで、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン
混合物で溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムによってシリカで精製することにより、７．３（
４３ｍｇ，７２％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．７９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋
）実測値４６７．５５。
２−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メ
チル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）酢酸（７．４）の合
成：
フラスコに、４３ｍｇのエステル７．３（９２μｍｏｌ）を投入し、次いで、それをＴ
ＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮ２下で
撹拌し、０℃に冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）に可溶化された水酸化リチウム
一水和物（７．８ｍｇ，１８４μｍｏｌ）を滴下した。その後、その反応物をＲＴに温め
、２時間撹拌した。次いで、その反応物を酢酸（１０．５μＬ，１８４μｍｏｌ）でクエ
ンチし、減圧下で凝縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯに溶かし、分取ＬＣによって精製す
ることにより、７．４（３５ｍｇ，８７％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．
４７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値４３９．４２。
２−（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メ
チル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）アセチルアジド（７
．５）の合成：
フラスコに、遊離カルボン酸（７．４，２８ｍｇ，６４μｍｏｌ）を投入し、次いで、
それを無水ＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２μＬ，１６０μｍ
ｏｌ）を加え、得られた反応混合物を窒素下、ＲＴで１０分間撹拌した。次いで、ジフェ
ニルホスホリルアジド（１４μＬ，６４μｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＲＴで
２時間撹拌したところ、その時点において、ＵＰＬＣ／ＭＳは、生成物への変換を明らか
にした。次いで、その材料を減圧下で濃縮することにより、粗アシルアジド７．５が得ら
れ、それをさらなる特徴付けなしに、先に進めた。分析用ＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１２．８０
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値４３６．１６（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９
−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（（（８Ｓ，９
Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，
３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル
）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５
−トリイルトリアセテート（７．６）の合成：
無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のアシルアジド（７．５，６４μｍｏｌ）を含むフラスコ
に、以前に記載された（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００６，１７，８３１
−８４０）グルクロニド含有化合物Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−グルクロニドベンジルアルコー
ル（９６ｍｇ，１２８μｍｏｌ）を加えた。続いて、アシルアジドからイソシアネートへ
の転位ならびにその後の捕捉を促進するために、その反応混合物を６５℃に加熱し、その
温度で撹拌することにより、カルバメート官能基が形成された。２時間後、触媒のジブチ
ルスズジラウレートを加えた。６５℃で５時間撹拌し続けることにより、生成物への穏や
かな変換がもたらされた。その反応物をアセトニトリルおよびジメチルスルホキシドに希
釈し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、７．６（４．４ｍｇ，６％）を得た。
分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝２．２７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１８５．２９。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−
（（（（（（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−
メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソ−８，９−ジヒドロ
−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−７（３Ｈ）−イル）メチル）カルバモ
イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−カルボン酸（７．７）の合成：
４．４ｍｇの保護されたグルクロニドリンカー中間体７．６（３．７μｍｏｌ）が投入
されたフラスコをＴＨＦ（０．１３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１３ｍＬ）に溶解した。
得られた溶液をＮ２下で撹拌し、０℃に冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ（０．１３ｍＬ）に可
溶化されたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．９ｍｇ，２２μｍｏｌ）を滴下した。次いで、その反
応物をＲＴに温め、さらに４時間撹拌した。次いで、その反応混合物を酢酸（１．３μＬ
，２２μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で凝縮した。得られた残渣を最小量のＤＭＳＯに
溶かし、分取ＬＣによって精製することにより、脱保護されたグルクロニドリンカー（１
．６ｍｇ，５３％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋
）実測値８２２．４９。マレイミドプロピオニルＮＨＳエステル（０．８ｍｇ，２．９μ
ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．１９）に溶解し、全体的に脱保護されたグルクロニドリンカ
ー（１．６ｍｇ，１．９μｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．
７μＬ，９．５μｍｏｌ）を加え、その反応物を窒素下、ＲＴで３時間撹拌した。続いて
、その反応物をアセトニトリルおよびジメチルスルホキシドに希釈し、分取ＨＰＬＣによ
って精製することにより、薬物−リンカー７．７（２ｍｇ，９７％）を得た。分析用ＵＰ
ＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．４１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値９７３．４３。
実施例８：モデル遊離薬物としてヒドロキシル含有化合物およびチオール含有化合物を
放出する自壊性アセンブリ単位を有する薬物−リンカーモデルシステムの調製
モデル薬物の構造を組み込む薬物単位との共有結合的付着を有する例示的な自壊性アセ
ンブリ単位を、以下のスキームに従ってＮ−クロルメチルアミンの合成を介して調製した
（ここで、調製された各自壊性アセンブリ単位は、構造ＸＶＩｄ（すなわち、−ＰＡＢＡ
（ｇｌｕｃ）−）の自壊性部分およびＭＡＣ単位を含み：

ここで、Ｒのバリエーション、ならびに合成において使用され、ＰＡＢＡ（ｇｌｕｃ）自
壊性部分の活性化の際に放出されるＤ−Ｔ＊−Ｈ遊離薬物は、以下の表１におけるとおり
である：
１．５を用いたＤ−Ｔ＊−Ｈからの求核剤のアルキル化のための一般的な手順：撹拌子
、隔膜およびアルゴンバルーンを備え、５ｍＬの乾燥ＤＣＭが投入された丸底フラスコに
、１ｍｍｏｌのＤ−Ｔ＊−Ｈ、５ｍｍｏｌのヒューニッヒ塩基を加えた後、２ｍｍｏｌの
Ｎ−クロルメチルアミン化合物１．５を、注射器を介して一気に加えた。その反応を、出
