알킬 또는 아실 폴리글리세롤과 같은 특정 화합물은 혈액뇌관문 세포를 포함한 생물막의 세포 간의 공간을 개방시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 헥실디글리세롤과 같은 알킬 폴리글리세롤로 혈액뇌관문의 in vitro 모델인 돼지 뇌 모세혈관 내피세포(PBEC)의 단일층의 일차배양물을 치료 시 글루코오스, 이뉼린, 및 글리세롤과 같은 화합물에 대한 단일층의 투과성이 증가된다(실시예 4). 통상적으로, 이러한 화합물은 혈액뇌관문을 통과하지 않는다. 이러한 발견에 기초하여, 새로운 약제학적 조성물과 약물학적으로 활성이 있는 약물을 개체의 표적 부위로 전달하는 방법이 여기에 개시되어 있다.
본 발명의 일 구현예는 약제학적 조성물이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R6, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지의, 포화 또는 불포화된, 치환 또는 비치환된 탄화수소기 또는 아실기를 나타내며, 단, R1 및 R2 중 적어도 어느 하나는 H이고,
R3는 각각 독립적으로 H, OH, 또는 -O-R9을 나타내고,
R4는 각각 독립적으로 -(CH2)x- 또는 -CH2-[CH(R5
)-]yCH2-를 나타내고,
R5는 각각 독립적으로 H, OH, R6, 또는 -O-R6를 나타내고,
R7은 H, OH, CH3, 또는 -O-R8을 나타내고,
n은 0 내지 6의 정수이고,
m은 0 또는 1이고,
p는 1 내지 20의 정수이고,
x는 0 내지 50의 정수이고,
y는 1 내지 10의 정수이며,
z는 1 내지 20의 정수이다.
본 명세서에 사용된 용어 "탄화수소기"는 바람직하게는 1 내지 48개의 탄소원자를 갖는, 특히 1 내지 24 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함한다. 일부 구현예에서는, 1 내지 8 개의 탄화수소 원자를 갖는 짧은 체인의 탄화수소기가 바람직하다. 그 이외의 다른 경우에는 12 내지 24개의 탄소원자를 갖는 긴 체인의 기가 바람직하다.
용어 "아실기"는 -CO-기를 그 말단에 갖는 탄화수소기를 말한다.
탄화수소기 또는 아실기의 적절한 치환기는 예를 들어 알콕시(특히 C1-C8 알콕시), 히드록시 또는 할로겐, 바람직하게는 C1-C8 알콕시 또는 히드록시이다.
본 발명의 일 구현예에서, R3는 바람직하게는 H 이다. 또 다른 구현예에서, R3는 바람직하게는 OH 이다.
R5는 바람직하게는 OH를 나타낸다.
R7은 바람직하게는 R8-O-를 나타내고, R8은 C1-C22
-, 특히 C4-C11의 알킬 또는 아실기이다.
n은 0 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 5의 정수이며, 특히, 1 내지 4의 정수이다. 그 말단에 글리세롤 잔기로부터 유래된 기를 갖는 화학식 1의 화합물의 경우에는, n은 바람직하게는 1이다.
일 구현예에서, m은 바람직하게는 1이다. 특히, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 및/또는 글리세롤로부터 유래된 유닛을 갖는 그러한 화합물이 특히 바람직하다. 또 다른 구현예에서, m은 바람직하게는 0 이며, 말단 알칸 디올 또는 알칸 트리올을 갖는 화합물을 포함한다.
p는 바람직하게는 1 내지 20의 정수이고, 보다 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 3 이상이며 바람직하게는 10 이하, 더욱 바람직하게는 9 이하의 정수이다.
x는 0 내지 50의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 22의 정수이고, 더욱 바람직하게는 3 내지 12의 정수이며, 가장 바람직하게는 4 내지 10의 정수이다.
y는 1 내지 10의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 정수이며, 가장 바람직하게는 1이다.
z는 1 내지 20의 정수이고, 보다 바람직하게는 2 내지 10의 정수이며, 가장 바람직하게는 3 내지 8의 정수이다.
여기서 사용된 잔기의 기호 및 번호는 화학식 내에서 각각 독립적으로 사용되며, 이는 동일한 기호로 명명된 잔기(예: R4)가 각각 서로 다른 뜻을 가질 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 화학식 2로 나타내는 화합물을 포함한다:
상기 화학식 2에서,
R1, R2, R6, 및 R8 청구항 제1항에서 정의된 바와 같고,
y는 1 내지 50의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이며;
p는 1 내지 10의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 9의 정수이다.
상기 화학식에서 n은 1, z는 1, m은 1, R3는 H, R4는 -CH2[CH(R5
)-]yCH2- , R5는 -O-R6 이고/이거나 R7은 -O-R8 이다.
이러한 화합물은 말단에 글리세롤로부터 유래된 유닛을 가지며 바람직하게는 하나 이상의 글리세롤 유닛을 더욱 함유한다. 헥실 디글리세롤, 예를 들어 1-헥실디글리세롤 또는 2-헥실디글리세롤이 특히 바람직하다.
하기 화학식 2a의 화합물이 특히 바람직하다.
상기 화학식 2a 에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 지방족기 또는 -C(O)-(치환 또는 비치환된 지방족기)이며, 단, R1 및 R2 중 어느 하나는 H이고,
각각의 R6는 H, 또는 치환 또는 비치환된 지방족기 또는 치환 또는 비치환된 아실기이며, 독립적으로 선택되고,
y는 1 내지 4의 정수이고,
p는 1 내지 9의 정수이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 3의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 3에서,
x는 1 내지 50의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 22의 정수이고, 보다 바람직하게는 3 내지 12의 정수이다. 이 화합물들은 말단 알칸 디올을 포함한다.
R1이 H이고, R2는 H이고, n은 0, z는 1, p는 1, m은 0, R4는 -(CH
2)x- 또는/ 및 R7은 CH3인 화합물이 바람직하다.
또한, 화학식 4의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다:
상기 화학식 4에서,
x는 1 내지 50의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 22의 정수이며, 더욱 바람직하게는 3 내지 12의 정수이다.
이 화합물은 말단 알칼 트리올을 함유한다.
R1이 H, R2는 H, n은 1, R3는 OH, p는 1, p는 1, m은 0, R4
는 -(CH2)x-이고/거나 R7은 -CH3인 화합물이 특히 바람직하다.
