MX2013002431A - Nuevos compuestos y composiciones para la inhibicion de nampt. - Google Patents

Nuevos compuestos y composiciones para la inhibicion de nampt.

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MX2013002431A
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Alexandre J Buckmelter
Kenneth W Bair
Bingsong Han
Dominic J Reynolds
Chase C Smith
Zhongguo Wang
Xiaozhang Zheng
Timm R Baumeister
Karl H Clodfelter
Po-Wai Yuen
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para la inhibición de NAMPT, sus síntesis, aplicaciones y antídotos. A continuación se muestra un compuesto ilustrativo de la invención: (Ver Formula).

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES NOVEDOSOS PARA LA INHIBICIÓN DE NAMPT La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales estadounidenses N.° de serie 61/379,812 y 61/379,819 presentadas ambas el 3 de septiembre de 2010, N.° de serie 61/386,037 y 61/386,044 presentadas el 24 de septiembre de 2010, N.° de serie 61/478,995 presentada el 26 de abril de 2011 y N.° de serie 61/480, 423 presentada el 29 de abril de 2011, cuyos contenidos se incorporan al presente en su totalidad por referencia.
Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para la inhibición de la nicotinamida fosforribosiltransferasa ("NAMPT"), a sus síntesis, aplicaciones y antídoto.
Antecedentes de la invención La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) cumple funciones fundamentales en el metabolismo energético celular y en la señalización celular. En el metabolismo energético, la química del anillo de piridina permite que la NAD acepte y done electrones fácilmente en reacciones de transferencia de hidruro catalizadas por numerosas deshidrogenasas .
La preparación de una clase de compuestos, que comprende varias subclases, que actúan como inhibidores de la formación de la nicotinamida adenil nucleótido y sus usos como agentes antitumorales ya están descritos en las solicitudes de patente WO00/50399, W097/48695, 097/48696, W097/48397, WO99/31063, WO99/31060, WO99/31087, WO99/31064, O00/50399 y WO03/80054.
Uno de estos inhibidores, (E) -N- [ 4- ( 1-benzoilpiperidin- 4-il) butil] -3- (piridin-3-il) -acrilamida también denominado AP0866, FK866, WK175 o WK22.175 y en lo sucesivo denominado FK866 [denominación común internacional] está descrito especialmente en la bibliografía como un agente contra el cáncer. FK866 se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades que comprenden apoptosis desregulada como el cáncer. En la técnica anterior, se ha demostrado que FK866 interfiere con la biosíntesis de la nicotinamida adenilo dinucleótido (también denominada y en lo sucesivo llamada NAD) e induce la muerte celular apoptótica sin efectos perjudiciales sobre el ADN.
Además, FK866 ( (E) -N- [4- ( l-benzoilpiperidin-4 -il) butil] -3- (piridin-3-il) -acrilamida) induce la apoptosis en las células HepG2 sin producir efectos esenciales sobre el metabolismo energético celular. (Hasmann , Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cáncer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). En lugar de producir citotoxicidad' inmediata, inhibe la NAMPT y elimina la NAD de las células, lo que sugiere que FK866 podría ser un agente prometedor contra las células cancerosas que utilizan la nicotinamida para sintetizar, la NAD. La estructura cristalina del complejo NAMPT-FK866 muestra que el compuesto se une en el sitio de unión a la nicotinamida de NAMPT para inhibir su actividad. FK866 se ha probado en un modelo celular de carcinoma renal murino y presentó actividades antitumoral, antimetastática y antiangiogénica (Drevs J et . ál. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis , in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858.
[PubMed: 14981935] ) .
En un modelo de carcinoma mamario de ratón, FK866 también induce un retraso en el crecimiento del tumor y un aumento de la radiosensibilidad del tumor acompañado por disminuciones dependientes de la dosis de los niveles de NAD, el pH y el estado energético. También se ha observado un efecto quimiosensibilizador de FK866 sobre la muerte celular inducida por l-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (MNNG) antineoplásica en las líneas celulares de leucemia K562 y THP-1 (Pogrebniak A et ál. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006; 11:313-321. [Pub ed: 17052966] ) .
Se evaluó la eficacia, de GMX1777 en modelos de xenoinjertos y se midió el perfil farmacocinético de G X1778 y su efecto sobre los niveles celulares de nicotinamida adenina dinucleótido , mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas. (Beauparlant P. Et ál. Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs . 2009 Jun;20 (5) : 346-54) .
GMX1777 es un profármaco de GMX1778 soluble en agua para administración intravenosa, Gemin X bajo licencia de LEO Pharma (números LEO: EB1627 y CHS828, respectivamente) . Estos compuestos y otras cianoguanidinas sustituidas tienen las estructuras de la tabla 1. Ninguno de los compuestos de la presente invención es una cianoguanxdina.
TABLA 1: Cianoguanidinas sustituidas con efectos farmacológicos definidos : A CHS 828 citotóxico; B Abridores del canal. de potasio pinacidil (Bl) y 12 g del compuesto descrito en Perez-Medrano et ál . (B2) ; y C Antagonista de los receptores de histamina-II cimetidina. (de Lóvborg et ál. BMC Research Notes 2009 2:114 doi:10.1186/1756-0500-2-114) .
Más recientemente, se ha identificado a CHS-828 como un inhibidor de NAMPT (Olesen UH et ál. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun 2008;367:799-804. [PubMed: 18201551]) . Se ha demostrado que CHS-828 que este compuesto inhibe en forma potente el crecimiento celular en un amplio espectro de lineas celulares tumorales, aunque aún no se ha determinado el mecanismo especifico de este efecto inhibitorio de CHS-828 (Ravaud A et ál. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study. Eur J Cáncer 2005;41:702-707. [PubMed: 15763645]) . Actualmente, FK866 y CHS-828 se encuentran en ensayos clínicos para los tratamientos del cáncer.
Existen numerosos usos de los fármacos que inhiben la NAMPT .
La falta de expresión de NAMPT afecta fuertemente el desarrollo de los linfocitos T y B. Al utilizar formas imitantes de esta proteina y un inhibidor farmacológico bien caracterizado (FK866) , los autores demostraron que la capacidad de NAMPT' de regular la viabilidad celular durante el estrés genotóxico requiere su actividad enzimática. En forma colectiva, estos datos demuestran que NAMPT participa en la resistencia celular al estrés genotóxico/oxidativo y que puede dotar a las células del sistema inmunológico de la capacidad de sobrevivir durante situaciones estresantes como la inflamación. (Rongvaux, A. et ál. The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695).
NAMPT también puede producir efectos sobre el endotelio (EC) con relación a los niveles altos de glucosa, el estrés oxidativo y sobre el envejecimiento. También se cree que NAMPT puede permitir que el EC humano proliferativo resista el estrés oxidativo del enve ecimiento y de la glucosa alta, y que utilice en forma productiva la glucosa excedente para apoyar la longevidad replicativa y la actividad angiogénica.
Breve descripción de la invención Un aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos, composiciones, kits y antídotos para la vía de NAMPT en los mamíferos que tienen un compuesto de la fórmula en donde: Ar es un arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo dónde el heteroátomo de cada uno de dichos heteroarilo y heterocicloalquilo se numera 1, 2 o 3 y se selecciona independientemente de N, S u 0, en donde además cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo se puede sustituir o fusionar independientemente con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde además cualquiera de dicho arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo es no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (0) NH (alquilo) , -C (0) (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CHZF3_Z, -0CHzF3-z, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi-, -ariloxi-, (alcoxialquil ) oxi , (alcoxialquil) amino-, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -N (R3) -C (0) -0-alquilo, -N (R3) -C (0) -O-arilo, -cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, -C(0) -arilo, -S(0) -arilo y heteroarilo siempre que nunca dos heteroátomos de anillos adyacentes sean ambos S o ambos 0; X es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; L se selecciona de NHC(0)NH, 0C(0)NH, NHC(0)0, 0CH2C(0)NH, C(0)NH, NHC(S)NH, 0C(S)NH, NCH(S)0, 0CH2C(S)NH o C(S)NH; ? es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo de C3 a C8 con cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo no sustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser iquales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (0) NH (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, -C (O) NH (arilo) , -C (O) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -OCHzF3-2, -alquilo,' alquenilo, alquinilo, alcoxi-, ariloxi-, (alcoxialquil ) oxi- , (alcoxialquil) amino-, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (O) -arilo, -N (R3) -C (0) -0-alquilo, -N (R3) -C (0) -0-arilo, -cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, -C(0) -arilo, -S(0) -arilo y heteroarilo seleccionados independientemente; Q es C(0) , S(0) , S(0)2; R3 es H, alquilo o arilalquil-; z es 0, 1 o 2; y ya sea: (i) (a) R1 se selecciona de H, un alquilo Ci a C7 lineal o ramificado, un alcoxi Ci a C7 lineal o ramificado, un hidroxialquilo Ci a C4 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquil-, heteroarilalquil-, heterocicloalquilalquil- , cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alcoxialquil- , heteroespirocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, donde los heteroátomos de dicho heteroarilo y heterocicloalquilo en los restos anteriores son seleccionados independientemente de uno o más N, 0 y S, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos 0, donde adicionalmente R1 puede ser ya sea no sustituido u opcional e independientemente (i) ya sea sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que- se seleccionan' independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil- , (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (O) NH (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, -C (0) NH(arilo) , -C (O) N (arilo) 2, -CHZF3_Z, -OCHzF3_2, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil-, (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil)-, (heteroariloxi) alquil-, NO2, (alcoxialquil) amino-, -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, -C (0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo, o (ii) fusionado con un cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo o heteroarilo; y (b) R2 se selecciona de H, un alquilo Ci a C7 lineal o ramificado, un alcoxi Ci a C7 lineal o ramificado, un hidroxialquilo Ci a C4 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquil-, heteroarilalquil- , heterocicloalquilalquil- , cicloalquilalquil-, hidroxialquil- , alcoxialquil-, heteroespirocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, donde los heteroátomos de dicho heteroarilo y heterocicloalquilo en los restos anteriores son seleccionados independientemente de uno o más N, O y S, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos O, donde adicionalmente R2 puede ser ya sea no sustituido u opcional e independientemente (i) ya sea sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (0) NH (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -0CH2F3_z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil-, (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil)-, (heteroariloxi) alquil-, NO2, (alcoxialquil ) amino- , -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi- , aminocarbonil-, . -CHO, -C (0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (O) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo, o (ii) fusionado con un cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo o heteroarilo; o (ii) R1 y R2 se unen para formar, junto al N al que se muestran adjuntos en la fórmula, un hetercicloalquilo C3-C8, un heterocicloalquenilo C3-C8, un heterocicloalquilo biciclico fusionado, un heterocicloalquilo triciclico fusionado, espiroheterocicloalquilo o un heteroespiroheterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos además del átomo de N al que se muestra que están unidos en la fórmula, y dichos heteroátomos se seleccionan de N, S y 0, siempre que dos átomos adyacentes de un anillo no sean ambos S o ambos 0; donde adicionalmente cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo biciclico fusionado, heterocicloalquilo triciclico fusionado, heterocicloalquenilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo puede encontrarse ya sea no sustituido o sustituido opcional e independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil- , (amino) alcoxi-, -CONH2, -C (0) NH (alquilo) , -C (0) (alquilo) 2, ~ C (0) NH (arilo) , -C (O) N (arilo) 2, -CHZF3_Z, -0CHzF3-z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil-, (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil) -, (heteroariloxi) alquil-, N02, (alcoxialquil) amino-, -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, -C (0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02 ) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi ) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo; y sales, solvatos, ásteres e isómeros farmacéuticamente aceptables de estos, siempre que el compuesto de Fórmula I no sea 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-sulfamoilfenil) tiourea, 3- [4-(morfolin-4-sulfonil) fenil] -1- (piridin-4-ilmetil) tiourea o 3-[4- (piperidin-l-sulfonil) fenil] -1- (pirdin-4-ilmetil) tiourea.
Otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I donde X, L, Q, Ar1 y A son tal como se definen en la Fórmula I y R1 se selecciona de H, un alquilo Ci a C7 lineal o ramificado, un alcoxi Ci a C7 lineal o ramificado, un hidroxialquilo Ci a C4 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquil-, heteroarilalquil-, heterocicloalquilalquil- , cicloalquilalquil-, hidroxialquil- , alcoxialquil- , espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, donde los heteroátomos de dicho heteroarilo y heterocicloalquilo en los restos anteriores son seleccionado independientemente de uno o más N, 0 y S, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos 0, donde adicionalmente R1 puede ser ya sea no sustituido u opcional e independientemente (i) ya sea sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil- , (amino) alcoxi-, -CQNH2, -C (O) NH (alquilo) , -C (O) (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CH2F3-Z, -0CHzF3-z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil-, (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil)-, (heteroariloxi ) alquil- , N02, (alcoxialquil) amino-, -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, -C (0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi ' (por ejemplo, metilendioxi ) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo, o (ii) fusionado con un cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo o heteroarilo; y R2 se selecciona de H, un alquilo Ci a C7 lineal o ramificado, un alcoxi Cj. a C7 lineal o ramificado, un hidroxialquilo Ci . a C lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquil-, heteroarilalquil-, heterocicloalquilalquil- , cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alcoxialquil- , espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, donde los heteroátomos de ' dicho heteroarilo y heterocicloalquilo en los restos anteriores son seleccionado independientemente de uno o más N, 0 y S, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos O, donde adicionalmente R2. puede ser ya sea no sustituido u opcional . e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -CONH2, -G (O) NH (alquilo) , -C (O) (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (O) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -0CHzF3.z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil-, (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil)-, (heteroariloxi) alquil-, N02, (alcoxialquil) amino-, -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil- , ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, -C (0) alquilo, - (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi) , heterocicloalquilo, -arilo .y heteroarilo, o (ii) fusionado con un cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo o heteroarilo. y sales, solvatos, ésteres e isómeros farmacéuticamente aceptables de estos, siempre que el compuesto de Fórmula I no sea 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-sulfamoilfenil) tiourea, 3-[4-(morfolin-4-sulfonil) fenil] -1- (piridin-4-ilmetil ) tiourea o 3-[4- (piperidin-l-sulfonil ) fenil] -1- (pirdin-4-ilmetil) tiourea.
Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos de Fórmula I donde X, L, Q, Ar1 y A se definen tal como en la Fórmula I : donde R1 y R2 se unen para formar, junto al N al que se muestran unidos en la fórmula, un heterocicloalquilo C3-C8, un heterocicloalquenilo C3-C8, un heterocicloalquilo biciclico fusionado, un heterocicloalquilo triciclico fusionado, espiroheterocicloalquilo o un heteroespiroheterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo puede opcionalmente contener uno o más heteroátomos además del átomo N al que se muestran unidos en la fórmula, dichos . heteroátomos son seleccionados de N, S y 0, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillos no sean ambos S o ambos 0, donde adicionalmente cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo biciclico fusionado, heterocicloalquilo tricíclico fusionado, heterocicloalquenilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo puede encontrarse ya sea no sustituido o sustituido opcional e independientemente con uno o más sustituyentes que. pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil- , (amino) alcoxi-, -CONH2, -C (0) NH (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -0CHzF3-z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hid.roxialquil-, (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil) -, (heteroariloxi ) alquil-, N02, ( alcoxialquil ) amino- , -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, -C (0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi ) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo; siempre que el compuesto no sea 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- ( 4-sulfamoilfenil) tiourea, 3- [4- (morfolin-4-sulfonil) fenil] -1-(piridin-4-ilmetil) tiourea o 3- [4- (piperidin-1-sulfonil) fenil] -1- (pirdin-4-ilmetil ) tiourea .
Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos, composiciones, kits y antídotos para la vía de NAMPT en mamíferos con un compuesto de Fórmula II: Ar^CHF n-L-Ai^-X-R1 II donde Ar1 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el heteroátomo de cada uno de dichos heteroarilo y heterocicloalquilo se numera 1, 2 o 3, y se selecciona independientemente de N, S u 0; donde adicionalmente cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo puede ser independientemente sustituido o fusionado con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; donde aun adicionalmente cualquier arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo se encuentra no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (0) NH (alquilo) , C(0)N (alquilo)2, -C (O) NH (arilo) , -C (O) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, 0CHzF3-z, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi-, -ariloxi-, (alcoxialquil) oxi-, (alcoxialquil) amino-, -N(R3)-C(0)-alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -N (R3) -C (0) -0-alquilo, -N ( R3 ) -C (0) -0-arilo, -cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, C (O) -arilo, -S (0) -arilo y heteroarilo, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos O; R es H, un arilalquilo o un alquiloCi-C6 lineal o ramificado; n es O, 1, 2, 3 o 4 ; L se selecciona de NHC(0)NH, OC(0)NH, NHC(0)0, OCH2C(0)NH, C(0)NH, NHC(S)NH, OC(S)NH, NHC(S)0, OCH2C(S)NH o C(S)NH, siempre que cuando L sea C(0)NH, n sea 0; Ar2 es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo de C3 a Cs, con cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se encuentra ya sea no sustituido u opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -CONH2, C(0)NH(alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, -C (O) H (arilo) , C (O)N (arilo) 2 , -CHZF3-Z, -OCHzF3_z, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi-, -ariloxi-, (alcoxialquil) oxi-, (alcoxialquil) amino-, -N (R3) -C (O) -alquilo, -N (R3) -C (O) -arilo, -N (R3) -C (O) -O-alquilo, -N (R3) -C (O) -O-arilo, -cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, -C(0) -arilo, -S(O) -arilo y heteroarilo; X es S, S(0), S(0)2, 0 o C(0); R1 es cicloalquilo, -CHZF3_Z, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilo, -alquenilo, -alquinilo, (aril) alquil-, (heteroaril) alquil- o (heterocicloalquil) alquil-, (i) donde cada uno de dicho cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y alquilo es ya sea no sustituido u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, A o 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, amino, aminoalquil-, . (amino) alcoxi-, -CONH2, -C (0) NH (alquilo) , C(0)N(alquilo)2, -C (0) NH (arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -0CHZF3_Z, alquilo, -alquenilo, -alquinilo, alcoxi-, hidroxi, -alquilhidroxi , ariloxi- o (alcoxialquil ) amino- , cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, -S (0) 2-alquilo, -S(0)2-arilo, -S(0)2-CF3, -C (0) N (alquilo) 2, -C (0) alquilo, -NH-C (O) -alquilo, -NH-C (0) -arilo, metilendioxi y heteroarilo, (ii) donde adicionalmente cada uno de dichos cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo puede estar fusionado adicional y opcionalmente con un arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo independientemente seleccionado; R3 es H, alquilo o arilalquil- ; z es 0, 1 o 2; y sus sales, solvatos, ásteres, profármacos o isómeros farmacéuticamente aceptables de ellos, siempre que el compuesto de Fórmula I no sea 3-{l-[(4-metoxibenceno) sulfonil] piperidin-4-il } -1- (piridin-3-ilmetil)urea o 1- ( 4-fenoxifenil) -3- (piridin-3-ilmetil) tiourea.
Otro aspecto de esta, invención proporciona compuestos, composiciones, kits y antídotos para la vía de NAMPT en mamíferos que derivan de compuestos de Fórmula I y Fórmula II y que tienen la fórmula de Fórmula III: III donde : Ar1 es heteroarilo de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u O, donde dicho heteroarilo no se encuentra sustituido o se encuentra sustituido por uno o más Ra seleccionados del grupo que consiste en -NH2, oxo, halo , haloalquilo, NH (CO) O-alquilo, -C(0)NH2 y 3, 4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofurano; y donde dicho heteroharilo puede comprender uno o más N-óxidos formados con un átomo N miembro de dicho heteroarilo, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos O; Ar2 es un arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u O; R es H, un arilalquilo o un alquiloCi-C6 lineal o ramificado; R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquilo o -S (0) 2alquilo, y R4 es alquilo, hidroxialquilo, -S (0) 2alquilo, (CH2) qcicloalquilo, - (CH2) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquilo-, - (CH2) qheteroarilo; haloalquilo, cicloalquilo; arilo; heterocicloalquilo; o heteroarilo; donde: (i) cada uno de dicho cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste en: deuterio, halo, ciano, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi , cianoalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilalcoxi, haloalcoxi, arilalquenil-, ariloxi, benciloxi, oxo, - (CH2) q-NRbRc, -(CH2)q-C0NRbRc, -S (0) 2-alquilo, . -S (0) 2-arilo, -S (0) 2NH-alquilo, S (0) 2 (alquilo) 2, -S (0) 2-heterocicloalquilo, -S(0)2-CF3, C(0) alquilo, -C'(0) arilo, -C (0) alquilenilarilo, -C(0)0-alquilo, -NH-C (0) alquilo, -NH-C (0) arilo, metilendioxi , (CH2) qcicloalquilo, cicloalquilalcoxi-, arilo, arilalquil-, - (CH2) qheteroarilo y - (CH2) qheterocicloalquilo, donde cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno o más halo, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ciano, alquilo, haloalquilo o alcoxi y; (ii) cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente también puede estar fusionado con arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo seleccionados independientemente para formar un grupo biciclico o triciclico que puede estar sustituido por uno o más halo, ciano, alquilo o alcoxi; R2 es 0 o se encuentra ausente; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, alcoxialquilo, -S (0) 2alquilo y cicloalquilo o Rb y Rc pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros junto al átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, donde dicho grupo heterocicloalquilo puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, S u 0; n es 0 o 1; q es 0, 1 o 2; y sales, solvatos, ésteres e isómeros farmacéuticamente aceptables de estos, siempre que el compuesto de Fórmula III no sea 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- ( -sulfamoilfenil) tiourea, 3-[4- (morfolin-4-sulfonil) fenil] -1- (piridin-4-ilmetil) tiourea o 3- [4- (piperidin-l-sulfonil) fenil] -1- (pirdin-4-ilmetil) tiourea .
Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III donde Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y la Fórmula es la Fórmula III A: Fórmula IIIA donde R1 y Ra son tal como se definen en la Fórmula III, siempre que los compuestos no sean N-[4-(fenilsulfonil) fenil] -N 1 - ( 3-piridinilmetil ) urea, N, N-dietil-4- [ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencenosulfonamida o 4-[[[(3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencenosulfonamida .
Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula IIIA donde Ra es más y puede ser seleccionado del grupo que consiste en amino, oxo, halo, haloalquilo (CI-CÉ) , -NH(CO)0-alquilo (Ci-C6) y -C(0)NH2; y donde dicha piridina puede comprender un N-óxido formado con su átomo N miembro; R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquiloCi-C6 o S (0) 2alquilo (C1-C6) , y R4 es alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci~ C6) , -S (O) 2alquilo (Ci-C6) , - (CH2) qcicloalquilo, (CH2) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquil (C1-C6) -, (CH2) qheteroarilo; haloalquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo; o heteroaril; donde : cada uno de dichos cicloalquilo, arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo (Ci-C6) , hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C6) , hidroxialcoxi (C1-C6) , haloalquilo (Ci~ C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquil (C1-C5) alcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-Ce) , arilalquenil (C2-C6) -, ariloxi, benciloxi, oxo, -(CH2)q-NRbRc, - (CH2) q-C0NRbRc, -S (0) 2-alquilo (Ci-C5) , -S(0)2NH-alquilo (C!-C6) , -S (O) 2-heterocicloalquilo, -S(0)2-CF3, C (O) alquilo (Ci-C6) , -C(0)arilo, -C(0) alquilenarilo (C2-C6) , -C (O) O-alquilo (C1-C6) , - (CH2) qcicloalquilo, cicloalquil (Ci~ C6)alcoxi-, arilo, arilalquil (C1-C6) -, - (CH2) qheteroarilo y -(CH2) qheterocicloalquilo, en donde cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno o más halo, nitro, haloalquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , oxo, ciano, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) o alcoxi (Ci-C6) ; Rb y R° se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (d-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, alcoxi (Ci-C6) alquilo (d-C6) , S (O) 2alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C6) o Rb y Rc pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros junto al átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, donde dicho grupo heterocicloalquilo puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, S u 0; q es 0 o 1; y sales farmacéuticamente aceptables de ellos siempre que los compuestos de la Fórmula Illa no sean: N- [4- (fenilsulfonil) fenil] -N ' - ( 3-piridinilmetil ) urea, N, N-dietil-4- [ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencenosulfonamida o 4- [ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencenosulfonamida .
Otro aspecto de la- presente invención es proporcionar métodos para tratar una enfermedad a través de la inhibición de NAMPT en un sujeto (por . ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o de la formulación farmacéutica de la presente invención.
Aún otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección en un paciente a través de la inhibición de NAMPT en dicho paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente divulgación, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en cáncer, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de colon, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, infecciones virales, virus de inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis, virus del herpes, herpes simple, trastornos inflamatorios, síndrome del colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, osteoartritis, osteoporosis, dermatitis, dermatitis atópica, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de injerto contra huésped, mal de Alzheimer, accidente cerebrovascula , ateroesclerosis, diabetes, glomerulonefritis, síndrome metabólico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, mieloma múltiple, leucemias, linfomas, cánceres de células escamosas, cáncer de riñon, cánceres de uretra y de vejiga, cánceres de cabeza y cuello, cánceres de cerebro y de sistema nervioso central.
Otra modalidad . preferida es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente invención que proporciona, luego de la administración a un ser humano, una disminución en la carga tumoral y/o en la metástasis. La formulación farmacéutica se puede administrar por vía oral u otra vía adecuada .
Aun otra modalidad es un método para tratar el cáncer de ovario en un sujeto (por ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o de la formulación farmacéutica de la presente invención.
Aun otra modalidad es un método para tratar el cáncer de colon en un sujeto (por ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o de la formulación farmacéutica de la presente invención.
Aun otra modalidad es un método para tratar el cáncer de mama en un sujeto (por ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de la presente invención en un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que lo necesita, mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o de la formulación farmacéutica de la presente invención .
Aun otra modalidad es un método para tratar la leucemia en un sujeto (por ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o de la formulación farmacéutica de la presente invención .
Aun otra modalidad es un método para tratar el cáncer de colon antes o después de la extirpación quirúrgica y/o radioterapia en un sujeto (por ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o de la formulación farmacéutica de la presente invención.
Aun otra modalidad es un método para tratar el cáncer antes o después de la extirpación quirúrgica y/o radioterapia en un sujeto (por ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o de la formulación farmacéutica de la presente invención, incluido una terapia complementaria para tratar las náuseas con o sin dexametasona .
Aun otra modalidad es un método para tratar el cáncer antes o después de la .extirpación quirúrgica y/o radioterapia en un sujeto (por ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o de la formulación farmacéutica de la presente invención, incluido una terapia complementaria con uno o más agentes terapéuticos adicionales o sus sales farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos no taxativos de dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen los agentes citotóxicos (como por ejemplo, entre otros, agentes que interactúan con el ADN (como cisplatino o doxorrubicina) ) ; taxanos (por ej . taxotere, taxol) ; inhibidores de la topoisomerasa II (como etopósido) ; inhibidores de la topoisomerasa I (como irinotecán (o CPT-11) , camptostar o topotecán) ; agentes que interactúan con la tubulina (como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas) ; agentes hormonales (como tamoxifeno) ; inhibidores de la timidilato sintasa (como 5-fluorouracilo o 5-FU) ; antimetabolitos (como metoxtrexato) ; agentes alquilantes (como temozolomida, ciclofosfamida ) ; inhibidores de la proteina Farnesil transferasa (como SARASAR™. (4- [2- [4- [ (11R) -3, 10-dibromo-8-cloro-6, ll-dihidro-5H-benzo [5, -6] ciclohepta [ 1 , 2-b] piridin-ll-il-] -1-piperidinil ] -2-oxoetil] -1-piperidin-carboxamida o SCH 66336) , tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (un inhibidor de la proteina Farnesil transferasa de Merck & Company, hitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (un inhibidor de la proteina Farnesil transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.) inhibidores de la transducción de señales (como Iressa® (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva® (inhibidores de la cinasa EGFR) , anticuerpos para EGFR (por ej . , C225), GLEEVEC® (inhibidor de la cinasa C-abl de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); interferones como, por ejemplo, intron® (de Merck & Company) , Peg-Intron® (de Merck & Company) ; combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, cytoxan y gemcitabina.
