CN111712507B - 改良药物口服生物有效性的方法 - Google Patents
改良药物口服生物有效性的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111712507B CN111712507B CN201880089355.9A CN201880089355A CN111712507B CN 111712507 B CN111712507 B CN 111712507B CN 201880089355 A CN201880089355 A CN 201880089355A CN 111712507 B CN111712507 B CN 111712507B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- drug
- group
- oral bioavailability
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 ethoxyformylmethyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims description 27
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 20
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 19
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 11
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims description 10
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 9
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 claims description 8
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 claims description 6
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 5
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- RBIPMCDRANHGQI-UHFFFAOYSA-M 4,4-dimethylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCOCC1 RBIPMCDRANHGQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 4
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims 2
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims 2
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 claims 2
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims 2
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 claims 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 claims 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims 2
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 claims 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims 2
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims 2
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 claims 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 2
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims 2
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 10
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 5
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N ivacaftor Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940005405 kalydeco Drugs 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 4
- XHYLUGWBNOECRE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,8-dimethyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC2=C(C(C)C)C(OC)=CC(C)=C21 XHYLUGWBNOECRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VDNXOZJJIOFMSJ-OBKDMQGPSA-N [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-triacetyloxy-6-(4-nitrophenoxy)carbonyloxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)Oc2ccc(cc2)[N+]([O-])=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O VDNXOZJJIOFMSJ-OBKDMQGPSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- GKHCBYYBLTXYEV-KSSYENDESA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-phenylmethoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 GKHCBYYBLTXYEV-KSSYENDESA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007709 nanocrystallization Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HOFOXSJGFJOZDQ-UHFFFAOYSA-N propyl n-(chloromethyl)carbamate Chemical compound CCCOC(=O)NCCl HOFOXSJGFJOZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- BQQGAGGSEMLWRS-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(N)C=C1 BQQGAGGSEMLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035495 ADMET Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-HVDUHBCDSA-N Dihydroartemesinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-HVDUHBCDSA-N 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNXOZJJIOFMSJ-OUUBHVDSSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-(4-nitrophenoxy)carbonyloxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(OC(=O)O[C@@H]2[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O2)COC(C)=O)C=C1 VDNXOZJJIOFMSJ-OUUBHVDSSA-N 0.000 description 1