더욱 바람직한 구현예에서, 청구항 1의 약제학적 조성물은 화학식 5의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 5에서,
R8은 상기에서 정의된 바와 같으며, x는 1 내지 50의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 22의 정수이다. 일 구현예에서, 화학식 5의 화합물의 경우에, R8은 바람직하게는 H이다. 그럴 경우에 x는 가장 바람직하게는 6 내지 13이다. 또 다른 구 현예에서, 화학식 5의 화합물의 R8은 C2-C22-알킬(결과적으로 에테르 화합물) 또는 C2-C22-아실(결과적으로 에스테르 화합물)이며, 그러한 경우에 x는 바람직하게는 2 내지 5이다.
그러므로, 또 다른 구현예에서 R1은 바람직하게는 H이고, R2는 바람직하게는 H, n은 0, z는 1, p는 1, m은 0, R4는 -(CH2)x- 및/또는 R7
은 -O-R8이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 6의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 6에서,
R8, p, 및 z는 상기에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 글리세롤 유닛뿐만 아니라 에틸렌 글리콜을 포함한다. 이러한 화합물에서, p는 바람직하게는 1 내지 4의 정수이고, z는 바람직하게는 1 내지 3의 정수이며, R8은 바람직하게는 C1
-C22, 특히 C2-C12 알킬 또는 아실이다.
그러므로, 또 다른 구현예에서, R1은 바람직하게는 H이고, R2는 H, n은 1, R
3
는 H, m은 1, R4는 -(CH2)x-, x는 2, 및/또는 R7은 -O-R
8이다.
우선 글리세롤 유닛을 가지며 그 다음 에틸렌 글리콜을 갖는 조합, 뿐만 아니라 이러한 배열의 혼합, 예를 들어 R8-O-에틸렌 글리콜(E)1-O-글리세롤(G)
1-O-(E)2-O-(G)2 또한 가능하다.
약제학적 조성물의 또 다른 바람직한 예는 화학식 7의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 7에서,
R8, p, 및 z는 상기에서 정의된 바와 같다. 이 화합물들은 글리세롤 (G) 유닛과 결합된 프로필렌 글리콜 (P)를 포함한다. 바람직하게는, R8은 C1-C22
-이고, 특히 C2-C12-알킬 또는 아실이고, p는 1 내지 4이며, z는 1 내지 3이다. 또한 제 1 글리세롤을 갖는 조합이 바람직하다.
그러므로, 제 1 구현예에서 R1은 바람직하게는 H, R2는 H, n은 1, R3는 H, m은 1, R4는 -(CH2)x- , x는 3, 및/또는 R7은 -O-R8
이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 8의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 8에서,
R8, R5, 및 z는 상기에서 정의된 바와 같고, p1은 0 내지 20의 정수이고, p2는 0 내지 20의 정수이고, p3는 1 내지 10의 정수이며, 단, p1 + p2 ≥1 이고, 단, p1= 0이라면, 적어도 하나의 R5 = H이다.
상기 화합물은 특히 에틸렌 글리콜 유닛, 글리세린 유닛, 및 프로필렌 글리콜 유닛과의 세배의 조합이다. 그러한 화합물은 물리학적 특성과 분자의 친유 부위 및 친수 부위 간의 동일한 균형의 미세한 조정을 가능하게 한다. R5는 바람직하게는 H 또는 OH 이다.
그러므로, 또 다른 구현예에서, R1은 H, R2는 H, R3는 H, n은 1, m은 1, 및/또는 R7은 -O-R8인 화합물이 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 화학식 9의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 9에서,
R3, R5, R8, 및 z는 상기에서 정의된 바와 같다. p1은 0 내지 20의 정수이고, p2는 0 내지 20의 정수이고, p3는 1 내지 10의 정수이며, n은 ≥2 정수이다. 이러한 화합물은 말단에 당 알콜 잔기와 또 다른 유닛으로서 에틸렌 글리콜, 글리세린, 및/또는 프로필렌 글리콜을 함유하는 분자이다. R3은 바람직하게는 H 또는 OH이며, R5는 바람직하게는 H 또는 OH이다. 바람직하게는 p1+p2 ≥1이며, p1=0 이라면, 적어도 하나의 R5=H 이다.
그러므로, R1은 H, R2는 H, m은 1, 및/또는 R7은 -O-R8인 화합물이 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 조합된 활성성분으로 구성된 약제학적 제제에 관한 것이다. 이 조성물은 약제학적 첨가제 및/또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 약물학적으로 활성이 있는 약물을 개체의 표적 부위로 전달하는 방법이다. 표적 부위의 예로는 뇌, 위장관, 피부, 폐, 또는 간이 있다. 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 유효량만큰 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 예를 들어 뇌 질환, 위장관계 질환, 피부 질환, 폐 질환, 또는 간 질환을 치료하는데 사용하기 위한 상기 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 바람직하게는 약제학적으로 활성이 있는 약물과 조합된 화학식 1의 화합물을 약물의 제조에 사용하는 방법이다. 상기 약물은 치료, 예를 들어 뇌 질환, 위장관계 질환, 피부 질환, 폐 질한, 또는 간 질환의 치료에 사용될 수 있다.
상기 개시된 약제학적 조성물은 세포 사이의 공간을 개방시켜 약물과 같은 화합물이 조직, 장기, 및 심지어는 세포막 내로 그리고 그것들을 통해서 투과하도록 할 수 있다. 그 결과, 표적 부위에서의 약물의 생체 이용율이 증가한다. 특히, 이러한 약제학적 조성물은 그것이 없이는 뇌로 들어가지 않을 약물학적으로 활성이 있는 화합물(예: 단백질, 핵산, 및 친수성의 분자량이 작은 약물)의 혈액뇌관문 통한 유입을 촉진시킨다. 그러므로, 상기 약제학적 조성물은 이러한 약물학적으로 활성이 있는 화합물과 결합되어, 암, 알츠하이머병, 유전병, 뇌졸중, 외상, 및 우울증과 같은 다양한 중추신경계 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 개시된 약제학적 조성물은 현재 이러한 질환의 치료에 사용될 수 있는 약물의 흡수를 더욱 증진시켜, 약물의 투여량을 더욱 낮출 수 있다. 약물학적으로 활성이 있는 약물의 그 이외의 기관, 예를 들어 피부, 폐, 간, 및 장과 같은 기관으로의 흡수 또한 상기 개시된 약제학적 조성물에 의해 촉진된다.
