JP7333335B2 - 化合物、その医薬上許容可能な塩、医薬組成物、および薬の経口の生物学的利用能の増加方法 - Google Patents
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Description
糖は、α結合およびβ結合単糖および二糖からなる群から選択され、任意選択的に1個以上のOH基がR4基によって置換されており;
ここで、R4は、C1-C6アルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、CF3、NH2、C1-C6アルキル-NH、C1-C6ジアルキル-N、C1-C6シクロアルキル-N、C1-C6アルキル-C(O)NH、C1-C6アルキル-C(O)(C1-C6アルキル)-N、HC(O)(C1-C6アルキル)-N、C1-C6アルキル-O-C(O)NH、C1-C6アルキル-O-C(O)(C1-C6アルキル)-N、およびC1-C6アルキル-O-C(O)-Oからなる群から選択され;
R1は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-R5-O-R7、-R5-S-R7、-R6-C(O)-R7、-R6-C(O)-O-R7、-R5-SO2-R7、-R5-SO2-NR7R8、C3-C7シクロアルキル、C4-C7シクロアルケニル、4~7員のヘテロ環、アリールおよび(C1-C3アルキル)-アリールからなる群から選択され;
ここで、R5はC2またはC3アルキルであり、R6はC1-C3アルキルであり、R7およびR8は独立に水素またはC1-C3-アルキルであり;
C3-C7シクロアルキル、C4-C7シクロアルケニル、4~7員のヘテロ環、アリールおよび(C1-C3アルキル)-アリール基は任意選択的にR9によって置換され、
ここで、R9は、かC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、CF3、アミン、アミド、カルバメートおよび-C(O)O-(C1-C4-アルキル)らなる群から選択され;
R2およびR3は両方ともH、またはR2およびR3の一方がHであり、他方がC1-C6アルキルであり;
X-DMは薬部分を表し、ここで、XはOまたはSである。
「カルバメート」は-NH-C(O)-O-基を指す
そのような好ましい化合物の例は、
本発明は、さらに、薬物HX-DM(HXはOHまたはSH官能基)の経口生物学的利用能の増加方法を提供する。該方法は、
式(II):
の糖カルpバモイルアルキリデン単位を
既知の2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース1から、トリエチルアミンの存在下2~17時間、20~60℃で、開始材料がカルバメートに完全に転換するまで、トルエン中で適切なイソシアネート(2eq)と反応させることによって、β結合カルバメート中間体3を調製した。反応混合物を15℃に冷却し、3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(1.5eq)を添加した。30分間攪拌を継続した。反応混合物を2Maq.HCl、水およびaq.NaHCO3で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、カルバメートを得、更なる精製なしで使用した。同様にして、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルおよび2,3,4,6,2’,3’,6’-ヘプタ-O-アセチル-β-D-セロビオシルカルバメートを調製した。
カルバメート中間体を、トリエチルアミンの存在下(2eq)ジクロロメタン中で6~18時間、1-O-(4-ニトロフェノキシカルボニル)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース2と適切なアミン1.5eq.とを反応させることによって得た。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびaq.NaHCO3で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配での残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行って、純粋なカルバメートを得た。
I)塩化メチレンの調製
クロロメチレン構成単位を、対応するカルバメート3から、ジクロロメタン中で、反応混合物が透明になるまで(2~18h)、パラホルムアルデヒド(1.5eq)およびトリメチルシリル塩化物(3eq)と反応させることによって調製する。溶媒の蒸発および真空内での残渣の乾燥によって、クロロメチレンカルバメート4を得、更なる精製なしで使用した。
II)アビラテロン複合体7の調製
メチレンエーテルをメタノール(10ml/mM)に溶解した。ナトリウムメトキシド(0.1~1eq)を添加し、反応混合物を1時間、室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、反応混合物を塩水で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を真空内で乾燥した。
17-臭化物(1eq.)、ジエチル(3-ピリジル)ボラン(3eq.)およびトリフェニルホスフィン(0.1eq.)を水中のt-ブタノールおよび2M炭酸ナトリウムに溶解した。混合物窒素でを脱気し、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.05eq.)で3時間、90℃で処理した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、アビラテロン複合体7を得た。
17-ヨウ化物(1eq.)をTHFおよびMeOHの2:1混合物に溶解した。ジエチル(3-ピリジル)ボラン(3eq)を添加し、続いてaq.炭酸ナトリウム(2.00M,3eq)を添加した。生じた溶液を、N2ガスを30分間バブリングすることによって脱気した。この後、パラジウムビス(トリフェニルホスフィン)ジクロライド(0.01eq)を添加し、反応混合物を、60℃で2時間攪拌した。水を添加し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、アビラテロン複合体7を得た。
3-O-ベンゾイル-フルベストラントを、[J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1、2001,3037]に報告されている通りに調製し、ジクロロメタン中で溶解した。プロピル-クロモメチルカルバメート誘導体4(1.3eq)およびDIPEA(5eq)を添加し、反応混合物を72時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを行って、保護フルベストラント複合体を得た。得られる製品をTHFおよびメタノールの1:1混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド(1eq)を添加し、混合物を1時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護フルベストラント複合体27を得た。UPLC-MS:保持時間3.29分(ES-API)質量(M+Na)907.6(ギ酸溶媒系)が見られた。
