JP2022105640A - 四級化チューブリシン化合物の複合体 - Google Patents

四級化チューブリシン化合物の複合体 Download PDF

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Abstract

【課題】 第四級化薬剤単位が標的化リガンドユニットに連結され、そこから第三級アミン含有薬剤が作用標的ユニットで放出される、化合物、ならびに組成物を提供すること【解決手段】 第四級化薬剤単位が標的化リガンドユニットに連結され、そこから第三級アミン含有薬剤が作用標的ユニットで放出される、化合物、ならびに組成物が開示されるところのものである。本件発明の化合物および組成物を使用し、たとえば、がん、あるいは自己免疫性疾患などの標的異常細胞によって特徴付けられているところの疾患を治療する方法もまた開示されるところのものである。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月４日に出願された米国特許出願６２／２６３，５７８号、
２０１５年１２月４日に出願された米国特許出願６２／２６３，５８７号、２０１６年３
月１６日に出願された米国特許出願６２／３０９，４４８号、および２０１６年３月１７
日に出願された米国特許出願６２／３０９，４６２号の優先権の利益を主張するものであ
り、それらすべては、その全体で本明細書に参照により援用される。
本発明は、所与の病態に関連した異常な細胞、または異常細胞の周辺にチューブリシン
（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）化合物を標的化送達するための、リガンド－薬剤複合体（ＬＤＣ
ｓ：ｌｉｇａｎｄ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）に関する。かかるＬＤＣの標的化
リガンドは、異常細胞から遠く離れた正常細胞とは対照的に、選択的に異常細胞をチュー
ブリシン化合物に暴露させる。異常細胞上、または異常細胞の周辺にＬＤＣの標的化リガ
ンドを結合させた結果、所望される作用部位に化合物を集中させることにより、この選択
的暴露が達成される。その結果、遠く離れた正常細胞へのチューブリシン化合物の暴露が
減少し、それによってチューブリシン化合物の細胞毒性に依る望ましくない副作用を減少
させながら、その細胞毒性の結果として異常細胞の病態への寄与を減少させる。
概して、ＬＤＣの設計には、薬剤が、薬剤と標的化リガンドを繋げるリンカー部分への
結合部位を有すること、および標的部位で薬剤を放出することが可能であること、という
必要条件をはじめとする様々な因子の検討が含まれる。１つの方法として、チューブリシ
ン化合物は従前に、チューブリシン化合物のＣ末端部へのリンカー部分の共有結合を介し
てＬＤＣへ組み込まれている。それらは通常、ツブフェニルアラニン（Ｔｕｐ：ｔｕｂｕ
ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）またはツブチロシン（Ｔｕｔ：ｔｕｂｕｔｙｒｏｓｉｎｅ
）であり、ヒドラジド官能基に変換されたそのカルボン酸部分を介して、またはＣ末端部
のフェニル部分に導入されたアミノ置換基を介したＣ末端部のフェニル部分を介している
。別の方法として、リンカー部分はＮ末端部に結合される。それは天然のチューブリシン
において、そのメチル置換基を除去した後の、Ｄ－Ｎ－メチルピぺコリン酸（Ｄ－Ｍｅｐ
）である。両方法とも、元の化合物と比較して細胞毒性が大きく失われた改変チューブリ
シン化合物が放出されており、治療用化合物としての有効性が減少している。
チューブリシン化合物をＬＤＣに組み込むことは困難であるため、未改変のチューブリ
シン化合物を条件付きで放出させ、その細胞毒性を保持させている。そのため、当分野に
おいて、完全に活性なチューブリシン化合物を作用標的部位で放出させるための結合部位
として、チューブリシンＮ末端部の三級アミン窒素を使用する複合体に関するニーズが存
在する。また、ＬＤＣ内で疎水性チューブリシン化合物の疎水性部分を覆い隠し、ＬＤＣ
標的化リガンドに担持される化合物負荷量を増加させ、所望される作用部位に送達される
チューブリシン化合物量を増加させながら、ＬＤＣの排出を生じさせる凝集を減少させ、
そしてｉｎ ｖｉｖｏでのツブバリン（Ｔｕｖ：ｔｕｂｕｖａｌｉｎｅ）成分の酢酸塩部
分の消失を改善するというニーズが存在する。単独、または組み合わせのいずれかの場合
でも、投与されたＬＤＣの有効性は減少する。
本発明の主要実施形態は、リガンド薬剤複合体（ＬＤＣ）組成物であり、ＬＤＣ組成物
は、以下の式１Ａの構造により表される。
Figure 2022105640000002
式中、Ｌは、リガンド単位（Ｌ：Ｌｉｇａｎｄ Ｕｎｉｔ）である；ＬＢは、リガンド
共有結合単位（Ｌｉｇａｎｄ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｕｎｉｔ）である；
ＬＰは、平行コネクター単位（Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ Ｕｎｉｔ）であ
る；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位（Ｐｏｌｙエチルｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｕ
ｎｉｔ）である；下付き文字のａは、０または１である；下付き文字のｂは、０または１
である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位（Ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ Ｕｎｉｔ）であ
り、Ａが存在しない場合、下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には、下付き文
字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４個の独立して選択されるサ
ブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から構成される；Ｂは、分枝単位（Ｂｒａｈｃｈｉｎ
ｇ Ｕｎｉｔ）であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付
き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは
１であり、任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；下付
き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎは１、２、３または４である。および下付き
文字のｎが２、３または４である場合、Ｂは分枝であり、および下付き文字のｂが０また
は１である場合、Ｂは、下付き文字ｂが１で下付き文字ｎが１であればＡ０である；Ｓｕ
は、糖質部分である；－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合
の酸素原子を表す；－Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換される；Ｖ
、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水
素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン
、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基
、－Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およ
びＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ２４の
みが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、
Ｚ２、Ｚ３のうちの他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－で
あり、および仮に他の１つのＲ２４のみが－Ｏ’－Ｓｕであれば、－Ｏ’－Ｓｕは、Ｖ、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４
）－であり、および－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋の置換基は、互いにオル
トまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケ
ニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリー
ルである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは別の電子
吸引基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄｒｕｇ Ｕｎｉｔ）である；
下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数である；およびこの場合において、前記グリコシ
ダーゼ開裂が、本組成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン治療化合物（
Ｄ）の放出を開始させる。
一部の態様において、リガンド単位は、抗体であり、それによって、抗体リガンド単位
を有する抗体薬剤複合体（ＡＤＣ：ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）
が規定され、その抗体リガンド単位が結合することができる標的部分は、結合したＡＤＣ
を細胞内在化することができる標的異常細胞の細胞表面抗原である。
本発明の他の主要実施形態は、以下の式ＩＡの構造を有する薬剤リンカー化合物を提供
することである：
Figure 2022105640000003
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆物質であり、残りの可変基は、式１Ａに定
義されるとおりである。
他の主要実施形態において、本発明は、リガンド薬剤複合体組成物と薬剤リンカー化合
物を提供し、それらは各々、以下の式１Ｂと式ＩＢの構造を有している：
Figure 2022105640000004
式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ
２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、また
はハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ３もしくは他の
電子供与基、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３の
うちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、いずれか１つのＲ２４のみが－Ｃ（
Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３
のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｊは、ヘ
テロ原子を表し、窒素の場合には任意で置換される；Ｒ’は、水素または－ＯＣＨ３また
は他の電子供与基であり、Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合されたアミノ酸配列か
ら構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開
裂可能であり、および他の可変基は、式１Ａおよび式１Ｂに規定されるとおりである；お
よびこの場合において当該プロテアーゼの開裂により、本組成物のリガンド薬剤複合体か
らのチューブリシン治療化合物（Ｄ）の放出が開始される。
一部の態様において、本発明は、式ＩＡ化合物または式ＩＢ化合物と、反応性のスルフ
ヒドリル、アミノ、またはアルデヒド部分を有する標的化部分を適切な条件下で接触させ
、式Ｉ化合物のＬＢ’部分と反応性部分の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を生じさせ
ることにより調製されるＬＤＣ複合体組成物を提供するものであり、この場合において当
該接触の結果としてＬＢ’は、標的化剤に相当する、または標的化剤を組み込んでいるリ
ガンド単位に共有結合されたＬＢに転換される。
一部の態様において、ＬＢ’は、以下のうちの１つの構造を有している：
Figure 2022105640000005
式中、Ｒは、水素またはＣ１－Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；Ｒ’は、水素
またはハロゲンであるか、またはＲとＲ’は、独立して選択されるハロゲンである；Ｔは
、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシルまたは－Ｏ－トシルまたは他のスルホン酸脱離基
である；Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－
ニトロフェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニルまた
は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ５７である；Ｘ２は、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ３－Ｃ８－炭
素環、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－アリレン－、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン‐アリレ
ン、－アリレン－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６－
炭素環）－、－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、Ｃ３－Ｃ８－複素環
、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ）－、－Ｃ３－Ｃ８－ヘテロシ
クロ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）
ｕ－ＣＨ２－であり、式中、ｕは、１～１０の範囲の整数であり、およびＲ５７は、Ｃ１
－Ｃ６アルキルまたはアリールある。
図１は、ｖａｌ－ａｌａジペプチド（ｃＡＣ１０－１５）プロテアーゼ開裂単位を介して結合した四級化チューブリシンＭ薬剤単位を有するＤＡＲ４四級アミン結合チューブリシン抗体－薬剤複合体で、ＣＤ３０＋ Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。β－グルクロニダーゼ開裂グルクロニド単位（ｃＡＣ１０－８２）を介した複合化との比較。ならびに四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－８２）薬剤単位を有する抗体－薬剤複合体およびチューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０－５７）薬剤単位を有する抗体－薬剤複合体の比較。両方ともβ－グルクロニド‐開裂グルクロニドリンカーを介して結合しており、それらすべて、非ＰＥＧ化リンカー単位を有している。
図２は、そのリンカー単位のＰＥＧ化を伴う（ｃＡＣ１０－６６）または伴わない（ｃＡＣ１０－５７）四級化チューブリシンエチルエーテル薬剤単位を含有するＤＡＲ８グルクロニド四級アミン結合チューブリシン抗体－薬剤複合体を用いた治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）。およびそのリンカー単位のＰＥＧ化を伴う（ｃＡＣ１０－６７）または伴わない（ｃＡＣ１０－５８）四級化チューブリシンプロピルエーテル薬剤単位を含有するＤＡＲ８グルクロニド四級アミン結合チューブリシン抗体－薬剤複合体を用いた治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。
図３は、そのリンカー単位にＰＥＧ化を伴う、ＤＡＲ８グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭ抗体－薬剤複合体（ｃＡＣ１０－９９）を用いた、ＣＤ３０＋ Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。
図４は、バイスタンダー活性を評価するためのＣＤ３０＋ ＫａｒｐａｓおよびＣＤ３０陰性ＫａｒｐａｓのＢＶＲ腫瘍細胞の混合群から構成される異種移植の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）であり、異種移植腫瘍のマウスは、グルクロニド四級アミン結合チューブリシン抗体－薬剤複合体を０．５ｍｇ／Ｋｇの単回投与で治療され、その四級化薬剤単位は、チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－９９）、チューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０－６６）、またはチューブリシンメチル－（プロペン－２－イル）エーテル（ｃＡＣ１０－１８５）である。
図５は、ラットに１ｍｇ／Ｋｇで静脈内投与された、リンカー単位のＰＥＧ化を伴わない、または伴う（ｈＩｇＧ－９５）、プロテアーゼ開裂可能なｖａｌ－ａｌａ（ｈＩｇＧ－１５）またはｖａｌ－ｇｌｕ（ｈＩｇＧ－９１）のジペプチド四級アミンリンカーを介してヒト化ＩｇＧに複合体化された、ＤＡＲ４または８の四級化チューブリシンＭを有する抗体－薬剤複合体の薬物動態プロファイルであり、時間（日）に対する総抗体量（μｇ／ｍＬ）として示されている。リンカー単位のＰＥＧ化を伴わないＤＡＲ４を有する四級化チューブリシンＭ（ｈＩｇＧ－８２）のβ－グルクロニダーゼ開裂可能なグルクロニド抗体－薬剤複合体と比較されている。
図６は、ラットに１ｍｇ／Ｋｇで静脈内投与された、リンカー単位のＰＥＧ化を伴わない（ｈＩｇＧ－５８）、または伴う（ｈＩｇＧ－６７）、グルクロニド四級アミン結合チューブリシンプロピルエーテルで、ＤＡＲ８を担持するヒト化ＩｇＧ抗体を有する、抗体－薬剤複合体の薬物動態プロファイルであり、時間（日）に対する総抗体量（μｇ／ｍＬ）として示されている。
図７は、ラットに１ｍｇ／Ｋｇで静脈内投与された、グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭ（ｈＩｇＧ－９９）およびチューブリシンエチルエーテル（ｈＩｇＧ－６６）で、ヒト化ＩｇＧ抗体にＤＡＲ８置換を有する抗体－薬剤複合体の薬物動態プロファイルであり、時間（日）に対する総抗体量（μｇ／ｍＬ）として示されている。両方ともリンカー単位のＰＥＧ化を伴っている。
図８は、リンカーのＰＥＧ化を伴う（ｃＡＣ１０－９９）または伴わない（ｃＡＣ１０－８２）グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭ抗体－薬剤複合体を１．５ｍｇ／Ｋｇまたは０．３ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与された、ＣＤ３０＋ Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。それぞれ、ＤＡＲ８およびＤＡＲ４を有している。またはリンカー単位のＰＥＧ化を伴う（ｃＡＣ１０－６６）または伴わない（ｃＡＣ１０－５７）、グルクロニド四級アミン結合チューブリシンエチルエーテル抗体薬剤複合体で、ＣＤ３０＋ Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植を治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。それぞれ、ＤＡＲ８およびＤＡＲ４を有している。リンカー単位のＰＥＧ化を伴わない、プロテアーゼ開裂可能なｖａｌ－ａｌａジペプチド（ｃＡＣ１０－１５）を介して結合されたＤＡＲ４四級アミン結合チューブリシンＭ抗体－薬剤複合体を用いて０．３ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与されることによる治療と比較されている。
図９は、ＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンエチルエーテル抗体薬剤複合体（ｈ１Ｆ６－６６）またはＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンメチル－（プロペン－２－イル）エーテル（ｈＦ１６－１８５）を０．５ｍｇ／Ｋｇまたは１．５ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与された、薬剤耐性ＣＤ７０＋ ７８６－Ｏ腎細胞癌異種移植（ＭＤＲ＋）の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。両方ともＤＡＲ８を有しており、ＤＡＲ８を有するＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭ抗体－薬剤複合体（ｈ１Ｆ６－９９）を用いた治療と比較されている。
図１０は、ＤＡＲ４非ＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンエチルエーテル抗体薬剤複合体（ｃＡＣ１０－５７）または非ＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭを用いた、ＣＤ３０＋ ｃＡＣ１０－ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＭＭＡＥ 薬剤耐性未分化型大細胞リンパ腫異種移植（ＤＥＬＢＶＲ ＡＬＣＬ）の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。それらの対応する、ＤＡＲ８ ＰＥＧ化複合体（ｃＡＣ１０－６６およびｃＡＣ１０－９９）を０．３ｍｇ／Ｋｇまたは１ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与、およびリンカー単位のＰＥＧ化を伴わないプロテアーゼ開裂可能なＶａｌ－Ａｌａジペプチドを介して結合したＤＡＲ４四級アミンアミン結合チューブリシンＭ抗体－薬剤複合体（ｃＡＣ１０－１５）を１ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与と比較している。
定義
本明細書に使用される場合、および別段の記載がない限り、または文脈により示唆され
ない限り、本明細書に使用される用語は、以下に定義される意味を有する。たとえば相互
排反的な要素または選択肢が含まれてしまうなど、別段で禁忌でない限り、または示唆さ
れない限り、これらの定義において、および本明細書全体を通じて、文脈から許容される
場合には、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味し、および「ｏｒ」とい
う用語は、ａｎｄ／ｏｒ（および／または）を意味する。ゆえに、本明細書および添付の
請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という単数形
は、文脈において別段の明白な指示がない限りは、複数の指示対象を含む。
たとえば任意の開示される実施形態または請求の範囲など、本開示の様々な場所で、１
つ以上の特定の構成要素、要素または工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」化合物、組成
物または方法に対して言及がなされる。本発明の実施形態はまた具体的に、それら特定の
構成要素、要素または工程であり、またはそれらからなり、または本質的にそれらからな
る、それら化合物、組成物、組成物または方法を含有する。「から構成される（ｃｏｍｐ
ｒｉｓｅｄ ｏｆ）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と相
互交換可能に使用され、同義語として記載される。たとえば、構成要素または工程を「含
む」、開示される組成物、デバイス、製品、または方法はオープンであり、それらは、追
加的構成要素（複数含む）または工程（複数含む）を加えた当該組成物または方法と読め
る、または含む。しかしながら、当該用語は、意図される目的に対し、開示される組成物
、デバイス、製品または方法の機能性を破壊し得る、列挙されていない要素は包含しない
。同様に、構成要素または工程「からなる」、開示される組成物、デバイス、製品または
方法はクローズドであり、それらは、追加的構成要素（複数含む）または工程（複数含む
）の適切な量を有するそれら組成物または方法とは読めない、または含まない。さらに、
「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」という用語、ならびにたとえば「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌ
ｕｄｅｓ」および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」などの他の形式の用語の使用は、限定ではない。
最後に、「本質的に、からなる」という用語は、意図される目的に対し、開示される組成
物、デバイス、製品または方法の機能性に重大な影響を与えない未列挙の要素の含有を許
容し、本明細書においてさらに定義される。本明細書に使用されるセクションの見出しは
、構成的な目的のためのみであり、その中に記載される主題を限定するとはみなされない
。別段の示唆がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み
換えＤＮＡ法、および薬理学の従来的な方法が使用される。
本明細書において使用される「約（ａｂｏｕｔ）」は、化合物または組成物の特定の性
質を記載するために提示される数値または値の範囲に関連して使用される場合、当該値ま
たは値の範囲は、当該特定の性能を特徴付けながら、当分野の当業者に対し合理的とみな
される範囲まで逸脱することができことができることを示す。合理的な逸脱は、特定の性
能を測定する、決定する、または導きだすために使用される機器（複数含む）の正確性ま
たは精密性の範囲内を含む。具体的には、この文脈で使用される場合、「約」という用語
は、数値または値の範囲が、特定の性能を特徴付けながら、列挙される値または値の範囲
の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８
％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０
．０１％まで、典型的には１０％～０．５％まで、より典型的には５％～１％まで変化し
得ることを示す。
本明細書に使用される場合、「本質的に保持する（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｔａ
ｉｎｓ）」、「本質的に保持すること（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）
」などの用語は、化合物もしくは組成物もしくはその部分の性能、特徴または活性を指し
、それらは検出可能には変化せず、またはそれが由来した別の化合物もしくは組成物もし
くは部分の同活性、特徴または性能の測定値の実験エラーの範囲内にある。
本明細書において使用される場合、「無視できるほどに（ｎｅｇｌｉｇｉｂｌｙ）」ま
たは「無視できる（ｎｅｇｌｉｇｉｂｌｅ）」は、ＨＰＬＣ解析により数量化されるレベ
ルを下回る不純物の量であり、もし存在する場合、それが混入する組成物の約０．５％～
約０．１ｗ／ｗ％を表す。文脈に応じて、それら用語は、測定値の間、または結果の間、
またはそれら値を取得するために使用された機器の実験エラーの範囲内に統計的有意差が
観察されないことを意味する場合もある。実験的に決定されたパラメーター値の無視でき
る差異は、そのパラメーターにより特徴づけられる不純物が、無視できる量で存在してい
ることを暗示するものではない。
本明細書において使用される場合、「実質的に保持する（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ
ｒｅｔａｉｎｓ）」とは、化合物または組成物またはそれらの部分の物理的性質の測定
値を指し、当該測定値は、別の化合物または組成物またはそれが誘導された部分の同じ物
理的性質の測定値とは統計的に異なっているが、かかる差異は、適した生物検査システム
において、生物活性に統計的な有意差をもたらさない（すなわち、生物活性は本質的に維
持されている）か、または生物的影響をもたらさない。ゆえに、「実質的に保持する」と
いう文言は、化合物または組成物の物理的性質が、当該性質と明白に関連している生物活
性に対し、化合物または組成物の物理的性質が有する作用に関連して作成される。
「主に含有する（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「主に有
する（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ ｈａｖｉｎｇ）」などの用語は、混合物の主要な構
成要素を指す。混合物が２つの構成要素のものである場合、主要な構成要素は、当該混合
物の５０重量％超に相当するものである。３つ以上の構成要素の混合物に関しては、主要
な構成要素は、当該混合物中で最も多い量で存在するものであり、混合物の質量の大部分
に相当していても、していなくてもよい。
「電子吸引基」という用語は、当該用語が本明細書に使用される場合、誘導的に、およ
び／または共鳴を介してのいずれか、どちらかより優勢である方で、それが結合されてい
る原子から離れた電子密度を吸引する官能基または電子陰性原子を指し（すなわち、官能
基または原子は、共鳴を介して電子供与し得るが、全体的には誘導的に電子吸引し得る）
、アニオンまたは電子豊富部分を安定化させる傾向がある。電子吸引効果は典型的には、
減衰した形ではあるが、当該結合した原子に付着した他の原子に誘導的に伝達され、電子
吸引基（ＥＷＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）により電子
が不足した状態となり、より離れた反応中心の求電子性へと影響が及ぶ。例示的な電子吸
引基としては、限定されないが、－Ｃ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＸ３、－Ｘ、－
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、－ＳＯ３Ｈ２、
－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）２、－ＮＯ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、－Ｎ（Ｒｏ
ｐ）３ ＋、およびそれらの塩が挙げられ、式中、Ｘは、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、または－
Ｉであり、Ｒｏｐは、各個で、独立して、任意の置換基に関し従前に記載された群から選
択され、場合により、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、およ
びＲ’は、任意の置換基に関し従前に記載された群から選択され、および場合によりＣ１
－Ｃ６アルキルである。例示的なＥＷＧは、置換によってはアリール基（たとえばフェニ
ル）および特定のヘテロアリール基（たとえばピリジン）を含んでもよい。ゆえに、「電
子吸引基」という用語は、電子吸引基でさらに置換されたアリールまたはヘテロアリール
も含む。典型的には、電子吸引基は、－Ｃ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＸ３、およ
び－Ｘであり、式中、Ｘはハロゲンである。その置換基に応じて、不飽和アルキル部分も
電子吸引基となる場合がある。
「電子供与基」という用語は、誘導的に、および／または共鳴を介してのいずれか、ど
ちらかより優勢である方で、それが結合された原子の電子密度を上昇させる官能基または
電子陽性原子を指し（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子吸引し得るが、全体
的には共鳴を介して電子供与し得る）、カチオンまたは電子が不足した系を安定化させる
傾向がある。電子供与効果は典型的には、当該結合した原子に付着した他の原子に共鳴を
介して伝達され、電子供与基（ＥＤＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｏｎａｔｉｎｇ ｇｒｏｕ
ｐ）により電子が富化した状態となり、より離れた反応中心の求核性へと影響が及ぶ。例
示的な電子供与基としては、限定されないが、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’
およびＮ（Ｒ’）２が挙げられ、式中、Ｒ’は、独立して選択されるアルキル、典型的に
はＣ１－Ｃ６アルキルである。その置換基に応じて、アリール、ヘテロアリールまたは不
飽和アルキル部分も電子供与基となる場合がある。
本明細書に使用される場合「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」とは、分子または化合物の特定の
セグメント、断片、または官能基を意味する。化学部分は場合により、分子、化合物もし
くは化学式に組み込まれた、または結合された化学実体（すなわち、置換基または可変基
）として示されている。
所与の範囲の炭素原子により本明細書に記載される任意の置換基または部分に対し、指
定範囲は、炭素原子の個々の数すべてが記載されていることを意味する。ゆえに、たとえ
ば「任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル」「任意で置換されるアルケニルＣ２－Ｃ６ア
ルケニル」、「任意で置換されるＣ３－Ｃ８複素環」などの言及は、本明細書に規定され
る１個、２個、３個もしくは４個の炭素の任意で置換されるアルキル部分が表され、また
は２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素アルケニル、３員、４員、５員、６員、７
員もしくは８員の複素環、または本明細書に規定される３個、４個、５個、６個、７個も
しくは８個の炭素の任意で置換されるアルケニル部分が表されている。かかる数字表示の
すべては、明示的に、個々の炭素原子群のすべてを開示することが意図され；ゆえに「任
意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル」には、メチル、エチル、３炭素アルキルおよび４炭
素アルキルが含まれ、置換または非置換のいずれであろうと、その位置異性体のすべてが
含まれる。ゆえに、アルキル部分が置換されている場合、数字表示は、非置換の基礎部分
を指し、その置換基の基礎部分中に存在し得る炭素原子を含むことは意図されていない。
所与の範囲の炭素原子により特定される、本明細書に規定されるエステル、炭酸塩、カル
バミン酸塩、および尿素に関し、指定される範囲は、各官能基のカルボニル炭素を含む。
ゆえに、Ｃ１エステルは、ギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは、酢酸エステルを指し、
および非置換Ｃ１尿素は、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
本明細書に記載される有機置換基、部分および基、ならびに本明細書に記載される他の
任意の他の部分は通常、不安定な部分を排除するが、ただしかかる不安定な部分が一時的
な種類のものであり、本明細書に記載される１つ以上の用途に対し、充分な化学的安定性
を有する化合物を生成するために使用することができる。本明細書に提示される定義の操
作により、五価の炭素を有するものを生じさせる置換基、部分または基は、具体的に除外
される。
本明細書においてそれ自身として使用される場合、または別の用語の一部として使用さ
れる場合、「アルキル」とは、メチルまたは炭素原子の集まりを指し、この場合において
、一級、二級、三級、または環状の配置、すなわち、直線状、分枝状、環状の配置または
それらのいくつかの組み合わせでともに共有結合されている炭素原子の１つ以上は飽和し
ている（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成されている）。連続する飽和炭素原子
が環状配置にあるとき、かかるアルキル部分は場合により、本明細書に規定されるシクロ
アルキルと呼称される。飽和アルキル置換基は、飽和炭素原子（すなわち、ｓｐ３炭素）
を含有し、芳香族炭素原子、ｓｐ２炭素原子またはｓｐ炭素原子は含有しない（すなわち
、不飽和、芳香族、および複素環式芳香族の部分で置換されていない）。不飽和アルキル
置換基は、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールの部分に関し本明
細書に記載される部分を含有するアルキル部分またはアルキル基である。
ゆえに、別段の示唆がない限り、「アルキル」という用語は、飽和非環状炭化水素ラジ
カルを示し、任意で１つ以上のシクロアルキル、または不飽和の芳香族部分もしくは複素
環式芳香族部分、またはそれらのいくつかの組み合わせで置換されており、この場合にお
いて飽和炭化水素ラジカルは、指定された数の共有結合飽和炭素原子を有している（たと
えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、１個、２個、３個、
４個、５個、または６個の連続した非環状飽和炭素原子を含有するアルキル部分またはア
ルキル基を意味しており、「Ｃ１－Ｃ８アルキル」とは、１個、２個、３個、４個、５個
、６個、７個または８個の連続した飽和非環状炭素原子を有するアルキル部分またはアル
キル基を指す）。アルキル部分またはアルキル基の飽和炭素原子の数は変化し得るが、典
型的には１～５０個、１～３０個、または１～２０個であり、より典型的には１～８個ま
たは１～６個である。典型的には、アルキルとは、飽和Ｃ１－Ｃ８アルキル部分を指し、
より典型的には、Ｃ１－Ｃ６アルキル部分またはＣ１－Ｃ４アルキル部分であり、後者は
場合により低級アルキルと呼称される。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル部
分またはアルキル基は、１～８個の炭素原子を有している。
アルキル置換基としてアルキル部分またはアルキル基を指す場合、マーカッシュ構造ま
たはそれが関連する別の有機部分に対する当該アルキル置換基は、当該アルキル置換基の
ｓｐ３炭素を介して当該構造または部分に共有結合した連続飽和炭素原子の鎖である。ゆ
えに本明細書に使用される場合、アルキル置換基は、少なくとも１つの飽和部分を含有し
、およびシクロアルキル、不飽和アルキル、芳香族もしくは複素環式芳香族の部分または
基を含有してもよく、または任意でそれらで置換されていてもよい。したがって、アルキ
ル置換基は、１個、２個、３個またはそれ以上の独立して選択される二重結合、三重結合
またはシクロアルキル、芳香族もしくは複素環式芳香族の部分、またはそれらのいくつか
の組み合わせをさらに含有してもよく、典型的には１つの二重結合、１つの三重結合を含
有し、または１つのシクロアルキル、芳香族部分または複素環式芳香族部分で置換されて
いる。アルキル置換基、アルキル部分またはアルキル基が指定されている場合、その種類
としては、元のアルカンから水素原子を除去することから誘導されるものが挙げられ（す
なわち、一価である）、およびメチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、２－プ
ロピル（イソ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、２－メチ
ル－１－プロピル（イソ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓｅｃ－
ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－ブチル、－
Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ－アミル、および他の直線状、環状、お
よび分枝鎖状のアルキル部分が挙げられる。
本明細書においてそれ自身として使用される場合、または別の用語の一部として使用さ
れる場合、「アルキレン」とは、飽和、分枝状、環状、または直鎖状の炭化水素ジラジカ
ルを指し、置換されているか、または非置換であり、この場合において炭素原子の１つ以
上が不飽和であり（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成される）、規定数の炭素原
子、典型的には１～１０個の炭素原子のものであり、元のアルカンの同じまたは２つの異
なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子から２つの水素原子を取り除くことにより誘導さ
れる２つのラジカル中心を有している（すなわち、二価である）。アルキレン部分は、本
明細書に記載されるアルキルラジカルをさらに含み、アルキルラジカルの水素原子は、ア
ルキルラジカルの飽和部分またはラジカル炭素から取り除かれ、ジラジカルを形成する。
典型的には、アルキレン部分は、限定されないが、元のアルキル部分の飽和炭素原子から
水素原子を取り除くことにより誘導される二価部分を含み、およびメチレン（－ＣＨ２－
）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などのジラジカルにより例
示される。典型的には、アルキレンは、ｓｐ３炭素のみを含有する分枝鎖状または直鎖状
の炭化水素である（すなわち、ラジカル炭素原子にもかかわらず、完全に飽和されている
）。
本明細書に使用される場合、「シクロアルキル」は、単環系、二環系、または三環系の
ラジカルであり、この場合において、環系を形成する各原子（すなわち、骨格原子）は、
炭素原子であり、この場合において環系の各環中のこれら炭素原子の１つ以上は飽和され
ている（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成されている）。ゆえに、シクロアルキ
ルは、飽和炭素の環状配置であるが、不飽和炭素原子（複数含む）も含有してもよく、ゆ
えに、その炭素環は、飽和されていてもよく、または部分的に不飽和であってもよく、ま
たは芳香族環と縮合されていてもよく、この場合においてシクロアルキルおよび芳香族環
への縮合点は、シクロアルキル部分、シクロアルキル基またはシクロアルキル置換基の隣
接する不飽和炭素であり、および芳香族間の隣接する芳香族炭素である。
別段の特定がない限り、シクロアルキル部分、シクロアルキル基、またはシクロアルキ
ル置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキ
ルアリールなどに関し記載される部分と置換されていてもよく、または別のシクロアルキ
ル部分と置換されていてもよい。シクロアルキル部分、シクロアルキル基、またはシクロ
アルキル置換基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれ、
厳として炭素原子のみを有する他の環状部分が含まれる。シクロアルキルはさらにシクロ
ブチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル
を含む。その構造に応じて、シクロアルキル置換基は、シクロアルキル部分またはシクロ
アルキル基に関し上述されるモノラジカルであってもよく、またはたとえ限定されないが
、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル、シクロペンタン－
１，１－ジイル、シクロヘキサン－１，１－ジイル、シクロヘキサン－１，４－ジイル、
シクロヘプタン－１，１－ジイルなどのジラジカル（すなわち、シクロアルキレンまたは
カルボシクロ）であってもよい。
シクロアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、炭素を
介してシクロアルキルはマーカッシュ式または関連する別の有機部分に結合され、その炭
素が縮合環系の芳香族炭素ではない場合には、当該炭素はシクロアルキル基の炭素環系に
含まれる。シクロアルキル置換基を含有するアルケン部分の不飽和炭素が、関連するマー
カッシュ式に結合されている場合、そのシクロアルキルは場合によって、シクロアルケニ
ル置換基と呼称される。シクロアルキル置換基中の炭素原子の数は、当該環系の骨格原子
の総数により規定される。その数は変化し得、典型的には３～５０個、１～３０個、また
は１～２０個であり、より典型的には、別段の特定がない限り、３～８個または３～６個
であり、たとえばＣ３－８シクロアルキルは、３個、４個、５個、６個、７個または８個
の炭素環炭素原子を含むシクロアルキル置換基、シクロアルキル部分、またはシクロアル
キル基を意味し、Ｃ３－６シクロアルキルは、３個、４個、５個、または６個の炭素環炭
素原子を含むシクロアルキル置換基、シクロアルキル部分、またはシクロアルキル基を意
味する。ゆえに、シクロアルキル置換基、シクロアルキル部分、またはシクロアルキル基
は通常、３個、４個、５個、６個、７個、８個の炭素原子をその炭素環系中に有し、ｅｘ
ｏもしくはｅｎｄｏ－環状二重結合またはｅｎｄｏ－環状三重結合または両方の組み合わ
せを含有してもよく、この場合においてｅｎｄｏ－環状二重結合もしくは三重結合または
両方の組み合わせは、４ｎ＋２個の電子の環状共役系を形成しない。二環系は、１個（す
なわち、スピロ環系）または２個の炭素原子を共有してもよく、および三環系は総数で２
個、３個または４個の炭素原子、典型的には２個または３個の炭素原子を共有してもよい
。
本明細書に使用される場合、「アルケニル」とは、１個以上の二重結合部分（たとえば
、－ＣＨ＝ＣＨ－官能基）または１個、２個、３個、４個、５個、または６個以上、典型
的には１個、２個、または３個のかかる部分を含有する置換基、部分、または基を意味し
、アリール部分またはアリール基、たとえばベンゼンで置換され得、または一級、二級、
三級もしくは環状の炭素原子、すなわち、当該アルケニル置換基、部分、または基がビニ
ル部分（たとえば、－ＣＨ＝ＣＨ２官能基）である場合を除き、直線状、分枝状、環状、
またはそれらの任意の組み合わせの炭素原子に結合され得る。複数の二重結合を有するア
ルケニル部分、基、または置換基は、連続して配置された二重結合（すなわち、１，３ブ
タジエニル部分）を有してもよく、または１つ以上の介在飽和炭素原子で連続せずに配置
された二重結合を有してもよく、またはそれらの組み合わせを有してもよい。ただし、二
重結合の環状連続配置は、４ｎ＋２の電子の環状共役系を形成しない（すなわち、芳香族
ではない）。
アルケニル部分、基、または置換基が特定される場合、その種類としては、１個以上の
ｅｎｄｏ二重結合、および元のアルケン化合物のｓｐ２炭素から水素原子を除去すること
により誘導される一価部分を有する、本明細書に記載されるアルキルもしくはシクロアル
キルの基、部分、または置換基のいずれかが挙げられるが、例示であり、これに限定され
ない。かかる一価部分は典型的には、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１－メチルビ
ニル、ブテニル、イソ－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、シクロ
ペンテニル、１－メチル－シクロペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、シクロ
ヘキセニル、および他の直鎖状、環状、および分枝鎖状の、少なくとも１つの二重結合を
含有するすべての炭素含有部分が挙げられる。アルケニルがマーカッシュ群として使用さ
れる場合（すなわち置換基である）、当該アルケニルは、そのアルケニル部分または基の
二重結合された炭素（すなわち、ｓｐ２炭素）を介して、マーカッシュ式または関連する
別の有機部分に結合されている。アルケニル置換基中の炭素の数は、それをアルケニル置
換基と規定するアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数、およびこれら各ｓｐ２炭素に結合
された連続飽和炭素原子の総数により規定される。その数は変化し得、別段の特定がない
限り、二重結合官能基がマーカッシュ構造中でｅｘｏである場合、１～５０個、たとえば
典型的には１～３０個、または１～２０個、より典型的には１～８個または１～６個であ
り、二重結合官能基がマーカッシュ構造中でｅｎｄｏである場合、２～５０個、典型的に
は２～３０個、または２～２０個、より典型的には２～８個または２～６個である。たと
えばＣ２－８アルケニルまたはＣ２－８アルケニルは、２個、３個、４個、５個、６個、
７個、または８個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、その中で少なくとも２
個が、互いに共役したｓｐ２炭素である。Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルケニル
は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、
その中で少なくとも２個が、互いに共役したｓｐ２炭素である。典型的には、アルケニル
置換基は、互いに共役した２個のｓｐ２炭素を有するＣ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ４アルケ
ニル部分である。
別の用語の一部としてのそれ自身により本明細書において使用される場合、「アルケニ
レン」とは、アルケニルに関して前述される１つ以上の二重結合部分を含有し、規定数の
炭素原子、典型的には二重結合の官能基が、大きな部分にｅｘｏである場合には１～１０
個の炭素原子、二重結合官能基がアルケニレン部分でｅｎｄｏである場合には２～１０個
の炭素原子の置換基、部分、または基を指し、元のアルケンの二重結合部分の同じまたは
異なる２個のｓｐ２炭素原子から２個の水素原子を取り除くことにより誘導される２個の
ラジカル中心を有している。アルケニレン部分はさらに、本明細書に記載されるアルケニ
ルラジカルを含み、その中で水素原子は、アルケニルラジカルの二重結合部分の同じまた
は異なるｓｐ２炭素原子から取り除かれてジラジカルを形成し、または異なる二重結合部
分のｓｐ２炭素から取り除かれて別のラジカル炭素を生じさせる。典型的には、アルケニ
レン部分は、－Ｃ＝Ｃ－または－Ｃ＝Ｃ－Ｘ１－Ｃ＝Ｃ－の構造を有するジラジカルを含
み、式中、Ｘ１は存在しないか、本明細書に規定されるアルキレンである。
本明細書において使用される場合、「アリール」とは、芳香族環系により規定される、
または環ヘテロ原子を伴わない縮合環系により規定される有機部分、置換基または基を意
味し、１個、２個、３個または４～６個の環、典型的には１～３個の環を含有し、この場
合において当該環は、４ｎ＋２の電子、典型的には６個、１０個または１４個の電子の周
期的共役系（ヒュッケル法）に参与する炭素原子のみから構成され、その一部はさらにヘ
テロ原子と環外共役に参与し得る（交差共役、たとえばキノン）。アリール置換基、部分
、または基は、典型的には６個、８個、１０個またはそれ以上の芳香族炭素原子により形
成される。アリール置換基、部分、または基は、任意で置換される。例示的なアリールと
しては、たとえばフェニル、ナフタレニルおよびフェナントリルなどのＣ６－Ｃ１０アリ
ールが挙げられる。中性アリール部分の芳香族性は、偶数またはエレクション（ｅｌｅｃ
ｔｉｏｎｓ）を必要とするため、その部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を伴
う種類は包含しないことが理解されるであろう。アリールがマーカッシュ群として使用さ
れる場合（すなわち、置換基）、そのアリールは、アリール基の芳香族炭素を介して、マ
ーカッシュ式または関連する別の有機部分に結合される。構造に応じて、アリール基はモ
ノラジカル（すなわち、一価）またはジラジカル（すなわち、二価である、本明細書に記
載されるアリレン基）であってもよい。
本明細書においてそれ自身により、または別の用語の一部として使用される場合、「ア
リレン」または「ヘテロアリレン」は、大きな部分の中で２個の共有結合（すなわち、二
価）を形成する、本明細書に規定されるアリールもしくはヘテロアリールの部分、基、ま
たは置換基であり、オルト、メタ、またはパラの配置であってもよく、または芳香族ジラ
ジカル部分であってもよい。例示的なアリレンとしては、限定されないが、フェニル－１
，２－エン、フェニル－１，３－エン、およびフェニル－１，４－エンが挙げられ、以下
の構造により示される：
Figure 2022105640000006
本明細書に使用される場合、「アリールアルキル」とは、アリール部分がアルキル部分
に結合している置換基、部分、または基、すなわち、－アルキル－アリールを意味し、ア
ルキル基とアリール基は、上述の通りであり、たとえば、－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、－ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３）－Ｃ６Ｈ５または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５があ
る。アリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ア
リールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ３炭素を介して、関連するマーカ
ッシュ式に結合されている。
本明細書に使用される場合、「アルキルアリール」とは、アルキル部分がアリール部分
に結合している置換基、部分、または基、すなわち、－アリール－アルキルを意味し、ア
リール基とアルキル基は、上述の通りであり、たとえば、－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ３または－Ｃ
６Ｈ４－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）がある。アルキルアリールがマーカッシュ群（すなわち、
置換基）として使用される場合、アルキルアリールのアリール部分は、アリール部分の芳
香族炭素を介して、関連するマーカッシュ式に結合されている。
「任意で置換されるアルキル」、「任意で置換されるアルケニル」、「任意で置換され
るアルキニル」、「任意で置換されるアルキルアリール」、「任意で置換されるアリール
アルキル」、「任意で置換される複素環」、「任意で置換されるアリール」、「任意で置
換されるヘテロアリール」、「任意で置換されるアルキルヘテロアリール」、「任意で置
換されるヘテロアリールアルキル」などの用語は、その置換基、部分、または基の水素原
子（複数含む）が任意で、異なる部分（複数含む）または基（複数含む）でと置き換えら
れている、またはそれら置換基、部分、または基のうちの１つを含有する脂環式炭素鎖が
、その鎖の炭素原子（複数含む））を異なる部分（複数含む）または基（複数含む）と置
き換えることにより中断されている、本明細書に規定されるまたは開示される、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アリール、
ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基
、部分、もしくは基である。
前述の置換基、部分、または基のうちのいずれか１つにおいて水素（複数含む）を置き
換える任意の置換基（複数含む）は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ
３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ア
リールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、および
アリールスルホンからなる群から独立して選択されるものが挙げられ、またはハロゲン、
－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
（すなわち、ＣＯ２Ｈ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル（すなわち、ＣＯ２－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、
－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル
）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フ
ルオロアルコキシ、－Ｓ－アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から選択さ
れるものが挙げられる。
典型的には、前述の置換基、部分、または基のうちのいずれか１つにおいて水素（複数
含む）を置き換える任意の置換基（複数含む）は、アルキル、シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ
、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ならびに
モノ－、ジ－、およびトリ－置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘
導体からなる群から独立して選択され、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－
ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３
、および－ＯＣＦ３からなる群から選択される。典型的には、その１つ以上の水素を置き
換えることにより任意で置換される、前述の置換基、部分、または基のいずれか１つは、
前述の任意の置換基のうちの１つまたは２つで置き換えられた水素（複数含む）を有して
おり、またはより典型的には前述の任意の置換基のうちの１つで置き換えられた水素を有
している。非環系または環系内の飽和脂肪族炭素原子上の任意の置換基はさらに、オキソ
（＝Ｏ）を含む。フェニルまたは６員ヘテロアリール部分に関し、芳香族環またはヘテロ
芳香族環上に存在する任意の２つの置換基の配置は、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、または
パラ（ｐ）であってもよい。
典型的には、非環状炭素鎖中の炭素を置き換える任意の置換基は、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ
）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＨ－、－Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２、－Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－からなる群から選択される。
典型的には、１つ以上の脂環式炭素原子を置き換えることにより任意で置換される前述
の置換基、部分、または基のうちのいずれか１つは、前述の任意の置換基のうちの１つま
たは２つ、より典型的には前述の任意の置換基のうちの１つと置き換えられる炭素原子（
複数含む）を有している。
アルキルもしくはアルキレンの置換基、部分、または基の任意の置換基は、アルキルを
除外すること、およびアルケンもしくはアルケニレンの置換基、部分または基の任意の置
換基は、アルケニルを除外し、かかる置換基は、そのように置換される塩基性部分の定義
の範囲内に入る部分を提供すること、およびアルキルまたはアルキレンの任意の置換基は
さらに、アルキレンまたはアルケニレンを除外し、かかる置換基は、それぞれ不飽和アル
キルおよび不飽和アルキレンの定義の範囲内にある部分を提供すること、を理解されたい
。
本明細書に使用される場合、「複素環」とは、炭素環系内の骨格炭素原子のうちのすべ
てではないが１個以上が独立して、ヘテロ原子で置き換えられている、任意で許容される
のであればＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐを含むヘテロ原子で置換されている炭素環を
意味し、この場合において、２個以上のヘテロ原子が互いに隣接していてもよく、または
同じ環系内の１個以上の炭素原子、典型的には１～３個の原子により分離されていてもよ
い。それらヘテロ原子としては、典型的にはＮ、ＯまたはＳが挙げられる。典型的には複
素環は、複素環系中に総数で１～１０個のヘテロ原子を含有するが、複素環系のいずれか
１個の環の骨格原子のすべてがヘテロ原子とはならず、この場合において、環（複数含む
）の各ヘテロ原子は許容される場合には任意で置換され、独立して、Ｏ、ＳおよびＮから
なる群から選択され、ただしいずれか１個の環は、２個の隣接するＯ原子またはＳ原子を
含有しない。非芳香族である場合、複素環は、その環系中に少なくとも３個の原子を有し
、芳香族である場合には、複素環は、その環系に少なくとも５個の原子を有する。例示的
な複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ Ａ．； ”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏ
ｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊ
ａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特にチャプター１、３、４、６、７および９
；”Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ、Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ” （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０～現在）、特にＶｏｌ． １３、１４、１６、１
９および２８；Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６０、８２：５５４５－５４
７３、特に５５６６－５５７３に提示されている。
複素環がマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、当該複素環は、
複素環の炭素またはヘテロ原子を介して、マーカッシュ式または関連する大きな部分に結
合されており、かかる結合は、その炭素またはヘテロ原子の秩序的な酸化状態を不安定に
しない、または無効化しない。ゆえに、この文脈において複素環は、場合によりヘテロア
リールを含む複素環と呼称される一価部分であり、ヘテロ芳香族環系を有し、またはヘテ
ロシクロアルキルを有し、その場合では当該環系は非芳香族であり、それらのいずれかが
、炭素環部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分に縮合されていてもよく、なら
びにヘテロシクロアルキル部分およびヘテロアリール部分に縮合されたフェニル－（すな
わち、ベンゾ）を含み、ただし、ヘテロアリール部分がヘテロシクロアルキル部分または
炭素環部分に縮合されている場合（すなわち、縮合環系の複素環部分が一価である場合）
、得られる縮合環系は、ヘテロアリールと分類され、ヘテロシクロアルキル部分が炭素環
部分に縮合されている場合（すなわち、縮合環系の炭素環部分が一価である場合）、得ら
れる縮合環系は、ヘテロシクロアルキルと分類される。
典型的には、ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル基、部分、または置換基であり
、この場合においてシクロアルキル鎖の１個、２個または３個の炭素は、窒素、酸素およ
び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、およびヘテロシクロ
アルキルは、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、より典型的にはＣ５－Ｃ１０ヘテロシ
クロアルキルであり、その中で下付き文字は、ヘテロシクロアルキルの環系の骨格原子の
総数（その炭素原子およびヘテロ原子を含む）を示す。非限定的なヘテロシクロアルキル
は、０～２個のＮ原子、０～２個のＯ原子、または０～１個のＳ原子、またはそれらのい
くつかの組み合わせを含んでもよく、ただし当該ヘテロ原子の内の少なくとも１つは、環
系中に存在するものとし、およびピロリジン－２－オンにあるように１個または２個のオ
キソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。より典型的には、ヘテロシクロアルキルは、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含む。
典型的には、ヘテロアリールは、そのヘテロアリール環系の環（複数含む）中に総数で
１～４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、そのヘテロアリールのいずれか１つの環系
の骨格原子のすべてがヘテロ原子ではなく、許容される場合には任意で置換され、および
０～３個のＮ原子、１～３個のＮ原子、または０～１個のＯ原子もしくは０～１個のＳ原
子とともに０～３個のＮ原子を有し、ただしヘテロ原子は少なくとも１個は存在するもの
とする。ヘテロアリールは、単環、二環、または多環であってもよい。単環のヘテロアリ
ールとしては、Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール、典型的にはＣ５－Ｃ１２ヘテロアリールま
たはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールが挙げられ、その中の下付き文字は、そのヘテロアリール
の芳香族環系の骨格原子の総数（その炭素原子とヘテロ原子を含む）を示している。より
典型的には、ヘテロアリールは、元のアリール部分の芳香族環（複数含む）の炭素原子の
うちの１個、２個または３個が、Ｎ、ＯおよびＳを含むヘテロ原子により置き換えられて
いるアリール部分であり、許容される場合に任意で置換されるが、ただし、そのアリール
部分のいずれか１つの芳香族環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子で置き換えられてはお
らず、より典型的には、酸素（－Ｏ－）、硫黄（－Ｓ－）、窒素（＝Ｎ－）または－ＮＲ
－により置き換えられており、この場合においてＲは、－Ｈ、保護基もしくはアルキル、
アリール、または環状共役系が保持されるように別の有機部分で置換された窒素であり、
この場合において、窒素、硫黄または酸素のヘテロ原子は、環系の隣接する原子とのｐｉ
結合を介して、またはヘテロ原子上の電子の孤立電子対を介してのいずれかで、共役系に
参与している。
他の態様において、ヘテロアリールは、単環であり、典型的には、５員または６員のヘ
テロ芳香族環系を有するものである。５員ヘテロアリールは、そのヘテロ芳香族環系内に
１～４個の炭素原子と必要数のヘテロ原子を含有する単環Ｃ５ヘテロアリールである。６
員ヘテロアリールは、そのヘテロ芳香族環系内に１～５個の炭素原子と必要数のヘテロ原
子を含有する単環Ｃ６ヘテロアリールである。５員のヘテロアリールは、４個、３個、２
個、または１個の芳香族ヘテロ原子を有し、６員のヘテロアリールは、４個、３個、２個
、または１個の芳香族ヘテロ原子を有するヘテロアリールを含む。Ｃ５ヘテロアリールは
、芳香族炭素から水素原子を取り除くことにより、または芳香族ヘテロ原子から電子を取
り除くことにより、許容される場合には、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール
、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾ
ール、およびテトラゾールをはじめとする元の複素環化合物から電子を取り除くことによ
り誘導される一価部分である。Ｃ６ヘテロアリールは、６員であり、芳香族炭素から水素
原子を取り除くことにより、または芳香族原子から電子を取り除くことにより、許容され
る場合には、以下の元の複素環化合物から電子を取り除くことにより誘導される一価部分
により例示される：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジン。
「５員窒素含有ヘテロアリール」、５員の窒素ヘテロアリールなどの用語は、その芳香
族環系中に少なくとも１個の窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族部分を指し、単環ヘテ
ロアリールであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系に縮合されており
、たとえばＮ、ＯまたはＳなどの独立して選択される他のヘテロ原子を１つ以上含有して
もよい。例示的な５員窒素ヘテロアリールとしては、チアゾール、イミダゾール、オキサ
ゾール、およびトリアゾールが挙げられ、典型的には、チアゾールまたはオキサゾールで
あり、より典型的にはチアゾールである。
本明細書に使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール部分が
アルキル部分に結合されている置換基、部分、または基を意味し、すなわち、－アルキル
－ヘテロアリールであり、アルキル基とヘテロアリール基は上述の通りである。ヘテロア
リールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロア
リールアルキルのアルキル部分は、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介して関連するマー
カッシュ式に結合されている。
本明細書に使用される場合、「アルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分が
アルキル部分に結合されている置換基、部分、または基を意味し、すなわち、－ヘテロア
リール－アルキルであり、ヘテロアリール基とアルキル基は、上述のとおりである。ヘテ
ロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテ
ロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、そのアルキル部分のｓｐ２炭素またはヘテ
ロ原子を介して関連するマーカッシュ式に結合されている。
本明細書に使用される場合、「Ｏ結合部分」、「Ｏ結合置換基」とは、その基または置
換基の酸素原子を介して部分に直接結合されている基または置換基を指す。Ｏ結合基は、
一価であってもよく、たとえば－ＯＨ、アセトキシ（すなわち、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）
、アシルオキシ（すなわち、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、式中、Ｒａは－Ｈ、任意で置換される
アルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルケニル、任意で置換
されるアルキニル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、また
は任意で置換される複素環である）などの基が挙げられ、およびたとえば任意で置換され
るアルキルオキシなどの一価の基が挙げられ、式中、アルキル部分は飽和または不飽和で
あり、および他のエーテルであって、アリールオキシ（アリール－Ｏ－）、フェノキシ（
Ｐｈ－Ｏ－）、任意で置換されるヘテロアリールオキシ（ヘテロアリール－Ｏ－）、およ
びシリルオキシ（すなわち、Ｒ３ＳｉＯ－であり、式中、Ｒは独立して、任意で置換され
るアルキルまたはアリールである）が挙げられ、および－ＯＲＰＲが挙げられ、式中、Ｒ
ＰＲは、従前に規定される保護基である。またはＯ結合基は、二価であってもよく、すな
わち、＝Ｏまたは－Ｘ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－であり、式中、ＸとＹは、独立してＳおよび
Ｏであり、ｎは、２～３であり、ＸとＹが結合される炭素とともにスピロ環系を形成する
。典型的には、Ｏ結合置換基は、－ＯＨ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１－Ｃ６飽和アルキルエーテル、およびＣ３－Ｃ６不飽和エーテルからなる群から選択
される一価部分であり、式中、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６飽和アルキルまたはＣ３－Ｃ６不飽和
アルキルまたはＣ２－Ｃ６アルケニルであり、または－ＯＨを除いた群から選択される。
Ｏ結合置換基の他の例は、本明細書に記載されるカルバミン酸塩、エーテルおよび炭酸塩
に対する定義により提示される。
本明細書に使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を意味し、典型的には、－Ｆまたは－Ｃｌである。
本明細書に使用される場合、「保護基」とは、保護基が結合している原子または官能基
が、望まない反応に関与することを防ぐ、または関与する能力を低減させる部分を意味す
る。原子または官能基に対する典型的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ （１９９９）、“Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ
ｅｄ．”、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに提示されている。場合により、た
とえば酸素、硫黄、および窒素などのヘテロ原子に対する保護基を使用して、求電子性化
合物との望まない反応を最小化または回避させる。または、保護基を使用して、保護され
ていないヘテロ原子の求核性および／または塩基性を低減または消去させる。保護された
酸素の非限定的な例は、－ＯＲＰＲにより提示され、式中、ＲＰＲは、ヒドロキシルに対
する保護基であり、この場合においてヒドロキシルは典型的にはエステルとして保護され
る（たとえば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または安息香酸エステル）。ヒド
ロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬の求核性との干渉を回避させる、または他
の高度に塩基性の試薬との干渉を回避させ、ここでヒドロキシルは典型的には、エーテル
として保護されており、エーテルとしては、アルキルまたはヘテロシクロアルキルのエー
テル（たとえば、メチルまたはテトラヒドロピラニルのエーテル）、アルコキシメチルエ
ーテル（たとえば、メトキシメチルまたはエトキシメチルのエーテル）、任意で置換され
るアリールエーテル、およびシリルエーテル（たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、
トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅ
ｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰ
Ｓ）および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチルシリル（ＳＥＭ））が挙げら
れる。窒素の保護基としては、－ＮＨＲＰＲまたは－Ｎ（ＲＰＲ）２－として一級アミン
または二級アミンが挙げられ、式中、ＲＰＲのうちの少なくとも１つは、窒素原子保護基
であり、または両方のＲＰＲともが保護基を含有する。
保護基は、望まない副反応が妨げられるもしくは回避されることができ、または所望さ
れる化学変化を分子の別の場所で生じさせるために必要な反応条件下で、所望される場合
には新たに生成された分子の精製の間に保護基の早期消失が阻止されるもしくは回避され
ることができ、および新たに生成された分子の構造完全性または立体化学的完全性に有害
な影響を与えない条件下で取り除かれることができる場合に、適切な保護基である。例示
の目的であり、限定ではないが、適切な保護基としては、官能基を保護するために従前に
記載されたものが挙げられる。一部の態様において、適切な保護基は、典型的には、ペプ
チド結合反応において使用される保護基である。たとえば、窒素に対する適切な保護基は
、酸に不安定なカルバミン酸保護基、たとえばＢＯＣである。
本明細書に使用される場合、「エステル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－構造を含有する置
換基、部分または基（すなわち、エステル官能基）を意味し、その構造の炭素原子は、別
のヘテロ原子に直接接続されてはおらず、有機部分の－Ｈまたは別の炭素原子に直接接続
され、その一価酸素原子は、同じ有機部分に結合され、ラクトンまたは異なる有機部分を
提供する。典型的には、エステルは、１～５０個の炭素原子、典型的には１～２０個の炭
素原子、またはより典型的には１～８個の炭素原子と、０～１０個の独立して選択される
ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、しかし通常はＯ、ＳおよびＮ）、典型的
には０～２個のヘテロ原子を含有する、またはそれらからなり、その有機部分は、－Ｃ（
Ｏ）－Ｏ－構造を介して（すなわち、エステル官能基を介して）、結合されている。エス
テルが、マーカッシュ構造の置換基または可変基である場合、その置換基は、エステル官
能基の一価酸素原子を介してその構造に結合されている。それらの例において、エステル
官能基のカルボニル炭素に結合された有機部分は、本明細書に記載される有機群のうちの
いずれか１つを含有し、有機群としては、たとえばＣ１－Ｃ２０アルキル部分、Ｃ２－Ｃ
２０アルケニル部分、Ｃ２－Ｃ２０アルキニル部分、Ｃ６－Ｃ２４アリール部分、Ｃ５－
Ｃ２４複素環、またはこれらのいずれかの置換誘導体、たとえば１個、２個、３個、４個
以上の置換基を含有する置換誘導体が挙げられ、その各置換基は、独立して選択される。
例示的なエステルとしては、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エ
ステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプ
リル酸エステル、イソカプリル酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、
オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステル、または安息香酸エステルが挙げられるが、
それらは例示であり、限定ではなく、または－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａの構造を有し、式中、Ｒ
ａは、アシルオキシＯ結合置換基に関し規定される通りであり、典型的には、メチル、エ
チル、プロピル、イソ－プロピル、３－メチル－プロパ－１－イル、３，３－ジメチル－
プロパ－１－イル、およびビニルからなる群から選択される。本明細書に開示されるエス
テル置換基は、例示的な一価Ｏ結合置換基である。
本明細書に使用される場合、「エーテル」とは、カルボニル部分（複数含む）に結合さ
れていない－Ｏ－（すなわち、オキシ）を１個、２個、３個、４個以上、通常は１個また
は２個、含有する有機部分、基、または置換基を意味し、２個の－Ｏ－部分は互いに直接
隣接してはいない（すなわち、直接結合されていない）。典型的には、エーテル構造は、
式－Ｏ－有機部分から構成され、またはからなり、式中、有機部分は、エステル官能基に
結合した有機部分に記載されている通りである。より典型的には、エーテル部分、基、ま
たは置換基は、式－Ｏ－有機部分を有し、式中、有機部分は、任意で置換されるアルキル
基に関し本明細書に記載される通りである。エーテルがマーカッシュ群（すなわち、エー
テル置換基）として使用される場合、エーテル官能基の酸素は、それが関連するマーカッ
シュ式に結合されている。エーテルがマーカッシュ群の置換基として使用される場合、場
合により、エーテルは、例示的なＯ－結合置換基である「アルコキシ」基と指定される。
アルコキシとしては、Ｃ１－Ｃ４エーテル置換基が挙げられ、たとえば例示であり限定で
はないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、およびアリ
ルオキシが挙げられる。
本明細書に使用される場合、「アミド」または「カルボキサミド」とは、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒ）－または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２構造を含む部分を意味し（すなわち、それぞれア
ミドまたはカルボキサミドまたは官能基）、その構造のカルボニル炭素に直接結合する他
のヘテロ原子はなく、式中、Ｒは独立して、水素、保護基、またはエステル官能基に結合
した有機部分に関し本明細書に記載される有機部分であり、典型的には任意で置換される
アルキル基である。典型的には、水素、または独立してＲから選択される有機部分は、カ
ルボキサミドまたはアミド官能基に結合し、その有機部分もまた、エステル官能基に結合
した有機部分に関し本明細書に記載される通りである。有機部分に結合した場合、得られ
る構造は、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－有機部分により表され、または有機部分－Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ）２により表される。マーカッシュ構造に関する変数としてアミドが列挙されて
いる場合、アミド窒素が、その構造に結合されている。カルボキサミド置換基に関しては
、アミド官能基のカルボニル炭素が、マーカッシュ構造に結合されている。アミドおよび
カルボキサミドは多くの場合、たとえば酸塩化物などの酸ハロゲン化物を、一級アミンま
たは二級アミンを含有する分子と縮合することにより調製される。あるいは、ペプチド合
成に関する当分野に良く知られているアミド結合反応を使用する。当該反応は大抵、カル
ボン酸含有分子の活性化エステルを介して進行する。ペプチド結合法を介したアミド結合
の調製の例は、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ （２００６） Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔ
ｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ “Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｔｅｘｔｂｏｏｋ” （１９８
８） Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ； Ｆｒｉｎｋｉｎ、Ｍ． ｅｔ ａｌ． “Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． （１９
７４） ４３： ４１９－４４３に提示されている。活性化カルボン酸の調製に使用され
る試薬は、Ｈａｎ、ｅｔ ａｌ． “Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐ
ｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ” Ｔｅｔ． （２００４） ６０： ２４４７－２４７６に提示されている。
本明細書に使用される場合、「炭酸塩」とは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－構造（すなわち
、炭酸塩官能基）を含む置換基、部分、または基を意味する。典型的には、本明細書に使
用される炭酸塩基は、有機部分を含有し、または有機部分からなり、その有機部分は、エ
ステル官能基に結合される有機部分に関する本明細書の記載のとおりであり、－Ｏ－Ｃ（
＝Ｏ）－Ｏ－構造を介して結合され、たとえば有機部分－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－である。
炭酸塩が、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、炭酸塩官能基の
一重結合した酸素原子のうちの１つは、それが関連したマーカッシュ式に結合され、その
他の酸素は、エステル官能基に結合される有機部分に関し従前に記載された有機部分の炭
素原子に結合される。かかる例において、炭酸塩は、例示的なＯ結合置換基である。
本明細書において使用される場合、「カルバミン酸塩」または「ウレタン」とは、－Ｏ
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２により表されるカルバミ
ン酸塩を含有する置換基、部分、または基を意味し、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意で置換
されるアルキル）または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意で置換されるアルキル）２を含み、そ
れらが例示的なカルバミン酸塩置換基であり、式中、Ｒａと任意で置換されるアルキルは
、独立して選択され、式中、独立して選択されるＲａは、水素、保護基、または有機部分
であり、式中、有機部分は、エステル官能基に結合される有機部分に関する本明細書の記
載のとおりであり、典型的には任意で置換されるアルキルである。典型的には、本明細書
において使用されるカルバミン酸塩基は、Ｒａから独立して選択される有機部分を含有し
、またはからなり、式中、有機部分は、エステル官能基に結合される有機部分に関する本
明細書の記載のとおりであり、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－構造を介して結合され、
その場合において得られる基は、有機部分－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、または－Ｏ
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－有機部分の式を有している。カルバミン酸塩がマーカッシュ
群（すなわち、置換基）として使用される場合、カルバミン酸塩官能基の一重結合された
酸素（Ｏ結合）または窒素（Ｎ結合）は、それが関連するマーカッシュ式に結合されてい
る。カルバミン酸塩置換基の結合は、明白に記載されている（Ｎ結合またはＯ結合）か、
またはこの置換基が減給されている文脈において暗示されているかのいずれかである。本
明細書に記載されるＯ結合カルバミン酸塩は、例示的な一価Ｏ結合置換基である。
本明細書において使用される場合、「抗体」は、最も広い意味で使用され、完全モノク
ローナル抗体、ポリクローナル抗体、一特異性抗体、多特異性抗体（たとえば、二特異性
抗体）、および所望される生物活性を示す抗体断片を含むが、ただし、その抗体断片は、
薬剤－リンカーの結合部位に必要な数を有しているものとする。天然抗体は四量体であり
、イムノグロブリン鎖の２つの同一のペアからなり、各ペアは、１つの軽鎖と１つの重鎖
を有している。各ペアにおいて、軽鎖可変領域と重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）はとも
に、抗原結合に主に関与する。軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインは、フレームワーク
領域からなり、フレームワーク領域には３つの超可変領域が割って入っており、それらは
「相補性決定領域」または「ＣＤＲｓ」とも呼ばれている。定常領域は、免疫系に認識さ
れ、免疫系と相互作用し得る（たとえば、Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．、２００１、Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ． Ｂｉｏｌｏｇｙ、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。抗体は、任意のタイプの抗体（たとえば、Ｉｇ
Ｇ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２
、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであってもよい。抗
体は、任意の適切な種類から誘導することができる。一部の実施形態において、抗体はヒ
トまたはげっ歯類起源の抗体である。抗体はたとえば、ヒト化抗体またはキメラ抗体であ
ってもよい。抗体またはその抗体断片は、抗体リガンド単位としての本発明のＬＤＣに相
当する、またはこれに組み込まれる例示的な標的化剤である。
一部の態様において、抗体は、過剰に増殖する細胞または過剰な刺激を受けた哺乳類細
胞（すなわち異常細胞）のエピトープに選択的に及び特異的に結合し、そのエピトープは
、正常細胞と対比し、異常な細胞により優先的に提示されており、もしくは異常な細胞に
特有のものであり、または異常細胞が局在していない正常細胞と対比して、異常細胞の周
辺にある正常細胞に優先的に提示されており、もしくは特有のものである。それらの態様
において、哺乳類細胞は、典型的にはヒト細胞である。リガンド単位に組み込まれる抗体
の他の態様は、リガンド－薬剤複合体に関する実施形態に記載されている。
本明細書において使用される場合、「モノクローナル抗体」とは、実質的に同質の抗体
の群から取得される抗体を指す。すなわち、個々の抗体含有群は、少量存在する可能性の
ある、自然発生的な突然変異の可能性を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度
二特異的であり、１つの抗原部位へと指向する。修飾語句の「モノクローナル」とは、実
質的に同質な抗体群から取得された抗体の特徴を示すものであり、いずれか特定の方法に
よる抗体の生成が必要であるとはみなされない。
本明細書において使用される場合、「細胞毒性」とは、薬剤、リガンド－薬剤複合体、
またはリガンド－薬剤複合体の細胞内代謝物の細胞殺傷効果を指す。細胞毒性は、ＩＣ５
０値として表されてもよく、これは細胞の半分が生存する、単位体積当たりの濃度（モル
または質量）である。
本明細書において使用される場合、「細胞増殖抑制作用」とは、薬剤、リガンド－薬剤
複合体、またはリガンド－薬剤複合体の細胞内代謝物の抗増殖作用を指し、細胞殺傷には
依存しないが、その作用は、過剰に増殖する細胞、過剰に刺激を受けた細胞、または他の
異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞分裂を阻害することに起因する。
「特異的結合」および「特異的に結合する」という用語は、抗体または標的化部分とし
てのＬＤＣ中の抗体リガンド単位が、その対応する標的抗原と選択的または高度に選択的
に結合することができ、他の多数の抗原とは結合しないことを意味する。典型的には、抗
体または抗体誘導体は、少なくとも約１ｘ１０－７Ｍ、より好ましくは１０－８Ｍ～１０
－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、または１０－１２Ｍのアフィニティで結合し、密
接に関連した抗原以外の非特異抗原（たとえばＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するアフ
ィニティよりも、少なくとも２倍高いアフィニティで規定の抗原に結合する。
「リガンド－薬剤複合体」または「ＬＤＣ」は、当該用語が本明細書において使用され
る場合、標的化剤由来のリガンド単位と、構造が第三級アミン含有薬剤に相当する四級化
第三級アミン含有薬剤単位（Ｄ＋）から構成される構築物を指し、それらは互いにリンカ
ー単位を介して結合されており、この場合においてＬＤＣは、その標的化リガンド単位を
介して標的部分に選択的に結合している。一部の例において、ＬＤＣという用語は、複数
の各個ＬＤＣ化合物であり（すなわち組成物）、それらは各リガンド単位に結合されたＤ
＋単位の数、および／またはＤ＋単位が結合されたリガンド単位上の位置が主に異なって
いる。他の例において、ＬＤＣという用語は、組成物の個々の構成要素または化合物に適
用される。
「標的化剤」は、当該用語が本明細書において使用される場合、リガンド薬剤複合体中
のリガンド単位に相当する部分、またはリガンド単位として組み込まれた部分であり、リ
ガンド単位がその複合体の標的化部分であり、過剰増殖する細胞、過剰に刺激された免疫
細胞、または他の異常細胞もしくは望ましない細胞の上、内、または周辺に典型的には存
在する標的部分に、これら異常細胞または望ましくない細胞が典型的には存在しない正常
細胞の上、内、または周辺に存在する他の部分と比較して、選択的に結合することができ
る。場合により、標的部分は、正常細胞と比較して、または通常は異常細胞が存在しない
正常細胞環境と比較して、異常細胞の上、内、または周辺に豊富に存在している。一部の
例において、標的化剤は、異常細胞に特有な、アクセス可能な抗原に特異的に結合する抗
体であり、またはこれら細胞が存在する周辺環境に特有な、アクセス可能な抗原である。
他の例において、標的化剤は、異常細胞または他の望ましくない細胞に特有な、またはそ
れら細胞上に豊富に存在する、アクセス可能な受容体に特的に結合するリガンドであり、
または異常細胞が存在する周辺環境の細胞に特有な、アクセス可能な受容体である。典型
的には、標的化剤は、異常なまたは望ましくない哺乳類細胞の標的部分、より典型的には
、異常なまたは望ましくないヒト細胞の標的部分に選択的に結合する、本明細書に定義さ
れる抗体である。
「標的細胞」、または「標的化された細胞」とは、当該用語が本明細書において使用さ
れる場合、目的細胞（すなわち、異常細胞または他の望ましくない細胞）であり、ＬＤＣ
は、これと相互作用して、この目的細胞の増殖または他の望ましくない活性を阻害するよ
う設計されている。一部の例において、標的細胞は、過剰増殖する細胞、または過剰に活
性化された免疫細胞であり、それらが例示的な異常細胞である。典型的には、それら細胞
は哺乳類細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。他の例において、標的細胞は、異
常細胞または望ましくない細胞の周辺内にあり、それにより、近傍細胞に対しＬＤＣが作
用し、異常細胞または望ましくない細胞に対して意図される効果が発揮されるようになる
。たとえば、近傍細胞は、異常な腫瘍血管系に特有の上皮細胞であってもよい。ＬＤＣに
よるそれら血管系細胞の標的化は、腫瘍の異常細胞への栄養送達を阻害することにより、
これら細胞に対し細胞毒性または細胞増殖抑制効果を発揮し、もしくは異常細胞に対する
間接的な細胞毒性もしくは細胞増殖抑制効果を有しており、および／またはチューブリシ
ン薬剤複合体（Ｄ）をこれら細胞の周辺に放出することにより、異常細胞に対し細胞毒性
もしくは細胞増殖抑制の直接的な効果を発揮する。
「標的部分」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、標的化剤、または標
的化剤に相当する、もしくは標的化剤を組み込んでいるリガンド－薬剤複合体のリガンド
単位により優先的に認識される部分（すなわち、リガンド単位に選択的に結合される部分
）であり、標的化細胞の上、内、または周辺に存在している。場合によって、標的部分は
、抗体リガンド単位に相当する、抗体リガンド単位としてＬＤＣに組み込まれた例示的な
標的化剤である、抗体による選択的結合が可能な抗原である。それらの例において、かか
る抗原は、異常細胞または他の望ましくない細胞上に存在する細胞表面タンパク質であり
、または異常細胞または望ましくない細胞が存在する周辺環境に特有な細胞、たとえば腫
瘍中の過剰増殖細胞の環境に特有の血管細胞上に存在する。より典型的には、抗原は、そ
の同源標的化剤または部分と結合することで内在化されることができる異常細胞または他
の望ましくない細胞の細胞表面タンパク質である。他の例において、標的剤は、細胞外で
アクセス可能な細胞膜受容体のリガンドであり、その受容体は、標的化部分に結合するこ
とで内在化されることができ、またはＬＤＣ標的化細胞表面受容体の受動輸送または促進
輸送が可能であり、そのために、その受容体は標的部分となる。一部の態様において、標
的部分は、異常な哺乳類細胞上、またはかかる異常細胞の環境に特有の哺乳類細胞上に存
在する。
「抗体－薬剤複合体」または「ＡＤＣ（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａ
ｔｅ）」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、リガンド薬剤複合体を指し
、その場合において、リガンド単位に相当する標的化剤、またはそのリガンド単位として
組み込まれる標的化剤は抗体であり、それにより、抗体リガンド単位が規定され、この場
合において抗体リガンド単位は、四級化薬剤単位（Ｄ＋）に、典型的には介在リンカー単
位を介して共有結合されている。しばしばこの用語は、同じ抗体リガンド単位、四級化薬
剤単位、およびリンカー単位を有するが、各抗体に対し、リンカー－薬剤部分の担持量お
よび／または分布が可変である（たとえば、当該化合物の大多数において、任意の２つの
ＡＤＣ化合物の四級化薬剤単位（Ｄ＋）の数は同じであるが、標的部位への結合部の位置
は異なっている）共役化合物のコレクション（すなわち、群または大多数）を指す。それ
らの例において、ＡＤＣは、共役化合物の平均薬剤担持量により記載される。本明細書に
記載される方法から取得されるＡＤＣは、Ａｂ－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋の一般構造を有してお
り、式中、－ＬＢ－ＬＯ－は、リンカー単位を規定し、その中で、ＬＢは、リガンド共有
結合部分またはリガンド共有結合単位であり、場合により、一次リンカー（ｐｒｉｍａｒ
ｙ ｌｉｎｋｅｒ）（ＬＲ）と呼称される。そう名付けられた理由は、当該部分または単
位が、ＡＤＣのリンカー単位中に存在することが必要とされるためである。ＬＯは、酵素
開裂（たとえば、プロテアーゼまたはグリコシダーゼ）または非酵素開裂（たとえば、還
元または加水分解）に感受性のある二次リンカーである。異常細胞の環境中で開裂が増幅
される一部の例において、またはその同源抗原へのＡＤＣの標的化抗体リガンド単位の結
合に引き続くＡＤＣの細胞内在化に引き続き、開裂が発生する一部の例において；Ｄ＋は
、四級化薬剤単位であり、典型的には三級アミン含有薬剤（Ｄ）の四級化から誘導され、
またはＤ＋は、Ｄの四級化形態に相当し、この場合においてＤ＋は、Ｌ０に対する酵素作
用または非酵素作用の結果として三級アミン含有薬剤として放出される。
ＡＤＣ組成物中の抗体リガンド単位またはその断片当たりの、四級化薬剤単位の平均数
（すなわち、その群に存在する各ＡＤＣ化合物中の抗体リガンド単位に対する複合体化四
級化薬剤単位の数、および／またはその位置によって主に異なっているＡＤＣ共役化合物
の群に対する平均数）は、リンカー単位が分枝状ではない場合、ｐと指定され、またはリ
ンカーが分枝状である場合には、ｐは、抗体リガンド単位に結合された薬剤－リンカー部
分の平均数である。いずれかの状況でも、ｐは、約２～約２４、または約２～約２０の範
囲の数であり、典型的には約２、約４、または約８である。他の状況においては、ｐは、
リンカー単位が分枝状ではない場合には四級化薬剤単位の数を表し、リンカー単位が分枝
状である場合には四級化薬剤リンカー部分の数を表し、それらは、抗体－薬剤共役化合物
群内のＡＤＣの１つの抗体リガンド単位に共有結合されており、その場合において、その
群の化合物は、複合体化四級化薬剤単位の数および／または位置により主に異なっていて
もよく、または各ＡＤＣ化合物の四級化薬剤リンカー部分の数および／または位置で主に
異なっていてもよい。その状況において、ｐは、ｐ’と指定され、１～２４の範囲の整数
、または１～２０の範囲の整数、典型的には１～１２または１～１０の範囲の整数、より
典型的には１～８の範囲の整数である。
複合体化反応からの調製物中のリガンド単位当たりの四級化薬剤単位の平均数は、たと
えば質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＩＣおよび／またはＨＰＬＣなどの従来的な手段
により特徴解析することができる。ｐ’を単位とした共役化合物の量的分布を決定しても
よい。一部の例において、たとえば逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により、均質
なリガンド－薬剤共役化合物の分離、精製、および特徴解析が行われてもよく、その場合
において、ｐ’は、他の薬剤担持量を有するものからのリガンド－薬剤共役組成物由来の
特定の値である。
「抗原」は、非複合体化抗体またはその断片に選択的に結合することができる実体であ
り、またはその抗体もしくはその断片に相当する抗体リガンド単位、またはそれらを組み
込んでいる抗体リガンド単位を含有するＡＤＣに選択的に結合することができる実体であ
る。一部の態様において、抗原は、細胞外でアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タン
パク質、または糖質であり、抗原は、正常細胞と比較し、異常細胞または他の望ましくな
い細胞により優先的に提示されている。一部の例において、抗原を有する望ましくない細
胞は、哺乳類において過剰に活性化された免疫細胞である。他の態様において、特異的に
結合される抗原は、かかる異常細胞の非存在下の正常細胞により通常に認識される環境と
比較し、哺乳類において過剰増殖する細胞または過剰に活性化された免疫細胞の特定の環
境中で存在している。さらに他の態様において、細胞表面抗原は、ＡＤＣ化合物の選択的
結合で内在化されることができ、および過剰増殖細胞または過剰に刺激された免疫細胞が
存在する環境に特有の細胞と、かかる異常細胞の非存在下で関連している。抗原は、ＬＤ
Ｃの例示的な標的部分であり、この場合においてその標的化リガンド単位は、標的抗原に
対する抗体に相当するか、またはその抗体を組み込んでおり、選択的結合を介して、その
抗原を優先的に認識することができる。
過剰増殖細胞と関連し、ＡＤＣにアクセス可能な細胞表面にある抗原としては、ＣＤ１
９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＮＴＢ－Ａ、αｖβ６、およびＣＤ１２３が挙げら
れるが、これらは例示であり、限定ではない。
「リガンド単位」は、その同系標的部分に選択的に結合することができるリガンド薬剤
複合体を含有する部分であり、場合により、ＬＤＣの標的化部分と呼称される。リガンド
単位としては、限定されないが、たとえば受容体リガンド、細胞表面抗原に対する抗体、
および輸送体基質などの標的化剤が挙げられる。場合により、ＬＤＣにより結合される受
容体、抗原、または輸送体は、正常細胞と比較し、異常細胞でより豊富に存在している。
他の場合では、ＬＤＣに結合される受容体、抗原、または輸送体は、周辺的な正常細胞と
比較し、異常細胞環境に特有の正常細胞上により豊富に存在している。リガンド単位の様
々な態様は、本発明の実施形態により詳細に記載される。
「リガンド共有結合部分」または「リガンド共有結合単位」は、異常細胞または望まし
くない細胞またはその環境を標的とするリガンド単位に共有結合されるＬＤＣ、またはリ
ンカー単位の残りの部分に共有結合されるＬＤＣ中のリンカー単位（ＬＵ：Ｌｉｎｋｅｒ
Ｕｎｉｔ）の部分または構成要素であり、リンカー単位前駆体中の対応するＬＢ’部分
と標的化剤の反応から誘導される。たとえば、ＬＢ’が、マレイミド部分から構成される
場合、その部分と、標的化剤の反応性スルフヒドリル基との反応により、ＬＢ’がＬＢに
転換される。ＬＢはチオ置換スクシンイミド部分から構成され、標的化剤に相当するまた
は標的化剤を組み込んでいるリガンド単位に結合する。別の例において、ＬＢ’が活性化
カルボン酸官能基から構成される場合、この官能基と、標的化剤中のリシンのイプシロン
アミノ基との反応により、この官能基はアミドに転換され、この場合においてこのアミド
は、標的化剤に相当するまたは標的化剤を組み込んでいるリガンド単位に共有結合したＬ
Ｂ部分を含有する。他のＬＢ部分または単位、およびＬＢ’含有部分または単位からの転
換は、本発明の実施形態に記載される。一部の例において、標的化剤は、二官能性分子と
誘導体化され、中間体を生成し、これがリガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分または単
位と縮合される。その縮合の結果、ＬＢ部分または単位が形成され、これが二官能性部分
とＬＢ’を起因とする原子を有している。
「リガンド共有結合部分前駆体」または「リガンド共有結合単位前駆体」は、リンカー
単位の調製に使用されるリンカー単位の部分もしくは構成要素、またはそれらの基礎構造
であり、ＬＤＣ調製の間に、リガンド結合（ＬＢ’）部分または単位の前駆体が、標的化
剤に相当するまたは標的化剤を組み込んでいるリガンド単位に共有結合したリガンド共有
結合（ＬＢ）部分または単位に転換されると、標的化剤に共有結合することができるよう
になる。一部の態様において、ＬＢ’部分は、典型的には、抗体または抗体断片を由来と
する求核剤または求電子剤と反応することができる官能基を有しており、または化学的変
換または遺伝子操作により抗体に導入される。一部の態様において、求核剤は、抗体を含
有するペプチドのＮ末端アミノ基であり、または抗体のリシン残基のイプシロンアミノ基
である。他の態様において、求核剤は、遺伝子操作により導入された、または抗体の鎖間
ジスルフィドの化学的還元に由来する、抗体のシステイン残基のスルフヒドリル基である
。一部の態様において、求電子剤は、抗体の糖質部分の選択的酸化により導入されたアル
デヒドであるか、または遺伝子操作されたｔＲＮＡ／ｔＲＮＡ合成酵素ペアを使用して抗
体に導入された非天然アミノ酸由来のケトンである。それら方法および他の方法について
、Ｂｅｈｒｅｎｓ ａｎｄ Ｌｉｕ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉ
ｆｉｃ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｔｏ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”ｍＡＢ（２
０１４）６（１）：４６－５３に概要が記載されている。
「リンカー単位」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、リガンド薬剤複
合体（ＬＤＣ：Ｌｉｇａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）中の有機部分を指し、四
級化薬剤単位（Ｄ＋）とリガンド単位の間に位置し、これらに共有結合されている。また
は当該用語は、薬剤リンカー化合物の有機部分を指し、四級化薬剤単位（Ｄ＋）とリガン
ド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分または単位の間に位置し、これらに共有結合されている
。典型的には、ＬＤＣのリンカー単位（ＬＵ）または薬剤リンカー化合物は、それぞれリ
ガンド共有結合（ＬＢ）部分もしくは単位、またはリガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部
分もしくは単位と、本明細書に記載される第二のリンカー（ＬＯ）から構成される。一部
の態様において、リガンド共有結合前駆体または単位は、マレイミド（Ｍ１）部分を含有
する。Ｍ１を介した標的化剤の結合は、リンカー単位への対応するリガンド単位の共有結
合を生じさせ、この結合は、スルフヒドリル基の硫黄原子のＭ１のマレイミド環系へのマ
イケル付加反応により、標的化剤のシステインスルフヒドリル基を介して発生する。その
付加の結果として、硫黄置換スクシンイミド環系を有するスクシンイミド（Ｍ２）部分が
得られる。その系が自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分の一部である場合、続いてその環
系を自然発生的にまたは制御条件下で加水分解させ、コハク酸－アミド（Ｍ３）部分を生
じさせる。これが例示的な自己安定化（ＬＳ）部分であり、本明細書にさらに解説される
。また、これを一次リンカー（ＬＲ部分）であるＬＢまたはＬＢ’へ共有結合させると、
二次リンカー（ＬＯ）部分となり、これをさらに、ＬＤＣ中のリガンド単位と四級化薬剤
単位の間に位置付けさせ、または薬剤リンカー化合物中のＬＢ’とＤ＋の間に位置付けさ
せる。この場合、ＬＲへの共有結合は、エーテル、エステル、カルボン酸塩、尿素、ジス
ルフィド、アミド、またはカルバミン酸塩の官能基が介しており、より典型的にはエーテ
ル、アミドまたはカルバミン酸の官能基が介している。
「平行コネクター単位」とは、本明細書において使用される場合、分枝型リンカー単位
構成要素を指し、四級化薬剤単位（Ｄ＋）と並行方向にＰＥＧ単位を接続する。本明細書
に使用される場合、「平行方向」、「平行配置」、「平行接続」などの文言は、配置を指
し、この配置において平行に配置された、または平行方向の、または平行接続された構成
要素は、各構成要素が、一端はＬＰにつながれ、一端はフリーとなるように平行接続単位
（ＬＰ）に結合されている。典型的には、ＬＰは、たとえばＡＯ－Ｗ－Ｙ－、－またはＡ
Ｏ－Ｙ（Ｗ’）－などのリンカー単位構成要素を１つ以上介して、四級化薬剤単位（Ｄ＋
）とＰＥＧ単位を接続しており、この場合において、ＡＯは任意で存在しており、四級化
薬剤とＰＥＧ単位は平行方向にあり、それによって、四級化薬剤単位の疎水性部分は、Ｐ
ＥＧ単位によって、効果的な範囲にまで覆われる。所与のＬＵ－Ｄ＋部分（すなわち、四
級化薬剤リンカー部分）の疎水性を覆うために必要とされるＰＥＧ単位のみが、その四級
化薬剤単位に対し平行方向である必要があり、必ずしもＬＰに接続される四級化薬剤単位
とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位のすべてが、互いに平行方向である必要はない
。ゆえに、１つのＰＥＧ単位が、１個、２個、３個、４個またはそれ以上の四級化薬剤単
位、典型的には１個～４個のＤ＋、より典型的には１個または２個のＤ＋の疎水性を効果
的に覆ってもよい。
本明細書において、「平行」という用語を使用して、リガンド－薬剤複合体（ＬＤＣ）
または薬剤リンカー化合物の２つの構成要素の、ＬＤＣと薬剤リンカー化合物を含有する
ＬＰからの分枝を表すが、この２つの構成要素が、空間中に並んでいることを表すために
は使用されず、またはそれらの全長または一部で、それらの間に同一距離があることを表
すために使用されない。ＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物の四級化薬剤単位に対して平行
方向にあるＰＥＧ単位を有するＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物は、その一端がリンカー
単位の構成要素に接続され（すなわち、平行コネクター単位）、および１個以上の末端は
接続されていない、ＰＥＧ単位を含むＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物を指す。ＬＰに結
合される場合、ＰＥＧ単位の遊離末端は、たとえばアルコキシ、カルボン酸、アルキレン
カルボン酸、アルコールまたは他の官能基などの未反応官能基の形態をとることができる
。平行方向のＰＥＧ構成要素それ自身が分枝し、複数の末端を有している例においても、
１つの末端はＬＰにつながれる。ＰＥＧ単位の原子は、Ｄ＋とリガンド単位の間に割り込
まないため、Ｄ＋と関連づけてＰＥＧ単位を並行方向におくことで、リガンド単位と薬剤
単位の間の原子数を最小化するようにも作用する。
四級化薬剤単位に対し、平行方向にあるＰＥＧ単位を有する例示的なＬＤＣを以下に表
示する：
Figure 2022105640000007