상기 개시된 약제학적 조성물은 생물학적으로 활성이 있는 약물의 뇌 및 그 이외의 기관으로의 흡수를 증진시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 생물학적으로 활성이 있는 약물과 여기에서 "흡수 촉진제"라고 일컫는 화합물을 포함한다. 상기 흡수 촉진제는 화학식 1의 화합물이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 1의 변수는 다음과 같다:
R1 및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C22 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아실기이며, 단, R1 및 R2 중 어느 하나는 H이고; R6는 -H, 또는 C1
-C22 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아실기이고 독립적으로 선택되며; p는 1 내지 6의 정수이다. 보다 바람직하게는, R6는 -H 이다.
보다 바람직한 구현예에서, 흡수 촉진제는 화학식 10의 화합물이다:
상기 화학식 10에서, R1, R2, 및 p는 상기한 바와 같다. 바람직하게는, R1
은 C4-C12 알킬이며, R2는 -H 이다. p는 바람직하게는 2 또는 3이다.
흡수 촉진제의 특정 예로는 3-(3-헥실옥시-2-히드록시-프로폭시)-프로판-1,2-디올 또는 3-[2-히드록시-3-(2-히드록시-2-옥틸옥시-프로폭시)-프로폭시]-프로 판-1,2-디올이 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 11의 화합물, 통상적인 약제학적 첨가제, 및 희석제와 조합된 활성물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제에 관한 것이다:
상기 화학식 11에서,
잔기 R1 및 R2 중 어느 하나는 각각 1 개 내지 22 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시기를 나타내며, 또 다른 잔기는 H원자를 나타낸다.
상기 화학식의 화합물은 1 또는 2 위치에서 상기 짧은 체인의 치환기로 치환된 글리세롤 유도체이다. 상기 치환기는 선형이거나 분지형일 수 있으며, 선택적으로는 또한 시클릭 형태이고 두 개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다.
화학식 11에서 기호 z는 1 내지 6의 숫자, 특히 2 또는 3을 나타낸다.
상기 화합물의 바람직한 응용은 청구항에서 나타낸 바와 같다.
활성 물질이 계면 활성 작용이 없는 경우에는 R1 또는 R2가 7 내지 22 개의 C 원자를 갖는 약제학적 제제, 또는 활성 물질이 계면 활성 작용이 있는 경우에는 R1 또는 R3 가 1 내지 6 개의 C 원자를 갖는 약제학적 제제가 바람직하다.
본 발명에 따른 올리고글리세롤 유도체는 놀랍게도 친지성/친수성 특성의 미세한 조정에 있어서 특히 EP 0 144 069에서 공지된 모노글리세롤 유도체에 비해 향상된 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 생물학적 막을 통한 전달을 증진시킨다. 이러한 효과는, 소정의 농도에서 세포 간의 공간을 열어 다양한 약물과 같은 화학물질이 조직 및 장기로 또는 그곳을 통해서 투과할 수 있도록 하는 PBEC(돼지 뇌 내피세포) 세포 배양에서 관찰될 수 있다. 연접(junction)이라고 불리는 것들은 혈액뇌관문의 부분을 구성하는 것들을 특히 단단하게 죈다. 본 발명의 화합물로 인해 투과하기에 가장 어려운 막중의 하나인 혈액뇌관문이 극복될 수 있는 것으로 나타났다. 그럼으로써 약물은 뇌 조직에 영향을 미치는 다양한 질병의 치료에 생물학적으로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물중 어느 하나와 함께 혼합된다면, 시도된 약물의 대부분이 뇌로 들어갈 것이다. 세포 기초 분석에서, 폐쇄 연접(tight junction)-세포 사이의 공간이 더 넓어진다-이 열리고 그렇지 않으면 뇌반구 내로 들어갈 수 없는 다양한 약물이 뇌 내로 들어갈 수 있다. 그러면 약물은 뇌 전체에 걸쳐 분포할 것이며 의도한 치료작용을 나타낼 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 뇌, 간, 비장, 신장, 심장, 장, 폐, 및 눈을 투과할 수 있다. 바람직하게는, 그것은 혈액뇌관문 또는 혈액-안구 장벽을 투과하기 위하여 적용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 분획 또는 전체 세포를 이용한 세포 치료뿐만 아니라 올리고뉴클레오티드 또는 펩티드-뉴클레오티드를 이용한 안티센스 치료에서, 플라스미드, 벡터, 또는 올리고뉴클레오티드를 이용한 유전자 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "지방족기"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 함유하는 선형 체인 또는 분지 체인을 포함한다. 전형적으로, 선형 체인 또는 분지 지방족기는 1 내지 약 22 개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는다. 지방족기는 바람직하게는 선형 체인 또는 분지의 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 또는 n-옥틸이다.
알케닐기는 하나 이상의 이중결합을 갖는, 바람직하게는 하나의 이중결합을 갖는 선형 체인 또는 분지의 지방족기이며; 알키닐기는 하나 이상의 삼중결합을 갖는, 바람직하게는 하나의 삼중결합을 갖는 선형 체인 또는 분지의 지방족기이다.
아실기(치환 또는 비치환된)는 R이 치환 또는 비치환된 지방족기인 -C(O)-R로 표현된다. 아실기는 또한 "알카노일기"라고도 한다.
지방족기의 적절한 치환기는 약물학적으로 활성이 있는 약물의 표적기관, 바람직하게는 뇌로의 흡수를 촉진하는 흡수 촉진제의 성능을 실질적으로 방해하지 않는 것이며, 실질적으로 방해하는 것의 예로는 치환기가 존재하지 않는 해당 흡수 촉진제에 비하여 50% 이상 흡수를 감소시킨다는 것을 들 수 있다. 적절한 치환기 의 예로는 C1-C3 알킬기, 할로겐, C1-C3 알콕시기, 및 히드록시기가 있다.
"표적 부위"는 약물학적으로 활성이 있는 약물, 즉 약물로 치료하는 것이 필요한 개체의 신체 내부에 있는 부위이다. 표적 부위는 예를 들어 장기, 장기 내 특정 조직, 및/또는 장기 내 특정 세포일 수 있다. 여기에 개시된 방법은 약물학적 활성이 있는 약물을 특정 장기로 흡수시켜 장기 전체에 약물의 투과를 촉진시킬 수 있으며, 그 결과 특이적인 표적 조직 및 세포로 약물을 전달하게 된다.
