TW202412844A - 四級胺化妥布賴森(tubulysin)化合物之結合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示如下化合物及組合物：其中四級胺化藥物單元連接至靶向配體單元，含三級胺藥物於靶向作用位點處自該靶向配體釋放。 亦揭示使用本發明之該等化合物及組合物治療特徵在於靶向異常細胞之疾病(例如癌症或自體免疫疾病)之方法。

Description

四級胺化妥布賴森(TUBULYSIN)化合物之結合物
本發明係關於配體-藥物結合物(LDC)。具體而言，本發明係關於包括連接至靶向配體單元以用於將藥物遞送至靶向作用位點之四級胺化藥物單元之配體-藥物結合物。
本發明係關於用於將妥布賴森(tubulysin)化合物靶向遞送至與給定疾病狀態有關之異常細胞或遞送至該等細胞附近之配體-藥物結合物(LDC)。與遠離異常細胞之正常細胞相比，此一LDC之靶向配體將異常細胞選擇性暴露於妥布賴森化合物。藉由以下方式來達成該選擇性暴露：使化合物聚集於期望作用位點處，由此使LDC之靶向配體結合於異常細胞上或其附近。因此，遠程正常細胞至妥布賴森化合物之暴露有所減小，由此減小由妥布賴森化合物之細胞毒性所致之不期望副效應，同時因該細胞毒性而減小異常細胞對疾病狀態之貢獻。 一般而言，LDC之設計涉及考慮包含以下需求之各種因素：藥物具有用於附接連接體部分之位點以使藥物接合至靶向配體且能夠於靶位點處釋放藥物。在一種途徑中，妥布賴森化合物已預先經由將連接體部分共價附接至妥布賴森化合物之C-末端組份(其通常係苯丙胺酸微管蛋白(Tup)或酪胺酸微管蛋白(Tut))納入LDC中，該共價附接係經由其已轉變成醯肼官能基之羧酸部分或經由C-末端組份之苯基部分經由引入彼部分中之胺基取代基來實施。在另一方式中，在去除甲基取代基之後，將連接體部分附接至N-末端組份(其在天然妥布賴森中係 D-N-甲基六氫吡啶甲酸( D-Mep))。在兩種方式中，釋放改質妥布賴森化合物且與母體化合物相比顯著損失細胞毒性，此減小了其作為治療化合物之有效性。 因難以將妥布賴森化合物納入將以未改變形式有條件釋放該化合物以保留其細胞毒性活性之LDC中，故業內需要該等結合物使用妥布賴森之N-末端組份之三級胺氮作為結合位點以在靶向作用位點處釋放全活性妥布賴森化合物。亦需要遮蔽LDC內之疏水性妥布賴森化合物之疏水性以使得增加化合物至LDC之靶向配體單元之載量，從而增加遞送至期望作用位點之妥布賴森化合物之量，同時減小引起LDC消除之聚集且矯正纈胺酸微管蛋白(Tuv)組份中之乙酸酯部分在活體內之損失。任一事件(單獨或組合)減弱了所投與LDC之效能。
本發明之主要實施例係配體藥物結合物(LDC)組合物，其中LDC組合物由式1A結構代表： ， (式1A) 其中L係配體單元(L)；L B係配體共價結合單元；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a為0或1；下標b為0或1；A係第一可選延伸體單元，從而在A不存在時下標a為0或A存在以便下標a為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而在B不存在時下標b為0或B存在以便下標b為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元；下標n為1、2、3或4，條件係在下標n為2、3或4時下標b為1且B為支鏈，且下標b為0或1，從而在下標b為1且下標n為1時B為A O；Su係碳水化合物部分；-O’-代表可由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之一者，且一個且僅一個其他R 24係-O’-Su，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且-O’-Su及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團；D +係四級胺化妥布賴森藥物單元；下標p係介於1至24之間之數值；且其中該糖苷酶裂解引發妥布賴森治療化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物之釋放。 在一些態樣中，配體單元係抗體之配體單元，由此定義具有抗體配體單元之抗體藥物結合物(ADC)，且抗體配體單元能夠結合之靶向部分係靶向異常細胞中能夠使所結合ADC進行細胞內化之細胞表面抗原。 本發明之其他主要實施例提供具有式IA結構之藥物連接體化合物： ， (式IA) 其中L B’係配體共價結合單元前體且剩餘可變基團係如針對式1A所定義。 在其他主要實施例中，本發明提供分別具有式1B及式IB之結構之配體藥物結合物組合物及藥物連接體化合物： (式1B) (式IB) 其中V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1及Z 3中之至少一者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1及Z 3中之一者，J代表雜原子，其在為氮時視情況經取代；R’係氫或-OCH 3或其他推電子基團，W係包括經由醯胺鍵以共價方式附接至J之胺基酸序列之肽，其中該醯胺鍵可藉由蛋白酶裂解且其他可變基團係如針對式1A及式IB所定義；且其中該蛋白酶裂解引發妥布賴森治療化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物之釋放。 在一些態樣中，本發明提供藉由以下方式製得之LDC結合物組合物：使式IA化合物或式IB化合物與具有反應性硫氫基、胺基或醛部分之靶向部分在適宜條件下接觸以實現反應性部分與式I化合物之L B’部分之縮合，其中L B’轉化成以共價方式鍵結至對應於靶向劑或因該接觸而納入靶向劑之配體單元之L B。 在一些態樣中，L B’具有以下中之一者之結構： 及 ， 其中R係氫或C 1-C 6視情況經取代烷基；R’係氫或鹵素或R及R’獨立地選自鹵素；T係-Cl、-Br、-I、-O-甲磺醯基或-O-甲苯磺醯基或其他磺酸酯離去基團；U係-F、-Cl、-Br、-I、-O-N-琥珀醯亞胺、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、-O-四氟苯基或-O-C(=O)-OR 57；X 2係C 1- 10伸烷基、C 3-C 8-碳環、-O-(C 1-C 6烷基)、-伸芳基-、C 1-C 10伸烷基-伸芳基、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 6-碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、C 3-C 8-雜環、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環基)-、-C 3-C 8-雜環基)-C 1-C 10伸烷基、-(CH 2CH 2O) u或-CH 2CH 2O) u-CH 2-，其中u係介於1至10之間之整數且R 57係C 1-C 6烷基或芳基。
相關申請案交叉參考本申請案主張2015年12月4日提出申請之美國申請案第62/263,578號、2015年12月4日提出申請之美國申請案第62/263,587號、2016年3月16日提出申請之美國申請案第62/309,448號及2016年3月17日提出申請之美國申請案第62/309,462號之優先權。 定義如本文中所使用且除非另外陳述或由上下文暗示，否則本文所用之術語具有下文所定義之含義。除非在該等定義及本說明書通篇中另外禁忌或暗示(例如藉由包含相互排斥之要素或選項)，否則在上下文允許之情形下，術語「一個(a及an)」意指一或多個且術語「或(or)」意指及/或。因此，除非上下文另外明確指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一個(a、an)」及「該(the)」包含複數個指示物。 在本發明中之各個位置(例如在任一所揭示實施例中或在申請專利範圍中)，提及「包括」一或多種指定組份、要素或步驟之化合物、組合物或方法。本發明實施例亦具體包含係彼等指定組份、要素或步驟或由其組成或基本上由其組成之彼等化合物、組合物、組合物或方法。術語「包括(comprised of)」可與術語「包括(comprising)」互換使用且陳述為等效術語。舉例而言，「包括」一定組份或步驟之所揭示組合物、器件、製品或方法係開放性且其包含彼等組合物或方法以及其他組份或步驟或基於其來理解。然而，彼等術語不涵蓋將破壞所揭示組合物、器件、製品或方法之功能性(出於預期目的)之未列舉要素。類似地，「由一定組份或步驟組成」之所揭示組合物、器件、製品或方法係閉合性且其不包含具有明顯量之其他組份或其他步驟之彼等組合物或方法或基於其來理解。另外，使用術語「包含(including)」以及其他形式(例如「(include)、(includes)及(included)」)不具有限制意義。最後，術語「基本上由……組成」容許包含出於預期目的對所揭示組合物、器件、製品或方法之功能性並無實質性影響之未列舉要素且進一步定義於本文中。本文所用之部分標題僅出於組織目的且不應解釋為限制闡述標的物。除非另外指示，否則採用質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習用方法。 本文所用之「約」在結合經提供以闡述化合物或組合物之特定性質之數值或值範圍使用時指示，該值或值範圍可偏離至熟習此項技術者認為適當之程度，同時仍闡述該特定性質。適當偏差包含在用於量測、測定或衍生特定性質之儀器之準確度或精確度內者。具體而言，在此上下文中使用時，術語「約」指示，數值或值範圍可變化列舉值或值範圍之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或0.01%、通常變化10%至0.5 %、更通常變化5%至1%，同時仍闡述該特定性質。 本文所用之「基本上保留(essentially retains、essentially retaining)」及類似術語係指化合物或組合物或其部分之性質、特性或活性未可檢測地改變或在另一化合物或組合物或其衍生部分之相同活性、特性或性質的測定實驗誤差內。 本文所用之「可忽略地」或「可忽略」係雜質之量低於HPLC分析之量化含量且在存在時其佔其所污染組合物之約0.5 w/w %至約0.1 w/w%。端視上下文，彼等術語亦可意指，在所量測值或結果之間或在用於獲得彼等值之儀器之實驗誤差內未觀察到統計學顯著差異。根據實驗測得之參數值之可忽略差異並不暗示，由該參數表徵之雜質係可忽略量存在。 本文所用之「實質上保留」係指化合物或組合物或其部分之物理性質之量測值在統計學上不同於另一化合物或組合物或其衍生部分之相同物理性質的測定值，但該差異不會轉變為用於評估該活性之適宜生物測試系統中之生物活性之統計學顯著差異(亦即，生物活性基本上得以保留)或其不具有生物後果。因此，片語「實質上保留」提及化合物或組合物之物理性質對生物活性之與該性質明確有關之效應。 「主要含有」、「主要具有」及類似術語係指混合物之主組份。在混合物具有兩種組份時，則主組份佔混合物之大於50重量%。對於具有三種或更多種組份之混合物而言，主要組份係以最大量存在於混合物中者且可或可不佔混合物質量之大部分。 本文所用之術語「拉電子基團」係指遠離所鍵結原子以誘導方式及/或經由共振(更佔優勢者，亦即，官能基或原子可經由共振為推電子性，但可在整體上以誘導方式為拉電子性)吸取電子密度之官能基或負電性原子且往往會穩定陰離子或富電子部分。儘管呈衰減形式，但拉電子效應通常以誘導方式傳遞至附接至因拉電子基團(EWG)而變為缺電子性之鍵結原子之其他原子，由此影響較遠程反應性中心之親電性。實例性拉電子基團包含(但不限於)-C(=O)、-CN、-NO 2、-CX 3、-X、-C(=O)OR’、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(R’)R op、-C(=O)R’、-C(=O)X、-S(=O) 2R op、-S(=O) 2OR’、-SO 3H 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(R’)R op、-PO 3H 2、-P(=O)(OR’)(OR op) 2、-NO、-NH 2、-NH(R’)(R op)、-N(R op) 3 +及其鹽，其中X係-F-、Br、-Cl或-I，且R op在每次出現時獨立地選自先前針對可選取代基所闡述之基團且有時選自由C 1-C 6烷基及苯基組成之群，且R’係選自先前針對可選取代基所闡述之基團且有時係C 1-C 6烷基。實例性EWG亦可包含芳基(例如苯基) (端視取代)及某些雜芳基(例如吡啶)。因此，術語「拉電子基團」亦包含進一步經拉電子基團取代之芳基或雜芳基。通常，拉電子基團係-C(=O)、-CN、-NO 2、-CX 3及-X，其中X係鹵素。端視取代基，不飽和烷基部分亦可為拉電子基團。 術語「推電子基團」係指以誘導方式及/或經由共振(更佔優勢者，亦即，官能基或原子可以誘導方式為拉電子性，但可在整體上經由共振為推電子性)增加鍵結原子之電子密度之官能基或正電性原子，且往往會穩定陽離子或缺電子系統。推電子效應通常經由共振傳遞至附接至因推電子基團(EDG)而變為富電子性之鍵結原子之其他原子，由此影響較遠程反應性中心之親核性。實例性推電子基團包含(但不限於) -OH、-OR’、-NH 2、-NHR’及N(R’) 2，其中每一R’獨立地選自烷基、通常C 1-C 6烷基。端視取代基，芳基、雜芳基或不飽和烷基部分亦可為推電子基團。 本文所用之「部分」意指分子或化合物之指定區段、片段或官能基。化學部分有時指示為嵌入分子、化合物或化學式中或附加於其上之化學實體(亦即取代基或可變基團)。 對於本文中由給定碳原子範圍所闡述之任一取代基或部分而言，指定範圍意指，闡述碳原子之任一個別數量。因此，所提及之(例如) 「視情況經取代之C 1-C 4烷基」、「視情況經取代之烯基C 2-C 6烯基」、「視情況經取代之C 3-C 8雜環」具體而言意指，存在如本文所定義之1、2、3或4碳視情況經取代烷基部分，或存在如本文所定義之2、3、4、5或6碳烯基、3、4、5、6、7或8員雜環或3、4、5、6、7或8碳視情況經取代烯基部分。所有該等數字標號明確意欲揭示所有個別碳原子基團；且由此「視情況經取代之C 1-C 4烷基」包含甲基、乙基、3碳烷基及4碳烷基(包含所有其位置異構體，不論經取代抑或未經取代)。因此，在烷基部分經取代時，數字標號係指未經取代之基本部分且並不意欲包含可存在於基本部分之取代基中之碳原子。對於如本文所定義由給定範圍之碳原子鑑別之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯及脲而言，指定範圍包含各別官能基之羰基碳。因此，C 1酯係指甲酸酯，C 2酯係指乙酸酯且未經取代之C 1脲係指NH 2(C=O)NH 2。 本文所闡述之有機取代基、部分及基團及本文所闡述之任一其他部分通常將排除不穩定部分，該等不穩定部分係可用於製備用於本文所闡述一或多種應用之具有足夠化學穩定性之化合物之瞬時物質的情形除外。具體而言，排除藉由所本文提供定義之操作產生具有五價碳者之取代基、部分或基團。 本文所用之「烷基」 (自身或作為另一術語之一部分)係指甲基或碳原子之集合體，其中一或多個碳原子係飽和的(亦即包括一或多個sp 3碳)且以共價方式以正常、二級、三級或環狀配置(亦即以直鏈、具支鏈、環狀配置或其一些組合)連接至一起。在鄰接飽和碳原子呈環狀配置時，該等烷基部分有時稱為環烷基，如本文所定義。飽和烷基取代基含有飽和碳原子(亦即sp 3碳)且不含芳香族、sp 2或sp碳原子(亦即未經不飽和、芳香族及雜芳香族部分取代)。不飽和烷基取代基係含有如本文針對烯基、炔基、芳基及雜芳基部分所闡述之部分之烷基部分或基團。 因此，除非另外指示，否則術語「烷基」指示飽和非環狀烴基團，其視情況經一或多個環烷基或不飽和芳、香族或雜芳香族部分或其一些組合取代，其中飽和烴基團具有指示數量之以共價方式連接之飽和碳原子(舉例而言，「C 1-C 6烷基」或「C1-C6烷基」意指含有1、2、3、4、5或6個鄰接非環狀飽和碳原子之烷基部分或基團且「C 1-C 8烷基」係指具有1、2、3、4、5、6、7或8個鄰接飽和非環狀碳原子之烷基部分或基團)。烷基部分或基團中之飽和碳原子數可有所變化且通常為1-50、1-30或1-20，且更通常為1-8或1-6。通常，烷基係指飽和C 1-C 8烷基部分，或更通常係C 1-C 6或C 1-C 4烷基部分，其中後者有時稱為低碳烷基。在未指示碳原子數時，烷基部分或基團具有1至8個碳原子。 在提及烷基部分或基團作為烷基取代基時，締合至馬庫西(Markush)結構或另一有機部分之該烷基取代基係經由烷基取代基之sp 3碳以共價方式附接至該結構或部分之鄰接飽和碳原子鏈。本文所用之烷基取代基由此含有至少一個飽和部分且亦可含有環烷基、不飽和烷基、芳香族或雜芳香族部分或基團或視情況經其取代。因此，烷基取代基可進一步包括一個、兩個、三個或更多個獨立選擇之雙鍵、三鍵或環烷基、芳香族或雜芳香族部分或其一些組合，通常包括一個雙鍵、一個三鍵或經一個環烷基、芳香族或雜芳香族部分取代。在指定烷基取代基、部分或基團時，其種類包含藉由自母體烷烴(亦即單價)去除氫原子所衍生者且可包含甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基、-CH(CH 3) 2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基(第二丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基(第三丁基、-C(CH 3) 3)、戊基、異戊基、第二戊基及其他直鏈、環狀及具支鏈烷基部分。 本文所用之「伸烷基」 (自身或作為另一術語之一部分)係指經取代或未經取代之飽和、具支鏈、環狀或直鏈烴雙基團，其中在所述碳原子數、通常1-10個碳原子中之一或多個碳原子係不飽和的(亦即包括一或多個sp 3碳)，且具有兩個自由基中心(亦即二價，藉由自母體烷烴之相同或兩個不同飽和(亦即sp 3)碳原子去除兩個氫原子所衍生)。伸烷基部分進一步包含如本文所闡述之自飽和部分或烷基之自由基碳去除氫原子以形成雙基團之烷基。通常，伸烷基部分包含(但不限於)藉由自母體烷基部分之飽和碳原子去除氫原子而衍生之二價部分且其實例係亞甲基(-CH 2-)、1,2-伸乙基(-CH 2CH 2-)、1,3-伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)及類似雙基團。通常，伸烷基係通常僅含有sp 3碳(亦即完全飽和，儘管具有自由基碳原子)之具支鏈或直鏈烴。 本文所用之「環烷基」係單環、雙環或三環系統之基團，其中形成環系統之每一原子(亦即骨架原子)係碳原子且其中環狀環系統之每一環中之該等碳原子中之一或多者係飽和的(亦即包括一或多個sp 3碳)。因此，環烷基係飽和碳之環狀配置，但亦可含有不飽和碳原子且由此其碳環可為飽和或部分地不飽和或可與芳香族環稠合，其中環烷基及芳香族環之稠合點係環烷基部分、基團或取代基之毗鄰不飽和碳及芳香族環之毗鄰芳香族碳。 除非另外指定，否則環烷基部分、基團或取代基可經針對烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基及諸如此類所闡述之部分取代或可經另一環烷基部分取代。環烷基部分、基團或取代基包含環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基或僅具有碳原子之其他環狀部分。環烷基進一步包含環丁基、環戊烯基、環己烯基、環庚基及辛基。端視其結構，環烷基取代基可為單基團(如上文針對環烷基部分或基團所闡述)或雙基團(亦即伸環烷基或者碳環基)，例如(但不限於)環丙烷-1,1-二基、環丁烷-1,1-二基、環戊烷-1,1-二基、環己烷-1,1-二基、環己烷-1,4-二基、環庚烷-1,1-二基及諸如此類)。 在使用環烷基作為馬庫西基團(Markush group) (亦即取代基)時，環烷基經由涉及環烷基之碳環系統之碳(條件係該碳並非稠合環系統之芳香族碳)附接至其所締合之馬庫西式或另一有機部分。在包括環烷基取代基之烯烴部分之不飽和碳附接至其所附接之馬庫西式時，環烷基有時稱為環烯基取代基。環烷基取代基中之碳原子數係由環系統之骨架原子之總數量來定義。除非另外指定，否則該數量可有所變化且通常介於3至50、1-30或1-20之間，且更通常為3-8或3-6，舉例而言，C 3-8環烷基意指含有3、4、5、6、7或8個碳環碳原子之環烷基取代基、部分或基團且C 3-6環烷基意指含有3、4、5或6個碳環碳原子之環烷基取代基、部分或基團。因此，環烷基取代基、部分或基團通常在其碳環系統中具有3、4、5、6、7、8個碳原子且可含有外-或內環雙鍵或內環三鍵或二者之組合，其中內環雙鍵或三鍵或二者之組合不會形成4n + 2個電子之環狀結合系統。雙環系統可共用一個(亦即螺環系統)或兩個碳原子且三環系統可共用總共2、3或4個碳原子(通常2或3個)。 「烯基」本文所用之意指包括一或多個雙鍵部分(例如-CH=CH-官能基)或1、2、3、4、5或6或更多個、通常1、2或3個該等部分之取代基、部分或基團且可經芳基部分或基團(例如苯)取代，或包括連接之正常、二級、三級或環狀碳原子，亦即直鏈、具支鏈、環狀或其任一組合，除非烯基取代基、部分或基團係乙烯基部分(例如-CH=CH 2官能基)。具有多個雙鍵之烯基部分、基團或取代基可具有連續(亦即1,3丁二烯基部分)或非連續(具有一或多個插入飽和碳原子)或以其組合形式配置之雙鍵，條件係雙鍵之環狀、鄰接配置不形成4n + 2個電子之環狀結合系統(亦即非芳香族)。 在指定烯基部分、基團或取代基時，其種類包含(舉例而言且並不加以限制)具有一或多個內雙鍵之本文所闡述烷基或環烷基、基團部分或取代基中之任一者及藉由自母體烯烴化合物之sp 2碳去除氫原子來所衍生之單價部分。該等單價部分通常包含乙烯基(-CH=CH 2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環戊烯基、1-甲基-環戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、環己烯基及含有至少一個雙鍵之其他直鏈、環狀及具支鏈、全含碳部分。在使用烯基作為馬庫西基團(亦即取代基)時，烯基經由烯基部分或基團之雙鍵碳(亦即sp 2碳)附接至其所締合之馬庫西式或另一有機部分。烯基取代基中之碳原子數係藉由定義其為烯基取代基之烯烴官能基中之sp 2碳原子數及附加至該等sp 2碳中之每一者的鄰接飽和碳原子總數量來定義。該數量可有所變化且除非另外指定否則其介於1至50之間(例如通常為1-30或1-20、更通常1-8或1-6，在雙鍵官能基位於馬庫西結構外側時)，或可有所變化且介於2至50、通常2-30或2-20、更通常2至8或2-6之間(在雙鍵官能基位於馬庫西結構內側時)。舉例而言，C 2-8烯基或C2-8烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係sp 2碳並彼此共軛，且C 2-6烯基或C2-6烯基意指含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係sp 2碳且彼此共軛。通常，烯基取代基係兩個sp 2碳彼此共軛之C 2-C 6或C 2-C 4烯基部分。 本文所用之「伸烯基」 (自身或作為另一術語之一部分)係指如下取代基、部分或基團：其包括一或多個雙鍵部分(如先前針對烯基所闡述)，具有所陳述數量之碳原子(在雙鍵官能基位於較大部分外側時通常係1-10個碳原子，或在雙鍵官能基位於伸烯基部分內側時係2-10個碳原子)，且具有兩個藉由自母體烯烴中之雙鍵部分之相同或兩個不同sp 2碳原子去除兩個氫原子所衍生之自由基中心。伸烯基部分進一步包含如本文所闡述之如下烯基：其中自烯基之雙鍵部分之相同或不同sp 2碳原子去除氫原子以形成雙基團，或自來自不同雙鍵部分之sp 2碳去除氫原子以提供另一自由基碳。通常，伸烯基部分包含具有-C=C-或-C=C-X 1-C=C-之結構之雙基團，其中X 1不存在或係如本文所定義之伸烷基。 本文所用之「芳基」意指藉由不含環雜原子且包括1、2、3或4至6個環、通常1至3個環之芳香族環系統或稠合環系統定義之有機部分、取代基或基團，其中該等環僅由參與4n + 2個電子(休克爾法則(Hückel rule))、通常6、10或14個電子環狀共軛系統之碳原子(其中之一些可另外參與與雜原子之環外共軛(交叉共軛，例如醌))構成。芳基取代基、部分或基團通常由6個、8個、10個或更多個芳香族碳原子形成。芳基取代基、部分或基團 視情況經取代。實例性芳基包含C 6-C 10芳基，例如苯基及萘基及菲基。因中性芳基部分中之芳香性需要偶數個電子，故應理解，關於該部分之給定範圍不涵蓋具有奇數個芳香族碳之物質。在使用芳基作為馬庫西基團(亦即取代基)時，芳基經由芳基之芳香族碳附接至其所締合之馬庫西式或另一有機部分。端視結構，芳基可為單基團(亦即單價)或雙基團(亦即如本文所闡述之二價伸芳基)。 本文所用之「伸芳基」或「伸雜芳基」 (自身或作為另一術語之一部分)係在較大部分內形成兩個共價鍵(亦即，其係二價)之如本文所定義之芳基或雜芳基部分、基團或取代基，該兩個共價鍵可呈鄰位、間位或對位構形或係芳香族雙基團部分。實例性伸芳基包含(但不限於)苯基-1,2-烯、苯基-1,3-烯及苯基-1,4-烯，如下列結構中所展示： 本文所用之「芳基烷基」意指芳基部分鍵結至烷基部分之取代基、部分或基團，亦即-烷基烷基-芳基，其中烷基及芳基係如上文所闡述，例如-CH 2-C 6H 5、-CH 2CH(CH 3)-C 6H 5或-CH(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-C 6H 5。在使用芳基烷基作為馬庫西基團(亦即取代基)時，芳基烷基之烷基部分經由烷基部分之sp 3碳附接至其所締合之馬庫西式。 本文所用之「烷基芳基」意指烷基部分鍵結至芳基部分之取代基、部分或基團，亦即-芳基-烷基，其中芳基及烷基係如上文所闡述，例如-C 6H 4-CH 3或-C 6H 4-CH 2CH(CH 3)。在使用烷基芳基作為馬庫西基團(亦即取代基)時，烷基芳基之芳基部分經由芳基部分之芳香族碳附接至其所締合之馬庫西式。 「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之烷基芳基」、「視情況經取代之芳基烷基」、「視情況經取代之雜環」、「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之雜芳基」、「視情況經取代之烷基雜芳基」、「視情況經取代之雜芳基烷基」及類似術語係指如本文所定義或揭示之如下烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、雜環、芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基或其他取代基、部分或基團：其中該取代基、部分或基團之氫原子視情況經不同部分或基團代替，或其中包括該等取代基、部分或基團中之一者之脂環族碳鏈因使用不同部分或基團代替該鏈之碳原子而中斷。 代替前述取代基、部分或基團中之任一者中之氫之可選取代基包含獨立地選自由以下組成之群者：鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-N(CH 3) 2、烷基、氟烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸或選自由以下組成之群者：鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-C(=O)OH (亦即CO 2H)、-C(=O)O-烷基(亦即CO 2-烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基及-S(=O) 2烷基。 通常，代替前述取代基、部分或基團中之任一者中之氫之可選取代基獨立地選自由以下組成之群：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族基團、羥基、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵素、硝基、鹵基烷基、氟烷基、氟烷氧基及胺基(包含單-、二-及三取代胺基)及其經保護衍生物，或係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3。通常，視情況藉由代替一或多個氫而經取代之前述取代基、部分或基團中之任一者之氫經先前可選取代基中之一者或兩者代替，或更通常經先前可選取代基中之一者代替。非環狀或環狀環系統內之飽和脂肪族碳原子上之可選取代基進一步包含側氧基(=O)。對於苯基或6員雜芳基部分而言，存在於芳香族或雜芳香族環上之任兩個取代基之配置可為鄰位( o)、間位( m)或對位( p)。 通常，代替非環狀碳鏈中之碳之可選取代基係選自由以下組成之群：-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2、-OC(=O)NH-及-NHC(=O)O-。 通常，視情況藉由代替一或多個脂環族碳原子而經取代之前述取代基、部分或基團中之任一者之碳原子經先前可選取代基中之一者或兩者代替，或更通常經先前可選取代基中之一者代替。 應理解，烷基或伸烷基取代基、部分或基團之可選取代基排除烷基且烯烴或伸烯基取代基、部分或基團之可選取代基排除烯基，此乃因該等取代提供屬由此取代之基本部分之定義內之部分，且烷基或伸烷基之可選取代基進一步排除伸烷基或伸烯基，此乃因該等取代提供分別屬不飽和烷基及不飽和伸烷基之定義內之部分。 本文所用之「雜環」意指碳環系統內之一或多個、但非所有骨架碳原子獨立地由雜原子(在允許時視情況經取代，包含N、O、S、Se、B、Si、P代替)之碳環，其中兩個或更多個雜原子可彼此毗鄰或由同一環系統內之一或多個碳原子(通常由1-3個原子)隔開。彼等雜原子通常包含N、O或S。雜環通常在雜環系統中含有總共一至十個雜原子，條件係雜環系統中之任一環之骨架原子並非皆為雜原子，其中環中之每一雜原子在允許時視情況經取代且獨立地選自由以下組成之群：O、S及N，條件係任一環皆不含有兩個毗鄰O或S原子。在為非芳香族時，雜環在其環系統中具有至少3個原子，且在為芳香族時，雜環在其環系統中具有至少5個原子。實例性雜環提供於以下文獻中：Paquette, Leo A.；「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W. A. Benjamin, New York, 1968)，尤其第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950至現在)，尤其第13、14、16、19及28卷；及 J. Am. Chem. Soc.1960, 82:5545-5473，尤其5566-5573)。 在使用雜環作為馬庫西基團(亦即取代基)時，雜環經由雜環之碳或雜原子附接至其所締合之馬庫西式或較大部分，其中該附接不產生該碳或雜原子之不穩定或不允許形式氧化態。因此，本上下文中之雜環係有時稱為雜環基之單價部分，其包含雜芳基(其具有雜芳香族環系統)或雜環烷基(其中環系統係非芳香族)，其中之任一者可與碳環、芳基或雜芳基部分稠合且包含苯基-(亦即苯並)稠合之雜環烷基及雜芳基部分，條件係在雜芳基部分稠合至雜環烷基或碳環部分時(亦即在稠合環系統之雜環部分係單價時)，將所得稠合環系統分類為雜芳基，且在雜環烷基部分稠合至碳環部分時(亦即在稠合環系統之碳環部分係單價時)，將所得稠合環系統分類為雜環烷基。 通常，雜環烷基係環烷基鏈之1、2或3個碳經選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子代替之環烷基、部分或取代基，且係C 3-C 10雜環烷基、更通常C 5-C 10雜環烷基，其中下標指示雜環烷基之環系統中之骨架原子(包含其碳原子及雜原子)之總數量。非限制性雜環烷基可含有0-2個N原子、0-2個O原子或0-1個S原子或其一些組合，條件係該等雜原子中之至少一者存在於環狀環系統中且可經一或兩個側氧基(=O)部分取代(如在吡咯啶-2-酮中)。更通常而言，雜環烷基包含吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡嗪基。 雜芳基通常在雜芳基環系統之環中含有總共一至四個雜原子，條件係雜芳基中之任一環系統之骨架原子並非皆為雜原子，其在允許時視情況經取代，且具有0-3個N原子、1-3個N原子或0-3個N原子與0-1個O原子或0-1個S原子，條件係存在至少一個雜原子。雜芳基可為單環、雙環或多環。單環雜芳基包含C 5-C 24雜芳基、通常C 5-C 12或C 5-C 6雜芳基，其中下標指示雜芳基之芳香族環系統之骨架原子(包含其碳原子及雜原子)之總數量。更通常而言，雜芳基係母體芳基部分之芳香族環之1、2或3個碳原子由雜原子(其視情況在允許時經取代，包含N、O及S)代替之芳基部分，條件係芳基部分中之任一芳香族環系統之骨架原子並非皆由雜原子代替及更通常由氧(-O-)、硫(-S-)、氮(=N-)或-NR-代替，其中R係-H、保護基團或烷基、芳基或經另一有機部分以保留環狀結合系統之方式取代之氮，其中氮、硫或氧雜原子經由與環系統中之毗鄰原子進行π-鍵結或經由雜原子上電子之孤對來參與共軛系統。 在其他態樣中，雜芳基係單環且通常係具有5員或6員雜芳香族環系統者。5員雜芳基係在其雜芳香族環系統內含有1至4個碳原子及所需數量雜原子之單環C 5-雜芳基。6員雜芳基係在其雜芳香族環系統內含有1至5個碳原子及所需數量雜原子之單環C 6雜芳基。5員雜芳基具有四個、三個、兩個或一個芳香族雜原子，且6員雜芳基包含具有四個、三個、兩個或一個芳香族雜原子之雜芳基。C 5-雜芳基係藉由在允許時於母體雜環化合物中自芳香族碳去除氫原子或自芳香族雜原子去除電子而衍生之單價部分，包含吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑及四唑。6員C 6雜芳基之實例係藉由在允許時於下列母體雜環化合物中自芳香族碳去除氫原子或自芳香族雜原子去除電子而衍生之單價部分：吡啶、噠嗪、嘧啶及三嗪。 「5員氮雜芳基」係在其芳香族環系統中含有至少一個氮原子之5員雜芳香族部分且係單環雜芳基或稠合至芳基或另一雜芳基環系統，且可含有一或多個其他獨立選擇之雜原子(例如N、O或S)。實例性5員雜芳基包含噻唑、咪唑、噁唑及三唑且通常係噻唑或噁唑、更通常噻唑。 本文所用之「雜芳基烷基」意指雜芳基部分鍵結至烷基部分之取代基、部分或基團，亦即-烷基-雜芳基，其中烷基及雜芳基係如上文所闡述。在使用雜芳基烷基作為馬庫西基團(亦即取代基)時，雜芳基烷基之烷基部分經由烷基部分之sp 3碳附接至其所締合之馬庫西式。 本文所用之「烷基雜芳基」意指雜芳基部分鍵結至烷基部分之取代基、部分或基團，亦即-雜芳基-烷基，其中雜芳基及烷基係如上文所闡述。在使用雜芳基烷基作為馬庫西基團(亦即取代基)時，雜芳基烷基之雜芳基部分經由烷基部分之sp 2碳或雜原子附接至其所締合之馬庫西式。 本文所用之「O連接之部分」、「O連接之取代基」及類似術語係指直接經由基團或取代基之氧原子附接至一定部分之基團或取代基。O連接之基團可包含諸如以下等單價基團：-OH、乙醯氧基(亦即-OC(=O)CH 3)、醯基氧基(亦即-OC(=O)R a，其中R a係-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環)；且進一步包含諸如以下等單價基團：烷基氧基(其視情況經取代，其中烷基部分係飽和或不飽和的)及其他醚(包含芳基氧基(芳基-O-)、苯氧基(Ph-O-)、雜芳基氧基(雜芳基-O-)，其視情況經取代)及矽基氧基(亦即R 3SiO-，其中每一R獨立地係烷基或芳基，且視情況經取代)及-OR PR(其中R PR係如先前所定義之保護基團)；或O連接之基團可為二價，亦即=O或-X-(CH 2) n-Y-，其中X及Y獨立地係S及O且n為2至3以與X及Y所附接之碳形成螺環系統。通常，O連接之取代基係選自由以下組成之群之單價部分：-OH、-OC(=O)CH 3、-OC(=O)R a、C 1-C 6飽和烷基醚及C 3-C 6不飽和醚，其中R a係C 1-C 6飽和烷基或C 3-C 6不飽和烷基或C 2-C 6烯基，或係選自排除-OH之基團。其他實例性O連接之取代基係藉由如本文所揭示進行定義之胺基甲酸酯、醚及碳酸酯來提供。 本文所用之「鹵素」或「鹵基」意指氟、氯、溴或碘且通常係-F或-Cl。 本文所用之「保護基團」意指防止或減小其所連接之原子或官能基參與不期望反應之能力之部分。用於原子或官能基之典型保護基團係Greene (1999), 「Protective groups in organic synthesis，第3版」, Wiley Interscience中給出。用於雜原子(例如氧、硫及氮)之保護基團有時用於最小化或避免其與親電性化合物之不期望反應。另外，使用保護基團減小或消除未保護雜原子之親核性及/或鹼性。經保護氧之非限制性實例由-OR PR給出，其中R PR係用於羥基之保護基團，其中通常將羥基保護為酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)。用於羥基之其他保護基團可避免幹擾有機金屬試劑或其他高度鹼性試劑之親核性，其中通常將羥基保護為醚，包含烷基或雜環烷基醚(例如甲基或四氫吡喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、視情況經取代之芳基醚及矽基醚(例如三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、第三丁基二甲基矽基(TBS/TBDMS)、三異丙基矽基(TIPS)及[2-(三甲基矽基)乙氧基]-甲基矽基(SEM))。氮保護基團包含用於一級或二級胺者，如在-NHR PR或-N(R PR) 2-中，其中至少一個R PR係氮原子保護基團或兩個R PR一起構成保護基團。 保護基團在其能夠在實現分子中之期望化學轉變所需之反應條件下及在視需要純化新形成分子期間防止或避免不期望副反應或保護基團之過早損失時具有適宜保護性，且可在不會不利地影響新形成分子之結構或立體化學完整性之條件下去除。舉例而言且並不加以限制，適宜保護基團可包含先前針對保護性官能基所闡述者。在一些態樣中，適宜保護基團通常係用於肽偶合反應中之保護基團。舉例而言，用於氮之適宜保護基團係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團，例如BOC。 本文所用之「酯」意指含有-C(=O)-O-結構(亦即酯官能基)之取代基、部分或基團，其中該結構之碳原子並不直接連結至另一雜原子且直接連結至-H或有機部分之另一碳原子，且單價氧原子附接至同一有機部分以提供內酯或不同有機部分 。通常，酯包括含有1-50個碳原子、通常1-20個碳原子或更通常1-8個碳原子及0至10個獨立選擇之雜原子(例如O、S、N、P、Si，但通常係O、S及N，通常0-2個)之有機部分或由其組成，其中該等有機部分係經由-C(O)-O-結構(亦即經由酯官能基)鍵結。在酯係具有馬庫西結構之取代基或可變基團時，該取代基經由酯官能基之單價氧原子鍵結至一定結構。在彼等情況下，附接至酯官能基之羰基碳之有機部分包括本文所闡述之任一有機基團，例如C 1-C 20烷基部分、C 2-C 20烯基部分、C 2-C 20炔基部分、C 6-C 24芳基部分、C 5-C 24雜環或該等基團中之任一者之經取代衍生物(例如包括1、2、3、4或更多個取代基，其中每一取代基獨立選擇)。實例性酯包含(舉例而言且並不加以限制)乙酸酯、丙酸酯、異丙酸酯、異丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、異戊酸酯、己酸酯(caproate)、異己酸酯、己酸酯(hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯基乙酸酯或苯甲酸酯或具有-OC(=O)R a之結構(其中R a係醯基氧基O連接之取代基所定義且通常選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、3-甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基及乙烯基)。如本文所揭示之酯取代基係實例性單價O連接之取代基。 本文所用之「醚」意指包括1、2、3、4或更多個並不鍵結至羰基部分之-O- (亦即氧基)部分(通常1或2個)之有機部分、基團或取代基，其中並無兩個-O-部分彼此直接毗鄰(亦即直接附接)。通常，醚結構包括式-O-有機部分或由其組成，其中有機部分係如針對鍵結至酯官能基之有機部分所闡述。更通常而言，醚部分、基團或取代基具有式-O-有機部分，其中有機部分係如本文針對視情況經取代之烷基所闡述。在使用醚作為馬庫西基團(亦即醚取代基)時，醚官能基之氧附接至其所締合之馬庫西式。在使用醚作為馬庫西基團中之取代基時，其有時稱為「烷氧基」，其係實例性O連接之取代基。烷氧基包含C 1-C 4醚取代基，例如(且並不加以限制)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及烯丙基氧基。 本文所用之「醯胺」或「羧醯胺」意指含有R-C(=O)N(R)-或-C(=O)N(R) 2結構(亦即分別係醯胺或羧醯胺官能基)之部分，其中並無其他雜原子直接附接至該結構之羰基碳且其中R獨立地選自氫、保護基團或如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分所闡述之有機部分且通常係視情況經取代之烷基。通常，獨立地選自R之氫或有機部分鍵結至羧醯胺或醯胺官能基，其中該有機部分亦係如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分所闡述。在鍵結至有機部分時，所得結構由R-C(=O)N(R)-有機部分或有機部分-C(=O)N(R) 2代表。在將醯胺列舉為馬庫西結構之變量時，醯胺氮鍵結至該結構。對於羧醯胺取代基而言，醯胺官能基之羰基碳鍵結至馬庫西結構。通常藉由使醯鹵(例如醯氯)與含有一級或二級胺之分子縮合來製備醯胺及羧醯胺。或者，使用肽合成技術中所熟知之醯胺偶合反應，其通常經由含羧酸分子之活化酯進行。經由肽偶合方法進行之醯胺鍵之實例性製備提供於以下文獻中：Benoiton (2006) Chemistry of peptide synthesis CRC Press, Bodansky 「Peptide ｓynthesis: A practical textbook」 (1988) Springer-Verlag；Frinkin, M．等人，「Peptide Synthesis」 Ann ． Rev. Biochem.(1974) 43: 419-443。用於製備活化羧酸之試劑提供於Han等人，「Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis」 Tet. (2004) 60: 2447-2476中。 本文所用之「碳酸酯」意指含有-O-C(=O)-O-結構(亦即碳酸酯官能基)之取代基、部分或基團。通常，本文所用之碳酸鹽基團包括如下有機部分或由其組成：其中有機部分係如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分所闡述經由-O-C(=O)-O-結構進行鍵結，例如有機部分-O-C(=O)-O-。在使用碳酸酯作為馬庫西基團(亦即取代基)時，碳酸酯官能基之一個單鍵結氧原子附接至其所締合之馬庫西式，且另一單鍵結氧原子鍵結至如先前針對鍵結至酯官能基之有機部分所闡述之有機部分之碳原子。在該等情況下，碳酸酯係實例性O連接之取代基。 本文所用之「胺基甲酸酯」或「胺基甲酸酯」意指含有由-O-C(=O)N(R a)-或-O-C(=O)N(R a) 2代表之胺基甲酸酯官能基之取代基、部分或基團，且包含-O-C(=O)NH(視情況經取代之烷基)或-O-C(=O)N(視情況經取代之烷基) 2，其係實例性胺基甲酸酯取代基，其中R a及視情況經取代之烷基係獨立選擇，其中R a獨立地選自氫、保護基團或有機部分，其中有機部分係如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分所闡述且通常係視情況經取代之烷基。通常，本文所用之胺基甲酸酯基團包括獨立地選自R a之有機部分或由其組成，其中該有機部分係如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分所闡述經由-O-C(=O)-N(R a)-結構進行鍵結，其中所得基團具有有機部分-O-C(=O)-N(R a)-或-O-C(=O)-N(R a)-有機部分之式。在使用胺基甲酸酯作為馬庫西基團(亦即取代基)時，胺基甲酸酯官能基之單鍵結氧(O連接)或氮(N連接)附接至其所締合之馬庫西式。胺基甲酸酯取代基之鏈接明確陳述(N-或O連接)或暗示於提及此取代基之背景中。本文所闡述之O連接之胺基甲酸酯係實例性單價O連接之取代基。 本文所用之「抗體」係以最廣泛意義使用且具體而言涵蓋完整單株抗體、多珠抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及展現期望生物活性之抗體片段(條件係抗體片段具有所需數量之用於藥物-連接體之附接位點)。抗體之自然形式係四聚體且係由免疫球蛋白鏈之兩個相同對組成，每一對具有一條輕鏈及一條重鏈。在每一對中，輕鏈及重鏈可變區(VL及VH)一起主要負責結合至抗原。輕鏈及重鏈可變結構域係由間雜有三個超變區(亦稱為「互補決定區」或「CDR」)之框架區組成。恆定區可由免疫系統識別且與其相互作用(例如參見Janeway等人，2001, Immunol. Biology ， 第 5 版 ，Garland Publishing, New York)。抗體可為任一類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)、種類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞類。抗體可源自任何適宜物種。在一些實施例中，抗體係人類或鼠類起源。抗體可為(例如)人類、人類化或嵌合抗體。抗體或其抗體片段係對應於作為抗體配體單元之本發明LDC或納入其中之實例性靶向劑。 在一些態樣中，抗體選擇性且特異性結合至過度增殖性細胞或過度刺激性哺乳動物細胞(亦即異常細胞)上之表位，其中與正常細胞相比該表位由異常細胞優先顯示或更為異常細胞所特有，或與未局部化至異常細胞之正常細胞相比由異常細胞附近之正常細胞優先顯示或更為其所特有。在彼等態樣中，哺乳動物細胞通常係人類細胞。藉由關於配體-藥物結合物之實施例來闡述納入配體單元中之抗體之其他態樣。 本文所用之術語「單株抗體」係指自實質上同源抗體之群體獲得之抗體，亦即，除可少量存在之可能天然突變外，構成該群體之個別抗體均相同。單株抗體具有高度特異性，其針對單一抗原位點。修飾詞「單株」指示抗體之特徵在於自實質上同源之抗體群體獲得，且不應解釋為需要藉由任一特定方法來產生該抗體。 本文所用之「細胞毒性活性」係指藥物、配體-藥物結合物或配體-藥物結合物之細胞內代謝物之細胞殺死效應。細胞毒性活性可表示為IC 50值，其係一半細胞存活之每單位體積之濃度(莫耳或質量)。 本文所用之「細胞生長抑制活性」係指藥物、配體-藥物結合物或配體-藥物結合物之細胞內代謝物之抗增殖效應，其並不依賴於細胞殺死，但該效應係源於抑制過度增殖性細胞、過度刺激性免疫細胞或其他異常或不期望細胞之細胞分裂。 術語「特異性結合(specific binding及specifically binds)」意指，抗體或LDC中作為靶向部分之抗體配體單元能夠以選擇性或高度選擇性方式與其相應靶抗原結合且不與多種其他抗原結合。通常，抗體或抗體衍生物以至少約1 × 10 -7M及較佳地10 -8M至10 -9M、10 -10M、10 -11M或10 -12M之親和力進行結合，且以大於其結合至除密切相關抗原外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)之親和力至少兩倍之親和力結合至預定抗原。 本文所用之術語「配體-藥物結合物」或「LDC」係指包括來自靶向劑之配體單元及結構對應於含三級胺藥物之含有四級胺化三級胺之藥物單元(D +) (彼此經由連接體單元鍵結)的構築體，其中LDC經由其靶向配體單元選擇性結合至靶向部分。在一些情況下，術語LDC係複數個(亦即組合物)個別LDC化合物，該等個別LDC化合物之不同之處主要在於鍵結至每一配體單元之D +單元之數量及/或D +單元結合於配體單元上之位置。在其他情況下，術語LDC適用於組合物之個別成員或化合物。 本文所用之術語「靶向劑」係對應於或經納入作為配體藥物結合物中之配體單元之部分，從而配體單元係結合物中能夠選擇性結合至通常存在於過度增殖性細胞、過度刺激性免疫細胞或其他異常或不期望細胞上、位於其內或其附近之靶向部分(與存在於正常細胞上、其內或其附近(其中通常不存在該等異常或不期望細胞)之其他部分相比)之靶向部分。有時，靶向部分以較大豐度存在於異常相比上、其內或其附近(與正常細胞或通常不存在異常細胞之正常細胞環境相比)。在一些情況下，靶向劑係特異性結合至異常細胞之特徵性可及抗原或發現該等細胞之周圍環境之特定可及抗原之抗體。在其他情況下，靶向劑係特異性結合至異常細胞或其他不期望細胞之特徵性或較大豐度可及受體或發現異常細胞之周圍環境細胞之特定可及受體的配體。通常，靶向劑係如本文所定義選擇性結合至異常或不期望哺乳動物細胞之靶向部分、更通常異常或不期望人類細胞之靶向部分之抗體。 本文所用之術語「靶細胞」係LDC經設計以發生相互作用以抑制預期細胞之增殖或其他不期望活性之預期細胞(亦即異常細胞或其他不期望細胞)。在一些情況下，靶向細胞係過度增殖性細胞或過度活化性免疫細胞，其係實例性異常細胞。通常，彼等異常細胞係哺乳動物細胞且更通常係人類細胞。在其他情況下，靶向細胞位於異常或不期望細胞附近內，從而附近細胞上之LDC之作用對異常或不期望細胞具有預期效應。舉例而言，附近細胞可為腫瘤之異常血管系統之特徵性上皮細胞。藉由LDC靶向彼等血管細胞將藉由抑制至腫瘤異常細胞之營養遞送而對該等細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制效應，或間接地對異常細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制效應，及/或藉由以藥物化合物或活性藥物部分(D)形式將D +釋放於該等細胞附近而對異常細胞具有直接細胞毒性或細胞生長抑制效應。 本文所用之術語「靶向部分」係由靶向劑或配體-藥物結合物中對應於或納入靶向劑之配體單元優先識別之部分(亦即由配體單元選擇性結合)且存在於靶向細胞上、其內或其附近。有時，靶向部分係易於由抗體選擇性結合之抗原，抗體係對應於或納入LDC中作為抗體配體單元之實例性靶向劑。在彼等情況下，此一抗原係存在於異常細胞或其他不期望細胞上之細胞表面蛋白，或存在於發現異常或不期望細胞之周圍環境之特定細胞(例如腫瘤中之過度增殖性細胞之環境之特徵性血管細胞)上。更通常而言，抗原係異常細胞或其他不期望細胞中能夠在與其同族靶向劑或部分結合後發生內化之細胞表面蛋白。在其他情況下，靶向劑係可在結合靶向部分後發生內化或能夠被動或促進性傳輸靶向細胞表面受體之LDC之細胞外可及細胞膜受體(從而該受體係靶向部分)之配體。在一些態樣中，靶向部分存在於異常哺乳動物細胞或該等異常之細胞環境之特徵性哺乳動物細胞上。 本文所用之術語「抗體-藥物結合物」或「ADC」係指配體藥物結合物，其中對應於配體單元或納入其中之靶向劑係抗體，由此定義抗體配體單元，其中抗體配體單元通常經由插入連接體單元以共價方式附接至四級胺化藥物單元(D +)。通常，該術語係指具有相同抗體配體單元、四級胺化藥物單元及連接體單元但針對每一抗體之連接體-藥物部分之載量及/或分佈可變(如例如在複數種該等化合物中之任兩種ADC化合物之四級胺化藥物單元(D +)之數量相同但其附接至靶向部分之位點位置不同時)之結合物化合物之集合體(亦即群體或複合體)。在彼等情況下，ADC係藉由結合物化合物之平均藥物載量來闡述。自本文所闡述方法獲得之ADC具有Ab-L B-L O-D +之一般結構，其中-L B-L O-定義連接體單元，其中L B係配體共價結合部分或配體共價結合單元(有時稱為一級連接體(L R)，其如此命名係由於該部分或單元需要存在於ADC之連接體單元中)，且L O係易於酶促(例如蛋白酶或糖苷酶)或非酶促(例如還原性或水解性)裂解之二級連接體。在一些情況下，該裂解在異常細胞之環境中有所增強或發生於ADC之細胞內內化之後，而ADC之細胞內內化則在ADC之靶向抗體配體單元結合至其同族抗原之後進行；D +係四級胺化藥物單元且通常衍生自含三級胺藥物(D)之四級胺化，或對應於D之四級胺化形式，其中D +因L O上之酶促或非酶促作用而以含三級胺藥物形式釋放。 ADC組合物中每一抗體配體單元或其片段之四級胺化藥物單元之平均數量(亦即關於ADC結合物化合物之群體之平均數量，該等ADC結合物化合物之不同之處主要在於存在於該群體中之每一ADC化合物中之抗體配體單元上之所結合四級胺化藥物單元之數量及/或其位置)在連接體單元無支鏈時指定為p，或在連接體具支鏈時p係附接至抗體配體單元之藥物-連接體部分之平均數量。在任一背景中，p係介於約2至約24或約2至約20之間之數量且通常為約2、約4或約8。在其他背景中，p代表四級胺化藥物單元之數量(在連接體單元無支鏈時)或四級胺化藥物連接體部分之數量(在連接體單元具支鏈時)，四級胺化藥物單元或四級胺化藥物連接體部分以共價方式鍵結至抗體-藥物結合物化合物群體內之ADC之單一抗體配體單元，其中該群體之化合物之不同之處可在於每一ADC化合物中之所結合四級胺化藥物單元或四級胺化藥物連接體部分之數量及/或位置。在該背景中，將p指定為p’且係介於1至24或1至20、通常1至12或1至10及更通常1至8之間之整數。 可藉由習用方式(例如質譜、ELISA分析、HIC及/或HPLC)來表徵來自結合反應之製劑中每一配體單元之四級胺化藥物單元之平均數量。亦可關於p’測定結合物化合物之定量分佈。在一些情況下，可藉由諸如反相HPLC或電泳等方式來達成均質配體-藥物結合物化合物之分離、純化及表徵(其中p’係來自源自具有其他藥物載量之結合物之配體-藥物結合物組合物之某一值)。 「抗原」係能夠選擇性結合至未結合抗體或其片段或結合至包括對應於或納入該抗體或其片段之抗體配體單元之ADC之實體。在一些態樣中，抗原係與正常細胞相比由異常細胞或其他不期望細胞優先顯示之細胞外可及細胞表面蛋白、糖蛋白或碳水化合物。在一些情況下，具有抗原之不期望細胞係哺乳動物中之過度增殖性細胞。在其他情況下，具有抗原之不期望細胞係哺乳動物中之過度活化性免疫細胞。在其他態樣中，與通常在不存在異常細胞下由正常細胞經歷之環境相比，特異性結合抗原存在於哺乳動物中過度增殖性細胞或過度活化性免疫細胞之特定環境中。在其他態樣中，細胞表面抗原能夠在選擇性結合ADC化合物後發生內化且與在不存在異常細胞下發現過度增殖性或過度刺激性免疫細胞之環境之特定細胞締合。抗原係LDC之實例性靶向部分，其中LDC之靶向配體單元對應於或納入靶向抗原之抗體且能夠經由選擇性結合來優先識別抗原。 與過度增殖性細胞締合之ADC細胞表面可及抗原包含(舉例而言且並不加以限制) CD19、CD70、CD30、CD33、NTB-A、αvβ6及CD123。 「配體單元」係構成配體藥物結合物之能夠選擇性結合至其同族靶向部分之部分且有時稱為LDC之靶向部分。配體單元包含(但不限於)彼等靶向劑，例如受體配體、細胞表面抗原之抗體及運輸蛋白受質。有時，與正常細胞相比，擬由LDC結合之受體、抗原或運輸蛋白以較大豐度存在於異常細胞上。另外，與周邊之正常細胞相比，擬由LDC結合之受體、抗原或運輸蛋白較大豐度存在於異常細胞之環境之獨特正常細胞上。配體單元之各個態樣進一步由本發明實施例進行闡述。 「配體共價結合部分」或「配體共價結合單元」係LDC中之連接體單元中以共價方式附接至靶向異常或不期望細胞或其環境之配體單元且附接至連接體單元之其餘部分之部分或組份，且源自連接體單元前體中之相應L B’部分或組份與靶向劑之反應。舉例而言，在L B’包括馬來醯亞胺部分時，該部分與靶向劑之反應性硫氫基之反應將L B’轉化成L B，L B包括經硫基取代之琥珀醯亞胺部分，該部分結合至對應於或納入靶向劑之配體單元。在另一實例中，在L B’包括活化羧酸官能基時，該官能基與靶向劑中之離胺酸之ε胺基之反應將官能基轉化成醯胺，其中該醯胺包括以共價方式附接至對應於或納入該靶向劑之配體單元之L B部分。其他L B部分或單元及其自含L B’部分或單元之轉化闡述於本發明實施例中。在一些情況下，使用雙官能分子來衍生靶向劑以提供與配體共價結合前體(L B’)部分或單元進行縮合之中間體。因該縮合，由此形成之L B部分或單元具有歸屬於雙官能分子及L B’之原子。 「配體共價結合部分前體」或「配體共價結合單元前體」係連接體單元中能夠在製備LDC期間共價結合至靶向劑之部分或組份或其用於製備連接體單元之亞結構，其中將配體結合(L B’)部分或單元前體轉化成以共價方式附接至對應於或納入靶向劑之配體單元之配體共價結合(L B)部分或單元。在一些態樣中，L B’部分通常具有能夠與抗體或其片段之自然親核試劑或親電試劑進行反應或藉由化學轉變或基因改造引入抗體中之官能基。在一些態樣中，親核試劑係構成抗體之肽之N-末端胺基或抗體之離胺酸殘基之ε胺基。在其他態樣中，親核試劑係抗體中藉由基因改造所引入或來自抗體之鏈間二硫化物之化學還原之半胱胺酸殘基的硫氫基。在一些態樣中，親電試劑係藉由選擇性氧化抗體之碳水化合物部分所引入之醛，或係來自使用基因改造之tRNA/tRNA合成酶對引入抗體中之非天然胺基酸之酮。彼等及其他方法綜述於Behrens及Liu 「Methods for site-specific drug conjugation to antibodies」 mAB(2014) 6(1): 46-53中。 本文所用之術語「連接體單元」係指配體藥物結合物(LDC)中插入四級胺化藥物單元(D +)與配體單元之間且以共價方式附接至該等單元之有機部分，或係指藥物連接體化合物中插入四級胺化藥物單元(D +)與配體共價結合前體(L B’)部分或單元之間且以共價方式附接至該等單元之有機部分。通常，LDC或藥物連接體化合物之連接體單元(LU)分別包括配體共價結合(L B)部分或單元或a配體共價結合前體(L B’)部分或單元及如本文所闡述之二級連接體(L O)。在一些態樣中，配體共價結合前體或單元含有馬來醯亞胺(M 1)部分。經由靶向劑之半胱胺酸硫氫基藉由硫氫基硫原子至M 1之馬來醯亞胺環系統之邁克爾加成(Michael addition)，經由M 1來附接靶向劑以將相應配體單元共價附接至連接體單元。因該加成，獲得具有硫取代琥珀醯亞胺環系統之琥珀醯亞胺(M 2)部分。在該系統係自我穩定性連接體(L SS)部分之一部分時，隨後自發地或在受控條件下水解該環系統，從而得到琥珀酸-醯胺(M 3)部分，該部分係實例性經自我穩定(L S)部分，如本文進一步所闡述。亦以共價方式鍵結至L B或L B’ (其係一級連接體(L R部分))者係二級連接體(L O)部分，其進一步插入LDC中之配體單元與四級胺化藥物單元(D +)之間或插入藥物連接體化合物中之L B’與D +之間，其中經由醚、酯、碳酸酯、脲、二硫化物、醯胺或胺基甲酸酯官能基之中間體、更通常經由醚、醯胺或胺基甲酸酯官能基以共價方式鍵結至L R。 本文所用之「平行連結體單元」係指以平行定向連結PEG單元與四級胺化藥物單元(D +)之具支鏈連接體單元組份。如本文中所使用，片語「平行定向」、「平行放置」、「平行連結」及類似術語係指如下構形：其中平行放置或平行定向或平行連結之組份以每一組份之一端結合至L P且一端為自由態之方式附接至平行連結器單元(L P)。通常，L P經由一或多種連接體單元組份(例如A O-W-Y-、或A O-Y(W’)-，其中A O視情況存在)連結四級胺化藥物單元(D +)及PEG單元以便四級胺化藥物及PEG單元呈平行定向，從而藉由PEG單元將四級胺化藥物單元之疏水性遮蔽至有效程度。僅彼等遮蔽給定LU-D +部分(亦即四級胺化藥物連接體部分)之疏水性所需之PEG單元需要與其四級胺化藥物單元呈平行定向，此未必需要所有連結至L P之四級胺化藥物單元及聚乙二醇(PEG)單元皆彼此平行定向。因此，一個PEG單元可有效遮蔽疏水性或1、2、3、4或更多個四級胺化藥物單元、通常1至4個D +及更通常1或2個D +。 術語「平行」在本文中用於表示配體-藥物結合物(LDC)或藥物連接體化合物之兩種組份與構成LDC或藥物連接體化合物之L P係支鏈關係，且並不用於表示兩種組份在空間上並行或在一定長度或其整個長度內其間具有相同距離。具有相對於LDC或藥物連接體化合物之四級胺化藥物單元呈平行定向之PEG單元之LDC或藥物連接體化合物係指包括如下PEG單元的LDC或藥物連接體化合物：其一個末端連結至連接體單元(亦即平行連結體單元)之組份且具有一或多個自由未結合末端。在附接至L P時，PEG單元之自由未結合末端可採用(例如)未反應官能基(例如烷氧基、羧酸、伸烷基羧酸、醇或其他官能基)之形式。倘若平行定向之PEG組份自身具支鏈且由此具有多個末端，則其仍僅一端結合至L P。PEG單元相對於D +之平行定向亦用於最小化配體單元與藥物單元之間之原子數，此乃因PEG單元之原子並不插入於D +與配體單元之間。 具有相對於四級胺化藥物單元呈平行(亦即具支鏈)定向之PEG單元之LDC之實例性代表圖如下： 其中下標n’介於1至24之間。 所用「一級連接體」係配體共價結合(L B)部分或單元或配體共價結合(L B’)前體部分或單元，且係作為LDC之連接體單元之組份存在，或作為藥物連接體化合物中之含L B’部分(例如L B’-L O-或L B’-L O-D +)之組份存在。L B’一級連接體包括能夠與靶向劑之親電性或親核性官能基進行反應之反應性官能基。因該反應，靶向劑作為配體單元經由衍生自L B’之反應性官能基之官能基以共價方式鍵結至一級連接體之L B。 本文所用之「二級連接體」部分係指連接體單元中之有機部分，其中二級連接體(L O)經由L B或L B’部分與連接體單元中四級胺化藥物單元可以共價方式附接之其餘部分之間之官能基中間體以共價方式附接至L B或L B’部分(亦即一級連接體單元)。在LDC中，二級連接體亦經由包括自消性間隔體單元之PAB或PAB型自消性部分之苄基位置以共價方式附接至四級胺化藥物單元(D +)。除此一間隔體單元(Y)外，二級連接體亦包括可裂解部分(W或W’，其中W、Y及D +或W’、Y及D +分別以線性或正交關係進行配置)，且進一步包括-L P(PEG)-部分及第一可選延伸體單元(A)及/或支鏈單元，其中在LU僅附接至一個四級胺化藥物單元(D +)時後者可經第二可選延伸體單元(A O)代替。在存在時，A使L B’或自其衍生之L B與二級連接體之其餘部分經由-L P(PEG)-或經由A O或 B (在任一者存在時)互連，或使D +及-L P(PEG)-經由-W-Y-或-Y(W’)-互連(在B及A O不存在時)。 在LDC中，L O包括自消性間隔體單元(Y，該單元含有自消性部分，且以共價方式附接至可裂解單元(W或W’)，從而W或W’在異常細胞更可能經歷之條件下之裂解使得自我破壞自消性部分且同時以藥物化合物(D)形式釋放D +。或者，與正常環境中之正常細胞相比，可在彼等異常細胞附近實現該裂解。通常，該自我破壞經由1,6-消除發生於如本文所闡述之自消性部分中。在彼等情況下，自消性間隔體單元之自消性部分經由藥物之三級胺氮之四級胺化附接至含三級胺藥物。 在鍵結至僅附接至一個D +之連接體單元中之D +時，二級連接體(L O)通常由(1)或(2)之結構表示： (1) (2)， 其中可變基團係如本文中所定義。在本發明之一些態樣中，結構(1)中之Y包括如本文所闡述經W及D +取代之自消性部分(SI)或由其組成。在本發明之其他態樣中，結構(2)中之Y包括如本文所闡述經由妥布賴森化合物之四級胺氮經D +取代之自消性部分或由其組成，且進一步分別經W’及配體藥物結合物或藥物連接體化合物中之配體-L B-A a-L P(PEG)-A O-或L B’-A a-L P(PEG)-A O-取代(其中A O視情況存在(亦即，在A O存在時，A O鍵結至Y之自消性部分))或進一步在A O不存在時分別經配體藥物結合物或藥物連接體化合物中之L B- A a-L P(PEG)-或L B’-A a-L P(PEG)-取代。 通常，具有結構(1)之二級連接體由下式代表： ，且具有結構(2)之二級連接體由下式代表： 其中Y係自消性PAB或PAB型部分且E、J/J’、V、Z 1、Z 2、Z 3、R’、R 8及R 9係如關於PAB或PAB型自消性部分之實施例中所定義。 本文所用之「馬來醯亞胺部分」係具有馬來醯亞胺環系統之配體共價結合前體部分。作為L B’之馬來醯亞胺部分(M 1)能夠參與靶向劑之硫醇官能基之邁克爾加成(亦即1,4-共軛加成)以提供如本文所闡述經硫基取代之琥珀醯亞胺(M 2)部分，該經硫基取代之琥珀醯亞胺(M 2)部分變成LDC中之連接體單元中之組份。在轉化成經硫基取代之琥珀醯亞胺部分之前，M 1部分經由其醯亞胺氮附接至藥物連接體化合物之連接體單元之其餘部分。除醯亞胺氮外，M 1部分通常未經取代，但可在其馬來醯亞胺環系統之環狀雙鍵處發生不對稱取代。該取代通常使得在區域化學上較佳地將硫氫基硫原子加成至馬來醯亞胺環系統之較小阻礙或較大缺電子雙鍵碳上(取決於更佔優勢之貢獻者)。當存在於LDC之自我穩定性連接體(L SS)部分中時，衍生自此一經取代M 1部分之經硫基取代之琥珀醯亞胺部分M 2中琥珀醯亞胺環系統之受控水解預計或可提供琥珀酸-醯胺(M 3)部分之區域化學異構體作為經自我穩定連接體(L S)部分中之L B，該等區域化學異構體之相對量係由於可歸因於M 1前體中存在之取代基之M 2之兩個羰基碳的反應性差異。 本文所用之「琥珀醯亞胺部分」係配體藥物結合物之連接體單元之有機部分，且源自靶向劑之硫醇官能基至關於L B’之馬來醯亞胺部分(M 1)之馬來醯亞胺環系統的邁克爾加成，其中M 1通常係藥物連接體化合物之部分。在一些態樣中，配體藥物結合物係抗體藥物結合物且硫醇官能基係來自抗體或其片段之半胱胺酸殘基。關於L B之琥珀醯亞胺(M 2)部分由此包括經硫基取代之琥珀醯亞胺環系統且其醯亞胺氮經連接體單元之其餘部分取代且視情況經存在於M 1前體上之取代基取代。通常，在A存在(亦即,A a之下標a為1)時，醯亞胺氮以共價方式附接至如本文所闡述之延伸體單元(A)或其亞單元(亦即A 1)。有時，M 2-A (或M 2-A 1)提供如本文所闡述之自我穩定性連接體(L SS)部分。 本文所用之「琥珀酸-醯胺部分」係指具有源自關於L B之琥珀醯亞胺部分M 2中經硫基取代之琥珀醯亞胺環系統(其一個羰基-氮鍵已藉由水解發生破裂)之醯胺取代基的琥珀酸。在ADC中，產生琥珀酸-醯胺(M 3)部分之水解提供較不可能經由消除抗體-硫基取代基而過早損失具有該M 3部分之其抗體配體單元之連接體單元。在存在於自我穩定性連接體(L SS)部分中時，衍生自關於L B’之經取代M 1部分之經硫基取代之琥珀醯亞胺部分M 2中琥珀醯亞胺環系統之受控水解預計會提供M 3部分的區域化學異構體(個別地稱為M 3A及M 3B)，該等區域化學異構體係源於M 2中可歸屬於存在於M 1前體中之取代基及配體單元(其來自或對應於抗體靶向劑)之硫基-取代基之兩個羰基碳的反應性差異。 本文所用之「自我穩定性連接體」係LDC之連接體單元之含L B部分或其前體(亦即含L B’部分)，其在受控條件下能夠發生至經自我穩定連接體(L S)之化學轉變，從而最初包括自我穩定性連接體(L SS)之LDC變得更加抵抗其靶向配體單元之過早損失。通常，除L B或L B’部分外，L SS部分亦包括L SS及-L P(PEG)-以共價方式附接之第一延伸體單元(A)。然而，有時，存在插入部分A且L SS以共價方式直接附接至-L P(PEG)-。在一些態樣中，在納入LDC中之前，L SS含有馬來醯亞胺(M 1)部分作為其L B’部分(靶向劑經由其附接為配體單元)且含有第一延伸體單元(A)或其亞單元(亦即A 1)，且由式M 1-A-或M 1-A 1-代表。在納入LDC中之後(亦即在經由邁克爾加成將靶向部分作為配體單元附接至馬來醯亞胺部分之後)，將L SS之M 1-A- (或M 1-A 1-)部分轉化成其相應經硫基取代之琥珀醯亞胺部分M 2-A- (或M 2-A 1-)。通常，L SS亦包括如本文所闡述之基礎單元(BU)且通常係結合至M 2或其M 1前體之延伸體單元之取代基。在彼等態樣中，BU有助於M 2之琥珀醯亞胺部分至其相應開環形式M 3之水解[亦即，將M 2-A(BU)-或M 2-A 1(BU)-轉化成M 3-A(BU)或M 3-A 1(BU)]。 「經自我穩定連接體」係衍生自L SS部分之有機部分，二者皆係含L B部分，L SS部分係LDC中通常在受控條件下發生水解以提供新含L B部分者，該新含L B部分較不可能逆轉靶向劑與提供原始含L B部分之含L B’部分之縮合反應。通常，經自我穩定連接體(L S)包括以共價方式附接至藉由水解琥珀醯亞胺環系統自琥珀醯亞胺部分(M 2)之轉化獲得之部分之延伸體單元或其亞單元。在彼等情況下，該部分之M 2前體具有源自靶向劑之硫醇官能基至M 1中馬來醯亞胺環系統之邁克爾加成之經硫基取代之珀醯亞胺環系統，從而M 2源部分(M 3)與M 2中之相應取代基相比對於消除其硫基-取代基而言具有減小之反應性。在彼等態樣中，M 2源部分具有對應於M 2之琥珀酸-醯胺(M 3)部分之結構，其中M 2之琥珀醯亞胺環系統之一個羰基-氮鍵已發生水解。該水解可自發地發生或更通常由BU之鹼性官能基催化。出於該目的，BU以共價方式附接至結合至M 2之延伸體單元，從而BU因該附接而適當接近以有助於破裂羰基-氮。該水解產物由此具有羧酸官能基及醯胺官能基(在其醯胺氮原子處取代)，其中根據上文所提及之延伸體單元之結構，該氮原子對應於含M 2之L SS前體中之醯亞胺氮原子。通常，該鹼性官能基係胺基，其關於增加M 2至M 3之轉化之水解速率之有效性係藉由pH來控制。因此，經自我穩定連接體(L S)通常具有以共價方式鍵結至延伸體單元或其亞單元之M 3結構(該延伸體單元或其亞單元繼而以共價方式且以線性配置鍵結至二級連接體L O(L O’)之其餘部分)且具有以共價方式且相對於A及L O’以正交配置結合至延伸體單元(A)之基礎單元。M 3、A、BU及L O以所指示方式進行配置之L S係由式M 3-A(BU)-L O-或M 3-A 1(BU)-L O-代表。 在水解之後，所得經自我穩定連接體(L S)通常具有以共價方式鍵結至經BU取代之延伸體單元之M 3結構(例如M 3-A(Bu)-或M 3A 1(BU)-)。該第一延伸體單元繼而以共價方式且與基礎單元以線性配置鍵結至L O之其餘部分，該基礎單元相對於M 3及其他L O組份單元以正交方式進行配置。具有M 2或M 3、A(BU) [或A 1(BU)]及L O ’- (其中L O ’-代表L O-之其餘部分，其以所指示方式進行配置)之L SS及L S部分之實例性結構展示如下(舉例而言但不加以限制)： 其中所展示-CH(CH 2NH 2)C(=O)-部分係第一延伸體單元(A)或其亞單元之結構，其以共價方式分別鍵結至M 2或M 3之醯亞胺或醯胺氮，其中-CH 2NH 2部分係該延伸體單元之BU取代基。L SS及L S結構之其餘部分分別代表琥珀醯亞胺部分M 2及來自M 2之琥珀醯亞胺環水解之琥珀酸-醯胺部分M 3，其中M 2及M 3分別在其醯亞胺及相應醯胺氮處經延伸體單元之sp 3-碳取代。波浪線指示至配體單元(其源自靶向劑之硫醇官能基至M 1之馬來醯亞胺環系統之邁克爾加成)之共價附接點且星號指示至D+之共價附接點。因M 2之琥珀醯亞胺環系統發生不對稱取代(因配體單元之硫基取代)，故可獲得琥珀酸-醯胺(M 3)部分之區域化學異構體，該等區域化學異構體之不同之處在於配體單元相對於源自M 2水解之所釋放羧酸基團之位置。在上述結構中，所展示延伸體單元之羰基官能基例示如本文所定義納入此一單元之結構中之水解增強劑(HE)。 M 3-A(BU)-代表經自我穩定連接體(L S)之實例性結構，此乃因與L SS部分之相應M 2-A(BU)-結構相比，該等結構較不可能消除靶向配體單元之硫基取代基且由此導致自其配體藥物結合物損失靶向部分。不受限於理論，據信，該增加之穩定性係源於M 3與M 2相比之較大構象撓性，M 3不再將硫基取代基限制於有利於E2消除之構象中。 本文所用之「基礎單元」係如本文所闡述之自我穩定連接體(L SS)內之有機部分，其可藉由水解構成L SS之M 2部分內之琥珀醯亞胺環系統(亦即催化水分子至一個琥珀醯亞胺羰基-氮鍵之水加成)而進入相應L S中，且可在附接至L SS之靶向配體單元耐受之受控條件下引發或增強。出於該目的，選擇基礎單元(BU)之鹼性官能基及在一些態樣中其在L SS中關於其M 2組份之相對位置以使其能夠氫鍵結至M 2之羰基，此有效增加其親電性及由此其對水攻擊之敏感性。在另一態樣中，作出彼等選擇，從而將水分子(藉由氫鍵結至BU之鹼性官能基來增加其親核性)引向M 2羰基。在第三態樣中，作出彼等選擇，從而質子化之鹼性氮藉由誘導性拉電子來增加琥珀醯亞胺羰基之親電性。在最終態樣中，彼等機制之一些組合有助於催化L SS至L S之水解。 為藉由氫鍵結來增加M 2羰基之親電性，BU需要具有一級或二級胺作為其鹼性官能基，而可使用一級、二級或三級胺作為鹼性官能基以上述方式來增加水親核性或羰基親電性。為使鹼性胺處於所需鄰近位置以幫助藉由彼等機制中之任一者將琥珀醯亞胺部分M 2水解成其相應開環羧酸醯胺M 3，通常使BU之具胺碳鏈在該部分中相對於A (或A 1)至M 2之琥珀醯亞胺氮(及由此至其相應前體M 1-A或M 1-A 1結構之馬來醯亞胺氮)之附接點之α碳處附接至L SS之延伸體單元。在一些態樣中，該α碳具有(S)立體化學構形或對應於 L-胺基酸之α碳之構形的構形。 本文所用之「水解增強劑單元」係拉電子基團或部分且係構成L SS部分之延伸體單元之可選取代基。在存在時，水解增強劑單元(HE)通常納入鍵結至M 2部分之醯亞胺氮之延伸體單元中，從而其拉電子效應增加該部分中之琥珀醯亞胺羰基之親電性。在延伸體單元亦具有BU取代基時，平衡HE對羰基之效應以及BU之效應(其取決於BU鹼性官能基之鹼性及該官能基相對於彼等羰基之距離)，從而不會發生明顯程度之M 1或M 2至M 3之過早水解以致需要過量藥物連接體化合物自具有結構M 1-A(BU)-之L SS前體來製備LDC，但容許在由所附接靶向配體單元可耐受之受控條件下(如在有意增加pH時)發生水解(亦即含有-M 2-A(BU)-部分之LDC至其相應-M 3-A(BU)-部分之轉化)。通常，HE單元係位於延伸體單元之末端遠端且鍵結至M 2或自其衍生之M 3之羰基或含羰基官能基，從而HE以共價方式附接至該延伸體單元且附接至二級連接體之其餘部分。除酮(亦即，HE係-C(=O)-)外之含羰基官能基包含酯、胺基甲酸酯、碳酸酯及脲。在HE係除酮外之含羰基官能基時，該官能基之羰基部分通常鍵結至A。在一些態樣中，HE單元可在延伸體單元內足夠遠離延伸體單元以共價方式鍵結之醯亞胺氮，從而觀察不到對含M 2部分之琥珀醯亞胺羰基-氮鍵之水解敏感性之可辨別效應。 本文所用之術語「延伸體單元」係指二級連接體中之如下有機部分：其在物理上使靶向部分與連接體單元中遠離延伸體單元之其他插入組份(例如可裂解單元及/或間隔體單元)隔開。在L B及/或-L P(PEG)-部分不能提供充分空間救濟以容許在W或W’處有效處理連接體單元從而以妥布賴森藥物形式釋放D +時，可能需要第一延伸體單元(A)及/或第二延伸體單元(A O)，及/或有時包含該等單元以用於在構築本發明之連接體單元時獲得合成便利性。第一或第二延伸體單元可包括一或多個如本文所闡述之延伸體亞單元。在納入LDC中之前，A具有能夠使L B’以共價方式結合至-L P(PEG)-之官能基，且A O具有能夠以共價方式使-L P(PEG)-及可裂解單元(W)一起結合於某些連接體構築體中之官能基(相對於A，W及Y呈線性配置，亦即-A-Y-W-)，或A O具有能夠使-L P(PEG)-及間隔體單元(Y)一起以共價方式結合於其他連接體構築體中之官能基(W’與A及Y正交，亦即-A-Y(W’)-)。在本發明之一些態樣中，二級連接體經由第一延伸體單元之亞單元附接至L B或L B’部分，而其另一亞單元以共價方式鍵結至-L P(PEG)-。 在存在於LDC或藥物連接體化合物中時，第一延伸體單元(A)通常位於具有式-A-L P(PEG)-W-Y-、-A-L P(PEG)-A O-W-Y-、A-L P(PEG)-Y(W’)-或A-L P(PEG)-A O-Y(W’)-之連接體單元中，其中A附接至配體共價結合單元或配體共價結合單元前體。第一或第二延伸體單元可包括兩個、三個或更多個亞單元或由其組成。通常，A係一個獨特單元或具有2至4個其他獨特亞單元(稱為A 2、A 3及A 4)。在彼等結構中，A a係-A 1-A 2-、-A 1-A 2-A 3-及-A 1-A 2-A 3-A 4-，其統稱為-A 1-A 2-4-。通常，第一延伸體單元或其亞單元具有一至六個位於配體共價結合單元或配體共價結合單元前體與使A以共價方式附接至-L P(PEG)-或附接至A之另一亞單元之官能基之間的鄰接碳原子。在一些態樣中，該官能基亦可用作水解增強(HE)單元。 本文所用之「支鏈單元」係指作為連接體單元(LU)之可選組份之三官能有機部分。在一個以上四級妥布賴森藥物單元(D +) (通常2、3或4個)附接至配體藥物結合物或藥物連接體化合物之連接體單元(LU)時，存在支鏈單元(B)。在式1A、1B、1C或1D之配體藥物結合物或式IA、IB或1D之藥物連接體化合物中，在B b之下標b為1時指示存在支鏈單元，且在下標n大於1時出現於該等結構式中之任一者中。支鏈單元係三官能性以納入二級連接體單元(L O)中。在彼等結構式中之任一者中之n為1之態樣中，支鏈單元不存在(如在下標b為0時所指示)或下標b為1且B由第二可選延伸體單元(指定為A O)代替。具有支鏈單元之藥物連接體化合物或配體藥物結合物(因每一LU具有多個D +單元)具有包括諸如-A a-L P(PEG)-B-W-Y-或-A a-L P(PEG)-B-Y(W’)-等部分之連接體單元。 在一些態樣中，具有官能化側鏈之天然或非天然胺基酸或其他含胺酸化合物用作支鏈單元。在一些態樣中，B係呈 L-或 D-構形之離胺酸、麩胺酸或天門冬胺酸部分，其中ε-胺基、γ-甲酸或β-甲酸官能基分別使B與LU之其餘部分互連。 所定義「可裂解單元」提供反應性位點，其中在過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞(亦即異常細胞)內或在其周圍至該位點之反應性大於正常細胞，從而對該位點之作用使得將異常細胞優先暴露於妥布賴森藥物(D)。該暴露源自四級胺化妥布賴森藥物單元(D +)以D形式自具有可裂解單元之LDC之最終釋放。在本發明之一些態樣中，可裂解單元W或W’包括可由活性或豐度在過度增殖性、免疫刺激性或其他異常或不期望細胞內或其周圍較大之酶裂解之反應性位點(亦即，W或W’包括酶受質)。在其他態樣中，可裂解單元包括可藉由其他機制(亦即非酶促)裂解之反應性位點，與異常細胞通常不存在之正常細胞環境相比，該等其他機制更可能在靶位點之異常細胞之環境內或其周圍發揮作用。在本發明之其他態樣中，反應性位點更可能在LDC細胞內化至異常細胞中之後發揮作用。因由LDC之靶向配體單元識別之靶向部分在異常或不期望細胞之細胞膜上之較大呈遞，該內化較正常細胞更可能發生於彼等細胞上。因此，靶向細胞更可能在細胞內暴露於自LDC釋放之活性藥物部分。可裂解單元可包括一或多個易於在靶向位點之彼等條件下裂解之位點，但通常僅具有一個該位點。 在本發明之一些態樣中，可裂解單元係位於靶向細胞之細胞內之調控蛋白酶、水解酶或糖苷酶之受質(亦即，W或W’之反應性位點係分別可由調控蛋白酶、水解酶或糖苷酶裂解之肽鍵或糖苷鍵)。在彼等態樣中，與血清蛋白酶、水解酶或糖苷酶相比，肽或糖苷鍵能夠由調控蛋白酶、水解酶或糖苷酶選擇性裂解。彼等調控蛋白酶、水解酶或糖苷酶可與正常細胞相比對靶向異常細胞或其他不期望細胞更具特異性，或W或W’能夠由以較大量藉由靶向異常細胞或其他不期望細胞(與正常細胞相比)或藉由異常細胞環境之獨特靶向正常細胞(與周邊之正常細胞相比)分泌之蛋白酶、水解酶或糖苷酶選擇性裂解。或者，W提供在納入LDC中時易受溶菌酶之酸性環境(在LDC優先內化至異常細胞中時)或該等細胞中或其周圍之較大還原性環境(與通常不存在異常細胞之正常細胞之環境相比)影響之官能基，從而與遠離異常細胞之位點正常細胞相比，以妥布賴森藥物形式釋放D +會將異常細胞優先暴露於該藥物。 藥物連接體化合物中或在納入LDC中之後之可裂解單元(W或W’)提供可裂解鍵(亦即反應性位點)，在一些態樣中，該可裂解鍵由存在於過度增殖性細胞或過度活化性免疫細胞內之酶施加作用後自D +釋放含三級胺藥物。在其他態樣中，釋放酶係彼等異常或不期望細胞之直接環境之特性。在其他態樣中，對W之非酶促作用(因與正常細胞相比更可能由過度增殖性細胞經歷之條件)將自D +釋放遊離妥布賴森藥物。通常，W或W’提供更可能在過度增殖性細胞或過度活化性免疫細胞之細胞內發揮作用(因與正常細胞相比優先進入該等細胞中)之可裂解鍵。通常，LDC或藥物連接體化合物中之W或W’以共價方式附接至具有自消性部分之間隔體單元(Y)，從而對W或W’之酶促作用觸發該部分分別在-W-Y-D +或-Y(W’)-D +之-Y-D +內之自我破壞以釋放D形式之D +。 提供可裂解鍵之官能基包含(舉例而言且並不加以限制)：(a)形成二硫鍵之硫氫基，更易受異常細胞之較大還原性條件(與正常細胞相比)或在由該等細胞經歷之缺氧條件下產生之過量麩胱甘肽影響，(b)形成希夫鹼(Schiff base)或腙官能基之醛、酮或肼基團，其在將具有含有可裂解鍵之連接體單元之LDC選擇性內化至異常細胞中後與其內化至正常細胞中相比更易受溶菌酶之酸性條件影響，(c)形成醯胺鍵(如在肽鍵中)之羧酸基團或胺基，其更易受由異常細胞(與正常細胞相比)優先產生或分泌或由異常細胞環境之獨特正常細胞(與周邊中之正常細胞相比)優先分泌之蛋白酶或靶向細胞內之調控蛋白酶的酶促裂解影響，(d)形成某些脲或胺基甲酸酯基團之胺基或羥基或形成酯或碳酸酯基團之羧酸基團或羥基，其更易於受由異常細胞(與正常細胞相比)優先產生或分泌或異常細胞環境之獨特正常細胞(與周邊中之正常細胞相比)優先分泌之水解酶或酯酶之酶促裂解影響。 提供可裂解鍵之其他官能基發現於具有糖苷鏈接之糖或碳水化合物中，該等糖或碳水化合物係與正常細胞相比有時可由異常細胞優先產生之糖苷之受質。或者，處理連接體單元以釋放D +(以活性妥布賴森藥物形式)所需之蛋白酶、水解酶或糖苷酶酶無需與正常細胞相比由異常細胞優先產生，條件係正常細胞並不以因過早釋放遊離藥物而引起不期望副效應之程度來分泌處理酶。在其他情況下，可分泌所需蛋白酶、水解酶或糖苷酶酶，但應避免藥物之不期望過早釋放，較佳地，將處理酶分泌於異常細胞附近且保持於該環境之局部中，不論由異常細胞產生抑或由附近正常細胞因應於由異常細胞引起之異常環境所產生。就此而言，選擇W或W’以與自由循環酶相比優先由異常細胞環境中或其內之蛋白酶、水解酶或糖苷酶施加作用。在彼等情況下，LDC較不可能將妥布賴森藥物釋放於遠離期望作用位點之正常細胞附近，且亦不會內化至產生但不分泌所選酶之正常細胞中，此乃因該等細胞較不可能顯示LDC經由選擇性結合藉由其靶向配體單元來進入所需之靶向部分。 在一些態樣中，W包括胺基酸或包括一或多個胺基酸序列或由其組成，該等胺基酸提供存在於異常細胞內或局部化至該等異常細胞之環境中之蛋白酶之受質。因此，W可包括經由至自消性部分Y之醯胺鍵納入連接體單元中之二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽部分或由其組成，其中該肽部分係用於該蛋白酶之識別序列。在其他態樣中，W’包括藉由可由糖苷酶(由異常細胞優先產生)裂解之糖苷鍵附接至自消性部分Y之碳水化合物部分或由其組成，或發現於包括自消性及碳水化合物部分之LDC因在異常細胞上存在靶向部分而選擇性進入之該等細胞中。 本文所用之「間隔體單元」係連接體單元內之二級連接體(L o)中之有機部分，其以共價方式鍵結至D +及第二可選延伸體單元(A O)或支鏈單元(B) (若存在任一者)，或鍵結至-L P(PEG)- (若A O及B不存在)及/或鍵結至可裂解單元(W或W’) (端視可裂解單元與間隔體單元相對於彼此之構形)。通常，在一種構形中，四級胺化藥物單元(D +)及W’以共價方式鍵結至Y，Y繼而亦鍵結至A O或B (在存在任一者時)或鍵結至L P(PEG) (在二者不存在時)，從而W’與L o之其餘部分正交，而在另一構形中，W、Y、D +以線性構形進行配置且D +鍵結至Y。在任一配置中，Y亦可用於分隔W或W’之裂解位點與D +以避免來自該單元之空間相互作用，該等空間相互作用將幹擾W/W’之裂解 (每當經由酶促作用實施裂解時)。 通常，具有如本文所定義自消性部分之間隔體單元(Y)之該部分以共價方式鍵結至裂解單元(W/W’)，從而可裂解單元之活體內處理會活化Y之自我破壞，由此活化來自D +之妥布賴森藥物。在一些態樣中，Y之自消性部分經由醯胺(或苯胺)官能基鍵結至W且Y亦以共價方式鍵結至D +之四級胺氮，從而在針對該官能基之酶促作用後發生自消性部分之自發自我破壞以使得自D +釋放遊離妥布賴森藥物。在其他態樣中，Y之自消性部分經由糖苷鍵附接至W’，從而該鍵之裂解自D +釋放遊離妥布賴森藥物。 本文所用之「自消性部分」係指間隔體單元(Y)內之雙官能部分，其具有插入第一及第二官能基部分之間且以共價方式將該等部分納入正常穩定三聯分子(除非活化)之有機部分。在加以活化且至第一官能基部分之共價鍵發生裂解時，第二官能基部分藉由自我破壞自消性部分之其餘部分而自發地自三聯分子分離。活化時之該自我破壞會釋放遊離妥布賴森藥物(D)。在一些態樣中，該自我破壞發生於包括D +及具有自消性間隔體單元之連接體單元之LDC之細胞內化之後。自消性部分中位於官能基部分之間之插入有機部分有時係伸芳基或伸雜芳基部分，其能夠發生分段以藉由1,4或1,6-消除形成醌甲基化物或相關結構且同時釋放遊離妥布賴森藥物。