式中、下付き文字のｎ’は、１～２４の範囲である。
使用される「一次リンカー」は、リガンド共有結合（ＬＢ）部分もしくは単位であり、
またはリガンド共有結合（ＬＢ’）前駆体部分もしくは単位であり、ＬＤＣのリンカー単
位の構成要素として存在し、または薬剤リンカー化合物中のたとえばＬＢ’－ＬＯ－もし
くはＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋などのＬＢ’含有部分の構成要素として存在する。ＬＢ’一次リ
ンカーは、標的化剤の求電子性官能基または求核性官能基と反応することができる反応性
官能基から構成される。その反応の結果として、標的化剤は、ＬＢ’の反応性官能基由来
の官能基を介して、一次リンカーのＬＢに、リガンド単位として共有結合される。
本明細書に使用される場合、「二次リンカー」とは、リンカー単位中の有機部分を指し
、この場合においてこの二次リンカー（ＬＯ）は、ＬＢまたはＬＢ’と、リンカー単位の
残りの部分の間の官能基を介して、ＬＢまたはＬＢ’部分（すなわち、一次リンカー単位
）に共有結合され、リンカー単位の残りの部分に四級化薬剤単位が共有結合され得る。Ｌ
ＤＣにおいて、二次リンカーはまた、ＰＡＢ、または自己犠牲スペーサー単位を含有する
ＰＡＢ型自己犠牲部分のベンジル位置を介して、四級化薬剤単位（Ｄ＋）に共有結合され
る。かかるスペーサー単位（Ｙ）に加え、二次リンカーは、開裂可能部分（ＷまたはＷ’
）から構成され、この場合において、Ｗ、ＹおよびＤ＋、またはＷ’、ＹおよびＤ＋は、
直線に、または直角のいずれかでそれぞれ配置され、ならびに－ＬＰ（ＰＥＧ）－と第一
の任意のストレッチャー単位（Ａ）、および／または分枝単位からさらに構成され、その
中で後者は、ＬＵが１個のみの四級化薬剤単位（Ｄ＋）に結合されている場合、第二の任
意のストレッチャー単位（ＡＯ）と置き換えられてもよい。存在する場合、Ａは、それら
から誘導されるＬＢ’またはＬＢを、－ＬＰ（ＰＥＧ）－を介して、またはＡＯもしくは
Ｂのいずれかが存在する場合にはそのいずれかを介して、第二のリンカーの残りの部分と
相互接続させ、ＢとＡＯが存在しない場合には－Ｗ－Ｙ－または－Ｙ（Ｗ’）－を介して
、Ｄ＋と－ＬＰ（ＰＥＧ）－を相互接続させる。
ＬＤＣにおいて、ＬＯは、自己犠牲的スペーサー単位（Ｙ）から構成され、Ｙは自己犠
牲部分を含んでおり、開裂可能単位（ＷまたはＷ’）に共有結合され、それによって、異
常細胞により発生しやすい条件下でのＷまたはＷ’が開裂し、自己犠牲部分の自己破壊を
生じさせ、同時に薬剤化合物（Ｄ）としてＤ＋が放出される。あるいは、その開裂により
、正常環境中の正常細胞と比較し、それら異常細胞の周辺内に影響を与えてもよい。典型
的には、その自己破壊は、本明細書に記載される自己犠牲部分の１，６－脱離を介して発
生する。それらの例において、自己犠牲スペーサー単位の自己犠牲部分は、薬剤の第三級
アミン窒素の四級化を介して三級アミン含有薬剤に結合される。
第二のリンカー（ＬＯ）は、ただ１つのＤ＋のみが結合したリンカー単位中において、
Ｄ＋に結合している場合、典型的には以下の（１）または（２）の構造により表される：
Figure 2022105640000008
式中、可変基は、本明細書に定義されるとおりである。本発明の一部の態様において、
構造（１）のＹは、Ｗで置換された、本明細書に記載される自己犠牲部分（ＳＩ）と、Ｄ
＋から構成され、またはからなる。本発明の他の態様において、構造（２）のＹは、チュ
ーブリシン化合物の四級アミン窒素を介してＤ＋で置換される本明細書に記載される自己
犠牲部分から構成され、またはからなり、およびリガンド薬剤複合体または薬剤リンカー
化合物において、それぞれＷ’と、リガンド－ＬＢ－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－ＡＯ－また
はＬＢ’－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－ＡＯ－でさらに置換される。式中、ＡＯは、任意で存
在しており（すなわち、ＡＯは、存在する場合、Ｙの自己犠牲部分に結合している）、ま
たはＡＯが存在しない場合、リガンド薬剤複合体または薬剤リンカー化合物において、そ
れぞれＬＢ－ Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－またはＬＢ’－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－によりさ
らに置換される。
典型的には、構造（１）を有する第二のリンカーは、以下により表され：
Figure 2022105640000009

、
および構造（２）を有する第二のリンカーは、以下により表され：
Figure 2022105640000010

、式中、Ｙは、自己犠牲ＰＡＢ、またはＰＡＢ型部分であり、ならびにＥ、Ｊ／Ｊ’、Ｖ
、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲部分に関
する実施形態において定義される通りである。
本明細書に使用される場合、「マレイミド部分」は、マレイミド環系を有するリガンド
共有結合前駆体部分である。ＬＢ’としてのマレイミド部分（Ｍ１）は、標的化剤のチオ
ール官能基のマイケル付加（すなわち、１，４－共役付加）に関与し、本明細書に記載さ
れるチオ－置換スクシンイミド（Ｍ２）部分を生じさせることができ、これがＬＤＣにお
いてリンカー単位中の構成要素となる。Ｍ１部分は、そのイミド窒素を介して、薬剤リン
カー化合物のリンカー単位の残りの部分に結合され、その後、チオ－置換スクシンイミド
部分へと転換される。イミド窒素以外では、Ｍ１部分は典型的には非置換であるが、その
マレイミド環系の環状二重結合で非対称性に置換されることができる。かかる置換は典型
的には、位置化学的に好ましい、マレイミド環系の（より優勢な寄与に応じて）低ヒンダ
ードまたは電子的に不完全な二重結合炭素へのスルフヒドリル基の硫黄原子の結合を生じ
させる。ＬＤＣの自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分中に存在する場合、かかる置換Ｍ１
部分由来のチオ－置換スクシンイミド部分のＭ２のスクシンイミド環系の制御された加水
分解が予測され、または自己安定化リンカー（ＬＳ）部分においてＬＢとしてコハク酸－
アミド（Ｍ３）の位置化学的異性体をもたらしてもよく、その相対量は、Ｍ１前駆体中に
存在した置換基（複数含む）に起因するＭ２の２つのカルボニル炭素の反応性における差
異に依る。
本明細書において使用される場合、「スクシンイミド部分」は、リガンド薬剤複合体の
リンカー単位の有機部分であり、ＬＢ’としてのマレイミド部分（Ｍ１）のマレイミド環
系への標的化剤のチオール官能基のマイケル付加から生じ、この場合において、Ｍ１は、
典型的には、薬剤リンカー化合物のＭ１である。一部の態様において、リガンド薬剤複合
体は、抗体薬剤複合体であり、チオール官能基は、抗体または抗体断片のシステイン残基
に由来する。ＬＢとしてのスクシンイミド（Ｍ２）部分は、ゆえに、チオ－置換スクシン
イミド環系から構成され、そのイミド窒素は、リンカー単位の残りの部分と置換され、お
よび任意で、Ｍ１前駆体上に存在した置換基（複数含む）と置換される。典型的には、Ａ
が存在する場合（すなわち、Ａａの下付き文字は、１である）、イミド窒素は、本明細書
に記載されるストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）に共
有結合されている。場合により、Ｍ２－Ａ （またはＭ２－Ａ１）は、本明細書に記載さ
れる自己安定化リンカー（ＬＳＳ）を提供する。
本明細書において使用される場合、「コハク酸－アミド部分」とは、ＬＢとしてスクシ
ンイミド部分Ｍ２のチオ－置換スクシンイミド環系から生じするアミド置換基を有するコ
ハク酸を指し、そのカルボニル－窒素結合のうちの１つの加水分解による破壊を経ている
。ＡＤＣの加水分解において、コハク酸－アミド（Ｍ３）部分を生じさせることにより、
抗体－チオ置換基の脱離を介して、そのＭ３部分を有する抗体リガンド単位の早期喪失を
被る可能性が低いリンカー単位が提供される。自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分に存在
する場合、ＬＢ’として置換Ｍ１部分から誘導されたチオ－置換スクシンイミド部分Ｍ２
のスクシンイミド環系の制御された加水分解により、Ｍ３部分の位置化学的異性体（個々
に、Ｍ３ＡおよびＭ３Ｂと呼称される）が提供されると予測され、それらはＭ１前駆体中
に存在した置換基（複数含む）と、抗体標的化剤に由来する、または抗体標的化剤に相当
するリガンド単位のチオ置換基に起因するＭ２の２つのカルボニル炭素の反応性における
差異に起因する。
本明細書において使用される場合、「自己安定化リンカー」は、ＬＤＣのリンカー単位
のＬＢ含有部分、またはその前駆体（すなわち、ＬＢ’含有部分）であり、制御条件下で
、自己安定化されたリンカー（ＬＳ）の化学変換を経ることができ、それによって、当初
、自己安定化（ＬＳＳ）から構成されていたＬＤＣが、その標的化リガンド単位の早期喪
失に対し、より抵抗性となることができる。通常、ＬＢまたはＬＢ’部分に加え、ＬＳＳ
部分は、ＬＳＳと－ＬＰ（ＰＥＧ）－が共有結合する第一のストレッチャー単位（Ａ）か
ら構成される。しかしながら、場合により、介在するＡは存在しておらず、ＬＳＳは直接
－ＬＰ（ＰＥＧ）－に共有結合されている。一部の態様において、ＬＤＣへの自身の組み
込みの前、ＬＳＳは、ＬＢ’部分としてマレイミド（Ｍ１）部分（これを通じて、標的化
剤はリガンド単位に結合される）、および第一のストレッチャー単位（Ａ）またはそのサ
ブユニット（すなわち、Ａ１）を含有し、式Ｍ１－Ａ－またはＭ１－Ａ１－と表される。
ＬＤＣへの組み込みの後（すなわち、マイケル付加を介して、マレイミド部分へ、標的化
部分がリガンド単位として付加された後）、ＬＳＳのＭ１－Ａ－（またはＭ１－Ａ１－）
部分は、その対応するチオ－置換スクシンイミド部分のＭ２－Ａ－（またはＭ２－Ａ１－
）へ転換される。通常、ＬＳＳは、本明細書に記載される塩基性単位（ＢＵ：Ｂａｓｉｃ
ｕｎｉｔ）からも構成され、典型的には、Ｍ２またはそのＭ１前駆体に結合したストレ
ッチャー単位の置換基である。それらの態様において、ＢＵは、Ｍ２のスクシンイミド部
分の、その対応する開環型Ｍ３へと加水分解される［すなわち、Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－また
はＭ２－Ａ１（ＢＵ）－が、Ｍ３－Ａ（ＢＵ）またはＭ３－Ａ１（ＢＵ）に転換される］
のを補助する。
「自己安定化されたリンカー」は、ＬＳＳ部分に由来する有機部分であり、それら両方
とも、典型的には制御条件下で加水分解を経たＬＤＣのＬＢ含有部分である。加水分解に
よって新たなＬＢ含有部分が生じており、これは標的化剤と、ＬＢ’含有部分の縮合反応
を反転させ、元のＬＢ含有部分を生じさせる可能性が低い。通常、自己安定化されたリン
カー（ＬＳ）は、スクシンイミド環系の加水分解による、スクシンイミド部分（Ｍ２）の
転換から得られる部分に共有結合したストレッチャー単位またはそのサブユニットから構
成される。それらの例において、その部分に対するＭ２前駆体は、標的化剤のチオール官
能基の、Ｍ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生じたチオ－置換スクシンイミド環
系を有しており、それによって、Ｍ２由来部分（Ｍ３）は、対応するＭ２の置換基と比較
し、自身のチオ置換基の脱離に対する反応性が低下している。それらの態様において、Ｍ
２由来部分は、Ｍ２に相当するコハク酸－アミド（Ｍ３）部分の構造を有しており、この
場合において、Ｍ２は、そのスクシンイミド環系のカルボニル－窒素結合のうちの１つに
加水分解を経ている。その加水分解は、自然発生的に発生していてもよく、またはより典
型的には、ＢＵの塩基性官能基により触媒されている。この目的に対し、ＢＵは、Ｍ２に
結合したストレッチャー単位に共有結合しており、その結合の結果としてＢＵが適切に近
接して、カルボニル－窒素の断裂を補助する。ゆえに、加水分解産物は、カルボン酸官能
基と、そのアミド窒素で置換されたアミド官能基であり、この場合において、その窒素原
子は、前述のストレッチャー単位に関する構造によると、Ｍ２含有ＬＳＳ前駆体のイミド
窒素原子に相当する。典型的には、塩基性官能基は、アミノ基であり、Ｍ２からＭ３への
転換のための加水分解速度の上昇のその有効性は、ｐＨにより制御される。ゆえに、自己
安定化されたリンカー（ＬＳ）は、典型的には、ストレッチャー単位またはそのサブユニ
ットに共有結合したＭ３の構造を有しており、次いでストレッチャー単位は、直線状の配
置で第二のリンカーＬＯ（ＬＯ’）の残りの部分に共有結合し、ならびにＡおよびＬＯ’
に対して直角の配置で、ストレッチャー単位（Ａ）に共有結合した塩基性単位を有してい
る。Ｍ３、Ａ、ＢＵおよびＬＯとともにＬＳは、示されるように配置され、式Ｍ３－Ａ（
ＢＵ）－ＬＯ－ またはＭ３－Ａ１（ＢＵ）－ＬＯ－により表される。
加水分解の後に得られる自己安定化されたリンカー（ＬＳ）は、典型的には、ＢＵ置換
ストレッチャー単位（たとえば、Ｍ３－Ａ（Ｂｕ）－またはＭ３Ａ１（ＢＵ）－）に共有
結合したＭ３の構造を有している。その第一のストレッチャー単位は、次に、直線状の配
置でＬＯの残りの部分に共有結合し、塩基性単位は、Ｍ３および他のＬＯ構成要素単位に
対し直角に配置される。示されるように配置された、Ｍ２またはＭ３、Ａ（ＢＵ）［また
はＡ１（ＢＵ）］と、ＬＯ ’－を伴う、ＬＳＳとＬＳ部分の例示的な構造を以下に示すが
、これは例示の目的であり限定ではなく、式中、ＬＯ ’－は、ＬＯ－の残りの部分を表し
ている：
Figure 2022105640000011
式中、示されている－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）－部分は、第一のストレッチャ
ー単位（Ａ）またはそのサブユニットの構造であり、それらは、Ｍ２またはＭ３のイミド
またはアミド窒素にそれぞれ共有結合されており、式中、－ＣＨ２ＮＨ２部分は、そのス
トレッチャー単位のＢＵ置換基である。ＬＳＳとＬＳの構造の残りの部分は、それぞれ、
Ｍ２のスクシンイミド環加水分解に由来するスクシンイミド部分のＭ２と、コハク酸－ア
ミド部分のＭ３を表し、式中、Ｍ２とＭ３は、それぞれ、そのイミドと、対応するアミド
窒素で、ストレッチャー単位のｓｐ３炭素と置換されている。波線は、標的化剤のチオー
ル官能基の、Ｍ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生じたリガンド単位への共有結
合点を示しており、アスタリスクは、Ｄ＋への共有結合点を示している。Ｍ２のスクシン
イミド環系は、リガンド単位によるそのチオ置換が原因で、非対称に置換されているため
、Ｍ２の加水分解から生じた遊離カルボン酸基と比較してリガンド単位の位置が異なって
いる、コハク酸－アミド（Ｍ３）部分の位置化学的異性体が取得される場合がある。上記
の構造において、示されているストレッチャー単位のカルボニル官能基は、本明細書に記
載される、かかる単位構造に組み込まれた加水分解エンハンサー（ＨＥ：ｈｙｄｒｏｌｙ
ｓｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｒ）の例である。
Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－は、自己安定化されたリンカー（ＬＳ）の構造例を表している。そ
の理由は、これらの構造は、ＬＳＳ部分の対応するＭ２－Ａ（ＢＵ）－と比較して、標的
化リガンド単位のチオ置換基を脱離させ、そのリガンド薬剤複合体から標的化部分を消失
させる可能性が低い。学説に拘束されないが、Ｍ２と比較してＭ３は配座柔軟性が高いこ
とから、安定性が増加していると考えられており、Ｅ２脱離に適した配座に、チオ置換基
を固定していない。
本明細書において使用される場合、「塩基性単位」は、本明細書に記載される自己安定
化リンカー（ＬＳＳ）内の有機部分であり、ＬＳＳを含有するＭ２部分内のスクシンイミ
ド環系を加水分解することにより（すなわち、スクシンイミドカルボニル－窒素結合のう
ちの１つへの水分子の水添加を触媒する）、対応するＬＳへと進ませることができ、およ
びＬＳＳに結合した標的化リガンド単位に耐容な制御条件下で開始または増強することが
できる。この目的に対し、塩基性単位（ＢＵ：Ｂａｓｉｃ Ｕｎｉｔ）の塩基性官能基、
およびＭ２構成要素に関するＬＳＳ中のその相対位置は、一部の態様において、Ｍ２のカ
ルボニル基に水素結合することができる能力に関して選択され、それにより、求電子性が
効率的に増加し、ゆえに水の攻撃に対する感受性が増加する。別の態様において、ＢＵの
塩基性官能基への水素結合によってその求電子性が増す水分子が、Ｍ２カルボニル基に指
向するように、それら選択が行われる。第三の態様において、プロトン結合部分の塩基性
窒素が、誘導性電子吸引によりスクシンイミドカルボニルの求電子性を増加させるよう、
それら選択が行われる。最後の態様において、それらメカニズムのいくつかの組み合わせ
が、ＬＳＳのＬＳへの加水分解に対する触媒作用に寄与する。
水素結合による、Ｍ２カルボニルの求電子性の増加に対し、ＢＵは、その塩基性官能基
として一級アミンまたは二級アミンを有することが必要とされ、一方で、上述の様式での
水求核性またはカルボニル求電子性の増加は、塩基性官能基として一級アミン、二級アミ
ンまたは三級アミンを用いて行うことができる。それらメカニズムのうちのいずれか１つ
により、スクシンイミド部分Ｍ２の、その対応する開環カルボン酸アミドＭ３への加水分
解を補助するためには、塩基性アミンを近接させることが必要であり、ＢＵのアミン担持
炭素鎖は典型的には、Ｍ２のスクシンイミド窒素（したがって、その対応する前駆体Ｍ１
－ＡまたはＭ１－Ａ１構造のマレイミド窒素）へのＡ（またはＡ１）の結合点と比較して
、当該部分のアルファ炭素でＬＳＳのストレッチャー単位に結合される。一部の態様にお
いて、当該アルファ炭素は、Ｌ－アミノ酸のアルファ炭素のそれに相当する、（Ｓ）立体
化学配置または立体配置を有している。
本明細書において使用される場合、「加水分解エンハンサー単位」は、電子吸引基また
は部分であり、ＬＳＳ部分を含有するストレッチャー単位の任意の置換基である。存在す
る場合、加水分解エンハンサー単位（ＨＥ）は通常、Ｍ２部分のイミド窒素に結合される
ストレッチャー単位へと組み込まれ、それによって、その電子吸引作用が、当該部分中の
スクシンイミドカルボニル基の求電子性を増加させる。ストレッチャー単位がＢＵ置換基
も有している場合、カルボニル基へのＨＥの効果は、ＢＵの効果と相まって安定し、それ
によって、Ｍ３への、Ｍ１またはＭ２の早期加水分解は適切な程度まで発生せず、Ｍ１－
Ａ（ＢＵ）－の構造を有するＬＳＳ前駆体由来のＬＤＣに調製に関しては過剰量の薬剤リ
ンカー化合物を必要とし、しかし結合した標的化リガンド単位に耐容な（ｐＨが意図的に
上昇されている場合のような）制御条件下で、加水分解（すなわち、ＬＤＣ含有－Ｍ２－
Ａ（ＢＵ）－部分の、その対応する－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－部分への転換）が発生する。こ
の場合においてＢＵの効果は、ＢＵ塩基性官能基の塩基性度、およびそれらカルボニルと
比較した官能基の距離に依存している。典型的には、ＨＥ単位はカルボニルまたはカルボ
ニルを含有する官能基であり、それらはＭ２またはＭ２に由来するＭ３に結合したストレ
ッチャー単位の末端から遠位に位置し、それによって、ＨＥは、当該ストレッチャー単位
および第二のリンカーの残りの部分に共有結合される。ケトン（すなわち、ＨＥが、－Ｃ
（＝Ｏ）－）以外のカルボニル含有官能基としては、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩
、および尿素が挙げられる。ＨＥがケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、典型
的にはＡに結合される。一部の態様において、ＨＥ単位は、ストレッチャー単位内で、ス
トレッチャー単位が共有結合されるイミド窒素から充分に離れていてもよく、それによっ
て、Ｍ２含有部分のスクシンイミドカルボニル窒素結合の加水分解感受性に対する認識可
能な効果が認められなくなる。
「ストレッチャー単位」は、当該用語が本明細書において使用される場合、たとえば開
裂可能単位および／またはスペーサー単位などのストレッチャー単位に対し遠位にあるリ
ンカー単位の他の介在構成要素から、標的化部分を物理的に離す、第二のリンカー中の有
機部分を指す。第一のストレッチャー単位（Ａ）および／または第二のストレッチャー単
位（ＡＯ）は、ＬＢおよび／または－ＬＰ（ＰＥＧ）－部分が、チューブリシン薬剤とし
てＤ＋を放出するための、ＷまたはＷ’での効率的なリンカー単位の処理を行うためには
、不十分な立体的除去をもたらした場合に必要とされ得、および／または場合によっては
本発明のリンカー単位の構築において、合成的容易さのために含有される。第一または第
二のストレッチャー単位は、本明細書に記載されるストレッチャーのサブ単位を１個また
は複数含有することができる。ＬＤＣへの組み込みの前に、Ａは、ＬＢ’を－ＬＰ（ＰＥ
Ｇ）－へと共有結合させることができる官能基を有しており、ＡＯは、－ＬＰ（ＰＥＧ）
－と開裂可能単位（Ｗ）を、特定のリンカー構築物において一緒に共有結合させることが
できる官能基を有しており（直線状配置にあるＡ、ＷおよびＹ、すなわち、－Ａ－Ｙ－Ｗ
－と同様に）、またはＡＯは、－ＬＰ（ＰＥＧ）－とスペーサー単位（Ｙ）を、他のリン
カー構築物において一緒に共有結合させることができる官能基を有している（ＡおよびＹ
に対し直角のＷ’、すなわち－Ａ－Ｙ（Ｗ’）－と同様に）。本発明の一部の態様におい
て、第二のリンカーは、第一のストレッチャー単位のサブ単位を介してＬＢまたはＬＢ’
部分に結合され、一方で、その別のサブ単位は－ＬＰ（ＰＥＧ）－に共有結合される。
第一のストレッチャー単位（Ａ）は、ＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物中に存在する場
合、典型的には式－Ａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｗ－Ｙ－、－Ａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－ＡＯ－Ｗ－
Ｙ－、Ａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｙ（Ｗ’）－、またはＡ－ＬＰ（ＰＥＧ）－ＡＯ－Ｙ（Ｗ’
）－を有するリンカー単位中にあり、その中で、Ａは、リガンド共有結合単位またはリガ
ンド共有結合単位前駆体に結合される。第一または第二のストレッチャー単位は、２個、
３個、またはそれ以上のサブ単位からなっていてもよく、または含有してもよい。典型的
には、Ａは、１つの別個の単位であり、２～４個の追加的な別個のサブ単位を有し、それ
らはＡ２、Ａ３およびＡ４と呼称される。それらにおいて、Ａａは、－Ａ１－Ａ２－、－
Ａ１－Ａ２－Ａ３－、および－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－であり、集合的に、－Ａ１－Ａ
２－４－と記載される。典型的には、第一のストレッチャー単位またはそのサブ単位は、
１～６個の連続した炭素原子を有し、それらはリガンド共有結合単位またはリガンド共有
結合単位前駆体と、官能基の間にあり、その官能基は、Ａを、－ＬＰ（ＰＥＧ）－へ共有
結合させ、または別のＡサブ単位に共有結合させる。一部の態様において、官能基は、加
水分解エンハンサー（ＨＥ）単位としての役割を果たしてもよい。
本明細書において使用される場合、「分枝単位」とは、リンカー単位（ＬＵ）の任意の
構成要素である、三官能性有機部分を指す。分枝単位（Ｂ）は、２個以上、典型的には２
個、３個、または４個の四級チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）がリガンド薬剤複合体また
は薬剤リンカー化合物のリンカー単位（ＬＵ）に結合しているときに、存在する。式１Ａ
、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄのリガンド薬剤複合体、または式ＩＡ、ＩＢまたはＩＤの薬剤リ
ンカー化合物において、分枝単位の存在は、Ｂｂの下付き文字ｂが１である場合に示唆さ
れ、およびこれら構造式のいずれか１つにおいて、下付き文字ｎが１より大きいときに発
生する。分枝単位は、三官能性であり、それによって、第二のリンカー単位（ＬＯ）に組
み込まれる。それら構造式のいずれかにおいてｎが１である態様において、下付き文字ｂ
が０、または下付き文字ｂが１であり、およびＢが、Ａｏと指定される第二の任意のスト
レッチャー単位により置き換えられる場合に示されているように、分枝単位は、いずれに
も存在しない。ＬＵ当たり、複数のＤ＋単位があるために、分枝単位を有する薬剤リンカ
ー化合物またはリガンド薬剤複合体は、たとえば－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｂ－Ｗ－Ｙ－
または－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｂ－Ｙ（Ｗ’）－などの部分から構成されるリンカー単
位を有している。
一部の態様において、天然アミノ酸、または官能化側鎖を有する他のアミン含有酸化合
物が、分枝単位としての役割を果たす。一部の態様において、Ｂは、Ｌ－配置またはＤ－
配置のリシン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸の部分であり、その中で、それぞれ
、イプシロン－アミノ、ガンマ－カルボン酸、またはベータ－カルボン酸の官能基が、Ｂ
を、ＬＵの残りの部分に相互接続する。
規定される「開裂可能単位」は、反応性部位を提供し、その中で、当該部位に対する反
応性は、正常細胞と比較し、過剰増殖細胞または過剰刺激を受けた免疫細胞（すなわち、
異常細胞）内で、または周囲で高くなっており、そのため、当該部位への作用によって、
チューブリシン薬剤（Ｄ）への異常細胞への優先的な暴露が生じる。その暴露は、その開
裂可能単位を有するＬＤＣから、Ｄとして四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）を最終
的に放出することに起因する。本発明の一部の態様において、開裂可能単位のＷまたはＷ
’は、酵素により開裂可能な反応性部位から構成され（すなわち、ＷまたはＷ’は、酵素
基質から構成される）、その活性または存在量は、過剰増殖細胞、免疫刺激細胞、または
他の異常な細胞もしくは望ましくない細胞の内、または周囲で高い。他の態様において、
開裂可能単位は、異常細胞が典型的には存在していない正常細胞の環境と比較して、標的
部位の異常細胞内の環境、または異常細胞の周囲環境で、より使用可能である可能性高い
他のメカニズム（すなわち、非酵素的メカニズム）により開裂可能な反応性部位から構成
される。本発明のさらに他の態様において、反応性部位は、異常細胞内へのＬＤＣの細胞
内在化の後で、使用される可能性が高い。その内在化は、正常細胞と比較して、それら細
胞で発生する可能性が高い。その理由は、異常細胞または望ましくない細胞の細胞膜上に
、ＬＤＣの標的化リガンド単位に認識される標的部位がより多く提示されているためであ
る。ゆえに、標的細胞は、ＬＤＣから遊離したときに、細胞内で活性薬剤部分に暴露され
る可能性がより高い。開裂可能単位は、標的部位のそれら条件下での開裂に感受性な部位
を１つ以上含有してもよいが、典型的には、そのような部位を１つのみ有している。
本発明の一部の態様において、開裂可能単位は、標的細胞の細胞内に局在する制御性の
プロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼに対する基質である（すなわち、Ｗ
またはＷ’の反応性部位は、それぞれペプチド結合またはグリコシド結合であり、それら
は制御性のプロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼにより開裂可能である）
。それら態様において、ペプチド結合またはグリコシド結合は、血清のプロテアーゼ、加
水分解酵素、またはグリコシダーゼと比較して、制御性のプロテアーゼ、加水分解酵素ま
たはグリコシダーゼによる選択的な開裂が可能である。それら制御性のプロテアーゼ、加
水分解酵素、またはグリコシダーゼは、正常細胞と比較し、標的異常細胞または他の望ま
しくない標的細胞に対する特異性が高くてもよく、またはＷもしくはＷ’は、正常細胞と
比較し、より多くの量で標的異常細胞または他の望ましくない細胞から分泌されたプロテ
アーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼによる選択的開裂が可能であり、または末
梢の正常細胞と比較し、より多くの量で異常細胞環境の周辺にある標的正常細胞から排出
されたプロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼによる選択的開裂が可能であ
る。あるいは、Ｗは、ＬＤＣに組み込まれたときに、異常細胞にＬＤＣが優先的に内在化
されるリゾチームの酸性環境に感受性となる官能基を提供し、または異常細胞が通常存在
しない正常細胞環境と比較し、これら細胞内またはこれら細胞周囲の高い還元環境下に対
し感受性となる官能基を提供し、それにより、チューブリシン薬剤としてＤ＋が放出され
ると、異常細胞部位から離れた正常細胞と比較して、選択的に異常細胞がその薬剤に暴露
されるようになる。
薬剤リンカー化合物中、またはＬＤＣへのその組み込み後の開裂可能単位（ＷまたはＷ
’）は、開裂可能な結合（すなわち、反応性部位）を提供し、その結合は、一部の場合に
おいて、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞内に存在する酵素による作用で、Ｄ＋か
ら三級アミン含有薬剤を放出する。他の態様において、放出酵素は、それら異常細胞また
は望ましくない細胞の周辺環境の特徴である。さらに他の態様において、正常細胞と比較
し、過剰増殖細胞により発生する可能性が高い状況に起因する非酵素的作用がＷに作用す
ると、Ｄ＋から遊離チューブリシン薬剤が放出される。典型的には、ＷまたはＷ’は、開
裂可能な結合を提供し、当該結合は、正常細胞と比較して、過剰増殖細胞または過剰活性
化免疫細胞に優先的に侵入することにより、それら細胞の細胞内で作用する可能性が高い
。典型的には、ＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物中のＷまたはＷ’は、スペーサー単位
（Ｙ）に共有結合し、スペーサー単位は自己犠牲部分を有し、それによって、ＷまたはＷ
’に対する酵素作用が、それぞれ、－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋の－Ｙ－Ｄ＋、または－Ｙ（Ｗ’）－
Ｄ＋の中で、自己犠牲部分の自己破壊を誘発させ、ＤとしてＤ＋を放出させる。
開裂可能な結合を提供する官能基としては、以下が挙げられるが、例示であり、限定は
されない。（ａ）ジスルフィド結合を形成するスルフヒドリル基。正常細胞と比較して、
異常細胞の高い還元条件に対する感受性が高い。または異常細胞により発生する低酸素条
件下で産生される過剰なグルタチオンに対する感受性が高い。（ｂ）アルデヒド基、ケト
ン基、またはヒドラジン基。シッフ塩基またはヒドラジン官能基を形成する。それらは開
裂可能な結合を伴うリンカー単位を有するＬＤＣの、異常細胞への選択的内在化でのリゾ
チームの酸性条件に対する感受性が、正常細胞への内在化と比較して、高い。（ｃ）ペプ
チド結合にあるようなアミド結合を形成するカルボン酸基またはアミノ基。それらは正常
細胞と比較して、異常細胞により優先的に産生される、または分泌されるプロテアーゼに
よる酵素開裂に対し感受性が高い。または末梢の正常細胞と比較して、異常細胞環境に特
有の正常細胞により優先的に産生される、または分泌されるプロテアーゼによる酵素開裂
に対し感受性が高い。または標的細胞内の制御性プロテアーゼによる酵素開裂に対し感受
性が高い。（ｄ）特定の尿素、カルバミン酸塩基、またはカルボン酸基またはヒドロキシ
基を形成するアミノ基またはヒドロキシル基。それらは正常細胞と比較して、異常細胞に
より優先的に産生または分泌される加水分解酵素またはエステラーゼによる酵素開裂に対
し感受性が高いエステルまたは炭酸塩基を形成する。または末梢の正常細胞と比較して、
異常細胞環境に特有の正常細胞に優先的に分泌される加水分解酵素またはエステラーゼに
よる酵素開裂に対し感受性が高いエステルまたは炭酸塩基を形成する。
開裂可能な結合を提供するさらに他の官能基は、グリコシドの基質であるグリコシド結
合を有する糖類または糖質に見いだされ、それらは場合によって、正常細胞と比較し、異
常細胞により優先的に産生され得る。あるいは、活性チューブリシン薬剤としてＤ＋を放
出させるためのリンカー単位の処理に必要とされる加水分解酵素またはグリコシダーゼ酵
素は、正常細胞と比較し、異常細胞により優先的に産生される必要はないが、ただし、遊
離薬剤の早期放出から望ましくない副作用が生じる程度まで、処理酵素が正常細胞により
分泌されないものとする。他の例においては、必要とされるプロテアーゼ、加水分解酵素
またはグリコシダーゼが分泌されてもよいが、望ましくない薬剤の早期放出を避けるため
に、異常細胞により引き起こされた異常環境に反応した周辺の正常細胞により産生された
にしろ、または異常細胞により産生されたにしろ、処理酵素は異常細胞の周辺で分泌され
、その環境に局在したまま留まることが好ましい。その点において、ＷまたはＷ’は、自
由に循環する酵素とは対照的に、異常細胞環境において、または異常細胞環境内で、プロ
テアーゼ、加水分解酵素またはグリコシダーゼが優先的に作用するよう選択される。それ
らの例において、ＬＤＣは、所望される作用部位から離れた正常細胞周辺でチューブリシ
ン薬剤を放出する可能性が低く、選択酵素を産生するが分泌しない正常細胞に内在化され
る可能性も低い。その理由は、ＬＤＣが自身の標的化リガンド単位により選択的結合を介
して侵入するために必要な標的部分を、正常細胞が提示する可能性は低いからである。
一部の態様において、Ｗは、アミノ酸から構成されるペプチド開裂可能単位であるか、
または異常細胞内に存在するプロテアーゼの基質もしくはこれら異常細胞環境に局在する
プロテアーゼの基質を提供する１つ以上アミノ酸配列から構成され、またはからなる。ゆ
えに、Ｗは、自己犠牲Ｙへのアミド結合を介してリンカー単位へと組み込まれる、ジペプ
チド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチ
ド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、またはドデカペ
プチドの部分から構成され、またはからなり、この場合において当該ペプチド部分は、当
該プロテアーゼの認識配列である。一部の態様において、Ｗは、たとえばＬ－グルタミン
酸などの、単一天然Ｌ－アミノ酸である。
一部の態様において、式－Ｙ（Ｗ’）－のグルクロニド単位のＷ’は、グリコシド結合
によりＹの自己犠牲部分に結合した糖質部分から構成され、またはからなり、グリコシド
結合は、異常細胞により優先的に産生されるグリコシダーゼにより開裂可能であり、また
は異常細胞中に存在するグリコシダーゼにより開裂可能であり、自己犠牲部分と糖質部分
から構成されるＬＤＣは、異常細胞上の標的部分の存在により、異常細胞に選択的に侵入
する。
本明細書において使用される場合、「スペーサー単位」は、リンカー単位内の二次リン
カー（ＬＯ）中の有機部分であり、Ｄ＋と、第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）ま
たは分枝単位（Ｂ）のいずれかが存在している場合には、ＡＯまたはＢに共有結合されて
おり、ＡＯとＢが存在していない場合には、－ＬＰ（ＰＥＧ）－に共有結合しており、お
よび／または開裂可能単位とスペーサー単位の互いに対する配置に応じて、開裂可能単位
（ＷまたはＷ’）に共有結合している。典型的には、１つの配置において、四級化薬剤単
位（Ｄ＋）とＷ’は、両方ともＹに結合し、次に、ＡＯまたはＢのいずれかが存在してい
る場合にはＡＯまたはＢにも結合し、または両方とも存在しない場合にはＬＰ（ＰＥＧ）
に結合し、それによって、Ｗ’は、ＬＯの残りの部分に対して直角となり、一方で、別の
配置では、Ｗ、Ｙ、Ｄ＋は、Ｄ＋がＹに結合した直線状配置に配置される。いずれかの配
置において、Ｙは、ＷまたはＷ’の開裂部位を、Ｄ＋から離れさせる役割を果たしてもよ
く、それによって、酵素作用を介して開裂されるＷ／Ｗ’の開裂に干渉する当該単位から
の立体的相互作用を回避することができる。
典型的には、本明細書に定義される自己犠牲部分を有するスペーサー単位（Ｙ）、は、
開裂単位（Ｗ／Ｗ’）に共有結合された部分を有しており、それによって、開裂単位のｉ
ｎ ｖｉｖｏ処理が、Ｙの自己破壊を活性化し、そしてＤ＋からのチューブリシン薬剤を
活性化する。一部の態様において、Ｙの自己犠牲部分は、アミド（またはアニリド）官能
基を介してＷに結合され、さらにＹは、Ｄ＋の四級アミン窒素に共有結合され、それによ
り、自己犠牲部分の自発的な自己破壊が、当該官能基に対する酵素作用で発生し、Ｄ＋か
らの遊離チューブリシン薬剤の放出が生じる。他の態様において、Ｙの自己犠牲部分は、
グリコシド結合を介してＷ’に結合し、それによって、この結合の開裂により、Ｄ＋から
遊離チューブリシン薬剤が放出される。
本明細書において使用される場合、「自己犠牲部分」とは、有機部分を有するスペーサ
ー単位（Ｙ）内の二官能性部分を指し、第一と第二の官能基部分の間に介在し、活性化さ
れない限り通常は安定状態である三部構造の分子にこれら部分を共有結合的に組み込む。
第一の官能基部分への共有結合が開裂されて活性化されると、自己犠牲部分の残りの部分
の自己破壊により、第二の官能基部分が自発的に三部構造分子から離れる。活性化による
この自己破壊は、遊離チューブリシン薬剤（Ｄ）を放出させる。一部の態様において、自
己破壊は、Ｄ＋と、自己犠牲スペーサー単位を有するリンカー単位を含有するＬＤＣの細
胞内在化の後に発生する。自己犠牲部分の官能基部分の間にある介在有機部分は、場合に
より、アリレンまたはヘテロアリレンであり、それらは１，４または１，６－脱離により
、断裂を経てキノンメチドまたは関連構造を形成することができ、同時に遊離チューブリ
シン薬剤を放出する。そのような自己犠牲部分の例は、任意で置換されるｐ－アミノベン
ジルアルコール（ＰＡＢ）部分、オルト‐もしくはパラ‐アミノベンジルアセタール、ま
たは電子的にＰＡＢ基に似た（すなわちＰＡＢ型）芳香族化合物、たとえば２－アミノイ
ミダゾール‐５－メタノール誘導体（たとえばＨａｙ ｅｔ ａｌ．、１９９９、Ｂｉｏ
ｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ９：２２３７を参照のこと）、および本
明細書に記載される他のヘテロアリールである。
１つの態様において、リンカー単位に組み込まれ多場合の、ＰＡＢもしくはＰＡＢ型自
己犠牲部分のアリレン基またはヘテロアリレン基の芳香族炭素は、ヘテロ原子を含有する
第一の官能基を介してＷの開裂部位に結合した電子供与（ＥＤＧ）ヘテロ原子と置換され
、この場合においてそのヘテロ原子は官能化され、その電子供与能力は減弱されている（
すなわち、ＥＤＧは、自己犠牲部分Ｙのリンカー単位への組み込みにより覆われている）
。第二の官能基を提供する他の置換は、ベンジル炭素であり、この炭素も中心アリレン基
またはヘテロアリレン基の別の芳香族炭素原子に結合されており、および四級アミン置換
基を有している。その四級アミンは、チューブリシン薬剤に相当し、またはチューブリシ
ン薬剤に組み込まれており、ベンジル炭素を介して結合されている。この場合において減
弱化電子供与ヘテロ原子を担持する芳香族炭素は、隣接しているか（すなわち、１，２－
の関連性）、または２個の追加的位置が、そのベンジル炭素原子から除去されている（す
なわち、１，４－の関連性）。ＥＤＧは、Ｗの開裂部位の処理によって、覆われているＥ
ＤＧの電子供与能力が回復するよう選択され、それによって、１，４－または１，６－の
脱離を誘発させ、ベンジル四級アミン置換基からチューブリシン薬剤を放出させる。
ＰＡＢまたはＰＡＢ関連自己犠牲部分を有する例示的な－ＬＯ－Ｄ＋部分は、１，４－
または１，６－の断裂を発生させて四級化薬剤単位からＤを放出させるために必要な１，
２－または１，４－の置換パターンを伴う、中心アリレンまたはヘテロアリレンを含有し
ており、以下により表される：
Figure 2022105640000012
式中、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋のＤ＋は、四級アミン窒素を介して上述のベンジル
炭素に共有結合しており、その四級アミン窒素は、Ｄ＋から放出されるチューブリシン薬
剤（Ｄ）の三級アミン窒素に相当する。Ｊは、ヘテロ原子であり、Ｊを含有する上述の減
弱化官能基を介してＷに結合し、および窒素の場合には任意で置換され（すなわち、Ｊは
任意で置換される－ＮＨである）、式中、Ｊは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３３）－、または－Ｓ
－であり、およびＲ８、Ｒ９、Ｒ３３、Ｒ’、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、ＰＡＢまたはＰ
ＡＢ型部分を含有する自己犠牲スペーサー単位の実施形態において規定されている。それ
ら変数は、標的部位でＷでの処理から放出された際のＪの反応性が、自己犠牲部分Ｙから
脱離されたチューブリシン薬剤の三級アミンの反応性、およびＤとしてＤ＋が有効に放出
されるための脱離から生じるキノンメチド型中間体の安定性と、適切なバランス状態とな
るよう選択される。
構造（２）の－ＬＯ－Ｄ＋部分に関する一部の態様において、Ｄ＋に結合したＰＡＢま
たはＰＡＢ型自己犠牲部分を有するスペーサー単位ＬＯは、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000013
式中、Ｊ’に対する波線は、ａが１であり、ＡＯが任意で存在している場合には、リガ
ンド薬剤複合体における、リガンド－ＬＢ－Ａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－ＡＯ－への安定した共
有結合（すなわち、標的部位で処理されていない）を示し、もしくは薬剤リンカー化合物
における、ＬＢ’－Ａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－ＡＯ－への安定した共有結合を示す。またはリ
ガンド－ＬＢ－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｂ－もしくはＬＢ ’－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｂ
－への安定した共有結合を示し、この場合においてａは０または１であり、Ｊ’は、ＡＯ
、Ｂもしくはそれらのサブ単位に直接結合した－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３３）－、または－Ｓ－
である。またはＡ、ＢおよびＡＯのいずれも存在していない場合には、リガンド－ＬＢ－
ＬＰ（ＰＥＧ）－、もしくはＬＢ’－ＬＰ（ＰＥＧ）－への安定した共有結合を示す。そ
れら結合は、Ｊ’を含有する官能基を介しており、式中、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｚ１、
Ｚ２およびＺ３は、式１Ａまたは式ＩＡにおいて定義される通りであり、ならびにＥ’は
、独立してＪ’から選択され、Ｗ’からの電子供与基であり、たとえば－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ
３３）－、または－Ｓ－であり、式中、Ｒ３３は、－Ｈ、任意で置換されるアルキルまた
は任意で置換されるアラルキルであり、およびＥ’の電子供与能力は、Ｗ’の糖質部分へ
のその結合により減弱化されており、この場合においてＷ’－Ｅ’の結合は、グリコシダ
ーゼの開裂部位を提供し、Ｅ’および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋部分のベンジル炭素は
、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３により規定される位置で上述の中心アリレンまたはヘテロア
リレンに結合しており、それによって、Ｅ’と－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋部分は、１，
２－または１，４－の関連性にあり、１，４－または１，６－の断裂を許容して、チュー
ブリシン薬剤としてＤ＋の放出を生じさせる。
構造（１）の－ＬＯ－Ｄ＋部分に関する一部の態様において、Ｄ＋に結合したＰＡＢま
たはＰＡＢ型自己犠牲部分を有するスペーサー単位ＬＯは、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000014
式中、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、式１Ｄまたは式ＩＤにおいて定義さ
れる通りであり、Ｒ３３は、－Ｈ、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるア
ラルキルである。任意で置換される窒素ヘテロ原子に隣接する波線は、ＬＯの残りの部分
へのＷへの共有結合部位を示し、この場合においてＷは、下付き文字ａが１であり、ＡＯ
が任意で存在している場合、リガンド薬剤複合体において、リガンド－ＬＢ－Ａ－ＬＰ（
ＰＥＧ）－ＡＯ－に結合しており、または薬剤リンカー化合物において、ＬＢ’－Ａ－Ｌ
Ｐ（ＰＥＧ）－ＡＯ－に結合している。またはＷは、リガンド－ＬＢ－Ａａ－ＬＰ（ＰＥ
Ｇ）－Ｂ－もしくはＬＢ ’－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｂ－に結合しており、この場合にお
いて下付き文字ａは０または１である。またはＡ、ＢおよびＡＯのいずれも存在しない場
合には、Ｗはリガンド－ＬＢ－ＬＰ（ＰＥＧ）－もしくはＬＢ’－ＬＰ（ＰＥＧ）－に結
合している。この場合において、その共有結合で選択的プロテアーゼ作用があると、スペ
ーサー単位の自己犠牲が開始され、ＤとしてＤ＋が放出される。
構造（２）の－ＬＯ－Ｄ＋部分に関する一部の態様において、Ｄ＋に結合したＰＡＢま
たはＰＡＢ型自己犠牲部分を有するスペーサー単位ＬＯは、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000015
式中、Ｅ’、Ｊ’、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、およびＺ３は、式１Ａまたは式ＩＡに定義
される通りである。構造（２）の第二のリンカー－Ｄ＋部分において自己犠牲部分を組み
込んでいる、他の構造およびその変数基の定義は、実施形態により提示されている。
自己犠牲部分Ｙのアリレンまたはヘテロアリレンをさらに置換し、１，２－または１，
４－脱離の反応速度に影響を与えて、ＤとしてのＤ＋の放出を調節し、組み込まれるリガ
ンド薬剤複合体の生理化学的性質（たとえば、疎水性を低下させる）を改善してもよい。
たとえば、Ｅ’が、Ｗ’の糖質部分へのグリコシド結合の酸素原子である場合のように、
水素以外で、Ｒ’は、たとえばクロロ、フルオロ、または－ＮＯ２などの電子吸引基であ
ってもよい。
ベンジル四級アミン置換基を調整するために改変することができる自己犠牲構造の他の
例示的および非限定的な例は、Ｂｌｅｎｃｏｗｅ ｅｔ ａｌ．“Ｓｅｌｆ－ｉｍｍｏｌ
ａｔｉｖｅ ｌｉｎｋｅｒｓ ｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔ
ｅｍｓ” Ｐｏｌｙｍ． Ｃｈｅｍ．（２０１１）２：７７３－７９０；Ｇｒｅｅｎｗａ
ｌｄ ｅｔ ａｌ．“Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｅｍｐｌｏｙｉｎ
ｇ １，４－ ｏｒ １，６－ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ：ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ
ｇｌｙｃｏｌ）ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ａｍｉｎｅ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２：３６５７－３６６７；ならびに
米国特許第７，０９１，１８６号；第７，７５４，６８１号；第７，５５３，８１６号；
および第７，９８９，４３４号に提示されており、それらは、その中で参照により具体的
に援用される、提示される構造および変数基に関し、その全体で本明細書に参照により援
用される。
本明細書において使用される場合、「細胞毒性剤」とは、化合物またはＬＤＣから誘導
された代謝物を指し、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望
ましくない細胞に対し、抗生存効果を発揮する。一部の態様において、細胞毒性剤はそれ
ら細胞に直接作用するか、または過剰増殖細胞もしくは他の異常細胞もしくは望ましくな
い細胞の生存および／または増殖をサポートする異常な血管系に作用することにより間接
的に作用するか、または細胞毒性剤は、過剰活性化免疫細胞の浸潤部位内で作用する。典
型的には、細胞毒性剤に作用される異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳類細胞であ
り、より典型的にはヒト細胞である。細胞毒性剤の細胞毒性活性は、ＩＣ５０値として表
されてもよく、これはｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞モデル系においてその細胞毒性剤に暴露され
た癌細胞の半分が生存する有効濃度、典型的には単位量当たりのモル量である。ゆえに、
ＩＣ５０値は、モデルに依存性である。典型的には、ＬＤＣに組み込まれた細胞毒性剤は
、過剰増殖細胞から構成されるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞モデルにおいて、１００ｎＭ～０．
１ｐＭ、より典型的には約１０ｎＭ～１ｐＭの間のＩＣ５０値を有する。高い毒性の細胞
毒性剤は、典型的には当該モデルにおいて、約１００ｐＭ以下のＩＣ５０値を有する。細
胞毒性剤に対する耐性を無効化する複数の薬剤耐性阻害剤はそれ自体では細胞毒性はない
が、細胞毒性剤として含まれる場合がある。一部の例において、本発明における使用のた
めの細胞毒性剤は、三級アミン窒素を含有する細胞毒性チューブリシン化合物であり、こ
の三級アミン窒素は、リガンド薬剤複合体組成物を表す構造体へＤ＋として組み込まれる
ために四級化されることができる。他の例において、本発明組成物中のリガンド薬剤複合
化合物からＤとしてＤ＋が放出されたときに、三級アミンを有する細胞毒性チューブリシ
ン薬剤が生じる。
本明細書において使用される場合、「細胞増殖抑制剤」とは、過剰増殖細胞、過剰活性
化免疫細胞、または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞に対し、阻害性効果を発揮す
る化合物またはＬＤＣから誘導された代謝物を指す。一部の態様において、細胞増殖抑制
剤は、それら細胞に直接作用するか、または過剰増殖細胞または他の異常細胞または望ま
しくない細胞の生存および／または増殖をサポートする異常な血管系に対し作用すること
で間接的に作用するか、または細胞増殖抑制剤は、過剰活性化免疫細胞の浸潤部位内で作
用する。典型的には、細胞毒性剤に作用される異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳
類細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。細胞増殖抑制剤に対する耐性を無効化す
る複数の薬剤耐性阻害剤はそれ自体では細胞増殖抑制効果はないが、細胞増殖抑制剤とし
て含まれる場合がある。一部の例において、本発明における使用のための細胞増殖抑制剤
は、三級アミン窒素を含有する細胞増殖抑制チューブリシン化合物であり、この三級アミ
ン窒素は、リガンド薬剤複合体組成物を表す構造体へＤ＋として組み込まれるために四級
化されることができる。他の例において、本発明組成物中のリガンド薬剤複合化合物から
ＤとしてＤ＋が放出されたときに、細胞増殖抑制効果があり、三級アミン窒素を有するチ
ューブリシン化合物が生じる。
「悪性血液疾患」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、リンパ起源また
は骨髄起源の細胞に由来する血液細胞腫瘍を指し、「液性腫瘍」という用語と同義である
。悪性血液疾患は、低悪性度、中悪性度、または高悪性度とカテゴライズされ得る。
本明細書において使用される場合、「リンパ腫」とは通常、リンパ起源の過剰増殖細胞
から発生する悪性血液疾患である。リンパ腫は２つの主要型に分類される場合がある：ホ
ジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）。リンパ腫はまた、表現型
、分子マーカーまたは細胞マーカーに従い癌細胞に最も類似した正常細胞により分類され
る場合もある。その分類がされたリンパ腫のサブタイプとしては、限定されないが、成熟
Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍、ホジキンリンパ
腫、ならびに免疫不全関連リンパ増殖性疾患が挙げられる。リンパ腫のサブタイプとして
は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄で産生されるため、リンパ芽
球性白血病と呼称される場合もある）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ
腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与に応じて白血
病と呼称される場合もある）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、お
よびそのより悪性度の高い変異型のセザリー病（Ｓｅｚａｒｙ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、
特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、結節硬化型のホジキンリンパ腫、および混合細胞型のホ
ジキンリンパ腫が挙げられる。
「白血病」とは、本明細書において使用される場合、通常、骨髄起源の過剰増殖細胞か
ら発生する悪性血液疾患であり、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（Ｃ
ＭＬ）、および急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）が挙げられる。他の白血病としては、有毛
細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ球性白血
病、および成人Ｔ細胞白血病が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「四級化薬剤単位」または四級化チューブリシン薬
剤単位は、組込三級アミン含有チューブリシン化合物（Ｄ）であり、または三級アミン窒
素が四級アミン塩として化合物構造中に存在し、リガンド薬剤複合体化合物から放出され
たときに典型的には哺乳類細胞に対して細胞毒性、細胞増殖抑制、免疫抑制または抗炎症
活性を示す化合物に相当する。一部の態様において、四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄ
＋）は、チューブリシン化合物のＣ末端構成要素の三級アミン窒素と、適切な脱離基を有
する第二のリンカーＬＯ前駆体を縮合することにより取得される。一部の態様において、
三級アミン含有チューブリシン化合物は、ＬＢまたはＬＢ’含有部分への組み込みで四級
化型に転換される。他の態様において、Ｃ末端構成要素が最初にチューブリシンの残りの
部分と四級化され、次いで完全Ｄ＋単位に結合される。ゆえに、たとえばＬ－ＬＢ－ＬＯ
－Ｄ＋およびＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋などの構造は、Ｄ＋が形成された特定の方法を暗示する
ものではなく、その形成に使用される反応物質が三級アミン含有薬剤である必要はないが
、リガンド薬剤複合体化合物から放出されることが意図される三級アミン含有の構造を組
み込んでいるか、またはその構造に相当するＤ＋のみを必要とする。本発明のＬＤＣから
放出される三級アミン含有薬剤のクラスとしては、異常細胞または他の望ましくない細胞
に対し細胞毒性効果または細胞増殖抑制効果を有する、本明細書に記載されるチューブリ
シン化合物を包含する。
本明細書において使用される場合、「過剰増殖細胞」とは、周囲の正常組織とは無関連
または非協調的な、望ましくない細胞増殖または異常に早い細胞分裂速度または異常な持
続的細胞分裂状態により特徴づけられる細胞を指す。典型的には、過剰増殖細胞は、哺乳
類細胞である。一部の態様において、過剰増殖細胞は、本明細書に定義される過剰に刺激
された免疫細胞であり、その持続的な細胞分裂状態は、細胞分裂における変化を最初に誘
発した可能性がある刺激の停止後に発生する。他の態様において、過剰増殖細胞は、形質
転換された正常細胞または癌細胞であり、細胞増殖の非制御状態または進行性の状態は、
良性、潜在的悪性（前がん状態）または明らかに悪性の腫瘍を生じさせる場合がある。形
質転換した正常細胞または癌細胞から生じた過剰増殖状態は、前がん状態、過形成、異形
成、腺腫、肉腫、芽細胞種、癌腫、リンパ腫、白血病または乳頭腫として特徴づけられる
ものを含むがこれらに限定されない。前がん状態は通常、組織学的変化を示す病変として
定義され、その変化は、癌発生のリスク上昇と関連づけられており、場合によって、すべ
てではないが一部は、癌を特徴付ける分子特性および表現型特性を有している。ホルモン
関連前がん状態またはホルモン感受性前がん状態としては、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ：
ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、特にハ
イグレードのＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ：ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ＰＩＮ）、非定型小腺房増殖
（ＡＳＡＰ：ａｔｙｐｉｃａｌ ｓｍａｌｌ ａｃｉｎａｒ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏ
ｎ）、頸部異形成、および非浸潤性乳管癌が挙げられる。過形成は多くの場合、通常にみ
られる増殖を超えた器官または組織内の細胞増殖を指し、器官全体の肥大、または良性腫
瘍の形成、または増殖をもたらし得る。過形成としては、子宮内膜増殖症（子宮内膜症）
、良性前立腺過形成、および乳管過形成が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「正常細胞」とは、正常組織の細胞の完全性の維持
、または細胞の制御された代謝回転に必要とされる循環リンパ管もしくは血液細胞の補充
、または損傷により必要となった組織修復、または病原体暴露もしくは他の細胞障害から
生じた制御された免疫反応もしくは炎症反応に関連した協調された細胞分裂を経る細胞を
指し、これらで誘発された細胞分裂または免疫反応は、必要な維持、補充、または病原体
の排除の完了で終結する。正常細胞としては、正常な増殖細胞、正常な静止細胞、および
正常な活性化免疫細胞が挙げられる。
「正常な静止細胞」は、休止期Ｇ０にある非癌性細胞であり、ストレスまたはマイトジ
ェンにより刺激されず、または正常に不活性な状態にある免疫細胞であり、または炎症促
進性サイトカイン暴露により活性化されない免疫細胞である。
「過剰に刺激された免疫細胞」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、自
然免疫または適応免疫に関与する細胞を指し、増殖または刺激における変化を最初に誘発
した可能性のある刺激の停止後に発生する、または外部からの損傷が何もない状態で発生
する、異常な持続的増殖または不適切な刺激状態により特徴付けられる。しばしば、持続
的増殖または不適切な刺激状態は、病態または症状の特徴である慢性的炎症状態を引き起
こす。一部の例において、増殖または刺激における変化を最初に誘発した可能性のある刺
激の原因は外部からの損傷ではなく、自己免疫疾患のように、内部で誘導されたものであ
る。一部の態様において、過剰刺激された免疫細胞は、慢性的な炎症促進性サイトカイン
暴露を介して過剰に活性化された炎症促進性免疫細胞である。
本発明の一部の態様において、ＬＤＣは、異常増殖している、または不適切に活性化さ
れている炎症促進性免疫細胞により優先的に提示される抗原に結合する。それら免疫細胞
としては、古典的活性化マクロファージまたは１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）細胞が挙げられ
、それらはインターフェロン－ガンマ（ＩＮＦ－γ）、インターロイキン－２（ＩＬ－２
）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、および腫瘍壊死因子－ベータ（ＴＮＦ－β
）を産生する。それらは、マクロファージとＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化に関与するサイトカ
インである。
本明細書において使用される場合、「グリコシダーゼ」とは、グリコシド結合の酵素開
裂を行うことができるタンパク質を指す。典型的には、開裂されるグリコシド結合は、Ｌ
ＤＣの開裂可能単位（Ｗ’）中に存在する。場合により、ＬＤＣに作用するグリコシダー
ゼが過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の
細胞内に存在する。それら細胞に対し、ＬＤＣは、正常細胞と比較して優先的にアクセス
するが、これはリガンド結合構成要素（すなわちリガンド単位）の標的化能力によるもの
である。場合により、グリコシドは、正常細胞と比較して異常細胞または望ましくない細
胞に対し特異性が高く、または異常細胞もしくは望ましくない細胞から優先的に分泌され
ており、または血清量と比較して異常細胞または望ましくない細胞の周辺により多くの量
が存在する。しばしば、グリコシダーゼに作用される、Ｗ’中のグリコシド結合は、糖質
部分（Ｓｕ）の芳香族炭素～自己犠牲スペーサー単位（Ｙ）を含有する自己犠牲（ＳＩ）
部分のフェノール酸素に結合し、それにより、個の結合のグリコシド開裂により、ＳＩの
ベンジル位置に結合された四級アミン部分からの三級アミン含有チューブリシン薬剤の１
，４－または１，６－脱離が誘発される。
一部の態様において、薬剤リンカー化合物またはリガンド薬剤複合体は、たとえば－Ａ
ａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｂｂ－Ｙ（Ｗ’）－Ｄ＋または－Ａａ－ＬＰ（ＰＥＧ）－ＡＯ－Ｙ
（Ｗ’）－Ｄ＋などの部分から構成され、式中、下付き文字のａおよびｂは、独立して０
または１であり、式中、－Ｙ（Ｗ’）－部分は、典型的には、ＡＯまたは－ＬＰ（ＰＥＧ
）－とともに本明細書に規定される自己犠牲部分Ｙに結合したＳｕ－Ｏ’－であり、Ｗ’
およびＤ＋は、遊離三級アミン含有チューブリシン化合物の自己犠牲的放出がグリコシダ
ーゼによる作用で行われるよう、自己犠牲部分に結合されている。そのような－Ｙ（Ｗ’
）－部分は、場合により、グルクロニド単位と呼称され、式中、Ｓｕは、糖質部分であり
、グルクロン酸の糖質には限定されない。
典型的には、Ｓｕ－Ｏ’－部分（式中、－Ｏ’－は、グリコシド結合の酸素を表し、Ｓ
ｕは糖質部分である）は、自己犠牲部分Ｙに結合し、自己犠牲部分に関し解説された構造
に表されており、式中、自己犠牲部分の中心アリレンまたはヘテロアリレンに結合したＥ
’は、酸素であり、この場合においてヘテロ原子は、その芳香族炭素原子を介して糖質部
分で置換されている。より典型的には、Ｓｕ－Ｏ’－Ｙ－Ｄ＋は以下の構造を有している
：
Figure 2022105640000016
式中、Ｒ２４Ａ、Ｒ２４ＢおよびＲ２４Ｃは、本発明の要約にあるＲ２４に関する定義
のとおりであり、グリコシド結合から放出されるフェノール－ＯＨの電子供与能力、糖質
部分Ｓｕに対するグリコシド結合の所望されるグリコシダーゼによる選択的結合に対する
選択性、および断裂でのキノンメチド中間体の安定性が、三級アミン含有チューブリシン
薬剤の脱離能力とバランスをとるように選択され、それにより、１，４－または１，６－
脱離を介した、Ｄ＋からのＤの効率的な放出が発生する。自己犠牲のためのＰＡＢまたは
ＰＡＢ型部分を有するＳｕ－Ｏ’－Ｙ－構造が、代表的なグルクロニド単位である。グリ
コシド結合が、グルクロン酸の糖質部分への結合である場合、そのグリコシド結合の酵素
開裂を行うことができるグリコシダーゼは、グルクロニダーゼである。
本明細書において使用される場合、「糖質部分」とは、Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎの実験式を有
する単糖を指し、式中、ｎはｍに等しく、そのヘミアセタール型もしくはその誘導体にア
ルデヒド部分を含有し、その中で、当該式の中の－ＣＨ２ＯＨ部分はカルボン酸へと酸化
されている（たとえば、グルコースにおける、ＣＨ２ＯＨ基の酸化に由来するグルクロン
酸）。典型的には、糖質部分（Ｓｕ）は、たとえばピラノースなどの環状ヘキソースであ
り、またはたとえばフラノースなどの環状ペントースである。通常、ピラノースは、β－
Ｄの立体配置のグルクロニドまたはヘキソースである。一部の例において、ピラノースは
β－Ｄ－グルクロニド部分である（すなわち、β－Ｄ－グルクロン酸は、β－グルクロニ
ダーゼにより開裂可能なグリコシド結合を介して自己犠牲部分Ｙに結合している）。しば
しば、糖質部分は、非置換である（たとえば、糖質部分は、天然型環状ヘキソースまたは
環状ペントースである）。別の場合には、糖質部分は、環状ヘキソースまたは環状ペント
ースであってもよく、その場合、ヒドロキシル基は除去されているか、またはハロゲンも
しくは低級アルキルで置換され、または低級アルキルによりアルキル化されている）。
本明細書に規定される「プロテアーゼ」とは、たとえば典型的にはペプチドに存在する
アミド結合などのカルボニル－窒素結合を酵素開裂することができるタンパク質である。
プロテアーゼは、６個の主要分類に分類されることができる：セリンプロテアーゼ、スレ
オニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギ
ン酸プロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼ。それらは、基質のカルボニル－窒素結合
の開裂の主な原因となる活性部位中の触媒残基に対し、そのように名付けられている。プ
ロテアーゼは、様々な特異性により特徴付けられ、その特異性は、カルボニル－窒素結合
のＮ末端および／またはＣ末端側の残基の同一性、および様々な分布に依存している。
Ｗが、アミド、またはプロテアーゼにより開裂可能な官能基を含有する他のカルボニル
－窒素から構成される場合、その開裂部位はしばしば、過剰増殖細胞または過剰刺激免疫
細胞に存在するプロテアーゼにより認識される部位、または過剰増殖細胞もしくは過剰刺
激免疫細胞が存在する環境周辺の細胞内に存在するプロテアーゼにより認識される部位に
限定される。それらの例において、プロテアーゼは必ずしも、ＬＤＣにより標的化される
細胞中に優先的に存在する、または多量に存在する必要はない。その理由は、ＬＤＣは、
標的部位を優先的に提示しない細胞にはほとんどアクセスできないからである。他の場合
では、プロテアーゼは、優先的に異常細胞により分泌され、または異常細胞部位から離れ
た環境の正常細胞と比較し、異常細胞が存在する環境周辺の正常細胞により優先的に分泌
される。ゆえに、プロテアーゼが分泌される例において、そのプロテアーゼは、異常細胞
周辺にはない正常細胞と比較し、ＬＤＣにより標的化された細胞周辺に優先的に存在する
、または多量に存在することが必要とされる。
ＬＤＣに組み込まれるとき、Ｗを含有するペプチドは、Ｗ中のカルボニル－窒素結合を
開裂するプロテアーゼの認識配列を提示し、リンカー単位の断裂を開始させ、それによっ
て、Ｄ＋から三級アミン含有薬剤の放出を引き起こす。場合によって、所望される作用部
位に薬剤を適切に送達することを目的として、その認識配列は、異常細胞の標的化によっ
て、正常細胞と比較してＬＤＣが優先的にアクセスする異常細胞に存在する細胞内プロテ
アーゼにより選択的に認識され、または正常細胞と比較して異常細胞により優先的に産生
される細胞内プロテアーゼにより選択的に認識される。通常、ペプチドは、循環プロテア
ーゼに対し抵抗性であり、それによって、チューブリシン薬剤化合物が早期排出されるこ
とを最小化し、ゆえに、その化合物が望ましくない全身暴露をされてしまうことを最小化
する。典型的には、ペプチドは、１つ以上の非天然アミノ酸または非古典的アミノ酸をそ
の配列中に有し、それによって抵抗性を有している。しばしば、異常細胞により産生され
るプロテアーゼにより特異的に開裂されるアミド結合は、アニリドであり、この場合にお
いてそのアニリドの窒素は、従前に規定された構造を有する自己犠牲部分の初期電子供与
ヘテロ原子（すなわち、Ｊ）である。ゆえに、Ｗ中のかかるペプチド配列に対するプロテ
アーゼの作用は、自己犠牲部分の中心アリレンまたはヘテロアリレン部分を介した１，４
－または１，６－の脱離進行を介して、リンカー単位からＤとしてＤ＋を放出させる。
制御性プロテアーゼは典型的には細胞内に局在し、細胞活性の制御に必要とされる。こ
れが異常細胞または他の望ましくない細胞においては時折異常となり、または脱制御状態
となってしまう。一部の例において、Ｗが細胞内に優先的に分布するプロテアーゼを指向
する場合、そのプロテアーゼは、細胞の維持または増殖に関与する制御性プロテアーゼで
ある。一部の例において、それらプロテアーゼとしては、カテプシンが挙げられる。カテ
プシンとしては、セリンプロテアーゼのカテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プ
ロテアーゼのカテプシンＤ、カテプシンＥ、ならびにシステインプロテアーゼのカテプシ
ンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カ
テプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷ、およびカテプシンＺが挙げ
られる。
他の例において、Ｗが、過剰増殖細胞もしくは過剰刺激免疫細胞の周辺の細胞外に、そ
れら細胞が優先的に分泌するために優先的に分布しているプロテアーゼを指向する場合、
またはＷが、過剰増殖細胞もしくは過剰刺激免疫細胞の周辺の細胞外に、その分泌が過剰
増殖細胞もしくは過剰刺激免疫細胞の環境に特有である周辺細胞が優先的に分泌するため
に優先的に分布しているプロテアーゼを指向する場合、そのプロテアーゼは、通常、メタ
ロプロテアーゼである。典型的には、それらプロテアーゼは組織の再構成に関与しており
、過剰増殖細胞の浸潤性を補助するか、またはそれらプロテアーゼは、過剰増殖細胞のさ
らなる補充を生じさせる過剰活性化免疫細胞の望ましくない蓄積から生じている。
使用される「チューブリシン薬剤」または「チューブリシン化合物」は、ペプチド系チ
ューブリン破壊剤であり、細胞毒性、細胞増殖抑制活性、または抗炎症活性を有しており
、１つの天然アミノ酸成分または非天然アミノ酸成分と、３つの他の非天然アミノ酸成分
から構成され、それら成分のうち１つは、中心５員または６員ヘテロアリレン部分により
特徴付けられ、別の成分は、四級化薬剤単位への組み込みのための三級アミンを提供する
。
チューブリシン化合物は、以下のＤＧまたはＤＨの構造を有している：
Figure 2022105640000017
式中、直線の破線は任意の二重結合を示し、曲線の破線は任意の環化を示し、丸で囲ま
れたＡｒはチューブリシン炭素骨格内で１，３－置換され、および任意で別の場所の置換
が為されたアリレンまたはヘテロアリレンを示し、この場合においてそのアリレンまたは
ヘテロアリレンと、他の可変基は、本発明の実施形態に定義されるとおりである。
天然チューブリシン化合物は、以下のＤＧ－６構造を有している。
Figure 2022105640000018
および、便宜上、４つのアミノ酸サブ単位に分けられる。サブ単位は、垂直の破線によ
り示されており、Ｎ－メチル－ピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ツブ
バリン（Ｔｕｖ）、およびツブフェニルアラニン（Ｔｕｐ、Ｒ７Ａが水素の場合）または
ツブチロシン（Ｔｕｔ、Ｒ７Ａが－ＯＨの場合）のいずれかと名付けられている。現在の
ところ、およそ１２個の天然チューブリシンが知られており、チューブリシンＡ－Ｉ、チ
ューブリシンＵ、チューブリシンＶおよびチューブリシンＺと名付けられ、その構造は、
チューブリシン系四級化薬剤単位の実施形態において定義されるＤＧ－６構造の可変基に
より示される。
プレチューブリシンは、ＤＧまたはＤＨの構造を有しており、式中、Ｒ３は－ＣＨ３、
およびＲ２は水素であり、デスメチルチューブリシンは、ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－６、Ｄ
ＨまたはＤＨ－１の構造を有しており、式中、Ｒ３は水素であり、他のチューブリシンの
構造は、チューブリシン系四級化薬剤単位の実施形態により提示されており、式中、Ｒ３
は水素であり、他の可変基はチューブリシンに関し記載されるとおりである。プレチュー
ブリシンおよびデスメチルチューブリシンは任意で、チューブリシンの定義の中に含まれ
る。
ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－６、ＤＨ、ＤＨ－１の構造、およびチューブリシン系四級化薬
剤単位の実施形態において、本明細書に解説される他のチューブリシンの構造において、
指定される（†）窒素原子は、当該構造が四級化チューブリシン薬剤単位に相当するとき
、または当該構造がＬＤＣまたはその前駆体に四級化チューブリシン薬剤単位として組み
込まれるときの四級化部位である。ＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合、その窒
素は、ＬＯに共有結合され、またはＬＯから構成されるＬＢ含有部分もしくはＬＢ’含有
部分のＬＯに共有結合されて四級化される。手系的には、Ｄ＋の四級化部分は、三級アミ
ン部分の窒素原子が、ＬＯの自己犠牲スペーサー単位Ｙ単位中のＰＡＢまたはＰＡＢ型部
分のベンジル炭素に共有結合することから生じする。他の例示的な三級アミン含有チュー
ブリシンおよびプレチューブリシンの構造、ならびにＤ＋としてそれらをＬＤＣに組み込
む方法は、チューブリシン系四級化薬剤単位に関する実施形態に提示される。
チューブリシン薬剤の例示的な作製方法、およびその構造－活性の関連性は、Ｓｈａｎ
ｋａｒ ｅｔ ａｌ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｕｂｕｌｙ
ｓｉｎ Ｕ ａｎａｌｏｇｓ－ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ
ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｂｕｖａｌｉｎｅ
ｆｒａｇｍｅｎｔ”Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．（２０１３）１１：２２７３
－２２８７；Ｘｉａｎｇｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉ
ｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｕｂｕｌｙｓｉｎｓ”Ｍｉｎｉ－Ｒｅｖ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（２０１３）１３：１５７２－８；Ｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．
“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄ
ｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ Ｔ
ｕｂｕｌｙｓｉｎ－Ｕ”Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．（２０１３）５４：６１３７－６１４１；
Ｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．“Ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔ
ｏｘｉｃｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｏｘａｚｏｌｅ ａｎａｌｏｇｕ
ｅ ｏｆ Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ Ｕ”Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０１１）２０１１（１２）：１
６７３－６；Ｒａｇｈａｖａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（２００８
）５１：１５３０－３；Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、Ｒ． ｅｔ ａｌ．“Ｔｕｂ
ｕｌｙｓｉｎ ａｎａｌｏｇｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ ａ
ｎｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｔｕｂｕｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ”Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．（２００８）１８：２９９６－
９；およびＲａｇｈａｖａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｓｉｍｐｌｉｆｉｅ
ｄ ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（２００
８）５１：１５３０－３に提示されている。
本明細書において使用される「細胞内開裂された」「細胞内開裂」などの用語は、ＬＤ
Ｃなどに対する細胞内の代謝プロセス又は反応を指し、それによって、四級化チューブリ
シン化合物と抗体の間のたとえばリンカーなどの共有結合が破壊され、遊離三級アミン含
有薬剤が生じ、または細胞内の標的化部位から解離された複合体の他の代謝物が生じる。
ＬＤＣの開裂される部分は、ゆえに、細胞内代謝物である。
本明細書において使用される場合、「生体利用効率」とは、患者に投与された所与の量
の薬剤の全身の利用効率（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生体利用効率は、投与
された製剤から全身循環へと到達する薬剤の時間（速度）と総量（範囲）の両方の測定値
を示す絶対項である。
本明細書において使用される場合、「対象」とは、過剰増殖性疾患、炎症性疾患、また
は免疫性疾患を有するか、またはそのような疾患の傾向があり、ＬＤＣの有効量の投与か
ら利益を得るであろうヒト、非ヒト霊長類または哺乳類を指す。対象の非限定的な例とし
ては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ
、トリ、および家禽が挙げられる。典型的には、対象はヒト、非ヒト霊長類、ラット、マ
ウスまたはイヌである。
「阻害する」または「阻害」という用語は、測定可能な量まで減少させること、または
完全に妨げることを意味する。過剰増殖細胞のＡＤＣまでの増殖の阻害は、典型的には、
細胞培養（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または異種移植モデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）などのような適
切な検証系で未処置細胞（ビヒクルで処置された偽細胞）と比較して決定される。典型的
には、対象の過剰増殖細胞または活性化免疫刺激細胞上に提示されていない抗原に対する
標的化部分から構成されたＬＤＣが、陰性対照として使用される。
「治療有効量」という用語は、哺乳類において疾患または障害の治療に有効な薬剤量を
指す。癌の場合では、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少
させる；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度まで減速させる、好ま
しくは停止させる）；腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度まで減速させる、好ま
しくは停止させる）；ある程度まで腫瘍の増殖を阻害する；および／または癌に関連した
症状の１つ以上をある程度まで緩和することができる。癌治療に関しては、有効性はたと
えば増殖抑制期間（ＴＴＰ）の評価および／または奏効率（ＲＲ）の決定により測定され
ることができる。
過剰刺激免疫細胞から生じた免疫障害の場合では、薬剤の治療有効量は、過剰刺激免疫
細胞の数を減少させ、その刺激の範囲および／もしくは別の正常組織への浸潤を減少させ
、ならびに／または過剰刺激免疫細胞が原因で脱制御状態となった免疫系に関連した症状
の１つ以上をある程度まで緩和することができる。過剰刺激免疫細胞が原因の免疫障害に
関し、有効性はたとえば、１つ以上の炎症サロゲートを評価することにより測定されるこ
とができ、炎症サロゲートとしては、たとえばＩＬ－１β、ＴＮＦα、ＩＦＮγおよびＭ
ＣＰ－１などの１つ以上のサイトカイン値、または古典的活性化マクロファージの数が挙
げられる。
本発明の一部の態様において、リガンド－薬剤複合体は、標的細胞（すなわち、過剰増
殖細胞または過剰刺激免疫細胞）の表面上の抗原に結合し、次いでそのリガンド薬剤複合
体は、受容体介在エンドサイトーシスを介して標的細胞の中に取り込まれる。細胞の中に
入ったら、リンカー単位内の１つ以上の開裂単位が開裂され、三級アミン含有薬剤の放出
がもたらされる。放出された三級アミン含有チューブリシン薬剤はその後、細胞質内で自
由に移動し、細胞毒性または細胞増殖抑制活性を誘導し、または過剰刺激免疫細胞の場合
には、炎症促進性シグナル伝達を阻害する。本発明の別の態様において、四級化薬剤単位
は、標的細胞の外側ではあるが、標的細胞の周辺内でリガンド－薬剤複合体から切り離さ
れ、それによって、その後、放出された三級アミン含有チューブリシン化合物は、離れた
場所で放出された化合物よりも細胞へと浸透する。
「担体」とは当該用語が本明細書において使用される場合、希釈剤、アジュバント、ま
たは賦形剤を指し、それらとともに化合物が投与される。そのような薬学的担体は、たと
えば水および油状物などの液体であってもよく、石油起源、動物起源、植物起源、または
合成起源の油状物が挙げられ、たとえばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油がある。
担体は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、滑石、ケラチン、コロイド
状シリカ、尿素であってもよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、平滑剤、および着色
剤が使用されてもよい。１つの実施形態において、患者に投与される場合、化合物または
組成物と、薬学的に受容可能な担体は滅菌されている。化合物が静脈内に投与される場合
、水が代表的な担体である。生理食塩水溶液、および含水デキストロース、およびグリセ
ロール溶液も液体担体として、特に注射用溶液に使用することができる。適切な薬学的担
体としてはまた、たとえばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、
モルト、コメ、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸
グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、
グリコール、水およびエタノールなどの賦形剤が挙げられる。もし所望される場合、本発
明組成物はまた、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。
文脈による別段の示唆が無い限り、「処置する」、「処置」などの用語は、治療的処置
、および再発を防ぐための予防的手段を指し、この場合において、目的は、たとえば癌の
発生もしくは拡散、または慢性炎症による組織損傷などの望ましくない生理学的な変化ま
たは疾患を阻害すること、または減速させること（低下させること）である。典型的には
、そのような治療的処置の利益または所望される臨床的結果としては、限定されないが、
症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行
の遅延または減速、疾患状態の緩和または改善、および寛解（部分または完全のいずれで
も）が挙げられ、それらは検出可能または検出不可能であってもよい。「処置」とは、処
置を受けていない場合の予測生存期間または生活の質と比較した、生存期間の延長または
生活の質を意味する場合もある。処置の必要のあるものとしては、すでに症状または障害
を有するもの、ならびに症状または障害を有する傾向のあるものが挙げられる。
癌、または慢性炎症に関連した疾患状態の文脈において、「処置すること」という用語
は、腫瘍細胞、癌細胞の増殖阻害、もしく腫瘍の増殖阻害；腫瘍細胞もしくは癌細胞の複
製阻害、腫瘍細胞もしくは癌細胞の播種の阻害、腫瘍の全重量の減少もしくは癌性細胞数
の低下、炎症促進性免疫細胞の複製阻害もしくは刺激阻害、脱制御状態の免疫系の慢性炎
症状態の低減、または自己免疫症状もしくは疾患を有する対象により経験される炎症の頻
度および／または強度の低減、または癌に関連した症状もしくは過剰免疫刺激疾患もしく
は過剰免疫刺激症状の１つ以上の緩和、のうちのいずれかまたはすべてを含む。
本明細書において使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物の薬学的に
受容可能な有機塩または無機塩を指す。典型的には、化合物は少なくとも１つのアミノ基
を含有しており、したがって、酸付加塩は、このアミノ基で形成されることができる。代
表的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物
、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳
酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテ
ン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩
（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラー
ト、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－
メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））の塩が挙げられる。
薬学的に受容可能な塩は、たとえば酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の追イオン
などの別の分子の含有物を含んでもよい。追イオンは、元化合物の電荷を安定化させる任
意の有機部分または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に受容可能な塩は、その構
造中に２個以上の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に受容可能な塩
の一部である場合、複数の追イオンを有していてもよい。ゆえに、薬学的に受容可能な塩
は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の追イオンを有していてもよい。典型的
には、四級化チューブリシン薬剤単位は、薬学的に受容可能な塩の形態である。
典型的には、薬学的に受容可能な塩は、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ．
Ｗｅｒｍｕｔｈ、ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、
Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ、２００２に記載され
ているものから選択される。塩の選択は、様々なｐＨ値での適切な水溶性をはじめとする
、その薬品が示さなければならない特性に依存しており、計画されている投与経路（複数
含む）、操作に適した流量特性および低吸湿性を伴う結晶性（すなわち、相対湿度に対す
る水の吸収）、ならびに加速条件下（すなわち、４０℃および７５％の相対湿度で保存さ
れた場合の分解または固体状態の変化の決定のための条件）での化学的安定性および固体
状態の安定性の決定による、必要とされる保存可能期間に依存する。
「担持量」、「薬剤担持量」、「ペイロード担持量」などの用語は、ＬＤＣ群（すなわ
ち、同じ、または異なる結合位置のいずれかを有するが、しかし構造は本質的に同一であ
る、結合Ｄ＋単位の数において差異があるＬＤＣの組成物）中のペイロード（「ペイロー
ド」（複数含む）は、本明細書において「薬剤」（複数含む）と相互交換可能に使用され
る）の平均数を表し、または平均数を指す。薬剤担持量は、標的化部分当たり、１～２４
個の薬剤の範囲であってもよい。場合により、ＤＡＲと呼称され、すなわち薬剤と標的化
部分の比率である。本明細書に記載されるＬＤＣ組成物は典型的には、１～２４または１
～２０のＤＡＲを有し、一部の態様においては１～８、２～８、２～６、２～５、および
２～４のＤＡＲを有している。典型的なＤＡＲ値約２、約４、約６、および約８である。
抗体当たりの平均薬剤数、すなわちＤＡＲ値は、たとえばＵＶ／可視分光法、質量分析法
、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの標準的な手段により特徴解析されてもよい
。定量的ＤＡＲ値が決定されてもよい。一部の例において、特定のＤＡＲ値を有する同系
ＬＤＣの分離、精製、および特徴解析は、たとえば逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手
段により行われてもよい。ＤＡＲは、標的化部分上の結合部位の数により制限され得る。
たとえば、標的化部分が抗体であり、結合部位がシステインチオールである場合、抗体
は、ただ１つ、またはいくつかの充分に反応性のチオール基を有していてもよく、そのチ
オール基が、ＬＢ’－含有部分と反応する。場合により、システインチオールは、鎖間ジ
スルフィド結合に関与するシステイン残基に由来するチオール基である。別の場合では、
システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合に関与していなかったが、遺伝子操作によ
り導入されたシステイン残基のチオール基である。典型的には、複合体化反応の間に理論
最大未満のＤ＋部分が抗体と複合体化される。たとえば、抗体は、反応性が最も高いリシ
ン残基のみがＬＢ’－含有部分と反応できればよいので、抗体は、ＬＢ’－含有部分と反
応しない多くのリシン残基を含有してもよい。
実施形態
本明細書において、三級アミン含有チューブリシン化合物を、正常細胞と比較して、ま
たは異常細胞が典型的には存在しない正常細胞環境と比較して、過剰増殖細胞もしくは過
剰活性化免疫細胞またはそのような異常細胞の周辺に優先的に送達することができ、ゆえ
にこれら異常細胞が特徴の疾患または症状の治療に有用なリガンド－薬剤複合体（ＬＤＣ
）を提供する。
１．１ 概要
ＬＤＣは３つの主要構成要素を有している：（１）標的化剤に相当する、または標的化
剤を組み込むリガンド単位。これが、異常細胞または他の望ましくない細胞の上、内、ま
たは周辺に存在する標的部分に対し、これら異常細胞または望ましくない細胞が典型的に
は存在しない正常細胞周辺の上、内、または周辺に存在する他の部分と比較して、選択的
に結合する。またはこれが、正常細胞と比較して、または異常細胞もしくは望ましくない
細胞が典型的には存在しない正常細胞環境と比較して、異常細胞または他の望ましくない
細胞の上、内、または周辺に多量に存在する標的部分に選択的に結合する。（２）三級ア
ミン窒素原子の四級化により、三級アミン含有チューブリシン化合物の構造を組み込む、
またはその構造に相当する四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）。および（３）Ｄ＋を
、リガンド単位に連結させ、リガンド単位により標的化された異常細胞または望ましくな
い細胞の内、または周辺に、遊離三級アミン含有チューブリシン薬剤を条件付きで放出す
ることができるリンカー単位。
本発明で使用されるチューブリシン化合物は、主にまたは選択的に、原核細胞と比較し
て哺乳類細胞に対し、その効果（たとえば、細胞毒性、細胞増殖抑制効果）を発揮する。
一部の態様において、標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細
胞に優先的に存在する細胞外提示膜タンパク質のエピトープである。異常細胞または望ま
しくない細胞（すなわち、標的細胞）への特異性は、ＬＤＣのリガンド単位（Ｌ）に由来
し、Ｄはそこに組み込まれる。ＬおよびＤ＋に加えて、異常細胞または望ましくない細胞
を標的とするＬＤＣは、リンカー単位を有しており、リンカー単位は、四級化チューブリ
シン薬剤単位と、リガンド単位を共有結合的に相互連結する。一部の態様において、リガ
ンド単位は、抗体由来であり、これが異常な哺乳類細胞を認識する代表的な標的化剤であ
る。
一部の態様において、リガンド単位に認識される標的部分は、正常細胞と比較して、異
常細胞または望ましくない細胞に優先的に存在する細胞外提示膜タンパク質のエピトープ
である。それら態様の一部において、さらなる必要条件として、リガンド単位に標的化さ
れる膜タンパク質は、充分なコピー数を有し、およびＬＤＣが結合することで内在化され
なければならず、それによって、細胞毒性、細胞増殖抑制、免疫抑制、または抗炎症性の
チューブリシン化合物の有効量が優先的に異常細胞へと細胞内送達される。
三級アミン含有チューブリシン化合物は、非複合体型で投与された場合、典型的には、
有害な末梢作用を示す。ゆえに、この化合物はＬＤＣにより選択的に送達される必要があ
り、それによって、ＬＤＣのリンカー単位は単なる受動的な構造ではなく、標的化リガン
ド単位と、Ｄ＋の間の橋としての役割を果たし、Ｄ＋からチューブリシン化合物を放出す
る。しかし、この化合物は、ＬＤＣの投与部位から標的部位に送達されるまで安定性を有
するように注意深く操作されなければならず、その後、活性チューブリシン化合物を効率
的に放出しなければならない。このタスクを達成するために、標的化剤を、ＬＢ’－含有
部分と反応させ、リガンド薬剤複合体内でＬＢ’－含有部分を形成させる。ＬＢ’－含有
部分がそのように形成される場合、典型的には、得られたリガンド薬剤複合体は、標的化
部分（リガンド単位の形態）、一次リンカー（ＬＲ）とも呼称されるリガンド共有結合単
位（ＬＢ）、四級化チューブリシン化合物（Ｄ＋）、およびＬＢとＤ＋の間を介在する二
次リンカー（ＬＯ）から構成される。
１．１ 一次リンカー（Ｌ Ｒ ）：
一次リンカー（ＬＲ）は、リガンド共有結合単位（ＬＢ）またはリガンド共有結合単位
前駆体（ＬＢ’）である。典型的には、ＬＤＣのリンカー単位の構成要素として存在し、
またはたとえば式ＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋を有する薬剤リンカー化合物においてＬＢ’－ＬＯ
などのＬＢ’－含有部分の構成要素として存在する。一次リンカーのＬＢ’－含有部分は
、標的化剤の求電子性官能基または求核性官能基と反応することができる官能基から構成
される。この反応の結果として、標的化剤は、ＬＢを介して一次リンカーにリガンド単位
として共有結合されるようになり、この場合において一次リンカーは、ＬＢ’に由来する
官能基を有するＬＢとなる。
一部の実施形態において、ＬＢ’－含有部分のＬＢ’は、以下のうちの１つの構造を有
する：
Figure 2022105640000019