매우 다양한 약물학적으로 활성이 있는 약물이 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 적절하다. 그러한 약물로는 단백질 약물, 핵산 약물, 및 소분자 약물이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 뇌로의 흡수를 촉진시키기 위해 사용할 경우, 통상적으로 혈액뇌관문을 통해 통과할 수 없는 약물뿐만 아니라 뇌 질환을 치료하는데 현재 사용되는 약물이 일반적으로 적절하다. 따라서, 개시된 약제학적 조성물은 더욱 현재 사용되고 있는 약물에 있어서 효과를 더욱 증진시키고/거나 치료학적으로 활성이 있는 용량을 낮출 수 있다. 본 발명의 화합물은 CNS 외상; 출혈성 외상; 감염/항생제; 무균성 뇌막염; 세균성 뇌막염; 크립토코커스 뇌막염(cryptococcal meningitis); 수막구균성 수막염; 뇌졸중/외상성 뇌 손상; 뇌암; 뇌/신경 질환(미스크(misc)); 뇌혈관 질환(CVA); 치매; 뇌염; 항생제; 항바이러스제; 불안 증; 주의력결핍증후군; 자가면역 질환(비특이적); 양극성 장애; 뇌암; 뇌/신경 장애(미스크); 뇌혈관 사고(CVA); CNS 외상; 거대세포 바이러스(CMV); 치매; 우울증; 뇌염; 간질; 패브리병(Fabry's disease); 진균 감염(비특이적); 고쉐병; 유전 질환(미스크); 출혈성 외상; 단순포진 바이러스; HIV/AIDS; 호르몬 장애(미스크); 염증(전신); 불면증; 라임병; 정신 건강(미스크); 편두통; 다발성 경화증(MS); 신생물 질환; 통증 조절; 공황장애; 파킨슨씨병; 정신병; 정신분열증; 척수 손상; 뇌졸중/외상 뇌 손상; 백선의 치료를 위해, 특히 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있으며, 선택적으로는 활성 물질과 혼합하여 사용될 수 있다. 뇌로부터 적출된 표적 부위에 대하여 in vitro에서 활성이 있지만 혈액뇌관문을 통해 통과할 수 없는 화합물은 개시된 약제학적 조성물에 사용하기 위한 이상적인 약물이며, 이러한 약물로는 친수성 약물, 500 달톤보다 더 큰 분자량을 갖는 약물, 바람직하게는 1500Da보다 더 큰 분자량을 갖는 활성 물질, 단백질 약물, 및 핵산 약물이 있다. 또한, 혈액뇌관문을 통과할 수는 없지만 신체의 다른 부위의 질환을 치료하는데 사용되는 약물은 뇌의 유사한 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈관 장벽을 통과하지 않는 항-신생물 형성 약물인 5-플루오로우라실, 미톡산트론(mitoxanthrone), 에토포사이드, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 페플로마이신(peplomycin), 또는 도노마이신이 본 발명에서 개시된 조성물의 일부로서 투여될 때 뇌로의 생체 이용율을 증가시킨다.
앞서 언급한 바와 같이, 개시된 약제학적 조성물은 뇌 이외의 장기를 표적으로 하는데 사용될 수 있다. 선택된 표적으로의 성공적인 전달은 하기 더욱 상세하게 논의한 바와 같이 투여방법에 의해 향상될 수 있다. 표적으로 할 수 있는 다른 장기의 예로는 폐, 장, 피부 및 간이 있다. 뇌에서와 같이, 개시된 약제학적 조 성물은 이러한 장기의 질병을 치료하는데 현재 사용되는 약물의 흡수 및 효과를 증가시킬 수 있으며; 현재 신체의 다른 부위의 질병을 치료하는데 사용되는 약물이지만, 그 약물의 생물학적 이용율이 낮게 나타나는 장기들이 그 약물로 치료되도록 할 수 있으며; 그렇지 않으면 이러한 장기들에 의해 흡수가 잘 되지는 않지만 이러한 장기들로부터 적출된 표적에 대해서는 in vitro에서 활성이 있는 것으로 밝혀진 화합물로 치료하는 것을 가능하게 할 수 있다. 본 발명의 화합물과 약물을 함유하는 제제를 혈액뇌관문에 가까이 주사할 경우, 많은 양의 약물이 주사 부위에 따라 뇌의 반구 하나 또는 양쪽 모두에 전달되어 분포된다. 그러나, 약물이 뇌로부터 먼 곳에 투여될 경우라도, 본 발명의 화합물은 여전히 소량을 CNS로 전달하는 것을 촉진시킬 수 있으며, 분포에 의해 거대한 생분자를 포함한 약물이 생체에서 사용 가능하게 할 수 있다.
표적 기관에 개시된 약제학적 조성물을 전달하는 또 다른 투여방법 또한 고려해 볼 수 있다. 그러므로, 비경구, 폐, 경피, 눈, 경구, 및 항문 투여 또한 사용될 수 있다. 소장에서 분비될 경우, 개시된 약제학적 조성물은 소장 막을 투과하여 인접한 조직 또는 전신적으로 이용될 수 있도록 할 수 있다. 장으로의 전달은 항문 투여로 이룰 수 있으며, 상기 조성물이 위장을 통해 통과할 수 있도록 적절히 코팅되어 장에서 분비된다면 장으로의 전달은 경구투여로도 이룰 수 있다. 그러므로, 경구 및 항문 투여는 장 및 뇌를 표적으로 하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 허파 꽈리 또는 폐 조직을 투과하고 약물이 혈류로 들어갈 수 있도록 하는 약물의 성능은 폐로 투여할 때, 개시된 약제학적 제제에 의해 증진된다. 그러므 로, 본 발명의 약제학적 제제는 폐로 투여 시, 폐 및 뇌를 표적으로 하는데 사용될 수 있다. 국소 투여는 피부를 표적으로 하는데 사용될 수 있다.