- IEOLRPPTIGNUNP-RQICVUQASA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-6-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IEOLRPPTIGNUNP-RQICVUQASA-N 0.000 description 1
- DPIYRFUWYARZTD-GQUPQBGVSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O1)COC(C)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O1)COC(C)=O DPIYRFUWYARZTD-GQUPQBGVSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000010535 acyclic diene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIYNWUOJCBNBCZ-UHFFFAOYSA-N diethoxy(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCOB(OCC)C1=CC=CN=C1 FIYNWUOJCBNBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000010226 intestinal metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 150000008498 β-D-glucosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医学科学领域。它提供了新的制药方法和制剂。特别地,本发明涉及一种增加药物口服生物有效性的方法。本发明还提供了如式(I)所示包含与糖共价连接的药物的新组合物。更具体地,本发明涉及通过将糖连接的、N‑取代的或未取代的胺甲酰基亚烷基部分(carbamoylalkylidene moiety)共价连接到药物的羟基或巯基上来增加药物口服生物有效性的方法。
Description
本发明涉及新的化合物,特别涉及一化合物,其是前药且能够增强已知及未来的药物的口服有效性。本发明还涉及一种增加药物的口服有效性的方法,该方法通过将该药物连接至糖-胺甲酰基亚烷基单元以获得本发明的化合物。
口服投予是对病患进行给药的最优良的路径之一。但是,在药界,口服生物有效性不足是一重大的问题。低口服生物有效性(bioavailability)与较低的功效及多变的病患反应有关连性[Hellriegel,E.T.,Clin.Pharmacol.Ther.,1996,60,601-7]。将表现出低口服生物有效性的药物转换成可接受的制剂较难而且成本也较高。
为了弥补低口服生物有效性,一般需要较高剂量以达成所期望的疗效,但是较高剂量也会导致剂量相关副作用的较大负担,尤其是对于肠道。此外,显示低口服生物有效性的药物对于新适应症具有较低的重新定位(repositioned)潜力。此外,目前有一些药物产品仅可作为可注射制剂使用,非常需要能够促进将这些药物重新制剂成有效的口服应用的技术。
依据生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Drug DispositionClassification System,BDDCS)[Benet,L.Z.,AAPS J.,2011,13,519-47]对于大量的上市药物的分析,显示40%的上市药物溶解性不佳(第2及4类药物),而有30%的药物显示较差的渗透性,如其较差的代谢所示(第3及4类药物)。从业界已调查的候选药物中进一步预估,达70%是溶解性不理想的第2类(class 2)化合物,而其它20%不只溶解性差而且渗透性差,且属于第4类化合物。因此可以得出结论,设计显示出足够的口服生物有效性的新化学实体将变得越来越困难。
口服生物有效性差的问题可归因于若干原因。首先,已知许多口服药物是疏水性的,因此溶解性差。其次,许多药物在胃肠道中显示出不足的膜渗透性。此外,许多药物在它们到达其目标作用部位之前,对肠和/或肝酶的代谢敏感。此外,在进入血液循环之前,某些药物可能通过外排运输蛋白(efflux transporter)从肠黏膜细胞(enterocyte)被主动泵出。
已经提出许多补救措施以解决药物口服生物有效性令人不满意的问题[Fasinu,P.,Biopharm Drug Disp.,2011,32,185-209]。提出的策略包括例如增溶(solubilisation)技术,例如使用不同的盐,例如,通过微粒化(micronisation)或奈米化(nanonisation)减小粒度,使用喷雾干燥的分散体(dispersion)和热熔挤出(hot meltextrusion)以及使用亲脂性液体和半固体基质。这些策略似乎均不能通用地适用于解决口服生物有效性问题,并且每次都需要根据具体情况对其潜力逐案进行调查。
增强药物口服生物有效性的另一种策略是使用前药[Prodrugs and TargetedDelivery,Rautio,J,(Ed.),2011,Wiley-VCH,Weinheim,Germany]。前药在概念上可以分为两类,即生物前药和载体前药[The Practice of Medicinal Chemistry,Ch.31-32,Ed.Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2008]。通常,生物前药是与相应的母体药物(parent drug)化合物相比无活性或具有低活性的化合物,但可通过代谢或水解转化为母体药物。
载体前药是药物化合物,其含有前部分(promoiety),即共价结合的分子,其瞬时校正候选药物的特定局部次优化物理化学性质。这种载体前药通常有利于口服给药的药物。
载体前药的特殊子集是药物糖苷,其中糖部分(moiety)的变旋异构(anomeric)羟基与药物分子共价连接。一些报导已经证明药物糖苷可以改善药物的物理化学性质,但表明药物糖苷可以增强药物口服生物有效性的证据仍稀缺。
已有人报导改善了小型酚类化合物(如对硝基苯酚和1-或2-萘酚)的β-D-葡萄糖-吡喃糖苷(β-D-gluco-pyranoside)(β-D-葡萄糖苷)β-D-吡喃半乳糖苷(β-D-galactopyranoside)(β-D-半乳糖苷)接合物(conjugate)的通过肠膜的运输。有人发现β-D-葡萄糖接合物的吸收率高于β-D-半乳糖接合物[Biochim.Biophys.Acta,1994,1200,117]。
有人揭示了使大鼠口服泼尼松龙(prednisolone)-21-O-β-D-葡萄糖苷,相较于泼尼松龙,会使血清水平增加两倍[US 2001/0041676]。WO 2003/073988公开了制备氟西汀(fluoxetine)的糖醛酰胺(glycuronamide)和糖苷前药。没有给出改善口服生物有效性的证据。
在异种移植(xenograft)小鼠模型中,口服给予7-羟基-3-甲氧基卡达烯(7-hydroxy-3-methoxy cadalene)的β-O-葡萄糖苷前药可使肿瘤体积减少50%,而口服给予7-羟基-3-甲氧基卡达烯本身未显示肿瘤体积减少。该效果归因于葡萄糖苷的更好的溶解性。并未有口服生物有效性的药物动力学(pharmacokinetic)数据被提供[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,7,6335]。
乙酰胺酚(acetaminophen)的糖基化类似物[US 2012/0022012]相对于乙酰胺酚显示出溶解性提高但口服生物有效性显著降低。
US2012/0264702描述了异丙酚(propofol)的糖基化类似物。这些化合物在静脉内给药时似乎表现出改善的水溶性。然而,所示的化合物均未导致异丙酚浓度显著增加,也没有关于改善口服生物有效性的数据。
EP2098533描述了多柔比星(doxorubicin)的葡糖醛酸前药。葡糖醛酸通过4-胺基芐基–胺基甲酸酯连接基与多柔比星连接。目标是将更高水平的多柔比星递送至肿瘤。并未有关于口服生物有效性的数据被呈现。
在US5955100中,据称糖苷前药与母体药物相比毒性较小,并且与母体药物相比在肿瘤细胞中更有效地积累。在这种情况下,葡糖醛酸通过4-羟基芐基连接基连接到药物上,例如多柔比星(doxorubicin)、奎宁和利血平(reserpine)。该糖接合物以静脉内投予。并未有关于口服生物有效性的数据被揭示。
US2012/0065152A公开了与胍法辛(guanfacine)的脒(amidine)部分连接的甲基6-O-胺甲酰基-β-D-葡萄糖苷前药。在大鼠的药物动力学研究中口服投予前药与胍法辛本身相比给出较低的相对Cmax值,表明较低的口服生物有效性。
关于芐基-β-D-吡喃葡萄糖苷进行的体外(ex-vivo)研究表明,跨越刷状缘膜(brush border membrane)的肠道载体媒介的运输改善了肠道代谢的营养学、药理学或生理活性化合物的肠道可用性[Biochim.Biophys.Acta,2005,1722,218]。
另一方面,一些报导表明,母体药物的O-葡萄糖苷不容易发生肠道吸收和水解。例如,近60%的口服给药的地塞米松(dexamethasone)葡萄糖苷作为游离类固醇到达盲肠,而口服给药的母体类固醇几乎全部从小肠吸收[J.Med.Chem.,1984,27,261]。