該等自消性部分之實例係視情況經取代之對-胺基苄基醇(PAB)部分、鄰-或對胺基苄基縮醛或在電子上類似於PAB基團之芳香族化合物(亦即PAB型，例如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物) (例如參見Hay等人， 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett.9:2237)及如本文所闡述之其他雜芳基。 在一態樣中，在納入連接體單元中時，PAB或PAB型自消性部分之伸芳基或伸雜芳基之芳香族碳經經由包括雜原子之第一官能基附接至W之裂解位點的推電子(EDG)雜原子取代，其中該推電子(EDG)雜原子發生官能化，從而其推電子能力有所衰減(亦即，藉由將Y之自消性部分納入連接體單元中來遮蔽G)。提供第二官能基之另一取代基係苄基碳，其亦附接至中心伸芳基或伸雜芳基之另一芳香族碳原子且具有四級胺取代基，其中四級胺對應於或納入妥布賴森藥物，經由苄基碳鍵結，其中具有衰減推電子雜原子之芳香族碳與苄基碳原子毗鄰(亦即1,2-關係)，或與其間隔兩個其他位置(亦即1,4-關係)。選擇EDG，從而W之裂解位點之處理會恢復經遮蔽EDG之推電子能力，由此觸發1,4-消除或1,6-消除以自苄基四級胺取代基驅除妥布賴森藥物。 具有含有使用所需1,2-取代或1,4-取代模式(其容許進行1,4-分段或1,6-分段以自四級胺化藥物單元釋放D)之中心伸芳基或伸雜芳基之PAB或PAB相關自消性部分之實例性-L O-D +部分係由以下結構代表： 或 ， 其中-C(R 8)(R 9)-D +中之D +經由對應於擬自D +所釋放妥布賴森藥物(D)之三級胺氮之四級胺氮以共價方式附接至上文所提及之苄基碳，且J係雜原子，其經由上文所提及之包括J之衰減官能基鍵結至W且在為氮時視情況經取代(亦即，J係視情況經取代之-NH)，其中J係-O-、-N(R 33)-或-S-，且R 8、R 9、R 33、R’、V、Z 1、Z 2、Z 3定義於含有PAB或PAB型部分之自消性間隔體單元之實施例中。選擇彼等變量，從而適當平衡J在藉由處理W於靶向位點處釋放時之反應性以及自Y中自消性部分所消除妥布賴森藥物之三級胺之反應性及源自該消除(用於以D形式有效釋放D +)之醌甲基化物型中間體的穩定性。 在結構(2)之-L O-D +部分之一些態樣中，具有結合至D +之PAB或PAB型自消性部分之L O之間隔體單元具有以下結構： ， 其中至J’之波浪線指示經由包括J’之官能基至配體藥物結合物中之配體-L B-A-L P(PEG)-A O-或藥物連接體化合物中之L B’-A-L P(PEG)-A O- (在a為1且A O視情況存在時)或至配體-L B-A a-L P(PEG)-B-或L B ’-A a-L P(PEG)-B- (其中a為0或1且其中J’係直接鍵結至A O、B或其亞單元之-O-、-N(R 33)-或-S-)或至配體-L B-L P(PEG)-或L B’-L P(PEG)- (在A、B及A O皆存在時)之穩定共價鍵結(亦即並不在靶向位點處進行處理)，且其中R’、R 8、R 9、V、Z 1、Z 2及Z 3係如式1A或式IA中所定義且E’ (獨立地選自J’)係來自W’之推電子基團(例如-O-、-N(R 33)-或-S-)，其中R 33係-H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳烷基且E’之推電子能力因其鍵結至W’之碳水化合物部分而有所衰減，其中W’-E’鍵提供用於糖苷酶之裂解位點，且E’及-C(R 8)(R 9)-D +部分之苄基碳在由V、Z 1、Z 2或Z 3界定之位置鍵結至上文所提及之中心伸芳基或伸雜芳基，從而E’及-C(R 8)(R 9)-D +部分呈1,2或1,4關係以允許進行1,4-分段或1,6-分段，從而以妥布賴森藥物形式釋放D +。 在結構(1)之-L O-D +部分之一些態樣中，具有結合至D +之PAB或PAB型自消性部分之L O之間隔體單元具有以下結構： 。 其中R’、R 8、R 9、V、Z 1及Z 2係如式1D或式ID中所定義，R 33係-H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳烷基且毗鄰視情況經取代之氮雜原子之波浪線指示共價鍵結至W及L O之其餘部分之位點，其中W鍵結至配體藥物結合物中之配體-L B-A-L P(PEG)-A O-或藥物連接體化合物中之L B’-A-L P(PEG)-A O- (在下標a為1且A O視情況存在時)或配體-L B-A a-L P(PEG)-B-或L B ’-A a-L P(PEG)-B- (其中下標a為0或1)，或鍵結至配體-L B-L P(PEG)-或L B’-L P(PEG)- (在A、B及A O皆不存在時)，其中該共價鍵處之選擇性蛋白酶作用引發間隔體單元之自消以釋放D形式之D +。 在結構(2)之-L O-D +部分之一些態樣中，具有結合至D +之PAB或PAB型自消性部分之L O之間隔體單元具有以下結構： 。 其中E’、J’、R’、R 8、R 9、V及Z 3係如式1A或式IA中所定義。在結構(2)之二級連接體-D +部分中納入自消性部分之其他結構及其可變基團定義由各實施例提供。 Y之自消性部分之伸芳基或伸雜芳基可進一步經取代以影響1,2-消除或1,4-消除之動力學，從而調節D +以D形式之釋放或改良納入其之配體藥物結合物之生理化學性質(例如減小之疏水性)。舉例而言，除氫外，R’可為拉電子基團(例如氯、氟或-NO 2)，如在E’係至W’之碳水化合物部分之糖苷鍵之氧原子時。 可經改質以容納苄基四級胺取代基之自消性結構之其他實例性及非限制性實例提供於以下文獻中：Blencowe等人，「Self-immolative linkers in polymeric delivery systems」 Polym. Chem.(2011) 2: 773-790；Greenwald等人，「Drug delivery systems employing 1,4- or 1,6-elimination: poly(ethylene glycol) prodrugs of amine-containing compounds」 J. Med. Chem. (1999) 42: 3657-3667；及US Pat. No. 7,091,186、7,754,681、7,553,816及7,989,434號，關於其中所提供結構及可變基團之全部內容皆以引用方式明確併入本文中。 本文所用之「細胞毒性藥物」係指衍生自LDC之對過度增殖性細胞、過度活化性免疫細胞或其他異常或不期望細胞施加抗存活效應之化合物或代謝物。在一些態樣中，細胞毒性藥物直接作用於彼等細胞上或藉由作用於支持過度增殖性或其他異常或不期望細胞之存活及/或生長之異常血管系統上來間接發揮作用，或細胞毒性藥物作用於浸潤過度活化性免疫細胞之位點內。通常，細胞毒性藥物所作用之異常或不期望細胞係哺乳動物細胞、更通常人類細胞。細胞毒性藥物之細胞毒性活性可表示為IC 50值，其係活體外細胞模型系統中之一半癌細胞在暴露於細胞毒性劑後存活之有效濃度(通常以莫耳量/單元體積形式)。因此，IC 50值具有模型依賴性。通常，納入LDC中之細胞毒性劑在包括過度增殖性細胞之活體外細胞模型中之IC 50值介於100 nM至0.1 pM或更通常約10 nM至1 pM之間。高度毒性細胞毒性藥物通常在該等模型中具有約100 pM或更低之IC 50值。儘管逆轉細胞毒性藥物抗性之多藥物抗性抑制劑本身並無細胞毒性，但有時包含其作為細胞毒性藥物。在一些情況下，用於本發明中之細胞毒性藥物係含有三級胺氮之細胞毒性妥布賴森化合物，該三級胺氮可發生四級胺化以作為D +納入代表配體藥物結合物組合物之結構中。在其他情況下，在以D形式自配體藥物結合物化合物釋放D +時，具有三級胺氮之細胞毒性妥布賴森藥物化合物產生本發明組合物。 本文所用之「細胞毒性藥物」係指衍生自LDC之對過度增殖性細胞、過度活化性免疫細胞或其他異常或不期望細胞之生長及增殖施加抑制效應之化合物或代謝物。在一些態樣中，細胞生長抑制藥物直接作用於彼等細胞上或藉由作用於支持過度增殖性或其他異常或不期望細胞之存活及/或生長之異常血管系統上來間接發揮作用，或細胞毒性藥物作用於浸潤過度活化性免疫細胞之位點內。通常，細胞毒性藥物所作用之異常或不期望細胞係哺乳動物細胞、更通常人類細胞。儘管逆轉細胞生長抑制藥物抗性之多藥物抗性抑制劑本身並無細胞生長抑制性，但有時包含其作為細胞生長抑制藥物。在一些情況下，用於本發明中之細胞生長抑制藥物係含有三級胺氮之細胞生長抑制妥布賴森化合物，該三級胺氮可發生四級胺化以作為D +納入代表配體藥物結合物組合物之結構中。在其他情況下，在以D形式自配體藥物結合物化合物釋放D +時，具有三級胺氮之細胞生長抑制性妥布賴森化合物產生本發明組合物。 本文所用之術語「血液學惡性腫瘤」係指源自淋巴樣或骨髓樣起源之細胞之血細胞腫瘤且與術語「液體腫瘤」同義。血液學惡性腫瘤可分類為無痛性、中度攻擊性或高度攻擊性。 本文所用之「淋巴瘤」係通常自淋巴樣起源之過度增殖性細胞發生之血液學惡性腫瘤。淋巴瘤有時分類成兩種主要類型：何傑金氏淋巴瘤(HL)及非何傑金氏淋巴瘤(NHL)。亦可根據最類似於癌細胞之正常細胞類型(根據表型、分子或細胞發生標記物)來對淋巴瘤進行分類。該分類下之淋巴瘤亞型包含(但不限於)成熟B細胞贅瘤、成熟T細胞及天然殺手(NK)細胞贅瘤、何傑金氏淋巴瘤及免疫缺陷相關 淋巴增殖性病症。淋巴瘤亞型包含前體T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(有時稱為淋巴母細胞性白血病，此乃因T細胞淋巴母細胞係產生於骨髓中)、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性淋巴瘤(有時稱為白血病，因涉及末梢血)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈樣肉芽腫病及其更具攻擊性變體賽塞利氏病(Sézary’s disease)、周邊T細胞淋巴瘤(未另外指定)、何傑金氏淋巴瘤之結節性硬化及何傑金氏淋巴瘤之混合細胞性亞型。 本文所用之術語「白血病」係通常自骨髓樣起源之過度增殖性細胞發生之血液學惡性腫瘤，且包含(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性單核球白血病(AMoL)。其他白血病包含毛細胞白血病(HCL)、T細胞淋巴白血病(T-PLL)、巨粒淋巴球性白血病及成人T細胞白血病。 本文所用之「四級胺化藥物單元」或四級胺化妥布賴森藥物單元係所納入含三級胺妥布賴森化合物(D)或對應於此一化合物(其中三級胺氮以四級胺鹽形式存在於化合物結構中)且在自配體藥物結合物化合物釋放時通常針對哺乳動物細胞展現細胞毒性、細胞生長抑制、免疫阻抑或抗發炎性性質。在一些態樣中，藉由使妥布賴森化合物之C-末端組份之三級胺氮與具有適宜離去基團之二級連接體L O前體進行縮合來獲得四級胺化妥布賴森藥物單元(D +)。在一些態樣中，在納入含L B或L B’部分中後，含三級胺妥布賴森化合物轉化成其四級胺化形式。在其他態樣中，首先使C-末端組份與妥布賴森之其餘部分進行四級胺化，然後進行附加以完成D +單元。因此，諸如L-L B-L O-D +及L B’-L O-D +等結構並不暗示形成D +之特定方法且無需用於其形成之反應物係含三級胺藥物，但僅需要D +納入或對應於意欲自配體藥物結合物化合物釋放之含三級胺結構。自本發明LDC釋放之含三級胺藥物之種類係如本文所闡述對異常細胞或其他不期望細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制效應之妥布賴森化合物。 本文所用之「過度增殖性細胞」係指特徵在於不期望細胞增殖或細胞分裂之與周圍正常組織不相關或不協調之異常高速率或持久性狀態的細胞。通常，過度增殖性細胞係哺乳動物細胞。在一些態樣中，過度增殖性細胞係如本文所定義之過度刺激性免疫細胞，在停止可最初引發其細胞分裂變化之刺激之後出現細胞分裂之持久性狀態。在其他態樣中，過度增殖性細胞係經轉變正常細胞或癌細胞且其細胞增殖之不受控及進展狀態可產生良性、潛在惡性(惡變前)或真正惡性之腫瘤。源自經轉變正常細胞或癌細胞之過度增殖病狀包含(但不限於)描述為以下者：初癌、增生、發育不良、腺瘤、肉瘤、母細胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳頭狀瘤。初癌通常定義為展現與增加之癌症發生風險有關之組織學變化之病灶，且有時具有一些(但非全部)描述癌症之分子及表現型性質。激素相關或激素敏感性初癌包含前列腺上皮內贅瘤形成(PIN)、尤其高級PIN (HGPIN)、非典型小腺泡狀增殖(ASAP)、子宮頸發育不良及原位導管癌瘤。增生通常係指器官或組織內超過通常所看到可引起顯著器官增大或形成良性腫瘤或生長之細胞增殖的細胞增殖。增生包含(但不限於)子宮內膜增生(子宮內膜異位症)、良性前列腺增生及導管增生。 本文所用之「正常細胞」係指經受經協調細胞分裂之細胞，該經協調細胞分裂與正常組織之細胞完整性之維持或循環淋巴或血液細胞之補充(其係經調控細胞更新或損傷所需之組織修復所需的)或經調控免疫或發炎性反應(其源自病原體暴露或其他細胞損害)相關，其中所引起之細胞分裂或免疫反應於完成所需維持、補充或病原體清除時結束。正常細胞包含正常增殖性細胞、正常靜止細胞及正常活化免疫細胞。 「正常靜止細胞」係處於靜止G o狀態且尚未由應力或分裂原刺激之非癌性細胞或係正常惰性或尚未由促發炎性細胞介素暴露活化之免疫細胞。 本文所用之術語「過度刺激性免疫細胞」係指涉及特徵在於刺激之異常持久性增殖或不適當狀態(發生於停止可最初引發增殖或刺激變化之刺激之後，或發生於在不存在任一外部損傷下)之先天性或適應性免疫性的細胞。通常，刺激之持久性增殖或不適當狀態會產生疾病狀態或病狀之特徵性發炎之慢性狀態。在一些情況下，可最初引發增殖或刺激變化之刺激並不歸因於外部損傷，但係內部衍生(如在自體免疫疾病中)。在一些態樣中，過度刺激性免疫細胞係已經由慢性促發炎性細胞介素暴露過度活化之促發炎性免疫細胞。 在本發明之一些態樣中，LDC結合至由異常增殖性或經不適當活化之促發炎性免疫細胞優先顯示之抗原。彼等免疫細胞包含經典活化之巨噬球或1型T輔助(Th1)細胞，其產生幹擾素-γ (INF-γ)、介白素-2 (IL-2)、介白素-10 (IL-10)及腫瘤壞死因子-β (TNF-β)，該等物質係涉及巨噬球及CD8 +T細胞活化之細胞介素。 本文所用之「糖苷酶」係指能夠使得糖苷鍵進行酶促裂解之蛋白質。通常，擬裂解糖苷鍵存在於LDC之可裂解單元(W’)中。有時，作用於LDC上之糖苷酶存在於LDC與正常細胞相比優先到達(此可歸因於配體結合組份(亦即配體單元)之靶向能力)之過度增殖性細胞、過度活化性免疫細胞或其他異常或不期望細胞之細胞內。有時，糖苷對異常或不期望細胞更具特異性或由異常或不期望細胞優先分泌(與正常細胞相比)或以較大量存在於異常或不期望細胞附近(與血清量相比)。通常，W’中由糖苷酶作用之糖苷鍵將碳水化合物部分(Su)之變旋異構碳附接至構成自消性間隔體單元(Y)之自消性(SI)部分的酚系氧，從而該鍵之糖苷裂解觸發含三級胺妥布賴森藥物自鍵結至SI之苄基位置之四級胺部分的1,4-消除或1,6-消除。 在一些態樣中，藥物連接體化合物或配體藥物結合物包括諸如-A a-L P(PEG)-B b-Y(W’)-D +或-A a-L P(PEG)-A O-Y(W’)-D +等部分，其中下標a及b獨立地係0或1，其中-Y(W’)-部分通常係鍵結至如本文所定義之Y之自消性部分之Su-O’-部分，其中A O或-L P(PEG)-、W’及D +以允許遊離含三級胺妥布賴森化合物由糖苷酶施加作用後自消性釋放之方式附接至自消性部分。該等-Y(W’)-部分有時稱為葡萄糖醛酸苷單元(其中Su係碳水化合物部分)，其不限於葡萄糖醛酸之部分。 通常，鍵結至Y之自消性部分之Su-O’-部分(其中-O’-代表糖苷鍵之氧且Su係碳水化合物部分)由針對自消性部分所闡述之結構代表，其中鍵結至自消性部分之中心伸芳基或伸雜芳基之E’係氧且其中該雜原子經碳水化合物部分經由其變旋異構碳原子取代。更通常而言，Su-O’-Y-D +具有以下結構： 或 其中R 24A、R 24B及R 24C係如本發明內容中針對R 24所定義且經選擇以便平衡以下各項：自糖苷鍵釋放之酚系-OH之推電子能力、至碳水化合物部分Su之糖苷鍵對期望糖苷酶之選擇性裂解之敏感性及醌甲基化物中間體在分段後之穩定性以及含三級胺妥布賴森藥物之離去能力，從而經由1,4-消除或1,6-消除自D +有效釋放D。彼等具有用於自消之PAB或PAB型部分之Su-O’-Y-結構係代表性葡萄糖醛酸苷單元。在糖苷鍵連接至葡萄糖醛酸之碳水化合物部分時，能夠酶促裂解糖苷鍵之糖苷酶係葡萄糖醛酸苷酶。 本文所用之「碳水化合物部分」係指具有經驗式C m(H 2O) n(其中n等於m)之單糖，其在其半縮醛形式或其衍生物含有醛部分，其中該式內之-CH 2OH部分已氧化成羧酸(例如來自葡萄糖中之CH 2OH基團之氧化之葡萄糖醛酸)。通常，碳水化合物部分(Su)係環狀己糖(例如吡喃糖)或環狀戊糖(例如呋喃糖)。通常，吡喃糖係呈β-D構象之葡萄糖醛酸苷或己糖。在一些情況下，吡喃糖係β-D-葡萄糖醛酸苷部分(亦即經由可藉由β-葡萄糖醛酸苷酶裂解之糖苷鍵連接至Y之自消性部分之β-D-葡萄糖醛酸)。通常，碳水化合物部分未經取代(例如係天然環狀己糖或環狀戊糖)。另外，碳水化合物部分可為羥基已去除或經鹵素或低碳烷基代替或由低碳烷基烷基化之環狀己糖或環狀戊糖。 如本文所定義之「蛋白酶」係指能夠酶促裂解羰基-氮鍵(例如通常發現於肽中之醯胺鍵)之蛋白質。將蛋白酶分類成六大種類：絲胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、麩胺酸蛋白酶、天門冬胺酸蛋白酶及金屬蛋白酶，其係針對活性位點中主要負責裂解其受質之羰基-氮鍵之催化殘基來進行命名。蛋白酶之特徵在於不同特異性，該等特異性取決於羰基-氮鍵之N-末端及/或C-末端側之殘基之身份及不同分佈。 在W包括可由蛋白酶裂解之醯胺或其他含羰基-氮官能基時，該裂解位點通常限於由發現於過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞中或存在過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞之環境之特定細胞內之蛋白酶識別者。在彼等情況下，蛋白酶未必需要以較大豐度優先存在或發現於由LDC靶向之細胞中，此乃因LDC對於彼等不優先顯示靶向部分之細胞具有較差易達性。另外，與遠離異常細胞位點之正常細胞環境相比，蛋白酶由異常細胞或由發現彼等異常細胞之環境之獨特正常細胞優先分泌。因此，在分泌蛋白酶之彼等情況下，與不在異常細胞附近之正常細胞相比，蛋白酶需要以較大豐度優先存在或發現於由LDC靶向之細胞附近。 在納入LDC中時，構成W之肽向裂解W中之羰基-氮鍵之蛋白酶呈現識別序列以引發連接體單元之分段，從而使得自D +釋放含三級胺藥物。有時，識別序列由存在於與正常細胞相比LDC較佳可及之異常細胞中之細胞內蛋白酶選擇性識別(因異常細胞之靶向)，或與正常細胞相比由異常細胞優先產生，從而用於將藥物適當遞送至期望作用位點。通常，肽抵抗循環蛋白酶以最小化妥布賴森藥物化合物之過早驅除且由此最小化對該化合物之不期望整體暴露。通常，肽在其序列中具有一或多種非天然或非經典胺基酸以具有該抗性。通常，由藉由異常細胞產生之蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵係苯胺，其中苯胺之氮係具有先前所定義結構之自消性部分之初生推電子雜原子(亦即J)。因此，對W中之此一肽序列之蛋白酶作用使得經由1,4-消除或1,6-消除(經由自消性部分之中心伸芳基或伸雜芳基部分進行)自連接體單元以D形式釋放D +。 調控蛋白酶通常位於細胞內且需要其來調控異常細胞或其他不期望細胞中有時變得異常或失調之細胞活性。在一些情況下，在W係關於具有細胞內優先分佈之蛋白酶時，該蛋白酶係涉及細胞維持或增殖之調控蛋白酶。在一些情況下，彼等蛋白酶包含細胞自溶酶。細胞自溶酶包含絲胺酸蛋白酶、細胞自溶酶A、細胞自溶酶G、天門冬胺酸蛋白酶、細胞自溶酶D、細胞自溶酶E及半胱胺酸蛋白酶、細胞自溶酶B、細胞自溶酶C、細胞自溶酶F、細胞自溶酶H、細胞自溶酶K、細胞自溶酶L1、細胞自溶酶L2、細胞自溶酶O、細胞自溶酶S、細胞自溶酶W及細胞自溶酶Z。 在其他情況下，在W係關於在細胞外優先分佈於過度增殖性或過度刺激性免疫細胞附近(因由該等細胞或由分泌對於過度增殖性或過度刺激性免疫細胞之環境較為獨特之鄰近細胞優先分泌)之蛋白酶時，該蛋白酶通常係金屬蛋白酶。通常，彼等蛋白酶涉及組織再建模，此有助於過度增殖性細胞之侵襲性或源自過度活化性免疫細胞之不期望累積(其引起該等細胞之進一步募集)。 所使用「妥布賴森藥物」或「妥布賴森化合物」係具有細胞毒性活性、細胞生長抑制或抗發炎性活性之基於肽之微管蛋白破壞劑且包括一種天然或非天然胺基酸組份及三種其他非天然胺基酸組份，其中彼等組份中之一者之特徵在於中心5員或6員伸雜芳基部分且另一組份提供納入四級胺化藥物單元中之三級胺。 妥布賴森化合物具有D G或D H之結構： D G D H ； 其中線性虛線指示可選雙鍵，彎曲虛線指示可選環化，圓圈Ar指示在妥布賴森碳骨架內經1,3-取代且視情況在其他處經取代之伸芳基或伸雜芳基，其中伸芳基或伸雜芳基及其他可變基團係如本發明實施例中所定義。 天然妥布賴森化合物具有D G-6結構。 D G-6 且便利地分成四個胺基酸亞單元，如由虛垂直線所指示，其命名為N-甲基-六氫吡啶甲酸(Mep)、異白胺酸(Ile)、纈胺酸微管蛋白(Tuv)及苯丙胺酸微管蛋白(Tup，在R 7A係氫時)或酪胺酸微管蛋白(Tut，在R 7A係-OH時)。當前已知大約十二種天然妥布賴森，其命名為妥布賴森A-I、妥布賴森U、妥布賴森V及妥布賴森Z，其結構由基於妥布賴森之四級胺化藥物單元之實施例中所定義之結構D G-6的可變基團來指示。 前妥布賴森具有結構D G或D H，其中R 3係-CH 3且R 2係氫，且去甲基妥布賴森具有D G、D G-1、D G-6、D H、D H-1之結構(其中R 3係氫)及由妥基於布賴森之四級胺化藥物單元之實施例給出之其他妥布賴森結構(其中R 3係氫)，且其中其他可變基團係如針對妥布賴森所闡述。前妥布賴森及去甲基妥布賴森視情況包含 於妥布賴森之定義中。 在結構D G、D G-1、D G-6、D H、D H-1及本文在基於妥布賴森之四級胺化藥物單元之實施例中所闡述之其他妥布賴森結構中，在該等結構對應於或納入LDC或其前體中作為四級胺化妥布賴森藥物單元時，所指示(†)氮係四級胺化位點。在納入LDC或其前體中時，該氮因共價結合至L O或結合至包括L O之含L B或L B’部分之L O而發生四級胺化。通常，D +之該四級胺化部分源自三級胺部分至L O之自消性間隔體單元Y中PAB或PAB型部分之苄基碳的共價附接。其他實例性含三級胺妥布賴森及前妥布賴森之結構及其納入LDC中之方式提供於基於妥布賴森之四級胺化藥物單元的實施例中。 製備妥布賴森藥物之實例性方法及其結構-活性關係提供於以下文獻中： 「Synthesis and structure-activity relationship studies of novel tubulysin U analogs-effect on cytotoxicity of structural variations in the tubuvaline fragment」 Org. Biomol. Chem. (2013) 11: 2273-2287；Xiangming等人， 「Recent advances in the synthesis of tubulysins」 Mini-Rev. Med. Chem. (2013) 13: 1572-8；Shankar等人， 「Synthesis and cytotoxic evaluation of diastereomers and N-terminal analogs of Tubulysin-U」 Tet. Lett. (2013) 54: 6137-6141；Shankar等人， 「Total synthesis and cytotoxicity evaluation of an oxazole analogue of Tubulysin U」 Synlett(2011) 2011(12): 1673-6；Raghavan等人， J. Med. Chem.(2008) 51: 1530-3；Balasubramanian, R.等人， 「Tubulysin analogs incorporating desmethyl and dimethyl tubuphenylalanine derivatives」 Bioorg. Med. Chem. Lett.(2008) 18: 2996-9；及Raghavan等人， 「Cytotoxic simplified tubulysin analogues」 J. Med. Chem.(2008) 51: 1530-3。 本文所用之「經細胞內裂解」、「細胞內裂解」及類似術語係指在細胞內部關於LDC或諸如此類之代謝過程或反應，藉此四級胺化妥布賴森化合物之四級胺與抗體之間之共價附接(例如連接體)破裂，從而產生遊離含三級胺藥物或在細胞內部自靶向部分解離之結合物之其他代謝物。LDC之裂解部分由此係細胞內代謝物。 本文所用之術語「生物可用性」係指給定量之投與患者之藥物之全身性可用性(亦即血液/血漿濃度)。生物可用性係指示自投與劑型達成一般循環之藥物之時間(速率)及總量(程度)之量度的絕對術語。 本文所用之「個體」係指具有過度增殖、發炎性或免疫病症或易感該病症之人類、非人類靈長類動物或哺乳動物，其受益於投與有效量之LDC。個體之非限制性實例包含人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、豬、山羊、牛、馬、狗、貓、鳥及雞。通常，個體係人類、非人類靈長類動物、大鼠、小鼠或狗。 術語「抑制(inhibit或inhibition)」意指減小可量測量或完全預防。通常相對於未處理細胞(使用媒劑假處理)在適宜測試系統中(如在細胞培養物中(在活體外)或在異種移植物模型中(在活體內))來測定ADC對過度增殖性細胞之增殖之抑制。通常，使用包括針對不存在於所關注過度增殖性細胞或活化免疫刺激細胞上之抗原之靶向部分之LDC作為陰性對照。 術語「治療有效量」係指有效治療哺乳動物之疾病或病症之藥物量。在癌症情形下，治療有效量之藥物可減少癌細胞數；減小腫瘤大小；抑制(亦即在一定程度上減慢且較佳終止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即在一定程度上減慢且較佳終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與癌症有關之一或多種症狀。就藥物可抑制現有癌細胞之生長及/或殺死現有癌細胞而言，其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法而言，可藉由(例如)評價疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測效能。 在源自過度刺激性免疫細胞之免疫病症之情形下，治療有效量之藥物可減小過度刺激性免疫細胞之數量、其刺激程度及/或另外在正常組織中之浸潤及/或在一定程度上減輕一或多種與失調免疫系統有關之症狀(因過度刺激性免疫細胞)。對於由過度刺激性免疫細胞所致之免疫病症而言，可(例如)藉由評價一或多種發炎性替代者(包含一或多種細胞介素含量，例如IL-1β、TNFα、INFγ及MCP-1之含量)或經典活化巨噬球之數量來量測效能。 在本發明之一些態樣中，配體-藥物結合物與靶向細胞(亦即過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞)之表面上之抗原締合，且然後經由受體介導之胞吞作用將配體藥物結合物吸收於靶細胞內部。在位於細胞內部後，連接體單元內之一或多個裂解單元立即發生裂解，從而釋放含三級胺藥物。所釋放含三級胺妥布賴森藥物然後在胞質溶膠中自由遷移且誘導細胞毒性或細胞生長抑制活性或在過度刺激性免疫細胞之情形下可或者抑制促發炎性信號轉導。在本發明之另一態樣中，四級胺化藥物單元在靶細胞外部但在靶細胞附近自配體-藥物結合物裂解，從而所釋放含三級胺妥布賴森化合物隨後滲透細胞而非釋放於遠端位點處。 本文所用之術語「載劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、佐劑或賦形劑。該等醫藥載劑可為液體，例如水及油，包含彼等石油、動物、植物或合成起源，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油。載劑可為鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊劑、滑石、角蛋白、膠質二氧化矽、尿素。另外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一實施例中，在投與患者時，化合物或組合物及醫藥上可接受之載劑係無菌的。在經靜脈內投與化合物時，水係實例性載劑。亦可採用鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液作為液體載劑、特定而言用於可注射溶液。適宜醫藥載劑亦包含賦形劑，例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水及乙醇。本發明組合物(若期望)亦可含有極少量之潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。 除非由上下文另外指示，否則「治療(treat、treatment)」及類似術語係指治療性治療及預防復發之預防性措施，其中目標係抑制或減緩(減弱)不期望生理學變化或病症(例如癌症或來自慢性發炎之組織損害之發生或擴散)。通常，該等治療性治療之有益或期望臨床結果包含(但不限於)緩解症狀、降低疾病程度、穩定疾病狀態(亦即不惡化)、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病狀態及可檢測或不可檢測地緩解病情(部分或全部)。「治療」亦可意指與未接收治療時之預期存活或生活品質相比延長存活或生活品質。需要治療者包含已患有該病狀或病症者以及易於患有該病狀或病症者。 在癌症或與慢性發炎相關之疾病狀態之背景中，術語「治療」包含以下情形中之任一者或全部：抑制腫瘤細胞、癌細胞或腫瘤之生長；抑制腫瘤細胞或癌細胞之複製；抑制腫瘤細胞或癌細胞之擴散；減弱整體腫瘤負荷或降低癌細胞之數量；抑制促發炎性免疫細胞之複製或刺激；抑制或降低失調免疫系統之慢性發炎性狀態或降低患有自體免疫病狀或疾病之個體所經歷之熱紅之頻率及/或強度或改善一或多種與癌症或過度免疫性刺激疾病或病狀有關之症狀。 本文所用之「醫藥上可接受之鹽」係指化合物之醫藥上可接受之有機或無機鹽。該化合物通常含有至少一個胺基，且由此可使用此胺基形成酸加成鹽。實例性鹽包含(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))。 醫藥上可接受之鹽可涉及納入另一分子，例如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為穩定母體化合物上之電荷之任一有機或無機部分。另外，醫藥上可接受之鹽可在其結構中具有一個以上之帶電原子。醫藥上可接受之鹽具有多個帶電原子之實例可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。通常，四級胺化妥布賴森藥物單元係呈醫藥上可接受之鹽形式。 通常，醫藥上可接受之鹽係選自闡述於P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002中者。鹽選擇取決於藥物產物必須展現之性質(包含在不同pH值下之適當水溶性)、預期投與途徑、適於處置之結晶性以及流動特性及低吸濕性(亦即水吸收與相對濕度)及所需儲放壽命(藉由在加速條件下測定化學及固態穩定性(亦即在儲存於40℃及75%相對濕度下時測定降解或固態變化))。 「載量」、「藥物載量」、「酬載載量」或類似術語代表或係指在LDC群體(亦即LDC組合物，其具有不同數量之具有相同或不同附接位置但另外結構基本上相同之附接D +單元)中酬載(「酬載(payload及payloads)」在本文中可與「藥物(drug及drugs)」互換使用)之平均數量 。藥物載量可介於1至24個藥物/靶向部分之間。其有時稱為DAR或藥物對靶向部分比率。本文所闡述LDC之組合物之DAR通常為1-24或1-20及在一些態樣中1-8、2-8、2-6、2-5及2-4。典型DAR值為約2、約4、約6及約8。可藉由習用方式(例如UV/可見光譜、質譜、ELISA分析及HPLC)來表徵每一抗體之藥物平均數量或DAR值。亦可測定定量DAR值。在一些情況下，可藉由諸如反相HPLC或電泳等方式來分離、純化及表徵具有特定DAR值之均質LDC。DAR可由靶向部分上之附接位點之數量限制。 舉例而言，在靶向部分係抗體且附接位點係半胱胺酸硫醇時，抗體可具有僅一個或若干個與含L B’部分反應之足夠反應性硫醇基團。有時，半胱胺酸硫醇係衍生自參與鏈間二硫鍵之半胱胺酸殘基之硫醇基團。另外，半胱胺酸硫醇係不參與鏈間二硫鍵、但經由基因改造引入之半胱胺酸殘基之硫醇基團。通常，在結合反應期間，小於理論最大值之D +部分結合至抗體。舉例而言，抗體可含有許多不與含L B’部分反應之離胺酸殘基，此乃因僅最具反應性之離胺酸基團可與該部分進行反應。 I. 實施例本文提供能夠將含三級胺妥布賴森化合物優先遞送至過度增殖性細胞或過度活化性免疫細胞或遞送至該等異常細胞附近(與正常細胞或通常不存在異常細胞之正常細胞環境相比)之配體-藥物結合物(LDC)且由此可用於治療特徵在於該等異常細胞之疾病及病狀。 1.1 概述LDC具有三種主要組份：(1)配體單元，其對應於或納入選擇性結合至靶向部分之靶向劑，該靶向部分存在於異常細胞或其他不期望細胞上、其內或其附近(與存在於通常不存在該等異常或不期望細胞之正常細胞上、其內或其附近之其他部分相比)，或以較大豐度存在於異常細胞或其他不期望細胞上、其內或其附近(與正常細胞或通常不存在異常或不期望細胞之正常細胞環境相比)；(2)四級胺化妥布賴森藥物單元(D +)，其納入或對應於含三級胺妥布賴森化合物之結構(藉由三級胺氮原子之四級胺化)；及(3)連接體單元，其將D +連結至配體單元且能夠條件性地將遊離含三級胺妥布賴森藥物釋放於由配體單元靶向之異常或不期望細胞內或其附近。 擬用於本發明中之妥布賴森化合物係與原核細胞相比主要或選擇性向哺乳動物細胞施加其效應(例如細胞毒性、細胞生長抑制效應)。在一些態樣中，靶向部分係細胞外顯示之膜蛋白中與正常細胞相比優先發現於異常或不期望細胞上之表位。針對異常或不期望細胞(亦即靶向細胞)之特異性係源自納入D之LDC之配體單元(L)。除L及D +外，靶向異常或不期望細胞之LDC具有以共價方式互連四級胺化妥布賴森藥物單元與配體單元之連接體單元。在一些態樣中，配體單元係來自抗體，抗體係實例性靶向劑，其識別異常哺乳動物細胞。 在一些態樣中，由配體單元識別之靶向部分係細胞外顯示之膜蛋白中與正常細胞相比優先發現於異常或不期望細胞上之表位。在彼等態樣中之一些中，且作為另一需求，由配體單元靶向之膜蛋白必須具有足夠拷貝數量且在結合LDC後發生內化以在細胞內將有效量之細胞毒性、細胞生長抑制、免疫阻抑性或抗發炎性妥布賴森化合物優先遞送至異常細胞。 在以未結合形式投與時，含三級-胺妥布賴森化合物通常展現不良次要效應。因此，該化合物需要由其LDC選擇性遞送，從而LDC之連接體單元不僅僅係用作靶向配體單元與D +之間之橋(妥布賴森化合物自其釋放)之被動結構，但必須小心改造以自LDC之投與位點具有穩定性直至其遞送至靶向位點為止且然後必須有效釋放活性妥布賴森化合物。為達成該任務，使靶向劑與含L B’部分反應形成配體藥物結合物內之含L B部分。在如此形成L B部分時，所得配體藥物結合物通常包括靶向部分(呈配體單元形式)、配體共價結合單元(L B) (亦稱為一級連接體(L R))、四級胺化妥布賴森化合物(D +)及插入L B與D +之間之二級連接體(L O)。 1.1 一級連接體 (L R) ：一級連接體(L R)係配體共價結合單元(L B)或配體共價結合單元前體(L B’)且通常係作為LDC之連接體單元或具有式L B’-L O-D +之藥物連接體化合物中之含L B’部分(例如L B’-L O)的組份存在。含L B’部分之一級連接體包括能夠與靶向劑之親電性或親核性官能基進行反應之官能基。因該反應，靶向劑變得作為配體單元以共價方式經由L B鍵結至一級連接體，其中一級連接體現為具有衍生自L B’之官能基之L B。 在一些實施例中，含L B’部分中之L B’具有以下結構中之一者： ，其中R係氫或C 1-C 6視情況經取代之烷基；T係-Cl、-Br、-I、-O-甲磺醯基、-O-甲苯磺醯基或其他磺酸酯離去基團；U係-F、-Cl、-Br、-I、-O-N-琥珀醯亞胺、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、四氟苯基或-O-C(=O)-OR 57；X 2係C 1- 10伸烷基、C 3-C 8-碳環、-O-(C 1-C 6烷基)、-伸芳基-、C 1-C 10伸烷基-伸芳基、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 6-碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、C 3-C 8-雜環、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環基)-、-C 3-C 8-雜環基)-C 1-C 10伸烷基、-(CH 2CH 2O) u或-CH 2CH 2O) u-CH 2-，其中u係介於1至10之間之整數且R 57係C 1-C 6烷基或芳基；且其中波浪線指示至L O之亞單元之共價結合。 在與靶向劑之親電試劑或親核試劑相互作用後，L B ’轉化成配體-L B-部分，如下文所例示，其中發生一種該相互作用： ，其中所指示(#)原子係衍生自配體之反應性部分且X 2係如所定義。 1.2 二級連接體 (L O) ：LDC中之二級連接體或其含L B’前體係位於一級連接體(L R)與四級胺化藥物單元(D +)之間之有機部分，其在使LDC靶向部分選擇性結合至其存在於由LDC所靶向之過度增殖性細胞、過度活化性免疫細胞或其他異常或不期望細胞上、其內或其附近之同族靶部分後提供LDC連接體單元內之可裂解單元(W或W’)的處理。在一些實施例中，W提供存在於過度增殖性細胞或過度活化性免疫細胞內之蛋白酶之受質。較佳者係彼等不由藉由正常細胞所分泌在過度增殖性細胞或過度活化性免疫細胞存在下不常見之蛋白酶識別之裂解單元，或係具有全身性循環之蛋白酶之受質以最小化非靶向藥物釋放或對含三級胺藥物之全身性暴露(因其自其LDC過早釋放)。更佳者係彼等調控蛋白酶或發現於溶酶體中之蛋白酶，溶酶體係在內化LDC特異性結合之膜表面受體後LDC所遞送至之細胞腔室。調控蛋白酶及溶酶體蛋白酶係實例性細胞內蛋白酶。 在一實施例中，二級連接體內之W包括具有結構 之二肽部分或由其組成，其中R 29係苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH 3或具有結構 且R 30係甲基、-(CH 2) 4-NH 2、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2、-(CH 2) 3NH(C=NH)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，其中二肽部分提供用於調控蛋白酶或溶酶體蛋白酶之識別位點。 在較佳實施例中，二肽係纈胺酸-丙胺酸(val-ala)。在另一實施例中，W包括二肽纈胺酸-瓜胺酸(val-cit)或由其組成。在另一實施例中，W包括二肽蘇胺酸-麩胺酸(thr-glu)或由其組成。在彼等實施例中之一些中，二肽部分經由形成於丙胺酸或瓜胺酸羧酸官能基或麩胺酸鹽之α羧酸官能基與SI之芳基或雜芳基胺基之間之醯胺鍵以共價方式附接至Y的自消性部分(SI)。因此，在彼等實施例中，SI包括芳基胺或雜芳基胺部分且上文所提及之二肽部分之羧酸官能基與該芳基胺部分之胺基氮形成苯胺鍵。 在另一實施例中，二級連接體內之W’包括具有用於細胞內糖苷酶之識別位點之糖苷鍵結之碳水化合物部分。在彼等實施例中，W’係鍵結至E’之碳水化合物部分，其中W’-E’提供用於自E’裂解W’之識別位點且W’與E’之間之鍵係糖苷鍵。在彼等實施例中，W’-E’-通常具有以下結構： 其中R 45係-CH 2OH或-CO 2H且E’係鍵結至碳水化合物部分及Y之自消性部分之雜原子部分(例如-O-、-S-或-NH-) (如由波浪線所指示)，其中至碳水化合物部分之鍵提供用於糖苷酶之識別位點。較佳地，該位點由溶酶體糖苷酶識別。在一些實施例中，糖苷酶係葡萄糖醛酸苷酶，如在R 45係-CO 2H時。 除W或W’外，二級連接體單元(L O)亦包括間隔體(Y)單元及-L P(PEG)-部分，且可進一步包括關於W/W’分別以線性關係(由(1a)及(1b)之L O-D +結構代表)或正交關係(由(2a)及(2b)之L O-D +結構代表)進行配置之第二延伸體(A O)或支鏈單元(B)： (1a) (1b) (2a) (2b) 其中A a係第一可選延伸體單元，A O係第二可選延伸體單元；W w及W’ w’係可裂解單元；且Y y係間隔體單元，其中下標a及b獨立地係0或1，下標w或w'為1且下標y為1。在下標a為1時，A a之前之波浪線指示該L O亞單元至L B’或L B(源自納入LDC中之後之L B’)之共價鍵結。在下標a為0時，波浪線指示L B’或L B至結構(1a)、(1b)、(2a)或(2b)中之-L P(PEG)-部分之共價結合。 在較佳實施例中，下標a為1。在其他較佳實施例中，-LO-D +具有結構(2a)或2(b)，更佳地係在A O存在或下標b為0時。在尤佳實施例中，-L O-D +具有結構(2a)，其中A O存在且下標a為1，從而A亦存在。 L O中之一些實例性A/A O、W及Y部分及其取代基之結構闡述於WO 2004/010957、WO 2007/038658、US Pat. No. 6,214,345、7,498,298、7,968,687及8,163,888及US Pat. Publ. No. 2009-0111756、2009-0018086及2009-0274713中，該等案件以引用方式併入本文中。 在一些實施例中，A O、A或其亞單元具有以下結構： 其中波浪線指示L O之其餘部分內之共價附接，且其中對於A O而言，至任一結構中羰基部分之波浪線代表至構成W之二肽部分之胺基末端(在關於Y及D +Y以線性方式配置時)或至本文所闡述Y之自消性部分(W’鍵結至Y之處且關於Y及D +以正交方式配置)的附接點，且其中至任一結構之胺基部分之波浪線代表至-L P(PEG)中L P之含羰基官能基的附接點； 其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S； 其中下標e及f係獨立選擇之介於0至12之間之整數，且下標g係介於1至12之間之整數： 其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H、CO 2R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-N(R PR)(R PR) (其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團)或-N(R 45)(R 46) (其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基)； 其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係C時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳或雜原子一起及插入彼等碳及/或雜原子之間之原子構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時，R 41及R 42不存在，在K係N時，R 41、R 42中之一者不存在,在L係O或S時，R 43及R 44不存在，且在L係N時，R 43、R 44中之一者不存在。 在一些實施例中，R 38係氫。在其他實施例中，-K(R 41)(R 42)係-(CH 2)-。在其他實施例中，在下標e不為0時，R 39及R 40在每次出現時皆係氫。在其他實施例中，在下標f不為0時，-L(R 43)(R 44)-在每次出現時皆係-CH 2-。 在較佳實施例中，G係-CO 2H。在其他較佳實施例中，K及/或L係C。在其他較佳實施例中，下標e或f為0。在其他較佳實施例中，e + f係介於1至4之間之整數。 在一些實施例中，A O、A或其亞單元具有以下結構：-NH-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-NH-C 1-C 10伸烷基-NH-C(=O)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-NH-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-NH-C 1-C 10伸烷基(C=O)-、-NH-(CH 2CH 2O) s-CH 2(C=O)-、-NH-(C 3-C 8碳環基)(C=O)-、-NH-(伸芳基-)-C(=O)-及-NH-(C 3-C 8雜環基-)C(=O)。 在其他實施例中，A O、A或其亞單元具有結構 ，其中R 13係-C 1-C 10伸烷基-、-C 3-C 8碳環基-、-伸芳基-、-C 1-C 30雜伸烷基-、-C 3-C 8雜環基-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環基)-、-(C 3-C 8碳環基)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環基)-、-(C 3-C 8雜環基)-C 1-C 10伸烷基-、-(CH 2CH 2O) 1-10(-CH 2) 1-3-或-(CH 2CH 2NH) 1-10(-CH 2) 1-3-。在一些實施例中，R 13係-C 1-C 10伸烷基-或-C 1-C 30雜伸烷基-。在一些實施例中，R 13係-C 1-C 10伸烷基-、-(CH 2CH 2O) 1-10(-CH 2) 1-3-或-(CH 2CH 2NH) 1-10(-CH 2) 1-3-。在一些實施例中，R 13係-C 1-C 10伸烷基-聚乙二醇或聚乙烯亞胺。 在更佳實施例中，A O、A或其亞單元在結構上對應於或係α-胺基酸部分、β-胺基酸部分或含有其他胺之酸之殘基。作為單一單元之A及A之亞單元A 1- 4之其他實施例闡述於具有式L R-L o之連接體單元的實施例中。 在一些實施例中，在酶促處理以共價方式鍵結至Y之W後，間隔體單元能夠發生1,4-消除或1,6-消除反應(亦即，Y包括SI)。在一些實施例中，與L o中之W線性配置之Y-D +具有以下結構： 或 ， 其中V、Z 1、Z 2及Z 3獨立地係-C(R 24)=或-N=；U係-O-、-S-或-N(R 25)-； R 24獨立地係氫、鹵素、-NO 2、-CN、-OR 25、-SR 26、-N(R 27)(R 28)、視情況經取代之C 1-C 6烷基或-C(R 29)=C(R 30)-R 31，其中R 25係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，R 26係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，R 27及R 28獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基或R 27及R 28與其所附接之氮一起構成5員或6員雜環，R 29及R 30獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基，且R 31係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)OR 32或-C(=O)NR 32，其中R 32係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，R 8及R 9獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或係推電子基團， 條件係不超過兩個R 24非氫； 其中J係-O-、S-或-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基； 其中至E之波浪線代表E至W之官能基之共價鍵結，該共價鍵結充分抑制J之推電子能力以針對1,4-消除或1,6-消除穩定SI之伸芳基部分，且其中酶促處理W使得去抑制觸發釋放鍵結至Y之活性藥物部分之消除之能力(例如在J鍵結至W之含羰基官能基之羰基部分時)； 其中在1,4-消除或1,6-消除後，釋放D +內之含三級胺妥布賴森化合物。 在其他實施例中，W’及Y正交配置於L o中(亦即係連接體單元內之-Y(W)-)，其中Y之SI鍵結至具有糖苷酶識別位點之糖苷鍵結之碳水化合物部分，其中涉及Y之SI之正交配置通常係由以下結構代表： 其中E’鍵結至V、Z 1、Z 3中之一者，條件係V、Z 1、Z 2中之其他者(亦即未鍵結至E’)由=C(R 24)-或=N-定義。在較佳實施例中，涉及Y之SI之正交配置係由以下結構代表： 或 ， 其中V、Z 1及Z 3獨立地係-C(R 24)=或-N=；R 24獨立地係氫、鹵素、-NO 2、-CN、-OR 25、-SR 26、-N(R 27)(R 28)、-C(R 29)=C(R 30)-R 31或視情況經取代之C 1-C 6； 其中R 25係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R 26係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，且R 27及R 28獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基或R 27及R 28與其所附接之氮一起構成5員或6員雜環，R 29及R 30獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基，且R 31係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CN、-C(=O)OR 32或-C(=O)NR 32；其中R 32係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 8及R 9獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團，或係拉電子基團；R 45係-CH 2OH、-CO 2H；E係-O-或-NH-；J係-NH-；且D +係如針對四級胺化藥物單元所闡述之實施例中所定義 。 在更佳實施例中，涉及Y之SI之正交配置具有以下結構： 或 。 在較佳實施例中，-E’-係-O-或-NH-且V或Z 3係=C(R 24)，其中R 24係氫或拉電子基團。在其他較佳實施例中，R 8及R 9係氫且V、Z 1或Z 2係=CH-。在其他較佳實施例中，-J’-係-NH，V、Z 1或Z 2係=CH-且R’係氫或拉電子基團、較佳地-Cl、-F或-NO 2。 1.3 作為連接體單元之 L R-L o 本文所揭示附接至任一上述自消性部分之四級藥物單元(D +)代表任一四級胺化妥布賴森化合物，其中妥布賴森化合物之C-末端組份之三級胺發生四級胺化(亦即，D +係四級胺化含三級胺妥布賴森化合物)，其中四級胺化氮附接至SI部分之苄基位置。 在一些實施例中，-L B-L O-D +或L B’-L O-D +具有以下結構： 或 ， 其中V、Z 1及Z 2獨立地係=N-或=C(R 24)-，其中R 24獨立選擇性地係氫、視情況經取代之烷基或推電子基團，且R 8及R 9獨立地係氫或視情況經取代之烷基且J係-O-或-N(R 33)，其中R 33係氫或低碳烷基。 在A、W及Y呈線性構形之較佳實施例中，-L B-L O-D +或L B’-L O-D +具有以下結構： 或 ， 在A、W及Y呈線性構形之更佳實施例中，式L R-L O-D +之配體藥物結合物或藥物連接體化合物具有以下結構： 或 其中W係由二肽組成或包括二肽，其中二肽係W之連續胺基酸亞單元，其中二肽亞單元位於W之遠端且所指示鍵係與自由循環之血清蛋白酶相比可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵。 在W包括由細胞內蛋白酶、較佳地細胞自溶酶蛋白酶識別之二肽之上文任一實施例中，其中較佳二肽具有結構 ，其中R 34係苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH 3或具有結構 且R 35係甲基、-(CH 2) 4-NH 2、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2、(CH 2) 3NH(C=NH)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，其中二肽N-末端處之波浪線指示至A或至L B或L B’之共價結合且二肽C-末端處之波浪線指示至J之共價結合。 在彼等實施例中，-L B及L B’分別稱為琥珀醯亞胺(M 2)或馬來醯亞胺(M 1)部分。-L B-A-及-L B-A 1-A 2-稱為含琥珀醯亞胺部分，其係代表性L SS部分(在A或A 1包括基礎單元時)，且L B’-A及L B’-A 1-稱為含馬來醯亞胺部分，其係代表性L SS部分之前體(在A或A 1包括基礎單元時)。 較佳地，在A O存在時，任一上述L R-L o結構(其中W、Y及D +呈線性構形)中之A O在結構上對應於含胺酸或係含胺酸殘基，其中含胺酸之羧酸末端以酯或醯胺形式、較佳地以醯胺形式鍵結至W，且其N-末端經由含羰基官能基鍵結至-L P(PEG)-之L P。 在其他較佳實施例中，-L B-L O-D +或L B’-L O-D +具有以下結構： 或 ， 其中V及Z 3獨立地係=N-或=C(R 24)-，其中R 24獨立選擇性地係氫、視情況經取代之烷基或推電子基團，R 8及R 9獨立地係氫或視情況經取代之烷基，且J’係-O-或-N(R 33)，其中R 33係氫或低碳烷基，且R’係氫或拉電子基團。 在其他更佳實施例中，L R-L O-D +(亦即-L B-L O-D +或L B’-L O-D +)具有以下結構： 或 ， 其中V、Z 1或Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24獨立選擇性地係氫、視情況經取代之烷基或推電子基團，R 8及R 9獨立地係氫或視情況經取代之烷基，且J’係-O-或-N(R 33)，其中R 33係氫或低碳烷基，R’係氫或拉電子基團且O’代表糖苷鍵結之氧，至該氧之鍵可由糖苷酶裂解。在較佳實施例中，J’係-NH-。 較佳地，在A O存在時，任一上述L R-L O-結構中之A O在結構上對應於含胺酸，其中含胺酸之羧酸末端以酯或醯胺形式、較佳地以醯胺形式鍵結至J且其N-末端經由含羰基官能基鍵結至L P。 在尤佳實施例中，上述-L B-L O-D +、L B’-L O-D +或L R-L o-D +實施例中之任一者中之-L B-A-或L B’-A具有由以下代表之結構M 1-A、M 1-A 1-A 2-、M 2-A或M 2-A 1-A 2-： , , 或 其中A 1及A 2係A之亞單元，L B係琥珀醯亞胺(M 2)部分且L B’係馬來醯亞胺部分(M 1)，其中-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A或A之亞單元(A 1)；R及R a2獨立地係氫或視情況經取代之烷基；R a1係氫、低碳烷基或BU；HE係可選水解增強劑(HE)單元；下標q係介於0至6之間之整數；每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基或一個R b1及HE與其所附接之碳一起構成或定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；BU係具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] n-N(R 22)(R 23) 之基礎單元，其中下標n為0、1、2或3，R 1獨立地係氫或低碳烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成或定義C 3-C 6環烷基，R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起構成 5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；R 22及R 23獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基或R 22及R 23與其所附接之氮一起構成5員或6員雜環烷基或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；且其中靶向劑之硫氫基部分作為靶向配體單元鍵結至M 2(如由至琥珀醯亞胺部分之波浪線所指示)且其中至HE (或在HE不存在時至[C(R b1)(R b1)] q)之波浪線指示至另一A之亞單元或至-L P(PEG)-之共價結合。 在其他尤佳實施例中，任一上述含L B實施例中之-L B-A-或-L B-A 1-A 2-具有由以下代表之結構-M 3-A-或-M 3-A 1-A 2-： 、 或 其中A 1及A 2係A之亞單元，且M 3A及M 3B係M 3之區域異構體且其中可變基團及至靶向部分之硫氫基及HE (或[C(R b1)(R b1)] q)之連結性係如針對上文剛剛展示之相應含琥珀醯亞胺部分所定義。在本發明實施例中，L B稱為琥珀酸-醯胺(M 3)部分且-L B-A-、L B’-A-、-L B-A 1-或L B’-A 1-稱為含有琥珀酸-醯胺之部分(其係代表性 L S部分)。 在包括HE之彼等及任一上述實施例中，HE較佳係-C(=O)-。 在彼等-L B-A-、L B’-A-、-L B-A 1-及L B’-A 1-或M 1-A、M 1-A 1-A 2-、M 2-A-、M 2-A 1-A 2-、M 3-A-及M 3-A 1-A 2-實施例中之任一者中，每一R b獨立地較佳係或低碳烷基且m為0或1，R a1較佳係氫、低碳烷基或BU或R a2較佳係氫。 在W、Y及D +呈線性構形且包括A或A 1-A 2之任一上述實施例中，較佳實施例係W經由醯胺官能基鍵結至A或A 2者。在彼等實施例中，較佳地，A、A 1及A 2具有獨立選擇之對應於如本文針對延伸體單元實施例所闡述之含胺酸之結構。在包括A或A 1之上述-L B-A-、L B’-A-、-L B-A 1-及L B’-A 1-實施例中之任一者中，A及A 1較佳地具有對應於含胺酸之結構或係如本文針對延伸體單元實施例所闡述之含胺酸殘基，其中A鍵結至W或A 1經由醯胺官能基鍵結至A 2。在上述M 1-A-、M 1-A 1-A 2-、M 2-A-、M 2-A 1-A 2-、M 3-A-及M 3-A 1-A 2-實施例中之任一者中，較佳地，A、A 1及A 2具有獨立選擇之對應於含胺酸之結構或係如本文針對第一延伸體單元A及第二延伸體單元A O實施例所闡述之獨立選擇之胺基酸殘基。在包括-A(BU)-或-A 1(BU)-部分之上述L SS或L S實施例中之任一者中，A及A 1較佳地具有對應於經BU取代之含胺酸之結構，且由此係如本文針對延伸體單元及基礎單元實施例所闡述之含有二胺基之酸。在具有在結構上對應於含胺酸之殘基之A或A 1部分之含有M 1、M 2及M 3的部分中，以M 1或M 2環系統之亞胺氮或M 3部分之醯胺氮之形式來納入含胺酸之胺氮。在含有L SS或L S之部分中，以M 1或M 2環系統之亞胺氮或M 3部分之醯胺氮的形式來納入含有二胺基之酸之N-末端胺氮。較佳地，對於上述含有M 1、M 2及M 3之部分或含有L SS或L S之部分中之任一者而言，將含胺酸或含有二胺基之酸之羧酸納入至A 2(對於彼等包括A 1-A 2-之部分)或至W (對於彼等包括A之部分，在A係單一單元時)之醯胺官能基中。 在更佳實施例中，A或-A 1-A 2-中之A 1及A 2獨立地由結構(3)或(4)代表： 其中L不存在(亦即，下標e為0)且G係氫、BU、-CO 2H或-NH 2或天然胺基酸(例如天門冬胺酸、麩胺酸或離胺酸)之側鏈且其他可變基團係如先前所定義。在其他較佳實施例中，L及K係碳且R 41、R 42、R 43及R 44在每次出現時係氫且R 38-R 40及下標e、f及g係如先前所定義。在其他較佳實施例中，R 38-R 44在每次出現時係氫且K、L及下標e、f及g係如先前所定義。其他較佳實施例具有結構(3)，其中K係氮且R 41、R 42中之一者不存在且另一者係氫且L、下標e、f及g及剩餘R 39-R 42可變基團係如先前所定義。其他較佳實施例具有結構(4)，其中下標g為1，K係氮且R 41、R 42中之一者不存在且另一者係氫，L、下標e及f及剩餘R 39-R 42可變基團係如先前所定義。在其他較佳實施例中，結構(3)之下標e及f各自為0或結構(4)之下標f及g各自為0，其中K、L及剩餘R 38-R 44可變基團係如先前所定義。其他較佳實施例具有結構(3)，其中下標e及f皆為0且K與R 41及R 42一起係-C(=O)-且剩餘R 38-R 40可變基團係如先前所定義。其他較佳實施例具有結構(4)，其中下標f為1且L與R 43及R 44一起係-C(=O)-且K、L、下標g及R 38-R 42係如先前所定義。 在更佳實施例中，A或-A 1-A 2-中之A 1及A 2獨立地具有結構(3a)或(4a)： 其中下標e或f為0或1且G及R 39-R 44係如先前所定義。 在L SS或L S部分包括A或A 1時，較佳A或A 1結構對應於針對(3)、(3a)、(4)及(4a)所展示者，其中R 38不存在，G係基礎單元(BU)且N-末端氮作為該部分之環系統之亞胺氮納入M 1或M 2部分中，或作為琥珀酸醯胺之醯胺氮納入M 3部分中。 在其他更佳實施例中，A或A之A 1及A o在結構上獨立地對應於或係α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸之獨立選擇之殘基。在L SS或L S部分包括A或A 1時，較佳A或A 1部分在結構上對應於或係經BU取代之α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸(亦即係含有二胺基之酸)之殘基，其中將經BU取代之α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸(其係由A(BU)或A 1(BU)代表)之N-末端氮作為該部分之環系統之亞胺氮納入M 1或M 2部分中，或作為琥珀酸醯胺部分之醯胺氮納入M 3中。 在彼等實施例中，尤佳A(BU)或A 1(BU)具有結構(3)或(3a)，其中下標e為0且G係BU或具有結構(4)或(4a)，其中下標f為1且G係BU。在W、Y及D+係呈線性配置(其中存在A O)之實施例中，以A O形式納入之尤佳含胺酸具有結構NH 2-X 1-CO 2H (其中X 1係視情況經取代之C 1-C 6-伸烷基，包含ε-胺基-己酸及β-胺基-丙酸)。 在A、W及Y在-L B-L O-D +或L B’-L O-D +中呈正交構形之較佳實施例中，具有以下結構： 或 ， 且在A、W及Y在-L B-L O-D +或L B’-L O-D +中呈線性構形之其他較佳實施例中，具有以下結構： 或 其中A係單一單元且A O存在。 在更佳實施例中，E’係O’，J/J’係-NH-，R 34係甲基、異丙基或-CH(OH)CH 3且R 35係甲基、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，R 45係-CO 2H且R’、R 8、R 9、J、V、Z 1、Z 2及Z 3係如先前針對式1A、1B、1D或式IA、IB或ID所定義。在更佳實施例中，R 8及R 9各自係氫。在其他更佳實施例中，E係O’，J/J’係-NH-，V、Z 1、Z 2及Z 3各自係-CH=。另外更佳者係彼等L B’具有馬來醯亞胺部分(M 1)之結構或L B具有琥珀醯亞胺部分(M 2)或琥珀酸-醯胺(M 3)部分之結構之實施例。 更佳者係彼等L B’-A具有上文針對任一M 1-A-所給出之結構之實施例，且更佳-L B-A-部分具有上文針對M 2-A-或M 3-A 1-部分中之任一者所給出之結構。在彼等實施例中之任一者中，J/J’較佳係-NH-。 在較佳實施例中，其中W’、Y及D +呈正交關係(A O存在)且具有先前針對(3)、(3a)、(4)或(4a)所定義之結構，其中至任一結構之羰基部分之波浪線代表A O至J之附接點(較佳地經由醯胺官能基)，且其中至任一結構之胺基部分之波浪線代表至L P或-L P(PEG)-之含羰基官能基的附接點(較佳地形成醯胺官能基)；其中可變基團係如先前針對代表A或-A 1-A 2-中之A 1及A 2之結構所定義。在較佳實施例中，L不存在(亦即，下標q為0)且G係氫、-CO 2H或-NH 2或天然胺基酸(例如天門冬胺酸、麩胺酸或離胺酸)之側鏈。在其他較佳實施例中，L及K係碳且R 41、R 42、R 43及R 44在每次出現時係氫。在其他較佳實施例中，R 38-R 44在每次出現時係氫。其他較佳實施例具有結構(3)，其中K係氮且R 41、R 42中之一者不存在且另一者係氫。其他較佳實施例具有結構(4)，其中r為1，K係氮且R 41、R 42中之一者不存在且另一者係氫。在其他較佳實施例中，結構(3)之p及q為0或結構(4)之下標q及r為0。其他較佳實施例具有結構(3)，其中下標p及q皆為0且K與R 41及R 42一起係-C(=O)-。其他較佳實施例具有結構(4)，其中q為1且L與R 43及R 44一起係-C(=O)-。 在更佳實施例中，A或A之A 1及A o在結構上獨立地對應於或係α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸之殘基。在具有L SS或L S部分之其他更佳實施例中，該部分包括具有對應於彼等針對(3)、(3a)、(4)及(4a)所展示結構之較佳結構之A或A 1，其中R 38不存在，G係基礎單元(BU)且N-末端氮作為該部分之環系統之亞胺氮納入M 1或M 2部分中或作為琥珀酸醯胺之醯胺氮納入M 3部分中。用於L SS或L S之其他較佳A或A 1部分在結構上對應於或納入經BU取代之α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸(亦即含有二胺基之酸)，其中經BU取代之α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸(其係由A(BU)或A 1(BU)代表)之N-末端氮作為該部分之環系統之亞胺氮納入M 1或M 2部分中，或作為琥珀酸醯胺部分之醯胺氮納入M 3中。 在A、W及Y在-L B-L O-D +或L B’-L O-D +(其中A O存在)中呈正交構形之實施例中，對應於A O之尤佳含胺酸納入結構NH 2-X 1-CO 2H (其中X 1係視情況經取代之C 1-C 6-伸烷基)，包含 ε-胺基己酸及β-胺基-丙酸。 尤佳者係結至L B之靶向部分鍵係抗體之任一上述含L B實施例。 1.3.1 配體單元在本發明之一些實施例中，存在配體單元。配體單元(L-)係特異性結合至靶部分之靶向劑。配體可特異性結合至細胞組份(細胞結合劑)或結合至其他所關注靶分子。配體單元作用於靶且向特定靶細胞群體呈現四級胺化妥布賴森藥物單元，該特定靶細胞群體與配體單元相互作用以用於選擇性釋放遊離妥布賴森化合物。靶向劑包含(但不限於)蛋白質、多肽及肽。適宜配體單元包含來自靶向劑者，例如抗體(例如全長抗體及其抗原結合片段)、幹擾素、淋巴因子、激素、生長因子及菌落刺激因子、維他命、營養傳輸分子(例如(但不限於)轉鐵蛋白)或任一其他細胞結合分子或物質。配體單元可(例如)來自非抗體蛋白質靶向劑。或者，靶向劑可(例如)係抗體。較佳靶向劑係較大分子量蛋白質，例如分子量為至少約80 Kd之細胞結合劑。 靶向劑與配體共價結合單元前體L B’反應形成L-L B-，其中L係配體單元。靶向劑必須具有所需數量之附接位點以容納包括L B之藥物-連接體部分，不論其係天然抑或非天然(例如經改造)形式。舉例而言，為使下標p之值為6至14，靶向劑必須能夠形成至6至14個藥物-連接體部分之鍵。附接位點可為天然位點或改造至靶向劑中。經由靶向劑之反應性或可活化雜原子或含雜原子官能基，靶向劑可形成至藥物連接體化合物之連接體單元中之L B’之鍵。可存在於靶向劑上之反應性或可活化雜原子或含雜原子官能基包含硫(在一實施例中來自靶向劑之硫氫基)、或C=O (在一實施例中來自靶向劑之羰基、羧基或羥基)及氮(在一實施例中來自靶向劑之一級或二級胺基)。彼等雜原子可存在於呈靶向劑之天然狀態(例如天然抗體)之靶向劑中，或可經由化學修飾或生物改造引入靶向劑中。 在一實施例中，靶向劑具有硫氫基且來自其之配體單元經由硫氫基之硫原子附接至連接體單元。 在另一實施例中，靶向劑具有離胺酸殘基，該等離胺酸殘基可與連接體單元之L B’之活化酯(該等酯包含(但不限於) N-羥基琥珀醯亞胺、五氟苯基及對硝基苯基酯)進行反應且由此在配體單元之氮原子與連接體單元之C=O基團之間形成醯胺鍵。 在又一態樣中，靶向劑具有一或多個可經化學修飾以引入一或多個硫氫基之離胺酸殘基。來自該靶向劑之配體單元經由所引入硫氫基之硫原子附接至連接體單元。可用於改質離胺酸之試劑包含(但不限於) S-乙醯基硫代乙酸N-琥珀醯亞胺基酯(SATA)及2-亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽(Traut試劑)。 在另一實施例中，靶向劑可具有一或多個可經化學改質以具有一或多個硫氫基之碳水化合物基團。來自該靶向劑之配體單元經由所引入硫氫基之硫原子附接至連接體單元。 在又一實施例中，靶向劑可具有一或多個可經氧化以提供醛(-CHO)基團之碳水化合物基團(例如參見Laguzza等人，1989, J. Med. Chem.32(3):548-55)。相應醛然後可與具有親核性氮之L B’進行反應。L B’上可與靶向劑上之羰基進行反應之反應性位點包含(但不限於)肼及羥基胺。用於修飾蛋白質以用於附接藥物連接體部分之其他方案闡述於Coligan等人， Current Protocols in Protein Science，第2卷，John Wiley & Sons (2002)中(以引用方式併入本文中)。 靶向劑與藥物連接體化合物之L B’上之反應性基團形成鍵以形成LDC，其中其藥物連接體部分包括含L B部分。可使用各種反應性基團且將取決於期望配體單元之性質。反應性基團可為存在於L B’上之馬來醯亞胺(在附接至L之前)且經由靶向劑之硫氫基來達成L至L B之共價附接以形成經硫基取代之琥珀醯亞胺。硫氫基可存在於呈靶向劑之天然狀態(例如天然殘基)之靶向劑中，或可經由化學修飾引入靶向劑中。 在再一實施例中，靶向劑係抗體且藉由還原鏈間二硫化物來生成硫氫基。因此，在一些實施例中，連接體單元結合至配體單元之經還原鏈間二硫化物之半胱胺酸殘基。 在又一實施例中，靶向劑係抗體且將硫氫基以化學方式引入抗體中(例如藉由引入半胱胺酸殘基)。因此，在一些實施例中，連接體單元結合至所引入半胱胺酸殘基。 針對生物結合物已觀察到，藥物結合位點可影響諸多參數，包含結合便利性、藥物-連接體穩定性、對所得生物結合物之生物物理學性質之效應及活體外細胞毒性。對於藥物-連接體穩定性而言，藥物-連接體至配體單元之結合位點可影響所結合藥物-連接體部分發生消除反應之能力，且藥物連接體部分擬自生物結合物之配體單元轉移至存在於生物結合物環境中之替代反應性硫醇(例如白蛋白、遊離半胱胺酸或麩胱甘肽(在處於血漿中時)中之反應性硫醇)。該等位點包含(例如)鏈間二硫化物以及所選半胱胺酸改造位點。本文所闡述之配體-藥物結合物可結合至在較不易於發生消除反應之位點(例如根據如Kabat中所陳述之EU索引之位置239) (除其他位點外)處之硫醇殘基。 在結合物包括非免疫反應性蛋白質、多肽或肽配體代替抗體時，有用非免疫反應性蛋白質、多肽或肽配體包含(但不限於)轉鐵蛋白、表皮生長因子(「EGF」)、鈴蟾肽、胃泌素、胃泌素釋放肽、血小板源生長因子、IL-2、IL-6、轉變生長因子(「TGF」) (例如TGF-α及TGF-β)、牛痘生長因子(「VGF」)、胰島素及胰島素樣生長因子I及II、生長抑素、凝集素及來自低密度脂蛋白之缺輔基蛋白。 尤佳靶向劑係抗體，包含完整抗體。實際上，在本文所闡述之任一實施例中，配體單元可為抗體。有用多珠抗體係衍生自免疫化動物之血清之抗體分子之異質群體。有用單株抗體係特定抗原性決定子(例如癌細胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白質、肽、碳水化合物、化學物質、核酸或其片段)之抗體之均質群體。可藉由使用業內已知之任一技術來製備所關注抗原之單株抗體(mAb)，該技術藉由培養物中之連續細胞系來產生抗體分子。 有用單株抗體包含(但不限於)人類單株抗體、人類化單株抗體或嵌合人類-小鼠(或其他物種)單株抗體。抗體包含全長抗體及其抗原結合片段。可藉由業內已知之諸多技術中之任一者來製備人類單株抗體(例如Teng等人，1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA.80:7308-7312；Kozbor等人，1983, Immunology Today4:72-79；及Olsson等人，1982, Meth. Enzymol. 92:3-16)。 抗體可為抗體中免疫特異性結合至靶細胞(例如癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)之功能活性片段、衍生物或類似物或結合至腫瘤細胞或基質之其他抗體。就此而言，「功能活性」意指，片段、衍生物或類似物能夠免疫特異性結合至靶細胞。為測定何種CDR序列結合抗原，可將含有CDR序列之合成肽與抗原一起用於結合分析中(藉由業內已知之任一結合分析方法，例如BIA核心分析) (例如參見Kabat等人，1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，National Institute of Health, Bethesda, Md；Kabat E等人，1980, J. Immunology125(3):961-969)。 其他有用抗體包含抗體片段，例如(但不限於) F(ab’) 2片段、Fab片段、Fvs、單鏈抗體、雙價抗體、三價抗體、四價抗體、scFv、scFv-FV或任一與抗體具有相同特異性之其他分子。 另外，重組抗體(例如嵌合及人類化單株抗體，其包括二者人類及非人類部分且可使用標準重組DNA技術製得)係有用抗體。嵌合抗體係不同部分源自不同動物物種之分子，例如具有衍生自鼠類單株及人類免疫球蛋白恆定區之可變區者。(例如參見美國專利第4,816,567號；及美國專利第4,816,397號，其全部內容以引用方式併入本文中。) 人類化抗體係來自非人類物種之抗體分子，其具有一或多個來自非人類物種之互補決定區(CDR)及來自人類免疫球蛋白分子之框架區。(例如參見美國專利第5,585,089號，其全部內容以引用方式併入本文中。) 該等嵌合及人類化單株抗體可藉由業內已知之重組DNA技術產生，例如使用闡述於以下文獻中之方法：國際公開案第WO 87/02671號；歐洲專利公開案第0 184 187號；歐洲專利公開案第0 171 496號；歐洲專利公開案第0 173 494號；國際公開案第WO 86/01533號；美國專利第4,816,567號；歐洲專利公開案第012 023號；Berter等人，1988, Science240:1041-1043；Liu等人，1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA84:3439-3443；Liu等人，1987, J. Immunol. 139:3521-3526；Sun等人，1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA84:214-218；Nishimura等人，1987, Cancer. Res.47:999-1005；Wood等人，1985, Nature314:446-449；及Shaw等人，1988, J. Natl.Cancer. Inst. 80:1553-1559；Morrison, 1985, Science229:1202-1207；Oi等人，1986, BioTechniques4:214；美國專利第5,225,539號；Jones等人，1986, Nature321:552-525；Verhoeyan等人，1988, Science239:1534；及Beidler等人，1988, J. Immunol.141:4053-4060；每一者之全部內容以引用方式併入本文中。 尤其期望完整人類抗體且可使用不能表現內源性免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因但可表現人類重鏈及輕鏈基因之轉基因小鼠產生。 抗體包含經修飾(亦即藉由共價附接任一類型分子，只要該共價附接允許抗體保留其抗原結合免疫特異性即可)之類似物及衍生物。舉例而言但不加以限制，抗體之衍生物及類似物包含進一步經修飾(例如藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/封阻基團衍生、蛋白水解裂解、鏈接至細胞抗體單元或其他蛋白質等)者。可藉由已知技術(包含(但不限於)特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、在衣黴素(tunicamycin)存在下之代謝合成等)來實施諸多化學修飾中之任一者。另外，類似物或衍生物可含有一或多種非天然胺基酸。 抗體可在與Fc受體相互作用之胺基酸殘基中具有修飾(例如取代、缺失或添加)。特定而言，抗體可在鑑別為涉及抗Fc結構域與FcRn受體之間之相互作用之胺基酸殘基中具有修飾(例如參見國際公開案第WO 97/34631號，其全部內容以引用方式併入本文中)。 癌細胞抗原之免疫特異性抗體可以商業方式獲得或藉由熟習此項技術者已知之任一方法(例如化學合成或重組表現技術)產生。可(例如)自基因庫資料庫或其類似資料庫、文獻公開案或藉由常規選殖及測序來獲得編碼癌細胞抗原之免疫特異性抗體之核苷酸序列。 在一具體實施例中，可使用用於治療癌症之已知抗體。癌細胞抗原之免疫特異性抗體可以商業方式獲得或藉由熟習此項技術者已知之任一方法(例如重組表現技術)產生。可(例如)自基因庫資料庫或其類似資料庫、文獻公開案或藉由常規選殖及測序來獲得編碼癌細胞抗原之免疫特異性抗體之核苷酸序列。 在另一具體實施例中，根據本發明之組合物及方法使用用於治療自體免疫疾病之抗體。細胞中負責產生自體免疫抗體之抗原之免疫特異性抗體可自任一組織(例如大學科學家或公司)獲得或藉由熟習此項技術者已知之任一方法(例如化學合成或重組表現技術)產生。 在某些實施例中，有用抗體可結合至表現於活化淋巴球上之受體或受體複合物。受體或受體複合物可包括免疫球蛋白基因超家族成員、TNF受體超家族成員、整聯蛋白、細胞介素受體、趨化介素受體、主要組織相容蛋白、凝集素或補體控制蛋白。 在一些態樣中，抗體將特異性結合CD19、CD20、CD30、CD33、CD70、α-v-β-6或Lewis Y抗原。 抗體可為人類化抗CD33抗體(US 2013/0309223，其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中)、人類化抗β6抗體(例如參見WO 2013/123152，其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中)、人類化抗Liv-1抗體(例如參見US 2013/0259860，其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中)或人類化AC10抗體(例如參見US 8,257,706，其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中)。 至配體之實例性附接係經由硫醚鏈接。硫醚鏈接可經由鏈間二硫鍵、所引入半胱胺酸殘基及其組合。 1.3.2 平行連結體單元本發明之配體藥物結合物及其藥物連接體化合物前體包括與四級胺化妥布賴森藥物單元平行定向之PEG單元以影響所得LDC之藥物動力學。藉由平行連結體單元(L P)來達成PEG單元之平行定向。出於該目的，平行連結體單元將配體、PEG及藥物單元配置成具支鏈構形。因此，平行連結體單元可視為具有用於配體-藥物結合物及藥物連接體化合物之其他組份之附接位點之支架組份。 為用作平行連結體，L P單元經由連接體單元內之三個附接位點進行附接。一個附接位點將L P單元連結至PEG單元。在一實施例中，第二附接位點將L P單元連結至蛋白酶易感性可裂解單元(W)，該蛋白酶易感性可裂解單元連結至自消性間隔體單元(Y)。在另一實施例中，L P之第二附接位點直接連結至亦附接糖苷酶易感性可裂解單元(W’)之自消性間隔體單元(Y)，或在該等情況下經由插入延伸體單元(A O)間接連結至Y。第三附接位點將L P單元附接至連接體單元之其餘部分，該其餘部分在LDC中通常經由另一延伸體單元(A)連結至配體單元。平行連結體單元係不同於PEG單元之單元且經由PEG單元之PEG附接單元組份與其附接。換言之，平行連結體單元並非PEG單元之亞單元。 對於配體-藥物結合物及其具有一個以上藥物/PEG單元之中間體而言，可經由支鏈單元(B)代替A O來使平行連結體單元附接至W或Y。在所有該等實施例中，L P單元可視為能夠以共價方式將三個分隔化學部分連接至一起之三官能化學部分。如將瞭解，為選擇中間體化合物，L P係由L P '代表且尚未完全納入連接體單元中(例如懸垂附接至A、A O、B、W或Y，但具有用於該附接之視情況經保護之官能基)。如亦將瞭解，術語「三官能」用於表示三個附接位點且並非存在於任一L P、L P '或其亞單元上之官能基數量。 平行連結體單元可自一或多個(通常1至5個或1至4個或1至3個或1個或2個)天然或非天然胺基酸、胺基醇、胺基醛或聚胺或其一些組合來製備。 應瞭解，在提及如存在於本發明之LDC或藥物連接體化合物中之天然或非天然胺基酸、胺基醇、胺基醛或聚胺(不論其係L P單元之一部分抑或係本文所闡述LDC或藥物連接體化合物之其他組份)時，胺基酸、胺基醇、胺基醛或聚胺將以殘基形式存在。舉例而言，在平行連結體單元係兩種胺基酸之實施例中，兩種胺基酸將以殘基形式存在且其間具有肽鍵。在平行連結體單元包括胺基醇之實施例中，胺基醇將以殘基形式存在，其中舉例而言，其胺基鍵結至平行連結體單元之另一殘基或LDC或藥物連接體化合物之另一組份(經由該另一殘基/組份之含羰基官能基)，而其羥基以醚形式鍵結至平行連結體單元之又一殘基或LDC或藥物連接體化合物之另一組份，或經由平行連結體單元之又一殘基或LDC或藥物連接體化合物之另一組份之含羰基官能基進行鍵結。在平行連結體單元包括胺基醛之實施例中，胺基醛將以殘基形式存在，其中舉例而言，其胺基鍵結至平行連結體單元之另一殘基或LDC或藥物連接體化合物之另一組份(經由該另一殘基/組份之含羰基官能基)，而其醛官能基轉化成亞胺基官能基或經由後續還原來提供氮-碳鍵(在鍵結至平行連結體單元之又一殘基或LDC或藥物連接體化合物之另一組份之胺基時)。可藉由將羧酸官能基還原成醛或羥基官能基自天然或非天然胺基酸來衍生胺基醇或胺基醛。 在一些實施例中，藉由已或可經官能化側鏈取代以提供所需三個附接點之胺基酸或其他含胺酸殘基來提供具有所需三官能性之平行連結體單元或其亞單元。舉例而言，絲胺酸具有三個官能基(亦即酸、胺基及羥基官能基)且可視為用於納入平行連結體單元中之目的之組合胺基酸及胺基醇殘基。酪胺酸亦含有羥基(在此情況下於其酚系側鏈中)，且亦可類似地視為用於以三官能組份形式納入平行連結體單元中之目的之絲胺酸。 在另一實例中，在平行連結體單元或其亞單元之三個附接位點係藉由半胱胺酸提供時，其胺基及羧酸基團將以殘基形式以先前針對胺基酸或含胺酸所論述之方式存在以提供三個所需附接點中之兩個，而其硫醇基團將以殘基形式存在以提供另一所需附接點。在一些情況下，在鍵結至平行連結體單元之另一亞單元或連接體單元之另一組份時，殘基硫醇基團係呈其氧化形式(亦即-S(=O)-或-S(=O) 2-)。在又一實例中，離胺酸之α胺基及羧酸基團將以殘基形式存在以提供平行連結體單元之三個所需附接點中之兩個，而其呈殘基形式之ε胺基提供剩餘附接點。組胺酸亦可視為具有兩個胺基之胺基酸，其中第二胺基係含咪唑側鏈之NH。 在另一實例中，在平行連結體單元之三個附接位點係藉由天門冬胺酸或麩胺酸提供時，呈殘基形式之胺基酸之α胺基及C-末端羧酸官能基提供三個所需附接點中之兩個，而其呈殘基形式之β或γ羧酸官能基提供剩餘附接點。在彼等情況下，在將天然胺基酸列舉為平行連結體單元或其亞單元但不天然含有官能化胺基酸側鏈(但仍為L P之三官能組份所需)時，應理解，對胺基酸結構進行修飾以除其胺基及羧酸官能基(在呈殘基形式時)外亦具有其他官能基以提供所需第三附接點。舉例而言，具有脂肪族側鏈之胺基酸可在該側鏈之碳處經羥基、胺基、醛、硫醇、羧酸基團或其他官能基或其他部分取代(例如經該等官能基中之任一者取代之芳基或芳基烷基)以提供具有所需三個附接點之非天然胺基酸。如上文針對所引入官能基之胺基酸及殘基形式所闡述，將該等非天然胺基酸納入平行連結體單元中。 