폐로 투여 시, 개시된 약제학적 조성물은 액체 제제, 건조 파우더, 또는 입상 제제로 전달 될 수 있다. 제제는 예를 들어 에어로졸 형태로 전달될 수 있다. 에어로졸화된 치료제의 투여는 당해 기술분야에서 잘 알려져 있다(예를 들어, VanDevanter 등의 미국특허 5,767,068, Smith 등의 미국특허 5,508,269, 및 Montgomery의 WO 98/43650을 참조, 이 문헌들은 전체가 참고로 여기에 통합되어 있다). 폐로의 전달을 위한 에어로졸로서 투여되는 본 발명의 약제학적 제제는 유효량이 원하는 치료를 위해 최적인 입자 크기로 에어로졸화 되도록(예를 들어 제트 또는 초음파 분무기를 이용하여) 제제화된다. 기관지내 공간으로 전달하기에 적절한 입자 크기의 예는 일반적으로 1 내지 5 미크론이다.
상기 논의한 바와 같이, 경구 투여에 의해 장을 표적으로 할 경우, 개시된 약제학적 조성물은 바람직하게는 위장 통과를 가능하게 하는 코팅으로 캡슐화된다. 적절한 코팅은 당해 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 경질 젤라틴 또는 시클로덱스트린이 있다. 이러한 적절한 캡슐화 기술과 그 이외의 적절한 캡슐화 기술은 예를 들어, 참고로 여기에 통합되어 있는 Baker 등의 "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley 및 Sons, 1986에 기재되어 있다. 필요에 따라, 표적 기관으로의 흡수 및 약물학적으로 활성이 있는 약물의 활성이 영향을 받지 않는다면, 약제학적 제제에서 통상적으로 발견되는 그 이외의 담체 또는 희석제는 개시된 약제학적 조성물에 부가될 수 있다. 비경구 투여시 적절한 약제학적 담체의 예로는 예를 들어 멸균수, 생리 식염수, 정균 식염수(약 0.9% mg/ml의 벤질알콜을 함유하는 식염수), 인산 완충 식염수, Hank's 용액, 젖산 링거액 등이 있으며, 이러한 것들은 본 명세서에 참고로 통합되어 있는 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, PA.에 기재되어 있다.
비경구 적용의 경우에, 약제학적 조성물은 예를 들어, 리포좀, 유제, 미셀, 복합체, 현탁제(예: 입자, 고체 나노입자, 또는 용액)로 제제화될 수 있다. 흡입의 경우에는, 건조 파우더, 입자, 고체 나노입자, 리포좀, 유제, 미셀, 복합체, 현탁제, 또는 용액이 사용된다. 경구 적용의 경우에, 예를 들어 건조 파우더, 입자, 고체 나노입자, 리포좀, 유제, 미셀, 복합체, 현탁제, 자가 유화 제제, 또는 시간 경과에 따라 분비되는 제제가 적용될 수 있다.
"유효량의 개시된 약제학적 조성물"은 약물학적으로 활성이 있는 약물의 표적 기관으로의 흡수를 가능하도록 하는 양(즉, "유효한 양의 흡수 촉진제")과 유익한 치료효과 및 예방효과를 나타내는데 충분한 양의 약물학적으로 활성이 있는 약물(즉, "유효한 양의 약물학적으로 활성이 있는 약물")을 전달하는 양이다. 각각의 정확한 양은 전형적으로 표적부위, 전달 방법, 사용되는 약물학적으로 활성이 있는 약물, 치료하고자 하는 질병, 및 전체적인 건강 상태, 나이, 및 치료받을 개체의 성에 따라 달라지며, 당해 기술분야의 실무자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물을 kg당 약 0.01 mg 내지 10 mg을 개체에게 투여하며, 바람직하게는 kg당 약 0.1 mg 내지 약 1 mg을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 흡수 촉진제 및 약물학적으로 활성이 있는 약 물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 약물학적으로 활성이 있는 약물의 흡수 촉진제를 일반적으로 1:100 w/w 내지 100:1 w/w가 사용되며, 바람직하게는 약 10:1 w/w 내지 1:10 w/w의 범위이다.
"개체"는 포유류, 바람직하게는 인간이지만, 예를 들어, 애완동물(예: 개, 고양이 등), 농장 동물(예: 소, 양, 돼지, 말 등), 및 실험실 동물(예: 랫트, 마우스, 기니아피그 등)과 같은 수의학적 치료를 필요로 하는 동물일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 흡수 촉진제의 제조방법을 도 1에 도식적으로 나타내었다. 이소프로필리덴 글리콜을 알킬 글리시딜 에테르와 촉매량의 수산화나트륨 존재 하에서 반응시켜 중간체 (1)을 생성시킨다. 그런 다음, 유리 이차 알콜을 알킬화 또는 보호화하여 중간체 (2)를 생성시킨다. 그런 다음 이중결합을 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산으로 에폭시화하여 중간체 (3)을 생성시킨다. 또 다른 하나의 글리세로 유닛이 부가되어야 할 경우, 상기 에폭시드를 알릴 알콜로 개방시켜 중간체 (4)를 생성시키고, 그런 다음 이것을 또 다른 주기의 에폭시화, 보호화, 및 에폭시드 개방 반응을 수행시켜 또 다른 글리세롤 유닛을 부가할 수 있다. 글리세롤을 더 부가하지 않고자 할 경우에는, 에폭시드를 바람직하게는 벤질 알콜로 개방시키며, 그 벤질알콜은 수소화로 분리시킬 수 있다. 여기에 개시한 바와 같이, 보호기는 합성 마지막에 제거하여 흡수 촉진제를 생성할 수 있다. 이러한 반응의 특정 조건은 실시예 1-3에 나타내었다. 본 발명은 다음의 도면과 실시예에 의해 더욱 명백해진다.
실시예 1
1,2-이소프로필리덴-G1-3,1-G2-O-알릴 에테르의 제조
촉매량의 NaOH(MW 40.00;; 0.6 몰-24g)를 1,2-이소프로필리덴-rac-글리세롤(MW 132.16; 16 몰- 2115 g)에 부가하고, 교반하여 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 80℃에서, 알릴 글리시딜 에테르(MW 114.14; 6몰- 685 g)를 두 시간에 걸쳐 적가 하였다. 그 반응 혼합물을 두 시간 동안 80℃에서 교반하고, 그 지점에서 에폭시드(에테르에서의 Rf = 0.8)가 완전히 반응하여 G2 구성성분(에테르에서의 Rf = 0.6)을 생성시켰다. 과도한 양의 이소프로필리덴-rac-글리세롤은 에테르에서 Rf가 0.65 였으며, 75℃/10 mbar에서 반응 혼합물로부터 제거하였다. 디이소프로필 에테르 약 1 리터를 그 잔사에 부가하고, 그 결과 용액을 NaCl 1리터(1 % 수용액)로 두 번 추출하였다. 유기 상을 진공 하에서 제거하고 그 잔사를 증류하였다(Kpi10-1 mbar 125℃).