尽管许多努力已投入于使用药物的糖接合物来增强物理化学性质,但仍需要改进的方法来增加药物口服生物有效性。
现已发现,通过将如下所述的糖基胺甲酰基亚烷基(glycosylcarbamoylalkylidene)单元共价连接到含羟基或巯基的药物部分,可以改善含羟基或巯基的药物的口服生物有效性。
本发明因而提供式(I)的化合物或其在药学可接受的盐,
其中
糖选自由α-和β-连接的单糖和二糖组成的组,其中可选地一个或多个OH基被基团R4取代;其中R4选自由C1-C6烷氧基、氯、氟、氰基、CF3、NH2、C1-C6烷基-NH、C1-C6二烷基-N、C1-C6环烷基-N、C1-C6烷基-C(O)NH、C1-C6烷基-C(O)(C1-C6烷基)-N、HC(O)(C1-C6烷基)-N、C1-C6烷基-O-C(O)NH、C1-C6烷基-O-C(O)(C1-C6烷基)-N、及C1-C6烷基-O-C(O)-O组成的组;
R1选自由H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-R5-O-R7、-R5-S-R7,-R6-C(O)-R7、-R6-C(O)-O-R7、-R5-SO2-R7、-R5-SO2-NR7R8、C3-C7环烷基、C4-C7环烯基、4至7员杂环、芳基及(C1-C3烷基)-芳基组成的组;
其中R5为C2或C3烷基,R6为C1-C3烷基,R7及R8独立地为氢或C1-C3-烷基;
且其中C3-C7环烷基、C4-C7环烯基、4至7员杂环、芳基及(C1-C3烷基)-芳基可选地被R9取代,
其中R9选自由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氯、氟、氰基、CF3、胺、酰胺、胺甲酸酯基(carbamate)及–C(O)O-(C1-C4-烷基)组成的组;
R2及R3均为H,或R2及R3其中之一为H且另一个为C1-C6烷基;
X-DM代表药物部分(moiety),其中X为O或S;
如上述定义的本发明提供改良药物口服生物有效性的益处。
上述定义中,「烷基」可为分支或未分支的。烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基及正戊基。
烷氧基」指键结于氧的烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。
「烯基」指有至少1个碳碳双键的分支或未分支的烃残基。烯基的例子包括乙烯基(ethenyl、vinyl)、烯丙基(allyl)、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、戊烯基及己烯基。
「炔基」指有至少1个碳碳三键的烃残基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及戊炔基。
「氰基」指基团–CN。
「胺基」指基团–NH2。
「酰胺」指基团–C(O)NH2。
「胺甲酸酯基」指基团–NH-C(O)-O-。
「环烷基」指饱和的烃环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
「环烯基」指部分饱和的烃环。环烯基的例子包括环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。
「杂环」指芳香族、饱和或部分饱和的环结构,其具有3至6个碳原子及1或2个杂原子,杂原子选自氮、硫及氧。杂环的例子包括噻吩基(thienyl)、呋喃基(furyl)、吡喃基(pyranyl)、吡咯基(pyrrolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、哌啶基(piperidinyl)和吗啉基(morpholinyl)。
「芳基」指芳香族烃环。芳基的例子包括苯基及萘基。
「药物」指医药上有活性的药剂。可以是批准的药物,或进行实验室测试、临床前或临床试验中的候选药物。
如上所述,「糖」指α-和β-连接的单糖和二糖。单糖具有通式分子式(CH2O)n,其中n可以是4、5或6。它们可以根据分子中的碳原子数目进行分类。n为4的单糖被称为四糖,而n为5时称为戊糖,例如核糖和去氧核糖,以及n为6时称为己糖,例如甘露糖、葡萄糖和半乳糖。
二糖由两种单糖单元组成。相关二糖的例子是麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖(gentiobiose)和乳糖。
优选地,糖是α-或β-连接的单糖或二糖。更优选地,糖是己糖或戊糖。己糖优选选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖或其部分经去氧或取代的变体。最优选地,己糖是葡萄糖或半乳糖。
部分经去氧的单糖指C-2、C-4或C-6的去氧变体。
单糖在式(I)的化合物可有α-或β-连接。
其一例子为
优选的糖为β-葡萄糖或β-半乳糖。
R1优选的群组为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、-R5-O-R7、-R5-S-R7、-R6-C(O)-R7、-R6-C(O)-O-R7、-R5-SO2-R7、-R5-SO2-NR7R8、C3-C7环烷基,其中C3-C7环烷基可选地由1或2个氟取代;吡喃基(pyranyl)、四氢呋喃基和苄基,其中R5为C2或C3烷基,R6为C1-C3烷基,R7及R8独立地为氢或C1-C3-烷基。
R1最佳为选自由以下构成的组:H;C1-C4烷基,尤其甲基、乙基、丙基、异丙基及丁基;烯丙基;甲氧基乙基,尤其2-甲氧基乙基;乙氧基乙基,尤其2-乙氧基乙基;甲基硫乙基(methylthioethyl),尤其2-甲基硫乙基;C3-C6环烷基,可选地经1或2个F取代,尤其环丙基、环丁基、3,3-二氟环丁基、环戊基及环己基;吡喃基,尤其4-吡喃基;四氢呋喃基,尤其3-R-THF或3-S-THF;苄基;乙氧甲酰基甲基(carbethoxymethyl);甲氧甲酰基乙基(carbomethoxyethyl)及甲烷磺酰基乙基(methanesulfonyl ethyl),尤其是2-甲烷磺酰基乙基。
R2及R3较佳为皆为H,或R2及R3其中之一为H且另一个为甲基。最佳为R2及R3皆为H。
如上所述,糖中的一或多个OH基可选地被R4取代。优选地,没有OH基被取代或是1或2个OH被氟(F)取代。
因此,本发明的化合物宜为有下列结构的化合物,
其中R1如上述定义。R4a、R4b、R4c、R4d及R4e独立地选自OH、F及H,且符合以下条件:R4a、R4b、R4c、R4d及R4e中的至少二个为OH且R4c及R4d不可皆为OH。如此的较佳化合物例如为:
X-DM的药物部分为药物HX-DM的残基,其中连接到本发明的胺甲酰基亚烷基单元后,HX代表OH或SH官能基。
一个优选实施例中,该药物选自符合下列条件的化合物:含有至少3个碳原子,分子量介于100与800道尔吞(Dalton)之间,可旋转的键数少于15个,没有带电部分例如磷酸根及硫酸根,且有1至3个,优选为不多于2个的脂肪族及/或芳香族羟基。
如此的药物部分的例子为:
适合用在本发明的药物的特定例子为,阿比特龙(Abiraterone)、Kalydeco、氯硝柳胺(Niclosamide)、二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、吉西他滨(Gemcitabine)、大麻二酚(Cannabidiol)、达沙替尼(Dasatinib)、罗替戈汀(Rotigotine)、依达沙龙(Edavarone)和氟维司群(Fulvestrant)。
本发明不仅适合改良现有药物的口服生物有效性,也可用于未来的药物及候选药物。本发明提供用于一般性地改良口服生物有效性的平台。
本发明还涉及如上所述的式(I)的化合物作为药剂的用途。
本发明也涉及治疗病症的方法,其中对于需要治疗所述病症的对象投予如上所述的式(I)的化合物。
在此提及的治疗也意指包括病症的减轻或预防。
待治疗的病症将取决于使用在式(I)的化合物的药物。此知识是发明所属技术领域中具有通常知识者可取得的。
本发明进一步提供用以增加药物HX-DM的口服生物有效性的方法,其中HX代表OH或SH官能基,所述方法包括连接式(II)的糖-胺甲酰基亚烷基单元至药物HX-DM的OH或SH官能基,以获得式(I)的化合物的步骤,
其中糖、R1、R2及R3如前述所定义,且其中-----代表脱离基,
“脱离基”是指例如Cl的基团,其存在于原本的式(II)的糖-胺甲酰基亚烷基单元,但不存在于最终的式(I)的化合物。
术语“口服生物有效性”指口服投予后药物进入体循环的程度及速率,进而变得能够接近所期望作用的部位。
口服生物有效性通常是通过测定血浆浓度-时间曲线下的面积来求得(AUC)[ADMET for medicinal chemists,Tsaioun,K.and Kates,S.A.(Eds.),2011,Ch.5,Wiley])。
血浆药物浓度随吸收程度的增加而增加;当药物消除率等于吸收率时达到峰值浓度。峰值时间是最广泛使用的吸收率的一般指标;吸收越慢,峰值时间越晚。
药物的口服生物有效性最可靠的衡量标准是AUC。AUC与达到体循环的未改变药物的总量成正比。如果药物产品的血浆浓度曲线基本上是可迭加的(superimposable),则其在吸收程度和吸收速率方面可被认为是生物等效的(bioequivalent)。