発物質Ｄ−Ｔ＊−Ｈが消費されるまでＬＣ／ＭＳによってモニターした；反応は、通常、
２時間以内に完了した。その反応混合物を真空中で回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔ
ｉｏｎ）によって乾燥した。次いで、結果として生じた油状物を、酢酸エチルおよびヘキ
サン類のグラジエントを用いるＢｉｏｔａｇｅ ＦＣＣによって精製した。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（フェネトキシメチル）
カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル
）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１）の合成
：
一般的なアルキル化手順に従って：（６２１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の１．５、（２
５０μＬ，２．１ｍｍｏｌ）の８．０および（９３９μＬ，５．２５ｍｍｏｌ）のヒュー
ニッヒ塩基を使用することにより、６１５ｍｇの８．１を得た。８５％収率。Ｃ３２Ｈ３
８Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９１．２３、実測値６９１
．２５，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
３７−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ＝３．５， ２Ｈ）， ７．
２３−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０
（ｄ， Ｊ ＝ ５．９， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２Ｈ）
， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝１１
．３， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．
５， ３．５， ２Ｈ）， ３．３９−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ，
２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４−
１．０６ （ｍ， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（（１−フェニルプロ
パン−２イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキ
シ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル
トリアセテート（８．３）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（１０５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の１．５、（
４７μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）の８．２および（１５６．６μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の
ヒューニッヒ塩基を使用することにより、１１１ｍｇの８．３を得た。９０％収率。Ｃ３
３Ｈ４０Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０５．６８、実測値
７０５．６５，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３７−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５
．２５−５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８０−４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１
９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝８．７８， １
Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝２．７４， ３Ｈ）， ３．３−３．０３ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１１，
４．６４， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ６Ｈ）， １
．１４−１．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３７， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（（２−メチル−１−
フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−
ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４
，５−トリイルトリアセテート（８．５）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（５３４ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）の１．５、（
２６０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）の７．５および（７９５μＬ，４．４ｍｍｏｌ）のヒュ
ーニッヒ塩基を使用することにより、３９０ｍｇの７．６を得た。６１％収率。Ｃ３４Ｈ
４２Ｎ２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１９．２６、実測値７１
９．２４，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０ （ｄ
， Ｊ＝７．２ １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４０−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１３ （ｍ， ５
Ｈ）， ５．３７−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２−５．０９ （ｍ， ２Ｈ
）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．０， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ），
３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２
．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．
１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９−１．１０ （ｍ，
９Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（ナフタレン−１−イ
ルオキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（
メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテー
ト（８．７）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（７９１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の１．５、（３７
７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の８．６および（１．７ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）のヒューニッ
ヒ塩基を使用することにより、７６８ｍｇの８．７を得た。８２％収率。Ｃ３４Ｈ３６Ｎ
２Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１３．３９、実測値７１３．３
７，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １６．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２
１Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ ２Ｈ
）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ３９．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ） ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．