순수한 생성물 1,2-이소프로필리덴-rac-G1-3.10.0-3-0-알릴-rac-G2(MW 246.30)의 수율은 1025 g이었다(약 70%).
1,2-이소프로필리덴-rac-글리세롤 대신에, 다른 일차 알콜과 알릴 알콜과 벤질알콜을 반응시키는 것이 가능하다. 동일한 방법으로, 다른 에폭시드를 사용하는 거이 가능하다.
실시예 2
1,2-이소프로필리덴-G1-3,1-G2-2-O-벤질-O-알릴 에테르의 제조
실시예 1에서 획득한 1,2-이소프로필리덴-rac-G1-3.1-rac-G2-O-알릴 에테르(MW 246.30; 0.5 몰-123 g)과 벤질 클로라이드(0.6 몰- 76g)을 테트라하이드로퓨란 500ml에 용해하고 환류하였다. 칼륨-t-부톡사이드(0.7 몰- 79 g)을 테트라하이드로퓨란 500 ml에 용해시켜 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 환류 30분 후에, 상기 반응이 완료되었다. 디이소프로필 에테르 1리터와 1% NaCl 용액 1 리터를 상기 반응 혼합물에 부가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 유기 층을 분리한 다음, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 그리하여 얻어진 생성물을 직접 사용할 수 있고, 또는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 약 90%의 수율로 순수한 형 태로 회수할 수 있다. 실험식: C19H28O5(MW 336.42), 계산치: C, 67.83; H, 8.39; O, 23.79; 측정치: C, 67.78; H, 8.34; O.
벤질 클로라이드 대신에, 벤질 브로마이드, 알릴 클로라이드, 또는 알릴 브로마이드, 또는 일차 알콜의 메실레이트를 대신 사용할 수 있다. 일차 히드록실기 또는 이차 히드록실기와 알킬 메실레이트 간의 반응 생성물은 특히 원하는 표적 화합물을 고수율(> 90%)로 얻을 수 있다.
실시예 3
1,2-이소프로필리덴-G1-2-O-벤질-3,1-G2-O-알릴 에테르의 에폭시화
1,2-이소프로필리덴-rac-글리세로-2-O-벤질-3-O-알릴 에테르(1 몰)을 CH2Cl2에 용해하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(1.1 몰)을 나누어서 가하고, 그 혼합물을 25-30℃에서 6시간동안 교반하였다. 그런 다음 출발물질(디에틸 에테르/펜탄 1:1에서 Rf 0.5)을 원하는 물질(상기 시스템에서 Rf 0.2)로 완전히 변환시켰다. 흡입 여과에 의해 침전물을 제거한 뒤, Na2CO3 100 g을 상기 여액에 가한 다음, 그 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 침전물을 제거하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 에폭시드(MW 188.22)의 수율은 170g 이었다(90 %).
실시예 4
헥실 디글리세롤은 in vitro 모델에서 혈액뇌관문의 투과성을 증가시킨다.
돼지 뇌 모세혈관 내피세포(PBEC)의 일차 배양 단일층을 혈액뇌관문의 in vitro 모델로 사용하였다. 그들은 다양한 콜라겐 코팅 고체 기질 상에서 그리고 폴리카보네이트의 투과 가능한 필터 상에서 모두 표준 배양 조건 하에서 단일층을 형성한다. PBEC-단일층은 필터 막 상에서 편중된 방법법(polorized manner)으로 증식하며, 위쪽은 모세혈관의 루멘을 나타내는 반면, 기저측은 뇌 조직에 해당한다. 7 일 후에 세포가 합쳐지고 세포가 긴밀한 층을 형성하자마자, PBEC는 실험에 사용될 수 있게 된다. 기능적 폐쇄 연접의 형성으로 인하여, 그들은 내피세포를 통한 전기저항(TEER)을 나타내며 폐쇄 장벽이 뇌 모세혈관 내피세포에 유사한 생물학적 특성을 갖게 된다.
10 % OS, 0.7 mM L-1 글루타민, 10,000 U mL-1 페닐실린/스트렙토마이신과 50 ㎍ mL-1 겐타마이신이 보충된 M199에서 PBEC를 37℃, 5 % CO2, 포화 습도 하에서 배양하였다. 상기 세포를 트립신-EDTA 용액으로 분리시킨 뒤에 Transwell(r) 필터 인서트(CostarR, Wiesbaden, 독일) 상에 심었다. 상기 필터는 1.13cm2의 표면과 0.4 ㎛의 공극 직경을 갖는 폴리카보네이트로 구성된다.
컨플루언트(confluent)되는 PBEC의 증식인, TranswellR 필터 인서트 상의 분화된 단일층은 TEER의 측정에 의해 입증되었다. 7 일 후에, 두 개의 마커 물질: 플루오레세인과 프로프라놀롤의 수송에 의해 단일층의 완전무결함(integrity)이 확인되었다. 플루오레세인은 세포외로(paracellularly) 이동하는 반면, 프로프라놀롤은 세포를 통과하여(transcellularly) 이동한다. 수송 연구는 TrnaswellR 플레이트 상에서 직접 수행하였다. 실험 하루 전에 최상부측과 기저측 부분에서의 배양 배지 M199를, M199에서와 같이 보강하고 0.2 ㎍ mL-1 하이드로코티손으로 보강한 혈청이 없는 배지 DME/Ham's F12로 교체하였다. 세포 배양을 연루하는 모든 수송 실험은 각각 3개 준비하여(as triplicate) 수행하였다. 흡입되는 배지의 최상부측 반쪽 상에 물질을 적용시키기 위해, 조사하고자 하는 물질의 적절한 스탁 용액으로 혼합하고 필터 상에 배치하였다. 프로프라놀롤에 의한 세포를 통과하는 수송을 정성분석하기 위해, KRB를 수송 완충물질로서 DME/Ham's F12 대신 사용하였다. 세포가 존재하지 않는 필터 인서트를 통한 수송을 위해, 최상부측의 완전한 배지를 제거하고, 스탁 용액으로 혼합하고, 공여 부분으로 위치시켰다. 이뉼린과 FITC-덱스트란의 스탁 용액을 물로 제조하였다. 수크로오스를 3% 에탄올 용액으로서, 글리세롤을 50% 에탄올 용액으로서 전달하였다. 프로프라놀롤을 KRB(pH 7.4)에 용해하였다. 샘플을 수용체로부터 15', 30', 45', 60', 및 90'에 수거하고, 공여 부분으로부터 0'와 90'에서 수거하고, 샘플 부피를 신선한 수송용 완충용액으로 대체하였다. 실험 전과 최종 샘플링 후에, 단일층의 TEER을 측정하였다.