Otros agentes contra el cáncer (también denominados antineoplásicos) incluyen, entre otros, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirin, oxaliplatinó (ELOXATIN® de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia) , pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicin-C, L-asparaginasa, tenipósido 17 -etinilestradiol , dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona , levamisol, navelbine, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, avastin, herceptin, bexxar, velcade®, zevalin, trisenox, xeloda, vinorelbina, porfimer, erbitux, liposomal, tiotepa, altretamina, melfalán, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestano, ifosfomida, rituximab, C225 y Campath, 5-fluorouracilo y leucovorin, con o sin un inhibidor del receptor de 5-HT3 (por ej . , dolansetron, granisetron, ondansetron) con o sin dexametasona .
Si se formulan como una dosis fija, estos productos combinados emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosis descrito aquí (o conocido por los entendidos en la técnica) y los otros agentes farmacéuticamente activos o tratamientos dentro de sus intervalos de dosis.. Por ejemplo, se ha descubierto que el inhibidor de CDC2 olomoucina actúa sinergisticamente con los agentes citotóxicos conocidos en la inducción de la apoptosis (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Los compuestos de la invención también se pueden administrar secuencialmente con agentes contra el cáncer o citotóxicos conocidos cuando una formulación combinada resulta inadecuada. En cualquier tratamiento combinado, la invención no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar antes o después de la administración del agente contra el cáncer o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de la ciclina flavopiridol se ve afectada por la secuencia de administración con agentes contra el cáncer. Cáncer Research, (1997) 57, 3375. Estos procedimientos son conocidos por los entendidos en la técnica asi como por los médicos tratantes.
Cualquiera de los métodos mencionados anteriormente se puede aumentar a través de la administración de líquidos (como el agua) , diuréticos de asa, uno o más de un agente qüimioterapéutico o antineoplásico, como leucovorin y fluorouracilo y un agente qüimioterapéutico complementario (como filgrastim y eritropoyetina) o cualquier combinación de los anteriores.
Aun otra modalidad es un método para administrar un compuesto de la presente invención a un sujeto (por ej . , un ser humano) que lo necesita mediante la administración al sujeto de la formulación farmacéutica de la presente invención .
Aun otra modalidad es un método para preparar una formulación farmacéutica de la presente invención mediante la mezcla de al menos un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente invención y opcionalmente uno o más aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables , cápsulas, cápsulas amiláceas y . supositorios . Los polvos y los comprimidos pueden comprender entre aproximadamente el 5 y el 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ej . , carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, cápsulas amiláceas y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Se pueden encontrar ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de varias composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa .
Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplos se pueden mencionar el agua o . las soluciones de agua y propilenglicol para inyección parenteral o el añadido de edulcorante y opacificantes para las. soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma liquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar combinados con un portador farmacéuticamente aceptable, como un gas comprimido inerte, por ej . , nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que están diseñadas para ser convertidas, justo antes de utilizarlas, en preparaciones en forma liquida para administración oral o parenteral. Dichas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica . Las composiciones transdérmicas pueden estar en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de depósito o de matriz, convencionales en la técnica a estos efectos.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía subcutánea.
Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral o intravenosa.
Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaños adecuados que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ej . , una cantidad eficaz para lograr el objetivo deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de la preparación se puede variar o ajusfar entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg, preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg, más preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 250 mg, incluso más preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación especifica.
La dosificación real empleada se puede variar según los requisitos del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación especifica se encuentra dentro de las competencias de la técnica. Por practicidad, se puede dividir la dosificación diaria total y administrar en partes durante el día, según sea necesario.
La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico tratante teniendo presente factores tales como la edad, la afección y el tamaño del paciente, asi como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 500 mg/día, preferentemente entre 1 mg/día y 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un agente de rescate celular. En una modalidad determinada de acuerdo con la invención, el agente de rescate celular se selecciona del grupo que consiste en nicotinamida, mononucleótido de nicotinamida (NMN) y ácido nicotínico.
Definiciones Según se emplearon anteriormente, y a lo largo de la presente divulgación, se entenderá que los términos a continuación tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. Si falta alguna definición, regirá la definición convencional conocida por los entendidos en la técnica .
"Paciente" incluye tanto al ser humano como a los animales .
"Mamífero" significa los seres humanos y los otros animales mamíferos.
El término "inhibidor" se refiere a una molécula, por ejemplo, un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o una hormona que bloquea o que interfiere de otro modo con una actividad biológica específica.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad suficiente del agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra modificación deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para uso terapéutico es la cantidad de la composición que comprende un compuesto divulgado aquí necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de una enfermedad. Una cantidad "eficaz" adecuada para cualquier caso específico puede ser determinada por los entendidos en la técnica utilizando experimentación de rutina. Por lo tanto, la expresión "cantidad eficaz" generalmente se refiere a la cantidad con la cual la sustancia activa produce efectos terapéuticos. En este caso, la sustancia activa es el inhibidor de la formación de la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) .
Según se emplean aquí, los términos "tratar" o "tratamiento" son sinónimos del término "prevenir" e indican un aplazamiento del desarrollo de las enfermedades, la prevención del desarrollo de las enfermedades y/o la reducción de la gravedad de los síntomas que se desarrollarán o que se espera que se desarrollen. Por lo tanto, estos términos incluyen mejorar los síntomas de la enfermedad existentes, prevenir otros síntomas, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, por ej . , detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, provocar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección provocada por la enfermedad o trastorno o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
"Farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se refieren a un material que no es sustancialmente no deseable desde el punto de vista biológico o desde otro punto de vista, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin provocarle ningún efecto biológico sustancialmente no deseado ni interactuar de ninguna forma perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la cual están presentes.
Los "materiales portadores", que también se denominan "excipientes", incluyen cualquier excipiente utilizado comúnmente en los productos farmacéuticos y se debe seleccionar según la compatibilidad y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Los materiales portadores ejemplares incluyen, por ej . , aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes , solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y similares. Los "materiales portadores farmacéuticamente compatibles" pueden comprender, por ej . , acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, estearoil lactilato de sodio, carragenina, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado y similares. Véase, por ej . , Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa . 1975.
Según se emplea aqui, el término "sujeto" abarca a los mamíferos y a los no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, entre otros, cualquier miembro de la clase Mammalia: seres humanos, primates no humanos como los chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluido roedores, como ratas, ratones y cobayos y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, entre otros, aves, pescados y similares. En una modalidad de la presente invención, el mamífero es un ser humano.
Según se emplea aquí, "alquilo" significa una cadena lineal o una cadena ramificada saturada que tiene de 1 a 10 o 1 a 6 (C3.-C6) átomos de carbono. Grupos alquilo saturados representativos incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-l-butilo, 3, 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo y similares y grupos alquilo más largos, como heptilo, octilo y similares. Un grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido. Los grupos alquilo que contienen tres o más átomos de carbono pueden ser lineales, ramificados o ciclados. Según se emplea aquí, "alquilo inferior" significa un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Según se emplea aqui, un "grupo alquenilo" incluye una cadena de hidrocarburos no ramificada o ramificada que tiene uno o más doble enlaces. El doble enlace de un grupo alquenilo puede ser no conjugado o conjugado con otro grupo no saturado. Grupos alquenilo ilustrativos incluyen, entre otros, los grupos alquenilo (C2-C8 ) o (C2-C6) , como etilenilo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, . 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4- (2-metil-3-buteno) -pentenilo y similares. Un grupo alquenilo puede ser no sustituido o sustituido.
El término "hidroxialquilo" denota un grupo alquilo como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo o n-hexilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por OH, asi como los grupos hidroxialquilo ilustrados específicamente por los ejemplos a continuación.
Según se emplea aquí, un "grupo alquinilo" incluye una cadena de hidrocarburos no ramificada o ramificada que tiene uno o más triple enlaces. El triple enlace de un grupo alquinilo puede ser no conjugado o conjugado con otro grupo no saturado. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, entre otros, grupos alquinilo (C2-C6) , como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-l-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, 4-butil-2-hexinilo y similares. Un grupo alquinilo puede ser no sustituido o sustituido .
El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un átomo de halógeno, preferentemente fluoro o cloro, más preferentemente fluoro. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo o n-hexilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de Cl, F, Br o I, asi como los grupos haloalquilo ilustrados específicamente por los ejemplos a continuación. Entre los grupos haloalquilo preferidos se encuentran el monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo .
Los términos "trifluorometilo", "sulfonilo" y "carboxilo" incluyen CF3, S02 y C02H, respectivamente.
El término "oxo" significa grupo =0.
El término "alquilhidroxi" o "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo como se definió anteriormente, donde al menos uno de los átomos .de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado con un grupo OH.
El término "alcoxi",. según se emplea aquí, incluye —0-(alquilo) , en donde alquilo es según se definió anteriormente .
El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi según se definió anteriormente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi es reemplazado por un átomo de halógeno, preferentemente fluoro o cloro, más preferentemente fluoro.
El término "hidroxialcoxi" significa un grupo alcoxi según se definió anteriormente en la presente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi es reemplazado por un grupo OH.
El término "aminoalquilo", según se emplea aquí, significa un grupo que tiene uno o más átomos de nitrógeno y uno o más grupos alquilo como, se definió anteriormente en el nitrógeno .
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y alquilo son como se describió previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no taxativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencil, 2-fenetil y naftalenilmetil . El enlace al resto parental es a través del alquilo.
"Heteroarilalquilo" significa un resto heteroarilo como se define aquí unido mediante un resto alquilo (definida anteriormente) a un núcleo central. Ejemplos no taxativos de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetil , quinolinilmetil y similares.
"Heterociclilalquilo" significa un resto heterociclilo como se define aquí unido mediante un resto alquilo (definida anteriormente) a un núcleo central. Ejemplos no taxativos de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetil , piperazinilmetil y similares.
También deberá apreciarse que se asume que cualquier carbono asi como heteroátomos con valencias insuficientes en el texto, los esquemas, los ejemplos y las tablas de la presente tiene un número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando se produce cualquier variable (por ej . , arilo, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en las fórmulas, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición.
El término "N-óxidos formados con un miembro de átomo de N de dicho heteroarilo" denota un grupo heteroarilo que contiene un átomo de nitrógeno que forma un N-óxido. Ejemplos ilustrativos y no taxativos de dichos N-óxidos son: La expresión "donde dicha piridina puede comprender un N-óxido con su átomo N miembro" significa la siguiente fórmula : Según se emplea aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "deuterio", según se emplea aquí, significa un isótopo estable de hidrógeno que tiene números impares de protones y neutrones.
El término "halo", según se emplea aquí, significa un sustituyente que tiene al menos un halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "ciano", según se emplea aqui, significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno mediante un triple enlace.
El término "amino", según se emplea aqui, significa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno.
El término " (amino) alcoxi", según se emplea aqui, significa un sustituyente que tiene al menos un grupo amino y al menos un grupo alcoxi.
El término "ariloxi", según se emplea aqui, significa un sustituyente de la forma Ar-O- en donde Ar es un grupo arilo como se define aqui.
El término "benciloxi" significa un grupo bencil-O.
El término "arilalquenilo" significa un grupo arilo, tal como se define en la presente, unido al resto de la molécula mediante un grupo alquenilo tal como se define en la presente .
El término "cicloalquilalcoxi-" significa un grupo cicloalquilo tal como se define en la presente, unido al resto de la molécula mediante un grupo alquilo tal como se define en la presente.
El término "metilendioxi", según se emplea aquí, significa un grupo funcional con la fórmula estructural -0-CH2-0- que está conectada a la molécula mediante dos enlaces químicos mediante los oxígenos.
Según se emplea aquí, "alcoxialquilo" significa - (alquil ) -0- (alquilo) , en donde cada "alquil" es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente.
El término " (alcoxialquil) amino", según se emplea aquí, significa un sustituyente que tiene al menos un grupo alcoxialquilo como se definió anteriormente y al menos un grupo amino como se definió anteriormente.
El término "espirocicloalquilo" tal como se usa en la presente significa un grupo espiro (que no contiene heteroátomos) enlazado en forma espiro a un grupo cicloalquilo. Un ejemplo no taxativo sería el resto que se muestra a continuación: El término "espiroheterocicloalquilo" , según se emplea aquí, significa un grupo espiro (que no contiene heteroátomos) unido de forma espiro a un grupo heterocicloalquilo . Un ejemplo no taxativo sería el resto que se muestra a continuación: OCH.
El término "heteroespiroheterocicloalquilo", según se emplea aquí, significa un grupo espiro (que contiene un heteroátomo como 0, N o.S) unido de forma espiro a un grupo heterocicloalquilo. Un ejemplo no taxativo sería el resto que se muestra a continuación: "Arilo" tal como se usa en la presente, significa un radical hidrocarbonado aromático monovalente de 6-20 o 6-10 átomos de carbono derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos parental. Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado con un anillo saturado, parcialmente no saturado o un anillo aromático carbocíclico o un anillo heterocíclico . Los grupos arilo de ejemplo incluyen, entre otros, radicales derivados de benceno naftaleno, antraceno, bifenil, indeno, indano, 1, 2-dihidronaftaleno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno y similares. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos- aquí. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen, entre otros, los siguientes restos: similares Arilos ilustrativos sustituidos incluyen: Según se emplea aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monociclico o policiclico fusionado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono así como nitrógeno, oxígeno y heteroátomos de azufre) que tiene entre 3 y 24 átomos de anillo por anillo. El término "heteroarilo", según se emplea aquí, también incluye un radical aromático monovalente de un anillo de 5, 6 o 7 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados .-(al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Los restos espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos aquí. Heteroarilo de 5 o 6 miembros se puede seleccionar del grupo que consisten en piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinona y bencimidazolilo opcionalmente sustituidos. A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos y heteroarilos unidos a carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de un azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina . Otros ejemplos de heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos y heteroarilos unidos a nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina , piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, posición 2 de un isoindol o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o ß-carbolina. Más típicamente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1- pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo.
Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo y heteroarilo sustituidos incluyen, de modo no taxativo, los siguientes restos: y similares.
El término "heteroarilo bicíclico" significa una estructura que tiene átomos dispuestos en dos anillos fusionados junto con al menos dos átomos comunes a cada anillo y al menos uno de los anillos es un anillo heteroarilo. Ejemplos no taxativos de heteroarilos biciclicos comprenden grupos heteroarilos biciclicos de 5 a 13 o 5 a 10 miembros que comprenden 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u O: similares Otros ejemplos de heteroarilos bicíclicos incluyen, entre otros: Estos grupos heteroarilos bicíclicos pueden estar sustituidos como se define en la presente.
Según se emplea aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, fusionado o espiro policíclico, que tiene entre 3 y 24 (C3-C24) , entre 3 y 12 (C3-C12) , entre 3 y 10 (C3-C10) o entre 3 y 6 (C3-C6) átomos de anillo por anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, los siguientes restos: similares Según se emplea aquí, el término "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclica, fusionada o espiro, policíclica, que está saturada o parcialmente saturada y tiene entre 3 y 24 átomos de anillo por anillo seleccionados de átomo C y heteroátomos N, O y S. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido incluyen, entre otros: similares Los intervalos numéricos, según se emplean aquí, incluyen los números enteros secuenciales . Por ejemplo, un intervalo expresado como "de 0 a 4" incluiría 0, 1, 2, 3 y 4.
Según se emplea aquí, el término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes adecuados.
Según se emplea aquí, el término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.
Según se emplea aquí, el término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes.
Cuando se muestra un resto multifuncional, el punto de unión al núcleo se indica con una línea. Por ejemplo, (cicloalquiloxi ) alquil- se refiere a que el alquilo es el punto de unión al núcleo mientras que el cicloalquilo está unido al alquilo a través del grupo oxi .
La expresión "agente quimioterapéutico complementario" se refiere generalmente a agentes que tratan, alivian, mitigan o mejoran los efectos secundarios de los agentes quimioterapéuticos . Dichos agentes incluyen aquellos que modifican el crecimiento y la maduración de las células sanguíneas. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos complementarios incluyen, entre otros, filgrastim y eritropoyetina . Otros agentes quimioterapéuticos complementarios incluyen aquellos que inhiben las náuseas asociadas con la administración de los agentes quimioterapéuticos, como un inhibidor del receptor de 5-HT3 (por ej . , dolansetron, granisetron u ondansetron) con o sin dexametasona .
Los términos "agente quimioterapéutico" y "agente antineoplásico" se refiere generalmente a agentes que tratan, previenen, curan, sanan, alivian, mitigan, modifican, recuperan, mejoran o afectan las neoplasias y sus metástasis. Los ejemplos de dichos agentes (también denominados "agentes antineoplásicos") incluyen, entre otros, prednisona, fluorouracilo (por ej . , 5-fluorouracilo (5-FU)), anastrozol, bicalutamida, carboplatino, cisplatino, clorambucilo, cisplatino, carboplatino, docetaxel, doxorrubicina, flutamida, interferón-alfa, letrozol, leuprolida, megestrol, mitomicina, oxaliplatin, paclitaxel, plicamicina (Mithracin ) , tamoxifeno, tiotepa, topotecán, valrubicina, vinblastina, vincristina y cualquier combinación de los anteriores. Otros agentes adicionales de este tipo se describen más adelante.
La "nicotinamida fosforribosiltransferasa", también denominada NAMPT, NMPRT, - NMPRTasa o NAmPRTasa, (nomenclatura internacional: E.C. 2.4.2.12) es una enzima clave en la biosintesis de la nicotinamida adenil dinucleótido (NAD) del precursor natural nicotinamida.
Se debe tener presente que, según las utiliza en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario .
Cuando se utilizan como agentes terapéuticos, los inhibidores de la formación de la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) descritos aquí se pueden administrar con uno o más excipientes fisiológicamente aceptables. Un portador o excipiente fisiológicamente aceptable es una formulación a la cual se le puede añadir el compuesto para disolverlo o para facilitar de otro modo su administración .
Las formas de dosificación de la presente invención pueden contener una mezcla de uno o más compuestos de la presente invención y pueden, incluir materiales adicionales conocidos por los entendidos en la técnica como excipientes farmacéuticos. Estos excipientes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, los siguientes. Se pueden incorporar aditivos estabilizantes en la solución del agente de administración. Con algunos fármacos, la presencia de dichos aditivos promueve la estabilidad y la dispersabilidad del agente en solución. Los aditivos estabilizantes se pueden utilizar a una concentración en el intervalo de entre aproximadamente el 0.1 y el 5 % (P/V), preferentemente aproximadamente 0.5 % (P/V) . Ejemplos adecuados, pero no taxativos, de aditivos estabilizantes incluyen la goma acacia, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol , ácidos carboxilicos y sus sales y polilisina. Los aditivos estabilizantes preferidos son la goma acacia, la gelatina y la metilcelulosa.
Agentes acidificantes (ácido acético, ácido acético glacial, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido clorhídrico diluido, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluido, ácido sulfúrico, ácido tartárico) ; propelentes para aerosoles (butano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, isobutano, propano, tricloromonofluorometano) ; desplazamientos de aire (dióxido de carbono, nitrógeno) ; desnaturalizadores del alcohol (benzoato de denatonio, metil isobutil cetona, octaacetato de sacarosa) ; agentes alcalinizadores (solución de amoniaco fuerte, carbonato de amonio, dietanolamina, diisopropanolamina, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trolamina) .; agentes antiaglomerantes (véase deslizante); agentes antiespumantes (dimeticona, simeticona) ; conservantes antimicrobianos (cloruro de benzalconio, solución de cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butilparabeno, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido deshidroacético, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno sódico, fenol, alcohol feniletilico, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, propilparabeno, propilparabeno sódico, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal, timol); antioxidantes (ácido ascórbico, palmitato de acorbilo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, sodio formaldehído sulfoxilato, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, excipiente de tocoferoles) ; agentes tamponantes (ácido acético, carbonato de amonio, fosfato de amonio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, citrato de potasio, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico, acetato de sodio, citrato de sodio, solución de lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico) ; lubricantes para cápsulas (véase lubricante para comprimidos y cápsulas) ; agentes quelantes (edetato disódico, ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, ácido edético) ; agentes de recubrimiento (carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, esmalte farmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolimero de ácido metacrilico, metilcelulosa, polietilenglicol , acetato ftalato de polivinilo, goma laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, zeina) ; colorantes (caramelo, rojo, amarillo, negro o sus mezclas, óxido férrico) ; agentes aglutinantes (ácido etilendiaminotetraacético y sus sales (EDTA) , ácido edético, ácido gentisico etanolamida, sulfato de oxiquinolina) ; desecantes (cloruro de calcio, sulfato de calcio, dióxido de silicio) ; agentes emulsionantes y/o solubilizantes (acacia, colesterol, dietanolamina (adjunto) , monoestearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono y diglicéridos, monoetanolamina (adjunto) , ácido oleico (adjunto) , alcohol oleico (estabilizador) , poloxámero, estearato de polioxietileno 50, aceite de ricino polioxil 35, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, polioxil 10 oleil éter, polioxil 20 cetoestearilo éter, polioxil 40 estearato, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacetato de propilenglicol , monoestearato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, ácido esteárico, trolamina, cera emulsionante) ; asistentes de filtración (celulosa en polvo, tierra silícea purificada) ; saborizantes y perfumes (anetol, benzaldehido, etil vainillina, mentol, salicilato de metilo, glutamato monosódico, aceite de la flor de naranja, menta, aceite de menta, alcohol de menta, aceite de rosa, agua de rosas fuerte, timol, tintura de bálsamo de tolú, vainilla, tintura de vainilla, vainillina) ; deslizantes o agentes antiaglomerantes (silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, talco) ; humectantes (glicerina, hexilenglicol, propilenglicol, sorbitol) ; plastificantes (aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados , ftalato de dietilo, glicerina, mono y dimonoglicéridos acetilados, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo) ; polímeros (por ej . , acetato de celulosa, alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas , polímeros y copolímeros acrílicos); disolventes (acetona, alcohol, alcohol diluido, hidrato de amileno, benzoato de bencilo, alcohol butilico, tetracloruro de carbono, cloroformo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, metil isobutil cetona, aceite mineral, aceite de maní, polietilenglicol , carbonato de propileno, propilenglicol, aceite de sésamo, agua para inyección, agua estéril para inyección, agua estéril para irrigación, agua purificada) ; absorbentes (celulosa en polvo, carbón, tierra silícea purificada) ; absorbentes de dióxido de carbono (cal de hidróxido de bario, cal sodada) ; agentes espesantes (aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, grasa dura, parafina, excipiente de polietileno, alcohol estearílico, cera emulsionante, cera blanca, cera amarilla) ; agentes de suspensión y/o agentes de aumento de la viscosidad (acacia, agar, ácido algínico, monoestearato de aluminio, bentonita, bentonita purificada, magma de bentonita, carbómero 934p, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio 12, carragenina, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, pectina, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, povidona, alginato de propilenglicol , dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, alginato de sodio, goma de tragacanto, goma de xantano) ; agentes edulcorantes (aspartamo, dextratos, dextrosa, dextrosa excipiente, fructosa, anitol, sacarina, sacarina de calcio, sacarina de sodio, sorbitol, solución de sorbitol, sacarosa, azúcar compresible, azúcar impalpable, jarabe) ; aglutinantes de comprimidos (acacia, ácido alginico, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa liquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, almidón pregelatinizado, jarabe); diluyentes para comprimidos o cápsulas (carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polco, dextratos, dextrina, dextrosa excipiente, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, azúcar compresible, azúcar impalpable) ; desintegrantes para comprimidos (ácido alginico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, almidón, almidón pregelatinizado) ; lubricantes para comprimidos y cápsulas (estearato de calcio, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral ligero, polietilenglicol, estearilo fumarato ' de sodio, ácido esteárico, ácido esteárico purificado, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de cinc) ; agente de tonicidad (dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio, cloruro de sodio); vehículo: saborizado o endulzado (elixir aromático, elixir benzaldehído compuesto, elixir isoalcohólico, agua de menta, solución de sorbitol, jarabe, jarabe de bálsamo de tolú) ; vehículo: oleaginoso (aceite de almendra, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, oleato de etilo, miristrato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, aceite mineral ligero, alcohol miristílico, octildodecanol, aceite de oliva, aceite de maní, aceite pérsico, aceite de sésamo, aceite de soja, escualano) ; vehículo: portador sólido (esferas de azúcar); vehículo: estéril (agua bacteriostática para inyección, inyección bacteriostática de . cloruro de sodio) ; aumento de la viscosidad (véase agentes de suspensión) : agente repelente de agua (ciclometicona, dimeticona, simeticona) , y agente humectante y/o solubilizante (cloruro de benzalconio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sódico, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámero, aceite de ricino polioxil 35, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, estearato polioxil 50, polioxil 10 oleil éter, polioxil 20 cetoestearilo éter, polioxil 40 estearato, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato .60, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, monolaureato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, tiloxapol) . Esta lista no pretende ser exclusiva, sino que meramente representativa de las clases de excipientes y los excipientes particulares que se pueden utilizar en formas de dosificación en la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Con referencia a un compuesto de la fórmula de la presente se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sales", según se aplica aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, asi como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de las fórmulas contiene ambos, un resto básico, por ejemplo, entre otros, una piridina o imidazol, y un resto ácido, por ejemplo, entre otros, un ácido carboxilico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sales", según se emplea aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) se prefieren, aunque otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos de las fórmulas se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de las fórmulas con una cantidad de ácido o base, por ejemplo una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido por liofilizacion.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos , yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos , nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación ' de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se plantean, por ejemplo, por P. Stahl et ál., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et ál., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et ál., The Practice of Medicinal Chemistry (1996) , Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington D.C., en su sitio Web) . Estas divulgaciones se incorporan en el presente por referencia .
Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), por ejemplo diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógenos se pueden cuarternizar con agentes, por ejemplo haluro de alquilo inferior (por ej . bromuros, yoduros y cloruros de metilo, etilo y butilo) , sulfatos de dialquilo (por ej . sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo) , haluros de cadena larga (por ej . Bromuros, yoduros y cloruros de decilo, laurilo y estearilo) , haluros de aralquilo (por ej . bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas las dichas, sales ácidas y sales base pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los ásteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención también se consideran como parte de la invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxilicos obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en donde el resto no carbonil de la parte ácida carboxilica del grupo éster se selecciona del alquilo de cadena lineal o una cadena ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo) , alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo) , arilooxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo) , arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno, alquiloCi-4, alcoxiCi-4 o amino) ; (2) ésteres de sulfonato, por ejemplo alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo) ; (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo) (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato además se pueden esterificar, por ejemplo, por un alcohol i~20 o un derivado reactivo de este, o por un glicerol 2 , 3-diacilo (C6~24 ) · Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Un análisis sobre los profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ej . , un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de las presentes fórmulas o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto. La transformación se puede producir a través de varios mecanismos (por ej . , a través de procesos metabólicos o químicos) , por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Un análisis del uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto de las presentes fórmulas o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo alquilo (Ci-C8) , alcanoiloximetil (C2-C12) , 1-(alcanoiloxi) etilo que tiene entre 4 y 9 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcanoiloxi) -etilo que tiene entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi ) etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi ) etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil ) aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil) amino) etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N, -alquilamino ( C1-C2 ) -alquilo (C2-C3) (por ejemplo ß-dimetilaminoetilo) , carbamoil-alquilo ( C1-C2 ) , N, N-di ( C1-C2 ) -alquilcarbamoil-alquilo (Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo (C2-C3) y similares.