在本发明的上下文中,口服生物有效性在此定义为到达体循环的口服给药药物的部分(fraction)。实际上,口服生物有效性是口服给药后测试物种的血液中可用药物的AUC相对于从静脉内给予测试对象的相同剂量获得的AUC的百分比。
可用于确定实验动物中化合物的肠吸收的方法有很多种。典型的实验室方法包括通过(多个)腔管(lumen tube)灌注(perfusion)、质量平衡研究和口腔和静脉内投予化合物后的血液动力学[http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/630030001.pdf]。相关的动物物种包括小鼠、大鼠、狗、小型猪和猴子。
药物的口服生物有效性及其接合物也可以使用适当的体外(in vitro)模型进行一定程度的预测[Altern.Lab.Anim.,2001,29,649-668]。适当的体外组织模型包括外翻肠囊(everted gut sac)、灌注肠段(perfused intestinal segment)和尤斯室(Ussingchamber)。基于细胞的(cell-based)体外模型包括来自胎儿和新生大鼠和Caco-2细胞的小肠细胞系。
术语“增加药物口服生物有效性”或“增加的生物有效性”在本文中用于表示,与未修饰的药物相比,根据本发明修饰的药物的口服生物有效性增加。
即使口服生物有效性的小幅增加也是相关的。例如,如果药物目前的口服生物有效性为30%,使用本发明式(II)的化合物增加至31或32%则被认为是相关的增加。
例如,生物有效性为30%的药物可以形成本发明的化合物,其在口服给药时,导致口服生物有效性超过30%的未结合(unconjugated)药物的积聚。口服生物有效性的增加可能在几个百分点的数量级,其导致生物利用度提高为31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%甚至更高,例如38%、39%或40%或甚至更多,例如导致生物利用度提高为41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%或更高,例如48%、49%或50%。曾有人观察到更加惊人的增长;根据药物和单糖类型的不同,口服生物利用度达51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%甚至更高,如58%、59%或60%以上,例如61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%甚至更多,例如68%、69%或70%似乎是可以实现的。在某些情况下,增加甚至更多,例如71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%或甚至更多,例如78%、79%或80%,例如81%、82%、83%、84%、85%或以上,如86%、87%、88%、89%或90%。在特殊情况下,可实现91%或91%以上的口服生物有效性,如92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或甚至100%。
通过根据本发明的方法实现的口服生物有效性的增加可取决于所用药物及单糖的类型。已经观察到,与口服给药时相同的未接合药物的浓度相比,使用根据本发明的方法制备的药物接合物在口服给药时,在循环中有更高浓度的药物(即没有接合的糖)。
结论是,人体或动物体必须具有吸收糖连接的、N-取代(N-substituted)或未取代的胺甲酰基亚烷基接合的药物并从药物接合物去除糖连接的、N-取代或未取代的胺甲酰基亚烷基单元的机制。
不希望受理论或特定机制的束缚,前述药物接合物的吸收可以通过位于小肠的刷状缘(brushed border)处的葡萄糖运输蛋白促进,而葡萄糖部分的去除可能是由于在药物接合物从刷状缘的顶侧(apical side)输送到血液之前或期间通过存在于小肠内壁中的酶(例如糖苷酶)水解,或者在膜通道之后,通过存在血液中或肝脏中的水解酶水解。去除葡萄糖单元可能导致N-取代或未取代的胺甲酰基亚烷基部分从药物中自发水解。例如,已经在模型系统中观察到源自曲霉属(Aspergillus)的葡糖苷酶能够除去葡萄糖单元,导致未接合的药物的释放。
除了增加药物的口服有效性之外,式(II)的化合物还可用于降低药物的胃肠道副作用,掩盖药物的不良味道或用于开发药物的延迟释放制剂。式(II)的化合物的另一实施例是将其与合适的药物连接以靶向肿瘤组织。
已经观察到,与同一未接合药物的浓度相比,根据本发明的式(I)的化合物在口服给药时在循环中导致更高浓度的药物(即,没有接合的糖)。
【示例】
例1:制备O-连接的药物接合物的方法
路径A
该β-连接的胺甲酸酯中间体3,以下列方式制备:将已知的2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖1和适当的异氰酸酯(2当量)于甲苯中在三乙基胺存在下,于20-60℃反应2-17小时直到起始物质完全变换为胺甲酸酯。将反应混合物冷却到15℃,并加入3-(二甲基胺基)丙胺(1.5当量)。继续搅拌30分钟。将反应混合物以2M的HCl水溶液、水及NaHCO3水溶液萃取,以硫酸镁干燥,并蒸发以获得胺甲酸酯,不进一步纯化而使用。以类似的方式制备胺甲酸2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖酯(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl carbamate)、胺甲酸2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖酯(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-mannopyranosyl carbamate)、及胺甲酸2,3,4,6,2’,3’,6’-七-O-乙酰基-β-D-纤维二糖酯(2,3,4,6,2’,3’,6’-hepta-O-acetyl-β-D-cellobiosylcarbamate)。
路径B
胺甲酸酯中间体,通过下列方式获得:将1-O-(4-硝基苯氧基羰基)-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖2与适当的1.5当量的胺于三乙基胺(2当量)存在下,于二氯甲烷中反应6-18小时。将反应混合物以二氯甲烷稀释,并以水及NaHCO3水溶液萃取,以硫酸镁干燥,并浓缩。将残留物进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度,以获得纯胺甲酸酯。
由乙酸酯保护的糖基胺甲酸酯制备药物接合物的一般程序
I)制备二氯甲烷
氯亚甲基结构单元,通过下列方式制备:将相应的胺甲酸酯3与多聚甲醛(paraformaldehyde)(1.5当量)和三甲基硅基氯(3当量)在二氯甲烷中反应直至反应混合物变澄清(2-18小时)。蒸发溶剂并真空干燥残余物,得到氯亚甲基胺甲酸酯(chloromethylene carbamate)4,其不经进一步纯化而使用。
II)制备阿比特龙(abiraterone)接合物7
i)DIPEA、RT、24h,ii)NaOMe,MeOH;iii)3-吡啶基硼酸二乙酯、PPh3、PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4
将氯亚甲基衍生物4和17-溴-或17-碘-3β-羟基-5α-雄甾烷(androstan)-5,16-二烯6于二异丙基乙基胺存在下,在二氯甲烷中反应48小时。将反应混合物以二氯甲烷稀释,以卤水及NaHCO3水溶液萃取,以硫酸镁干燥,并浓缩。将残留物利用快速层析纯化,使用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度,以获得亚甲醚。
III)脱乙酰化
将亚甲醚溶解于甲醇(10mL/mM)。加入甲醇钠(0.1-1当量),将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物以乙酸乙酯稀释,并将反应混合物以卤水萃取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物于真空中干燥。
IV)从3β-取代的17-溴-5α-雄甾烷-5,16-二烯合成17-吡啶基衍生物
将17-溴化物(1当量)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(3当量)及三苯基膦(0.1当量)溶于第三丁醇及2M碳酸钠水溶液。将混合物以氮气脱气,以钯四(三苯基膦)(palladiumtetrakis(triphenylphosphine))(0.05当量)于90℃处理3小时。加入水并将该混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层以硫酸镁干燥并浓缩。将残留物进行硅胶层析,使用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得阿比特龙接合物7。
V)从3β-取代的17-碘-5α-雄甾烷-5,16-二烯合成17-吡啶基衍生物