類似地，在將胺基醛或胺基醇納入平行連結單元中時，該胺基醛或胺基醇將具有第三官能基以與胺基及醛官能基一起提供所需三個附接點。在彼等情況下，胺基醛或胺基醇可在結構上對應於具有官能化側鏈之天然胺基酸或具有引入如上文所闡述天然胺基酸之側鏈中之官能基的非天然胺基酸，其中將天然或非天然胺基酸之羧酸還原成羥基或醛官能基。 L P之胺基酸殘基可為α、β或γ胺基酸或其他含胺酸化合物且可呈其 D-或 L-異構體形式(若其含有鍵結提供剩餘附接點之天然或非天然胺基酸側鏈之對掌性碳)。在平行連結體單元係由一個以上天然或非天然胺基酸、胺基醇、胺基醛或聚胺構成時，胺基酸、胺基醇、胺基醛、聚胺或其組合經由共價鍵連接至一起以形成平行連結體單元。 視情況，胺基酸、胺基醇或胺基醛可為非天然性且可經修飾以具有用於附接至配體藥物結合物或藥物連接體化合物之組份之官能化側鏈(如上文針對平行連結體單元之殘基所闡述)。實例性官能化胺基酸、胺基醇或胺基醛包含(例如)疊氮基或炔烴官能化胺基酸、胺基醇或胺基醛(例如經修飾以具有使用點擊化學進行附接之疊氮化物基團或炔烴基團之胺基酸、胺基醇或胺基醛)。 平行連結體單元內或與結合物(或連接體)之其他組份之附接可(例如)經由胺基、羧基或其他官能基來進行。用於獨立活化及存在於胺基酸上之官能基(例如胺部分、羧酸部分及側鏈部分，不論係(例如)胺基部分、羥基、另一羧酸、硫醇、疊氮化物抑或炔烴)之反應之方法包含彼等適於形成肽化學物質者。 平行連結體單元可包括一或多個(通常1至5或1至4或1至3或1或2個)胺基酸、視情況經取代之C 1-20伸雜烷基(較佳係視情況經取代之C 1-12伸雜烷基)、視情況經取代之C 3-8雜環、視情況經取代之C 6-14伸芳基、視情況經取代之C 3-C 8碳環基或其組合。在一些實施例中，平行連結體單元包括不超過2個或不超過一個視情況經取代之C 1-20伸雜烷基、視情況經取代之C 3-8雜環基、視情況經取代之C 6-14伸芳基或視情況經取代之C 3-C 8碳環基。可選取代基包含(=O)、-X、-R、-OR、-SR、-NR 2、-NR 3、=NR、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO 2、=N 2、-N 3、-NRC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)NR 2、-SO 3 -、-SO 3H、-S(=O)2R、-OS(=O) 2OR、-S(=O) 2NR、-S(=O)R、-OP(=O)(OR) 2、- P(=O)(OR) 2、-PO = 3、-PO 3H 2、-AsO 2H 2、-C(=O)R、-C(=O)X、- C(=S)R、-CO 2R、-CO 2-、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NR 2、-C(=S)NR 2或-C(=NR)NR 2，其中每一X獨立地係鹵素：-F、-Cl、-Br或-I；且每一R獨立地係-H、-C 1C 20烷基、-C 6C 20芳基、-C 3C 14雜環、保護基團或前藥部分。較佳可選取代基係(=O)、-X、-R、-OR、- SR及-NR 2。 平行連結體單元可由式AA代表： 式AA 其中AA 1係L P之亞單元，其獨立地選自胺基酸、視情況經取代之C 1-20伸雜烷基(較佳係視情況經取代之C 1-12伸雜烷基)、視情況經取代之C 3-8雜環基、視情況經取代之C 6-14伸芳基或視情況經取代之C 3-C 8碳環基； 且下標h獨立地選自0至4；且波浪線指示配體-藥物結合物或其中間體內之共價附接位點。視情況經取代之伸雜烷基、雜環、伸芳基或碳環基具有用於亞單元之間及配體-藥物結合物或其中間體內之附接之官能基。 在一些實施例中，至少一種情況之AA 1係胺基酸。下標h可為0、1、2、3或4。在一些實施例中，AA 1係胺基酸且h為0。在一些實施例中，平行連結體單元包括不超過2個視情況經取代之C 1-20伸雜烷基、視情況經取代之C 3-8雜環、視情況經取代之C 6-14伸芳基或視情況經取代之C 3-C 8碳環基。在式AA之一些實施例中，平行連結體單元包括不超過1個視情況經取代之C 1-20伸雜烷基、視情況經取代之C 3-8雜環基、視情況經取代之C 6-14伸芳基或視情況經取代之C 3-C 8碳環基。 平行連結體單元或其胺基酸亞單元可獨立地選自含硫醇胺基酸。含硫醇胺基酸可為(例如)呈 D-或 L立體化學構形之半胱胺酸、高半胱胺酸或青黴胺。 平行連結體單元或其胺基酸亞單元可獨立地選自由以下組成之群：下列胺基酸之 L-或 D異構體：丙胺酸(包含 β-丙胺酸)、精胺酸、天門冬胺酸、天門冬醯胺、半胱胺酸、組胺酸、甘胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、色胺酸、脯胺酸、鳥胺酸、青黴胺、β-丙胺酸、胺基炔酸、胺基烷二酸、雜環基-甲酸、瓜胺酸、抑胃酶胺酸、二胺基烷酸及其衍生物。 較佳胺基酸包含半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、鳥胺酸、離胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、麩醯胺酸、丙胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、硒半胱胺酸、脯胺酸、甘胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、纈胺酸及丙胺酸。 實例性L P或其AA 1亞單元包含： 、 、 、 或 其中R 110係 , 或 R 111獨立地選自氫、對羥基苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2CH 2SCH 3、-CH 2CONH 2、-CH 2COOH、-CH 2CH 2CONH 2、-CH 2CH 2COOH、-(CH 2) 3NHC(=NH)NH 2、-(CH 2) 3NH 2、-(CH 2) 3NHCOCH 3、-(CH 2) 3NHCHO、-(CH 2) 4NHC(=NH)NH 2、 -(CH 2) 4NH 2、-(CH 2) 4NHCOCH 3、-(CH 2) 4NHCHO、-(CH 2) 3NHCONH 2、-(CH 2) 4NHCONH 2、-CH 2CH 2CH(OH)CH 2NH 2、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、 ， 其中星號指示至碳標記x之附接； R 100獨立地選自氫或-C 1-C 3烷基(較佳係氫或CH 3)， R 13獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6伸烷基-、-C 3-C 8碳環基-、-伸芳基-、-C 1-C 10雜伸烷基-、-C 3-C 8雜環基-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環基)-、-(C 3-C 8碳環基)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環基)-及-(C 3-C 8雜環基)-C 1-C 10伸烷基- (較佳係-CH 2-CH 2-)； Y係- 或- ； Y'係-C(=O)-、-O-、-S-、-NH-或- N(CH 3)-，且 下標p、q及d係獨立地選自0至5之整數；且波浪線指示化合物內之共價附接、氫、OH或C 1-3未經取代之烷基，條件係至少一個波浪線指示化合物內之共價附接。在一些態樣中，所有波浪線指示化合物內之共價附接(例如在L P不包括任一亞單元時)。 在一組實施例中，L P係具有可獨立地形成至所述組份之共價鏈接之官能基之雜環(例如自氰尿醯氯形成之三唑雜環)。在另一組實施例中，L P係具有上述所附接官能基之烷烴。在其他實施例中，L P可為氮原子。 在一些實施例中，-L P(PEG)-之L P在組合後具有下文所表示之式： , 或 其中波浪線指示配體-藥物結合物或其中間體內之附接位點，R 100係如先前所定義，星號指示至碳標記x之附接且波浪線指示三個附接位點中之一者；Y獨立地選自N或CH，Y’獨立地選自NH、O或S，且每一下標c係獨立地選自1至10及較佳地1、2或3之整數。 在較佳實施例中，R 110不為 。 在一些實施例中，L P或其亞單元係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式。 在一些實施例中，平行連結體單元或其胺基酸亞單元具有式A或式B之式： (式A)                      (式B) 其中下標v係介於1至4之間之整數；下標v’係介於0至4之間之整數；X LP係由天然或非天然胺基酸側鏈提供或係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取代之烷基或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義；Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基； R E及R F各自獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基，且任一剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且其中波浪線指示LDC結構內之式A或式B結構之共價附接。 在一些實施例中，-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： , (式A1)                     (式A2) 其中可變基團係如式A中所定義。 在一些實施例中，具有式X P結構之L P係由天然或非天然胺基酸側鏈提供。 在式A、式A1、式A2或式B之較佳實施例中，R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群。在式A、式A1或式A2之較佳實施例中，X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-。 在一些實施例中，L P或其亞單元係選自由以下組成之群：離胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、青黴胺、絲胺酸或蘇胺酸且呈 D-或 L立體化學構形。 在其他實施例中，L P或其亞單元係選自由以下組成之群：離胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸或青黴胺且呈 D-或 L立體化學構形。 在其他實施例中，L P或其亞單元係呈 D-或 L立體化學構形之含硫醇胺基酸。含硫醇胺基酸較佳係半胱胺酸、高半胱胺酸或青黴胺。 在其他實施例中，L P或其亞單元係選自由以下組成之群：下列胺基酸或含胺酸：精胺酸、天門冬胺酸、天門冬醯胺、半胱胺酸、組胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、色胺酸、鳥胺酸、青黴胺、胺基烷二酸、雜環基-甲酸、瓜胺酸、二胺基烷酸及其衍生物，其呈 D-或 L立體化學構形。 在其他實施例中，L P或其亞單元係選自由以下組成之群：半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、鳥胺酸、離胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、麩醯胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸及硒半胱胺酸。 在其他實施例中，L P或L P’或其亞單元係選自由精胺酸及其精胺酸衍生物組成之群。精胺酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：精胺酸(Arg)、N-烷基-精胺酸、H-Arg(Me)-OH、H-Arg(NH 2)-OH、H-Arg(NO 2)-OH、H-Arg(Ac) 2-OH、H-Arg(Me) 2-OH (不對稱)、H-Arg(Me) 2-OH (對稱)、2-胺基-4-(2’-羥基胍基)-丁酸(N-ω-羥基-nor-精胺酸)及高精胺酸。 在其他實施例中，L P或L P’或其亞單元係選自由天門冬胺酸及其衍生物組成之群。天門冬胺酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：天門冬胺酸(Asp)、N-烷基-天門冬胺酸及H-Asp(OtBu)-OH。 在其他實施例中，L P或其亞單元係選自由天門冬醯胺及其衍生物組成之群。天門冬醯胺及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：天門冬醯胺(Asn)、N-烷基-天門冬醯胺及異天門冬醯胺(H-Asp-NH 2)。 在其他實施例中，L P或L P’或其亞單元係選自由麩胺酸及其衍生物組成之群。麩胺酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：麩胺酸(Glu)、N-烷基-麩胺酸、H-Glu(OtBu)-OH、H-γ-羥基-Glu-OH、H-γ-亞甲基-Glu-OH、H-γ-羧基-Glu(OtBu) 2-OH及焦麩胺酸。 在其他實施例中，L P或L P’或其亞單元係選自由麩醯胺酸及其衍生物組成之群。實例麩醯胺酸及其衍生物之闡釋性包含(但不限於)：麩醯胺酸(Gln)、N-烷基-麩醯胺酸、異麩醯胺酸(H-Glu-NH 2)、H-Gln(Trt)-OH及H-Gln(異丙基)-OH。 在其他實施例中，L P或L P’或其亞單元係選自由離胺酸及其衍生物組成之群。離胺酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：離胺酸(Lys)、N-烷基-離胺酸、H-Lys(Boc)-OH、H-Lys(Ac)-OH、H-Lys(甲醯基)-OH、H-Lys(Me) 2-OH、H-Lys(菸鹼醯基)-OH、H-Lys(Me) 3-OH、H-反式-4,5-去氫-Lys-OH、H-Lys(Alloc)-OH、H- H-δ-羥基-Lys-OH、H-δ-羥基-Lys(Boc)-OH、H-Lys(乙醯胺醯基)-OH及H-Lys(異丙基)-OH。 在其他實施例中，L P或L P’或其亞單元係選自由絲胺酸及其衍生物組成之群。絲胺酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：絲胺酸(Ser)、N-烷基-絲胺酸、H-Ser(Ac)-OH、H-Ser(t-Bu)-OH、H-Ser(Bzl)-OH、H-Ser(對氯-Bzl)-OH、H-β-(3,4-二羥基苯基)-Ser-OH、H-β-(2-噻吩基)-Ser-OH、異絲胺酸、N-烷基-異絲胺酸及3-苯基異絲胺酸。 在其他實施例中，L P或L P’或其亞單元係選自由酪胺酸及其衍生物組成之群。酪胺酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：酪胺酸(Tyr)、N-烷基-酪胺酸、H-3,5-二硝基-Tyr-OH、H-3-胺基-Tyr-OH、H-3,5-二溴-Tyr-OH、H-3,5-二碘-Tyr-OH、H-Tyr(Me)-OH、H-Tyr(t-Bu)-OH、H-Tyr(Boc)-OH、H-Tyr(Bzl)-OH、H-Tyr(Et)-OH、H-3-碘-Tyr-OH及H-3-硝基-Tyr-OH。 在其他實施例中，L P、L P’或其亞單元係選自由蘇胺酸及其衍生物組成之群。實例蘇胺酸及其衍生物之闡釋性包含(但不限於)：蘇胺酸(Thr)、N-烷基-蘇胺酸、別蘇胺酸、H-Thr(Ac)-OH、H-Thr(t-Bu)-OH及H-Thr(Bzl)-OH。 在其他實施例中，L P、L P’或其亞單元係選自由色胺酸及其衍生物組成之群。色胺酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：色胺酸(Trp)、N-烷基-色胺酸、H-5-Me-Trp-OH、H-5-羥基-Trp-OH、H-4-Me-Trp-OH、H-α-Me-Trp-OH、H-Trp(Boc)-OH、H-Trp(甲醯基)-OH及H-Trp(伸均三甲苯基-2-磺醯基)-OH。 在其他實施例中，L P、L P’或其亞單元係選自由鳥胺酸及其衍生物組成之群。鳥胺酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：鳥胺酸(Orn)、N-烷基-鳥胺酸、H-Orn(Boc)-OH、H-Orn(Z)-OH、H-α-二氟-Me-Orn-OH (依氟鳥胺酸(Eflornitine))及H-Orn(Alloc)-OH。 在其他實施例中，L P、L P’或其亞單元係選自由青黴胺及其衍生物組成之群。青黴胺及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：青黴胺、H-青黴胺(Acm)-OH (H-β,β-二甲基cys(Acm)-OH)及N-烷基-青黴胺。 在其他實施例中，L P或其亞單元係選自由胺基烷二酸及其衍生物組成之群。胺基烷二酸及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：N-烷基胺基烷二酸、2-胺基己二酸、2-胺基庚烷二酸、2-胺基辛二酸(H-Asu-OH)。 在其他實施例中，L P或其亞單元係選自由瓜胺酸及其衍生物組成之群。實例瓜胺酸及其衍生物之闡釋性包含(但不限於)：瓜胺酸(cit)、N-烷基-瓜胺酸、硫代瓜胺酸、S-甲基-硫代瓜胺酸及高瓜胺酸。 在其他實施例中，L P、L P’或其亞單元係選自由二胺基烷酸及其衍生物組成之群。二胺基烷酸(Dab)及其衍生物之闡釋性實例包含(但不限於)：N-烷基-二胺基-烷酸、N,N-二烷基胺基-烷酸、α,γ-二胺基丁酸(H-Dab-OH)、H-Dab(Alloc)-OH、H-Dab(Boc)-OH、H-Dab(Z)-OH、α,β-二胺基丙酸及其側鏈保護形式。 離胺酸或半胱胺酸或青黴胺之實例性L P單元或其亞單元展示於下文中。波浪線指示至連接體單元內之LP(PEG)-之PEG及L P之附接位點。胺基酸之 L-及 D異構體適用於本文中。 、 、 、 、 、 具有離胺酸作為L P單元之實例性配體-藥物結合物展示於下文中，其中L B、A、A O、L、W、W’、Y、D +、PEG、下標a及p及PEG係如本文所闡述。胺基酸之 L-及 D異構體適用於本文中。 具有半胱胺酸或青黴胺作為L P單元之實例性配體-藥物結合展示於下文中，其中L B、A、A O、L、W、W’、Y、D +、PEG、下標a及p及PEG係如本文所闡述。胺基酸之 L-及 D異構體異構體適用於本文中。 1.3.3 PEG 單元對如本文所教示之PEG單元進行設計以賦予適當程度之疏水性四級胺化妥布賴森藥物單元及配體藥物結合物中四級胺化藥物-連接體部分之其他疏水性組份之疏水性遮蔽。出於該原因，納入如本文所教示之PEG單元尤其適用於四級胺化妥布賴森-連接體，與配體單元之未結合靶向劑相比，該等四級胺化妥布賴森-連接體原本賦予充分疏水性以不利地影響所得結合物之藥物動力學。彼等較差藥物動力學包含較大血漿清除，其可引起配體藥物結合物中之四級胺化妥布賴森化合物之疏水性。因此，相對於配體單元之未結合靶向劑顯示顯著較大血漿清除及相應地較低血漿暴露之具有四級胺化妥布賴森藥物單元之配體藥物結合物將受益於本發明。因四級胺化妥布賴森藥物單元之疏水性藥物-連接體部分及PEG單元內之平行定向，本發明之配體-藥物結合物具有彼等較有利藥物動力學性質，藉此四級胺化藥物單元之疏水性對血漿清除之不利影響(其可進一步由四級胺化妥布賴森藥物-連接體部分之其他疏水性組份加劇)得以充分減小或消除(亦即，藥物-連接體部分之疏水性得以遮蔽)。 可使用多分散性PEGS、單分散性PEGS及離散PEG來製備本發明化合物。多分散性PEG係不同大小及分子量之異質混合物，而單分散性PEG通常係自異質混合物純化而來且由此提供單一鏈長度及分子量。較佳PEG單元係離散PEG，其係以逐步方式合成且非經由聚合製程合成之化合物。離散PEG提供具有界定及指定鏈長度之單一分子。 本文所提供之PEG單元包括一或多條聚乙二醇鏈。聚乙二醇鏈可連接至一起，例如呈線性、具支鏈或星型構形。通常，至少一條PEG鏈係衍生於一端以用於共價附接至平行連結體單元。至平行連結體單元之實例性附接係藉助非條件性可裂解鏈接或經由條件性可裂解鏈接。實例性附接係經由醯胺鏈接、醚鏈接、酯鏈接、腙鏈接、肟鏈接、二硫化物鏈接、肽鏈接或三唑鏈接。在一些態樣中，藉助非條件性可裂解鏈接附接至L P。在一些態樣中，並非經由酯鏈接、腙鏈接、肟鏈接或二硫化物鏈接來附接至L P。在一些態樣中，並非經由腙鏈接來附接至L P。 條件性可裂解鏈接係指在循環於血漿中時並不對裂解實質上敏感但在細胞內或腫瘤內環境對裂解敏感之鏈接。非條件性可裂解鏈接係對任一生物環境中之裂解並不實質上敏感者。腙化學水解、二硫化物還原及肽鍵或糖苷鏈接之酶促裂解係條件性可裂解鏈接之實例。 PEG單元在平行連結體單元處直接附接至配體-藥物結合物(或其中間體)。PEG單元之其他末端係自由的且未結合並可採用甲氧基、羧酸、醇或其他適宜官能基之形式。甲氧基、羧酸、醇或其他適宜官能基用作PEG單元之末端PEG亞單元之封端物。未結合意指，PEG單元並未在該未結合位點處附接至藥物單元、配體單元或連接藥物單元及/或配體單元之連接組份。對於PEG單元包括一條以上PEG鏈之彼等實施例而言，多條PEG鏈可為相同或不同化學部分(例如具有不同分子量或數量之亞單元之PEG)。多條PEG鏈在單一附接位點處附接至平行連結體單元。熟習此項技術者應理解，除包括重複聚乙二醇亞單元外，PEG單元亦可含有非PEG材料(例如用以促進多條PEG鏈彼此之偶合或用於促進至平行連結體單元之偶合)。非PEG材料係指PEG單元中並非重複-CH 2CH 2O-亞單元之一部分之原子。在本文所提供之實施例中，PEG單元可包括兩條彼此經由非PEG要素連接之單體PEG鏈。在本文所提供之其他實施例中，PEG單元可包括兩條附接至中心核心(其附接至平行連結體單元)之線性PEG鏈(亦即，PEG單元本身具支鏈)。 存在熟習此項技術者可使用之諸多PEG附接方法[例如參見Goodson等人， (1990) Bio/Technology 8:343 (介白素-2在定點誘變之後於其糖基化位點處之聚乙二醇化)；EP 0 401 384 (PEG至G-CSF之偶合)；Malik等人(1992) Exp. Hematol. 20:1028-1035 (使用三氟代乙烷磺醯氯進行GM-CSF之聚乙二醇化)；ACT Pub. No. WO 90/12874 (使用半胱胺酸特異性mPEG衍生物進行含有重組引入之半胱胺酸殘基之紅血球生成素之聚乙二醇化)；U.S. Pat. No. 5,757,078 (EPO肽之聚乙二醇化)；U.S. Pat. No. 5,672,662 (用於生物技術應用之經丙酸或丁酸及其功能衍生物單取代之聚(乙二醇)及相關聚合物)；U.S. Pat. No. 6,077,939 (肽之N-末端α-碳之聚乙二醇化)；Veronese等人， (1985) Appl. Biochem. Bioechnol 11:141-142 (使用PEG-硝基苯基碳酸酯(「PEG-NPC」)或PEG-三氯苯基碳酸酯進行肽之N-末端α-碳之聚乙二醇化)；及Veronese (2001) Biomaterials 22:405-417 (關於肽及蛋白質聚乙二醇化之綜述文章)]。 舉例而言，PEG可經由反應性基團以共價方式結合至胺基酸殘基。反應性基團係活化PEG分子可結合者(例如遊離胺基或羧基)。舉例而言，N-末端胺基酸殘基及離胺酸(K)殘基具有遊離胺基；且C-末端胺基酸殘基具有遊離羧基。硫氫基(例如如發現於半胱胺酸殘基上者)亦可用作用於附接PEG之反應性基團。另外，已闡述在多肽之C-末端特異性引入活化基團(例如醯肼、醛及芳香族-胺基)之酶輔助方法(參見Schwarz等人 (1990) Methods Enzymol. 184:160；Rose等人(1991) Bioconjugate Chem. 2:154；及Gaertner等人 (1994) J. Biol. Chem. 269:7224]。 在一些實施例中，可使用具有不同反應性部分之甲氧基化PEG (「mPEG」)將PEG分子附接至胺基。該等反應性部分之非限制性實例包含琥珀酸琥珀醯亞胺基酯(SS)、碳酸琥珀醯亞胺基酯(SC)、mPEG-亞胺酸酯、對硝基苯基碳酸酯(NPC)、丙酸琥珀醯亞胺基酯(SPA)及氰尿醯氯。該等mPEG之非限制性實例包含mPEG-琥珀酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG-SS)、mPEG 2-琥珀酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG 2-SS)、mPEG-碳酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG-SC)、mPEG 2-碳酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG 2-SC)、mPEG-亞胺酸酯、mPEG-對硝基苯基碳酸酯(mPEG-NPC)、mPEG-亞胺酸酯、mPEG 2-對硝基苯基碳酸酯(mPEG 2-NPC)、mPEG-丙酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG-SPA)、mPEG 2-丙酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG, --SPA)、mPEG-N-羥基-琥珀醯亞胺(mPEG-NHS)、mPEG 2-N-羥基-琥珀醯亞胺(mPEG 2--NHS)、mPEG-氰尿醯氯、mPEG 2-氰尿醯氯、mPEG 2-離胺醇-NPC及mPEG 2-Lys-NHS。 通常，對至少一條構成PEG單元之PEG鏈實施官能化，從而其可附接至平行連結體單元。官能化可(例如)經由胺、硫醇、NHS酯、馬來醯亞胺、炔烴、疊氮化物、羰基或其他官能基進行。PEG單元可進一步包括非PEG材料(亦即之不包括-CH 2CH 2O-材料)以促進至平行連結體單元之偶合或促進兩條或更多條PEG鏈之偶合。 可使用眾多種聚乙二醇(PEG)物質，且可使用實質上任一適宜反應性PEG試劑。在一些實施例中，反應性PEG試劑在附接至L P後將形成胺基甲酸酯或醯胺鍵。下列PEG試劑可用於各種實施例中：mPEG 2-NHS、 mPEG 2-ALD、多臂PEG、mPEG(MAL) 2、mPEG 2(MAL)、mPEG-NH 2、mPEG-SPA、mPEG-SBA、mPEG-硫酯、mPEG-雙酯、mPEG-BTC、mPEG-ButyrALD、mPEG-ACET、異源功能PEG (NH 2-PEG-COOH、Boc-PEG-NHS、Fmoc-PEG-NHS、NHS-PEG-VS、NHS-PEG-MAL)、PEG丙烯酸酯(ACRL-PEG-NHS)、PEG-磷脂(例如mPEG-DSPE)、SUNBRITE TM系列之多臂PEG (包含GL系列之由熟習此項技術者所選化學物質活化之基於甘油之PEG)、任一SUNBRITE活化之PEG (包含(但不限於)羧基-PEGs、p-NP-PEGs、三氟代乙烷磺醯氯-PEG、醛PEG、縮醛-PEG、胺基-PEG、硫醇-PEG、馬來醯亞胺基-PEGs、羥基-PEG-胺、胺基-PEG-COOK羥基-PEG-醛、羧酸酐型-PEG、官能化PEG-磷脂及如由熟習此項技術者所選用於其特定應用及用途之其他類似及/或適宜反應性PEG。 添加PEG單元可對所得配體-藥物結合物之藥物動力學具有兩個潛在影響。期望影響係降低源於由藥物-連接體之所暴露疏水性要素所誘導非特異性相互作用之減小之清除(及隨後之暴露增加)。第二影響係不期望影響且係可源自配體-藥物結合物之分子量增加之分佈之體積及速率的降低。增加PEG亞單元數量會增加結合物之流體動力學半徑，從而降低擴散性。繼而，降低之擴散性可減弱配體-藥物結合物滲透至腫瘤中之能力(Schmidt及Wittrup, Mol.Cancer Ther.2009;8:2861-2871)。因該兩種競爭藥物動力學效應，期望使用足夠大之PEG以降低LDC清除，由此增加血漿暴露，但不應大至大大減弱其擴散性，此可減小配體-藥物結合物到達預期靶細胞群體之能力。 在一組實施例中，PEG單元包括至少6個亞單元、至少7個亞單元、至少8個亞單元、至少9個亞單元、至少10個亞單元、至少11個亞單元、至少12個亞單元、至少13個亞單元、至少14個亞單元、至少15個亞單元、至少16個亞單元、至少17個亞單元、至少18個亞單元、至少19個亞單元、至少20個亞單元、至少21個亞單元、至少22個亞單元、至少23個亞單元或至少24個亞單元。如本文中所使用，在提及PEG單元時，亞單元係指具有下式之聚乙二醇亞單元： 。 在另一組實施例中，PEG單元包括一或多條線性PEG鏈，每一鏈具有至少2個亞單元、至少3個亞單元、至少4個亞單元、至少5個亞單元、至少6個亞單元、至少7個亞單元、至少8個亞單元、至少9個亞單元、至少10個亞單元、至少11個亞單元、至少12個亞單元、至少13個亞單元、至少14個亞單元、至少15個亞單元、至少16個亞單元、至少17個亞單元、至少18個亞單元、至少19個亞單元、至少20個亞單元、至少21個亞單元、至少22個亞單元、至少23個亞單元或至少24個亞單元。在較佳實施例中，PEG單元包括總共至少6個亞單元、至少8個亞單元、至少10個亞單元或至少12個亞單元。在一些該等實施例中，PEG單元包括不超過總共約72個亞單元、較佳地不超過總共約36個亞單元。 在另一組實施例中，PEG單元係具有2至72、2至60、2至48、2至36或2至24個亞單元、2至72、2至60、2至48、2至36或2至24個亞單元、3至72、3至60、3至48、3至36或3至24個亞單元、3至72、3至60、3至48、3至36或3至24個亞單元、4至72、4至60、4至48、4至36或4至24個亞單元、5至72、5至60、5至48、5至36或5至24個亞單元之衍生線性單一PEG鏈。 可用於本文所提供任一實施例中之實例性線性PEG單元如下： 、 及 其中波浪線指示至平行連結體單元之附接位點，R PEG1係PEG附接單元，R PEG2係PEG封端單元；R PEG3係PEG偶合單元(亦即用於將多條PEG亞單元鏈偶合至一起)，下標n獨立地選自2至72 (較佳地4至72、更佳地6至72、8至72、10至72、12至72或6至24)；下標e為2至5，每一下標n'獨立地選自1至72。 在較佳實施例中，在PEG單元中存在至少6、較佳地至少8、至少10或至少12個PEG亞單元。在一些實施例中，在PEG單元中存在不超過72或36個PEG亞單元。 在其他較佳實施例中，下標n為8或約8、12或約12、24或約24。 PEG附接單元係PEG單元之一部分且用於將PEG單元連接至平行連結體單元。就此而言，平行連結體單元具有與PEG單元形成鍵之官能基。用於將PEG單元附接至平行連結體單元之官能基包含形成二硫鍵或硫醚鍵之硫氫基、形成腙鍵之醛、酮或肼基團、形成肟鍵之羥基胺、形成肽鍵之羧酸基團或胺基、形成酯鍵之羧酸基團或羥基、形成磺醯胺鍵之磺酸、形成胺基甲酸酯鍵之醇及形成磺醯胺鍵或胺基甲酸酯鍵或醯胺鍵之胺。因此，PEG單元可(例如)經由二硫化物、硫醚、腙、肟、肽、酯、磺醯胺、胺基甲酸酯或醯胺鍵附接至平行連結體單元。通常，PEG附接單元係在將PEG單元附接至平行連結體單元時發生之環加成、加成、加成/消除或取代反應之產物。 PEG偶合單元係PEG單元之一部分且係用於連結重複CH 2CH 2O-亞單元之兩條或更多條鏈之非PEG材料。在實例性實施例中，PEG偶合單元R 22係-C 1-10烷基-C(O)-NH-、-C 1-10烷基-NH-C(O)-、-C 2-10烷基-NH-、-C 2-10烷基-O-、-C 1-10烷基-S-或-C 2-10烷基-NH-。 在實例性實施例中，PEG附接單元R 20係-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C 1-10烷基、-C(O)C 1-10烷基-O-、-C(O)C 1-10烷基-CO 2-、-C(O)C 1-10烷基-NH-、-C(O)C 1-10烷基-S-、-C(O)C 1-10烷基-C(O)-NH-、-C(O)C 1-10烷基-NH-C(O)-、-C 1-10烷基、-C 1-10烷基-O-、-C 1-10烷基-CO 2-、-C 1-10烷基-NH-、-C 1-10烷基-S-、-C 1-10烷基-C(O)-NH-、-C 1-10烷基-NH-C(O)-、-CH 2CH 2SO 2-C 1-10烷基-、-CH 2C(O)-C 1-10烷基-、=N-(O或N)-C 1-10烷基-O-、=N-(O或N)-C 1-10烷基-NH-、=N-(O或N)-C 1-10烷基-CO 2-、=N-(O或N)-C 1-10烷基-S-、 或 ，其中 每一R 21獨立地係-C 1-10烷基、-C 2-10烷基-CO 2H、-C 2-10烷基-OH、-C 2-10烷基-NH 2、C 2-10烷基-NH(C 1-3烷基)或C 2-10烷基-N(C 1-3烷基) 2；且每一R 22獨立地係-C 1-10烷基-C(O)-NH-、-C 1-10烷基-NH-C(O)-、-C 2-10烷基-NH-、-C 2-10烷基-O-、-C 1-10烷基-S-或-C 2-10烷基-NH-。 在一些實施例中，R 20係-NH-、-C(=O)-、三唑連接之基團或-S-或馬來醯亞胺基連接之基團(例如 )，其中波浪線指示至平行連結體單元之附接位點且星號指示PEG單元內之附接位點。在一些該等態樣中，R 21係C 1-10烷基、-C 2-10烷基-CO 2H、-C 2-10烷基-OH或-C 2-10烷基-NH 2。 可用於本文之提供之任一實施例中之闡釋性直鏈PEG單元如下： 其中波浪線指示至平行連結體單元之附接位點，且每一n獨立地選自4至72、6至72、8至72、10至72、12至72、6至24或8至24。在一些態樣中，n為約8、約12或約24。 如本文所闡述，選擇PEG單元，從而其改良所得配體-藥物結合物之清除，但不顯著影響結合物滲透至腫瘤中之能力。在配體-藥物結合物之連接體單元中之四級胺化藥物單元及-X-Y-或-Y(W’)-之疏水性與馬來醯亞胺基葡萄糖醛酸苷MMAE藥物-連接體(如實例中所展示)相當的實施例中，擬選擇使用之PEG單元較佳地具有8個亞單元至約24個亞單元、更佳地約12個亞單元。在配體藥物結合物之連接體單元中之四級胺化藥物單元及-X-Y-或-Y(W’)-之疏水性大於馬來醯亞胺基葡萄糖醛酸苷MMAE藥物-連接體的實施例中，可選擇具有較多亞單元之PEG單元。可使用實例部分中所展示之方法來鑑別用於特定藥物-連接體之亞單元之理想數量。 應瞭解，在提及PEG亞單元時且端視背景，亞單元之數量可代表平均數量，例如在提及配體-藥物結合物或中間體化合物(例如藥物連接體化合物)群體及使用多分散性PEG時。 1.3.4 四級胺化妥布賴森在一組實施例中，四級胺化妥布賴森藥物單元納入或在結構上對應於在N-末端處具有三級胺之妥布賴森，其中該三級胺之氮原子係呈四級胺化形式。 在一些實施例中，四級胺化藥物單元係由式D G、D H或D H’之結構所代表之妥布賴森之單元，其中所指示氮(†)係在將該等化合物以四級胺化藥物單元(D +)形式納入LDC或藥物連接體化合物中時之四級胺化位點： D G D H ， 其中所指示氮(†)係在將此一妥布賴森化合物以四級胺化妥布賴森藥物單元(D +)形式納入LDC或藥物連接體化合物中時之四級胺化位點；圓代表5員或6員含雜芳基，其中該雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-或間位關係且在剩餘位置具有可選取代；彎曲虛線代表可選環化；至R 2之線性虛線代表可選雙鍵或視情況兩種情況之獨立選擇之R 2或二價O連接之部分；R 2係X A-R 2A，其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基或-C(=O)R B，其中R B係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之芳基；X A係-O-、-S-、-N(R 2C)-、-CH 2-、-C(=O)-、-(C=O)N(R 2C)-或-O(C=O)N(R 2C)-，其中R 2C係氫或視情況經取代之烷基，或R 2係單價O連接之取代基，且至R 2之雙鍵不存在，或R 2係O且存在至R 2之雙鍵；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 4A及R 4B與其所附接之原子一起定義視情況經取代之雜環烷基，如藉由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示且R 4、R 5及R 6係如先前所定義；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳基烷基或視情況經取代之雜芳基烷基。 在其他實施例中，四級胺化藥物係由式D G結構代表之妥布賴森，其中一個R 7係氫或視情況經取代之烷基、較佳地氫或C 1-C 4，且另一R 7係獨立選擇之視情況經取代之烷基、較佳地經視情況經取代之苯基或-CO 2H或其酯前藥取代之C 1-C 6烷基；R 4A及R 4B與其所附接之原子一起定義視情況經取代之C 5-C 6雜環烷基；且其他可變基團係如先前所定義。 在式 D G 之一些實施例中，R 2係X A-R 2A，其中X A係-O-且R 2A係-C(=O)R C，其中R C係氫、視情況經取代之烷基、較佳地甲基、乙基、乙烯基或具支鏈烷基或R 2係選自由酯組成之群之單價O連接之取代基。 在式 D G 之其他實施例中，R 2係X A-R 2A，其中X A係-O-；且R 2A係氫或視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2係選自由醚組成之群之單價O連接之取代基。 在較佳實施例中，四級胺化藥物單元係由式 D G’ 結構代表之妥布賴森之單元： D G’ 其中下標m為0或1,一個R 7係氫且另一R 7係視情況經取代之芳基烷基，其中烷基部分經-CO 2H或其酯取代且剩餘可變基團係如針對式 D G 所定義。 在其他較佳實施例中，式 D G 之-N(R 7)(R 7)由-N(R 7)-CH(R 10)(CH 2R 11)代替以定義式 D H’ 之四級胺化妥布賴森藥物： D H’ 其中R 10係經-CO 2H或其酯取代之C 1-C 6烷基，且R 7係氫或獨立地選自R 10之C 1-C 6烷基，或R 7及R 10與其所附接之原子一起定義5員或6員雜環；且R 11係芳基或5員或6員雜芳基，其視情況經一或多個、較佳地1或2個、更佳地1個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳烷基、-OH及-O-C 1-C 6烷基、較佳地-F、-CH 3及-OCH 3；且剩餘可變基團係如針對式 D H 所定義。 在其他態樣中，式 D G 、式 D G’ 或式 D H中之-N(R 7)(R 7)中之一個R 7係氫或C 1-C 6烷基，且另一R 7係獨立選擇之C 1-C 6烷基，其視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 在式 D G 、式 D G’ 或式 D H 之一些實施例中，一個R 7係氫且另一R 7係具有以下結構之視情況經取代之芳基烷基： ，其中R 7B係氫或O連接之取代基、較佳地處於對位位置之氫或-OH，且R 8A係氫或低碳烷基、較佳地甲基；且其中波浪線指示至 D G 、 D G’ 或 D H 之其餘部分之附接點。 在式 D G 、式 D G’ 或式 D H 之較佳實施例中，一個R 7係氫，且另一R 7係具有以下結構之視情況經取代之芳基烷基： ，其中R 7B係-H或-OH；且其中波浪線指示至D G或D G’之其餘部分之附接點。 在結構式 D G 、式 D G’ 或式 D H 之其他實施例中，一個R 7係氫或C 1-C 4烷基、較佳地氫或甲基、更佳地氫，且另一R 7係具有以下結構中之一者之視情況經取代之芳基烷基： , 及 ，其中Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基，R 7B係氫或O連接之取代基、較佳地處於對位位置之氫或-OH，R 8A係氫或低碳烷基、較佳地甲基，且下標n為0、1或2、較佳地0或1；且其中波浪線指示至D G或D H之其餘部分之附接點。 在式 D G 、式 D G’ 或式 D H 之其他實施例中，-N(R 7)(R 7)係-NH(C 1-C 6烷基)，其中C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代，其中-N(R 7)(R 7)係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-CH 2CH 2Ph及-CH 2-CO 2H、較佳地-CH 2CH 2CO 2H及-CH 2CH 2CH 2CO 2H。 在結構 D H’ 之一些實施例中，R 7及R 10與其所附接之原子一起定義視情況經取代之5員或6員雜環，其中-N(R 7)-CH(R 10)(CH 2R 11)具有以下結構： ，其中波浪線指示至 D H’ 之其餘部分之附接點。 一些較佳四級胺化藥物單元係由式 D H-1 代表之妥布賴森之單元，其中在將此一妥布賴森化合物以四級胺化藥物單元(D +)形式納入LDC或藥物連接體化合物中時，所指示氮(†)係四級胺化位點： D H-1 其中圓代表5員或6員氮-雜芳基，其中至該雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-或間位關係且在剩餘位置具有可選取代；R 2A係氫或視情況經取代之烷基或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基；R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，R 8A係氫或視情況經取代之烷基且下標m為0或1。 在式 D G 、 D G’ 、 D H 、 D H’ 或 D H-1 之一些較佳實施例中，R 4係甲基或乙基，R 3係視情況經取代之烷基且R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基且剩餘可變基團係如所定義。 在式 D H-1 之其他較佳實施例中，R 7A係視情況經取代之苯基。在其他較佳實施例中，R 8A係呈(S)-構形之甲基。在 D H 、 D H’ 或 D H-1 之其他較佳實施例中，R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)、更佳地酯、醚或O連接之胺基甲酸酯。在更佳實施例中，圓代表5員含氮伸雜芳基且二價噁唑或噻唑部分尤佳。在其他較佳實施例中，R 4係甲基或R 4A及R 4B係甲基。在其他較佳實施例中，R 7係視情況經取代之芳基烷基，其中芳基係苯基且R 7A係視情況經取代之苯基。 在式 D G 、 D G’ 、 D H 、 D H’ 或 D H-1 之其他實施例中，圓代表較佳地由結構 代表之5員氮伸雜芳基，其中X B係O、S或N-R B，其中R B係氫或低碳烷基。較佳地，四級胺化藥物係由結構式 D G’ 、 D H 、 D H’ 或 D H-1 代表之妥布賴森之藥物，其中下標m為1。更佳者係由結構式D G’、D H、D H’或D H-1代表之妥布賴森，其中下標m為1且圓代表視情況經取代之二價噻唑部分。 其他四級胺化藥物單元係由式 D I 結構代表之妥布賴森之單元： D I ， 其中在此一妥布賴森化合物對應於四級胺化藥物單元(D +)或以四級胺化藥物單元(D +)形式納入LDC或藥物連接體化合物中時，所指示氮(†)係四級胺化位點；彎曲虛線指示可選環化；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或在R 6鍵結至該氧原子時(如由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示)R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；圓圈Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示D +結構至LDC結構之其餘部分之共價鍵結。 在彼等實施例中，妥布賴森化合物較佳地具有式 D I-1 結構： D I-1 ， 其中下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且其他可變基團係如先前針對式D I所定義。 在式 D I 之較佳實施例中，妥布賴森化合物具有式 D I-2 結構 ： D I-2 ， 其中R 7A係視情況經取代之苯基；R 8A係氫或甲基；且其他可變基團係如先前針對式D I所定義。 在式 D I 之其他較佳實施例中，妥布賴森化合物具有式 D I-3 結構 ： D I-3 ， 其中R 5及R 6係獨立選擇之天然或非天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；指示R 7B取代基之數量之下標u為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；R 8A係氫或視情況經取代之烷基；且其他可變基團係如先前針對式D I所定義。 在式 D I 之更佳實施例中，妥布賴森化合物具有式 D I-4 結構： D I-4 ， 其中在此一妥布賴森化合物對應於四級胺化藥物單元(D +)或以四級胺化藥物單元(D +)形式納入LDC或藥物連接體化合物中時，所指示氮(†)係四級胺化位點；R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 在式 D I 之其他更佳實施例中，妥布賴森化合物具有式 D I-5 結構 ： D I-5 ， 其中在此一妥布賴森化合物對應於四級胺化藥物單元(D +)或以四級胺化藥物單元(D +)納入LDC或藥物連接體化合物中時，所指示氮(†)係四級胺化位點；R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代，其中-N(R 7’)(R 7’)部分較佳地選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 在式 D H 、 D H’ 、 D H-1 、 D I 、 D I-1 、 D I-2 、 D I-3 、 D I-4 及 D I-5 中之任一者中，較佳地，R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2-C(CH 3)=CH 2。 在式 D I 之尤佳實施例中，妥布賴森化合物具有以下結構： 或 , 其中R 2B係 -CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3；且在此一妥布賴森化合物對應於四級胺化藥物單元(D +)或以四級胺化藥物單元(D +)形式納入LDC或藥物連接體化合物中時，所指示氮(†)係四級胺化位點。 在式D I之其他尤佳實施例中，妥布賴森化合物具有以下結構： 或 , 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3(亦即，-OCH 2R 2B係甲基、乙基或甲氧基甲基醚取代基)，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2；且在此一妥布賴森化合物對應於四級胺化藥物單元(D +)或以四級胺化藥物單元(D +)形式納入LDC或藥物連接體化合物中時，所指示氮(†)係四級胺化位點。 在式 D I-1 、 D I-2 、 D I-2 、 D I-4 或 D I-5 中之任一者之其他較佳實施例中，噻唑核心雜環 經 或 代替。 在式 D H 、 D H’ 、 D H-1 、 D I 、 D I-1 、 D I-2 、 D I-3 、 D I-4 及 D I-5 中之任一者之一些較佳實施例中，R 3係甲基或係-CH 2OC(=O)R 3A，其中R 3A係視情況經取代之烷基。在彼等結構中之任一者之其他較佳實施例中，R 3係-C(R 3A)(R 3A)C(=O)-X C，其中X C係-OR 3B或-N(R 3C)(R 3C)，其中R 3A、R 3B及R 3C各自獨立地係氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基。較佳地，R 3係-C(R 3A)(R 3A)C(=O)-N(R 3C)(R 3C)，其中更佳地，每一R 3A係氫、一個R 3C係氫且另一R 3C係正丁基或異丙基。 在其他較佳實施例中，對應於D +或以D +形式納入LDC中之妥布賴森係天然妥布賴森，包含妥布賴森A、妥布賴森B、妥布賴森C、妥布賴森D、妥布賴森E、妥布賴森F、妥布賴森G、妥布賴森H、妥布賴森I、妥布賴森U、妥布賴森V、妥布賴森W、妥布賴森X或妥布賴森Z，其結構係由下列結構及可變基團定義給出，其中在以四級胺化藥物單元(D +)形式將該等化合物納入LDC中時，所指示氮(†)係四級胺化位點： D G-6 表1.一些天然妥布賴森
妥布賴森 R 7B R 2A R 3
A OH C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)i-Bu
B OH C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)n-Pr
C OH C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)Et
D H C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)i-Bu
E H C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)n-Pr
F H C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)Et
G OH C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)CH=CH 2
H H C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)Me
I OH C(=O)CH 3 CH 2O(C=O)Me
U H C(=O)CH 3 H
V H OH H
Z OH OH H
在尤佳實施例中，四級胺化妥布賴森係來自妥布賴森M。 1.4.1 藥物連接體化合物 L B’-L O-D + 在其他較佳實施例中，L B’-L O-D +或L- (L B-L O-D +) p具有以下結構： , 其中R 2、R 2A、R 3、R 4、R 4A、R 4B、R 5、R 6、R 7、R 7A及R 8A係如針對結構 D G’ 、 D H 、 D H’ 、 D H-1 、 D I 、 D I-1 、 D I-2 、 D I-3 、 D I-4 及 D I-5 中之遊離形式妥布賴森藥物所闡述，且L B、L A’、L P、PEG、A、A O、V及Z 3及下標m及p係如先前針對本文所闡述之L B-及含L B’部分所闡述；E’及J’獨立地係-O-、-S-或-N(R 33)，其中R 33係氫或視情況經取代之烷基；且R 45係CO 2H或CH 2OH。在更佳實施例中，J’係-NH-。在其他較佳實施例中，E’係-O-。 更佳者係彼等L B’係馬來醯亞胺(M 1)部分或L B係琥珀醯亞胺(M 2)或醯胺-酸(M 3)部分之實施例。 在其他更佳實施例中，L B’-L O-D +具有以下結構： 或 其中A、R 2A、R 3、R 45、R 7B、R 45及下標u係如先前所定義。在更佳實施例中，V、Z 3中之一者或二者係=CH-。 在更佳實施例中，作為四級胺化妥布賴森藥物單元係L B’-L O-D +化合物具有以下結構： , , 或 其中波浪線指示至靶向部分之硫氫基之共價鍵結。在更佳實施例中，經由糖苷鍵以共價方式附接至SI之碳水化合物部分具有呈β-構形之變旋異構碳。在其他更佳實施例中，R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 在包括四級胺化妥布賴森藥物之含有L B、L B’、M 1、M 2或M 3之部分之上文任一實施例中，R 3較佳係甲基或R 2較佳係乙酸酯或下標m較佳為1。同樣，對於該等含有L B、L B’、M 1、M 2或M 3之部分而言較佳者係R 3係甲基、乙基或丙基且-OR 2A係-OC(O)CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2者。在彼等實施例中之任一者中，下標u為0或為1且R 7B係-OH。 1.51 過度增殖性病狀之治療配體-藥物結合物可用於抑制腫瘤細胞或癌細胞增殖，引起腫瘤細胞或癌細胞中之細胞凋亡，或用於治療患者之癌症。因此，配體-藥物結合物可用於治療癌症之各種場景中。可使用配體-藥物結合物將藥物遞送至腫瘤細胞或癌細胞。不受限於理論，在一實施例中，配體-藥物結合物之配體單元結合至細胞表面癌細胞或腫瘤細胞相關抗原或受體或與其締合，且配體-藥物結合物在結合後可經由抗原-或受體介導之胞吞作用或其他內化機制吸收(內化)於腫瘤細胞或癌細胞內部。抗原可附接至腫瘤細胞或癌細胞或可為與腫瘤細胞或癌細胞締合之細胞外基質蛋白。在位於細胞內部時，經由酶促或非酶促可裂解機制，端視連接體系統之組份，將藥物釋放於細胞內。在一替代實施例中，藥物或藥物單元在腫瘤細胞或癌細胞附近自配體-藥物結合物裂解，且藥物或藥物單元隨後滲透細胞。 配體-藥物結合物可提供結合特異性腫瘤或癌症藥物靶向，由此減小藥物之一般毒性。 在一些實施例中，連接體單元使配體-藥物結合物穩定於血液中，但能夠在細胞內部釋放藥物。 在一實施例中，配體單元結合至腫瘤細胞或癌細胞。 在另一實施例中，配體單元結合至腫瘤細胞或癌細胞表面上之腫瘤細胞或癌細胞抗原。 在另一實施例中，配體單元結合至作為與腫瘤細胞或癌細胞締合之細胞外基質蛋白之腫瘤細胞或癌細胞抗原。 配體單元對特定腫瘤細胞或癌細胞之特異性可對於測定彼等最有效治療之腫瘤或癌症較為重要。舉例而言，具有BR96配體單元之配體藥物結合物可用於治療抗原陽性癌瘤，包含肺、乳房、結腸、卵巢及胰臟之彼等癌瘤。具有抗CD30或抗CD70結合配體單元之配體-藥物結合物可用於治療血液學惡性腫瘤。 可使用配體藥物結合物治療之其他特定類型癌症包含(但不限於)下列實體腫瘤、血源性癌症、急性及慢性白血病及淋巴瘤。 實體腫瘤包括(但不限於)纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤恩氏腫瘤(Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilms’ tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌瘤、肺癌、上皮癌瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經胚細胞瘤及視網膜母細胞瘤。 血源癌症包含(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病「ALL」、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病「AML」、急性前髓細胞性白血病「APL」、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性成巨核細胞白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髓細胞性白血病「CML」、慢性淋巴球性白血病「CLL」、毛細胞白血病及多發性骨髓瘤。 急性及慢性白血病包含(但不限於)淋巴母細胞性、骨髓性、淋巴球性及骨髓細胞性白血病。 淋巴瘤包含(但不限於)何傑金氏病(Hodgkin’s disease)、非何傑金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma)、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、重鏈病及真性多血症。 可藉由投與ADC組合物來治療癌症(包含(但不限於)腫瘤、轉移或其他特徵在於過度增殖性細胞之疾病或病症)或抑制其進展。 在其他實施例中，提供治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之LDC組合物及化學治療劑。在一實施例中，尚未發現擬使用化學治療劑與LDC之組合治療之癌症對化學治療劑具有難治性。在另一實施例中，擬使用化學治療劑與LDC之組合治療之癌症對化學治療劑具有難治性。可將LDC組合物投與亦經受手術以用於治療癌症之患者。 在一些實施例中，患者亦接受其他治療，例如輻射療法。在一具體實施例中，將配體-藥物結合物與化學治療劑或輻射療法同時投與。在另一具體實施例中，在投與配體藥物結合物之前或之後投與化學治療劑或輻射療法。 可經一系列時段投與化學治療劑。可投與任一化學治療劑或其組合，例如標準護理化學治療劑。 另外，提供使用配體藥物結合物治療癌症之方法作為化學療法或輻射療法之替代方式，其中化學療法或輻射療法已證實或可證實對所治療個體具有過大毒性，例如產生不可接受或不可忍受之副效應。端視發現可接受或可忍受之治療，可視情況使用另一癌症治療方式(例如手術、輻射療法或化學療法)治療所治療患者。 1.6.1 醫藥組合物本發明提供包括以下之醫藥組合物：本文所闡述之LDC組合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或一至四種醫藥上可接受之賦形劑(其在一些實施例中包含醫藥上可接受之載劑)。醫藥組合物可呈容許抗體藥物結合物以LDC形式投與患者以用於治療與ADC之抗體所結合抗原之表現有關之病症的任一形式。舉例而言，醫藥組合物可呈液體或凍乾固體之形式。較佳投與途徑係非經腸途徑。非經腸投與包含皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。在較佳實施例中，以液體溶液形式經靜脈內投與包括ADC之醫藥組合物。較佳地，藉由自包括ADC之液體預調配物之凍乾使用適宜醫藥上可接受之載劑還原固體預調配物來製備液體溶液。 可調配醫藥組合物以容許化合物在將組合物投與患者後生物可用。該等組合物可採用一或多個劑量單元之形式，其中舉例而言，在添加適宜液體載劑後還原為溶液或懸浮液時，凍乾固體可提供單一劑量單元。 用於製備醫藥組合物之材料之所用量較佳為非毒性。熟習此項技術者將明瞭，醫藥組合物中之活性成份之最佳劑量將取決於多個要素。相關因素包含(但不限於)動物類型(例如人類)、醫藥組合物之特定形式、投與方式及所採用LDC組合物。 醫藥組合物可(例如)呈液體形式。液體可用於藉由注射來遞送。在藉由注射投與之組合物中，亦可包含表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等滲劑中之一或多者。 不論呈溶液、懸浮液抑或其他類似形式，液體組合物亦可包含下列中之一或多者：無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液(較佳地生理鹽水)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉；不揮發性油，例如可用作溶劑或懸浮介質之合成單-或二甘油酯、聚乙二醇、甘油、環糊精、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，例如苄基醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩衝劑，例如胺基酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；洗滌劑，例如非離子型表面活性劑、多元醇；及用於調節張力之試劑(例如氯化鈉或右旋糖)。非經腸組合物可封閉於安瓿(ampoule) (由玻璃、塑膠或其他材料製得之可棄式注射器或多劑量小瓶)中。生理學鹽水係實例性佐劑。可注射醫藥組合物較佳係無菌的。 有效治療特定病症或病狀之結合物之量將取決於該病症或病狀之性質，且可藉由標準臨床技術測定。另外，可視情況採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。組合物中所採用之確切劑量亦將取決於投與途徑及疾病或病症之嚴重性，且應根據從業醫師之判斷及各患者之情況來決定。 醫藥組合物包括有效量之LDC組合物，從而獲得適宜劑量以用於投與有需要之個體。通常，此量至少為醫藥組合物之約0.01重量%。 對於靜脈內投與而言，醫藥組合物可包括約0.01 mg至約100 mg LDC組合物/kg動物體重。在一態樣中，醫藥組合物可包含約1 mg至約100 mg ADC組合物/kg動物體重。在另一態樣中，投與量介於約0.1 mg至約25 mgADC組合物/Kg體重之間。 通常，擬投與患者之LDC組合物之劑量通常為約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg個體體重。在一些實施例中，投與患者之劑量介於約0.01 mg/Kg至約15 mg/Kg個體體重之間。在一些實施例中，投與患者之劑量介於約0.1 mg/Kg與約15 mg/Kg個體體重之間。在一些實施例中，投與患者之劑量介於約0.1 mg/Kg與約20 mK/k g個體體重之間。在其他實施例中，所投與劑量介於約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg個體體重或約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg個體體重之間。在其他實施例中，所投與劑量介於約1 mg/Kg至約15 mg/Kg個體體重之間。在其他實施例中，所投與劑量介於約1 mg/Kg至約10 mg/Kg個體體重之間。在一些實施例中，在治療循環中，所投與劑量介於約0.1 mg/Kg至4 mg/Kg、較佳地0.1 mg/Kg至3.2 mg/Kg或更佳地0.1 mg/Kg至2.7 mg/Kg個體體重之間。 可藉由任一便利途徑投與LDC，例如藉由輸注或濃注注射、藉由經由上皮或黏膜皮膚襯裡(例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜)吸收。投與可為全身性或局部。已知各種遞送系統(例如囊封於脂質體、微粒、微膠囊、膠囊中)，且可用於投與化合物。在某些實施例中，將一種以上化合物或組合物投與患者。 在一實施例中，根據常規程序將結合物調配為適於靜脈內投與動物、尤其人類之醫藥組合物。通常，用於靜脈內投與之載劑或媒劑係無菌等滲緩衝劑水溶液。在需要之情形下，組合物亦可包含增溶劑。用於靜脈內投與之組合物可視情況包括局部麻醉劑，例如減輕注射位點處之疼痛之利多卡因(lignocaine)。通常，各成份可分開供應或以單位劑型混合至一起，例如作為於指示活性劑之量之氣密性密封容器(例如安瓿或小藥囊)中之乾燥凍乾粉劑或無水濃縮物。在結合物擬藉由輸注來投與之情形下，可(例如)使用含有無菌醫藥級水或鹽水之輸注瓶來分配該結合物。在結合物藉由注射來投與之情形下，可提供含有注射用無菌水或鹽水之安瓿，從而可在投與之前混合各成份。 通常將醫藥組合物調配為無菌、實質上等滲且完全符合美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之所有良好製造實踐(Good Manufacturing Practice，GMP)規範。 1.71 編號實施例下列編號實施例進一步闡述本發明且並不加以限制。 1. 一種配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式1結構代表： , (式1) 其中L係配體單元；L B係配體共價結合單元；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a及b獨立地係0或1；下標n為1、2、3或4；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或在B存在時為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元，其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為1時B係A O；Su係碳水化合物部分；-O’-代表可藉由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表B (在B存在時)或L B(在B不存在時)之官能基之雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D+，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D+鍵結至V、Z1、Z2、Z3中之一者，且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且Q 2及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團；D +係四級胺化妥布賴森藥物單元；下標p係數值範圍為1至24之平均藥物載量；且其中該糖苷酶裂解使得自該組合物之配體藥物結合物化合物釋放妥布賴森化合物(D)。 2. 如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中-D +具有以下結構： 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；下標m為0或1；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基；一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基，其中波浪線指示D +至配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結且其中每一視情況經取代之烷基係獨立選擇。 3. 如實施例2之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式2A-2F中之一者之結構代表： (式2A) (式2B) (式2C) (式2D) (式2E) 。 (式2F) 4. 如實施例3之配體藥物結合物組合物，其中L係抗體配體單元，由此定義抗體藥物結合物(ADC)，其中該抗體配體單元選擇性結合至靶向異常細胞或其他不期望細胞中能夠細胞內化所結合ADC之可及細胞表面抗原，其中與正常細胞相比該抗原優先存在於該等異常細胞或其他不期望細胞上。 5.如實施例3之配體藥物結合物組合物，其中L係靶向該細胞表面受體之可及細胞表面受體之同族配體，其中異常細胞或其他不期望細胞上之靶向受體能夠細胞內化所結合LDC，且其中與正常細胞相比該受體優先存在於異常細胞上。 6. 如實施例 3之配體藥物結合物組合物，其中L係抗體配體單元，由此定義抗體藥物結合物(ADC)，其中抗體配體單元選擇性結合至異常細胞或其他不期望細胞附近之血管上皮細胞之可及細胞表面抗原，其中該抗原在該等細胞上之豐度大於周邊之上皮細胞且能夠細胞內化所結合ADC。 7. 如實施例 1 至 6中任一項之配體藥物結合物組合物，其中-O’-Su具有式3結構： (式3)， 其中波浪線代表O’至LDC結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 8.如實施例 7之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式4結構代表： , (式4) 其中Ab係抗體配體單元；J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基；V及Z 3獨立地係=CH-或=N-；R’係氫或拉電子基團；R 8係氫；R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；R 45係-CO 2H；且下標p係介於1至24之間之數值。 9. 如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中a為1；且式1之-L B-A-具有以下結構： 其中-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-部分係A或A 1，其中A 1係A之亞單元；A 2-4係A之可選亞單元；R係氫或C 1-C 4烷基；R a1係氫、視情況經取代之烷基或基礎單元(BU)；且R a2係氫或視情況經取代之烷基，或R a1及R a2與其所附接之碳原子一起定義含氮雜環烷基；HE係可選水解增強劑(HE)單元；下標q係介於0至6之間之整數；每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基或一個R b1及HE與其所附接之碳一起定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；BU具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] r-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中下標r為0、1、2或3；每一R 1獨立地係氫或低碳烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，且每一R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；R 22及R 23獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基或與其所附接之氮一起定義5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；且其中虛線係可選雙鍵且至L B之琥珀醯亞胺(不存在雙鍵)或馬來醯亞胺環(存在雙鍵)之波浪線指示源自靶向部分之硫氫基之硫之共價鍵結且另一波浪線指示式4結構至配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結。 10. 如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中a為1；且式1或其化合物之-L B-A-具有以下結構： 其中-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-部分係A或A 1，其中A 1係A之亞單元；A 2-4係A之可選亞單元；R係氫或C 1-C 4烷基；R a1係氫、視情況經取代之烷基或基礎單元(BU)；且R a2係氫或視情況經取代之烷基，或R a1及R a2與其所附接之碳原子一起定義含氮雜環烷基；HE係可選水解增強劑(HE)單元；下標q係介於0至6之間之整數；每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基或一個R b1及HE與其所附接之碳一起定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；BU具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] r-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中下標r為0、1、2或3；每一R 1獨立地係氫或低碳烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，且每一R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；R 22及R 23獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基或與其所附接之氮一起定義5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；且其中虛線係可選雙鍵且至L B之琥珀醯亞胺(不存在雙鍵)或馬來醯亞胺環(存在雙鍵)之波浪線指示源自靶向部分之硫氫基之硫之共價鍵結且另一波浪線指示式4結構至配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結。 11. 如實施例 9之配體藥物結合物組合物，其中式1之-L B-A-具有以下結構： 其中下標q係介於0至4之間之整數。 12. 如實施例 10之配體藥物結合物組合物，其中式1或其化合物之-L B-A-具有以下結構： 或 或其酸加成鹽，其中R 22及R 23各自係氫或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；且下標q係介於0至4之間之整數。 13. 如實施例 12之配體藥物結合物組合物，其中式1之-L B-A-具有以下結構： 、 或 其中X -係氯化物、乙酸酯、三氟乙酸酯或磷酸二氫酯。 14. 如實施例 12之配體藥物結合物組合物，其中式1或其化合物之-L B-A-具有以下結構： , 其中X -係酸加成鹽之相對陰離子。 15. 如實施例 9之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式6結構代表： , (式6) 其中Ab係抗體配體單元且S係抗體配體單元之硫原子；星號(*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係氫或基礎單元(BU)，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3係=CH 2-；R 8係氫；R 9係氫或甲基；且下標p係介於1至16之間之數值。 16.如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由式9A或式9B之結構代表： (式9A) , (式9B) 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係-H或BU，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫或甲基或二者與其所附接之氮原子一起定義鹼性含氮5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；J’係-O-或-NH-；R 8及R 9獨立地係-H或視情況經取代之烷基或二者與其所附接之碳原子一起定義環烷基；且下標p’係介於1至24之間之整數。 17. 如實施例 16之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由式10A或式10B之結構代表： (式10A) , (式10B) 其中R係氫；R’係氫或-NO 2；HE係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；   V及Z 3各自係=CH 2-；R 8係氫；且R 9係氫或甲基。 18. 如實施例 15、 16或 17之配體藥物結合物組合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。 19.如實施例 1至 8中任一項之配體藥物結合物組合物，其中A及A O在存在時獨立地具有式7或式8之結構，或如實施例 9 至 18中任一項之配體藥物結合物組合物，其中A 2-4中之每一者在存在時獨立地具有式7或式8之結構： 、 (式7)                       (式8) 其中波浪線指示L O之其餘部分內之共價附接，其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S；其中下標e及f係介於0至12之間之獨立選擇之整數，且下標g係介於1至12之間之整數；其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H、CO 2R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-N(R PR)(R PR) (其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團)或-N(R 45)(R 46) (其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基)；其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係碳原子時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時，R 41及R 42不存在，在K係N時，R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時，R 43及R 44不存在，且在L係N時，R 43、R 44中之一者不存在，或其中A O係α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸殘基。 20. 如實施例 1至 19中任一項之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或在R 6鍵結至該氧原子時(如藉由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；圓圈Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示D +結構至配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結。 21. 如實施例 20之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 22. 如實施例 21之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 23.如實施例 21之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 其中R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 24. 如實施例 22之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 25. 如實施例 20之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 26. 如實施例 25之配體藥物結合物組合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 27. 如實施例 21至 26中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 28. 如實施例 21 至 26中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。 29. 如實施例 24之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0。 30. 如實施例 24之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。 31. 如實施例 24之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。 32. 如實施例 24之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 33. 如實施例 24之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)係妥布賴森M之單元，D +具有以下結構： 。 34. 如實施例 1至 33中任一項之配體藥物結合物組合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式。 35. 如實施例 1至 33中任一項之配體藥物結合物組合物，其中L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 36. 如實施例 34之配體藥物結合物組合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                           (式B) 其中下標v係介於1至4之間之整數；下標v’係介於0至4之間之整數；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義；Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基；每一R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基且任一剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且其中波浪線指示配體藥物結合物結構內之式A或式B結構之共價附接。 37. 如實施例 1 至 16中任一項之配體藥物結合物組合物，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： , (式A1)                     (式A2) 其中X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-4烷基組成之群；且其中波浪線指示配體藥物結合物結構內之式A1或式A2之共價附接。 38. 如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 及/或 其中彎曲虛線指示可選環化；Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或R 2A在R 6鍵結至該氧原子時(如由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示)不存在以定義含氧雜環烷基；圓圈Ar代表5員氮-雜芳基，其中至該雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之氮四級胺化雜環烷基，如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；且下標p係介於1至16之間之數值。 39. 如實施例 38之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 及/或 其中下標m為0或1；下標p係介於1至8之間之數值；Z係視情況之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 40. 如實施例 39之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 及/或 其中R 3係視情況經取代之烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標p係介於1至8之間之數值；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；其中每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 41. 如實施例 40之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： , 及/或 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 42. 如實施例 38之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 及/或 ， 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 43. 如實施例 42之配體藥物結合物組合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 44. 如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由以下結構代表： 其中彎曲虛線指示可選環化；Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或R 2A在R 6鍵結至該氧原子時不存在以定義含氧雜環烷基，如由彎曲虛線所指示；圓圈Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在，如由R 6與該氧原子之間之彎曲虛線所指示，且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之氮四級胺化雜環烷基，如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；且下標p’係介於1至20或1至16之間之整數。 45. 如實施例 44之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由以下結構代表： 其中下標m為0或1；Z係視情況之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；R 2A係氫或視情況經取代之烷基或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 46. 