式中、Ｒは水素、またはＣ１－Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；Ｔは、－Ｃｌ、
－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシル、－Ｏ－トシル、または他のスルホン酸塩脱離基である；Ｕ
は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニトロフェ
ニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、または－Ｏ－Ｃ（＝
Ｏ）－ＯＲ５７である。；Ｘ２は、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ３－Ｃ８－炭素環、－Ｏ－
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－アリレン－、Ｃ１－Ｃ１０ アルキレン－アリレン、－アリ
レン－Ｃ１－Ｃ１０ アルキレン、－Ｃ１－Ｃ１０ アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６－炭素環
）－、－（Ｃ３－Ｃ８ 炭素環）－Ｃ１－Ｃ１０ アルキレン－、Ｃ３－Ｃ８－複素環、
－Ｃ１－Ｃ１０ アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８ ヘテロシクロ）－、－Ｃ３－Ｃ８－ヘテロ
シクロ）－Ｃ１－Ｃ１０ アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ２
Ｏ）ｕ－ＣＨ２－であり、式中、ｕは、１～１０の範囲の整数であり、およびＲ５７は、
Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリールである；および波線は、Ｌｏのサブ単位への共有結合
を示す。
標的化剤の求電子剤または求核剤との相互作用に対し、ＬＢ’は、以下に例示されるよ
うにリガンド－ ＬＢ－部分に転換され、そこでそのような相互作用の１つが発生する：
Figure 2022105640000020

式中、指定される（＃）原子は、リガンドの反応性部分に由来し、Ｘ２は定義されると
おりである。
１．２ 二次リンカー（Ｌ ｏ ）：
ＬＤＣまたはそのＬＢ’含有前駆体において二次リンカーは、一次リンカー（ＬＲ）と
四級化薬剤単位（Ｄ＋）の間に位置する有機部分であり、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫
細胞、またはＬＤＣにより標的化される他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の上、内
、または周辺に存在する同系標的部分に、ＬＤＣの標的化部分が選択的に結合した後で、
ＬＤＣのリンカー単位内の開裂可能単位（ＷまたはＷ’）の処理を提供する。一部の実施
形態において、Ｗは、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の内に存在しているプロテ
アーゼの基質を提供する。標的化されていない薬剤の放出を最小化するために、またはＬ
ＤＣからの早期放出が原因で三級アミン含有薬剤に全身が暴露されることを最小化するた
めに、典型的には過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の存在下にはない正常細胞によ
り分泌されるプロテアーゼには認識されず、全身循環するプロテアーゼの基質でもない開
裂単位が好ましい。制御性プロテアーゼ、またはＬＤＣが特異的に結合する膜表面受容体
の内在化でＬＤＣが送達される細胞内分画であるリソソームに存在するプロテアーゼがよ
り好ましい。制御性プロテアーゼおよびリソソームプロテアーゼは、代表的な細胞内プロ
テアーゼである。
１つの実施形態において、二次リンカー内のＷは、以下の構造を有するジペプチド部分
から構成され、またはからなり：
Figure 2022105640000021

式中、Ｒ２９は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３または以下の構造を有しており：
Figure 2022105640000022

およびＲ３０は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、こ
の場合においてジペプチド部分は、制御性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼの
認識部位を提供する。
好ましい実施形態において、ジペプチドは、バリン－アラニン（ｖａｌ－ａｌａ）であ
る。別の好ましい実施形態において、Ｗは、ジペプチドのバリン－シトルリン（ｖａｌ－
ｃｉｔ）から構成され、またはからなる。別の好ましい実施形態において、Ｗは、ジペプ
チドのスレオニン－グルタミン酸（ｔｈｒ－ｇｌｕ）から構成される、またはからなる。
他の実施形態において、Ｗは、１つの天然Ｌ－アミノ酸であり、好ましくはＬ－グルタミ
ン酸またはＬ－リシンである。それら実施形態の一部において、ジペプチド部分またはＬ
－アミノ酸は、アラニンまたはシトルリンのカルボン酸官能基またはグルタミン酸のアル
ファカルボン酸官能基と、ＳＩのアリールまたはヘテロアリールのアミノ基の間に形成さ
れたアミド結合を介してＹの自己犠牲部分（ＳＩ）に共有結合されている。ゆえに、それ
らの実施形態においてＳＩは、アリールアミン部分またはヘテロアリールアミン部分から
構成され、および前述のジペプチド部分のカルボン酸官能基は、そのアリールアミン部分
のアミノ窒素とアニリド結合を形成する。
別の実施形態において、二次リンカー内のＷ’は、細胞内に局在するグリコシダーゼの
認識部位を有する、グリコシド結合された糖質部分から構成される。それらの実施形態に
おいて、Ｗ’は、グリコシド結合を介してＥ’に結合した糖質部分であり、この場合にお
いて、Ｗ’－Ｅ’は、Ｅ’からＷ’を切り離すための認識部位を提供し、この場合におい
てＥ’は、任意で置換されたヘテロ原子であり、式－Ｙ（Ｗ’）－のグルクロニド単位内
でＷ’が結合する自己犠牲スペーサー単位は、それらから構成される。それらの実施形態
において、Ｗ’－Ｅ’－は典型的には以下の構造を有する：
Figure 2022105640000023

式中、Ｒ４５は、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈであり、Ｅ’は、たとえば－Ｏ－、－Ｓ
－、または－ＮＨ－などのヘテロ原子であり、糖質部分と自己犠牲部分Ｙに結合され（波
線により示されている）、この場合において、糖質部分への結合により、グリコシダーゼ
の認識部位が提供される。好ましくは、この部位はリソソームのグリコシダーゼにより認
識される。一部の実施形態において、グリコシダーゼは、Ｒ４５が－ＣＯ２Ｈである場合
には、グルクロニダーゼである。
ＷまたはＷ’に加え、第二のリンカー単位（ＬＯ）は、スペーサー（Ｙ）単位と－ＬＰ
（ＰＥＧ）－部分からも構成され、さらには、第二のストレッチャー（ＡＯ）または分枝
単位（Ｂ）からも構成されることができ、それらはＷ／Ｗ’に対し、それぞれ直線で配置
されると、（１ａ）および（１ｂ）のＬＯ－Ｄ＋構造により表され、直角に配置されると
、（２ａ）および（２ｂ）のＬＯ－Ｄ＋構造により表される。
Figure 2022105640000024
式中、Ａａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、ＡＯは、第二の任意のストレ
ッチャー単位である；ＷＷとＷ’Ｗ’は、開裂可能単位である；およびＹＹは、スペーサ
ー単位であり、式中、下付き文字のａとｂは、独立して０または１であり、下付き文字の
ｗまたはｗ’は、１であり、下付き文字のｙは、１である。下付き文字のａが１の場合、
Ａａの前の波線は、ＬＢ’またはＬＢと、Ｌｏサブ単位の共有結合を示す（ＬＤＣへの組
み込み後、ＬＢ’から生じる）。構造（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）または（２ｂ）にお
いて、下付き文字のａが０である場合、その波線は、ＬＢ’またはＬＢと、－ＬＰ（ＰＥ
Ｇ）－部分の共有結合を示す。
好ましい実施形態において、下付き文字のａは、１である。他の好ましい実施形態にお
いて、－ＬＯ－Ｄ＋は、（２ａ）または（２ｂ）の構造を有し、ＡＯが存在するか、また
は下付き文字のｂが０である場合がさらに好ましい。特に好ましい実施形態において、－
ＬＯ－Ｄ＋は、（２ａ）の構造を有し、式中、ＡＯは存在し、下付き文字のａは１であり
、それによってＡも存在する。
ＬＯ中のいくつかの代表的なＡ／ＡＯ、ＷおよびＹ部分の構造、およびそれらの置換基
は、ＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２００７／０３８６５８、米国特許第６，２１４
，３４５号、第７，４９８，２９８号、第７，９６８，６８７号、および第８，１６３，
８８８号、ならびに米国特許出願公開第２００９－０１１１７５６号、第２００９－００
１８０８６号および第２００９－０２７４７１３号に記載されており、それらは参照によ
り本明細書に援用される。
一部の実施形態において、ＡＯ、Ａまたはそれらのサブ単位は以下の構造を有している
：
Figure 2022105640000025
式中、波線は、ＬＯの残りの部分の内の共有結合を示し、およびＡＯに関し、（１ａ）
内のいずれか構造において、カルボニル部分への波線は、ジペプチド部分のアミノ末端へ
の結合点を表し、またはＹとＤ＋に関してＹが直線に配置されている場合にはＷを含有す
る天然Ｌ－アミノ酸のアミノ末端への結合点を表す。または（２ｂ）内のいずれか構造に
おいて、カルボニル部分への破線は、本明細書に記載されるＹの自己犠牲部分への結合点
を表し、そこでＷ’がＹに結合し、Ｗ’はＹとＤ＋に関し直角に配置されている。および
（１ａ）または（２ａ）内で、いずれか構造のアミノ部分への波線は、－ＬＰ（ＰＥＧ）
の ＬＰのカルボニル含有官能基への結合点を表す；
式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、Ｏまたは
Ｓである場合、Ｒ４１－ＫおよびＲ４２－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在
しない。およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１－Ｋ、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、ま
たはＲ４２－Ｌ、Ｒ４３－Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、
独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；
式中、下付き文字のｅとｆは、独立して選択される０～１２の範囲の整数であり、下付
き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である：
式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ
２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）
であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基
もしくは－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素
またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で
置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；
式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ３９－Ｒ
４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリー
ル、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、
それら結合する炭素とともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４１、Ｒ４２
は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成
し、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣである場合、それらが結合されるＬとともにＣ３－
Ｃ６シクロアルキルを形成し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０ とＲ４３、もし
くはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素もしくはヘテロ原子と、それら炭素およ
び／もしくはヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員のシクロアルキ
ルまたはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、ＫはＯまたはＳである場合、Ｒ４
１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、Ｌが
ＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、
Ｒ４４の内の１つは存在しない。
一部の実施形態において、Ｒ３８は水素である。他の実施形態において、－Ｋ（Ｒ４１
）（Ｒ４２）は、－（ＣＨ２）－である。他の実施形態において、下付き文字のｅが０で
はない場合、Ｒ３９とＲ４０は、各場合で水素である。他の実施形態において、下付き文
字のｆが０ではない場合、－Ｌ（Ｒ４３）（Ｒ４４）－は、各場合で－ＣＨ２－である。
好ましい実施形態において、Ｇは、－ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態において
、Ｋおよび／またはＬは、Ｃである。他の好ましい実施形態において、下付き文字のｅま
たはｆは、０である。さらに他の好ましい実施形態において、ｅ＋ｆは、１～４の範囲の
整数である。
一部の実施形態において、ＡＯ、Ａまたはそれらのサブ単位は、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１０
アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１
－Ｃ１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ
Ｈ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ２（Ｃ
＝Ｏ）－、－ＮＨ－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ－（アリレン－）－Ｃ（
＝Ｏ）－、および－ＮＨ－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ－）Ｃ（＝Ｏ）の構造を有する。
他の実施形態において、ＡＯ、Ａまたはそれらのサブ単位は、以下の構造を有しており
：
Figure 2022105640000026

式中、Ｒ１３は、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ３－Ｃ８炭素環－、－アリレン－、
－Ｃ１－Ｃ３０ヘテロアルキレン－、－Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ－、－Ｃ１－Ｃ１０アル
キレン－アリレン－、－アリレン－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレ
ン－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）－、－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、－
Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ）－、－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ
）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－１０（－ＣＨ２）１－３－、
または－（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１－１０（－ＣＨ２）１－３－である。一部の実施形態に
おいて、Ｒ１３は、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－または－Ｃ１－Ｃ３０ヘテロアルキレン
－である。一部の実施形態において、Ｒ１３は、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、－（ＣＨ
２ＣＨ２Ｏ）１－１０（－ＣＨ２）１－３－、または－（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１－１０（
－ＣＨ２）１－３－である。一部の実施形態において、Ｒ１３は、－Ｃ１－Ｃ１０アルキ
レン－ポリエチレングリコール、またはポリエチレンイミンである。
より好ましい実施形態において、ＡＯ、Ａまたはそれらのサブ単位は、アルファ－アミ
ノ酸部分、ベータ－アミノ酸部分、または他のアミン含有酸の残基に対する構造に相当す
るか、またはそれらの残基である。単一単位としてのＡと、Ａのサブ単位のＡ１－４に関
する他の実施形態は、式ＬＲ－ＬＯを有するリンカー単位の実施形態に記載されている。
一部の実施形態において、スペーサー単位は、１，４－または１，６－脱離反応を経て
、Ｙに共有結合されたＷの酵素処理を行うことができる（すなわち、Ｙは、自己犠牲スペ
ーサー単位から構成される）。一部の実施形態において、ＬＯにおいてＷと直線に配置さ
れたＹ－Ｄ＋は、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000027
式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、－Ｃ（Ｒ２４）＝または－Ｎ＝である
；Ｕは、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ２５）－である；Ｒ２４は、独立して、水素、ハ
ロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ２５、－ＳＲ２６、－Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、任意
で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）－Ｒ３１であり、式
中、Ｒ２５は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール
、または任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２６は、任意で置換されるＣ１－Ｃ
６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであり
、Ｒ２７とＲ２８は独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換
されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ２７とＲ２
８の両方が、それらが結合される窒素とともに、５員または６員の複素環を構成し、Ｒ２
９とＲ３０は独立して、水素、または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３
１は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、任意で
置換されるヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２であり、
式中、Ｒ３２は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリー
ル、または任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ８とＲ９は、独立して、水素また
は任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；およびＲ’は、水素であるか、またはハ
ロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基であり、またはＲ２４のうちの２個以
下が、水素以外である場合には電子供与基である；式中、Ｊは、－Ｏ－、Ｓ－、または－
Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
式中、Ｊへの波線は、Ｗの官能基を含むＪの共有結合を表し、これが、Ｊの電子供与能
を充分に阻害し、ＳＩの（ヘテロ）アリレン部分を１，４－または１，６－脱離まで安定
化させ、この場合においてＷの酵素処理により、その能力が脱抑制され、脱離が誘発され
、それによって、三級アミン含有チューブリシン薬剤としてＹに結合したＤ＋が放出され
る（たとえば、Ｊが、Ｗのカルボニル官能基のカルボニル部分に結合されている場合）；
他の実施形態において、Ｗ’とＹはＬＯにおいて直角に配置され（すなわち、リンカー
単位内で、－Ｙ（Ｗ’）－である）、この場合においてＹのＳＩは、グリコシダーゼの認
識部位を有するグリコシド結合糖質部分に結合され、この場合において、ＹのＳＩを含む
直角配置は、典型的には以下の構造により表される：
Figure 2022105640000028

式中、Ｅ’は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ３のうちの１つに結合されるが、ただし他のＶ、Ｚ１、Ｚ
２（すなわち、Ｅ’に結合していない）は、＝Ｃ（Ｒ２４）－に規定されるか、または＝
Ｎ－である。好ましい実施形態において、ＹのＳＩを含む直角配置は、以下の構造により
表される：
Figure 2022105640000029
式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３は独立して、－Ｃ（Ｒ２４）＝または－Ｎ＝である；Ｒ２
４は独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ２５、－ＳＲ２６、－Ｎ（Ｒ
２７）（Ｒ２８）、－Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）－Ｒ３１または任意で置換されるＣ１
－Ｃ６である；
式中、Ｒ２５は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリ
ール、または任意で置換されるヘテロアリールである；Ｒ２５は、任意で置換されるＣ１
－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールで
ある。およびＲ２７とＲ２８は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル
、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、または
Ｒ２７とＲ２８の両方が、それらが結合される窒素とともに、５員または６員の複素環を
構成し、または規定する。Ｒ２９とＲ３０は、独立して、水素、または任意で置換される
Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任
意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリール、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ３２または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２である；式中、Ｒ３２は、水素、任意で置換され
るＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリ
ールである；
Ｒ８とＲ９は、独立して、水素、または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；
Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、もしくは他の電子吸引基で
あるか、または電子供与基である；Ｒ４５は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ２Ｈである；Ｅ’は
、－Ｏ－または－ＮＨ－である；Ｊ’は、－ＮＨ－である；およびＤ＋は、四級化薬剤単
位に関し記載される実施形態において規定される通りである。
より好ましい実施形態において、ＹのＳＩを含む直角配置は、以下の構造を有している
：
Figure 2022105640000030
好ましい実施形態において、－Ｅ’－は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、ＶまたはＺ３
は、＝Ｃ（Ｒ２４）であり、式中、Ｒ２４は、水素または電子吸引基である。他の好まし
い実施形態において、Ｒ８とＲ９は、水素であり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は、＝ＣＨ－であ
る。他の好ましい実施形態において、－Ｊ’－は、－ＮＨであり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は
、＝ＣＨ－であり、およびＲ’は、水素または電子吸引基、好ましくは、－Ｃｌ、－Ｆ、
または－ＮＯ２である。
１．３ リンカー単位としてのＬ Ｒ －Ｌ Ｏ
本明細書に開示される上述の自己犠牲部分のいずれかに結合した四級薬剤単位（Ｄ＋）
は、任意の四級化チューブリシン化合物を表し、その中で、チューブリシン化合物のＣ末
端構成要素の三級アミンは、四級化されており（すなわち、Ｄ＋は、四級化三級アミン含
有チューブリシン化合物である）、その中で、四級化窒素は、自己犠牲スペーサーのＳＩ
部分のベンジル位に結合している。
一部の実施形態において、－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋またはＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋は、以下の構
造を有している：
Figure 2022105640000031
式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中
、Ｒ２４は、独立して選択され、水素、任意で置換されるアルキル、または電子供与基で
あり、Ｒ８とＲ９は独立して、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＪは
、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、式中、Ｒ３３ は、水素または低級アルキルであ
る。
好ましい実施形態において、Ａ、ＷおよびＹが直線配置にある場合、－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ
＋ またはＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋は、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000032
より好ましい実施形態において、Ａ、ＷおよびＹが直線配置にある場合、式ＬＲ－ＬＯ
－Ｄ＋のリガンド薬剤複合体または薬剤リンカー化合物は、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000033
式中、Ｗは、天然Ｌ－アミノ酸残基であるか、または連続アミノ酸サブ単位であり、そ
れによって、Ｗは、ジペプチドからなる、またはジペプチドから構成され、この場合にお
いて、ジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、この場合においてジペプチドおよび指定され
る結合は、アミド結合であり、自由に循環する血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロ
テアーゼにより特異的に開裂され得る。好ましい実施形態において、ＹのＪ／ＮＨに結合
したアミノ酸サブユニットは、天然Ｌ－アミノ酸または非天然アミノ酸であり、そのアミ
ン担持炭素は同じ立体配置である。
Ｗが、細胞内プロテアーゼ、好ましくはカテプシンプロテアーゼにより認識されるジペ
プチドから構成されている上述の実施形態のいずれか１つにおいて、好ましいジペプチド
は、以下の構造を有しており：
Figure 2022105640000034

式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造を有しており：
Figure 2022105640000035

およびＲ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中
、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａへの共有結合、またはＬＢもしくはＬＢ’への共有結合
を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す。
好ましい実施形態において、－ＬＢおよびＬＢ’は、それぞれ、スクシンイミド部分（
Ｍ２）またはマレイミド部分（Ｍ１）である。それらの実施形態において、－ＬＢ－Ａ－
と－ＬＢ－Ａ１－Ａ２－は、スクシンイミド含有部分と呼称され、ＡまたはＡ１が塩基性
単位から構成されている場合は代表的なＬＳＳ部分であり、およびＬＢ’－ＡとＬＢ’－
Ａ１－は、マレイミド含有部分と呼称され、ＡまたはＡ１が塩形成単位から構成される場
合、代表的なＬＳＳ部分の前駆体である。
好ましくは、ＡＯが存在する場合、Ｗ、ＹおよびＤ＋が直線配置にある上述のＬＲ－Ｌ
Ｏ構造のうちのいずれか１つのＡＯは、アミン含有酸の構造に相当するか、またはアミン
含有酸残基であり、この場合においてそのアミン含有酸のカルボン酸末端は、エステルま
たはアミドとして、好ましくはアミドとしてＷに結合し、そのＮ末端は、カルボニル含有
官能基を介して－ＬＰ（ＰＥＧ）－のＬＰに結合している。
他の好ましい実施形態において、－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋またはＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋は以下
の構造を有している：
Figure 2022105640000036
式中、ＶとＺ３は、独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は
、独立して選択され、水素、任意で置換されるアルキル、または電子供与基であり、Ｒ８
とＲ９は独立して、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＪ’は、－Ｏ－
または－Ｎ（Ｒ３３）であり、式中、Ｒ３３は、水素または低級アルキルであり、および
Ｒ’は、水素または電子吸引基である。
他の好ましい実施形態において、ＬＲ－ＬＯ－Ｄ＋（すなわち、－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋ま
たはＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋）は、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000037
式中、Ｖ、Ｚ１またはＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は
、独立して選択され、水素、任意で置換されるアルキル、または電子供与基であり、Ｒ８
とＲ９は独立して、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＪ’は、－Ｏ－
または－Ｎ（Ｒ３３）であり、式中、Ｒ３３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ’は
、水素または電子吸引基であり、およびＯ’は、グリコシド結合された酸素を表し、それ
に対する結合は、グリコシダーゼにより開裂可能である。好ましい実施形態において、Ｊ
’は、－ＮＨ－である。
好ましくは、ＡＯが存在する場合、上述のＬＲ－ＬＯ構造のうちのいずれか１つのＡＯ
は、アミン含有酸の構造に相当し、この場合においてそのアミン含有酸のカルボン酸末端
は、エステルまたはアミドとして、好ましくはアミドとしてＪ／Ｊ’に結合し、そのＮ末
端は、カルボニル含有官能基を介してＬＰに結合している。
特に好ましい実施形態において、上述の－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋、ＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋ ま
たはＬＲ－Ｌｏ－Ｄ＋の実施形態のうちのいずれか１つの－ＬＢ－Ａ－またはＬＢ’－Ａ
は、以下により表されるＭ１－Ａ、Ｍ１－Ａ１－Ａ２－、Ｍ２－ＡまたはＭ２－Ａ１－Ａ
２－の構造を有している：
Figure 2022105640000038
式中、Ａ１とＡ２は、Ａのサブ単位であり、ＬＢは、スクシンイミド（Ｍ２）部分、Ｌ
Ｂ’は、マレイミド（Ｍ１）部分であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［Ｈ
Ｅ］－は、ＡまたはＡのサブ単位（Ａ１）である；ＲおよびＲａ２は、独立して、水素ま
たは任意で置換されるアルキルである；Ｒａ１は、水素、低級アルキル、またはＢＵであ
る；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、０～
６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アル
キル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、ま
たは２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキルを構成もしくは規定し、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素
とともに、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロア
ルキルを構成し、または規定し、他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アル
キル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；ＢＵ
は、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の
構造を有する塩基性単位であり、式中、下付き文字のｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結
合される炭素とともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、または規定する。Ｒ２は、独
立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、また
は任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される
炭素と（複数含む）と任意の介在炭素とともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、また
は規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在
炭素とともに、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、または規定し、残りのＲ１
とＲ２は、規定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素または任意で置
換されるＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２とＲ２３はそれらが結合される窒素
とともに、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または規定し、また
はＲ２２、Ｒ２３の１つが水素であり、もう１つが酸不安定保護基である；および標的化
剤のスルフヒドリル部分は、波線で示されるように標的化リガンド単位としてＭ２に結合
され、スクシンイミド部分に結合され、この場合においてＨＥ（またはＨＥが存在してい
ない場合は、［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ）への波線は、Ａの別のサブ単位への共有結
合、または－ＬＰ（ＰＥＧ）－への共有結合を示す。
他の特に好ましい実施形態において、上述のＬＢ含有実施形態のいずれか１つの－ＬＢ
－Ａ－または－ＬＢ－Ａ１－Ａ２－は、以下により表される－Ｍ３－Ａ－または－Ｍ３－
Ａ１－Ａ２－の構造を有している：
Figure 2022105640000039
式中、Ａ１およびＡ２は、Ａのサブ単位であり、Ｍ３ＡおよびＭ３Ｂは、Ｍ３の位置異
性体であり、式中、可変基と、標的化部分のスルフヒドリル基への接続性と、ＨＥ（また
は［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ）は、前述に示される対応するスクシンイミド含有部分
に規定されるとおりである。本実施形態において、ＬＢは、コハク酸－アミド（Ｍ３）部
分と呼称され、－ＬＢ－Ａ－、ＬＢ’－Ａ－、－ＬＢ－Ａ１－またはＬＢ’－Ａ１－は、
コハク酸－アミド含有部分と呼称され、これが代表的なＬＳ部分である。
ＨＥから構成される、それら、および上述の実施形態のいずれか１つにおいて、ＨＥは
好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－である。
－ＬＢ－Ａ－、ＬＢ’－Ａ－、－ＬＢ－Ａ１－おとびＬＢ’－Ａ１－、またはＭ１－Ａ
、Ｍ１－Ａ１－Ａ２－、Ｍ２－Ａ－、Ｍ２－Ａ１－Ａ２－、Ｍ３－Ａ－およびＭ３－Ａ１
－Ａ２－の実施形態のうちいずれか１つにおいて、各Ｒｂは独立して、好ましくは水素ま
たは低級アルキルであり、下付き文字のｍは、０または１であり、Ｒａ１は、好ましくは
水素、低級アルキルまたはＢＵであり、またはＲａ２は好ましくは水素である。
Ｗ、ＹおよびＤ＋が直線に配置され、ＡまたはＡ１－Ａ２から構成される上述の実施形
態のいずれかにおいて、好ましい実施形態は、Ｗは、アミド官能基を介してＡまたはＡ２
に結合されている。それらの実施形態において、好ましくは、Ａ、Ａ１およびＡ２は、独
立して、ストレッチャー単位実施形態に関し本明細書に記載されるアミン含有酸に相当す
る構造、またはそれを組み込んでいる選択構造を有する。ＡまたはＡ１から構成される上
述の－ＬＢ－Ａ－、ＬＢ’－Ａ－、－ＬＢ－Ａ１－およびＬＢ’－Ａ１－の実施形態のい
ずれか１つにおいて、ＡおよびＡ１は、好ましくは、ストレッチャー単位の実施形態に関
して本明細書に記載されるアミン含有酸を組み込んだ構造に相当する構造を有し、または
アミン含有酸残基であり、この場合においてＡは、Ｗに結合され、またはＡ１はアミド官
能基を介してＡ２に結合されている。上述のＭ１－Ａ－、Ｍ１－Ａ１－Ａ２－、Ｍ２－Ａ
－、Ｍ２－Ａ１－Ａ２－、Ｍ３－Ａ－およびＭ３－Ａ１－Ａ２－の実施形態のいずれか１
つにおいて、好ましくは、Ａ、Ａ１およびＡ２は、独立して、第一のストレッチャー単位
Ａおよび第二のストレッチャー単位Ａ０の実施形態に関し本明細書に記載されるアミノ含
有酸に相当する選択構造を有し、またはそのアミン含有酸を組み込む選択構造を有し、ま
たは第一のストレッチャー単位Ａおよび第二のストレッチャー単位Ａ０の実施形態に関し
本明細書に記載される選択アミノ酸残基である。－Ａ（ＢＵ）－または－Ａ１（ＢＵ）－
から構成される上述のＬＳＳまたはＬＳの実施形態のいずれか１つにおいて、ＡおよびＡ
１は、好ましくは、ＢＵで置換されたアミン含有酸に相当する構造を有し、またはＢＵで
置換されたアミン含有酸を組み込む構造を有し、ゆえに、それらは、ストレッチャー単位
と塩基性単位の実施形態に関し本明細書に記載されるジアミノ含有酸である。アミン含有
酸の構造に相当する、またはアミン含有酸に相当する、ＡまたはＡ１部分を有するＭ１、
Ｍ２、およびＭ３含有部分において、アミン含有酸のアミン窒素は、Ｍ１環系またはＭ２
環系のイミン窒素として、またはＭ３部分のアミド窒素として組み込まれている。ＬＳＳ
またはＬＳ含有部分において、ジアミノ含有酸のＮ末端アミン窒素は、Ｍ１環系またはＭ
２環系のイミン窒素として、またはＭ３部分のアミド窒素として組み込まれている。好ま
しくは、上述のＭ１、Ｍ２、およびＭ３含有部分、またはＬＳＳ－もしくはＬＳ－含有部
分のいずれか１つに関し、アミン含有酸のカルボン酸、またはジアミノ含有酸のカルボン
酸は、Ａ１－Ａ２－から構成される部分に対しては、Ａ２へのアミド官能基に組み込まれ
ており、Ａが単一単位である場合でＡから構成される部分に対しては、Ｗへのアミド官能
基に組み込まれている。
より好ましい実施形態において、－Ａ１－Ａ２－のＡまたはＡ１およびＡ２は、独立し
て、以下の構造（３）または（４）により表される：
Figure 2022105640000040
式中、Ｌは存在せず（すなわち、下付き文字のｅは０）、Ｇは水素、ＢＵ、－ＣＯ２Ｈ
もしくは－ＮＨ２、またはたとえばアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの
天然アミノ酸の側鎖であり、他の可変基は従前に定義されるとおりである。他の好ましい
実施形態において、ＬとＫは、炭素であり、各場合で、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ
４４は、水素であり、Ｒ３８－Ｒ４０と下付き文字のｅ、ｆおよびｇは、従前に定義され
るとおりである。他の好ましい実施形態において、各場合においてＲ３８－Ｒ４４は、水
素であり、ならびにＫ、Ｌおよび下付き文字のｅ、ｆおよびｇは、従前に定義されるとお
りである。他の好ましい実施形態は、構造（３）を有し、この場合においてＫは、窒素で
あり、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは存在せず、もう１つは、水素であり、ならびにＬ、
下付き文字のｅ、ｆおよびｇ、ならびに残りのＲ３９－Ｒ４２可変基は従前に定義される
とおりである。他の好ましい実施形態は、構造（４）を有し、この場合において下付き文
字のｇは１であり、Ｋは窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは存在せず、もう１つ
は水素であり、Ｌ、下付き文字のｅおよびｆ、ならびに残りのＲ３９－Ｒ４２可変基は従
前に定義されるとおりである。他の好ましい実施形態において、構造（３）の下付き文字
のｅおよびｆは各々０であり、または構造（４）の下付き文字ｆおよびｇは各々０であり
、この場合において、Ｋ、Ｌおよび残りのＲ３８－Ｒ４４可変基は、従前に定義されると
おりである。他の好ましい実施形態は、下付き文字のｅおよびｆが両方とも０であり、Ｋ
はＲ４１およびＲ４２とともに－Ｃ（＝Ｏ）－であり、残りのＲ３８－Ｒ４０可変基は、
従前に定義されるとおりである、構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、下付き
文字のｆが１であり、ＬはＲ４３およびＲ４４とともに－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｋ、Ｌ、
下付き文字のｇ、およびＲ３８－Ｒ４２は、従前に定義されるとおりである、構造（４）
を有する。
より好ましい実施形態において、Ａ、または－Ａ１－Ａ２－のＡ１およびＡ２は、独立
して、以下の（３ａ）または（４ａ）の構造を有する：
Figure 2022105640000041
式中、下付き文字のｅまたはｆは、０または１であり、ＧおよびＲ３９－Ｒ４４は、従
前に定義されるとおりである。
ＬＳＳ部分またはＬＳ部分が、ＡまたはＡ１から構成される場合、好ましいＡまたはＡ
１の構造は、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に関し示されている構造に相当し
、式中、Ｒ３８は存在せず、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、Ｎ末端窒素は、その部分の
環系のイミン窒素としてＭ１部分またはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミ
ドのアミド窒素としてＭ３部分に組み込まれる。
他のより好ましい実施形態において、Ａまたは、ＡのＡ１およびＡ２は、独立して、ア
ルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸、または他のアミン含有酸の構造に相当するか、ま
たはアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸、または他のアミン含有酸の独立して選択さ
れる残基である。ＬＳＳ部分またはＬＳ部分が、ＡまたはＡ１から構成される場合、好ま
しいＡ部分またはＡ１部分は、ＢＵで置換されたアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸
、または他のアミン含有酸の構造に相当するか、またはＢＵで置換されたアルファ－アミ
ノ酸、ベータ－アミノ酸、または他のアミン含有酸の残基であり（すなわち、ジアミノ含
有酸）、この場合においてＢＵ置換されたアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸、また
は他のアミン含有酸のＮ末端窒素は、Ａ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）により表され、その
部分の環系のイミン窒素としてＭ１部分またはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク
酸アミド部分のアミド窒素としてＭ３に組み込まれる。
それらの実施形態において、特に好ましいＡ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）は、（３）ま
たは（３ａ）の構造を有しており、式中、下付き文字のｅは０であり、ＧはＢＵであるか
、または（４）もしくは（４ａ）の構造を有し、式中、下付き文字のｆは１であり、Ｇは
ＢＵである。Ｗ、ＹおよびＤ＋が直線に配置されており、ＡＯが存在する場合、ＡＯとし
て組み込まれる特に好ましいアミン含有酸は、ＮＨ２－Ｘ１－ＣＯ２Ｈの構造を有し、式
中、Ｘ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６－アルキレンであり、ε‐アミノ‐カプロン酸
およびβ－アミノ‐プロピオン酸が挙げられる。
－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋またはＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋において、Ａ、Ｗ、およびＹが直角配置
にある場合の好ましい実施形態は、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000042
および－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋またはＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋においてＡ、Ｗ、およびＹが直線
配置にある他の好ましい実施形態は、以下の構造を有している：
Figure 2022105640000043
式中、Ａは単一単位であり、ＡＯは存在している。
より好ましい実施形態において、Ｅ’はＯ’であり、Ｊ／Ｊ’は－ＮＨ－であり、Ｒ３
４はメチル、イソプロピル、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３ であり、Ｒ３５はメチル、－
（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２ または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４５は－
ＣＯ２Ｈであり、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｊ、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、式１Ａ、１Ｂ、
１Ｄまたは式ＩＡ、ＩＢもしくはＩＤに関し従前に定義されるとおりである。より好まし
い実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、各々水素である。さらに他の好ましい実施形態
において、Ｅは、Ｏ’であり、Ｊ／Ｊ’は、－ＮＨ－であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３
は各々－ＣＨ＝である。また、ＬＢ’がマレイミド部分（Ｍ１）の構造を有する、または
ＬＢがスクシンイミド部分（Ｍ２）の構造を有する、もしくはコハク酸－アミド部分（Ｍ
３）の構造を有する実施形態がさらに好ましい。
ＬＢ’－Ａが、Ｍ１－Ａ－のいずれか１つの上述の所与の構造を有する実施形態がさらに
好ましく、および－ＬＢ－Ａ部分が、Ｍ２－Ａ－またはＭ３－Ａ１－部分のいずれか１つ
の上述の所与の構造を有する実施形態がさらに好ましい。それら実施形態のいずれか１つ
において、Ｊ／Ｊ’は、好ましくは－ＮＨ－である。
Ｗ’、ＹおよびＤ＋が直角の関係性にある好ましい実施形態において、ＡＯは存在し、
およびＡＯは、（３）、（３ａ）、（４）または（４ａ）に十元に定義される構造を有し
ており、この場合においてその構造のいずれか１つのカルボニル部分への波線は、Ｊ’へ
のＡＯの結合点を表しており、その結合は好ましくはアミド官能基を介しており、および
この場合において、いずれか構造のアミノ部分への波線は、ＬＰまたは－ＬＰ（ＰＥＧ）
－のカルボニル含有官能基への結合点を表し、好ましくはアミド官能基を形成する；式中
、可変基は、Ａ、または－Ａ１－Ａ２－においてＡ１およびＡ２を表す構造に対し従前に
定義される通りである。好ましい実施形態において、Ｌは存在せず（すなわち、下付き文
字のｑは０）、およびＧは水素で、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２、またはたとえばアスパ
ラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然アミノ酸の側鎖である。他の好ましい
実施形態において、ＬとＫは炭素であり、各場合においてＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４３および
Ｒ４４は、水素である。他の好ましい実施形態において、各場合においてＲ３８－Ｒ４４
は、水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１
つが存在せず、もう１つが水素である、（３）の構造を有している。他の好ましい実施形
態は、ｒが１であり、Ｋが窒素であり、およびＲ４１、Ｒ４２のうちの１つが存在せず、
もう１つが水素である、（４）の構造を有している。他の好ましい実施形態において、構
造（３）の下付き文字のｐとｑは０であるか、または構造（４）の下付き文字のｐとｑは
０である。他の好ましい実施形態は、下付き文字のｐとｑが両方とも０であり、およびＫ
は、Ｒ４１とＲ４２とともに－Ｃ（＝Ｏ）－である構造（３）を有している。他の好まし
い実施形態は、下付き文字のｑが１であり、Ｌは、Ｒ４３とＲ４４とともに－Ｃ（＝Ｏ）
－である構造（４）を有している。
より好ましい実施形態において、Ａまたは、ＡのＡ１およびＡ２は、独立して、アルフ
ァ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸、または他のアミン含有酸の構造に相当するか、または
アルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸、または他のアミン含有酸の残基である。ＬＳＳ
部分またはＬＳ部分を有する他のさらに好ましい実施形態において、そのＬＳＳ部分また
はＬＳ部分は、ＡまたはＡ１から構成され、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に
対して示された構造に相当する好ましい構造を有し、式中、Ｒ３８は存在せず、Ｇは塩基
性単位（ＢＵ）であり、およびＮ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１部
分またはＭ２部分に組み込まれているか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ３
部分に組み込まれている。ＬＳＳまたはＬＳに対する他の好ましいＡ部分またはＡ１部分
は、ＢＵで置換されたアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸、または他のアミン含有酸
の構造に相当するか、またはＢＵで置換されたアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸、
または他のアミン含有酸の残基であり（すなわち、ジアミノ含有酸である）、この場合に
おいてＢＵ置換されたアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸、または他のアミン含有酸
のＮ末端窒素は、Ａ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）により表され、その部分の環系のイミン
窒素としてＭ１部分またはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミ
ド窒素としてＭ３に組み込まれている。
－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋またはＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋において、Ａ、Ｗ’、およびＹが直角の
配置にある実施形態において、式中、ＡＯは存在し、特に好ましくはＡＯに相当するアミ
ン含有酸は、ＮＨ２－Ｘ１－ＣＯ２Ｈの構造を組み込んでおり、式中、Ｘ１は、任意で置
換されるＣ１－Ｃ６－アルキレンであり、ε－アミノカプロン酸またはβ－アミノ－プロ
ピオン酸が挙げられる。
ＬＢに結合した標的化部分が抗体である、上述のＬＢ－含有実施形態のいずれか１つが
特に好ましい。
１．３．１ リガンド単位
本発明の一部の実施形態において、リガンド単位が存在する。リガンド単位（Ｌ－）は
、標的化部分であり、標的部分に特異的に結合する。リガンド単位は、細胞構成要素に特
異的に結合してもよく（細胞結合剤）または他の対象標的部分に特異的に結合してもよい
。リガンド単位は標的に作用し、特定の標的細胞群に対して四級化チューブリシン薬剤単
位を提示する。リガンド単位はその特定の標的細胞群と相互作用し、遊離チューブリシン
化合物としてＤ＋を選択的に放出する。標的化剤としては、限定されないが、タンパク質
、ポリペプチド、およびペプチドが挙げられる。適切なリガンド単位としては、たとえば
全長抗体、その抗原結合断片などの抗体、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、
増殖因子およびコロニー刺激因子、ビタミン、栄養輸送分子（たとえば限定されないがト
ランスフェリン）、または任意の他の細胞結合分子もしくは基質などの標的化剤に由来す
るものが挙げられる。リガンド単位はたとえば、非抗体タンパク質の標的化剤であっても
よい。あるいは、標的化剤は、たとえば抗体であってもよい。好ましい標的化剤は、大き
な分子量のタンパク質、たとえば少なくとも約８０Ｋｄの分子量を有する細胞結合剤であ
る。
標的化剤は、リガンド共有結合単位前駆体のＬＢ’と反応し、Ｌ－ＬＢ－を形成する。
この場合においてＬはリガンド単位であり、ＬＢはリガンド共有結合単位である。標的化
剤は、必要な数の結合部位を有していなければならず、それによって、それら標的化剤が
天然または非天然（たとえば操作されている）であろうと、ＬＢを各々含有する薬剤－リ
ンカー部分を受け入れることができる。たとえば、下付き文字のｐ値が６～１４であるた
めに、標的化剤は、６～１４個の薬剤－リンカー部分への結合を形成することができなけ
ればならない。標的化剤は、標的化剤の反応性ヘテロ原子もしくは活性化可能なヘテロ原
子またはヘテロ原子含有官能基を介して、薬剤リンカー化合物のリンカー単位中のＬＢ’
への結合を形成することができる。標的化剤に存在し得る反応性ヘテロ原子もしくは活性
化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基は、硫黄（１つの実施形態において、標
的化剤のスルフヒドリル基に由来する）、Ｃ＝Ｏまたは（１つの実施形態において、標的
化剤のカルボニル基、カルボキシル基、またはヒドロキシル基に由来する）および窒素（
１つの実施形態において、標的化剤の一級アミノ基または二級アミノ基に由来する）が挙
げられる。それらヘテロ原子は、たとえば天然抗体などの標的化剤の自然な状態で標的化
剤に存在していてもよく、または化学修飾もしくは生物学的操作を介して標的化剤に導入
されていてもよい。
１つの実施形態において、標的化剤は、スルフヒドリル基であり、標的化剤由来のリガ
ンド単位は、スルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合する。
別の実施形態において、標的化剤は、リシン残基を有し、そのリシン残基が薬剤リンカ
ー化合物のリンカー単位のＬＢ’の活性化エステル（たとえば、エステルとしては限定さ
れないが、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、およびｐ－ニトロ
フェニルのエステルなど）と反応することができ、それによって、リガンド単位の窒素原
子と、リンカー単位のＣ＝Ｏ基の間にアミド結合が形成される。
さらに別の態様において、標的化剤は、１つ以上のリシン残基を有し、それらリシン残
基を化学的に修飾して、１つ以上のスルフヒドリル基を導入してもよい。その標的化剤に
由来するリガンド単位は、その導入されたスルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー
単位に結合する。この方法でリシンを修飾するために使用することができる試薬としては
、限定されないが、Ｎ－スクシンイミジル Ｓ－アセチルチオ酢酸（ＳＡＴＡ）および２
－Ｉｍｉｎｏｔｈｉｏｌａｎｅ塩酸塩（Ｔｒａｕｔ試薬）が挙げられる。
別の実施形態において、標的化剤は、１つ以上の糖質群を有していてもよく、これを１
つ以上のスルフヒドリル基を有するように化学的に修飾してもよい。その標的化剤由来の
リガンド単位は、その導入されたスルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー単位に結
合される。
さらに別の実施形態において、標的化剤は１つ以上の糖質群を有してもよく、これを酸
化させてアルデヒド（－ＣＨＯ）基を提供してもよい（たとえば、Ｌａｇｕｚｚａ， ｅ
ｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８－５５を参照の
こと）。対応するアルデヒドを次いで、求核性窒素を有するＬＢ’と反応させてもよい。
標的化剤のカルボニル基と反応することができるＬＢ’の反応部位としては、限定されな
いが、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンが挙げられる。薬剤リンカー部分の結合のた
めの、他のタンパク質修飾方法は、Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ
Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００２）に記載されている（参照により本明細書に援用さ
れる）
標的化剤は、薬剤リンカー化合物のＬＢ’の反応性の基と結合を形成し、ＬＤＣを形成
する。その場合において、その薬剤リンカー部分は、ＬＢ－含有部分から構成される。様
々な有用な反応性基があり、所望されるリガンド単位の性質に依存している。反応性基は
、ＬＢ’（Ｌへの結合前）に存在するマレイミドであってもよく、標的化剤のスルフヒド
リル基を介してＬＢへＬが共有結合し、チオ置換スクシンイミドが形成される。スルフヒ
ドリル基は、標的化剤の自然な状態で標的化剤に存在していてもよく、たとえば天然の残
基であってもよく、または化学修飾を介して標的化剤に導入されてもよい。
さらに別の実施形態において、標的化剤は抗体であり、スルフヒドリル基は鎖間ジスル
フィドの還元により生成される。したがって、一部の実施形態において、リンカー単位は
、リガンド単位の還元鎖間ジスルフィドのシステイン残基に結合する。
さらに別の実施形態において、標的化剤は抗体であり、スルフヒドリル基は、たとえば
システイン残基の導入などによって化学的に抗体に導入される。したがって、一部の実施
形態において、リンカー単位は、導入されたシステイン残基に結合する。
バイオコンジュゲート（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）に関して、薬剤の複合体化部位
は、複合体化の容易さ、薬剤－リンカーの安定性、得られたバイオコンジュゲートの生物
物理特性、およびｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞毒性をはじめとする多くのパラメーターに影響
を与え得ることが観察されている。薬剤－リンカーの安定性に関しては、リガンド単位と
薬剤－リンカーの複合体化部位が、脱離反応を受ける複合体化薬剤－リンカー部分の能力
に影響を与えることがあり、薬剤リンカー部分が、バイオコンジュゲートのリガンド単位
から、バイオコンジュゲート環境中に存在する別の反応性チオール、たとえば血漿中であ
ればアルブミン、遊離システイン、またはグルタチオンの反応性チオールへと移動してし
まう。そのような部位としては、たとえば、鎖間ジスルフィドならびに選択システイン操
作部位が挙げられる。本明細書に記載されるリガンド－薬剤複合体は、他の部位に加えて
、脱離反応に対する感受性が低い部位（たとえば、Ｋａｂａｔに解説されるＥＵインデッ
クスで２３９位）でチオール残基に複合体化することができる。
複合体が抗体の代わりに免疫非反応性のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのリ
ガンドを含有する場合、有用な免疫非反応性のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチ
ドのリガンドとしては、限定されないが、トランスフェリン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、
ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、ＩＬ－２、Ｉ
Ｌ－６、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）、たとえばＴＧＦ－αおよびＴＧＦ－β、ワクシニ
ア増殖因子（ＶＧＦ）、インスリンおよびインスリン様増殖因子ＩおよびＩＩ、ソマトス
タチン、レクチン、ならびに低密度リポプロテイン由来のアポプロテインが挙げられる。
特に好ましい標的化剤は、完全抗体をはじめとする抗体である。実際に、本明細書に記
載される実施形態のいずれかにおいて、リガンド単位は、抗体であってもよい。有用なポ
リクローナル抗体は、免疫化動物の血清に由来する、不均質な抗体分子群である。有用な
モノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（たとえば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生
物抗原、タンパク質、ペプチド、糖質、化学物質、核酸、またはそれらの断片）に対する
均質な抗体群である。対象抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養での継代
細胞株による抗体分子作製を提供する、当分野に公知の任意の技術を使用して作製するこ
とができる。
有用なモノクローナル抗体としては、限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト
化モノクローナル抗体、またはキメラのヒト－マウス（または他種）モノクローナル抗体
が挙げられる。抗体としては、全長抗体およびその抗原結合断片が挙げられる。ヒトモノ
クローナル抗体は、当分野に公知の多くの技術のうちのいずれかにより作製され得る（た
とえば、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ． ＵＳＡ．８０：７３０８－７３１２；Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３
，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２－７９；およびＯｌｓｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．，１９８２， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３－１６）
抗体は、標的細胞（たとえば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原）または
腫瘍細胞もしくはマトリクスに結合した他の抗体に免疫特異的に結合する抗体の機能的に
活性な断片誘導体、またはアナログであってもよい。この点に関し、「機能的に活性」と
は、その断片、誘導体またはアナログが、標的細胞に免疫特異的に結合できることを意味
する。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを決定するため、ＣＤＲ配列を含有する合成ペ
プチドを、当分野に公知の任意の結合アッセイ法により、抗原を用いた結合アッセイに使
用してもよい（たとえば、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ）（たとえば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａ
ｌ．，１９９１， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ；Ｋａｂａｔ Ｅ
ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１２５（３）：９６１－９６９を参
照のこと）。
他の有用な抗体としては、たとえば限定されないが、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片
、Ｆｖｓ、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ
－ＦＶなどの抗体断片、または抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子などが挙げられ
る。
さらに、たとえばキメラモノクローナル抗体やヒト化モノクローナル抗体などの組み換
え抗体は、ヒトと非ヒトの部分を含有し、標準的な組み換えＤＮＡ法を使用して作製する
ことができ、有用な抗体である。キメラ抗体は、異なる部分は異なる動物種由来である分
子であり、たとえばマウスモノクローナル抗体由来の可変領域と、ヒトイムノグロブリン
の定常領域を有するものがある（たとえば、米国特許第４，８１６，５６７号、および米
国特許第４，８１６，３９７号を参照のこと。これらは参照によりその全体で本明細書に
援用される）。ヒト化抗体は、非ヒト種由来の相補性決定領域（ＣＤＲ）を１つ以上と、
ヒトイムノグロブリン分子由来のフレームワーク領域有する、非ヒト種由来の抗体分子で
ある（たとえば、米国特許第５，５８５，０８９号を参照のこと。この文献はその全体で
参照により本明細書に援用される）。かかるキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノ
クローナル抗体は、当分野に公知の組み換えＤＮＡ技術により、たとえば、国際特許出願
公開ＷＯ８７／０２６７１；欧州特許出願公開０ １８４ １８７；欧州特許出願公開０
１７１ ４９６；欧州特許出願公開０ １７３ ４９４；国際特許出願公開ＷＯ ８６
／０１５３３；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許出願公開０１２ ０２３；Ｂ
ｅｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４０：１０４１－１０４３；Ｌ
ｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８
４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３
９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９
８７，Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９
８５，Ｎａｔｕｒｅ３１４：４４６－４４９；およびＳｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８
，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏ
ｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：１２０２－１２０７；Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９
８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ４：２１４；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，２２
５，５３９；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５５２－５２
５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９：１５３４；
およびＢｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５
３－４０６０に記載される方法を使用して、作製することができる。各文献は、その全体
で参照により本明細書に援用される。
完全ヒト抗体が特に望ましく、完全ヒト抗体は内因性イムノグロブリン重鎖と軽鎖の遺
伝子を発現することができないが、ヒトの重鎖と軽鎖の遺伝子を発現することができるト
ランスジェニックマウスを使用して作製することができる。
抗体としては、いずれか改変を受けている、すなわち、任意の分子型の共有結合により
改変されたアナログおよび誘導体が挙げられるが、かかる共有結合が、抗体の抗原結合免
疫特異性を実質的に保持させていることが条件である。たとえば、限定されないが、抗体
の誘導体およびアナログとしては、たとえば抗体の保護／ブロッキング基、タンパク質分
解切断、細胞抗体単位または他のタンパク質への結合などにより、グリコシル化、アセチ
ル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、誘導体化などのさらなる改変を受けているものが
挙げられる。多くの化学修飾はすべて、公知の技術により実施することができ、限定され
ないが、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合
成などの技術が挙げられる。さらに、アナログまたは誘導体は、１つ以上の非天然アミノ
酸を含有してもよい。
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基に改変（たとえば置換、欠失または付
加）を受けていてもよい。特に抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体の間の相互作用
に関与することが特定されているアミノ酸残基に改変を受けていてもよい（たとえば、Ｗ
Ｏ９７／３４６３１を参照のこと。この文献は参照によりその全体で本明細書に援用され
る）。
癌細部抗原に免疫特異的な抗体は、市販されているか、またはたとえば化学合成もしく
は組み換え発現法などの当分野の当業者に公知の任意の方法により作製することができる
。癌細胞抗原に対する抗体の免疫特異性をコードするヌクレオチド配列は、たとえばＧｅ
ｎＢａｎｋデータベースまたはそれに類似のデータベース、文献、または所定のクローニ
ング法および配列解析法などから取得することができる。
特定の実施形態において、癌治療用の公知の抗体を使用してもよい。癌細胞抗原に免疫
特異的な抗体は、市販されているか、またはたとえば組み換え発現法などの当分野の当業
者に公知の任意の方法により作製することができる。癌細胞抗原に免疫特異的な抗体をコ
ードするヌクレオチド配列は、たとえばＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに類似の
データベース、公表文献、または所定のクローニング法および配列解析法などから取得す
ることができる。
別の特定の実施形態において、自己免疫疾患治療用の抗体が、本発明の組成物及び方法
に従い使用される。自己免疫抗体生成の原因となる細胞の抗原に対し免疫特異的な抗体は
、任意の機関（たとえば、大学研究者または企業）から取得することができ、またはたと
えば化学合成法もしくは組み換え発現法などの当分野の当業者に公知の任意の方法により
作製することができる。
ある実施形態において、有用な抗体は、有用な抗体は、活性化リンパ球上に発現されて
いる受容体または受容体複合体に結合することができる。受容体または受容体複合体は、
イムノグロブリン遺伝子スーパーファミリー種、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー種、イ
ンテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レク
チン、または補体制御タンパク質を含んでもよい。
一部の態様において、抗体は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０、
アルファ－ｖ－ベータ－６、またはルイスＹ抗原に特異的に結合する。
抗体は、ヒト化抗ＣＤ３３抗体（ＵＳ２０１３／０３０９２２３、すべての目的に対し
、その全体で本明細書に参照により援用される）、ヒト化抗Ｂｅｔａ６抗体（たとえば、
ＷＯ２０１３／１２３１５２を参照のこと、すべての目的に対し、その全体で本明細書に
参照により援用される）、ヒト化抗Ｌｉｖ－１抗体（たとえば、ＵＳ２０１３／０２５９
８６０を参照のこと、すべての目的に対し、その全体で本明細書に参照により援用される
）、またはヒト化ＡＣ１０抗体（たとえば、ＵＳ８，２５７，７０６を参照のこと、すべ
ての目的に対し、その全体で本明細書に参照により援用される）であってもよい。
リガンドへの例示的な結合は、チオエーテル結合を介している。チオエーテル結合は、
鎖間ジスルフィド結合を介していてもよく、システイン残基を導入していてもよく、それ
ら組み合わせであってもよい。
１．３．２ 平行コネクター単位
本発明のリガンド薬剤複合体、およびその薬剤リンカー化合物前駆体は、ＰＥＧから構
成されており、そのＰＥＧは四級化チューブリシン薬剤単位と平行方向にあり、それによ
って、得られるＬＤＣの薬物動態に影響を与える。平行方向のＰＥＧ単位は、平行コネク
ター単位（ＬＰ）により達成される。この目的のために、平行コネクター単位は、分枝配
置でリガンド、ＰＥＧ、および薬剤単位を配置する。したがって、平行コネクター単位は
、リガンド－薬剤複合体と薬剤リンカー化合物の他の構成要素に対する結合部位を有する
スキャホールド構成要素とみなされ得る。
平行コネクターとして作用するために、ＬＰ単位は、リンカー単位内の３個の結合部位
を介して結合される。結合部位の内の１個は、ＬＰ単位をＰＥＧ単位に接続する。１つの
実施形態において、２番目の結合部位は、ＬＰ単位を、プロテアーゼ感受性の開裂可能単
位（Ｗ）に接続し、これが自己犠牲スペーサー単位（Ｙ）に接続される。別の実施形態に
おいて、ＬＰの２番目の結合部位は、直接、自己犠牲スペーサー単位（Ｙ）に接続し、こ
れがグリコシダーゼ感受性開裂可能単位（Ｗ’）にも結合されているか、またはこの例に
おいて、介在ストレッチャー単位（ＡＯ）を介してＹに間接的に接続する。３番目の結合
部位は、ＬＰ単位を、リンカー単位の残りの部分に結合させ、これがＬＤＣにおいて典型
的には、別のストレッチャー単位（Ａ）を介してリガンド単位に接続される。平行コネク
ター単位は、ＰＥＧ単位から離れた単位であり、ＰＥＧ単位のＰＥＧ結合単位構成要素を
介して、ＰＥＧに結合されている。言い換えると、平行コネクター単位は、ＰＥＧ単位の
サブ単位ではない。
ＰＥＧ単位当たり２個以上の薬剤を有するリガンド－薬剤複合体、およびその中間体に
関し、ＷまたはＹへの平行コネクター単位の結合は、ＡＯの代わりに分枝単位（Ｂ）を介
していてもよい。これら実施形態のすべてにおいて、ＬＰ単位は、３個の間隔の離れた化
学部分を一緒に共有結合することができる三官能性化学部分とみなされ得る。お分かりの
ように、選択中間体化合物に関し、ＬＰの前駆体は、ＬＰ’と表され、リンカー単位にま
だ完全には組み込まれていない（たとえば、Ａ、ＡＯ、Ｂ、ＷまたはＹにペンディング状
態で結合しているが、個の結合に対し、任意の保護官能基を有している）。またお分かり
のように、「三官能性」という用語を使用して、３個の結合部位を示しているが、これは
ＬＰ、ＬＰ’、またはそのサブ単位のいずれかに存在する官能基の数は示していない。
平行コネクター単位は、１つ以上（典型的には１～５、または１～４、または１～３、
または１～２）の天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアル
デヒド、またはポリアミン、またはそれらのいくつかの組み合わせから作製されることが
できる。
本発明のＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物において存在しているとして、天然アミノ酸
もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンに対
し言及された場合（それらが本明細書に記載されるＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物の
ＬＰ単位または他の構成要素の一部であろうが）、そのアミノ酸、アミノアルコール、ア
ミノアルデヒド、またはポリアミンは、残基の形態で存在している。たとえば平行コネク
ター単位が２個のアミノ酸である実施形態において、その２個のアミノ酸は、それらの間
にペプチド結合を有する残基として存在する。平行コネクター単位がアミノアルコールか
ら構成される実施形態において、そのアミノアルコールは残基として存在し、たとえばそ
のアミノ基は、平行コネクター単位の別の残基に、またはその他の残基／構成要素のカル
ボニル含有官能基を介してＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物の別の構成要素に結合され、
一方でそのヒドロキシル基はエーテルとして結合されており、またはＬＤＣもしくは薬剤
リンカー化合物の平行コネクター単位または別の構成要素のさらに別の残基のカルボニル
含有官能基を介して結合されている。平行コネクター単位がアミノアルデヒドから構成さ
れる実施形態において、そのアミノアルデヒドは、残基として存在し、たとえばそのアミ
ノ基は、平行コネクター単位の別の残基またはＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物の別の
構成要素に、その他の残基／構成要素のカルボニル含有官能基を介して結合され、一方で
そのアルデヒド官能基は、イミノ官能基に転換され、または平行コネクター単位のさらに
別の残基、またはＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物の別の構成要素のアミノ基に結合さ
れる場合には、その後に還元を介して転換され、窒素－炭素結合を提供する。アミノアル
コールまたはアミノアルデヒドは、そのカルボン酸官能基を、アルデヒド官能基またはヒ
ドロキシル官能基にまで還元することにより、天然アミノ酸または非天然アミノ酸から誘
導されてもよい。
一部の実施形態において、必要とされる三官能性を有する平行コネクター単位またはそ
のサブ単位は、必要な３つの結合点を提供するために官能化側鎖で置換された、もしくは
置換され得るアミノ酸、または他のアミン含有酸により提供される。たとえば、セリンは
３つの官能基、すなわち、酸、アミノ、およびヒドロキシルの官能基を有しており、平行
コネクター単位への組み込みを目的として、混合アミノ酸およびアミノアルコール残基と
し評価され得る。チロシンもまた、この場合ではそのフェノール側鎖においてヒドロキシ
ル基を含有しており、平行コネクター単位の三官能性構成要素としての組み込みを目的と
して、セリンと同様に評価され得る。
別の例において、平行コネクター単位またはそのサブ単位の３つの結合部位がシステイ
ンにより提供される場合、そのアミノ基およびカルボン酸基は、アミノ酸またはアミン含
有酸に関し従前に検討された様式において残基形態で存在し、必要とされる３つの結合点
のうち２つを提供し、一方でそのチオール基は、その他の必要とされる結合点を提供する
残基形態で存在する。一部の例において、残りのチオール基は、平行コネクター単位の別
のサブ単位に結合される場合またはリンカー単位の別の構成要素に結合される場合、その
酸化型（すなわち、－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－）である。さらに別の例にお
いて、リシンのアルファアミノ基とカルボン酸基は、平行コネクター単位に対し必要とさ
れる３つの結合点のうち２つを提供する残基形態で存在する一方、そのイプシロンアミノ
基は、残りの結合点を提供する残基形態である。ヒスチジンもまた、２個のアミノ基を有
するアミノ酸として評価され得、その２番目のアミノ基は、イミダゾール含有側鎖のＮＨ
である。
別の例において、平行コネクター単位の３つの結合点がアスパラギン酸またはグルタミ
ン酸により提供される場合、そのアミノ酸のアルファアミノ官能基とＣ末端カルボン酸官
能基は、必要とされる３つの結合点のうちの２つを提供する残基形態であり、一方で、そ
のベータカルボン酸官能基またはガンマカルボン酸官能基は、残りの結合点を提供する残
基形態である。それらの例において、天然アミノ酸が平行コネクター単位またはそのサブ
単位として列挙されるが、自然には官能化アミノ酸側鎖を含有しておらず、それでもＬＰ
の三官能性構成要素であることが必要とされる場合、必要とされる３つの結合点を提供す
るための残基形態である場合には、そのアミノ酸官能基とカルボン酸官能基に加えて、追
加の官能基を有するようにそのアミノ酸を改変することを理解されたい。たとえば、脂肪
族側鎖を有するアミノ酸を、その側鎖の炭素で、ヒドロキシル基、アミノ基、アルデヒド
基、チオール基、カルボン酸基、または他の官能基もしくは他の部分を用いて置換し（た
とえば、アリールまたはアリールアルキルを、これら官能基のうちのいずれか１つと置換
する）、必要とされる３つの結合点を有する非天然アミノ酸を提供してもよい。そのよう
な非天然アミノ酸を、導入される官能基のアミノ酸および残基形態に関する上述のように
平行コネクター単位に組み込む。
同様に、アミノアルデヒドまたはアミノアルコールが平行コネクター単位に組み込まれ
る場合、そのアミノアルデヒドまたはアミノアルコールは、そのアミノ官能基とアルデヒ
ド官能基とともに、必要とされる３つの結合点を提供するための第三の官能基を有する。
それらの例において、アミノアルデヒドまたはアミノアルコールは、官能化側鎖を有する
天然アミノ酸または上述のように天然アミノ酸の側鎖に導入された官能基を有する非天然
アミノ酸の構造に相当してもよく、その場合において、その天然アミノ酸または非天然ア
ミノ酸のカルボン酸は、ヒドロキシル官能基またはアルデヒド官能基に還元される。
ＬＰのアミノ酸残基は、アルファアミノ酸、ベータアミノ酸、もしくはガンマアミノ酸
、または他のアミン含有酸化合物の残基であってもよく、キラル炭素を含有する場合には
、そのＤ－異性体またはＬ－異性体であってもよく、これに天然アミノ酸側鎖または非天
然アミノ酸側鎖が結合され、残りの必要とされる結合点が提供される。平行コネクター単
位が、２個以上の天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアル
デヒド、またはポリアミンから構成される場合、そのアミノ酸、アミノアルコール、アミ
ノアルデヒド、ポリアミン、またはそれらの組み合わせは、共有結合を介してともに結合
し、平行コネクター単位を形成する。
アミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒドは、非天然であってもよく、お
よび場合によっては（平行コネクター単位の残基に関し上述されるように）リガンド薬剤
複合体または薬剤リンカー化合物の構成要素への結合のために、官能化側鎖を有するよう
改変されてもよい。例示的な官能化アミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒ
ドとしては、たとえばアジドもしくはアルキンの官能化アミノ酸、アミノアルコール、ま
たはアミノアルデヒドが挙げられる（たとえば、クリック化学を使用し、結合のためにア
ジド基またはアルキン基を有するよう改変されたアミノ酸、アミノアルコール、またはア
ミノアルデヒド）。
平行コネクター単位内の結合、またはその複合体（またはリンカー）の他の構成要素と
の結合は、たとえばアミノ官能基、カルボキシル官能基、または他の官能基を介していて
もよい。アミノ酸に存在する官能基、たとえば、アミン部分、カルボン酸部分、および側
鎖部分（いずれにせよ、たとえば、アミノ部分、ヒドロキシル基、別のカルボン酸、チオ
ール、アジド、またはアルキン）の独立した活性化と反応のための方法としては、適合可
能な携帯のペプチド化学が挙げられる。
平行コネクター単位は、１個以上（典型的には１～５個、または１～４個、または１～
３個、または１もしくは２個）のアミノ酸、任意で置換されるＣ１－２０ヘテロアルキレ
ン（好ましくは、任意で置換されるＣ１－１２ヘテロアルキレン）、任意で置換されるＣ
３－８ヘテロシクロ、任意で置換されるＣ６－１４アリレン、任意で置換されるＣ３－８
炭素環、またはそれらの組み合わせを含有してもよい。一部の実施形態において、平行コ
ネクター単位は、２個以下、または１個以下の任意で置換されるＣ１－２０ヘテロアルキ
レン、任意で置換されるＣ３－８ヘテロシクロ、任意で置換されるＣ６－１４アリレン、
または任意で置換されるＣ３－８炭素環を含有する。任意の置換基としては、（＝Ｏ）、
－Ｘ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＮＲ３、＝ＮＲ、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＯＣ
Ｎ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＲＣ
（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ３－、－ＳＯ３Ｈ、－Ｓ（＝
Ｏ）２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＰ（＝Ｏ
）（ＯＲ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－ＰＯ＝３、－ＰＯ３Ｈ２、－ＡｓＯ２Ｈ２、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＯ２－、－Ｃ（＝
Ｓ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ
Ｒ２、または－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２が挙げられ、式中、各Ｘは、独立してハロゲン：－Ｆ
、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである；および各Ｒは、独立して－Ｈ、－Ｃ１ Ｃ２０ア
ルキル、－Ｃ６ Ｃ２０アリール、－Ｃ３ Ｃ１４複素環、保護基、またはプロドラッグ
部分である。好ましい任意の置換基は、（＝Ｏ）、－Ｘ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、および
－ＮＲ２である。
平行コネクター単位は、以下の式ＡＡにより表されることができる：
Figure 2022105640000044
式中、ＡＡ１は、アミノ酸、任意で置換されるＣ１－２０ヘテロアルキレン（好ましく
は任意で置換されるＣ１－１２ヘテロアルキレン）、任意で置換されるＣ３－８ヘテロシ
クロ、任意で置換されるＣ６－１４アリーレン、または任意で置換されるＣ３－８炭素環
から独立して選択されるＬＰのサブ単位である；
および下付き文字のｈは、０～４から独立して選択される；および波線は、リガンド薬
剤複合体、またはその中間体内の共有結合部位を示す。任意で置換されるヘテロアルキレ
ン、複素環、アリーレン、または炭素環は、サブ単位間の結合のための官能基と、リガン
ド薬剤複合体またはその中間体内の結合のための官能基を有する。
一部の実施形態において、ＡＡ１の少なくとも１つの例は、アミノ酸である。下付き文
字のｈは、０、１、２、３、または４であってもよい。一部の実施形態において、ＡＡ１
は、アミノ酸であり、ｈは、０である。一部の実施形態において、平行コネクター単位は
、２個以下の任意で置換されるＣ１－２０ヘテロアルキレン、任意で置換されるＣ３－８
ヘテロシクロ、任意で置換されるＣ６－１４アリレン、または任意で置換されるＣ３－８
炭素環から構成される。式ＡＡの一部の実施形態において、平行コネクター単位は、１個
以下の任意で置換されるＣ１－２０ヘテロアルキレン、任意で置換されるＣ３－８ヘテロ
シクロ、任意で置換されるＣ６－１４アリレン、または任意で置換されるＣ３－８炭素環
から構成される。
平行コネクター単位、またはそのアミノ酸サブ単位は、独立して、チオール含有アミノ
酸から選択されてもよい。そのチオール含有アミノ酸は、たとえばＤ－立体化学配置また
はＬ－立体化学配置のシステイン、ホモシステイン、またはペニシラミンであってもよい
。
平行コネクター単位またはそのアミノ酸サブ単位は、独立して、以下のアミノ酸のＬ－
異性体またはＤ－異性体からなる群から選択されてもよい：アラニン（β－アラニンを含
む）、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン
、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リシン、ロイシン、メチオニン、セリ
ン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、β
－アラニン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸（ａｍｉｎｏａｌｋａｎｅｄｉｏｉ
ｃ ａｃｉｄ）、ヘテロシクロ－カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン
酸、およびそれらの誘導体。
好ましいアミノ酸としては、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン
、リシン、セリン、スレオニン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリ
ン、およびアラニンが挙げられる。
例示的なＬＰ、またはそのＡＡ１サブ単位は以下が挙げられる：
Figure 2022105640000045
式中、Ｒ１１０は、
Figure 2022105640000046