将17-碘化物(1当量)溶于THF及MeOH的2:1混合物。添加二乙基(3-吡啶基)硼烷(3当量),然后添加碳酸钠水溶液(2.00M,3当量)。将得到的溶液通过氮气鼓泡30分钟以脱气。之后加入双(三苯基膦)氯化钯(0.01当量),然后将反应混合物于60℃搅拌2小时。加入水,并将含水混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层以硫酸镁干燥并浓缩。将残留物进行硅胶层析,使用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,获得阿比特龙接合物7。
路径C
i)1.(CH2)n、TMSCl;2.NaN3;ii)1-O-(4-硝基苯氧基羰基)-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、PPh3;iii)NaOMe、MeOH;iv)二乙基(3-吡啶基)硼烷、PPh3、Pd(PPh3)4
将17-碘-3β-羟基-5α-雄甾烷-5,16-二烯和多聚甲醛(1.5当量)及三甲基硅基氯(3当量)于室温反应24小时。将该反应混合物浓缩至干。将残留物再溶于DMF,以迭氮化钠(1.2当量)于室温处理1小时。加入水,并将水溶液混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层以NaCl水溶液(x3)萃取、干燥(MgSO4)并浓缩,获得棕色固体,不进一步纯化而使用。将迭氮化物8(1当量)及1-O-(4-硝基苯氧基羰基)-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖2(1当量)溶解于二氯甲烷。添加三苯膦(1当量),并将反应混合物于室温搅拌16小时。加入三乙基胺(3当量),并将反应混合物再搅拌24小时。将该反应混合物浓缩,进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度,以获得亚甲醚9。
依一般程序III及V进行脱乙酰化、及碘化物与二乙基(3-吡啶基)硼烷经由钯媒介的偶合(coupling),以获得未受保护的阿比特龙接合物10。
路径D
将1-O-(4-硝基苯氧基羰基)-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26,3774]和正丙胺(2当量)及三乙基胺(2当量)在二氯甲烷中反应5小时。将反应混合物以乙酸乙酯稀释,以水及NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度(0->70%),以获得α-连接的胺甲酸正丙酯(n-propylcarbamate)。获得α-连接的阿比特龙接合物11的反应顺序和针对制备β-连接的吡喃葡萄糖-药物接合物的一般程序中所述者一样。以1-O-对硝基苯基羰基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖作为起始物质,获得未保护的α-连接的吡喃葡萄糖-阿比特龙接合物11。
以类似上述的方式,可从相应的糖基胺甲酸正烷酯(glycosyl n-alkylcarbamate)获得未保护的β-连接的吡喃半乳糖-阿比特龙12及13、α-及β-连接的吡喃甘露糖-阿比特龙14a及14b、β-连接的4去氧-4-氟-吡喃葡萄糖-阿比特龙15、及β-连接的6去氧-6-氟-吡喃葡萄糖-阿比特龙16接合物。
以下化合物利用上述的方法制备:
UPLC-MS数据记录在Agilent 1200Infinity UPLC系统上,该系统连接到Agilent6100单四极质谱检测器(single quadrupole MS detector)。使用配备有EVO C18保护管柱(Phenomenex)的50x2.1mm的Kinetex2.6μEVO C18 100A管柱。UPLC实验以0.6mL/min的流速进行,其中弱碱性溶剂系是由于水中的10mM碳酸氢铵溶液(A)和乙腈(B)组成。当被指出(indicated)时,使用由于水中的0.1%甲酸(A)和含有0.1%甲酸的乙腈(B)组成的弱酸性溶剂系。在1.0分钟内进行从5%B至60%B的梯度,接着在2.0分钟内进行从60%至95%B的梯度,并将梯度保持在95%B下1分钟。
例2:制备Kalydeco的O-连接的药物接合物的程序
向Kalydeco在二氯甲烷中的悬浮液中加入氯甲基胺甲酸丙酯4(1.1当量)和N,N-二异丙基乙基胺(2当量)。将反应混合物于室温搅拌18小时,此时反应混合物变得澄清。浓缩混合物,进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度,得到亚甲醚。通过将亚甲醚溶解在二恶烷(dioxane)和甲醇的1:2混合物中,然后加入催化量的甲醇钠进行脱乙酰化。将反应混合物搅拌2小时。加入水并将得到的混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得未受保护的葡萄糖-Kalydeco接合物17。UPLC-MS:滞留时间3.06min;测得的质量670.2[M+H](甲酸溶剂系)。
例3:制备O-连接的吉西他滨(Gemcitabine)药物接合物的程序
将吉西他滨与TBDMS-Cl(1.2当量)在吡啶中反应3小时。加入水并将该反应混合物浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中,用水和NaHCO3水溶液萃取,干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物溶于吡啶中,加入异丁酰氯(2.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌66小时。加入水并将该反应混合物浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中,用水和NaHCO3水溶液萃取,干燥(MgSO4)并浓缩并与甲苯共蒸发两次。将残留物在硅胶上进行层析,用在二氯甲烷中逐渐增加的甲醇梯度洗提。收集纯级分并蒸发至干。将获得的产物溶解在乙腈中。加入10%v/v的水。然后,加入对甲苯磺酸一水合物(3当量),并在室温下将反应混合物搅拌66小时。将该混合物以乙酸乙酯稀释,以水及NaHCO3水溶液萃取,干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,得到5-OH未受保护的吉西他滨衍生物。
此化合物在室温下,在N,N-二异丙基乙胺(6当量)存在下与氯甲基胺甲酸丙酯4(2当量)反应72小时。加入水,混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物在硅胶上进行层析,用在二氯甲烷中逐渐增加的甲醇梯度洗提,得到亚甲醚。通过将亚甲醚溶解在二恶烷和甲醇的1:2混合物中,然后加入催化量的甲醇钠进行脱乙酰化。将反应混合物搅拌2小时。加入水并将得到的混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得未受保护的吉西他滨接合物20。UPLC-MS:滞留时间0.327分钟;测得的质量541.1[M+H](甲酸溶剂系)。
例4:制备O-连接的氯硝柳胺(Niclosamide)药物接合物的程序
将氯硝柳胺21和氯甲基胺甲酸丙酯4(1.3当量)悬浮在二氯甲烷中。加入N,N-二异丙基乙基胺(5当量)并将反应混合物搅拌16小时。浓缩混合物,进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度,浓缩纯级分并真空干燥。将乙酰化产物溶于THF和甲醇的1:1混合物中。加入甲醇钠(1当量)并将反应混合物搅拌1小时。加入水并将该反应混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物在硅胶上进行层析,用在二氯甲烷中逐渐增加的甲醇梯度洗提以获得未受保护的氯硝柳胺接合物22。UPLC-MS:滞留时间2.97分钟(ES-API);测得的质量(M+Na)627.0(甲酸溶剂系)。
例5:制备二氢青蒿素(dihydroartemisinin)的O-连接的药物接合物的程序
向二氯甲烷溶液中的二氢青蒿素(dihydroartemisinin)23和丙基氯甲基胺甲酰氯4(2当量)加入N,N-二异丙基乙基胺(5当量),将混合物在室温下搅拌48小时。将该反应混合物浓缩并进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度。将纯级分合并,浓缩至干。将所得物质溶于THF和甲醇的1:1混合物中。加入甲醇钠(1当量)并将反应混合物搅拌1小时。加入水并将该混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得未受保护的二氢青蒿素接合物24。UPLC-MS:滞留时间2.77分钟ES-API);[M+Na]585.2(甲酸溶剂系)。
例6:制备氟维司群(Fulvestrant)的3-O-连接的药物接合物26的程序
如报导的那样由氟维司群25制备氟维司群-17-O-甲酸酯[J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2001,3037]。向于二氯甲烷(5mL)溶液中的氟维司群-17-O-甲酸酯(750mg,1.18mmol)加入DIPEA(1.01mL)并将反应混合物搅拌18小时。将该反应混合物浓缩并进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度,将纯级分合并,浓缩至干。将所得物质溶于THF和甲醇的1:1混合物中。加入甲醇钠(1当量)并将获得的混合物搅拌1小时。加入水并将该混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得未受保护的氟维司群接合物26。UPLC-MS:滞留时间3.23分钟(ES-API)测得的质量(M+Na)907.6(甲酸溶剂系)。