９， ２Ｈ）， ５．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１−５．０２ （ｍ， ３Ｈ），
４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．４９ （
ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０
６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２−１．１８ （ｍ， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（エチル（（フェネチルチオ）メ
チル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカル
ボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．９）
の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（４３ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の１．５、（１
９μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）の８．８および（６２μＬ，６．５ｍｍｏｌ）のヒューニ
ッヒ塩基を使用することにより、４２ｍｇの８．９を得た。８６％収率。Ｃ３２Ｈ３８Ｎ
２Ｏ１４Ｓに対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０７．２０、実測値７０７．
１８，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７９ （ｓ，
１Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
３７−７．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３８−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１７
−５．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．３， ２Ｈ）， ４
．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝１１．３，
１Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．
７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２
．８， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボ
ニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１１）
の合成
化合物８．１１を、１．５に対する手順を用いて合成した。（１５０ｍｇ，０．２ｍＭ
）の８．１０（８．１０の合成については、Ｂｏｓｓｌｅｔら、１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．４１：３５７２を参照のこと）を使用することにより、１５５ｍｇの８．１１
を得た。９５％収率。分析用ＵＰＬＣサンプルを、８．１中の反応性塩化物をクエンチす
るためにＭｅＯＨを用いて調製する。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．４０分、Ｃ２７
Ｈ３７Ｎ３ＮＯ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６６６．２１、実測
値６６６．１９。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）
−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリ
アセテート（８．１２）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（９７ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）の８．１１、（
３７μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の８．０および（１０２μＬ，１．１ｍｍｏｌ）のヒュー
ニッヒ塩基を使用することにより、７６ｍｇの８．１２を得た。７２％収率。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８４−７．７７ （ｍ， １Ｈ）
， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５
（ｔ， Ｊ ＝ ８．２， １Ｈ）， ７．３０−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．
３８−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２１， ３Ｈ），
５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８６， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １５
．７， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．２， ７．４， １Ｈ）， ３
．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０−３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０ （ｔ，
Ｊ＝５．９， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ＝６．６， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ
， ６Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６
（ｄ， Ｊ ＝２．１９， ６Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイ
ル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１３）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の８．１１、（
１０４μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）の８．４および（１０２μＬ，１．１ｍｍｏｌ）のヒュ
ーニッヒ塩基を使用することにより、１１８ｍｇの８．１３を得た。６７％収率。Ｃ３６
Ｈ４７Ｎ４Ｏ１５に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６２．３０、実測値７
６２．３２，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０ （
ｄ， Ｊ ＝ ２４．６ １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１， １Ｈ）， ７．２６−
７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１−５．
０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．２， ２Ｈ）， ４．２０
（ｔ， Ｊ ＝ ９．７４， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （
ｔｄ， Ｊ ＝ ２７．２， ７．７ ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７，
１Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．９， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ
＝ ９．０， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．０５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６Ｈ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−（４−
（メトキシメチル）−３−オキソ−２，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８
−ノナオキサ−４−アザノナコシル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．１５）の合成
化合物８．１５を、１．５に対する手順を用いて合成した。（５００ｍｇ，０．５６ｍ
Ｍ）の８．１４（８．１４の合成については、Ｂｏｓｓｌｅｔら、１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．４１：３５７２を参照のこと）を使用することにより、５１６ｍｇの８．１
５を得た。９８％収率。分析用ＵＰＬＣサンプルを、８．１５中の反応性塩化物をクエン
チするためにＭｅＯＨを用いて調製する。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔｒ＝１．９１分、Ｃ
４０Ｈ６２Ｎ２ＮＯ２３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値９６１．３６、
実測値９２１．４０。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−ニトロ
−４−（３−オキソ−４−（（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−
２，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサ−４−アザノナコシル
）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８
．１６）の合成：
一般的なアルキル化手順に従って：（６０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の８．１５、（
１７μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）の８．２および（４１μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）のヒュ
ーニッヒ塩基を使用することにより、５１ｍｇの８．１６を得た。８４％収率。Ｃ４８Ｈ
７０Ｎ２Ｏ２３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０４３．４４、実測値１
０４３．４７，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７９
（ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５
（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．０７ （
ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０−５．１６ （ｍ，
３Ｈ）， ４．８０−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３
．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．４９ （ｍ， ３２Ｈ）， ３．４５ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．０８， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ，
１Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ） ２．６４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１， ５．７，
１Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１２，
６Ｈ）， １．１４ （ｍ， ３Ｈ）
アリールニトロ基からアリールアミンに還元するための一般的な手順：撹拌子およびゴ
ム隔膜を備えた１ドラムバイアルに、１ｍｍｏｌのアリールニトロ化合物、および１０：
１ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ％）を０．２Ｍという最終濃度になるように投入した。次
いで、活性化亜鉛，２０ｍｍｏｌを一度に加え、得られた混合物をＲＴで激しく撹拌した
。その反応を、完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターしたが、それは、通常、３０分
以内に生じた。次いで、その反応混合物を濾過し、結果として生じた固体を過剰量のＭｅ
ＯＨで洗浄した。次いで、濾液を、トルエンとともに真空中で共沸乾固した。次いで、そ
の粗油状物を、酢酸エチルおよびヘキサン類のグラジエントを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｆ
ＣＣによって精製した。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アミノ−４−（（（エチル（フェネト
キシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−５−ヒドロキシ−２−（メ
トキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル（ｄｉｙ）ジアセテー
ト（８．１７）の合成：
一般的な還元手順に従って：４００μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．１（５２ｍｇ
，０．０７５ｍｍｏｌ）を亜鉛（９６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合
物を精製することにより、４３ｍｇの８．１７を得た。８６％収率。Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ
１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６１．２５、実測値６６１．２３，
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．３０−７．２５ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝
１３．６， ７．０２， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８−５．２７
（ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．
５， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ，
２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０２， １
Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．２４ （ｍ， １Ｈ），
２．９０−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （
ｄ， Ｊ ＝ ３．８ ６Ｈ）， １．０９ （ｑ， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（（１−
フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノ
キシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイ
ルトリアセテート（８．１８）の合成：
一般的な還元手順に従って：３５０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．３（４９ｍｇ
，０．０７０ｍｍｏｌ）を亜鉛（８８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合
物を精製することにより、４４ｍｇの８．１８を得た。９３％収率。Ｃ３Ｈ４２Ｎ２Ｏ１
３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７５．２７、実測値６７５．２８，１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．９２ （ｓ， １），
７．４１−６．８５ （ｍ， ７Ｈ） ５．４４−５．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１
（ｍ， ３Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．７， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ＝ ５．８， ２Ｈ）， ３．
７３−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９
−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ２
Ｈ）， ２．００ （ｍ， ９Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（（２−
メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メ
チル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４
，５−トリイルトリアセテート（８．１９）の合成：
一般的な還元手順に従って：３９０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中の化合物８．５（５６
ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を亜鉛（９０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その反
応混合物を精製することにより、４４ｍｇの８．１９を得た。９３％収率。Ｃ３４Ｈ４４
Ｎ２Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８９．２８、実測値６８９．
３０，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．２６−７．１４
（ｍ， ５Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ
， ２Ｈ）， ５．３８−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｓ， ３Ｈ），
４．８７−４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３８．０， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ，
１Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ
， ６Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．０，
２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８， ６Ｈ
）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（ナフタ
レン−１−イルオキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（
メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテー
ト（８．２０）の合成：
一般的な還元手順に従って：６３０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．７（８９ｍｇ
，０．１２５ｍｍｏｌ）を亜鉛（１６０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応
混合物を精製することにより、７８ｍｇの８．２０を得た。８８％収率。Ｃ３４Ｈ３８Ｎ
２Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８３．２４、実測値６８３．２
１，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２３ （ｍ， １
Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．
２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−６．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４ （ｄ， Ｊ
＝ ３６．０ ２Ｈ）， ５．３８−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｍ，
３Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３
．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ９Ｈ），
３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３０．０， ７．８４
， １Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（エチル（（フェネ
チルチオ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカル
ボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．２１
）の合成：
一般的な還元手順に従って：３２０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．９（４５ｍｇ
，０．０６４ｍｍｏｌ）を亜鉛（８１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混
合物を精製することにより、３８ｍｇの８．２１を得た。８４％収率。Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２
Ｏ１２Ｓに対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７７．２３、実測値６７７．２
０，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８１ （ｓ， １
Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３
５−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８−
５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝
３４．０， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９０， ２Ｈ）， ３．７４
（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３７ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．９５−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６
（ｄ， Ｊ ＝ ２．８， ６Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６， ３Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（（２−（ジメチル
アミノ）エチル）（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）
−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリ
アセテート（８．２２）の合成：
一般的な還元手順に従って：３８０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中の化合物８．１２（５
１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を亜鉛（９７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その
反応混合物を精製することにより、４０ｍｇの８．２２を得た。７８％収率。Ｃ３４Ｈ４
５Ｎ３Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０４．３０、実測値７０４
．２７，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ７．２９−７．１１
（ｍ， ５Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ
， Ｊ ＝ １．８， １Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３， １Ｈ），
５．５２−５．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３−５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．
７２−４．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｍ，
２Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−
２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ６Ｈ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（（（２−（ジメチル
アミノ）エチル）（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル
）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．２３）の合成：
一般的な還元手順に従って：３３０μＬのＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中で、８．１３（５０ｍ
ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を亜鉛（８４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応
混合物を精製することにより、４６ｍｇの８．２３を得た。９２％収率。Ｃ３６Ｈ４９Ｎ
３Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３２．３３、実測値７３２．２
９，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．３９ （ｓ， １
Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８
９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０−５．２５ （ｍ， ３Ｈ）
， ５．１５−４．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．０ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７
７ （ｔ， Ｊ ＝ ２４．０， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １５Ｈ）， １．２１
（ｓ， ６Ｈ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−アミノ
−４−（３−オキソ−４−（（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−
２，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサ−４−アザノナコシル
）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８
．２４）の合成：
セプタムスクリュートップおよびアルゴンバルーンを備えた１ドラムバイアルに、８．
１６（５６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、二塩化スズ（５４ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）
、ピリジン（３７μＬ，４８０ｍｍｏｌ）および２４０μＬのエタノールを投入した。そ
の反応物を１６時間撹拌したところ、その時点においてＬＣ／ＭＳは、出発物質の消費を
示した。その反応混合物をセライトプラグで濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製することにより、２２ｍｇの８．２４を透明の油状物として得た。
４４％。Ｃ３４Ｈ４４Ｎ２Ｏ１３に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０１３
．４６、実測値１０１３．４３。
アセトアミド形成のための一般的な手順の後、リチウムヒドロキシドアリールグルクロ
ニド脱保護を行った。撹拌子およびＰＴＦＥで裏打ちされたキャップを備えた１ドラムバ
イアルに、１ｍｍｏｌのアニリングルクロニド、５ｍｍｏｌの無水酢酸、６ｍｍｏｌのヒ
ューニッヒ塩基および５ｍＬのジクロロメタンをＲＴで加えた。その反応を、完了するま
でＬＣ／ＭＳによってモニターしたところ、それは、通常、１時間以内に生じた。その後
、その反応混合物を、トルエンとともに真空中で共沸乾固した。次いで、その粗油状物を
、ＲＴの１ｍＬの１：１ＭｅＯＨおよび飽和ＬｉＯＨ水溶液で処理した。加水分解脱保護
反応をＬＣ／ＭＳによってモニターしたところ、それは、通常、１時間以内に完了した。
次いで、その反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（グラジエント５〜９５アセトニトリル／水０
．０５％ＴＦＡ）を用いて精製した。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（フ
ェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒ
ドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．２５）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．１７（６３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を４０ｍｇ
の８．２５に変換した。８０％収率。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６３．２２、実測値５６３．１８。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（（
（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）
フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン
酸（８．２６）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．１６（５６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を３３ｍｇ
の８．２４に変換した。７３％収率。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７７．２３、実測値５７７．２５。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（（
（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）カルバモイル）オキ
シ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−カルボン酸（８．２７）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．１９（２９ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を１８ｍｇ
の８．２７に変換した。７８％収率。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．２５、実測値５９１．２７。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（（
ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−
３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．２８）
の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．２０（１９７ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を１０３
ｍｇの８．２８に変換した。６６％収率。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ
）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８５．２０、実測値５８５．２３。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（エチル（（
フェネチルチオ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−
トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．２９）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．２１（４８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を３２ｍｇ
の８．２９に変換した。７１％収率。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ１０Ｓに対するＭＳ（ｍ／ｚ）
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７９．７９、実測値５７９．７６。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）（フェネトキシメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノ
キシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８
．３０）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．２２（４５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を２８ｍｇ
の８．３０に変換した。７５％収率。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０６．２６、実測値６０６．２５。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（（（（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）（（（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）
メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．３１）の合成：
一般的な手順に従って：化合物８．２３（５０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を３１ｍｇ
の８．３１に変換した。７２％収率。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３４．２９、実測値６３４．３２。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−アセトアミド−４−（３−オキソ−４
−（（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−２，７，１０，１３，１
６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサ−４−アザノナコシル）フェノキシ）−３，４
，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（８．３２）の合成
：
一般的な手順に従って：化合物７．２６（５２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を２８ｍｇ
の７．３４に変換した。６２％収率。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ１１に対するＭＳ（ｍ／ｚ）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９１５．４３、実測値９１５．４１。
実施例８：各々がＭＡＣ単位またはそのバリアントを含む自壊性アセンブリ単位を有す
るモデルシステムの自然加水分解に対するインビトロ安定性
実施例８の最終的なＮ−アセチル生成物は、ストレッチャー単位の代わりにアセチルで
終わっている自壊性アセンブリ単位を含み、その自壊性アセンブリ単位の各々は、モデル
薬物化合物からの薬物単位に共有結合的に付着された式Ｉのメチレンカルバメート単位を
有する。したがって、それらの化合物は、モデル薬物−リンカー化合物に相当する。自然
加水分解に対するそれらの部分の安定性を、以下の一般的な手順を用いて測定した。
薬物−リンカーの安定性を試験するための一般的な手順：実施例８の最終的なＮ−アセ
チル生成物を、３７℃のバイアル内の１ｍＬの０．１Ｍリン酸緩衝食塩水，ｐＨ７．４に
溶解した。インキュベートされた化合物溶液の２μＬのアリコートを、ＨＰＬＣバイアル
内の１００μＬのＭｅＯＨに加えることによって、ＬＣ／ＭＳサンプルを調製した。各結
合体を、７日間にわたって２４時間ごとに試験した。
ＲがエチルまたはＰＥＧである式Ｉのメチレンカルバメート単位を有するモデル薬物−
リンカー化合物の場合、第２級脂肪族アルコール（脂肪族アルコール含有遊離薬物の代理
）は、７日後に分解の徴候を示さなかったモデル薬物−リンカー化合物（それぞれ８．２
６および８．３２）を提供した。Ｒがエチルであるメチレンカルバメート単位を有するチ
オール含有モデル薬物化合物からのモデル薬物−リンカー化合物（８．２９）もまた、７
日後に分解の徴候を示さなかった。Ｒがエチルであり、ナフトールからの薬物単位（芳香
族アルコール含有薬物の代理）は、本研究の経過中には第２級脂肪族アルコールからの対
応するモデル薬物−リンカー化合物（８．２６）と区別できない優れた安定性を有した、
薬物単位に共有結合的に付着されたＭＡＣ単位を有するモデル薬物−リンカー化合物（８
．２８）を提供した。芳香族アルコールの酸素ヘテロ原子を組み込んでいるＭＡＣ単位は
、ｐＫａがより低く、ゆえに脂肪族−ＯＨと比べてアリール−ＯＨのより良好な脱離基の
能力に起因して、第２級アルコールを組み込んでいるものと同程度に加水分解的に安定で
ない可能性があるので、上記の結果は、予想外だった。対照的に、第１級および第２級脂
肪族アルコール含有遊離薬物の代わりである第１級および第３級脂肪族アルコールは、好
適な安定性を有するが、第２級アルコールからのモデル薬物−リンカー化合物に対して観
察された安定性と同程度ではない、Ｒがエチルであるモデル薬物リンカー化合物（それぞ
れ８．２５および８．２７）を提供した。予想外にも、Ｒがエチルの代わりにジメチルア
ミノエチルであるとき、第１級および第３級アルコールモデル薬物化合物は、第２級脂肪
族アルコールからのモデル薬物−リンカー化合物（８．２６）と同じ優れた安定性を有す
ると示されたモデル薬物−リンカー化合物（８．２５および８．２７）を提供した。
本発明者らは、薬物リンカーの安定性が、そのメチレンカルバメート単位のカルバメー
ト窒素を本明細書中で定義されるような塩基性単位（ジメチルアミノアルキル部分を含む
がこれに限定されない）で置換することによって改善され得ると考えている。
実施例９：メチレンカルバメート単位の自然加水分解に対する、自壊性アセンブリ単位
を有する薬物−リンカー化合物のインビトロ安定性
それぞれ実施例４、５、６および７のリンカー薬物化合物４．５（トリプトリド）、５
．６（エベロリムス）、６．４（トリコリムス（ｔｒｉｃｏｌｉｍｕｓ））および７．７
（ＢＭＮ−６７３）内の対応する部分によって表される薬物−リンカー部分におけるＭＡ
Ｃ単位バリアントの安定性を以下の様式で評価した。
化合物７．７のインビトロ安定性を評価するために、この薬物−リンカー化合物を、標
的化抗体であるリガンド単位の代理として働くＮＡＣを有するモデルＬＤＣを提供するそ
のＮ−アセチルシステイン結合体（ＮＡＣ−７．７）に変換した。その目的のために、薬
物−リンカー化合物の８マイクロリットルの８ｍＭ ＤＭＳＯ原液をリン酸緩衝食塩水（
０．３９ｍＬ）中に希釈した。次いで、各薬物−リンカー化合物におけるマレイミド部分
をＮ−アセチルシステイン（０．８μＬ，１００ｍＭ原液）でクエンチし、その材料を３
７℃の恒温器内に保管した。１４日後までの様々な時点においてアリコートを採取し、Ｕ
ＰＬＣ−ＭＳによって薬物−リンカーの完全性について分析した。
安定性の試験は、実施例８におけるように行った。モデル薬物−リンカー化合物４．５
、５．６および６．４に対しては３７℃の０．１Ｍ ＰＢＳ，ｐＨ７．４中での１４日間
のインキュベーションの後、ならびに３７℃の４ｍＭ ＰＢＳ，ｐＨ７．４中のモデル結
合体ＮＡＣ−７．７の１４日間のインキュベーションの後に、薬物−リンカーの分解の兆
候は示されなかった。ＮＡＣ−７．７の場合、スクシンイミド部分の加水分解からの対応
する酸アミドが観察された。予想外にも、第２級脂肪族アルコール含有遊離の代理として
、第２級脂肪族アルコールを組み込んでいるモデル薬物−リンカー化合物（８．２６）は
、第２級脂肪族アルコール含有遊離薬物（トリコリムス）に由来する薬物−リンカー化合
物６．４の許容され得る安定性と比べて高い安定性を有した。さらに、第１級脂肪族アル
コール含有遊離薬物（エベロリムス）に由来する薬物−リンカー化合物５．６は、第１級
脂肪族アルコール含有遊離薬物の代理として第１級脂肪族アルコールに由来するモデル薬
物−リンカー化合物（８．２３）と比べて、なおもより良好な加水分解安定性を有すると
見出された。
したがって、各モデル薬物化合物は、許容され得る安定性のメチレンカルバメート単位
を有する薬物−リンカー部分を提供し、その安定性の程度は、ヘテロ原子Ｔ＊の同一性と
無関係であるとみられるがゆえに、それが結合体化される薬物上の官能基と無関係である
とみられるが、その薬物単位の残りの構造にも依存し得る。塩基性部分でＮ置換されたメ
チレンカルバメート単位での結果は、例外的な安定性の薬物リンカー部分を提供する。
実施例１０：メチレンカルバメート単位の自然加水分解に対する、自壊性アセンブリ単
位を有する抗体薬物結合体のエキソビボ安定性
実施例１３におけるように調製された、薬物−リンカー化合物１．３からの４つの薬物
−リンカー（ｌｉｎｅｒ）部分を有するＡＤＣ（すなわち、約４という平均薬物担持率を
有するＡＤＣ組成物）を、商業的に入手可能なラット血漿およびマウス血漿（Ｂｉｏｒｅ
ｃｌａｍａｔｉｏｎ）の２００μＬの滅菌されたアリコート中において１ｍｇ／ｍＬでイ
ンキュベートした。アリコートを３７℃でインキュベートし、各時点において−８０℃で
凍結した。インキュベーションが完了した後、サンプルを解凍し、正味５０μＬのＩｇＳ
ｅｌｅｃｔ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を各アリコートに加えた。サンプルを４
℃で少なくとも３時間回転させ、真空マニホールドにおいて９６ウェルフィルタープレー
ト（Ｓｅａｈｏｒｓｅ）に移した。その樹脂を３ｍＭ ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で３回洗浄
し、遠心分離によってＩｇＧ Ｅｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｉｅｒｃｅ）の２つの
５０μＬアリコートで溶出した。精製されたＡＤＣを、１５μＬの１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ
７．４）で中和し、ＰＮＧａｓｅＦ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用
して３７℃で１時間、脱グリコシルした。各サンプルの４０μＬの注入物を、ＡＤＣが天
然のインタクトな状態で分析され得るように、ＱＴＯＦ（Ａｇｉｌｅｎｔ）質量分析計と
インラインのＰｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ Ａ ＳＥＣカラム（ＰｏｌｙＬＣ）に