如實施例 45之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由以下結構代表： 其中R 3係視情況經取代之烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基；下標p’係介於1至8之間之整數；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3，其中每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 47. 如實施例 46之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由以下結構代表： 其中下標u為0、1或2；每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3；且R 2A係C 1-C 6烷基、-CH 2OR 2B、-CH 2R 2B、-C(=O)R 2B、-CH 2C(=O)R 2B、-C(=O)NHR 2B或-CH 2C(=O)NHR 2B，其中R 2B係C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基。 48. 如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物係由以下結構代表： 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代；且下標p’係介於1至8之間之整數。 49. 如實施例 38至 48中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基；且下標p係介於1至8之間之數值或下標p’係介於1至8之間之整數。 50. 如實施例 49之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。 51. 如實施例 38 至 50中任一項之配體藥物結合物組合物，其中L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 52.如實施例 38之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 及/或 其中A O不存在或係含胺酸殘基；下標p係介於1至8之間之數值；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群。 53.如實施例 42至 44中任一項之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由以下結構代表： 及/或 其中A O不存在或係含胺酸殘基；下標p’係介於1至8之間之整數；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-4烷基組成之群。 54. 如實施例 38至 48中任一項之配體藥物結合物組合物，其中A係-CH 2(CH 2) 4(C=O)-或-CH 2(CH 2) 4(C=O)NHCH 2CH 2(C=O)-。 55. 如實施例 38至 49及 52至 54中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-C(O)CH 3。 56. 如實施例 39至 54中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係乙基。 57. 如實施例 38至 54中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2CH=CH 2。 58.如實施例 38至 57中任一項之配體藥物結合物組合物，其中A O係β-胺基酸殘基。 59. 如實施例 1至 58中任一項之配體藥物結合物組合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 、 及 其中波浪線指示至平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點；R PEG1係可選PEG附接單元；R PEG2係PEG封端單元；R PEG3係PEG偶合單元；下標n介於2至72之間；每一下標n'獨立地選自1至72；且下標e介於2至5之間。 60. 如實施例 52或 53之配體藥物結合物組合物，其中-X LP-PEG具有以下結構： 。 61. 如實施例 60之配體藥物結合物組合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。 62. 如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由以下結構代表： 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳；下標u為0或1；R 7B在存在時係-OH；且R 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(O)CH 3、-CH 2CH 3或-CH 2CH=CH 2。 63. 如實施例 1之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之配體藥物結合物化合物獨立地由以下結構代表： 。 64. 一種藥物連接體化合物，其中該化合物具有式I結構： , (式I) 其中L B’係配體共價結合單元前體；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a及b獨立地係0或1；下標n為1、2、3或4；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個亞單元；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或在B存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個其他亞單元，其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為時1B係A O；Su係碳水化合物部分；-O’-代表可由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表來自鍵結 B (在B存在時)或L B(在B不存在時)至LDC之其餘部分之官能基雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3至少中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之一者，且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且-O’Su及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團；D +係四級胺化妥布賴森藥物單元；且其中該糖苷酶裂解使得自製備自連接體藥物化合物之配體藥物結合物化合物來釋放妥布賴森化合物(D)。 65. 如實施例 65之藥物-連接體化合物，其中L B’-具有選自由以下組成之群之結構： 及 ， 其中R係氫或C 1-C 6視情況經取代之烷基；R''係氫或鹵素或R及R’係獨立選擇之鹵素；T係-Cl、-Br、-I、-O-甲磺醯基或-O-甲苯磺醯基或其他磺酸酯離去基團；U係-F、-Cl、-Br、-I、-O-N-琥珀醯亞胺、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、-O-四氟苯基或-O-C(=O)-OR 57；且X 2係C 1-C 10伸烷基、C 3-C 8-碳環、-O-(C 1-C 6烷基)、-伸芳基-、C 1-C 10伸烷基-伸芳基、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 6-碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、C 3-C 8-雜環、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環基)-、-C 3-C 8-雜環基)-C 1-C 10伸烷基、-(CH 2CH 2O) u或-CH 2CH 2O) u-CH 2-，其中下標u係介於1至10之間之整數且R 57係C 1-C 6烷基或芳基。 66. 如實施例 64或 65之藥物-連接體化合物，其中-D +具有以下結構： 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；下標m為0或1；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基；一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基，其中波浪線指示D +至藥物連接體結構之其餘部分之共價鍵結且其中視情況經取代之烷基係獨立選擇。 67. 如實施例 66之藥物-連接體化合物，其中該化合物具有式IIA-IIF中之一者之結構： (式IIA) (式IIB) (式IIC) 。 (式IID) (式IIE) 。 (式IIF) 68. 如實施例 64至 67中任一項之藥物-連接體化合物，其中-O’-Su具有式III結構： (式III)， 其中波浪線代表O’至LDC之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 69.如實施例 68之藥物-連接體化合物，其中該化合物具有式IV結構： (式IV)， 其中J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基；V及Z 3獨立地係=CH-或=N-；R’係氫或拉電子基團；R 8係氫；R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；且R 45係-CO 2H。 70. 如實施例 64之藥物-連接體化合物，其中a為1；且式I之L B’-A-具有式V結構： (式V) 其中-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-部分係A或A 1，其中A 1係A之亞單元；A 2-4係A之可選亞單元；R係氫、氯或C 1-C 4烷基；R''係氫或氯，R a1係氫、視情況經取代之烷基或視情況經保護之基礎單元(BU)；且R a2係氫或視情況經取代之烷基，或R a1及R a2與其所附接之碳原子一起定義含氮雜環烷基；HE係可選水解增強劑(HE)單元；下標q係介於0至6之間之整數；每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基或一個R b1及HE與其所附接之碳一起定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；視情況經保護之BU具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] r-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中下標r為0、1、2或3；每一R 1獨立地係氫或低碳烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，且每一R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；且R 22及R 23獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或酸不穩定保護基團，或與其所附接之氮一起定義5員或6員雜環烷基，R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團。 71. 如實施例 70之藥物連接體化合物，其中式V具有式VA結構： (式VA)， 其中下標q係介於0至4之間之整數。 72. 如實施例 70之藥物連接體化合物，其中式V具有式VB結構： (式VB) 其中R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；且下標q係介於0至4之間之整數。 73. 如實施例 71或 72之藥物連接體化合物，其中式VA或式VB分別具有以下結構： 或 。 74. 如實施例 70之藥物連接體化合物，其中該化合物具有式VI結構： (式VI)。 其中星號(*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R及R''中之一者係氫且另一者係氫或氯；R’係氫或拉電子基團；R a1係氫或基礎單元(BU)，該基礎單元視情況經保護且具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3係=CH 2-；R 8係氫；且R 9係氫或甲基。 75. 如實施例 74之藥物連接體化合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。 76.如實施例 67至 69中任一項之藥物連接體化合物，其中A及A O在存在時獨立地具有式7或式8之結構，或如實施例 68至 73中任一項之藥物連接體化合物，其中A 2-4中之每一者在存在時獨立地具有式7或式8之結構： (式7)                                 (式8) 其中波浪線指示藥物連接體結構內之式7或式8結構之共價鍵結；其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 43、R 44中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S；其中下標係介於0至12之間之整數，且下標t係介於1至12之間之整數；其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR G、-CO 2H、CO 2R G(其中R G係視情況經取代之C 1-C 6烷基、芳基或雜芳基)或R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-NH 2或-N(R G)(R PG) (，其中獨立選擇之R G係如先前定義或二個R G與其所附接之氮一起構成5員或6員雜環烷基或二個R PR一起形成適宜保護基團)；其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之雜芳基，或二個R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係C時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳或雜原子及插入彼等碳及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，或其中A o係α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸殘基。 77. 如實施例 64至 76中任一項之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或在R 6鍵結至該氧原子時R 2A不存在以定義含氧雜環烷基，如由氧原子與R 6之間之彎曲虛線所指示；圓圈Ar代表5員含氮伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在，如由R 6與氧原子之間彎曲虛線所指示，且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示D +結構至藥物連接體結構之其餘部分之共價鍵結。 78. 如實施例 77之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 79. 如實施例 78之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 80.如實施例 78之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 其中R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 81. 如實施例 79之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 82. 如實施例 77之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 83. 如實施例 82之藥物連接體化合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 84. 如實施例 78至 83中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 85. 如實施例 78至 83中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2。 86. 如實施例 81之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0。 87. 如實施例 81之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。 88. 如實施例 81之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。 89. 如實施例 81之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 90. 如實施例 81之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)係妥布賴森M之單元，其結構如下： 。 91. 如實施例 70至 90中任一項之藥物連接體化合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式。 92. 如實施例 70 至 90中任一項之藥物連接體化合物，其中L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 93. 如實施例 91之藥物連接體化合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                 (式B) 其中下標v係介於1至4之間之整數；下標v’係介於0至4之間之整數；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群或兩個R LP與插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義；Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基；每一R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基且任一剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且其中波浪線指示藥物連接體化合物結構內之式A或式B結構之共價附接。 94. 如實施例 93之藥物連接體化合物，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： ， (式A1)                     (式A2) X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-4烷基組成之群；且其中波浪線指示藥物連接體化合物結構內之式A1或式A2之共價附接。 95. 如實施例 70之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或在R 6鍵結至該氧原子時R 2A不存在以定義含氧雜環烷基，如由彎曲虛線所指示；圓圈Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在，如由氧與R 6之間之彎曲虛線所指示，且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之氮四級胺化雜環烷基，如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示；且一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基。 96. 如實施例 95之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 下標m為0或1；Z係視情況之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 97. 如實施例 96之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： R 3係視情況經取代之烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；其中每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 98. 如實施例 97之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 99. 如實施例 70之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 100. 如實施例 99之藥物連接體化合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 101. 如實施例 98至 101中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係C 1-C 4飽和烷基、C 2-C 4不飽和烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基。 102. 如實施例 100之藥物連接體化合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。 103. 如實施例 95至 102中任一項之藥物連接體化合物，其中L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 104.如實施例 64之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 或 其中A O不存在或係含胺酸殘基；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群；且R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團或R 22及R 23各自係氫且其所附接之氮視情況質子化為酸加成鹽。 105. 如實施例 70至 103中任一項之藥物連接體化合物，其中A係-CH 2(CH 2) 4(C=O)-或-CH 2(CH 2) 4(C=O)NHCH 2CH 2(C=O)-。 106. 如實施例 95至 104中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-C(=O)CH 3。 107. 如實施例 95至 104中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係乙基。 108. 如實施例 95至 104中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH=CH 2。 109.如實施例 95至 104中任一項之藥物連接體化合物，其中A O係β-胺基酸殘基。 110. 如實施例 96至 109中任一項之藥物連接體化合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 、 及 其中波浪線指示至平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點；R PEG1係可選PEG附接單元；R PEG2係PEG封端單元；R PEG3係PEG偶合單元；下標n介於2至72之間；每一下標n'獨立地選自1至72；且下標e介於2至5之間。 111. 如實施例 104之藥物連接體化合物，其中–X LP-PEG具有以下結構： 。 112. 如實施例 111之藥物連接體化合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。 113. 如實施例 104之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 其中下標u為0或1；R 7B在存在時係-OH；R 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(=O)CH 3、CH 2CH 3或-CH 2CH=CH 2；且R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團或R 22及R 23各自係氫且其所附接之氮視情況質子化為酸加成鹽。 114. 如實施例 113之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 或 ， 其中下標n為0、1或2。 115. 一種妥布賴森化合物，其具有以下結構： 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係視情況經取代之不飽和烷基；加圓圈之Ar代表5員含氮伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基； R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起(如由彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；且一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基。 116. 如實施例 115之妥布賴森化合物，其中該化合物具有以下結構： , 下標m為0或1；R 2A係不飽和C 3-C 6烷基；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 117. 如實施例 116之妥布賴森化合物，其中該化合物具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 118.如實施例 116之妥布賴森化合物，其中該化合物具有以下結構： 其中R 2A係不飽和C 3-C 6烷基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 119. 如實施例 117之妥布賴森化合物，其中該化合物具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 120. 如實施例 115之妥布賴森化合物，其中該化合物具有以下結構： , 其中R 2A係視情況經取代之不飽和烷基；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 121. 如實施例 119之妥布賴森化合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 122. 如實施例 115至 121中任一項之妥布賴森化合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。 123. 如實施例 115之妥布賴森化合物，其中該化合物具有以下結構： 或 。 124. 一種妥布賴森化合物，其具有以下結構： 或 其中R 2B係-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。 125. 一種製備藥物連接體化合物之方法，其包括使用連接體單元前體對如實施例 115至 124中任一項之妥布賴森化合物實施四級胺化之步驟。 126. 一種配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 其中L係配體單元；L B係配體共價結合單元；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a及b獨立地係0或1；下標n為1、2、3或4；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或在B存在時為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元，其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為1時B係A O；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1及Z 3中之至少一者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1及Z 3中之一者；R’係氫或-OCH 3或其他推電子基團；W係包括經由醯胺鍵以共價方式附接至J’之胺基酸序列之肽，其中該醯胺鍵可由蛋白酶裂解，其中該蛋白酶裂解引發妥布賴森化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物發生釋放；且下標p係介於1至24之間之數值。 127. 如實施例 126之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 其中W係由二肽組成或包括二肽，其中該二肽位於W之遠端且所指示鍵係與自由循環之血清蛋白酶相比可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵。 128. 如實施例 127之配體藥物結合物組合物，其中該二肽具有以下結構： 其中R 34係苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH 3或具有結構 ；且R 35係甲基、-(CH 2) 4-NH 2、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2、(CH 2) 3NH(C=NH)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，其中二肽N-末端處之波浪線指示至A或至L B之共價結合且二肽C-末端處之波浪線指示至J之共價結合。 129. 如實施例 126 、 127或 128之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係氫或視情況經取代之烷基,或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外),或在R 6鍵結至該氧原子時(如藉由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示D +結構至配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結。 130. 如實施例 129之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 131. 如實施例 130之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 132.如實施例 130之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 其中R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 133. 如實施例 131之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 134. 如實施例 133之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3。 135. 如實施例 133之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 136. 如實施例 126之配體藥物結合物組合物，其中該配體藥物結合物組合物係由以下結構代表： 及/或 137. 一種藥物連接體化合物，其中該化合物係由以下結構代表： 其中L B’係配體共價結合單元前體；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a及b獨立地係0或1；下標n為1、2、3或4；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或在B存在時為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元，其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為1時B係A O；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1及Z 3中之至少一者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1及Z 3中之一者；R’係氫或-OCH 3或其他推電子基團；W係包括經由醯胺鍵以共價方式附接至J’之胺基酸序列之肽，其中該醯胺鍵可由蛋白酶裂解，其中該蛋白酶裂解引發妥布賴森化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物發生釋放。 138. 如實施例 137之藥物連接體化合物，其中該化合物係藉由以下結構代表： 其中W係由二肽組成或包括二肽，其中該二肽位於W之遠端且所指示鍵係與自由循環之血清蛋白酶相比可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵。 139. 如實施例 138之藥物連接體化合物，其中該二肽具有以下結構： 其中R 34係苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH 3或具有結構 ；且R 35係甲基、-(CH 2) 4-NH 2、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2、(CH 2) 3NH(C=NH)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，其中二肽N-末端處之波浪線指示至A或至L B之共價結合且二肽C-末端處之波浪線指示至J’之共價結合。 140. 如實施例 137、 138或 139之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係氫或視情況經取代之烷基,或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外),或在R 6鍵結至該氧原子時(如藉由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示D +結構至配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結。 141. 如實施例 140之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 142. 如實施例 141之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 143.如實施例 141之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +具有以下結構： 其中R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 144. 如實施例 142之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(–D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 145. 如實施例 144之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(–D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3。 146. 如實施例 144之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(–D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 147. 如實施例 137之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 。 其中R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團或R 22及R 23各自係氫且其所附接之氮視情況質子化為酸加成鹽。 148. 一種調配物，其包括如實施例 1至 63及 126至 136中任一項之配體藥物結合物及一或多種賦形劑。 149. 如實施例 148之調配物，其中該調配物係醫藥上可接受之調配物或其前體。 150. 如實施例 149之調配物，其中該醫藥上可接受之調配物前體係適於還原為溶液以用於經靜脈內注射至個體之固體。 151. 如實施例 149之調配物，其中該醫藥上可接受之調配物係適於經靜脈內注射至個體之液體。 152. 如實施例 149、 150或 151之調配物，其中該配體藥物結合物係以醫藥上可接受之調配物或其前體形式及用於治療過度增殖性病狀之有效量存在。 153. 一種治療過度增殖性疾病或病狀之方法，其包括向患有該疾病或病狀之患者投與有效量之如實施例 1至 63及 126至 136中任一項之配體藥物結合物之步驟。 154. 如實施例 153之方法，其中該過度增殖性疾病或病狀係癌症。 155. 如實施例 154之方法，其中該過度增殖性疾病或病狀係白血病或淋巴瘤。 156. 一種抑制腫瘤細胞或癌細胞增殖或引起腫瘤細胞或癌細胞中之細胞凋亡之方法，其係藉由將該細胞暴露於有效量之如實施例 1至 63及 126至 136中任一項之配體藥物結合物或如實施例 115至 124中任一項之妥布賴森化合物來達成。 1A.一種抗體藥物結合物，其具有以下結構： 或 式2A-2F中之一者： (式2A) (式2B) (式2C) (式2D) (式2E) (式2F) 其中Ab係抗體配體單元，其中抗體配體單元之靶向部分係靶向異常細胞之可及細胞表面抗原，其中該抗原與正常細胞相比優先存在於靶向異常細胞上，或抗體配體單元之靶向部分係異常細胞附近之血管上皮細胞之可及細胞表面抗原，其中該抗原在上皮細胞上之豐度大於周邊之上皮細胞；且其中任一細胞表面抗原能夠細胞內化所結合ADC；L B係配體共價結合單元；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a及b獨立地係0或1；下標n為1、2、3或4；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或在B存在時為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元，其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為1時B係A O；Su係碳水化合物部分；-O’-代表可藉由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表來自B (在B存在時)或L B(在B不存在時)之官能基雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之一者，且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且Q 2及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、烷基、視情況經取代之烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團； D +係具有以下結構之四級胺化妥布賴森藥物單元： 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；下標m為0或1；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基；一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基，其中波浪線指示四級胺化妥布賴森藥物單元至式2A-2F結構之其餘部分之共價鍵結且其中每一視情況經取代之烷基係獨立選擇；且下標p係數值範圍介於1至24之間之平均藥物載量。 2A.如實施例 1A之抗體藥物結合物，其中-O’-Su具有式3結構： (式3)， 其中波浪線代表O’至LDC結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 3A.如實施例 2A之抗體藥物結合物，其具有式4結構： (式4)， J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基；V及Z 3獨立地係=CH-或=N-；R’係氫或拉電子基團；R 8係氫；R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；且R 45係-CO 2H。 4A.如實施例 1A之抗體藥物結合物，其中a為1；且-L B-A-具有式5結構： (式5)， 其中-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-部分係A或A 1，其中A 1係A之亞單元；A 2-4係A之可選亞單元；R係氫或C 1-C 4烷基；R a1係氫、視情況經取代之烷基或基礎單元(BU)；且R a2係氫或視情況經取代之烷基，或R a1及R a2與其所附接之碳原子一起定義含氮雜環烷基；HE係可選水解增強劑(HE)單元；下標q係介於0至6之間之整數；每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基或一個R b1及HE與其所附接之碳一起定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；BU具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] r-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中下標r為0、1、2或3；每一R 1獨立地係氫或C 1-C 4烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，且每一R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；R 22及R 23獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基或與其所附接之氮一起定義5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；且其中虛線係可選雙鍵且至L B之琥珀醯亞胺(不存在雙鍵)或馬來醯亞胺環(存在雙鍵)之波浪線指示源自抗體之硫氫基之硫之共價鍵結且另一波浪線指示至抗體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結。 5A.如實施例 4A之抗體藥物結合物，其中式5具有式5A結構： (式5A)， 其中下標q係介於0至4之間之整數。 6A.如實施例 4A之抗體藥物結合物，其中式5具有式5B結構或其酸加成鹽： (式5B) 其中R 22及R 23各自係氫或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；且下標q係介於0至4之間之整數。 7A.如實施例 5A或 6A之抗體藥物結合物，其中式5A或式5B具有以下結構： 、 或 ， 其中X -係氯化物、乙酸酯、三氟乙酸酯或磷酸二氫酯。 8A.如實施例 4A之抗體藥物結合物，其具有式6結構： , (式6) 其中S係抗體配體單元之硫原子；星號 (*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係氫或基礎單元(BU)，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3各自係=CH 2-；R 8係氫；R 9係氫或甲基；且下標p係介於1至16之間之數值。 9A.如實施例1A之抗體藥物結合物，其由式9A及/或式9B之結構代表： (式9A) , (式9B) 其中S係抗體配體單元之硫原子；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係-H或BU，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫或甲基或二者與其所附接之氮原子一起定義鹼性含氮5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；J’係-O-或-NH-；且R 8及R 9獨立地係-H或視情況經取代之烷基或二者與其所附接之碳原子一起定義環烷基。 10A ．如實施例 9A之抗體藥物結合物，其由式10A及/或式10B之結構代表： (式10A) , (式10B) 其中R係氫；R’係氫、-NO 2、-Cl或-F；HE係C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3各自係=CH 2-；R 8係氫；且R 9係氫或甲基。 11A ．如實施例 8A、 9A或 10A之抗體藥物結合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。 12A ．如實施例 1A至 10A中任一項之抗體藥物結合物，其中A、A O及A 2-4中之每一者在存在時獨立地具有式7或式8之結構： ／ (式7)                                 (式8) 其中波浪線指示L O之其餘部分內之共價附接，其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S；其中下標e及f係介於0至12之間之獨立選擇之整數，且下標g係介於1至12之間之整數；其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H、CO 2R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-N(R PR)(R PR) (其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團)或-N(R 45)(R 46) (其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基)；其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係碳原子時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時，R 41及R 42不存在，在K係N時，R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時，R 43及R 44不存在，且在L係N時，R 43、R 44中之一者不存在，或其中A O具有對應於α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸之結構。 13A.如實施例 1A至 12A中任一項之抗體藥物結合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或在R 6鍵結至該氧原子時(如藉由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示至配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結。 14A.如實施例 13A之抗體藥物結合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 15A.如實施例 14A之抗體藥物結合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 16A.如實施例 14A之抗體藥物結合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 其中R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 17A.如實施例 15A之抗體藥物結合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 18A.如實施例 13A之抗體藥物結合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 19A.如實施例 18A之抗體藥物結合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 20A.如實施例 11A至 18A中任一項之抗體藥物結合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 21A.如實施例 11A至 18A中任一項之抗體藥物結合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。 22A.如實施例 17A或 18A中任一項之抗體藥物結合物，其中R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0。 23A.如實施例 17A或 18A之抗體藥物結合物，其中R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。 24A.如實施例 1A至 23A中任一項之抗體藥物結合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式。 25A.如實施例 1A至 23A中任一項之抗體藥物結合物，其中L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 26A.如實施例 24A之抗體藥物結合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                      (式B) 其中下標v係介於1至4之間之整數；下標v’係介於0至4之間之整數；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義；Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基；每一R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基且任一剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且其中波浪線指示抗體藥物結合物結構內之式A或式B結構之共價附接。 27A.如實施例 1A至 10A中任一項之抗體藥物結合物，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： , (式A1)                     (式A2) 其中X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群；且其中波浪線指示抗體藥物結合物結構內之式A1或式A2之共價附接。 28A.如實施例 1A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中S係抗體配體單元之硫原子；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或在R 6鍵結至該氧原子時(如由彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員含氮伸雜芳基，其中至該雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之氮四級胺化雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；且下標p係介於1至16之間之數值。 29A.如實施例 28A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中下標m為0或1；下標p係介於1至8之間之數值；Z係視情況之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 30A.如實施例 29A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中R 3係視情況經取代之烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標p係介於1至8之間之數值；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；其中每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 31A.如實施例 30A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 32A.如實施例 28A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 33A.如實施例 32A之抗體藥物結合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 34A.如實施例 1A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中S係抗體配體單元之硫原子；Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或R 2A在R 6鍵結至該氧原子時不存在以定義含氧雜環烷基，如由彎曲虛線所指示；加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在，且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之氮四級胺化雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；且下標p’係介於1至20或1至16之間之整數。 35A.如實施例 31A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中下標m為0或1；Z係視情況之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；R 2A係氫或視情況經取代之烷基或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 36A.如實施例 35A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中R 3係視情況經取代之烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基；下標p’係介於1至8之間之整數；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3，其中每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 37A.如實施例 36A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中下標u為0、1或2；每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3；且R 2A係C 1-C 6烷基、-CH 2OR 2B、-CH 2R 2B、-C(=O)R 2B、-CH 2C(=O)R 2B、-C(=O)NHR 2B或-CH 2C(=O)NHR 2B，其中R 2B係C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基。 38A.如實施例 34A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代；且下標p係介於1至8之間之數值。 39A.如實施例 33A至 38A中任一項之抗體藥物結合物，其中R 2A係C 1-C 4飽和烷基、C 2-C 4不飽和烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基；且下標p係介於1至8之間之數值。 40A.如實施例 39A之抗體藥物結合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。 41A.如實施例 1A至 40A中任一項之抗體藥物結合物，其中L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 42A.如實施例 31A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中A O不存在或係含胺酸殘基；下標p係介於1至8之間之數值；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群；且下標p係介於1至8之間之數值。 43A.如實施例 34A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中A O不存在或係含胺酸殘基；下標p’係介於1至8之間之整數；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群。 44A.如實施例 34A至 41A中任一項之抗體藥物結合物，其中A係-CH 2(CH 2) 4(C=O)-或-CH 2(CH 2) 4(C=O)NHCH 2CH 2(C=O)-。 45A.如實施例 34A至 39A、 42A及 43A中任一項之抗體藥物結合物，其中R 2A係-C(O)CH 3。 46A.如實施例 34A至 43A中任一項之抗體藥物結合物，其中R 2A係乙基。 47A.如實施例 34A至 43A中任一項之抗體藥物結合物，其中R 2A係-CH 2CH=CH 2。 48A.如實施例 34A至 43A中任一項之抗體藥物結合物，其中A O係β-胺基酸殘基。 49A.如實施例 1A至 48A中任一項之抗體藥物結合物，其中PEG具有選自由以下組成之群結構： , 及 其中波浪線指示至平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點；R PEG1係可選PEG附接單元；R PEG2係PEG封端單元；R PEG3係PEG偶合單元；下標n介於2至72之間；每一下標n'獨立地選自1至72；且下標e介於2至5之間。 50A.如實施例 42A或 43A之抗體藥物結合物，其中-X LP-PEG具有以下結構： 。 51A.如實施例 50A之抗體藥物結合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。 52A.如實施例 1A之抗體藥物結合物，其具有以下結構： 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳；下標u為0或1；R 7B在存在時係-OH；且R 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(O)CH 3、CH 2CH 3或-CH 2CH=CH 2。 53A. 一種藥物連接體化合物，其中該化合物具有式IA或式IC之結構： (式IA) 或 (式IC) 或式IIA-IIF中之一者： (式IIA) (式IIB) (式IIC) (式IID) (式IIE) (式IIF) 其中L B’係配體共價結合單元前體；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a及b獨立地係0或1；下標n為1、2、3或4；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或在B存在時為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元，其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為時1B係A O；Su係碳水化合物部分；-O’-代表可由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表來自B (在B存在時)或L B(在B不存在時)之官能基雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3至少中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之一者，且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且Q 2及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團； D +係具有以下結構之四級胺化妥布賴森藥物單元： 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；下標m為0或1；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基；一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基，其中波浪線指示四級胺化妥布賴森藥物單元至藥物連接體化合物結構之其餘部分之共價鍵結且其中每一視情況經取代之烷基係獨立選擇。 54A.如實施例 53A之藥物連接體化合物，其中-O’-Su具有式3結構： (式3)， 其中波浪線代表O’至LDC結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 55A.如實施例 54A之藥物連接體化合物，其具有式IV結構： (式IV)， 其中J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基；V及Z 3獨立地係=CH-或=N-；R’係氫或拉電子基團；R 8係氫；R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；且R 45係-CO 2H。 56A.如實施例 53A之藥物連接體化合物，其中a為1；且L B’-A-具有式V結構： (式V)， 其中-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-部分係A或A 1，其中A 1係A之亞單元；A 2-4係A之可選亞單元；R係氫或C 1-C 4烷基；R a1係氫、視情況經取代之烷基或基礎單元(BU)；且R a2係氫或視情況經取代之烷基，或R a1及R a2與其所附接之碳原子一起定義含氮雜環烷基；HE係可選水解增強劑(HE)單元；下標q係介於0至6之間之整數；每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基或一個R b1及HE與其所附接之碳一起定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；BU具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] r-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中下標r為0、1、2或3；每一R 1獨立地係氫或C 1-C 4烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，且每一R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；R 22及R 23獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基或與其所附接之氮一起定義5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團。 57A.如實施例 56A之藥物連接體化合物，其中式V具有式VA結構： (式VA)， 其中下標q係介於0至4之間之整數。 58A.如實施例 56A之藥物連接體化合物，其中式V具有式VB結構或其酸加成鹽： (式VB) 其中R 22及R 23各自係氫或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；且下標q係介於0至4之間之整數。 59A.如實施例 57A或 58A之藥物連接體化合物，其中式VA或式VB具有以下結構： 、 或 ， 其中X -係氯化物、乙酸酯、三氟乙酸酯或磷酸二氫酯。 60A.如實施例 56A之藥物連接體化合物，其具有式VI結構： (式VI)。 其中星號 (*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係氫或基礎單元(BU)，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3各自係=CH 2-；R 8係氫；且R 9係氫或甲基。 61A.如實施例 60A之藥物連接體組合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。 62A.如實施例 53A至 61A中任一項之藥物連接體化合物，其中A、A O及A 2-4中之每一者在存在時獨立地具有式7或式8之結構： 、 (式7)                                 (式8) 其中波浪線指示L O之其餘部分內之共價附接，其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S；其中下標e及f係介於0至12之間之獨立選擇之整數，且下標g係介於1至12之間之整數；其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H、CO 2R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-N(R PR)(R PR) (其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團)或-N(R 45)(R 46) (其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基)；其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係碳原子時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時，R 41及R 42不存在，在K係N時，R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時，R 43及R 44不存在，且在L係N時，R 43、R 44中之一者不存在，或其中A O具有對應於α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸之結構。 63A.如實施例 53A至 62A中任一項之抗體藥物結合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 2A係氫或視情況經取代之烷基,或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外),或在R 6鍵結至該氧原子時(如藉由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示至藥物連接體化合物結構之其餘部分之共價鍵結。 64A.如實施例 63A之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 65A.如實施例 64A之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 66A.如實施例 14A之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 67A.如實施例 65A之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 18A.如實施例 13A之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 69A.如實施例 68A之藥物連接體化合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 70A.如實施例 61A至 68A中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 71A.如實施例 61A至 68A中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。 72A.如實施例 67A或 68A中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0。 73A.如實施例 67A或 68A之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。 74A.如實施例 53A至 73A中任一項之藥物連接體化合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式。 75A.如實施例 53A至 73A中任一項之藥物連接體化合物，其中L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 76A.如實施例 74A之藥物連接體化合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                      (式B) 其中下標v係介於1至4之間之整數；下標v’係介於0至4之間之整數；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義；Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基；每一R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基且任一剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且其中波浪線指示藥物連接體化合物結構內之式A或式B結構之共價附接。 77A.如實施例 53A至 60A中任一項之藥物連接體化合物，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： , (式A1)                     (式A2) 其中X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群；且其中波浪線指示藥物連接體化合物結構內之式A1或式A2之共價附接。 78A.如實施例 1A之藥物連接體化合物，其具有以下結構： 其中R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或在R 6鍵結至該氧原子時(如由彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員含氮伸雜芳基，其中至該雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之氮四級胺化雜環烷基；且一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基。 79A.如實施例 78A之藥物連接體化合物，其具有以下結構： 其中下標m為0或1；下標p係介於1至8之間之數值；Z係視情況之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 80A.如實施例 79A之藥物連接體化合物，其具有以下結構： R 3係視情況經取代之烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標p係介於1至8之間之數值；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；其中每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 81A.如實施例 80A之藥物連接體化合物，其具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 82A.如實施例 78A之藥物連接體化合物，其具有以下結構： 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 83A.如實施例 82A之藥物連接體化合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 84A.如實施例 72A至 83A中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係C 1-C 4飽和烷基、C 2-C 4不飽和烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基。 85A.如實施例 84A之藥物連接體化合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。 86A.如實施例 53A至 85A中任一項之藥物連接體化合物，其中L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形 。 87A.如實施例 81A之藥物連接體化合物，其具有以下結構： 其中A O不存在或係含胺酸殘基；下標p係介於1至8之間之數值；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群。 88A.如實施例 81A之藥物連接體化合物，其具有以下結構： 其中A O不存在或係含胺酸殘基；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群。 89A.如實施例 73A至 86A中任一項之藥物連接體化合物，其中A係-CH 2(CH 2) 4(C=O)-或-CH 2(CH 2) 4(C=O)NHCH 2CH 2(C=O)-。 89A.如實施例 78A至 84A、 87A及 88A中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-C(=O)CH 3。 90A.如實施例 78A至 88A中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係乙基。 91A.如實施例 78A至 88A中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH=CH 2。 92A.如實施例 78A至 87A中任一項之藥物連接體化合物，其中A O係β-胺基酸殘基。 93A.如實施例 53A至 92A中任一項之藥物連接體化合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 、 及 其中波浪線指示至平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點；R PEG1係可選PEG附接單元；R PEG2係PEG封端單元；R PEG3係PEG偶合單元；下標n介於2至72之間；每一下標n'獨立地選自1至72；且下標e介於2至5之間。 94A.如實施例 87A或 88A之藥物連接體化合物，其中-X LP-PEG具有以下結構： 。 95A.如實施例 94A之藥物連接體化合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。 96A.如實施例 53之藥物連接體化合物，其具有以下結構： 其中下標u為0或1；R 7B在存在時係-OH；且 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(O)CH 3、CH 2CH 3或-CH 2CH=CH 2。 1B.一種配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式1結構代表： , (式1) 其中L係來自靶向劑之配體單元，其中L選擇性結合至靶向部分；L B係配體共價結合單元；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a及b獨立地係0或1；下標n為1、2、3或4；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或在B存在時為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元，其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為1時B係A O；Su係a碳水化合物部分；-O’-代表可由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表來自B (在B存在時)或L B(在B不存在時)之官能基之雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1及Z 2係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1及Z 2中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2中之一者，且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2中之另一者，且-O’-Su及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團；D +係四級胺化妥布賴森藥物單元；下標p係數值介於1至24之間之平均藥物載量；且其中該糖苷酶裂解使得妥布賴森化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物釋放。 2B.如實施例 1B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；下標m為0或1；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基；一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基，其中波浪線指示D +至結合物結構之其餘部分之共價鍵結且其中每一視情況經取代之烷基係獨立選擇。 3B.如實施例 2B之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式2C、2D、2E及2F中之一者之結構代表： (式2C) (式2D) (式2E) 。 (式2F) 4B.如實施例 3B之配體藥物結合物組合物，其中該靶向劑係抗體，由此定義抗體藥物結合物(ADC)，從而L係抗體配體單元，其中抗體配體單元之靶向部分係靶向異常細胞或其他不期望細胞中能夠細胞內化所結合ADC之可及細胞表面抗原，其中與正常細胞相比抗原優先地存在於異常細胞或其他不期望細胞上。 5B.如實施例 3B之配體藥物結合物組合物，其中該靶向劑係可及細胞表面受體之同族配體且該靶向部分係該細胞表面受體，其中異常細胞或其他不期望細胞上之靶向受體能夠細胞內化所結合LDC，且其中與正常細胞相比受體優先存在於異常細胞上。 6B.如實施例3B之配體藥物結合物組合物，其中該靶向劑係抗體，由此定義抗體藥物結合物(ADC)，其中抗體配體單元之靶向部分係異常細胞或其他不期望細胞附近之血管上皮細胞之可及細胞表面抗原，其中該抗原在該等細胞上之豐度大於周邊之上皮細胞且能夠細胞內化所結合ADC。 7B.如實施例 1B至 6B中任一項之配體藥物結合物組合物，其中-O’-Su具有式3結構： (式3)， 其中波浪線代表O’至LDC結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 8B.如實施例 7B之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式4結構代表： (式4)， 其中Ab係抗體配體單元；J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基；V係=CH-或=N-；R’係氫或拉電子基團；R 8係氫；R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；R 45係-CO 2H；且下標p係介於1至24之間之數值。 9B.如實施例 1B之配體藥物結合物組合物，其中下標a為1；且式1之-L B-A-具有式5結構： (式5) 其中-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-部分係A或A 1，其中A 1係A之亞單元；A 2-4係A之可選亞單元；R係氫或C 1-C 4烷基；R a1係氫、視情況經取代之烷基或基礎單元(BU)；且R a2係氫或視情況經取代之烷基，或R a1及R a2與其所附接之碳原子一起定義含氮雜環烷基；HE係可選水解增強劑(HE)單元；下標q係介於0至6之間之整數；每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基或一個R b1及HE與其所附接之碳一起定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；BU具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] r-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中下標r為0、1、2或3；每一R 1獨立地係氫或低碳烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，且每一R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；R 22及R 23獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基或與其所附接之氮一起定義5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；且其中虛線係可選雙鍵且至L B之琥珀醯亞胺(不存在雙鍵)或馬來醯亞胺環(存在雙鍵)之波浪線指示源自靶向部分之硫氫基之硫之共價鍵結且另一波浪線指示式4結構至LDC結構之其餘部分之共價鍵結。 10B.如實施例 9B之配體藥物結合物組合物，其中式5具有式5A結構 ： (式5A)， 其中下標q係介於0至4之間之整數。 11B.如實施例 9B之配體藥物結合物組合物，其中式4具有式5B結構或其酸加成鹽： (式5B) 其中R 22及R 23各自係氫或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；且下標q係介於0至4之間之整數。 12B.如實施例 10B或 11B之配體藥物結合物組合物，其中式5A或式5B具有以下結構： 、 或 ， 其中X -係氯化物、乙酸酯、三氟乙酸酯或磷酸二氫酯。 13B.