例7:制备氟维司群(Fulvestrant)的17-O-连接的药物接合物27的程序
如报导的那样制备3-O-苯甲酰基-氟维司群[J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2001,3037],并将其溶于二氯甲烷中。在室温下加入氯甲基胺甲酸丙酯衍生物4(1.3当量)和DIPEA(5当量)并将反应混合物搅拌72小时。将该反应混合物浓缩并进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度,以获得受保护的氟维司群接合物。将获得的产物溶于THF和甲醇的1:1混合物中。加入甲醇钠(1当量)并将混合物搅拌1小时。加入水并将该混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得未受保护的氟维司群接合物27。UPLC-MS:滞留时间3.29分钟(ES-API)测得的质量(M+Na)907.6(甲酸溶剂系)。
例8:制备O-连接的药物罗替戈汀(Rotigotine)接合物28的程序
向罗替戈汀(2mM)和氯甲基胺甲酸丙酯4(2mM)的二氯甲烷溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(3当量),并将混合物在室温下搅拌24小时。将该反应混合物浓缩并进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度。将纯级分合并,浓缩至干。将所得物质溶于THF和甲醇的1:1混合物中。加入甲醇钠(1当量)并将反应混合物搅拌1小时。加入氯化铵水溶液(1M)并将该混合物以乙醇乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得未受保护的罗替戈汀接合物28(374mg)。UPLC-MS:滞留时间4.46分钟(ES-API);[M+H]593.2(甲酸溶剂系)。
例9:制备O-连接的药物依达拉奉(Edavarone)接合物29的程序
将5-甲基-2-苯基-4H-吡唑-3-酮(2.54mmol)和碳酸铯(2.54mmol)在丙酮(10.0mL)中搅拌1小时。此后,加入丙酮(5mL)中的氯甲基胺甲酸丙酯4。将所得溶液搅拌24小时。此后,将溶液过滤并浓缩。残留物进行硅胶层析,采用庚烷中渐增的乙酸乙酯梯度,以获得受保护的依达拉奉接合物(460mg)。向受保护的接合物在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲醇钠(68.9mg,1.27mmol),并将溶液在室温下搅拌直至没有起始物质残留。此后,将溶液用EtOAc(100mL)稀释,用碳酸氢钠溶液洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得未受保护的依达拉奉接合物29(274mg)。UPLC-MS:滞留时间4.37分钟(ES-API);[M+H]452.2(甲酸溶剂系)。
例10:制备大麻二酚(Cannabidiol)的O-连接的药物接合物30的方法
向大麻二酚的THF溶液中加入三乙胺(1.24mL),然后加入乙酰氯(559mg)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。加入水,水层用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并浓缩,得到油状物,将其通过快速层析法纯化,得到单乙酰化和二乙酰化大麻二酚的单酸酯及二乙酸酯的混合物(1200mg),其不经进一步纯化而使用。
向上述实验的单和二乙酸酯混合物(600mg)在丙酮(10.0mL)中的溶液加入K2CO3(698mg),然后加入氯甲基胺甲酸丙酯4(811mg)在丙酮(10毫升)中的溶液。搅拌所得溶液直至通过LCMS观察不到进一步的反应。此后,将溶液过滤并浓缩。将残余物溶于DCM中然后以快速层析纯化以获得受保护的大麻二酚接合物(480mg)。
向受保护的大麻二酚接合物(480mg)于MeOH(10mL)中的溶液加入甲醇钠(32mg),将溶液在室温下搅拌2小时。于此后,加入饱和氯化铵水溶液并将水层以乙酸乙酯萃取,干燥并浓缩。残留物进行硅胶层析,采用二氯甲烷中渐增的甲醇梯度,以获得未受保护的大麻二酚接合物30(274毫克)。UPLC-MS:滞留时间3.04分钟(ES-API);[M+H]614.4(甲酸溶剂系)。(328毫克)。
例11:测定阿比特龙接合物的口服生物有效性
可以在不同的动物模型中并根据不同的方案确定相对和绝对生物有效性。以下方案通常用于确定雌性比格犬(Beagle dog)的生物有效性。动物在投药前8小时和投药测试分子后2小时的时间内禁食,供水没有限制。
在试验当天,动物通过喂食管喂食(oral gavage)以15μmole/kg的单剂量接受测试分子,其配制成丙二醇、乙醇和0.9%NaCl+5%甘露醇在水中的混合物。在以下时间点从颈静脉采集血液样品:给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时。
使用LC/MS/MS方法在24小时期间内测定测试化合物的循环浓度,其在1.0ng/mL(LLQ)至2500ng/mL(1天验证)的浓度范围内具有经验证的特异性和误差。使用Phoenix药物动力学软件,使用非房室(non-compartmental)药物动力学方法,从浓度对时间数据计算药物动力学参数。将数据与Zytiga进行比较,以建立其通过阿比特龙接合物所改善的口服生物有效性。
AUClast(阿比特龙及接合物的总量)
o 针对Zytiga的AUClast值
+ 相对于Zytiga增加1.1-6倍
++ 相对于Zytiga增加>7倍
转换率:AUClast阿比特龙/AUClast接合物+AUClast阿比特龙X 100%
3-O-β-D-吡喃葡萄糖-阿比特龙30依下列方案获得:
i)BF3.Et2O;NaOMe,MeOH;,iii)二乙基(3-吡啶基)硼烷,PPh3,Pd(PPh3)4,Na2CO3
已知物31与17-溴-3β-羟基-5α-雄甾烷-5,16-二烯6在三氟化硼醚合物的存在下反应,得到葡萄糖苷32。化合物33用甲醇中的甲醇钠脱苯甲酰化(debenzoylated),然后在三苯基膦、四(三苯基膦)钯(palladium tetrakistriphenylphosphine)和碳酸钠存在下与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应,获得未受保护的葡萄糖苷33。
例12:测定Kalydeco接合物的口服生物有效性
以类似例11所述方法,测定Kalydeco接合物17的生物有效性的增加。
化合物 | AUClast | 对Kalydeco的转换率 |
Kalydeco | o | |
17 | + | ++++ |
AUClast (Kalydeco及接合物的总量)
o 针对Kalydeco的AUClast值
+ 相对于Kalydeco增加1.1-6倍
转换率:AUClast Kalydeco/AUClast接合物+AUClast Kalydeco X 100%
例13:测定氟维司群(Fulvestrant)接合物的口服生物有效性
以类似例11所述方法,测定氟维司群接合物26的生物有效性的增加。
化合物 | AUClast | 对氟维司群的转换率 |
氟维司群 | o | |
26 | + | ++++ |
AUClast (氟维司群及接合物的总量)
o 针对氟维司群的AUClast值
+ 相对于氟维司群增加1.1-6倍
转换率:AUClast接合物/AUClast接合物+AUClast氟维司群X 100%
例14:测定罗替戈汀接合物的口服生物有效性
以类似例11所述方法,测定罗替戈汀接合物28的生物有效性的增加。
化合物 | AUClast | 对罗替戈汀的转换率 |
Rotigotine | o | |
28 | ++ | ++++ |
AUClast (罗替戈汀及接合物的总量)
o 针对罗替戈汀的AUClast值
++ 相对于罗替戈汀增加>6倍
转换率:AUClast接合物/AUClast接合物+AUClast罗替戈汀X 100%
上述例子教示了,与母体药物相比,阿比特龙和Kalydeco等药物的O-葡萄糖苷没有表现出口服生物有效性的增加。此外,两种葡萄糖苷都显示非常缓慢地水解成母体药物。
不希望受任何理论的束缚,据信本发明的结果基于使用连接基部分来改善摄入(uptake)并实现药物糖苷的更可预测的水解速率。这些连接基部分位于糖残基的变旋异构羟基和药物之间,并作为在糖和药物部分之间产生一定距离的分子界面,这可促进吸收并改善与适当糖苷酶的相互作用。自我牺牲的(self-immolative)连接基可以防止中间体的积累。
在对比实验(结果未显示)中,制备了数种自我牺牲的连接基,例如Kalydeco和阿比特龙的二胺基乙基连接基接合物。酶除去那些接合物的葡萄糖部分不会分别导致Kalydeco或阿比特龙的形成,而是,观察到中间体胺基乙基接合物。