De forma similar, si un compuesto de las presentes fórmulas contiene un grupo alcohol funcional, un profármaco se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo, tal como por ejemplo, alcanoiloximetilo ( Ci-C6 ) , 1- (alcanoiloxi ( Ci-C6 ) ) etilo, 1-metil-1- (alcanoiloxi (Ci-C6) ) etilo, ) alcoxicarboniloximetilo (Ci~ , N-alcoxicarbonilaminometilo (CI-CÉ) , succinoilo, alcanoilo ( C1-C6) , -aminoalcanilo ( C1-C4 ) , arilacilo y , OÍ-aminoacilo, o -aminoacil- -aminoacil , en donde cada grupo -aminoacil se selecciona independientemente de los aminoácidos L de origen natural, P(0) (OH)2, -P (O) (Oalquil (Ci-C6) ) 2 o glicosil (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de forma hemiacetal de un carbohidrato) y similares .
Si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo amina funcional, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo, tal como por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'- carbonilo, en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C7) , bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C (OH) C (0) OY1 en donde Y1 es H, alquilo (Ci-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo (C1-C4) e Y3 es alquilo (Ci-C6) , carboxialquilo (Ci-Ce) , aminoalquilo (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (Ci-C6) , -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N, N-alquilamino (Ci-C6) morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-l-ilo y similares.
Uno más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas asi como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención comprenda ambas formas, solvatada y no solvatada. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con uno o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diferentes grados de enlaces iónicos y covalentes, incluso enlaces de hidrógeno. En determinados casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca ambos solvatos, en fase de solución y aislable. Ejemplos no taxativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es H20.
Uno o más . compuestos de la invención se pueden convertir opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos generalmente se conoce. Por lo tanto, por ejemplo, M, Caira et ál., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo asi como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidrato y similares se describen por . E. C. van Tonder et ál., AAPS PharmSciTech. , 5(1), articulo 12 (2004); y A. L. Bingham et ál . , Chem. Commun . , 603-604 (2001). Un proceso típico, no taxativo, ' implica disolver el compuesto novedoso en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico, agua, o sus mezclas) a una temperatura superior a la temperatura ambiente y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aislan a través de métodos estándares. Técnicas analíticas como, por ejemplo, espectroscopia IR, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato) .
Los compuestos de las diversas fórmulas, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en sus formas tautoméricas (por ejemplo, como una amida o éter imino) . Todas las formas tautoméricas se contemplan en el presente como parte de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de las diversas fórmulas asi como sus mezclas, incluso mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales . Por ejemplo, si un compuesto de las diversas fórmulas incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, las formas cis y trans, asi como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas a través de métodos conocidos por los entendidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ej . , auxiliar quiral como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher) , separando los diastereómeros y convirtiendo (por ej . , hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de las diversas fórmulas pueden ser atropoisómeros (por ej . , biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de las diversas fórmulas puedan existir en diferentes formas tautoméricas y todas las formas se - incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
Todos los esteréoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluso los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos asi como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos) , por ejemplo los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes , incluso formas enantioméricas (que pueden existir en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, formas atropoisómeras y diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención, ya que son isómeros posicionales (por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo) . (Por ejemplo, si un compuesto de las diversas fórmulas incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, las formas cis y trans, asi como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.) Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según se define por las Recomendaciones de 1974 de la IUPAC. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se pretende aplicar igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales , racematos o profármacos de los compuestos novedosos .
La presente invención también abarca los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los descritos aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógenos, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 1C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente .
Determinados compuestos marcados isotópicamente de las diversas fórmulas (por ej . , los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución de tejidos del sustrato y/o compuesto. Los isótopos marcados con tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por. isótopos como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas a causa de la mayor estabilidad metabólica (por ej . , vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, se los puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de las diversas fórmulas generalmente se pueden preparar por procedimientos siguientes análogos a los divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente adecuado para un reactivo no marcado isotópicamente.
Las formas polimórficas de los compuestos de la invención, y de las sales, solvatos, ásteres y profármacos de los compuestos de la invención, se pretenden incluir en la presente invención.
Los beneficios de la presente invención incluyen administración oral de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Los beneficios de la · presente invención incluyen administración intravenosa de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Los beneficios de la presente invención incluyen administración intraperitoneal de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Los beneficios de la presente invención incluyen administración intramural de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Los beneficios de la presente invención incluyen administración intramuscular de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Los beneficios de la presente invención incluyen administración subcutánea de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Los beneficios de la presente invención incluyen administración intratumoral de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosi1transferasa .
Los beneficios de la presente invención incluyen administración intratecal de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Los beneficios de la presente invención incluyen administración subdural de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de · la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Los beneficios de la presente invención incluyen administración periorbital de una cantidad óptima de un inhibidor de la biosintesis de la nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Según estos resultados, la presente invención tiene consecuencias importantes para el diseño de estrategias de tratamiento novedosas para los pacientes con cáncer, incluso leucemias y tumores sólidos, enfermedades inflamatorias, osteoporosis , aterosclerosis ; síndrome del colon irritable y otras afecciones divulgadas en el presente o que son conocidas por los entendidos en la técnica.
Descripción de las modalidades preferidas Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos divulgados aquí.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que son o que pueden ser inhibidores de la formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa .
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de · un inhibidor de. l formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa para. la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de tumores.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de la formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa para la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de cáncer.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un inhibidor . de la formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa para la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de cáncer, en donde el cáncer se selecciona de leucemia, linfoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de colon, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de sistema nervioso central, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas y enfermedad de Hodgkin.
La presente invención también describe uno o más métodos para sinterizar los compuestos de la presente invnción .
La invención también describe uno o más usos de los compuestos de la presente invención.
La invención también describe uno o más usos de los compuestos de la presente invención con un agente complementario, por ejemplo el uso con TNF, GCSF u otros agentes quimioterapéuticos .
La invención también describe uno o más usos de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso como un inhibidor de la formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa para la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias .
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso como un inhibidor de la formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa para la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo síndrome del colon irritable o enfermedad inflamatoria intestinal.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso como un inhibidor de la formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa para la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento de una enfermedad ósea, por ejemplo osteoporosis . ün aspecto de la presente invención se refiere al uso como un inhibidor de la formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa para la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento de una enfermedad del sistema cardiovascular, por ejemplo ateroesclerosis . ün aspecto de la presente invención se refiere al uso como un inhibidor de la formación de nicotinamida fosforribosiltransferasa para la preparación de un medicamento utilizado en el' tratamiento de una enfermedad o una afección provocada por un nivel elevado de NAMPT.
Dicha enfermedad o afección es una o más seleccionada del grupo que consiste en cáncer, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de colon, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, infecciones virales, virus de inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis, virus del herpes, herpes simplex, trastornos inflamatorios, síndrome del colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, osteoartritis, osteoporosis, dermatitis, dermatitis atópica, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de injerto contra huésped, mal de Alzheimer, accidente cerebrovascular, ateroesclerosis, diabetes, glomerulonefritis, síndrome metabólico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, mieloma múltiple, leucemias, linfomas, cánceres de células escamosas, cáncer de riñon, cánceres de uretra y de vejiga, cánceres de cabeza y cuello,, cánceres de cerebro y de sistema nervioso central (SNC) .
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la terapia de enfermedades proliferativas por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos , artritis, inflamación, enfermedad antiproliferativa (por ej . , retinopatía ocular) , neuronal, alopecia y enfermedad cardiovascular .
Más específicamente, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de diversos cánceres, incluso (entre otros) los siguientes: carcinoma, incluso el de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluso cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluso carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluso leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma de células del manto, mieloma y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluso leucemias, mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluso fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluso astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluso melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer de tiroides folicular y sarcoma de Kaposi .
Los compuestos de la invención pueden inducir o inhibir la apoptosis.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en quimioprevencion del cáncer. La quimioprevencion se define como la inhibición de desarrollo del cáncer invasivo, ya sea bloqueando el evento mutagénico de inicio o bloqueando el avance de las células premalignas que ya han sufrido un daño o la inhibición de la recaída del tumor.
Otro aspecto de la invención es un método para inhibir una vía de NAMPT en un animal, dicho método comprende la administración a dicho animal una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención a un animal que lo necesite .
Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Otra modalidad de la invención comprende una formulación farmacéutica de la invención, en donde la formulación farmacéutica, tras la administración a un humano, provoca una disminución en la carga tumoral.
Aun otra modalidad de la invención es una formulación farmacéutica, que comprende además uno o más de un agente antineoplásico, un agente quimioterapéutico o un agente quimioterapéutico complementario.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además una cantidad terapéutica eficaz de un agente quimioterapéutico complementario.
El agente quimioterapéutico complementario puede ser un agente que modifica el crecimiento y la maduración de las células de sangre. Ejemplos no taxativos de agente quimioterapéutico complementario son filgrastim, pegfilgrastim y eritropoyetina .
La invención también se dirige a un método para tratar o prevenir un trastorno asociado con la velocidad de crecimiento excesiva de células en un mamífero que comprende la administración a un mamífero una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de la invención. Ejemplos no taxativos de trastorno incluyen cáncer o metástasis de tumores malignos.
Otro aspecto de la invención es un método para inhibir el crecimiento de células tumorales y la velocidad de división en un mamífero con cáncer u otro trastorno asociado con la división anormal de las células que comprende la administración a un mamífero de una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de la presente invención.
Otra modalidad de la invención es un método para tratar el dolor en los huesos debido al crecimiento excesivo de un tumor o metástasis en el hueso en un mamífero que lo necesita que comprende la administración a un mamífero de una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de la presente invención .
Aun otra modalidad de la invención es un método para la administración de un compuesto que contiene inhibidor de NAMPT inhibidor a un mamífero que lo necesita que comprende la administración al mamífero la formulación farmacéutica de la invención. En una modalidad, el mamífero es un ser humano.
Otra modalidad de la invención es un método para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente invención y opcionalmente uno o más aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también está dirigida a los métodos para sinterizar compuestos de la presente invención.
Compuestos de la invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describen aquí y sus sales, solvatos, ésteres, profármacos o isómeros farmacéuticamente aceptables. La invención además se refiere a las moléculas que son útiles en la inhibición de la enzima nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) y sus sales, solvatos, ésteres, profármacos o isómeros farmacéuticamente aceptables .
Un aspecto de la invención es proporcionar compuestos, composiciones, kits y antídotos para la vía de NAMPT en los mamíferos que tienen un compuesto de fórmula I: I en donde Ar1 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el heteroátomo de cada uno de dichos heteroarilos y heterocicloalquilos se numera 1, 2 o 3, y se selecciona independientemente de N, S u O; donde adicionalmente cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo puede ser independientemente sustituido o fusionado con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde aun adicionalmente cualquier arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo se encuentra no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -CONH2, -C (O) NH (alquilo) , C (O) N (alquilo) 2, -C (O) NH (arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CHzF3-2, -0CHZF3-Z, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi-, -ariloxi-, (alcoxialquil ) oxi-, (alcoxialquil) amino-, -N(R3)-C(0)-alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -N (R3) -C (O) -O-alquilo, -N(R3)-C (O) -O-arilo, -cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, C(0) -arilo, -S (0) -arilo y heteroarilo, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos 0; X es un alquiloCi-C6 lineal o ramificado; L se selecciona de NHC(0)NH, OC(0)NH, NHC(0)0, 0CH2C(0)NH, C(0)NH, NHC(S)NH, 0C(S)NH, NHC(S)0, 0CH2C(S)NH o C(S)NH; A es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo de C3 a C8 con cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo no sustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (O) NH (alquil) , -C (O)N (alquil) 2, -C(0)NH(aril) , ¦ -C (O) N (aril ) 2, -CHZF3-Z, -OCHzF3-Z( alquilo, alquenil, alquinil, alcoxi-, ariloxi-, (alcoxialquil) oxi-, (alcoxialquil) amino-, -N (R3) -C (O) -alquilo, -N (R3) -C (O) -arilo, -N (R3) -C (O) -O-alquilo, -N (R3) -C (0) -0-arilo, -cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, -C(0)-arilo, -S(0)-arilo y hetefoarilo seleccionados independientemente; Q es C(0) , S(0) , S(0)2; R3 es H, alquilo o arilalquil- ; z es 0, 1 o 2; y ya sea: (i) (a) R1 se selecciona de H, un alquilo Ci a C7 lineal o ramificado, un alcoxi Ci a C7 lineal o ramificado, un hidroxialquilo Ci a C4 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquil-, heteroarilalquil- , heterocicloalquilalquil- , cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alcoxialquil-, heteroespirocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, donde los heteroátomos de dicho heteroarilo y heterocicloalquilo en los restos anteriores son seleccionados independientemente de uno o más N, 0 y S, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos 0, donde adicionalmente R1 puede ser ya sea no sustituido u opcional e independientemente (i) ya sea sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (0) H (alquilo) , -C (O) N (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CHZF3_Z, -0CHzF3.2, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil-, (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil) -, (heteroariloxi ) alquil- , N02, (alcoxialquil) amino-, -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil- , ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CH0, -C (0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi ) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo, o (ii) fusionado con un cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo o heteroarilo, y (b) R2 se selecciona de H, un alquilo Ci a C7 lineal o ramificado, un alcoxi Ci a C lineal o ramificado, un hidroxialquilo Ci a C4 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquil-, heteroarilalquil-, heterocicloalquilalquil- , cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alcoxialquil-, heteroespiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, donde los heteroátomos de dicho heteroarilo y heterocicloalquilo en los restos anteriores son seleccionado independientemente de uno o más N, O y S, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o . ambos O, donde adicionalmente R2 puede ser ya sea no sustituido u opcional e independientemente (i) sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -CONH2, -C (O) H (alquilo) , C (O)N (alquilo)2, -C (O) NH (arilo) , -C (O) N (arilo) 2, -CHZF3_Z, -OCHzF3_z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil- , (hidroxialquil) oxi, -alcoxi, carboxi, (alcoxialquil) -, (heteroariloxi) alquil-, -N02, (alcoxialquil) amino-, alquilamino, dialquilamino, ( heterocicloalquiloxo ) alquil- , ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, C (O) alquilo, -N (R3) -C (O) -alquilo, -N (R3) -C (O) -arilo, S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi ) , -heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo, o (ii) fusionado con un cicloalquilo, heterocicloalquilo, -arilo o heteroarilo. o (ii) R1 y R2 se unen para formar, junto al N al que se muestran unidos en la fórmula, un heterocicloalquilo C3-C8, un heterocicloalquenilo C3-C8, un heterocicloalquilo biciclico fusionado, un heterocicloalquilo triciclico fusionado, espiroheterocicloalquilo o un heteroespxroheterocxcloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo puede opcionalmente contener uno o más heteroátomos además del átomo N al que se muestran unidos en la fórmula, dichos heteroátomos son seleccionados de N, S y 0, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillos no sean ambos S o ambos 0, donde adicionalmente cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo biciclico fusionado, heterocicloalquilo triciclico fusionado, heterocicloalquenilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo puede encontrarse ya sea no sustituido o sustituido opcional e independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil- , (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (0) NH (alquilo) , -C (0) (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (O) N (arilo) 2, -CH2F3_Z, -0CHzF3_z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil- , (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil) -, (heteroariloxi) alquil-, N02, (alcoxialquil) amino-, -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, -C (0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi ) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo; y sales, solvatos, ésteres e isómeros farmacéuticamente aceptables de estos, siempre que el compuesto de Fórmula I no sea 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-sulfamoilfenil) tiourea, 3- [4-(morfolin-4-sulfonil ) fenil] -1- (piridin-4-ilmetil) tiourea o 3-[4- (piperidin-l-sulfonil) fenil] -1- (pirdin-4-ilmetil) tiourea.
Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos, composiciones, kits y antídotos para la vía de NAMPT en mamíferos con un compuesto de Fórmula I, donde X, L, Q, Ar1 y A son tal como se definen en la Fórmula I y R1 se selecciona de H, un alquilo de Ci a C7 lineal o ramificado, un alcoxi de Ci a C7 lineal o ramificado, un hidroxialquilo de Ci a C4 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquil-, heteroarilalquil- , heterocicloalquilalquil-, cicloalquilalquil- , hidroxialquil- , alcoxialquil-, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, donde los heteroátomos de dicho heteroarilo y heterocicloalquilo en los restos anteriores son independientemente seleccionados de uno ' o más N, 0 y S, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos 0, donde adicionalmente R1 puede ser ya sea no sustituido u opcional e independientemente (i) sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi- , -CONH2, -C (O) NH (alquilo) , C(0)N(alquilo)2, -C (0) NH (arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CH2F3-2, -0CHzF3-z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil-, (hidroxialquil) oxi, -alcoxi, carboxi, (alcoxialquil) -, (heteroariloxi) alquil-, -N02, (alcoxialquil) amino-, alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, C(0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi) , -heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo, o (ii) fusionado con un cicloalquilo, heterocicloalquilo, -arilo o heteroarilo; y R2 se selecciona de H, un alquilo Ci a C7 lineal o ramificado, un alcoxi Ci a C7 lineal o ramificado, un hidroxialquilo Ci a C4 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquil-, heteroarilalquil-, heterocicloalquilalquil- , cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alcoxialquil-, heteroespirocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, donde los heteroátomos de dicho heteroarilo y heterocicloalquilo en los restos anteriores son seleccionados independientemente de uno o más N, 0 y S, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos 0, donde adicionalmente R2 puede ser ya sea no sustituido u opcional e independientemente (i) ya sea sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil- , (amino) alcoxi-, -CONH2, -C (0) H (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -OCHZF3-Z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil- , (hidroxialquil) oxi , alcoxi, carboxi, (alcoxialquil)-, (heteroariloxi ) alquil-, N02, (alcoxialquil) amino-, -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, -C (0) alquilo, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi ) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo, o (ii) fusionado con un cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo o heteroarilo; siempre que el compuesto de Fórmula I no sea 1- (piridin-3-ilmetil) -3- ( 4-sulfamoilfenil) tiourea, 3- [4- (morfolin-4-sulfonil ) fenil] -1- (piridin-4-ilmetil) tiourea o 3-[4- (piperidin-l-sulfonil) fenil] -1- (pirdin-4-ilmetil ) tiourea.
. Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos, composiciones, kits y antídotos para la vía de NAMPT en mamíferos con un compuesto de la Fórmula I, donde X, L, Q, Ar1 y son tal como se definen en la Fórmula I y R1 y R2 se unen entre sí para formar, junto al N al que se muestran unidos en la fórmula, un heterocicloalquilo C3-C8, un heterocicloalquenilo C3-C8, un heterocicloalquilo bicíclico fusionado, un heterocicloalquilo triciclico fusionado, espiroheterocicloalquilo o un heteroespiroheterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos además del átomo de N al que se muestra que están unidos en la fórmula, y dichos heteroátomos se seleccionan de N, S y O, siempre que dos átomos adyacentes de un anillo no sean ambos S o ambos O; donde adicionalmente cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo bicíclico fusionado, heterocicloalquilo triciclico fusionado, heterocicloalquenilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo puede encontrarse ya sea no sustituido o sustituido opcional e independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -CONH2, -C (O) H (alquilo) , -C (O) (alquilo) 2, -C(0)NH(arilo) , -C (O) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -0CHzF3-z, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquil- , (hidroxialquil) oxi, alcoxi, carboxi, (alcoxialquil) -, (heteroariloxi ) alquil- , NC>2, (alcoxialquil) amino-, -alquilamino, dialquilamino, (heterocicloalquiloxo) alquil-, ariloxi, heterocicloalquiloxi-, aminocarbonil-, -CHO, -C (0) alquilo, - (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (0) -arilo, -S (02) alquilo, -S(02)CF3, -cicloalquilo, alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi) , heterocicloalquilo, -arilo y heteroarilo; R3 es H, alquilo o arilaquilo, siempre que el compuesto no sea 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- ( 4-sulfamoilfenil ) tiourea, 3-[4- (morfolin-4-sulfonil ) fenil] -1- (piridin-4-ilmetil ) tiourea o 3- [4- (piperidin-l-sulfonil) fenil] -1- (pirdin-4-ilmetil) tiourea.
En una modalidad, la presente invención describe compuestos de Fórmula I y sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
En los compuestos de Fórmula I, los varios restos y sustituyentes se seleccionan independientemente.
Las siguientes modalidades se refieren a la Fórmula I, según corresponda. Adicionalmente, los restos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo, asi como sus restos representativos en estas modalidades, pueden ser independientemente no sustituidos u opcionalmente sustituidos u opcionalmente fusionados, tal como se describió anteriormente. Una o más modalidades cualesquiera relativas a la Fórmula I a continuación pueden ser combinadas con una o más otras modalidades de la Fórmula I.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención es proporcionar un compuesto de fórmula I, en donde las diversas fracciones se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heterociclo.alquilo, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo fusionado con un arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo fusionado con un arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heterocicloalquilo fusionado con un arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo sustituido tal como se muestra en la Fórmula I, IA o IB, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo sustituido tal como se muestra en la Fórmula I, IA o IB, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heterocicloalquilo sustituido tal como se muestra en la Fórmula I, IA o IB, y z, X, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, X es un alquilo de cadena lineal, y Ar1, z, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, X es un alquilo de cadena ramificada, y Ar1, z, L, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, L es -N (H) -C (0) - (H) -, y Ar1, z, X, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Q es -S(02)-, y Ar1, z, X, A, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R3 es H, y Ar1, z, X, A, Q, R1 y R2 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R3 es alquilo, y Ar1, z, X, A, Q, R1 y R2 son tal -como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R3 es arilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q, R1 y R2 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, z es 0, y Ar1, X, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, z es 1, y Ar1, X, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, z es 2, y Ar1, X, A, Q, R1, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, y Ar1, z, X, A, Q, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R2 es H, y Ar1, z, X, A, Q, R2 y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 son H, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es alquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es arilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es heteroarilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es heterocicloalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es cicloalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es alcoxi, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es hidroxialquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es ariloxi, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es arilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como sé definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es heteroarilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es cicloalquilalquil-, y Ar1, ?,· X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es heterocicloalquilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es alcoxialquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es alquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es arilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es heteroarilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es heterocicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es cicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, . R1 es H, R2 es ariloxi con el arilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es arilalquilo con el arilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es heteroarilalquilo con el heteroarilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los. varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es cicloalquilalquil- con el cicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es heterocicloalquilalquilo con el heterocicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es alquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es arilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es heteroarilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es heterocicloalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es cicloalquilo, y Ár1, z, ?,'?, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es ariloxi, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es arilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es heteroarilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es 'alquilo, R2 es cicloalquilalquil- , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es hetrocicloalquilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es espirohetrocicloalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R es alquilo, R es espirohetrocicloalquilalquilo, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es alquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es arilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es heteroarilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es heterocicloalquilo sustituido o fusionado, como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 és alquilo, R2 es cicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es ariloxi con el arilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es arilalquilo con el arilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es heteroarilalquilo con el hetroarilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es cicloalquilalquil-con el cicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen. üna modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es heterocicloalquilalquilo con el heterocicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es espiroheterocicloalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es alquilo, R2 es espiroheterocicloalquilalquilo sustituido o fusionado como se describió anteriormente, y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es bicicloheptanilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es ciclopropilo . (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es ciclobutilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es ciclopentilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X> A, Q y R3 son tal como se define .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es ciclopentilmetilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es bencilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es furanilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R es H, R es furanilmetilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es fenilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad- de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es naftalenilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es bifenilmetilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1' es H, R2 s bifenilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es tolilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es piridinilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es no sustituido, piridinilmetilo (sustituido o fusionado como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es feniletilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es bencilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , R2 es bencilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X> A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es quinolinilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es oxazolilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es indazolilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es dihidrobenzodioxepinilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la. invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es pirazolilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es tetrahidronaftalenilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es isoquinolinilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 es H, R2 es oxolanilo (no sustituido, sustituido o fusionado como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un heterocicloalquilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la. invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un heterocicloalquenilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un heterocicloalquilo biciclico fusionado (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un heterocicloalquilo triciclico fusionado (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 .se unen para formar, junto al N, un espiroheterocicloalquilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un heteroespiroheterocicloalquilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un piperidinilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen . ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un piperazinilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un morfolinilo (no sustituido ó sustituido como se describió anteriormente), y Ar1, . z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un azapenilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un azetidinilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un oxaazabiciclooctanilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2. se unen para formar, junto al N, un azabicicloheptanilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 'se unen para formar, junto al N, un dihidrobenzoxazinilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un dihidroindolilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un tiomorfolinilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un azatriciclotridecapentaenilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un azaespirodecanilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un tetrahidronaftiridinilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un azabiciclooctanilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un diazepanilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente), y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un decahidroquinolilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un diazaespiroundecanilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un tetrahidroisoquinolinilo (no sustituido o sustituido como se describió anteriormente) , y Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde las varias modalidade son independientemente seleccionadas, Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen, y R1 y R2 son iguales o diferentes, donde dichos R1 y R2 se encuentran independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -C(0)NH2, alquilo, C (O) NH (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, halo, morfolinilo, alcoxialquil-, alquenilo, alquilo, CF3, OH, CN, fenilo, isociano, -N (H) C (0) CH3, feniletil-, -C(0)CH3, fenoxi, S(02)CH3, -S(02)CF3, pirazinilo, -0CHF2, 0CF3, 0CH2F, -C=CH, -CH=CH2, metilendioxi , etilendioxi, benciloxi, piperidinilo, -C(0)0-CH3, fenoxi, oxopiperazinilo, oxopirrolidinilmetil- , NH2, NH (alquilo, -N (alquilo) 2, morfoliniloxoetil-, oxopirrolinilmetil-, azapanilo, nitrofenil-, ciclopropilo, hidroximetil-, (hidroxialquil) oxi-, isopropilo, etilo, metilo y fenilpropenil- .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1, z, X, A, Q y R3 son tal como se definen, y R1 y R2 se unen para formar, junto al N, un heterocicloalquilo C3-Cs, un heterocicloalquenilo C3-C8, un heterocicloalquilo biciclico fusionado, un' heterocicloalquilo triciclico fusionado, espiroheterocicloalquilo o un heteroespiroheterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo C3-C8, un heterocicloalquenilo C3-C8, un heterocicloalquilo biciclico fusionado, un heterocicloalquilo triciclico fusionado, espiroheterocicloalquilo o un heteroespiroheterocicloalquilo se encuentra independientemente no sustituido o sustituido o presenta uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -C(0)NH2, alquilo, -C (0) H (alquilo) , -C (0) (alquilo) 2, halo, morfolinilo, alcoxialquil-, alquenilo, alquilo, CF3, OH, CN, fenilo, isociano, -N (H) C (0) CH3, feniletil-, -C(0)CH3, fenoxi, -S(02)CH3, -S(02)CF3, pirazinilo, -0CHF2, 0CF3, OCH2F, -C=CH, -CH=CH2, metilendioxi , etilendioxi, benciloxi, piperidinilo, -C(0)0-CH3, fenoxi, oxopiperazinilo, oxopirrolidinilmetil- , NH2, NH (alquilo, - (alquilo) 2, morfoliniloxoetil- , oxopirrolinilmetil-, azapanilo, nitrofenil-, ciclopropilo, hidroximetil- , (hidroxialquil) oxi-, isopropilo, etilo, metilo y fenilpropenil- .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, R2 es arilo, y z, X, L, A, Q y R son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, R2 es heteroarilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, R2 es heterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, R2 es heteroespiroheterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es arilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es heteroarilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1!*2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es heterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es -heteroespiroheterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, R2 es arilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, A es fenilo, R2 es heteroarilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, A es fenilo, R2 es heterocicloalquilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen. ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R1 es H, A es fenilo, R2 es espiroheterocicloalquilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es arilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es fenilo, R1 es H, R2 es arilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de. la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde N 1^ es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es fenilo, R1 es H, A es fenilo, R2 es heteroarilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es fenilo, R1 es H, A es fenilo, R2 es heterocicloalquilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es fenilo, R1 es H, A es fenilo, R2 es espiroheterocicloalquilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es fenilo, R1 es H, A es fenilo, R2 es heteroespiroheterocicloalquilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es arilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es heteroarilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es heterocicloalquilo> y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde R^'R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R1 es H, R2 es heteroespiroheterocicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde R1^ es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridilo, R1 es H, R2 es arilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^'R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridilo, R1 es H, R2 es heteroarilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridilo, R1 es H, R2 es heterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridilo, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridilo, R1 es H, R2 es heteroespiroheterocicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es arilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona . un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es heteroarilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es heterocicloalquilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es heteroespiroheterocicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es pirrolilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es pirrolilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es piridinilmetilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es pirrolilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NF^R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piperidinilo, R1 es H, R2 es pirrolilo, A es. fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es piridinilmetilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es alquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, Rx es H, R2 es hidroxialquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es fenilalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1!2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es cicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es oxolanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es quinolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es oxazolilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es aciclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es espiroheterocicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es acíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es heteroespiroheterocicloalquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es acíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es tetrahidronaftalenilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es acíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es dihidrobenzodioxepinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de , la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es acíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridinilo, R1 es H, R2 es alcoxialquilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es piperidinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es morfolinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es piperazinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR-'-R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azapenilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azatidinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NRR2 es oxaazabiciclooctanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR-'-R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azabicicloheptanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NRXR2 es dihidrobenzoxazinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se define .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es dihidroindolilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se define .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar es arilo, NR R es tiomorfolinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azatricilodecapentaenilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azaespirodecanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azaespiroundecanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es tetrahidronaftiridinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azabicilooctanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1!2 es diazepanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1]}2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es decahidroquinolinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es diazaespiroundecanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es tetrahidroisoquinolinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR^'R2 es piperidinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es morfolinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR-R2 es piperazinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azapenilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen. ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR^-R2 es azetidinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR1R2 es oxaazabiciclooctanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azabicicloheptanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRR2 es dihidrobenzoxazinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRR2 es dihidroindolilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es tiomorfolinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azatriciclotridecapentaenilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR1R2 es azaespirodecanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azaespiroundecanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es tetrahidronaftiridinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^'R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azabiciclooctanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR1R2 es diazepanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es decahidroquinolinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es diazaespiroundecanilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como, se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es tetrahidroisoquinolinilo, y z, X, L, A, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es piperidinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es morfolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1!2 es piperazinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azapenilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azetidinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRaR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es oxaazabiciclooctanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azabicicloheptanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1!*2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R^2 es dihidrobenzoxazinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es dihidroindolilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es tiomorfolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azatriciclotridecapentaenilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde R^2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azaespirodecanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azaespiroundecanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es tetrahidronaftiridinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es azabiciclooctanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es diazepanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NF^R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NR1R2 es decahidroquinolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R^'R2 es diazaespiroundecanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR-'-R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, NRR2 es tetrahidroisoquinolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es piperidinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR1R2 es morfolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen. üna modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es piperazinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
¦ Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRR2 es azapenilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR1R2 es azetidinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR1R2 es oxaazabiciclooctanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azabicicloheptanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es dihidrobenzoxazinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRLR2 es dihidroindolilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es tiomorfolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azatriciclotridecapentaenilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NRXR2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRR2 es azaespirodecanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azaespiroundecanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRR2 es tetrahidronaftiridinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es azabiciclooctanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR1R2 es diazepanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1]}2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRR2 es decahidroquinolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR^'R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NR1R2 es diazaespiroundecanilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, donde NR1R2 es cíclico, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, NRXR2 es tetrahidroisoquinolinilo, A es fenilo, y z, X, L, Q y R3 son tal como se definen.
Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos, composiciones, kits y antídotos para la vía de NAMPT en mamíferos con un compuesto de la Fórmula II: Ar^CHF n-L-A^-X-R1 II donde Ar es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el heteroátomo de cada uno de dichos heteroarilos y heterocicloalquilos se numera 1, 2 o 3, y se selecciona independientemente de N, S u 0, donde adicionalmente cualquier arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo se encuentra no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino,, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -C0NH2, -C (0) NH (alquilo) , C (O) N (alquilo) 2, -C (0) NH (arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -OCHzF3-z, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi-, -ariloxi-, (alcoxialquil) oxi-, (alcoxialquil ) amino-, -N(R3)-C(0)-alquilo, -N (R3) -C (O) -arilo, -N (R3) -C (O) -O-alquilo, -N(R3)-C (0) -0-arilo, -cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, C (O) -arilo, -S (0) -arilo y heteroarilo, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo no sean ambos S o ambos 0; R es H, un arilalquilo o un alquiloCi~C6 lineal o ramificado; n es 0, 1, 2, 3 o 4; L se - selecciona de NHC(0)NH, 0C(0)NH, NHC(0)0, OCH2C(0)NH, C(0)NH, NHC(S)NH, 0C(S)NH, NHC(S)0, 0CH2C(S)NH o C(S)NH, siempre que cuando L sea C(0)NH, n sea 0; Ar2 es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo de C3 a Cs, con cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo se encuentra ya sea no sustituido u opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, isociano, amino, aminoalquil- , (amino) alcoxi-, -CONH2, C(0)NH(alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, -C (O) NH (arilo) , C (O) N (arilo) 2, -CHZF3-Z, -0CHzF3_z, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi-, -ariloxi-, (alcoxialquil ) oxi-, .(alcoxialquil) amino-, -N (R3) -C (0) -alquilo, -N (R3) -C (O) -arilo, -N (R3) -C (0) -0-alquilo, -N (R3) -C (0) -0-arilo, -cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, -C(0) -arilo, -S(0) -arilo y heteroarilo; X es S, S(0), S(0)2, 0 o C(0); R1 es cicloalquilo, -CHZF3-Z, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilo, - alquenilo, -alquinilo, (aril) alquil-, (heteroaril) alquil- o (heterocicloalquil) alquil-, (i) donde cada uno de dicho cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y alquilo es ya sea no sustituido u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que puede ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino) alcoxi-, -CONH2, -C (0) H (alquilo) , C(0)N(alquilo)2, -C (0) NH (arilo) , -C (0) N (arilo) 2, -CH2F3-Z, -OCHzF3_2, alquilo, - alquenilo, -alquinilo, alcoxi-, hidroxi, -alquilhidroxi, ariloxi- o (alcoxialquil ) amino- , cicloalquilo, -heterocicloalquilo, -arilo, -S (0) 2-alquilo, -S(0)2-arilo, -S(0)2-CF3, -C (0) (alquilo) 2, -C (0) alquilo, -NH-C (O) -alquilo, -NH-C (0) -arilo, metilendioxi y heteroarilo, (ii) donde adicionalmente cada uno de dichos cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo puede estar fusionado adicionalmente con un arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo independientemente seleccionado; R3 es H, alquilo o arilalquil-; z es 0, 1 o 2; y solvatos, ésteres, profármacos e isómeros de ellos farmacéuticamente aceptables, siempre que el compuesto de la Fórmula I no sea 3- { 1- [ (4-metoxibenceno) sulfonil] piperidin-4-il } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea, o 1- (4-fenoxifenil) -3- (piridin-3-ilmetil) tiourea .
En los compuestos de Fórmula II, los varios restos se seleccionan independientemente.
Las siguientes modalidades se dirigen a la fórmula II, según corresponda. Además, los restos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo asi como sus restos representativos en estas modalidades pueden ser independientemente no sustituidas u opcionalmente sustituidas u opcionalmente fusionadas como se describió anteriormente. Una o más de las modalidades relacionadas a la fórmula II a continuación se pueden combinar con otra u otras modalidades de la fórmula II.
Una modalidad de la invención es proporciona un compuesto de fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heterocicloalquilo, y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo fusionado con un arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo fusionado con un arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad.de la invención proporciona un* compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heterocicloalquilo fusionado con un arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo sustituido como se muestra con la Formula II y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es. heteroarilo sustituido como se muestra con la Formula II y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heterocicloalquilo sustituido como se muestra con la Formula II y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los < varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es H y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es. arilo, R es un alquilo de cadena lineal y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena ramificada y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es H, n es 1 y z, X, L, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1 y z, X, L, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1 y z, X, L, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una · modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es H, n es 1, L es -N(H)-C(0)-N(H)- y z, X, Ar2, R1 y R3 son como se definen-.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) - y z, X, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N ( H) -C (0) - (H) - y z, X, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es H, n es 1, L es -N(H)-C(0)-N(H)-, X es -S(02)- y z, X, Ar2, R1 y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente,. Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -S(02)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -S(02)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es H, n es 1, L es -N(H)-C(0)-N(H)-, X es -S(O)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) - , X es -S (O) - y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -S (O) - y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es H, n es 1, L es -N(H)-C(0)-N(H)-, X es -C(O)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de . Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C (0) - y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C(0)-N(H)-, X es -0- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -0- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es arilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (?) -C (O) -N (H) -, X es -O- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen. ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es .heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada y z, X, L, n, Ar2, R1 y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1 y z, X, L, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1 y z, X, L, Ar2, R1 y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1 y z, X, L, Ar2, R1 y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)- y z, X, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)~ y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es - -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -S(0)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(0)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S (0) - y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N ( H ) -, X es -C(0)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)-y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los- varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -0- y z, X, Ar2, R1 y R3 son como se definen. ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de. cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) - , X es -0- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es - (H) -C (0) - (H) -, X es -0- y z, Ar2, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, Ar2 es arilo y z, X, L, n, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, Ar2 es arilo y z, X, L, n, R1 y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, Ar2 es arilo y z, X, L, n, R1 y R3 son como se definen. üna modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, Ar2 es arilo y z, X, L, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, Ar2 es arilo, n es 1 y z, X, L, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, Ar2 es arilo, n es 1 y z, X, L, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H ) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)-> Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(0)-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(0)-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente,- Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S (0) -, - Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de. la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es - (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -O-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) - , X es -0-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -0-, Ar2 es arilo y z, R1 y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, Ar2 es arilo, R1 es cicloalquilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, Ar2 es arilo, n es 1, R1 es cicloalquilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -S(02)-, Ar2 es arilo, R1 es cicloalquilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)-, Ar2 es arilo, R1 es cicloalquilo y z, X, L, n y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto-de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(C>2)-, Ar2 es arilo, R1 es cicloalquilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo, R1 es cicloalquilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N ( H) -, X es -0-> Ar2 es arilo, R1 es cicloalquilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, Ar2 es arilo, n es 1, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -S(02)-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen .
Una modalidad dé la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es- 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(Ü2)-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) - (H) -, X es -S(0)-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N ( H) - , X es -S(0)-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S (0) -, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se define .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) - (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se define .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) - (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) - (H) -, X es -O-, Ar2 es arilo, -R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -O-, Ar2 es arilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, Ar2 es heteroarilo, R1 es arilo y z, X, L, n y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen. üna modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es. heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen. üna modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen . üna modalidad de. la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, Ar2 es arilo, n es 1, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, . X es -S(02)-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una. modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde · los varios restos se seleccionan independientemente,. Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)-p Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es - (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(0)-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -S(O)-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen . üna modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -S(O)-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen. üna modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (O) - (H) -, X es -C(O)-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -C(O)-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y.R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -C (0) -, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -O-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -O-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (O) -N (H) -, X es -0-, Ar2 es arilo, R1 es heteroarilo y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, Ar2 es heteroarilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es. heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, Ar2.es arilo, n es 1, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, Ar2 es arilo, n es 1, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los, varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(02)-, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1 , L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -S(0)-, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
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Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1,. L es - (H) -C (O) -N (H) -, X es -C(O)-, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es - (H) -C (O) -N (H) -, X es -C(0)-, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es H, n es 1, L es • -N (H) -C (0) - (H) -, X es -0-, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena lineal, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -O-, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es heteroarilo, R es un alquilo de cadena ramificada, n es 1, L es -N (H) -C (0) -N (H) -, X es -0-, Ar2 es arilo, R1 es CF3 y z, X, L, n y R3 son como se definen.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, imidazopiridinilo, pirazolilo, quinolinilo y tienopiridinilo . Cada uno de estos restos puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -NH2, N (alquilo) 2 , (alcoxialquil ) oxi- y pirazolilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula II, donde los varios restos se seleccionan independientemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, CF3, fenilo, naftalenilo, pirimidinilo, oxazolilo, 8-oxatriciclotridecahexaenilo y tienilo. Cada uno de estos restos puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -C(0)NH2, -S(02)GH3, F, Cl, Br, metilendioxi , CF3, OCF3, alquilo, alcoxi, pirazolilo, C(0)CH3 y fenoxi.
Un resto especialmente preferido para Ar1- (CHR) n-L- en la Fórmula II es el resto: Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos, composiciones, kits y antídotos para la vía de NAMPT en mamíferos que derivan de la fórmula I y la fórmula II y que tienen la Fórmula III: donde, Ar1 es un heteroarilo de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u 0, donde dicho heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más Ra seleccionados del grupo que consiste en -NH2, oxo, halo, haloalquilo, -NH (CO) O-alquilo, -C(0)NH2 y 3, 4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofurano; y donde dicho heteroarilo puede comprender uno o más N-óxido/s formados con un átomo de N miembro de dicho heteroarilo, siempre que dos heteroátomos adyacentes del anillo sean ambos S o ambos 0; Ar2 es un arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u 0; R es H, un arilalquilo o un alquiloCi-C6 lineal o ramificado; R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquilo o -S (0) 2alquilo y R4 es alquilo, hidroxialquilo, -S (0) 2alquilo, (CH2) qciclo.alquilo, - (CH2) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquilo- , - (CH2) q eteroarilo; haloalquilo, cicloalquilo; arilo; heterocicloalquilo; o heteroarilo; donde: cada uno de dicho cicloalquilo, arilo o heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: deuterio, halo, ciano, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi , cianoalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilalcoxi, haloalcoxi, arilalquenilo-, ariloxi, benciloxi, oxo, - (CH2) q-NRbRc, (CH2) q-CONRbRc, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-arilo, -S (O) 2NH-alquilo, -S (O) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2-heterocicloalquilo, -S(0)2-CF3, C (O) alquilo, -C (O) arilo, -C (O) alquilenilarilo, -C(0)0-alquilo, -NH-C (O) alquilo, -NH-C (O) arilo, metilendioxi , (CH2 ) qCicloalquilo, cicloalquilalcoxi- , arilo, arilalquil-, -(CH2) qheteroarilo y - (CH2 ) qheterocicloalquilo, donde cada . uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede encontrarse sustituido por uno o más halo, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ciano, alquilo, haloalquilo o alcoxi; y cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden, opcionalmente, fusionarse en forma adicional con arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo independientemente seleccionados para formar un grupo biciclico o triciclico que puede encontrarse sustituido por uno o más halo, ciano, alquilo o alcoxi; R2 es O o se encuentra ausente; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que. consta de H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, alcoxialquilo, -S (0) 2alquilo y cicloalquilo o Rb y Rc pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, donde dicho grupo heterocicloalquilo puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, S u O; . n es 0 o 1; q es 0, 1 o 2; y sales, solvatos, ésteres e isómeros farmacéuticamente aceptables de estos, siempre que el compuesto de Fórmula I no sea 1-(piridin-3-ilmetil) -3- ( 4-sulfamoilfenil) tiourea, 3- [4- (morfolin-4-sulfonil) fenil] -1- (piridin-4-ilmetil) tiourea o 3-[4- (piperidin-l-sulfonil ) fenil] -1- (pirdin-4-ilmetil) tiourea.
En una modalidad, la presente invención describe compuestos de Fórmula III y sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
En los compuestos de Fórmula III, los varios restos se seleccionan independientemente.
Las modalidades siguientes se refieren a la Fórmula III según corresponda. Adicionalmente, los restos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heteroespiroheterocicloalquilo asi como también sus restos representativos en estas modalidades pueden estar independientemente no sustituidos u opcionalmente sustituido u opcionalmente fusionado como se describió anteriormente. Una o más cualesquiera de las modalidades relacionada a la Fórmula III a continuación pueden combinarse con una o más otras modalidades de Fórmula III .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y Ar2 es arilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y Ar2 es fenilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y Ar2 tiene la siguiente fórmula: Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula . III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y Ar1 es piridina.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y Ar1 tiene la siguiente fórmula: Ra se selecciona del grupo que consiste en -NH2, oxo, halo, haloalquilo, -NH (CO) O-alquilo, -C(0)NH2 y 3, 4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofurano.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y Ar1 tiene la fórmula: Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y n es 1.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y n es 1.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, . donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y n es 1 y Ar2 es arilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y n es 1 y Ar2 es fenilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y Ar2 es fenilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y Ar2 tiene la siguiente fórmula: Ar es piridina.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R es H.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R es H.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, n es 1 y R es H.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R es H.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, n es 1, Ar2 es fenilo y R es H.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R es H.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquilo o -S(0)2alquilo y R4 es alquilo, hidroxialquilo, -S (0) 2alquilo, -(CH2) qcicloalquilo, - (CH2) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquilo-, - (CH2) qheteroarilo .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es -NR3R4 donde R3 es H y R4 es arilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es -NR3R4 donde R3 es H y R4 es arilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es -NR3R4 donde R3 es H y R4 es arilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es -NR3R4 donde R3 es H y R4 es arilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es -NR3R4 donde R3 es H y R4 es arilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es -NR3R4 donde R3 es H y R4 es arilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es haloalquilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es haloalquilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde, los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es haloalquilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es haloalquilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es haloalquilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es haloalquilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es haloalquilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es haloalquilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es cicloalquilo C3-Ci2 sustituido o no sustituido .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III/ donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido, donde el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentano, cicloheptilo, azaespiro [ 4.5 ] decano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [ 3.1.1] heptano, adamantano y (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptano.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido, donde el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentano, cicloheptilo, azaespiro [ .5] decano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [ 3.1.1 ] heptano, adamantano y (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [ 3.1.1 ] heptano .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido, donde el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentano, cicloheptilo, azaespiro [ .5] decano, biciclo [2.2.1 ] heptano, biciclo [ 3.1.1 ] heptano, adamantano y (1S,2S, 3S, 5R) -2,6, 6-trimetilbiciclo [ 3.1.1 ] heptano .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido, donde el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentano, cicloheptilo, azaespiro [4.5] decano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [3.1.1] heptano, adamantano y (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptano.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es cicloalquilo C3~C12 sustituido o no sustituido, donde el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentano, cicloheptilo, azaespiro [ .5 ] decano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [3.1.1] heptano, adamantano y (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptano .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido, donde el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentano, cicloheptilo, azaespiro [4.5] decano, biciclo[2.2.1] heptano, biciclo [3.1.1] heptano, adamantano y ( 1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptano .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido . ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es arilo C6~Cio sustituido o no sustituido. ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es arilo C6-Ci0 sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es arilo C6-Ci0 sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es arilo Cedo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y Rl es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es arilo 06-0?0 sustituido o no sustituido, donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y 1H-inden-5-ilo .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y lH-inden-5-ilo .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es arilo Ce~Cio sustituido o no sustituido, donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y lH-inden-5-ilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y lH-inden-5-ilo .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y 1H-inden-5-ilo.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es arilo C6-Ci0 sustituido o no sustituido, donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y lH-inden-5-ilo .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es arilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y Rl es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III,. donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido- de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto, donde los varios restos se . seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, tioforfolina, 2, 8-diazaespiro [5.5] undecano, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 1 , 4-diazepano, 2-oxa-8-azaespiro [ 4.5 ] decano y decahidroquinolina .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, tioforfolina, 2, 8-diazaespiro [5.5] undecano, 8-oxa-3-azabiciclo [ 3.2.1] octano, 1, -diazepano, 2-oxa-8-azaespiro [4.5] decano y decahidroquinolina.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, tioforfolina, 2, 8-diazaespiro [5.5] undecano, 8-o.xa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 1 , 4-diazepano, 2-oxa-8-azaespiro [ .5] decano y decahidroquinolina.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, tioforfolina, 2, 8-diazaespiro [5.5] undecano, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 1, 4-diazepano, 2-oxa-8-azaespiro [4.5] decano y decahidroquinolina.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, tioforfolina, 2 , 8-diazaespiro [ 5.5 ] undecano, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 1, -diazepano, 2-oxa-8-azaespiro [ .5] decano y decahidroquinolina . ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III/ donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, tioforfolina, 2 , 8-diazaespiro [ 5.5 ] undecano, 8-oxa-3-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano, 1 , 4-diazepano, 2-oxa-8-azaespiro [4.5] decano y decahidroquinolina.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde .los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es arilo y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la. invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que ¦comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente y R1. es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en 1, 3, 4-oxadiazol, ( IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3 ' -pirrolidina, 3, -dihidro-2H-l , 4-benzoxazina, oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol , 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina, indol, indazol, tiofeno, pirazol, piridina, pirimidina, 1,2-oxazol, 8-oxatriciclo [7. .0. O2 , 7] trideca-1 (9), 2(7), 3, 5, 10, 12-hexaeno, 5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il, fenoxatiina, 3-azaspiro [5.5] undecano, azatriciclo[7.3.1.05, 13] trideca- 1 (13) ,5, 7, 9, 11-pentaeno, ( 4aR, 8aS ) -decahidroisoquinolina y 5,6,7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridina . ?na modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en 1, 3, 4-oxadiazol, (IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-l, 31 -pirrolidina, 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina, oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol, 3,4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, indol, indazol, tiofeno, pirazol, piridina, pirimidina, 1,2-oxazol, 8-oxatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-l (9) ,2(7) ,3,5,10,12-hexaeno, 5-oxo-5, 6, , 8-tetrahidronaftalen-l-ilo, fenoxatiina, 3-azaespiro [5.5] undecano, azatriciclo [7.3.1. O5, 13 ] trideca- 1 ( 13 ) , 5, 7 , 9, 11-pentaeno, (4aR, 8aS) -decahidroisoquinolina y 5,6,7, 8-tetrahidro-l , 6-naftiridina .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en 1, 3, -oxadiazol, (IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-l, 31 -pirrolidina, 3, 4-dihidro-2H-l, -benzoxazina, . oxo-2, 3-dihidro-lH-indol, 3,4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, indol, indazol, tiofeno, pirazol, piridina, pirimidina, 1,2-oxazol, 8-oxatriciclo [7.4.0. O2 , 7] trideca-1 (9),2(7),3,5,10,12-hexaeno, 5-oxo-5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-l-ilo, fenoxatiina, 3-azaespiro [5.5] undecano, azatriciclo [7.3.1. O5, 13 ] trideca- 1 (13) , 5, 7, 9, 11-pentaeno, ( 4aR, 8aS ) -decahidroisoquinolina y 5,6,7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridina .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III/ donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el heteroarilo se selecciona del qrupo que consiste en 1,3, 4-oxadiazol, (IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidina, 3, -dihidro-2H-l , 4-benzoxazina, oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol, 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, indol, indazol, tiofeno, pirazol, piridina, pirimidina, 1,2-oxazol, 8-oxatriciclo [7. .0. O2 , 7] trideca-1 (9), 2(7), 3, 5, 10, 12-hexaeno, 5-oxo-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-l-ilo, fenoxatiina, 3-azaespiro [5.5] undecano, azatriciclo[7.3.1.05,13]trideca-1 ( 13 ) , 5 , 7 , 9, 11-pentaeno, ( 4aR, 8aS ) -decahidroisoquinolina y 5,6,7, 8-tetrahidro-l , 6-naftiridina .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1 y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el heteroarilo se selecciona del qrupo que consiste en 1, 3, 4-oxadiazol, (IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidina, 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina, oxo-2 , 3-dihidro-??-indol, 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, . indol, indazol, tiofeno, pirazol, piridina, pirimidina,. 1,2-oxazol, 8-oxatriciclo [7. .0. O2 , 7] trideca-1 (9), 2(7), 3, 5, 10, 12-hexaeno, 5-???-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-ilo, fenoxatiina, 3-azaespiro [5.5] undecano, azatriciclo[7.3.1.05,13]trideca-1 (13) , 5, , , 11-pentaeno, (4aR, 8aS) -decahidroisoquinolina y 5,6,7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridina .
Una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, donde los varios restos se seleccionan independientemente, Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en 1, 3, 4-oxadiazol, (IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3 ' -pirrolidina, 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina, oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol, 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, indol, indazol, tiofeno, pirazol, piridina, pirimidina, 1,2-oxazol, 8 -oxatriciclo[ 7.4.0. O2,7] trideca-1 (9) ,2(7) , 3, 5, 10, 12-hexaeno, 5-???-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-ilo, fenoxatiina, 3-azaespiro [5.5] undecano, azatriciclo[7.3.1.05, 13] trideca- 1 ( 13 ), 5, 7 , 9, 11-pentaeno, ( 4aR, 8aS ) -decahidroisoquinolina y 5,6,7, 8-tetrahidro-l , 6-naftiridina .
Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto Fórmula III, donde Ar1 es piridina, n es 1, Ar2 es fenilo y Fórmula se convierte en la Fórmula III A: Fórmula IIIA donde R1 y Ra son tal como se definen en la Fórmula III, siempre que los compuestos no sean N-[4-(fenilsulfonil) fenil] - ' - (3-piridinilmetil) urea, N, -dietil-4- [ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencenosulfonamida o 4- [[[ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencenosulfonamida .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula III, donde Ar2 es fenilo y Arl tiene la estructura de y la Fórmula se convierte en la Fórmula IIIB Fórmula IIIB en donde : Ra puede ser uno de más y puede seleccionarse del grupo que consiste en amino, oxo, halo, haloalquilo (Ci-Ce) , NH (CO) O-alquilo (C!-C6) y -C(0)NH2; y donde dicha piridina puede comprender un N-óxido formado con su miembro de átomo N R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquilo Ci-C6- o S (0) 2alquilo (Ci-C6) y R4 es alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , -S (0) 2alquilo (Ci-C6) , - (CH2) qcicloalquilo, (CH2) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquilo (??-?ß) - , (CH2) qheteroarilo; haloalquilo (0?-0ß) , cicloalquilo; arilo; heterocicloalquilo; o heteroarilo; en donde : cada uno de dichos cicloalquilo, arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo (Ci- e) , hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C6) , hidroxialcoxi (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-Cs) , alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) alcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci~ Ce) r arilalquenilo (C2-C6) -, ariloxi, benciloxi, oxo, -(CH2)q-NRbRc, - (CH2)q-CONRbRc, -S (0) 2-alquilo (Ci-C6) , -S(0)2NH-alquilo (Ci-C6) , -S (0) 2-heterocicloalquilo, -S(0)2-CF3, C (0) alquilo (Ci-C6) , -C(0)arilo, -C (O) alquilenilarilo (C2-C6) , -C (O) O-alquilo (Ci-C6) , - (CH2) qcicloalquilo, cicloalquiloalcoxi (Ci-C6) -, arilo, arilalquilo (Ci-C6) -, (CH2) qheteroarilo y - (CH2) qheterocicloalquilo, donde cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede encontrarse sustituido por uno o más halo, nitro, haloalquilo (Ci~C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , oxo, ciano, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-Ce) o alcoxi (C1-C6) ; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , S (0) 2alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C6) o Rb y Rc pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, donde dicho grupo heterocicloalquilo puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, S u 0; q es 0 o 1; y sales farmacéuticamente aceptables de ellos, siempre que los compuestos de la Fórmula la no sean: N- [4- (fenilsulfonil) fenil] - ' - ( 3-piridinilmetil ) urea, N, N-dietil-4- [ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencenosulfonamida o 4- [ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencenosulfonamida . ?na modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquilo o -S(0)2alquilo y R4 es alquilo, hidroxialquilo, -S (0) 2alquilo, -(CH2) qcicloalquilo, · - (CH2) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquilo-, - (CH2) qheteroarilo .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es NR3R4 donde R3 es H y R4 es arilo.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es haloalquilo.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido .
Aun otra modalidad¦ de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido y el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, . ciclopentano, cicloheptilo , azaespiro [ .5] decano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [3.1.1] heptano, adamantano y (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptano.