如實施例 9B之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式6結構代表： (式6) 其中Ab係抗體配體單元，S係抗體配體單元之硫原子；星號 (*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係氫或基礎單元(BU)，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3係=CH 2-；R 8係氫；R 9係氫或甲基；且下標p係介於1至16之間之數值。 14B.如實施例 1B之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之化合物獨立地由式9A或式9B之結構代表： (式9A) , (式9B) 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係-H或BU，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫或甲基或二者與其所附接之氮原子一起定義鹼性含氮5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；J’係-O-或-NH-；R 8及R 9獨立地係-H或視情況經取代之烷基或二者與其所附接之碳原子一起定義環烷基；且下標p’係介於1至24之間之整數。 15B.如實施例 14B之配體藥物結合物組合物，其中該組合物之化合物獨立地由式10A或式10B之結構代表： (式10A) , (式10B) 其中R係氫；R’係氫、-NO 2、-Cl或-F；HE係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V係=CH 2-；R 8係氫；且R 9係氫或甲基。 16B.如實施例 13B、 14B或 15B之配體藥物結合物組合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。 17B.如實施例 1B至 8B中任一項之配體藥物結合物組合物，其中A及A O在存在時獨立地具有式7或式8之結構，或如實施例 9B 至 16B中任一項之配體藥物結合物組合物，其中A 2-4中之每一者在存在時獨立地具有式7或式8之結構： , (式7)                                 (式8) 其中波浪線指示L O之其餘部分內之共價附接，其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S；其中下標e及f係介於0至12之間之獨立選擇之整數，且下標g係介於1至12之間之整數；其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H、CO 2R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-N(R PR)(R PR) (其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團)或-N(R 45)(R 46) (其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基)；其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係碳原子時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時，R 41及R 42不存在，在K係N時，R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時，R 43及R 44不存在，且在L係N時，R 43、R 44中之一者不存在，或其中A O具有對應於α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸之結構。 18B.如實施例1B至17B中任一項之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +具有以下結構： , R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)，或在R 6鍵結至該氧原子時(如藉由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示D +結構至LDC結構之其餘部分之共價鍵結。 19B.如實施例 18B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +具有以下結構： , 其中下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 20B.如實施例 19B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 21B.如實施例 19B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +具有以下結構： 其中R 5及R 6係獨立選擇之天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；下標u指示R 7B取代基之數量且為0、1、2或3；每一R 7B在存在時係獨立選擇之O連接之取代基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基。 22B.如實施例 21B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 23B.如實施例 18B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 2A係氫、視情況經取代之飽和或不飽和烷基，或R 2與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 4係甲基；R 5及R 6係天然疏水性胺基酸之烷基側鏈殘基；且-N(R 7’)(R 7’)部分係-NH(C 1-C 6烷基)或-NH-N(C 1-C 6烷基) 2，其中一個且僅一個C 1-C 6烷基視情況經-CO 2H,或其酯或經視情況經取代之苯基取代。 24B.如實施例 23B之配體藥物結合物組合物，其中該-N(R 7’)(R 7’)部分係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-NHCH 2CH 2Ph及-NHCH 2-CO 2H、-NHCH 2CH 2CO 2H及-NHCH 2CH 2CH 2CO 2H。 25B.如實施例 18B至 24B中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 26B.如實施例 18B至 24B中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。 27B.如實施例 21B或 22B中任一項之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0。 28B.如實施例 21B或 22B之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。 29B.如實施例 18B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。 30B.如實施例 18B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 31B. 如實施例 18B之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)係妥布賴森M之單元，D +具有以下結構： 。 32B. 如實施例1B之配體藥物結合物組合物，其由以下結構代表： 或 1C. 一種配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式1A或式1C之結構代表： (式1A) (式1C) 其中L係抗體配體單元，由此定義抗體藥物結合物(ADC)；L B係配體共價結合單元；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a及b獨立地係0或1；下標n為1、2、3或4；下標p係介於1至24之間之數值；A係第一可選延伸體單元，從而在A不存在時下標a為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而在B不存在時下標b為0或在B存在時為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元，其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為1時B係A O；Su係碳水化合物部分；-O’-代表可藉由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表B (在B存在時)或L B(在B不存在時)之官能基之雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D+，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D+鍵結至V、Z1、Z2、Z3中之一者且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且–O’Su及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團；D +係具有以下結構之四級胺化妥布賴森藥物單元： 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指必需示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；下標m為0或1；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基；一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基，其中波浪線指示D +至LDC結構之其餘部分之共價鍵結且其中每一視情況經取代之烷基係獨立選擇，其中該糖苷酶裂解使得妥布賴森化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物釋放。 2C. 如實施例 1C之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式2A-2F中之一者之結構代表： (式2A) (式2B) (式2C) (式2D) (式2E) 。 (式2F) 3C.如實施例 1C或 2C之配體藥物結合物組合物，其中該抗體配體單元能夠選擇性結合至異常細胞之可及細胞表面抗原，其中該抗原能夠細胞內化所結合ADC且與正常細胞相比優先存在於異常細胞或其他不期望細胞上。 4C. 如實施例 1C或 2C之配體藥物結合物組合物，其中-O’-Su具有式3結構： (式3)， 其中波浪線代表O’至LDC結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 5C.如實施例 2C之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式4結構代表： (式4)， 其中Ab係抗體配體單元；J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基；V及Z 3獨立地係=CH-或=N-；R’係氫或拉電子基團；R 8係氫；R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；R 45係-CO 2H；且下標p係介於1至24之間之數值。 6C. 如實施例 5C之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式6結構代表： ， (式6) 其中S係抗體配體單元(Ab)之硫原子；星號 (*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係氫或基礎單元(BU)，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3係=CH 2-；R 8係氫；R 9係氫或甲基；下標p係介於1至16之間之數值；且其中剩餘可變基團係如針對式1A或式1B所定義。 7C.如實施例 1C之配體藥物結合物組合物，其中其化合物具有式9A或式9B之結構： (式9A) , (式9B) 其中S係抗體配體單元(Ab)之硫原子；星號 (*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係-H或BU，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫或甲基或二者與其所附接之氮原子一起定義鹼性含氮5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；J’係-O-或-NH-；R 8及R 9獨立地係-H或視情況經取代之烷基或二者與其所附接之碳原子一起定義環烷基；且下標p’係介於1至24之間之整數；且其中剩餘可變基團係如針對式1A或式1B所定義。 8C. 如實施例 7C之配體藥物結合物組合物，其中其化合物具有式10A或式10B之結構： (式10A) , (式10B) 其中R係氫；R’係氫、NO 2、-Cl或-F；HE係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3各自係=CH 2-；R 8係氫；R 9係氫或甲基；p’係介於1至12之間之整數；且其中剩餘可變基團係如針對式1A或式1B所定義。 9C. 如實施例 6C、 7C或 8C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。 10C.如實施例 1C至 5C中任一項之配體藥物結合物或其化合物，其中A及A O在存在時獨立地具有式7或式8之結構，或如實施例 6至 9中任一項之配體藥物結合物或其化合物，其中A 2-4中之每一者在存在時獨立地具有式7或式8之結構： 、 (式7)                                 (式8) 其中波浪線指示結合物結構內之共價附接，其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S；其中下標e及f係介於0至12之間之獨立選擇之整數，且下標g係介於1至12之間之整數；其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H、CO 2R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-N(R PR)(R PR) (其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團)或-N(R 45)(R 46) (其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基)；其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係碳原子時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時，R 41及R 42不存在，在K係N時，R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時，R 43及R 44不存在，且在L係N時，R 43、R 44中之一者不存在，或其中A O具有對應於α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸之結構。 11C. 如實施例 1C至 10C中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 12C. 如實施例 11C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 13C. 如實施例 12C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 14C. 如實施例 13C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 。 15C. 如實施例 11C至 14C中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 16C. 如實施例 11C至 14C中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。 17C. 如實施例 13C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中 R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0，或 R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。 18C. 如實施例 13C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。 19C. 如實施例 13C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 20C. 如實施例 13之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)係妥布賴森M之單元，其具有以下結構： 。 21C. 如實施例 1C至 20C中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式，或L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 22C. 如實施例 21C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                 (式B) 其中下標v係介於1至4之間之整數；下標v’係介於0至4之間之整數；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義；Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基；每一R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基且任一剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且其中波浪線指示結合物結構內之式A或式B結構之共價附接。 23C. 如實施例 1C至 20C中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： , (式A1)                     (式A2) 其中X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群；且其中波浪線指示結合物結構內之式A1或式A2之共價附接。 24C. 如實施例 1C之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基；A O不存在或係含胺酸殘基；下標p係介於1至8之間之數值；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群。 25C. 如實施例 1C之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係藉由以下結構代表： 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳；R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基；下標p’係介於1至8之間之整數；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群。 26C. 如實施例 24C或 25之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。 27C. 如實施例 24C或 25C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-C(O)CH 3。 28C. 如實施例 24C或 25C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 29C. 如實施例 24C或 25C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係–CH 2CH=CH 2。 30C. 如實施例 1C至 29C中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 、 及 其中波浪線指示至平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點；R PEG1係可選PEG附接單元；R PEG2係PEG封端單元；R PEG3係PEG偶合單元；下標n介於2至72之間；每一下標n'獨立地選自1至72；且下標e介於2至5之間。 31C. 如實施例 24C或 25C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中-X LP-PEG具有以下結構： 。 32C.如實施例 31C之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。 33C. 如實施例 1C之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係藉由以下結構代表： 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳；下標p’係介於1至8之間之整數；下標u為0或1；R 7B在存在時係-OH；及R 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(O)CH 3、-CH 2CH 3或-CH 2CH=CH 2。 34C. 如實施例 33C之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係藉由以下結構代表： 或 。 1D. 一種配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式1A結構代表： (式1A) 其中L係抗體配體單元，由此定義抗體藥物結合物(ADC)；L B係配體共價結合單元；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a為0或1；下標b為0或1；A係第一可選延伸體單元，從而下標在A不存在時a為0或A存在以便下標a為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而在B不存在時下標b為0或B存在以便下標b為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元；下標n為1、2、3或4，條件係在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈且條件係在下標n為1時B係A O或不存在；Su係碳水化合物部分；-O’-代表可由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表來自B (在B存在時)或L B(在B不存在時)之官能基之雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之一者且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且-O’Su及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團；D +係具有以下結構之四級胺化妥布賴森藥物單元： ， 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；下標m為0或1；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基；一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基；下標p係介於1至24之間之數值；且其中波浪線指示D +至配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結且其中每一視情況經取代之烷基係獨立選擇，且其中該糖苷酶裂解使得妥布賴森化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物釋放，其中該糖苷酶裂解使得妥布賴森化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物釋放，其中配體藥物結合物化合物具有式IA結構，其中下標p由下標p’代替其中，下標p’係介於1至24之間之整數。 2D. 如實施例 1D之配體藥物結合物組合物，其中式1A組合物係由式2A-2F中之一者之結構代表： (式2A) (式2B) (式2C) (式2D) (式2E) 。 (式2F) 3D.如實施例 1D或 2D之配體藥物結合物組合物，其中該抗體配體單元能夠選擇性結合至異常細胞之可及細胞表面抗原，其中該抗原能夠細胞內化所結合ADC且與正常細胞相比優先存在於異常細胞或其他不期望細胞上。 4D. 如實施例 1D或 2D之配體藥物結合物組合物，其中-O’-Su具有式3結構： (式3)， 其中波浪線代表O’至LDC結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 5D.如實施例 2D之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式4結構代表： (式4)， 其中Ab係抗體配體單元；J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基；V及Z 3獨立地係=CH-或=N-；R’係氫或拉電子基團；R 8係氫；R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；R 45係-CO 2H；且下標p係介於1至24之間之數值。 6D. 如實施例 5D之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式6結構代表： (式6) 其中S係抗體配體單元(Ab)之硫原子；星號 (*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係氫或基礎單元(BU)，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3係=CH 2-；R 8係氫；R 9係氫或甲基；下標p係介於1至16之間之數值；且其中剩餘可變基團係針對式1A所定義。 7D.如實施例 1D之配體藥物結合物組合物，其中其化合物具有式9A或式9B之結構： (式9A) , (式9B) 其中S係抗體配體單元(Ab)之硫原子；星號 (*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R係氫；R’係氫或拉電子基團；R a1係-H或BU，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫或甲基或二者與其所附接之氮原子一起定義鹼性含氮5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；J’係-O-或-NH-；R 8及R 9獨立地係-H或視情況經取代之烷基或二者與其所附接之碳原子一起定義環烷基；且下標p’係介於1至24之間之整數；且其中剩餘可變基團係針對式1A所定義。 8D. 如實施例 7D之配體藥物結合物組合物，其中其化合物具有式10A或式10B之結構： (式10A) (式10B) 其中R係氫；R’係氫、NO 2、-Cl或-F；HE係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3各自係=CH 2-；R 8係氫；R 9係氫或甲基；p’係介於1至12之間之整數；且其中剩餘可變基團係如針對式1A所定義。 9D. 如實施例 6D、 7D或 8D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。 10D.如實施例 1D至 5D中任一項之配體藥物結合物或其化合物，其中A及A O在存在時獨立地具有式7或式8之結構，或如實施例 6D至 9D中任一項之配體藥物結合物或其化合物，其中A 2-4中之每一者在存在時獨立地具有式7或式8之結構： 、 (式7)                                 (式8) 其中波浪線指示結合物結構內之共價附接，其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S；其中下標e及f係介於0至12之間之獨立選擇之整數，且下標g係介於1至12之間之整數；其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H、CO 2R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-N(R PR)(R PR) (其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團)或-N(R 45)(R 46) (其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基)；其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係碳原子時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時，R 41及R 42不存在，在K係N時，R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時，R 43及R 44不存在，且在L係N時，R 43、R 44中之一者不存在，或其中A O具有對應於α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸之結構。 11D. 如實施例 1D至 10D中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 12D. 如實施例 11D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 13D. 如實施例 12D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 14D. 如實施例 13D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 。 15D. 如實施例 11D至 14D中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 16D. 如實施例 11至 14中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。 17D. 如實施例 13D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0，或R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。 18D. 如實施例 13D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。 19D. 如實施例 13D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 , 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 20D. 如實施例 13D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)係妥布賴森M之單元，其具有以下結構： 。 21D. 如實施例 1D至 20D中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式，或L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 22D. 如實施例 21D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                 (式B) 其中下標v係介於1至4之間之整數；下標v’係介於0至4之間之整數；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義；Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基；每一R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基且任一剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且其中波浪線指示結合物結構內之式A或式B結構之共價附接。 23D. 如實施例 1D至 20D中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： , (式A1)                     (式A2) 其中X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群；且其中波浪線指示結合物結構內之式A1或式A2之共價附接。 24D. 如實施例 1D之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基；A O不存在或係含胺酸殘基；下標p係介於1至8之間之數值；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群。 25D. 如實施例 1D之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係藉由以下結構代表： 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳；R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基；下標p’係介於1至8之間之整數；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群。 26D. 如實施例 24D或 25D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。 27D. 如實施例 24D或 25D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-C(O)CH 3。 28D. 如實施例 24D或 25D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 29D. 如實施例 24D或 25D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中R 2A係-CH 2CH=CH 2。 30D. 如實施例 1D至 29D中任一項之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 、 及 其中波浪線指示至平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點；R PEG1係可選PEG附接單元；R PEG2係PEG封端單元；R PEG3係PEG偶合單元；下標n介於2至72之間；每一下標n'獨立地選自1至72；且下標e介於2至5之間。 31D. 如實施例 24D或 25D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中-X LP-PEG具有以下結構： 。 32D. 如實施例 31D之配體藥物結合物組合物或其化合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。 33D. 如實施例 1D之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係藉由以下結構代表： 其中Ab係抗體配體單元；S係抗體配體單元之硫原子；Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳；下標p’係介於1至8之間之整數；下標u為0或1；R 7B在存在時係-OH；及R 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(O)CH 3、-CH 2CH 3或-CH 2CH=CH 2。 34D. 如實施例 33D之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係藉由以下結構代表： 或 。 35D. 一種藥物連接體化合物，其中該化合物具有式IA結構： (式IA) 其中L B’係配體共價結合單元前體；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a為0或1；下標b為0或1；A係第一可選延伸體單元，從而下標在A不存在時a為0或A存在以便下標a為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而在B不存在時下標b為0或B存在以便下標b為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元；下標n為1、2、3或4，條件係在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈且條件係在下標n為1時B係A O或不存在；Su係碳水化合物部分；-O’-代表可由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子；-J’-代表來自鍵結B (在B存在時)或L B(在B不存在時)至LDC之其餘部分之官能基之雜原子，其在為氮時視情況經取代；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3中之至少兩者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之一者且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且-O’Su及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位；R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基；R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團；D +係具有以下結構之四級胺化妥布賴森藥物單元： 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；下標m為0或1；R 2A係氫或視情況經取代之烷基或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外)；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基；一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且R 8A係氫或視情況經取代之烷基，其中波浪線指示D +至藥物連接體結構之其餘部分之共價鍵結且其中視情況經取代之烷基係獨立選擇；且其中該糖苷酶裂解使得妥布賴森化合物(D)自製備自連接體藥物化合物之配體藥物結合物化合物釋放，其中該糖苷酶裂解使得妥布賴森化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物釋放，其中配體藥物結合物化合物具有實施例1D之式1A結構，其中下標p係由下標p’代替，其中下標p’係介於1至24之間之整數。 36D. 如實施例 35D之藥物-連接體化合物，其中L B’-具有選自由以下組成之群之結構： 及 ， 其中R係氫或C 1-C 6視情況經取代烷基；R’’係氫或鹵素或R及R’獨立地選自鹵素；T係-Cl、-Br、-I、-O-甲磺醯基或-O-甲苯磺醯基或其他磺酸酯離去基團；U係-F、-Cl、-Br、-I、-O-N-琥珀醯亞胺、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、-O-四氟苯基或-O-C(=O)-OR 57；且X 2係C 1- 10伸烷基、C 3-C 8-碳環、-O-(C 1-C 6烷基)、-伸芳基-、C 1-C 10伸烷基-伸芳基、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 6-碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、C 3-C 8-雜環、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環基)-、-C 3-C 8-雜環基)-C 1-C 10伸烷基、-(CH 2CH 2O) u或-CH 2CH 2O) u-CH 2-，其中下標u係介於1至10之間之整數且R 57係C 1-C 6烷基或芳基。 37D. 如實施例 35D之藥物-連接體化合物，其中該化合物具有式IIA-IIF中之一者之結構： (式IIA) (式IIB) (式IIC) 。 (式IID) (式IIE) 。 (式IIF) 38D. 如實施例 35D至 37D中任一項之藥物-連接體化合物，其中-O’-Su具有式3結構： (式3)， 其中波浪線代表O’至藥物連接體化合物結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。 39D.如實施例 35D之藥物-連接體化合物，其中該化合物具有式IV結構： (式IV)， 其中J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基；V及Z 3獨立地係=CH-或=N-；R’係氫或拉電子基團；R 8係氫；R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；且R 45係-CO 2H。 40D. 如實施例 35之藥物-連接體化合物，其中下標a為1；且式IA之L B’-A-具有式V結構： (式V) 其中-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-部分係A或A 1，其中A 1係A之亞單元；A 2-4係A之可選亞單元；R係氫、氯或C 1-C 4烷基；R''係氫或氯；R a1係氫、視情況經取代之烷基或視情況經保護之基礎單元(BU)；且R a2係氫或視情況經取代之烷基，或R a1及R a2與其所附接之碳原子一起定義含氮雜環烷基；HE係可選水解增強劑(HE)單元；下標q係介於0至6之間之整數；每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基或一個R b1及HE與其所附接之碳一起定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；視情況經保護之BU具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] r-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中下標r為0、1、2或3；每一R 1獨立地係氫或低碳烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，且每一R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；且R 22及R 23獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或酸不穩定保護基團，或與其所附接之氮一起定義5員或6員雜環烷基，R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；且其中波浪線指示至藥物連接體化合物結構之其餘部分之共價結合位點。 41D. 如實施例 40D之藥物連接體化合物，其中式V具有式VA結構： (式VA)， 其中下標q係介於0至4之間之整數。 42D. 如實施例 40D之藥物連接體化合物，其中式V具有式VB結構： (式VB) 其中R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；且下標q係介於0至4之間之整數。 43D. 如實施例 41D或 42D之藥物連接體化合物，其中式VA或式VB分別具有以下結構： 或 。 44D. 如實施例 40D之藥物連接體化合物，其中該化合物具有式VI結構： (式VI)。 其中星號(*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在；A 2-4係A之獨立選擇之可選亞單元，其中在存在一或多個該等亞單元時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1；R及R''中之一者係氫且另一者係氫或氯；R’係氫或拉電子基團；R a1係氫或基礎單元(BU)，該基礎單元視情況經保護且具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；R a2係氫；下標q係介於0至5 (在HE存在時)或1至5 (在HE不存在時)之間之整數；每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；HE不存在或係-C(=O)-；R 45係-CO 2H；J’係-NH-；V及Z 3係=CH 2-；R 8係氫；且R 9係氫或甲基。 45D. 如實施例 44D之藥物連接體組合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。 46D.如實施例 35D至 39D中任一項之藥物連接體化合物，其中A及A O在存在時獨立地具有式7或式8之結構，或如實施例 40至 45中任一項之藥物連接體化合物，其中A 2-4中之每一者在存在時獨立地具有式7或式8之結構： 、 (式7)                                 (式8) 其中波浪線指示藥物連接體化合物結構內之共價附接且其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係並無兩個毗鄰L獨立地選擇為N、O或S；其中下標e及f係介於0至12之間之獨立選擇之整數，且下標g係介於1至12之間之整數；其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H、CO 2R PR(其中R PR係適宜保護基團)、-N(R PR)(R PR) (其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團)或-N(R 45)(R 46) (其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基)；其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39-R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或R 41、R 42與其所附接之K一起(在K係C時)或R 43、R 44與其所附接之L一起(在L係碳原子時)構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時，R 41及R 42不存在，在K係N時，R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時，R 43及R 44不存在，且在L係N時，R 43、R 44中之一者不存在，或其中A O具有對應於α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸之結構。 47D. 如實施例 35D至 46D中任一項之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 48D. 如實施例 47D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 49D. 如實施例 50D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 50D. 如實施例 49D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 。 51D. 如實施例 47D至 50D中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 52D. 如實施例 47D至 50D中任一項之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。 53D. 如實施例 49D之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0，或R 2A係-CH 2CH 3或 -CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。 54D. 如實施例 49D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。 55D.如實施例 49D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(–D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 56D. 如實施例 49D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)係妥布賴森M之單元，其具有以下結構： 。 57D. 如實施例 35D至 56D中任一項之藥物連接體化合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式，或L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。 58D. 如實施例 57D之藥物連接體化合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                 (式B) 其中下標v係介於1至4之間之整數；下標v’係介於0至4之間之整數；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義；Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基；每一R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基且任一剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且其中波浪線指示藥物連接體化合物結構內之式A或式B結構之共價附接。 59D. 如實施例 35D至 56D中任一項之藥物連接體化合物，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： , (式A1)                     (式A2) 其中X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群；且其中波浪線指示藥物連接體化合物結構內之式A1或式A2之共價附接。 60D. 如實施例 35D之藥物連接體化合物，其中該化合物係藉由以下結構代表： 或 其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、–C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基；A O不存在或係含胺酸殘基；下標q係介於1至4之間之整數；下標u為0或1；下標v係介於1至4之間之整數；R 7B在存在時係-OH；X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群；R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團或R 22及R 23各自係氫且其所附接之氮視情況質子化為酸加成鹽。 61D. 如實施例 60之藥物連接體化合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。 62D. 如實施例 60D之藥物連接體化合物，其中R 2A係-C(O)CH 3。 63D. 如實施例 60D之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。 64D. 如實施例 60D之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH=CH 2。 65D. 如實施例 35D至 64D中任一項之藥物連接體化合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 、 及 其中波浪線指示至平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點；R PEG1係可選PEG附接單元；R PEG2係PEG封端單元；R PEG3係PEG偶合單元；下標n介於2至72之間；每一下標n'獨立地選自1至72；且下標e介於2至5之間。 66D. 如實施例 60D之藥物連接體化合物，其中-X LP-PEG具有以下結構： 。 67D. 如實施例 66D藥物連接體化合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。 68D. 如實施例 60D藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 其中下標u為0或1；R 7B在存在時係-OH；且 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(O)CH 3、-H 2CH 3或-CH 2CH=CH 2。 69D. 如實施例 68D之藥物連接體化合物，其中該合物具有以下結構： 或 。 70D.一種妥布賴森化合物，其具有以下結構： 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係視情況經取代之不飽和烷基；加圓圈之Ar代表5員含氮伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基； R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之氮一起(如由彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；且一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基。 71D. 如實施例 70D之妥布賴森化合物，其中該化合物具有以下結構： 或 。 72D.一種妥布賴森化合物，其具有以下結構： 或 其中R 2B係-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。 73D. 一種製備藥物連接體化合物之方法，其包括使用連接體單元前體對如實施例 70D、 71D或 72D之妥布賴森化合物實施四級胺化之步驟。 74D. 一種配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式D結構代表： (式D) 其中L係抗體配體單元，由此定義抗體藥物結合物；L B係配體共價結合單元；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a為0或1；下標b為0或1；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或A存在以便下標a為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或B存在以便下標b為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元；下標n為1、2、3或4，條件係在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，且條件係在下標n為1時B係A O或不存在；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、及Z 3中之至少一者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1及Z 3中之一者；R’係氫或-OCH 3或其他推電子基團；W係包括經由醯胺鍵以共價方式附接至J’之胺基酸序列之肽，其中該醯胺鍵可由蛋白酶裂解，其中該蛋白酶裂解引發妥布賴森化合物(D)自組合物之配體藥物結合物化合物之釋放；且下標p係介於1至24之間之數值。 75D. 如實施例 74D之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 其中W係由二肽組成或包括二肽，其中該二肽位於W之遠端且所指示鍵係與自由循環之血清蛋白酶相比可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵。 76D. 如實施例 74D之配體藥物結合物組合物，其中該二肽具有以下結構： 其中R 34係苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH 3或具有結構 ；且R 35係甲基、-(CH 2) 4-NH 2、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2、(CH 2) 3NH(C=NH)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，其中端視A O之存在或不存在，二肽N-末端處之波浪線指示至A O或至L B之共價結合，且二肽C-末端處之波浪線指示至J之共價結合。 77D. 如實施例 74D 、 75D或 76D之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中彎曲虛線指示可選環化； R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外),或在R 6鍵結至該氧原子時(如藉由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示D +結構至結合物結構之其餘部分之共價鍵結。 78D. 如實施例 77D之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 79D. 如實施例 78D之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 80D. 如實施例 79D之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元具有以下結構： 或 , 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3。 81D. 如實施例 80D之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元具有以下結構： 或 , 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 82D. 如實施例 74D之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係藉由以下結構代表： 。 83D. 一種藥物連接體化合物，其中該化合物係由以下結構代表： 其中L B’係配體共價結合單元前體；L P係平行連結體單元；PEG係聚乙二醇單元；下標a為0或1；下標b為0或1；A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或A存在以便下標a為且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)；B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或B存在以便下標b為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元；下標n為1、2、3或4，條件係在下標n為2、3或4時下標b為1及B具支鏈且條件係在下標n為1時B係A O或不存在；V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團或-OCH 3或其他推電子基團或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、及Z 3中之至少一者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1及Z 3中之一者；R’係氫或-OCH 3或其他推電子基團；W係包括經由醯胺鍵以共價方式附接至J’之胺基酸序列之肽，其中該醯胺鍵可由蛋白酶裂解，其中該蛋白酶裂解引發妥布賴森化合物(D)自藥物連接體化合物或自製備自藥物連接體化合物之配體藥物結合物化合物之釋放，其中配體藥物結合物化合物具有實施例74D之式1D結構，其中下標p由下標p’代替，其中下標p’係介於1至24之間之整數。 84D. 如實施例 83D之藥物連接體化合物，其中該化合物係藉由以下結構代表： 其中W係由二肽組成或包括二肽，其中該二肽位於W之遠端且所指示鍵係與自由循環之血清蛋白酶相比可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵。 85D. 如實施例 84D之藥物連接體化合物，其中該二肽具有以下結構： 其中R 34係苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH 3或具有結構 ；且R 35係甲基、-(CH 2) 4-NH 2、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2、(CH 2) 3NH(C=NH)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，其中端視A O之存在或不存在，二肽N-末端處之波浪線指示至A O或至L P之共價結合，且二肽C-末端處之波浪線指示至該醯胺鍵之氮原子之共價鍵結。 86D. 如實施例 83D、 84D或 85D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係氫或視情況經取代之烷基,或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基(除-OH外),或在R 6鍵結至該氧原子時(如藉由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示) R 2A不存在以定義含氧雜環烷基；加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代；R 3係氫或視情況經取代之烷基；R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義；R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基或二者與其所附接之氮一起(如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示)定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基；其中波浪線指示D +結構至藥物連接體化合物結構之其餘部分之共價鍵結。 87D. 如實施例 86D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 下標m為0或1；Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。 88D. 如實施例 87D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。 89D. 如實施例 88D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： , 其中R 4係甲基；下標u為0、1或2；R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基；R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。 90D. 如實施例 89D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3。 91D. 如實施例 89D之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或-OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。 92D. 如實施例 83D之藥物連接體化合物，其中該合物具有以下結構： 其中R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團或R 22及R 23各自係氫且其所附接之氮視情況質子化為酸加成鹽。 93D. 一種調配物，其包括如實施例 1D至 34D及 78D至 86D中任一項之配體藥物結合物及一或多種賦形劑。 94D. 如實施例 93D之調配物，其中該調配物係醫藥上可接受之調配物或其前體。 95D. 如實施例 94D之調配物，其中該醫藥上可接受之調配物前體係適於還原為溶液以用於經靜脈內注射至個體之固體。 96D. 如實施例 94D之調配物，其中該醫藥上可接受之調配物係適於經靜脈內注射至個體之液體。 97D. 如實施例 94D、 95D或 96D之調配物，其中該配體藥物結合物係以醫藥上可接受之調配物或其前體形式及用於治療過度增殖性病狀之有效量存在。 98D. 一種治療過度增殖性疾病或病狀之方法，其包括向患有該疾病或病狀之患者投與有效量之如實施例 1D至 34D及 74D至 82D中任一項之配體藥物結合物之步驟。 99D. 如實施例 98D之方法，其中該過度增殖性疾病或病狀係癌症。 100D. 如實施例 98D之方法，其中該過度增殖性疾病或病狀係白血病或淋巴瘤。 101D. 一種抑制腫瘤細胞或癌細胞增殖或引起腫瘤細胞或癌細胞中之細胞凋亡之方法，其係藉由將該細胞暴露於有效量之如實施例 1D至 34D及 74D至 82D中任一項之配體藥物結合物或如實施例 70D至 72D中任一項之妥布賴森化合物 來達成。 實例 一般資訊所有市售無水溶劑皆未經進一步純化即使用。在矽膠60 F254鋁片(EMD Chemicals, Gibbstown, NJ)上實施分析型薄層層析。在Chromatotron裝置(Harris Research, Palo Alto, CA)上實施徑向層析。在Biotage Isolera One急速純化系統(Charlotte, NC)上實施管柱層析。在使用Varian ProStar 330 PDA檢測器構形之Varian ProStar 210溶劑遞送系統上實施分析型HPLC。藉由C12 Phenomenex Synergi 2.0 × 150 mm, 4 μm, 80 Ǻ反相管柱洗脫試樣。酸性移動相係由乙腈及水組成，此二者皆含有0.05%三氟乙酸或0.1%甲酸(指定用於每一化合物)。使用酸性乙腈之線性梯度(自注射後1 min之5%至11 min時之95%，隨後等梯度95%乙腈至15 min (流速= 1.0 mL/min))洗脫化合物。在兩種不同系統上實施LC-MS。LC-MS系統1係由界接配備有之C12 Phenomenex Synergi 2.0 × 150 mm, 4 μm, 80 Å反相管柱之HP Agilent 1100 HPLC儀器之ZMD Micromass質譜儀組成。酸性洗脫劑係由乙腈之線性梯度(在10 min內於0.1%甲酸水溶液中之5%至95%，隨後等梯度95%乙腈保持5 min (流速= 0.4 mL/min))組成。LC-MS系統2係由界接至具有Waters 2996 Photodiode陣列檢測器之Waters 2695 Separations模組之Waters Xevo G2 ToF質譜儀組成；管柱、移動相、梯度及流速與LC-MS系統1相同。UPLC-MS系統1係由界接至配備有Acquity UPLC BEH C18 2.1 × 50 mm, 1.7µm反相管柱之Acquity Ultra Performance LC之Waters SQ質量檢測器組成。酸性移動相(0.1%甲酸)係由3%乙腈/97%水至100%乙腈之梯度(流速= 0.5 mL/min)組成。UPLC-MS系統2係由界接至配備有Acquity UPLC BEH C18 2.1 × 50 mm, 1.7µm反相管柱之Waters Acquity H-Class Ultra Performance LC之Waters Xevo G2 ToF質譜儀組成。酸性移動相(0.1%甲酸)係由3%乙腈/97%水至100%乙腈之梯度(流速= 0.7 mL/min)組成。在使用Varian ProStar 330 PDA檢測器構形之Varian ProStar 210溶劑遞送系統上實施製備型HPLC。藉由C12 Phenomenex Synergi 10.0 × 250 mm, 4 μm, 80 Å反相管柱(使用0.1%三氟乙酸水溶液(溶劑A)及於乙腈中之0.1%三氟乙酸(溶劑B)洗脫)純化產物。純化方法通常係由溶劑A至溶劑B之線性梯度(自90%溶劑A水溶液斜升至10%溶劑A)組成。流速為4.6 mL/min且在254 nm下進行監測。在Varian Mercury 400 MHz光譜儀上收集NMR光譜數據。以赫茲形式報告偶合常數( J)。 (S)-2-((S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 )- 丙酸 (3) ：向燒瓶中裝填於無水二甲基甲醯胺(10.6 mL)中之Boc-Val-OSu ( 1, 1.0 g, 3.18 mmol)及H-Ala-OH ( 2, 312 mg, 3.5 mmol)。添加N,N-二異丙基乙基胺(1.1 mL, 6.4 mmol)且將溶液在N 2及50℃下攪拌12小時。將反應液吸收於DMSO中並藉由製備型HPLC純化以得到 3(808 mg, 88%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.38 min, m/z(ES+)實驗值：289.60。 ((S)-1-(((S)-1-((4-( 羥甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙烷 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁烷 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (5) ：向火焰乾燥之燒瓶中裝填於無水二氯甲烷(14 mL)中之二肽 3(808 mg, 2.8 mmol)及4-胺基苯甲醇 4(345 mg, 2.8 mmol)。添加固體形式之EEDQ (762 mg, 3.1 mmol)並在氮及室溫下攪拌12 h。然後濃縮反應液並藉由二氧化矽經由Biotage管柱(CH 2Cl 2/MeOH, 0%-10%)純化以提供 5(660 mg, 60%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.51 min, m/z(ES+)實驗值：394.51。 ((S)-1-(((S)-1-((4-( 溴甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙烷 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁烷 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (6) ：使用氮沖洗含有Boc-Val-Ala-PABA-OH ( 5, 100 mg, 254 µmol)、N-溴琥珀醯亞胺(68 mg, 381 µmol)及三苯基膦(100 mg, 381 µmol)之燒瓶。將反應液吸收於THF (4 mL)中並攪拌12小時。濃縮反應液並藉由二氧化矽經由Biotage管柱(己烷/EtOAc, 10%-100%)純化以提供 6(94 mg, 81%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 2.09 min, m/z(ES+)實驗值：456.10。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸第三丁基酯 (8) ：向火焰乾燥之燒瓶中裝填於無水DCM (0.7 mL)及第三丁醇(0.7 mL)中之妥布賴森類似物( 7, 10 mg, 14 µmol)。添加二異丙基碳化二亞胺(3.2 μL, 21 µmol)及DMAP (0.08 mg, 0.7 µmol)且將反應液在室溫下攪拌48小時。濃縮反應液，吸收於DMSO中，並藉由製備型HPLC純化以得到 8(3.5 mg, 32%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.35 min, m/z(ES+)實驗值：784.56。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-5-( 第三丁氧基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((S)-2-((S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (9) ：向壓力器皿中裝填於無水丁酮(0.765 mL)中之Boc-Val-Ala-PAB-Br ( 6, 3.5 mg, 7.7 µmol)及經保護妥布賴森 8(4.0 mg, 5.1 µmol)。添加N,N-二異丙基乙基胺(1.8 µL, 10 µmol)且使用氮沖洗反應液。密封器皿並在80℃下攪拌12小時。濃縮反應液，吸收於DMSO中，並藉由製備型HPLC純化以得到 9(3.5 mg, 58%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.51 min, m/z(ES+)實驗值：1159.58。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((S)-2-((S)-2- 胺基 -3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (10) ：將含有Boc-Val-Ala-PAB-TubM-OtBu ( 9, 3.5 mg, 3 µmol)之燒瓶在氮下冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(0.3 mL)並攪拌4小時。濃縮反應液，吸收於DMSO中，並藉由製備型HPLC純化以得到 10(1.9 mg, 63%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.05 min, m/z(ES+)實驗值：1003.60。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 己醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (12) ：將MC-OSu ( 11, 0.6 mg, 2 µmol)吸收於無水二甲基甲醯胺(0.2 mL)中並添加至含有Val-Ala-PAB-Tub ( 10, 1.9 mg, 2 µmol)之燒瓶中。添加N,N-二異丙基乙基胺(1.0 mg, 8 µmol)且將反應液在氮下攪拌3小時。將反應液吸收於DMSO中，並藉由製備型HPLC純化以得到四級胺妥布賴森連接體 12(1.2 mg, 53%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.25 min, m/z(ES+)實驗值：1196.45。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((7S,10S,13S)-7-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-10- 異丙基 -2,2,13- 三甲基 -4,8,11- 三側氧基 -3- 氧雜 -5,9,12- 三氮雜十四烷醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (14) ：將MDPR(Boc)-OSu ( 13, 1.3 mg, 3.5 µmol)吸收於無水二甲基甲醯胺(0.3 mL)中並添加至含有Val-Ala-PAB-TubM ( 10, 3.2 mg, 3.2 µmol)之燒瓶中。添加N,N-二異丙基乙基胺(1.6 mg, 13 µmol)且將反應液在氮下攪拌3小時。將反應液吸收於DMSO中，並藉由製備型HPLC純化以得到 14(2.0 mg, 49%)。分析型UPLC-MS (系統2): t r= 1.35 min, m/z(ES+)實驗值：1269.76。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((S)-2-((S)-2-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (15) ：將含有MDPR(Boc)-Val-Ala-PAB-TubM ( 14, 2 mg, 1.6 µmol)之燒瓶在氮下冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(1.6 mL)並攪拌4小時。濃縮反應液，吸收於DMSO中，並藉由製備型HPLC純化以得到 15(1.0 mg, 54%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.02 min, m/z(ES+)實驗值：1169.72。 如反應圖3中所展示來製備妥布賴森類似物，其中纈胺酸微管蛋白乙酸酯經烷基醚代替。 用於纈胺酸微管蛋白之醚化之一般程序。向火焰乾燥之燒瓶中裝填於無水四氫呋喃(50 mM ) 中之經Boc保護之已知纈胺酸微管蛋白( J.Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369)中間體 17，向其中添加18-冠-6 (2.0當量)並冷卻至-78℃。逐滴添加六甲基二矽疊氮鉀(1.5當量)之1 M四氫呋喃溶液且然後將反應液在-78℃及氮下攪拌1小時。然後添加碘烷烴(2-5當量)並將反應液緩慢升溫至室溫且隨後實施UPLC/MS。在起始材料消耗後，在冰上冷卻反應液且使用飽和氯化銨驟冷且稀釋於二氯甲烷(10體積)中。使用0.1 M HCl洗滌有機層並使用二氯甲烷將所得水相萃取兩次。然後藉由硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮至乾燥。藉由急速層析在矽膠或製備型HPLC上純化粗製O-烷基化產物。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (18) ：如上文所闡述使用碘甲烷(89 μl, 880 µmol)對纈胺酸微管蛋白中間體 17(170 mg, 440 µmol)實施O-甲基化以在矽膠純化(使用甲醇及二氯甲烷混合物洗脫)之後提供170 mg (97%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.62 min, m/z(ES+)計算值：401.21，實驗值：401.28。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基 戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (19) ：如上文所闡述使用碘乙烷(791 mg, 5.05 mmol)對纈胺酸微管蛋白中間體 17(392 mg, 1.01 mmol)實施O-乙基化以在矽膠純化(使用甲醇及二氯甲烷混合物洗脫)之後提供407 mg (97%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.66 min, m/z(ES+)計算值：415.23 (M+H) +，實驗值：415.29。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (20) ：如上文所闡述使用1-碘丙烷(28 μl, 285 µmol)對纈胺酸微管蛋白中間體 17(22 mg, 57 µmol)實施O-丙基化以在藉由製備型HPLC純化之後提供9 mg (37%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.77 min, m/z(ES+)計算值：428.23 (M+H) +，實驗值：451.30 (M+Na) +。 1H NMR (1:1旋轉異構體混合物，CDCl 3) δ (ppm )0.91 (m, 9H), 1.40 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.47 (來自旋轉異構體之兩個s，9H), 1.64 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 8.14 (來自旋轉異構體之兩個s，1H)。 用於 O- 烷基化纈胺酸微管蛋白酯之皂化之一般程序。以20 mM反應濃度使用四氫呋喃:甲醇:水溶劑混合物之1:1:1混合物實施皂化反應。將O-烷基化纈胺酸微管蛋白中間體 18-20溶於各1體積之四氫呋喃及甲醇中。然後在0℃下於冰浴中冷卻混合物。將單水合氫氧化鋰(2-3當量)溶於1體積蒸餾水中並逐滴添加至反應燒瓶中，且在0℃下攪拌。然後將反應液升溫至室溫並藉由UPLC/MS監測。在起始材料已轉化成遊離酸後，使用冰乙酸(2-3當量)終止反應並藉由旋轉蒸發進行濃縮。然後藉由製備型HPLC純化粗製羧酸。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (21) ：如上文所闡述使用單水合氫氧化鋰(19 mg, 1.28 mmol)對纈胺酸微管蛋白甲基醚中間體 18(170 mg, 425 µmol)實施造化以提供140 mg (89%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.47 min, m/z(ES+)計算值：373.18，實驗值：373.41。 1H NMR (1:1旋轉異構體混合物，CDCl 3) δ (ppm )0.87 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (dd, J= 6.7, 1.2 Hz, 3H), 1.49 (來自旋轉異構體之兩個s，9H), 1.67 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.36 (第一旋轉異構體，dd, J= 10.5, 2.3 Hz, 0.5H), 4.48 (第二旋轉異構體，d, J= 8.6 Hz, 0.5H), 8.28 (來自旋轉異構體之兩個s，1H)。