겉보기 투과 계수(apparent permeability coefficient)(Papp' [cm˙s-1])를 식 1에 따라 계산하였으며, 여기서 dQ/dt는 시간에 따른 수송된 기질량의 프로파일로부터 얻은 투과율(정상상태 수송율, [㎍˙s-1])이다. A(1.13 cm2)은 노출된 세포 단일층의 표면이며, m0은 공여부분[V공여체 0.5 mL)의 마커 물질의 원래의 질량[㎍]이다. 세포층의 효과적인 장벽의 기능은 식 2에 따라 세포가 없는 필터의 겉보기 투과 계수와 투과 계수로부터 계산된다. Papp가 P필터보다 더 클 경우에는, 음의 투과계수가 계산될 것이다. Peff가 음의 값인 경우는 적절치 않으므로, 결과적으로 세포층의 방해받지 않는 투과가 도출되어야 한다.
[식 1]
[식 2]
BBB를 통한 투과에 영향을 주는 적절한 농도를 찾기 위해, 4개의 서로 다른 농도의 헥실디글리세롤(HexylG2)을 플루오레세인 투과와 내피 세포를 통한 전기 저항에 대한 영향을 검사하였다. 0.1mM, 1mM, 및 10 mM의 HexylG2는 모델 장벽의 폐쇄에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 50 mM의 적용은 플루오레세인의 투과를 약 2배 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 이러한 농도에서 투과증진 효과를 나 타내는 것이다. Peff 및 Papp로 주어진 투과 데이터를 표 1에 요약하였다. 보다 명백한 효과가 in vivo 결과로부터 예상되기 때문에, 75 mM 농도의 헥실G2를 선택하여 또 다른 투과 불가능한 마커와 함께 시험하였다.
[표 1]
서로 다른 농도의 헥실G2에서의 플루오레세인의 투과 계수
헥실G2 농도 |
Peff[cm˙s-1] |
Papp[cm˙s-1] |
RSD |
n = |
w/o |
2.9˙10-7
|
2.8˙10-7
|
43% |
3 |
100 ㎛ |
3.0˙10-7
|
2.9˙10-7
|
14% |
3 |
1 mM |
2.2˙10-7
|
2.2˙10-7
|
21% |
3 |
10 mM |
3.9˙10-7
|
3.8˙10-7
|
39% |
3 |
50 mM |
6.5˙10-7
|
6.2˙10-7
|
9% |
3 |
표 1의 데이터로부터 알 수 있듯이, TEER의 감소를 동반하는 플루오레세인 투과도의 2배의 상승은 헥실G2가 혈액뇌관문을 개방시킬 수 있다는 것을 알려준다.
수크로오스, 글리세롤, FITC-덱스트란(4 kDa), 및 이뉼린을 헥실G2의 존재 및 부존재 하에서 PBEC 단일층을 투과하는 그 능력에 대해서 시험하였다. 통상적으로, 이러한 화합물은 BBB를 거의 투과하지 못한다. 헥실G2를 적용시키면, 헥실G2를 1-5˙10-5cm˙s-1의 범위에서 조합하여 시험할 경우 모든 화합물에 있어서 투과속도:Papp-값의 놀라운 증가가 나타나, BBB를 방해받지 않고 통과하는 물질인 프로프라놀롤의 투과성과 매우 유사하게 된다는 것이 밝혀졌다. 또한, TEER의 완전한 소실이 관찰되었다. 이것은 명백히 장벽의 비특이적인 개방을 나타낸다. Peff 및 Papp로 나타낸 투과 데이터를 표 2에 요약하였다.
[표 2]
헥실G2가 존재할 경우와 존재하지 않을 경우, 세포외 수송 마커에 대해 관찰된 투과 계수. (n.s. = 무신호; n.c. = Papp > Peff이기 때문에 계산될 수 없는 경우)
물질 |
co[㎍.mL-1] |
Peff[cm˙s-1] |
Papp[cm˙s-1] |
RSD |
n = |
w/o 헥실G2 |
|
|
|
|
|
14C-수크로오스 |
|
1.1˙10-6
|
1.1˙10-6
|
12% |
3 |
14C-글리세롤 |
|
9.6˙10-7
|
8.1˙10-7
|
41% |
3 |
3H-이뉼린 |
|
2.4˙10-7
|
2.4˙10-7
|
16% |
3 |
FITC-덱스트란 4kDa |
|
n.s. |
n.s. |
- |
3 |
75 mM 헥실G2 |
|
|
|
|
|
14C-수크로오스 |
|
2.2˙10-4
|
4.4˙10-5
|
9% |
3 |
14C-글리세로오스 |
|
n.c. |
4.4˙10-5
|
7% |
3 |
3H-이뉼린 |
|
7.7˙10-5
|
3.7˙10-5
|
8% |
3 |
FITC-덱스트란 4kDa |
|
4.1˙10-5
|
1.7˙10-5
|
14% |
3 |
본 발명을 그 바람직한 구현예를 참조로 하여 나타내고 기재하였으나, 첨부한 청구항에 의해 결정되는 발명의 범위를 벗어나지 않고 그 실시 형태 및 세부 사항에 있어 다양한 변화를 가할 수 있다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다.
실시예 5
그룹 A
펜탄디올 - (1.2)
헥산디올 - (1.2)
헵탄디올 - (1.2)
옥탄디올 - (1.2)
노난디올 - (1.2)
데칸디올 - (1.2)
헥사데칸디올 - (1.2)
옥타데칸디올 - (1.2)
에이코산디올 - (1.2)
그룹 B
펜탄트리올 - (1.2.3)
헥산트리올- (1.2.3)
헵탄트리올- (1.2.3)
옥탄트리올- (1.2.3)
노난트리올- (1.2.3)
데칸트리올- (1.2.3)
그룹 C
R8 = H
부탄트리올- (1.2.4)
펜탄트리올- (1.2.5)
헥산트리올- (1.2.6)
헵탄트리올- (1.2.7)
옥탄트리올- (1.2.8)
노난트리올- (1.2.9)
데칸트리올- (1.2.10)
R8 = 알킬
4 - 부틸 - 부탄트리올 - (1.2.4)
4 - 펜틸 - "
4 - 헥실 - "
4 - 헵틸 - "
4 - 옥틸 - "
4 - 테트라데실 - "
4 - 헥사데실 - "
4 - 옥타데실 - "
4 - 에이코사닐 - "
4 - 에루실 - "
4 - 에틸 - 펜탄트리올 - (1.2.5)
4 - 프로필 - "
4 - 부틸 - "
4 - 펜틸 - "
4 - 헥실 - "
4 - 헵틸 - "
4 - 옥틸 - "
R8 = 아실
4 - 아세틸 - 부탄트리올 - (1.2.4)
4 - 프로피오닐 - "
4 - 부타노일 - "
4 - 펜타노일 - "
4 - 헥사노일 - "
4 - 헵타노일 - "
4 - 옥타노일 - "
4 - 노나노일 - "
4 - 데카노일 - "
4 - 도데카노일 - "
4 - 미리스토일 - "
4 - 팔미토일 - "
4 - 스테아로일 - "
4 - 올레오일 - "
4 - 에이코사노일 -"
4 - 도코사노일 - "
4 - 에루코일 - "
5 - 아세틸 - 펜탄트리올 - (1.2.5)
5 - 부타노일 - "
5 - 헥사노일 - "
5 - 옥타노일 - "
5 - 데카노일 - "
5 - 테트라데카노일 -"
5 - 헥사데카노일 - "
5 - 옥타데카노일 - "
5 - 올레오일 - "
5 - 에루코일 - "
6 - 0 - 헤실 - 헥산트리올 - (1.2.6) (에테르)
6 - 0 - 헥사노일 - 헥산트리올 - (1.2.6) (에스테르)
8 - 0 - (α-히드록시) - 옥타노일 - 옥탄트리올 - (1.2.8) (α-히드록시에스테르)
그룹 D
R8 = 알킬, p = 1, z = 1
메틸 - 에틸렌글리코 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 2, z = 1
메틸 - 디 - 에틸렌글리코 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 3, z = 1
메틸 - 트리 - 에틸렌글리코 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 4, z = 1
메틸 - 테트라 - 에틸렌글리코 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 1, z = 2
메틸 - 에틸렌글리코 - 디 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 2, z = 2
메틸 - 디 - 에틸렌글리코 - 디 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 3, z = 2
메틸 - 트리 -에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 4, z = 2
메틸 - 테트라 - 에틸렌글리코 - 디 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 1, z = 3
메틸 - 에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 2, z = 3
메틸 - 디 - 에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 3, z = 3
메틸 - 트리 - 에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 4, z = 3
메틸 - 테트라 - 에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 아실, p = 1, z = 1
아세틸 - 에틸렌글리코 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 2, z = 1
아세틸 - 디 - 에틸렌글리코 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 3, z = 1
아세틸 - 트리 - 에틸렌글리코 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 4, z = 1
아세틸 - 테트라 - 에틸렌글리코 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 1, z = 2
아세틸 - 에틸렌글리코 - 디 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 2, z = 2
아세틸 - 디 - 에틸렌글리코 - 디 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 3, z = 2
아세틸 - 트리 - 에틸렌글리코 - 디 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 4, z = 2
아세틸 - 테트라 - 에틸렌글리코 - 디 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 1, z = 3
아세틸 - 에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 2, z = 3
아세틸 - 디 - 에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 3, z = 3
아세틸 - 트리 - 에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 4, z = 3
아세틸 - 테트라 - 에틸렌글리코 - 트리 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
그룹 E
R8 = 알킬, p = 1, z = 1
메틸 - 프로필렌글리코 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 2, z = 2
메틸 - 디 - 프로필렌글리코 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 3, z = 1
메틸 - 트리 - 프로필렌글리코 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 4, z = 1
메틸 - 테트라 - 프로필렌글리코 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 1, z = 2
메틸 - 프로필렌글리코 - 디 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 2, z = 2
메틸 - 디 - 프로필렌글리코 - 디 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 3, z = 2
메틸 - 트리 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 4, z = 2
메틸 - 테트라 - 프로필렌글리코 - 디 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 1, z = 3
메틸 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 2, z = 3
메틸 - 디 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 3, z = 3
메틸 - 트리 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 알킬, p = 4, z = 3
메틸 - 테트라 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
에틸 - "
프로필 - "
부틸 - "
펜틸 - "
헥실 - "
헵틸 - "
옥틸 - "
노닐 - "
데실 - "
운데실 - "
운데세닐 - "
도데실 - "
테트라데실 - "
헥사데실 - "
옥타데실 - "
올레일 - "
에이코사닐 - "
에루실 - "
R8 = 아실, p = 1, z = 1
아세틸 - 프로필렌글리코 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 2, z = 1
아세틸 - 디 - 프로필렌글리코 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 3, z = 1
아세틸 - 트리 - 프로필렌글리코 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 4, z = 1
아세틸 - 테트라 - 프로필렌글리코 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 1, z = 2
아세틸 - 프로필렌글리코 - 디 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 2, z = 2
아세틸 - 디 - 프로필렌글리코 - 디 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 3, z = 2
아세틸 - 트리 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 4, z = 4
아세틸 - 테트라 - 프로필렌글리코 - 디 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 1, z = 2
아세틸 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 2, z = 3
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 3, z = 3
아세틸 - 트리 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
R8 = 아실, p = 4, z = 3
아세틸 - 테트라 - 프로필렌글리코 - 트리 - 글리세롤
프로피오닐 - "
부타노일 - "
펜타노일 - "
헥사노일 - "
헵타노일 - "
옥타노일 - "
노나노일 - "
데카노일 - "
운데카노일 - "
운데세노일 - "
도데카노일 - "
테트라데카노일 - "
헥사데카노일 - "
옥타데카노일 - "
올레오일 - "
에이코사노일 - "
에루코일 - "
그룹 F
1-O-부틸-에틸렌글리코-프로필렌글리코-글리세롤
1-운데세노일-에틸렌글리코-프로필렌글리코-글리세로글리세롤
그룹 G
데실-에틸렌글리코-아라비톨
데카노일-에틸렌글리코-아라비톨