である。
Ｒ１１１は、独立して、水素、ｐ－ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ
３、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ２、－（ＣＨ
２）３ＮＨＣＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、－（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ２、－（ＣＨ２）４ＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ
Ｏ、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２－ピリジルメチル－、３－ピリジルメチル－、４－ピリジル
メチル－、
Figure 2022105640000047

から選択される。
式中、アスタリスクは、炭素標識されたｘへの結合を示す。
Ｒ１００は、独立して、水素または－Ｃ１－Ｃ３アルキル（好ましくは水素またはＣＨ
３）から選択され、
Ｒ１３は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－、－Ｃ３－Ｃ８炭素環－、－アリレン
－、－Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン－、－Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ－、－Ｃ１－Ｃ１０
アルキレン－アリレン－、－アリレン－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ１－Ｃ１０アル
キレン－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）－、－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－
、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ）－、および－（Ｃ３－Ｃ８ヘ
テロシクロ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（好ましくは、－ＣＨ２－ＣＨ２－）からなる
群から選択される；
Ｙは、－
Figure 2022105640000048
Ｙ’は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ Ｎ（ＣＨ３）－であ
り、および
下付き文字のｐ、ｑ、およびｄは、０～５独立して選択される整数である；および波線
は、化合物内の共有結合、水素、ＯＨ、またはＣ１－３非置換アルキル基を示すが、ただ
し波線のうちの少なくとも１つは、化合物内の共有結合を示している。一部の態様におい
て、波線のすべてが、化合物内の共有結合を示している（たとえば、ＬＰは、サブ単位を
いずれも含有していない）。
実施形態の１つの群において、ＬＰは、記載される構成要素に対する共有結合を独立し
て形成することができる官能基を有する複素環である（たとえば、シアヌル酸塩化物から
形成されるトリアゾール複素環）。実施形態の別の群において、ＬＰは、上述の結合官能
基を有するアルカンである。さらに他の実施形態において、ＬＰは、窒素原子であっても
よい。
一部の実施形態において、－ＬＰ（ＰＥＧ）－のＬＰは、組み立てられた時点で、以下
に記載される式を有している：
Figure 2022105640000049
式中、波線は、リガンド－薬剤複合体またはその中間体内の結合部位を示し、Ｒ１００
は、従前に定義されるとおりであり、アスタリスクは、炭素標識されたｘへの結合を示し
、波線は、３つの結合部位の内の１つを示す；Ｙは、独立して、ＮまたはＣＨから選択さ
れ、Ｙ’は、独立して、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され、各下付き文字のｃは、１～１０
、好ましくは１、２または３から独立して選択される整数である。
好ましい実施形態において、Ｒ１１０は、
Figure 2022105640000050

ではない。
一部の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、アミノアルカン二酸、ジアミノ
アルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール
、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノア
ルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール残基であり、任意で置換され、この場合に
おいて硫黄置換基は、還元型または酸化型である。
一部の実施形態において、平行コネクター単位、またはそのアミノ酸サブ単位は、以下
の式Ａまたは式Ｂの式を有している：
Figure 2022105640000051
式中、下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０～４の
範囲の整数である；ＸＬＰは、天然または非天然のアミノ酸側鎖により提供され、または
－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、および－Ｎ（
ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－からなる群から選択され、式中、各ＲＬＰは、
独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ
ＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、ヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残
りのＲＬＰは、上述に定義されるとおりである；Ａｒは、任意で置換されるアリレンまた
はヘテロアリレンである；各ＲＥおよびＲＦは、独立して、－Ｈ、任意で置換されるアル
キル、任意で置換されるアリールおよび任意で置換されるヘテロアリールからなる群から
選択され、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接
する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキル
を定義し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、従前に定義されるとおりである；お
よび波線は、ＬＤＣ構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
一部の実施形態において、－ＬＰ（ＰＥＧ）－は、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を
有する：
Figure 2022105640000052
式中、可変基は式Ａに定義されるとおりである。
一部の実施形態において、ＬＰは、式ＸＰの構造を有し、天然アミノ酸側鎖または非天
然アミノ酸側鎖により提供される。
式Ａ、式Ａ１、式Ａ２または式Ｂの好ましい実施形態において、ＲＥおよびＲＦは、独
立して、－Ｈおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される。式Ａ、式Ａ１、ま
たは式Ａ２の好ましい実施形態において、ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ
（＝Ｏ）－からなる群から選択される。
一部の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、Ｄ－立体化学配置もしくはＬ－
立体化学配置のリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、ペニシラミン、セ
リン、またはスレオニンからなる群から選択される。
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、Ｄ－立体化学配置もしくはＬ－立
体化学配置のリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、またはペニシラミン
からなる群から選択される。
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、Ｄ－立体化学配置もしくはＬ－立
体化学配置のチオール含有アミノ酸である。チオール含有アミノ酸は、好ましくはシステ
イン、ホモシステイン、またはペニシラミンである。
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、以下のアミノ酸またはアミン含有
酸からなる群から選択される：Ｄ－立体化学配置もしくはＬ－立体化学配置のアルギニン
、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン
、フェニルアラニン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、オルニチン、ペ
ニシラミン、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ－カルボン酸、シトルリン、ジアミノア
ルカン酸、およびそれらの誘導体。
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、システイン、ホモシステイン、ペ
ニシラミン、オルニチン、リシン、セリン、スレオニン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、およびセレノシステインからなる群から選択される。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれのサブ単位は、アルギニン、およ
びそのアルギニン誘導体からなる群から選択される。アルギニンおよびその誘導体の例示
としては、限定されないが、以下が挙げられる：アルギニン（Ａｒｇ）、Ｎ－アルキル－
アルギニン、Ｈ－Ａｒｇ（Ｍｅ）－ＯＨ、Ｈ－Ａｒｇ（ＮＨ２）－ＯＨ、Ｈ－Ａｒｇ（Ｎ
Ｏ２）－ＯＨ、Ｈ－Ａｒｇ（Ａｃ）２－ＯＨ、Ｈ－Ａｒｇ（Ｍｅ）２－ＯＨ（非対称性）
、Ｈ－Ａｒｇ（Ｍｅ）２－ＯＨ（対称性）、２－アミノ－４－（２’－ヒドロキシグアニ
ジノ）－酪酸（Ｎ－ω－ヒドロキシ－ノルアルギニン）およびホモアルギニン。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれのサブ単位は、アスパラギン酸、
およびその誘導体からなる群から選択される。アスパラギン酸、およびその誘導体の例示
としては、限定されないが、以下が挙げられる：アスパラギン酸（Ａｓｐ）、Ｎ－アルキ
ル－アスパラギン酸、およびＨ－Ａｓｐ（Ｏ－ｔＢｕ）－ＯＨ。
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、アスパラギン、およびその誘導体
からなる群から選択される。アスパラギン、およびその誘導体の例示としては、限定され
ないが、以下が挙げられる：アスパラギン（Ａｓｎ）、Ｎ－アルキル－アスパラギン、お
よびイソ－アスパラギン（Ｈ－Ａｓｐ－ＮＨ２）。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、グルタミン酸、
およびその誘導体からなる群から選択される。グルタミン酸、およびその誘導体の例示と
しては、限定されないが、以下が挙げられる：グルタミン酸（Ｇｌｕ）、Ｎ－アルキル－
グルタミン酸、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｈ－γ－ヒドロキシ－Ｇｌｕ－ＯＨ、Ｈ
－γ－メチレン－Ｇｌｕ－ＯＨ、Ｈ－γ－カルボキシ－［Ｇｌｕ（Ｏ－ｔＢｕ）］２－Ｏ
Ｈ、およびピログルタミン酸。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、グルタミン、お
よびその誘導体からなる群から選択される。グルタミン、およびその誘導体の例示として
は、限定されないが、以下が挙げられる：グルタミン（Ｇｌｎ）、Ｎ－アルキル－グルタ
ミン、イソグルタミン（Ｈ－Ｇｌｕ－ＮＨ２）、Ｈ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、およびＨ
－Ｇｌｎ（イソプロピル）－ＯＨ。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、リシン、および
その誘導体からなる群から選択される。リシン、およびその誘導体の例示としては、限定
されないが、以下が挙げられる：リシン（Ｌｙｓ）、Ｎ－アルキル－リシン、Ｈ－Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｈ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＯＨ、Ｈ－Ｌｙｓ（ホルミル）－ＯＨ、Ｈ－Ｌ
ｙｓ（Ｍｅ）２－ＯＨ、Ｈ－Ｌｙｓ（ニコチノイル）－ＯＨ、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｍｅ）３－Ｏ
Ｈ、Ｈ－トランス－４，５－デヒドロ－Ｌｙｓ－ＯＨ、Ｈ－Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨ
、Ｈ－ Ｈ－δ－ヒドロキシ－Ｌｙｓ－ＯＨ、Ｈ－δ－ヒドロキシ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－
ＯＨ、Ｈ－Ｌｙｓ（アセトアミドイル）－ＯＨ、およびＨ－Ｌｙｓ（イソプロピル）－Ｏ
Ｈ。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、セリン、および
その誘導体からなる群から選択される。セリン、およびその誘導体の例示としては、限定
されないが、以下が挙げられる：セリン（Ｓｅｒ）、Ｎ－アルキル－セリン、Ｈ－Ｓｅｒ
（Ｏ－Ａｃ）－ＯＨ、Ｈ－Ｓｅｒ（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）－ＯＨ、Ｈ－Ｓｅｒ（Ｏ－Ｂｚｌ）－
ＯＨ、Ｈ－Ｓｅｒ（ｐ－クロロ－Ｏ－Ｂｚｌ）－ＯＨ、Ｈ－β－（３，４－ジヒドロキシ
フェニル）－Ｓｅｒ－ＯＨ、Ｈ－β－（２－チエニル）－Ｓｅｒ－ＯＨ、イソセリン Ｎ
－アルキル－イソセリン、および３－フェニルイソセリン。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、チロシン、およ
びその誘導体からなる群から選択される。チロシン、およびその誘導体の例示としては、
限定されないが、以下が挙げられる：チロシン（Ｔｙｒ）、Ｎ－アルキル－チロシン、Ｈ
－３，５－ジニトロ－Ｔｙｒ－ＯＨ、Ｈ－３－アミノ－Ｔｙｒ－ＯＨ、Ｈ－３，５－ジブ
ロモ－Ｔｙｒ－ＯＨ、Ｈ－３，５－ジヨード－Ｔｙｒ－ＯＨ、Ｈ－Ｔｙｒ（ＯＭｅ）－Ｏ
Ｈ、Ｈ－Ｔｙｒ（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）－ＯＨ、Ｈ－Ｔｙｒ（Ｏ－Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｈ－Ｔｙｒ
（Ｏ－Ｂｚｌ）－ＯＨ、Ｈ－Ｔｙｒ（Ｏ－Ｅｔ）－ＯＨ、Ｈ－３－ヨード－Ｔｙｒ－ＯＨ
、およびＨ－３－ニトロ－Ｔｙｒ－ＯＨ。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、スレオニン、お
よびその誘導体からなる群から選択される。スレオニン、およびその誘導体の例示として
は、限定されないが、以下が挙げられる：スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｎ－アルキル－スレオ
ニン、アロ－スレオニン、Ｈ－Ｔｈｒ（ＯＡｃ）－ＯＨ、Ｈ－Ｔｈｒ（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）－
ＯＨ、およびＨ－Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、トリプトファン
、およびその誘導体からなる群から選択される。トリプトファン、およびその誘導体の例
示としては、限定されないが、以下が挙げられる：トリプトファン（Ｔｒｐ）、Ｎ－アル
キル－トリプトファン、Ｈ－５－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＨ、Ｈ－５－ヒドロキシ－Ｔｒｐ－Ｏ
Ｈ、Ｈ－４－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＨ、Ｈ－α－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＨ、Ｈ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）
－ＯＨ、Ｈ－Ｔｒｐ（ホルミル）－ＯＨ、およびＨ－Ｔｒｐ（メシチレン－２－スルホニ
ル）－ＯＨ。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、オルニチン、お
よびその誘導体からなる群から選択される。オルニチン、およびその誘導体の例示として
は、限定されないが、以下が挙げられる：オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｎ－アルキル－オルニ
チン、Ｈ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｈ－Ｏｒｎ（Ｚ）－ＯＨ、Ｈ－α－ジフルオロ－Ｍ
ｅ－Ｏｒｎ－ＯＨ （エフロルニチン）、およびＨ－Ｏｒｎ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨ。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、ペニシラミン、
およびその誘導体からなる群から選択される。ペニシラミン、およびその誘導体の例示と
しては、限定されないが、以下が挙げられる：ペニシラミン、Ｈ－ペニシラミン（Ａｃｍ
）－ＯＨ（Ｈ－β，β－ジメチルシス（Ａｃｍ）－ＯＨ）およびＮ－アルキル－ペニシラ
ミン。
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、アミノアルカン二酸、およびその
誘導体からなる群から選択される。アミノアルカン二酸、およびその誘導体の例示として
は、限定されないが、以下が挙げられる：Ｎ－アルキルアミノアルカン二酸、２－アミノ
ヘキサン二酸、２－アミノヘプタン二酸、２－アミノオクタン二酸（Ｈ－Ａｓｕ－ＯＨ）
。
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、シトルリン、およびその誘導体か
らなる群から選択される。シトルリン、およびその誘導体の例示としては、限定されない
が、以下が挙げられる：シトルリン（ｃｉｔ）、Ｎ－アルキル－シトルリン、チオシトル
リン、Ｓ－メチル－チオシトルリン、およびホモシトルリン。
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、ジアミノアルカ
ン酸、およびその誘導体からなる群から選択される。ジアミノアルカン酸（Ｄａｂ）、お
よびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：Ｎ－アルキル－ジ
アミノ－アルカン酸、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ－アルカン酸、α，γ－ジアミノ酪酸（
Ｈ－Ｄａｂ－ＯＨ）、Ｈ－Ｄａｂ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨ、Ｈ－Ｄａｂ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、
Ｈ－Ｄａｂ（Ｚ）－ＯＨ、α，β－ジアミノプロピオン酸、およびその側鎖保護型。
例示的なＬＰ単位、またはリシンもしくはシステインもしくはペニシラミンのそのサブ
単位を以下に示す。波線は、ＰＥＧへの結合部位を示し、およびリンカー単位内のＬＰ（
ＰＥＧ）－のＬＰの結合部位を示す。アミノ酸のＬ－異性体およびＤ－異性体が本明細書
の用途に適している。
Figure 2022105640000053
ＬＰ単位としてリシンを有する例示的なリガンド－薬剤複合体を、以下に示し、式中、
ＬＢ、Ａ、ＡＯ、Ｌ、Ｗ、Ｗ’、Ｙ、Ｄ＋、ＰＥＧ、下付き文字のａとｐ、ならびにＰＥ
Ｇは、本明細書に記載されるとおりである。アミノ酸のＬ－異性体とＤ－異性体が本明細
書の用途に適している。
Figure 2022105640000054
ＬＰ単位としてシステインまたはペニシラミンを有する例示的なリガンド－薬剤複合体
を以下に示し、式中、ＬＢ、Ａ、ＡＯ、Ｌ、Ｗ、Ｗ’、Ｙ、Ｄ＋、ＰＥＧ、下付き文字の
ａとｐ、ならびにＰＥＧは、本明細書に記載されるとおりである。アミノ酸のＬ－異性体
とＤ－異性体が本明細書の用途に適している。
Figure 2022105640000055
１．３．３ ＰＥＧ単位
本明細書に教示されるＰＥＧ単位は、適切なレベルの、疎水性の四級化チューブリシン
薬剤単位、およびリガンド薬剤複合体の四級化薬剤－リンカー部分の他の疎水性構成要素
の疎水性マスキングを与えるように設計される。この理由のために、本明細書に教示され
るＰＥＧ単位の組み込みは、四級化チューブリシン‐リンカーに対し特に適切であり、別
の方法では、充分な疎水性が与えられ、リガンド単位の非複合体化標的化剤と比較して、
得られた複合体の薬物動態に負の影響が与えられる。薬物動態の悪化には、血漿クリアラ
ンスの上昇が含まれ、これは、リガンド薬剤複合体において四級化されているチューブリ
シン化合物の疎水性が原因となる場合がある。ゆえに、四級化チューブリシン薬剤単位を
有するリガンド薬剤複合体は、リガンド単位が複合体化されていない標的化剤と比較し、
有意に高い血漿クリアランスを示し、それに応じて、血漿暴露も低い。これは、本発明に
よる利益である。本発明のリガンド－薬剤複合体は、より好ましい薬物動態特性を有して
いる。これは、四級化チューブリシン薬剤単位の疎水性薬剤－リンカー部分とＰＥＧ単位
内の平行方向によるものである。血漿クリアランスに対する四級化薬剤単位の疎水性の負
の影響は、四級化チューブリシン薬剤－リンカー部分の他の疎水性構成要素によりに対し
てさらに悪化されるが、これにより充分に低下するか、または消滅する（すなわち、薬剤
－リンカー部分の疎水性はマスクされる）。
多分散系ＰＥＧＳ、単分散系ＰＥＧＳ、および構造化ＰＥＧ（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ＰＥ
Ｇｓ）を使用して、本発明の化合物を作製することができる。多分散系ＰＥＧｓは、大き
さと分子量が不均質な混合物であり、一方で単分散系ＰＥＧｓは、典型的には、不均質混
合物から精製されており、ゆえに、単一の鎖長と分子量が提供される。好ましいＰＥＧ単
位は、構造化ＰＥＧｓであり、この化合物は段階的に合成され、ポリマー化プロセスを経
ていない。構造化ＰＥＧｓは、規定の、および特定の鎖長を有する単一の分子を提供する
。
本明細書に提示されるＰＥＧ単位は、１個または複数のポリエチレングリコール鎖を含
有している。ポリエチレングリコール鎖は、たとえば直線状、分枝状、または星形の配置
でともに結合されていてもよい。典型的にはＰＥＧ鎖の内の少なくとも１つは平行コネク
ター単位への共有結合のために一端で誘導体化される。平行コネクター単位への代表的な
結合は、非条件的開裂結合（ｎｏｎ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ ｃｌｅａｖａｂｌｅ
ｌｉｎｋａｇｅ）によるものであるか、または条件的開裂結合（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａ
ｌｌｙ ｃｌｅａｖａｂｌｅ ｌｉｎｋａｇｅ）を介している。代表的な結合は、アミド
結合、エーテル結合、エステル結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、ジスルフィド結合
、ペプチド結合、またはトリアゾール結合を介した結合である。一部の態様において、Ｌ
Ｐへの結合は、エステル結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、またはジスルフィド結合
を介していない。一部の態様において、ＬＰへの結合は、ヒドラゾン結合を介していない
。
条件的開裂結合とは、血漿中で循環している間は開裂に対し実質的に感受性ではないが
、細胞内環境または腫瘍内環境では開裂に対して感受性である結合を指す。非条件的開裂
結合は、いずれの生物環境中での開裂に対しても実質的に感受性ではない結合である。ヒ
ドラゾンの化学的加水分解、ジスルフィドの還元、およびペプチド結合またはグリコシド
結合の酵素開裂は、条件的開裂結合の例である。
ＰＥＧ単位は、平行コネクター単位で、リガンド－薬剤複合体（またはその中間体）に
直接結合される。ＰＥＧ単位の他の末端（複数含む）は遊離状態であり、繋がれておらず
、メトキシ官能基、カルボン酸官能基、アルコール官能基、または他の適切な官能基の形
態をとり得る。そのメトキシ官能基、カルボン酸官能基、アルコール官能基、または他の
適切な官能基は、ＰＥＧ単位の末端ＰＥＧサブ単位のキャップとして作用する。繋がれて
いないとは、ＰＥＧ単位が、薬剤単位、リガンド単位、または薬剤単位および／もしくは
リガンド単位を結合する結合構成要素に、その繋がれていない部位で結合されていないこ
と意味する。それらの実施形態に関し、ＰＥＧ単位が２個以上のＰＥＧ鎖を含有する場合
、その複数のＰＥＧ鎖は、同じ化学部分または異なる化学部分であってもよい（たとえば
、分子量またはサブ単位数が異なるＰＥＧ）。複数のＰＥＧ鎖が、１つの結合部位で平行
コネクター単位に結合されている。当業者であれば、そのＰＥＧが、反復ポリエチレング
リコールサブ単位に加えて、非ＰＥＧ物質も含有し得ることを理解するであろう（たとえ
ば、複数のＰＥＧ鎖を互いに連結させることを容易にするため、または平行コネクター単
位に連結させることを容易にするため）。非ＰＥＧ物質とは、反復－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－サ
ブ単位の一部ではないＰＥＧ単位中の原子を指す。本明細書に提示される実施形態におい
て、ＰＥＧ単位は、非ＰＥＧ要素を介して互いに結合された２個の単量体ＰＥＧ鎖を含有
してもよい。本明細書に提示される他の実施形態において、ＰＥＧ単位は、平行コネクタ
ー単位に結合された中心コアに結合した２個の直鎖状ＰＥＧ鎖を含有してもよい（すなわ
ち、ＰＥＧ単位自身は分枝している）。
当分野の当業者に利用可能なＰＥＧ結合法は多数存在している［たとえば、Ｇｏｏｄｓ
ｏｎ， ｅｔ ａｌ．（１９９０） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ８：３４３（部位
指向性突然変異誘導後に、そのグリコシル化部位でインターロイキン－２をＰＥＧ化）；
ＥＰ ０ ４０１ ３８４（ＰＥＧをＧ－ＣＳＦに連結）；Ｍａｌｉｋ， ｅｔ ａｌ．
，（１９９２） Ｅｘｐ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ２０：１０２８－１０３５（塩化トレシ
ルを使用したＧＭ－ＣＳＦのＰＥＧ化）；ＡＣＴ Ｐｕｂ．Ｎｏ．ＷＯ９０／１２８７４
（システイン特異的ｍＰＥＧ誘導体を使用した、組み換え導入システイン残基を含有する
エリスロポエチンのＰＥＧ化）；米国特許第５，７５７，０７８号（ＥＰＯペプチドのＰ
ＥＧ化）；米国特許第５，６７２，６６２号（バイオテクノロジー応用のための、プロピ
オン酸またはブタン酸で一置換されたポリ（エチレングリコール）および関連ポリマー、
ならびにその官能誘導体）；米国特許第６，０７７，９３９号（ペプチドのＮ末端アルフ
ァ‐炭素のＰＥＧ化）；Ｖｅｒｏｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ａｐｐｌ． Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｅｃｈｎｏｌ １１：１４１－１４２（ＰＥＧ－ニトロフェニル
炭酸塩（ＰＥＧ－ＮＰＣ）またはＰＥＧ－トリクロロフェニル炭酸塩を用いた、ペプチド
のＮ末端α－炭素のＰＥＧ化）；およびＶｅｒｏｎｅｓｅ（２００１）Ｂｉｏｍａｔｅｒ
ｉａｌｓ ２２：４０５－４１７（ペプチドおよびタンパク質のＰＥＧ化に関するレビュ
ー記事）を参照のこと］。
たとえば、ＰＥＧは、反応性基を介してアミノ酸残基に共有結合されていてもよい。反
応性基は、活性化ＰＥＧ分子が結合され得る基である（たとえば、遊離アミノ基または遊
離カルボキシル基）。たとえば、Ｎ末端アミノ酸残基とリシン（Ｋ）残基は、遊離アミノ
基を有している；およびＣ末端アミノ酸残基は、遊離カルボキシル基を有している。スル
フヒドリル基（たとえば、システイン残基に存在する）もまた、ＰＥＧ結合のための反応
性基として使用され得る。さらに、ポリペプチドのＣ末端で特異的に活性化基（たとえば
、ヒドラジド、アルデヒド、および芳香族アミノ基）を導入するための酵素補助法（ｅｎ
ｚｙｍｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ）も報告されている（Ｓｃｈｗａｒｚ，
ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８４：１６０；Ｒｏｓｅ
， ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２：１５４；およ
びＧａｅｒｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：７２
２４を参照のこと）。
一部の実施形態において、ＰＥＧ分子は、異なる反応性部分を有するメトキシル化ＰＥ
Ｇ（ｍＰＥＧ）を使用して、アミノ基に結合されていてもよい。そのような反応性部分の
非限定的な例としては、コハク酸スクシンイミジル（ＳＳ）、炭酸スクシンイミジル（Ｓ
Ｃ）、ｍＰＥＧ－イミド酸塩、パラ－ニトロフェニル炭酸塩（ＮＰＣ）、プロピオン酸ス
クシンイミジル（ＳＰＡ）、および塩化シアヌルが挙げられる。そのようなｍＰＥＧの非
限定的な例としては、ｍＰＥＧ－コハク酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ－ＳＳ）、ｍＰＥ
Ｇ２－コハク酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ２－ＳＳ）；ｍＰＥＧ－炭酸スクシンイミジ
ル（ｍＰＥＧ－ＳＣ）、ｍＰＥＧ２－炭酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ２－ＳＣ）；ｍＰ
ＥＧ－イミド酸塩、ｍＰＥＧ－パラ－ニトロフェニル炭酸塩（ｍＰＥＧ－ＮＰＣ）、ｍＰ
ＥＧ－イミド酸塩；ｍＰＥＧ２－パラ－ニトロフェニル炭酸塩（ｍＰＥＧ２－ＮＰＣ）；
ｍＰＥＧ－プロピオン酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ－ＳＰＡ）；ｍＰＥＧ２－プロピオ
ン酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ－、－－ＳＰＡ）；ｍＰＥＧ－Ｎ－ヒドロキシ－スクシ
ンイミド（ｍＰＥＧ－ＮＨＳ）；ｍＰＥＧ２－Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミド（ｍＰＥ
Ｇ２－－ＮＨＳ）；ｍＰＥＧ－塩化シアヌル；ｍＰＥＧ２－塩化シアヌル；ｍＰＥＧ２－
リシノール－ＮＰＣ、およびｍＰＥＧ２－Ｌｙｓ－ＮＨＳが挙げられる。
概して、ＰＥＧ単位を構成するＰＥＧ鎖の内の少なくとも１つは、官能化され、それに
よって、平行コネクター単位に結合されることができる。官能化は、たとえばアミン、チ
オール、ＮＨＳエステル、マレイミド、アルキン、アジド、カルボニル、または他の官能
基を介していてもよい。ＰＥＧ単位は、平行コネクター単位への連結を容易にするために
、または２個以上のＰＥＧ鎖の連結を容易にするために、さらに非ＰＥＧ物質（すなわち
、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－から構成されていない物質）を含有してもよい。
多様なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）種を使用することができ、実質的にすべての
適切な反応性ＰＥＧ試薬を使用することができる。一部の実施形態において、反応性ＰＥ
Ｇ試薬は、ＬＰへの結合で、カルバミン酸結合またはアミド結合の形成を生じさせる。以
下のＰＥＧ試薬が様々な実施形態で有用である：ｍＰＥＧ２－ＮＨＳ、ｍＰＥＧ２－ＡＬ
Ｄ、マルチアームＰＥＧ、ｍＰＥＧ（ＭＡＬ）２、ｍＰＥＧ２（ＭＡＬ）、ｍＰＥＧ－Ｎ
Ｈ２、ｍＰＥＧ－ＳＰＡ、ｍＰＥＧ－ＳＢＡ、ｍＰＥＧ－チオエステル、ｍＰＥＧ－二重
エステル、ｍＰＥＧ－ＢＴＣ、ｍＰＥＧ－ＢｕｔｙｒＡＬＤ、ｍＰＥＧ－ＡＣＥＴ、ヘテ
ロ官能性ＰＥＧｓ（ＮＨ２－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ、Ｂｏｃ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、Ｆｍｏｃ－Ｐ
ＥＧ－ＮＨＳ、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＶＳ、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＭＡＬ）、ＰＥＧアクリル酸塩
（ＡＣＲＬ－ＰＥＧ－ＮＨＳ）、ＰＥＧ－リン脂質（たとえば、ｍＰＥＧ－ＤＳＰＥ）、
当分野の当業者による化学的選択により活性化されたグリセリン系ＰＥＧのＧＬシリーズ
を含むＳＵＮＢＲＩＴＥ（商標）シリーズのマルチアームＰＥＧｓ、ＳＵＮＢＲＩＴＥ活
性化ＰＥＧｓのいずれか（限定されないが、以下が挙げられる：カルボキシル－ＰＥＧｓ
、ｐ－ＮＰ－ＰＥＧｓ、トレシル－ＰＥＧｓ、アルデヒドＰＥＧｓ、アセタール－ＰＥＧ
ｓ、アミノ－ＰＥＧｓ、チオール－ＰＥＧｓ、マレイミド－ＰＥＧｓ、ヒドロキシル－Ｐ
ＥＧ－アミン、アミノ－ＰＥＧ－ＣＯＯＫヒドロキシル－ＰＥＧ－アルデヒド、カルボン
酸無水型－ＰＥＧ、官能化ＰＥＧ－リン脂質、ならびに他の類似のおよび／または適切な
反応性ＰＥＧであって、特定の応用および用途に対し、当分野の当業者により選択される
。
ＰＥＧ単位の付加は、得られるリガンド－薬剤複合体の薬物動態に対し、２つの影響を
与える可能性がある。望ましい影響は、クリアランスの低下（および結果として暴露の増
加）であり、これは薬剤－リンカーの露出した疎水性要素により誘導される非特異的相互
作用が減少することから生じる。２つ目の影響は、望ましくない影響であり、分布量と分
布速度の低下が、リガンド－薬剤複合体の分子量の増加から生じる可能性がある。ＰＥＧ
サブ単位数の増加は、複合体の流体力学半径を増加させ、拡散性の低下をもたらす。同様
に、拡散性の低下は、そのリガンド－薬剤複合体の、腫瘍内への浸透能力を減衰させる可
能性がある（Ｓｃｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｗｉｔｔｒｕｐ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅ
ｒ．２００９；８：２８６１－２８７１）。これら２つの拮抗する薬物動態効果を理由と
して、ＬＤＣクリアランスを低下させるために充分に大きく、ゆえに血漿暴露が増加する
が、拡散性を大きく減衰させ、目的の標的細胞群へと到達するリガンド－薬剤複合体の能
力を低下させ得るほどには大きくないＰＥＧを使用することが望ましい。
実施形態の１つの群において、ＰＥＧ単位は、少なくとも６個のサブ単位、少なくとも
７個のサブ単位、少なくとも８個のサブ単位、少なくとも９個のサブ単位、少なくとも１
０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２個のサブ単位、少なくと
も１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも１５個のサブ単位、少な
くとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、少なくとも１８個のサブ単位、
少なくとも１９個のサブ単位、少なくとも２０個のサブ単位、少なくとも２１個のサブ単
位、少なくとも２２個のサブ単位、少なくとも２３個のサブ単位、または少なくとも２４
個のサブ単位を含有する。本明細書において使用される場合、ＰＥＧ単位に関し呼称され
る場合、サブ単位は、以下の式を有するポリエチレングリコールのサブ単位を指す：
Figure 2022105640000056
実施形態の別の群において、ＰＥＧ単位は、少なくとも２個のサブ単位、少なくとも３
個のサブ単位、少なくとも４個のサブ単位、少なくとも５個のサブ単位、少なくとも６個
のサブ単位、少なくとも７個のサブ単位、少なくとも８個のサブ単位、少なくとも９個の
サブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２
個のサブ単位、少なくとも１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも
１５個のサブ単位、少なくとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、少なく
とも１８個のサブ単位、少なくとも１９個のサブ単位、少なくとも２０個のサブ単位、少
なくとも２１個のサブ単位、少なくとも２２個のサブ単位、少なくとも２３個のサブ単位
、または少なくとも２４個のサブ単位を各々有する１つ以上の直線状ＰＥＧ鎖を含有する
。好ましい実施形態において、ＰＥＧ単位は、合計で少なくとも６個のサブ単位、少なく
とも８個のサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、または少なくとも１２個のサブ単位
を含有する。一部のかかる実施形態において、ＰＥＧ単位は、合計で約７２個以下のサブ
単位、好ましくは合計で約３６個以下のサブ単位を含有する。
実施形態の別の群において、ＰＥＧ単位は、２～７２個、２～６０個、２～４８個、２
～３６個または２～２４個のサブ単位、２～７２個、２～６０個、２～４８個、２～３６
個、または２～２４個のサブ単位、３～７２個、３～６０個、３～４８個、３～３６個ま
たは３～２４個のサブ単位、３～７２個、３～６０個、３～４８個、３～３６個または３
～２４個のサブ単位、４～７２個、４～６０個、４～４８個、４～３６個または４～２４
個のサブ単位、５～７２個、５～６０個、５～４８個、５～３６個または５～２４個のサ
ブ単位を有する誘導体化直線状単一ＰＥＧ鎖である。
本明細書に提示される実施形態のいずれかで使用され得る例示的な直線状ＰＥＧ単位は
以下である：
Figure 2022105640000057
式中、波線は、平行コネクター単位への結合部位を示し、ＲＰＥＧ１は、ＰＥＧ結合単
位であり、ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧカップ
リング単位であり（すなわち、複数のＰＥＧサブ単位鎖を一緒に連結する）、下付き文字
ｎは、独立して、２～７２（好ましくは４～７２、より好ましくは６～７２、８～７２、
１０～７２、１２～７２、または６～２４）から選択される；下付き文字のｅは、２～５
であり、各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される。
好ましい実施形態において、ＰＥＧ単位中には、少なくとも６個、好ましくは少なくと
も８個、少なくとも１０個、または少なくとも１２個のＰＥＧサブ単位がある。一部の実
施形態において、ＰＥＧ単位中には、７２個以下または３６個のＰＥＧサブ単位がある。
他の好ましい実施形態において、下付き文字のｎは、８、または約８、１２、または約
１２、２４、または約２４である。
ＰＥＧ結合単位は、ＰＥＧ単位の一部であり、ＰＥＧ単位を平行コネクター単位に結合
させるよう作用する。この点において、平行コネクター単位は、ＰＥＧ単位と結合を形成
する官能基を有している。平行コネクター単位とＰＥＧ単位の結合のための官能基として
は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成するスルフヒドリル基、ヒドラゾン
結合を形成するアルデヒド基、ケトン基、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成する
ヒドロキシルアミン、ペプチド結合を形成するカルボン酸基またはアミノ基、エステル結
合を形成するカルボン酸基またはヒドロキシ基、スルホンアミド結合を形成するスルホン
酸、カルバミン酸結合を形成するアルコール、およびスルホンアミド結合またはカルバミ
ン酸結合またはアミド結合を形成するアミンが挙げられる。したがって、ＰＥＧ単位は、
たとえばジスルフィド結合、チオエーテル結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、ペプチ
ド結合、エステル結合、スルホンアミド結合、カルバミン酸結合、またはアミド結合を介
して平行コネクター単位に結合されることができる。典型的には、ＰＥＧ結合単位は、並
行コネクター単位にＰＥＧ単位が結合する際に発生する環付加、付加、付加／脱離、また
は置換の反応の産物である。
ＰＥＧ連結単位は、ＰＥＧ単位の一部であり、反復ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－サブ単位の２個以
上の鎖を接続するよう作用する非ＰＥＧ物質である。例示的な実施形態において、ＰＥＧ
連結単位のＲ２２は、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキル
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ２－１０アルキル－Ｏ－、－
Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、または－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－である。
例示的な実施形態において、ＰＥＧ結合単位のＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ
－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ（
Ｏ）Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－１０アルキル－ＣＯ２－、－Ｃ（Ｏ）
Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－
１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、
－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－ＣＯ２－
、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキル
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２
－Ｃ１－１０アルキル－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－、＝Ｎ－（Ｏまたは
Ｎ）－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－
、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－１０アルキル－ＣＯ２－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１
－１０アルキル－Ｓ－、
Figure 2022105640000058

であり、式中、
各Ｒ２１は、独立して、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ２－１０アルキル－ＣＯ２Ｈ、－
Ｃ２－１０アルキル－ＯＨ、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ２、Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ
（Ｃ１－３アルキル）、またはＣ２－１０アルキル－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２である；
および各Ｒ２２は、独立して、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－１０
アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ２－１０アルキル－
Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、または－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－である。
一部の実施形態において、Ｒ２０は、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、トリアゾール結合基
、もしくは－Ｓ－であるか、またはたとえば
Figure 2022105640000059

などのマレイミド結合基であり、式中、波線は、平行コネクター単位への結合部位を示し
、アスタリスクは、ＰＥＧ単位内の結合部位を示す。一部のかかる態様において、Ｒ２１
は、Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ２－１０アルキル－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ２－１０アルキル－Ｏ
Ｈまたは－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ２である。
本明細書に提示される実施形態のいずれかにおいて使用され得る直線状ＰＥＧ単位の図
は以下である：
Figure 2022105640000060
式中、波線は、平行コネクター単位への結合部位を示し、各サブ単位ｎは、独立して、
４～７２、６～７２、８～７２、１０～７２、１２～７２、６～２４、または８～２４か
ら選択される。一部の態様において、ｎは、約８、約１２、または約２４である。
本明細書に記載される場合、ＰＥＧ単位によって得られたリガンド－薬剤複合体のクリ
アランスが改善され、しかしこの複合体が腫瘍内に浸透する能力に重大な影響を与えない
ように、ＰＥＧ単位が選択される。四級化薬剤単位と、リガンド－薬剤複合体のリンカー
単位中の－Ｗ－Ｙ－または－Ｙ（Ｗ’）－が、マレイミドグルクロニドＭＭＡＥ薬剤－リ
ンカー（実施例に示される）と同等の疎水性を有する実施形態において、使用選択される
ＰＥＧ単位は、好ましくは、約８個のサブ単位～約２４個のサブ単位、より好ましくは約
１２個のサブ単位を有する。四級化薬剤単位と、リガンド－薬剤複合体のリンカー単位中
の－Ｗ－Ｙ－または－Ｙ（Ｗ’）－が、マレイミドグルクロニドＭＭＡＥ薬剤－リンカー
よりも高い疎水性を有する実施形態においては、より多くのサブ単位を有するＰＥＧ単位
が選択されてもよい。実施例の項に示される技法を使用して、特定の薬剤－リンカーに対
して理想的なサブ単位数を特定することができる。
たとえばリガンド－薬剤複合体または中間体化合物（たとえば、薬剤リンカー化合物）
の群、および多分散性ＰＥＧの使用に関し言及される場合などで、ＰＥＧ単位に関し言及
する場合、および文脈に応じて、サブ単位の数は平均数として表されてもよい。
１．３．４ 四級化チューブリシン
実施形態のうちの１つの群において、四級化チューブリシン薬剤単位は、Ｎ末端に三級
アミンを有するチューブリシンの構造を組み込み、またはその構造に相当しており、この
場合においてその三級アミンの窒素原子は、四級化された形態である。
一部の実施形態において、四級化薬剤単位は、以下の式ＤＧ、ＤＨまたはＤＨ’の構造
により表されるチューブリシンであり、この場合において指定される窒素（†）は、かか
る化合物がＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に四級化薬剤単位（Ｄ＋）として組み込まれ
るときの四級化部位である：
Figure 2022105640000061
式中、指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物がＬＤＣまたは薬剤リン
カー化合物に四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）として組み込まれるときの四級化部
位である；円は、５員または６員の窒素含有ヘテロアリールを表し、この場合において、
そのヘテロアリールへの指定される必須置換基は、互いに１，３－またはメタ‐の関係性
にあり、残りの位置は任意に置換される；曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２への直線
の破線は、任意の二重結合を表すか、または独立して選択されるＲ２の任意の２つの例を
表すか、または二価のＯ結合部分を表す；Ｒ２は、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、式中、Ｒ２Ａは
、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢであ
り、式中、ＲＢは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキル、任意で置換
されるアルケニル、または任意で置換されるアリールである；ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、
－Ｎ（Ｒ２Ｃ）－、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｃ）－または－
Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｃ）－であり、式中、Ｒ２Ｃは、水素、または任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲ２は一価のＯ結合型置換基であり、Ｒ２への二重結合は存在せ
ず、またはＲ２はＯであり、Ｒ２への二重結合は存在する；Ｒ３は、水素または任意で置
換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換される
アルキルであり、独立して選択され、またはＲ４ＡとＲ４Ｂはそれらが結合される原子と
ともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線で示されるように任意で置換されるヘテロシク
ロアルキルを規定し、ならびにＲ４、Ｒ５およびＲ６は、従前に規定されるとおりである
；１つのＲ７は、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびその他のＲ７は、
任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロアリールアルキルで
ある。
他の実施形態において、四級化薬剤は、式ＤＧの構造により表されるチューブリシンで
あり、式中、１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、好ましくは水素
またはＣ１－Ｃ４であり、および他のＲ７は、独立して、任意で置換されるアルキルから
選択され、好ましくは、任意で置換されるフェニルまたは－ＣＯ２Ｈにより置換されるＣ
１－Ｃ６アルキル、またはそのエステルプロドラッグである；Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、そ
れらが結合される原子とともに、任意で置換されるＣ５－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを規
定する；および他の可変基は従前に定義されるとおりである。
式ＤＧの一部の実施形態において、Ｒ２は、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、式中、ＸＡは、－Ｏ
－であり、およびＲ２Ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、式中、ＲＣは、水素、任意で置換さ
れるアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、ビニル、または分枝アルキルであり、
またはＲ２は、エステルからなる群から選択される一価のＯ結合型置換基である。
式ＤＧの他の実施形態において、Ｒ２は、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、式中、ＸＡは、－Ｏ－
である；およびＲ２Ａは水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルで
あるか、またはＲ２Ａはエーテルからなる群から選択される一価のＯ結合型置換基である
。
好ましい実施形態において、四級化薬剤単位は、以下の式ＤＧ’の構造により表される
チューブリシンである：
Figure 2022105640000062
式中、下付き文字のｍは、０または１であり、１つのＲ７は、水素であり、および他の
Ｒ７は、任意で置換されるアリールアルキルであり、この場合においてそのアルキル部分
は、－ＣＯ２Ｈまたはそのエステルにより置換され、および残りの可変基は式ＤＧに対し
定義されている通りである。
他の好ましい実施形態において、式ＤＧの－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ
（Ｒ１０）（ＣＨ２Ｒ１１）により置換され、式ＤＨ’の四級化チューブリシン薬剤を規
定する：
Figure 2022105640000063
式中、Ｒ１０は、－ＣＯ２Ｈまたはそのエステルにより置換されるＣ１－Ｃ６アルキル
であり、およびＲ７は、水素、またはＲ１０から独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル
であり、またはＲ７とＲ１０は、それらが結合される原子とともに、５員または６員の複
素環を規定する；およびＲ１１はアリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールで
あり、それらはハロゲン、低級アルキル、－ＯＨおよび－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ま
しくは－Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１個以上、
好ましくは１個または２個、より好ましくは１個の置換基で任意で置換されている；およ
び残りの可変基は、式ＤＨに規定されるとおりである。
さらに他の態様において、式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）中の
１つのＲ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および他のＲ７は、－ＣＯ２Ｈも
しくはそのエステルにより、または任意で置換されるフェニルにより、任意で置換される
、独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの一部の実施形態において、１つのＲ７は水素であり、
他のＲ７は、以下の構造を有する任意で置換されるアリールアルキルである：
Figure 2022105640000064

式中、Ｒ７Ｂは、水素またはＯ結合型置換基であり、好ましくは水素またはパラ位の－Ｏ
Ｈであり、およびＲ８Ａは水素または低級アルキル、好ましくはメチルである；および式
中、波線は、ＤＧ、ＤＧ’またはＤＨの残りの部分への結合点を示している。
式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの好ましい実施形態において、１つのＲ７は水素であり
、他のＲ７は以下の構造を有する任意で置換されるアリールアルキルである：
Figure 2022105640000065

式中、Ｒ７Ｂは、－Ｈまたは－ＯＨであり；および式中、波線は、ＤＧ、またはＤＧ’の
残りの部分への結合点を示している。
式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの構造の他の実施形態において、１つのＲ７は水素また
はＣ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは水素またはメチルであり、より好ましくは水素
であり、および他のＲ７は、以下の内の１つの構造を有する任意で置換されるアリールア
ルキルである：
Figure 2022105640000066

式中、Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンであり、
Ｒ７Ｂは、水素またはＯ結合型置換基、好ましくは水素またはパラ位の－ＯＨであり、Ｒ
８Ａは、水素または低級アルキル、好ましくはメチルであり、および下付き文字のｎは、
０、１、または２、好ましくは０または１である；および式中、波線は、ＤＧまたはＤＨ
の残りの部分への結合点を示している。
式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの構造のさらに他の実施形態において、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ
７）は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６ アルキル）であり、式中、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＣＯ
２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換され、または任意で置換されるフェニルによ
り任意で置換され、それとともに－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２
ＣＨ２Ｐｈ、および－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ならびに－ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択されるのが好ましい。
構造ＤＨ’の一部の実施形態において、Ｒ７とＲ１０は、それらが結合される原子とと
もに任意で置換される５員または６員の複素環を規定し、式中、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ（Ｒ
１０）（ＣＨ２Ｒ１１）は以下の構造を有し：
Figure 2022105640000067

式中、波線は、ＤＨ’の残りの部分に対する結合点を示す。
いくつかの好ましい四級化薬剤単位は、式ＤＨ－１により表されるチューブリシンであ
り、式中、かかるチューブリシン化合物がＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に四級化薬剤
単位（Ｄ＋）といて組み込まれる場合、指定される窒素（†）は、四級化の部位である：
Figure 2022105640000068
式中、円は、５員または６員の窒素－ヘテロアリールを表し、式中、そのヘテロアリー
ルに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－またはメタの関係性にあり、残りの位
置は任意に置換される；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定す
る；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５
およびＲ６は、独立して選択される、任意で置換されるアルキルである；Ｒ７Ａは、任意
で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ８Ａは、水素ま
たは任意で置換されるアルキルであり、下付き文字のｍは、０または１である。
式ＤＧ、ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ－１の一部の好ましい実施形態において、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ３は、任意で置換されるアルキルであり、ならび
にＲ５とＲ６は、独立して選択される天然疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、および残り
の可変基は上述に定義されるとおりである。
式ＤＨ－１の他の好ましい実施形態において、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルで
ある。他の好ましい実施形態において、Ｒ８Ａは、（Ｓ）－立体配置のメチルである。Ｄ
Ｈ、ＤＨ’、またはＤＨ－１の他の好ましい実施形態において、Ｒ２Ａは、これが結合す
る酸素原子とともに、－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定し、より好ましくはエステル、
エーテルまたはＯ結合型カルバミン酸塩を規定する。より好ましい実施形態において、円
は、５員窒素含有ヘテロアリレンを表し、二価オキサゾールまたはチアゾール部分が特に
好ましい。他の好ましい実施形態において、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４ＡとＲ４
Ｂはメチルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ７は任意で置換されるアリールア
ルキルであり、この場合においてアリールはフェニルであり、Ｒ７Ａは任意で置換される
フェニルである。
式ＤＧ、ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ－１の他の実施形態において、円は、５員
窒素ヘテロアリレンを表し、好ましくは以下の構造により表され：
Figure 2022105640000069

式中、ＸＢはＯ、Ｓ、またはＮ－ＲＢであり、式中、ＲＢは、水素または低級アルキルで
ある。好ましくは四級化薬剤は、式ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ－１の構造により
表されるチューブリシンであり、式中、下付き文字のｍは、１である。式ＤＧ’、ＤＨ、
ＤＨ’、またはＤＨ－１の構造により表されるチューブリシンがより好ましく、式中、下
付き文字のｍは１であり、および円は任意で置換される二価チアゾール部分を表す。
他の四級化薬剤単位は、式ＤＩの構造により表されるチューブリシンである：
Figure 2022105640000070
式中、指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋
）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に
組み込まれる場合の四級化部位である；曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、水素
もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはそれが結合する酸素原子とともに－
ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に
示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定して
いる場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式
中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり
、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである
；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキル、またはＲ
６は－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４と
Ｒ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキ
ルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合さ
れる窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、任意で置換
される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換
されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラル
キルである；式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
それら実施形態において、チューブリシン化合物は、好ましくは以下の式ＤＩ－１の構
造を有する：
Figure 2022105640000071
式中、下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまた
は任意で置換されるアルケニレンである；Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任
意で置換されるヘテロアリールである；およびその他の可変基は式ＤＩに対し従前に規定
されるとおりである。
式ＤＩの好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の式ＤＩ－２の構
造を有する：
Figure 2022105640000072
式中、Ｒ７Ａは任意で置換されるフェニルである；Ｒ８Ａは水素またはメチルである；
およびその他の可変基は、式ＤＩに関して従前に規定されるとおりである。
式ＤＩの他の好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、式ＤＩ－３の構造
を有する：
Figure 2022105640000073
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸のアルキ
ル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、ま
たは３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；
Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである；およびその他の可変基は、式Ｄ
Ｉに対し従前に規定されるとおりである。
式ＤＩのより好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の式ＤＩ－４
の構造を有する：
Figure 2022105640000074
式中、指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋
）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に
組み込まれる場合の四級化部位である；Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、
１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３
Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３
Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３
Ａから独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素
原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－
ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ
２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからな
る群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ
３である。
式ＤＩの他のより好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の式ＤＩ
－５の構造を有する：
Figure 2022105640000075
式中、指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋
）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に
組み込まれる場合の四級化部位である；Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置
換されるメチルであるか、またはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外
のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ
４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；お
よび－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－ＮＨ－Ｎ
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６アルキルのみが、－ＣＯ
２Ｈもしくはそのエステルで任意で置換され、または－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分で任
意で置換されるフェニルにより任意で置換され、その－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、
好ましくは－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ
、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群か
ら選択される。
式ＤＨ、ＤＨ’、ＤＨ－１、ＤＩ、ＤＩ－１、ＤＩ－２、ＤＩ－３、ＤＩ－４およびＤ
Ｉ－５のいずれか１つにおいて、好ましくは、Ｒ２Ａは、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
式ＤＩの特定の好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の構造を有
する：
Figure 2022105640000076
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；および指定される窒
素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋）に相当する、または
四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に組み込まれる場合の四
級化部位である。
式ＤＩの他の特に好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の構造を
有する：
Figure 2022105640000077
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であるか（すなわち、－ＯＣＨ２Ｒ
２Ｂは、メチル、エチル、またはメトキシメチルエーテル置換基である）、または－ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂは、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である
；および指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋
）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に
組み込まれる場合の四級化部位である。
式ＤＩ－１、ＤＩ－２、ＤＩ－２、ＤＩ－４またはＤＩ－５のいずれか１つの他の好ま
しい実施形態において、チアゾールコア複素環
Figure 2022105640000078

で置換される。
式ＤＨ、ＤＨ’、ＤＨ－１、ＤＩ、ＤＩ－１、ＤＩ－２、ＤＩ－３、ＤＩ－４およびＤ
Ｉ－５のいずれか１つの一部の好ましい実施形態において、Ｒ３は、メチルまたは－ＣＨ
２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、任意で置換されるアルキルである。それ
ら構造のいずれか１つの他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３
Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－ＸＣであり、式中、ＸＣは、－ＯＲ３Ｂまたは－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ
）であり、式中、各Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、独立して、水素、任意で置換される
アルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルである。好ましいＲ３は、－Ｃ（Ｒ３Ａ
）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａは水素であり、１つ
のＲ３Ｃは水素であり、およびその他のＲ３Ｃはｎ－ブチルか、またはイソプロピルがよ
り好ましい。
他の好ましい実施形態において、ＬＤＣにおいてＤ＋に相当するか、またはＬＤＣにＤ
＋として組み込まれているチューブリンは、チューブリンＡ、チューブリンＢ、チューブ
リンＣ、チューブリンＤ、チューブリンＥ、チューブリンＦ、チューブリンＧ、チューブ
リンＨ、チューブリンＩ、チューブリンＵ、チューブリンＶ、チューブリンＷ、チューブ
リンＸまたはチューブリンＺをはじめとする天然チューブリシンであり、その構造および
可変基の定義は、以下の構造により提示される。式中、指定される窒素（†）は、かかる
化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合の四級化部位である：
Figure 2022105640000079
Figure 2022105640000080
特に好ましい実施形態において、四級化チューブリシンは、チューブリシンＭである。
１．４．１ 薬剤リンカー化合物Ｌ Ｂ ’－Ｌ Ｏ －Ｄ ＋
他の好ましい実施形態において、ＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋またはＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋は、以下
の構造を有している：
Figure 2022105640000081
式中、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａおよび
Ｒ８Ａは、構造ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、ＤＨ－１、ＤＩ、ＤＩ－１、ＤＩ－２、ＤＩ－３
、ＤＩ－４およびＤＩ－５、ならびにＬＢ、ＬＡ’、ＬＰ、ＰＥＧ、Ａ、ＡＯ、Ｖおよび
Ｚ３の遊離形態のチューブリシン薬剤に対し記載されるとおりであり、ならびに下付き文
字のｍとｐは、本明細書に記載されるＬＢ－含有部分およびＬＢ’－含有部分に関し従前
に記載されるとおりである；Ｅ’とＪ’は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３
３）であり、式中、Ｒ３３は、水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ４
５は、ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨである。より好ましい実施形態において、Ｊ’は、－Ｎ
Ｈ－である。他の好ましい実施形態において、Ｅ’は、－Ｏ－である。
ＬＢ’がマレイミド（Ｍ１）部分であるか、またはＬＢがスクシンイミド（Ｍ２）もし
くはアミド－酸（Ｍ３）部分である実施形態がさらに好ましい。
他のさらに好ましい実施形態において、ＬＢ’－ＬＯ－Ｄ＋は、以下の構造を有する：
Figure 2022105640000082

または
式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４５、Ｒ７Ｂ、Ｒ４５、および下付き文字のｕは、従前に
規定されるとおりである。さらに好ましい実施形態において、Ｖ、Ｚ３のうちの１つ、ま
たは両方が、＝ＣＨ－である。
さらに好ましい実施形態において、四級化チューブリシン薬剤から構成されるＬＢ’－
ＬＯ－Ｄ＋部分または－ＬＢ－ＬＯ－Ｄ＋部分は、以下の構造を有する：
Figure 2022105640000083
式中、波線は、リガンド単位のスルフヒドリル基への共有結合を示す。さらに好ましい
実施形態において、グリコシド結合を介して自己犠牲部分Ｙに共有結合している糖質部分
は、そのアノマー炭素をβ－立体配置で有している。他のさらに好ましい実施形態におい
て、Ｒ４５は、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
四級化チューブリシン薬剤から構成される、ＬＢ－、ＬＢ’－、Ｍ１－、Ｍ２－または
Ｍ３－を含有する部分に関する上述の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、好まし
くはメチルであり、またはＲ２は好ましくは酢酸塩であり、または下付き文字のｍは好ま
しくは１である。また、かかるＬＢ－、ＬＢ’－、Ｍ１－、Ｍ２－またはＭ３－を含有す
る部分に関し、式中、Ｒ３がメチル、エチルまたはプロピルであり、および－ＯＲ２Ａが
－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ２、または－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であることが好ましい。それ
ら実施形態のいずれか１つにおいて、下付き文字のｕは０であるか、または１であり、お
よびＲ７Ｂは、－ＯＨである。
１．５１ 過剰増殖状態の治療
リガンド－薬剤複合体は、腫瘍細胞または癌細胞の増殖阻害に有用であり、腫瘍細胞も
しくは癌細胞にアポトーシスをもたらすか、または患者の癌の治療に有用である。リガン
ド－薬剤複合体は、癌治療の様々な状況に従い使用されることができる。リガンド－薬剤
複合体を使用して、腫瘍細胞または癌細胞に薬剤を送達させることができる。学説には拘
らないが、１つの実施形態において、リガンド－薬剤複合体のリガンド単位は、細胞表面
癌細胞または腫瘍関連抗原もしくは受容体に結合し、または関連しており、結合すること
で、そのリガンド－薬剤複合体は、抗原介在性エンドサイトーシスまたは受容体介在性エ
ンドサイトーシスまたは他の内在化メカニズムを介して、腫瘍細胞または癌細胞の中に取
り込まれる（内在化される）ことができる。抗原は、腫瘍細胞または細胞に結合されてい
てもよく、または腫瘍細胞もしくは癌細胞に関連した細胞外マトリクスタンパク質であっ
てもよい。細胞の中に入った時点で、リンカー系の構成要素に応じて、酵素開裂メカニズ
ムまたは非酵素的開裂メカニズムを介し、薬剤が細胞内に放出される。別の実施形態にお
いて、薬剤または薬剤単位は、腫瘍細胞または癌細胞の周辺内でリガンド－薬剤複合体か
ら開裂され、次いでその薬剤または薬剤単位が細胞に浸透する。
リガンド－薬剤複合体は、複合体化特異的な腫瘍薬剤標的または癌薬剤標的を提供し、
それにより、その薬剤の一般毒性が減少し得る。
一部の実施形態において、リンカー単位は、血中でリガンド－薬剤複合体を安定化させ
、一方で細胞内では、薬剤を放出することができる。
１つの実施形態において、リガンド単位は腫瘍細胞または癌細胞に結合する。
別の実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞の表面上の腫瘍細胞抗
原または癌細胞抗原に結合する。
別の実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞に関連した細胞外マト
リクスタンパク質の腫瘍細胞抗原または癌細胞抗原に結合する。
特定の腫瘍細胞または癌細胞に対する、リガンド単位の特異性は、もっとも有効に治療
される腫瘍または癌の決定に重要であり得る。たとえば、ＢＲ９６を有するリガンド薬剤
複合体は、肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌および膵癌を含む抗原陽性癌の治療に有用であり
得る。抗ＣＤ３０結合リガンド単位または抗ＣＤ７０結合リガンド単位を有するリガンド
－薬剤複合体は、悪性血液疾患の治療に有用であり得る。
リガンド薬剤複合体を用いて治療され得る他の特定の癌種は、限定されないが、以下の
固形腫瘍、血液性癌（Ｂｌｏｏｄ－ｂｏｒｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、ならびに急性白血病お
よび慢性白血病ならびにリンパ腫が挙げられる。
固形腫瘍としては、限定されないが、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉
腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液肉腫、中皮腫
、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、骨癌、
乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽喉癌、扁平上皮細胞癌、基
底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎
細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、腎芽細胞種、子宮頸癌、子宮癌、
精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、星状
細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫
、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽細胞腫が挙げられる。
血液性癌としては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ
芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）
、急性前骨髄芽球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤芽球性白血病、急性
巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化型白血
病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、
および多発性骨髄腫が挙げられる。
急性および慢性の白血病としては、限定されないが、リンパ芽球性、骨髄性（ｍｙｅｌ
ｏｇｅｎｏｕｓ）、リンパ球性、および骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）の白血病が挙げ
られる。
リンパ腫としては、限定されないが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫
、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、および真正赤血球増加症が挙げ
られる。
限定されないが、腫瘍、転移、または過剰増殖細胞により特徴付けられる他の疾患もし
くは障害を含む癌は、ＡＤＣ組成物の投与により治療されることができ、またはその進行
を阻害されることができる。
他の実施形態において、ＬＤＣ組成物と化学療法剤の有効量を、その必要のある患者に
投与することを含む、癌の治療方法が提供される。１つの実施形態において、ＬＤＣと化
学療法を併用して治療される癌は、化学療法に対し、難治性であることが判明していない
。別の実施形態において、ＡＤＣと化学療法を併用して治療される癌は、化学療法に対し
、難治性である。ＬＤＣ組成物は、癌治療として外科手術も受けている患者に投与するこ
とができる。
一部の実施形態において、患者は、たとえば放射線療法などの追加的治療も受けている
。特定の実施形態において、リガンド－薬剤複合体は、化学療法剤と同時に、または放射
線療法と同時に投与される。別の特定の実施形態において、化学療法剤または放射線療法
は、リガンド薬剤複合体の投与の前、または投与の後に投与される。
化学療法剤は、一連の機関にわたり、投与されてもよい。たとえば標準治療化学療法剤
（複数含む）のような化学療法剤のいずれか１種、または組み合わせが投与されてもよい
。
さらに、リガンド薬剤複合体を用いた癌の治療方法が、化学療法または放射線治療の代
替として提供され、この場合においてその化学療法または放射線治療は、治療される対象
に対してたとえば受容できない副作用が生じる、または耐え難い副作用が生じるなど、毒
性が高いことが明らかとなっており、または明らかであってもよい。治療される患者は、
受容可能な、または耐えられることが判明している治療法に応じて、任意で、たとえば外
科手術、放射線治療、化学療法などの別の癌治療法で治療されてもよい。
１．６．１ 医薬組成物
本発明は、本明細書に記載されるＬＤＣ組成物、またはその薬学的に許容可能な塩と、
１個以上の薬学的に許容可能な賦形剤、または１～４個の薬学的に許容可能な賦形剤を含
有する医薬組成物を提供するものであり、一部の実施形態は、薬学的に許容可能な担体を
含む。医薬組成物は、ＬＤＣとして抗体薬剤複合体が、ＡＤＣの抗体が結合する抗原の発
現と関連した疾病の治療のために患者に投与することが可能となる任意の形態であっても
よい。例えば、医薬組成物は、液体または凍結乾燥固体の形態であってもよい。好ましい
投与経路は非経口である。非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、お
よび胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射、または点滴法が挙げられる。好ましい実
施形態において、ＡＤＣを含有する医薬組成物は、液体溶液の形態で静脈内投与される。
好ましくは、この液体溶液は、薬学的に許容可能な適切な担体を使用して、ＡＤＣを含有
する従前に液体製剤化された凍結乾燥物から、従前に固体製剤化されたものを再構成する
ことで調製される。
医薬組成物は、患者にその組成物が投与されることで、化合物が生体利用可能になるよ
うに製剤化されてもよい。そのような組成物は、１つ以上の用量単位の形態をとってもよ
く、たとえば、凍結乾燥固体は、適切な液体担体の添加によって溶液または懸濁液として
再構成され、１つの投与単位を提供することができる。
医薬組成物の調製に使用される材料は、好ましくは、使用される量で非毒性である。当
分野の当業者には、医薬組成物中の活性成分（複数含む）の最適用量は、様々な因子に依
ることが明白である。関連因子としては限定されないが、動物種（たとえばヒト）、医薬
組成物の特定の形態、投与様式、および使用されるＬＤＣ組成物が挙げられる。
医薬組成物はたとえば、液体の形態であってもよい。この液体は、注射による送達に有
用であり得る。注射による投与用の組成物において、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散
剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤、および等張剤の内の１つ以上が含まれていてもよい。
液体組成物は、溶液、懸濁液またはその他の形態のいずれでも、以下の内の１つ以上を
含んでもよい：たとえば水などの注射用滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、好ましくは生理的
食塩水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム、たとえば合成モノグリセリドもしくはジグ
リセリドなどの溶媒または懸濁媒体として使用することができる固定油、ポリエチレング
リコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール、またはその他の溶
媒；たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；たとえばアスコル
ビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；たとえばエチレンジアミン四酢酸な
どのキレート剤；たとえばアミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤；
たとえば非イオン性界面活性剤、ポリオールなどの洗剤；およびたとえば塩化ナトリウム
またはデキストロースなどの等張性調節のための剤。非経口組成物は、アンプル、ディス
ポーザブルのシリンジ、またはガラス、プラスチックもしくは他の材料で作られた反復投
与用バイアルに封入されていてもよい。生理的食塩水は、代表的なアジュバントである。
注射用医薬組成物は、滅菌されていることが好ましい。
特定の疾患または症状の治療に効果的な複合体の量は、その疾患または症状の性質に依
り、標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉ
ｎ ｖｉｖｏのアッセイを任意で利用して、最適な用量範囲の特定を補助してもよい。組
成物で使用される正確な投与量もまた、投与経路および疾患または障害の重症度に依り、
医師の判断と各患者の状況によって決定されるべきである。
医薬組成物は、その必要がある対象への投与に対し、適切な用量が得られるよう、ＬＤ
Ｃ組成物の有効量を含有する。典型的には、その量は、その医薬組成物の少なくとも約０
．０１重量％である。
静脈内投与に対し、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり、約０．０１～約１００ｍ
ｇのＬＤＣ組成物を含有してもよい。１つの態様において、医薬組成物は、動物の体重１
ｋｇ当たり、約１～約１００ｍｇのＡＤＣ組成物を含有してもよい。別の態様において、
投与される量は、体重１Ｋｇ当たり、約０．１～約２５ｍｇの範囲のＡＤＣ組成物である
。
概して、患者に投与されるＬＤＣ組成物の用量は、典型的には、対象の体重１Ｋｇ
当たり、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇである。一部の実施形態において、患者に投与さ
れる用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇである。一部の実施
形態において、患者に投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約０．１ｍｇ～約１
５ｍｇである。一部の実施形態において、患者に投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当
たり、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである。他の実施形態において、投与される用量は、対
象の体重１Ｋｇ当たり、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、または約０．１ｍｇ～約１０ｍｇであ
る。他の実施形態において、投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約１ｍｇ～約
１５ｍｇである。他の実施形態において、投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、
約１ｍｇ～約１０ｍｇである。一部の実施形態において、投与される用量は、治療サイク
ルを通じて、対象の体重１Ｋｇ当たり約０．１～４ｍｇ、好ましくは０．１～３．２ｍｇ
、またはより好ましくは０．１～２．７ｍｇである。
ＬＤＣは、任意の簡便な経路、たとえば点滴またはボーラス注射により、または上皮層
もしくは粘膜層（たとえば経口粘膜、直腸粘膜および朝刊粘膜）を介した吸収により投与
されてもよい。投与は、全身または局所であってもよい。様々な送達系が公知であり、た
とえばリポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルへの封入があり、それら
を使用して、化合物を投与してもよい。ある実施形態において、２個以上の化合物または
組成物が患者に投与される。
ある実施形態において、複合体は、動物、とくにヒトへの静脈内投与に適した医薬組成
物として日常的な手段に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与用の担体またはビヒ
クルは、滅菌された等張水性緩衝溶液である。必要な場合には、組成物は可溶化剤も含ん
でもよい。静脈内投与用の組成物は任意で、たとえばリグノカインなどの局所麻酔剤を含
有し、注射部位の痛みを和らげてもよい。概して、成分は、たとえばアンプルまたはサシ
ェなどの活性成分の量を示している密封容器内で、たとえば凍結乾燥粉末または無水濃縮
物などとして、単位投与剤型中で別々に、または混合されてのいずれかで供給される。複
合体が点滴により投与される場合、たとえば滅菌された医薬グレードの水または生理食塩
水を含む点滴ボトルを用いて投薬されてもよい。複合体が注射により投与される場合、投
与前に成分を混合するための注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供されてもよ
い。
医薬組成物は概して、滅菌済み、実質的に等張で、米国食品医薬品局のすべての製造管
理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ：Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒ
ａｃｔｉｃｅ）に準拠して製剤化される。
１．７．１ 番号付実施形態
以下の番号付実施形態は、限定なく、本発明をさらに解説するものである。
１．リガンド薬剤複合体組成物であり、この組成物は以下の式１の構造により表される
：
Figure 2022105640000084
好ましくは薬学的に許容可能な塩の形態であり、式中、Ｌはリガンド単位である；ＬＢ
は、リガンド共有結合単位である；ＬＰは平行コネクター単位である；ＰＥＧはポリエチ
レングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、０または１である；下付
き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であ
り、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合に
は下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単
位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または
第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存
在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には１であり、および任意で独立して２個
、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される。式中、下付き文字のｎが２、３また
は４である場合、下付き文字のｂは１であり、およびＢは分枝している。または下付き文
字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが１である場合に
はＢはＡＯである；Ｓｕは糖質部分である；－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能
なＯ－グリコシド結合の酸素原子を表す；－Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、
任意で置換され、好ましくは－ＮＨ－であり、または任意で置換されるアルキルもしくは
任意で置換される（ヘテロアリール）アリールアルキルにより置換される窒素原子であり
、Ｂが存在する場合にはＢの官能基由来の、またはＢが存在しない場合にはＬＰの官能基
由来である；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中
、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、
またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ３もしくは
他の電子供与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の
１つのＲ２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋
は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ
（Ｒ２４）－であり、 および仮に他の１つのＲ２４のみが－Ｏ’－Ｓｕであれば、－Ｏ
’－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基
は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、および－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋の置換
基は、互いにオルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換される
アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもし
くはヘテロアリールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ
もしくは別の電子吸引基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；下付き
文字のｐは、１～２４の範囲の数を有する平均薬剤担持量である；およびこの場合におい
て、前記グリコシダーゼ開裂が、本組成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリ
シン化合物（Ｄ）の放出を生じさせる。
２．－Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン化合物である、実
施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000085
式中、円は、５員の窒素－ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される
；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキ
ルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定
する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他の
Ｒ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で
置換されるアルキルであり、式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、
Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキルは、独立し
て選択される。
３．組成物が、以下の式２Ａ～２Ｆのうちの１つの構造により表される、実施形態２の
リガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000086
４．Ｌが、抗体リガンド単位であり、それによって抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）と規定さ
れる実施形態３のリガンド薬剤複合体組成物であって、この抗体リガンド単位は、標的異
常細胞または他の望ましくない細胞のアクセス可能な細胞表面抗原に選択的に結合し、ま
たは優先的に結合することができ、これら細胞は結合したＡＤＣを細胞内在化することが
でき、この場合においてこの抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましく
ない細胞上に優先的に存在している。
５．Ｌが、細胞表面受容体を標的とする、その細胞表面受容体にアクセス可能な同系リ
ガンドである実施形態３のリガンド薬剤複合体組成物であって、この異常細胞または他の
望ましくない細胞上の標的受容体は、結合したＬＤＣを細胞内在化することができ、およ
びこの受容体は、正常細胞と比較して異常細胞上に優先的に存在している。
６．Ｌが、抗体リガンド単位であり、それによって抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）と規定さ
れる実施形態３のリガンド薬剤複合体組成物であって、この抗体リガンド単位は、標的異
常細胞または他の望ましくない細胞の周辺の血管上皮細胞のアクセス可能な細胞表面抗原
に選択的に結合し、または優先的に結合し、この場合において前記抗原は、好ましくは、
末梢の上皮細胞と比較して、前記細胞上により多量にあり、結合したＡＤＣを細胞内在化
することができる。
７．－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態１～６のいずれか１つに記
載のリガンド薬剤複合体組成物であって：
Figure 2022105640000087
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ４５は、
－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
８．組成物が、以下の式４の構造により表される、実施形態７のリガンド薬剤複合体組
成物であって：
Figure 2022105640000088
式中、Ａｂは抗体リガンド単位である；Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３
３は、水素またはメチルである；ＶおよびＺ３は独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である
；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置
換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；Ｒ４５は、－Ｃ
Ｏ２Ｈである；および下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である。
９．ａが１であり；および式１の－ＬＢ－Ａ－が以下の構造を有する、実施形態１のリ
ガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000089
式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、こ
の場合においてＡ１はＡのサブ単位である；Ａ２－４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒ
は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル
、または塩基性単位（ＢＵ）である；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、置換
または非置換の窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エン
ハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、０～６の範囲の整数である；各Ｒｂ１
は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール
、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが
結合される炭素（複数含む）とともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルを
構成し、または好ましくは規定するか、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合され
る炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキル、または置換も
しくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、
水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で
置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（
Ｒ２）］ｒ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文
字のｒは、０、１、２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルで
あるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともに置換もしくは非置換のＣ
３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定する。および各Ｒ２は、独立し
て、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは
任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭
素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアル
キルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の
介在炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキルを規定し、残
りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしく
は任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２とＲ２３はそれらが結合
される窒素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規
定し、またはＲ２２、Ｒ２３の１つが水素であり、もう１つが酸不安定保護基である；お
よび点線は任意の二重結合であり、ＬＢのスクシンイミド環（二重結合は存在しない）ま
たはマレイミド環（二重結合は存在する）への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基に
由来する硫黄の共有結合を示し、その他の波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分
への共有結合を示す。
１０．下付き文字のａが１であり；および式１の－ＬＢ－Ａ－、またはその化合物が以
下の構造を有する、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000090
式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、こ
の場合においてＡ１はＡのサブ単位である；Ａ２－４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒ
は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル
、または塩基性単位（ＢＵ）である；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、置換
または非置換の窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エン
ハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、０～６の範囲の整数である；各Ｒｂ１
は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール
、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが
結合される炭素（複数含む）とともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルを
構成し、または好ましくは規定するか、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合され
る炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキル、または置換も
しくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、
水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で
置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（
Ｒ２）］ｒ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文
字のｒは、０、１、２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルで
あるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともに置換もしくは非置換のＣ
３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定する。および各Ｒ２は、独立し
て、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは
任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭
素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアル
キルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の
介在炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキルを規定し、残
りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしく
は任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２とＲ２３はそれらが結合
される窒素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規
定し、またはＲ２２、Ｒ２３の１つが水素であり、もう１つが酸不安定保護基である；お
よび点線は任意の二重結合であり、ＬＢのスクシンイミド環（二重結合は存在しない）ま
たはマレイミド環（二重結合は存在する）への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基に
由来する硫黄の共有結合を示し、その他の波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分
への共有結合を示す。
１１．式１の－ＬＢ－Ａ－が以下の構造を有する、実施形態９に記載のリガンド薬剤複
合体組成物であって：
Figure 2022105640000091
式中、下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である。
１２．式１の－ＬＢ－Ａ－、またはその化合物が以下の構造、またはその酸付加塩の構
造を有する、実施形態１０に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって：
Figure 2022105640000092
式中、Ｒ２２とＲ２３は、各々水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水
素であり、他方は酸不安定保護基である；および下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数
である。
１３．式１の－ＬＢ－Ａ－が以下の構造を有する、実施形態１２に記載のリガンド薬剤
複合体組成物であって：
Figure 2022105640000093
式中、Ｘ－は塩化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または二水素リン酸塩である。
１４．式１の－ＬＢ－Ａ－またはその化合物が以下の構造を有する、実施形態１２に記
載のリガンド薬剤複合体組成物であって：
Figure 2022105640000094
式中、Ｘ－は、酸付加塩の対アニオンである。
１５．組成物が、以下の式６の構造により表される、実施形態９に記載のリガンド薬剤
複合体組成物：
Figure 2022105640000095
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ
２－４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒ
ｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以上の当該Ａサブ単位が存在する場合にはＡ１である；
Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素またはＢＵで
あり、この場合においてＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基
性単位またはその酸付加塩であり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素
、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、置換
もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または好ましく
は規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基であ
る；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の
整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、
独立して、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか
、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である
；ＶとＺ３は、＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素またはメチルであ
る；および下付き文字のｐは、１～１６の範囲の数値である。
１６．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の式９Ａまたは式９Ｂの構造により
独立して表される、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000096
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａ２－４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（
Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ１である；
Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、－ＨまたはＢＵで
あり、この場合においてＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基
性単位またはその酸付加塩であり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素
もしくはメチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、置換もしくは
非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうち
の１つは水素であり、他方は酸不安定保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字
のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場
合には１～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換される
Ｃ１－Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｊ’は
、－Ｏ－または－ＮＨ－である；Ｒ８とＲ９は、独立して－Ｈ、または任意で置換される
アルキルであるか、またはそれら両方が結合する炭素原子とともに置換もしくは非置換の
シクロアルキルを規定する；および下付き文字のｐ’は、１～２４の範囲の整数である。
１７．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の式１０Ａまたは式１０Ｂの構造に
より独立して表される、実施形態１６に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000097
式中、Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または－ＮＯ２である；ＨＥは、－Ｃ（＝Ｏ）
－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；ＶとＺ３は、各々＝
ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素である；およびＲ９は、水素またはメチルである。
１８．指定される星付き（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－
アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態１５、１６、または１
７のリガンド薬剤複合体組成物。
１９．ＡとＡＯが存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を
有する、実施形態１～８のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはＡ２－４の
各々が存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する、実施
形態９～１８のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000098
式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分の内の共有結合を示し、式中、Ｋ
とＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場
合、Ｒ４１－ＫおよびＲ４２－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在しない。お
よびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１－Ｋ、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、またはＲ４２
－Ｌ、Ｒ４３－Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、
Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；式中、下付き文字のｅとｆは、独立して選択される
０～１２の範囲の整数であり、下付き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である：式中、
Ｇは水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、Ｃ
Ｏ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、
式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは
－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲ
ＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換され
るＣ１－Ｃ６アルキルである；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６
アルキルである；Ｒ３９－Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキ
ル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、また
はＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合する炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３－
Ｃ６シクロアルキルを構成し、もしくは主に規定し、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣで
ある場合、それらが結合されるＫとともに置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキ
ルを構成し、もしくは主に規定し、またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、
それらが結合されるＬとともに置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し
、もしく主に規定し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０ とＲ４３、もしくはＲ４
１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子およ
び／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、置換もしくは非置換の５員
または６員のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを構成
または好ましくは規定するが、ただし、ＫがＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存
在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳであ
る場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１
つは存在しないか、または式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のア
ミン含有酸の残基である。
２０．四級化チューブリシ薬剤単位（－Ｄ＋）が、好ましくは以下の構造を有するチュ
ーブリシン化合物である、実施形態１～１９のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物
：
Figure 2022105640000099
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアル
キルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型
置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６
がその酸素原子に結合して置換もしくは非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定し
ている場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、
式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあ
り、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルであ
る；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか
、またはＲ６は、－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在
せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換
されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、そ
れらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように
、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素ま
たは任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまた
はヘテロアラルキルである；式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、
Ｄ＋構造の共有結合を示す。
２１．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２０
に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000100
式中、下付き文字のｍは０または１である；Ｚは任意で置換されるアルキレンまたは任
意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは
任意で置換されるヘテロアリールである。
２２．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２１
に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000101
式中、Ｒ７Ａは任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチル
である。
２３．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２１
に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000102
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好まし
くは疎水性天然アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の
数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選
択されるＯ結合型置換基である；Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである
。
２４．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２２
に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000103
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
２５．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２０
に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000104
式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはそれが結合する酸素原子とともに、－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は
、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４はメチルである；Ｒ５とＲ６は、疎
水性の天然または非天然のアミノ酸、好ましくは疎水性天然アミノ酸のアルキル側鎖残基
である；および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルによ
り任意で置換される、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される－ＮＨ（
Ｃ１－Ｃ６アルキル）であるか、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、式中、た
だ１つのＣ１－Ｃ６アルキルのみが、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより、または任
意で置換されるフェニルにより、任意で置換される。
２６．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および－ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態２５に記載のリガンド薬剤複合
体組成物。
２７．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態２１～２６のいずれか１つに記載の
リガンド薬剤複合体組成物。
２８．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態２１～２６のいずれか１つ
に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
２９．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、下付き文字の
ｕが０である、実施形態２４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
３０．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、または－ＣＨ２Ｃ（
ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、下付き
文字のｕが１であり、この場合においてＲ７Ｂが、－ＯＨである、実施形態２４に記載の
リガンド薬剤複合体組成物。
３１．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２４
に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000105
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
３２．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２４
に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000106
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であるか、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ
は、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
３３．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、チューブリシンＭのそれであり、
これに関し、Ｄ＋は以下の構造を有する、実施形態２４に記載のリガンド薬剤複合体組成
物：
Figure 2022105640000107
３４．ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫
黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシ
ル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカ
ノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸化
型である、実施形態１～３３のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
３５．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトル
リン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸
、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、
この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、実施形態１～
３３のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
３６．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、または
ヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実施
形態３４のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000108
式中、下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０～４の
範囲の整数である；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（
＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（ＲＬＰ）－、および－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－からなる群から
選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる
群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換
されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおり
である；Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよび
ＲＦは、独立して、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、およ
び任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、
それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれ
ら炭素とともに、置換または非置換のシクロアルキルを定義し、任意の残りのＲＥおよび
ＲＦの置換基は、従前に定義されるとおりである；および式中、波線は、リガンド薬剤複
合体構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
３７．－ＬＰ（ＰＥＧ）－が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形態１
～１６のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000109
式中、ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択さ
れる；ＲＥとＲＦは、独立して、－Ｈおよび－Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され
る；および式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を
示す。
３８．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態１のリガンド薬剤
複合体組成物：
Figure 2022105640000110
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ａｂは抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リ
ガンド単位の硫黄原子である；Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素
またはβ炭素に結合されている；Ｒ２Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである
か、またはそれが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、
またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合
して、置換または非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２
Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリ
レンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意
に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およ
びＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は－ＯＲ
２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従
前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、
Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、またはその両方が、それらが結合される窒素
とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線により示されるように、置換または非置換の
窒素四級化ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換される
アルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルで
ある；および下付き文字のｐは、１～１６の範囲の数値である。
３９．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態３８のリガンド薬
剤複合体組成物：
Figure 2022105640000111
式中、下付き文字のｍは、０または１である；下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値
である；Ｚは、任意で置換されるアルキレン、または任意で置換されるアルケニレンであ
る；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリー
ルである。
４０．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態３９のリガンド薬
剤複合体組成物：
Figure 2022105640000112
式中、Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６
は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミ
ノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である；下付き
文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは
、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素また
は任意で置換されるアルキルである。
４１．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態４０のリガンド薬
剤複合体組成物：
Figure 2022105640000113
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３Ｂは、Ｈ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１－Ｃ
６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２
Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からな
る群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ
１－Ｃ６アルキル、およびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ
７Ｂは、存在する場合、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
４２．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態３８のリガンド薬
剤複合体組成物：
Figure 2022105640000114
式中、Ｒ２Ａは、水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルである
か、またはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規
定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；
Ｒ５とＲ６は、独立して選択される、天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天
然疎水性アミノ酸の側鎖残基である；および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、－ＣＯ２
Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルによ
り任意で置換される－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であるか、または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１－
Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６アルキルのみが、－ＣＯ２Ｈもし
くはそのエステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換
される。
４３．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ならびに－ＮＨＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態４２のリガンド薬剤複合体組
成物。
４４．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実
施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000115
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ａｂは抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リ
ガンド単位の硫黄原子である；Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素
またはβ炭素に結合されている；Ｒ２Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである
か、またはそれが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、
または破線の曲線で示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して、置換または非置換の
酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒ
は、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須
置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水
素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択さ
れる任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合
し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ６とその酸素原子の間の曲線の破線により
示されるように、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または
任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、またはそ
の両方が、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線により示
されるように、置換または非置換の窒素四級化ヘテロシクロアルキルを規定する；１つの
Ｒ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるア
ラルキルまたはヘテロアラルキルである；および下付き文字のｐ’は、１～２４、好まし
くは１～２０、より好ましくは１～１６の範囲の整数である。
４５．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実
施形態４４のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000116
式中、下付き文字のｍは、０または１、好ましくは１である；Ｚは、任意のアルキレン
、または任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ２Ａは、水素もしくは任意で置
換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以
外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して選択される、任意で置換されるアルキルである；およ
びＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
４６．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実
施形態４５のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000117
式中、Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６
は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミ
ノ酸の側鎖残基である；下付き文字のｐ’は、１～８の範囲の整数である；下付き文字の
ｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３であり、各Ｒ７Ｂは、存在
する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意
で置換されるアルキルである。
４７．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実
施形態４６のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000118
式中、下付き文字のｕは、０、１または２である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立し
て、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である；およびＲ２Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ
Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２Ｒ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨＲ２Ｂまたは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ６
アルキル、またはＣ２－Ｃ６アルケニルである。
４８．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実
施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000119
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている
；Ｒ２Ａは、水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはＲ２はそれが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ
３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６
は、独立して選択される、天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性ア
ミノ酸の側鎖残基である；および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、－ＣＯ２Ｈもしくは
そのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルにより任意で置
換される－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であるか、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２
であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６アルキルのみが、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル
で任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される；および下
付き文字のｐ’は、１～８の範囲の整数である。
４９．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂが、Ｃ１－Ｃ４アルキルである；および下付き文字のｐが１
～８の範囲の数値であるか、または下付き文字のｐ’が１～８の範囲の整数である、実施
形態３８～４８のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
５０．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルであり、式
中、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
であり、および不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルが－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ（ＣＨ３
）ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態４９のリガンド薬剤複合体組成物。
５１．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトル
リン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸
、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、
この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、実施形態３８
～５０のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
５２．組成物が、以下の構造により表される、実施形態３８のリガンド薬剤複合体組成
物：
Figure 2022105640000120
式中、ＡＯは存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｐは、１～
８の範囲の数値である；下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｕ
は、０または１である；下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在
する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－から
なる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から
独立して選択される。
５３．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造（複数含む）により独立して
表される、実施形態４２～４４のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000121
式中、ＡＯは存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｐ’は、１
～８の範囲の整数である；下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；下付き文字の
ｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存
在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－か
らなる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群か
ら独立して選択される。
５４．Ａが、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ
）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態３８～４８のいずれか１つのリガンド
薬剤複合体組成物。
５５．Ｒ２Ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、実施形態３８～４９および５２～５４のい
ずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
５６．Ｒ２Ａが、エチルである、実施形態３９～５４のいずれか１つのリガンド薬剤複
合体組成物。
５７．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態３８～５４のいずれか１つの
リガンド薬剤複合体組成物。
５８．ＡＯが、β－アミノ酸残基である、実施形態３８～５７のいずれか１つのリガン
ド薬剤複合体組成物。
５９．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１～５８のい
ずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000122
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１
は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰ
ＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および下付き文字のｅは、
２～５の範囲である。
６０．－ ＸＬＰ－ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態５２または５３のリガン
ド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000123
６１．下付き文字のｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または－ＣＨ３である、リ
ガンド薬剤複合体組成物。
６２．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実
施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000124
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている
；下付き文字のｕは、０または１である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；およ
びＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３ま
たは－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
６３．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実
施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000125
６４．化合物が、以下の式Ｉの構造を有する、薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000126
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；ＬＰは、平行コネクター単位で
ある；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して
、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意
のストレッチャー単位であり、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが
存在する場合には下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４
個のサブ単位から構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチ
ャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存
在する場合には下付き文字ｂは１であり、任意で２個、３個、または４個の他のサブ単位
から構成される。この場合において、下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが２、
３または４の場合、Ｂは分枝であり、または下付き文字のｂは０であり、または下付き文
字のｂが１であり、下付き文字ｎが１であれば、ＢはＡ０である；Ｓｕは、糖質部分であ
る；－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合の酸素原子を表す
；－Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合には任意で置換され、好ましくは－ＮＨ－
であり、または任意で置換されるアルキルもしくは任意で置換される（ヘテロアリール）
アリールアルキルにより置換される窒素原子であり、Ｂが存在する場合にはＢの官能基由
来、またはＢが存在しない場合にはＬＰの官能基由来である；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３
は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換さ
れるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもし
くは他の電子吸引基、他の電子供与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ
＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）
－であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（
Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合され、その場合にそ
の可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、および仮に他の１つのＲ２４のみが－Ｏ’－Ｓｕ
であれば、－Ｏ’－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場
合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、および－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９
）－Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任
意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換され
るアリールもしくはヘテロアリールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－
ＮＯ２、－ＣＮもしくは別の電子吸引基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位
である；およびこの場合において、前記グリコシダーゼ開裂が、リンカー薬剤化合物から
調製されたリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を生じさ
せる。
６５．ＬＢ’－が、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態６５の薬剤
－リンカー化合物：
Figure 2022105640000127
式中、Ｒは、水素またはＣ１－Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；Ｒ”は、水素
もしくはハロゲンであり、またはＲとＲ’は独立して選択されるハロゲンである；Ｔは、
－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシルまたは－Ｏ－トシルまたは他のスルホン酸脱離基で
ある；Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニ
トロフェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニルまたは
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ５７である；およびＸ２は、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、Ｃ３－Ｃ
８－炭素環、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－アリレン－、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－
アリレン、－アリレン－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３－
Ｃ６－炭素環）－、－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、Ｃ３－Ｃ８－
複素環、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ）－、－Ｃ３－Ｃ８－ヘ
テロシクロ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ）ｕ－ＣＨ２－であり、式中、下付き文字のｕは、１～１０の範囲の整数であり、お
よびＲ５７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリールである。
６６．－Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン化合物である、
実施形態６４または６５の薬剤－リンカー化合物：
Figure 2022105640000128
式中、円は、５員の窒素－ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意で置換される
；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキ
ルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、－ＯＨ以外のＯ結合型
置換基を規定する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキ
ル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであ
り、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素
または任意で置換されるアルキルであり、式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残り
の部分への、Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキ
ルは、独立して選択される。
６７．化合物が、以下の式ＩＩＡ～式ＩＩＦのうちの１つの構造を有する、実施形態６
６の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000129

Figure 2022105640000130
６８．－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式ＩＩＩの構造を有する、実施形態６４～６７のうちの
いずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000131
式中、波線は、薬剤リンカー化合物の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ
４５は、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
６９．化合物が、以下の式ＩＶの構造を有する、実施形態６８の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000132
式中、Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
ＶとＺ３は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である；Ｒ’は、水素または電子吸引基で
ある；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、また
は任意で置換されるフェニルである；およびＲ４５は、－ＣＯ２Ｈである。
７０．式中、ａが１であり；および式ＩのＬＢ’－Ａ－が以下の式Ｖの構造を有する、
実施形態６４の薬剤－リンカー化合物：
Figure 2022105640000133
式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、式
中、Ａ１は、Ａのサブ単位である；Ａ２－４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒは、水素
、クロロ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである；Ｒ”は、水素またはクロロである；Ｒａ１
は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護さ
れる；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲａ１
とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、置換または非置換の窒素含有ヘテロ
シクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；
下付き文字のｑは、０～６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置
換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘ
テロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）と
ともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定
するか、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素とともに、置換もしくは
非置換の５員または６員のシクロアルキル、または置換もしくは非置換の５員または６員
のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１－
Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであ
る；ＢＵは、任意で保護され、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ－
Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文字のｒは、０
、１、２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルであるか、また
は２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともに置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シク
ロアルキルを構成し、または好ましくは規定する。および各Ｒ２は、独立して、水素、任
意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換さ
れるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素（複数含む
）と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルを規定す
るか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とと
もに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ
２は、規定されるとおりである；およびＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、任意で置換
されるＣ１－Ｃ６アルキル、または酸不安定保護基であるか、またはそれらが結合される
窒素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、
Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方が酸不安定保護基である。
７１．式Ｖが、以下の式ＶＡの構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000134
式中、下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である。
７２．式Ｖが、以下の式ＶＢの構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000135
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方は酸不安定性カルバミン酸保護
基である；および下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である。
７３．式ＶＡまたは式ＶＢがそれぞれ以下の構造を有する、実施形態７１または７２の
薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000136
７４．化合物が、以下の式ＶＩの構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000137
式中、アスタリスクは（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指
定する；Ａ２－４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒ
ｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ
１である；ＲとＲ”のうちの１つは水素であり、他方は水素またはクロロである；Ｒ’は
、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意
で保護され、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、この
場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、また
はそれら両方が結合する窒素原子とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテ
ロシクロアルキルを構成し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸
不安定カルバミン酸保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存
在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１～５の範
囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキ
ルである；ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈで
ある；Ｊ’は、－ＮＨ－である；ＶとＺ３は、＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素またはメチルである。
７５．指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－ア
ミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態７４の薬剤リンカー化合
物。
７６．ＡとＡＯが存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を
有する、実施形態６７～６９のいずれか１つの薬剤リンカー化合物、またはＡ２－４の各
々が存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する、実施形
態６８～７３のいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000138
式中、波線は、薬剤リンカー構造内の式７または式８の共有結合を示す；式中、ＫとＬ
は独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合
、Ｒ４１－ＫおよびＲ４２－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在しない。およ
びＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１－Ｋ、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、またはＲ４２－
Ｌ、Ｒ４３－Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ
、ＯまたはＳとして選択されない；式中、下付き文字のｓは、０～１２の範囲の整数であ
り、下付き文字のｔは、１～１２の範囲の整数である：式中、Ｇは水素、任意で置換され
るＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧであり、式中、Ｒ
Ｇは、任意で置換されるＣ１－Ｃ６のアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか
、またはＲＰＲであり、この場合においてＲＰＲは、適切な保護基、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ
Ｇ）（ＲＰＧ）であり、式中、ＲＧは、独立して上記に定義されるとおりであるか、また
は両方のＲＧが、それらが結合される窒素とともに置換もしくは非置換の５員または６員
のヘテロシクロアルキルを構成し、もしくは好ましくは規定するか、または両方のＲＧが
適切な保護基を形成する；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アル
キルである；Ｒ３９－Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで
、任意で置換され、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ
４０の両方が、それら結合する炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロア
ルキルを構成し、もしくは好ましくは規定し、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場
合、それらが結合されるＫとともに置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構
成し、もしくは好ましくは規定し、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣである場合、それら
が結合されるＬとともに置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、もし
くは好ましくは規定し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３、もしくはＲ４
１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子およ
び／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、置換もしくは非置換の５員
または６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを構成もしくは好ましくは規
定するか、または式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有
酸の残基である。
７７．－Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン化合物である、
実施形態６４～７６のいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000139
式中、破線の曲線は、任意の環化を示す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定す
るか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子
に結合して置換または非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、
Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリールを表し、式中、そのヘテロ
アリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は
任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、
およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキル、またはＲ６は－ＯＲ２Ａ
部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に
規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４
Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素ととも
に、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線により示されるように、置換または非置換の四級化
窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキ
ルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；
式中、波線は、薬剤リンカー構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
７８．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７７
の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000140
下付き文字のｍは、０または１、好ましくは１である；Ｚは、任意の置換アルキレン、
または任意の置換アルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまた
は任意で置換されるヘテロアリールである。
７９．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７８
の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000141
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチル
である。
８０．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７８
の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000142
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸のアルキ
ル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、ま
たは３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；
Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
８１．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７９
の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000143
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
８２．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７７
の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000144
式中、Ｒ２Ａは、水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルである
か、またはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規
定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；
Ｒ５とＲ６は、天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および－Ｎ（Ｒ７’）（
Ｒ７’）部分は、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意
で置換されるフェニルにより任意で置換される－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であるか、
または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６アルキ
ルのみが、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意に置換され、または任意で置換される
フェニルにより任意で置換される。
８３．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈならびに－ＮＨＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態８２の薬剤リンカー化合物。
８４．式中、Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態７８～８３のいずれか１つの
薬剤リンカー化合物。
８５．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である
、実施形態７８～８３のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
８６．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３もしくは－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、または－ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、およ
び下付き文字のｕが０である、実施形態８１の薬剤リンカー化合物。
８７．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－
ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、および下付き文字のｕが１であり、式中、Ｒ７
Ｂが－ＯＨである、実施形態８１の薬剤リンカー化合物。
８８．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態８１
の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000145
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
８９．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態８１
の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000146
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であり、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは
、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
９０．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、チューブリシ
ンＭのそれである、実施形態８１の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000147
９１．式中、ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二
酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒド
ロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノ
アルカノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型また
は酸化型である、実施形態７０～９０のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
９２．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトル
リン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸
、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、
この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、実施形態７０
～９０のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
９３．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、または
ヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実施
形態９１の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000148
式中、下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０～４の
範囲の整数である；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（
＝Ｏ）２－、および－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－からなる群から
選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる
群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、ヘテロシク
ロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおりである；Ａｒは、
任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよびＲＦは、独立して
、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールおよび任意で置換される
ヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される
同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、置
換もしくは非置換のシクロアルキルを定義し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、
従前に定義されるとおりである；および波線は、薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ構造ま
たは式Ｂ構造の共有結合を示す。
９４．－ＬＰ（ＰＥＧ）－は、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形態９
３の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000149
式中、ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択さ
れる；ＲＥおよびＲＦは－Ｈと－Ｃ１－４アルキルからなる群から独立して選択される；
および式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を
示す。
９５．化合物が以下の構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000150
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアル
キルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型
置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６
がその酸素原子に結合して置換もしくは非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定し
ている場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリールを表し、
式中、そのヘテロアリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあ
り、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルであ
る；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか
、またはＲ６は、－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在
せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換
されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、そ
れらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線により示されるように
、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；および１つのＲ７は
水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキ
ルまたはヘテロアラルキルである。
９６．化合物が以下の構造を有する、実施形態９５の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000151
下付き文字のｍは、０または１、好ましくは１である；Ｚは、任意の置換アルキレン、
または任意の置換アルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまた
は任意で置換されるヘテロアリールである。
９７．化合物が以下の構造を有する、実施形態９６の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000152
Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独
立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸の
アルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、
２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基で
ある；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
９８．化合物が以下の構造を有する、実施形態９７の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000153
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａまたは－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１
－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１－
Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣＨ
２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）から
なる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、
Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ
７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
９９．化合物が以下の構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000154
式中、Ｒ２Ａは、水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルである
か、またはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規
定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；
Ｒ５とＲ６は、独立して選択される、天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天
然疎水性アミノ酸の側鎖残基である；および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、－ＣＯ２
Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルによ
り任意で置換される－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であるか、または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６
アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６アルキルのみが、－ＣＯ２Ｈもしくは
そのエステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換され
る。
１００．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ
ｈ、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび－ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態９９の薬剤リンカー化合物。
１０１．式中、Ｒ２Ａが、Ｃ１－Ｃ４飽和アルキル、Ｃ２－Ｃ４不飽和アルキル、－Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂが、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、実施形態９８～１
０１のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
１０２．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、または不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルであり
、式中、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３であり、不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルが－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ（ＣＨ３
）ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１００の薬剤リンカー化合物。
１０３．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シト
ルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン
酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり
、この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、実施形態９
５～１０２のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
１０４．化合物が以下の構造を有する、実施形態６４の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000155
式中、ＡＯは存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｑは、１～
４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１～
４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－
ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；ＲＥとＲＦは、－ＨとＣ
１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される；およびＲ２２、Ｒ２３のうちの１
つは水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、またはＲ２２とＲ２３は各々、水素で
あり、それらが結合される窒素は、任意で酸付加塩としてプロトン化されている。
１０５．Ａは、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝
Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態７０～１０３のいずれか１つの薬剤
リンカー化合物。
１０６．Ｒ２Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、実施形態９５～１０４のいずれか１つ
の薬剤リンカー化合物。
１０７．Ｒ２Ａは、エチルである、実施形態９５～１０４のいずれか１つの薬剤リンカ
ー化合物。
１０８．Ｒ２Ａは、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態９５～１０４のいずれか１
つの薬剤リンカー化合物。
１０９．ＡＯは、β－アミノ酸残基である、実施形態９５～１０４のいずれか１つの薬
剤リンカー化合物。
１１０．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態９６～１０
９のいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000156
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１
は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰ
ＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および下付き文字のｅは、
２～５の範囲である。
１１１．－ＸＬＰ－ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態１０４の薬剤リンカー化
合物：
Figure 2022105640000157
１１２．下付き文字のｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または－ＣＨ３である、実
施形態１１１の薬剤リンカー化合物。
１１３．化合物が以下の構造を有する、実施形態１０４の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000158
式中、下付き文字のｕは、０または１である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである
；Ｒ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３ま
たは－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である；およびＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他
方は酸不安定カルバミン酸保護基であるか、またはＲ２２とＲ２３は各々、水素であり、
それらが結合される窒素は、任意で酸付加塩としてプロトン化されている。
１１４．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１３の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000159
式中、下付き文字のｎは、０、１または２である。
１１５．以下の構造を有するチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000160
式中、曲線の破線は、任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、任意で置換されるアルキルである
；その環化Ａｒは、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに
対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換
される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６
は、独立して選択される任意で置換されるアルキルである；Ｒ４Ａは、水素または任意で
置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも
、それらが結合される窒素とともに、曲線の破線により示されるように、置換または非置
換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；および１つのＲ７は水素または任意で
置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロア
ラルキルである。
１１６．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１５のチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000161
下付き文字のｍは、０または１である；Ｒ２Ａは、不飽和のＣ３－Ｃ６アルキルである
；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；およ
びＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
１１７．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１６のチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000162
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチル
である。
１１８．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１６のチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000163
式中、Ｒ２Ａは、不飽和のＣ３－Ｃ６アルキルである；Ｒ５とＲ６は、独立して選択さ
れる、天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸のアルキル側
鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または
３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およ
びＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
１１９．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１７のチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000164
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａまたは－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１
－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１－
Ｃ６アルキルである；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ
３である。
１２０．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１５のチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000165
式中、Ｒ２Ａは、任意で置換される飽和アルキルである；Ｒ３は、任意で置換されるＣ
１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独天然または非天然の
疎水性アミノ酸、好ましくは疎水性天然アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および－Ｎ
（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される
、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル
）であるか、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６
アルキルのみが、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより、または任意で置換されるフェ
ニルにより、任意で置換される。
１２１．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ
ｈおよび－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈならびに－ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態１１９のチューブリシン化合物
。
１２２．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１１５～１２１のいずれ
か１つのチューブリシン化合物。
１２３．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１５のチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000166
１２４．以下の構造を有するチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000167
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
１２５．リンカー単位前駆体を伴う実施形態１１５～１２４のいずれか１つのチューブ
リシン化合物を四級化する工程を含む、薬剤リンカー化合物を作製する方法。
１２６．組成物が、以下の構造により表される、リガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000168
式中、Ｌは、リガンド単位である；ＬＢは、リガンド共有結合単位である；ＬＰは平行
コネクター単位である；ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａと
ｂは、独立して、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａ
は、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き
文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３
個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成
される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であ
り、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合
には１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成さ
れる。式中、下付き文字のｎが２、３または４である場合、下付き文字のｂは１であり、
およびＢは分枝している。または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１
であり、下付き文字のｎが１である場合にはＢはＡＯである；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３
は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換さ
れるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもし
くは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または
－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ３のうちの少なくとも１つ
は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ
＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合
され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－である；Ｒ’は、水素、または－ＯＣ
Ｈ３、または別の電子供与基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン化合物である；Ｊは
、ヘテロ原子であり、窒素、好ましくは－ＮＨ－の場合には任意で置換され、または任意
で置換されるアルキル、もしくは任意で置換される（ヘテロアリール）アリールアルキル
により置換される窒素原子である；Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸
配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼに
より開裂可能であり、この場合において前記プロテアーゼの開裂により、組成物のリガン
ド薬剤複合体化合物からチューブリシン化合物（Ｄ）の放出が開始される；および下付き
文字のｐは、１～２４の範囲の数値である。
１２７．組成物が、以下の構造により表される、実施形態１２６のリガンド薬剤複合体
組成物：
Figure 2022105640000169
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合におい
てそのジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテ
アーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に、または優先的に開裂可能なアミド
結合である。
１２８．ジペプチドが以下の構造を有する、実施形態１２７のリガンド薬剤複合体組成
物：
Figure 2022105640000170
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造を有している：
Figure 2022105640000171

およびＲ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中
、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、ま
たはＬＰへの共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す。
１２９．Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有するチューブリシン化合物である、実施形
態１２６、１２７または１２８のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000172
式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合
型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ
６がその酸素原子に結合して置換もしくは非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定
している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリールを表し
、式中、そのヘテロアリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性に
あり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルで
ある；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルである
か、またはＲ６は、－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存
在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置
換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、
それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるよう
に、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素
または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルま
たはヘテロアラルキルである；式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への
、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
１３０．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１２９のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000173
式中、下付き文字のｍは、０または１、好ましくは０である；Ｚは、任意で置換される
アルキレン、または任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換
されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
１３１．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１３０のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000174
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチル
である。
１３２．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１３０のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000175
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好まし
くは天然アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示
しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択され
るＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである
。
１３３．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１３１のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000176
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
１３４．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１３３のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000177
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
１３５．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１３３のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000178
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であり、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは
、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
１３６．リガンド薬剤複合体組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施
形態１２６のリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000179
１３７．化合物が以下の構造により表される、薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000180
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；ＬＰは、平行コネクター単位で
ある；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して
、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意
のストレッチャー単位であり、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが
存在する場合には下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４
個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から構成される；Ｂは、分
枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字の
ｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは１であり
、任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される。この場合にお
いて、下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが２、３または４の場合、Ｂは分枝で
あり、または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文字
ｎが１であれば、ＢはＡ０である；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ
２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニル
もしくはアルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、また
は－ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中
、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意
の１つのＲ２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ
＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（
Ｒ２４）－である；Ｒ’は、水素、または－ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基である；Ｄ
＋は、四級化チューブリシン化合物である；Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素、好ましくは
－ＮＨ－の場合には任意で置換され、または任意で置換されるアルキル、もしくは任意で
置換される（ヘテロアリール）アリールアルキルにより置換される窒素原子である；Ｗは
、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、こ
の場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、この場合において
前記プロテアーゼの開裂により、組成物のリガンド薬剤複合体化合物からチューブリシン
化合物（Ｄ）の放出が開始される。
１３８．化合物が以下の構造により表される、実施形態１３７の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000181
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合におい
てそのジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテ
アーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である。
１３９．ジペプチドが以下の構造により表される、実施形態１３８の薬剤リンカー化合
物：
Figure 2022105640000182
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造を有している：
Figure 2022105640000183

およびＲ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中
、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、ま
たはＬＰへの共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す。
１４０．Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有するチューブリシン化合物である、実施形
態１３７、１３８または１３９の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000184
式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合
型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ
６がその酸素原子に結合して置換もしくは非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定
している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリールを表し
、式中、そのヘテロアリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性に
あり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルで
ある；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルである
か、またはＲ６は、－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存
在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置
換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、
それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるよう
に、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素
または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルま
たはヘテロアラルキルである；式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への
、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
１４１．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１４０の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000185
下付き文字のｍは、０または１、好ましくは１である；Ｚは、任意で置換されるアルキ
レン、または任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換される
アリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
１４２．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１４１の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000186
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチル
である。
１４３．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１
４１の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000187
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好まし
くは天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の
数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選
択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキル
である。
１４４．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１４２の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000188
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
１４５．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１４４の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000189
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
１４６．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
１４４の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000190
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であり、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは
、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
１４７．化合物が、以下の構造を有する、実施形態１３７の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000191
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、ま
たはＲ２２とＲ２３は各々、水素であり、それらが結合される窒素は、任意で酸付加塩と
してプロトン化されている。
１４８．実施形態１～６３および１２６～１３６のうちのいずれか１つのリガンド薬剤
複合体と、１つ以上の賦形剤を含有する製剤。
１４９．前記製剤が、薬学的に許容可能な製剤またはその前駆体である、実施形態１４
８の製剤。
１５０．前記薬学的に許容可能な製剤前駆体が、対象への静脈内注射用の溶液として再
構成するのに適した固体である、実施形態１４９の製剤。
１５１．前記薬学的に許容可能な製剤前駆体が、対象への静脈内注射に適した液体であ
る、実施形態１４９の製剤。
１５２．前記リガンド薬剤複合体が、過剰増殖性の症状の治療に有効な量で、薬学的に
受容可能な製剤またはその前駆体で存在している、実施形態１４９、１５０または１５１
の製剤。
１５３．実施形態１～６３および１２６～１３６のいずれか１つのリガンド薬剤複合体
の有効量を、過剰増殖性の疾患または症状を有する患者に投与する工程を含む、過剰増殖
性の疾患または症状を治療する方法。
１５４．前記過剰増殖性の疾患または症状が、癌である、実施形態１５３の方法。
１５５．前記過剰増殖性の疾患または症状が、白血病またはリンパ腫である、実施形態
１５４の方法。
１５６．実施形態１～６３および１２６～１３６のいずれか１つのリガンド薬剤複合体
の有効量、または実施形態１１５～１２４のいずれか１つのチューブリシン化合物の有効
量を用いて、腫瘍細胞または癌細胞を暴露することにより、前記腫瘍細胞または癌細胞の
増殖を阻害する方法または前記腫瘍細胞または癌細胞にアポトーシスを発生させる方法。
１Ａ．以下の構造を有する、または以下の式２Ａ～２Ｆのうちの１つの構造を有する抗
体薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000192

Figure 2022105640000193
好ましくは、薬学的に受容可能な塩の形態であり、式中、Ａｂは、抗体リガンド単位で
あり、この場合において当該抗体リガンド単位の標的部分は、標的異常細胞のアクセス可
能な細胞表面抗原であり、この場合においてその抗原は、正常細胞と比較して、標的異常
細胞上に優先的に存在しているか、または抗体リガンド単位の標的部分は、異常細胞の周
辺の血管上皮細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、この場合においてその抗原は、
末梢上皮細胞と比較して、優先的に上皮細胞上により多量にある；およびこの場合におい
ていずれの細胞表面抗原も、結合したＡＤＣの細胞内在化を行うことができる；ＬＢは、
リガンド共有結合単位である；ＬＰは平行コネクター単位である；ＰＥＧはポリエチレン
グリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、０または１である；下付き文
字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、
そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下
付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二
の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在し
ない場合には０であり、Ｂが存在する場合には１であり、および任意で独立して２個、３
個、または４個のＡのサブ単位から構成される。式中、下付き文字のｎが２、３または４
である場合、下付き文字のｂは１であり、およびＢは分枝している。または下付き文字の
ｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが１である場合にはＢ
はＡＯである；Ｓｕは糖質部分である；－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ
－グリコシド結合の酸素原子を表す；－Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合には任
意で置換され、ＢもしくはＡＯのいずれかが存在する場合にはＢまたはＡＯの官能基に由
来し、またはＢもしくはＡＯのいずれも存在しない場合にはＬＰに由来する；Ｖ、Ｚ１、
Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水素、また
は任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ
２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または電子供与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ
８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは
、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋
であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合さ
れ、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、および任意の１つのその他のＲ
２４のみが－Ｏ’－Ｓｕであれば、－Ｏ’－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちのその
他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ならびに－Ｏ
’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；Ｒ
８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル
であり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；Ｒ’は、水素
であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは別の電子吸引基である；
Ｄ＋は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
Figure 2022105640000194
式中、円は、５員の窒素－ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される
；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキ
ルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定
する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他の
Ｒ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で
置換されるアルキルであり、式中、波線は、式２Ａ～２Ｆ構造の残りの部分への、四級化
チューブリシン薬剤単位の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換される
アルキルは、独立して選択される；および下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値を有
する平均薬剤担持量である。
２Ａ．－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態１Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000195
式中、波線は、ＬＤＣの残りの部分へのＯ’の共有結合を示す；およびＲ４５は、－Ｃ
Ｈ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
３Ａ．以下の式４の構造を有する、実施形態２Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000196
Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；ＶとＺ
３は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意
で置換されるフェニルである；およびＲ４５は、－ＣＯ２Ｈである。
４Ａ．ａが１であり；および－ＬＢ－Ａ－が、以下の式５の構造を有する、実施形態１
Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000197
式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、式
中、Ａ１は、Ａのサブ単位である；Ａ２－４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒは、水素
、またはＣ１－Ｃ４アルキルである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル、また
は塩基性単位（ＢＵ）である；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキル
であるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、窒素含有ヘ
テロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位であ
る；下付き文字のｑは、０～６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意
で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換され
るヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む
）とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定するか、または
１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素とともに、５員もしくは６員のシクロア
ルキル、または５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は
、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意
で置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）
（Ｒ２）］ｒ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３） またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付
き文字のｒは、０、１、２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４
アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともにＣ３－Ｃ６シ
クロアルキルを構成し、または好ましくは規定する。および各Ｒ２は、独立して、水素、
任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換
されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素（複数含
む）と任意の介在炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１個の
Ｒ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに、５員または６
員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；Ｒ２２と
Ｒ２３は、独立して、水素もしくは任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであるか、また
はそれらが結合される窒素とともに５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、
またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、もう１つが酸不安定保護基である；お
よび式中、点線は任意の二重結合であり、ＬＢのスクシンイミド環（二重結合は存在しな
い）またはマレイミド環（二重結合は存在する）への波線は、抗体のスルフヒドリル基に
由来する硫黄の共有結合を示し、その他の波線は、抗体薬剤複合体構造の残りの部分への
共有結合を示す。
５Ａ．式５が、以下の式５Ａの構造を有する、実施形態４Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000198
式中、下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である。
６Ａ．式５が、以下の式５Ｂまたはその酸付加塩の構造を有する、実施形態４Ａの抗体
薬剤複合体：
Figure 2022105640000199
式中、Ｒ２２とＲ２３は、各々水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水
素であり、他方は酸不安定性カルバミン酸保護基である；および下付き文字のｑは、０～
４の範囲の整数である。
７Ａ．式５Ａまたは式５Ｂが、以下の構造を有する、実施形態５Ａまたは６Ａの抗体薬
剤複合体：
Figure 2022105640000200
式中、Ｘ－は、塩化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または二水素リン酸塩である。
８Ａ．式６の構造を有する、実施形態４Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000201
式中、Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；アスタリスク（＊）は、示される炭
素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ２－４は、独立して選択される任意
のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以
上の当該Ａサブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素ま
たは電子吸引基である；Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、この場合にお
いてＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸
付加塩であり、式中、Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルである
か、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員もしくは６員のヘテロシクロア
ルキルを構成するか、または好ましくは規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水
素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文
字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない
場合には１～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換され
るＣ１－Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４
５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；ＶとＺ３は、各々＝ＣＨ２－である
；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素またはメチルである；および下付き文字のｐは、１
～１６の範囲の数値である。
９Ａ．式９Ａおよび／または式９Ｂの構造（複数含む）により表される実施形態１Ａの
抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000202
式中、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ａ２－４は、独立して選択される任意
のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以
上の当該Ａサブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素ま
たは電子吸引基である；Ｒａ１は、水素またはＢＵであり、この場合においてＢＵは、－
ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、
式中、Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはそれら両方が
結合する窒素原子とともに、５員もしくは６員の塩基性窒素含有ヘテロシクロアルキルを
規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基である
；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整
数であり、またはＨＥが存在しない場合には１～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独
立して、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、
または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｊ’は、－Ｏ－または－ＮＨ－である；ならびにＲ８とＲ
９は、独立して、－Ｈもしくは任意で置換されるアルキルであるか、または両方が、それ
らが結合される炭素原子とともにシクロアルキルを規定する；および
１０Ａ．式１０Ａおよび／または式１０Ｂの構造（複数含む）により表される実施形態
９Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000203
式中、Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素、－ＮＯ２、－Ｃｌ または－Ｆである；ＨＥ
は、－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；Ｖ
とＺ３は、各々＝ＣＨ２－である； Ｒ８は、水素である；およびＲ９は、水素またはメ
チルである。
１１Ａ．指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－
アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態８Ａ、９Ａまたは１０
Ａの抗体薬剤複合体。
１２Ａ．存在する場合にはＡ、ＡＯおよび各Ａ２－４が、独立して、以下の式７または
式８の構造を有する、実施形態１Ａ～１０Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000204
式中、波線は、ＬＯの残りの部分内の共有結合を示し、この場合において、ＫとＬは独
立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ
４１－ＫおよびＲ４２－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在しない。およびＫ
またはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１－Ｋ 、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、またはＲ４２－Ｌ
、Ｒ４３－Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、
ＯまたはＳとして選択されない；式中、下付き文字のｅとｆは、独立して、０～１２の範
囲である整数から選択され、下付き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である；Ｇは水素
、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ
であり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰ
Ｒは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲがともに適切な保護基を形成するか、また
は－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲ
ＰＲであり、この場合においてＲＰＲは適切な保護基であり、他方は、水素または任意で
置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ
１－Ｃ６アルキルである；Ｒ３９－Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ
６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである
か、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合する炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロア
ルキルを構成し、もしくは好ましくは規定し、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場
合、それらが結合されるＫとともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４３、
Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ３－Ｃ６シクロア
ルキルを構成し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０ とＲ４３、もしくはＲ４１と
Ｒ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子および／
またはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員または６員のシクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルを構成または好ましくは規定するが、ただし、ＫがＯまた
はＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち
１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮ
である場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または式中、ＡＯは、アルファ
アミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構造を有する。
１３Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
Ａ～１２Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000205
Ｒ２Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結
合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸
素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロ
シクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素
ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互い
に１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で
置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換
されるアルキルであるか、またはＲ６は、－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合
において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは
、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであ
り、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点
線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する
；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換
されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、抗体薬剤複合体構造の
残りの部分への、共有結合を示す。
１４Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000206
下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意
で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任
意で置換されるヘテロアリールである。
１５Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
４Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000207
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチル
である。
１６Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
４Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000208
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基であ
る；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは
、水素または任意で置換されるアルキルである。
１７Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
５Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000209
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
１８Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000210
式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する
；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５と
Ｒ６は、天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’
）部分は、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換
されるフェニルにより任意で置換される－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であるか、または
－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６アルキルのみ
が、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェニ
ルにより任意で置換される。
１９Ａ．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ
ｈおよび－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈならびに－ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態１８Ａの抗体薬剤複合体。
２０Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１１Ａ～１８Ａのいずれか１つの
抗体薬剤複合体。
２１Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１１Ａ～１８Ａのいずれ
か１つの抗体薬剤複合体。
２２Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、および下付
き文字のｕが０である、実施形態１７Ａ～１８Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体。
２３Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、または－ＣＨ２
Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、お
よび下付き文字のｕが１であり、式中、Ｒ７Ｂが、－ＯＨである、実施形態１７Ａ～１８
Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体。
２４Ａ．ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、
硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキ
シル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアル
カノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸
化型である、実施形態１Ａ～２３Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体。
２５Ａ．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シト
ルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン
酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり
、この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、実施形態１
Ａ～２３Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体。
２６Ａ．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、また
はヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実
施形態２４Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000211
式中、下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０～４の
範囲の整数である；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（
＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（ＲＬＰ）－、および－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－からなる群から
選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる
群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、ヘテロシク
ロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に規定されるとおりである；Ａｒは、
任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよびＲＦは、独立して
、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、および任意で置換され
るヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合
される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素ととも
に、任意で置換されるシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は
、上述に規定されるとおりである；および式中、波線は、抗体薬剤複合体構造内の式Ａ構
造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
２７Ａ．－ＬＰ（ＰＥＧ）－が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形態
１Ａ～１０Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000212
式中、ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択さ
れる；ＲＥとＲＦは、独立して、－Ｈおよび－Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され
る；および式中、波線は、抗体薬剤複合体構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す
。
２８Ａ．以下の構造を有する、実施形態１Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000213
式中、Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ｒ２Ａは、水素または任意で置換さ
れるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外の
Ｏ結合型置換基を規定するか、または曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に
結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；
環化Ａｒは、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される
；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独
立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、－ＯＲ２Ａ部分の
酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定さ
れるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任
意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、任
意で置換される窒素四級化ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任
意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテ
ロアラルキルである；および下付き文字のｐは、１～１６の範囲の数値である。
２９Ａ．以下の構造を有する、実施形態２８Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000214
式中、下付き文字のｍは、０または１である；下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値
である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである
；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールで
ある。
３０Ａ．以下の構造を有する、実施形態２９Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000215
式中、Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６
は、独立して選択される天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｐ
は、１～８の範囲の数値である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０
、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置
換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
３１Ａ．以下の構造を有する、実施形態３０Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000216
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
３２Ａ．以下の構造を有する、実施形態２８Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000217
式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する
；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５と
Ｒ６は、独立して選択される天然疎水性アミノ酸の側鎖残基である；および－Ｎ（Ｒ７’
）（Ｒ７’）部分は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アル
キル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６アルキルのみが、－ＣＯ２Ｈもしくはその
エステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される。
３３Ａ．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ
ｈおよび－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈならびに－ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態３２Ａの抗体薬剤複合体。
３４Ａ．以下の構造を有する、実施形態１Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000218
式中、Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ３
カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置
換されるアルキルであるか、またはＲ２はそれが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外の
Ｏ結合型置換基を規定するか、または曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に
結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；
環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定さ
れる必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ
３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立し
て選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、－ＯＲ２Ａ部分の酸素
原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定される
とおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で
置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、任意で
置換される窒素四級化ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で
置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロア
ラルキルである；および下付き文字のｐは、１～１６の範囲の数値である。
３５Ａ．以下の構造を有する、実施形態３１Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000219
式中、下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意のアルキレンまたは任意で置
換されるアルケニレンである；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルである
か、またはＲ２はそれが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定す
る；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、
独立して選択される任意で置換されるアルキルである；およびＲ７Ａは、任意で置換され
るアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
３６Ａ．以下の構造を有する、実施形態３５Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000220
式中、Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６
は、独立して選択される天然疎水性アミノ酸の側鎖残基である；下付き文字のｐ’は、１
～８の範囲の数値である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、
２、または３であり、各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基で
ある；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
３７Ａ．以下の構造を有する、実施形態３６Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000221
式中、下付き文字のｕは、０、１または２である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立し
て、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である；およびＲ２Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ
Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２Ｒ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨＲ２Ｂ、または－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ
６アルキルまたはＣ２－Ｃ６アルケニルである。
３８Ａ．以下の構造を有する、実施形態３４Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000222
式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する
；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５と
Ｒ６は、独立して選択される疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸の側鎖残基
である；および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または
－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６ アルキルの
みが、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェ
ニルにより任意で置換される；および下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である。
３９Ａ．式中、Ｒ２Ａが、Ｃ１－Ｃ４の飽和アルキル、Ｃ２－Ｃ４の不飽和アルキル、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、この場合においてＲ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；お
よび下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である、実施形態３３Ａ～３８Ａのいずれか
１つの抗体薬剤複合体。
４０Ａ．式中、Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、または不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキル
であり、この場合において飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３であり、および不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ま
たは－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態３９Ａの抗体薬剤複合体。
４１Ａ．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シト
ルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン
酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり
、この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、実施形態１
Ａ～４０Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体。
４２Ａ．以下の構造を有する、実施形態３１Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000223
式中、ＡＯは、存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｐは、１
～８の範囲の数値である；下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；下付き文字の
ｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存
在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－か
らなる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群か
ら独立して選択される；および下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である。
４３Ａ．以下の構造を有する、実施形態３４Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000224
式中、ＡＯは、存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｐは、１
～８の範囲の数値である；下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；下付き文字の
ｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存
在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－か
らなる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群か
ら独立して選択される。
４４Ａ．Ａが、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝
Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態３４Ａ～４１Ａのいずれか１つの抗
体薬剤複合体。
４５Ａ．Ｒ２Ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、実施形態３４Ａ～３９Ａ、４２Ａおよび
４３Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体。
４６Ａ．Ｒ２Ａが、エチルである、実施形態３４Ａ～４３Ａのいずれか１つの抗体薬剤
複合体。
４７Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態３４Ａ～４３Ａのいずれか
１つの抗体薬剤複合体。
４８Ａ．ＡＯが、β－アミノ酸残基である、実施形態３４Ａ～４３Ａのいずれか１つの
抗体薬剤複合体。
４９Ａ．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１Ａ～４８
Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体；
Figure 2022105640000225
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１
は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰ
ＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および下付き文字のｅは、
２～５の範囲である。
５０Ａ．－ＸＬＰ－ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態４２Ａまたは４３Ａの抗
体薬剤複合体：
Figure 2022105640000226
５１Ａ．下付き文字のｎが１２であり、およびＲＰＥＧ２が水素または－ＣＨ３である
、実施形態５０Ａの抗体薬剤複合体。
５２Ａ．以下の構造を有する、実施形態１Ａの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000227
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている
；下付き文字のｕは、０または１である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；およ
びＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３ま
たは－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である；および下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である
。
５３Ａ．化合物が、以下の式ＩＡもしくは式ＩＣ、または以下の式ＩＩＡ－ＩＩＦのう
ちの１つの構造を有する、薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000228

Figure 2022105640000229
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；ＬＰは、平行コネクター単位で
ある；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して
、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意
のストレッチャー単位であり、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが
存在する場合には下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４
個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から構成される；Ｂは、分
枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字の
ｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは１であり
、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される。この場
合において、下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが２、３または４の場合、Ｂは
分枝であり、または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付
き文字ｎが１であれば、ＢはＡ０である；Ｓｕは、糖質部分である；－Ｏ’－は、グリコ
シダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合の酸素原子を表す；－Ｊ’－は、ヘテロ原
子を表し、窒素の場合、任意で置換され、ＢもしくはＡＯが存在する場合にはＢの官能基
由来であり、またはＢもしくはＡＯが存在しない場合にはＬＰ由来である；Ｖ、Ｚ１、Ｚ
２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水素、または
任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ２
、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、他の電子供与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ８）
（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝
Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であ
れば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合され、
その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、 および仮に他の１つのＲ２４のみ
が－Ｏ’－Ｓｕであれば、－Ｏ’－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結
合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、およびＱ２と－Ｃ（Ｒ８）
（Ｒ９）－Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水
素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置
換されるアリールもしくはヘテロアリールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲ
ン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは別の電子吸引基である；
Ｄ＋は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
Figure 2022105640000230
式中、円は、５員の窒素－ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される
；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキ
ルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定
する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他の
Ｒ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で
置換されるアルキルであり、式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への、
四級化チューブリシン薬剤単位の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換
されるアルキルは、独立して選択される。
５４Ａ．－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態５３Ａの薬剤リンカー
化合物：
Figure 2022105640000231
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ４５は、
－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
５５Ａ．以下の式ＩＶの構造を有する、実施形態５４Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000232
式中、Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３３は水素またはメチルである；Ｖ
およびＺ３は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である；Ｒ’は、水素または電子吸引基
である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、ま
たは任意で置換されるフェニルである；およびＲ４５は、－ＣＯ２Ｈである。
５６Ａ．ａが１であり；およびＬＢ’－Ａ－が、以下の式Ｖの構造を有する、実施形態
５３Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000233
式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、こ
の場合においてＡ１はＡのサブ単位である；Ａ２－４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒ
は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル
、または塩基性単位（ＢＵ）である；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、窒素
含有ヘテロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単
位である；下付き文字のｑは、０～６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素
、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置
換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複
数含む）とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、または１個のＲｂ１とＨＥが、
それらが結合される炭素とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、または５員もし
くは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換され
るＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリ
ールである；ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ－Ｎ（Ｒ２
２）（Ｒ２３） またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文字のｒは、０、１、
２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、また
は２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成する
。および各Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換
されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２
が、それらが結合される炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任
意の介在炭素とともに、５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は
、規定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくは任意で置換され
るＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合される窒素とともに、５員もしくは
６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３の１つが水素であり、もう
１つが酸不安定保護基である。
５７Ａ．式Ｖが、以下の式ＶＡの構造を有する、実施形態５６Ａの薬剤リンカー化合物
：
Figure 2022105640000234

式中、下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である。
５８Ａ．式Ｖが、以下の式ＶＢ、またはその酸付加塩の構造を有する、実施形態５６Ａ
の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000235
式中、Ｒ２２とＲ２３は、各々水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水
素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；および下付き文字のｑは、０～４
の範囲の整数である。
５９Ａ．式ＶＡまたは式ＶＢが以下の構造を有する、実施形態５７Ａまたは５８Ａの薬
剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000236
式中、Ｘ－は、塩化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または二水素リン酸塩である。
６０Ａ．以下の式ＶＩの構造を有する、実施形態５６Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000237
式中、アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定
する；Ａ２－４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ
１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以上の当該Ａサブ単位が存在する場合にはＡ１
である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素また
は塩基性単位（ＢＵ）であり、この場合においてＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２
３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、式中、Ｒ２２とＲ２３は、独
立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子と
ともに、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲ２２、Ｒ２３
のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；Ｒａ２は、水素
である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、または
ＨＥが存在しない場合には１～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素また
は任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ
）－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；ＶとＺ３は、各々
＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素またはメチルである。
６１Ａ．指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－
アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態６０Ａの薬剤リンカー
化合物。
６２Ａ．存在する場合にはＡ、ＡＯおよび各Ａ２－４は、独立して、以下の式７または
式８の構造を有する、実施形態５３Ａ～６１Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000238
式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分内の共有結合を示し、式中、Ｋと
Ｌは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合
、Ｒ４１－ＫおよびＲ４２－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在しない。およ
びＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１－Ｋ 、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、またはＲ４２
－Ｌ、Ｒ４３－Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、
Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；式中、下付き文字のｅとｆは、独立して選択される
０～１２の範囲の整数であり、下付き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である：Ｇは水
素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ
ＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、
ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは－Ｎ（
Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲで
あり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキ
ルである；Ｒ３９－Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任
意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３
９、Ｒ４０の両方が、それら結合する炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し
、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３－Ｃ
６シクロアルキルを構成し、またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それら
が結合されるＬとともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４０とＲ４１、も
しくはＲ４０ とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もし
くはヘテロ原子と、それら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原
子とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを構成す
るが、ただし、ＫがＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場
合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４
は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、また
は式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構
造を有する。
６３Ａ．Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ
＋）である、実施形態５３Ａ～６２Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体：
Figure 2022105640000239
式中、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａはそ
れが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６と
その酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有
ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員
の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は
、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または
任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意
で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この
場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４
Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキル
であり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線
の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定
する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で
置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、薬剤リンカー化合
物構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
６４Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態６
３Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000240
式中、下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまた
は任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールま
たは任意で置換されるヘテロアリールである。
６５Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態６
４Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000241
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチ
ルである。
６６Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
４Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000242
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基であ
る；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは
、水素または任意で置換されるアルキルである。
６７Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態６
５Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000243
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６ アルキルであり、およびＲ３Ｂ はＨ、またはＲ３Ａから独立して選択される
Ｃ１－Ｃ６ アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ
２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２
Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立し
て、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６ アルキルおよびＣ２－Ｃ６ アルケニルからなる群から選択される
；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
１８Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000244
式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはＲ２Ａはそれが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；
Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ
６は、天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）
部分は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、式中、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＣＯ２
Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換され、または任意で置換されるフェニルにより
任意で置換されるか、または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１
つのＣ１－Ｃ６アルキルのみが－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換され、
または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される。
６９Ａ．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ
ｈ、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ならびに－ＮＨＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態６８Ａの薬剤リンカー化合
物。
７０Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態６１Ａ～６８Ａのいずれか１つの
薬剤リンカー化合物。
７１Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態６１Ａ～６８Ａのいずれ
か１つの薬剤リンカー化合物。
７２Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、および下付
き文字のｕが０である、実施形態６７Ａまたは６８Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合
物。
７３Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２
Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、下
付き文字のｕが１であり、式中、Ｒ７Ｂが－ＯＨである、実施形態６７Ａまたは６８Ａの
薬剤リンカー化合物。
７４Ａ．ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、
硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキ
シル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアル
カノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸
化型である、実施形態５３Ａ～７３Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
７５Ａ．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シト
ルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン
酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり
、この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、実施形態５
３Ａ～７３Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
７６Ａ．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、また
はヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実
施形態７４Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000245
式中、下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０～４の
範囲の整数である；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（
＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（ＲＬＰ）－、および－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－からなる群から
選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる
群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、ヘテロシク
ロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおりである；Ａｒは、
任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよびＲＦは、独立して
、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、および任意で置換され
るヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合され
る同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、
任意で置換されるシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、従
前に規定されるとおりである；および式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ構
造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
７７Ａ．－ ＬＰ（ＰＥＧ）－が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形
態５３Ａ～６０Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000246
式中、ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択さ
れる；ＲＥとＲＦは、独立して、－Ｈおよび－Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され
る；および式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を
示す。
７８Ａ．以下の構造を有する、実施形態１Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000247
式中、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａはそ
れが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、または曲線の
破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規
定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素含有ヘテロアリレン
を表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関
係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアル
キルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキル
であるか、またはＲ６は－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａ
は存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意
で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方と
も、それらが結合される窒素とともに、任意で置換される窒素四級化ヘテロシクロアルキ
ルを規定する；および１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他
のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである。
７９Ａ．以下の構造を有する、実施形態７８Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000248
式中、下付き文字のｍは、０または１である；下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値
である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである
；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールで
ある。
８０Ａ．以下の構造を有する、実施形態７９Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000249
Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独
立して選択される疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基で
ある；下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基
の数を示しており、０、１、２、または３である；式中、各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独
立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換される
アルキルである。
８１Ａ．以下の構造を有する、実施形態８０Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000250
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、
メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（
Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１
－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１－
Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣＨ
２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）から
なる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、
Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ
７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
８２Ａ．以下の構造を有する、実施形態７８Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000251
式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはそれが結合する酸素原子とともに、－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は
、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４はメチルである；Ｒ５とＲ６は、独
立して選択される、疎水性アミノ酸、好ましくは疎水性天然アミノ酸の側鎖残基である；
および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、式中、
Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換され、または
任意で置換されるフェニルにより任意で置換され、または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル）２であり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６アルキルのみが、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエ
ステルにより、または任意で置換されるフェニルにより、任意で置換される。
８３Ａ．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ
ｈおよび－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ならびに－ＮＨＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態８２Ａの薬剤リンカー化合物
。
８４Ａ．Ｒ２Ａが、Ｃ１－Ｃ４の飽和アルキル、Ｃ２－Ｃ４の不飽和アルキル、－Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、この場合においてＲ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、実施形態
７２Ａ～８３Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
８５Ａ．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、または不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルであり
、この場合において飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３であり、および不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態８４Ａの薬剤リンカー化合物。
８６Ａ．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シト
ルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン
酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり
、この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、実施形態５
３Ａ～８５Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
８７Ａ．以下の構造を有する、実施形態８１Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000252
式中、ＡＯは、存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｐは、１
～８の範囲の数値である；下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；下付き文字の
ｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存
在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－か
らなる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群か
ら独立して選択される。
８８Ａ．以下の構造を有する、実施形態８１Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000253
式中、ＡＯは、存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｑは、１
～４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１
～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、
－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、
－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。
８９Ａ．Ａが、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝
Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態７３Ａ～８６Ａのいずれか１つの薬
剤リンカー化合物。
８９Ａ．Ｒ２Ａが、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、実施形態７８Ａ～８４Ａ、８７Ａ、お
よび８８Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
９０Ａ．Ｒ２Ａが、エチルである、実施形態７８Ａ～８８Ａのいずれか１つの薬剤リン
カー化合物。
９１Ａ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態７８Ａ～８８Ａのいずれか
１つの薬剤リンカー化合物。
９２Ａ．ＡＯが、β－アミノ酸残基である、実施形態７８Ａ～８７Ａのいずれか１つの
薬剤リンカー化合物。
９３Ａ．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態５３Ａ～９
２Ａのいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
Figure 2022105640000254
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１
は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰ
ＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および下付き文字のｅは、
２～５の範囲である。
９４Ａ．－ＸＬＰ－ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態８７Ａまたは８８Ａの薬
剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000255
９５Ａ．下付き文字のｎが、１２であり、およびＲＰＥＧ２が、水素または－ＣＨ３で
ある、実施形態９４Ａの薬剤リンカー化合物。
９６Ａ．以下の構造を有する、実施形態５３の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000256
式中、下付き文字のｕは、０または１である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである
；およびＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ
Ｈ３または－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
１Ｂ．組成物が、以下の式１の構造により表される、リガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000257
式中、Ｌは、標的化剤由来のリガンド単位であり、この場合においてＬは、標的部分に
選択的に結合する；ＬＢは、リガンド共有結合単位である；ＬＰは平行コネクター単位で
ある；ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、
０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意の
ストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であ
り、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独
立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；Ｂは、分
枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下
付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には１であり、お
よび任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される。式中、下付
き文字のｎが２、３または４である場合、下付き文字のｂは１であり、およびＢは分枝し
ている。または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文
字のｎが１である場合にはＢはＡＯである；Ｓｕは、糖質部分である；－Ｏ’－は、グリ
コシダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合の酸素原子を表す；－Ｊ’－は、ヘテロ
原子を表し、窒素の場合、任意で置換され、Ｂが存在する場合にはＢの官能基由来であり
、またはＢが存在しない場合にはＬＢの官能基由来である；Ｖ、Ｚ１、およびＺ２は、＝
Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるア
ルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他
の電子吸引基、他の電子供与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であ
り、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ２のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、
仮に任意の１つのＲ２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ
９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ
（Ｒ２４）－であり、および仮に他の１つのＲ２４のみが－Ｏ’－Ｓｕであれば、－Ｏ’
－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ
（Ｒ２４）－であり、および－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋の置換基は、互
いにオルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル
、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテ
ロアリールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは
別の電子吸引基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；下付き文字のｐ
は、１～２４の範囲の数値を有する平均薬剤担持量である；およびこの場合において、前
記グリコシダーゼ開裂が、組成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合
物（Ｄ）の放出を生じさせる。２Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の
構造を有する、実施形態１Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000258
式中、円は、５員の窒素－ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される
；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキ
ルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定
する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他の
Ｒ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で
置換されるアルキルであり、式中、波線は、その複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋の共
有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキルは、独立して選択さ
れる。
３Ｂ．組成物が、以下の式２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、および２Ｆのうちの１つの構造により表
される、実施形態２Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000259
４Ｂ．標的化剤が抗体であり、よって抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）が規定され、Ｌが抗体
リガンド単位であり、この場合において抗体リガンド単位の標的部分は、結合したＡＤＣ
の細胞内在化を行うことができる標的異常細胞または他の望ましくない細胞のアクセス可
能な細胞表面抗原であり、この場合においてその抗原は、正常細胞と比較し、その異常細
胞または他の望ましくない細胞に優先的に存在している、実施形態３Ｂのリガンド薬剤複
合体組成物。
５Ｂ．標的化剤は、アクセス可能な細胞表面受容体の同系リガンドであり、および標的
部分は、その細胞表面受容体であり、この場合において異常細胞または他の望ましくない
細胞の標的受容体は、結合したＬＤＣの細胞内在化を行うことができ、およびこの場合に
おいて、その受容体は、正常細胞と比較して異常細胞に優先的に存在している、実施形態
３Ｂのリガンド薬剤複合体組成物。
６Ｂ．標的化剤が抗体であり、よって抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）が規定され、この場合
において抗体リガンド単位の標的部分は、異常細胞または他の望ましくない細胞の周辺の
血管上皮細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、この場合において前記抗原は、末梢
の上皮細胞と比較し、前記細胞上により豊富にあり、および結合したＡＤＣの細胞内在化
を行うことができる、実施形態３Ｂのリガンド薬剤複合体組成物。
７Ｂ．－ Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態１Ｂ～６Ｂのいずれか
１つのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000260
式中、波線は、ＬＤＣの残りの部分へのＯ’の共有結合を示す；およびＲ４５は、－Ｃ
Ｈ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
８Ｂ．組成物が、以下の式４の構造により表される、実施形態７Ｂのリガンド薬剤複合
体組成物：
Figure 2022105640000261
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ
３３は、水素またはメチルである；Ｖは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である；Ｒ’は、水素ま
たは電子吸引基である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ
６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；お
よび下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である。
９Ｂ．下付き文字のａが１であり；および式１の－ＬＢ－Ａ－が、以下の式５の構造を
有する、実施形態１Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000262
式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、こ
の場合においてＡ１はＡのサブ単位である；Ａ２－４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒ
は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル
、または塩基性単位（ＢＵ）である；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、窒素
含有ヘテロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単
位である；下付き文字のｑは、０～６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素
、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置
換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複
数含む）とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、または１個のＲｂ１とＨＥが、
それらが結合される炭素とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、または５員もし
くは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換され
るＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリ
ールである；ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ－Ｎ（Ｒ２
２）（Ｒ２３） またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文字のｒは、０、１、
２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素または低級Ｃ１－Ｃ４であるか、または２
個のＲ１が、それらが結合される炭素とともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成する。お
よび各Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換され
るアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、
それらが結合される炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアル
キルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の
介在炭素とともに、５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規
定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくは任意で置換されるＣ
１－Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合される窒素とともに、５員もしくは６員
のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３の１つが水素であり、もう１つ
が酸不安定保護基である；および点線は任意の二重結合であり、ＬＢのスクシンイミド環
（二重結合は存在しない）またはマレイミド環（二重結合は存在する）への波線は、標的
化部分のスルフヒドリル基に由来する硫黄の共有結合を示し、その他の波線は、ＬＤＣ構
造の残りの部分への、式４構造の共有結合を示す。
１０Ｂ．式５が、以下の式５Ａの構造を有する、実施形態９Ｂのリガンド薬剤複合体組
成物：
Figure 2022105640000263
式中、下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である。
１１Ｂ．式４が、以下の式５Ｂ、またはその酸付加塩の構造を有する、実施形態９Ｂの
リガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000264
式中、Ｒ２２とＲ２３は、各々水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水
素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；および下付き文字のｑは、０～４
の範囲の整数である。
１２Ｂ．式５Ａまたは式５Ｂが、以下の構造を有する、実施形態１０Ｂまたは１１Ｂの
リガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000265
式中、Ｘ－は、塩化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または二水素リン酸塩である。
１３Ｂ．組成物が、以下の式６の構造により表される、実施形態９Ｂのリガンド薬剤複
合体組成物：
Figure 2022105640000266
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
アスタリスクは（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ２－４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（
Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ１である
；Ｒは水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素または塩基性
単位（ＢＵ）であり、この場合においてＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）また
はその酸付加塩の構造を有する塩基性単位であり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、
独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子
とともに、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、またはＲ２２、Ｒ２３の
うちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；Ｒａ２は、水素で
ある；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨ
Ｅが存在しない場合には１～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または
任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）
－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；ＶとＺ３は、＝ＣＨ
２－である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素またはメチルである；および下付き文字
のｐは、１～１６の範囲の数値である。
１４Ｂ．組成物の化合物が、以下の式９Ａまたは式９Ｂの構造により独立して表される
、実施形態１Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000267
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａ２－４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（
Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ１である
；Ｒは水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、－ＨまたはＢＵで
あり、この場合においてＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩
の構造を有する塩基性単位であり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素
もしくはメチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員もしくは
６員の塩基性窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１
つは水素であり、他方は酸不安定保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑ
は、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合に
は１～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｊ’は、－
Ｏ－または－ＮＨ－である；Ｒ８とＲ９は、独立して、－Ｈもしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、または両方が、それらが結合される炭素原子とともにシクロアルキルを
規定する；および下付き文字のｐ’は、１～２４の範囲の整数である。
１５Ｂ．組成物の化合物が、以下の式１０Ａまたは式１０Ｂの構造により独立して表さ
れる、実施形態１４Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000268
式中、Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素、－ＮＯ２、－Ｃｌ または－Ｆである；ＨＥ
は、－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；Ｖ
は、＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素である；およびＲ９は、水素またはメチルである。
１６Ｂ．指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－
アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態１３Ｂ、１４Ｂまたは
１５Ｂのリガンド薬剤複合体組成物。
１７Ｂ．ＡとＡＯが存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造
を有する、実施形態１Ｂ～８Ｂのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはＡ２
－４の各々が存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する
、実施形態９Ｂ～１６Ｂのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000269
式中、波線は、ＬＯの残りの部分内の共有結合を示し、式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ
、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１－Ｋおよび
Ｒ４２－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在しない。およびＫまたはＬが、Ｎ
である場合、Ｒ４１－Ｋ、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、またはＲ４２－Ｌ、Ｒ４３－Ｌのう
ちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして
選択されない；式中、下付き文字のｅとｆは、独立して選択される０～１２の範囲の整数
であり、下付き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である：Ｇは水素、任意で置換される
Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、Ｒ
ＰＲは、適切な保護基、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保
護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を
形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは
適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである
；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ３９－Ｒ
４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリー
ル、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、
それら結合する炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４１、Ｒ４
２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構
成し、またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬととも
にＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３
、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それ
ら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしく
は６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、ＫがＯま
たはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のう
ち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬが
Ｎである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または式中、ＡＯは、アルフ
ァアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構造を有する。
１８Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１
Ｂ～１７Ｂのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000270
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａはそれが結
合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸
素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロ
シクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素
ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互い
に１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で
置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換
されるアルキルであるか、またはＲ６は－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合に
おいて、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、
水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり
、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、任意で置換される窒素四級化ヘテ
ロシクロアルキルを規定する；および１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキル
であり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式
中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＤ＋構造の共有結合を示す。
１９Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１
８Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000271
式中、ｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換
されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置
換されるヘテロアリールである。
２０Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１
９Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000272
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチル
である。
２１Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１
９Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000273
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基であ
る；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは
、水素または任意で置換されるアルキルである。
２２Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態２
１Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000274
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
２３Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１
８Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000275
式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、ま
たはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する
；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５と
Ｒ６は、天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’
）部分は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で
あり、式中、ただ１つのＣ１－Ｃ６ アルキルのみが、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル
で任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される。
２４Ｂ．－Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ
ｈ、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ならびに－ＮＨＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態２３Ｂのリガンド薬剤複合
体組成物。
２５Ｂ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１８Ｂ～２４Ｂのいずれか１つの
リガンド薬剤複合体組成物。
２６Ｂ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１８Ｂ～２４Ｂのいずれ
か１つのリガンド薬剤複合体組成物。
２７Ｂ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、および下付
き文字のｕが０である、実施形態２１Ｂまたは２２Ｂのいずれか１つのリガンド薬剤複合
体組成物。
２８Ｂ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３ もしくは－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、または－ＣＨ
２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、
および下付き文字のｕが１であり、式中、Ｒ７Ｂが、－ＯＨである、実施形態２１Ｂまた
は２２Ｂのリガンド薬剤複合体組成物。
２９Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１
８Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000276
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
３０Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１
８Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000277
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であり、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは
、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
３１Ｂ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）がチューブリシンＭのそれであり、
そのＤ＋は、以下の構造を有する、実施形態１８Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000278
３２Ｂ．以下の構造により表される実施形態１Ｂのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000279
１Ｃ．組成物が、以下の式１Ａまたは式１Ｃの構造により表される、リガンド薬剤複合
体組成物：
Figure 2022105640000280
式中、Ｌは、抗体リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）が規定され
る；ＬＢは、リガンド共有結合単位である；ＬＰは、平行コネクター単位である；ＰＥＧ
はポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、０または１で
ある；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；下付き文字のｐは、１～２４の範
囲の数値である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在し
ない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であ
り、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ
４）から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャ
ー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり
、Ｂが存在する場合には１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡの
サブ単位から構成される。式中、下付き文字のｎが２、３または４である場合、下付き文
字のｂは１であり、およびＢは分枝している。または下付き文字のｂは０であり、または
下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが１である場合にはＢはＡＯである；Ｓｕは
糖質部分である；－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合の酸
素原子を表す；－Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換され、Ｂが存在
する場合にはＢの官能基に由来し、またはＢが存在しない場合にはＬＢの官能基に由来す
る；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４
は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハ
ロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ３もしくは他の電子
供与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ
２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ
２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－
であり、 および仮に他の１つのＲ２４のみが－Ｏ’－Ｓｕであれば、－Ｏ’－Ｓｕは、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ
２４）－であり、および－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋の置換基は、互いに
オルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、ア
ルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロア
リールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは別の
電子吸引基である；Ｄ＋は、以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
Figure 2022105640000281
式中、円は、５員の窒素－ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される
；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキ
ルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定
する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他の
Ｒ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で
置換されるアルキルであり、式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分への、Ｄ＋の共有結
合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキルは、独立して選択され、
この場合において前記グリコシダーゼの開裂により、組成物のリガンド薬剤複合体化合物
からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出が生じる。
２Ｃ．組成物が、以下の式２Ａ～２Ｆのうちの１つの構造により表される、実施形態１
Ｃのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000282

Figure 2022105640000283
３Ｃ．抗体リガンド単位は、異常細胞のアクセス可能な細胞表面抗原に選択的に結合す
ることができ、この場合において当該抗原は、結合したＡＤＣの細胞内在化を行うことが
でき、および正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞上に優先的に存
在している、実施形態１Ｃまたは２Ｃのリガンド薬剤複合体組成物。
４Ｃ．－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態１Ｃまたは２Ｃのリガン
ド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000284
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ４５は、
－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
５Ｃ．組成物が、以下の式４の構造により表される、実施形態２Ｃのリガンド薬剤複合
体組成物：
Figure 2022105640000285
式中、Ａｂは抗体リガンド単位である；Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３
３は、水素またはメチルである；ＶおよびＺ３は独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である
；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置
換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；Ｒ４５は、－Ｃ
Ｏ２Ｈである；および下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である。
６Ｃ．組成物が、以下の式６により表される、実施形態５Ｃのリガンド薬剤複合体組成
物：
Figure 2022105640000286
式中、Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；アスタリスク（＊）は、示
される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ２－４は、独立して選択さ
れる任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は
、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、
水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、この場
合においてＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位または
その酸付加塩であり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもし
くはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員または６員の
ヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、
他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、
ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１
～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ
６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－Ｃ
Ｏ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；ＶとＺ３は、＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素
である；Ｒ９は、水素またはメチルである；および下付き文字のｐは、１～１６の範囲の
数値である；およびこの場合において残りの可変基は、式１Ａおよび式１Ｂに対し規定さ
れるとおりである。
７Ｃ．その化合物が、以下の式９Ａまたは式９Ｂの構造を有する、実施形態１Ｃのリガ
ンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000287
式中、Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；アスタリスク（＊）は、示
される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ２－４は、独立して選択さ
れる任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は
、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、
水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、－ＨまたはＢＵであり、この場合においてＢＵ
は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩で
あり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、ま
たはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員または６員の塩基性窒素含有ヘテロシ
クロアルキルを規定するか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸
不安定保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合に
は０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１～５の範囲の整数であ
る；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｈ
Ｅは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｊ’は、－Ｏ－または－ＮＨ－である
；Ｒ８とＲ９は、独立して、－Ｈもしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはそ
れら両方が結合される炭素原子とともにシクロアルキルを規定する；および下付き文字の
ｐ’は、１～２４の範囲の整数である；およびこの場合において残りの可変基は、式１Ａ
および式１Ｂに対し規定されるとおりである。
８Ｃ．その化合物が、以下の式１０Ａまたは式１０Ｂを有する、実施形態７Ｃのリガン
ド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000288
式中、Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素、－ＮＯ２、－Ｃｌ、または－Ｆである；ＨＥ
は、－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；Ｖ
とＺ３は、各々＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素である；およびＲ９は、水素またはメチ
ルである；ｐ’は、１～１２の範囲の整数である；およびこの場合において残りの可変基
は、式１Ａおよび式１Ｂに対し規定されるとおりである。
９Ｃ．指定される星付き（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－
アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態６Ｃ、７Ｃ、または８
Ｃのリガンド薬剤複合体組成物。
１０Ｃ．ＡとＡＯが存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造
を有する、実施形態１Ｃ～５Ｃのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはＡ２
－４の各々が存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する
、実施形態６～９のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000289
式中、波線は、複合体構造内の共有結合を示し、式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ、Ｏま
たはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１－ＫおよびＲ４２
－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在しない。およびＫまたはＬが、Ｎである
場合、Ｒ４１－Ｋ、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、またはＲ４２－Ｌ、Ｒ４３－Ｌのうちの１
つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択さ
れない；式中、下付き文字のｅとｆは、独立して選択される０～１２の範囲の整数であり
、下付き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である：式中、Ｇは水素、任意で置換される
Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、Ｒ
ＰＲは、適切な保護基、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保
護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を
形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは
適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである
；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ３９－Ｒ
４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリー
ル、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、
それら結合する炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４１、Ｒ４
２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構
成し、またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬととも
にＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０ とＲ４
３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、そ
れら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もし
くは６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、ＫがＯ
またはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２の
うち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬ
がＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または式中、ＡＯは、アル
ファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構造を有する。
１１Ｃ．四級化チューブリシ薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１
Ｃ～１０Ｃのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000290
式中、下付き文字のｍは０または１である；Ｚは任意で置換されるアルキレンまたは任
意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは
任意で置換されるヘテロアリールである。
１２Ｃ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
１Ｃに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000291
式中、Ｒ７Ａは任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチル
である。
１３Ｃ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
２Ｃに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000292
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
１４Ｃ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ｃに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000293
１５Ｃ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１１Ｃ～１４Ｃのいずれか１つの
リガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
１６Ｃ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１１Ｃ～１４Ｃのいずれ
か１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
１７Ｃ．Ｒ２Ａが、
－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり
、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、下付き文字のｕが０であるか、
または
Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、下付き文字の
ｕが１であり、この場合においてＲ７Ｂが、－ＯＨである、実施形態１３Ｃに記載のリガ
ンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
１８Ｃ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ｃに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000294
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
１９Ｃ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ｃに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000295
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であるか、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ
は、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
２０Ｃ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、チューブ
リシンＭのそれである、実施形態１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化
合物：
Figure 2022105640000296
２１Ｃ．ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、
硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキ
シル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアル
カノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸
化型であるか、または、ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オル
ニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン
、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ
酸残基であり、この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある
、実施形態１Ｃ～２０Ｃのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物
。
２２Ｃ．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、また
はヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実
施形態２１Ｃのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000297
式中、下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０～４の
範囲の整数である；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（
＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（ＲＬＰ）－、および－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－からなる群から
選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる
群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換
されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおり
である；Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよび
ＲＦは、独立して、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、およ
び任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、
それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれ
ら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを定義し、任意の残りのＲＥおよびＲ
Ｆの置換基は、従前に定義されるとおりである；および式中、波線は、複合体構造内の式
Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
２３Ｃ．－ ＬＰ（ＰＥＧ）－が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形
態１Ｃ～２０Ｃのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000298
式中、ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択さ
れる；ＲＥとＲＦは、独立して、－Ｈおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択さ
れる；および式中、波線は、複合体構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す。
２４Ｃ．組成物が、以下の構造により表される、実施形態１Ｃのリガンド薬剤複合体組
成物：
Figure 2022105640000299
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂで
あり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである；ＡＯは存在しないか、またはアミン
含有酸の残基である；下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である；下付き文字のｑは
、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１である；下付き文字のｖは
、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ
－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；およびＲＥとＲＦ
は、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。
２５Ｃ．その化合物が、以下の構造により表される、実施形態１Ｃのリガンド薬剤複合
体組成物：
Figure 2022105640000300
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ－Ｓ－部分は、 指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されてい
る；Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２
Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである；下付き文字のｐ’は、１～８の
範囲の整数である；下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、
０または１である；下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する
場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる
群から選択される；およびＲＥとＲＦは、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立
して選択される。
２６Ｃ．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルであり、
式中、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であ
り、および不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルが－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２である、実施形態２４Ｃまたは２５のリガンド薬剤複合体組成物、またはその
化合物。
２７Ｃ．Ｒ２Ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、実施形態２４Ｃまたは２５Ｃのリガンド
薬剤複合体組成物、またはその化合物。
２８Ｃ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態２４Ｃまたは２５Ｃのリガンド薬
剤複合体組成物、またはその化合物。
２９Ｃ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態２４Ｃまたは２５Ｃのリガ
ンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
３０Ｃ．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１Ｃ～２９
Ｃのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000301
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１
は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰ
ＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および下付き文字のｅは、
２～５の範囲である。
３１Ｃ．－ＸＬＰ－ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態２４Ｃまたは２５Ｃのリ
ガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000302
３２Ｃ．下付き文字のｎが、１２であり、およびＲＰＥＧ２が、水素または－ＣＨ３で
ある、実施形態３１Ｃのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
３３Ｃ．その化合物が構造により表される、実施形態１Ｃのリガンド薬剤複合体組成物
：
Figure 2022105640000303
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている
；下付き文字のｐ’は、１～８の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１であ
る；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；およびＲ２Ａは、それが結合する酸素原子
とともに、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
３４Ｃ．その化合物が、以下の構造により表される、実施形態３３Ｃのリガンド薬剤複
合体組成物：
Figure 2022105640000304
１Ｄ．組成物が、以下の式１Ａの構造により表される、リガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000305
式中、Ｌは、抗体リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）が規定され
る；ＬＢは、リガンド共有結合単位である；ＬＰは、平行コネクター単位である；ＰＥＧ
はポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａは、０または１である；下付き文
字のｂは、０または１である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため
、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字
のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ
２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意の
ストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合
には０であり、Ｂが存在する場合には１であり、および任意で独立して２個、３個、また
は４個のＡのサブ単位から構成される；下付き文字のｂが１であれば、下付き文字のｎは
、１、２、３または４である。下付き文字のｎが２、３または４であれば、Ｂは分枝して
いる。ｎが１であれば、ＢがＡＯであるか、または存在しない；Ｓｕは糖質部分である；
－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合の酸素原子を表す；－
Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換され、Ｂが存在する場合にはＢの
官能基に由来し、またはＢが存在しない場合にはＬＢの官能基に由来する；Ｖ、Ｚ１、Ｚ
２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水素、または
任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ２
、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、－Ｏ’－
Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のう
ちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが－Ｃ（
Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３
のうちの他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、 お
よび仮に他の１つのＲ２４のみが－Ｏ’－Ｓｕであれば、－Ｏ’－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ
２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であ
り、および－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたは
パラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもし
くはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである
；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは別の電子吸引基で
ある；Ｄ＋は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
Figure 2022105640000306
式中、円は、５員の窒素－ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される
；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキ
ルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定
する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他の
Ｒ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で
置換されるアルキルである；下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である；および式
中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋の共有結合を示し、および
この場合において各任意で置換されるアルキルは、独立して選択され、この場合において
前記グリコシダーゼの開裂により、組成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリ
シン化合物（Ｄ）の放出が生じ、この場合において前記グリコシダーゼの開裂により、組
成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出が生じ、この
場合において、そのリガンド薬剤複合体化合物は、式ＩＡの構造を有し、式中、下付き文
字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、ｐ’は、１～２４の範囲の整数
である。
２Ｄ．式１Ａの組成物が、以下の式２Ａ～２Ｆのうちの１つの構造により表される、実
施形態１Ｄのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000307

Figure 2022105640000308
３Ｄ．抗体リガンド単位は、異常細胞のアクセス可能な細胞表面抗原に選択的に結合す
ることができ、この場合において当該抗原は、結合したＡＤＣの細胞内在化を行うことが
でき、および正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞上に優先的に存
在している、実施形態１Ｄまたは２Ｄのリガンド薬剤複合体組成物。
４Ｄ．－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態１Ｄまたは２Ｄのリガン
ド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000309
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ４５は、
－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
５Ｄ．組成物が、以下の式４の構造により表される、実施形態２Ｄのリガンド薬剤複合
体組成物：
Figure 2022105640000310
式中、Ａｂは抗体リガンド単位である；Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３
３は、水素またはメチルである；ＶおよびＺ３は独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である
；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置
換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；Ｒ４５は、－Ｃ
Ｏ２Ｈである；および下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である。
６Ｄ．組成物が、以下の式６により表される、実施形態５Ｄのリガンド薬剤複合体組成
物：
Figure 2022105640000311
式中、Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；アスタリスク（＊）は、示
される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ２－４は、独立して選択さ
れる任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は
、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、
水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、この場
合においてＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位または
その酸付加塩であり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもし
くはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員または６員の
ヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、
他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、
ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１
～５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ
６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－Ｃ
Ｏ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；ＶとＺ３は、＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素
である；Ｒ９は、水素またはメチルである；下付き文字のｐは、１～１６の範囲の数値で
ある；およびこの場合において残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである。
７Ｄ．その化合物が、以下の式９Ａまたは式９Ｂの構造を有する、実施形態１Ｄのリガ
ンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000312
式中、Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；アスタリスク（＊）は、示
される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ２－４は、独立して選択さ
れる任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は
、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、
水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、－ＨまたはＢＵであり、この場合においてＢＵ
は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩で
あり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、ま
たはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員または６員の塩基性窒素含有ヘテロシ
クロアルキルを規定するか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸
不安定保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合に
は０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１～５の範囲の整数であ
る；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｈ
Ｅは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｊ’は、－Ｏ－または－ＮＨ－である
；Ｒ８とＲ９は、独立して、－Ｈもしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはそ
れら両方が結合される炭素原子とともにシクロアルキルを規定する；および下付き文字の
ｐ’は、１～２４の範囲の整数である；およびこの場合において残りの可変基は、式１Ａ
に対し規定されるとおりである。
８Ｄ．その化合物が、以下の式１０Ａまたは式１０Ｂを有する、実施形態７Ｄのリガン
ド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000313
式中、Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素、－ＮＯ２、－Ｃｌ、または－Ｆである；ＨＥ
は、－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ－である；Ｖ
とＺ３は、各々＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素である；およびＲ９は、水素またはメチ
ルである；ｐ’は、１～１２の範囲の整数である；およびこの場合において残りの可変基
は、式１Ａに対し規定されるとおりである。
９Ｄ．指定される星付き（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－
アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態６Ｄ、７Ｄ、または８
Ｄのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
１０Ｄ．ＡとＡＯが存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造
を有する、実施形態１Ｄ～５Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物もしくはその
化合物、またはＡ２－４の各々が存在する場合には、それらが独立して以下の式７または
式８の構造を有する、実施形態６Ｄ～９Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物も
しくはその化合物：
Figure 2022105640000314
式中、波線は、複合体構造内の共有結合を示し、式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ、Ｏま
たはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１－ＫおよびＲ４２
－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在しない。およびＫまたはＬが、Ｎである
場合、Ｒ４１－Ｋ 、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、またはＲ４２－Ｌ、Ｒ４３－Ｌのうちの
１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択
されない；式中、下付き文字のｅとｆは、独立して選択される０～１２の範囲の整数であ
り、下付き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である：式中、Ｇは水素、任意で置換され
るＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、
ＲＰＲは、適切な保護基、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して
保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）
を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲ
は適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであ
る；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ３９－
Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリ
ール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が
、それら結合する炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４１、Ｒ
４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを
構成し、またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとと
もにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０ とＲ
４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、
それら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員も
しくは６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、Ｋが
ＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２
のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、および
ＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または式中、ＡＯは、ア
ルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構造を有する。
１１Ｄ．四級化チューブリシ薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１
Ｄ～１０Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000315
式中、下付き文字のｍは０または１である；Ｚは任意で置換されるアルキレンまたは任
意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは
任意で置換されるヘテロアリールである。
１２Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
１Ｄに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000316
式中、Ｒ７Ａは任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチル
である。
１３Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
２Ｄに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000317
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）か
らなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ
、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各
Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
１４Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ｄに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000318
１５Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１１Ｄ～１４Ｄのいずれか１つの
リガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
１６Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１１～１４のいずれか１
つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
１７Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、下付き文字
のｕが０であるか、またはＲ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３もしくは－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、
または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－Ｃ
Ｈ３であり、下付き文字のｕが１であり、この場合においてＲ７Ｂが、－ＯＨである、実
施形態１３Ｄに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
１８Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ｄに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000319
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
１９Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１
３Ｄに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000320
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であるか、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ
は、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
２０Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、チューブ
リシンＭのそれである、実施形態１３Ｄに記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその
化合物：
Figure 2022105640000321
２１Ｄ．ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、
硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキ
シル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアル
カノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸
化型であるか、または、ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オル
ニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン
、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ
酸残基であり、この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある
、実施形態１Ｄ～２０Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物
。
２２Ｄ．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、また
はヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実
施形態２１Ｄのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000322
式中、下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０～４の
範囲の整数である；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（
＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（ＲＬＰ）－、および－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－からなる群から
選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる
群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換
されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に規定されるとおり
である；Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよび
ＲＦは、独立して、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、およ
び任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、
それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれ
ら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを定義し、任意の残りのＲＥおよびＲ
Ｆの置換基は、上述に規定されるとおりである；および式中、波線は、複合体構造内の式
Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
２３Ｄ．－ ＬＰ（ＰＥＧ）－が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形
態１Ｄ～２０Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000323
式中、ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択さ
れる；ＲＥとＲＦは、独立して、－Ｈおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択さ
れる；および式中、波線は、複合体構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す。
２４Ｄ．組成物が、以下の構造により表される、実施形態１Ｄのリガンド薬剤複合体組
成物：
Figure 2022105640000324
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂで
あり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである；ＡＯは存在しないか、またはアミン
含有酸の残基である；下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である；下付き文字のｑは
、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１である；下付き文字のｖは
、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ
－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；およびＲＥとＲＦ
は、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。
２５Ｄ．その化合物が、以下の構造により表される、実施形態１Ｄのリガンド薬剤複合
体組成物：
Figure 2022105640000325
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ－Ｓ－部分は、 指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されてい
る；Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２
Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである；下付き文字のｐ’は、１～８の
範囲の整数である；下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、
０または１である；下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する
場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる
群から選択される；およびＲＥとＲＦは、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立
して選択される。
２６Ｄ．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルであり、
式中、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であ
り、および不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルが－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２である、実施形態２４Ｄまたは２５Ｄのリガンド薬剤複合体組成物、またはそ
の化合物。
２７Ｄ．Ｒ２Ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、実施形態２４Ｄまたは２５Ｄのリガンド
薬剤複合体組成物、またはその化合物。
２８Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態２４Ｄまたは２５Ｄのリガンド薬
剤複合体組成物、またはその化合物。
２９Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態２４Ｄまたは２５Ｄのリガ
ンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
３０Ｄ．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１Ｄ～２９
Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000326
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１
は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰ
ＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および下付き文字のｅは、
２～５の範囲である。
３１Ｄ．－ＸＬＰ－ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態２４Ｄまたは２５Ｄのリ
ガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物：
Figure 2022105640000327
３２Ｄ．下付き文字のｎが、１２であり、およびＲＰＥＧ２が、水素または－ＣＨ３で
ある、実施形態３１Ｄのリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
３３Ｄ．その化合物が構造により表される、実施形態１Ｄのリガンド薬剤複合体組成物
：
Figure 2022105640000328
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている
；下付き文字のｐ’は、１～８の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１であ
る；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；およびＲ２Ａは、それが結合する酸素原子
とともに、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
３４Ｄ．その化合物が、以下の構造により表される、実施形態３３Ｄのリガンド薬剤複
合体組成物：
Figure 2022105640000329
３５Ｄ．化合物が、以下の式ＩＡの構造を有する、薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000330
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；ＬＰは、平行コネクター単位で
ある；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａは、０または１で
ある；下付き文字のｂは、０または１である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位で
あり、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き
文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４個の独立して選択される
サブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または
第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場
合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは１であり、および任意で独立して
２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；下付き文字のｂが１であれば、
下付き文字のｎは１、２、３または４であり、下付き文字のｎが２、３または４であれば
Ｂは分枝している。および下付き文字のｎが１の場合、ＢはＡＯであるか、または存在し
ない；－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合の酸素原子を表
す；－Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換され、Ｂが存在する場合に
は官能基結合Ｂ由来であり、またはＢが存在しない場合には、ＬＤＣの残りの部分へのＬ
Ｂの官能基由来である；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－で
あり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはア
ルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、電子供与基、－
Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ
３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが
－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２
、Ｚ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、
および仮に他の１つのＲ２４のみが－Ｏ’－Ｓｕであれば、－Ｏ’－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、
Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－で
あり、および－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまた
はパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルも
しくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールであ
る；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは別の電子吸引基
である；Ｄ＋は、以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
Figure 2022105640000331
式中、円は、５員の窒素－ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指
定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される
；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキ
ルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、－ＯＨ以外のＯ結合型
置換基を規定する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキ
ル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであ
り、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素
または任意で置換されるアルキルであり、式中、波線は、薬剤リンカー構造の残りの部分
への、Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において任意で置換されるアルキルは、独
立して選択される；およびこの場合において前記グリコシダーゼの開裂により、リンカー
薬剤化合物から調製されたリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）
の放出が生じ、この場合において前記グリコシダーゼの開裂により、組成物のリガンド薬
剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出が生じ、この場合において、そ
のリガンド薬剤複合体化合物は、実施形態１Ｄの式ＩＡの構造を有し、式中、下付き文字
のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、ｐ’は、１～２４の範囲の整数で
ある。
３６Ｄ．ＬＢ’－が、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態３５Ｄの
薬剤－リンカー化合物：
Figure 2022105640000332
式中、Ｒは、水素またはＣ１－Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；Ｒ”は、水素
もしくはハロゲンであり、またはＲとＲ’は独立して選択されるハロゲンである；Ｔは、
－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシルまたは－Ｏ－トシルまたは他のスルホン酸脱離基で
ある；Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニ
トロフェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニルまたは
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ５７である；およびＸ２は、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、Ｃ３－Ｃ
８－炭素環、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－アリレン－、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－
アリレン、－アリレン－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３－
Ｃ６－炭素環）－、－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、Ｃ３－Ｃ８－
複素環、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ）－、－Ｃ３－Ｃ８－ヘ
テロシクロ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ）ｕ－ＣＨ２－であり、式中、下付き文字のｕは、１～１０の範囲の整数であり、お
よびＲ５７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリールである。
３７Ｄ．化合物が、以下の式ＩＩＡ～式ＩＩＦのうちの１つの構造を有する、実施形態
３５Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000333

Figure 2022105640000334
３８Ｄ．－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態３５Ｄ～３７Ｄのうち
のいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000335
式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およ
びＲ４５は、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
３９Ｄ．化合物が、以下の式ＩＶの構造を有する、実施形態３５Ｄの薬剤リンカー化合
物：
Figure 2022105640000336
式中、Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
ＶとＺ３は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である；Ｒ’は、水素または電子吸引基で
ある；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、また
は任意で置換されるフェニルである；およびＲ４５は、－ＣＯ２Ｈである。
４０Ｄ．式中、ａが１であり；および式ＩＡのＬＢ’－Ａ－が以下の式Ｖの構造を有す
る、実施形態３５の薬剤－リンカー化合物：
Figure 2022105640000337
式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、式
中、Ａ１は、Ａのサブ単位である；Ａ２－４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒは、水素
、クロロ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである；Ｒ”は、水素またはクロロである；Ｒａ１
は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護さ
れる；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲａ１
とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、窒素含有ヘテロシクロアルキルを規
定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、
０～６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６
アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールである
か、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキルを構成し、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素ととも
に、５員もしくは６員のシクロアルキル、または５員もしくは６員のヘテロシクロアルキ
ルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で
置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、任意で保
護され、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３
） またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文字のｒは、０、１、２または３で
ある；各Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２個のＲ１が、そ
れらが結合される炭素とともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、および各Ｒ２は、独
立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もし
くは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合され
る炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを規定するか
、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに
、５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりで
ある；およびＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル
、または酸不安定保護基であるか、またはそれらが結合される窒素とともに、５員または
６員のヘテロシクロアルキルを規定し、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方
が酸不安定保護基である；および式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分へ
の共有結合部位を示す。
４１Ｄ．式Ｖが、以下の式ＶＡの構造を有する、実施形態４０Ｄの薬剤リンカー化合物
：
Figure 2022105640000338
式中、下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である。
４２Ｄ．式Ｖが、以下の式ＶＢの構造を有する、実施形態４０Ｄの薬剤リンカー化合物
：
Figure 2022105640000339
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方は酸不安定性カルバミン酸保護
基である；および下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である。
４３Ｄ．式ＶＡまたは式ＶＢがそれぞれ以下の構造を有する、実施形態４１Ｄまたは４
２Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000340
４４Ｄ．化合物が、以下の式ＶＩの構造を有する、実施形態４０Ｄの薬剤リンカー化合
物：
Figure 2022105640000341
式中、アスタリスクは（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指
定する；Ａ２－４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒ
ｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ－［ＨＥ］－は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ
１である；ＲとＲ”のうちの１つは水素であり、他方は水素またはクロロである；Ｒ’は
、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意
で保護され、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、この
場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、また
はそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員または６員のヘテロシクロアルキルを構
成し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保
護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５
の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１～５の範囲の整数である；各Ｒ
ｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在
しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、－ＮＨ
－である；ＶとＺ３は、＝ＣＨ２－である；Ｒ８は、水素である；およびＲ９は、水素ま
たはメチルである。
４５Ｄ．指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－
アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態４４Ｄの薬剤リンカー
化合物。
４６Ｄ．ＡとＡＯが存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造
を有する、実施形態３５Ｄ～３９Ｄのいずれか１つの薬剤リンカー化合物、またはＡ２－
４の各々が存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する、
実施形態４０～４５のいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000342
式中、波線は、薬剤リンカー構造内の共有結合を示す；式中、ＫとＬは独立して、Ｃ、
Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１－Ｋおよ
びＲ４２－Ｋ、またはＲ４３－ＬおよびＲ４４－Ｌは存在しない。およびＫまたはＬが、
Ｎである場合、Ｒ４１－Ｋ 、Ｒ４２－Ｋのうちの１つ、またはＲ４２－Ｌ、Ｒ４３－Ｌ
のうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳと
して選択されない；式中、下付き文字のｅは、０～１２の範囲の整数であり、下付き文字
のｇは、１～１２の範囲の整数である；式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６ア
ルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切
な保護基、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか
、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中
、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基
であり、他方は水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；式中、Ｒ３８は
、水素または任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである；Ｒ３９－Ｒ４４は、独立して
水素、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で
置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合する炭
素とともに、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣであ
る場合、それらが結合されるＫとともにＣ３－Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４
３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ３－Ｃ６シク
ロアルキルを構成し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０ とＲ４３、もしくはＲ４
１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子およ
び／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員のシクロ
アルキル、またはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、ＫがＯまたはＳである場
合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せ
ず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、
Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベー
タアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構造を有する。
４７Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
３５Ｄ～４６Ｄのいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000343
下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意
で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任
意で置換されるヘテロアリールである。
４８Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態４
７Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000344
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチル
である。
４９Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態５
０Ａの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000345
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ
１－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１
－Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、
Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルから
なる群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣ
Ｈ３である。
５０Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態４
９Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000346
５１Ｄ． Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態４７Ｄ～５０Ｄのいずれか１つ
の薬剤リンカー化合物。
５２Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態４７Ｄ～５０Ｄのいずれ
か１つの薬剤リンカー化合物。
５３Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ３であり、および下付
き文字のｕが０であるか、またはＲ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３か－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、
または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、－ＣＨ３であり、Ｒ３が、－Ｃ
Ｈ３であり、および下付き文字のｕが１であり、この場合において、Ｒ７Ｂが、－ＯＨで
ある、実施形態４９Ｄの薬剤リンカー化合物。
５４Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
４９Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000347
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ3、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
５５Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
４９Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000348
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であるか、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ
は、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
５６Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、チューブ
リシンＭのそれである、実施形態４９Ｄに記載の薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000349
５７Ｄ．ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、
硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキ
シル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアル
カノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸
化型であるか、または、ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オル
ニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン
、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ
酸残基であり、この場合においてこのアミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある
、実施形態３５Ｄ～５６Ｄのいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
５８Ｄ．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、また
はヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実
施形態５７Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000350
式中、下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０～４の
範囲の整数である；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（
＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（ＲＬＰ）－、および－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－からなる群から
選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる
群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換
されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に規定されるとおり
である；Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよび
ＲＦは、独立して、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、およ
び任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、
それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれ
ら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを定義し、任意の残りのＲＥおよびＲ
Ｆの置換基は、上述に規定されるとおりである；および式中、波線は、薬剤リンカー化合
物構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
５９Ｄ．－ ＬＰ（ＰＥＧ）－が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形
態３５Ｄ～５６Ｄのいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000351
式中、ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択さ
れる；ＲＥとＲＦは、独立して、－Ｈおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択さ
れる；および式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合
を示す。
６０Ｄ．化合物が、以下の構造により表される、実施形態３５Ｄの薬剤リンカー化合物
：
Figure 2022105640000352
式中、Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ２Ｂであり、この場合においてＲ２Ｂは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである；ＡＯは、存在し
ないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である
；下付き文字のｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である
；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである；ＸＬＰは、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－
Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、－ＨとＣ１－Ｃ４アルキ
ルからなる群から独立して選択される；Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つは、水素であり、他
方は酸不安定保護基であるか、またはＲ２２とＲ２３は各々水素であり、それらが結合さ
れる窒素は酸付加塩として任意でプロトン化される。
６１Ｄ．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルであり、
この場合において飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３であり、および不飽和Ｃ３－Ｃ４アルキルが、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態６０の薬剤リンカー化合物。
６２Ｄ．Ｒ２Ａが、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、実施形態６０Ｄの薬剤リンカー化合物
。
６３Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態６０Ｄの薬剤リンカー化合物。
６４Ｄ．Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態６０Ｄの薬剤リンカー化合
物。
６５Ｄ．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態３５Ｄ～６
４Ｄのいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
Figure 2022105640000353
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１
は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰ
ＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および下付き文字のｅは、
２～５の範囲である。
６６Ｄ．－ＸＬＰ－ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態６０Ｄの薬剤リンカー化
合物：
Figure 2022105640000354
６７Ｄ．下付き文字のｎが、１２であり、およびＲＰＥＧ２が、水素または－ＣＨ３で
ある実施形態６６Ｄの薬剤リンカー化合物。
６８Ｄ．以下の構造を有する、実施形態６０Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000355
式中、下付き文字のｕは、０または１である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、－ＯＨである
；およびＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ
Ｈ３または－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
６９Ｄ．化合物が、以下の構造を有する、実施形態６８Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000356
７０Ｄ．以下の構造を有するチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000357
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、任意で置換される不飽和アルキルで
ある；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し
指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換され
る；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、
独立して選択される任意で置換されるアルキルである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換
されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、そ
れらが結合される窒素とともに、曲線の破線により示されるように、任意で置換される四
級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；および１つのＲ７は水素または任意で置換さ
れるアルキルであり、他方のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキル
である。
７１Ｄ．化合物が以下の構造を有する、実施形態７０Ｄのチューブリシン化合物：
Figure 2022105640000358
７２Ｄ．以下の構造を有する、チューブリシン化合物：
Figure 2022105640000359
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
７３Ｄ．リンカー単位前駆体を伴う、実施形態７０Ｄ、７１Ｄまたは７２Ｄのチューブ
リシン化合物を四級化する工程を含む、薬剤リンカー化合物を作製する方法。
７４Ｄ．組成物が、以下の式Ｄの構造により表される、リガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000360
式中、Ｌは、リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体が規定される；ＬＢは、リ
ガンド共有結合単位である；ＬＰは平行コネクター単位である；ＰＥＧはポリエチレング
リコール単位である；下付き文字のａは、０または１である；下付き文字のｂは、０また
は１である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない
場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、
および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）
から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単
位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂ
が存在する場合には１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ
単位から構成される；下付き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎは１、２、３また
は４である。および下付き文字のｎが２、３または４である場合、Ｂは分枝であり、およ
び下付き文字ｎが１であればＢはＡ０であるか、または存在しない；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およ
びＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で
置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、－ＮＯ２、－Ｃ
Ｎもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、または－Ｃ（Ｒ
８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝
Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であ
れば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、
その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－である；Ｒ’は、水素、－ＯＣＨ３または他
の電子供与基である；Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素の場合には任意で置換され、好まし
くは、Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；Ｄ＋は
、四級化チューブリシン薬剤単位である；Ｗは、アミド結合を介してＪ’に共有結合した
アミノ酸配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテ
アーゼにより開裂可能であり、この場合において前記プロテアーゼの開裂により、組成物
のリガンド薬剤複合体化合物からチューブリシン化合物（Ｄ）の放出が開始される；およ
び下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である。
７５Ｄ．組成物が、以下の構造により表される、実施形態７４Ｄのリガンド薬剤複合体
組成物：
Figure 2022105640000361
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合におい
てそのジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテ
アーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である。
７６Ｄ．ジペプチドが以下の構造を有する、実施形態７４Ｄのリガンド薬剤複合体組成
物：
Figure 2022105640000362
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造を有している：
Figure 2022105640000363

およびＲ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中
、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、ま
たはＬＰへの共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す。
７７Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、好ましくは以下の構造を有する
、実施形態７４Ｄ、７５Ｄまたは７６Ｄのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000364
式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結
合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸
素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロ
シクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素
ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互い
に１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で
置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換
されるアルキルであるか、またはＲ６は、－ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合
において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは
、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであ
り、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点
線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する
；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換
されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、複合体構造の残りの部
分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
７８Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
７７Ｄのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000365
式中、下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレン、ま
たは任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリール
または任意で置換されるヘテロアリールである。
７９Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位の－Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態７
８Ｄのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000366
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａまたは－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１
－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１－
Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣＨ
２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）から
なる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、
Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ
７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
８０Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
７９Ｄのリガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000367
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
８１Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位が、以下の構造を有する、実施形態８０Ｄのリ
ガンド薬剤複合体組成物：
Figure 2022105640000368
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であり、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは
、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
８２Ｄ．その化合物が、以下の構造により表される、実施形態７４Ｄのリガンド薬剤複
合体組成物：
Figure 2022105640000369
８３Ｄ．化合物が以下の構造により表される、薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000370
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；ＬＰは、平行コネクター単位で
ある；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａは、０または１で
ある；下付き文字のｂは、０または１である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位で
あり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合
には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ
単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、また
は第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが
存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には１であり、および任意で独立して２
個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；下付き文字のｂが１である場合、
下付き文字のｎは１、２、３または４である。および下付き文字のｎが２、３または４で
ある場合、Ｂは分枝であり、および下付き文字ｎが１であればＢはＡ０であるか、または
存在しない；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、式中
、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、
またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ３もしくは
他の電子供与基、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ
３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが
－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であれば、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およ
びＺ３のうちの他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）－である
；Ｒ’は、水素、または－ＯＣＨ３または他の電子供与基である；Ｄ＋は、四級化チュー
ブリシン薬剤単位である；Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素の場合には任意で置換され、好
ましくは、Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；Ｗ
は、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、
この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、この場合におい
て前記プロテアーゼの開裂により、薬剤リンカー化合物からチューブリシン化合物（Ｄ）
の放出が開始され、または薬剤リンカー化合物から調製されたリガンド薬剤複合体化合物
からチューブリシン化合物（Ｄ）の放出が開始され、この場合において、そのリガンド薬
剤複合体化合物は、実施形態７４Ｄの式１Ｄの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下
付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１～２４の範囲の整数
である。
８４Ｄ．化合物が以下の構造により表される、実施形態８３Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000371
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合におい
てそのジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテ
アーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である。
８５Ｄ．ジペプチドが以下の構造を有する、実施形態８４Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000372
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造を有している：
Figure 2022105640000373


およびＲ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ
２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中
、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、ま
たはＬＰへの共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、前記アミド結合の窒素原子へ
の共有結合を示す。
８６Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、好ましくは以下の構造を有する
、実施形態８３Ｄ、８４Ｄまたは８５Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000374
式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるア
ルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合
型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ
６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ
２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロア
リレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任
意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、お
よびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、－
ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は
、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであ
り、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒
素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、任意で置換される
四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換される
アルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルで
ある；式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を
示す。
８７Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
８６Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000375
下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレン、または任
意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは
任意で置換されるヘテロアリールである。
８８Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
８７Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000376
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチル
である。
８９Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
８８Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000377
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ
、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ３Ａまたは－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１
－Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１－
Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ２ＯＣＨ
２Ｒ２Ｂ、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、－ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）から
なる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、
Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ
７Ｂは、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である。
９０Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
８９Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000378
式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
９１Ｄ．四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態
８９Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000379
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ３であり、または－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは
、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
９２Ｄ．化合物が、以下の構造を有する、実施形態８３Ｄの薬剤リンカー化合物：
Figure 2022105640000380
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つは、水素であり、他方は、酸不安定保護基であるか
、またはＲ２２とＲ２３は各々水素であり、それらが結合される窒素は酸付加塩として任
意でプロトン化される。
９３Ｄ．実施形態１Ｄ～３４Ｄ、および７８Ｄ～８６Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤
複合体と、１つ以上の賦形剤を含有する製剤。
９４Ｄ．前記製剤が、薬学的に受容可能な製剤またはその前駆体である、実施形態９３
Ｄの製剤。
９５Ｄ．前記薬学的に受容可能な製剤の前駆体が、対象への静脈内注射用の溶液として
再構成するのに適した固体である、実施形態９４Ｄの製剤。
９６Ｄ．前記薬学的に許容可能な製剤前駆体が、対象への静脈内注射に適した液体であ
る、実施形態９４Ｄの製剤。
９７Ｄ．前記リガンド薬剤複合体が、過剰増殖性の症状の治療に有効な量で、薬学的に
受容可能な製剤またはその前駆体で存在している、実施形態９４Ｄ、９５Ｄまたは９６Ｄ
の製剤。
９８Ｄ．実施形態１Ｄ～３４Ｄおよび７４Ｄ～８２Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤複
合体の有効量を、過剰増殖性の疾患または症状を有する患者に投与する工程を含む、過剰
増殖性の疾患または症状を治療する方法。
９９Ｄ．前記過剰増殖性の疾患または症状が、癌である、実施形態９８Ｄの方法。
１００Ｄ．前記過剰増殖性の疾患または症状が、白血病またはリンパ腫である、実施形
態９８Ｄの方法。
１０１Ｄ．実施形態１Ｄ～３４Ｄおよび７４Ｄ～８２Ｄのいずれか１つのリガンド薬剤
複合体の有効量、または実施形態７０Ｄ～７２Ｄのいずれか１つのチューブリシン化合物
の有効量に、腫瘍細胞または癌細胞を暴露することにより、前記腫瘍細胞または癌細胞の
増殖を阻害する方法または前記腫瘍細胞または癌細胞にアポトーシスを発生させる方法。
一般事項。すべての市販の無水溶媒は、さらなる精製を行うことなく使用された。分析
薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウムシート（ＥＭＤ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ社、ギブスタウン、ニュージャージー州）上で行われた。円形クロマト
グラフィーは、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ装置（Ｈａｒｒｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、パ
ロアルト、カリフォルニア州）上で行われた。カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａ
ｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ フラッシュ精製システム（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ社、ノー
スカロライナ州）上で行われた。分析ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ３３
０ ＰＤＡ検出器を用いて設定されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ２１０溶媒デリバ
リーシステム上で行われた。サンプルは、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇ
ｉ ２．０ｘ１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム上で溶出された。酸性移動相は、ア
セトニトリルと水からなり、両方とも、０．０５％トリフルオロ酢酸または０．１％ギ酸
（各化合物に対し、示されている）のいずれかを含有している。化合物は、注入後１分で
５％から、１１分で９５％までの酸性アセトニトリルの直線勾配を用いて溶離され、次い
で、１５分まで定組成の９５％アセトニトリルで溶離された（流速＝１．０ｍＬ／分）。
ＬＣ－ＭＳは、２つの異なるシステム上で行われた。ＬＣ－ＭＳシステム１は、Ｃ１２
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．０ｘ１５０ｍｍ、４μｍ、８０Åの逆相カ
ラムを備えたＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ機器にインターフェース接続さ
れたＺＭＤ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計からなる。酸性溶離剤は、１０分を超える０
．１％含水ギ酸中、５％～９５％アセトニトリルの直線勾配と、次いで５分間の定組成９
５％アセトニトリルからなった（流速＝０．４ｍＬ／分）。ＬＣ－ＭＳシステム２は、Ｗ
ａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒとともに
Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅにインターフェース接
続されたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２ ＴｏＦ質量分析計からなった；カラム、移動相
、勾配、および流速は、ＬＣ－ＭＳシステム１と同じであった。ＵＰＬＣ－ＭＳシステム
１は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍの逆
相カラムを備えた、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣにイン
ターフェース接続されたＷａｔｅｒｓ ＳＱ質量分析計からなった。酸性移動相（０．１
％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水から１００％アセトニトリルの勾配からなっ
た（流速＝０．５ｍＬ／分）。ＵＰＬＣ－ＭＳシステム２は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍの逆相カラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ
Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣにイン
ターフェース接続されたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２ ＴｏＦ質量分析計からなった。
酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水から１００％アセトニト
リルの勾配からなった（流速＝０．７ｍＬ／分）。分取ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ Ｐｒ
ｏＳｔａｒ ３３０ ＰＤＡ検出器とともに設定されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ
２１０溶媒デリバリーシステム上で行われた。生成物は、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｓｙｎｅｒｇｉ １０．０ｘ２５０ｍｍ、４μｍ、８０Åの逆相カラム上で精製され、
０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（溶媒Ａ）と、０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニト
リル溶液（溶媒Ｂ）で溶離された。精製法は、概して、９０％水性溶媒Ａから１０％溶媒
Ａへと傾斜する溶媒Ａ～溶媒Ｂの直線勾配からなった。流速は、４．６ｍＬ／分で、２５
４ｎｍでモニタリングされた。ＮＭＲスペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒ
ｙ ４００ ＭＨｚ分光計上で回収された。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで報告されている
。
Figure 2022105640000381
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチ
ルブタンアミド）－プロパン酸（３）：フラスコに、Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＳｕ （１、１
．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）とＨ－Ａｌａ－ＯＨ（２、３１２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の
無水ジメチルホルムアミド溶液（１０．６ｍＬ）を添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエ
チルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０℃、Ｎ２下で１２時
間攪拌した。反応物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、３（８０８ｍ
ｇ、８８％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３８分、ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）実測値２８９．６０。
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－
１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）
カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）：火力乾燥させたフラスコに、ジペプチド３（８０
８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と４－アミノ安息香酸アルコール４（３４５ｍｇ、２．８ｍｍ
ｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１４ｍＬ）を添加した。ＥＥＤＱ（７６２ｍｇ、３．
１ｍｍｏｌ）を固形で加え、室温で窒素下、１２時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、
Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０％～１０％）を介してシリカ上で精
製し、５（６６０ｍｇ、６０％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１
．５１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値３９４．５１。
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ブロモメチル）フェニル）アミノ）－１－
オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢＡ－ＯＨ（５、１０
０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６８ｍｇ、３８１μｍｏｌ）、
およびトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、３８１μｍｏｌ）が入ったフラスコに、窒
素を流した。反応物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、１２時間攪拌した。反応物を濃縮し
、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％－１００％）を介したシリカ上
で精製し、６（９４ｍｇ、８１％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝
２．０９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値４５６．１０。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉
草酸（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（８）：火力乾燥させたフラスコに、チューブリ
シンアナログ（７、１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．７ｍＬ）とｔ－ブタノ
ール（０．７ｍＬ）の溶液を添加した。ジイソプロピルカルボジイミド（３．２μＬ、２
１μｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０８ｍｇ、０．７μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８
時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、８
（３．５ｍｇ、３２％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３５分
、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値７８４．５６。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（
４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－
フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペン
タン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カ
ルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－１－メチルピ
ぺリジン－１－イウム （９）：圧力容器に、Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－Ｂｒ（
６、３．５ｍｇ、７．７μｍｏｌ）と保護されたチューブリシン８（４．０ｍｇ、５．１
μｍｏｌ）の無水ブタノン溶液（０．７６５ｍＬ）を添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル
エチルアミンを加え（１．８μＬ、１０μｍｏｌ）、反応物に窒素を流した。容器を密封
し、１２時間、８０℃で攪拌させた。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬ
Ｃにより精製して、９（３．５ｍｇ、５８％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１
）：ｔｒ＝１．５１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１５９．５８。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－
２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－１
－メチルピぺリジン－１－イウム（１０）：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－ＴｕｂＭ
－ＯｔＢｕ（９、３．５ｍｇ、３μｍｏｌ）が入ったフラスコを、窒素下、０℃まで冷却
した。１０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．３ｍＬ）を滴下して加え、４時間攪拌した
。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１０（１．９ｍ
ｇ、６３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．０５分、ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）実測値１００３．６０。
Figure 2022105640000382
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－
２－（（Ｓ）－２－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ－１－
イル）ヘキサンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－１－
メチルピぺリジン－１－イウム（１２）：ＭＣ－ＯＳｕ（１１、０．６ｍｇ、２μｍｏｌ
）を無水ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解させ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－Ｔ
ｕｂ（１０、１．９ｍｇ、２μｍｏｌ）が入ったフラスコに添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプ
ロピルエチルアミン（１．０ｍｇ、８μｍｏｌ）を加え、反応物を、３時間、窒素下で攪
拌した。反応物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、四級アミンチュー
ブリシンリンカー１２（１．２ｍｇ、５３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１
）：ｔｒ＝１．２５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１９６．４５。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（７Ｓ，
１０Ｓ，１３Ｓ）－７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－
イル）－１０－イソプロピル－２，２，１３－トリメチル－４，８，１１－トリオキソ－
３－オキサ－５，９，１２－トリアザテトラデカンアミド）ベンジル）－１－メチルピぺ
リジン－１－イウム（１４）：ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（１３、１．３ｍｇ、３．５
μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解させ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｐ
ＡＢ－ＴｕｂＭ（１０、３．２ｍｇ、３．２μｍｏｌ）が入ったフラスコに加えた。Ｎ，
Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下
で３時間攪拌した。反応物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１４（
２．０ｍｇ、４９％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３５分、
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１２６９．７６
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－
２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ
－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパンア
ミド）ベンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（１５）：ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）－
Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－ＴｕｂＭ（１４、２ｍｇ、１．６μｍｏｌ）が入ったフラスコ
を、窒素下で０℃まで冷却した。１０％ ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液を滴
下して加え、４時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣによ
り精製して、１５（１．０ｍｇ、５４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：
ｔｒ＝１．０２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１６９．７２
チューブリシンアナログは、そのツブバリン酢酸塩が、アルキルエーテルで置き換えら
れており、スキーム３に示されるように調製された。
Figure 2022105640000383
ツブバリンのエーテル化の一般的手順。火力乾燥させたフラスコに、Ｂｏｃ－保護され
た公知のツブバリン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ７３， ４３６２－
４３６９）中間体１７の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＭ）を添加し、そこに、１
８－クラウン－６（２．０等量）を加え、－７８℃まで冷却した。カリウムヘキサメチル
ジシラジド（１．５等量）を、テトラヒドロフランの１Ｍ溶液として滴下して加え、次い
で反応物を１時間、窒素下、－７８℃で攪拌した。次いでヨードアルカン（２～５等量）
を加え、反応物をゆっくりと室温まで加温し、その後にＵＰＬＣ／ＭＳを行った。開始材
料が消費された時点で、反応物を氷上で冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジ
クロロメタン（１０体積）中で希釈した。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、得られた
水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。次いで有機物を１つにまとめ、硫酸化ナトリウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮させた。粗Ｏ－アルキル化生成物の精製は、
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより、または分取ＨＰＬＣにより行われ
た。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（１８）：ツ
ブバリン中間体１７（１７０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を、上述のようにヨードメタン（８
９μｌ、８８０μｍｏｌ）を用いてＯ－メチル化し、メタノールとジクロロメタンの混合
物を溶出するシリカゲル精製を行った後、１７０ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。Ｕ
ＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．６２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４０１．２１
、実測値４０１．２８。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチル）アミノ）－１
－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（１９）：ツブバ
リン中間体１７（３９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、上述のようにヨードエタン（７９
１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を用いてＯ－エチル化し、メタノールとジクロロメタンの混
合物を溶出するシリカゲル精製を行った後、４０７ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．６６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４１５．２
３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４１５．２９。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（２０）：
ツブバリン中間体１７（２２ｍｇ、５７μｍｏｌ）を、１－ヨードプロパン（２８μｌ、
２８５μｍｏｌ）を用いて上述のようにＯ－プロピル化し、分取ＨＰＬＣによる精製の後
、９ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．７
７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４２８．２３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４５１．３０（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（１：１の回転異性体の混合物、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９
１（ｍ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（回転異性体由来の
２つのｓ、９Ｈ）、１．６４（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，３Ｈ
），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），８．１４（回転異性体由来の２つのｓ、１Ｈ）。
Ｏ－アルキル化ツブバリンエステルの鹸化の一般的手順。鹸化反応は、テトラヒドロフ
ラン：メタノール：水の溶媒混合物の１：１：１混合物を使用し、２０ｍＭ反応物濃度で
行われた。Ｏ－アルキル化ツブバリン中間体１８－２０を、１体積の各テトラヒドロフラ
ンおよびメタノール中に溶解させた。次いで混合物を氷槽中、０℃で冷却した。水酸化リ
チウム一水和物（２～３等量）を、１体積の蒸留水に溶解させ、０℃で攪拌しながら反応
フラスコに滴下して加えた。次いで反応物を室温まで加温させ、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモ
ニターした。開始物質が遊離酸へ転換された時点で、氷酢酸（２～３等量）で反応をクエ
ンチし、回転蒸発により濃縮させた。次いで粗カルボン酸を、分取ＨＰＬＣにより精製し
た。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（２１）：ツ
ブバリンメチルエーテル中間体１８（１７０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を、水酸化リチウム
一水和物（１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用いて上述のように鹸化し、１４０ｍｇ（８
９％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．４７分、ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）計算値３７３．１８、実測値３７３．４１。１Ｈ ＮＭＲ（１：１の回転異性
体の混合物、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，３Ｈ
），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（回転異性体由来の２
つのｓ、９Ｈ）１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），
２．７０（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６（第一
の回転異性体、ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８（第二の回転異
性体、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、８．２８（回転異性体由来の２つのｓ、１Ｈ）
。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（２２）：ツ
ブバリンエチルエーテル中間体１９（１７０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を、水酸化リチウム
一水和物（１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用いて上述のように鹸化し、１４０ｍｇ（８
９％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４８分、ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）計算値３８７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値３８７．２６。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（回転異性体由来の２つのｓ、９Ｈ）、１．６８（
ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），３
．５３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４３（第一の回転異性体、ｄｄ、Ｊ＝
１０．２，２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５４（第二の回転異性体、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
，０．５Ｈ）、８．２４（回転異性体由来の２つのｓ、１Ｈ）。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（２３）：
ツブバリンプロピルエーテル中間体２０（９ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、水酸化リチウム一
水和物（１．７ｍｇ、４０μｍｏｌ）を用いて上述のように鹸化し、７．６ｍｇ（９５％
）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．５８分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値４０１．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４０１．２８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Ｏ－アルキル化ツブバリン遊離酸と、ツブフェニルアラニンアリルエステルのアミドカ
ップリングの一般的手順。Ｏ－アルキル化ツブバリン遊離酸２１～２３を、無水ジメチル
ホルムアミド（２５～５０ｍＭ）に溶解させ、およびＨＡＴＵ（２．４等量）とＤＩＰＥ
Ａ（５等量）を加えることにより予備活性化させた；次いでこの混合物を窒素下、室温で
１０分間攪拌させた。次いで活性化された酸を、公知（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，
９，１６０５－１６０７）のツブフェニルアラニンアリルエステル１６に加え、次いでこ
の反応物を、窒素下、大気温度で攪拌させ、ＵＰＬＣ／ＭＳにより進行をモニタリングし
た。その後、反応が完了した時点で、氷酢酸（１４等量）を加え、生成物を分取ＨＰＬＣ
により精製した。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－
メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（２４）：ツブバリンエチルエーテ
ル（ＴｕｖＯＭｅ）中間体２１（１４０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を、ツブフェニルアラニ
ン（Ｔｕｐ）アリルエステル１６（１８８ｍｇ、７６０μｍｏｌ）にカップリングさせ、
１６４ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．
９６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６０２．３３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６０２．２６。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミ
ノ）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メ
チル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（２５）：ツブバリンエチルエーテル
（ＴｕｖＯＥｔ）中間体２２（１４０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を、ツブフェニルアラニン
（Ｔｕｐ）アリルエステル１６（１８８ｍｇ、７６０μｍｏｌ）にカップリングし、１６
４ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．８４
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６１６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６１６．４３。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２
－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（２６）：ツブバリンプロピルエ
ーテル（ＴｕｖＯＰｒ）中間体２３（７．６ｍｇ、１９μｍｏｌ）を、ツブフェニルアラ
ニン（Ｔｕｐ）アリルエステル１６（９．４ｍｇ、３８μｍｏｌ）にカップリングし、８
ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝２．００分
、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６３０．３６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６３０．４５。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９４（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０
３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ）
，３．４１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ
，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），７．
２４（ｍ，５Ｈ），８．０５（回転異性体由来の２つのｓ、１Ｈ）。
Ｔｕｖ（Ｏ－Ａｌｋ）－Ｔｕｐ中間体のＢｏｃ脱保護の一般的手順。Ｏ－アルキル化ツ
ブバリン－ツブフェニルアラニン中間体２４～２６を脱保護し、１０％ＴＦＡのジクロロ
メタン（２５ｍＭ）溶液を用いた酸性条件下で二級アミン官能基を露わにさせた。具体的
には、開始物質を無水ジクロロメタン（９体積）に溶解させ、０℃、窒素下で攪拌した。
次いでトリフルオロ酢酸（１体積）をこの攪拌溶液に滴下して加えた。反応物をゆっくり
と室温まで加温し、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。完了した時点で、回転蒸発
により反応物を濃縮し、一晩、真空ライン上でポンプダウンした。遊離アミン２７～２９
を、さらに精製することなくその後に用いた。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－メトキシ－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペン
チル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４
Ｒ）－アリル（２７）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖＯＭｅ－Ｔｕｐ中間体２４（１６０ｍｇ
、２６７μｍｏｌ）を、上述のように脱保護し、１３３ｍｇ（９９％）の表題化合物を得
た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．１７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５２４
．２６（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値５２４．２７。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－エトキシ－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペン
チル）－チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，
４Ｒ）－アリル（２８）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐ中間体２５（１６０ｍ
ｇ、２６７μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、１３３ｍｇ（９９％）の表題化合物を得
た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５１６
．２９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５１６．３７。
２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）－１－
プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，
４Ｒ）－アリル（２９）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐ中間体２６（８ｍｇ、
１３μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、７ｍｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５３０．３１（Ｍ
＋Ｈ）＋、実測値５３０．４０。
Ｏ－アルキル化ツブバリン‐ツブフェニルアラニンジペプチドとＦｍｏｃ保護されたＬ
－イソロイシンとのアミドカップリングの一般的手順。市販のＦｍｏｃ－Ｌ－イソロイシ
ン（１．３～２等量）を、無水ジメチルホルムアミド（５０～２００ｍＭ）に溶解し、Ｈ
ＡＴＵ（１．５～２等量）とＤＩＰＥＡ（２等量）で予備活性化させた；この混合物を窒
素下で１０分間、室温で攪拌した。次いで活性化した酸を、Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔ
ｕｐジペプチド２７－２９に加えた；反応物を窒素下、室温で攪拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳに
よりモニタリングした。反応の進行が停止、または完了した時点で、氷酢酸（１３等量）
を加え、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－２，１
１－ジオキサ－４，７－ジアザドデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３０）：ＴｕｖＯＭｅ－
Ｔｕｐ中間体２７（１６０ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を、上述のようにＦｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌ
ｅにカップリングし、６７ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システ
ム１）：ｔｒ＝２．０７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８３７．４３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値
８３７．２０。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－２，１
１－ジオキサ－４，７－ジアザトリデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミ
ド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３１）：ＴｕｖＯＥｔ
－Ｔｕｐ中間体２８（１６０ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を、上述のようにＦｍｏｃ－Ｌ－Ｉ
ｌｅにカップリングし、１３３ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（シ
ステム２）：ｔｒ＝１．９５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８５１．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実
測値８５１．５４。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－
フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－２，１１
－
ジオキサ－４，７－ジアザテトラデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３２）：ＴｕｖＯＰｒ－
Ｔｕｐ中間体２９ （７ｍｇ、１３μｍｏｌ）を上述のようにＦｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅにカ
ップリングし、９ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：
ｔｒ＝２．２５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８６５．４６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８６５．
６５。
イソロイシン－Ｏ－アルキル化ツブバリン－ツブフェニルアラニントリペプチドのＦｍ
ｏｃ脱保護の一般的手順。Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐアリルエ
ステル（３０－３２）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＭ）中、窒素下、室温で攪拌し
ながら２０％ピぺリジンで処置した。ＵＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、脱保護が完了し
た時点で、反応混合物を回転蒸発により濃縮した。次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣにより
精製し、遊離アミントリペプチドの３３－３５を得た。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
－ペンタンアミド）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサ
ミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３３）：Ｆｍｏｃ－
Ｉｌｅ－ＴｕｖＯＭｅ－Ｔｕｐ中間体３０（６７ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、上述のように
脱保護し、３０ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔ
ｒ＝１．３０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６３７．３４（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値６３７．
５７。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
－ペンタンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサ
ミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３４）：Ｆｍｏｃ－
Ｉｌｅ－ＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐ中間体３１（６７ｍｇ、８０μｍｏｌ）を上述のように脱
保護し、３０ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ
＝１．１８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６２９．３８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６２９．４５
。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
－ペンタンアミド）－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキ
サミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３５）：Ｆｍｏｃ
－Ｉｌｅ－ＴｕｖＯＰｒ－Ｔｕｐ中間体３２（９ｍｇ、１０μｍｏｌ）を上述のように脱
保護し、７ｍｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝
１．２９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６４３．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６４３．５５。
（Ｒ）－Ｎ－メチル－ピペコリン酸と、イソロイシン－ツブバリン（エーテル）－ツブ
フェニルアラニントリペプチドのアミドカップリングの一般的手順。市販の（Ｒ）－Ｎ－
メチル－ピぺコリン酸（Ｄ－Ｍｅｐ）３６（１．５～２等量）を無水ジメチルホルムアミ
ド（２５～５０ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２等量）およびＤＩＰＥＡ（４等量）を用い
て予備活性化させた；この混合物を窒素下、室温で１０分間、攪拌した。次いで活性化し
た酸を、Ｉｌｅ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐトリペプチド３３－３５に加えた；反
応物を窒素下、室温で攪拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。その後、反応が
完了したら氷酢酸（１４等量）を加えて、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－メトキシ－４
－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草
酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３７）：Ｉｌｅ－ＴｕｖＯＭｅ－Ｔｕｐ中間体３３（２０ｍ
ｇ、３３μｍｏｌ）を、上述のようにＤ－Ｍｅｐ ３６にカップリングし、１７ｍｇ（７
１％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ （システム１）：ｔｒ＝１．２９分、ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）計算値７６２．４２（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値７６２．３２。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－エトキシ－４
－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草
酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３８）：Ｉｌｅ－ＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐ中間体３４（２０ｍ
ｇ、３３μｍｏｌ）を、上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリングし、１７ｍｇ（７１
％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２５分、ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）計算値７５４．４６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７５４．５５。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－
プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉
草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（３９）：Ｉｌｅ－ＴｕｖＯＰｒ－Ｔｕｐ中間体３５（７ｍ
ｇ、１１μｍｏｌ）を、上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリングし、４．５ｍｇ（５
３％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３６分、ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）計算値７６８．４８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７６８．５５。
Ｄ－メチルピぺコリン酸－イソロイシン－ツブバリン（エーテル）－ツブフェニルアラ
ニンチューブリシン中間体からのアリルエステル除去の一般的手順。アリルエステル保護
されたチューブリシンエーテル中間体（３７－３９）を、パラジウムテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）（０．１等量）、トリフェニルホスフィン（０．２等量）、および無
水ピロリジン（８等量）で処置した無水ジクロロメタン（２０ｍＭ）に溶解し、この反応
物を窒素下、大気温度で攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより生成物の遊離酸へと転換された
ことが明らかとなった時点で、この反応物を氷酢酸（２２等量）でクエンチし、アセトニ
トリルとジメチルホルムアミドで希釈し、その後、回転蒸発により濃縮した。その後、粗
チューブリシンエーテルを分取ＨＰＬＣにより精製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－
５－フェニル吉草酸塩（４０）：アリルエステル保護されたチューブリシンメチルエーテ
ル（ＴｕｂＯＭｅ）中間体３７（２．９ｍｇ、４μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、２
．５ｍｇ（９３％）のチューブリシンメチルエーテル４０（ＴｕｂＯＭｅ）を得た。ＵＰ
ＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７００．４１（
Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７００．５０。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－
５－フェニル吉草酸塩（４１）：アリルエステル保護されたチューブリシンエチルエーテ
ル（ＴｕｂＯＥｔ）中間体３８（２．９ｍｇ、４μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、２
．５ｍｇ（９３％）のチューブリシンエチルエーテル４１（ＴｕｂＯＥｔ）を得た。ＵＰ
ＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７１４．４３（
Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７１４．５１。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル
－５－フェニル吉草酸塩（４２）：アリルエステル保護されたチューブリシンプロピルエ
ーテル（ＴｕｂＯＰｒ）中間体３９（６ｍｇ、８μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、６
ｍｇ（定量的）のチューブリシンプロピルエーテル４２（ＴｕｂＯＰｒ）を得た。ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７２８．４４（Ｍ
＋Ｈ）＋、実測値７２８．５４。
Figure 2022105640000384
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸（Ｓ）－パーフルオロフェニル（４
４）。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，２０１４，３２，１
０５９－１０６２）４３（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ＰＦＰ
－ＯＨ（３２４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．８ｍＬ）溶液を加え、次いで、
固形として、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３７１
ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、５０ｍＬの
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。ＤＣＭを用いて水層を２回抽
出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４
４（５８９ｍｇ、７４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．５１
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４７３．０７（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値４７３．１４。
Figure 2022105640000385
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９
－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（ブロモメチル）フェ
ノキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリ
イル三酢酸塩（４６）：火力乾燥させたフラスコに、公知（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｃｈｅｍ．２００６，１７，８３１－８４０）のグルクロニドリンカー断片（４５、２１
０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）の４．５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を添加した。この溶液をＮ２下
、室温で攪拌した。トリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ、４２１．５μｍｏｌ）と、Ｎ
－ブロモスクシンイミド（７５ｍｇ、４２１．５μｍｏｌ）を連続して加え、この溶液を
２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ、３０％－５０％－７０％）を介してシリカ上で精製し、４６（２２２ｍｇ、９７％）
を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．３６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測
値８１１．３４。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕｃ－ＢｒへのＴｕｂ（ＯＲ）－Ｏアリルの四級化の一般的手順。圧力
容器に、Ｔｕｂ（ＯＲ）－Ｏアリル（３７－３９、１等量）と、臭素化グルクロニドリン
カー断片（４６、１．５等量）の無水２－ブタノン（５０ｍＭ）溶液を加えた。反応容器
にＮ２を流し、密封した。次いで、１８時間、反応物を攪拌して６０℃まで加熱した。得
られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをそのままその後に用いる
か、または最小限のＤＭＳＯに溶解させて分取ＨＰＬＣにより精製した。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４
，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－
イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（
４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニ
ルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－４－メ
チルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－
イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（４７）．Ｔｕｂ（ＯＭｅ）
－Ｏアリル３７（１３ｍｇ、１８μｍｏｌ）を、Ｇｌｕｃ－Ｂｒ４６（１７ｍｇ、２８μ
ｍｏｌ）を用いて上述のように四級化し、これをさらに精製することなくその後に使用し
た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．６１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１
４７０．６８（Ｍ）＋、実測値１４７１．６８。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４
，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－
イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（
４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニ
ルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メ
チルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－
イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（４８）．Ｔｕｂ（ＯＥｔ）
－Ｏアリル３８（１４８ｍｇ、１９６μｍｏｌ）を、Ｇｌｕｃ－Ｂｒ４６（１７５ｍｇ、
２１６μｍｏｌ）を使用して上述のように四級化し、これをさらに精製することなくその
後に使用した。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋
）計算値１４８４．６９（Ｍ）＋、実測値１４８４．８４。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４
，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－
イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（
４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニ
ルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロ
ポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２
－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（４９）。Ｔｕｂ（ＯＰｒ
）－Ｏアリル３９（４３ｍｇ、５６μｍｏｌ）を、Ｇｌｕｃ－Ｂｒ４６（５０ｍｇ、６２
μｍｏｌ）を用いて上述のように四級化し、分取ＬＣの後、４９（６８％）を得た。分析
ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１４９８．
７１（Ｍ）＋、実測値１４９８．８５。
Ｆｍｏｃ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）－Ｏアリルの全脱保護の一般的手順。フラスコ
に、Ｆｍｏｃ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）－Ｏアリル（４７－４９）のＴＨＦとＭｅＯ
Ｈの溶液を加え、０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．０等量）の水溶液を滴下し
て加え（１：１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、５０ｍＭ最終濃度）、反応物を室温ま
で加温させ、一晩攪拌した。ＴＨＦとＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られた沈殿物を、最
小限のＤＭＳＯを使用して再溶解させ、混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。
（２Ｒ）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）
－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）
カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－４－メチルペンタン－３－イル
）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－
１－メチルピぺリジン－１－イウム（５０）。Ｆｍｏｃ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＭｅ）
－Ｏアリル４７（１７ｍｇ、１２μｍｏｌ）を、上述のように脱保護し、５０（４．３ｍ
ｇ、３４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．０８分、ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）計算値１０６８．５３（Ｍ）＋、実測値１０６８．６６。
（２Ｒ）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）
－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）
カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル
）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－
１－メチルピぺリジン－１－イウム（５１）．Ｆｍｏｃ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＥｔ）
－Ｏアリル４８（２９２ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、５１（１１６
ｍｇ、５４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９５分、ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）計算値１０８２．５５（Ｍ）＋、実測値１０８２．６８。
（２Ｒ）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）
－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）
カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロポキシペンタン－３－イ
ル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）
－１－メチルピぺリジン－１－イウム（５２）。Ｆｍｏｃ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＰｒ
）－Ｏアリル４９（５７ｍｇ、３８μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、５２（３４ｍｇ
、４１％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９８分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値１０９６．５６（Ｍ）＋、実測値１０９６．６７。
ｍＤＰＲ－ＯＰＦＰへのＨ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）カップリングの一般的手順。
フラスコに、Ｈ－Ｇｌｕｃ－Ｔｕｂ（ＯＲ）（５０－５２）を添加し、そこにｍＤＰＲ（
Ｂｏｃ）－ＯＰＦＰ（４４、１．２等量）をＤＭＦ（１０ｍＭ）溶液として加えた。Ｎ，
Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．０等量）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した
。反応物を、ＡｃＯＨ（４．０等量）を用いてクエンチし、その後、ＤＭＳＯ（１体積）
中で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパ
ンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボ
キシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベ
ンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，
４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール
－２－イル）－１－メトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３
－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１
－イウム（５３）．Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＭｅ）５０（４．３ｍｇ、４μｍｏｌ）
を、上述のようにｍＤＰＲ－ＯＰＦＰ４４（２．２ｍｇ、４．８μｍｏｌ）にカップリン
グし、５３（４ｍｇ、７５％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．
２２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１３３４．６２（Ｍ）＋、実測値１３３４．６８。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパ
ンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボ
キシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベ
ンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，
４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール
－２－イル）－１－エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３
－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１
－イウム（５４）．Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＥｔ）５１（２９ｍｇ、２７μｍｏｌ）
を、上述のようにｍＤＰＲ－ＯＰＦＰ４４（１４ｍｇ、３２μｍｏｌ）にカップリングし
５４（２６ｍｇ、７２％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１９
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１３４８．６４（Ｍ）＋、実測値１３４８．７９。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパ
ンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボ
キシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベ
ンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，
４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール
－２－イル）－４－メチル－１－プロポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－
３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－
１－イウム（５５）。Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＰｒ）５２（６ｍｇ、５μｍｏｌ）を
上述のようにｍＤＰＲ－ＯＰＦＰ４４（３ｍｇ、６μｍｏｌ）にカップリングし、５５（
６ｍｇ、８４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２４分、ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）計算値１３６２．６５（Ｍ）＋、実測値１３６２．７８。
ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）の脱保護の一般的手順。フラスコに
、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）（５３－５５）を添加し、０℃まで
冷却した。ＴＦＡの１０％ＤＣＭ溶液（５０ｍＭ）を加え、反応物を、１時間、攪拌しな
がら室温まで加温させた。次いで、反応物をＤＭＳＯ（１体積）で希釈し、減圧によりＤ
ＣＭを除去し、その後、分取ＨＰＬＣにより精製した。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテト
ラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１
－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニル
ペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－４－メチ
ルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イ
ル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（５６）。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）
－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＭｅ）５３（４ｍｇ、３μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、
５６（２ｍｇ、５４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０９分
、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１２３４．５７（Ｍ）＋、実測値１２３４．６５。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテト
ラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１
－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニル
ペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メチ
ルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イ
ル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（５７）。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）
－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＥｔ）５４（２６ｍｇ、１９μｍｏｌ）を上述のように脱保護
し、５７（２４ｍｇ、９９％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．
９５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１２４８．５９（Ｍ）＋、実測値１２４８．７２。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテト
ラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１
－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニル
ペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロポ
キシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－
イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（５８）。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ
）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＰｒ）５５（６ｍｇ、４μｍｏｌ）を上述のように脱保護し
、５８（４ｍｇ、７５％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０３
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１２６２．６０（Ｍ）＋、実測値１２６２．７３。
Figure 2022105640000386
Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯｓｕとＨ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）のカップ
リングの一般的手順。フラスコに、Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）（５１または５２）
を添加し、そこにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯＳｕ（ＷＯ２０１５０５７６９９
）（１．２等量）のＤＭＦ溶液（２０ｍＭ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエ
チルアミン（４．０等量）を加えた。反応物を４時間、室温で攪拌し、その後、ＡｃＯＨ
（４．０等量）でクエンチし、ＤＭＳＯ（１体積）中で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製
した。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコン
タンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，
５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－
（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カ
ルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－
１－エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－
オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（６０
）。Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＥｔ）５１（８７ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、上述のよう
にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯＳｕ５９（１００ｍｇ、９６μｍｏｌ）にカップ
リングし、６０（１０８ｍｇ、６７％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔ
ｒ＝１．２９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２００３．０４（Ｍ）＋実測値２００３．２４
。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコン
タンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，
５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－
（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カ
ルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－
４－メチル－１－プロポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１
－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（６
１）。Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＰｒ）５２（２０ｍｇ、１８μｍｏｌ）を上述のよう
にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯＳｕ５９（２３ｍｇ、２２μｍｏｌ）にカップリ
ングし、６１（２７ｍｇ、７３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝
１．３１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２０１７．０５（Ｍ）＋実測値２０１７．２２。
Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）の脱保護の一般的手順
。フラスコにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）（６０また
は６１）を添加し、そこに、２０％ピぺリジンのＤＭＦ溶液（２０ｍＭ）を加えた。反応
物を３０分間攪拌し、その後、ＤＭＳＯ（１体積）中で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製
した。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－アミノ－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，
１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－
ジアザノナテトラコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－
カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキ
シ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（
２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チア
ゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ
）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジ
ン－１－イウム（６２）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＥ
ｔ）６０（１０８ｍｇ、５４μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、６２（８３ｍｇ、８６
％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）
計算値１７８０．９７（Ｍ）＋実測値１７８１．１４。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－アミノ－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，
１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－
ジアザノナテトラコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－
カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキ
シ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（
２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チア
ゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミ
ノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリ
ジン－１－イウム（６３）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ
Ｐｒ）６１（２７ｍｇ、１３μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、６３（１７ｍｇ、７１
％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）
計算値１７９４．９８（Ｍ）＋実測値１７９５．１４。
ｍＤＰＲ－ＯＰＦＰとＨ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）のカッ
プリングの一般的手順。フラスコに、Ｈ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（
ＯＲ）（６２または６３）を添加し、そこにｍＤＰＲ－ＯＰＦＰ （４４、１．２等量）
をＤＭＦ溶液（１０ｍＭ）として加え、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（
４．０等量）を加えた。反応物を４時間、室温で攪拌し、次いで、ＡｃＯＨ（４．０等量
）でクエンチし、ＤＭＳＯ（１体積）中で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イ
ル）プロパンアミド）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，
２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコンタン
アミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－
トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（
（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボ
キシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－
エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキ
ソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（６４）。
Ｈ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＥｔ）（８３ｍｇ、４６μｍｏｌ）
を上述のようにｍＤＰＲ－ＯＰＦＰ４４（２５ｍｇ、５６μｍｏｌ）にカップリングし、
６４（４３ｍｇ、４５％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２２
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２０４７．０６（Ｍ）＋実測値２０４７．２５。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イ
ル）プロパンアミド）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，
２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコンタン
アミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－
トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（
（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボ
キシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－
メチル－１－プロポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オ
キソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（６５）
。Ｈ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＰｒ）（１７ｍｇ、９μｍｏｌ）
を上述のようにｍＤＰＲ－ＯＰＦＰ４４（５ｍｇ、１１μｍｏｌ）にカップリングし、６
５（１４ｍｇ、７４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２２分
、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２０６１．０７（Ｍ）＋実測値２０６１．２６。
ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）の脱保護の
一般的手順。フラスコに、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔ
ｕｂ（ＯＲ）（６４または６５）を添加し、０℃まで冷却した。１０％ＴＦＡのＤＣＭ溶
液（５０ｍＭ）を加え、反応物を１時間攪拌しながら室温まで加温させた。次いで反応物
をＤＭＳＯ（１体積）で希釈し、減圧によりＤＣＭを除去し、その後、分取ＨＰＬＣによ
り精製した。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌ－１－イル）プロパンアミド）－３８，４５
－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ド
デカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ
－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，
３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－
イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メチルペンタン－３
－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイ
ル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（６６）。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（ＰＥ
Ｇ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＥｔ）６４（４３ｍｇ、２１μｍｏｌ）を上述のよう
に脱保護し、６６（３４ｍｇ、８３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔ
ｒ＝０．９６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１９４７．０１（Ｍ）＋、実測値１９４７．２
２。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３８，４５－ジ
オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカ
オキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ
）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル
）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロポキシペンタンｎ－３
－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイ
ル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（６７）．ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（ＰＥ
Ｇ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＰｒ）６５（１４ｍｇ、７μｍｏｌ）を上述のように
脱保護し、６７（１２ｍｇ、９２％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ
＝１．０５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１９６１．０２（Ｍ）＋、実測値１９６１．２０
。
Figure 2022105640000387
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カル
ボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（６９）。フラスコに、市販のＢｏｃ－
Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－ＯＥｔ（６８、５０ｍｇ、８１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３
５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．３５ｍＬ）の溶液を添加し、０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ
２Ｏ（２７ｍｇ、６４７μｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１．３５ｍＬ）中で溶解させ、その後、
滴下して加えた。反応物を室温まで加温させ、３時間攪拌した。その後、酢酸（３７μＬ
、６４７μｍｏｌ）を用いて反応物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を最小限のＤ
ＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、６９（４４ｍｇ、定量的）を得た。
分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．５３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５４８
．２８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５４８．２４。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ －３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－
２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（７０）。Ｂｏｃ－Ｔｕｖ（Ｏ
Ｈ）－Ｔｕｐ－ＯＨ（６９、４４ｍｇ、８１μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１．６ｍＬ）
に溶解させ、Ｎ２下、室温で攪拌した。無水酢酸（１５．４μＬ、１６２μｍｏｌ）を滴
下して加えた。１時間攪拌した後、追加で１．０等量の無水酢酸を加え、ＬＣＭＳにより
２時間後、反応が完了した。減圧下で反応物を乾燥するまで濃縮し、次いで、無水アリル
アルコール（１．６ｍＬ）中で再溶解させた。ピロ炭酸ジアリル（５４μＬ、３２５μｍ
ｏｌ）を加え、その後、固形ＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を加えた。反応物を
室温で攪拌させ、ＬＣＭＳでモニタリングし、必要に応じて追加のピロ炭酸ジアリルを加
え、反応を完了させた（追加で４．０等量）。その後、反応物をＤＭＳＯに溶解させ、減
圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７０（３３ｍｇ、６５％）を得た。分析Ｕ
ＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．７５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６３０．３２
（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６３０．４２。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペ
ンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，
４Ｒ）－アリル（７１）Ｂｏｃ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－ＯＥｔ（７０、３３ｍｇ、
２１μｍｏｌ）を入れたフラスコを、Ｎ２下で０℃まで冷却した。１０％ＴＦＡのＣＨ２
Ｃｌ２溶液（０．５２ｍＬ）を滴下して加え、４時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し
、ＤＣＭに再溶解させ、３回濃縮し、次いでＴＦＡを除去し、さらに精製を行うことなく
その後に使用した。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０３分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値５３０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５３０．３６。
４－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプ
ロピル－２，２，８－トリメチル－４，７，１３－トリオキソ－３，１２－ジオキサ－５
，８－ジアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチ
ル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（７２）。Ｈ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕ
ｐ－Ｏアリル（７１、２８ｍｇ、５３μｍｏｌ）が入ったフラスコに、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｉｌ
ｅ－ＯＨ（１５ｍｇ、６３μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を固形と
して加え、次いで、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミ
ン（３７μＬ、２１１μｍｏｌ）を加え、その後、反応物をＤＭＳＯに溶解させ、減圧下
で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７２（１９ｍｇ、４９％）を得た。分析ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．７２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７４３．４１（Ｍ
＋Ｈ）＋、実測値７４３．５１。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－
Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサ
ミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（７３）。Ｂｏｃ－Ｉ
ｌｅ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－ＯＥｔ（７２、１９ｍｇ、２６ μｍｏｌ）が入った
フラスコをＮ２下で０℃まで冷却した。１０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５２ｍＬ
）を滴下して加え、４時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、３
回濃縮してＴＦＡを除去し、さらなる精製は行うことなくその後に使用した。分析ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６４３．３６（Ｍ
＋Ｈ）＋、実測値６４３．４２。
Figure 2022105640000388
１－メチルピぺリジン－２－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（７５）。市販のＨ
－Ｐｉｐ－ＯｔＢｕ（７４、５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．５０ｍＬ
）、ＡｃＯＨ（４．５０ｍＬ）および３７％ＣＨ２Ｏの水溶液（４．５０ｍＬ）に溶解さ
せ、２０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５０９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を固形として
激しく泡立つまでゆっくりと加え、３０分間攪拌した。次いで反応物を２００ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、２００ｍＬＤＣＭを用いて３回抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、ＮａＳＯ４条で乾燥させ、減圧下で濃縮し、７５（５１６ｍｇ、９６％）を得て
、さらに精製することなくその後に使用した。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ
＝０．５３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２００．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値２００．２１
。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４
，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－
イル）オキシ）ベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチルピぺリ
ジン－１－イウム（７６）．圧力容器に、臭素化グルクロニドリンカー断片（４６、１０
４ｍｇ、１２８μｍｏｌ）とＭｅｐ－ＯｔＢｕ（７５、３４ｍｇ、１７１μｍｏｌ）の無
水２－ブタノン溶液（１．７１ｍＬ）を加えた。反応容器にＮ２を流し、密封した。次い
で反応物を攪拌し、１２時間、６０℃まで加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下で
濃縮して、最小限のＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、７６（９７ｍｇ
、８２％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３２分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値９３０．４０（Ｍ）＋、実測値９３０．４９。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（
（アリルオキシ）カルボニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチ
ルピぺリジン－１－イウム（７７）。火力乾燥させたフラスコに、Ｆｍｏｃ－ＧｌｕｃＱ
－Ｍｅｐ－ＯｔＢｕ（７６、９７ｍｇ、１０４μｍｏｌ）の無水アリルアルコール（２．
０９ｍＬ）溶液をＮ２下で添加した。Ｔｉ（ＯＣ２Ｈ５）４（８７μＬ、４１７μｍｏｌ
）を加え、反応物を２時間、攪拌しながら８０℃まで加熱した。次いで反応物を室温まで
冷却し、５０ｍＬ１Ｍ ＨＣｌに注いだ。４５分間、置いた後、ＨＣｌを、５０ｍＬＤＣ
Ｍを用いて三回抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ
、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７７（４２ｍｇ、４８％）を得た。分析ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８３０．３９（Ｍ
）＋、実測値８３０．４９。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（
（アリルオキシ）カルボニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－カルボキシ－１－メチルピぺリジン－１－イウ
ム（７８）．Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕｃ（アリル）Ｑ－Ｍｅｐ－ＯｔＢｕ（７７、４２ｍｇ、５
０μｍｏｌ）が入ったフラスコをＮ２下で０℃まで冷却した。３０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ
２溶液（２．５ｍＬ）を滴下して加え、１８時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、最
小限のＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して７８（２５ｍｇ、６４％）を得
た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７
７４．３２（Ｍ）＋、実測値７７４．４２。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（
（アリルオキシ）カルボニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）
－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル
－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル
）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペン
タン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（７９）。Ｈ－Ｉ
ｌｅ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－Ｏアリル（７３、２３ｍｇ、３６μｍｏｌ）が入った
フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕｃ（アリル）Ｑ－Ｍｅｐ－ＯＨ（７８、２８ｍｇ、３６μ
ｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２７ｍｇ、７２μｍｏｌ）を固体として加え、次いでＤＭＦ（０．
７１４ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、１４３μｍｏ
ｌ）を加え、反応物を１時間室温で攪拌した。次いで反応物をＤＭＳＯに溶解させ、分取
ＨＰＬＣにより精製し、７９（２３ｍｇ、４６％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システ
ム２）：ｔｒ＝１．３９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１３９８．６６（Ｍ）＋、実測値１
３９８．８１。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（３－アミ
ノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３
，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）
－１－メチルピぺリジン－１－イウム（８０）。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕｃ（アリル）Ｑ－Ｔｕ
ｂＭ－Ｏアリル（７９、２１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、Ｎ２下、攪拌しながらＤＣＭ（１
．５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ、３．１μｍｏｌ）とＰＰｈ
３（１．６ｍｇ、６．１μｍｏｌ）を固体として加え、次いでピロリジン（２０．１μＬ
、２４５μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌させ、次いで、１ｍＬのＤＭＳ
Ｏに溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＬＣにより精製し、８０（１３ｍｇ、７９％）を得
た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１
０９６．５３（Ｍ）＋、実測値１０９６．６５。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（３－（（
Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２
，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－
（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシ
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－メチルピぺリジン－
１－イウム（８１）。フラスコにＨ－ＧｌｕｃＱ－ＴｕｂＭ（８０、１３．１ｍｇ、１１
．９μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５９５ｍＬ）溶液を入れ、そこにｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）
－ＯＳｕ（１３、４．６ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソ
プロピルエチルアミン（８．３μＬ、４７．８μｍｏｌ）を加え、反応物を３時間室温で
攪拌した。次いで反応物を酢酸（８．３μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製し
、８１（５．２ｍｇ、３３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．
２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１３６２．６２（Ｍ）＋、実測値１３６２．７５。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（３－（（
Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－
イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル
）オキシ）ベンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（８２）。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ
）－ＧｌｕｃＱ－ＴｕｂＭ（８１、５．２ｍｇ、３．８μｍｏｌ）が入ったフラスコをＮ
２下で０℃まで冷却した。１０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．８４ｍＬ）を滴下して
加え、４時間攪拌した。次いで反応物をＤＭＳＯに溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰ
ＬＣにより精製して、８２（４．８ｍｇ、８１％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システ
ム２）：ｔｒ＝０．９５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１２６２．５６（Ｍ）＋、実測値１
２６２．６８。
Figure 2022105640000389
４－アミノ－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソ吉草
酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（８４）。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（８３、２
．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｈ－ＰＡＢＡ（４、５７９ｍｇ、 ４．７ｍｍｏｌ）、およ
びＣｌ２ＣＨ２（２５ｍＬ）が入ったフラスコを室温で攪拌した。ＥＥＤＱ（１．４０ｇ
、５．６ｍｍｏｌ）を固体として加え、この混合物を一晩攪拌した。生成物を、ＥｔＯＡ
ｃを用いて４ｍｍのクロマトトロンプレートから溶離させ、分画を含む生成物を濃縮した
。得られた残渣を、２０％ピぺリジンのＤＣＭ溶液に溶解させ、１５分間攪拌し、その後
、油状物に濃縮した。この油状物をＤＣＭに溶解させ、１０％～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ
勾配溶液を使用して２ｍｍのクロマトトロンプレートから溶離させ、８４（８６０ｍｇ、
６０％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．６５分、ｍ／ｚ（ＥＳ
＋）計算値３０９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値３０９．２４。
４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタン
アミド）－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソ吉草酸（
Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（８５）。Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢＡ（８４、８６０ｍ
ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液が入ったフラスコに、Ｂｏｃ－Ｖａｌ
－ＯＳｕ１（１．１３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。
３０分後、反応混合物を１００ｍＬＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ２Ｏで３回、ブラインで１回洗
浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を減圧下で乾燥させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ
に溶解させ、１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（５０ｍＬ）により沈殿させた。固体を集
め、乾燥させて、白色固形物として８５を得た（０．９７ｇ、７０％）。分析ＵＰＬＣ－
ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５０８．３０（Ｍ＋Ｈ
）＋、実測値５０８．３８。
５－（（４－（ブロモメチル）フェニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソ吉草酸（Ｓ）
－ｔｅｒｔ－ブチル（８６）。Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢＡ－ＯＨ（
８５、２００ｍｇ、３９４μｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０５ｍｇ、５９１
μｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）が入ったフ
ラスコに、Ｎ２を流した。反応物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、１２時間攪拌させた。
反応物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％－１００％）を
介してシリカ上で精製し、８６（２１０ｍｇ、９３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（シ
ステム２）：ｔｒ＝１．５６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５７０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋、実
測値５７０．３０。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェ
ニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン
－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバ
モイル）－１－（４－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペン
タンアミド）ベンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（８８）。Ｂｏｃ－Ｖａｌ
－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢＡ－Ｂｒ（８６、４０ｍｇ、７０μｍｏｌ）およびＴｕｂ
－Ｏアリル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，１６０５－１６０７）（８７、４５ｍ
ｇ、５９μｍｏｌ）が入ったフラスコにＮ２を流した。ブタノン（１．１７ｍＬ）を加え
、反応物を攪拌しながら６０℃まで加熱した。１８時間後、反応物を乾燥するまで濃縮し
て、最小限のＤＣＭに溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（０－２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を介し
て精製し、８８（６２ｍｇ、８５％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ
＝１．４７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１２５７．７２（Ｍ）＋、実測値１２５７．８５
。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－
２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－４－カルボキシブタンアミド）
ベンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（８９）。Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ（Ｏ
ｔＢｕ）－ＰＡＢＱ－Ｔｕｂ－Ｏアリル（８８、４２ｍｇ、５０μｍｏｌ）が入ったフラ
スコを、Ｎ２下で０℃まで冷却した。３０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．９９ｍＬ）
を滴下して加え、１８時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、３回
再濃縮した。次いで残渣をＤＣＭ（０．９８ｍＬ）に溶解させ、そこにＰｄ（ＰＰｈ３）
４（５．７ｍｇ、４．９μｍｏｌ）とＰＰｈ３（２．６ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を固体と
して加え、次いでピロリジン（３２μＬ、３９２μｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物
を最小限のＤＭＳＯに溶解させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、８９（４７ｍｇ、
９０％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９５分、ｍ／ｚ（ＥＳ
＋）計算値１０６１．５７（Ｍ）＋、実測値１０６１．６９。
Figure 2022105640000390
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（７Ｓ，
１０Ｓ，１３Ｓ）－１３－（２－カルボキシエチル）－７－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１０－イソプロピル－２，２－ジメチル－４
，８，１１－トリオキソ－３－オキサ－５，９，１２－トリアザテトラデカンアミド）ベ
ンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（９０）。フラスコにＨ－ＶａｌＧｌｕＰ
ＡＢＱ－Ｔｕｂ（８９、２２．５ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．４２０ｍ
Ｌ）溶液を入れ、そこにｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（１３、８．９ｍｇ、２３．３μｍ
ｏｌ）をＮ２下で固体として加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．８μ
Ｌ、８４．７μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。次いで反応物を酢酸（
１４．８μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製し、９０（１１．５ｍｇ、４０％
）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計
算値１３２７．６６（Ｍ）＋、実測値１３２７．９４。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－
２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ
－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－カル
ボキシブタンアミド）ベンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（９１）。ｍＤＰ
Ｒ（Ｂｏｃ）－ＶａｌＧｌｕＰＡＢＱ－Ｔｕｂ（９０、１１．５ｍｇ、８．６μｍｏｌ）
が入ったフラスコを、Ｎ２下で０℃まで冷却した。１０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０
．８６ｍＬ）を滴下して加え、２時間攪拌した。次いで反応物をＤＭＳＯに溶解させ、減
圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、９１（９．９ｍｇ、９３％）を得た。分析Ｕ
ＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１２２７．６
１（Ｍ）＋、実測値１２２７．８３。
Figure 2022105640000391
（２Ｒ）－１－（４－（（４４Ｓ，４７Ｓ，５０Ｓ）－４４－（（（（９Ｈ－フルオレ
ン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５０－（２－カルボキシエチル）－４
７－イソプロピル－３８，４５，４８－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６，４９－トリアザヘンペ
ンタコンタンアミド）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－
１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタ
ン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル
）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－
１－メチルピぺリジン－１－イウム（９２）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯＳｕ
（５９、２６ｍｇ、２５μｍｏｌ）を、Ｈ－ＶａｌＧｌｕＰＡＢＱ－Ｔｕｂ（８９、２４
ｍｇ、２３μｍｏｌ）が入ったフラスコに、Ｎ２下で無水ＤＭＦ（０．４５７ｍＬ）溶液
として加える。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、９１μｍｏｌ）を加え
、反応物を３時間、室温で攪拌した。次いで反応を酢酸（１６μＬ）を用いてクエンチし
、分取ＨＰＬＣにより精製し、９２（３４ｍｇ、７５％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（
システム２）：ｔｒ＝１．３５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１９８２．０６（Ｍ）＋、実
測値１９８２．３７。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（４４Ｓ
，４７Ｓ，５０Ｓ）－４４－アミノ－５０－（２－カルボキシエチル）－４７－イソプロ
ピル－３８，４５，４８－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２
６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６，４９－トリアザヘンペンタコンタン
アミド）ベンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（９３）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（
ＰＥＧ１２）－ＶａｌＧｌｕＰＡＢＱ－Ｔｕｂ（９２、３４ｍｇ、１７μｍｏｌ）が入っ
たフラスコに、２０％ピぺリジンのＤＭＦ溶液（１．７ｍＬ）を加えた。反応物を、Ｎ２
下、３０分間室温で攪拌した。次いで反応物をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏで希釈し、分取ＨＰＬＣ
により精製し、９３（２６ｍｇ、８６％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：
ｔｒ＝１．０１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１７５９．９９（Ｍ）＋、実測値１７６０．
２６。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（４４Ｓ
，４７Ｓ，５０Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン
アミド）－５０－（２－カルボキシエチル）－４７－イソプロピル－３８，４５，４８－
トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ド
デカオキサ－３９，４６，４９－トリアザヘンペンタコンタンアミド）ベンジル）－１－
メチルピぺリジン－１－イウム（９４）。フラスコに、Ｈ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－Ｖａ
ｌＧｌｕＰＡＢＱ－Ｔｕｂ（９３、２６ｍｇ、１５μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．７
３５ｍＬ）を加え、そこにｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（１３、６ｍｇ、１６μｍｏｌ）
を、Ｎ２下で固体として加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、５９
μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応を酢酸（１０μＬ）で
クエンチし、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製し、９４（１６ｍｇ、４６％）
を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算
値２０２６．０８（Ｍ）＋、実測値２０２６．３８。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（４４Ｓ
，４７Ｓ，５０Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－
ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－５０－（２－カルボキシエチ
ル）－４７－イソプロピル－３８，４５，４８－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，
１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６，４９－トリア
ザヘンペンタコンタンアミド）ベンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（９５）
。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＶａｌＧｌｕＰＡＢＱ－Ｔｕｂ（９４、
１４ｍｇ、７μｍｏｌ）が入ったフラスコを、Ｎ２下で０℃まで冷却した。１０％ＴＦＡ
のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０３ｍＬ）を滴下して加え、２時間攪拌した。次いで反応物を
ＤＭＳＯに溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、９５（９ｍｇ、７０
％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）
計算値１９２６．０３（Ｍ）＋、実測値１９２６．３２。
Figure 2022105640000392
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコン
タンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，
５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－
（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ
，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾー
ル－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１
－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（９
６）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯＳｕ（５９、４．４ｍｇ、４．３μｍｏｌ）
を、Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（８０、３．９ｍｇ、３．６μｍｏｌ）が入ったフラスコに
、無水ＤＭＦ（０．３５５ｍＬ）の溶液としてＮ２下で加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル
エチルアミン（１．９μＬ、１０．７μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した
。次いで反応を酢酸（１．９μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、９６（
５．０ｍｇ、７０％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２９分、
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２０１７．０２（Ｍ）＋、実測値２０１７．２１。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（（Ｓ）－
４４－アミノ－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２
６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコンタンアミド）
－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒド
ロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－メチルピぺリ
ジン－１－イウム（９７）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（９
６、５．０ｍｇ、２．５μｍｏｌ）が入ったフラスコに、２０％ピぺリジンのＤＭＦ溶液
（０．２４８ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で３０分間攪拌した。その後、反応
物をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、９７（３．６ｍｇ、８２
％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）
計算値１７９４．９５（Ｍ）＋、実測値１７９５．１２。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（（Ｓ）－
４４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジ
オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３８，４５
－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ド
デカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ
－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（９８）
。フラスコに、Ｈ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（９７、３．８ｍｇ、２
．１４μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．２１２ｍＬ）を入れ、そこにｍＤＰＲ（Ｂｏｃ
）－ＯＰＦＰ（４４、１．４ｍｇ、３．２μｍｏｌ）をＮ２下で固体として加えた。Ｎ，
Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７４μＬ、４．２μｍｏｌ）を加え、反応物を室
温で３時間攪拌した。次いで、反応を、酢酸（０．７４μＬ）を用いてクエンチし、ＤＭ
ＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、９８（２．７ｍｇ、６１％）を得た。分析
ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２０６１．
０４（Ｍ）＋、実測値２０６１．２０。
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－
（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバ
モイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（（Ｓ）－
４４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ
ール－１－イル）プロパンアミド）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，
１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテ
トラコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－
３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル
）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（９９）。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（ＰＥＧ
１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（９８、２．７ｍｇ、１．３μｍｏｌ）が入ったフラスコを
、Ｎ２下で０℃まで冷却した。１０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２６ｍＬ）を滴下
して加え、２時間攪拌した。その後、反応物をＤＭＳＯに溶解させ、減圧下で濃縮し、分
取ＨＰＬＣにより精製して、９９（２．５ｍｇ、９７％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（
システム２）：ｔｒ＝１．００分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１９６０．９９（Ｍ）＋、実
測値１９６１．１７。
Figure 2022105640000393
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸（１０１）。フラ
スコに、メタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した酢酸ツブバリ
ン（Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，２００７，９，１６０５－１６０７）１００（２２５ｍｇ、
５６０μｍｏｌ）を入れ、その後、窒素下、氷槽で０℃まで冷却した。水酸化リチウム一
水和物（７１ｍｇ、１６８０μｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に溶解させ、その溶液を反応フラ
スコに滴下して加えた。その後、反応物を、ＵＰＬＣ／ＭＳで生成物への完全な転換が明
らかとなるまで、室温で攪拌した。物質をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで
洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、その後、有機物を１つにまとめ、硫酸化
ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して遊離酸の１０１（２００ｍｇ、定量的）を得
た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値３
５９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値３５９．１４。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２
－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１０２）。ツブバリン遊離酸１
０１（２００ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５．４ｍｌ、１０
０ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５９ｍ
ｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加することにより予備活性化させた。次いでこの混合物を窒
素下、室温で１０分間攪拌した。次いで活性化した酸に公知の（Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，
２００７，９，１６０５－１６０７）ツブフェニルアラニンアリルエステル１６を加え、
その後、この反応物を窒素下、大気温度で攪拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳにより進行をモニタリ
ングした。次いで反応が完了した時点で、氷酢酸（１４等量）を加え、生成物を分取ＨＰ
ＬＣにより精製し、Ｔｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルジペプチド１０２（２７２ｍｇ
、８３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．８４分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値５８８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５８８．２９。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－４－メチル－１－（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキ
サミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１０５）。Ｔｕｖ
（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルジペプチド１０２（２６ｍｇ、４４μｍｏｌ）を無水ピリ
ジン（１．８ｍｌ、２５ｍＭ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。プロピオン
無水物１０３（１１３μｌ、２０等量）を滴下して加え、その後、反応をＵＰＬＣ／ＭＳ
によりモニタリングした。追加のプロピオン無水物（２０等量）を加え、生成物への転換
を完遂させた。物質をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジ
クロロメタンで２回抽出し、次いで、有機物を１つにまとめ、硫酸化ナトリウム上で乾燥
させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、それを引き続き分取ＨＰＬＣにより精製して、
エステル化生成物１０５（１７ｍｇ、６１％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１
）：ｔｒ＝１．９９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６４４．３４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６４
４．２６。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－１－（ブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミ
ド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１０６）。Ｔｕｖ（Ｏ
Ｈ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルジペプチド１０２（２７ｍｇ、４６μｍｏｌ）を、無水ピリジ
ン（０．９ｍｌ、５０ｍＭ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。酪酸無水物１
０４（２２５μｌ、３０等量）を滴下して加え、次いで反応を、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモ
ニタリングした。追加の酪酸無水物（４０等量）を３回に分けて加え、生成物への転換を
完遂させた。物質をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層を、ジ
クロロメタンを用いて２回抽出し、次いで有機物を１つにまとめ、硫酸化ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを引き続き分取ＨＰＬＣにより精製
して、エステル化生成物１０６（２４ｍｇ、８０％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（シス
テム１）：ｔｒ＝２．１３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６５８．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測
値６５８．２３。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキ
サミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１０８）。Ｔｕｖ
（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルジペプチド１０２（２６ｍｇ、４４μｍｏｌ）を無水ピリ
ジン（１．８ｍｌ、２５ｍＭ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。イソブチリ
ル塩化物１０７（９３μｌ、２０等量）を滴下して加え、次いで反応をＵＰＬＣ／ＭＳに
よりモニタリングした。生成物へ転換された時点で、次いで物質をジクロロメタンで希釈
し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで有機物を
１つにまとめ、硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、それ
を引き続き分取ＨＰＬＣにより精製して、エステル化生成物１０８（２９ｍｇ、定量的）
を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．１３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算
値６５８．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６５８．３３。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－４－メチル－１－（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－
４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１１
１）。フラスコに、無水ジクロロメタン（５．６ｍｌ、１５ｍＭ）に溶解したイソ吉草酸
１０９（９４μｌ、８５１μｍｏｌ）を入れ、この溶液を、窒素雰囲気下、０℃で攪拌し
た。ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、８５μｍｏｌ）をその後に加え、次いでＤＣＣ（８８ｍｇ、４
２５μｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間にわたって室温まで加温させた。次いで得ら
れた活性化酸を、Ｔｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルジペプチド１０２（５０ｍｇ、８
５μｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩攪拌し、その際、ＵＰＬＣ／ＭＳにより生成物へ
の転換を明らかにした。次いで反応物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗
浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで有機物を１つにまとめ、硫酸化ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを引き続き分取ＨＰＬＣ
により精製して、エステル化生成物１１１（５２ｍｇ、９１％）を得た。分析ＵＰＬＣ－
ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．９１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６７２．３７（Ｍ＋Ｈ
）＋、実測値６７２．４６。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチルペンチル）チアゾ
ール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル
（１１２）。フラスコに、無水ジクロロメタン（５．１ｍｌ、１５ｍＭ）に溶解させたｇ
ｅｍ－ジメチル酪酸１１０（９８μｌ、７６６μｍｏｌ）を入れ、この溶液を窒素雰囲気
下、０℃で攪拌した。次いでＤＭＡＰ（９ｍｇ、７７μｍｏｌ）を加え、次いでＤＣＣ（
７９ｍｇ、３８３μｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間にわたり、室温まで加温させた
。その後、得られた活性化酸を、Ｔｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルジペプチド１０２
（４５ｍｇ、７７μｍｏｌ）に加え、この反応物を一晩攪拌し、その際、ＵＰＬＣ／ＭＳ
により生成物への転換を明らかにした。その後、反応物をジクロロメタンで希釈し、０．
１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで有機物を１つにま
とめ、硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得て、それを引き続
き分取ＨＰＬＣにより精製して、エステル化生成物１１２（４９ｍｇ、９３％）を得た。
分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．８８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６８６
．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６８６．４７。
Figure 2022105640000394
Ｔｕｖ（Ｏ－エステル）－Ｔｕｐ中間体のＢｏｃ脱保護の一般的手順。エステル化ツブ
バリン－ツブフェニルアラニン中間体１０５、１０６、１０８、１１１、または１１２を
脱保護し、１０％ＴＦＡのジクロロメタン溶液（２５ｍＭ）を用いた酸性条件下で、二級
アミン官能基を露わにした。具体的には、開始物質を無水ジクロロメタン（９体積）に溶
解させ、窒素下、０℃で攪拌した。次いでトリフルオロ酢酸（１体積）をこの攪拌溶液に
滴下して加えた。この反応物をゆっくりと室温まで加温し、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタ
リングした。完了した時点で、反応物を回転蒸発により濃縮させ、一晩、真空ライン上で
ポンプダウンした。遊離アミン１３５－１３９をさらに精製することなくその後に使用し
た。
２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）－１－
（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－フェニル吉
草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１１３）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ－Ｔｕｐ中間体１０５
（１７ｍｇ、２６μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、１４ｍｇ（定量的）の表題化合物
を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５
４４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５４４．２５
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ブチリルオキシ）－４－メチル－３－（メチルア
ミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１１４）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ－Ｔｕｐ中間体１０６（２
４ｍｇ、３７μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、２１ｍｇ（定量的）の表題化合物を得
た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５５８
．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５５８．３８。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチル－３－（メチ
ルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉
草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１１５）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ－Ｔｕｐ中間体１０８
（２９ｍｇ、４４μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、２５ｍｇ（定量的）の表題化合物
を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５
５８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５５７．９３。
２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）－１－
（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５
－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１１６）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ－Ｔｕｐ
中間体１１１（５２ｍｇ、７８μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、４５ｍｇ（定量的）
の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ
＋）計算値５７２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５７２．４０。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－
メチル－３－（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチ
ル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１１７）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ－
Ｔｕｐ中間体１１２（４９ｍｇ、７１μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、４６ｍｇ（定
量的）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２７分、ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）計算値５８６．３３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５８６．４２。
Ｆｍｏｃ保護されたＬ－イソロイシンと、Ｏ－エステル化ツブバリン－ツブフェニルア
ラニンジペプチドのアミドカップリングの一般的手順。市販のＦｍｏｃ－Ｌ－イソロイシ
ン（４等量）を、無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＭ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（４等量
）とＤＩＰＥＡ（８等量）で予備活性化させた。この混合物を、窒素下、室温で１０分間
攪拌した。次いで活性化した酸を、Ｔｕｖ（Ｏ－エステル）－Ｔｕｐジペプチド１１３－
１１７に加えた。反応物を窒素下、室温で攪拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリングし
た。反応が進行を止めるか、または完了に到達した時点で、氷酢酸（１３等量）を加え、
反応物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６，１２－トリオキソ
－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザテトラデカン－１０－イル）チアゾール－４－カ
ルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１１８）：
Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１１３（１４ｍｇ、２５μｍｏｌ）を、上述のようにＦｍｏｃ－Ｌ
－Ｉｌｅにカップリングし、１７ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（
システム１）：ｔｒ＝２．１１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８７９．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、
実測値８７９．６０。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６，１２－トリオキソ
－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザペンタデカン－１０－イル）チアゾール－４－カ
ルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１１９）：
Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１１４（２１ｍｇ、３７μｍｏｌ）を、上述のようにＦｍｏｃ－Ｌ
－Ｉｌｅにカップリングし、２４ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（
システム２）：ｔｒ＝１．９４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８９３．４５（Ｍ＋Ｈ）＋、
実測値８９３．５６。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７，１３－ジメチル－３，６，１２－ト
リオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザテトラデカン－１０－イル）チアゾール
－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１
２０）：Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１１５（２５ｍｇ、４４μｍｏｌ）を上述のようにＦｍｏ
ｃ－Ｌ－Ｉｌｅにカップリングし、２６ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－
ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．８５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８９３．４５（Ｍ＋Ｈ
）＋、実測値８９３．５６。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７，１４－ジメチル－３，６，１２－ト
リオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザペンタデカン－１０－イル）チアゾール
－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１
２１）：Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１１６（４５ｍｇ、７９μｍｏｌ）を上述のようにＦｍｏ
ｃ－Ｌ－Ｉｌｅにカップリングし、５４ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－
ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝２．０６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値９０７．４７（Ｍ＋Ｈ
）＋、実測値９０７．５８。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７，１４，１４－トリメチル－３，６，
１２－トリオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザペンタデカン－１０－イル）チ
アゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－ア
リル（１２２）：Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１１７（４６ｍｇ、７９μｍｏｌ）を上述のよう
にＦｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅにカップリングし、５５ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。Ｕ
ＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝２．５０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値９２１．４９
（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値９２１．５９。
イソロイシン－Ｏ－エステル化ツブバリン－ツブフェニルアラニントリペプチドのＦｍ
ｏｃ脱保護の一般的手順。Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エステル）－Ｔｕｐアリルエ
ステル（１１８－１２２）を、窒素下、室温で攪拌しながら２０％ピぺリジンのジメチル
ホルムアミド溶液（２０ｍＭ）で処置した。ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリングして完全
な脱保護が得られた時点で、反応混合物を回転蒸発により濃縮した。次いで粗生成物を分
取ＨＰＬＣにより精製して、遊離アミントリペプチド１４５－１４９を得た。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
ペンタンアミド）－４－メチル－１－（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４
－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１２３
）：Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１１８（１７ｍｇ、１９μｍｏｌ）を上述
のように脱保護し、１５ｍｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム
１）：ｔｒ＝１．２９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６５７．３７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６
５８．０４。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
ペンタンアミド）－１－（ブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カ
ルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１２４）：
Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１１９（２３ｍｇ、２６μｍｏｌ）を上述のよ
うに脱保護し、１５ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）
：ｔｒ＝１．２４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６７１．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６７１
．４８。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
ペンタンアミド）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４
－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１２５
）：Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１２０（２６ｍｇ、２９μｍｏｌ）を上述
のように脱保護し、２０ｍｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム
１）：ｔｒ＝１．３３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６７１．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６
７１．３３。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
ペンタンアミド）－４－メチル－１－（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チ
アゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－ア
リル（１２６）：Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１２１（５４ｍｇ、６０μｍ
ｏｌ）を上述のように脱保護し、４１ｍｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－Ｍ
Ｓ（システム２）：ｔｒ＝１．３１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６８５．４０（Ｍ＋Ｈ）
＋、実測値６８５．４９。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
ペンタンアミド）－１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチルペンチ
ル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ
）－アリル（１２７）：Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１２２（５５ｍｇ、６
０μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、３６ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６９９．４２（Ｍ
＋Ｈ）＋、実測値６９９．５１。
（Ｒ）－Ｎ－メチル－ピペコリン酸と、イソロイシン－ツブバリン（Ｏ－エステル）－
ツブフェニルアラニントリペプチドのアミドカップリングの一般的手順。市販の（Ｒ）－
Ｎ－メチル－ピペコリン酸（Ｄ－Ｍｅｐ）３６（２等量）を無水ジメチルホルムアミド（
２０～２５ｍＭ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（２等量）とＤＩＰＥＡ（４等量）で予備活性化
させた。この混合物を、窒素下、室温で１０分間攪拌した。次いで活性化した酸を、Ｉｌ
ｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エステル）－Ｔｕｐトリペプチド１２３－１２７に加えた。反応物を窒
素下、室温で攪拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。反応が完了した時点で、
氷酢酸（１４等量）を加え、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－
（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５
－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１２８）：Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１
２３（５ｍｇ、８μｍｏｌ）を、上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリングし、６ｍｇ
（９７％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３３分、ｍ
／ｚ（ＥＳ＋）計算値７８２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７８１．８２
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ブチリルオキシ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，
３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンア
ミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フ
ェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１２９）：Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１２４
（６ｍｇ、９μｍｏｌ）を、上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリングし、７ｍｇ（９
８％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３１分、ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）計算値７９６．４７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７９６．５７。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－（イソブチリ
ルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５
－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１３０）：Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１
２５（５ｍｇ、８μｍｏｌ）を上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリングし、６ｍｇ（
９４％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３７分、ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）計算値７９６．４７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７９５．７８。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－
（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２
－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１３１）：Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔ
ｕｐ中間体１２６（７ｍｇ、１０μｍｏｌ）を上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリン
グし、６ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１
．３５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８１０．４９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８１０．５９。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－（（３，３－
ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド
）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１３２）：Ｉｌｅ－Ｔｕ
ｖ－Ｔｕｐ中間体１２７（７ｍｇ、１０μｍｏｌ）を上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカッ
プリングし、６ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔ
ｒ＝１．３８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８２４．５０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８２４．６
０。
Ｄ－メチルピぺコリン酸－イソロイシン－ツブバリン（Ｏ－エステル）－ツブフェニル
アラニン中間体からのアリルエステル除去の一般的手順。アリルエステル保護されたチュ
ーブリシン中間体（１２８－１３２）を、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）（０．１等量）、トリフェニルホスフィン（０．２等量）、および無水ピロリジン（
８等量）で処置された無水ジクロロメタン（２０ｍＭ）に溶解させ、反応物を窒素下、室
温で攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより生成物の遊離酸への転換が明らかになった時点で、
反応を氷酢酸（２２等量）でクエンチし、アセトニトリルとジメチルホルムアミドで希釈
し、次いで回転蒸発により濃縮した。その後、粗チューブリシンエーテルを、分取ＨＰＬ
Ｃにより精製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
４－メチル－１－（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）
－２－メチル－５－フェニル吉草酸（１３３）：アリルエステル保護されたチューブリシ
ン中間体１２８（６ｍｇ、８μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、３．８ｍｇ（６７％）
のチューブリシン１３３（Ｔｕｂプロピオン酸）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）
：ｔｒ＝１．１１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７４２．４２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７４２
．５１
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ブチリルオキシ）－３－（（２
Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサ
ミド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２
－メチル－５－フェニル吉草酸（１３４）：アリルエステル保護されたチューブリシン中
間体１２９（７ｍｇ、９μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、６ｍｇ（８８％）のチュー
ブリシン１３４（Ｔｕｂ酪酸塩）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１
６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７５６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７５６．５４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）
－２－メチル－５－フェニル吉草酸（１３５）：アリルエステル保護されたチューブリシ
ン中間体１３０（６ｍｇ、８μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、３ｍｇ（５０％）のチ
ューブリシン１３５（Ｔｕｂイソ酪酸塩）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ
＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７５６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７５６．８２
。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
４－メチル－１－（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カル
ボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（１３６）：アリルエステル保護された
チューブリシン中間体１３１（７ｍｇ、９μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、７ｍｇ（
定量的）のチューブリシン１３６（Ｔｕｂイソ吉草酸塩）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（シス
テム２）：ｔｒ＝１．２２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７７０．４５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測
値７７０．５５。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４
－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（１３７）：アリルエステル保護
されたチューブリシン中間体１３２（７ｍｇ、８．５μｍｏｌ）を上述のように脱保護し
、８ｍｇ（定量的）のチューブリシン１３７（Ｔｕｂｇｅｍ－ジメチル酪酸塩）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７８４．４
７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７８４．５７。
Figure 2022105640000395
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（
（アリルオキシ）カルボニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）
－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１
－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－（イソブ
チリルオキシ）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１
－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（１
３８）。Ｈ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－イソ酪酸）－Ｔｕｐ－Ｏアリル（１２５、１５ｍｇ、
２２μｍｏｌ）が入ったフラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕｃ（アリル）Ｑ－Ｍｅｐ－ＯＨ（
７８、１７ｍｇ、２２μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（９ｍｇ、２２μｍｏｌ）を固体として加え
、次いでＤＭＦ（０．９ｍｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μ
ｌ、８８μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリング
した。次いで反応物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、１３８（４ｍｇ
、１３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．５３分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値１４２６．６９（Ｍ）＋、実測値１４２６．１７。
（２Ｒ）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）
－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）
カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペン
タン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カ
ルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム （１３９）。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕｃ（
アリル）Ｑ－Ｔｕｂ（イソ－Ｏ－アリル）（１３８、４ｍｇ、３μｍｏｌ）を、Ｎ２下で
攪拌しながらＤＣＭ（０．３ｍｌ）に溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｍｇ、０
．３μｍｏｌ）とＰＰｈ３（０．２ｍｇ、０．６μｍｏｌ）を固体として加え、次いでピ
ロリジン（２μｌ、２４μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いでＤＭ
ＳＯに溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１３９（３ｍｇ、８８％
）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．０４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計
算値１１２４．５６（Ｍ）＋、実測値１１２４．６９。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナコンタンア
ミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－ト
リヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（
２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキ
シ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－（
イソブチリルオキシ）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチ
ル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウ
ム （１４０）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯＳｕ（５９、１０ｍｇ、９μｍｏ
ｌ）を、Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（イソ－Ｏ－アリル）（１３９、３ｍｇ、３μｍｏｌ）
が入ったフラスコに、無水ＤＭＦ（０．３ｍｌ）の溶液として、Ｎ２下で加えた。Ｎ，Ｎ
－ジイソプロピルエチルアミン（２μｌ、９μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪
拌した。次いで反応を酢酸でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製し、１４０（０．８ｍ
ｇ、１３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３５分、ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）計算値１０２３．０３（Ｍ＋Ｈ）２＋、実測値１０２３．１５。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－アミノ－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，
１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－
ジアザノナコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボ
キシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベ
ンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，
４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール
－２－イル）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル
）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチル
ピぺリジン－１－イウム （１４１）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－
Ｔｕｂ－（Ｏ－イソ－アリル）（１４０、０．８ｍｇ、０．４μｍｏｌ）が入ったフラス
コに、２０％ ピぺリジンのＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を加えた。反応物を、Ｎ２下、室
温で２時間攪拌した。次いで反応物をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精
製し、１４１（３．６ｍｇ、８２％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ
＝１．０７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１８２２．９８（Ｍ）＋、実測値１８２３．１５
。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イ
ル）プロパンアミド）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，
２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナコンタンアミド
）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒ
ドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ
，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－
１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－（イソ
ブチリルオキシ）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－
１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム
（１４２）。フラスコに、Ｈ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ－（Ｏ－イソ
－アリル）（１４１、０．５ｍｇ、０．４μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．２１２ｍｌ）溶
液を入れ、そこにｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＰＦＰ（４４、１．４ｍｇ、３．２μｍｏｌ）
をＮ２下で固体として加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７４μｌ、４
．２μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。次いで反応を酢酸でクエンチし
、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１４２（０．５ｍｇ、６１％）を得た
。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１０
４５．０４（Ｍ＋Ｈ）２＋、実測値１０４５．１６。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３８，４５－ジ
オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカ
オキサ－３９，４６－ジアザノナコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１
－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カル
バモイル）チアゾール－２－イル）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンタン
－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバ
モイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（１４３）。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ
（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－イソ－アリル）（１４２、０．５ｍｇ、０．
２４μｍｏｌ）が入ったフラスコを、Ｎ２下で０℃に冷却した。１０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃ
ｌ２溶液（０．２６ｍｌ）を滴下して加え、２時間攪拌した。反応物をＤＭＳＯに溶解さ
せ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１４３（０．７ｍｇ、定量的）を得た
。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１９
８９．０２（Ｍ）＋、実測値１９８９．２０。
Figure 2022105640000396
ツブバリンのエーテル化の一般的手順。火力乾燥させたフラスコに、Ｂｏｃ保護された
公知のツブバリン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，７３，４３６２－４３６９）中
間体１７（または１８６）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＭ）を入れ、そこに１
８－クラウン－６（２．０等量）を加え、－７８℃に冷却した。カリウムヘキサメチルジ
シラジド（１．５等量）をテトラヒドロフランの１Ｍ溶液として滴下して加え、次いで反
応物を１時間、窒素下、－７８℃で攪拌した。次いで不飽和ブロモアルカン（２等量）を
加え、反応物をゆっくりと室温まで加温し、その後にＵＰＬＣ／ＭＳを行った。開始材料
が消費された時点で、反応物を氷上で冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジク
ロロメタン（１０体積）中で希釈した。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、得られた水
層を、ジクロロメタンで２回抽出した。次いで有機物を１つにまとめ、硫酸化ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮させた。粗Ｏ－アルキル化生成物の精製は、シ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより、または分取ＨＰＬＣにより行われた
。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボ
ン酸エチル（１４８）：プロピルエステル保護されたツブバリン中間体１８６（２９９ｍ
ｇ、７５０μｍｏｌ）を、上述のように３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（１５
１μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を用いてＯ－アルキル化し、メタノールとジクロロメタンの混
合物を溶出するシリカゲル精製の後、２４３ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．７７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４５５．２６（Ｍ
＋Ｈ）＋、実測値４５５．３２。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（アリルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（１
４９）：ツブバリン中間体１７（８４ｍｇ、２１８μｍｏｌ）を上述のように臭化アリル
（４０μｌ、４３６μｍｏｌ）を用いてＯ－アリル化し、メタノールとジクロロメタンの
混合物を溶出するシリカゲル精製の後、７７ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．６９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４２７．２３（Ｍ
＋Ｈ）＋、実測値４２７．３０。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－４－メチル－１－（プロパ－２－ｙｎ－１－イルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－
カルボン酸エチル（１５０）：ツブバリン中間体１７（１０１ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を
、臭化プロパルギル（５６μｌ、５２４μｍｏｌ）を用いてＯ－プロパルギル化し、精製
後、７６ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１
．６３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４２５．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４２５．２８。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（
１５１）：ツブバリン中間体１７（９０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を、上述のように臭化ベ
ンジル（５５μｌ、４６０μｍｏｌ）を用いてＯ－ベンジル化し、精製の後、２１ｍｇ（
１９％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．９５分、ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）計算値４７７．２４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４７７．２２。
Ｏ－アルキル化ツブバリンエステルの鹸化の一般的手順。鹸化反応は、テトラヒドロフ
ラン：メタノール：水の溶媒混合物の１：１：１混合物を使用し、２０ｍＭ反応物濃度で
行われた。Ｏ－アルキル化ツブバリン中間体１４８－１５１を、１体積の各テトラヒドロ
フランおよびメタノール中に溶解させた。次いで混合物を氷槽中、０℃で冷却した。水酸
化リチウム一水和物（２～３等量）を、１体積の蒸留水に溶解させ、０℃で攪拌しながら
反応フラスコに滴下して加えた。次いで反応物を室温まで加温させ、ＵＰＬＣ／ＭＳによ
りモニターした。開始物質が遊離酸へ転換された時点で、氷酢酸（２～３等量）で反応を
クエンチし、回転蒸発により濃縮させた。次いで粗カルボン酸を、分取ＨＰＬＣにより精
製した。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボ
ン酸（１５２）：ツブバリンエーテル中間体１４８（１４３ｍｇ、３１５μｍｏｌ）を上
述のように水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を用いて鹸化し、１１
４ｍｇ（８８％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．５７
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４１３．２１、実測値４１３．２８。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（アリルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸（１５３）
：ツブバリンアリルエーテル中間体１４９（７７ｍｇ、１８１μｍｏｌ）を上述のように
水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を用いて鹸化し、５１ｍｇ（７１
％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．５１分、ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）計算値３９９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値３９９．２６。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）
－４－メチル－１－（プロパ－２－ｙｎ－１－イルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－
カルボン酸（１５４）：ツブバリンプロパルギルエーテル中間体１５０（７６ｍｇ、１８
０μｍｏｌ）を上述のように水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を用
いて鹸化し、５０ｍｇ（６９％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：
ｔｒ＝１．４７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値３９７．１８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値３９７．
２５。
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸（１５５
）：ツブバリンベンジルエーテル中間体１５１（２１ｍｇ、４４μｍｏｌ）を上述のよう
に水酸化リチウム一水和物（５．５ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を用いて鹸化し、表題化合物
を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．７２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４
４９．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４４９．１８。
Ｏ－アルキル化ツブバリン遊離酸とツブフェニルアラニンアリルエステルのアミドカッ
プリングの一般的手順。Ｏ－アルキル化ツブバリン遊離酸１５２～１５５を、無水ジメチ
ルホルムアミド（２５～５０ｍＭ）に溶解させ、およびＨＡＴＵ（２．４等量）とＤＩＰ
ＥＡ（５等量）を加えることにより予備活性化させた；次いでこの混合物を窒素下、室温
で１０分間攪拌させた。次いで活性化された酸を、公知（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７
，９，１６０５－１６０７）のツブフェニルアラニンアリルエステル１６に加え、次いで
この反応物を、窒素下、大気温度で攪拌させ、ＵＰＬＣ／ＭＳにより進行をモニタリング
した。その後、反応が完了した時点で、氷酢酸（１４等量）を加え、生成物を分取ＨＰＬ
Ｃにより精製した。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－
カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１５６）
：ツブバリンエーテル中間体１５２（１１４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を、ツブフェニルア
ラニン（Ｔｕｐ）アリルエステル１６（１３７ｍｇ、５５４μｍｏｌ）にカップリングし
、１５９ｍｇ（９０％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１
．９７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６４２．３６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６４２．４４。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（アリルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド
）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１５７）：ツブバリンア
リルエーテル中間体１５３（４４ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、ツブフェニルアラニン（Ｔ
ｕｐ）アリルエステル１６（３７ｍｇ、１５０μｍｏｌ）にカップリングし、６０ｍｇ（
９５％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．０６分、ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）計算値６２８．３４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６２８．２６。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）－４－メチル－１－（プロパ－２－ｙｎ－１－イルオキシ）ペンチル）チアゾール
－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１
５８）：ツブバリンプロパルギルエーテル中間体１５４（４２ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を
、ツブフェニルアラニン（Ｔｕｐ）アリルエステル１６（５２ｍｇ、２１２μｍｏｌ）に
カップリングし、４８ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２
）：ｔｒ＝１．７３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６２６．３３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６２
６．４１。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ
カルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミ
ド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１５９）：ツブバリン
ベンジルエーテル中間体１５５（５０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を、ツブフェニルアラニン
（Ｔｕｐ）アリルエステル１６（６０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）にカップリングし、４３ｍ
ｇ（５８％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．９３分、
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６７８．３６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６７８．４５。
Ｔｕｖ（ＯＡｌｋ）－Ｔｕｐ中間体のＢｏｃ脱保護の一般的手順。Ｏ－アルキル化ツブ
バリン－ツブフェニルアラニン中間体１５６～１５９を脱保護し、１０％ＴＦＡのジクロ
ロメタン（２５ｍＭ）溶液を用いた酸性条件下で二級アミン官能基を露わにさせた。具体
的には、開始物質を無水ジクロロメタン（９体積）に溶解させ、０℃、窒素下で攪拌した
。次いでトリフルオロ酢酸（１体積）をこの攪拌溶液に滴下して加えた。反応物をゆっく
りと室温まで加温し、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。完了した時点で、回転蒸
発により反応物を濃縮し、一晩、真空ライン上でポンプダウンした。遊離アミン１６０～
１６３を、さらに精製することなくその後に用いた。
２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－４－メチル－１－（（２－メチルアリル）
オキシ）－３－（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－フ
ェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１６０）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ－Ｔｕｐ中間
体１５６（１５９ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、１２７ｍｇ（９５％
）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．１８分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値５４２．３１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５４２．３８。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（アリルオキシ）－４－メチル－３－（メチルアミ
ノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１６１）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ（Ｏ－アリル）－Ｔｕｐ中
間体１５７（６０ｍｇ、９６μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、５２ｍｇ（定量的）の
表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．１６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋
）計算値５２８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５２８．０５。
２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）－１－
（プロパ－２－ｙｎ－１－イルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－
５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１６２）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ（Ｏ－
プロパルギル）－Ｔｕｐ中間体１５８（３９ｍｇ、６２μｍｏｌ）を上述のように脱保護
し、４５ｍｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１
．０８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５２６．２８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５２６．３５。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－４－メチル－３－（メチルア
ミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１６３）：Ｂｏｃ保護されたＴｕｖ（Ｏ－ベンジル）－Ｔｕ
ｐ中間体１５９（３８ｍｇ、５６μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、定量的収率で表題
化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計
算値５７８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５７８．３８。
Ｏ－アルキル化ツブバリン‐ツブフェニルアラニンジペプチドとＦｍｏｃ保護されたＬ
－イソロイシンとのアミドカップリングの一般的手順。市販のＦｍｏｃ－Ｌ－イソロイシ
ン（１．３～２等量）を、無水ジメチルホルムアミド（５０～２００ｍＭ）に溶解し、Ｈ
ＡＴＵ（１．５～２等量）とＤＩＰＥＡ（２等量）で予備活性化させた；この混合物を窒
素下で１０分間、室温で攪拌した。次いで活性化した酸を、Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔ
ｕｐジペプチド１６０－１６３に加えた；反応物を窒素下、室温で攪拌し、ＵＰＬＣ／Ｍ
Ｓによりモニタリングした。反応の進行が停止、または完了した時点で、氷酢酸（１３等
量）を加え、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７，１３－ジメチル－３，６－ジオキソ
－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザテトラデカ－１３－ｅｎ－１０－イル）チアゾー
ル－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（
１６４）：Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１６０（１２７ｍｇ、２３５μｍｏｌ）を、上述のよう
にＦｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅにカップリングし、９０ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た。Ｕ
ＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．１４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８７７．４６
（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８７７．５６。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－２，１
１－ジオキサ－４，７－ジアザテトラデカ－１３－ｅｎ－１０－イル）チアゾール－４－
カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１６５）
：Ｔｕｖ（Ｏ－アリル）－Ｔｕｐ中間体１６１（５２ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、上述の
ようにＦｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅにカップリングし、３８ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た
。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．９４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８６３．
４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８６３．５４。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－２，１
１－ジオキサ－４，７－ジアザテトラデカ－１３－ｙｎ－１０－イル）チアゾール－４－
カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１６６）
：Ｔｕｖ（Ｏ－プロパルギル）－Ｔｕｐ中間体１６２（６２μｍｏｌ）を、上述のように
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅにカップリングし、３３ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＵＰ
ＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．８３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８６１．４３（
Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８６１．５３。
４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ
－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－１２－
フェニル－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザドデカン－１０－イル）チアゾール－４
－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１６７
）：Ｔｕｖ（Ｏ－ベンジル）－Ｔｕｐ中間体１６３（５６μｍｏｌ）を、上述のようにＦ
ｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅにカップリングし、２３ｍｇ（４５％）の表題化合物を得た。ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝２．０４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値９１３．４６（Ｍ
＋Ｈ）＋、実測値９１３．５６。
イソロイシン－Ｏ－アルキル化ツブバリン－ツブフェニルアラニントリペプチドのＦｍ
ｏｃ脱保護の一般的手順。Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐアリルエ
ステル（１６４－１６７）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＭ）中、窒素下、室温で攪
拌しながら２０％ピぺリジンで処置した。ＵＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、脱保護が完
了した時点で、反応混合物を回転蒸発により濃縮した。次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣに
より精製し、遊離アミントリペプチドの１６８－１７１を得た。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
ペンタンアミド）－４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンチル）チアゾ
ール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル
（１６８）：Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ中間体１６４（９０ｍｇ、１０３μｍｏ
ｌ）を上述のように脱保護し、２９ｍｇ（４３％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ
（システム１）：ｔｒ＝１．２９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６５５．３９（Ｍ＋Ｈ）＋
、実測値６５５．４８。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（アリルオキシ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－ア
ミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カル
ボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１６９）：Ｆ
ｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アリル）－Ｔｕｐ中間体１６５（３８ｍｇ、４４μｍｏｌ
）を上述のように脱保護し、２５ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（
システム２）：ｔｒ＝１．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６４１．３８（Ｍ＋Ｈ）＋、
実測値６４１．４６。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
ペンタンアミド）－４－メチル－１－（プロパ－２－ｙｎ－１－イルオキシ）ペンチル）
チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－
アリル（１７０）：Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－プロパルギル）－Ｔｕｐ中間体１６
６（３３ｍｇ、３８μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、２５ｍｇ（定量的）の表題化合
物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値
６３９．３６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６３９．４４。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチル
ペンタンアミド）－１－（ベンジルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カ
ルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１７１）：
Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－ベンジル）－Ｔｕｐ中間体１６７（２３ｍｇ、２５μｍ
ｏｌ）を上述のように脱保護し、定量的収率で表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（シス
テム２）：ｔｒ＝１．３０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６９１．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測
値６９１．４８。
（Ｒ）－Ｎ－メチル－ピペコリン酸と、イソロイシン－ツブバリン（エーテル）－ツブ
フェニルアラニントリペプチドのアミドカップリングの一般的手順。市販の（Ｒ）－Ｎ－
メチル－ピぺコリン酸（Ｄ－Ｍｅｐ）３６（１．５～２等量）を無水ジメチルホルムアミ
ド（２５～５０ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２等量）およびＤＩＰＥＡ（４等量）を用い
て予備活性化させた；この混合物を窒素下、室温で１０分間、攪拌した。次いで活性化し
た酸を、Ｉｌｅ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐトリペプチド１６８－１７１に加えた
；反応物を窒素下、室温で攪拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。その後、反
応が完了したら氷酢酸（１４等量）を加えて、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－
（（２－メチルアリル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メ
チル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１７２）：Ｉｌｅ－Ｔｕｖ－Ｔｕｐ
中間体１６８（５５ｍｇ、８４μｍｏｌ）を上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリング
し、４０ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１
．２７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７８０．４８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７８０．５８。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（アリルオキシ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３
－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミ
ド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェ
ニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１７３）：Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アリル）－Ｔｕｐ
中間体１６９（５ｍｇ、７．８μｍｏｌ）を上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリング
し、６ｍｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．
２８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７６６．４６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７６６．５４。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－
（プロパ－２－ｙｎ－１－イルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－
２－メチル－５－フェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１７４）：Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（
Ｏ－プロパルギル）－Ｔｕｐ中間体１７０（１８ｍｇ、２８μｍｏｌ）を上述のようにＤ
－Ｍｅｐ３６にカップリングし、２０ｍｇ（９３％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－Ｍ
Ｓ（システム２）：ｔｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７６４．４４（Ｍ＋Ｈ）
＋、実測値７６４．５３。
４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，
３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンア
ミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フ
ェニル吉草酸（２Ｓ，４Ｒ）－アリル（１７５）：Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－ベンジル）－Ｔ
ｕｐ中間体１７１（５ｍｇ、７μｍｏｌ）を上述のようにＤ－Ｍｅｐ３６にカップリング
し、４．４ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝
１．４２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値８１６．４８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８１６．６４。
Ｄ－メチルピぺコリン酸－イソロイシン－ツブバリン（エーテル）－ツブフェニルアラ
ニンチューブリシン中間体からのアリルエステル除去の一般的手順。アリルエステル保護
されたチューブリシンエーテル中間体（１７２－１７５）を、パラジウムテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）（０．１等量）、トリフェニルホスフィン（０．２等量）、およ
び無水ピロリジン（８等量）で処置した無水ジクロロメタン（２０ｍＭ）に溶解し、この
反応物を窒素下、大気温度で攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより生成物の遊離酸へと転換さ
れたことが明らかとなった時点で、この反応を氷酢酸（２２等量）でクエンチし、アセト
ニトリルとジメチルホルムアミドで希釈し、その後、回転蒸発により濃縮した。その後、
粗チューブリシンエーテルを分取ＨＰＬＣにより精製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキ
サミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（１７６）：アリルエステル保護されたチュ
ーブリシンメチルアリルエーテル中間体１７２（１９ｍｇ、２４μｍｏｌ）を上述のよう
に脱保護し、１４ｍｇ（９３％）のチューブリシンエーテル１７６を得た。ＵＰＬＣ－Ｍ
Ｓ（システム２）：ｔｒ＝１．１６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７４０．４４（Ｍ＋Ｈ）
＋、実測値７４０．５４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（アリルオキシ）－３－（（２Ｓ
，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミ
ド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－
メチル－５－フェニル吉草酸（１７７）：アリルエステル保護されたチューブリシンアリ
ルエーテル中間体１７３（７ｍｇ、９μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、６ｍｇ（９２
％）のチューブリシンアリルエーテル１７７を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔ
ｒ＝１．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７２６．４３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７２６．３
３。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
４－メチル－１－（プロパ－２－ｙｎ－１－イルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カ
ルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（１７８）：アリルエステル保護され
たチューブリシンプロパルギルエーテル中間体１７４（５．２ｍｇ、６．８μｍｏｌ）を
上述のように脱保護し、２．７ｍｇ（５５％）のチューブリシンプロパルギルエーテル１
７８を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算
値７２４．４１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７２４．５０。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（（２
Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサ
ミド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２
－メチル－５－フェニル吉草酸（１７９）：アリルエステル保護されたチューブリシンベ
ンジルエーテル中間体１７５（５ｍｇ、６μｍｏｌ）を上述のように脱保護し、４．５ｍ
ｇ（９６％）のチューブリシンベンジルエーテル１７９を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システ
ム１）：ｔｒ＝１．２６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７７６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値
７７６．５８。
Figure 2022105640000397
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（
（アリルオキシ）カルボニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）
－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１
－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－
１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メ
チル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イ
ウム（１８０）。Ｈ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－メチルプロペン）－Ｔｕｐ－Ｏアリル（１６
８、２４ｍｇ、３１μｍｏｌ）が入ったフラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕｃ（アリル）Ｑ－
Ｍｅｐ－ＯＨ（７８、２８ｍｇ、３１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１８ｍｇ、４５μｍｏｌ）
を固体として加え、次いでＴＨＦ（１．２ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチ
ルアミン（１９μＬ、１０９μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。次いで
反応物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＬＣにより生成し、１８０（２１ｍｇ、４９％）を得
た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１
４１０．６９（Ｍ）＋、実測値１４１０．８４。
（２Ｒ）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）
－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）
カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキ
シ）ペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－
イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（１８１）。Ｆｍｏｃ－Ｇｌ
ｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－メチルプロペン）－Ｏアリル１８０（１２ｍｇ、８μｍｏｌ）を上
述のように脱保護し（Ｆｍｏｃ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）－Ｏアリルの全脱保護の一
般的手順を参照）、１８１（８．６ｍｇ、９７％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システ
ム１）：ｔｒ＝１．０２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１１０８．５６（Ｍ）＋、実測値１
１０８．６９。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコン
タンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，
５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－
（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カ
ルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－
４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンタン－３－イル）（メチル）アミ
ノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリ
ジン－１－イウム（１８２）。Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－メチルプロペン）１８１（
１２．５ｍｇ、１１μｍｏｌ）を、上述のようにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯＳ
ｕ５９（１４ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）にカップリングし（Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ
Ｒ）とＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＯＳｕのカップリングの一般的手順を参照）、
１８２（１３ｍｇ、５６％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３
２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２０２９．０５（Ｍ）＋、実測値２０２９．２４。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－アミノ－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，
１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－
ジアザノナテトラコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－
カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキ
シ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（
２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チア
ゾール－２－イル）－４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンタン－３－
イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル
）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（１８３）。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－
ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－メチルプロペン）１８２（１３ｍｇ、６μｍｏｌ）を上述のよ
うに脱保護し（Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）の脱保護
の一般的手順を参照）、１８３（１１ｍｇ、定量的）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（シス
テム２）：ｔｒ＝１．０４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１８０６．９８（Ｍ）＋、実測値
１８０７．１６。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イ
ル）プロパンアミド）－３８，４５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，
２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコンタン
アミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－
トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（
（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボ
キシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－
メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）ペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン
－１－イウム（１８４）。Ｈ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－メチル
プロペン）１８３（１１．５ｍｇ、６．４μｍｏｌ）を、上述のようにｍＤＰＲ－ＯＰＦ
Ｐ４４（４．３ｍｇ、９．５μｍｏｌ）にカップリングし（Ｈ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－
ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）とｍＤＰＲ－ＯＰＦＰのカップリングの一般的手順を参照）
、１８４（８．３ｍｇ、６３％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１
．２４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２０７３．０７（Ｍ）＋、実測値２０７３．２５。
（２Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－４４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３８，４５－ジ
オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカ
オキサ－３９，４６－ジアザノナテトラコンタンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ
）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル
）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－（（２－メチルアリル）オ
キシ）ペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２
－イル）カルバモイル）－１－メチルピぺリジン－１－イウム（１８５）。ｍＤＰＲ（Ｂ
ｏｃ）－Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－メチルプロペン）１８４（８
．３ｍｇ、４μｍｏｌ）を上述のように脱保護し（ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ（ＰＥＧ
１２）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＲ）の脱保護の一般的手順を参照）、１８５（７．４ｍ
ｇ、９４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０５分、ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）計算値１９７３．０２（Ｍ）＋、実測値１９７３．２１。
チューブリシンのＩｌｅ残基またはＤ－Ｍｅｐ残基を置換するＴｕｂＯＥｔアナログの
固相合成：
Figure 2022105640000398
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）（メチル）アミノ）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カル
ボン酸（２００）：バイアルに、Ｂｏｃ－ＭｅＮ－ＴｕｖＯＥｔ－ＣＯＯＨ（２２、１５
３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れ、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を
０℃まで冷却し、次いで、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた
。ＴＦＡの添加後、反応物をゆっくりと室温まで加温させた。４時間後、Ｂｏｃ保護基の
完全な除去が観察された。反応物を５ｍＬのトルエンで希釈し、濃縮して乾燥させた。中
間体のアミンを、さらに精製することなく使用した。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）
：ｔｒ＝０．８６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値２８７．
２。この中間体アミン‐トリフルオロ酢酸塩を、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶
解させ、次いで水（２．０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え
た。次いで、ＦｍｏｃＣｌ（１２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液
を滴下して加えた。８時間後、反応物を、１０％ ＤＭＳＯのＭｅＣＮ溶液で希釈し、分
取ＨＰＬＣで精製し、ＦｍｏｃＭｅＮ－ＴｕｖＯＥｔ－ＣＯＯＨ（２００、８８ｍｇ、４
４％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．３５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋
）計算値５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５０９．２；計算値５３１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
、実測値５３１．１。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－
イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）－アミノ）－１－エトキシ－４－メチルペンチ
ル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル－吉草酸 （２０２
）：ＦｍｏｃＭｅＮ－ＴｕｖＯＥｔ－ＣＯＯＨ（２００、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
を無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ
）の無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。５分後、（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－メチル－５－フェニル吉
草酸（２０１、ＨＣｌ．Ｔｕｐ－ＣＯＯＨ、９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の塩酸塩を１
回で加えた。この反応物を室温で５時間攪拌し、次いで、１０％ＤＭＳＯのＭｅＣＮ溶液
で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、ＦｍｏｃＭｅＮ－ＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐ－ＣＯＯＨ（
２０２、９５ｍｇ、８７％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．４
０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６９８．３。
クロロトリチルランタンローディングの一般的手順：トリチルアルコールリンカーと、
８μｍｏｌの定格担持で官能化した６個のＳｙｎＰｈａｓｅ（商標）ポリアクリルアミド
シリーズ－Ｄランタン（ｓｅｒｉｅｓ－Ｄ ｌａｎｔｅｒｎｓ）（Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ
社、ビクトリア、オーストラリア）を乾燥したバイアル中に置き、３ｍＬの１０％ＡｃＣ
ｌの無水ＤＣＭ溶液で処置することにより塩化トリチルリンカーに転換させた。室温でゆ
っくりと混ぜながら３時間後、溶液を取り出し、ランタンを５ｍＬの無水ＤＣＭで３回洗
浄した。次に、２０２（５７ｍｇ、８１．７μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５７μＬ、３２７
μｍｏｌ）の３ｍＬの無水ＤＣＭ溶液をランタンに加えた。室温でゆっくりと混ぜながら
５時間後、この溶液をランタンから取り出し、ランタンを５ｍＬのＤＭＦで３回洗浄し、
５ｍＬのＤＣＭで３回洗浄し、その後、アルゴン気流下で一晩乾燥させ、ＦｍｏｃＭｅＮ
－ＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐが担持されたランタンを得た。
ＴｕｂＯＥｔ （２０３－２１５）のＩｌｅ置換アナログ作製の一般的手順：工程１：
Ｆｍｏｃ除去。上述のとおりＦｍｏｃＭｅＮ－ＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐを担持したランタン
を、２０％ピぺリジンのＤＭＦ溶液１ｍＬで３０分間処置した。この溶液を取り出し、次
いでランタンを１．５ｍＬのＤＭＦで３回洗浄した。工程２：アミノ酸カップリング。別
のバイアルに、適切な２４０ｍＭのＦｍｏｃ保護アミノ酸 （ＦｍｏｃＨＮ－Ｘｘｘ－Ｃ
ＯＯＨ） のＤＭＦ溶液を０．５ｍＬと、２００ｍＭのＨＡＴＵのＤＭＦ溶液０．５ｍＬ
を混ぜ、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、活性化アミノ酸
溶液をランタンに加え、２時間ゆっくりと攪拌した。活性化Ｆｍｏｃアミノ酸溶液を用い
て２時間、ランタンを２回処置した。次いで溶液を取り除き、ランタンを１．５ｍＬのＤ
ＭＦで３回洗浄した。工程３：Ｆｍｏｃ除去。ＦｍｏｃＨＮＸｘｘ－ＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕ
ｐを担持したランタンを、１ｍＬの２０％ピぺリジンのＤＭＦ溶液で３０分間処置した。
この溶液を取り除き、その後、ランタンを１．５ｍＬのＤＭＦで３回洗浄した。工程４：
Ｍｅｐカップリング。別のバイアルに、０．５ｍＬの（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２
－カルボン酸（Ｍｅｐ）の２４０ｍＭのＤＭＦ溶液と、０．５ｍＬのＨＡＴＵの２００ｍ
ＭのＤＭＦ溶液を混ぜ、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、
活性化Ｍｅｐ溶液をランタンに加え、１．５時間ゆっくりと攪拌した。溶液を取り除き、
ランタンを１．５ｍＬのＤＭＦで３回洗浄し、１．５ｍＬのＤＣＭで３回洗浄した。工程
５：ランタンからの切断。各ランタンを、２０％ＨＦＩＰのＤＣＭ溶液で９０分間処置し
た。この溶液を取り除き、ランタンを、さらに０．５ｍＬの２０％ＨＦＩＰのＤＣＭ溶液
で洗浄した。溶液を１つにまとめ、４５ミクロンシリンジフィルターを通してろ過し、濃
縮して乾燥させ、アナログ２０３－２１５（すぐ下に示す）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ解析
およびダイオードアレイクロマトグラムによると＞８５％の純度でアナログを得られた。
Figure 2022105640000399
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－エトキシ－３－（（Ｓ）－３－エ
チル－Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタ
ンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５
－フェニル吉草酸（２０３）：工程２の（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イ
ル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－エチル吉草酸を使用して、Ｉｌｅ位置のＴｕ
ｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、２０３（１．１７ｍｇ）を得た。分
析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．７７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７２８．
４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７２８．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－シクロペンチル－
Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）アセトアミド
）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチ
ル－５－フェニル吉草酸（２０４）：工程２の（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－
９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－シクロペンチル酢酸を使用して、Ｉｌ
ｅ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、２０４（１．７１ｍｇ
）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．７２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計
算値７２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７２６．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－
Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）アセトアミド
）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチ
ル－５－フェニル吉草酸（２０５）：Ｉｌｅ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを上述の一般的
方法に従い調製し、工程２の（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸を使用して、２０５（１．５９ｍｇ
）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．７７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計
算値７４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７４０．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－エトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ）
－３－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミ
ド）ブタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メ
チル－５－フェニル吉草酸（２０６）：工程２のＮ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル
）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－アロスレオニンを使用して、Ｉｌｅ位置の
ＴｕｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、２０６（１．５０ｍｇ）を得た
。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．５８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７１
６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７１６．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－エトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｒ）
－３－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミ
ド）ブタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メ
チル－５－フェニル吉草酸（２０７）：工程２のＮ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル
）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－スレオニンを使用して、Ｉｌｅ位置のＴｕ
ｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、２０７（１．４４ｍｇ）を得た。分
析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．５９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７１６．
４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７１６．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－（２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－
２－カルボキサミド）アセトアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール
－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２０８）： 工程２の（Ｓ
）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）酢酸を使用して、Ｉｌｅ位置のＴｕｂ
ＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、２０８（１．１５ｍｇ）を得た。分析
ＵＰＬＣ－ＭＳ （システム１）： ｔｒ ＝ １．８４分、ｍ／ｚ （ＥＳ＋） 計算
値 ７７４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋、実測値 ７７４．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－
１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－
５－フェニル吉草酸（２０９）：工程２の（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ
）カルボニル）－Ｌ－アロイソロイシンを使用して、Ｉｌｅ位置のＴｕｂＯＥｔアナログ
を上述の一般的方法に従い調製し、２０９（１．３３ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ
（システム１）：ｔｒ＝１．７８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、
実測値７１４．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－エトキシ－４－メチル－３－（（
Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）－２－
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ペンチル）チアゾール－４－
カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２１０）：工程２の（Ｓ）－２－
（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－（テトラ
ヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸を使用して、Ｉｌｅ位置のＴｕｂＯＥｔアナログ
を上述の一般的方法に従い調製し、２１０（１．０７ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ
（システム１）：ｔｒ＝１．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、
実測値７４２．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－エトキシ－３－（２－（３－フル
オロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メ
チルピぺリジン－２－カルボキサミド）アセトアミド）－４－メチルペンチル）チアゾー
ル－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２１１）：工程２のラセ
ミ体２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－
（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）酢酸を使用して、Ｉｌｅ位
置のＴｕｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、エピマー混合物として、２
１１（２．６９ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：エピマー１：ｔｒ＝
１．６７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７４２．３；エピ
マー２：ｔｒ＝１．８３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７
４２．３。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－
Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）プロパンアミ
ド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メ
チル－５－フェニル吉草酸（２１２）：工程２の（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン
－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパン酸を使用し
て、Ｉｌｅ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、２１２（３．
２１ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．６６分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値７１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７１２．３。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－
Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）プロパンアミ
ド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メ
チル－５－フェニル吉草酸（２１３）：工程２の（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン
－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸を使用し
て、Ｉｌｅ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、２１３（１．
７２ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．８７分、ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ＋）計算値７５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７５４．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミ
ド）ブタンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサ
ミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２１４）： 工程２のＮ－（（（９Ｈ－フル
オレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－アロスレ
オニンを使用して、Ｉｌｅ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し
、２１４（２．３１ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．７７
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７５８．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミ
ド）ブタンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサ
ミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２１５）： 工程２のＮ－（（（９Ｈ－フル
オレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－スレオニ
ンを使用して、Ｉｌｅ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを上述の一般的方法に従い調製し、２
１５（２．３５ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．７６分、
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７５８．４。
ＴｕｂＯＥｔのＤ－Ｍｅｐ置換アナログ作製の一般的手順：工程１：Ｆｍｏｃ除去。上
述のとおりＦｍｏｃ－ＭｅＮ－ＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐを担持したランタンを、２０％ピぺ
リジンのＤＭＦ溶液１ｍＬで３０分間処置した。この溶液を取り出し、次いでランタンを
１．５ｍＬのＤＭＦで３回洗浄した。工程２：アミノ酸カップリング。別のバイアルに、
２４０ｍＭのＦｍｏｃＨＮ－Ｉｌｅ－ＣＯＯＨのＤＭＦ溶液を０．５ｍＬと、２００ｍＭ
のＨＡＴＵのＤＭＦ溶液０．５ｍＬを混ぜ、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）
を加えた。２分後、活性化Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ溶液をランタンに加え、２時間ゆっくりと攪
拌した。活性化Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅアミノ酸溶液を用いて２時間、２回ランタンを処置した
。次いで溶液を取り除き、ランタンを１．５ｍＬのＤＭＦで３回洗浄した。工程３：Ｆｍ
ｏｃ除去。ＦｍｏｃＨＮ－Ｉｌｅ－ＴｕｖＯＥｔ－Ｔｕｐを担持したランタンを、１ｍＬ
の２０％ピぺリジンのＤＭＦ溶液で３０分間処置した。この溶液を取り除き、ランタンを
１．５ｍＬのＤＭＦで３回洗浄した。工程４：Ｍｅｐアナログカップリング。別のバイア
ルに、０．５ｍＬの適切なＭｅｐアナログの２４０ｍＭのＤＭＦ溶液と、０．５ｍＬのＨ
ＡＴＵの２００ｍＭのＤＭＦ溶液を混ぜ、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を
加えた。２分後、活性化Ｍｅｐアナログ溶液をランタンに加え、２時間ゆっくりと攪拌し
た。このランタンを、活性化Ｍｅｐアナログ溶液で２時間、２回処置した。溶液を取り除
き、ランタンを１．５ｍＬのＤＭＦで３回洗浄し、次いで１．５ｍＬのＤＣＭで３回洗浄
した。工程５：ランタンからの切断。各ランタンを、２０％ＨＦＩＰのＤＣＭ溶液で９０
分間処置した。この溶液を取り除き、ランタンを、さらに０．５ｍＬの２０％ＨＦＩＰの
ＤＣＭ溶液で洗浄した。溶液を１つにまとめ、４５ミクロンシリンジフィルターを通して
ろ過し、濃縮して乾燥させ、アナログ２１６－２２１（すぐ下に示す）を得た。ＵＰＬＣ
－ＭＳ解析およびダイオードアレイクロマトグラムによると＞８５％の純度でアナログを
得られた。
Figure 2022105640000400
Ｄ－Ｍｅｐアナログ（２２４－２２７）のＮ－メチル化の一般的手順。市販のピペコリ
ン酸アナログ（ｃｆ．２２２、０．３０ｍｍｏｌ）を、０．４ｍＬのメタノールと、３７
％ホルムアルデヒド水溶液（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物中で溶解させた。
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、１０ｍｇ）を加え、フラスコに、水素を満たした風船を備え付
け、反応物を一晩攪拌した。Ｐｄを、セライトプラグを通してろ過することにより除去し
、回転蒸発により濃縮させた。得られた残留物を、２．０ｍＬのメタノールから５回濃縮
し、所望されるＮ－メチル化ピペコリン酸アナログ２２４－２２７を得た。
Figure 2022105640000401
５，５－ジフルオロ－１－メチルピぺリジン－２－カルボン酸（２２４）：５，５－ジ
フルオロピぺリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、上述の手順を
使用してメチル化し、５，５－ジフルオロ－１－メチルピぺリジン－２－カルボン酸（２
２４、４７ｍｇ、８７％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝０．３２
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１８０．０。
２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－カルボン酸（２２５）：
２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－カルボン酸塩酸塩（５３ｍｇ、０．３０
ｍｍｏｌ）を上述の手順を使用してメチル化し、２－メチル－２－アザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－１－カルボン酸（２２５、６０ｍｇ、定量的収率）を得た。分析ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝０．３９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１５６．１（Ｍ＋
Ｈ）＋、実測値１５６．１。
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－
カルボン酸（２２６）：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－３－カルボン酸（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を上述の手順を使用してメチル化し
、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－
カルボン酸（２２６、５３ｍｇ、定量的収率）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１
）：ｔｒ＝０．４０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１７０
．０。
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－
カルボン酸（２２７）：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸（７３ｍｇ、０．３０ｍｍ
ｏｌ）を、１．０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、次いで０．３０ｍＬのＴＦＡを加え、反応物
を１．５時間攪拌し、Ｂｏｃ保護基を除去した。反応物を３ｍＬのトルエンで希釈し、濃
縮して乾燥させ、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３
－カルボン酸を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝０．８５分、ｍ／ｚ（
ＥＳ＋）計算値１４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１４２．１。次いで中間体（１Ｓ，３Ｒ
，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸を上述の手順を使
用してメチル化し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１
］ヘプタン－３－カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（２２７、６６ｍｇ、８３％）を得た
。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝０．８９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１５
６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１５６．１。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５，５
－ジフルオロ－１－メチルピぺリジン－２－カルボキサミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタ
ンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－
２－メチル－５－フェニル吉草酸（２１６）：Ｍｅｐ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを、工
程４のラセミ体の５，５－ジフルオロ－１－メチルピぺリジン－２－カルボン酸（２２４
、上述で調製）を使用して上述の一般的手順に従い調製し、エピマーの混合物として２１
６（３．０５ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：エピマー１：ｔｒ＝２
．０６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７５０．３；エピマ
ー２：ｔｒ＝２．１０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７５
０．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－カルボキサミ
ド）ペンタンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキ
サミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２１７）：Ｍｅｐ位置のＴｕｂＯＥｔアナ
ログを、工程４の２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－カルボン
酸（２２５、上述で調製）を使用して、上述の一般的手順に従い調製し、２１７（４．４
４ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．６９分、ｍ／ｚ（ＥＳ
＋）計算値７２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７２６．３。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オク
タン－３－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－エトキシ－４－メチル－ペンチル）
チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２１８）：Ｍｅ
ｐ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを、工程４の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－２－ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－カルボン酸（２２６、上述で調製）を使用して
、上述の一般的手順に従い調製し、２１８（３．３５ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ
（システム１）：ｔｒ＝１．７４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、
実測値７４０．６。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメ
チル－２－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン－３－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）－
チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２１９）：Ｍｅ
ｐ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを、工程４の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－２－ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸（２２７、上述で調製）を使用して
上述の一般的手順に従い調製し、２１９（２．８２ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（
システム１）：ｔｒ＝１．７０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実
測値７２６．４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ
－ブチル）－３，９－ジイソプロピル－２，８－ジメチル－４，７－ジオキソ－１２－オ
キサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミ
ド）－２－メチル－５－フェニル吉草酸（２２０）：Ｍｅｐ位置のＴｕｂＯＥｔアナログ
を、工程４のＮ，Ｎ－ジメチル－Ｄ－バリンを使用して、上述の一般的手順に従い調製し
、２２０（３．５１ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．７２
分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７１６．３。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（Ｒ）
－１，２－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミ
ド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メ
チル－５－フェニル吉草酸（２２１）：Ｍｅｐ位置のＴｕｂＯＥｔアナログを、工程４の
（Ｒ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－カルボン酸を使用して上述の一般的手順に従
い調製し、２２１（２．９０ｍｇ）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝
１．６７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値７１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７１４．４。
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏアッセイ。対数増殖期で培養された細胞を、２０％ＦＢＳが補充され
たＲＰＭＩ１６４０を１５０μＬ含有する９６ウェルプレート中で２４時間播種した。細
胞培養培地中で抗体－薬剤複合体の連続希釈を、４ｘワーキング濃度で調製した；９６ウ
ェルプレートに各希釈を５０μＬ加えた。ＡＤＣの添加後、細胞を被験物質とともに４日
間、３７℃でインキュベートした。９６時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標
）（Ｐｒｏｍｅｇａ社、マジソン、ウィスコンシン州）により増殖阻害を評価し、プレー
トリーダーで発光を測定した。本明細書ではＩＣ５０値は三重試験で決定するものとし、
未処置対照と比較して細胞増殖を５０％減少させた濃度として定義する。
Ｉｎ ｖｉｖｏ異種移植モデル。すべての実験は、国際実験動物ケア評価認証協会（Ａ
ｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔ
ｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ）により完全に正式認証
された施設における動物実験委員会に準拠し、実施された。有効性実験は、Ｌ５４０ｃｙ
ホジキンリンパ腫、Ｋａｒｐａｓ：ＫａｒｐａｓＢＶＲ未分化大細胞リンパ腫、ＭＤＲ＋
ＤＥＬＢＶＲ未分化大細胞リンパ腫、およびＭＤＲ＋７８６－Ｏ腎細胞癌の異種移植モデ
ルで行われた。腫瘍細胞は、免疫不全ＳＣＩＤマウスに皮下移植された。腫瘍細胞は細胞
懸濁液として、免疫不全ＳＣＩＤマウスの皮下に移植された。平均腫瘍体積が約１００ｍ
ｍ３に達し、腫瘍が生着した時点で、マウスを実験群に無作為化した。ＡＤＣまたは対照
は、腹腔内注射で１回投与された。（ＬｘＷ２）／２の式を使用した時間関数として腫瘍
体積は決定された。腫瘍体積が１０００ｍｍ３に達したとき、動物を安楽死させた。長期
的な退縮を示したマウスは、移植後およそ１００日で安楽死させた。
ＡＤＣ薬物動態（ＰＫ）実験。薬物動態（ＰＫ）実験は、放射性標識された抗体または
ＡＤＣを使用して行われた。ＰＫ被験物質は、以下の手順を使用して放射性標識された。
追加で５０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ８．０）と５０ｍＭの塩化ナトリウムが補充され
た抗体またはＡＤＣのＰＢＳ溶液に対し、抗体またはＡＤＣ１ｍｇ当たり、５５μＣｉの
Ｎ１０プロピオン酸スクシンイミジル、［プロピオン酸－２，３－３Ｈ］－（Ｍｏｒａｖ
ｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、カタログ番号：ＭＴ９１９、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、
１ｍＣｉ／ｍＬ、９：１ ヘキサン：酢酸エチル溶液）が添加された。得られた混合物を
ボルテックスし、室温で２時間置いた。この混合物を４，０００ｘｇで５分間遠心し、下
の水層を取り出し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５超遠心フィルターユニット（Ｍｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ社、カタログ番号：ＵＦＣ９０３０２４、３０ｋＤａ ＭＷＣＯ）へと分け
た。複合体化されていない放射性物質は、希釈と４０００ｘｇの遠心を４ラウンド行うこ
とで除去した。得られた産物を、滅菌された０．２２μｍ Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ
遠心フィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、カタログ番号：ＵＦＣ３０ＧＶ０Ｓ）
を通してろ過し、最終抗体濃度またはＡＤＣ濃度を分光光度計で測定した。各産物の特異
活性（μＣｉ／ｍｇ）は、液体シンチレーションカウンターにより決定された。
複合体化されていない抗体またはＡＤＣの薬物動態特性は、数種の齧歯類モデルで検証
された。各実験において、動物の体重１ｋｇ当たり、１～３ｍｇの放射性標識された抗体
またはＡＤＣを尾静脈から注射した。各被験物質は、２匹の動物に１度投与された。様々
な時点で、伏在静脈から、または最終採血用には心穿刺により、血液をＫ２ＥＤＴＡチュ
ーブへと採取した。血漿は１０，０００ｘｇで１０分間遠心することにより単離した。各
時点の血漿サンプル１０～２０μＬを、４ｍＬのＥｃｏｓｃｉｎｔ－Ａ液体シンチレーシ
ョンカクテル（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）に加え、総放射活性を液
体シンチレーションの５回の計測により測定した。得られた壊変数（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒ
ａｔｉｏｎ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ）の値をμＣｉへと転換し、放射性標識された被験物
質の特異活性を使用して、各時点で血漿中に残留した抗体またはＡＤＣの濃度を算出した
。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ‐チューブリシン遊離型薬剤。細胞を、チューブリシンエー
テルアナログ（４０－４２）またはチューブリシンＭ（７）で９６時間処置し、その後、
方法に記載されるように活性を評価した。
Figure 2022105640000402
表１のＩＣ５０値（ｎＭ）は、４つすべての被験物質が、各細胞株に対し非常に有効で
あったことを示している。チューブリシンエチルエーテル（４１）は、メチルアナログ（
４０）とプロピルアナログ（４２）よりもさらに有効性が高い傾向があった。エチルエー
テルおよびチューブリシンＭは、ＭＤＲ＋ Ｌ４２８およびＨＬ６０／ＲＶ細胞株におい
て、最も高い有効性を維持していた。
Figure 2022105640000403

Figure 2022105640000404
チューブリシンエステルアナログ（１３３－１３７）と不飽和エーテルアナログ（１７
６－１７９）を、チューブリシンＭ（７）と比較した９６時間の暴露後の有効性に関して
ｉｎ ｖｉｔｒｏで検証した。表２のＩＣ５０値（ｎＭ）により示されるように、チュー
ブリシンエステルの１３３－１３６はチューブリシンＭに匹敵し、細胞株全体にわたり同
様の有効性を示した。最も妨害されたのは、巨大なチューブリシンアナログ（１３７）で
あり、チューブリシンＭと比較して有効性の低下を示し、チューブリシンＭと比較して５
～４７倍の有効性の低下があった。
チューブリシン不飽和エーテルの１７６と１７７は、元のチューブリシン７と比較し同
等の有効性を示した。対照的に、チューブリシンプロパルギル（１７８）とベンジル（１
７９）エーテルは、チューブリシン７と比較して有効性が減弱されていた。
エチルエーテルチューブリシン化合物ＴｕｂＯＥｔ（４１）の一連のアナログは、エチ
ルエーテル置換を維持しつつ、Ｉｌｅ位置（２０３－２１５）またはＭｅｐ位置（２１６
－２２１）のいずれかで残基を変化させる固相ランタン上で合成された。固相から切断さ
れた後、アナログは＞８５％の純度で得られ、さらなる精製を行うことなく検証された。
化合物は、ランタン上で平行して合成されたＴｕｂＯＥｔのサンプル（４１－ランタン）
と比較した有効性に関してｉｎ ｖｉｔｒｏで検証され、９６時間の暴露後、ＩＣ５０値
はｎＭで表された（表３）。多くの場合において、４１－ランタンと比較して活性の減弱
が観察された一方で、一部、良好耐用性の置換が発見された。Ｉｌｅ位置では、環状Ｒ５
置換基のシクロペンチル（２０４）とシクロヘキシル（２０５）が有効性のある化合物を
もたらした。しかしながらテトラヒドロピラニルアナログ（２１０）は、検証されたすべ
ての細胞株に対し不活性であった。さらにＩｌｅがアロ‐Ｉｌｅ（２０９）で置換された
場合には、２５～４０倍の有効性の低下が観察される。この立体化学的な選択は、Ｉｌｅ
がＯ－メチルスレオニン（２０７）またはＯ－メチルアロスレオニン（２０６）で置換さ
れた場合には観察されず、置換基が巨大になれば、差異も大きくなるようである。具体的
には、Ｏ－ｔ－ブチルスレオニン（２１５）で置換すると、対応するＯ－ｔ－ブチルアロ
スレオニン化合物２１６よりも有意に有効性のあるアナログが得られる。Ｍｅｐ残基の置
換は、概して、耐用性が低かった。この系（２１７および２２１）で得られた最も有効性
のある化合物は、それぞれピぺリジンまたはピロリジン－２－カルボン酸のコアの４位ま
たは２位で置換を有している。５位（２１６）または６位（２１８および２１９）での置
換は、特にＨＬ６０／ＲＶ細胞株において、観察される細胞障害活性の低下をもたらした
。
Figure 2022105640000405

Figure 2022105640000406
Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ－チューブリシンＡＤＣｓ。ＡＤＣは、鎖間ジスルフィドの
完全な還元により調製され、８個の複合体化可能なシステイン／抗体が露出され、それら
はマイケル付加を介してマレイミド含有薬剤リンカー化合物でアルキル化された。ＰＥＧ
１２側鎖を有し、または有していない四級化チューブリシンエーテルを担持する抗ＣＤ３
０複合体を、そのチューブリシンＭアナログと比較された。８個の薬剤／抗体を担持した
ｃＡＣ１０（抗ＣＤ３０）複合体で９６時間細胞を処置した後、活性を評価した。ＩＣ５
０値（ｎｇ／ｍＬ）を表４に示す。
Figure 2022105640000407

Figure 2022105640000408
チューブリシンエチルエーテルリンカー５７を担持する複合体は一貫して、メチル（５
６）またはプロピル（５８）アナログよりも有効性が高かった。Ｌ４２８を除き、チュー
ブリシンエチルエーテルリンカー５７は、チューブリシンＭアナログ８２と同様の性能で
あった。リンカー中にＰＥＧ１２側鎖が存在しても、複合体の有効性に対する影響は最小
限であった。すべてのＡＤＣは、ＣＤ３０陰性Ｒａｍｏｓ ＮＨＬ細胞株に対し不活性で
あったことから（１０００ｎｇ／ｍＬで効果なし）、高度な免疫特異性が示唆される。
表５
Figure 2022105640000409