相対的なおよび絶対的な生物学的利用能は、異なる動物モデルにおいて、異なるプロトコールに従って決定し得る。以下のプロトコールはメスのビーグル犬において生物学的利用能を求めるのに典型的なものである。試験分子の投与前の8時間、投与後の2時間、動物に食物を与えなかった。水は制限することなく与えた。
o ZytigaについてのAUClast値
+ Zytigaと比較して1.1~6倍増加
++ Zytigaと比較して>7倍増加
転換率:AUClastアビラテロン/AUClast複合体+AUClastアビラテロンX100%
nd=決定せず
+ 1~20%
++ 21~40%
+++ 41~50%
++++ >51%
実施例11に記載のものと同様にして、カリデコ複合体17の生物学的利用能増加を決定した。
o カリデコについてのAUClast値
+ カリデコと比較して1.1~6倍増加
転換率:AUClast カリデコ/AUClast複合体+AUClast カリデコ X100%
nd=決定せず
+ 1~20%
++ 21~40%
+++ 41~50%
++++ > 51%
実施例11に記載のものと同様にして、フルベストラント複合体26の生物学的利用能増加を決定した。
o フルベストラントについてのAUClast値
+ フルベストラントと比較して1.1~6倍増加
転換率:AUClast複合体/AUClast複合体+AUClastフルベストラントX100%
nd=決定せず
+ 1~20%
++ 21~40%
+++ 41~50%
++++ > 51%
実施例11に記載のものと同様にして、ロチゴチン複合体28の生物学的利用能増加を決定した。
o ロチゴチンについてのAUClast値
++ >ロチゴチンと比較して6倍増加
転換率:AUClast複合体/AUClast複合体+AUClast ロチゴチン X100%
nd=決定せず
+ 1~20%
++ 21~40%
+++ 41~50%
++++ > 51%
Claims (9)
- 式(I)の化合物
糖は、β-グルコースまたはβ-ガラクトースであり、任意選択的に1個以上のOH基がR4基によって置換されており;
R4は、C1-C6アルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、CF3、NH2、C1-C6アルキル-NH、C1-C6ジアルキル-N、C 3 -C6シクロアルキル-N、C1-C6アルキル-C(O)NH、C1-C6アルキル-C(O)(C1-C6アルキル)-N、HC(O)(C1-C6アルキル)-N、C1-C6アルキル-O-C(O)NH、C1-C6アルキル-O-C(O)(C1-C6アルキル)-N、およびC1-C6アルキル-O-C(O)-Oからなる群より選択され;
R1は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-R5-O-R7、-R5-S-R7、-R6-C(O)-R7、-R6-C(O)-O-R7、-R5-SO2-R7、-R5-SO2-NR7R8、C3-C7シクロアルキル、C4-C7シクロアルケニル、4~7員のヘテロ環、アリールおよび(C1-C3アルキル)-アリールからなる群より選択され;
R5はC2またはC3アルキルであり、R6はC1-C3アルキルであり、R7およびR8は独立に水素またはC1-C3-アルキルであり;
C3-C7シクロアルキル、C4-C7シクロアルケニル、4~7員のヘテロ環、アリールおよび(C1-C3アルキル)-アリール基は任意選択的にR9によって置換され、
R9は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、CF3、アミン、アミド、カルバメートおよび-C(O)O-(C1-C4-アルキル)からなる群より選択され;
R2およびR3の両方がHであり;
X-DMは薬部分を表し、XはOまたはSである。)
、またはその医薬上許容可能な塩。 - R1は、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、-R5-O-R7、-R5-S-R7、-R6-C(O)-R7、-R6-C(O)-O-R7、-R5-SO2-R7、-R5-SO2-NR7R8、C3-C7シクロアルキル(C3-C7シクロアルキルは任意選択的に1個または2個のフッ素によって置換されている)、ピラニル、テトラヒドロフラニルおよびベンジルからなる群より選択され、R5はC2またはC3アルキルであり、R6はC1-C3アルキルであり、R7およびR8は独立に水素またはC1-C3-アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R1は、H、C1-C4アルキル、アリル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオエチル、C3-C6シクロアルキル(C3-C6シクロアルキルは任意選択的に1個または2個のFによって置換されていてもよい)、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、カルボエトキシメチル、カルボメトキシエチルおよびメタンスルホニルエチル.からなる群より選択される請求項2に記載の化合物
- 糖は、任意選択的にその1個、2個または3個のOH基がR4基によって置換されている請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬部分は、クエチアピン、モンテルカスト、メサラジン、デスベンラファキシン、メトプロロール、パリペリドン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ガンシクロビル、タペンタドール、ロチゴチン、アビラテロン、アセトアミノフェン、サキサグリプチン、フルベストラント、アフィモキシフェン、テストステロン、シンバスタチン、トルテロジン、トラマドール、アテノロール、ナロキソン、ナビロン、メタラミノール、ジヒドロアルテミシニン、オルシプレナリン、ラベタロール、カリデコ、アザシチジン、ニクロサミド、テトラヒドロカンナビノール、ラロキシフェン、プロポフォール、ゲムシタビン、カンナビジオール、カルベジロール、エダラボン、シタラビン、ダサチニブ、ペリリルアルコール、ブトルファノールおよびバゼドキシフェンからなる群より選択される請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物と医薬上許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として用いる請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
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