Aun otra modalidad de la invención son los compuestos de . Fórmula IIIB, donde R1 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido .
Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de Fórmula III B, donde R1 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y 1H-inden-5-ilo .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido .
Una modalidad de la invención son compuestos de fórmula III B, donde R1 es un heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
Una modalidad de la invención los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, tioforfolina, 2, 8-diazaespiro [5.5] undecano, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 1, 4-diazepano, 2-oxa-8-azaespiro [4.5] decano y decahidroquinolina .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es un heteroarilo de 5 a 12 no sustituido o sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Aun otra modalidad de la invención son los compuestos de Fórmula IIIB, donde R1 es heteroarilo de 5 a 12 sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en 1, 3, 4-oxadiazol, ( IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3 ' -pirrolidina, 3, -dihidro-2H-l , -benzoxazina, oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol, 3, -dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, indol, indazol, tiofeno, pirazol, piridina, pirimidina, 1,2-oxazol, 8-oxatriciclo [7.4.0. O2 , 7] trideca-1 (9), 2(7), 3, 5, 10, 12-hexaeno, 5-oxo-5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-l-ilo, fenoxatiina, 3 azaspiro [5.5] undecano, azatriciclo[7.3.1.05, 13]trideca 1 (13) ,5,7,9, 11-pentaeno, (4aR, 8aS) -decahidroisoquinolina 5,6,7, 8-tetrahidro-l , 6-naftiridina .
Los compuestos ilustrativos de la invención son: 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 15 20 5 10 15 20 5 20 10 15 20 10 15 20 Los siguientes compuestos no son compuestos de la invención pero son inhibidores de NAPMT: Las divulgaciones en la presente solicitud de todo articulo y referencia, que incluyen patentes y solicitudes de patente, se incorporan a la presente mediante referencia.
Ejemplos La invención se ilustra en mayor detalle a través de los siguientes ejemplos que no deben ser interpretados como limitantes de la invención en el alcance ni en el espíritu de los procedimientos específicos descritos en ellos. Los entendidos en la técnica reconocerán que los materiales de partida se pueden variar y que se pueden emplear etapas adicionales para producir los compuestos comprendidos por la presente invención, como se demuestra en los siguientes ejemplos. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertos grupos funcionales reactivos para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, esta necesidad grupos protectores, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar dichos grupos, será evidente para los entendidos en la técnica de la síntesis orgánica. A menos que se especifique lo contrario, todos los agentes y solventes son de grado comercial estándar y se usan sin purificación adicional.
Los siguientes son ejemplos ilustrativos, de modo no taxativo, de determinadas modalidades de la presente invención .
Las definiciones utilizadas en los siguientes esquemas y en otras partes del presente son: CDCI3 cloroformo deuterado d desplazamiento químico (ppm) DCM diclorometano o cloruro de metileno DIEA N, N-diisopropiletilamina DMA N, -dimetilacetamida DMAP N, N-dimetilpiridin-4-amina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado EDCI clorhidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, 3-dimetilpropan-1 , 3-diamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol GF/F filtro de microfibra de vidrio lH NMR resonancia magnética nuclear protónica HOAc ácido acético HATU hexafluorofosfato de 2- ( 3H- [ 1, 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) -1,1,3, 3-tetrametilisouronio HOBT hidrato de ??-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-l-ol HPLC cromatografía líquida a presión alta MHz megahercios KOAc acetato de potasio i-PrOH isopropanol LC-MS cromatografía líquida/espectrometría de masas (M+l) masa + 1 m-CPBA ácido m-cloroperbenzoico MeOH metanol N2 nitrógeno aHCÜ3 bicarbonato de sodio MgS04 sulfato de magnesio SRB ensayo colorimétrico Sulforodamina B TEA trietilamina THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Preparación de los compuestos Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados a través de numerosas vías conocidas para los expertos en la técnica de síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química sintética orgánica, o variaciones de estos como será apreciado por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, de modo no taxativo, los métodos que se describen a continuación.
Los compuestos de la presente invención urea-sulfonamida (IV) se pueden sintetizar al seguir las etapas indicadas en el Esquema 1.
Esquema 1 El intermedio II puede obtenerse tratando I con fosgeno, tiofosgeno, carbonildiimidazol u otro dicho grupo de activación en un solvente inerte tal como diclorometano, benceno o tolueno a temperaturas que varían de -78 °C a 200 °C. El intermedio V puede obtenerse tratando I con carbonocloridato de 4-nitrofenilo en un solvente inerte tal como diclorometano, benceno o tolueno a temperaturas que varían de -78 °C a 200 °C. El compuesto de la presente invención IV puede obtenerse tratando el compuesto III ya sea con II o V en un solvente orgánico a temperaturas que varían de -78 °C a 200 °C.
Los compuestos de la presente invención urea-sulfona (IV) se pueden sintetizar al seguir las etapas indicadas en el Esquema 2.
Esquema 2 III IV El intermedio II puede obtenerse tratando I con fosgeno, tiofosgeno, carbonildiimidazol (o reactivo similar) en un solvente inerte tal como diclorometano, benceno o tolueno a temperaturas que varían de -78 °C a 200 °C. El compuesto de la presente invención IV can be puede obtenerse tratando al intermedio II en un solvente orgánico a temperaturas que varían de -78 °C a 200 °C.
El compuesto de la presente invención urea-sulfona IV también se pueden sintetizar al seguir las etapas indicadas en el Esquema 2A.
Esquema 2 A VII VIII El intermedio VI puede obtenerse tratando III con V en un solvente inerte tal como diclorometano y benceno a temperaturas que varían de -78 °C a 200 °C. El tratamiento de VI con agentes tales como NaBH , Nal o Na2S203 en un solvente tal como agua o THF a temperaturas que varían de -78 °C a 200 °C proporciona el intermedio VII. El compuesto IV puede obtenerse tratando VII y VIII con un catalizador metálico de transición adecuado tal como, de modo no taxativo, Pd(PPh3)4, acetato de paladio(II) o Cu(OAc)2 en presencia de una base (por ej.:. K2C03, Cs2C03, NRiR2R3, NaOR, KOR) en un solvente inerte tal como N, N-dialquilformamida, N, -dialquilacetamida o diclorometano a temperaturas que varían de -78 °C a 200 °C.
Los entendidos en la técnica reconocerán que los materiales de partida se pueden variar y que se pueden emplear etapas adicionales para producir los compuestos comprendidos por la presente invención, como se demuestra en los siguientes ejemplos. A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos y solventes son de calidad comercial estándar y se utilizan sin purificación posterior.
Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, se incorporan a la presente mediante esta referencia.
Preparación de análogos de Urea-Sulfonamida y Urea Sulfona Estos ejemplos ilustran la preparación de análogos de urea-sulfonamida y urea-sulfona representativos sustituidos.
EJEMPLO 1 1- ( (5-fluoropiridin-3-il)metil) -3- (4- (piperidin-1-ilsulfonil) fenil) urea Se disolvió Trifosgeno (41 mg, 0.137 mmol) en DCM (5 mL) y se enfrió a -10 °C en una atmósfera de N2. A esta solución enfriada se le agregó gota a gota una mezcla de 4-(piperidin-l-ilsulfonil) anilina (100 mg, 0.416 mmol) y TEA (127 mg, 1.25 mmol) en DCM (5 mL) . La mezcla se agitó a -10 °C durante 5 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó luego una solución de 5- fluoropiridin-3-il ) metanamina (55 mg, 0.50 mmol) y TEA (127 mg, 1.25 mmol) en DCM (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM (25 mL) , se lavó con salmuera (2 x 15 mL) , se secó con MgSC , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Biotage usando MeOH / DCM al 5 % para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco amorfo.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 9.23 (s, 1H) , 8.36-8.48 (m, 2H), 7.50-7.68 (m, 5H) , 6.95 (t, 1H) , 4.36 (d, 2H) , 2.75-2.90 (m, 4H) , 1.48-1.75 (m, 4H) , 1.38-1.42 (m, 2H) LC-MS: 393, 04 (M-+1) .
EJEMPLO 2 N- (naftalen-l-il) -4- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) bencenosulfonamida A: N- (naftalen-l-il) -4-nitrobencenosulfonamida : A una solución enfriada de naftalen-l-amina (2000 mg, 13.97 mmol) en piridina (45.0 mL) se le agregó DMAP (171 mg, 1.4 mmol) y una solución de cloruro de 4-nitrobenceno-l-sulfonil (3410 mg, 15.4 mmol) en piridina (15.0 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y se calentó a 80 °C durante 16 horas. Luego de que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HC1 2M, se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) , se lavó varias veces con salmuera, se secó con gS04 y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó mediante Combiflash usando (EtOAc / hexanos al 5 %) para proporcionar el compuesto del titulo. 1 NMR (300 MHz, CD3OD) : d 7.21-7.38 (m, 6H) , 7.68-7.85 (m, 4H) , 8.15-8.20 (m, 2H) . LC-MS: 329,14 (M+l) .
B : 4-amino-N- (naftalen-l-il) bencenosulfonamida : Una mezcla de N- (naftalen-l-il) -4-nitrobencenosulfonamida (3.9 g, 12 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (13.5 g, 60 mmol) se sometió a reflujo en EtOAc (120 mL) durante 2.5 horas. Luego de que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se trató con NaOH 2N (100 mL) y se agitó durante 1 hora, luego se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron al vacio. El producto crudo se purificó mediante Combiflash usando (EtOAc / hexanos al 40 %) para proporcionar el compuesto del titulo.
?? NMR (300 MHz, CD30D) : d 6.45-6.51 (m, 2H) , 7.12-7.18 (m, 1H) , 7.25-7.38 (m, 5H) , 7.65 (d, 1H) , 7.72-7.76 (m, 1H) , 7.91-7.98 (m, 1H) . LC-MS : 299.04 (M+l) .
C : N- (naf alen-l-il) -4- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) bencenosulfonamida : Una mezcla de 4-amino-N- (naftalen-1-il) bencenosulfonamida (1000 mg, 3.35 mmol) y carbonocloridato de 4-nitrofenilo (676 mg, 3.35 mmol) en DCM (35 mL) se agitó y se enfrió a 0 °C en una atmósfera de N2, seguido de la adición de piridina (1060 mg, 13.41 mmol) . Luego de agitar durante 10 minutos, se agregó piridin-3-metanamina (1087 mg, 10.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluyó con DCM-MeOH (100 mL, 1:1), se lavó con agua (5 x 40 mL) , se secó con MgSC y concentró bajo al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH / DCM al 10 % para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 4.21 (d, 2H) , 6.82-6.88 (m, 1H) , 7.10-7.16 (m, 1H) , 7.32-7.55 (m, 8H) , 7.58-7.68 (m, 2H) , 7.85-7.89 (m, 1H) , 8.05-8.10 (m, 1H) , 8.40-8.46 (m, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H), 10.08 (s, 1H) . LC-MS : 433,25 ( +l) .
EJEMPLO 3 1- (4- ( , 4-difluoropiperidin-l-ilsulfonil) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea A: cloruro de 4- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) benceno-1-sulfonil : A una solución helada de cloruro de 4-isocianatobenceno-l-sulfonil (6 g, 27.6 mmol) en THF (250 mL) se le agregó piridin-3-ilmetanamina (2.79 mL, 27.6 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Los precipitados resultantes se retiraron por filtración. El filtrado se concentró hasta la mitad del volumen y luego se trató con 200 mL de éter anhidro. Los precipitados resultantes se filtraron de nuevo y el licor madre se trató con 200 mL de éter anhidro. Los precipitados combinados se recogieron como el compuesto del titulo y se usaron para la próxima etapa sin purificación adicional. lti NMR (300 MHz, CDC13) : d 4.54 (s, 2H) , 7.21 (br s, 1H), 7.33 (d, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 8.08 (dd, 1H) , 8.55 (dt, 1H) , 8.50 (m, 2H), 9.24 (s, 1H) .
B: 1- (4- (4 , 4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea : A una solución helada de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (2 g, 12.69 mmol) y trietilamina (4.72 mL, 33.8 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL) se agregó cloruro de 4- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) benceno-l-sulfonil (4.24 g, 8.46 mmol) en una parte. La mezcla sé agitó a 0 °C durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se secó con MgS0 , se filtró y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó mediante Biotage usando eOH/DCM al 10 % para proporcionar el compuesto del titulo. 1 NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 2.05 (m, 4H) , 3.02 (t, 4H) , 4.33 (d, 2H) , 6.93 (t, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.64 (m, 4H) , 7.71 (m, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) ; LC-MS: 410.40 (M+l) Anal. Calculado para Ci8H2oF2N403S : C, 52.67; H, 4.91; N, 13.65; F, 9.26; S, 7.81.
Se encontró: C, 52.44; H, 4.85; N, 13.49; F, 9.26; S, 7.53.
EJEMPLO 4 1- (4- (4-morfolinopiperidin-l-ilsulfonil) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea A: 4- (1- (4-nitrofenilsulfonil)piperidin-4-il) morfolina: A una solución helada de cloruro de 4-nitrobenceno-l-sulfonil (4 g, 18.05 mmol) en DCM (50 mL) se agregó una solución de 4-piperidin-4-il ) morfolina (3.69 g, 21.66 mmol) y TEA (3.77 mL, 27.1 mmol) en DCM (920 mL) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaOH 1M, salmuera, se secó con Na2SC y concentró al vacio. El residuo se trató con éter y se recogieron los precipitados resultantes para dar el compuesto del titulo.
H NMR (300 MHz, CDC13) : d 8.32-8. 39 (m, 2H) , 7.89-7.97 (m, 2H) , 3.84 (d, 2H) , 3.60-3.71 (m, 4H) , 2.15-2.50 (m, 6H) , 2.09-2.19 (m, 1H) , 1.85-1.92 (m, 2H) , 1.50-1.70 (m, 2H) LC-MS: 356.06 (M+l) .
B : 4- (4-morfolinopiperidin-1-ilsulfonil) anilina : Un mezcla de 4- (1- (4-nitrofenilsulfonil) piperidin-4-il)morfolina (6.2 g, 17.44 mmol) y Ni Raney (1.02 g) en HOAc (50 mL) se hidrogenó durante 16 horas a 50 psi. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en agua (50 mL) y se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado. El precipitado se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz , DMS0-d5) : d 7.21 (d, 2H) , 6.61 (d, 2H) , 6.03 (br s, 2H) 3.45-3.65 (m, 6H) , 2.30-2.41 (m, 4H) , 1.95- 2.17 (m, 3H) , 1.69-1.79 (m, 2H) , 1.30-1.45 (m, 2H) LC-MS: 326.07 (M+l) C : 1- (4- (4-morfolinopiperidin-1-ilsulfonil) fenil) -3- (piridin- 3-ilmetil) urea : El compuesto del titulo se preparó siguiendo el Ejemplo 1, sustituyendo (5-fluoropiridin-3-il) metanamina y 4- (piperidin-l-ilsulfonil ) anilina por piridin-3-ilmetanamina y 4- (4-morfolinopiperidin-l-ilsulfonil) anilina, respectivamente . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.17 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.44 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H) , 7.52-7.69 (m, 4H) , 7.30-7.38 (m, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 4.32 (d, 2H) , 3.45-3.59 (m, 6H) , 2.30- 2.41 (m, 4H), 2.00-2.17 (m, 3H) , 1.69-1.79 (m, 2H) , 1.30-1.44 (m, 2H)_ LC-MS: 460.21 (M+l) .
EJEMPLO 5 1- [ (6-cianopir±din-3-il)metil] -3- [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil]urea Se disolvió Trifosgeno (41 mg, 0.137 mmol) en DCM (5 mL) y se enfrió a -10 °C. en una atmósfera de N2. A esta solución enfriada se le agregó gota a gota una mezcla de 4- (piperidin-l-ilsulfonil ) anilina (100 mg, 0.416 mmol) y TEA (127 mg, 1.25 mmol) en DCM (5 mL) . La mezcla se agitó a -10 °C durante 5 minutos · y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó luego una solución de 5- (aminometil) picolinonitrilo HC1 (85 mg, 0.50 mmol) y TEA (2.52 mmol) en DCM (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM (25 mL) , se lavó con salmuera (2 x 15 mL) , se secó con MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Biotage usando MeOH / DCM al 5 % para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco amorfo (54 mg, 32.5 % de rendimiento). lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.63 (s, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.60(m, 2H), 7.48-7.54(m, 3H) , 6.10 (m, 1H) , 4.50 (d, 2H) , 2.93 (m, 4H) , 1.61 (m, 4H) , 1.41 (m, 2H) LC- S: 400.01 (M+l) .
EJEMPLO 6 5- ( (3- (4- (piperidin-l-il) fenil) ureido) metil) picolinamida A una solución de 1- ( ( 6-cianopiridin-3-il ) metil ) -3- ( 4-(piperidin-l-ilsulfonil) fenil) urea (Ejemplo 5, 49 mg, 0.123 mmol) y carbonato de potasio (33.9 mg, 0.245 mmol) en DMSO (5 mL) se agregó peróxido de hidrógeno (0.038 mi, 0.368 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaOH 1M y salmuera. Los extractos se secaron con Na2S04, se filtraron, se concentraron al vacio y se purificaron mediante Biotage usando MeOH / DCM al 10 % para proporcionar el compuesto del titulo. lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.00 (s, 1H) , 8.42 (m, 2H) , 7.62 (dd, 1H) , 7.52-7.57 (m, 3H) , 7.30-7 ,34 (m, 1H) , 6.34 (t, 1H) , 3.36-3.39 (m, 2H) , 2.74-2.82 (m, 4H) , 1.51 (m, 4H) (m, 2H) LC-MS: 418.14 ( +l) .
EJEMPLO 7 N-{5- [ ( { [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil] carbamoil}amino) metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo Se disolvió Trifosgeno (122 mg, 0.412 mmol) en DCM (5 mL) y se enfrió a -10 °C en una atmósfera de N2. A esta solución enfriada se le agregó gota a gota una mezcla de 4- (piperidin-l-ilsulfonil) anilina (300 mg, 1.248 mmol) y TEA (2.52 mmol) en DCM (10 mL) . La mezcla se agitó a -10 °C durante 5 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó luego una solución de 5- (aminometil) piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (293 mg, 1.311 mmol) y TEA (2.52 mmol) en DCM (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM (25 mL) , se lavó con salmuera (2 x 15 mL) , se secó con MgS04), se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Biotage usando MeOH / DCM al 5 % para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco amorfo (200 mg, 32.7 % de rendimiento) .
XH NMR (300 MHz, DMS0-d5) : d 8.19 (s, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.74 (s, 1H), 7.62 (m, 4H) , 4.36 (s, 2H) , 2.93 (t, 4H) , 1.62 (m, 4H) , 1.52 (s, 9H) , 1.42 (m, 2H) LC-MS: 489.99 (M+l) .
EJEMPLO 8 1- ( (6-aminopiridin-3-il) metil-3- (4- (piperidina-1-ilsulfonil) urea Una solución de 5- ( (3- (4- (piperidin-1-ilsulfonil) fenil) ureido) metil) -piridin-2-il carbamato de tere-butilo (Ejemplo 7, 87 mg, 0.178 mmol) en 20 mi de 1:1 TFA/DCM se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante Biotage usando MeOH (NH3 2 M) / DCM al 10 % para proporcionar el compuesto del titulo. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.00 (s, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.7.40-7.50 (m, 4H) , 7.20-7.35 (dd, 1H) , 6.38 (d, 1H) . 5.77 (t, 1H), 4.18 (d, 2H) , 2.85 (m, 4H) , 1.53 (m, 4H) , 1.32 (m, 2H) LC- S: 390.02 (M+l) .
EJEMPLO 9 4- (N- (5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil) -N-imidazo [1 , 2-a] piridin-6-ilmetil)benzamida ?. N- (5-cloro-2-metoxifenil) -4-cianobencenosulfonamida : A una solución de 5-cloro-2-metoxianilina (821 mg, 5.21 mmol, 1.05 eq) y DMAP (61 mg, 0.496 mmol, 0.1 eq) en piridina (15 mL) enfriada a 0 °C se le agregó gota a gota una solución de cloruro de 4-cianobenceno-l-sulfonil (1.0 g, 4.96 mmol, 1.0 eq) en piridina (5 mL) . La reacción se calentó a 80 °C durante la noche, luego se retiraron todos los volátiles al vacio. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 mL) , se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1N (20 mL) , agua (20 mL) y cloruro de sodio saturado (20 mL) luego se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró al vacío. El residuo resultante se trituró dos veces con hexanos (10 mL) y una vez con dietil éter (10 mL) , y luego se secó al vacío para proporcionar N- ( 5-cloro-2-metoxifenil) -4-cianobencenosulfonamida (1.19 g, 74%) como un sólido púrpura pálido, del cual se usó una parte sin purificación adicional en la etapa posterior.
B . ácido 4- (N- (5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil) benzoico : Se disolvió N- ( 5-cloro-2-metoxifenil ) -4-cianobencenosulfonamida (0.387 mmol, 125 mg) en 2-propanol (8.0 mL) e hidróxido de potasio acuoso 1.8 M (6.5 mL, 11.6 mmol) . La reacción se calentó a 75 °C durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el 2-propanol en una evaporador rotativo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mL) , luego el pH se ajustó a pH 2-3 con ácido clorhídrico 2N y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (10 mL) . La fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacio para proporcionar ácido 4- (N- ( 5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil) benzoico como un sólido blanco (123 mg, 93 %) que se usó sin purificación adicional en la etapa posterior .
C. 4- (N- (5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil) -N- (imidazo [1 ,2-a] iridin-6-ilmetil) benzamida : A una solución de ácido 4- (N- ( 5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil) benzoico (116 mg, 0.340 mmol, 1 eq) en DMF seco (3 mL) se agregó imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-ilmetanamina (50 mg, 0.340 mmol, 1 eq) , seguida por hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP, 194 mg, 0.374 mmol, 1.1 eq) y diisopropiletilamina (71 µL, 0.408 mmol, 1.2 eq) . La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Luego todos los volátiles se retiraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyendo con metanol/diclorometano 2-8 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro que tras trituración repetida con Et20 proporcionó un sólido blanco (91 mg, 57 %).
LCMS MH+ = 471.1 *? NMR (DMSO) : d? 9.95 (s, 1H) , 9.24 (t, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.00 (2, 2H), 7.94 (s, 1H) , 7.82 (d, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.19 (m, 3H) , 6.94 (d, 1H) , 4.47 (d, 2H) y 3.48 (s, 3H) .
EJEMPLO 10 1- (4- (fenilsulfonil) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea Una solución de trifosgeno (84 mg, 0.283 mmol) en DC (5.0 mL) se enfrió a -10 °C bajo atmósfera de N2 y se trató gota a gota con una solución de 4- ( fenilsulfonil ) anilina (200 mg, 0.857 mmol) y TEA (260 mg, 2.57 mmol) en DCM (5.0 mL) . La mezcla se agitó a -10 °C durante 5 minutos, luego a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual esta mezcla se agregó a una solución de piridin-3-ilmetanamina (97 mg, 0.90 mmol) y TEA (260 mg, 2.57 mmol) en DCM (5.0 mL) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con DCM (25 mL) , se lavó con salmuera (2 x 15 mL) y se secó con MgS04. Luego de la filtración, el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante Biotage usando MeOH / DCM al 5 % para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 4.29 (d, 2H) , 6.90 (t, 1H) , 7.26-7.35 (m, 1H) , 7.54-7.70 (m, 6H) , 7.65-7.80 (m, 2H) , 7.81-7.90 (m, 2H) , 8.40-8.45 (m, 1H) , 8.49-8.55 (m, 1H) , 9.21 (s, 1H) . LC-MS: 368.15 (M+H) .
EJEMPLO 11 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4- (2- (trifluorometoxi) fenilsulfonil) fenil)urea cloruro de 4- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) benceno-1 El cloruro de 4-isocianatobenceno-l-sulfonil (6 g, 27.6 mmol) se absorbió en THF (250 mL) y se enfrió a 0 °C, después de lo cual se agregó piridin-3-ilmetanamina (2.79 mL, 27.6 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen original y se trató con 200 mL de Et20 anhidro. Los precipitados se retiraron por filtración nuevamente y el filtrado se trató con 200 mL de Et20 anhidro. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración al vacio y se utilizaron en el siguiente paso sin purificación adicional .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 4.54 (s, 2H) , 7.21 (br s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (d, 2H) , 8.08 (dd, 1H) , 8.55 (dt, 1H) , 8.50 (m, 2H)', 9.24 (s, 1H) .
B: 4- (3- (piridin-3-ilmetil)ureido)bencenosulfinato de amonio: El cloruro de 4- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) benceno-1-sulfonil (3.99 g, 12.25 mmol) se agregó a una solución de sulfito de sodio (6.18 g, 49.0 mmol) y bicarbonato de sodio (6.17 g, 73.5 mmol) en agua (175 mL) , y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida y los sólidos resultantes se trituraron con DMF caliente (100 mL) y los sólidos se retiraron mediante filtración. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se trituró con DC caliente (100 mL) y los sólidos cristalinos blancuzcos se recogieron mediante filtración al vacio. Los sólidos se purificaron mediante columna de intercambio de iones SCX (eluyendo con 5:1 CH3CN/NH4OH) para para proporcionar el compuesto del titulo. lti NMR (300 MHz, CDCI3) : d 4.28 (d, 2H) , 7.35 (m, 6H) , 7.70 (dt, 1H) , 8.42 (dd, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 9.23 (br s, 1H) . LC-MS: 292.01 (M+l) C: 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4- (2- (trifluorometoxi) fenilsulfonil) fenil) ure : Una mezcla de 4- ( 3- (piridin-3-ilmetil) ureido) bencenosulfinato de amonio (30.8 mg, 0.1 mmol) , ácido 2- ( trifluorometil ) fenilborónico (25.7 mg, 0.125 mmol), acetato de cobre(II) (22.7 mg, 0.125 mmol) y TEA (0.063 mL, 0.45 mmol) en DMSO (1.5 mL) se calentó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante PTLC (100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo. lti NMR (300 Hz, DMSO-d6) : d 9.26 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.44-8.42 (m, 1H) , 8.17-8.14 (m, 1H) , 7.84-7.78 (m, 1H) , 7.75-7.59 (m, 6H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 7.35-7.31 (m, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 4.30 (d, 2H) . LC-MS : 452.09 (M+l) EJEMPLO 12 1- (3-aminobencil) -3- (4- (fenilsulfonil) fenil) urea A: 3- ( (3- (4- (fenilsulfonil) fenil) ureido)metil) fenilcarbamato de tere-butilo : El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, sustituyendo piridin-3-ilmetanamina por 3-(aminometil) fenilcarbamato de tere-butilo. lH NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.82-7.89 (m, 2H) , 7.70-7.76 (m, 2H) , 7.42-7.58 (m, 4H), 7.38 (d, 2H) , 7.29 (s, 1H) , 7.10-7.16 (m, 2H), 6.62-6.89 (m, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.52 (t, 1H) , 4.22 (d, 2H) , 1.47 (s, 9H) LC-MS : 482.08 ( +H) .
B: cloruro de 4- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) benceno-1-sulfonil : üna solución de 3- ((3- (4- (fenilsulfonil) fenil) ureido) metil) fenil-carbamato de tere-butilo (390 mg, 0.810 iranol) y TFA (5 mL, 64.9 mmol) en DCM (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y se dividió entre DCM y NaHCÜ3 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 15 mL) , se secó con Na2SC , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage usando MeOH / DCM al 10 % para proporcionar el compuesto del titulo.
LH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 8.49-8.55 (m, 2H), 8.40-8.45 (m, 2H) , 7.81-7.90 (m, 5H) , 6.90 (t, 1H) , 6.69 (t, 1H), 6.40-6.50 (m, 3H) , 5.41 (br, s, 2H) , 4.14 (d, 2H) LC-MS: 382.28 (M+H).