Figure 2022105640000410
四級化チューブリシンＭを組み込んだ数種の疎水性リンカー化合物が調製され、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏで評価された。結果を表５に示す。データ（ＩＣ５０値。ｎｇ／ｍＬ）は、ＰＥ
Ｇ１２側鎖を有する（９５）、またはＰＥＧ１２側鎖を有さない（９１）、疎水性Ｖａｌ
Ｇｌｕジペプチドを介して連結された四級化チューブリシンＭを有する、または疎水性グ
ルクロニド（８２）を介して連結された四級化チューブリシンＭを有する薬剤リンカー化
合物から調製された複合体は、ＶａｌＡｌａ比較物質（１５）と有効性が等しいＡＤＣを
もたらしたことを示す。すべての複合体は、高度な免疫特異性を示し、抗原陰性のＨｅｐ
３Ｂ肝癌細胞に対するＩＣ５０は＞１０００ｎｇ／ｍＬであった。
Ｉｎ ｖｉｖｏ異種移植モデル‐ジペプチド、およびグルクロニドで連結されたチュー
ブリシンの比較。四級アミン連結チューブリシンＭを、ＶａｌＡｌａジペプチドリンカー
（１５）およびグルクロニド（８２）で複合体化し、グルクロニド連結チューブリシンエ
チルエーテル（５７）と並行して、ＣＤ３０＋Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植モ
デルにおいて比較した。グルクロニド薬剤リンカーは、ＡＤＣペイロードに対し、ジペプ
チドリンカーと比較して物理化学的および薬物動態的な複合体の性能の改善をもたらすこ
とが示された（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，８３１－８４
０；Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，２０１４，３２，１０５９－１０６２）。複合体は
、４薬剤／ｍＡｂで積み込まれ、ＡＤＣ ＰＫの作用を最小化させた。結果を図１に示す
。７日目、平均腫瘍体積が１００ｍｍ３に達した時点で、腫瘍担持マウスに、被験物質を
単回腹腔内投与した。チューブリシンＭ（７）は、ｃＡＣ１０－８２のグルクロニドのよ
うに四級化型で複合体化されたとき、有意に高い複合体の活性が観察された。０．６ｍｇ
／ＫｇのｃＡＣ１０－８２の単回投与で治療されたマウスは、５／５で長期的な完全退縮
に達した。対照的に、０．６ｍｇ／Ｋｇ用量のＶａｌＡｌａジペプチド複合体のｃＡＣ１
０－１５で単回治療されたコホートでは、１匹は回復し、残りのマウスは一過性の腫瘍増
殖の遅延であった。高用量の２ｍｇ／Ｋｇのジペプチド複合体もまたグルクロニドよりも
劣っており、２／５のマウスのみが７８日目で回復した。ゆえに、チューブリシンを担持
するグルクロニド系複合体７は、対応するｖａｌ－ａｌａジペプチド対照よりも有効性が
３倍高かった。同様に、複合体ｃＡＣ１０－５７の形態のグルクロニド連結チューブリシ
ンエチルエーテル（４１）もまた活性が高かった。０．６ｍｇ／ＫｇのｃＡＣ１０－５７
の単回投与は、５／５で長期的で完全な退縮を誘導した。
Ｉｎ ｖｉｖｏ異種移植モデル－ＤＡＲ８複合体とのＰＥＧ化の効果。近年、発明者ら
は、グルクロニド－モノメチルオーリスタチンＥ薬剤－リンカーにＰＥＧ側鎖を付加する
ことにより、８－薬剤／ｍＡｂで積み込まれたＡＤＣの薬物動態性能が改善されることを
報告した（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，２０１４，３２，１０５９－１０６２）。Ｐ
ＥＧ１２側鎖を、四級アミン連結チューブリシンエチルエーテルとプロピルエーテル薬剤
リンカー部分に組み込み、それぞれ複合体のｃＡＣ１０－６６とｃ－ＡＣ１０－６７を生
成した。８－薬剤／ｍＡｂで積み込まれた抗ＣＤ３０ ｃＡＣ１０複合体が調製され、Ｌ
５４０ｃｙ異種移植モデルにおいて非ＰＥＧ化エチル（ｃＡＣ１０－５７）とプロピル（
ｃＡＣ１０－５８）エーテルアナログと比較して評価された。結果を図２に示す。エチル
およびプロピルエーテルグルクロニド構築物に関しては、ＰＥＧ１２を含有させることで
抗腫瘍活性の増強がもたらされた。エチルエーテルの場合には、非ＰＥＧ化複合体のｃＡ
Ｃ１０－５７は、０．５ｍｇ／Ｋｇの単回投与で治療されたマウスにおいて腫瘍増殖の遅
延を誘導した。一方で、ＰＥＧ化バリアントのｃＡＣ１０－６６は、同じ抗体用量で、５
／５のマウスを回復させた。プロピルエーテルに関しては、非ＰＥＧ化複合体のｃＡＣ１
０－５８は、０．５ｍｇ／Ｋｇの単回投与で治療されたマウスにおいて増殖遅延を誘導し
、およそ４０日目に増殖があった。一方で、ＰＥＧ化バリアントのｃＡＣ１０－６７は、
増殖をさらにおよそ６０日目まで遅延させた。
グルクロニド－チューブリシンＭのＰＥＧ化型は、リンカー９９と表示され、これもま
た、ＤＡＲ８ ｃＡＣ１０複合体としてＣＤ３０＋Ｌ５４０ｃｙ異種移植において検証さ
れた。上述のように、８日目、平均腫瘍体積が１００ｍｍ３に達した時点で、腫瘍担持マ
ウスに、０．５ｍｇ／Ｋｇの被験物質を単回腹腔内投与した。ＰＥＧ化エチルエーテル構
築物（ｃＡＣ１０－６６）と同様に、ＰＥＧ化チューブリシンＭ複合体のｃＡＣ１０－９
９は、０．５ｍｇ／Ｋｇで治療されたマウスにおいて５／５に回復を誘導した。
抗体－薬剤複合体のサブセットを、Ｌ５４０ｃｙ異種移植モデルにおいて低用量で評価
した。四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－９９）、または四級化チューブリシンエチ
ルエーテル（ｃＡＣ１０－６６）を含有するＰＥＧ化薬剤リンカー部分を担持する抗ＣＤ
３０複合体を、８－薬剤／ｍＡｂで複合体化した。同様に、四級化チューブリシンＭ（ｃ
ＡＣ１０－８２）もしくは四級化チューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０－５７）を
含有する非ＰＥＧ化グルクロニド薬剤リンカー部分を担持する抗ＣＤ３０複合体、または
４－薬剤／ｍＡｂで四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－１５）を含有するｖａｌ－ａ
ｌａジペプチド型を担持する抗ＣＤ３０複合体を調製した。腫瘍がおよそ１００ｍｍ３に
達した時点で、０．１５または０．３ｍｇ／Ｋｇで各複合体を腫瘍担持マウスに単回投与
した。結果を図８に示す。０．１５ｍｇ／Ｋｇの低用量では、すべての複合体が腫瘍増殖
遅延を示し、四級化チューブリシンエチルエーテル四級化薬剤単位を有するＰＥＧ化グル
クロニド薬剤リンカー部分を担持する複合体（ｃＡＣ１０－６６）で治療されたマウスで
、最も長い遅延が観察された。０．３ｍｇ／Ｋｇの用量では、四級化チューブリシンエチ
ルエーテル（ｃＡＣ１０－５７）薬剤単位を有する非ＰＥＧ化グルクロニド薬剤リンカー
部分を担持するＡＤＣで治療されたマウス６匹中２匹で長期的で完全な退縮が観察され、
四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－９９）薬剤単位または四級化チューブリシンエチ
ルエーテル（ｃＡＣ１０－６６）薬剤単位を有するＰＥＧ化グルクロニド薬剤リンカー部
分を担持する複合体の両方で、治療されたマウス６匹中３匹でも長期的で完全な退縮が観
察された。
Ｉｎ ｖｉｖｏ異種移植モデル‐バイスタンダー効果の実証。ＰＥＧ化構築物を、バイ
スタンダー活性のＫａｒｐａｓ：ＫａｒｐａｓＢＶＲの異種移植モデルにおいて検証した
。同数のＣＤ３０＋ Ｋａｒｐａｓ２９９とＣＤ３０－ ＫａｒｐａｓＢＶＲの細胞を皮
下に注射し、抗原陽性細胞と抗原陰性細胞の不均一群の腫瘍塊を確立させた。細胞膜を超
えて自由に拡散することができない弾頭部を担持する複合体の活性は最小であった。抗Ｃ
Ｄ３０ ｃＡＣ１０複合体に、四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－９９）、四級化チ
ューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０－６６）、および四級化チューブリシンメチル
－（プロペン－２イル）エーテル（ｃＡＣ１０－１８５）を担持するＰＥＧ化グルクロニ
ド薬剤リンカー部分を、８－薬剤／ｍＡｂで担持させ、評価した。６日目、平均腫瘍体積
が１００ｍｍ３に達した時点で腫瘍担持マウスに０．５ｍｇ／Ｋｇの被験物質をｉ．ｐ．
で単回投与した。結果を図４に示す。四級化チューブリシンエーテル（ｃＡＣ１０－６６
およびｃＡＣ１０－１８５）薬剤単位を含有する複合体で治療されたすべてのマウスが、
実験４１日目まで完全な腫瘍退縮を達成した。四級化チューブリシンＭ複合体（ｃＡＣ１
０－９９）はより変化に富んだ活性を示し、５匹中２匹のマウスが４１日目で完全な退縮
を達成し、残りの５匹中３匹のマウスは一過性の腫瘍退縮であった。
Ｉｎ ｖｉｖｏ異種移植モデル－ＭＤＲ＋モデルにおける活性の実証。ＰＥＧ化構築物
を担持する複合体を、ＭＤＲ＋７８６－Ｏ腎細胞癌およびＤＥＲＢＶＲ未分化大細胞リン
パ腫の異種移植モデルにおいて検証した。抗ＣＤ７０複合体（ｍＡｂ＝ｈ１Ｆ６）に、四
級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－９９）、四級化チューブリシンエチルエーテル（ｃ
ＡＣ１０－６６）、または四級化チューブリシンメチルプロペンエーテル（ｃＡＣ１０－
１８５）薬剤単位を含有するＰＥＧ化グルクロニド薬剤リンカー部分を、８－薬剤／ｍＡ
ｂで担持させた。腫瘍がおよそ１００ｍｍ３に達した時点で、ＣＤ７０＋７８６－Ｏ腎細
胞癌腫瘍担持マウスに０．５または１ｍｇ／Ｋｇの被験物質をｉ．ｐ．で単回投与した。
結果を図９に示す。腫瘍増殖遅延は、０．５ｍｇ／Ｋｇの四級化チューブリシンＭ（ｃＡ
Ｃ１０－９９）に複合体化したＡＤＣ、または１．５ｍｇ／Ｋｇの四級化チューブリシン
エチルエーテル（ｃＡＣ１０－６６）に複合体化したＡＤＣで治療されたマウスで観察さ
れた。１．５ｍｇ／Ｋｇの高用量の四級化チューブリシンＭ複合体（ｃＡＣ１０－９９）
は、５匹中５匹に長期的な完全退縮を誘導した。
リンカーサブセットを有するＡＤＣもまた、ＭＤＲ＋、ＣＤ３０発現ＤＥＲＢＶＲ未分
化大細胞リンパ腫異種移植モデルにおいて検証した。四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１
０－９９）および四級化チューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０－６６）を含有する
ＰＥＧ化リンカー薬剤リンカー部分を担持する抗ＣＤ３０複合体（ｍＡｂ＝ｃＡＣ１０）
を、８－薬剤／ｍＡｂで複合体化した。同様に、四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－
８２）および四級化チューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０－５７）を含有する非Ｐ
ＥＧ化グルクロニド薬剤リンカー部分を担持する抗ＣＤ３０複合体と、四級化チューブリ
シンＭのｖａｌ－ａｌａジペプチド型を担持する（ｃＡＣ１０－１５）抗ＣＤ３０複合体
を、４－薬剤／ｍＡｂで複合体化した。腫瘍がおよそ１００ｍｍ３に達した時点で、腫瘍
担持マウスに０．３または１ｍｇ／Ｋｇの被験物質を単回投与した。結果を図１０に示す
。０．３ｍｇ／Ｋｇ用量では、四級化チューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０－６６
）を含有するＰＥＧ化グルクロニド薬剤リンカー部分を有する複合体は、５匹中２匹に長
期的で完全な退縮をもたらし、四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－９９）を含有する
ＰＥＧ化グルクロニド薬剤リンカー部分を有する複合体は、５匹中５匹に長期的で完全な
退縮をもたらした。１ｍｇ／Ｋｇの高用量では、非ＰＥＧ化グルクロニドチューブリシン
エチルエーテル（１／５、ｃＡＣ１０－５７）およびチューブリシンＭ（５／５のマウス
が回復、ｃＡＣ１０－８２）の複合体で完全退縮が観察された。ＰＥＧ化シリーズでは、
１ｍｇ／Ｋｇの用量で、グルクロニドチューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０－６６
）およびチューブリシンＭ（ｃＡＣ１０－９９）の複合体それぞれに関し、４／５および
５／５に長期的で完全な退縮がもたらされた。
ラット薬物動態評価。図５～７は、様々なチューブリシン四級アミンリンカー構築物の
クリアランスプロファイルを含んでいる。すべての実験において、ゼロ時点で放射性標識
されたＡＤＣを１ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回静脈内投与している。血漿サンプルを
様々な時点で採取し、記載されるように分析し、時間関数として総抗体を定量した。図５
は、薬剤リンカー化合物のＭＤＰＲ－ｖａｌ－ａｌａ－ＰＡＢＱ－ＴｕｂＭ（１５）およ
び疎水性薬剤リンカー化合物のＭＤＰＲ－ＧｌｕｃＱ－ＴｕｂＭ（８２）、ＭＤＰＲ－ｖ
ａｌ－ｇｌｕ－ＴｕｂＭ（９１）、およびＭＤＰＲ－ｖａｌ－ｇｌｕ（ＰＥＧ１２）－Ｔ
ｕｂＭ（９）から調製されたヒト化ＩｇＧ複合体の暴露プロファイルを含む。４種のｖａ
ｌ－Ａｌａジペプチド連結された四級化ＴｕｂＭ（ｈＩｇＧ１５）を担持するヒト化Ｉｇ
Ｇは、非改変抗体と同じクリアランスプロファイルを有していた。しかし、ＤＡＲ ８で
は、ＡＤＣはさらに急速に循環からクリアランスされた。ｈＩｇＧ－１５のアラニン残基
をグルタミン酸で置換したＩｇＧ－９１は、それほど暴露上昇をもたらさなかった。ｈＩ
ｇＧ－９１のｖａｌ－ｇｌｕリンカーにＰＥＧ１２側鎖を付加することによりｈＩｇＧ－
９５を生成し、これはＡＤＣ暴露の上昇をもたらした。同様にＩｇＧ－１５のｖａｌ－ａ
ｌａジペプチドをグルクロニド単位で置換してｈＩｇＧ－８２を生成し、これはＤＡＲ
８複合体で複合体暴露を上昇させた。
図６は、ＰＥＧ１２側鎖が無い（ｈＩｇＧ－５８）またはＰＥＧ１２側鎖がある（ｈＩ
ｇＧ－６７）グルクロニド四級アミン連結チューブリシンプロピルエーテル薬剤リンカー
部分を担持するＤＡＲ ８ヒト化ＩｇＧ複合体のＰＫ暴露を含む。薬剤リンカー化合物の
ＭＤＰＲ－ｇｌｕｃＱ－ＴｕｂＯＰｒ（５８）からの８コピーの四級化薬剤リンカー部分
を担持する複合体は、非修飾抗体よりも急速に循環中からクリアランスされた。ＰＥＧ１
２側鎖を付加することで、ｈＩｇＧ－６７の暴露が大幅に改善され、そのままの抗体のＰ
Ｋ性能にさらに近似した。
四級化チューブリシンＭ（ｈＩｇＧ－９９）薬剤単位および四級化チューブリシンエチ
ルエーテル（ｈＩｇＧ－６６）薬剤単位を有するＰＥＧ化グルクロニド薬剤リンカー部分
を含有するＤＡＲ ８ヒト化ＩｇＧ複合体のＰＫ暴露を図７に示す。両複合体とも元抗体
の過去の平均暴露を表す系に近似する、延長された暴露を示した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
リガンド薬剤複合体組成物であって、前記組成物は、以下の式１Ａの構造：
Figure 2022105640000411
により表され、
式中、
Ｌは、抗体リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）が規定される；
Ｌ Ｂ は、リガンド共有結合単位である；
Ｌ Ｐ は、平行コネクター単位である；
ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下
付き文字のａは０であり、またはＡが存在する場合には下付き文字のａは１であり、およ
び２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ 、Ａ ４ ）から
任意で構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（Ａ Ｏ ）であり、そ
のため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合
には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、もしくは４個のＡの
サブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１であれば、下付き文字のｎは、１、２、３または４であり、および
下付き文字のｎが２、３または４であれば、Ｂは分枝しており、および下付き文字のｎが
１であれば、ＢはＡ Ｏ であるか、または存在しない；
Ｓｕは糖質部分である；
－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合の酸素原子を表す；
－Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換され、Ｂが存在する場合には
Ｂの官能基に由来し、またはＢが存在しない場合にはＬ Ｂ の官能基に由来する；
Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ およびＺ ３ は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、式中、Ｒ ２４ は
、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロ
ゲン、－ＮＯ ２ 、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ ３ もしくは他の電子供
与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ であり、式中、Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２
およびＺ ３ のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、
ただし、任意の１つのＲ ２４ のみが－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ であり、そのため、－
Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ は、Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ
（Ｒ ２４ ）－である場合に結合され、そして他の１つのＲ ２４ のみが－Ｏ’－Ｓｕであり
、そのため、－Ｏ’－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ のうちの別の１つに、その可変基が
＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－である場合に結合され、そして－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－
Ｄ ＋ の置換基は、互いにオルトまたはパラである；
Ｒ ８ およびＲ ９ は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアル
キニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；
Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ ２ 、－ＣＮもしくは別の電子吸引基で
ある；
Ｄ ＋ は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
Figure 2022105640000412
式中、円は、５員の窒素含有ヘテロアリーレンを表し、および式中、そのヘテロアリー
レンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意
に置換される；
下付き文字のｍは０または１である；
Ｒ ２Ａ は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ ２Ａ は、これが
結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定する；
Ｒ ３ は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、任意で置換されるアルキルである；
１つのＲ ７ は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意
で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ ７ は水素または任意で置換され
るアルキルである；および
Ｒ ８Ａ は、水素または任意で置換されるアルキルである；
下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である；および
式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、Ｄ ＋ の共有結合を示し、お
よびここで、各任意で置換されるアルキルは、独立して選択され、および
ここで、前記グリコシダーゼの開裂が、前記組成物のリガンド薬剤複合体化合物からの
チューブリシン化合物（Ｄ）の放出を生じさせ、
ここで、前記リガンド薬剤複合体化合物は、式ＩＡの構造を有し、式中、下付き文字の
ｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１～２４の範
囲の整数である、リガンド薬剤複合体組成物。
(項目２)
前記式１Ａの組成物が、以下の式２Ａ～２Ｆのうちの１つの構造により表される、項目
１に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
Figure 2022105640000413

Figure 2022105640000414
(項目３)
前記抗体リガンド単位は、異常細胞のアクセス可能な細胞表面抗原に選択的に結合する
ことができ、ここで、前記抗原は、結合したＡＤＣの細胞内在化を行うことができ、およ
び正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞上に優先的に存在している
、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
(項目４)
－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、項目２に記載のリガンド薬剤複合体組成
物であって、
Figure 2022105640000415
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表し、およびＲ ４５ は、
－ＣＨ ２ ＯＨまたは－ＣＯ ２ Ｈである、組成物。
(項目５)
前記組成物が、以下の式４の構造により表される、項目２に記載のリガンド薬剤複合体
組成物であって、
Figure 2022105640000416
式中、
Ａｂは前記抗体リガンド単位である；
Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ ３３ ）－であり、式中、Ｒ ３３ は、水素またはメチルである；
ＶおよびＺ ３ は独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ ８ は、水素である；
Ｒ ９ は、水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、または任意で置換されるフェニ
ルである；
Ｒ ４５ は、－ＣＯ ２ Ｈである；および
下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である、組成物。
(項目６)
前記組成物は、以下の式６の構造により表される、項目５に記載のリガンド薬剤複合体
組成物であって、
Figure 2022105640000417
式中、
Ｓは、前記抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；
アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ ２－４ は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒ ｂ１ ）
（Ｒ ｂ１ ）］ ｑ －［ＨＥ］－は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ １ であ
る；
Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ ａ１ は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ここで、ＢＵは、－ＣＨ ２ －Ｎ（Ｒ
２２ ）（Ｒ ２３ ）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、式中、Ｒ ２２ お
よびＲ ２３ は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結
合する窒素原子とともに、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定するか、また
はＲ ２２ 、Ｒ ２３ のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバメート保護基である
；
Ｒ ａ２ は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが
存在しない場合には１～５の範囲の整数である；
各Ｒ ｂ１ は、独立して、水素または任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；
Ｒ ４５ は、－ＣＯ ２ Ｈである；
Ｊ’は、－ＮＨ－である；
ＶおよびＺ ３ は、＝ＣＨ ２ －である；
Ｒ ８ は、水素である；
Ｒ ９ は、水素またはメチルである；
下付き文字のｐは、１～１６の範囲の数値である；および
ここで、残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
(項目７)
その化合物が、以下の式９Ａまたは式９Ｂの構造を有する、項目１に記載のリガンド薬
剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000418
Figure 2022105640000419
式中、
Ｓは、前記抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；
アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ ２－４ は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒ ｂ１ ）
（Ｒ ｂ１ ）］ ｑ －［ＨＥ］－は、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ １ である
；
Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ ａ１ は、－ＨまたはＢＵであり、ここで、ＢＵは、－ＣＨ ２ －Ｎ（Ｒ ２２ ）（Ｒ ２３
）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、ここで、Ｒ ２２ およびＲ ２３ は
、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子ととも
に、５員もしくは６員の塩基性窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定するか、またはＲ ２
２ 、Ｒ ２３ のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基である；
Ｒ ａ２ は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが
存在しない場合には１～５の範囲の整数である；
各Ｒ ｂ１ は、独立して、水素または任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；
Ｊ’は、－Ｏ－または－ＮＨ－である；
Ｒ ８ およびＲ ９ は、独立して、－Ｈもしくは任意で置換されるアルキルであるか、また
はそれら両方が結合される炭素原子とともにシクロアルキルを規定する；および
下付き文字のｐ’は、１～２４の範囲の整数である；および
ここで、残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
(項目８)
その化合物が、以下の式１０Ａまたは式１０Ｂの構造を有する、項目７に記載のリガン
ド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000420
式中、Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素、－ＮＯ ２ 、－Ｃｌまたは－Ｆである；
ＨＥは、－Ｃ（＝Ｏ）－である；
Ｒ ４５ は、－ＣＯ ２ Ｈである；
Ｊ’は、－ＮＨ－である；
ＶおよびＺ ３ は、各々＝ＣＨ ２ －である；
Ｒ ８ は、水素である；
Ｒ ９ は、水素またはメチルである；
ｐ’は、１～１２の範囲の整数である；および
ここで、残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
(項目９)
指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－アミノ酸
のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、項目６、７または８に記載のリガンド薬
剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目１０)
ＡおよびＡ Ｏ が、独立して以下の式７または式８の構造を有する、項目１に記載のリガ
ンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000421
式中、波線は、前記複合体構造内の共有結合を示し、式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ、
ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ ４１ －Ｋおよび
Ｒ ４２ －Ｋ、またはＲ ４３ －ＬおよびＲ ４４ －Ｌは存在せず、およびＫまたはＬが、Ｎで
ある場合、Ｒ ４１ －Ｋ、Ｒ ４２ －Ｋのうちの１つ、またはＲ ４２ －Ｌ、Ｒ ４３ －Ｌのうち
の１つは存在せず、および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択
されない；
式中、下付き文字のｅおよびｆは、独立して選択される０～１２の範囲の整数であり、
下付き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である：
ここで、Ｇは、水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ ＰＲ 、－
ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯ ２ Ｒ ＰＲ ［ここで、Ｒ ＰＲ は、適切な保護である］、－Ｎ（Ｒ ＰＲ ）（Ｒ
ＰＲ ）［ここで、Ｒ ＰＲ は、独立して保護基であるかまたはＲ ＰＲ はともに適切な保護基
を形成する］、または－Ｎ（Ｒ ４５ ）（Ｒ ４６ ）［ここで、Ｒ ４５ 、Ｒ ４６ のうちの１つ
は水素またはＲ ＰＲ であり、ここで、Ｒ ＰＲ は適切な保護基であり、そして他方は水素ま
たは任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである］である；
式中、Ｒ ３８ は、水素または任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；Ｒ ３９ －Ｒ
４４ は、独立して水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意で置換されるアリー
ル、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ ３９ 、Ｒ ４０ の両方が、
それらが結合される炭素とともに、Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルを含み、またはＲ ４１ 、Ｒ
４２ は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルを
含み、
またはＲ ４３ 、Ｒ ４４ は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ
３ －Ｃ ６ シクロアルキルを含み、またはＲ ４０ とＲ ４１ 、もしくはＲ ４０ とＲ ４３ 、もし
くはＲ ４１ とＲ ４３ は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素
原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員
のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含むが、ただし、ＫがＯまたはＳであ
る場合、Ｒ ４１ とＲ ４２ は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ ４１ 、Ｒ ４２ のうち１つは存
在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ ４３ とＲ ４４ は存在せず、およびＬがＮである場
合、Ｒ ４３ 、Ｒ ４４ の内の１つは存在しないか、または
式中、Ａ Ｏ は、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構
造を有する、組成物。
(項目１１)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目１に記載の
リガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000422
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；およ
び
Ｒ ７Ａ は、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、
組成物。
(項目１２)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目１１に記載
のリガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000423
式中、Ｒ ７Ａ は、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ ８Ａ は、水素またはメチ
ルである、組成物。
(項目１３)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目１２に記載
のリガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000424
式中、Ｒ ４ は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ ３ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３Ａ 、－ＣＨ ２ ＣＨ
（Ｒ ３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ａ 、または－ＣＨ（Ｒ ３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ であり、式中、
Ｒ ３Ａ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、およびＲ ３Ｂ はＨ、またはＲ ３Ａ から独立して選
択されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；
Ｒ ２Ａ は、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ ２ ＯＣＨ ２ Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣＨ
２ Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ｂ ）
（Ｒ ２Ｃ ）、および－ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ｂ ）（Ｒ ２Ｃ ）からなる群から選択され
るＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ ２Ｂ およびＲ ２Ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アル
キルおよびＣ ２ －Ｃ ６ アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ ３ である、組成物。
(項目１４)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目１３に記載
のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
Figure 2022105640000425
(項目１５)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ である、項目１４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
(項目１６)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ －ＣＨ＝ＣＨ ２ である、項目１４に記載のリガンド薬剤複合体組成
物。
(項目１７)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ －ＣＨ＝ＣＨ ２ または－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｃ
Ｈ ２ であり、Ｒ ２Ｂ が、－ＣＨ ３ であり、Ｒ ３ が、－ＣＨ ３ であり、および下付き文字の
ｕが０であるか、または
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ または－ＣＨ ２ －ＣＨ＝ＣＨ ２ 、または－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３
）＝ＣＨ ２ であり、Ｒ ２Ｂ が、－ＣＨ ３ であり、Ｒ ３ が、－ＣＨ ３ であり、下付き文字の
ｕが１であり、ここで、Ｒ ７Ｂ が、－ＯＨである、項目１３に記載のリガンド薬剤複合体
組成物、またはその化合物。
(項目１８)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目１３に記載
のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物であって、
Figure 2022105640000426
式中、Ｒ ２Ｂ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３
） ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、または－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である組成物、または
その化合物。
(項目１９)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目１３に記載
のリガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000427
式中、
Ｒ ２Ｂ は、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ ３ であるか、または
－ＯＣＨ ２ Ｒ ２Ｂ は、－ＯＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ もしくは－ＯＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ）＝ＣＨ
２ である、組成物。
(項目２０)
前記四級化チューブリシン薬剤単位－Ｄ ＋ が以下の構造を有する、項目１３に記載のリ
ガンド薬剤複合体組成物。
Figure 2022105640000428
(項目２１)
Ｌ Ｐ が、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換
アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換
アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール
残基であり、任意で置換され、ここで、前記硫黄置換基は、還元型または酸化型であり、
またはＬ Ｐ が、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリ
ン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、
アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、こ
こで、前記アミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、項目１に記載のリガンド
薬剤複合体組成物。
(項目２２)
前記アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、またはヒ
ドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、項目２
１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000429
式中、
下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；
下付き文字のｖ’は、０～４の範囲の整数である；
Ｘ ＬＰ は、－Ｏ－、－ＮＲ ＬＰ －、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －、－Ｃ
（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ＬＰ ）－、－Ｎ（Ｒ ＬＰ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ＬＰ ）－、
および－Ｎ（Ｒ ＬＰ ）Ｃ（＝ＮＲ ＬＰ ）Ｎ（Ｒ ＬＰ ）－からなる群から選択され、式中、
各Ｒ ＬＰ は、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択される
か、またはＲ ＬＰ のうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換されるヘテロシク
ロアルキルを規定し、任意の残りのＲ ＬＰ は、上述に定義されるとおりである；
Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；
各Ｒ Ｅ およびＲ Ｆ は、独立して、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換される
アリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ Ｅ
およびＲ Ｆ は、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲ Ｅ お
よびＲ Ｆ はこれら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを規定し、任意の残り
のＲ Ｅ およびＲ Ｆ の置換基は、上述に定義されるとおりである；ならびに
式中、波線は、前記複合体構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す、組成物
。
(項目２３)
－Ｌ Ｐ （ＰＥＧ）－が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、項目１に記載のリ
ガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000430
式中、
Ｘ ＬＰ は、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；
Ｒ Ｅ およびＲ Ｆ は、独立して、－Ｈおよび－Ｃ １－ Ｃ ４ アルキルからなる群から選択さ
れる；および
式中、波線は、複合体構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す、組成物。
(項目２４)
前記組成物が、以下の構造により表される、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物
であって、
Figure 2022105640000431
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ｒ ２Ａ は、飽和Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、不飽和Ｃ ２ －Ｃ ４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２Ｂ
であり、式中、Ｒ ２Ｂ は、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルである；
Ａ Ｏ は存在しないか、またはアミン含有酸の残基である；
下付き文字のｐは、１～８の範囲の数値である；
下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；
Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、－ＯＨである；
Ｘ ＬＰ は、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；
および
Ｒ Ｅ およびＲ Ｆ は、－ＨおよびＣ １ －Ｃ ４ アルキルからなる群から独立して選択される
、組成物。
(項目２５)
その化合物が、以下の構造により表される、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物
であって、
Figure 2022105640000432
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ ３ カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されてい
る；
Ｒ ２Ａ は、飽和Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、不飽和Ｃ ２ －Ｃ ４ アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ ２Ｂ であり、式中、Ｒ ２Ｂ は、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルである；
下付き文字のｐ’は、１～８の範囲の整数である；
下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；
Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、－ＯＨである；
Ｘ ＬＰ は、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；
および
Ｒ Ｅ およびＲ Ｆ は、－ＨおよびＣ １ －Ｃ ４ アルキルからなる群から独立して選択される
、組成物。
(項目２６)
Ｒ ２Ａ が、飽和Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルまたは不飽和Ｃ ３ －Ｃ ４ アルキルであり、式中、飽
和Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルが－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ であり、およ
び不飽和Ｃ ３ －Ｃ ４ アルキルが－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ または－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ＝ＣＨ
２ である、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物
。
(項目２７)
Ｒ ２Ａ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ である、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合
体組成物、またはその化合物。
(項目２８)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ である、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体
組成物、またはその化合物。
(項目２９)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ である、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤
複合体組成物、またはその化合物。
(項目３０)
ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、項目１に記載のリガンド薬剤
複合体組成物であって、
Figure 2022105640000433
式中、波線は、前記平行コネクター単位（Ｌ Ｐ ）のＸ ＬＰ への結合部位を示す；
Ｒ ＰＥＧ１ は、任意のＰＥＧ結合単位である；
Ｒ ＰＥＧ２ は、ＰＥＧキャッピング単位である；
Ｒ ＰＥＧ３ は、ＰＥＧカップリング単位である；
下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および
下付き文字のｅは、２～５の範囲である、組成物。
(項目３１)
－Ｘ ＬＰ －ＰＥＧが、以下の構造を有する、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬
剤複合体組成物、またはその化合物。
Figure 2022105640000434
(項目３２)
下付き文字のｎが、１２であり、Ｒ ＰＥＧ２ が、水素または－ＣＨ ３ である、項目３１
に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目３３)
その化合物が、以下の構造により表される、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物
であって、
Figure 2022105640000435
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
前記Ａｂ－Ｓ－部分は、指定されるＭ ３ カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合され
ている；
下付き文字のｐ’は、１～８の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、－ＯＨである；および
Ｒ ２Ａ は、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３
または－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ である、組成物。
(項目３４)
その化合物が、以下の構造により表される、項目３３に記載のリガンド薬剤複合体組成
物。
Figure 2022105640000436
(項目３５)
前記化合物が、以下の式ＩＡの構造を有する、薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000437
式中、Ｌ Ｂ ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；
Ｌ Ｐ は、平行コネクター単位である；
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、Ａが存在しない場合には下付き文字の
ａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２
個、３個、または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ 、Ａ ４ ）から構
成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（Ａ Ｏ ）であり、下
付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂ
は１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成され
る；
下付き文字のｂが１であれば、下付き文字のｎは１、２、３または４であり、下付き文
字のｎが２、３または４であればＢは分枝しており、および下付き文字のｎが１の場合、
ＢはＡ Ｏ であるか、または存在しない；
Ｓｕは、糖質部分である；
－Ｏ’－は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ－グリコシド結合の酸素原子を表す；
－Ｊ’－は、ヘテロ原子を表し、窒素、好ましくは－Ｎ（Ｒ ３３ ）－の場合、任意で置
換され、式中、Ｒ ３３ は水素またはメチルであり、Ｂが存在する場合にはＢの官能基由来
、またはＢが存在しない場合にはＬ Ｐ の官能基由来である；
Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ およびＺ ３ は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、式中、Ｒ ２４ は
、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロ
ゲン、－ＮＯ ２ 、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、電子供与基、－Ｏ’－Ｓｕ、または－
Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ であり、式中、Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ およびＺ ３ のうちの少なくとも
２つは、＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、
仮に任意の１つのＲ ２４ のみが－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ であれば、－Ｃ（Ｒ ８ ）（
Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ は、Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ のうちの他の１つに結合され、その場合にその可
変基は、＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、および仮に他の１つのＲ ２４ のみが－Ｏ’－Ｓｕであ
れば、－Ｏ’－Ｓｕは、Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ のうちの別の１つに結合され、その場合に
その可変基は、＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、および－Ｏ’－Ｓｕと－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－
Ｄ ＋ の置換基は、互いにオルトまたはパラである；
Ｒ ８ とＲ ９ は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；
Ｒ’は、水素もしくはハロゲン、－ＮＯ ２ 、－ＣＮまたは別の電子吸引基である；
Ｄ ＋ は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である；
Figure 2022105640000438
式中、
円は、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定さ
れる必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
下付き文字のｍは０または１である；
Ｒ ２Ａ は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ ２Ａ は、これが
結合される酸素原子とともに、－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；
Ｒ ３ は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、任意で置換されるアルキルである；
１つのＲ ７ は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意
で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ ７ は水素または任意で置換され
るアルキルである；および
Ｒ ８Ａ は、水素または任意で置換されるアルキルであり、
式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への、Ｄ ＋ の共有結合を示し、お
よびこの場合において任意で置換されるアルキルは、独立して選択される；および この
場合において前記グリコシダーゼの開裂が、前記薬剤リンカー化合物、またはリンカー薬
剤化合物から調製されたリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の
放出を生じさせ、この場合において、前記リガンド薬剤複合体化合物は、項目１の式ＩＡ
の構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、
ｐ’は、１～２４の範囲の整数である、化合物。
(項目３６)
Ｌ Ｂ ’－は、以下からなる群から選択される構造を有する、項目３５に記載の薬剤リン
カー化合物であって、
Figure 2022105640000439
式中、
Ｒは、水素またはＣ １ －Ｃ ６ の任意で置換されるアルキルである；
Ｒ”は、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲとＲ’は独立して選択されるハロゲ
ンである；
Ｔは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシルまたは－Ｏ－トシルまたは他のスルホン酸
脱離基である；
Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニトロ
フェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニルまたは－Ｏ
－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ ５７ である；および
Ｘ ２ は、Ｃ １ －Ｃ １０ アルキレン、Ｃ ３ －Ｃ ８ －炭素環、－Ｏ－（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル
）、－アリレン－、Ｃ １ －Ｃ １０ アルキレン－アリレン、－アリレン－Ｃ １ －Ｃ １０ アル
キレン、－Ｃ １ －Ｃ １０ アルキレン－（Ｃ ３ －Ｃ ６ －炭素環）－、－（Ｃ ３ －Ｃ ８ 炭素環
）－Ｃ １ －Ｃ １０ アルキレン－、Ｃ ３ －Ｃ ８ －複素環、－Ｃ １ －Ｃ １０ アルキレン－（Ｃ
３ －Ｃ ８ ヘテロシクロ）－、－Ｃ ３ －Ｃ ８ －ヘテロシクロ）－Ｃ １ －Ｃ １０ アルキレン
、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｕ 、または－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｕ －ＣＨ ２ －であり、式中、下付
き文字のｕは、１～１０の範囲の整数であり、およびＲ ５７ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルまた
はアリールである、化合物。
(項目３７)
前記化合物が、以下の式ＩＩＡ～ＩＩＦのうちの１つの構造を有する、項目３５に記載
の薬剤リンカー化合物。
Figure 2022105640000440
Figure 2022105640000441
(項目３８)
－Ｏ’－Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、項目３７に記載の薬剤リンカー化合物で
あって、
Figure 2022105640000442
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；
およびＲ ４５ は、－ＣＨ ２ ＯＨまたは－ＣＯ ２ Ｈである、化合物。
(項目３９)
前記化合物が、以下の式ＩＶの構造を有する、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物で
あって、
Figure 2022105640000443
式中、Ｊ’は、－Ｎ（Ｒ ３３ ）－であり、式中、Ｒ ３３ は、水素またはメチルである；
ＶとＺ ３ は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ ８ は、水素である；
Ｒ ９ は、水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、または任意で置換されるフェニ
ルである；および
Ｒ ４５ は、－ＣＯ ２ Ｈである、化合物。
(項目４０)
下付き文字のａが１であり；および式ＩＡのＬ Ｂ ’－Ａ－が、以下の式Ｖの構造を有す
る、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000444
式中、
－［Ｃ（Ｒ ｂ１ ）（Ｒ ｂ１ ）］ ｑ －［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ １ であり、式中、Ａ
１ は、Ａのサブ単位である；
Ａ ２－４ は、Ａの任意のサブ単位である；
Ｒは、水素、クロロ、またはＣ １ －Ｃ ４ アルキルである；
Ｒ”は、水素またはクロロである；
Ｒ ａ１ は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意
で保護される；および
Ｒ ａ２ は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、または
Ｒ ａ１ およびＲ ａ２ は、それらが結合される炭素原子とともに、窒素含有ヘテロシクロ
アルキルを規定する；
ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；
下付き文字のｑは、０～６の範囲の整数である；
各Ｒ ｂ１ は、独立して、水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意で置換され
るアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ ｂ１ が
、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルを規定し、
または１個のＲ ｂ１ およびＨＥが、それらが結合される炭素とともに、５員もしくは６員
のシクロアルキル、または５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他
のＲ ｂ１ は、水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意で置換されるアリール、
または任意で置換されるヘテロアリールである；
ＢＵは、任意で保護され、－［Ｃ（Ｒ １ ）（Ｒ １ ）］－［Ｃ（Ｒ ２ ）（Ｒ ２ ）］ ｒ －Ｎ
（Ｒ ２２ ）（Ｒ ２３ ）、またはその酸付加塩の構造を有し、
式中、下付き文字のｒは、０、１、２または３である；
各Ｒ １ は、独立して、水素またはＣ １ －Ｃ ４ アルキルであるか、または２個のＲ １ が、
それらが結合される炭素とともにＣ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルを含み、および各Ｒ ２ は、独
立して、水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意で置換されるアリール、もし
くは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ ２ が、それらが結合され
る炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルを規定するか
、または１個のＲ １ と１個のＲ ２ が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに
、５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ １ とＲ ２ は、規定されるとおりで
ある；および
Ｒ ２２ およびＲ ２３ は、独立して、水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、また
は酸不安定保護基であるか、またはそれらが結合される窒素とともに、５員または６員の
ヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ ２２ 、Ｒ ２３ のうちの１つが水素であり、他方
が酸不安定保護基である；および
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への共有結合部位を示す、化
合物。
(項目４１)
式Ｖが、以下の式ＶＡの構造を有する、項目４０に記載の薬剤リンカー化合物であって
、
Figure 2022105640000445
式中、下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である、化合物。
(項目４２)
式Ｖが、以下の式ＶＢの構造を有する、項目４０に記載の薬剤リンカー化合物であって
、
Figure 2022105640000446
式中、Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ のうちの１つが水素であり、他方が酸不安定カルバミン酸保護基
である；および下付き文字のｑは、０～４の範囲の整数である、化合物。
(項目４３)
式ＶＡまたは式ＶＢが、それぞれ以下の構造を有する、項目４１または４２に記載の薬
剤リンカー化合物。
Figure 2022105640000447
(項目４４)
前記化合物が、以下の式ＶＩの構造を有する、項目４０に記載の薬剤リンカー化合物で
あって、
Figure 2022105640000448
（式ＶＩ）
式中、アスタリスクは（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指
定する；
Ａ ２－４ は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、－［Ｃ（Ｒ ｂ１ ）
（Ｒ ｂ１ ）］ ｑ －［ＨＥ］－は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ １ であ
る；
ＲとＲ”のうちの１つは水素であり、他方は水素またはクロロである；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ ａ１ は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護され、－ＣＨ ２ －Ｎ（Ｒ
２２ ）（Ｒ ２３ ）またはその酸付加塩の構造を有し、この場合においてＲ ２２ とＲ ２３ は
、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合される窒素
原子とともに、５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ ２２ 、Ｒ ２３
のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；
Ｒ ａ２ は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０～５の範囲の整数であり、またはＨＥが
存在しない場合には１～５の範囲の整数である；
各Ｒ ｂ１ は、独立して、水素または任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または－Ｃ（＝Ｏ）－である；
Ｒ ４５ は、－ＣＯ ２ Ｈである；
Ｊ’は、－ＮＨ－である；
ＶとＺ ３ は、＝ＣＨ ２ －である；
Ｒ ８ は、水素である；および
Ｒ ９ は、水素またはメチルである、化合物。
(項目４５)
前記指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ－アミ
ノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、項目４４に記載の薬剤リンカー化合
物。
(項目４６)
ＡおよびＡ Ｏ が、独立して以下の式７または式８の構造を有する、項目３５のいずれか
１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000449
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分内の共有結合を示し、式中、
ＫおよびＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳ
である場合、Ｒ ４１ －ＫおよびＲ ４２ －Ｋ、またはＲ ４３ －ＬおよびＲ ４４ －Ｌは存在せ
ず、およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ ４１ －Ｋ、Ｒ ４２ －Ｋのうちの１つ、または
Ｒ ４２ －Ｌ、Ｒ ４３ －Ｌのうちの１つは存在せず、および、２つの隣接するＬは、独立し
て、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；
式中、下付き文字のｅおよびｆは、独立して選択される０～１２の範囲の整数であり、
下付き文字のｇは、１～１２の範囲の整数である：
式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ ＰＲ 、－ＣＯ
２ Ｈ、ＣＯ ２ Ｒ ＰＲ であり、式中、Ｒ ＰＲ は、適切な保護基、－Ｎ（Ｒ ＰＲ ）（Ｒ ＰＲ ）
であり、式中、Ｒ ＰＲ は、独立して保護基であるか、またはＲ ＰＲ はともに適切な保護基
もしくは－Ｎ（Ｒ ４５ ）（Ｒ ４６ ）を形成し、式中、Ｒ ４５ 、Ｒ ４６ のうちの１つは水素
またはＲ ＰＲ であり、式中、Ｒ ＰＲ は適切な保護基であり、他方は水素または任意で置換
されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；
式中、Ｒ ３８ は、水素または任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；Ｒ ３９ －Ｒ
４４ は、独立して水素、任意で置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意で置換されるアリー
ル、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ ３９ 、Ｒ ４０ の両方が、
それら結合される炭素とともに、Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルを含み、またはＲ ４１ 、Ｒ ４
２ は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルを含
み、
またはＲ ４３ 、Ｒ ４４ は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ
３ －Ｃ ６ シクロアルキルを含み、またはＲ ４０ とＲ ４１ 、もしくはＲ ４０ とＲ ４３ 、もし
くはＲ ４１ とＲ ４３ は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素
原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員
のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含むが、ただし、ＫがＯまたはＳであ
る場合、Ｒ ４１ とＲ ４２ は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ ４１ 、Ｒ ４２ のうち１つは存
在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ ４３ とＲ ４４ は存在せず、およびＬがＮである場
合、Ｒ ４３ 、Ｒ ４４ の内の１つは存在しないか、または
式中、Ａ Ｏ は、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸残基である、
化合物。
(項目４７)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目３５のいず
れか１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000450
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；およ
び
Ｒ ７Ａ は、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、
化合物。
(項目４８)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目４７に記載
の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000451
式中、Ｒ ７Ａ は、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ ８Ａ は、水素またはメチ
ルである、化合物。
(項目４９)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目５０に記載
の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000452
式中、Ｒ ４ は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ ３ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３Ａ 、－ＣＨ ２ ＣＨ
（Ｒ ３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ａ 、または－ＣＨ（Ｒ ３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ であり、式中、
Ｒ ３Ａ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、およびＲ ３Ｂ はＨ、またはＲ ３Ａ から独立して選
択されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；
Ｒ ２Ａ は、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ ２ ＯＣＨ ２ Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣＨ
２ Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ｂ ）
（Ｒ ２Ｃ ）、および－ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ｂ ）（Ｒ ２Ｃ ）からなる群から選択され
るＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ ２Ｂ およびＲ ２Ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アル
キルおよびＣ ２ －Ｃ ６ アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ ３ である、化合物。
(項目５０)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目４９に記載
の薬剤リンカー化合物。
Figure 2022105640000453
(項目５１)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ である、項目５０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目５２)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ －ＣＨ＝ＣＨ ２ である、項目５０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目５３)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ －ＣＨ＝ＣＨ ２ または－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｃ
Ｈ ２ であり、Ｒ ２Ｂ が、－ＣＨ ３ であり、Ｒ ３ が、－ＣＨ ３ であり、および下付き文字の
ｕが０であるか、または
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ または－ＣＨ ２ －ＣＨ＝ＣＨ ２ 、または－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３
）＝ＣＨ ２ であり、Ｒ ２Ｂ が、－ＣＨ ３ であり、Ｒ ３ が、－ＣＨ ３ であり、下付き文字の
ｕが１であり、この場合においてＲ ７Ｂ が、－ＯＨである、項目４９に記載の薬剤リンカ
ー化合物。
(項目５４)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目４９に記載
の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000454
式中、Ｒ ２Ｂ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３
） ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、または－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である、化合物。
(項目５５)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が以下の構造を有する、項目４９に記載
の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000455
式中、
Ｒ ２Ｂ は、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ ３ であるか、または
－ＯＣＨ ２ Ｒ ２Ｂ は、－ＯＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ もしくは－ＯＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ）＝ＣＨ
２ である、化合物。
(項目５６)
前記四級化チューブリシン薬剤単位－Ｄ ＋ が、以下の構造である、チューブリシンＭの
それである、項目４９に記載の薬剤リンカー化合物。
Figure 2022105640000456
(項目５７)
Ｌ Ｐ が、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換
アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換
アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール
残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸化型であ
るか、または、Ｌ Ｐ が、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、
シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基で
あり、この場合において前記アミノ酸はＤ－立体配置またはＬ－立体配置にある、項目３
５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物。
(項目５８)
前記アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、またはヒ
ドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、項目５
７の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000457
式中、
下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；
下付き文字のｖ’は、０～４の範囲の整数である；
Ｘ ＬＰ は、－Ｏ－、－ＮＲ ＬＰ －、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －、－Ｃ
（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ＬＰ ）－、－Ｎ（Ｒ ＬＰ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ＬＰ ）－、
および－Ｎ（Ｒ ＬＰ ）Ｃ（＝ＮＲ ＬＰ ）Ｎ（Ｒ ＬＰ ）－からなる群から選択され、式中、
各Ｒ ＬＰ は、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択される
か、またはＲ ＬＰ のうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換されるヘテロシク
ロアルキルを規定し、任意の残りのＲ ＬＰ は、上述に規定されるとおりである；
Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；
各Ｒ Ｅ およびＲ Ｆ は、独立して、－Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換される
アリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ Ｅ およびＲ Ｆ は、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲ
Ｅ およびＲ Ｆ はこれら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを規定し、任意の
残りのＲ Ｅ およびＲ Ｆ の置換基は、上述に規定されるとおりである；および
式中、波線は、薬剤リンカー構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す、化合
物。
(項目５９)
－Ｌ Ｐ （ＰＥＧ）－が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、項目３５のいずれ
か１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000458
式中、Ｘ ＬＰ は、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択さ
れる；
Ｒ Ｅ とＲ Ｆ は、独立して、－Ｈおよび－Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルからなる群から選択される
；および
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す
、化合物。
(項目６０)
前記化合物が、以下の構造により表される、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物であ
って、
Figure 2022105640000459
式中、
Ｒ ２Ａ は、飽和Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、不飽和Ｃ ２ －Ｃ ４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２Ｂ
であり、この場合においてＲ ２Ｂ は、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルである；
Ａ Ｏ は、存在しないか、またはアミン含有酸残基である；
下付き文字のｑは、１～４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１～４の範囲の整数である；
Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、－ＯＨである；
Ｘ ＬＰ は、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｓ－および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択される；
Ｒ Ｅ とＲ Ｆ は、－ＨとＣ １ －Ｃ ４ アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ のうちの１つは、水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、または
Ｒ ２２ とＲ ２３ は各々水素であり、それらが結合される窒素は酸付加塩として任意でプロ
トン化される、化合物。
(項目６１)
Ｒ ２Ａ が、飽和Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルまたは不飽和Ｃ ３ －Ｃ ４ アルキルであり、この場合
において飽和Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルが、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３
であり、および不飽和Ｃ ３ －Ｃ ４ アルキルが、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ または－ＣＨ（ＣＨ
３ ）ＣＨ＝ＣＨ ２ である、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６２)
Ｒ ２Ａ が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ である、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６３)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ である、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６４)
Ｒ ２Ａ が、－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ である、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６５)
ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、項目３５に記載の薬剤リンカ
ー化合物であって、
Figure 2022105640000460
式中、波線は、平行コネクター単位（Ｌ Ｐ ）のＸ ＬＰ への結合部位を示す；
Ｒ ＰＥＧ１ は、任意のＰＥＧ結合単位である；
Ｒ ＰＥＧ２ は、ＰＥＧキャッピング単位である；
Ｒ ＰＥＧ３ は、ＰＥＧカップリング単位である；
下付き文字のｎは、２～７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１～７２から選択される；および
下付き文字のｅは、２～５の範囲である、化合物。
(項目６６)
－Ｘ ＬＰ －ＰＥＧが、以下の構造を有する、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
Figure 2022105640000461
(項目６７)
下付き文字のｎが、１２であり、Ｒ ＰＥＧ２ が、水素または－ＣＨ ３ である、項目６６
に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６８)
前記化合物が、以下の構造を有する、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000462
式中、
下付き文字のｕは、０または１である；
Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、－ＯＨである；および
Ｒ ２Ａ は、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３
または－ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ である、化合物。
(項目６９)
前記化合物が、以下の構造を有する、項目６８に記載の薬剤リンカー化合物。
Figure 2022105640000463
(項目７０)
以下の構造を有するチューブリシン化合物であって、
Figure 2022105640000464
式中、
曲線の破線は任意の環化を表す；
Ｒ ２Ａ は、任意で置換される不飽和アルキルである；
環化Ａｒは、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し
指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換され
る；
Ｒ ３ は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ は、独立して選択される任意で置換されるアルキルである；
Ｒ ４Ａ は、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ ４Ｂ は任意で置換されるア
ルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、曲線の破線により示
されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；および
１つのＲ ７ は水素または任意で置換されるアルキルであり、他方のＲ ７ は任意で置換さ
れるアラルキルまたはヘテロアラルキルである、化合物。
(項目７１)
前記化合物が以下の構造を有する、項目７０に記載のチューブリシン化合物。
Figure 2022105640000465
(項目７２)
以下の構造を有する、チューブリシン化合物であって、
Figure 2022105640000466
式中、Ｒ ２Ｂ は、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ
Ｈ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ または－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である、化合物。
(項目７３)
リンカー単位前駆体を伴う、項目７０、７１、または７２に記載のチューブリシン化合
物を四級化する工程を含む、薬剤リンカー化合物を作製する方法。
(項目７４)
リガンド薬剤複合体組成物であって、前記組成物が、以下の式１Ｄの構造により表され
、
Figure 2022105640000467
式中、Ｌは、抗体リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体が規定される；
Ｌ Ｂ は、リガンド共有結合単位である；
Ｌ Ｐ は平行コネクター単位である；
ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下
付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個
、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ 、Ａ ４ ）から任意で
構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（Ａ Ｏ ）であり、そ
のため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合
には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサ
ブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎは１、２、３または４であり、および
下付き文字のｎが２、３または４である場合、Ｂは分枝であり、および下付き文字ｎが１
であればＢはＡ ０ であるか、または存在しない；
Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ およびＺ ３ は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、式中、Ｒ ２４ は
、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロ
ゲン、－ＮＯ ２ 、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ ３ もしくは他の電子供
与基、または－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ であり、式中、Ｖ、Ｚ １ 、およびＺ ３ のうちの
少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、ただし、任意の１つのＲ ２４ のみが－Ｃ（
Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ であり、そのため、－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ は、Ｖ、Ｚ １ 、お
よびＺ ３ のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－である場合に結合される；
Ｒ’は、水素、または－ＯＣＨ ３ または他の電子供与基である；
下付き文字のｐは、１～２４の範囲の数値である；
Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；
Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素の場合には任意で置換され、好ましくは、Ｊは－Ｎ（Ｒ
３３ ）－であり、式中、Ｒ ３３ は、水素またはメチルである；
Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであ
り、ここで、そのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、
ここで、前記プロテアーゼの開裂が、前記組成物のリガンド薬剤複合体化合物からチュ
ーブリシン化合物（Ｄ）の放出を開始させ、
ここで、前記リガンド薬剤複合体化合物は、式１Ｄの構造を有し、式中、下付き文字の
ｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１～２４の範
囲の整数である、組成物。
(項目７５)
前記組成物が、以下の構造により表される、項目７４に記載のリガンド薬剤複合体組成
物であって、
Figure 2022105640000468

式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、ここで、前記ジ
ペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテアーゼと
比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である、組成物。
(項目７６)
前記ジペプチドが以下の構造を有する、項目７４に記載のリガンド薬剤複合体組成物で
あって、
Figure 2022105640000469

式中、Ｒ ３４ は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ３ であるか、または以下の構造：
Figure 2022105640000470

を有している；および
Ｒ ３５ は、メチル、－（ＣＨ ２ ） ４ －ＮＨ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ ２ 、
（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、または－（ＣＨ ２ ） ２ ＣＯ ２ Ｈであり、式中、ジ
ペプチドＮ末端の波線は、Ａ ０ の存在の有無に応じてそれぞれＡ ０ への共有結合、または
Ｌ Ｐ への共有結合を示し、前記ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す、組成
物。
(項目７７)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が、以下の構造を有する、項目７４、７
６、または７６に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000471

式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；
Ｒ ２Ａ は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ ２Ａ は、それが
結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ ６ とそ
の酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ ６ がその酸素原子に結合して酸素含有ヘ
テロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ ２Ａ は存在しない；
前記環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、前記ヘテロアリレンに対し
指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換され
る；
Ｒ ３ は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、
またはＲ ６ は、－ＯＲ ２Ａ 部分の酸素原子に結合し、ここで、Ｒ ２Ａ は存在せず、Ｒ ４ お
よびＲ ５ は、従前に規定されるとおりである；
Ｒ ４Ａ は、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ ４Ｂ は任意で置換されるア
ルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ ４Ａ とＲ ４Ｂ の間
の曲線の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキル
を規定する；
１つのＲ ７ は、水素または任意で置換されるアルキルであり、他方のＲ ７ は任意で置換
されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；
式中、波線は、前記複合体構造の残りの部分への、Ｄ ＋ 構造の共有結合を示す、組成物
。
(項目７８)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が、以下の構造を有する、項目７７に記
載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000472
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；およ
び
Ｒ ７Ａ は、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、組
成物。
(項目７９)
前記四級化チューブリシン薬剤単位－Ｄ ＋ が、以下の構造を有する、項目７８に記載の
リガンド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000473
式中、Ｒ ４ は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ ３ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３Ａ 、－ＣＨ ２ ＣＨ
（Ｒ ３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ａ 、または－ＣＨ（Ｒ ３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ であり、式中、
Ｒ ３Ａ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、およびＲ ３Ｂ はＨ、またはＲ ３Ａ から独立して選
択されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；
Ｒ ２Ａ は、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ ２ ＯＣＨ ２ Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣＨ
２ Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ｂ ）
（Ｒ ２Ｃ ）、および－ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ｂ ）（Ｒ ２Ｃ ）からなる群から選択され
るＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ ２Ｂ とＲ ２Ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル
およびＣ ２ －Ｃ ６ アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ ３ である、組成物。
(項目８０)
前記四級化チューブリシン薬剤単位が、以下の構造を有する、項目７９に記載のリガン
ド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000474
式中、Ｒ ２Ｂ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３
） ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である、組成物。
(項目８１)
前記四級化チューブリシン薬剤単位が、以下の構造を有する、項目８０に記載のリガン
ド薬剤複合体組成物であって、
Figure 2022105640000475
式中、Ｒ ２Ｂ は、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ ３ であるか、または
－ＯＣＨ ２ Ｒ ２Ｂ は、－ＯＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ もしくは－ＯＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ）＝ＣＨ
２ である、組成物。
(項目８２)
その化合物が、以下の構造により表される、項目７４に記載のリガンド薬剤複合体組成
物。
Figure 2022105640000476
(項目８３)
前記化合物が以下の構造により表される、薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000477
式中、
Ｌ Ｂ ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；
Ｌ Ｐ は、平行コネクター単位である；
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａおよびｂは、独立して、０または１である；
下付き文字のｎは、１、２、３または４である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下
付き文字のａは０であり、またはＡが存在する場合には下付き文字のａは１であり、およ
び２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ 、Ａ ４ ）から
任意で構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（Ａ Ｏ ）であり、そ
のため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合
には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサ
ブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎが２、３または４であれば、Ｂは分枝
であり、または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１である場合、下付
き文字ｎが１であればＢはＡ ０ である；
Ｖ、Ｚ １ 、Ｚ ２ およびＺ ３ は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、式中、Ｒ ２４ は
、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロ
ゲン、－ＮＯ ２ 、－ＣＮもしくは他の電子吸引基、または－ＯＣＨ ３ もしくは他の電子供
与基、または－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ であり、式中、Ｖ、Ｚ １ 、およびＺ ３ のうちの
少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－であり、仮に任意の１つのＲ ２４ のみが－Ｃ（Ｒ ８
）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ であれば、－Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）－Ｄ ＋ は、Ｖ、Ｚ １ 、およびＺ ３ のう
ちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ ２４ ）－である；
Ｒ’は、水素、または－ＯＣＨ ３ または他の電子供与基である；
Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；
Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素の場合には任意で置換され、好ましくは、Ｊは－Ｎ（Ｒ
３３ ）－であり、式中、Ｒ ３３ は、水素またはメチルである；
Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであ
り、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、この場合に
おいて前記プロテアーゼの開裂が、前記薬剤リンカー化合物からのチューブリシン化合物
（Ｄ）の放出を開始させ、または前記薬剤リンカー化合物から調製されたリガンド薬剤複
合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を開始させ、この場合において前記
リガンド薬剤複合体化合物は、項目７４の式１Ｄの構造を有し、式中、下付き文字のｐは
、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１～２４の範囲の
整数である、化合物。
(項目８４)
前記化合物が、以下の構造により表される、項目８３に記載の薬剤リンカー化合物であ
って、
Figure 2022105640000478
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合におい
て前記ジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテ
アーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である、化合
物。
(項目８５)
前記ジペプチドが、以下の構造を有する、項目８４に記載の薬剤リンカー化合物であっ
て、
Figure 2022105640000479
式中、Ｒ ３４ は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ３ であるか、または以下の構造：
Figure 2022105640000480
を有している；および
Ｒ ３５ は、メチル、－（ＣＨ ２ ） ４ －ＮＨ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ ２ 、
（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、または－（ＣＨ ２ ） ２ ＣＯ ２ Ｈであり、式中、前
記ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ ０ の存在の有無に応じてそれぞれＡ ０ への共有結合、ま
たはＬ Ｂ への共有結合を示し、前記ジペプチドＣ末端の波線は、前記アミド結合の窒素原
子への共有結合を示す、化合物。
(項目８６)
Ｄ ＋ が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である、項目８
３、８４、または８５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000481
式中、
曲線の破線は任意の環化を表す；
Ｒ ２Ａ は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ ２Ａ は、それが
結合される酸素原子とともに－ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ ６ と前
記酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ ６ がその酸素原子に結合して酸素含有ヘ
テロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ ２Ａ は存在しない；
前記環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し
指定される必須置換基は、互いに１，３－の関係性にあり、残りの位置は任意に置換され
る；
Ｒ ３ は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、
またはＲ ６ は、－ＯＲ ２Ａ 部分の前記酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ ２Ａ は存
在せず、Ｒ ４ およびＲ ５ は、従前に規定されるとおりである；
Ｒ ４Ａ は、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＲ ４Ｂ は任意で置換さ
れるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ ４Ａ とＲ ４
Ｂ の間の曲線の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロア
ルキルを規定する；
１つのＲ ７ は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ ７ は任意で置換
されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分への、Ｄ ＋ 構造の共有結合を示す、化合物。
(項目８７)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が、以下の構造を有する、項目８６に記
載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000482
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；およ
び
Ｒ ７Ａ は、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、化
合物。
(項目８８)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が、以下の構造を有する、項目８７に記
載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000483

式中、Ｒ ７Ａ は、任意で置換されるフェニルであり、Ｒ ８ は、水素またはメチルである
、化合物。
(項目８９)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が、以下の構造を有する、項目８８に記
載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000484

式中、Ｒ ４ は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ ３ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ ２ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３Ａ 、－ＣＨ ２ ＣＨ
（Ｒ ３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ａ 、または－ＣＨ（Ｒ ３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ であり、式中、
Ｒ ３Ａ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、およびＲ ３Ｂ はＨ、またはＲ ３Ａ から独立して選
択されるＣ １ －Ｃ ６ アルキルである；
Ｒ ２Ａ は、それが結合される酸素原子とともに、－ＯＣＨ ２ ＯＣＨ ２ Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣＨ
２ Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ｂ ）
（Ｒ ２Ｃ ）、および－ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ｂ ）（Ｒ ２Ｃ ）からなる群から選択され
るＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ ２Ｂ およびＲ ２Ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アル
キルおよびＣ ２ －Ｃ ６ アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ ７Ｂ は、存在する場合、独立して－ＯＨまたは－ＯＣＨ ３ である、化合物。
(項目９０)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が、以下の構造を有する、項目８９に記
載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000485
式中、Ｒ ２Ｂ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３
） ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である、化合物。
(項目９１)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（－Ｄ ＋ ）が、以下の構造を有する、項目８９に記
載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000486
式中、Ｒ ２Ｂ は、水素、メチルもしくは－ＯＣＨ ３ であるか、または
－ＯＣＨ ２ Ｒ ２Ｂ は、－ＯＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ もしくは－ＯＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ）＝ＣＨ
２ である、化合物。
(項目９２)
前記化合物が、以下の構造を有する、項目８３に記載の薬剤リンカー化合物であって、
Figure 2022105640000487
式中、Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ のうちの１つは、水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、
またはＲ ２２ およびＲ ２３ は各々水素であり、それらが結合される窒素は酸付加塩として
任意でプロトン化される、化合物。
(項目９３)
項目１に記載のリガンド薬剤複合体と、１つ以上の賦形剤を含有する製剤。
(項目９４)
前記製剤が、薬学的に受容可能な製剤またはその前駆体である、項目９３に記載の製剤
。
(項目９５)
前記薬学的に受容可能な製剤前駆体が、対象への静脈内注射用の溶液として再構築する
ことに適した固体である、項目９４に記載の製剤。
(項目９６)
前記薬学的に受容可能な製剤が、対象への静脈内投与に適した液体である、項目９４に
記載の製剤。
(項目９７)
前記リガンド薬剤複合体が、過剰増殖性の症状の治療に有効な量の薬学的に受容可能な
製剤またはその前駆体で存在している、項目９４、９５または９６に記載の製剤。
(項目９８)
項目１または項目７４に記載のリガンド薬剤複合体の有効量を、過剰増殖性の疾患また
は症状を有する患者へ投与するステップを含む、過剰増殖性の疾患または症状を治療する
方法。
(項目９９)
前記過剰増殖性の疾患または症状が、癌である、項目９８に記載の方法。
(項目１００)
前記過剰増殖性の疾患または症状が、白血病またはリンパ腫である、項目９８に記載の
方法。
(項目１０１)
項目１もしくは項目７４に記載のリガンド薬剤複合体の有効量、または項目７０もしく
は７２に記載のチューブリシン化合物の有効量を、腫瘍細胞または癌細胞に暴露すること
により、腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害する方法、または腫瘍細胞もしくは癌細胞
にアポトーシスを発生させる方法。



Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3006000A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Seattle Genetics, Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
AU2019240403A1 (en) 2018-03-23 2020-10-08 Seagen Inc. Use of antibody drug conjugates comprising tubulin disrupting agents to treat solid tumor
BR112021026009A2 (pt) * 2019-06-24 2022-02-08 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Composições líquida e farmacêutica, conjugados dos análogos de tubulisina, análogo de tubulisina, agentes de ligação celular e sinérgico, e, célula tumoral
EP4240415A1 (en) 2020-11-08 2023-09-13 Seagen Inc. Combination-therapy antibody drug conjugate with immune cell inhibitor
AU2022253902A1 (en) 2021-04-10 2023-11-02 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023092099A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Ardeagen Corporation Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010521485A (ja) * 2007-03-14 2010-06-24 エンドサイト，インコーポレイテッド 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体
JP2015500287A (ja) * 2011-12-05 2015-01-05 アイジェニカ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッドＩｇｅｎｉｃａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 抗体−薬物のコンジュゲート、ならびに関連する化合物、組成物および方法
JP2016509021A (ja) * 2013-02-14 2016-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ツブリシン化合物、その製造および使用方法
WO2016090050A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Quaternary amine compounds and antibody-drug conjugates thereof
JP2016534990A (ja) * 2013-10-15 2016-11-10 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 改善されたリガンド−薬物コンジュゲート薬物動態のためのｐｅｇ化薬物−リンカー
JP2017530100A (ja) * 2014-09-11 2017-10-12 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2036891B (en) 1978-12-05 1983-05-05 Windsor Smith C Change speed gear
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5851527A (en) 1988-04-18 1998-12-22 Immunomedics, Inc. Method for antibody targeting of therapeutic agents
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5166322A (en) 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
US6569834B1 (en) 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
CA2173150C (en) 1993-10-01 2004-11-30 Kyoichi Sakakibara Novel peptide derivatives
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5492841A (en) 1994-02-18 1996-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quaternary ammonium immunogenic conjugates and immunoassay reagents
JP2763020B2 (ja) 1995-04-27 1998-06-11 日本電気株式会社 半導体パッケージ及び半導体装置
US5756593A (en) 1995-05-15 1998-05-26 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkyene oxide carboxylic acids
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
ATE316799T1 (de) 1996-03-12 2006-02-15 Sanofi Aventis Deutschland Neuartige prodrugs für die therapie von tumoren und entzündlichen erkrankungen
WO1997034631A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US7011812B1 (en) 1996-05-03 2006-03-14 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases
AU717020B2 (en) 1996-05-03 2000-03-16 Immunomedics Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
EP0964702B1 (en) 1996-08-02 2006-10-04 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Polypeptides having a single covalently bound n-terminal water-soluble polymer
DE19638870B4 (de) 1996-09-23 2009-05-14 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Tubulysine, Verfahren zu ihrer Gewinnung und sie enthaltende Mittel
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
US20040009166A1 (en) 1997-04-30 2004-01-15 Filpula David R. Single chain antigen-binding polypeptides for polymer conjugation
US6323322B1 (en) 1997-04-30 2001-11-27 Enzon, Inc. Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof
GB2332539B (en) 1997-12-17 2003-04-23 Fujitsu Ltd Memory access methods and devices for use with random access memories
US5965119A (en) 1997-12-30 1999-10-12 Enzon, Inc. Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US7060479B2 (en) 1999-12-08 2006-06-13 Serono Genetics Institute, S.A. Full-length human cDNAs encoding potentially secreted proteins
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6214330B1 (en) 1998-07-13 2001-04-10 Enzon, Inc. Coumarin and related aromatic-based polymeric prodrugs
US6361774B1 (en) 1999-09-17 2002-03-26 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for increasing the target-specific toxicity of a chemotherapy drug
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
AU2001238595A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Shearwater Corporation N-maleimidyl polymer derivatives
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
EP1351712B1 (en) 2000-06-20 2007-08-01 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases
US20020146415A1 (en) 2001-04-06 2002-10-10 Olson William C. Methods for inhibiting HIV-1 infection
US20030083263A1 (en) 2001-04-30 2003-05-01 Svetlana Doronina Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
JP4179771B2 (ja) 2001-06-25 2008-11-12 株式会社デンソー 自動車の乗員保護装置
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
JP4758608B2 (ja) 2001-11-07 2011-08-31 ネクター セラピューティックス 分枝ポリマーおよびそれらの結合体
EP1585817B1 (en) 2002-02-20 2009-09-02 The General Hospital Corporation Conjugates comprising a biodegradable polymer and uses therefor
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
GB0218518D0 (en) 2002-03-22 2002-09-18 Aventis Pharma Inc Human deubiquitinating protease gene on chromosome 7 and its murine ortholog
US20090068178A1 (en) 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
EP1523493B1 (de) 2002-07-09 2013-09-04 Dömling, Alexander Neue tubulysinanaloga
DE10230872A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazol-2-ylmethylestern
AU2003253048A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Morphochem Aktiengellschaft Fur Kombinatorische Chemie Tubulysin conjugates
ES2556641T3 (es) 2002-07-31 2016-01-19 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
AU2003287605A1 (en) 2002-11-12 2004-06-03 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric prodrugs of vancomycin
WO2004044223A2 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of vancomycin with hydrolysis resistant polymer linkers
DE10254439A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel
US7888536B2 (en) 2004-02-13 2011-02-15 Quanta Biodesign, Ltd. Selective and specific preparation of discrete PEG compounds
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
AU2004230927B9 (en) 2003-04-13 2011-12-01 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric oligonucleotide prodrugs
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
CN102940889A (zh) 2003-05-14 2013-02-27 伊缪诺金公司 药物缀合物组合物
KR101438983B1 (ko) 2003-11-06 2014-09-05 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
DE102004003227B4 (de) 2003-11-19 2007-10-25 Handte Umwelttechnik Gmbh Verfahren zum Temperieren des Arbeitsraums einer Bearbeitungsmaschine und Werkzeugmaschine
US7375078B2 (en) 2004-02-23 2008-05-20 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
US7691962B2 (en) 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
US20070134243A1 (en) 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
CA2594636A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Genentech, Inc. Anti-ephb2 antibodies and methods using same
JP4877225B2 (ja) 2005-02-18 2012-02-15 日油株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
EP3498289A1 (en) 2005-07-07 2019-06-19 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
ES2908458T3 (es) 2005-07-18 2022-04-29 Seagen Inc Conjugados de fármaco-enlazador de beta-glucurónido
AU2006294554B2 (en) 2005-09-26 2013-03-21 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Antibody-drug conjugates and methods of use
WO2007080114A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Biotech Igg Ab Macromolecule conjugate
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
MX2008015132A (es) 2006-05-30 2008-12-10 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos.
WO2008025020A2 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Seattle Genetics, Inc. Cd30 binding agents and uses thereof
EP2073820A4 (en) 2006-09-15 2014-07-16 Belrose Pharma Inc TARGETED POLYMER PRODRUGS WITH MULTIFUNCTIONAL CONNECTORS
BRPI0716823A2 (pt) 2006-09-15 2015-05-26 Enzon Pharmaceuticals Inc Conjunto poliméricos contendo porções positivamente carregadas
BRPI0716808A2 (pt) 2006-09-15 2013-11-05 Enzon Pharmaceuticals Inc Ligantes poliméricos baseados em lisina
US8367065B2 (en) 2006-09-15 2013-02-05 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers
ATE520712T1 (de) 2006-11-10 2011-09-15 Covx Technologies Ireland Ltd Antiangiogene verbindungen
EP2609932B1 (en) 2006-12-01 2022-02-02 Seagen Inc. Variant target binding agents and uses thereof
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
US20080176958A1 (en) * 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US20120142718A1 (en) 2007-02-16 2012-06-07 Jenkins Thomas E N-17-Alkylated Prodrugs of Opioids
ES2649941T3 (es) 2007-02-23 2018-01-16 Aileron Therapeutics, Inc. Aminoácidos sustituidos para preparar péptidos macrocíclicos unidos a triazol
WO2008106080A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of desacetoxytubulysin h and analogs thereof
US7884869B2 (en) 2007-04-30 2011-02-08 Motorola Mobility, Inc. Assignment of pixel element exposure times in digital camera modules and mobile communication devices
EP2148886B1 (en) 2007-05-10 2014-02-19 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
AU2008268432B2 (en) 2007-06-25 2015-01-15 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US20110263650A1 (en) * 2007-07-20 2011-10-27 Helmholtz-Zentrum Für Infektions-Forschung Gmbh Tubulysin D Analogues
WO2009134279A1 (en) 2007-07-20 2009-11-05 The Regents Of The University Of California Tubulysin d analogues
PL2187965T3 (pl) 2007-08-17 2020-05-18 Purdue Research Foundation Koniugaty wiążący psma ligand-łącznik i sposoby ich zastosowania
MX2010001955A (es) 2007-08-20 2010-03-10 Enzon Pharmaceuticals Inc Enlazadores polimericos que contienen porciones de disulfuro-piridilo.
JP5727786B2 (ja) 2007-10-19 2015-06-03 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド Ｃｄ１９結合性物質およびその使用
JP2011500835A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 エンドサイト，インコーポレイテッド チューブリシン類および調製プロセス
PL2842575T3 (pl) 2008-03-18 2018-02-28 Seattle Genetics, Inc. Koniugaty aurystatyny lek łącznik
SG189811A1 (en) 2008-04-30 2013-05-31 Immunogen Inc Cross-linkers and their uses
CA2737496A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
EP2174947A1 (en) 2008-09-25 2010-04-14 Universität des Saarlandes Bioactive pre-tubulysins and use thereof
JP2012506380A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアーム型ポリマーコンジュゲートによる神経芽腫の治療
CA3159253A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Seagen Inc. Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates
KR101984053B1 (ko) 2009-02-05 2019-05-30 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
CN102596922A (zh) 2009-10-06 2012-07-18 免疫基因公司 有效的缀合物和亲水性连接体
EP2322537A1 (en) 2009-11-12 2011-05-18 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulin inhibitors
US9163060B2 (en) 2009-11-12 2015-10-20 R&D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulin inhibitors
WO2011069116A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
EA201201120A1 (ru) 2010-02-08 2013-03-29 Эдженсис, Инк. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (adc), которые связываются с белками 161p2f10b
US8349308B2 (en) 2010-03-26 2013-01-08 Mersana Therapeutics, Inc. Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof
NZ602933A (en) 2010-04-15 2014-09-26 Seattle Genetics Inc Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
BR112012026801B8 (pt) 2010-04-15 2021-05-25 Medimmune Ltd conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento
US20130018010A1 (en) 2010-04-16 2013-01-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric conjugates of adenine nucleoside analogs
EP2409983A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-25 Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) Tubulysin analogues
US8889880B2 (en) 2010-08-06 2014-11-18 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysins
HUE031726T2 (en) 2010-12-06 2017-07-28 Seattle Genetics Inc Humanized antibodies and anti-cancer antibodies against LIV-1 antibodies
PL2678037T3 (pl) 2011-02-25 2015-05-29 Lonza Ag Rozgałęziony łącznik do koniugatów białko-lek.
CN106110332B (zh) 2011-06-10 2018-11-30 梅尔莎纳医疗公司 蛋白质-聚合物-药物共轭物
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
AU2012322613B2 (en) 2011-10-14 2016-04-21 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
WO2013055990A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
EA028457B1 (ru) 2011-10-14 2017-11-30 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
SG11201404354UA (en) 2012-02-17 2014-10-30 Seattle Genetics Inc ANTIBODIES TO INTEGRIN αVβ6 AND USE OF SAME TO TREAT CANCER
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
WO2013130776A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Purdue Research Foundation Folate receptor alpha binding ligands
US20130225789A1 (en) 2012-02-29 2013-08-29 Yi Sun Polyethylene Glycol Having Hetero Multiple Functional Groups
CN104379602B (zh) 2012-03-08 2017-05-03 哈洛齐梅公司 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
WO2013170272A2 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Alexander Krantz Site-specific labeling and targeted delivery of proteins for the treatment of cancer
CN108465112B (zh) 2012-05-15 2022-04-29 西雅图基因公司 自稳定接头偶联物
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
WO2013173393A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Concortis Biosystems, Corp Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
US20150191430A1 (en) 2012-05-18 2015-07-09 Insero Health Inc. Conjugates of huperzine and analogs thereof
ES2939836T3 (es) 2012-07-12 2023-04-27 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Conjugados de moléculas de unión celular con agentes citotóxicos
EP2708243A1 (en) 2012-09-17 2014-03-19 OntoChem GmbH Receptor ligand linked cytotoxic molecules
CA2887727A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
ES2782248T3 (es) 2012-10-19 2020-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado de anticuerpo y fármaco producido por la unión a través de un enlazador que tiene estructura hidrófila
MY169147A (en) 2012-10-24 2019-02-18 Polytherics Ltd Drug-protein conjugates
SG10201706618UA (en) 2012-11-15 2017-09-28 Endocyte Inc Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
EP2922818B1 (en) * 2012-11-24 2018-09-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US20140154702A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Endocyte, Inc. Methods For Treating Cancer Using Combination Therapies
WO2014093394A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US9872918B2 (en) 2012-12-12 2018-01-23 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
US20140249315A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysins
US20160022829A1 (en) 2013-03-14 2016-01-28 Mersana Therapeutics, Inc. Tubulysin compounds and conjugates thereof
US9295731B2 (en) 2013-04-01 2016-03-29 Mark Quang Nguyen Cleavable drug conjugates, compositions thereof and methods of use
US10072018B2 (en) 2013-04-17 2018-09-11 Biopharma Works Compounds for treatment of pain
US20140356375A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Genentech, Inc. Anti-wall teichoic antibodies and conjugates
KR20160015286A (ko) 2013-05-31 2016-02-12 제넨테크, 인크. 항-세포벽 테이코산 항체 및 접합체
US9803002B2 (en) 2013-05-31 2017-10-31 Genentench, Inc. Anti-wall teichoic antibodies and conjugates
KR20160015227A (ko) 2013-05-31 2016-02-12 제넨테크, 인크. 항-세포벽 테이코산 항체 및 접합체
WO2014197854A1 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Igenica Biotherapeutics, Inc. Novel linkers for antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use
WO2014197871A2 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Igenica Biotherapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates, compositions and methods of use
NZ714765A (en) 2013-06-06 2021-12-24 Pf Medicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
WO2015057585A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
ES2916722T3 (es) 2013-12-27 2022-07-05 Zymeworks Inc Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de fármacos
CN109316605B (zh) 2014-01-20 2023-07-14 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 叶酸受体结合配体-药物偶联物
WO2015113760A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Tube Pharmaceuticals Gmbh Cytotoxic tubulysin compounds for conjugation
GB201402006D0 (en) 2014-02-06 2014-03-26 Oncomatryx Biopharma S L Antibody-drug conjugates and immunotoxins
GB201402009D0 (en) 2014-02-06 2014-03-26 Oncomatryx Biopharma S L Antibody-drug conjugates and immunotoxins
BR112016020065A2 (pt) 2014-03-12 2018-02-20 Novartis Ag sítios específicos para modificar anticorpos para fazer imunoconjugados
AT515313B1 (de) * 2014-04-07 2015-08-15 Blum Gmbh Julius Antriebsvorrichtung für ein bewegbares Möbelteil
CA2944699C (en) 2014-04-10 2023-05-23 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
TW201625662A (zh) 2014-04-11 2016-07-16 麥迪紐有限責任公司 妥布賴森（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）衍生物
CN106459205B (zh) 2014-04-11 2021-04-09 免疫医疗有限责任公司 包含半胱氨酸工程化抗体的轭合化合物
KR20190072663A (ko) 2014-04-25 2019-06-25 리나트 뉴로사이언스 코프. 약물이 고도로 로딩된 항체-약물 접합체
US9808528B2 (en) 2014-06-18 2017-11-07 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates and methods of using same
MX2016017117A (es) 2014-06-20 2018-01-12 Abgenomics Int Inc Conjugados de anticuerpo her2-farmaco.
EP3191521A2 (en) 2014-09-12 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Cysteine engineered antibodies and conjugates
GB201416960D0 (en) 2014-09-25 2014-11-12 Antikor Biopharma Ltd Biological materials and uses thereof
WO2016049313A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Endocyte, Inc. Methods of treating cancer with tubulysin conjugates
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
WO2016089879A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Endocyte, Inc. Conjugates of garftase inhibitors
BR112017011325A2 (pt) 2014-12-03 2020-07-21 Genentech, Inc. ?composto de conjugado anticorpo?antibiótico, composição, método de tratamento de uma infecção, método para matar staph aureus, processo para produzir o conjugado, kit para o tratamento de uma infecção, intermediários antibiótico-ligante e ligante-droga?
MX2017007231A (es) 2014-12-03 2017-11-08 Genentech Inc Conjugados de rifamicina y anticuerpos contra el staphylococcuss aureus y usos de estos.
US20180036364A1 (en) 2015-03-01 2018-02-08 Endocyte, Inc. Methods of treating cancer with a psma ligand-tubulysin compound
US20180110871A1 (en) 2015-04-17 2018-04-26 Endocyte, Inc. Dual disulfide drug conjugates
US20160303251A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Endocyte, Inc. Conjugates of garftase inhibitors
WO2015151078A2 (en) * 2015-06-15 2015-10-08 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd Hydrophilic linkers for conjugation
US10975112B2 (en) 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules
EP3322735A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Zymeworks Inc. BISPECIFIC ANTIGEN-BINDING CONSTRUCTS CONJUGATED TO A MEDICINAL PRODUCT
EP3322449A1 (en) 2015-07-16 2018-05-23 Cellerant Therapeutics, Inc. Cysteine-substituted immunoglobulins
JP2018525399A (ja) 2015-08-14 2018-09-06 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． Ｃｃｋ２ｒ−薬物コンジュゲート
WO2017031209A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Endocyte, Inc. Tubulysin analogs and methods
ES2809125T3 (es) 2015-09-23 2021-03-03 Bristol Myers Squibb Co Moléculas de armazón a base de fibronectina de unión a glipicano-3
CA3006000A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Seattle Genetics, Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010521485A (ja) * 2007-03-14 2010-06-24 エンドサイト，インコーポレイテッド 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体
JP2015500287A (ja) * 2011-12-05 2015-01-05 アイジェニカ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッドＩｇｅｎｉｃａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 抗体−薬物のコンジュゲート、ならびに関連する化合物、組成物および方法
JP2016509021A (ja) * 2013-02-14 2016-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ツブリシン化合物、その製造および使用方法
JP2016534990A (ja) * 2013-10-15 2016-11-10 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 改善されたリガンド−薬物コンジュゲート薬物動態のためのｐｅｇ化薬物−リンカー
JP2017530100A (ja) * 2014-09-11 2017-10-12 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 第３級アミン含有薬物物質の標的送達
WO2016090050A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Quaternary amine compounds and antibody-drug conjugates thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NATURE BIOTECHNOLOGY, vol. 33, no. 7, JPN6021005255, 15 June 2015 (2015-06-15), pages 733 - 736, ISSN: 0005206402 *
NATURE, vol. 527, JPN6021005256, 19 November 2015 (2015-11-19), pages 323 - 328, ISSN: 0005206403 *

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