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基 戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (22) ：如上文所闡述使用單水合氫氧化鋰(19 mg, 1.28 mmol)對纈胺酸微管蛋白乙基醚中間體 19(170 mg, 425 µmol)實施造化以提供140 mg (89%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.48 min, m/z(ES+)計算值：387.20 (M+H) +，實驗值：387.26。 1H NMR (CDCl 3) δ (ppm) 0.88 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.49 (來自旋轉異構體之兩個s，9H), 1.68 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.43 (第一旋轉異構體，dd, J= 10.2, 2.7 Hz, 0.5H), 4.54 (第二旋轉異構體，d, J= 7.0 Hz, 0.5H), 8.24 (來自旋轉異構體之兩個s，1H)。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (23) ：如上文所闡述使用單水合氫氧化鋰(1.7 mg, 40 µmol)對纈胺酸微管蛋白丙基醚中間體 20(9 mg, 20 µmol)實施造化以提供7.6 mg (95%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.58 min, m/z(ES+)計算值：401.21 (M+H) +，實驗值：401.28 (M+Na) +。 用於 O- 烷基化纈胺酸微管蛋白遊離酸及苯丙胺酸微管蛋白烯丙基酯之醯胺偶合之一般程序。藉由溶於無水二甲基甲醯胺(25-50 mM)中且添加HATU (2.4當量)及DIPEA (5當量)來預活化O-烷基化纈胺酸微管蛋白遊離酸 21-23；然後將混合物在氮及室溫下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至已知( Org. Lett., 2007, 9, 1605-1607)苯丙胺酸微管蛋白烯丙基酯 16中且然後在環境溫度及氮下攪拌反應液，且藉由UPLC/MS監測進展。在反應完成後，然後添加冰乙酸(14當量)且藉由製備型HPLC純化產物。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (24) ：將纈胺酸微管蛋白甲基醚(TuvOMe)中間體 21(140 mg, 380 µmol)偶合至苯丙胺酸微管蛋白(Tup)烯丙基酯 16(188 mg, 760 µmol)以提供164 mg (72%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.96 min, m/z(ES+)計算值：602.33 (M+H) +，實驗值：602.26。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (25) ：將纈胺酸微管蛋白乙基醚(TuvOEt)中間體 22(140 mg, 380 µmol)偶合至苯丙胺酸微管蛋白(Tup)烯丙基酯 16(188 mg, 760 µmol)以提供164 mg (72%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.84 min, m/z(ES+)計算值：616.34 (M+H) +，實驗值：616.43。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基 戊酸烯丙基酯 (26) ：將纈胺酸微管蛋白丙基醚(TuvOPr)中間體 23(7.6 mg, 19 µmol)偶合至苯丙胺酸微管蛋白(Tup)烯丙基酯 16(9.4 mg, 38 µmol)以提供8 mg (67%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 2.00 min, m/z(ES+)計算值：630.36 (M+H) +，實驗值：630.45。 1H NMR (CDCl 3) δ (ppm) 0.94 (m, 9H), 1.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.64 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 8.05 (來自旋轉異構體之兩個s，1H)。 用於 Tuv(O-Alk)-Tup 中間體之 Boc 去保護之一般程序。在酸性條件下使用於二氯甲烷中之10% TFA (25mM)對O-烷基化纈胺酸微管蛋白-苯丙胺酸微觀蛋白中間體 24-26實施去保護以展現二級胺官能基。具體而言，將起始材料溶於無水二氯甲烷(9體積)中並在氮及0℃下C攪拌。然後將三氟乙酸(1體積)逐滴添加至經攪拌溶液中。將反應液緩慢升溫至室溫並藉由UPLC/MS進行監測。在完成後，藉由旋轉蒸發濃縮反應液並在真空線上過夜抽氣。遊離胺 27- 29未經進一步純化即繼續使用。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (27) ：如上文所闡述對 經Boc保護之TuvOMe-Tup中間體 24(160 mg, 267 µmol)實施去保護以提供133 mg (99%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.17 min, m/z(ES+)計算值：524.26 (M+Na) +，實驗值：524.27。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙氧基 -4- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 戊基 )- 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基 戊酸烯丙基酯 (28) ：如上文所闡述對經Boc保護之TuvOEt-Tup中間體 25(160 mg, 267 µmol)實施去保護以提供133 mg (99%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.11 min, m/z(ES+)計算值：516.29 (M+H) +，實驗值：516.37。 (2S,4R)- 烯丙基 2- 甲基 -4-(2-((1R,3R)-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 )-1- 丙氧基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-5- 苯基戊酸酯 (29) ：如上文所闡述對經Boc保護之TuvOEt-Tup中間體 26(8 mg, 13 µmol)實施去保護以提供7 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.16 min, m/z(ES+)計算值：530.31 (M+H) +，實驗值：530.40。 用於 O- 烷基化 纈胺酸微管蛋白 - 苯丙胺酸微觀蛋白 二肽 與經 Fmoc 保護之 L- 異白胺酸之 醯胺偶合 之一般程序 。將市售Fmoc-L-異白胺酸(1.3-2當量)溶於無水二甲基甲醯胺(50-200 mM)中並使用HATU (1.5-2當量)及DIPEA (2當量)預活化；將混合物在室溫及氮下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至Tuv(O-醚)-Tup二肽 27- 29中。在室溫及氮下攪拌反應液並藉由UPLC/MS監測。在反應已停止進展或已完成後，添加冰乙酸(13當量)且藉由製備型HPLC純化反應液。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -3,6- 二側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十二烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (30) ：如上文所闡述將TuvOMe-Tup中間體 27(160 mg, 265 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供67 mg (30%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 2.07 min, m/z(ES+)計算值：837.43 (M+H) +，實驗值：837.20。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -3,6- 二側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十三烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (31) ：如上文所闡述將TuvOEt-Tup中間體 28(160 mg, 265 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供133 mg (99%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.95 min, m/z(ES+)計算值：851.44 (M+H) +，實驗值：851.54。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -3,6- 二側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十四烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (32) ：如上文所闡述將TuvOPr-Tup中間體 29(7 mg, 13 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供9 mg (82%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 2.25 min, m/z(ES+)計算值：865.46 (M+H) +，實驗值：865.65。 用於異白胺酸 -O- 烷基化纈胺酸微管蛋白 - 苯丙胺酸微觀蛋白三肽之 Fmoc- 去保護之一般程序。使用於二甲基甲醯胺中之20%六氫吡啶(20 mM)處理Fmoc-Ile-Tuv(O-醚)-Tup烯丙基酯( 30- 32)，且在氮及室溫下攪拌。在已達成完全去保護(如藉由UPLC/MS所監測)後，藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物。然後藉由製備型HPLC純化粗產物以提供遊離胺三肽 33- 35。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基 - 戊醯胺基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (33) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-TuvOMe-Tup中間體 30(67 mg, 80 µmol)實施去保護以提供30 mg (61%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.30 min, m/z(ES+)計算值：637.34 (M+Na) +，實驗值：637.57。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基 - 戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (34) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-TuvOEt-Tup中間體 31(67 mg, 80 µmol)實施去保護以提供30 mg (61%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.18 min, m/z(ES+)計算值：629.38 (M+H) +，實驗值：629.45。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基 - 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (35) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-TuvOPr-Tup中間體 32(9 mg, 10 µmol)實施去保護以提供7 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.29 min, m/z(ES+)計算值：643.39 (M+H) +，實驗值：643.55。 用於異白胺酸 - 纈胺酸微管蛋白 ( 醚 )- 苯丙胺酸微觀蛋白三肽與 (R)- N- 甲基 - 六氫吡啶甲酸之醯胺偶合之一般程序。將市售(R)- N-甲基-六氫吡啶甲酸( D-Mep) 36(1.5-2當量)溶於無水二甲基甲醯胺(25-50 mM)中並使用HATU (2當量)及DIPEA (4當量)預活化；將混合物在室溫及氮下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至Ile-Tuv(O-醚)-Tup三肽 33- 35 中；在室溫及氮下攪拌反應液並藉由UPLC/MS監測。在反應完成後，然後添加冰乙酸(14當量)且藉由製備型HPLC純化產物。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (37) ：如上文所闡述將Ile-TuvOMe-Tup中間體 33(20 mg, 33 µmol)偶合至D-Mep 36以提供17 mg (71%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.29 min, m/z(ES+)計算值：762.42 (M+Na) +，實驗值：762.32。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (38) ：如上文所闡述將Ile-TuvOEt-Tup中間體 34(20 mg, 33 µmol)偶合至D-Mep 36以提供17 mg (71%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.25 min, m/z(ES+)計算值：754.46 (M+H) +，實驗值：754.55。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (39) ：如上文所闡述將Ile-TuvOPr-Tup中間體 35(7 mg, 11 µmol)偶合至D-Mep 36以提供4.5 mg (53%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.36 min, m/z(ES+)計算值：768.48 (M+H) +，實驗值：768.55。 用於自 D- 甲基六氫吡啶甲酸 - 異白胺酸 - 纈胺酸微管蛋白 ( 醚 )- 苯丙胺酸微觀蛋白妥布賴森中間體去除烯丙基酯之一般程序。將經烯丙基酯保護之妥布賴森醚中間體( 37- 39)溶於無水二氯甲烷(20 mM)中，使用四(三苯基膦)鈀(0.1當量)、三苯基膦(0.2當量)及無水吡咯啶(8當量)處理，且在環境溫度及氮下攪拌反應液。在UPLC/MS揭示轉化成遊離酸產物後，使用冰乙酸(22當量)終止反應，使用乙腈及二甲基甲醯胺稀釋，且然後藉由旋轉蒸發進行濃縮。然後藉由製備型HPLC純化粗製妥布賴森醚。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (40) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森甲基醚(TubOMe)中間體 37(2.9 mg, 4 µmol)實施去保護以提供2.5 mg (93%)妥布賴森甲基醚 40(TubOMe)。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.05 min, m/z(ES+)計算值：700.41 (M+H) +，實驗值：700.50。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (41) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森乙基醚(TubOEt)中間體 38(2.9 mg, 4 µmol)實施去保護以提供2.5 mg (93%)妥布賴森乙基醚 41(TubOEt)。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.09 min, m/z(ES+)計算值：714.43 (M+H) +，實驗值：714.51。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (42) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森丙基醚(TubOPr)中間體 39(6 mg, 8 µmol)實施去保護以提供6 mg (定量)妥布賴森丙基醚 42(TubOPr)。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.19 min, m/z(ES+)計算值：728.44 (M+H) +，實驗值：728.54。 (S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙酸全氟苯基酯 (44)。向裝填mDPR(Boc)-OH ( Nature Biotech, 2014, 32, 1059-1062) 43(500 mg, 1.76 mmol)之燒瓶中添加於DMF中之PFP-OH (324 mg, 1.76 mmol)溶液(8.8 mL)，隨後添加固體形式之1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(371 mg, 1.93 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時，然後使用50 mL飽和NH 4Cl水溶液及50 mL H 2O驟冷。使用DCM將水層萃取兩次，然後使用鹽水洗滌有機物，藉由NaSO 4乾燥，並在減壓下濃縮以提供 44(589 mg, 74%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.51 min, m/z(ES+)計算值：473.07 (M+Na) +，實驗值：473.14。 (2S,3R,4S,5S,6S)- 三乙酸 2-(2-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-( 溴甲基 ) 苯氧基 )-6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3,4,5- 三基酯 (46) ：向火焰乾燥之燒瓶中裝填於4.5 mL無水THF中之已知( Bioconjugate Chem. 2006, 17, 831-840)葡萄糖醛酸苷連接體片段( 45, 210 mg, 281 µmol)。在室溫下及N 2下攪拌溶液。依序添加三苯基膦(111 mg, 421.5 µmol)及N-溴琥珀醯亞胺(75 mg, 421.5 µmol)且將溶液攪拌2小時。在減壓下濃縮反應液並藉由二氧化矽經由Biotage管柱(己烷/EtOAc, 30%-50%-70%)純化以提供 46(222 mg, 97%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 2.36 min, m/z(ES+)實驗值：811.34。 用於 Tub(OR)-O 烯丙基至 Fmoc-Gluc-Br 之四級胺化之一般程序：皿向壓力器中裝填於無水2-丁酮(50 mM)中之Tub(OR)-O烯丙基( 37- 39，1當量)及溴化葡萄糖醛酸苷連接體片段( 46 ，1.5當量)。使用N 2沖洗反應器皿並密封。然後攪拌反應液並加熱至60℃保持18小時。冷卻所得混合物，在減壓下濃縮至殘餘物，然後獲得粗製物或吸收於最少DMSO中以藉由製備型HPLC進行純化。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-5-( 烯丙基氧基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (47)。如上所述使用Gluc-Br 46(17 mg, 28 µmol)對Tub(OMe)-O烯丙基 37(13 mg, 18 µmol)實施四級胺化以未經進一步純化即繼續使用。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.61 min, m/z(ES+)計算值：1470.68 (M) +，實驗值：1471.68。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-5-( 烯丙基氧基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (48)。如上所述使用Gluc-Br 46(175 mg, 216 µmol)對Tub(OEt)-O烯丙基 38(148 mg, 196 µmol)實施四級胺化以未經進一步純化即繼續使用。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.49 min, m/z(ES+)計算值：1484.69 (M) +，實驗值：1484.84。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-5-( 烯丙基氧基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (49)。如上所述使用Gluc-Br 46(50 mg, 62 µmol)對Tub(OPr)-O烯丙基 39(43 mg, 56 µmol)實施四級胺化以在製備型LC之後提供 49(68%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.47 min, m/z(ES+)計算值：1498.71 (M) +，實驗值：1498.85。 用於 Fmoc-GlucQ-Tub(OR)-O 烯丙基 之整體去保護之一般程序 ：向燒瓶中裝填於THF及MeOH中之Fmoc-GlucQ-Tub(OR)-O烯丙基( 47- 49)並冷卻至0℃。逐滴添加LiOH·H 2O (6.0當量)之水溶液(1:1:1 THF:MeOH:H 2O，50 mM最終濃度)且將反應液升溫至室溫並攪拌過夜。在減壓下去除THF及MeOH，使用最少DMSO再溶解所得沈澱物且藉由製備型HPLC純化混合物。 (2R)-1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (50)。如上所述對Fmoc-GlucQ-Tub(OMe)-O烯丙基 47(17 mg, 12 µmol)實施去保護以提供 50(4.3 mg, 34%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.08 min, m/z(ES+)計算值：1068.53 (M) +，實驗值：1068.66。 (2R)-1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (51)。如上所述對Fmoc-GlucQ-Tub(OEt)-O烯丙基 48(292 mg, 197 µmol)實施去保護以提供 51(116 mg, 54%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.95 min, m/z(ES+)計算值：1082.55 (M) +，實驗值：1082.68。 (2R)-1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (52)。如上所述對Fmoc-GlucQ-Tub(OPr)-O烯丙基 49(57 mg, 38 µmol)實施去保護以提供 52(34 mg,41%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.98 min, m/z(ES+)計算值：1096.56 (M) +，實驗值：1096.67。 用於 H-GlucQ-Tub(OR) 至 mDPR-OPFP 之偶合之一般程序 ：向燒瓶中裝填H-Gluc-Tub(OR) ( 50- 52)，添加mDPR(Boc)-OPFP ( 44, 1.2當量)之DMF溶液(10 mM)。添加N,N-二異丙基乙基胺(4.0當量)且將反應液在室溫下攪拌3小時。使用AcOH (4.0當量)終止反應，然後稀釋於DMSO (1體積)中並藉由製備型HPLC純化。 (2R)-1-(3-(3-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (53)。如上所述將H-GlucQ-Tub(OMe) 50(4.3 mg, 4 µmol)偶合至mDPR-OPFP 44(2.2 mg, 4.8 µmol)以提供 53(4 mg, 75%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.22 min, m/z(ES+)計算值：1334.62 (M) +，實驗值：1334.68。 (2R)-1-(3-(3-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (54)。如上所述將H-GlucQ-Tub(OEt) 51(29 mg, 27 µmol)偶合至mDPR-OPFP 44(14 mg, 32 µmol)以提供 54(26 mg, 72%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.19 min, m/z(ES+)計算值：1348.64 (M) +，實驗值：1348.79。 (2R)-1-(3-(3-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (55)。如上所述將H-GlucQ-Tub(OPr) 52(6 mg, 5 µmol)偶合至mDPR-OPFP 44(3 mg, 6 µmol)以提供 55(6 mg, 84%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.24 min, m/z(ES+)計算值：1362.65 (M) +，實驗值：1362.78。 用於 mDPR(Boc)-GlucQ-Tub(OR) 之去保護之一般程序 ：向燒瓶中裝填mDPR(Boc)-GlucQ-Tub(OR) ( 53- 55)並冷卻至0℃。添加於DCM中之10% TFA溶液(50 mM)且將反應液升溫至室溫，同時攪拌1小時。然後使用DMSO (1體積)稀釋反應液，經由減壓去除DCM，然後藉由製備型HPLC純化。 (2R)-1-(3-(3-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 甲氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (56).如上所述對mDPR(Boc)-GlucQ-Tub(OMe) 53(4 mg, 3 µmol)實施去保護以提供 56(2 mg, 54%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.09 min, m/z(ES+)計算值：1234.57 (M) +，實驗值：1234.65。 (2R)-1-(3-(3-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (57).如上所述對mDPR(Boc)-GlucQ-Tub(OEt) 54(26 mg, 19 µmol)實施去保護以提供 57(24 mg, 99%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.95 min, m/z(ES+)計算值：1248.59 (M) +，實驗值：1248.72。 (2R)-1-(3-(3-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (58).如上所述對mDPR(Boc)-GlucQ-Tub(OPr) 55(6 mg, 4 µmol)實施去保護以提供 58(4 mg, 75%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.03 min, m/z(ES+)計算值：1262.60 (M) +，實驗值：1262.73 用於 H-GlucQ-Tub(OR) 至 Fmoc-Lys(PEG12)-OSu 之偶合之一般程序：向燒瓶中裝填H-GlucQ-Tub(OR) ( 51或 52)，添加Fmoc-Lys(PEG12)-OSu (WO 2015057699) (1.2當量)之DMF溶液(20 mM)，隨後添加N,N-二異丙基乙基胺(4.0當量)。將反應液在室溫下攪拌4小時，然後使用AcOH (4.0當量)驟冷，稀釋於DMSO (1體積)中並藉由製備型HPLC純化。 (2R)-1-(3-((S)-44-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (60)。如上所述將H-GlucQ-Tub(OEt) 51(87 mg, 80 µmol)偶合至Fmoc-Lys(PEG12)-OSu 59(100 mg, 96 µmol)以提供 60(108 mg, 67%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.29 min, m/z(ES+)計算值：2003.04 (M) +，實驗值：2003.24。 (2R)-1-(3-((S)-44-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (61)。如上所述將H-GlucQ-Tub(OPr) 52(20 mg, 18 µmol)偶合至Fmoc-Lys(PEG12)-OSu 59(23 mg, 22 µmol)以提供 61(27 mg, 73%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.31 min, m/z(ES+)計算值：2017.05 (M) +，實驗值：2017.22。 Fmoc-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) 之去保護之一般程序 ：向燒瓶中裝填Fmoc-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) ( 60或 61)，添加於DMF中之20%六氫吡啶溶液(20 mM)。將反應液攪拌30分鐘，然後稀釋於DMSO (1體積)中，並藉由製備型HPLC純化。 (2R)-1-(3-((S)-44- 胺基 -38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (62)。如上所述對Fmoc-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OEt) 60(108 mg, 54 µmol)實施去保護以提供 62(83 mg, 86%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.99 min, m/z(ES+)計算值：1780.97 (M) +，實驗值：1781.14。 (2R)-1-(3-((S)-44- 胺基 -38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (63)。如上所述Fmoc-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OPr) 61(27 mg, 13 µmol)實施去保護以提供 63(17 mg, 71%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.03 min, m/z(ES+)計算值：1794.98 (M) +，實驗值：1795.14。 用於將 H-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) 偶合至 mDPR-OPFP 之一般程序 ：向燒瓶中裝填H-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) ( 62或 63)，添加mDPR-OPFP ( 44, 1.2當量)之DMF溶液(10 mM)，隨後添加N,N-二異丙基乙基胺(4.0當量)。將反應液在室溫下攪拌4小時，然後使用AcOH (4.0當量)驟冷，稀釋於DMSO (1體積)中並藉由製備型HPLC純化。 (2R)-1-(3-((S)-44-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (64)。如上所述將H-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OEt) (83 mg, 46 µmol)偶合至mDPR-OPFP 44(25 mg, 56 µmol)以提供 64(43 mg, 45%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.22 min, m/z(ES+)計算值：2047.06 (M) +，實驗值：2047.25。 (2R)-1-(3-((S)-44-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (65)。如上所述將H-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OPr) (17 mg, 9 µmol)偶合至mDPR-OPFP 44(5 mg, 11 µmol)以提供 65(14 mg, 74%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.22 min, m/z(ES+)計算值：2061.07 (M) +，實驗值：2061.26。 用於 mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) 之去保護之一般程序 ：向燒瓶中裝填mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) ( 64或 65)並冷卻至0℃。添加於DCM中之10% TFA溶液(50 mM)且將反應液升溫至室溫，同時攪拌1小時。然後使用DMSO (1體積)稀釋反應液，經由減壓去除DCM，然後藉由製備型HPLC純化。 (2R)-1-(3-((S)-44-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (66).如上所述對mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OEt) 64(43 mg, 21 µmol)實施去保護以提供 66(34 mg, 83%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.96 min, m/z(ES+)計算值：1947.01 (M) +，實驗值：1947.22。 (2R)-1-(3-((S)-44-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 丙氧基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (67).如上所述對mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OPr) 65(14 mg, 7 µmol)實施去保護以提供 67(12 mg, 92%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.05 min, m/z(ES+)計算值：1961.02 (M) +，實驗值：1961.20。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 羥基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (69)。向燒瓶中裝填於THF (1.35 mL)及MeOH (1.35 mL)中之市售Boc-Tuv(OAc)-Tup-OEt ( 68, 50 mg, 81 µmol)並冷卻至0℃。將LiOH·H 2O (27 mg, 647 µmol)溶於H 2O (1.35 mL)中，然後逐滴添加。將反應液升溫至室溫並攪拌3小時。然後使用乙酸(37 µL, 647 µmol)終止反應並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於中最少DMSO中並藉由製備型HPLC純化以提供 69(44 mg，定量)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.53 min, m/z(ES+)計算值：548.28 (M+H) +，實驗值：548.24。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙 醯 氧基 -3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (70) 。將Boc-Tuv(OH)-Tup-OH ( 69, 44 mg, 81 µmol)溶於無水吡啶(1.6 mL)中並在室溫及N 2下攪拌。逐滴添加乙酸酐(15.4 μL, 162 µmol)。在攪拌一小時之後添加1.0當量之額外乙酸酐且在2小時之後藉由LCMS分析出反應已完成。將反應液在減壓下濃縮至乾燥，然後再溶於無水烯丙基醇(1.6 mL)中。添加焦碳酸二烯丙基酯(54 μL, 325 µmol)，隨後添加固體DMAP (3.0 mg, 24 µmol)。在室溫下攪拌反應液並藉由LCMS監測，視需要添加額外焦碳酸二烯丙基酯以推動反應完成(4.0額外當量)。然後將反應液吸收於DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 70(33 mg, 65%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.75 min, m/z(ES+)計算值：630.32 (M+H) +，實驗值：630.42。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -4- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (71) 。將裝填Boc-Tuv(OAc)-Tup-OEt ( 70, 33 mg, 21 µmol)之燒瓶在N 2下冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(0.52 mL)並攪拌4小時。在減壓下濃縮反應液，再溶於DCM中，並濃縮3次以去除TFA，然後未經進一步純化即繼續使用。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.03 min, m/z(ES+)計算值：530.27 (M+H) +，實驗值：530.36。 (2S,4R)-4-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)- 第二丁基 )-9- 異丙基 -2,2,8- 三甲基 -4,7,13- 三側氧基 -3,12- 二氧雜 -5,8- 二氮雜十四烷 -11- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (72) 。向裝填H-Tuv(OAc)-Tup-O烯丙基( 71, 28 mg, 53 µmol)之燒瓶中添加固體形式之Boc-L-Ile-OH (15 mg, 63 µmol)及HATU (40 mg, 106 µmol)，隨後添加DMF (1.0 mL)。添加N,N-二異丙基乙基胺(37 μL, 211 µmol)且將反應液在室溫下攪拌48小時。然後將反應液吸收於DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 72(19 mg, 49%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.72 min, m/z(ES+)計算值：743.41 (M+H) +，實驗值：743.51。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙 醯 氧基 -3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (73) 。將裝填Boc-Ile-Tuv(OAc)-Tup-OEt ( 72, 19 mg, 26 µmol)之燒瓶在N 2下冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(0.52 mL)並攪拌4小時。在減壓下濃縮反應液，再溶於DCM中，並濃縮3次以去除TFA，然後未經進一步純化即繼續使用。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.18 min, m/z(ES+)計算值：643.36 (M+H) +，實驗值：643.42。 (R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸第三丁基酯 (75) 。將市售H-Pip-OtBu ( 74, 500 mg, 2.70 mmol)吸收於MeOH (4.50 mL)、AcOH (4.50 mL)及37% CH 2O水溶液(4.50 mL)中並攪拌20分鐘。緩慢添加固體形式之NaBH 3CN (509 mg, 8.10 mmol)直至劇烈鼓泡，攪拌30分鐘。然後將反應液傾倒至200 mL飽和NaHCO 3溶液中並使用200 mL DCM萃取3次。使用鹽水洗滌有機層，藉由NaSO 4乾燥，並在減壓下濃縮以提供 75(516 mg, 96%)，其未經進一步純化即繼續使用。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.53 min, m/z(ES+)計算值：200.17 (M+H) +，實驗值：200.21。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5- 三乙醯氧基 -6-( 甲氧基羰基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (76) 。向壓力器皿中裝填於無水2-丁酮(1.71 mL)中之溴化葡萄糖醛酸苷連接體片段( 46, 104 mg, 128 µmol)及Mep-OtBu ( 75, 34 mg, 171 µmol)。使用N 2沖洗反應器皿並密封。然後攪拌反應液並加熱至60℃保持12小時。冷卻所得混合物，在減壓下濃縮，吸收於最少DMSO中並藉由製備型HPLC純化以提供 76(97 mg, 82%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.32 min, m/z(ES+)計算值：930.40 (M) +，實驗值：930.49。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(( 烯丙基氧基 ) 羰基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (77) 。在N 2下，向火焰乾燥之燒瓶中裝填於無水烯丙基醇(2.09 mL)中之Fmoc-GlucQ-Mep-OtBu ( 76, 97 mg, 104 µmol)。添加Ti(OC 2H 5) 4(87 µL, 417 µmol)且將反應液加熱至80℃，同時攪拌2小時。然後將反應液冷卻至室溫並傾倒至50 mL 1M HCl中。在靜置45m之後，使用50 mL DCM將HCl萃取3次。使用鹽水洗滌所得有機物，藉由NaSO 4乾燥，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 77(42 mg, 48%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.18 min, m/z(ES+)計算值：830.39 (M) +，實驗值：830.49。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(( 烯丙基氧基 ) 羰基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2- 羧 基 -1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (78)。在N 2下，將含有Fmoc-Gluc(烯丙基)Q-Mep-OtBu ( 77, 42 mg, 50 µmol)之燒瓶冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之30% TFA溶液(2.5 mL)並攪拌18小時。在減壓下濃縮反應液，吸收於最少DMSO中並藉由製備型HPLC純化以提供 78(25 mg, 64%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.05 min, m/z(ES+)計算值：774.32 (M) +，實驗值：774.42。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(( 烯丙基氧基 ) 羰基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-5-( 烯丙基氧基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (79)。向裝填H-Ile-Tuv(OAc)-Tup-O烯丙基( 73, 23 mg, 36 µmol)之燒瓶中添加固體形式Fmoc-Gluc(烯丙基)Q-Mep-OH ( 78, 28 mg, 36 µmol)及HATU (27 mg, 72 µmol)，隨後添加DMF (0.714 mL)。添加N,N-二異丙基乙基胺(25 μL, 143 µmol)且將反應液在室溫下攪拌1小時。然後將反應液吸收於DMSO中並藉由製備型LC純化以提供 79(23 mg, 46%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.39 min, m/z(ES+)計算值：1398.66 (M) +，實驗值：1398.81。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (80)。將Fmoc-Gluc(烯丙基)Q-TubM-O烯丙基( 79, 21 mg, 15 µmol)吸收於DCM (1.5 mL)中並在N 2下攪拌。添加固體形式之Pd(PPh 3) 4(3.5 mg, 3.1 µmol)及PPh 3(1.6 mg, 6.1 µmol)，隨後添加吡咯啶(20.1 µL, 245 µmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時，然後吸收於1 mL DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型LC純化以提供 80(13 mg, 79%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.94 min, m/z(ES+)計算值：1096.53 (M) +，實驗值：1096.65。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(3-(3-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (81)。向燒瓶中裝填於無水DMF (0.595 mL)中之H-GlucQ-TubM ( 80, 13.1 mg, 11.9 µmol)，在N 2下添加mDPR(Boc)-OSu ( 13, 4.6 mg, 11.9 µmol)。添加N,N-二異丙基乙基胺(8.3 μL, 47.8 µmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後使用乙酸(8.3 μL)終止反應並藉由製備型HPLC純化以提供 81(5.2 mg, 33%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.20 min, m/z(ES+)計算值：1362.62 (M) +，實驗值：1362.75。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(3-(3-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (82) 。在N 2下，將裝填mDPR(Boc)- GlucQ-TubM ( 81, 5.2 mg, 3.8 µmol)之燒瓶冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(0.84 mL)並攪拌4小時。然後將反應液吸收於DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 82(4.8 mg, 81%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.95 min, m/z(ES+)計算值：1262.56 (M) +，實驗值：1262.68。 (S)-4- 胺基 -5-((4-( 羥甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊酸第三丁基酯 (84) 。在室溫下攪拌裝填Fmoc-Glu(OtBu)-OH ( 83, 2.0 g, 4.7 mmol)、H-PABA ( 4, 579 mg, 4.7 mmol)及Cl 2CH 2(25 mL)之燒瓶。添加固體形式之EEDQ (1.40 g, 5.6 mmol)且將混合物攪拌過夜。使用EtOAc自4 mm層析板洗脫產物，濃縮含有產物之部分。將所得殘餘物吸收於於DCM中之20%六氫吡啶中，攪拌15分鐘，然後濃縮成油狀物。將油狀物溶於DCM中並自2 mm層析板使用於DCM中之10%-20% MeOH之梯度洗脫以提供 84(860 mg, 60%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.65 min, m/z(ES+)計算值：309.18 (M+H) +，實驗值：309.24。 (S)-4-((S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 )-5-((4-( 羥甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊酸第三丁基酯 (85) 。向裝填於DMF (10 mL)中之H-Glu(OtBu)-PABA ( 84, 860 mg, 2.78 mmol)之燒瓶中添加Boc-Val-OSu 1(1.13 g, 3.60 mmol)及DIPEA (0.75 mL)。在30分鐘之後，將反應混合物傾倒至100 mL EtOAc中並使用H 2O (3×)、鹽水(1×)洗滌，並藉由NaSO 4乾燥。在減壓下乾燥溶液，溶於50 mL EtOAc中，並藉由於己烷中之10% EtOAc (50 mL)進行沈澱。收集固體並乾燥以提供白色固體形式之 85(0.97 g, 70%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.37 min, m/z(ES+)計算值：508.30 (M+H) +，實驗值：508.38。 (S)-5-((4-( 溴甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-4-((S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 )-5- 側氧基戊酸第三丁基酯 (86) 。使用N 2沖洗裝填Boc-Val-Glu(OtBu)-PABA-OH ( 85, 200 mg, 394 µmol)、N-溴琥珀醯亞胺(105 mg, 591 µmol)及三苯基膦(155 mg, 591 µmol)之燒瓶。將反應液吸收於THF (4 mL)中並攪拌12小時。濃縮反應液並藉由二氧化矽經由Biotage管柱(己烷/EtOAc, 10%-100%)純化以提供 86 (210 mg, 93%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.56 min, m/z(ES+)計算值：570.22 (M+H) +，實驗值：570.30。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-5-( 烯丙基氧基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((S)-5-( 第三丁氧基 )-2-((S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 )-5- 側氧基戊醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (88)。使用N 2沖洗裝填Boc-Val-Glu(OtBu)-PABA-Br ( 86, 40 mg, 70 µmol)及Tub-O烯丙基( Org. Lett., 2007, 9, 1605-1607) ( 87, 45 mg, 59 µmol)之燒瓶。添加丁酮(1.17 mL)且將反應液加熱至60℃，同時攪拌。在18小時之後，將反應液濃縮至乾燥，吸收於最少DCM中，並經由 Biotage (0-20% DCM/MeOH)純化以提供 88(62 mg, 85%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.47 min, m/z(ES+)計算值：1257.72 (M) +，實驗值：1257.85。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((S)-2-((S)-2- 胺基 -3- 甲基丁醯胺基 )-4- 羧基丁醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (89)。在N 2下，將裝填Boc-Val-Glu(OtBu)-PABQ-Tub-O烯丙基( 88, 42 mg, 50 µmol)之燒瓶冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之30% TFA溶液(0.99 mL)並攪拌18小時。在減壓下濃縮反應液，吸收於DCM中並再濃縮3次。然後將殘餘物吸收於DCM (0.98 mL)中，添加固體形式之Pd(PPh 3) 4(5.7 mg, 4.9 µmol)及PPh 3(2.6 mg, 9.8 µmol)，隨後添加吡咯啶(32 µL, 392 µmol)。在1小時之後，將反應液吸收於最少DMSO中，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 89(47 mg, 90%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.95 min, m/z(ES+)計算值：1061.57 (M) +，實驗值：1061.69。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((7S,10S,13S)-13-(2- 羧基乙基 )-7-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-10- 異丙基 -2,2- 二甲基 -4,8,11- 三側氧基 -3- 氧雜 -5,9,12- 三氮雜十四烷醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (90)。向燒瓶中裝填於無水DMF (0.420 mL)中之H-ValGluPABQ-Tub ( 89, 22.5 mg, 21.2 µmol)，在N 2下添加固體形式之mDPR(Boc)-OSu ( 13, 8.9 mg, 23.3 µmol)。添加N,N-二異丙基乙基胺(14.8 μL, 84.7 µmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後使用乙酸(14.8 μL)終止反應並藉由製備型HPLC純化以提供 90(11.5 mg, 40%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.31 min, m/z(ES+)計算值：1327.66 (M) +，實驗值：1327.94。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((S)-2-((S)-2-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 )-4- 羧基丁醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (91) 。在N 2下，將裝填mDPR(Boc)-ValGluPABQ-Tub ( 90, 11.5 mg, 8.6 µmol)之燒瓶冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(0.86 mL)並攪拌2小時。然後將反應液吸收於DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 91(9.9 mg, 93%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.99 min, m/z(ES+)計算值：1227.61 (M) +，實驗值：1227.83。 (2R)-1-(4-((44S,47S,50S)-44-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-50-(2- 羧基乙基 )-47- 異丙基 -38,45,48- 三側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46,49- 三氮雜五十一烷醯胺基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (92)。在N 2下，將Fmoc-Lys(PEG12)-OSu ( 59, 26 mg, 25 µmol) 以於無水DMF(0.457 mL)中之溶液形式添加至裝填H-ValGluPABQ-Tub ( 89, 24 mg, 23 µmol)之燒瓶中。添加N,N-二異丙基乙基胺(16 μL, 91 µmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後使用乙酸(16 μL)終止反應並藉由製備型HPLC純化以提供 92(34 mg, 75%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.35 min, m/z(ES+)計算值：1982.06 (M) +，實驗值：1982.37。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((44S,47S,50S)-44- 胺基 -50-(2- 羧基乙基 )-47- 異丙基 -38,45,48- 三側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46,49- 三氮雜五十一烷醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (93)。向裝填Fmoc-Lys(PEG12)-ValGluPABQ-Tub ( 92, 34 mg, 17 µmol)之燒瓶中添加於DMF中之20%六氫吡啶(1.7 mL)。將反應液在N 2及室溫下攪拌30分鐘。然後使用DMSO/H 2O稀釋反應液並藉由製備型HPLC純化以提供 93(26 mg, 86%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.01 min, m/z(ES+)計算值：1759.99 (M) +，實驗值：1760.26。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((44S,47S,50S)-44-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-50-(2- 羧基乙基 )-47- 異丙基 -38,45,48- 三側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46,49- 三氮雜五十一烷醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (94)。向燒瓶中裝填於無水DMF (0.735 mL)中之H-Lys(PEG12)-ValGluPABQ-Tub ( 93, 26 mg, 15 µmol)，在N 2下添加固體形式之mDPR(Boc)-OSu ( 13, 6 mg, 16 µmol)。添加N,N-二異丙基乙基胺(10 μL, 59 µmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後使用乙酸(10 μL)終止反應，使用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC純化以提供 94(16 mg, 46%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.26 min, m/z(ES+)計算值：2026.08 (M) +，實驗值：2026.38。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(4-((44S,47S,50S)-44-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-50-(2- 羧基乙基 )-47- 異丙基 -38,45,48- 三側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46,49- 三氮雜五十一烷醯胺基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (95) 。在N 2下，將裝填mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-ValGluPABQ-Tub ( 94, 14 mg, 7 µmol)之燒瓶冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(1.03 mL)並攪拌2小時。然後將反應液吸收於DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 95(9 mg, 70%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.03 min, m/z(ES+)計算值：1926.03 (M) +，實驗值：1926.32。 (2R)-1-(3-((S)-44-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (96)。在N 2下，將Fmoc-Lys(PEG12)-OSu ( 59, 4.4 mg, 4.3 µmol)以於無水DMF (0.355 mL)中之溶液形式添加至裝填H-GlucQ-Tub ( 80, 3.9 mg, 3.6 µmol)之燒瓶中。添加N,N-二異丙基乙基胺(1.9 μL, 10.7 µmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後使用乙酸(1.9 μL)終止反應並藉由製備型HPLC純化以提供 96(5.0 mg, 70%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.29 min, m/z(ES+)計算值：2017.02 (M) +，實驗值：2017.21。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(3-((S)-44- 胺基 -38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (97)。向裝填Fmoc-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub ( 96, 5.0 mg, 2.5 µmol)之燒瓶中添加於DMF中之20%六氫吡啶(0.248 mL)。將反應液在N 2及室溫下攪拌30分鐘。然後使用DMSO/H 2O稀釋反應液並藉由製備型HPLC純化以提供 97(3.6 mg, 82%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 0.99 min, m/z(ES+)計算值：1794.95 (M) +，實驗值：1795.12。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(3-((S)-44-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (98)。向燒瓶中裝填於無水DMF (0.212 mL)中之H-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub ( 97, 3.8 mg, 2.14 µmol)，在N 2下添加固體形式之mDPR(Boc)-OPFP ( 44, 1.4 mg, 3.2 µmol)。添加N,N-二異丙基乙基胺(0.74 μL, 4.2 µmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後使用乙酸(0.74 μL)終止反應，使用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC純化以提供 98(2.7 mg, 61%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.20 min, m/z(ES+)計算值：2061.04 (M) +，實驗值：2061.20。 (2R)-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1-(3-((S)-44-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (99) 。在N 2下，將裝填mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub ( 98, 2.7 mg, 1.3 µmol)之燒瓶冷卻至0℃。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(0.26 mL)並攪拌2小時。然後將反應液吸收於DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 99(2.5 mg, 97%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.00 min, m/z(ES+)計算值：1960.99 (M) +，實驗值：1961.17。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 羥基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (101) 。向燒瓶中裝填溶於甲醇(5 ml)及四氫呋喃(5 ml)中之纈胺酸微管蛋白乙酸酯( Org. Lett., 2007, 9, 1605-1607) 100(225 mg, 560 µmol)，然後在氮下於冰浴中冷卻至0℃。將單水合氫氧化鋰(71 mg, 1680 µmol)溶於水(5 ml)中並將溶液逐滴添加至反應燒瓶中。然後在室溫下攪拌反應液直至UPLC/MS揭示完全轉化成產物為止。使用二氯甲烷稀釋材料並使用0.1 M HCl洗滌。使用二氯甲烷將水層萃取兩次，然後藉由硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮以提供遊離酸 101(200 mg，定量)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.33 min, m/z(ES+)計算值：359.17 (M+H) +，實驗值：359.14。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 羥基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (102)。藉由溶於無水二甲基甲醯胺(5.4 ml, 100 mM)中且添加HATU (250 mg, 670 µmol)及DIPEA (0.59 ml, 3.36 mmol)來預活化纈胺酸微管蛋白遊離酸 101(200 mg, 560 µmol)；然後將混合物在氮及室溫下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至已知( Org. Lett., 2007, 9, 1605-1607)苯丙胺酸微管蛋白烯丙基酯 16中且然後在環境溫度及氮下攪拌反應液，且藉由UPLC/MS監測進展。在反應完成後，然後添加冰乙酸(14當量)且藉由製備型HPLC純化產物以提供Tuv(OH)-Tup-O烯丙基二肽 102(272 mg, 83%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.84 min, m/z(ES+)計算值：588.31 (M+H) +，實驗值：588.29。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙醯基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (105)。將Tuv(OH)-Tup-O烯丙基二肽 102(26 mg, 44 µmol)溶於無水吡啶(1.8 ml, 25 mM)中並在氮氣氛及室溫下攪拌。逐滴添加丙酸酐 103(113 µl，20當量)且然後藉由UPLC/MS監測反應。添加額外丙酸酐(20當量)以轉化成產物。使用二氯甲烷稀釋材料並使用0.1 M HCl洗滌。使用二氯甲烷將水層萃取兩次，然後藉由硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮以提供粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化以提供酯化產物 105(17 mg, 61%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.99 min, m/z(ES+)計算值：644.34 (M+H) +，實驗值：644.26。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1-( 丁醯氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (106)。將Tuv(OH)-Tup-O烯丙基二肽 102(27 mg, 46 µmol)溶於無水吡啶(0.9 ml, 50 mM)中並在氮氣氛及室溫下攪拌。逐滴添加丁酸酐 104(225 µl，30當量)且然後藉由UPLC/MS監測反應，分三份添加額外丁酸酐(40當量)以轉化成產物。使用二氯甲烷稀釋材料並使用0.1 M HCl洗滌。使用二氯甲烷將水層萃取兩次，然後藉由硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮以提供粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化以提供酯化產物 106(24 mg, 80%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 2.13 min, m/z(ES+)計算值：658.35 (M+H) +，實驗值：658.23。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (108)。將Tuv(OH)-Tup-O烯丙基二肽 102(26 mg, 44 µmol)溶於無水吡啶(1.8 ml, 25 mM)中並在氮氣氛及室溫下攪拌。逐滴添加異丁醯氯 107(93 µl，20當量)且然後藉由UPLC/MS監測反應。在轉化成產物後，然後使用二氯甲烷稀釋材料並使用0.1 M HCl洗滌。使用二氯甲烷將水層萃取兩次，然後藉由硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮以提供粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化以提供酯化產物 108(29 mg，定量)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 2.13 min, m/z(ES+)計算值：658.35 (M+H) +，實驗值：658.33。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1-((3- 甲基丁醯基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (111)。向燒瓶中裝填溶於無水二氯甲烷(5.6 ml, 15 mM)中之異戊酸 109(94 µl, 851 µmol)且在0℃及氮氣氛下攪拌溶液。然後添加DMAP (10 mg, 85 µmol)，隨後添加DCC (88 mg, 425 µmol)，且經2小時將反應液升溫至室溫。然後將所得活化酸添加至Tuv(OH)-Tup-O烯丙基二肽 102(50 mg, 85 µmol)中且將反應液攪拌過夜，此時UPLC/MS揭示已轉化成產物。然後使用二氯甲烷稀釋反應液並使用0.1 M HCl洗滌。使用二氯甲烷將水層萃取兩次，然後藉由硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮以提供粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化以提供酯化產物 111(52 mg, 91%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.91 min, m/z(ES+)計算值：672.37 (M+H) +，實驗值：672.46。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1-((3,3- 二甲基丁醯基 ) 氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (112)。向燒瓶中裝填溶於無水二氯甲烷(5.1 ml, 15 mM)中之偕-二甲基丁酸 110(98 µl, 766 µmol)且在0℃及氮氣氛下攪拌溶液。然後添加DMAP (9 mg, 77 µmol)，隨後添加DCC (79 mg, 383 µmol)，且經2小時將反應液升溫至室溫。然後將所得活化酸添加至Tuv(OH)-Tup-O烯丙基二肽 102(45 mg, 77 µmol)中且將反應液攪拌過夜，此時UPLC/MS揭示已轉化成產物。然後使用二氯甲烷稀釋反應液並使用0.1 M HCl洗滌。使用二氯甲烷將水層萃取兩次，然後藉由硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮以提供粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化以提供酯化產物 112(49 mg, 93%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.88 min, m/z(ES+)計算值：686.39 (M+H) +，實驗值：686.47。 用於 Tuv(O 酯 )-Tup 中間體之 Boc 去保護之一般程序。在酸性條件下使用於二氯甲烷中之10% TFA (25mM)對酯化纈胺酸微管蛋白-苯丙胺酸微觀蛋白中間體 105 、 106 、 108 、 111 或 112實施去保護以展現二級胺官能基。具體而言，將起始材料溶於無水二氯甲烷(9體積)中並在氮及0℃下C攪拌。然後將三氟乙酸(1體積)逐滴添加至經攪拌溶液中。將反應液緩慢升溫至室溫並藉由UPLC/MS進行監測。在完成後，藉由旋轉蒸發濃縮反應液並在真空線上過夜抽氣。遊離胺 135- 139未經進一步純化即繼續使用。 (2S,4R)-2- 甲基 -4-(2-((1R,3R)-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 )-1-( 丙醯基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-5- 苯基戊酸烯丙基酯 (113) ：如上文所闡述對經Boc保護之Tuv-Tup中間體 105(17 mg, 26 µmol)實施去保護以提供14 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.24 min, m/z(ES+)計算值：544.29 (M+H) +，實驗值：544.25。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 丁醯氧基 )-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (114) ：如上文所闡述對經Boc保護之Tuv-Tup中間體 106(24 mg, 37 µmol)實施去保護以提供21 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.20 min, m/z(ES+)計算值：558.30 (M+H) +，實驗值：558.38。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (115) ：如上文所闡述對經Boc保護之 Tuv-Tup中間體 108(29 mg, 44 µmol)實施去保護以提供25 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.30 min, m/z(ES+)計算值：558.30 (M+H) +，實驗值：557.93。 (2S,4R)-2- 甲基 -4-(2-((1R,3R)-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 )-1-((3- 甲基丁醯基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-5- 苯基戊酸烯丙基酯 (116) ：如上文所闡述對經Boc保護之Tuv-Tup中間體 111(52 mg, 78 µmol)實施去保護以提供45 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.23 min, m/z(ES+)計算值：572.32 (M+H) +，實驗值：572.40。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-((3,3- 二甲基丁醯基 ) 氧基 )-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (117) ：如上文所闡述對經Boc保護之Tuv-Tup中間體 112(49 mg, 71 µmol)實施去保護以提供46 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.27 min, m/z(ES+)計算值：586.33 (M+H) +，實驗值：586.42。 用於 O- 酯化纈胺酸微管蛋白 - 苯丙胺酸微觀蛋白二肽與經 Fmoc 保護之 L- 異白胺酸之醯胺偶合之一般程序。將市售Fmoc-L-異白胺酸(4當量)溶於無水二甲基甲醯胺(50 mM)中並使用HATU (4當量)及DIPEA (8當量)預活化；將混合物在室溫及氮下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至Tuv(O-醚)-Tup二肽 113-117中。在室溫及氮下攪拌反應液並藉由UPLC/MS監測。在反應已停止進展或已完成後，添加冰乙酸(13當量)且藉由製備型HPLC純化反應液。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -3,6,12- 三側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十四烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (118) ：如上文所闡述將Tuv-Tup中間體 113(14 mg, 25 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供17 mg (77%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 2.11 min, m/z(ES+)計算值：879.44 (M+H) +，實驗值：879.60。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -3,6,12- 三側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十五烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (119) ：如上文所闡述將Tuv-Tup中間體 114(21 mg, 37 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供24 mg (73%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.94 min, m/z(ES+)計算值：893.45 (M+H) +，實驗值：893.56。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7,13- 二甲基 -3,6,12- 三側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十四烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (120) ：如上文所闡述將Tuv-Tup中間體 115(25 mg, 44 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供26 mg (67%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.85 min, m/z(ES+)計算值：893.45 (M+H) +，實驗值：893.56。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7.14- 二甲基 -3,6,12- 三側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十五烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (121) ：如上文所闡述將Tuv-Tup中間體 116(45 mg, 79 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供54 mg (75%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 2.06 min, m/z(ES+)計算值：907.47 (M+H) +，實驗值：907.58。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7,14,14- 三甲基 -3,6,12- 三側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十五烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (122) ：如上文所闡述將Tuv-Tup中間體 117(46 mg, 79 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供55 mg (75%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 2.50 min, m/z(ES+)計算值：921.49 (M+H) +，實驗值：921.59。 用於異白胺酸 -O- 酯化纈胺酸微管蛋白 - 苯丙胺酸微觀蛋白三肽之 Fmoc- 去保護之一般程序。使用於二甲基甲醯胺中之20%六氫吡啶(20 mM)處理Fmoc-Ile-Tuv(O-酯)-Tup烯丙基酯( 118-122)，且在氮及室溫下攪拌。在已達成完全去保護(如藉由UPLC/MS所監測)後，藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物。然後藉由製備型HPLC純化粗產物以提供遊離胺三肽 145-149。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙醯基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (123) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-Tuv-Tup中間體 118(17 mg, 19 µmol)實施去保護以提供15 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.29 min, m/z(ES+)計算值：657.37 (M+H) +，實驗值：658.04。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-1-( 丁醯氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (124) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-Tuv-Tup中間體 119(23 mg, 26 µmol)實施去保護以提供15 mg (86%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.24 min, m/z(ES+)計算值：671.39 (M+H) +，實驗值：671.48。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (125) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-Tuv-Tup中間體 120(26 mg, 29 µmol)實施去保護以提供20 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.33 min, m/z(ES+)計算值：671.39 (M+H) +，實驗值：671.33。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-((3- 甲基丁醯基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (126) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-Tuv-Tup中間體 121(54 mg, 60 µmol)實施去保護以提供41 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.31 min, m/z(ES+)計算值：685.40 (M+H) +，實驗值：685.49。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-1-((3,3- 二甲基丁醯基 ) 氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (127) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-Tuv-Tup中間體 122(55 mg, 60 µmol)實施去保護以提供36 mg (86%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.30 min, m/z(ES+)計算值：699.42 (M+H) +，實驗值：699.51。 用於異白胺酸 - 纈胺酸微管蛋白 (O- 酯 )- 苯丙胺酸微觀蛋白三肽與 (R)- N- 甲基 - 六氫吡啶甲酸之醯胺偶合之一般程序。將市售(R)- N-甲基-六氫吡啶甲酸(D-Mep) 36(2當量)溶於無水二甲基甲醯胺(20-25 mM)中且使用HATU (2當量)及DIPEA (4當量)預活化；將混合物在室溫及氮下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至Ile-Tuv(O-酯)-Tup三肽 123-127中；在室溫及氮下攪拌反應液並藉由UPLC/MS監測。在反應完成後，然後添加冰乙酸(14當量)且藉由製備型HPLC純化產物。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙醯基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (128) ：如上文所闡述將Ile-Tuv-Tup中間體 123(5 mg, 8 µmol)偶合至D-Mep 36以提供6 mg (97%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.33 min, m/z(ES+)計算值：782.45 (M+H) +，實驗值：781.82。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 丁醯氧基 )-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (129) ：如上文所闡述將Ile-Tuv-Tup中間體 124(6 mg, 9 µmol)偶合至D-Mep 36以提供7 mg (98%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.31 min, m/z(ES+)計算值：796.47 (M+H) +，實驗值：796.57。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (130) ：如上文所闡述將Ile-Tuv-Tup中間體 125(5 mg, 8 µmol)偶合至D-Mep 36以提供6 mg (94%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.37 min, m/z(ES+)計算值：796.47 (M+H) +，實驗值：795.78。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-((3- 甲基丁醯基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (131) ：如上文所闡述將Ile-Tuv-Tup中間體 126(7 mg, 10 µmol)偶合至D-Mep 36以提供6 mg (94%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.35 min, m/z(ES+)計算值：810.49 (M+H) +，實驗值：810.59。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1-((3,3- 二甲基丁醯基 ) 氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (132) ：如上文所闡述將Ile-Tuv-Tup中間體 127(7 mg, 10 µmol)偶合至D-Mep 36以提供6 mg (94%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.38 min, m/z(ES+)計算值：824.50 (M+H) +，實驗值：824.60。 用於自 D- 甲基六氫吡啶甲酸 - 異白胺酸 - 纈胺酸微管蛋白 (O- 酯 )- 苯丙胺酸微觀蛋白中間體去除烯丙基酯之一般程序。將經烯丙基酯保護之妥布賴森中間體( 128-132)溶於無水二氯甲烷(20 mM)中，使用四(三苯基膦)鈀(0.1當量)、三苯基膦(0.2當量)及無水吡咯啶(8當量)處理，且在環境溫度及氮下攪拌反應液。在UPLC/MS揭示轉化成遊離酸產物後，使用冰乙酸(22當量)終止反應，使用乙腈及二甲基甲醯胺稀釋，且然後藉由旋轉蒸發進行濃縮。然後藉由製備型HPLC純化粗製妥布賴森醚。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙醯基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (133) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森中間體 128(6 mg, 8 µmol)實施去保護以提供3.8 mg (67%)妥布賴森 133(Tub丙酸酯)。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.11 min, m/z(ES+)計算值：742.42 (M+H) +，實驗值：742.51。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 丁醯氧基 )-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (134) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森中間體 129(7 mg, 9 µmol)實施去保護以提供6 mg (88%)妥布賴森 134(Tub丁酸酯)。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.16 min, m/z(ES+)計算值：756.44 (M+H) +，實驗值：756.54。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (135) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森中間體 130(6 mg, 8 µmol)實施去保護以提供3 mg (50%)妥布賴森 135(Tub異丁酸酯)。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.23 min, m/z(ES+)計算值：756.44 (M+H) +，實驗值：756.82。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-((3- 甲基丁醯基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (136) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森中間體 131(7 mg, 9 µmol)實施去保護以提供7 mg (定量)妥布賴森 136(Tub異戊酸酯)。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.22 min, m/z(ES+)計算值：770.45 (M+H) +，實驗值：770.55。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1-((3,3- 二甲基丁醯基 ) 氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (137) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森中間體 132(7 mg, 8.5 µmol)實施去保護以提供8 mg (定量)妥布賴森 137(Tub偕-二甲基丁酸酯)。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.23 min, m/z(ES+)計算值：784.47 (M+H) +，實驗值：784.57。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(( 烯丙基氧基 ) 羰基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-5-( 烯丙基氧基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (138)。向裝填H-Ile-Tuv(O-異丁酸酯)-Tup-O烯丙基( 125, 15 mg, 22 µmol)之燒瓶中添加固體形式之Fmoc-Gluc(烯丙基)Q-Mep-OH ( 78, 17 mg, 22 µmol)及HATU (9 mg, 22 µmol)，隨後添加DMF (0.9 ml)。添加N,N-二異丙基乙基胺(15 μl, 88 µmol)且在室溫下攪拌反應液並藉由UPLC/MS監測。然後將反應液吸收於DMSO中並藉由製備型HPLC純化以提供 138(4 mg, 13%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.53 min, m/z(ES+)計算值：1426.69 (M) +，實驗值：1426.17。 (2R)-1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (139)。將Fmoc-Gluc(烯丙基)Q-Tubiso-O烯丙基( 138, 4 mg, 3 µmol)吸收於DCM (0.3 ml)中，同時在N 2下攪拌。添加固體形式之Pd(PPh 3) 4(0.4 mg, 0.3 µmol)及PPh 3(0.2 mg, 0.6 µmol)，隨後添加吡咯啶(2 µl, 24 µmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時,然後吸收於DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 139(3 mg, 88%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.04 min, m/z(ES+)計算值：1124.56 (M) +，實驗值：1124.69。 (2R)-1-(3-((S)-44-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (140)。在N 2下，將Fmoc-Lys(PEG12)-OSu ( 59, 10 mg, 9 µmol)以於無水DMF (0.3 ml)中之溶液形式添加至裝填H-GlucQ-Tubiso ( 139, 3 mg, 3 µmol)之燒瓶中。添加N,N-二異丙基乙基胺(2 μl, 9 µmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後使用乙酸終止反應並藉由製備型HPLC純化以提供 140(0.8 mg, 13%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.35 min, m/z(ES+)計算值：1023.03 (M+H) 2+，實驗值：1023.15。 (2R)-1-(3-((S)-44- 胺基 -38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (141)。向裝填Fmoc-Lys(PEG12)-GlucQ-Tubiso ( 140, 0.8 mg, 0.4 µmol)之燒瓶中添加於DMF中之20%六氫吡啶(0.2 ml)。將反應液在N 2及室溫下攪拌2小時。然後使用DMSO/H 2O稀釋反應液並藉由製備型HPLC純化以提供 141(3.6 mg, 82%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.07 min, m/z(ES+)計算值：1822.98 (M) +，實驗值：1823.15。 (2R)-1-(3-((S)-44-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (142)。向燒瓶中裝填於無水DMF (0.212 ml)中之H-Lys(PEG12)-GlucQ-Tubiso ( 141, 0.5 mg, 0.4 µmol)，在N 2下添加固體形式之mDPR(Boc)-OPFP ( 44, 1.4 mg, 3.2 µmol)。添加N,N-二異丙基乙基胺(0.74 μl, 4.2 µmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後使用乙酸終止反應，使用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC純化以提供 142(0.5 mg, 61%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.25 min, m/z(ES+)計算值：1045.04 (M+H) 2+，實驗值：1045.16。 (2R)-1-(3-((S)-44-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1-( 異丁醯氧基 )-4- 甲基戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (143) 。在N 2下將裝填mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-GlucQ-Tubiso ( 142, 0.5 mg, 0.24 µmol)之燒瓶冷卻至0℃，。逐滴添加於CH 2Cl 2中之10% TFA溶液(0.26 ml)並攪拌2小時。然後將反應液吸收於DMSO中，在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供 143(0.7 mg，定量)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.06 min, m/z(ES+)計算值：1989.02 (M) +，實驗值：1989.20。 用於纈胺酸微管蛋白之醚化之一般程序。向火焰乾燥之燒瓶中裝填於無水四氫呋喃(50 mM)中之經Boc保護之已知纈胺酸微管蛋白( J.Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369)中間體 17(或 186)，向其中添加18-冠-6 (2.0當量)並冷卻至-78℃。逐滴添加六甲基二矽疊氮鉀(1.5當量)之1 M四氫呋喃溶液且然後將反應液在-78℃及氮下攪拌1小時。然後添加不飽和溴烷烴(2當量)並將反應液緩慢升溫至室溫且隨後實施UPLC/MS。在起始材料消耗後，在冰上冷卻反應液且使用飽和氯化銨驟冷且稀釋於二氯甲烷(10體積)中。使用0.1 M HCl洗滌有機層並使用二氯甲烷將所得水相萃取兩次。然後藉由硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮至乾燥。藉由急速層析在矽膠或製備型HPLC上純化粗製O-烷基化產物。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基 烯丙基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (148) ：如上文所闡述使用3-溴-2-甲基丙-1-烯(151 μl, 1.5 mmol)對經丙基酯保護之纈胺酸微管蛋白中間體 186(299 mg, 750 µmol)實施O-烷基化以在矽膠純化(使用甲醇及二氯甲烷混合物洗脫)之後提供243 mg (71%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.77min, m/z(ES+)計算值：455.26 (M+H) +，實驗值：455.32。 2-((1R,3R)-1-( 烯丙基氧基 )-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (149) ：如上文所闡述使用烯丙基溴(40 μl, 436 µmol)對纈胺酸微管蛋白中間體 17(84 mg, 218 µmol)實施O-烯丙基化以在矽膠純化(使用甲醇及二氯甲烷混合物洗脫)之後提供77 mg (83%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.69 min, m/z(ES+)計算值：427.23 (M+H) +，實驗值：427.30。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (150) ：如上文所闡述使用炔丙基溴(56 μl, 524 µmol)對纈胺酸微管蛋白中間體 17(101 mg, 262 µmol)實施O-炔丙基化以在純化之後提供76 mg (68%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.63 min, m/z(ES+)計算值：425.21 (M+H) +，實驗值：425.28。 2-((1R,3R)-1-( 苄基氧基 )-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (151) ：如上文所闡述使用苄基溴(55 μl, 460 µmol)對纈胺酸微管蛋白中間體 17(90 mg, 230 µmol)實施O-苄基化以在純化之後提供21 mg (19%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.95 min, m/z(ES+)計算值：477.24 (M+H) +，實驗值：477.22。 用於 O- 烷基化纈胺酸微管蛋白酯之皂化之一般程序。以20 mM反應濃度使用四氫呋喃:甲醇:水溶劑混合物之1:1:1混合物實施皂化反應。將O-烷基化纈胺酸微管蛋白中間體 148-151溶於各1體積之四氫呋喃及甲醇中。然後在0℃下於冰浴中冷卻混合物。將單水合氫氧化鋰(2-3當量)溶於1體積蒸餾水中並逐滴添加至反應燒瓶中，且在0℃下攪拌。然後將反應液升溫至室溫並藉由UPLC/MS監測。在起始材料已轉化成遊離酸後，使用冰乙酸(2-3當量)終止反應並藉由旋轉蒸發進行濃縮。然後藉由製備型HPLC純化粗製羧酸。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (152) ：如上文所闡述使用單水合氫氧化鋰(27 mg, 630 µmol)對纈胺酸微管蛋白醚中間體 148(143 mg, 315 µmol)實施造化以提供114 mg (88%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.57 min, m/z(ES+)計算值：413.21，實驗值：413.28。 2-((1R,3R)-1-( 烯丙基氧基 )-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (153) ：如上文所闡述使用單水合氫氧化鋰(15 mg, 360 µmol)對纈胺酸微管蛋白烯丙基醚中間體 149(77 mg, 181 µmol)實施造化以提供51 mg (71%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.51 min, m/z(ES+)計算值：399.20 (M+H) +，實驗值：399.26。 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (154) ：如上文所闡述使用單水合氫氧化鋰(15 mg, 360 µmol)對纈胺酸微管蛋白炔丙基醚中間體 150(76 mg, 180 µmol)實施造化以提供50 mg (69%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.47 min, m/z(ES+)計算值：397.18 (M+H) +，實驗值：397.25。 2-((1R,3R)-1-( 苄基氧基 )-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (155) ：如上文所闡述使用單水合氫氧化鋰(5.5 mg, 132 µmol)對纈胺酸微管蛋白苄基醚中間體 151(21 mg, 44 µmol)實施造化以提供標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.72 min, m/z(ES+)計算值：449.21 (M+H) +，實驗值：449.18。 用於 O- 烷基化纈胺酸微管蛋白遊離酸及苯丙胺酸微管蛋白烯丙基酯之醯胺偶合之一般程序。藉由溶於無水二甲基甲醯胺(25-50 mM)中且添加HATU (2.4當量)及DIPEA (5當量)來預活化O-烷基化纈胺酸微管蛋白遊離酸 152-155；然後將混合物在氮及室溫下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至已知( Org. Lett., 2007, 9, 1605-1607)苯丙胺酸微管蛋白烯丙基酯 16中且然後在環境溫度及氮下攪拌反應液，且藉由UPLC/MS監測進展。在反應完成後，然後添加冰乙酸(14當量)且藉由製備型HPLC純化產物。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (156) ：將纈胺酸微管蛋白醚中間體 152(114 mg, 277 µmol)偶合至苯丙胺酸微管蛋白(Tup)烯丙基酯 16(137 mg, 554 µmol)以提供159 mg (90%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.97 min, m/z(ES+)計算值：642.36 (M+H) +，實驗值：642.44。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 烯丙基氧基 )-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (157) ：將纈胺酸微管蛋白烯丙基醚中間體 153(44 mg, 100 µmol)偶合至苯丙胺酸微管蛋白(Tup)烯丙基酯 16(37 mg, 150 µmol)以提供60 mg (95%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 2.06 min, m/z(ES+)計算值：628.34 (M+H) +，實驗值：628.26。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (158) ：將纈胺酸微管蛋白炔丙基醚中間體 154(42 mg, 106 µmol)偶合至苯丙胺酸微管蛋白(Tup)烯丙基酯 16(52 mg, 212 µmol)以提供48 mg (73%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.73 min, m/z(ES+)計算值：626.33 (M+H) +，實驗值：626.41。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 苄基氧基 )-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (159) ：將纈胺酸微管蛋白苄基醚中間體 155(50 mg, 110 µmol)偶合至苯丙胺酸微管蛋白(Tup)烯丙基酯 16(60 mg, 165 µmol)以提供43 mg (58%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.93 min, m/z(ES+)計算值：678.36 (M+H) +，實驗值：678.45。 用於 TuvOAlk-Tup 中間體之 Boc 去保護之一般程序。在酸性條件下使用於二氯甲烷中之10% TFA (25mM)對O-烷基化纈胺酸微管蛋白-苯丙胺酸微觀蛋白中間體 156-159實施去保護以展現二級胺官能基。具體而言，將起始材料溶於無水二氯甲烷(9體積)中並在氮及0℃下C攪拌。然後將三氟乙酸(1體積)逐滴添加至經攪拌溶液中。將反應液緩慢升溫至室溫並藉由UPLC/MS進行監測。在完成後，藉由旋轉蒸發濃縮反應液並在真空線上過夜抽氣。遊離胺 160- 163未經進一步純化即繼續使用。 (2S,4R)-2- 甲基 -4-(2-((1R,3R)-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 )-3-( 甲基胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-5- 苯基戊酸烯丙基酯 (160) ：如上文所闡述對經Boc保護之 Tuv-Tup中間體 156(159 mg, 248 µmol)實施去保護以提供127 mg (95%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.18 min, m/z(ES+)計算值：542.31 (M+H) +，實驗值：542.38。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 烯丙基氧基 )-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (161) ：如上文所闡述對經Boc保護之Tuv(O-烯丙基)-Tup中間體 157(60 mg, 96 µmol)實施去保護以提供52 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.16 min, m/z(ES+)計算值：528.29 (M+H) +，實驗值：528.05。 (2S,4R)-2- 甲基 -4-(2-((1R,3R)-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 )-1-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-5- 苯基戊酸烯丙基酯 (162) ：如上文所闡述對經Boc保護之Tuv(O-炔丙基)-Tup中間體 158(39 mg, 62 µmol)實施去保護以提供45 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.08 min, m/z(ES+)計算值：526.28 (M+H) +，實驗值：526.35。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 苄基氧基 )-4- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (163) ：如上文所闡述對經Boc保護之Tuv(O-苄基)-Tup中間體 159(38 mg, 56 µmol)實施去保護以提供定量產率之標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.20 min, m/z(ES+)計算值：578.31 (M+H) +，實驗值：578.38。 用於 O- 烷基化纈胺酸微管蛋白 - 苯丙胺酸微觀蛋白二肽與經 Fmoc 保護之 L- 異白胺酸之醯胺偶合之一般程序。將市售Fmoc-L-異白胺酸(1.3-2當量)溶於無水二甲基甲醯胺(50-200 mM)中並使用HATU (1.5-2當量)及DIPEA (2當量)預活化；將混合物在室溫及氮下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至Tuv(O-醚)-Tup二肽 160-163中。在室溫及氮下攪拌反應液並藉由UPLC/MS監測。在反應已停止進展或已完成後，添加冰乙酸(13當量)且藉由製備型HPLC純化反應液。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7,13- 二甲基 -3,6- 二側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十四 -13- 烯 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (164) ：如上文所闡述將Tuv-Tup中間體 160(127 mg, 235 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供90 mg (44%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 2.14 min, m/z(ES+)計算值：877.46 (M+H) +，實驗值：877.56。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -3,6- 二側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十四 -13- 烯 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (165) ：如上文所闡述將Tuv(O-烯丙基)-Tup中間體 161(52 mg, 100 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供38 mg (44%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.94 min, m/z(ES+)計算值：863.44 (M+H) +，實驗值：863.54。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -3,6- 二側氧基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十四 -13- 炔 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (166) ：如上文所闡述將Tuv(O-炔丙基)-Tup中間體 162(62 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供33 mg (62%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.83 min, m/z(ES+)計算值：861.43 (M+H) +，實驗值：861.53。 (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)- 第二丁基 )-1-(9H- 茀 -9- 基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -3,6- 二側氧基 -12- 苯基 -2,11- 二氧雜 -4,7- 二氮雜十二烷 -10- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (167) ：如上文所闡述將Tuv(O-苄基)-Tup中間體 163(56 µmol)偶合至Fmoc-L-Ile以提供23 mg (45%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 2.04 min, m/z(ES+)計算值：913.46 (M+H) +，實驗值：913.56。 用於異白胺酸 -O- 烷基化纈胺酸微管蛋白 - 苯丙胺酸微觀蛋白三肽之 Fmoc- 去保護之一般程序 ：使用於二甲基甲醯胺中之20%六氫吡啶 (20 mM)處理Fmoc-Ile-Tuv(O-醚)-Tup烯丙基酯( 164- 167)，並在氮及室溫下攪拌。在已達成完全去保護(如藉由UPLC/MS所監測)後，藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物。然後藉由製備型HPLC純化粗產物以提供遊離胺三肽 168- 171。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (168) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-Tuv-Tup中間體 164(90 mg, 103 µmol)實施去保護以提供29 mg (43%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.29 min, m/z(ES+)計算值：655.39 (M+H) +，實驗值：655.48。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 烯丙基氧基 )-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (169) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-Tuv(O-烯丙基)-Tup中間體 165(38 mg, 44 µmol)實施去保護以提供25 mg (89%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.20 min, m/z(ES+)計算值：641.38 (M+H) +，實驗值：641.46。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (170) ：如上文所闡述 對Fmoc-Ile-Tuv(O-炔丙基)-Tup中間體 166(33 mg, 38 µmol)實施去保護以提供25 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.15 min, m/z(ES+)計算值：639.36 (M+H) +，實驗值：639.44。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2- 胺基 -N,3- 二甲基戊醯胺基 )-1-( 苄基氧基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (171) ：如上文所闡述對Fmoc-Ile-Tuv(O-苄基)-Tup中間體 167(23 mg, 25 µmol)實施去保護以提供定量產率之標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.30 min, m/z(ES+)計算值：691.39 (M+H) +，實驗值：691.48。 用於異白胺酸 - 纈胺酸微管蛋白 ( 醚 )- 苯丙胺酸微觀蛋白三肽與 (R)- N- 甲基 - 六氫吡啶甲酸之醯胺偶合之一般程序 ：將市售 (R)- N-甲基-六氫吡啶甲酸(D-Mep) 36(1.5-2當量)溶於無水二甲基甲醯胺(25-50 mM)中並使用HATU (2當量)及DIPEA (4當量)預活化；將混合物 在室溫及氮下攪拌10分鐘。然後將活化酸添加至Ile-Tuv(O-醚)-Tup三肽 168-171中；在室溫及氮下攪拌反應液並藉由UPLC/MS監測。在反應完成後，然後添加冰乙酸(14當量)且藉由製備型HPLC純化產物。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (172) ：如上文所闡述將Ile-Tuv-Tup中間體 168(55 mg, 84 µmol)偶合至D-Mep 36以提供40 mg (62%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.27 min, m/z(ES+)計算值：780.48 (M+H) +，實驗值：780.58。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 烯丙基氧基 )-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (173) ：如上文所闡述將Ile-Tuv(O-烯丙基)-Tup中間體 169(5 mg, 7.8 µmol)偶合至D-Mep 36以提供6 mg (定量)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.28 min, m/z(ES+)計算值：766.46 (M+H) +，實驗值：766.54。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (174) ：如上文所闡述將Ile-Tuv(O-炔丙基)-Tup中間體 170(18 mg, 28 µmol)偶合至D-Mep 36以提供20 mg (93%)標題化合物。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.23 min, m/z(ES+)計算值：764.44 (M+H) +，實驗值：764.53。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 苄基氧基 )-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸烯丙基酯 (175) ：如上文所闡述將Ile-Tuv(O-苄基)-Tup中間體 171(5 mg, 7 µmol)偶合至D-Mep 36以提供4.4 mg (75%)標題化合物。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.42 min, m/z(ES+)計算值：816.48 (M+H) +，實驗值：816.64。 用於自 D- 甲基六氫吡啶甲酸 - 異白胺酸 - 纈胺酸微管蛋白 ( 醚 )- 苯丙胺酸微觀蛋白妥布賴森中間體去除烯丙基酯之一般程序 ：將使用四(三苯基膦)鈀(0.1當量)、三苯基膦(0.2當量)及無水吡咯啶(8當量)處理之經烯丙基酯保護之妥布賴森醚中間體( 172- 175)溶於無水二氯甲烷(20 mM)中，且在環境溫度及氮下攪拌反應液。在UPLC/MS揭示轉化成遊離酸產物後，使用冰乙酸(22當量)終止反應，使用乙腈及二甲基甲醯胺稀釋，且然後藉由旋轉蒸發進行濃縮。然後藉由製備型HPLC純化粗製妥布賴森醚。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (176) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森甲基烯丙基醚中間體 172(19 mg, 24 µmol)實施去保護以提供14 mg (93%)妥布賴森醚 176. UPLC-MS (系統2)： t r= 1.16 min, m/z(ES+)計算值：740.44 (M+H) +，實驗值：740.54。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 烯丙基氧基 )-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (177) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森烯丙基醚中間體 173(7 mg, 9 µmol)實施去保護以提供6 mg (92%)妥布賴森烯丙基醚 177。UPLC-MS (系統1)： t r= 1.20 min, m/z(ES+)計算值：726.43 (M+H) +，實驗值：726.33。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基 -1-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (178) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森炔丙基醚中間體 174(5.2 mg, 6.8 µmol)實施去保護以提供2.7 mg (55%)妥布賴森炔丙基醚 178。UPLC-MS (系統2)： t r= 1.09 min, m/z(ES+)計算值：724.41 (M+H) +，實驗值：724.50。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-( 苄基氧基 )-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (179) ：如上文所闡述對經烯丙基酯保護之妥布賴森苄基醚中間體 175(5 mg, 6 µmol)實施去保護以提供4.5 mg (96%)妥布賴森苄基醚 179. UPLC-MS (系統1)： t r= 1.26 min, m/z(ES+)計算值：776.44 (M+H) +，實驗值：776.58。 (2R)-1-(3-(3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(( 烯丙基氧基 ) 羰基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-5-( 烯丙基氧基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -1- 苯基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (180)。向裝填H-Ile-Tuv(O-甲基丙烯)-Tup-O烯丙基( 168, 24 mg, 31 µmol)之燒瓶中添加固體形式之Fmoc-Gluc(烯丙基)Q-Mep-OH ( 78, 28 mg, 31 µmol)及HATU (18 mg, 45 µmol)，隨後添加THF (1.2 mL)。添加N,N-二異丙基乙基胺(19 μL, 109 µmol)且將反應液在室溫下攪拌1小時。然後將反應液吸收於DMSO中並藉由製備型LC純化以提供 180(21 mg, 49%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.46 min, m/z(ES+)計算值：1410.69 (M) +，實驗值：1410.84。 (2R)-1-(3-(3- 胺基丙醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (181)。如上所述(參見： 用於 Fmoc-GlucQ-Tub(OR)-O 烯丙基之整體去保護之一般程序 )對Fmoc-GlucQ-Tub(O-甲基丙烯)-O烯丙基 180(12 mg, 8 µmol)實施去保護以提供 181(8.6 mg, 97%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.02 min, m/z(ES+)計算值：1108.56 (M) +，實驗值：1108.69。 (2R)-1-(3-((S)-44-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (182)。如上所述(參見： 用於將 H-GlucQ-Tub(OR) 偶合至 Fmoc-Lys(PEG12)-OSu 之一般 程序)將H-GlucQ-Tub(O-甲基丙烯) 181(12.5 mg, 11 µmol)偶合至Fmoc-Lys(PEG12)-OSu 59(14 mg, 13.5 µmol)以提供 182(13mg, 56%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.32 min, m/z(ES+)計算值：2029.05 (M) +，實驗值：2029.24。 (2R)-1-(3-((S)-44- 胺基 -38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (183)。如上所述(參見： 用於 Fmoc-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) 之去保護之一般 程序 )對Fmoc-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(O-甲基丙烯) 182(13 mg, 6 µmol)實施去保護以提供 183(11 mg, 定量)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.04 min, m/z(ES+)計算值：1806.98 (M) +，實驗值：1807.16。 (2R)-1-(3-((S)-44-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (184)。如上所述(參見： 用於將 H-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) 偶合至 mDPR-OPFP 之一般 程序)將H-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(O-甲基丙烯) 183(11.5 mg, 6.4 µmol)偶合至mDPR-OPFP 44(4.3 mg, 9.5 µmol)以提供 184(8.3 mg, 63%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.24 min, m/z(ES+)計算值：2073.07 (M) +，實驗值：2073.25。 (2R)-1-(3-((S)-44-((S)-3- 胺基 -2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-38,45- 二側氧基 -2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- 十二氧雜氧雜 -39,46- 二氮雜四十九烷醯胺基 )-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6- 羧基 -3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 苄基 )-2-(((2S,3S)-1-(((1R,3R)-1-(4-(((2R,4S)-4- 羧基 -1- 苯基 戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1-((2- 甲基烯丙基 ) 氧基 ) 戊烷 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基六氫吡啶 -1- 鎓 (185)。如上所述 (參見： 用於 mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(OR) 之去保護之一般程序)對mDPR(Boc)-Lys(PEG12)-GlucQ-Tub(O-甲基丙烯) 184(8.3 mg, 4 µmol)實施去保護以提供 185(7.4 mg, 94%)。分析型UPLC-MS (系統2)： t r= 1.05 min, m/z(ES+)計算值：1973.02 (M) +，實驗值：1973.21。 代替妥布賴森 Ile 或 D-Mep 殘餘物之 TubOEt 類似物之固相合成 ： 2-((1R,3R)-3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (200) ：向小瓶中裝填Boc-MeN-TuvOEt-COOH ( 22, 153 mg, 0.40 mmol)並溶於無水DCM (4 mL)中。將溶液冷卻至0℃，然後逐滴添加TFA (0.40 mL, 5.22 mmol)。在添加TFA後，將反應液緩慢升溫至室溫。在4 h之後，觀察到完全去除Boc保護基團。使用5 mL甲苯稀釋反應液並濃縮至乾燥。中間體胺未經進一步純化即使用。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 0.86 min, m/z(ES+)計算值：287.1 (M+H) +，實驗值：287.2。將中間體胺-三氟乙酸鹽溶於1,4-二噁烷(2.0 mL)中，然後添加水(2.0 mL)及DIPEA (0.41 mL, 2.4 mmol)。然後逐滴添加FmocCl (122 mg, 0.47 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液。在8 h之後，使用於MeCN中之10% DMSO稀釋反應液並藉由製備型HPLC純化以提供FmocMeN-TuvOEt-COOH ( 200, 88 mg, 44%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 2.35 min, m/z(ES+)計算值：509.2 (M+H) +，實驗值：509.2；計算值：531.2 (M+Na) +，實驗值：531.1 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )( 甲基 )- 胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基 - 戊酸 (202) ： 將FmocMeN-TuvOEt-COOH ( 200, 80 mg, 0.16 mmol)溶於無水DMF (0.8 mL)中且然後添加HATU (60 mg, 0.16 mmol)於無水DMF (0.8 mL)中之溶液，隨後添加DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)。在5 min之後，一次性添加(2S,4R)-4-胺基-2-甲基-5-苯基戊酸( 201, HCl .Tup-COOH, 96 mg, 0.39 mmol)之鹽酸鹽。將反應液在室溫下攪拌5 h，然後使用於MeCN中之10% DMSO稀釋並藉由製備型HPLC純化以提供FmocMeN-TuvOEt-Tup-COOH ( 202, 95 mg, 87%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 2.40 min, m/z(ES+)計算值：698.3(M+H) +，實驗值：698.3。 用於氯三苯甲基燈 籠型化合物( Lantern) 加載 之一般程序 ：將經三苯甲基醇連接體官能化且標稱載量為8 µmol之Six SynPhas聚丙烯醯胺系列-D 燈籠型化合物(Mimotopes, Victoria, Australia)置於乾燥小瓶中且藉由使用3 mL於無水DCM溶液中之10% AcCl進行處理來轉化成三苯甲基氯連接體。在室溫下輕微渦旋3 h之後，去除溶液且使用5 mL無水DCM將燈籠型化合物洗滌3次。接下來，向燈籠型化合物中添加 202(57 mg, 81.7 µmol)及DIPEA (57 µL, 327 µmol)於3 mL無水DCM中之溶液。在室溫下輕微渦旋5 h之後，自燈籠型化合物去除溶液且使用5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次，使用5 mL DCM洗滌3次，然後在氬流下乾燥過夜以獲得載有FmocMeN-TuvOEt-Tup之燈籠型化合物。 用於製備 TubOEt 之 Ile 代替類似物 (203-215) 之一般程序 ： 步驟 1： Fmoc 去除 .使用1 mL於DMF中之20%六氫吡啶將如上文所製備之載有FmocMeN-TuvOEt-Tup之燈籠型化合物處理30 min。去除溶液且然後使用1.5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次。 步驟 2 ：胺基酸偶合。在單獨小瓶中，將0.5 mL適當經Fmoc保護之胺基酸(FmocHN-Xxx-COOH)於DMF中之240 mM溶液及0.5 mL HATU於DMF中之200 mM溶液合併且添加DIPEA (45 µL, 0.24 mmol)。在2 min之後，向燈籠型化合物中添加活化胺基酸溶液且輕微攪拌2 h。使用活化Fmoc胺基酸溶液將燈籠型化合物再次處理2 h。然後去除溶液且使用1.5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次。 步驟 3： Fmoc 去除。使用1 mL於DMF中之20%六氫吡啶將載有FmocHNXxx-TuvOEt-Tup之燈籠型化合物處理30 min。去除溶液，且然後使用1.5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次。 步驟 4 ： Mep 偶合。在單獨小瓶中，將0.5 mL (R)-1-甲基六氫吡啶-2-甲酸(Mep)於DMF中之240 mM溶液及0.5 mL HATU於DMF中之200 mM溶液合併，且添加DIPEA (45 µL, 0.24 mmol)。在2 min之後，向燈籠型化合物中添加活化Mep溶液且輕微攪拌1.5 h。去除溶液且然後使用1.5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次且使用1.5 mL DCM洗滌3次。 步驟 5 ：來自 燈籠型化合物之裂解。使用於DCM中之20% HFIP溶液將每一燈籠型化合物處理90 min。去除溶液且使用額外之0.5 mL於DCM中之20% HFIP洗滌燈籠型化合物。經由45微米注射器過濾器過濾合併之溶液並濃縮至乾燥以提供類似物 203-215(緊接展示於下文中)。基於UPLC-MS分析及二極體陣列層析圖，獲得＞85%純度之類似物。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙氧基 -3-((S)-3- 乙基 -N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (203) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-乙基戊酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 203(1.17 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.77 min, m/z(ES+)計算值：728.4 (M+H) +，實驗值：728.4。 ( 2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((S)-2- 環戊基 -N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 乙醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (204) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-環戊基乙酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 204(1.71 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.72 min, m/z(ES+)計算值：726.4 (M+H) +，實驗值：726.4。 ( 2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((S)-2- 環己基 -N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 乙醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (205) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-環己基乙酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 205(1.59 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.77 min, m/z(ES+)計算值：740.4 (M+H) +，實驗值：740.4。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙氧基 -3-((2S,3S)-3- 甲氧基 -N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (206) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-甲基-L-別蘇胺酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 206(1.50 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.58 min, m/z(ES+)計算值：716.4 (M+H) +，實驗值：716.4。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙氧基 -3-((2S,3R)-3- 甲氧基 -N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (207) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-甲基-L-蘇胺酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 207(1.44 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.59 min, m/z(ES+)計算值：716.4 (M+H) +，實驗值：716.4。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((S)-2-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 乙醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (208) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 208(1.15 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.84 min, m/z(ES+)計算值：774.4 (M+H) +，實驗值：774.4。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3R)-N,3- 二甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (209) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-L-別異白胺酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 209(1.33 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.78 min, m/z(ES+)計算值：714.4 (M+H) +，實驗值：714.4。 ( 2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙氧基 -4- 甲基 -3-((S)-N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺基 ) 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (210) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 210(1.07 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.20 min, m/z(ES+)計算值：742.4 (M+H) +，實驗值：742.4。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1- 乙氧基 -3-(2-(3- 氟雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基 )-N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 乙醯胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (211) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用外消旋 2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供差向異構體混合物形式之 211(2.69 mg) 。分析型UPLC-MS (系統1)：差向異構體1： t r= 1.67 min, m/z(ES+)計算值：742.4 (M+H) +，實驗值：742.3；差向異構體2： t r= 1.83 min, m/z(ES+)計算值：742.4 (M+H) +，實驗值：742.3。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((S)-3- 環丙基 -N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (212) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-環丙基丙酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 212(3.21 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.66 min, m/z(ES+)計算值：712.4 (M+H) +，實驗值：712.3。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((S)-3- 環己基 -N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (213) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 213(1.72 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.87 min, m/z(ES+)計算值：754.5 (M+H) +，實驗值：754.4。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-3-( 第三丁氧基 )-N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (214) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-(第三丁基)-L-別蘇胺酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 214(2.31 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.77 min, m/z(ES+)計算值：758.5 (M+H) +，實驗值：758.4。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3R)-3-( 第三丁氧基 )-N- 甲基 -2-((R)-1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (215) ：根據上述一般方法且在步驟2中採用N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-(第三丁基)-L-蘇胺酸來製備Ile位置之TubOEt類似物以提供 215(2.35 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.76 min, m/z(ES+)計算值：758.5 (M+H) +，實驗值：758.4。 用於 製備 TubOEt 之 D-Mep 代替類似物之一般程序 ： 步驟 1： Fmoc 去除。使用1 mL於DMF中之20%六氫吡啶將如上文所闡述之載有Fmoc-MeN-TuvOEt-Tup之燈籠型化合物處理30 min。去除溶液且然後使用1.5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次。 步驟 2 ：胺基酸偶合。在單獨小瓶中，將0.5 mL FmocHN-Ile-COOH於DMF中之240 mM溶液及0.5 mL HATU於DMF中之200 mM溶液合併且添加DIPEA (45 µL, 0.24 mmol)。在2 min之後，向燈籠型化合物中添加活化Fmoc-Ile溶液且輕微攪拌2 h。使用活化Fmoc-Ile胺基酸溶液將燈籠型化合物再次處理2 h。然後去除溶液且使用1.5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次。 步驟 3： Fmoc 去除。使用1 mL於DMF中之20%六氫吡啶將載有FmocHN-Ile-TuvOEt-Tup之燈籠型化合物處理30 min。去除溶液且使用1.5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次。 步驟 4 ： Mep 類似物偶合。在單獨小瓶中，將0.5 mL適當Mep類似物於DMF中之240 mM溶液及0.5 mL HATU於DMF中之200 mM溶液合併，且添加DIPEA (45 µL, 0.24 mmol)。在2 min之後，向燈籠型化合物中添加活化Mep類似物溶液且輕微攪拌2 h。使用活化Mep類似物溶液將燈籠型化合物再次處理2 h。去除溶液且使用1.5 mL DMF將燈籠型化合物洗滌3次且然後使用1.5 mL DCM洗滌3次。 步驟 5 ：來自 燈籠型化合物之裂解。使用於DCM中之20% HFIP溶液將每一燈籠型化合物處理90 min。去除溶液且使用額外之0.5 mL於DCM中之20% HFIP洗滌燈籠型化合物。經由45微米注射器過濾器過濾合併之溶液並濃縮至乾燥以提供類似物 216-221(緊接展示於下文中)。基於UPLC-MS分析及二極體陣列層析圖，獲得＞85%純度之類似物。 用於 D-Mep 類似物 (224-227) 之 N- 甲基化之一般程序。將市售六氫吡啶甲酸類似物(參照 222，0.30 mmol)溶於0.4 mL of甲醇及37%甲醛水溶液(0.23 mL, 3.0 mmol)之混合物中。添加Pd/C (10 wt %, 10 mg)，使燒瓶配備氫填充氣囊，且將反應液攪拌過夜。藉由過濾經由矽藻土塞去除Pd並藉由旋轉蒸發進行濃縮。自2.0 mL甲醇將所獲得殘餘物再濃縮5次以獲得期望 N-甲基化六氫吡啶甲酸類似物 224- 227。 5,5- 二氟 -1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (224) ：使用上述程序對5,5-二氟六氫吡啶-2-甲酸(50 mg, 0.30 mmol)實施甲基化以提供5,5-二氟-1-甲基六氫吡啶-2-甲酸( 224, 47 mg, 87%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 0.32 min, m/z(ES+)計算值：180.1 (M+H) +，實驗值：180.0。 2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -1- 甲酸 (225) ：使用上述程序實施對2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸鹽酸鹽 (53 mg, 0.30 mmol)甲基化以提供2-甲基-2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸( 225, 60 mg，定量產率)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 0.39 min, m/z(ES+)計算值：156.1 (M+H) +，實驗值：156.1。 (1S,3R,4S)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷 -3- 甲酸 (226) ：使用上述程序對(1S,3R,4S)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸(47 mg, 0.30 mmol)實施甲基化以提供(1S,3R,4S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸( 226, 53 mg，定量產率)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 0.40 min, m/z(ES+)計算值：170.1 (M+H) +，實驗值：170.0。 (1S,3R,4R)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲酸 (227) ：將(1S,3R,4R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸(73 mg, 0.30 mmol)溶於1.0 mL DCM中，然後添加0.30 mL TFA且將反應液攪拌1.5 h以去除Boc保護基團。使用3 mL甲苯稀釋反應液並濃縮至乾燥以提供(1S,3R,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 0.85 min, m/z(ES+)計算值：142.1 (M+H) +，實驗值：142.1。然後使用上述程序對中間體(1S,3R,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸實施甲基化以提供(1S,3R,4R)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸之三氟乙酸鹽( 227, 66 mg, 83%)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 0.89 min, m/z(ES+)計算值：156.1 (M+H) +，實驗值：156.1 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-(5,5- 二氟 -1- 甲基六氫吡啶 -2- 甲醯胺基 )-N,3- 二甲基戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (216) ：根據上述一般程序且在步驟4中採用外消旋5,5-二氟-1-甲基六氫吡啶-2-甲酸( 224，製備於上文中)來製備Mep位置之TubOEt類似物以提供差向異構體混合物形式之 216(3.05 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)：差向異構體1： t r= 2.06 min, m/z(ES+)計算值：750.4 (M+H) +，實驗值：750.3；差向異構體2： t r= 2.10 min, m/z(ES+)計算值：750.4 (M+H) +，實驗值：750.4。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-(2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -1- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (217) ：根據上述一般程序且在步驟4中採用2-甲基-2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸( 225，製備於上文中)來製備Mep位置之TubOEt類似物以提供 217(4.44 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.69 min, m/z(ES+)計算值：726.4 (M+H) +，實驗值：726.3。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((1S,3R,4S)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷 -3- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基 - 戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (218) ：根據上述一般程序且在步驟4中採用(1S,3R,4S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸( 226，製備於上文中)酸來製備Mep位置之TubOEt類似物以提供 218(3.35 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.74 min, m/z(ES+)計算值：740.4 (M+H) +，實驗值：740.6。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3- 二甲基 -2-((1S,3R,4R)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲醯胺基 ) 戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 )- 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (219) ：根據上述一般程序且在步驟4中採用(1S,3R,4R)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸( 227，製備於上文中)來製備Mep位置之TubOEt類似物以提供 219(2.82 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.70 min, m/z(ES+)計算值：726.4 (M+H) +，實驗值：726.4。 (2S,4R)-4-(2-((3R,6S,9R,11R)-6-((S)- 第二丁基 )-3,9- 二異丙基 -2,8- 二甲基 -4,7- 二側氧基 -12- 氧雜 -2,5,8- 三氮雜十四烷 -11- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (220) ：根據上述一般程序且在步驟4中採用 N,N-二甲基-D-纈胺酸來製備Mep位置之TubOEt類似物以提供 220(3.51 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.72 min, m/z(ES+)計算值：716.4 (M+H) +，實驗值：716.3。 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-((R)-1,2- 二甲基吡咯啶 -2- 甲醯胺基 )-N,3- 二甲基戊醯胺基 )-1- 乙氧基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -5- 苯基戊酸 (221) ：根據上述一般程序且在步驟4中採用(R)-1,2-二甲基吡咯啶-2-甲酸來製備Mep位置之TubOEt類似物以提供 221(2.90 mg)。分析型UPLC-MS (系統1)： t r= 1.67 min, m/z(ES+)計算值：714.4 (M+H) +，實驗值：714.4。 活體外分析。將以對數期生長培養之細胞在含有150 μL補充有20% FBS之RPMI 1640之96孔板中接種24 h。以4×工作濃度來製備抗體-藥物結合物於細胞培養基中之連續稀釋液；將50 μL每一稀釋液添加至96孔板中。在添加ADC後，將細胞與測試物品一起在37℃下培育4 d。在96 h之後，藉由CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI)評價生長抑制且在讀板儀上量測發光。IC 50值(一式三份進行測定)在本文中定義為使得細胞生長相對於未處理對照減小50%之濃度。 活體內異種移植物模型。所有實驗皆係根據動物照護及使用委員會(the Animal Care and Use Committee)在由實驗動物管理評價及認證協會(the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)完全認證之設施中來實施。在L540cy何傑金氏淋巴瘤、Karpas:KarpasBVR間變性大細胞淋巴瘤、MDR+ DELBVR間變性大細胞淋巴瘤及MDR+ 786-O腎細胞癌瘤異種移植物模型中實施效能實驗。將腫瘤細胞經皮下植入免疫受損之SCID小鼠中。將腫瘤細胞(呈細胞懸浮液形式)經皮下植入免疫受損之SCID小鼠中。在腫瘤植入後，在平均腫瘤體積達到約100 mm 3時，將小鼠隨機化至研究組。經由腹膜腔內注射投用一次ADC或對照。使用式(L × W 2)/2測定隨時間而變化之腫瘤體積。在腫瘤體積達到1000 mm 3時，對動物實施安樂死。在植入後大約第100天終止治療展示持續消退之小鼠。 ADC 藥物動力學 (PK) 實驗。使用經放射性標記之抗體或ADC實施藥物動力學(PK)實驗。使用下列程序對PK測試物品實施放射性標記。向抗體或ADC於PBS (補充有額外50 mM磷酸鉀(pH 8.0)及50 mM氯化鈉)之溶液中添加55 μCi N10丙酸琥珀醯亞胺基酯[丙酸酯-2,3-3H]- (Moravek Biochemicals,目錄編號：MT 919, 80 Ci/mmol, 1 mCi/mL，9:1己烷: 乙酸乙酯溶液)/mg抗體或ADC。渦旋所得混合物且在室溫下放置2小時。將混合物在4,000 × g下離心5分鐘且去除下水層並分離至Amicon Ultra-15離心過濾單元(Millipore，目錄編號：UFC903024, 30 kDa MWCO)中。藉由4輪稀釋去除未結合放射性且在4,000 × g下離心。經由無菌0.22 μm Ultrafree-MC離心過濾單元(Millipore，目錄單元：UFC30GV0S)過濾所得產物且以分光光度計測量方式量測最終抗體或ADC濃度。藉由液體閃爍計數來測定每一產物之比活性(μCi/mg)。 在若干齧齒類動物模型中檢驗未結合抗體或ADC之藥物動力學性質。在每一實驗中，經由尾部靜脈注射1-3 mg經放射性標記之抗體或ADC/kg動物重量。在重複動物中投用一次每一測試物品。在不同時間點，經由隱靜脈或藉由心臟穿刺將血液抽取至K2EDTA管中以用於尾部放血。藉由在10,000 × g下離心10分鐘來分離血漿。將10-20 μL來自每一時間點之血樣添加至4 mL Ecoscint-A液體閃爍混合劑(NationalDiagnostics)中且藉由液體閃爍5計數來量測總放射性。將所得每分鐘崩解數之值轉化成μCi且使用經放射性標記之測試物品之比活性來計算在每一時間點保留於血漿中之抗體或ADC之濃度。 活體外 分析 - 妥布賴森遊離藥物。使用妥布賴森醚類似物( 40- 42)或妥布賴森M ( 7)將細胞處理96小時，然後如方法中所闡述評價存活率。 表1.
化合物 藥物 Karpas299, ALCL L540cy, HL L428, MDR+ HL HL60, AML HL60/RV, MDR+ AML
7 TubM 0.17 0.14 0.11 0.3 2.2
40 TubOMe 0.19 0.12 0.5 0.13 29
41 TubOEt 0.05 0.05 0.14 0.05 5
42 TubOPr 0.15 0.13 0.4 0.17 14
表1之IC 50值(nM)展示，所有四種測試物品皆對每一細胞系具有高功效。妥布賴森乙基醚( 41)之功效往往大於甲基( 40)及丙基( 42)類似物。乙基醚及妥布賴森M在MDR+ L428及HL60/RV細胞系之背景中維持最高功效程度。 表2.
化合物 藥物 Karpas299, ALCL L540cy, HL L428, MDR+ HL HL60, AML HL60/RV, MDR+ AML
7 TubM 0.04 0.08 0.04 0.15 1
133 Tub-丙酸酯 0.02 0.06 0.04 0.1 1
135 Tub-異丁酸酯 0.02 0.1 0.12 0.1 6
134 Tub-丁酸酯 0.011 0.04 0.05 0.08 3
136 Tub-異戊酸酯 0.02 0.06 0.11 0.04 6
137 Tub-3,3-二-甲基丁酸酯 0.18 0.7 0.93 0.7 47
176 Tub-甲基-(丙烯-2-基) 0.12 0.06 0.12 0.07 6
177 Tub烯丙基醚 0.02 0.12 0.15 0.1 9
178 Tub炔丙基醚 0.05 0.17 0.41 0.2 27
179 Tub苄基醚 0.08 0.4 0.57 0.4 24
在暴露96小時後，在活體外測試妥布賴森酯類似物( 133- 137)及不飽和醚類似物( 176- 179)相對於妥布賴森M ( 7)之功效。如由表2之IC50值(nM)所展示，妥布賴森酯 133- 136之性能與妥布賴森M相當，且在各細胞系中具有類似功效。最具阻礙性之龐大妥布賴森類似物( 137)顯示小於妥布賴森M之功效，且相對於妥布賴森M之功效損失介於5倍至47倍之間。 妥布賴森不飽和醚 176及 177與母體妥布賴森 7顯示相當功效。與之相比，妥布賴森炔丙基( 178)及苄基( 179)醚之功效相對於妥布賴森 7有所衰減。 在固相燈籠型化合物上合成乙基醚妥布賴森化合物TubOEt ( 41)之一系列類似物，其維持乙基醚取代，同時在Ile位置( 203-215)或Mep位置( 216-221)之殘基有所變化。在自固相裂解後，獲得＞85%純度之類似物且未經進一步純化即測試。在暴露96小時後，在活體外測試化合物相對於在燈籠型化合物上平行合成之TubOEt試樣( 41- 燈籠型化合物)之功效，且以nM形式表示IC 50值(表3)。儘管在許多情形下相對於 41- 燈籠型化合物觀察到活性衰減，但發現一些充分耐受之取代。在Ile位置，環狀R 5取代基環戊基( 204)及環己基( 205)提供強效化合物；然而，四氫吡喃基類似物( 210)針對所測試所有細胞系皆為惰性。另外，在Ile經別 -Ile代替時( 209)，觀察到功效損失25倍至40倍。儘管在Ile經 O-甲基蘇胺酸( 207)或 O-甲基別蘇胺酸( 206)代替時未觀察到此立體化學偏向，但較大取代基會引起較大分化。具體而言，使用 O- t-丁基蘇胺酸( 215)代替可提供功效顯著高於相應 O- t-丁基別蘇胺酸化合物 216之類似物。Mep殘基之代替通常較不充分耐受。此系列中所獲得之最強效化合物( 217及 221)分別在六氫吡啶或吡咯啶-2-羧酸核心之4位及2位擁有取代。5位( 216)或6位( 218及 219)之取代會降低所觀察細胞毒性，尤其在HL60/RV細胞系中。 表3.
化合物 所代替殘基 HepG2, HCC L540cy, HL 拉莫斯 (Ramos) ，NHL U266MM HL60, AML HL60/RV, MDR+ AML
41- 燈籠型化合物 NA 2 0.3 0.3 0.3 4 94
203 Ile 8 1 0.4 0.5 8 604
204 Ile 2 0.4 0.2 0.1 1 40
205 Ile 7 1 0.5 0.5 2 177
206 Ile 41 6 2 3 16 ＞1000
207 Ile 46 6 2 2 9 ＞1000
208 Ile 250 58 44 40 221 ＞1000
209 Ile 50 12 7 8 15 ＞1000
210 Ile ＞1000 ＞1000 ＞1000 ＞1000 ＞1000 ＞1000
211 Ile 14 2 1 2 5 224
212 Ile 19 2 1 1 8 810
213 Ile 70 20 10 9 42 ＞1000
214 Ile 91 30 20 22 190 ＞1000
215 Ile 1 0.2 0.2 0.1 1 33
216 Mep 58 12 10 9 61 ＞1000
217 Mep 2 1 0.4 0.4 4 244
218 Mep 9 5 6 7 24 ＞1000
219 Mep 19 6 8 8 25 ＞1000
220 Mep 41 13 10 10 299 ＞1000
221 Mep 4 1 1 2 12 522
活體外 分析 - 妥布賴森 ADC 。藉由完全還原鏈間二硫化物以展現8個經由與含馬來醯亞胺藥物連接體化合物之邁克爾加成烷基化之可結合半胱胺酸/抗體來製備ADC。對具有四級胺化妥布賴森醚且含有及不含PEG12側鏈之抗CD30結合物與進行其妥布賴森M類似物比較。使用以8-藥物/Ab加載之cAC10 (抗CD30)結合物將細胞處理96 h且然後評價存活率。IC 50值 (ng/mL)展示於表4中。 表4.
cAC10 ADC DAR 8 藥物 - 連接體 描述 Karpas299, ALCL L540cy, HL L428, MDR+ HL DEL, ALCL DEL/BVR, MDR+ ALCL
82 glucQ-TubM 0.6 4 0.5 2 3
56 glucQ-TubOMe 3 10 ＞1000 2 20
57 glucQ-TubOEt 1 5 4 2 5
58 glucQ-TubOPr 2 6 117 2 10
99 PEG12-glucQ-TubM 0.3 2 0.5 1 2
66 PEG12-glucQ-TubOEt 1 5 6 2 6
67 PEG12-glucQ-TubOPr 4 10 ＞1000 2 12
具有妥布賴森乙基醚連接體 57之結合物之功效總是大於甲基( 56)或丙基( 58)類似物。除L428外，妥布賴森乙基醚連接體 57之性能類似於妥布賴森M類似物 82。連接體中PEG12側鏈之存在對結合物功效具有最小影響。所有ADC對於CD30-陰性拉莫斯NHL細胞系皆為惰性(在1000 ng/mL下無效應)，此指示高度免疫學特異性。 表5
cAC10 ADC 8-藥物/mAb 藥物 - 連接體 MDPR-連接體 -TubM L540cy, HL L428MDR+ HL DEL, ALCL DEL/BVR, MDR+ ALCL Hep3BCD30- HCC
15 ValAlaPABQ 2 1 0.3 4 ＞1000
82 glucQ 1 0.4 0.3 4 ＞1000
91 ValGluPABQ 1 0.3 0.1 2 ＞1000
95 PEG12-ValGluPABQ 0.8 0.2 0.1 2 ＞1000
製備若干納入四級胺化妥布賴森M之親水性連接體構築體且在活體外進行評估；結果展示於表5中。數據(IC 50值，ng/mL)指示，自具有四級胺化妥布賴森M (經由含有( 95)或不含( 91) PEG12側鏈之親水性ValGlu二肽連接，或經由親水性葡萄糖醛酸苷( 82)連接)之藥物連接體化合物製得之結合物提供等效於ValAla對比物( 15)之ADC。所有結合物皆顯示高度免疫學特異性，且針對抗原-陰性Hep3B肝細胞癌瘤細胞之IC 50＞ 1000 ng/mL。 活體內 異種移植物模型 - 二肽及葡萄糖醛酸苷連接之妥布賴森之對比。在CD30+ L540cy何傑金氏淋巴瘤異種移植物模型中，對使用ValAla二肽連接體( 15)及葡萄糖醛酸苷( 82)結合之四級胺連接之妥布賴森M與葡萄糖醛酸苷連接之妥布賴森乙基醚( 57)進行比較。相對於用於ADC酬載之二肽連接體，葡萄糖醛酸苷藥物-連接體已展示提供改良之物理化學及藥物動力學結合性質( Bioconjugate Chem., 2006, 17, 831-840； Nature Biotech, 2014, 32, 1059-1062)。以4-藥物/mAb加載結合物以最小化ADC PK之效應。結果展示於圖1中。在第7天平均腫瘤體積達到100 mm 3時，立即經腹膜腔內向具腫瘤小鼠投與單一劑量之測試物品。在妥布賴森M ( 7)係以四級胺化形式(如cAC10- 82中之葡萄糖醛酸苷)結合時，觀察到顯著較大結合活性。使用單一劑量之0.6 mg/Kg cAC10- 82治療之小鼠達成5/5持續性完全消退。與之相比，使用一個0.6 mpk劑量之ValAla二肽結合物cAC10- 15治療之小組具有一例治癒，且剩餘小鼠經歷短暫腫瘤生長延遲。較高劑量之2 mg/Kg二肽結合物亦差於葡萄糖醛酸苷，其中僅2/5小鼠在第78天治癒固化。因此，具有妥布賴森之基於葡萄糖醛酸苷 7之結合物之功效大於相應val-ala二肽對照3倍。同樣，呈結合物cAC10- 57形式之葡萄糖醛酸苷連接之妥布賴森乙基醚( 41)亦具有高度活性。單一劑量之0.6 mg/Kg cAC10- 57誘導5/5持續性完全消退。 活體內 異種移植物模型 - 聚乙二醇化效應及 DAR 8 結合物。最近已報導，向葡萄糖醛酸苷-單甲基奧裡斯他汀(auristatin) E藥物-連接體中添加PEG側鏈會提供改良之ADC藥理學性質且以8-藥物/mAb加載ADC ( Nature Biotech, 2014, 32, 1059-1062)。將PEG12側鏈納入四級胺連接之妥布賴森乙基醚及丙基醚藥物連接體部分中以分別提供結合物cAC10- 66及c-AC10- 67。製備以8-藥物/mAb加載之抗CD30 cAC10結合物且相對於非聚乙二醇化乙基(cAC10- 57)及丙基(cAC10- 58)醚類似物在L540cy異種移植物模型中進行評估。結果展示於圖2中。對於乙基醚及丙基醚葡萄糖醛酸苷構築體而言，包含PEG12使得可增強抗腫瘤活性。在乙基醚之情形下，非聚乙二醇化結合物cAC10- 57在使用0.5 mg/Kg之單一劑量治療之小鼠中誘導腫瘤生長延遲；而聚乙二醇化變體cAC10- 66在相同抗體劑量下提供5/5小鼠治癒。對於丙基醚而言，非聚乙二醇化結合物cAC10- 58在使用0.5 mpk之單一劑量治療之小鼠中誘導腫瘤生長延遲且大約在第40天過度生長；而聚乙二醇化變體cAC10- 67進一步延遲過度生長至大約第60天。 亦在CD30+ L540cy異種移植物中以DAR 8 cAC10結合物形式測試葡萄糖醛酸苷-妥布賴森M之聚乙二醇化形式(表示為連接體 99)。如上所述，在第8天平均腫瘤體積達到100 mm 3時，立即經腹膜腔內向具腫瘤小鼠投與單一0.5 mg/Kg劑量之測試物品。類似地，聚乙二醇化乙基醚構築體(cAC10- 66)及聚乙二醇化妥布賴森M結合物cAC10- 99在以0.5 mpk治療之小鼠中誘導5/5治癒。 在較低劑量下於L540cy異種移植物模型中評估抗體-藥物結合物之子組。具有含有四級胺化妥布賴森M (cAC10- 99)或四級胺化妥布賴森乙基醚(cAC10- 66)之聚乙二醇化藥物連接體部分之抗CD30結合物係以8-藥物/mAb進行結合。類似地，以4-藥物/mAb製備具有含有四級胺化妥布賴森M (cAC10- 82)或四級胺化妥布賴森乙基醚(cAC10- 57)之非聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分之抗CD30結合物或含有四級胺化妥布賴森M之val-ala二肽形式(cAC10- 15)。在腫瘤達到大約100 mm 3時，立即以0.15或0.3 mg/kg向具有腫瘤之小鼠投與單一劑量之每一結合物。結果展示於圖8中。在0.15 mg/kg之較低劑量下，所有結合物皆顯示腫瘤生長延遲，其中針對使用含有具有四級胺化妥布賴森乙基醚四級胺化藥物單元之聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分之結合物(cAC10- 66)治療之小鼠觀察到最長延遲。在0.3 mg/kg劑量下，在使用含有具有四級胺化妥布賴森乙基醚(cAC10- 57)藥物單元之非聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分之ADC治療之2/6小鼠中觀察到持續性完全消退，且在使用含有具有四級胺化妥布賴森M (cAC10- 99)或四級胺化妥布賴森乙基醚(cAC10- 66)藥物單元之聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分之結合物治療之3/6小鼠中觀察到持續性完全消退。 活體內 異種移植物模型 - 旁觀者效應之證實。在旁觀者活性之Karpas:KarpasBVR異種移植物模型中測試聚乙二醇化構築體。經皮下注射等量CD30 +Karpas299及CD30 -KarpasBVR細胞以確立具有抗原陽性細胞及陰性細胞之異質群體之腫瘤體。具有不能自由擴散穿過質膜之彈頭之結合物顯示最小活性。評估以8-藥物/mAb加載且含有具有四級胺化妥布賴森M (cAC-10- 99)、四級胺化妥布賴森乙基醚(cAC10- 66)及四級胺化妥布賴森甲基-(丙烯-2基)醚(cAC10- 185)之聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分之抗CD30 cAC10結合物。在第6天平均腫瘤體積達到100 mm 3後，立即經腹膜腔內向具腫瘤小鼠投與單一0.5 mg/Kg劑量之測試物品。結果展示於圖4中。所有使用含有四級胺化妥布賴森醚(cAC10- 66及cAC10- 185)藥物單元之結合物治療之小鼠在研究之第41天皆達成完全腫瘤消退。四級胺化妥布賴森M結合物(cAC10- 99)顯示較大可變活性，其中2/5小鼠在第41天達成完全消退且剩餘3/5小鼠經歷短暫腫瘤消退。 活體內異種移植物模型 - MDR+ 模型中活性之證實。在MDR+ 786-O腎細胞癌瘤及DELBVR間變性大細胞淋巴瘤異種移植物模型中測試具有聚乙二醇化構築體之結合物。以8-藥物/mAb使用含有四級胺化妥布賴森M (cAC10- 99)、四級胺化妥布賴森乙基醚(cAC10- 66)或四級胺化妥布賴森甲基丙烯醚(cAC10- 185)藥物單元之聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分加載抗CD70結合物(mAb = h1F6)。在腫瘤達到大約100 mm 3後，以0.5或1 mg/kg向具有CD70 +786-O腎細胞癌瘤腫瘤之小鼠投與單一劑量之測試物品。結果展示於圖9中。在使用結合至四級胺化妥布賴森M之ADC (cAC10- 99)以0.5 mg/kg或使用結合至四級胺化妥布賴森乙基醚之ADSc (cAC10- 66)以1.5 mg/kg治療之小鼠中觀察到腫瘤生長延遲。1.5 mg/kg四級胺化妥布賴森M結合物(cAC10- 99)之較高劑量會誘導5/5持續性完全消退。 亦在MDR+ CD30表現DELBVR間變性大細胞淋巴瘤異種移植物模型中測試連接體子組。以8-藥物/mAb結合具有含有四級胺化妥布賴森M (cAC10- 99)及四級胺化妥布賴森乙基醚(cAC10- 66)之聚乙二醇化連接體藥物連接體部分之抗CD30結合物(mAb = cAC10)。類似地，以4-藥物/mAb結合具有含有四級胺化妥布賴森M (cAC10- 82)及四級胺化妥布賴森乙基醚(cAC10- 57)之非聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物-連接體部分之抗CD30結合物及四級胺化妥布賴森M (cAC10- 15)之val-ala二肽形式。在腫瘤達到大約100 mm 3後，立即以0.3或1 mg/kg向具腫瘤小鼠投與單一劑量之測試物品。結果展示於圖10中。在0.3 mg/kg劑量下，具有含有四級胺化妥布賴森乙基醚之聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分之結合物(cAC10- 66)提供2/5持續性完全消退，且具有含有四級胺化妥布賴森M之聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分之結合物(cAC10- 99)提供5/5持續性完全消退。在1 mg/kg之較高劑量下，使用非聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷妥布賴森乙基醚(1/5, cAC10- 57)及妥布賴森M (5/5小鼠治癒，cAC10- 82)結合物觀察到持續性完全消退。在聚乙二醇化系列中，對於葡萄糖醛酸苷妥布賴森乙基醚(cAC10- 66)及妥布賴森M (cAC10- 99)結合物而言， 1 mg/kg之劑量分別提供4/5及5/5之持續性完全消退。 大鼠藥物動力學評價 。圖5-7含有各種妥布賴森四級胺連接體構築體之清除特徵。在所有實驗中，在時間零處，經靜脈內以1 mg/Kg向大鼠投與單一劑量之經放射性標記之ADC。在不同時間點收集血樣且如所闡述進行分析以量化隨時間變化之總抗體。圖5含有自藥物連接體化合物MDPR-val-ala-PABQ-TubM ( 15)及親水性藥物連接體化合物 MDPR-GlucQ-TubM ( 82) 、MDPR-val-glu-TubM ( 91)及MDPR-val-glu(PEG12)-TubM ( 9)製得之人類化IgG結合物之暴露特徵。具有四個拷貝之val-Ala二肽連接之四級胺化TubM之人類化IgG (hIgG 15)的清除特徵與未修飾抗體相同；然而，在DAR 8下，自循環極其快速地清除ADC。使用麩胺酸鹽殘基代替hIgG- 15 之丙胺酸殘基以提供IgG- 91不會明顯增加暴露。向hIgG- 91之val-glu連接體中添加PEG12側鏈以得到hIgG- 95可增加ADC暴露。類似地，使用葡萄糖醛酸苷單元代替IgG-15之val-ala二肽以提供hIgG- 82會增加DAR 8結合物之結合物暴露。 圖6含有在不存在(hIgG- 58)及存在(hIgG- 67) PEG12側鏈下具有葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森丙基醚藥物連接體部分之DAR 8人類化IgG結合物之PK暴露。具有8個拷貝之來自藥物連接體化合物MDPR-glucQ-TubOPr之四級胺化藥物連接體部分之結合物( 58)較未修飾抗體自循環極其快速地清除。添加PEG12側鏈以提供hIgG- 67可顯著改良暴露，此較接近裸抗體之PK性質。 含有具有四級胺化妥布賴森M (hIgG- 99)及四級胺化妥布賴森乙基醚(hIgG- 66)藥物單元之聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷藥物連接體部分之DAR 8人類化IgG結合物之PK暴露展示於圖7中。兩種結合物皆顯示延長暴露，此非常接近代表親代抗體之歷史平均暴露之線。
圖1.在使用以下對比物治療CD30 +L540cy何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)異種移植物後之平均腫瘤體積(mm 3)與植入後時間(天數)：具有經由val-ala二肽(cAC10- 15)蛋白酶可裂解單元連接之四級胺化妥布賴森M藥物單元之DAR 4四級胺連接之妥布賴森抗體-藥物結合物與經由β-葡萄糖醛酸苷酶可裂解葡萄糖醛酸苷單元(cAC10- 82)結合者之對比，及具有經由β-葡萄糖醛酸苷酶可裂解葡萄糖醛酸苷連接體連接之四級胺化妥布賴森M (cAC10- 82)及妥布賴森乙基醚(cAC10- 57)藥物單元之抗體-藥物結合物之對比，其皆具有非聚乙二醇化連接體單元。 圖2.在使用含有四級胺化妥布賴森乙基醚藥物單元(具有(cAC10- 66)或不具有(cAC10- 57)其連接體單元之聚乙二醇化)及四級胺化妥布賴森丙基醚藥物單元(具有(cAC10- 67)及不具有(cAC10- 58)其連接體單元之聚乙二醇化)之DAR 8葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森抗體-藥物結合物治療後之平均腫瘤體積(mm 3)與植入後時間(天數)。 圖3.在使用DAR 8葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森M抗體-藥物結合物(cAC10- 99，具有其連接體單元之聚乙二醇化)治療CD30 +L540cy何傑金氏淋巴瘤異種移植物後之平均腫瘤體積(mm 3)與植入後時間(天數)。 圖4。在治療包括CD30 +Karpas及CD30-陰性 KarpasBVR腫瘤細胞之混合群體之異種移植物以評價旁觀者活性之平均腫瘤體積(mm 3)與植入後時間(天數)，其中使用0.5 mg/Kg單一劑量之葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森抗體-藥物結合物治療具有異種移植物腫瘤之小鼠，其中四級胺化藥物單元係妥布賴森M (cAC10- 99)、妥布賴森乙基醚(cAC10- 66)或妥布賴森甲基-(丙烯-2-基)醚(cAC10- 185)之四級胺化藥物單元。 圖5.經由蛋白酶可裂解val-ala (hIgG- 15)或val-glu (hIgG- 91)二肽四級胺連接體(不具有或具有(hIgG- 95)連接體單元聚乙二醇化)結合至人類化IgG之四級胺化妥布賴森M之抗體-藥物結合物(以1 mg/Kg經靜脈內投用於大鼠中且DAR為4或8)及四級胺化妥布賴森M之對比β-葡萄糖醛酸苷酶可裂解葡萄糖醛酸苷抗體-藥物結合物(hIgG- 82)(DAR為4且不具有連接體單元聚乙二醇化)的藥物動力學特徵曲線(展示為總抗體量(μg/mL)與時間(天數))。 圖6.人類化IgG抗體與葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森丙基醚(具有(hIgG- 67)及不具有(hIgG- 58)連接體單元聚乙二醇化)之抗體-藥物結合物(以1 mg/Kg經靜脈內投用於大鼠中且具有DAR 8載量)之藥物動力學特徵曲線(展示為總抗體量(μg/mL)與時間(天數))。 圖7.人類化IgG抗體與葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森M (hIgG- 99)及妥布賴森乙基醚(hIgG- 66) (連接體單元皆已聚乙二醇化)之抗體-藥物結合物(以1 mg/Kg投用於大鼠中且具有DAR 8取代)之藥物動力學特徵(展示為總抗體量(μg/mL)與時間(天數))。 圖8.在使用以下方式治療CD30 +L540cy何傑金氏淋巴瘤異種移植物後之平均腫瘤體積(mm 3)與植入後時間(天數)：使用0.15 mg/Kg或0.3 mg/Kg葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森M抗體-藥物結合物(具有(cAC10- 99)或不具有(cAC10- 82)連接體聚乙二醇化，分別具有DAR 8及4，經腹膜腔內投用)進行治療，或使用葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森乙基醚抗體藥物結合物(具有(cAC10- 66)或不具有(cAC10- 57)連接體單元聚乙二醇化，分別具有DAR 8及4)進行治療，以及(與之相比)藉由腹膜腔內投藥以0.3 mg/Kg使用經由蛋白酶可裂解val-ala二肽(cAC10- 15)連接之DAR 4四級胺連接之妥布賴森M抗體-藥物結合物(具有連接體單元聚乙二醇化)進行治療。 圖9.在使用以下方式治療抗藥CD70 +786-O腎細胞癌瘤異種移植物(MDR+)後之平均腫瘤體積(mm 3)與植入後時間(天數) (經腹膜腔內投用)：使用0.5 mg/Kg或1.5 mg/Kg聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森乙基醚抗體藥物結合物(h1F6- 66)或聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森甲基-(丙烯-2-基)醚(hF16- 185) (皆具有DAR 8)，以及(與之相比)使用聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森M抗體-藥物結合物(h1F6- 99) (具有DAR 8)進行治療。 圖10.在使用以下物質治療CD30 +cAC10-mc-val-cit-MMAE抗藥物間變性大細胞淋巴瘤異種移植物(DELBVR ALCL)後之平均腫瘤體積(mm 3)與植入後時間(天數)：DAR 4非聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森乙基醚抗體藥物結合物(cAC10- 57)或非聚乙二醇化葡萄糖醛酸苷四級胺連接之妥布賴森M以及(與之相比)其相應DAR 8聚乙二醇化結合物(cAC10- 66及cAC10- 99，以0.3 mg/Kg或1 mg/Kg經腹膜腔內投用)及經由蛋白酶可裂解Val-Ala二肽連接之DAR 4四級胺連接之妥布賴森M抗體-藥物結合物(具有連接體單元聚乙二醇化(cAC10- 15)，以1 mg/Kg經腹膜腔內投用)。

Claims (101)

  1. 一種配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式1A結構代表： (式1A) 其中 L係抗體配體單元，由此定義抗體藥物結合物(ADC)； L B係配體共價結合單元； L P係平行連結體單元； PEG係聚乙二醇單元； 下標a為0或1； 下標b為0或1； A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0，或A存在以便下標a為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)； B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0，或B存在以便下標b為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元； 下標n為1、2、3或4，條件係在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，且條件係在下標n為1時B係A O或不存在； Su係碳水化合物部分； -O’-代表可由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子； -J’-代表在B存在時來自B或在B不存在時來自L B之官能基之雜原子，其在為氮時視情況經取代； V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基、或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、或-OCH 3或其他推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3中之至少兩者係=C(R 24)-， 條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之一者，且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且該等-O’Su及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位； R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基； R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團； D +係具有以下結構之四級胺化妥布賴森(tubulysin)藥物單元： 其中圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所指示必需取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代； 下標m為0或1； R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義O連接之取代基； R 3係氫或視情況經取代之烷基； R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基； 一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基，且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且 R 8A係氫或視情況經取代之烷基； 下標p係介於1至24之間之數值；且 其中波浪線指示D +至該配體藥物結合物結構之其餘部分之共價鍵結且其中每一視情況經取代之烷基係獨立選擇，且 其中該糖苷酶裂解使得妥布賴森化合物(D)自該組合物之配體藥物結合物化合物釋放， 其中該配體藥物結合物化合物具有式IA結構，其中下標p由下標p’代替，其中下標p’係介於1至24之間之整數。
  2. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中式1A組合物係由式2A至2F中之一者之結構代表： (式2A) (式2B) (式2C) (式2D) (式2E) 。 (式2F)
  3. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中該抗體配體單元能夠選擇性結合至異常細胞之可及細胞表面抗原，其中該抗原能夠細胞內化所結合ADC且與正常細胞相比優先存在於該等異常細胞或其他不期望細胞上。
  4. 如請求項 2之配體藥物結合物組合物，其中-O’-Su具有式3結構： (式3)， 其中波浪線代表O’至LDC結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。
  5. 如請求項 2之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式4結構代表： (式4)， 其中 Ab係抗體配體單元； J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基； V及Z 3獨立地係=CH-或=N-； R’係氫或拉電子基團； R 8係氫； R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基； R 45係-CO 2H；且 下標p係介於1至24之間之數值。
  6. 如請求項 5之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式6結構代表： , (式6) 其中 S係抗體配體單元(Ab)之硫原子； 星號(*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在； A 2-4係獨立選擇之A之可選亞單元，其中在一或多個該等亞單元存在時-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1； R係氫； R’係氫或拉電子基團； R a1係氫或基礎單元(BU)，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基，或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團； R a2係氫； 下標q在HE存在時係介於0至5之間之整數或在HE不存在時係介於1至5之間之整數； 每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； HE不存在或係-C(=O)-； R 45係-CO 2H； J’係-NH-； V及Z 3係=CH 2-； R 8係氫； R 9係氫或甲基； 下標p係介於1至16之間之數值；且 其中剩餘可變基團係如針對式1A所定義。
  7. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中其化合物具有式9A或式9B之結構： (式9A) , (式9B) 其中 S係抗體配體單元(Ab)之硫原子； 星號(*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在； A 2-4係獨立選擇之A之可選亞單元，其中在一或多個該等亞單元存在時-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1； R係氫； R’係氫或拉電子基團； R a1係-H或BU，其中BU係具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)之基礎單元或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫或甲基，或二者與其所附接之氮原子一起定義鹼性含氮5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團； R a2係氫； 下標q在HE存在時係介於0至5之間之整數或在HE不存在時係介於1至5之間之整數； 每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； HE不存在或係-C(=O)-； J’係-O-或-NH-； R 8及R 9獨立地係-H或視情況經取代之烷基，或二者與其所附接之碳原子一起定義環烷基；且 下標p’係介於1至24之間之整數；且 其中剩餘可變基團係如針對式1A所定義。
  8. 如請求項 7之配體藥物結合物組合物，其中其化合物具有式10A或式10B之結構： (式10A) ， (式10B) 其中 R係氫； R’係氫、-NO 2、-Cl或-F； HE係-C(=O)-； R 45係-CO 2H； J’係-NH-； V及Z 3各自係=CH 2-； R 8係氫； R 9係氫或甲基； p’係介於1至12之間之整數；且 其中剩餘可變基團係如針對式1A所定義。
  9. 如請求項 6、 7或 8之配體藥物結合物組合物，其中在該式中所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。
  10. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中A及A O獨立地具有式7或式8之結構： 、 (式7)                                 (式8) 其中波浪線指示該結合物結構內之共價附接，其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係兩個毗鄰L不獨立地選擇為N、O或S； 其中下標e及f係獨立選擇之介於0至12之間之整數，且下標g係介於1至12之間之整數： 其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H；CO 2R PR，其中R PR係適宜保護基團；-N(R PR)(R PR)，其中R PR獨立地係保護基團或R PR一起形成適宜保護基團；或-N(R 45)(R 46)，其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； 其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39至R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或在K係C時R 41、R 42與其所附接之K一起構成C 3-C 6環烷基， 或在L係碳原子時，R 43、R 44與其所附接之L一起構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時R 41及R 42不存在，在K係N時R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時R 43及R 44不存在，且在L係N時R 43、R 44中之一者不存在，或 其中A O具有對應於α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸之結構。
  11. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中 下標m為0或1； Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且 R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
  12. 如請求項 11之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。
  13. 如請求項 12之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 4係甲基； 下標u為0、1或2； R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基； R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且 每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。
  14. 如請求項 13之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 。
  15. 如請求項 14之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。
  16. 如請求項 14之配體藥物結合物組合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。
  17. 如請求項 13之配體藥物結合物組合物，其中 R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0，或 R 2A係-CH 2CH 3或-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。
  18. 如請求項 13之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。
  19. 如請求項 13之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中 R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或 -OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。
  20. 如請求項 13之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +係具有以下結構之妥布賴森M： 。
  21. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式，或L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。
  22. 如請求項 21之配體藥物結合物組合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                 (式B) 其中 下標v係介於1至4之間之整數； 下標v’係介於0至4之間之整數； X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群，或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任一剩餘R LP係如先前所定義； Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基； R E及R F各自獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基，且任何剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且 其中波浪線指示該結合物結構內之該式A或式B結構之共價附接。
  23. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： ， (式A1)                     (式A2) 其中 X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-； R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群；且 其中波浪線指示該結合物結構內之式A1或式A2之共價附接。
  24. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 其中 Ab係抗體配體單元； S係抗體配體單元之硫原子； R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基； A O不存在或係含胺酸殘基； 下標p係介於1至8之間之數值; 下標q係介於1至4之間之整數； 下標u為0或1； 下標v係介於1至4之間之整數； R 7B在存在時係-OH； X LP係選自由以下組成之群： -O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且 R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群。
  25. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係由以下結構代表： 其中 Ab係抗體配體單元； S係抗體配體單元之硫原子； Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳； R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基； 下標p’係介於1至8之間之整數； 下標q係介於1至4之間之整數； 下標u為0或1； 下標v係介於1至4之間之整數； R 7B在存在時係-OH； X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-；且 R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群。
  26. 如請求項 24或 25之配體藥物結合物組合物，其中該結構中之R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。
  27. 如請求項 24或 25之配體藥物結合物組合物，其中該結構中之R 2A係-C(O)CH 3。
  28. 如請求項 24或 25之配體藥物結合物組合物，其中該結構中之R 2A係-CH 2CH 3。
  29. 如請求項 24或 25之配體藥物結合物組合物，其中該結構中之R 2A係-CH 2CH=CH 2。
  30. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 、 及 其中波浪線指示至平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點， R PEG1係可選PEG附接單元， R PEG2係PEG封端單元； R PEG3係PEG偶合單元； 下標n介於2至72之間； 每一下標n'獨立地選自1至72；且 下標e介於2至5之間。
  31. 如請求項 24或 25之配體藥物結合物組合物，其中該結構中之-X LP-PEG具有以下結構： 。
  32. 如請求項 31之配體藥物結合物組合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。
  33. 如請求項 1之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係由以下結構代表： 其中 Ab係抗體配體單元； S係抗體配體單元之硫原子； Ab-S-部分鍵結至所指示M 3羧酸之α或β碳； 下標p’係介於1至8之間之整數； 下標u為0或1； R 7B在存在時係-OH；且 R 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(O)CH 3、-CH 2CH 3或-CH 2CH=CH 2。
  34. 如請求項 33之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係由以下結構代表： 或 。
  35. 一種藥物連接體化合物，其中該化合物具有式IA結構： (式IA) 其中 L B’係配體共價結合單元前體； L P係平行連結體單元； PEG係聚乙二醇單元； 下標a為0或1； 下標b為0或1； A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或A存在以便下標a為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)； B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或B存在以便下標b為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元； 下標n為1、2、3或4，條件係在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈且條件係在下標n為1時B係A O或不存在； Su係碳水化合物部分； -O’-代表可由糖苷酶裂解之O-醣苷鍵之氧原子； -J’-代表來自鍵結在B存在時之B或在B不存在時之L B至該LDC之其餘部分之官能基的雜原子，其在為氮時視情況經取代； V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、推電子基團、-O’-Su或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1、Z 2及Z 3中之至少兩者係=C(R 24)-， 條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在該可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之一者，且一個且僅一個其他R 24使得在該可變基團係=C(R 24)-時-O’-Su鍵結至V、Z 1、Z 2、Z 3中之另一者，且該等-O’Su及-C(R 8)(R 9)-D +取代基彼此為鄰位或對位； R 8及R 9獨立地係氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基； R’係氫或係鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團； D +係具有以下結構之四級胺化妥布賴森藥物單元： 其中 圓代表5員氮-伸雜芳基且其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代； 下標m為0或1； R 2A係氫或視情況經取代之烷基或R 2A與其所附接之氧原子一起定義除-OH外之O連接之取代基； R 3係氫或視情況經取代之烷基； R 4、R 5及R 6係視情況經取代之烷基； 一個R 7係視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基且另一R 7係氫或視情況經取代之烷基；且 R 8A係氫或視情況經取代之烷基， 其中波浪線指示D +至該藥物連接體化合物結構之其餘部分之共價鍵結且其中視情況經取代之烷基係獨立選擇；且 其中該糖苷酶裂解使得妥布賴森化合物(D)自該藥物連接體化合物或製備自該連接體藥物化合物之配體藥物結合物化合物釋放，其中該配體藥物結合物化合物具有請求項1之式1A結構，其中下標p由下標p’代替，其中下標p’係介於1至24之間之整數。
  36. 如請求項 35之藥物-連接體化合物，其中L B’-具有選自由以下組成之群之結構： 及 ， 其中 R係氫或C 1-C 6視情況經取代之烷基； R''係氫或鹵素或R及R’係獨立選擇之鹵素； T係-Cl、-Br、-I、-O-甲磺醯基或-O-甲苯磺醯基或其他磺酸酯離去基團； U係-F、-Cl、-Br、-I、-O-N-琥珀醯亞胺、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、-O-四氟苯基或-O-C(=O)-OR 57；且 X 2係C 1- 10伸烷基、C 3-C 8-碳環、-O-(C 1-C 6烷基)、-伸芳基-、C 1-C 10伸烷基-伸芳基、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 6-碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、C 3-C 8-雜環、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環基)-、-C 3-C 8-雜環基)-C 1-C 10伸烷基、-(CH 2CH 2O) u或-CH 2CH 2O) u-CH 2-，其中下標u係介於1至10之間之整數且R 57係C 1-C 6烷基或芳基。
  37. 如請求項 35之藥物-連接體化合物，其中該化合物具有式IIA至IIF中之一者之結構： (式IIA) (式IIB) (式IIC) (式IID) (式IIE) 。 (式IIF)
  38. 如請求項 37之藥物-連接體化合物，其中-O’-Su具有式3結構 ： (式3)， 其中波浪線代表O’至該藥物連接體化合物結構之其餘部分之共價鍵結；且R 45係-CH 2OH或-CO 2H。
  39. 如請求項 35之藥物-連接體化合物，其中該化合物具有式IV結構： (式IV)， 其中 J’係-N(R 33)-，其中R 33係氫或甲基； V及Z 3獨立地係=CH-或=N-； R’係氫或拉電子基團； R 8係氫； R 9係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之苯基；且 R 45係-CO 2H。
  40. 如請求項 35之藥物-連接體化合物，其中下標a為1；且式IA之L B’-A-具有式V結構： (式V) 其中 -[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-部分係A或A 1，其中A 1係A之亞單元； A 2-4係A之可選亞單元； R係氫、氯或C 1-C 4烷基； R''係氫或氯； R a1係氫、視情況經取代之烷基或視情況經保護之基礎單元(BU)；且 R a2係氫或視情況經取代之烷基，或 R a1及R a2與其所附接之碳原子一起定義含氮雜環烷基； HE係可選水解增強劑(HE)單元； 下標q係介於0至6之間之整數； 每一R b1獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R b1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或一個R b1及HE與其所附接之碳一起定義5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基且另一R b1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； BU視情況經保護，其具有結構-[C(R 1)(R 1)]-[C(R 2)(R 2)] r-N(R 22)(R 23)，或其酸加成鹽， 其中下標r為0、1、2或3； 每一R 1獨立地係氫或低碳烷基或兩個R 1與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，且每一R 2獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或兩個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義C 3-C 6環烷基，或一個R 1及一個R 2與其所附接之碳及任何插入碳一起定義5員或6員環烷基且剩餘R 1及R 2係如所定義；且 R 22及R 23獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或酸不穩定保護基團，或與其所附接之氮一起定義5員或6員雜環烷基，R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團；且 其中波浪線指示至該藥物連接體化合物結構之其餘部分之共價附接位點。
  41. 如請求項 40之藥物連接體化合物，其中式V具有式VA結構： (式VA)， 其中下標q係介於0至4之間之整數。
  42. 如請求項 40之藥物連接體化合物，其中式V具有式VB結構： (式VB) 其中R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團；且下標q係介於0至4之間之整數。
  43. 如請求項 41或 42之藥物連接體化合物，其中式VA或式VB分別具有以下結構： 或 。
  44. 如請求項 40之藥物連接體化合物，其中該化合物具有式VI結構： ， (式VI) 其中 星號(*)指定所指示碳處之對掌性或其不存在； A 2-4係獨立選擇之A之可選亞單元，其中在一或多個該等亞單元存在時，-[C(R b1)(R b1)] q-[HE]-係A 1； R及R''中之一者係氫且另一者係氫或氯； R’係氫或拉電子基團； R a1係氫或基礎單元(BU)，該基礎單元視情況經保護且具有結構-CH 2-N(R 22)(R 23)或其酸加成鹽，其中R 22及R 23獨立地係氫、甲基或乙基，或二者與其所附接之氮原子一起構成5員或6員雜環烷基，或R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定胺基甲酸酯保護基團； R a2係氫； 下標q在HE存在時係介於0至5之間之整數或在HE不存在時係介於1至5之間之整數； 每一R b1獨立地係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； HE不存在或係-C(=O)-； R 45係-CO 2H； J’係-NH-； V及Z 3係=CH 2-； R 8係氫；且 R 9係氫或甲基。
  45. 如請求項 44之藥物連接體組合物，其中在所指示之加星號(*)碳係對掌性時，該所指示碳與 L-胺基酸之α碳大致呈相同絕對構形。
  46. 如請求項 35 至 39中任一項之藥物連接體化合物 ，其中A及A O獨立地具有式7或式8之結構： 、 (式7)                               (式8) 其中波浪線指示L O之其餘部分內之共價附接，其中K及L獨立地係C、N、O或S，條件係在K或L係O或S時，至K之R 41及R 42或至L之R 43及R 44不存在，且在K或L係N時，至K之R 41、R 42中之一者或至L之R 42、R 43中之一者不存在，且條件係兩個毗鄰L不獨立地選擇為N、O或S； 其中下標e及f係獨立選擇之介於0至12之間之整數，且下標g係介於1至12之間之整數： 其中G係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-OH、-OR PR、-CO 2H；CO 2R PR，其中R PR係適宜保護基團；-N(R PR)(R PR)，其中R PR獨立地係保護基團，或R PR一起形成適宜保護基團；或-N(R 45)(R 46)，其中R 45、R 46中之一者係氫或R PR，其中R PR係適宜保護基團，且另一者係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； 其中R 38係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；R 39至R 44獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R 39、R 40與其所附接之碳一起構成C 3-C 6環烷基，或在K係C時R 41、R 42與其所附接之K一起構成C 3-C 6環烷基， 或在L係碳原子時R 43、R 44與其所附接之L一起構成C 3-C 6環烷基，或R 40及R 41或R 40及R 43或R 41及R 43與其所附接之碳原子或雜原子及插入彼等碳原子及/或雜原子之間之原子一起構成5員或6員環烷基或雜環烷基，條件係在K係O或S時R 41及R 42不存在，在K係N時R 41、R 42中之一者不存在，在L係O或S時R 43及R 44不存在，且在L係N時R 43、R 44中之一者不存在，或 其中A O具有對應於α-胺基酸、β-胺基酸或另一含胺酸之結構。
  47. 如請求項 35 至 42 、 44 及 45中任一項之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中 下標m為0或1； Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且 R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
  48. 如請求項 47之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。
  49. 如請求項 48之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中 R 4係甲基 下標u為0、1或2； R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基； R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且 每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。
  50. 如請求項 49之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 。
  51. 如請求項 50之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。
  52. 如請求項 50之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2-CH=CH 2。
  53. 如請求項 49之藥物連接體化合物，其中 R 2A係-CH 2CH 3、-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為0，或 R 2A係-CH 2CH 3或-CH 2-CH=CH 2或-CH 2C(CH 3)=CH 2，R 2B係-CH 3，R 3係-CH 3且下標u為1，其中R 7B係-OH。
  54. 如請求項 49之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。
  55. 如請求項 49之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(–D +)具有以下結構： 或 ， 其中 R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或 -OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。
  56. 如請求項 49之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +係具有如下結構之妥布賴森M： 。
  57. 如請求項 35 至 42 、 44 及 45中任一項之藥物結連接體化合物，其中L P係視情況經取代之胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之烷二酸、硫取代之胺基烷酸、二胺基烷醇、胺基烷二醇、羥基取代之烷二酸、羥基取代之胺基烷酸或硫取代之胺基烷醇殘基，其中硫取代基係呈還原或氧化形式，或L P係離胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、麩醯胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、蘇胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、酪胺酸、組胺酸或色胺酸之胺基酸殘基，其中該胺基酸係呈 D-或 L-構形。
  58. 如請求項 57之藥物連接體化合物，其中該胺基烷二酸、二胺基烷酸、硫取代之胺基烷酸或羥基取代之胺基烷酸殘基具有式A或式B之結構： (式A)                 (式B) 其中 下標v係介於1至4之間之整數； 下標v’係介於0至4之間之整數； X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及-N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-，其中每一R LP獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之群，或兩個R LP與其插入原子一起定義雜環烷基且任何剩餘R LP係如先前所定義； Ar係視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基； R E及R F各自獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R E及R F與其所附接之同一碳一起或來自毗鄰碳之R E及R F與該等碳一起定義視情況經取代之環烷基，且任何剩餘R E及R F取代基係如先前所定義；且 其中波浪線指示該結合物結構內之該式A或式B結構之共價附接。
  59. 如請求項 35 至 42 、 44 及 45中任一項之藥物連接體化合物 ，其中-L P(PEG)-具有式A1或A2之結構： ， (式A1)                     (式A2) 其中X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-； R E及R F獨立地選自由-H及-C 1-C 4烷基組成之群；且 其中波浪線指示該結合物結構內之式A1或式A2之共價附接。
  60. 如請求項 35之藥物連接體化合物，其中該化合物係藉由以下結構代表： 或 其中 R 2A係飽和C 1-C 4烷基、不飽和C 2-C 4烷基、-C(=O)R 2B，其中R 2B係C 1-C 4烷基； A O不存在或係含胺酸殘基； 下標q係介於1至4之間之整數； 下標u為0或1； 下標v係介於1至4之間之整數； R 7B在存在時係-OH； X LP係選自由以下組成之群：-O-、-NH、-S-及-C(=O)-； R E及R F獨立地選自由-H及C 1-C 4烷基組成之群； R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團，或R 22及R 23各自係氫且其所附接之氮視情況質子化為酸加成鹽。
  61. 如請求項 60之藥物連接體化合物，其中R 2A係飽和C 1-C 4烷基或不飽和C 3-C 4烷基，其中飽和C 1-C 4烷基係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3，且不飽和C 3-C 4烷基係-CH 2CH=CH 2或-CH(CH 3)CH=CH 2。
  62. 如請求項 60之藥物連接體化合物，其中R 2A係-C(O)CH 3。
  63. 如請求項 60之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH 3。
  64. 如請求項 60之藥物連接體化合物，其中R 2A係-CH 2CH=CH 2。
  65. 如請求項 35之藥物連接體化合物，其中PEG具有選自由以下組成之群之結構： 、 及 其中波浪線指示至該平行連結體單元(L P)之X LP之附接位點， R PEG1係可選PEG附接單元， R PEG2係PEG封端單元； R PEG3係PEG偶合單元； 下標n介於2至72之間； 每一下標n'獨立地選自1至72；且 下標e介於2至5之間。
  66. 如請求項 60之藥物連接體化合物，其中-X LP-PEG具有以下結構： 。
  67. 如請求項 66之藥物連接體化合物，其中下標n為12且R PEG2係氫或-CH 3。
  68. 如請求項 60之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 其中 下標u為0或1； R 7B在存在時係-OH；且 R 2A與其所附接之氧原子一起係-OC(O)CH 3、-CH 2CH 3或-CH 2CH=CH 2。
  69. 如請求項 68之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 或 。
  70. 一種妥布賴森化合物，其具有以下結構： 其中彎曲虛線指示可選環化； R 2A係視情況經取代之不飽和烷基； 加圓圈之Ar代表5員含氮伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代； R 3係氫或視情況經取代之烷基； R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基； R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或如由該彎曲虛線所指示，二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基；且 一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基。
  71. 如請求項 70之妥布賴森化合物，其中該化合物具有以下結構： 或 。
  72. 一種妥布賴森化合物，其具有以下結構： 或 其中R 2B係-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2C(CH 3) 3。
  73. 一種製備藥物連接體化合物之方法，其包括使用連接體單元前體對如請求項 70、 71或 72之妥布賴森化合物實施四級胺化之步驟。
  74. 一種配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由式1D結構代表： (式1D) 其中 L係抗體配體單元，由此定義抗體藥物結合物； L B係配體共價結合單元； L P係平行連結體單元； PEG係聚乙二醇單元； 下標a為0或1； 下標b為0或1； A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或A存在以便下標a為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)； B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或B存在以便下標b為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元； 下標n為1、2、3或4，條件係在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈且條件係在下標n為1時B係A O或不存在； V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基、或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、或-OCH 3或其他推電子基團或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1及Z 3中之至少一者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1及Z 3中之一者； R’係氫或-OCH 3或其他推電子基團； 下標p係介於1至24之間之數值；且 W係包括經由醯胺鍵以共價方式附接至J’之胺基酸序列之肽，其中該醯胺鍵可由蛋白酶裂解， 其中該蛋白酶裂解引發妥布賴森化合物(D)自該組合物之配體藥物結合物化合物釋放， 其中該配體藥物結合物化合物具有式1D結構，其中下標p由下標p’代替，其中下標p’係介於1至24之間之整數。
  75. 如請求項 74之配體藥物結合物組合物，其中該組合物係由以下結構代表： 其中W係由二肽組成或包括二肽，其中該二肽位於W之遠端且所指示鍵係與自由循環之血清蛋白酶相比可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵。
  76. 如請求項 74之配體藥物結合物組合物，其中二肽具有以下結構： 其中R 34係苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH 3，或具有結構 ；且 R 35係甲基、-(CH 2) 4-NH 2、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2、(CH 2) 3NH(C=NH)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，其中端視A O之存在或不存在，該二肽N-末端處之波浪線指示至A O或L B之共價結合，且該二肽C-末端處之波浪線指示至J之共價結合。
  77. 如請求項 74 、 75或 76之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中彎曲虛線指示可選環化； R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義除-OH外之O連接之取代基，或在如由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示R 6鍵結至該氧原子時，R 2A不存在以定義含氧雜環烷基； 加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代； R 3係氫或視情況經取代之烷基； R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義； R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示，二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基； 一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基； 其中波浪線指示該D +結構至該結合物結構之其餘部分之共價鍵結。
  78. 如請求項 77之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中 下標m為0或1； Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且 R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
  79. 如請求項 78之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元-D +具有以下結構： ， 其中R 4係甲基； 下標u為0、1或2； R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基； R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且 每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。
  80. 如請求項 79之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3。
  81. 如請求項 80之配體藥物結合物組合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或 -OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。
  82. 如請求項 74之配體藥物結合物組合物，其中其化合物係由以下結構代表： 。
  83. 一種藥物連接體化合物，其中該化合物係由以下結構代表： 其中 L B’係配體共價結合單元前體； L P係平行連結體單元； PEG係聚乙二醇單元； 下標a及b獨立地係0或1； 下標n為1、2、3或4； A係第一可選延伸體單元，從而下標a在A不存在時為0或在A存在時為1且視情況包括兩個、三個或四個獨立選擇之亞單元(A 1、A 2、A 3、A 4)； B係支鏈單元或第二可選延伸體單元(A O)，從而下標b在B不存在時為0或在B存在時為1且視情況獨立於A包括兩個、三個或四個亞單元， 其中在下標n為2、3或4時下標b為1且B具支鏈，或b為0或1，從而在下標n為1時B係A O； V、Z 1、Z 2及Z 3係=N-或=C(R 24)-，其中R 24係氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基、或鹵素、-NO 2、-CN或其他拉電子基團、或-OCH 3或其他推電子基團或-C(R 8)(R 9)-D +，其中V、Z 1及Z 3中之至少一者係=C(R 24)-，條件係一個且僅一個R 24係-C(R 8)(R 9)-D +，從而在可變基團係=C(R 24)-時-C(R 8)(R 9)-D +鍵結至V、Z 1及Z 3中之一者； R’係氫或-OCH 3或其他推電子基團； W係包括經由醯胺鍵以共價方式附接至J’之胺基酸序列之肽，其中該醯胺鍵可由蛋白酶裂解，其中該蛋白酶裂解引發妥布賴森化合物(D)自該藥物連接體化合物或製備自該藥物連接體化合物之配體藥物結合物化合物之釋放，其中該配體藥物結合物化合物具有請求項74之式1D結構，其中下標p由下標p’代替，其中下標p’係介於1至24之間之整數。
  84. 如請求項 83之藥物連接體化合物，其中該化合物係藉由以下結構代表： 其中W係由二肽組成或包括二肽，其中該二肽位於W之遠端且所指示鍵係與自由循環之血清蛋白酶相比可由細胞內蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵。
  85. 如請求項 84之藥物連接體化合物，其中該二肽具有以下結構： 其中R 34係苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH(OH)CH 3或具有結構 ；且 R 35係甲基、-(CH 2) 4-NH 2、-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2、(CH 2) 3NH(C=NH)NH 2或-(CH 2) 2CO 2H，其中端視A O之存在或不存在，該二肽N-末端處之波浪線指示至A O或至L B之共價結合，且該二肽C-末端處之波浪線指示至該醯胺鍵之氮原子之共價結合。
  86. 如請求項 83、 84或 85之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中彎曲虛線指示可選環化；R 2A係氫或視情況經取代之烷基，或R 2A與其所附接之氧原子一起定義除-OH外之O連接之取代基，或在如由R 6與氧原子之間之彎曲虛線所指示R 6鍵結至該氧原子時，R 2A不存在以定義含氧雜環烷基； 加圓圈之Ar代表5員氮-伸雜芳基，其中至該伸雜芳基之所需指示取代基彼此呈1,3-關係且在剩餘位置具有可選取代； R 3係氫或視情況經取代之烷基； R 4、R 5及R 6係獨立選擇之視情況經取代之烷基，或R 6鍵結至-OR 2A部分之氧原子，其中R 2A不存在且R 4及R 5係如先前所定義； R 4a係氫或視情況經取代之烷基且R 4B係視情況經取代之烷基，或如由R 4A與R 4B之間之彎曲虛線所指示，二者與其所附接之氮一起定義視情況經取代之四級胺化氮雜環烷基； 一個R 7係氫或視情況經取代之烷基且另一R 7係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基； 其中波浪線指示該D +結構至LDC結構之其餘部分之共價鍵結。
  87. 如請求項 86之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 下標m為0或1； Z係視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸烯基；且 R 7A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
  88. 如請求項 87之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 7A係視情況經取代之苯基且R 8係氫或甲基。
  89. 如請求項 88之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： ， 其中R 4係甲基； 下標u為0、1或2； R 3係H、甲基、乙基、丙基、-CH 2-OC(O)R 3A、-CH 2CH(R 3B)C(O)R 3A或-CH(R 3B)C(O)NHR 3A，其中R 3A係C 1-C 6烷基且R 3B係H或獨立地選自R 3A之C 1-C 6烷基； R 2A與其所附接之氧原子一起係選自由以下組成之群之O連接之取代基：-OCH 2OCH 2R 2B、-OCH 2R 2B、-OC(O)R 2B、-CH 2OC(O)R 2B、-OC(O)N(R 2B)(R 2C)及-OCH 2C(O)N(R 2B)(R 2C)，其中R 2B及R 2C獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 2-C 6烯基；且 每一R 7B在存在時獨立地係-OH或-OCH 3。
  90. 如請求項 89之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3。
  91. 如請求項 89之藥物連接體化合物，其中該四級胺化妥布賴森藥物單元(-D +)具有以下結構： 或 ， 其中R 2B係氫、甲基或-OCH 3，或 -OCH 2R 2B係-OCH 2CH=CH 2或-OCH 2C(CH 3)=CH 2。
  92. 如請求項 83之藥物連接體化合物，其中該化合物具有以下結構： 其中R 22、R 23中之一者係氫且另一者係酸不穩定保護基團，或R 22及R 23各自係氫且其所附接之氮視情況質子化為酸加成鹽。
  93. 一種調配物，其包括如請求項 1之配體藥物結合物及一或多種賦形劑。
  94. 如請求項 93之調配物，其中該調配物係醫藥上可接受之調配物或其前體。
  95. 如請求項 94之調配物，其中該醫藥上可接受之調配物前體係適於還原為溶液以用於靜脈內注射至個體之固體。
  96. 如請求項 94之調配物，其中該醫藥上可接受之調配物係適於靜脈內注射至個體之液體。
  97. 如請求項 94、 95或 96之調配物，其中該配體藥物結合物係以醫藥上可接受之調配物或其前體形式及用於治療過度增殖性病狀之有效量存在。
  98. 一種如請求項 1至 34及 74至 82中任一項之配體藥物結合物之用途，其用以製造用於治療過度增殖性疾病或病狀之藥劑。
  99. 如請求項 98之用途，其中該過度增殖性疾病或病狀係癌症。
  100. 如請求項 98之用途，其中該過度增殖性疾病或病狀係白血病或淋巴瘤。
  101. 一種如請求項 1至 34及 74至 82中任一項之配體藥物結合物或如請求項 70至 72中任一項之妥布賴森化合物之用途，其用以製造用於抑制腫瘤細胞或癌細胞增殖或引起腫瘤或癌細胞中之細胞凋亡之藥劑。
TW112131161A 2015-12-04 2016-12-02 四級胺化妥布賴森(tubulysin)化合物之結合物 TWI852735B (zh)

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