EJEMPLO 13 1- (4- (4-clorofeniltio) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea A: 4- (4-clorofeniltio) anilina: Una solución de (4-clorofenil) (4-nitrofenil) sulfano (1.71 g, 6.44 mmol) en 2:1 MeOH/EtOAc (75 mL) se trató con óxido de platino (IV) (100 mg) y la mezcla resultante se colocó en una atmósfera de hidrógeno (45 psi) durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de papel GF/F, se enjuagó con MeOH y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : d 7.32-7.27 (m, 2H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 7.05-7.01 (m, 2H) , 6.70-6.65 (m, 2H) , 3.83 (s, 2H) .
B: 1- (4- (4-clorofeniltio) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea : El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, sustituyendo 4- (fenilsulfonil) anilina por 4- (4-clorofeniltio) anilina. 1H N R (DMSO-d6) : d 8.90 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.45-8.43 (m, 1H) , 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.51-7.46 (m, 2H) , 7.37-7.31 (m, 5H) , 7.11-7.06 (m, 2H) , 6.81 (t, 1H) , 4.30 (d, 2H) .
C . 1- (4- (4-clorofeniltio) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea Una solución de 1- (4- (4-clorofeniltio) fenil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea (50 mg, 0.135 mmol) en 10:1 DCM: MeOH (3.3 mL) se trató con m-CPBA (2.0 equiv) , y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se diluyó la mezcla con NaHCC>3 saturado y DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con MgS04 y se purificó mediante PTLC ( eOH/DCM al 6 %) para proporcionar el compuesto del titulo. 1 NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.24 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.43-8.42 (m, 1H) , 7.88 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 7.68-7.58 (m, 5H), 7.35-7.31 (m, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 4.30 (d, 2H) . LC-MS: 402.00 (M+l) EJEMPLO 14 1- ( (6- (dimetilamino)piridin-3-il) metil) -3- (4- (fenilsulfonil) fenil) urea ?: 6- (dimetilamino) nicotinonitrilo : En un tubo sellado, se absorbió 6-cloronicotinonitrilo (510 mg, 3.68 mmol) en DMF (4 mL) y se agregaron dimetilamina (4.0 mL de una solución de THF 2.0M) y DIEA (3.0 mL, 17.18 mmol) . La mezcla se calentó a 140 °C durante 17 horas, y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (3x) y se secó (MgS04) . Luego de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante Biotage SPl (MeOH/DCM/NH3 100%) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido.
LH NMR (300 MHz, CDC13) : d 8.40 (d, 1H) , 7.60-7.56 (m, 1H) , 6.49-6.46 (m, 1H) , 3.15 (s, 6H) .
B: 5- (aminometil) -N,N-dimetilpiridin-2-amina: Una solución de 6- (dimetilamino) nicotinonitrilo (506 mg, 3.44 mmol) en 2:1 2N NH3 (75 mL) se trató con níquel Raney y se colocó bajo una atmósfera 40 psi de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró luego cuidadosamente a través de Celite {precaución: para minimizar el peligro del fuego, no permita que los sólidos se sequen) , el filtrado se concentró hasta sequedad y se purificó mediante Biotage SPl (DCM/MeOH/NH3) . Los restos concentradas luego se trituraron con Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
LH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.97-7.94 (m, 1H) , 7.48-7.37 (m, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 3.95 (d, 2H) , 3.55 (br s, 2H) , 2.96 (s, 6H) .
C: 1- ( (6- (dimetilamino)piridin-3-il)metil) -3- (4-(fenilsulfonil) fenil) urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, sustituyendo piridin-3-ilmetanamina por 5-(aminometil) -N, N-dimetilpiridin-2-amina.
LH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.05 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.90-7.86 (m, 2H) , 7.77 (d, 2H) , 7.65-7.55 (m, 5H) , 7.44-7.41 (m, 1H) , 6.66 (t, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 4.10 (d, 2H) , 2.96 (s, 6H) . LC-MS: 411.06 (M+l) EJEMPLO 15 1- (4- (4-bromofenilsulfonil) fenil) -3- (piridin-3-ilme il) urea (4-bromofenil) (4-nitrofenill) sulfano üna solución de 4-bromobencenotiol (4.97 g, 26.3 mmol) en DMF (50 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con K2C03 (4.3 g, 31.1 mmol) . Luego de completada la adición, la solución se calentó hasta temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se agregó 1-fluoro-4-nitrobenceno (2.62 mL, 24.70 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas, y luego se vertió en hielo y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCC>3 saturado y salmuera (2x) . Los orgánicos se secaron con MgS04, se filtra y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.18-8.13 (m, 2H) , 7.87- 7.84 (m, 2H) , 7.53-7.41 (m, 2H) , 7.31-7.27 (m, 2H) .
B: 4-bromo-2- (4-nitrofenillsulfonil) benceno : Una solución de (4-bromofenil) (4-nitrofenil) sulfano (3.942 g, 12.71 mmol) en CHC13 (40 mi) se enfrió en un baño de hielo y se trató con m-CPBA (2.2 equiv) en partes. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 16 horas, luego la mezcla se filtró a través de papel GF/F y el filtrado se lavó con NaOH 1N y salmuera. Los orgánicos se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido crudo. El sólido se puede triturar (si se desea) con DCM y se recogió mediante filtración al vacio para proporcionar el compuesto del titulo. lñ NMR (300 MHz , D SO-d6) : d 8.42-8.36 (m, 4H) , 8.18-8.13 (m, 2H) , 7.87-7.84 (m, 2H) .
C: 4- (2-bromofenilsulfonil) anilina : Una mezcla de l-bromo-4- ( 4-nitrofenilsulfonil ) benceno (1.57 g, 4.59 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (4.35 g, 22.94 mmol) se calentó en EtOH (40 raL) durante 2 horas a 70 °C. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se absorbió en EtOAc (100 mL) y NaOH 2N (40 mL) . La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora y luego se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó, se secó con MgS04 y se purificó mediante Biotage SPl para proporcionar el compuesto del titulo. 1H- NMR (300 MHz, D SO-d6) : d d 7.78-7.71 (m, 4H) , 7.52 (d, 2H) , 6.59 (d, 2H) , 6.22 (s, 2H) .
D: 1- (4- (4-bromofenilsulfonil) fenil) -3- (piridin-3- ilmetil) urea El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, sustituyendo 4- ( fenilsulfonil ) anilina por 4- (4- bromofenilsulfonil ) anilina .
XH NMR (300 Hz , DMSO-d6) : d 9.26 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.44-8.42 (m, 1H) , 7.83-7.70 (m, 6 H) , 7.69-7.65 (m, 1H) , 7.62-7.58 (m, 2H) , 7.35-7.31 (m, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 4.30 (d, 2H) . LC- S: 447.95 (M+l) .
EJEMPLO 16 1- [ (6-aminopiridin-3-il)metil] -3- [4- (bencenosulfonil) fenil] urea A: 5- ( (3- (4- (fenilsulfonil) fenil) ureido)me il) piridin^2-ilcarbamato de terc-butilo: Se agregó gota a gota una solución de 4-fenilsulfonilanilina (1.5 g, 6.43 mmol) en EtOAc (10 mL) durante 30 minutos a una solución de fosgeno (6 mi, 20% en Tolueno) en tolueno (5 mL) y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y se agregaron DCM (50 mL) , 5- (aminometil ) piridin-2-il carbamato de terc-butilo (1.507 g, 6.75 mol) y DIEA (4 mL) al residuo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyó con DCM y se lavó bicarbonato de sodio saturado. Los orgánicos se secaron con MgS04, se concentraron y se purificaron mediante Biotage SP1 para proporcionar el compuesto del titulo. 1H NMR (300 Hz, DMSO-ds) : d 9.69 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.87 (dd, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.70-7.73 (m, 1H) , 7.57-7.66 (m, 6H) , 6.81 (t, 1H) , 4.21 (d, 2H) , 1.44 (s, 9H) . B: 1- [ (6-aminopiridin-3-il) metil] -3- [4- (bencenosulfonil) fenil]urea: El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 3B, sustituyendo 3- ((3- (4- (fenilsulfonil) fenil) ureido) metil) fenil-carbamato de tere- butilo por 5- ((3- (4- (fenilsulfonil)fenil)ureido)metil) piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 9.03 (s, 1H) , 7.86-7.89 (m, 2H) , 7.78-7.81(m, 3H) , 7.58-7.77 (ra, 5H) , 7.27-7.31 (dd, 1H) , 6.63 (t, 1H) , 6.37 (d, 1H) , 5.81 (s, 2H) , 4.06 (d, 2H) LC-MS: 383.13 (M+l) .
EJEMPLO 17 1- (4- (fenilsulfonil) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea Una mezcla de ( 9, 9-dimetil-9H-xanteno- , 5-diil) bis (difenilfosfina) (37.8 mg, 0.065 mmol) , Cs2C03 (319 mg, 0.980 mmol), tri (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (29.9 mg, 0.033 mmol), 4-metilbencenosulfinato de sodio (140 mg, 0.784 mmol), 1- ( 4-bromofenil ) -3- (piridina-3-ilmetil ) urea (200 mg, 0.653 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (290 mg, 0.784 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó DCM. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó con MgS04, se concentró y se purificó mediante Biotage SP1 para proporcionar el compuesto del titulo.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : d 8.47 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 4H) , 7.63 (d, 1H) , 7.47-7.51 (dd, 2H) , 7.26-7.46 (m, 3H) , 6.12 (s, 1H) , 4.38 (d, 2H) , 2.37 (s, 3H) LC- S: 382, 15 (M+l) .
EJEMPLO 18 N- (imidazo [1 , 2-a] piridin-6-ilmetil) -4- (fenilsulfonil) benzamida A. 4-sulfonilbenzo Se disolvieron 4-fluorobenzonitrilo (46.5 mmol, 5.63g) y bencenosulfinato de sodio (51.1 mmol, 8.39 g) en DMSO (35.8 mL) . La reacción se calentó a 130 °C durante 48 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración por succión, se lavaron con agua y luego se secaron al vacio para proporcionar 4-sulfonilbenzonitrilo (11.2 g) , del cual se usó una parte en el paso posterior sin purificación adicional. B. ácido 4-fenilsulfonilbenzoico : Se disolvió 4-sulfonilbenzonitrilo (4.11 mmol, 1.0 g) en 2-propanol (88 mL) e hidróxido de potasio acuoso 1.0 M (140 mL) . La reacción se calentó a 75 °C durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el 2-propanol en una evaporador rotativo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (70 mL) , luego el pH se ajustó a pH 2-3 con ácido clorhídrico 6N y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 mL) . La fase orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar ácido 4-fenilsulfonilbenzoico como un sólido blanco (1.01 g) , del cual se usó una parte sin purificación adicional en el paso posterior .
C. N- (imidazo [1 , 2-a] piridin-6-ilmetil) -4- (fenilsulfonil) benzamida : Se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (66.7 yL, 0.763 mmol) a una solución de ácido 4-fenilsulfonilbenzoico (100 mg, 0.381 mmol) en diclorometano (3.81 mL) a 0 °C. La reacción se agitó durante 2 horas, luego todos los volátiles se retiraron al vacio. El cloruro de 4-fenilsulfonilbenzoil crudo se volvió a disolver en diclorometano (3.8 mL) , luego se agregaron clorhidrato de imidazo [1, 2-a] piridin-7-ilmetanamina (77 mg, 0.419 mmol) y trietilamina (117 pL, 0.839 mmol) sucesivamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se agregó bicarbonato de sodio saturado (3.8 mL) . La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio saturado (3 mL) , se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyendo con metanol/diclorometano al 5 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (73 mg, 49 %).
LCMS MH+ = 391.9 XH NMR (MeOD) : d? 8.29 (s, 1H) , 8.00 (s, 4H) , 7.93 (d, 2H) , 7.65-7.48 (m, 6H) , 7.27 (dd, 1H) y 4.50 (s, 2H) .
ENSAYOS : EJEMPLO DE ENSAYO 1 Ensayo de inhibición bioquímica Purificación de la proteina NAMPT Se produjo NAMPT recombinante marcada con His en células de E.coli, se purificó sobre una columna de níquel y se purificó adicionalmente sobre una columna de exclusión por tamaño de XTAL Biostructures .
La reacción enzimática de NA PT Las reacciones enzimáticas de NAMPT se llevaron a cabo en la solución amortiguadora A (Hepes 50 mM pH 7,5, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM y THP 1 mM) en placas de 96 pocilios con fondo en forma de V. Las titulaciones del compuesto se realizaron en una placa de dilución separada diluyendo serialmente los compuestos en DMSO para preparar solución madre 100X. La solución amortiguadora A (89 pL) que contenia 33 nM de proteina NAMPT se añadió a 1 de la placa del compuesto 100X. que contenia los controles (por ej . , DMSO o blanco) . Se incubó la mezcla de enzimas y el compuesto durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se añadieron 10 pL de sustrato 10X y cofactores en la solución amortiguadora A al pocilio de prueba para obtener una concentración final de NAM 1 µ?, 1-difosfato de 5-fosfo-D-ribosa (PRPP) 100 µ? y adenosin 5 ' -trifosfato (ATP) 2,5 mM. Se dejó que la reacción se produjera durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se interrumpió con el añadido de 11 ]i~L de una solución de ácido fórmico y L-cistationina para obtener una concentración final de ácido fórmico al 1 % y L-cistationina 10 µ?. Se determinó el valor inicial y la intensidad de la señal mediante el añadido (o no añadido) de una dilución seriada de NMN a una mezcla predesactivada de enzima y cofactores.
Cuantificación de NMN Se utilizó un ensayo basado en espectrometría de masas para medir el producto de reacción de NAMPT (NMN) y el control interno (L-cistationina) . Se detectaron NMN y L-cistationina utilizando los servicios de Biocius Lifesciences con el sistema RapidFire. En resumen, NMN y L-cistationina están unidos a un cartucho de carbón grafitico en ácido fórmico al 0.1 %, se eluyó en solución amortiguadora de acetonitrilo al 30 % y se inyectó en un espectrómetro de masas Sciex 4000. Se ionizaron los componentes de la muestra con ionización por electroaspersion y se detectaron los iones positivos. Las masas de Ql (ion madre) y Q3 (ion de fragmento) de NMN fueron 334.2 y 123.2, respectivamente. Ql y Q3 para L-cistationina fueron 223.1 y 134.1, respectivamente. Se cuantificaron los fragmentos y se analizaron a través del siguiente método.
Se determinó el porcentaje de inhibiciones utilizando este método.
Primero, se normalizó la señal de NMN a la señal de L-cistationina dividiendo la señal de NMN entre la señal de L-cistationina para cada pocilio. Se promedió la señal de los pocilios de fondo y se restó de las placas de prueba. Se analizaron las células tratadas con el compuesto para detectar el porcentaje de inhibición a través de esta fórmula . % inh = 100 - 100*x/y en donde x denota la señal promedio de los pocilios tratados con compuesto e y denota la señal promedio de los pocilios tratados con DMSO.
Se determinaron los IC50 utilizando Excel y esta fórmula .
IC50 =10A (LOG10 (X) + ( ( (50-% inh a concentración del compuesto 1) / (XX- Y) * (LOG10 (X) -LOG10 (Y) ) ) ) en donde X denota la concentración del compuesto 1, Y denota la concentración del compuesto 2, XX denota el porcentaje de inhibición a la concentración del compuesto 1 (X) y YY denota el porcentaje de inhibición a la concentración del compuesto 2 (Y) .
Los compuestos inhibidores de NAMPT de la presente invención tienen valores de IC50 que son inferiores a 10 µ?, preferentemente inferiores a 1 µ?, más preferentemente inferiores a 0.1 µ? y más preferentemente inferiores a 0.01 µ?. Los resultados para los compuestos representativos se proporcionan en la tabla 3 a continuación.
EJEMPLO DE ENSAYO 2 Ensayo de proliferación celular in vitro Se sembraron células A2780 en placas de 96 pocilios a 1 x 103 células/pocilio en 180 pL de medio de cultivo (FBS al 10 %, Anfotecricina B Pen/Estrep al 1 %, RPMI-1640) con y sin añadido de mononucleótido de ß-nicotinamida (NMN) o nicotinamida (NAM) . Después de incubación durante la noche a 37 °C y C02 al 5%, las titulaciones del compuesto se realizaron en una placa de dilución separada diluyendo serialmente los compuestos en DMSO para preparar una solución madre 1000X. Se continuaron diluyendo los compuestos hasta una concentración final de 10X en medio de cultivo, tras lo cual se añadieron 20 L de cada dilución a las células en las placas con controles (por ej . , DMSO y blanco) para obtener un volumen final de 200 pL. La concentración final de DMSO en cada pocilio fue del 0.1 %. Se incubaron las placas durante 72 horas a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5 %. Se evaluó la cantidad de células viables utilizando un ensayo de sulforodamina B (SRB) . Se fijaron las células a 4 °C durante 1 hora con el añadido de 50 de ácido tricloroacético (TCA) al 30 % para obtener una concentración final de TCA al 6 %. Se lavaron las placas cuatro veces con H20 y se dejaron secar durante al menos 1 hora, después se añadieron 100 \iL de una solución de SRB al 4% y ácido acético al 1% a cada pocilio y se incubaron a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Se lavaron tres veces las placas con ácido acético al 1 %, se secaron y se trataron con 100 µ?, de solución de base Tris 10 mM. Se leyeron las placas en un lector de microplacas a una absorbancia de 570 nra. Se generó un valor inicial en una placa separada solamente con medio.
Método para determinar el porcentaje de inhibición Primero, se promediaron las señales de la placa de fondo, después se restó el valor inicial de las placas de prueba. Se analizaron las células tratadas con el compuesto para detectar el porcentaje de inhibición a través de la siguiente fórmula: % inh = 100 - 100*x/y en donde x denota la señal promedio de las células tratadas con compuesto e y denota la señal promedio de las células tratadas con DMSO.
Fórmula para determinar los valores de IC50 IC50 =10A (LOG10 (X) + ( ( (50-% inh a concentración del compuesto 1) / (XX-YY) * (LOG10 (X) -LOG10 (Y) ) ) ) en donde X denota la concentración del compuesto 1, Y denota la concentración del compuesto 2, XX denota el porcentaje de inhibición a la concentración del compuesto 1 (X) y YY denota el porcentaje de inhibición a la concentración del compuesto 2 (Y) .
Especificidad de la citotoxicidad La inhibición de NAMPT se puede invertir mediante el añadido de NAM o N N . Se determinó la especificidad de los compuestos a través del ensayo de viabilidad celular en presencia del compuesto y NAM o N N. Se determinaron los porcentajes de inhibición utilizando el método anterior.
Los compuestos inhibidores de NAMPT de la presente invención tienen valores de IC50 preferentemente inferiores a 1 µ?, más preferentemente inferiores a 0.1 µ? y más preferentemente inferiores a 0.01 µ?. Más preferentemente, los compuestos de la presente invención son los compuestos que tienen ambos valores de IC50 enzimático y de A2780 que son inferiores a lo µ?, preferentemente inferiores a 1 µ?, más preferentemente inferiores a 0.1 µ? y más preferentemente inferiores a 0.01 µ?. Los resultados para los compuestos representativos se proporcionan en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3 l-(4-{ [4- (piperidin-1- il) fenil] sulfamoil } fenil) -3- (piridin-3- 0. 004 0. 054 ilmetil) urea 1- (4- { 2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2- 0 .01 0. 236 sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea 1- ( - { 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decano-8- 0. 005 0. 089 sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea 1- (4-{3- [ (2-oxopirrolidin-l- il)metil] piperidina-1-sulfonil } fenil) -3- 0. 003 0. 143 (piridin-3-ilraetil ) urea 1- (4-{ 3-azaspiro [5.5] undecano-3- 0. 011 0. 145 sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea 1- (4-{ 3-azatriciclo [7.3.1.0s, 13] trideca- (13), 5, 7, 9, 11-pentaeno-3-sulfonil } fenil) -3- 0. 002 0. 026 (piridin-3-ilmetil) urea 1- (4- { 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8- 0. 012 0. 287 sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea l-(4-{4-[ (2-oxopirrolidin-l- il)metil] piperidina-1-sulfonil } fenil) -3- 0. 002 0. 078 (piridin-3-ilmetil ) urea 1- (4- { 4- [ (furan-2-il) carbonil] piperazina-l- 0. 004 0. 168 sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea 1- (4- {4- [2- (morfolin-4-il) -2- oxoetil] piperazina-l-sulfonil } fenil) -3- 0. 004 0. 135 (piridin-3-ilmetil ) urea 1- (4-{4- [2-???-2- (piperidin-1- il ) etil ] piperazina-l-sulfonil } fenil ) -3- 0. 009 0. 021 (piridin-3-ilmetil) urea 1- (4-{4- [2-OXO-2- (pirrolidin-1- il ) etil ] piperazina-l-sulfonil } fenil ) -3- 0. 004 0. 099 (piridin-3-ilmetil) urea - (4-{ 4- [3- (morfolin-4-il) propil ] piperazina- 0. 003 0. 024 l-sulfonil } fenil ) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea 1- ( 4- { 8-azabiciclo [3.2.1] octano-8- 0. 004 0. 064 sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea 1- (4- { 8-azaspiro [4.5] decano-8- 0. 004 0. 343 sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea 1- (4- { 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano-3- sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea 0. 007 0. 029 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [ (IR, 2R, 3R, 5S) - 2,6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptan-3- 0 .08 0. 091 il] sulfamoil} fenil) urea -{4- [ (3, 4-difluorobenceno) sulfonil] fenil}-l- 0. 003 0. 214 (piridin-3-ilmetil) urea -{4- [ (3, 4-dimetoxibenceno) sulfonil] fenil}-l- 0. 005 0. 017 (piridin-3-ilmetil) urea - { 4- [ (3, 5-difluorobenceno) sulfonil] fenil } -1- 0. 003 0. 284 (piridin-3-ilmetil ) urea -{4- [ (3, 5-dimetilbenceno) sulfonil] fenil }-l- 0. 001 0. 040 (piridin-3-ilmetil ) urea 3- { - [ ( 3-bromobenceno) sulfonil ] fenil } -1- 0. 002 0. 322 (piridin-3-ilmetil) urea 3- { 4 - [ ( 3-clorobenceno) sulfonil] fenil } -1- 0. 003 0. 518 (piridin-3-ilmetil ) urea 3-{4- [ (3-fluoro-4-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3- 0. 002 0. 173 .ilmetil ) urea 3-{4- [ (3-fluoro-4- metilbenceno) sulfonil ] fenil}-l- (piridin-3- 0. 001 0. 206 ilmetil) urea 3- { 4 - [ ( 3-fluorobenceno) sulfonil] fenil } -1- 0. 001 0. 238 (piridin-3-ilmetil ) urea 3- { - [ ( 3-metilbenceno) sulfonil ] fenil}-l- 0. 002 0. 157 (piridin-3-ilmetil) urea 3-{4- [ (4-cloro-2-fluorobenceno) sulfonil] fenil }-l-(piridin-3- 0. 002 0. 415 ilmetil ) urea 3-{4- [ (4-cloro-2-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3- 0. 006 0. 755 ilmetil ) urea 3-{4- [ (4-cloro-3-fluorobenceno) sulfonil] fenil }-l-(piridin-3- 0. 003 0. 221 ilmetil ) urea 3- { 4- [ ( 4-clorobenceno) sulfinil] fenil } -1- 0. 008 0. 041 (piridin-3-ilmetil ) urea 3— { 4— [ ( -etilbenceno) sulfonil] fenil } -1- 0. 003 0. 533 (piridin-3-ilmetil ) urea 3-{4- [ (4-fluoro-2-metilbenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3- 0. 005 0. 287 ilmetil) urea 3- { 4- [ ( 4 -fluorobenceno) sulfonil] fenil } -1- 0. 004 0. 171 (piridin-3-ilmetil ) urea Estudios de xenoin ertos : Se inyectaron ratones C . B-17 -Igh-lb-Prkdc SCid (hembra) s.c. con 5 X 106 células A2780 (NCI) en el costado izquierdo. Entre 10 y 12 días más tarde, cuando los tumores alcanzaron un tamaño de entre 100 y 200 mm3, se agruparon aleatoriamente los ratones en grupos de tratamiento de 8 ratones por grupo, incluido control de vehículo y grupos estándar de referencia. Los compuestos se formularon en 60:30:10 PEG-400 : D5W : etanol y se administraron p.o. al volumen de dosis de 10 ml/kg dos veces al día durante 5 o 10 días. Se seleccionó la dosis utilizada para la eficacia del estudio de TD (dosis máxima tolerada) . Se pesaron los ratones y se midieron los tumores utilizando calibradores vernier cada dos días. Se calculó el •volumen del tumor de acuerdo con la fórmula (largo x ancho2) /2. Todo el trabajo con animales estuvo aprobado por el Comité Institucional para el Cuidado y el Uso de Animales del Biological Resource Centre, Singapur.
Resultados : El siguiente compuesto produjo la regresión del tumor. 1- ( - { 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano-3-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea y 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [2- ( trifluorometoxi ) benceno] sulfonil}fenil) urea .
El siguiente compuesto produjo éstasis tumoral. 3- { 4- [ ( 4-cloro-2-metoxi-5-metilfenil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- { 4- [ ( -fluorobenceno) sulfonil] fenil } -3- { imidazo [1,2-a] piridin-6-ilmetil } urea; 3- [4- (bencenosulfonil ) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea y 1- [ ( 6-aminopiridin-3-il) metil] -3- [4- (bencenosulfonil ) fenil ] urea .
Los siguientes compuestos retrasaron el crecimiento tumoral : 1- { 4- [4- (morfolin-4-il) piperidina-l-sulfonil] fenil } -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- ( 4- { [2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil ] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; l-(4-{[(lS,2S,4R) -biciclo [2.2.1] heptan-2-il] sulfamoil} fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4-[ (2R, 6S)-2, 6-dimetilmorfolina-4-sulfonil] fenil} -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilmetil } -l-{ - [4- (morfolin-4-il ) piperidina-l-sulfonil ] fenil } urea; l-{4-[ (2R, 6S)-2, 6-dimetilmorfolina-4-sulfonil] fenil}-3-{ imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilmetil }urea; 3-{4- [ (2-cloro-5-metilfenil) sulfamoil] fenil }-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { 4- [ (naftalen-l-il) sulfamoil] fenil }-3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (3-metoxi-2-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 4-fluorobenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 1- [ 4- (bencenosulfonil ) fenil ] -3- { imidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-ilmetil } urea y 1- { - [ (4-fluorobenceno) sulfonil] fenil } -3- { imidazo [1,2-a] piridin-6-ilmetil (urea .
Aunque la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades especificas establecidas anteriormente, serán evidentes para los expertos en la técnica diversas alternativas, modificaciones y otras variaciones de ellas. Se pretende que tales alternativas, modificaciones y variaciones estén comprendidas en el espíritu y el alcance de la presente invención.

Claims (33)

REIVINDICACIONES Se reivindica lo siguiente:
1. Compuestos de Fórmula IIIA: donde : Ra es 1, 2, 3 o 4 y puede ser seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, amino, oxo, halo, alcoxi, alquilo, haloalquilo, -N (alquilo) 2, -NH (CO) 0-alquilo, lH-pirazolo, 1H-imidazol y -C(0)NH2; y donde dicha piridina puede comprender un N-óxido formado con su átomo N miembro; R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquilo o -S (0) 2alquilo, y R4 es alquilo, hidroxialquilo, -S (O) 2alquilo, (CH2) qcicloalquilo, - (CH2) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquil-, - (CH2) qheteroarilo; haloalquilo; cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada uno de dicho cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi , haloalquilo, alcoxi, alquilalcoxi , haloalquilo, arilalquenil-, ariloxi, benciloxi, oxo, -(CH2)q-NRbRc, - (CH2) q-CONRbRc, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2NH-alquilo, S (O) 2-heterocicloalquilo, -S(0)2-CF3, -C (O) alquilo, C (O) arilo, -C (O) alquilenilarilo, -C (O) O-alquilo, (CH2) qcicloalquilo, cicloalquilalcoxi- , arilo, arilalquil-, -(CH2) qheteroarilo y - (CH2 ) qheterocicloalquilo; donde cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede encontrarse sustituido por uno o más halo, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ciano, alquilo, haloalquilo o alcoxi; R y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, alcoxialquilo, -S (0) 2alquilo y cicloalquilo o R y Rc pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros junto al átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, donde dicho grupo heterocicloalquilo puede contener uno o más heteroátomos adicionales) seleccionados de N, S u O; q es 0 o 1; y sales farmacéuticamente aceptables de estos, siempre que los compuestos de la Fórmula IIIA no sean: N- [4- (fenilsulfonil) fenil] - 1 - ( 3-piridinilmetil ) urea; N,N-dietil-4-[ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencensulfonamida o 4- [ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencensulfonamida .
2. Los compuestos de la reivindicación 1, donde: Ra es 1, 2, 3 o 4 y puede ser seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, amino, oxo, halo, alcoxiCi-Ce) , alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , -N (alquiloCi-C6) 2/ NH (CO)O-alquilo (Ci-C6) , lH-pirazolo, lH-imidazol y -C(0)NH2; y donde dicha piridina puede comprender un N-óxido formado con su átomo N miembro; R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquiloCi-C6 o S (0) 2alquilo (Ci-C6) , y R4 es alquilo (??-?ß) , hidroxialquilo (C\-C6) , -S (0) 2alquilo (C1-C6) , - (CH2) qcicloalquilo, (CH2 ) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquil (Ci-Ce) - , (CH2) qheteroarilo; haloalquilo (Ci-Ce) , cicloalquiloC3-Ci2 arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde : cada uno de dichos cicloalquilo, arilo o heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo (Ci-C6) , hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-C6) , hidroxialcoxi (Ci-C6) , haloalquilo (??-C6) , alcoxi (Ci-C3) , alquil (Ci-C6) alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (Ci-Ce) , arilalquenil (C2-C6) ariloxi, benciloxi, oxo, -(CH2)q-NRbRc, - (CH2) q-CONRbRc, -S (0) 2-alquilo (Ci-C6) , -S(0)2NH-alquilo (Ci-C6) , -S (0) 2-heterocicloalquilo, -S(0)2-CF3, C (0) alquilo (Ci-C6) , -C(0) arilo, -C (0) alquilenarilo (C2-C6) , -C (0) 0-alquilo (Ci-C6) , - (CH2 ) qcicloalquilo, cicloalquil (Ci-Ce) alcoxi-, arilo, arilalquil (Ci-C6) -, - (CH2) qheteroarilo y -(CH2) qheterocicloalquilo, donde cada uno de dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede encontrarse sustituido por uno o más halo, nitro, haloalquilo (0?-0ß) , haloalcoxi (C1-C6) , oxo, ciano, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (Ci~ Ce) o alcoxi (Ci-C6) ; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C^) , alcoxi (C1-C6) arilo, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , S (0) 2alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C6) o Rb y Rc pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros junto al átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, donde dicho grupo heterocicloalquilo puede contener uno o más heteroátomos adicionales) seleccionados de N, S u O; q es 0 o 1; donde los grupos heterocicloalquilo son grupos heterocicloalquilo de 5 a 13 miembros que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan de N, 0 y S; los grupos heteroarilo son grupos heteroarilo de 5 a 13 miembros que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan de N, 0 y S; y sales farmacéuticamente aceptables de estos, siempre que los compuestos de la Fórmula IIIA no sean: N- [4- (fenilsulfonil) fenil] -N ' - ( 3-piridinilmetil ) urea, N, N-dietil-4- [ [ [ ( 3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencensulfonamida o 4- [ [ [ (3-piridinilmetil) amino] carbonil] amino] bencensulfonamida .
3. Los compuestos de la reivindicación 1 o 2, donde R1 es -NR3R4 donde R3 es H, alquilo o -S (0) 2alquilo, y R4 es alquilo, hidroxialquilo, -S (0) 2alquilo, - (CH2) qcicloalquilo, - (CH2) qheterocicloalquilo, arilo, arilalquil-, (CH2) qheteroarilo.
4. Los compuestos de la reivindicación 3, donde R1 es -NR3R4 donde R3 es H y R4 es arilo.
5. Los compuestos de la reivindicación 1 o 2, donde R1 es haloalquilo.
6. Los compuestos de la reivindicación 5, donde R1 es trifluorometilo .
7. Los compuestos de la reivindicación 1 o 2, donde R1 es cicloalquiloC3-Ci2 sustituido o no sustituido.
8. Los compuestos de la reivindicación 7, donde cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentano, cicloheptilo, azaespiro [4.5] decano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [ 3.1.1 ] heptano, adamantano y (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptano .
9. Los compuestos de la reivindicación 1 o 2, donde R1 es ariloC6-Cio sustituido o no sustituido.
10. Los compuestos de la reivindicación 9, donde R1 se selecciona de grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y lH-inden-5-ilo .
11. Los compuestos de la reivindicación 1 o 2, donde R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
12. Los compuestos de la reivindicación 11, donde R1 es un heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
13. Los compuestos de la reivindicación 12, donde heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consta de azetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, tioforfolina, 2, 8-diazaespiro [5.5] undecano, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 1, 4-diazepano, 2-oxa-8-azaespiro [ .5] decano y decahidroquinolina .
14. Los compuestos de la reivindicación 1 o 2, donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
15. Los compuestos de la reivindicación 14, donde R1 es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
16. Los compuestos de la reivindicación 15, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 1, 3, 4-oxadiazol, (IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidina, 3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazina, oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol, 3, 4-dihidro-2H-1, 5-benzodioxepina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, indol, indazol, tiofeno, pirazol, piridina, pirimidina, 1,2-oxazol, 8-oxatriciclo [7. .0. O2,7] trideca-1 (9) ,2(7), 3, 5, 10, 12-hexaeno, 5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-ilo, fenoxatiina, 3-azaespiro [5.5] undecano, azatriciclo[7.3.1.05, 13 ] trideca-1 (13) ,5, 7, 9, 11-pentaeno, (4aR, 8aS) -decahidroisoquinolina y 5,6,7, 8-tetrahidro-l , 6-naftiridina .
17. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [2- (trifluorometoxi) benceno] sulfonil} fenil) urea; 3- { 4- [ ( 4-bromobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [2-meti1-4- (lH-pirazol-l-il) benceno] sulfonil ) fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; N- [2- (piridin-3-il) etil] -4-{ [3- (trifluorometoxi) benceno] sulfonil } benzamida ; 3— { — [ ( -metoxi-2-metilbenceno) sulfonil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3— { — [ ( 2 , 4-dimetoxibenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 1- [ ( 6-aminopiridin-3-il) metil] -3- { 4- [ (4-fluorobenceno) sulfonil] fenil } urea; 3- { 4- [ ( 3 , 5-dimetilbenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [ ( 6-aminopiridin-3-il) metil] -3- [4- (bencenosulfonil ) fenil] urea; 3- { - [ ( -metilbenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- (bencenosulfonil ) fenil] -l-{ [6- ( lH-pirazol-1-il ) piridin-3-il] metil } urea; 3- (4-{ [2-fluoro-4- ( lH-pirazol-l-il ) benceno] sulfonil} fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 4- (bencenosulfonil) -N-{imidazo [1, 2-a] piridin-7-ilmetil }benzamida; 3- { - [ (2-bromobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 4- (bencenosulfonil) -N- (piridin-3-ilmetil ) benzamida; 3- { 4- [ ( 2-etoxibenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [ 4- (bencenosulfonil ) fenil ] -1- { [ 6- ( lH-imidazol-1-il) piridin-3-il]metil}urea; 3- { 4- [ ( 3 , 4-dimetoxibenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { [ ( { - [ ( 4-clorobenceno) sulfinil] fenil} carbamoil ) amino] metil }piridin-l-ium-l-olato; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [4- ( trifluorometil ) benceno] sulfonil } fenil ) urea; 3- { 4- [ (2 , 5-dimetilbenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [3- (trifluorometoxi) benceno] sulfoniljfenil) urea; N, N-dimetil-4- [ ( - { [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] benzamida; 3- ( - { [2-metoxi-4- ( lH-pirazol-l-il ) enceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (bencenosulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea 1- [4- (bencenosulfonil) fenil] -3- ( lH-pirazol-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ ( 3-bromobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- (4-{ [3- (trifluorometil ) benceno] sulfonil}fenil) urea; N- { imidazo [1 , 2-a] piridin-6-ilmetil } -4- { [ 3-(trifluorometoxi) benceno] sulfonil (benzamida; l-{ [ 4- (bencenosulfonil ) fenil] metil } -3- (quinolin-6-il ) urea ; 3- { - [ ( 5-fluoro-2-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilraetil ) urea ; 3- [4- (bencenosulfonil) fenil] -1- { [6- (dimetilamino) piridin-3-il] metil }urea; 3- { 4- [ ( 4-cloro-2-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2-fluoro-3-metoxibenceno) sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ (2 , 3-difluorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (2-cloro-6-fluoro-3-metilbenceno) sulfonil] fenil } 1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- [4- (pirimidina-5-sulfonil ) fenil] urea; 3-{4- [ (3, 5-difluorobenceno) sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [ 6- (bencenosulfonil ) piridin-3-il]-3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2 , 4-diclorobenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2, 5-difluoro-4-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [ ( 3-arainofenil ) metil]-3-[4- (bencenosulfonil ) fenil ] urea; 3- { - [ ( -etilbenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- { - [ (4-clorobenceno) sulfinil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ (2-clorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( -cloro-2-fluorobenceno) sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (4-clorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ ( 5-fluoro-2-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{ 4- [ (2-metoxibenceno) sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ (4-fluorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; • 3- [4- (2-metoxinaftaleno-l-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- { [ ( { - [ ( 4 -clorobenceno) sulfonil] fenil } carbamoil ) amino]metil } piridin-l-ium-l-olato; 3- { 4- [ ( 3-fluorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 1- [4- (2H-1, 3-benzodioxol-5-sulfonil ) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 4- [ (2-clorobenceno) sulfonil] -N- { imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilmetil Jbenzamida; 4- [ ( 3-clorobenceno) sulfonil] -N- { imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilmetil } benzamida ; 3- { 4- [ (3-clorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [2- (metoximetil) benceno] sulfonil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- [4- (bencenosulfonil) fenil] -l-{ [6- (2-metoxietoxi) piridin-3-il ] metil } urea; 3- { 4- [ (2, 3-diclorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- { - [ (4-fluoro-2-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; l-{4- [ (2-fenoxibenceno) sulfonil] fenil}-3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (bencenosulfonil) fenil] -3-{5H, 6H, 7H, 8H-imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilmetil } urea; 3- (4-{ [3- (propan-2-il ) benceno] sulfonil} fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3— { — [ (2-acetilbenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [ 4- (bencenosulfonil ) fenil ] -3- { imidazo [l,2-a]piridin-6-ilmetil } urea ; 3- { - [ (2 , 3-dimetilbenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil ) urea ; 1- [4- (ciclopentanosulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2-fluoro-6-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- ( 4- { [3-fluoro-4-( lH-pirazol-l-il ) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- (bencenosulfonil) fenil] -1- (quinolin-6-il ) urea; 3- { 4- [ ( 2 , 5-dimetoxibenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- [4- (trifluorometano) sulfonilfenil] urea; 3- { 4- [ (2-fluoro-4-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- { - [ ( 4-fluorobenceno) sulfonil] fenil } -3- { imidazo [1,2-a] piridin-6-ilmetil } urea; 3- [4- (3, 5-dimetil-l, 2-oxazol-4-sulfonil ) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 4 -cloro-3-fluorobenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; N- { imidazo [1 , 2-a] piridin-6-ilmetil } -4- { [3-(trifluorometil ) benceno] sulfonil Jbenzamida; 3- ( 4- { [2-cloro-5- (trifluorometil) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 2-fluorobenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 4- [ (3, 5-difluorobenceno) sulfonil] -N-{imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilmetil Jbenzamida; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [2- (trifluorometil ) benceno] sulfonil } fenil) urea; 3- (4-{ [4-cloro-3- (trifluorometil) benceno] sulfonil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4- [ ( -metanosulfonilbenceno) sulfonil] fenil}-!- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ (2-fluoro-4-metilbenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4-[2-cloro-6- (propan-2-il) piridina-3-sulfonil ] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4- [ (2-metoxi-5-metilbenceno) sulfonil] fenil}-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- [4- (piridina-4-sulfonil) fenil] urea; N- { imidazo [1 , 2-a] piridin-6-ilmetil } -4- [ ( 3-metoxibenceno) sulfonil] benzamida; 3- { 4- [ (2-cloro-4-fluorobenceno) sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4- [ (2-etilbenceno) sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ (3-fluoro-4-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2 , 5-diclorobenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- [4- (piridina-3-sulfonil ) fenil] urea; 3- { 4- [ ( 3-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (2 , 4 -difluorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2 , 6-dimetoxibenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- ( 4- { 8-oxatriciclo [ 7.4.0.02 , 7] trideca-1(9), 2(7), 3, 5, 10, 12-hexaeno-6-sulfonil} fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- [4- (piridina-2-sulfonil ) fenil] urea; N- (1, 3-benzotiazol-6-ilmetil) -4- [ ( 3-clorobenceno) sulfonil] benzamida; 3- { 4- [ (5-cloro-2-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- ( - { [2-metoxi-5- (propan-2-il ) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3- (propan-2-iloxi) benceno] sulfonil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3-{ 4- [ (2, 4, 6-trimetilbenceno) sulfonil] fenil }urea; 3-{4- [ ( 3-fluoro-4-metoxibenceno) sulfonil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 2-metilbenceno) sulfonil ] fenil }-l-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- [ 4- (bencenosulfonil ) fenil ] -3- { tieno [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil }urea; 3- { 4- [ (2, 4-dimetilbenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- { - [ (2 , 5-difluorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4 - [ (2-fluoro-5-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- (4-{ [4- (trifluorometoxi) benceno] sulfonil } fenil ) urea; 3- [4- (l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- ( 5-metiltiofeno-2-sulfonil ) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3— { 4— [ (3, 4-difluorobenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- ( -benzoilfenil ) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- (bencenosulfonil ) fenil] -1- (piridin-3-il ) urea; 3- {4- [ (2, 6-dimetilbenceno) sulfonil] fenil}-l- (piridin-3 ilmetil) urea; 4- (bencenosulfonil ) -N- (piridin-3-il) benzamida; 4- (bencenosulfonil) -N- (piridin-4-il ) benzamida; 3- [4- (2-metoxipirimidina-5-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— {4— [4— ( 3-metoxifenil ) piperazina-1-sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ (4-metoxi-2-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [4- (fenilsulfamoil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- ( 4- { 8-metil-2, 8-diazaspiro [5.5] undecano-2-sulfonil } fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{4- [4- ( trifluorometil) feni1 ] piperazina-1-sulfonil } fenil) urea; 3- { 4- [ (3, 4-difluorofenil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; N-metil-5- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino} benceno) sulfonil] piridina-2-carboxamida; 3-{4-[(2R)-2- (metoximetil ) pirrolidina-1-sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3-fluoro-5- (2,2, 2-trifluoroetoxi ) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3— { — [ ( -cloro-2-metilfenil ) sulfamoil] fenil} -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4- { [3- ( 3-metoxifenil) pentan-3-il] sulfamoil } fenil) -1 (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ ( 3-fluoro-4-propoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- ( - { [4-fluoro-3- (trifluorometil) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ ( 4-metoxi-3-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] sulfamoil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ 6- (dimetilamino ) piridina-3-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- (4-{ [2- (morfolin-4-il) -5- (trifluorometil) fenil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [4- (3, 5-dimetilpiperidina-l-sulfonil) fenil] -3-(piridin-3-ilmetil) urea; (2S) -N, N-dimetil-1- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] pirrolidina-2-carboxamida; 4- [ ( 4- { [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] piperazina-l-carboxilato de metilo; 3- { 4- [ ( 2-metoxietil ) (metil ) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; l-{4-[4-(2H-l, 3-benzodioxol-5-il) piperazina-1-sulfonil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ (2-metoxifenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; N- (propan-2-il) -3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] benzamida; 3- ( 4- { [ (2-metoxifenil ) metil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- [4- (l-metil-lH-indol-2-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil] metil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3-{4- [ (2-fluoro-4-metilfenil) sulfamoil] fenil}-l-(piridin-3-ilraetil ) urea; 3-{4- [ ( 4-fluorofenil ) sulfamoil] fenil}-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (cicloheptilsulfamoil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; l-{4-[4-(pirazin-2-il) piperazina-l-sulfonil] fenil } -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 5-metilpiridin-3-il ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin 3-ilmetil) urea; 3- { - [ 4- (2-metoxifenil ) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [ (1R,2R, 3R, 5S) -2,6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptan-3-il ] sulfamoil } fenil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{4- [6- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazina-l-sulfonil } fenil) urea; 3- { 4- [ ( 3-etoxi-4-fluorobenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- {4- [4- (2-metilfenil) piperazina-l-sulfonil] fenil}-!- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 6-etilpiridin-2-il) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4- [3- (2-metoxietil ) piperidina-l-sulfonil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil)' urea; 3- [4- (Í-metil-lH-indazol-7-sulfonil) fenil] -1- (piridin- 3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 4-metoxibenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; N-ciclopropil-3- [ (4- { [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino} benceno) sulfonil] benzamida; 3- { - [ ( -metoxi-3 , 5-dimetilbenceno) sulfonil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- ( 4- { [2-metil-4- (trifluorornetil) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { imidazo [ 1 , 2 -a] piridin- 6-ilmetil } -1- { 4- [ 4- (morfolin- 4-il) piperidina-l-sulfonil] fenil } urea; 3- [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil] -1- (pirimidin-5-ilmetil ) urea ; 3- (4-{ [2- (3-metoxifenil) etil] (metil) sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; N- [ (3R) -1- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino} benceno) sulfonil] pirrolidin-3-il ] acetamida; 1- { 4- [ ( -fenil fenil) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3- ilmetil) urea; 3-{4-[ (2, -difluorofenil) sulfamoil] fenil)-l- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- (4-{ [3- (dimetilsulfamoil) benceno] sulfonil} fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2-metoxi-6-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- { 4- [ ( 3-metanosulfonilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( -cloro-2-fluorofenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; N-metil-2- { 4- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino }benceno) sulfonil] piperazin-l-il } acetamida; 3-{ 4- [ (4-cloro-2-metoxi-5-metilfenil) sulfamoil] fenil }-1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3-cloro-5- (trifluorometil) benceno] sulfonil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3- (2-metoxietoxi) fenil] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{ 4- [4- (2, 4-dimetilfenil ) piperazina-l-sulfonil] fenil} 1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{metil [ (1S) -1-feniletil ] sulfamoil } fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (4-{ 8-azaspiro [4.5] decano-8-sulfonil } fenil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ ( 5-eloro-2-flúorofenil ) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2, 4-dimetilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ (2, 5-dimetilfenil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- { 4- [ ( 3S) -3-cianopiperidina-l-sulfonil ] fenil } -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4-[(2S)-2- (metoximetil ) pirrolidina-l-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; N- { imidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-ilmetil } -4- { 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano-3-sulfonil Jbenzamida; 1- { 4- [ ( 5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il ) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; l-(4-{4-[2- (morfolin-4-il) -2-oxoetil] piperazina-1-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1— { — [ ( 3-benzoilfenil) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 6-metoxipiridin-3-il ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- { 4- [ (3-cloro-4-metoxifenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; N-etil-3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino} benceno) sulfonil] benzamida; 3- (4-{ [4- (2-metoxietoxi) fenil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- ( 6-metoxinaftaleno-2-sulfonil ) fenil] -1- (piridin ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [4- (trifluorometil) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3- { - [ciclohexil (metil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 3-metoxifenil ) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [4- ( 4-clorofenoxi) fenil] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2-etilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- [4- ( { 4- [ (pirrolidin-l-il) carbonil ] benceno } sulfonil ) fenil ] urea; 3- (4-{ [3- (2-hidroxietil) fenil ] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ ( 3-cloro-2 , 6-dimetilfenil ) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [4- (2, 5-dimetilfenil) piperazina-l-sulfonil ] fenil } 1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- ( 3-metilpiperidina-l-sulfonil ) fenil] -1- (piridin-3 ilmetil ) urea; 3- { - [4- (4-bromofenil) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (3-metilpiridin-4-il) sulfamoil] fenil }-l- (piridin 3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ (5-fluoro-2-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- [ (3, -difluorofenil ) metil]-3-[4-(piperidina-l-sulfonil) fenil] urea; N- (piridin-3-ilmetil ) carbamato de 4- (piperidina-] sulfonil) fenilo; 3- { 4- [ ( 4-metoxifenil ) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-(4-{4-[2-(3, 4-diclorofenil) acetil] piperazina-l-sulfonil } fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- ( {2- [ (2S) -2-hidroxipropoxi] fenil } sulfamoil) fenil] 1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (lH-indol-7 -sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 3-cloro-5-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [4- (etoximetil ) benceno] sulfonil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1— { — [ ( 1-fenilciclopentil ) sulfamoil] fenil}-3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3-{ 4- [3- ( trifluorometil ) piperidina-1-sulfonil] fenil } urea; 1- { - [ (3-fenilbenceno) sulfonil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (3, 4-diclorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { - [ (piridin-2-il ) sulfamoil ] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; (3S) -N,N-dietil-l- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil ] amino }benceno) sulfonil ] piperidina-3-carboxamida ; 3- (piridin-3-ilmetil ) -1- [4- (quinolina-6-sulfonil ) fenil] urea; 1- (4-{ [ (1S,2S, 4R) -biciclo[2.2.1] heptan-2-il] sulfamoil} fenil ) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [ (5-cloropiridin-3-il)metil] -1- [4- (piperidina-1-sulfonil) fenil] urea; 3-{ 4- [4- (3-clorofenil) -4 -cianopiperidina-1-sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- ( -metanosulfonilpiperazina-l-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- [4- ( lH-pirrol-l-sulfonil) fenil] urea; 3- { - [ (4-etoxi-2-fluorofenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (4-propilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [4-ciano-4- ( 4-metoxifenil ) piperidina-l-sulfonil ] fenil}-l- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [ (4-clorofenil)metil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [3- (piperidina-l-sulfonil ) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ 4- ( 3-fluorofenoxi ) piperidina-l-sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- { - [ (piridin-3-il ) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- [4- (tiomorfolina-4-sulfonil ) fenil] urea; 3- (4-{ [2-cloro-5- (trifluorometoxi) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- [4- (pirrolidina-l-sulfonil ) fenil] urea; 2-metil-N- { 3- [ ( 4- { [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil ] amino }benceno) sulfonil] fenil }propanamida; 1- [4- (ciclohexilsulfamoil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (piperidina-l-sulfonil ) fenil] -1- [1- (piridin-3-il) etil] urea; 1- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino Jbenceno) sulfonil ] piperidina-4-carboxamida; 3- { 4- [ (2-terc-butilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [ (4-metoxifenil) metil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ (2-cloro-5-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-(4-{ [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (4-{ 3- [ (2-oxopirrolidin-l-il) metil] piperidina-l-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (4-{ [2- (morfolin-4-il) fenil] sulfamoil } fenil ) -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3-{ 4- [ (2, , 6-trimetilfenil) sulfamoil] fenil }urea; 3- [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil] -1- [2- (piridin-3-il) etil] urea; 1- [4- ( 4-ciclohexilpiperazina-l-sulfonil ) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (metilsulfamoil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- ( fenoxatiina-4-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (3, 5-diclorofenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; l-{ 4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolina-4 -sulfonil] fenil } -3-{ imidazo [ 1 , 2-a] piridin- 6-ilmetil } urea; N- (propan-2-il) -2-{4- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil ] amino } benceno) sulfonil] piperazin-l-il } acetamida ; N,N-dietil-2-{4- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil ] amino } benceno) sulfonil ] piperazin-l-il } acetamida; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- [4- (quinolina-8-sulfonil ) fenil] urea; 1- (4-{ [4- (piperidin-l-il) fenil] sulfamoil } fenil ) -3-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- { 4 - [ 4- ( 3, 5-dicloropiridin-4-il) pipera zina-1-sulfonil ] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (ciclobutilsulfamoil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (4-metilpiperidina-l-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{4- [4- ( trifluorometil) piridin-2-il] piperazina-l-sulfoni1 } fenil) urea; 1- { 4- [4- (morfolin-4-il ) piperidina-l-sulfonil] fenil } -3- (piridin-3-ilraetil) urea; 1- [4- (4-bencil-l, 4-diazepano-l-sulfonil ) fenil] -3-(piridin-3-ilraetil ) urea; N-[(3S)-l-[(4-{[ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] pirrolidin-3-il] acetamida; 3- (piridin-3-ilmetil ) -1- [4- (quinolina-3-sulfonil) fenil ] urea ; 3- ( 4- { [ 3-fluoro-5- (2-metilpropoxi) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; , N-dimetil-2- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino} benceno) sulfonamido] benzamida; 1- { - [ ( 3-cianobenceno) sulfonil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [ (5-fluoropiridin-3-il) metil] -1- [4- (piperidina-1-sulfonil) fenil] urea; l-{4- [ (2H-1, 3-benzodioxol-5-il) sulfamoil] fenil} -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (isoquinolina-4-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ 4- [ ( 2-cloro-4-metilfenil) sulfamoil] fenil} -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- ( 4- { 3-azaspiro [5.5] undecano-3-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [4- (2, 4-difluorofenil) piperazina-l-sulfonil] fenil}-l- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- (dietilsulfamoil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; N- (2-metilpropil) -3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino }benceno) sulfonil ] benzamida; 3- ( 4- { [3- (difluorometoxi ) fenil ] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [2-metoxi-5- ( trifluorometil) fenil] sulfamoil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4-[4-(2-etoxifenil) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; N-etil-4- [ (4- { [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] benzamida; 3- [ 4- ( 6-metoxipiridina-3-sulfonil) fenil ] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3- (propan-2-iloxi) fenil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { - [ ( 3-fenilfenil) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [ (3-fluorofenil) metil] (metil) sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ ( 3-propoxibenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- { - [4- ( trifluorometil ) piperidina-1-sulfonil] fenil } urea; 3- { - [ (3-etilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [4- (propan-2-iloxi ) benceno] sulfonil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [4- (bencilsulfamoil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea 3- { 4 - [ (4-etoxibenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- { 4- [ (2-metoxipiridin-3-il) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [4- (4 , 4-difluoropiperidina-l-sulfonil ) fenil] -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{ 4- [ (3S) -3-metil-4- (4-metilfenil) piperazina-1-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (l-metil-lH-indazol-4-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilraetil) urea; 1- { 4- [4- (piperidin-l-il) piperidina-1-sulfonil ] fenil } -3 (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (butilsulfamoil ) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 5-metilpiridin-2-il ) sulfamoil] fenil}-!