用阿比特龙的谷胱甘肽敏感的(glutathione-sensitive)二硫烷基乙基糖接合物获得了类似的结果。用谷胱甘肽裂解双硫键不会产生显著量的阿比特龙,而是产生巯基乙基(mercaptoethyl)接合物以及各种加合物。相反地,在用β-葡糖苷酶处理后,化合物如7c、7k和17分别易于转化为阿比特龙和Kalydeco。
这些结果表明虽然通过将药物转化为药物-糖苷可以改善药物的物理化学特性,但是并不总能实现这种类型的前药的口服生物有效性的显著改善,这与本发明的前述结果相反。
Claims (5)
1.一种增加药物HX-DM的口服生物有效性的方法,其中HX代表OH官能基,
该方法包括连接式(II)的糖-胺甲酰基亚烷基单元至药物HX-DM的OH官能基,以获得式(I)的化合物的步骤,
其中
糖选自由β-连接的葡萄糖或半乳糖,其中1、2、或3个OH基团可选地经基团R4取代;
其中R4选自由C1-C6烷氧基、氯、氟、氰基,CF3、NH2,C1-C6烷基-NH、C1-C6二烷基-N、C1-C6烷基-C(O)NH、C1-C6烷基-C(O)(C1-C6烷基)-N,HC(O)(C1-C6烷基)-N,C1-C6烷基-O-C(O)NH,C1-C6烷基-O-C(O)(C1-C6烷基)-N及C1-C6烷基-O-C(O)-O组成的组;
R1选自C1-C4烷基、烯丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫乙基、C3-C6环烷基,其中C3-C6环烷基可选地经1或2个F取代、吡喃基、四氢呋喃基、苄基、乙氧甲酰基甲基、甲氧甲酰基乙基及甲烷磺酰基乙基;
R2及R3均为H;
而且,其中-----代表脱离基;
其中该药物部分选自由喹硫平、美沙拉嗪、去甲文拉法辛、美托洛尔、帕潘立酮、丁丙诺啡、吗啡、更昔洛韦、他喷他多、罗替戈汀、阿比特龙、对乙酰胺基酚、氟维司群、阿非昔芬、睾酮、辛伐他汀、托特罗定、阿替洛尔、纳洛酮、大麻隆、阿拉明、二氢青蒿素、奥西那林、拉贝洛尔、kalydeco、阿扎胞苷、氯硝柳胺、四氢大麻酚、雷洛昔芬、异丙酚、吉西他滨、大麻二酚、吉维地洛、依达拉奉、阿糖胞苷、达沙替尼、紫苏醇、布托非诺及巴多昔芬组成的组。
2.如权利要求1所述的方法,其中式(I)的化合物有下列结构:
其中R1、X及DM的定义同上,R4a、R4b、R4c、R4d及R4e独立地选自OH、F及H,且符合以下条件:R4a、R4b、R4c、R4d及R4e中的至少2个为OH,而R4c及R4d不可同时为OH。
3.一种由根据权利要求1所述的方法获得的以式(I)表示的化合物,或其在药学可接受的盐,
其中
糖为β-连接的葡萄糖或半乳糖,其中1、2、或3个OH基团可选地经基团R4取代;
其中R4选自由C1-C6烷氧基、氯、氟、氰基,CF3、NH2,C1-C6烷基-NH、C1-C6二烷基-N、C1-C6烷基-C(O)NH、C1-C6烷基-C(O)(C1-C6烷基)-N,HC(O)(C1-C6烷基)-N,C1-C6烷基-O-C(O)NH,C1-C6烷基-O-C(O)(C1-C6烷基)-N及C1-C6烷基-O-C(O)-O组成的组;
R1选自C1-C4烷基、烯丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫乙基、C3-C6环烷基,其中C3-C6环烷基可选地经1或2个F取代、吡喃基、四氢呋喃基、苄基、乙氧甲酰基甲基、甲氧甲酰基乙基及甲烷磺酰基乙基;
R2及R3均为H;
X-DM代表药物部分,其中X为O;其中该药物部分选自由喹硫平、美沙拉嗪、去甲文拉法辛、美托洛尔、帕潘立酮、丁丙诺啡、吗啡、更昔洛韦、他喷他多、罗替戈汀、阿比特龙、对乙酰胺基酚、氟维司群、阿非昔芬、睾酮、辛伐他汀、托特罗定、阿替洛尔、纳洛酮、大麻隆、阿拉明、二氢青蒿素、奥西那林、拉贝洛尔、kalydeco、阿扎胞苷、氯硝柳胺、四氢大麻酚、雷洛昔芬、异丙酚、吉西他滨、大麻二酚、吉维地洛、依达拉奉、阿糖胞苷、达沙替尼、紫苏醇、布托非诺及巴多昔芬组成的组。
4.如权利要求3所述的化合物,其中该化合物有下列结构:
其中R1、X及DM的定义同上,R4a、R4b、R4c、R4d及R4e独立地选自OH、F及H,且符合以下条件:R4a、R4b、R4c、R4d及R4e中的至少2个为OH,而R4c及R4d不可同时为OH。
5.一种医药组合物,包含根据权利要求3或4所述的化合物,及药学可接受的载体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17209734.7 | 2017-12-21 | ||
EP17209734 | 2017-12-21 | ||
PCT/EP2018/085567 WO2019121734A1 (en) | 2017-12-21 | 2018-12-18 | Method for improving the oral bioavailability of a drug |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111712507A CN111712507A (zh) | 2020-09-25 |
CN111712507B true CN111712507B (zh) | 2024-02-06 |
Family
ID=60813629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880089355.9A Active CN111712507B (zh) | 2017-12-21 | 2018-12-18 | 改良药物口服生物有效性的方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11633484B2 (zh) |
EP (1) | EP3728280B1 (zh) |
JP (1) | JP7333335B2 (zh) |
KR (1) | KR20200104352A (zh) |
CN (1) | CN111712507B (zh) |
AR (1) | AR113980A1 (zh) |
CA (1) | CA3086233A1 (zh) |
TW (1) | TWI820068B (zh) |
WO (1) | WO2019121734A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110857285B (zh) * | 2018-08-22 | 2022-12-20 | 江苏万高药业股份有限公司 | 取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
NL2028506B1 (en) | 2021-06-21 | 2022-12-29 | Pharmacytics B V | Prodrugs with 1-(disulfanyl)alkyloxy-carbonyl units |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5955100A (en) * | 1992-10-27 | 1999-09-21 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Prodrugs their preparation and use as pharmaceuticals |
US20090227617A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-10 | Pharmachemie B.V. | Esters Of Glucuronide Prodrugs Of Anthracyclines And Method Of Preparation And Use In Tumor-Selective Chemotherapy |
CN103209958A (zh) * | 2010-09-15 | 2013-07-17 | 夏尔有限责任公司 | 胍法辛前药 |
CN103781472A (zh) * | 2011-04-13 | 2014-05-07 | 纽泰克制药有限公司 | 丙泊酚苷衍生物的合成和使用 |
CN105813653A (zh) * | 2013-12-19 | 2016-07-27 | 西雅图基因公司 | 与目标-药物偶联物并用的亚甲基氨基甲酸酯连接物 |
WO2017053574A1 (en) * | 2015-09-22 | 2017-03-30 | Vitality Biopharma, Inc. | Cannabinoid glycoside prodrugs and methods of synthesis |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001225363A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Strakan Limited | Glycosides and orthoester glycosides of glucocorticoids and uses thereof |
AU2003217791A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-16 | A And D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