おいて分離した（Ｖａｌｌｉｅｒｅ−Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｊｏｈｎら、“Ｎａｔｉｖｅ
Ｉｎｔａｃｔ Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ
Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ
ａｎｄ Ｆ ａｔ Ｉｎｔｅｒｃｈａｉｎ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ”Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，８４，２８４３−２８４９を参照の
こと）。インタクトなＡＤＣの生の質量スペクトルをデコンボリュートし、デコンボリュ
ートされた各ピーク下面積を積分することにより、各サンプルに対する平均薬物−抗体比
を決定した。図１は、ＡＥ薬物結合体の血漿安定性を、数日間にわたる経時的な上記の質
量分析法によって測定された薬物−抗体比の関数として示している。
その質量スペクトルデータから、生じていたいずれの薬物損失も、リガンド単位からの
薬物−リンカーの完全な脱離に起因したこと、およびＭＡＣ単位における加水分解不安定
性に起因するリンカーの分解に起因していないことが確かめられた。その質量スペクトル
データは、ストレッチャー単位のスクシンイミド部分のスクシンイミド環系から対応する
酸アミド部分への完全な加水分解後に、薬物：抗体比が一定のままだったことも実証した
。
薬物またはモデル薬物の構造に対応する薬物単位に共有結合的に付着されたメチレンカ
ルバメート単位を有する自壊性アセンブリ単位を有する、本明細書中に記載された様々な
構築物に対する安定性データを表４に要約する。

実施例１１．ＭＡＣ単位またはそのバリアントのグルクロニダーゼ活性化の後の、その
単位を含む自壊性アセンブリ単位を有するＮＡＣ結合体からの、チオール含有薬物、第１
級、第２級および第３級脂肪族アルコール含有薬物、ならびにフェノールアルコール含有
薬物に対する遊離薬物またはモデル化合物の放出
実施例７の薬物−リンカー化合物に由来するＮＡＣ−７．７結合体からの遊離薬物の放
出を、以下の様式で評価した：Ｔｙｐｅ Ｂ−１β−グルクロニダーゼ（ウシ肝臓，１，
６４４，０００単位／ｇ固体）をｐＨ５の１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液に、０．５ｍ
ｇ／ｍＬという使用濃度にまで溶解することによって、酵素原液を調製した。５マイクロ
リットルの化合物７．７の８ｍＭ薬物−リンカー原液を、１２．５μＬのＤＭＳＯ、２６
．３μＬのリン酸緩衝食塩水および６．７５μＬの１００ｍＭ Ｎ−アセチルシステイン
に加えた。次いで、クエンチされたリンカーを０．４５ｍＬ酵素原液で希釈した。次いで
、その酵素反応物を３７Ｃでインキュベートし、複数の時点において１、１０、２０およ
び４０分後に採取した。各時点のサンプルは、５体積の氷冷メタノールに希釈された２０
μＬの反応物からなり、すべてのサンプルが取り出されるまで、−２０Ｃに冷却した。次
いで、それらのサンプルを１２，０００ｇで５分間遠心分離し、２０μＬの上清をＵＰＬ
Ｃ−ＭＳによって分析した。２０分間の酵素消化の後、薬物−リンカーは、完全に消費さ
れた。４０分後まで、その材料の大部分は、遊離薬物であったことから、リンカーシステ
ムからの効果的な完全な薬物の放出が示唆される。
自壊性アセンブリ単位の自壊の後に検出可能な中間体を伴わずにＭＡＣ単位から遊離薬
物を迅速に放出したｃＡＣ１０−２．０結合体とは対照的に、ＮＡＣ−７．７結合体は、
以下のスキームに示される構造の中間体ＮＨ２−ＣＨ２−７．０の組成を示した。
実施例８からの薬物−リンカー部分を組み込んでいるＮＡＣ結合体からの代理の「遊離
薬物」の放出もまた調べた。モデル薬物−リンカー化合物８．２３〜８．３０を調製する
ために使用されたアミノ中間体において、Ｎ−アセチルキャッピング基を、マレイミドス
トレッチャー単位前駆体を導入するＮ−３−（プロピオニル（ｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌ））
−マレイミドで置き換えることによって、それらの化合物を調製した。次いで、マレイミ
ド部分を、ＮＡＣ−７．７の調製について先に記載されたようにＮ−アセチル−システイ
ンでクエンチした。実施例８のアミノ中間体に由来するＮＡＣ結合体は、一般化された構
造

を有し、ここで、Ｔ＊は、第１級アルコール含有化合物もしくはチオール含有化合物のヒ
ドロキシルもしくはスルフヒドリル官能基の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子、あるいは第２
級もしくは第３級アルコール含有化合物のヒドロキシル官能基または表３のフェノール含
有化合物の酸素ヘテロ原子である。完全なＤ−Ｔ＊−Ｈの放出までの時間、Ｒのバリエー
ションおよび放出された化合物を表５に示す。
実施例１２：自壊性アセンブリ単位の条件的活性化に起因して抗体薬物結合体のＭＡＣ
単位から放出された細胞傷害性遊離薬物の、標的化された癌細胞への細胞内送達
実施例７の薬物−リンカー部分を有し、実施例１３の様式で調製された、ＣＤ７０＋細
胞を標的とする８薬物担持率のｃＯＫＴ９−７．７結合体と接触したＬｏｖｏ細胞（ヒト
結腸腺癌細胞株）は、図３に示されているように、等量の標的化されていない遊離薬物と
接触したときよりも多い量の細胞内の遊離薬物（すなわち、化合物７．０）を有すると見
出された。それらの結果は、そのＡＤＣが、所望の細胞を標的化しており、細胞内部移行
の際に遊離薬物を効率的に放出することを示唆している。
実施例１３：ＭＡＣ単位を有するＡＤＣの調製およびそれらのインビトロ細胞毒性
標的化抗体リガンドｃＡＣ１０およびｈ１Ｆ６は、それぞれＵＳ８，２５７，７０６お
よびＵＳ２００９／０１４８９４２に記載されている。ｃＡＣ１０は、Ｋａｒｐａｓ２９
９、Ｌ５４０ｃｙおよびＬ−４２８を含むＣＤ３０＋細胞を標的化する。ｈ１Ｆ６は、７
８６−Ｏ、Ｌ−４２８およびＣａｋｉ−１を含むＣＤ７０＋細胞を標的化する。
８という均一な薬物担持率を有するＡＤＣ組成物の場合、標的化抗体リガンドの鎖間ジ
スルフィド結合の完全な還元は、ＵＳ２００３／００８８３２６３の方法によって達成さ
れた。簡潔には、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含むリン酸緩衝食塩水中
の標的化抗体（５〜１０ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸二カリウムを用いてｐＨ７．４に中和さ
れた１０ｅｑ．トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）で処理し、３７
℃で４５分間インキュベートした。低分子量の作用物質の分離は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ
２５カラムにおけるサイズ排除クロマトグラフィーによって達成される。
約４という平均薬物担持率を有するＡＤＣ組成物を提供する標的化抗体リガンドの部分
的な還元は、ＵＳ２００５／０２３８６４９の方法を用いて達成された。簡潔には、１ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４を含むリン酸緩衝食塩水中の抗体を２．１ｅｑ．ＴＣＥＰで処
理し、次いで、３７℃で約４５分間インキュベートした。その溶液の２８０ｎｍにおける
吸光度から、還元された抗体濃度を測定することによって、およびＤＴＮＢとの反応によ
ってチオール濃度を測定することによって、および４１２ｎｍにおける吸光度の測定によ
って、そのチオール／Ａｂ値を確認した。
ＵＳ２００５／０２３８６４９の方法を用いて、薬物−リンカー化合物を、完全におよ
び部分的に還元された標的化抗体リガンドと結合体化した。簡潔には、ＤＭＳＯ中の薬物
−リンカー化合物を、過剰量のＤＭＳＯとともにＥＤＴＡを含むＰＢＳ中の還元された抗
体に、全反応共溶媒の１５％まで加えた。外界温度での３０分後、過剰量のｎ−アセチル
システインをその混合物に加えることにより、すべての未反応のマレイミド基をクエンチ
した。その反応混合物を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５樹脂を使用してＰＢＳ緩衝液中に脱
塩することによって、精製した。
得られたＡＤＣ組成物のタンパク質濃度を２８０ｎｍにおいて測定した。結合した薬物
を、疎水性相互作用（ＨＩＣ）ＨＰＬＣを使用する解析によって定量した。
以下の表で言及されるｃＡＣ１０−１００６およびｈＦ１６−１００６は、式ＸＶＩＩ
Ｉを有するｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢＡ自壊性部分に対してモノメチルアウリスタチンＥ（
ＭＭＡＥ）にそのＮ末端でカルバメート官能基を介して結合体化されたそれぞれキメラＡ
Ｃ１０抗体およびヒト化Ｆ１６抗体であり、コントロールとして使用した。結果として生
じたＡＤＣを、複数の細胞株に対して試験することにより、インビトロ活性を測定し、そ
の結果を表５および６に要約する。


Claims (1)

  1. 本明細書に記載の発明。
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