- (pi idin 3-ilmetil ) urea ; 3- { 4- [ (3, 4-dimetoxifenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1— { 4— [ ( 3-cianofenil) sulfamoil] fenil} -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 3-clorofenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (dimetilsulfamoil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea ; 3— { 4— [metanosulfonil (piperidin-4-il) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- ( - { - [ ( -fluorofenil) carbonil] piperidina-1-sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (piperazina-l-sulfonil ) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4-[(3S)-4- ( 4-metoxifenil ) -3-metilpiperazina-l-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3-{4- [ (3S) -3- (trifluorometil) piperidina-l-sulfonil] fenil }urea; 3- { 4- [metil (oxolan-3-il) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonil ) fenil] -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ 4- ( 2-metoxietil ) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [4- (2, 3-dihidro-l, -benzodioxina-6-sulfonil ) fenil] (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [4- (difluorometoxi) fenil] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [3-metil-4- (propan-2-il) fenil] sulfamoil } fenil) (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- { 4- [metil ( { [5- (trifluorometil ) piridin-2-il ] metil } ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (4-{4- [3- (morfolin-4-il) propil] piperazina-1-sulfonil } fenil ) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- (4-{ [3- (propano-l-sulfonamido) benceno] sulfonil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { 4- [ (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il ) sulfamoil ] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3-{ 4- [4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazina-1-sulfonil ] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- { - [ (naftalen-l-il) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil] sulfamoil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; l-{4-[4-(2H-l, 3-benzodioxol-5-ilmetil) piperazina-1-sulfonil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; N-metil-N-fenil-2-{ 4- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] piperazin-l-il } acetamida; 1- (4-{ 4- [ (furan-2-il) carbonil] piperazina-1-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- {4- [4- ( 5-cloro-2-metoxifenil) piperazina-l-sulfonil ] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [4- (propan-2-il) piperazina-l-sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- {4 - [ ( 5-fluoropiridin-3-il ) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- (2-metil-3-oxopiperazina-l-sulfonil) fenil] -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (3-etoxibenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [4- (2, 6-dimetilfenil) piperazina-l-sulfonil ] fenil} 1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4 - [ (2-clorofenil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (lH-indol-4-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-cloro-N, -dietil-5- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino }benceno) sulfonil] benzamida; 3- [2-fluoro-4- (piperidina-1-sulfonil ) fenil] -1- (piridin 3-ilmetil) urea; N, N-dimetil-3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino }benceno) sulfonil] benzamida; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- [4- ( { [3- (trifluorometil) fenil]metil}sulfamoil) fenil] urea; N- [4- (piperidina-l-sulfonil ) fenil] carbamato de piridin-3-ilmetilo; 1- (4-{ [3- (piperidin-l-il ) fenil] sulfamoil } fenil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-í [2- (2-hidroxietil) fenil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3-bencil-l- [4- (piperidina-l-sulfonil ) fenil] urea; 3- { - [ (2-hidroxietil) (metil) sulfamoil] fenil} -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [4- ( trifluorometano) sulfonilfenil] sulfamoil } fenil ) urea ; 3- { 4- [ ( -clorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 3-etanosulfonamidobenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [4- ( 4 -cloro-3-metoxi fenil) piperazina-1-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- ( l-metil-lH-indazol-6-sulfonil ) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2-metilpropil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; N- (2-hidroxietil) -3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino} benceno) sulfonil] benzamida; 3— { 4— [ ( 3-cloro-2-metilfer.il ) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-(4-{ [3-fluoro-4- (trifluorometoxi) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ ( 3-cloro-4-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [4-fluoro-3- (2,2, 2-trifluoroetoxi ) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (morfolina-4-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- ( 4- { [ ( -clorofenil ) metil ] (metil) sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4-[metil (2-metilpropil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin- 3-ilmetil ) urea ; 3- { - [ (4-clorofenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{metil [ (IR) -1-feniletil] sulfamoil} fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4-[4-(2-clorofenil) piperazina-1-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- ( {2- [ (1S) -1-hidroxietil] fenil } sulfamoil ) fenil] -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- { - [ (quinolin-6-il) sulfamoil] fenil }urea; 3— { — [ (2 , 5-difluorofenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 1- (4-{ [2- (piperidin-l-il) fenil] sulfamoil } fenil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 3-terc-butilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- (4-{metil [2- (4-metilfenil) etil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2, 6-dimetilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3-{4- [ (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol 4-il ) sulfamoil ] fenil } urea ; 1- (4-{ 3-azatriciclo [7.3.1. O5, 13 ] trideca-1 ( 13 ) ,5,7,9,11 pentaeno-3-sulfonil } fenil ) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; N,N-dimetil-2-{4- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil ] amino }benceno) sulfonamido] fenil } acetamida ; 3- [ ( 6-cloropiridin-3-il) metil]-l-[4- (piperidina-1-sulfonil) fenil] urea; 3- (4-{ [ (5-metilfuran-2-il)metil] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- ( 4- { 4- [2-OXO-2- (piperidin-l-il) etil ] piperazina-1-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- [4- (3, 3, 5-trimetilazepano-l-sulfonil) fenil] urea; 3- (4-{ [3- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) benceno] sulfonil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3- (metoximetil) fenil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- ( l-propil-lH-pirazol-4-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- ( 4- { [3-fluoro-5- (trifluorometil) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- ( 4-{ [2- (morfolin-4-ilmetil) benceno] sulfonil } fenil) -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; N- [4- (piridin-3-il) -1, 3-tiazol-2-il] -4- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-2-sulfonil ) benzamida; 4- { [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino } benzoato de metilo; 3- (4-{ [2- (propan-2-il) fenil] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3- (propan-2-il ) fenil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3-fluoro-4- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi ) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3-{ 4- [ ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) sulfamoil ] fenil } urea; 1- { - [ (piridin-2-ilmetil) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; N,N-dietil-4-fluoro-3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino }benceno) sulfonil] benzamida; 1- (4-{ [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil] sulfamoil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4 - [ (2, -diclorofenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- ( - { [3- (etilsulfamoil ) benceno] sulfonil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- ( 4-cianopiperidina-l-sulfonil ) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3— { 4— [ (2, 2-dimetilpropil) sulfamoil] fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 1- [4- (dibencilsulfamoil ) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; (2S) -1- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino} benceno) sulfonil] pirrolidina-2-carboxamida; 1- (4-{ 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1— { — [ (lH-indazol-5-il) sulfamoil] fenil}-3- (piridin-3-ilmetil) urea; N- { 5- [ ( { [4- (piperidina-l-sulfonil ) fenil ] carbamoil } amino)metil] piridin-2-il } carbamato de tere-butilo; 3— { — [bencil (metil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ - ( 3-cloropiridin-2-il) piperazina-1-sulfonil ] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [2- (propan-2-iloxi) fenil] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 3-metañosulfonamidobenceno) sulfonil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; N,N-dietil-3-fluoro-5- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil ] amino } benceno) sulfonil ] benzamida ; 3- ( 4- { [4- (metoximetil ) fenil ] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; N, N-dimetil-1- [ ( 4- { [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino }benceno) sulfonil ] piperidina-4-carboxamida; 3- { 4- [ (propan-2-il ) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- ( { 3- [ (morfolin-4-il) carbonil] benceno} sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [ (4-fluorofenil)metil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin -3-ilmetil) urea; 3- { 4- t (4-etoxifenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [bencil (propan-2-il ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [ 4- ( { [4- (dimetilamino) fenil ] metil } sulfamoil ) fenil ] -1 (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [bencil (etil ) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4- [ (4-acetilfenil) sulfamoil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4-(4-{[(2R) -oxolan-2-il ] carbonil } piperazina-1-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 2-metil-N- { 1- [ (4- { [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] piperidin-4-il Jpropanamida; 1- (piridin-3-ilmetil ) -3- (4-{ [4- ( trifluorometoxi ) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- (4-{ [4- (pirrolidin-l-il ) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3- ( - { [ (3-clorofenil) metil ] sulfamoil }fenil)-l- (piridin 3-ilmetil) urea; 3- ( -{ [3- (etanosulfonil) benceno] sulfonil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- [4- (4-hidroxipiperidina-l-sulfonil) fenil] -1- (piridin 3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [3- (hidroximetil) fenil] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 3-acetilfenil ) sulfamoil] fenil}-!- (piridin-3- ilmetil ) urea; 3- { - [ ( 3-etoxifenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 4-fluoro-N- (propan-2-il) -3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] benzamida; 3-{ 4- [4- (3-clorofenil) - -hidroxipiperidina-1-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4- [ (3S) -3-metil-4- ( 3-metilfenil ) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 4 -cloro-3-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (2 , 3-dimetilfenil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [4 - (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [4- (4-bencilpiperidina-l-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- ( 4-{ [ (4-fenilfenil ) metil] sulfamoil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -l-{4-[(5,6,7, 8-tetrahidronaftalen -1-il ) sulfamoil ] fenil } urea ; rel-3-{4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolina-4-sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [4- (decahidroquinolina-l-sulfonil) fenil] -3- (piridin- 3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ ( 4-fluoro-2-metoxifenil ) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1— { 4— [ ( 4-etinilfenil ) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (3-cloro-4-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4-[ (2-cloro-4, 6-dimetilfenil ) sulfamoil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- (4-{ [3-fluoro-4- (trifluorometil ) benceno] sulfonil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { 4— [ (2R) -2-bencilpiperidina-l-sulfonil] fenil } -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (piperidina-l-sulfonil ) fenil] -1- (pirazin-2-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (4-fluoro-3-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; l-{4-[ (3, 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-7-il ) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [4— (dietilamino) piperidina-l-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ (4-fluorofenil) (metil) sulfamoil] fenil }-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- (2-metilpiridina-3-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { 4- [ 6- (morfolin-4-il) piridina-3-sulfonil ] fenil } -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4 - [ ( 3-fluoro-5-metoxibenceno) sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilmetil } -1- (4- { 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-sulfonil } fenil) urea; 3-{4- [ ( 3-fluoro-4-metilfenil) sulfamoil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4- [ (2-metilfenil ) sulfamoil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; rel-3- { - [ (4aR,8aS) -decahidroisoquinolina-2-sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- ( 4-metanosulfonilpiperidina-l-sulfonil) fenil] -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- { - [ (2S ) -2- (pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidina-1-sulfonil] fenil } urea; 3- { 4- [ ( 6-metilpiridin-2-il ) sulfamoil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{4- [ (morfolin-4-il) carbonil] piperidina-l-sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [3- (2-cloro-4-fluorofenoxi) piperidina-l-sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-(4-{4-[4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil ] piperazina-1-sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [3- (2-metilpropoxi) benceno] sulfonil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{4- [bis (4-fluorofenil) metil] piperazina-1-sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (l-metil-lH-indazol-5-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (4-{ [3- (benciloxi) fenil] sulfamoil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- (4-{ [3- (pirrolidin-l-il) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3— { 4— [ ( -etoxi-3-fluorobenceno) sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ (3, 5-diclorobenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- { 4- [ 4- ( 3, 4-dimetilfenil ) piperazina-l-sulfonil ] fenil } 1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [3- (trifluorometoxi) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3- { 4- [ (2-etoxifenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ (3-metanosulfonilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 3-metoxi-4-metilbenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- ( 6-metilpiridina-3-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil ) -1- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridina-6-sulfonil) fenil] urea; 3- [4- (2, 4-dimetoxipirimidina-5-sulfonil) fenil] -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ ( 5-metoxi-2-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [4- (propan-2-il) fenil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4— [ ( 5-cloro-2-metilfenil ) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [ (2-fluorofenil ) metil ] -1- [4- (piperidina-1-sulfonil) fenil] urea; 3- ( 4- { [2- ( 4-fluorofenoxi )piridin-3-il] sulfamoil } fenil) 1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- { - [ ( 4-fenoxifenil) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- { 4- [ (piridin-4-ilmetil ) sulfamoil] fenil }urea; 1- { 4- [4- (azepan-l-il) piperidina-1-sulfonil] fenil } -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino (benceno) sulfonil] benzamida; 1- (4-{ [4- (lH-pirazol-l-il) benceno] sulfonil } fenil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 1— { — [ (ciclohexilmetil ) sulfamoil] fenil} -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ 4- [ (4-etilfenil) sulfamoil] fenil} -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ ( -bromofenil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin^-S-ilmetil) urea; 3- [ (6-aminopiridin-3-il)metil] -1- [4- (piperidina-1-sulfonil) fenil] urea; 3— { 4— [ ( 3 , -diclorofenil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3— { 4— [ ( 4-terc-butilfenil ) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin-ilmetil) urea; l-{ 4- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) piperidina-1 sulfonil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [ (6-isocianopiridin-3-il)metil] -3- [4- (piperidina-1-sulfonil) fenil] urea; 3- (4-{ [2- (3-clorofenil) etil] (metil) sulfamoil } fenil ) -1 (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 4-fluoro-3-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- ( - { [3-(lH-pirazol-l-il) benceno] sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -l-{ 4- [3- (pirrolidin-1-il) pirrolidina-l-sulfonil] fenil } urea; 1- [4- (2H-1, 3-benzodioxol-4-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [3- (trifluorometil ) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3- { 4- [metil (2-feniletil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina-4-sulfonil ) fenil] - 3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ ( 3S) -3-metilpiperidina-l-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- [ ( -fluorofenil ) metil] -3- [4- (piperidina-l-sulfonil ) fenil]urea; 3- [4- (terc-butilsulfamoil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- [4- (4-fenilpiperazina-l-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ 4- [4- ( 5-metilpirimidin-2-i1) piperazina-l-sulfoni1] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea 3- [4- (azepano-l-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [2- (trifluorometoxi ) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3- ( 4- { [ 3-eloro- - (trifluorometil) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ (2-acetilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— { — [ ( -metilfenil ) sulfamoil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [4- ( 4-bromo-3-metoxifenil) piperazina-1-sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil] -l-{ [6-(trifluorometil ) piridin-3-il] metil } urea; 3- [4- ( 5-fluoropiridina-3-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 1- ( 4- { 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decano-8-sulfonil } fenil ) -3 (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { 4- [4- (2-fenilacetil) piperazina-1-sulfonil ] fenil } -3 (piridin-3-ilmetil) urea; l-{ 4- [4- ( 3-fenilprop-2-en-l-il ) piperazina-1-sulfonil ] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- { - [ (3-sulfamoilbenceno) sulfonil ] fenil } urea; N-metil-2- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino} benceno) sulfonamido] benzamida; 3- (4-{ [4- (propan-2-iloxi) fenil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- { - [ (2-hidroxietil) (propan-2-il) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1— { — [ ( adamantan-l-il ) sulfamoil ] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- { 4- [ (2R) -2- (morfolin- -ilmetil ) piperidina-l-sulfonil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ 4- [4- (3, 5-diclorofenil) piperazina-l-sulfonil] fenil} -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3— { 4— [ (2-fluoro-5-metilfenil) sulfamoil] fenil}-l- (piridin-3-ilmetil) urea; N-{ 3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino) benceno) sulfonil] fenil} acetamida ; N-metil-3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino} benceno) sulfonamido] benzamida; 3- { 4- [ 4- (4-clorofenil) -4 -cianopiperidina-1-sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [4-metil-3- (trifluorometil) fenil] sulfamoil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; I- [4- (4-fenilpiperidina-l-sulfonil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 3-acetilbenceno) sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ 4- (metoximetil) piperidina-l-sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-fluoro-N,N-dimetil-5- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino }benceno) sulfonil] benzamida ; N- [2- (piridin-3-il) etil] -4- { [ 3- (trifluorometoxi ) fenil] sulfamoil }benzamida; 3-{ 4- [ciclohexil (etil) sulfamoil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ 4- [4- (3, 4-diGlorofenil) piperazina-l-sulfonil ] fenil} 1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { - [ ( 4-fluoro-3-metoxifenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [ 4- ( - { [4- (propan-2-il ) fenil ] metil } piperazina-1-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{4- [3- (trifluorometil) fenil] piperazina-l-sulfonil} fenil) urea; 1- [ 4- (ciclopropilsulfamoil ) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 4- [ (5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil] -N- [2- (piridin-3-il) etil] benzamida; 3- { 4- [ ( 3-aminofenil ) (metanosulfonil ) sulfamoil ] fenil } -1 (piridin-3-ilmetil ) urea; l-{ 4- [ (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) sulfamoil] fenil} -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- ( - { [ 3-cloro- - (morfolin-4-il ) fenil ] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [2- (dimetilamino) pirimidina-5-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ - [1- (3-metoxifenil) -4-metilciclohexil ] piperazina -1-sulfonil } fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [ ( 5-etilpiridin-2-il ) metil] (metil) sulfamoil} fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (3-cloro-4-propoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ ( -cloronaftalen-l-il ) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (5-acetil-2-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- { 4- [ (IR) -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3 ' -pirrolidina] -1 ' -ilsulfonil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [4- (2, 4-dimetoxifenil) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ [4- (piperidina-l-sulfonil) fenil ] metil } -1- (piridin-3-il ) urea; N- { 1- [ ( 4- { [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino } enceno) sulfonil] piperidin-4-il } acetamida; 3- (4-{ [3- (metoximetil) benceno] sulfonil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) sulfamoil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- { 4- [ (2-fenilfenil) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (4-{4- [ (2-oxopirrolidin-l-il) metil] piperidina-1-sulfonil } fenil ) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- (4-{ [2- (piperidin-l-il) -5- ( trifluorometil) fenil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [2-metoxi-5- (trifluorometil) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [ - (2 , 6-dimetilpiperidina-1-sulfonil) fenil] -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- { 4- [ ( 1-fenilciclohexil ) sulfamoil] fenil } -3- (pi idin-3 ilmetil ) urea ; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- { 4- [ 6- (trifluorometil ) piridina 3-sulfonil] feniljurea; 3- { 4- [ ( -metilpiridin-3-il) sulfamoil] fenil } -1- (piridin 3-ilme(til) urea; 3- { 4- [ - (2-metilpropil ) piperazina-1-sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- ( 4- { 4- [2-OXO-2- (pirrolidin-l-il) etil] piperazina-1-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3-{4- [ ( 4-sulfamoilfenil ) sulfamoil ] fenil } urea; •5- [ ( { [4- (piperidina-l-sulfonil ) fenil] carbamoil} amino) metil] piridina-2-carboxamida; 3- (4-{ - [ (4-terc-butilfenil) metil] piperazina-1-sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4 - ( azetidina-1-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- (4-{ [2- (lH-pirrol-l-il) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3-(4-{4-[3-cloro-5- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperazina-1-sulfonil } fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; N, N-dietil-2- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino} benceno) sulfonamido] benzamida; 1- { 4- [ (piperidin-l-il ) carbonil] fenil} -3- (piridin-3-ilmetil) urea; N-etil-N- [ (3S) -1- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil ] amino}benceno) sulfonil] pirrolidin-3-il] acetamida; 3- (piridin-3-ilmetil) -l-{ 4- [4- (pirimidin-2-il ) piperazina-1-sulfonil] fenil (urea; 3- { 4- [ ( 3-etilbenceno) sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4-[3-cloro-2- (morfolin-4-il) piridina-4-sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- (4-{ [ ( 1S, 2S, 3S, 5R) -2 , 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] heptan-3-il] sulfamoil } fenil) urea; 3-{ 4- [ (4-fluoro-3-metilfenil) sulfamoil] fenil }-l-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2-fenilpropan-2-il) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-(4-{4-[(lR)-l- (4-clorofenil) etil ] piperazina-1-sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- ( 5-cloropiridina-3-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [ ( 3-fluorofenil ) metil ] -1- [4- (piperidina-l-sulfonil ) fenil]urea; 3- { 4- [4-ciano-4- ( -metilfenil ) piperidina-l-sulfonil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { 4- [ ( 3-fenoxifenil ) sulfamoil] fenil}-3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ (2, 5-dimetoxifenil ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ ( 3-fluoro-5-metilbenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfamoil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -l-{ - [ (piridin-3-ilmetil ) sulfamoil] fenil }urea; 3- { 4- [4- (dipropilamino) piperidina-l-sulfonil] fenil } -1 (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ (3-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- (4-{ [ (4-fluorofenil)metil] (metil) sulfamoil } fenil) -1 (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -l-{ 4- [ (3S) -3- [ (pirrolidin-1-il ) carbonil] piperidina-l-sulfonil ] fenil } urea; 3— { — [ (3-bromofenil) sulfamoil] fenil}-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- { 4- [ (2-fenoxifenil ) sulfamoil ] fenil }-3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3-(4-{4-[l- (4-clorofenil) etil] piperazina-l-sulfonil } fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil ) urea ; N, N-dimetil-4- [ ( 4- { [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino Jbenceno) sulfonamido] benzamida; 1— { 4— [ (4-fenilbenceno) sulfonil] fenil} -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (3, 5-dimetilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3- { 4- [4- ( 4-metilfenil) iperazina-l-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- [4- ( 4-acetil-l, -diazepano-l-sulfonil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; N-ciclopentil-3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino } benceno) sulfonil] benzamida; 3- [4- (3, 3-difluoroazetidina-l-sulfonil) fenil] -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- (4-{ [4- (morfolin-4-il) benceno] sulfonil } fenil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- ( { 3- [ (1S) -1-hidroxietil] fenil } sulfamoil ) fenil] -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4- [ (3, 5-difluorofenil) sulfamoil] fenil }-l- (piridin-3 ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 3 , 5-dimetoxifenil ) sulfamoil ] fenil ) -1- (piridin-3 ilmetil) urea; 3-{4-[etil(fenil) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{ [2- ( trifluorometil) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3- (4-{ [3- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) benceno] sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4 - ( { 4- [ (1S) -1-hidroxietil] fenil } sulfamoil ) fenil] -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ ( 3-metoxi-2-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 4- [ (3-clorofenil) sulfamoil] -N- { imidazo [ 1 , 2-a] piridin-6 ilmetil Jbenzamida; 3- { 4- [ ( -terc-butil-2-clorofenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- (4-{ 8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-sulfonil } fenil) -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- [4- (ciclopentilsulfamoil) fenil] -3- (piridin-3-ilmetil ) urea ; 3-(4-{4-[2- (dietilamino) etil] piperazina-l-sulfonil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [4 - (4-clorofenil) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [2- (3-fluorofenil) etil] (metil) sulfamoil ) fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3-{4- [metil ( { [3-(trifluorometil) fenil]metil} ) sulfamoil] fenil}-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- (4-{ [3- (morfolin-4-il) fenil] sulfamoil } fenil ) -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- ( 4- { [ (2-clorofenil ) metil ] sulfamoil } fenil ) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 1- ( 4-{ 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano-3-sulfonil } fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [4- ( 4-acetilfenil ) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { 4 - [ ( lH-indazol-6-il) sulfamoil] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ 4- ( 3, 4-dimetoxifenil) piperazina-l-sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; N, N-dimetil-3- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] amino} benceno) sulfonamido] benzamida; l-.( 4- { [3- (ciclopropilmetoxi ) benceno] sulfoniljfenil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea; (2R)-l-[(4-{[ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil ] amino } benceno) sulfonil] pirrolidina-2-carboxamida; 3- (4-{ [ (3-metoxifenil)metil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4- [ (2-metilpiridin-3-il ) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- [4- (etilsulfamoil) fenil] -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- { 4 - [ (2-fluorofenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [2- (difluorometoxi ) fenil] sulfamoil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (4-{2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-sulfonil } fenil) -3-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{4-[ (3, 5-dimetil-l, 2-oxazol-4-il) sulfamoil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (4-{4-[5- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazina-l-sulfonil } fenil ) urea; 3- [4 - (2, 3-dihidro-lH-indol-l-sulfonil) fenil] -1-(piridin-3-ilmetil) urea; .3-{ 4- [ (4-acetilbenceno) sulfonil] fenil }-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ (4-fluoro-2-metilfenil) sulfamoil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- { - [ ( 4-cianofenil ) sulfamoil ] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{ - [ (3-cloro-4-metilfenil) sulfamoil] fenil }-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3— { 4— [ (3-cloro-5-metoxibenceno) sulfonil ] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 1- (4- (4 - ( (2-metoxietil) (metil) amino) piperidin-1-ilsulfonil) fenil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [ (2 , 4-dimetoxifenil ) sulfamoil ] fenil } -1- (piridin ilmetil) urea; 3- (piridin-3-ilmetil) -1- (4-{ [2- (pirrolidin-1-il) fenil] sulfamoil } fenil) urea; 3-{4- [ (3-metoxi-4-metilfenil) sulfamoil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil ) urea ; 3- {4- [4 - (4-nitrofenil) piperazina-l-sulfonil] fenil }-l (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ 4 - ( 2-cloro-4-fluorofenoxi ) piperidina-1- sulfonil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; 3- (4-{ [4-cloro-2- (triflúorometoxi) fenil] sulfamoil } fenil) -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (4-cloro-3-metilfenil) sulfamoil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ (2 , 3-diclorofenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- ( 4- { [4- (propan-2-il ) benceno] sulfonil } fenil ) -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilmetil } -1- (4- { 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] octano-3-sulfonil } fenil) urea; 2-fluoro-N- (propan-2-il) -5- [ (4-{ [ (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] amino) benceno) sulfonil] benzamida; 3- (4-{ [2- (2-hidroxietoxi) fenil] sulfamoil } fenil) -1-(piridin-3-ilmetil ) urea; 3-{ 4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolina-4-sulfonil] fenil} -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ ( -fluoro-2-metoxibenceno) sulfonil] fenil } -1-(piridin-3-ilmetil) urea; 3— { 4— [4— (3-clorofenil) piperazina-l-sulfonil] fenil }-l-(piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4- [ (2S) -2-etilpiperidina-l-sulfonil] fenil}-l-(piridin-3-ilmetil ) urea; 1- (4-{ [4- (morfolin-4-il) fenil] sulfamoil } fenil ) -3- (piridin-3-ilmetil ) urea; 1- { 4- [ ( 4-cianobenceno) sulfonil ] fenil } -3- (piridin-3-ilmetil) urea; 3-{4-[ (2-bromofenil) sulfamoil] fenil}-l- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { - [ (3, 4-dimetilfenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (2-iodofenil) sulfamoil] fenil }-l-(piridin-3-ilmetil) urea; 1- { 4 - [2- (morfolin-4-il) piridina-3-sulfonil] fenil } -3-(piridin-3-ilmetil) urea; 3- { 4- [ (3-fluorofenil) sulfamoil] fenil } -1- (piridin-3-ilmetil ) urea; N- { imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilmetil } -4- { [ 3-(trifluorometoxi) fenil] sulfamoil }benzamida; y 4- [ ( 5-cloro-2-metoxifenil) sulfamoil] -N- { imidazo [1,2-a] piridin-6-ilmetil }benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un portador farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18 que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico .
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde dicho agente quimioterapéutico es un agente que daña el ADN.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 18 que comprende adicionalmente un agente de rescate celular.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, donde dicho agente de rescate celular se selecciona del grupo que consiste en nicotinamida, mononucleótido de nicotinamida (NMN) y ácido nicotinico.
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde dicho agente quimioterapéutico es un agente que se selecciona del grupo que consiste en: agente citotóxico, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, las epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra®) , R115777, L778, 123, B S 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, combinaciones de aromatasa, ara-C, adriamicina, cytoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenomelamina , Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN®) , Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, MithramycinTM, Deoxicoformicina, Mitomicina C, L-Asparaginasá, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona , propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, itotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campath, leucovorina y dexametasona, bicalutamide, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, letrozol, megestrol, valrubicina y vinvlastina.
24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 para usar en un método para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
25. Un método para inhibir nicotinamida fosforribosiltransferasa ("NAMPT") en un paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
26. Un método para · inhibir NAMPT en un paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
27. Un método que trata, previene, inhibe o elimina una enfermedad o afección en un paciente, inhibiendo NAMPT en dicho paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 17, donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en cáncer, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de colon, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, infecciones virales, virus de inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis, virus del herpes, herpes simple, trastornos inflamatorios, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, osteoartritis , osteoporosis, dermatitis, dermatitis atópica, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, diabetes, glomerulonefritis , síndrome metabólico, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de pulmón de células, no pequeñas, mieloma múltiple, leucemias, linfomas, cáncer de células escamosas, cáncer de riñon, cáncer de uretra y de vejiga, cáncer de la cabeza y el cuello, cáncer del cerebro y del sistema nervioso central.
28. El método de la reivindicación 27, donde dicha enfermedad es un cáncer.
29. El método de la reivindicación 28, donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer que se selecciona de leucemia, linfoma, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de colon, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer del SNC, cáncer de vejiga, cáncer pancreático y enfermedad de Hodgkxn.
30. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
31. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 30, para el tratamiento del cáncer.
32. El uso de un. compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
33. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 31 o 32, donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, linfoma, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de colon, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer del SNC, cáncer de vejiga, cáncer pancreático y enfermedad de Hodgki .
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