US8722864B2 (en) | 2010-07-22 | 2014-05-13 | NuTek Pharma Ltd. | Glycosylated acetaminophen pro-drug analogs |
-
2018
- 2018-12-18 WO PCT/EP2018/085567 patent/WO2019121734A1/en active Search and Examination
- 2018-12-18 EP EP18816140.0A patent/EP3728280B1/en active Active
- 2018-12-18 CN CN201880089355.9A patent/CN111712507B/zh active Active
- 2018-12-18 KR KR1020207021211A patent/KR20200104352A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-18 CA CA3086233A patent/CA3086233A1/en active Pending
- 2018-12-18 JP JP2020554572A patent/JP7333335B2/ja active Active
- 2018-12-18 US US16/956,172 patent/US11633484B2/en active Active
- 2018-12-19 AR ARP180103719A patent/AR113980A1/es unknown
- 2018-12-20 TW TW107146115A patent/TWI820068B/zh active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5955100A (en) * | 1992-10-27 | 1999-09-21 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Prodrugs their preparation and use as pharmaceuticals |
US20090227617A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-10 | Pharmachemie B.V. | Esters Of Glucuronide Prodrugs Of Anthracyclines And Method Of Preparation And Use In Tumor-Selective Chemotherapy |
CN103209958A (zh) * | 2010-09-15 | 2013-07-17 | 夏尔有限责任公司 | 胍法辛前药 |
CN103781472A (zh) * | 2011-04-13 | 2014-05-07 | 纽泰克制药有限公司 | 丙泊酚苷衍生物的合成和使用 |
CN105813653A (zh) * | 2013-12-19 | 2016-07-27 | 西雅图基因公司 | 与目标-药物偶联物并用的亚甲基氨基甲酸酯连接物 |
WO2017053574A1 (en) * | 2015-09-22 | 2017-03-30 | Vitality Biopharma, Inc. | Cannabinoid glycoside prodrugs and methods of synthesis |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Rachel Madec-Lougerstay et al..Synthesis of self-immolative glucuronide spacers based on aminomethylcarbamate. Application to 5-fluorouracil prodrugs for antibody-directed enzyme prodrug therapy.《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1》.1999,第1369-1375页. * |
Raoul Walther et al..Prodrugs in medicinal chemistry and enzyme prodrug therapies.《Advanced Drug Delivery Reviews》.2017,第118卷第65-77页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021508339A (ja) | 2021-03-04 |
TW202002986A (zh) | 2020-01-16 |
EP3728280C0 (en) | 2023-06-28 |
US11633484B2 (en) | 2023-04-25 |
WO2019121734A1 (en) | 2019-06-27 |
EP3728280A1 (en) | 2020-10-28 |
AR113980A1 (es) | 2020-07-08 |
CN111712507A (zh) | 2020-09-25 |
CA3086233A1 (en) | 2019-06-27 |
KR20200104352A (ko) | 2020-09-03 |
JP7333335B2 (ja) | 2023-08-24 |
US20200330602A1 (en) | 2020-10-22 |
EP3728280B1 (en) | 2023-06-28 |
TWI820068B (zh) | 2023-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2854725C (en) | Methods for preparation of glycosphingolipids and uses thereof | |
TWI780380B (zh) | 含有肝靶向特異性配體和甲狀腺素受體激動劑的藥物、用途和藥物組合物 | |
US20030153512A1 (en) | Curcumin derivatives with improved water solubility compared to curcumin and medicaments containing the same | |
JP2018533573A (ja) | 核酸のデリバリーのための新規脂質および脂質ナノ粒子製剤 | |
CA2880191C (en) | Sphingoglycolipid analogues as therapeutic agents | |
CN111712507B (zh) | 改良药物口服生物有效性的方法 | |
US20120264702A1 (en) | Synthesis And Use Of Glycoside Derivatives of Propofol | |
CN103702670A (zh) | 苷前体药物类似物的合成和应用 | |
US20070021380A1 (en) | Novel drug delivery compositions | |
JPH11511456A (ja) | ピリジニウム誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP5072264B2 (ja) | シアル酸含有糖鎖複合体及びその製造方法、並びに、該シアル酸含有糖鎖複合体を含有する抗インフルエンザウイルス剤 | |
Li et al. | Efficient synthesis of α-galactosylceramide and its C-6 modified analogs | |
EP3888685B1 (en) | Drug containing liver targeting specific ligand and thyroid hormone receptor agonist | |
BR112020010945A2 (pt) | derivados de treprostinil glicosídico | |
US7304039B2 (en) | Glucose-based compounds with affinity to P-selectin | |
NL2028506B1 (en) | Prodrugs with 1-(disulfanyl)alkyloxy-carbonyl units | |
L Lee et al. | Synthesis of Glycolipid-based Drug Delivery Systems for Oral Administration | |
JP2024526914A (ja) | Tlr4受容体の新しい合成アゴニスト | |
WO2018167775A1 (en) | Codrugs of disaccharides and branched-chain amino acids and uses thereof | |
JP2009215206A (ja) | シアリルα(2→6)ラクトース含有化合物及びその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |