DE2334355A1

DE2334355A1 - Diphenylharnstoffderivate und ihre herstellung

Info

Publication number: DE2334355A1
Application number: DE19732334355
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Hoerlein; Wolfgang Dr Raether; Hubert Dr Schoenowsky; Erhard Dr Winkelmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-07-06
Filing date: 1973-07-06
Publication date: 1975-01-16

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius Si Brüning

Az. : HOE 73/F 192

Datum: 5. Juli 1973 Dr.KM/Hei

Diphenylharnstoffderivate und ihre Herstellung

Als Mittel gegen Coccidiose ist 4,4'-Dinitrodiphenylharnstoff (Nicarbazin) bekannt. Seine Wirkung ist jedoch nicht immer befriedigend.

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Diphenylharnstoffderivate der Formel

NII-C-NH

^R χ

worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe,

Rj einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 3

A09883/U38

C-Atomen oder einen Alkenoxyrest mit 2 bis 3 C-Atomen, welche Reste ihrerseits mit 2 bis 6 Fluoratomen substituiert sein und zusätzlich weitere Halogenatome, vorzugsweise Chlor und/oder Fluor enthalten können,

Cyclohexyl, einen Phenoxyrest, der ein- oder zweimal mit Chlor und/oder Trifluormethyl substituiert ist, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 2 C-Atomen, der mit Halogen, insbesondere Chlor und/oder Fluor, substituiert sein kann, den Fluorsulfonylrest, einen Phenylsulf onylrest, der mit der Gruppe -NO₂, -HIT-C-CH3

0 oder -N-CH-N-(CHo)₀ substituiert ist oder den

R' für einen Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 2 C-Atomen oder den Vinyloxyrest steht, welche Reste mindestens einmal mit Halogen, insbesondere Chlor und/oder Fluor, substituiert sind,

R₂ Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-Rest mit 1 bis 2 C-Atomen oder den Vinyloxyrest, welche Reste mit Halogen, vorzugsweise Fluor und/oder Chlor, substituiert sind,

Ro Wasserstoff,Chlor, die Trifluormethyl- Methoxy- oder Nitrogruppe,

R. Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe bedeuten

wobei mindestens einer der Reste R₃ und R₃ nicht Wasserstoff ist und worin

X Sauerstoff oder Schv/efel bedeutet.

409883/1438

Vorzugsweise kommen Verbindungen der allgemeinen Formel I in Betracht, worin

R Wasserstoff, die Trifluormethyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe,

R₁ einen Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1-2 C-Atomen oder den Vinyloxyrest, welche Reste ihrerseits mit 2 Fluoratomen substituiert sein und zusätzlich weitere Halogenatome, vorzugsweise Chlor, enthalten können, oder den

-Rest

worin

R¹ einen Alkoxy oder Alkylthiorest mit 1 oder 2 C-Atomen oder den Vinyloxyrest darstellt, welche Reste mit Halogen, insbesondere Chlor und/oder Fluor, substituiert sind,

R₀ Wasserstoff, einen Alkoxy-, Alkylthiorest mit 1 bis C-Atomen oder den Vinyloxyrest oder mit einem oder zwei Halogenatomen vorzugsweise Fluor und/oder Chlor, substituiert sind,

R₃ Wasserstoff oder die Trifluormethyl- oder die Nitrogruppe und

R₄ Wasserstoff oder die Trifluormethylgruppe bedeut.en,

wobei mindestens einer der Reste R₀ und R nicht Wasserstoff

* 3 ist, und worin

Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Diphenylharnstoffderivate der Formel I, das dadurch gekenn-

409883/U38

zeichnet ist, daß man vorzugsweise molare Mengen eines substituierten Pheiiylisocyanates bzw. Isothiocyanates (II) mit einem substituierten Anilin (III) umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Schema:

(III )

^R4

Darin haben die Substituenten R bis R₄ und X die vorstehend zur Formel I angegebene Bedeutung.

Die Umsetzung der Phenyliso- oder Isothiocyanate mit einem substituierten Anilin wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 4o und 13o in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer tert. Base, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Als Verdünnungsmittel können z.B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dioxan etc. verwendet werden.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Isocyanate wie z.B. 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat, 4-Trifluormethylthiophenylisocyanat, 3-Trifluormethylthiophenylisocyanat, 4-(l,2-Dichlorvinyloxyphenylisocyanat, 3- (1 ,l'-Dif luor-2 ,2 - dichloräthoxy )-

I f 1

phenylisocyanat, 3-Trif luormc-thy 1-4-(1,1,2-trif luor-2^f-chloräthoxy )-phenylisocyanat, 3-Trif luormethyl-4~ (l', l~2-2~tetrafluoräthoxy)-phenylisocyanat bzw. Isothiocyanate, wie z.B. 4-Methylthiophenylisothiocyanat, 4~(1 ,l', 2-Trif luor^-chloräthoxy^phenylisothiocyanat , 4-Chlorphenoxyphenylisotbiocyanat können durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Phosgen bzw. Thiophosgen erhalten werden. (Vergl. Ullmann 9 (1957), 1; Houben-VTeyl 9 (1955), 375; Annalen 5O2, 75;

409883/U38

Die neuen Verbindungen entstehen in guten Ausbeuten; sie sind kristallin und können für die meisten Zwecke ohne weitere Reinigung verwendet v/erden. Wenn gewünscht kann eine Reinigung durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel z.B. aus einem Alkohol wie Methanol, Aethanol, Propanol oder Butanol oder auch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, oder ähnlichen organischen Lösungsmitteln gegebenenfalls auch aus Mischungen solcher Lösungsmittel vorgenommen werden.

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittel. Sie haben eine ausgeprägte Wirkung gegen Protozoen, insbesondere gegen Coccidiose; sie sind dem bekannten Nicarbazin wesentlich überlegen. Sie eignen sich z.B. zur Therapie und Prophylaxe der Coccidiose bei Haustieren v/ie Schweinen, Kälbern, Schafen und Kaninchen, insbesondere von Geflügel wie Hühnern und Puten. Sie können grundsätzlich den vor Coccidiose zu schützenden Tieren als solche verabreicht werden. Zweckmäßig ist jedoch die Verwendung der neuen Wirkstoffe in Mischung mit einem geeigneten inerten Trägermaterial. Als Träger bieten sich die üblichen Futtermittelmischungen an, insbesondere solche für Geflügel. Das Diphenylharnstoffderivat der Formel I wird zweckmäßig dem Futter in einer Konzentration von 2o - 75o ppm, vorzugsweise 80 - 2oo ppm, zugemischt.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel gegen Protozoenerkrankungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff neben üblichen, medizinisch unbedenklichen Zusatzstoffen. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Protozoen.

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HERSTELLUNGSBEISPIELE

Allgemeine Vorschrift

0,1 Mol eines substituierten Phenylisocyanates bzw. Isothiocyanates der Formel II werden in 100 ml eines inerten Lösungsmittels, z.B. Benzol, gelöst und 1 ml einer tertiären organischen Base, z.B. Triäthylamin, zugesetzt. Danach werden 0,1 Mol eines Anilinderivates der Formel III, gelöst in 50 ml des oben verwendeten inerten Lösungsmittels, eingetropft. Nach einer Stunde Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird das kristallin anfallende Reaktionsprodukt abgesaugt und getrocknet.

Analog wurden die Verbindungen 1-88 hergestellt.

Die Verbindungen werden in Ausbeuten zwischen 75 und 9o Prozent der Theorie erhalten.

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Verbindung Nr.	X	R	Ri	R₂	R₅	R₄	Kp/Fp/n_D2°
14	0	.H	4-SCF₃	4-SO₂CH₂Cl	H	H	Fp.225-227°
15	0	H	3-SCF₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.193-196°
16	0	H	4-SC₂H₅	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.136-138°
17	0	3-C1	4-SC₂H₅	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.156-158°
S 18	0	3-CF₃	4-0C₂H₅	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.179-181°
co oo 19 OO co 20	0 0	3-CF₃ 3-CF₃	4-0C₂H₅ 4-0C₂H₅	4-SCF₃ 3-SCF₃	H H	H H	Fp.165-166° Fp.137-139°
	0	4-CH₃	3-0CH₂-CH₂Cl	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.170-172°
co oo 22	0	H	4-0CCl=CClH	3-CF₃	4-Cl	H	Fp.137-140°
23	0	H	4-0CCl=CClH	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.179-180°
24	0	H	4-0CF₂-CCl₃	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.189-191°
25	0	H	2-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.159-160°
26	0	H	3-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.158-159°
27	0	4-Br	3-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.202-204°
28	0	H	4-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.168-170°
29 '	0	H	4-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	4-Cl	H	Fp.160-161°
30	0	3-0CH₃	4-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.163-166°

Verbindung Nr.	X	R	R₁	R₂	R₃	R₄	Kp/Fp/n_D ²°
31	0	3-CHs	4-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.118-120°
32	0	3-CHs	4-0CF₂-CCl₂H	4-CH(CH₃ )₂	H	H	Fp.181-183°
35	0	5-NOg	4-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.176-179°
54	0	H	2-0CF₂-CFClH	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.155-154°
*- 55 ο	0	3-CFs	4-0CF₂-CCl₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.184-186°
	0	H	3-0CF₂-CFClH	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.150-151°
⁰⁰ "=57 co 2 '	0	H	4-0CF₂-CFClH	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.176-177°
- 58	S	H	4-0CF₂-CFClH	5-CF₃	5-CF₃	H	Fp.125-125°
	0	H	4-0CFg-CFClH	5-CF₃	5-NOg	H	Fp. 168°C
40	0	H	4-0CF₂-CFClH	4-0CF₂-CFClH	H	H	Fp.200-201°
41	0	H	4-0CF₂-CFClH	4-SCF₃	H	H	Fp.199-201°
42	0	H	4-0CF₂-CFClH	3-CF₃	4-Cl	H	Fp.123-125°
45 '	0	3-CFs	4-0CFg-CFClH	3-CF₃	5-NOg	H	Fp.180-185°
44	0	3-CF₃	4-0CF₂-CFClH	3-CF_s	5-CF₃	H	Fp.172-175°
45	0	H	3-0CF₂-CFH₂	3-CFs	5-CF₃	H	Fp.155-155°
46	0	H	5-0CF₂-CF₂H	3-CF₃	5-CF₃	H	Fp.157-160°
47	0	3-CH₃	4-0CF₂-CF₂H	5-CFgCl	H	H	Fp.108-109°

-P-CO

Verbindung	Nr.	χ
	4-8
	49	0
	50	0
	51	0
	52	0
	53	0
Ο CD		0
OO	54
OO		0
CO	55
-»»	56	0
■Ρ» CO		0
00	57
	58	S
	59	0
	60	0
	0

Kp/Fp/n_D ²°

3-CH₃ 3-CF₃ H H

3-Cl 3-CH₃ 3-CF₃ 3-CF₃ H

H H 3-Cl

4-0CF₂-CF₂H

3-0CF₂-CFH-CF₃

4-0CF₂-CFH-CF₃

4-S-C-OCH₃ tt 0

4-0-

4-0

-Cl

3-CF₃

4-Br

3-CF₃

4-SCF₃ 3-CF₃ 3-CF₃ 3-CF₃

4-Cl

5-CF₃ 5-CF₃ 5-CF₃ 5-CF₃ 5-CF₃ 5-NO₂ 5-CF₃

5-CF₃ 5-CF₃

5-NO₂

H H H H

Fp.157-158° Fp.194-195°

Fp.136-137° Fp.123-125° Fp.130-133° Fp.153-155° Fp.170-171° Fp.175-177°

Fp.145-148° Fp.170-172° Fp.234-236° Fp.159-161°

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4-SOo-

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-NH-C-NH-

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-NH-C-NH-ti O

OCF₂-CF₂H

-CFClH

-SCF₃

5-0CF₂-CF₂H

4-0CF₉-CFClH

4-SCF₃

Fp.158-160°

Fp.113-115°

Fp.213-215°

ANWENDUHGSBEISPIELE

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Geflügel-Coccidiose (Eiraeria tenella) v/ird nach Fütterungsversuchen an 4 Tage alten männlichen Küken nach folgendem Beurteilungsschema festgestellt:

1. Gewichtsentwicklung: Nach Versuchsende v/ird das Durchschnittsgewicht pro Versuchsgruppe festgestellt (absolute und prozentuale durchschnittliche Gewichtszunahme bzw. -abnähme)

2. Der Kotbefund v/ird durch tägliche Adspektion v/ährend des gesamten Versuchs nach folgendem Schema beurteilt:

Kotbefund; Bewertungszahl:

Normal geformt, fest, -^

vereinzelt breiig (braun)

überwiegend normal geformt,

z.T. dünnflüssig - wäßrig - 2

schleimig (grün - weiß)

überwiegend dünnflüssig -

wäßrig (grün - weiß), geringe 3

Blutbeisiengungen, schleimig

dünnflüssig - schleimig, deutliche

Blutbeimengungen (dunkelrot über- .4

wiegt)

dünnflüssig - schleimig, starke ,-

Blutbeimengungen, Blutabgang

Sektion: Am Ende des Versuch werden die Tiere mit Chloroform getötet und die Blinddärme sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch auf pathologisch anatomische Veränderungen untersucht.

409883/U38

Die Beurteilung der pathologischen Veränderungen an der Darmschleimhaut wird wie folgt vorgenommen:

Darmschleimhaut; Bewertungszahl:

ohne besonderen Befund 1

geschwollen, sulzig, glasig,

katarrhalische, fibrinöse 2

Ent zündung en

vereinzelt Petechien, örtliche hämorrhagische Ent- 3 Zündungen

diffus rosarot - Uebergang

zur diffusen hämorrhagisehen .

Entzündung, z.T. blutiger ^

Darminhalt

deutlich rot; blutiger Darminhalt, hämorrhagische Ent- ^ zündung des gesamten Darmab- ⁵ Schnittes

Ooeystenausscheidung: Sie gibt Aufschluß über die Anzahl der im Kot ausgeschiedenen nicht sporolierten Oocysten.

Objektiv: 10-fach

Okular: Periplan GP 10 χ; Tubusvergrößerung 1,25

Gesamtvergrößerung: 125-fach

Anzahl der Oocysten: Wertungsziffer:

1 1

2-10 2

11-50 3

51 - 200 4

201 - 400 5

über 400 6

vereinzelt bis wenig

Merozoiten (bei über 7

400 Oocysten)

wenig b.i s sehr viele

Oüc°steiO^{n (Über} ^AC®° ⁹⁸⁸3/U38 ⁸ Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle

Verbindung	infizierte Kontrolle	Anwendungs-	Kotbefund	Ueberlebende	Durchschnittl.	Caecum-	1	Oocysten	ι
gemäß	nicht	konzentration	d+5/6	gesamt	Gewichtszunahme	befund	1	Wertungs	0 (
Beispiel	infizierte	ppm/im Futter	Bewertungszahl		in g	Bewertungs	1	ziffer	<
	Kontrolle					zahl	1
1	100	1/1	8/8	20,5	1	0
8	100	1/1	8/8	26,3	1	0
11	80	1/1	8/8	28,9	1	0
12	100	1/1	8/8	24,7	1	0
4>. 13	80	1/1	8/8	22,2	1	0
σ 51	80	1/1	8/8	30,1	1	0
to 80	100	1/1	8/8	28,7	1	0
OO	80	1/1	8/8	27,9	1-2	0
OO	60	1/1	8/8	27,8	3-4	1
•^.	40	1/1	8/8	25,3	4-5	1
k	30	1/1	8/8	26,2	4-5	2
	20	1/2	8/8	21,5	4-5	2-3
co Ni carba ζ in	150	3/4	5/8	5,3	4-5	5
CXJ	100	4/5	2/8	6,2	4-5	6
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	60	5	2/8	4,3	4-5	6
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	30	5	0/8		1	_
	20	5	0/8	_
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-O-CO

Claims

HOE 73/F Λ PATENTANSPRÜCHE:

1) Substituierte Diphenylharnstoffderivate der Formel

worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl-, Trifluormethyl-,

Methoxy- oder Nitrogruppe,

R₁ einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 3

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C-Atomen oder einen Alke loxyrest mit 2 bis 3 C-Atomen, welche Reste ihrerseits mit 2 L is 6 Fluoratomen substituiert sein und zusätzlich weitere Halo«,onatome, vorzugsweise Chlor und/oder Fluor enthalten können,

Cyclohexyl, einen Phenoxyrest, der ein- oder zweimal mit Chlor und/oder Trifluormethyl substituiert ist, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 2 C-Atomen, der mit Halogen, insbesondere Chlor und/oder Fluor, substituiert sein kann, den Fluorsulfonylrest, einen Phenylsulfonylrest, der mit der Gruppe -NO_n, -HN-C-CH₃

oder -N-CII-N-(CII₃)₂ substituiert ist oder den

worin

R¹ für einen Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 2 C-Atomen oder den Vinyloxj :est steht, welche Reste mindestens einmal mit Halogen, Insbesondere Chlor und/oder Fluor, substituiert sind,

R₀ Wasserstoff, Ha Ic· je η oder einen Alkyl-_; Alkoxy-, Alkylthio-Rest mit 1 bis 2 C-Atomen oder den Vi^yl^y*. est, welche Reste mit ilalogen, vorzugsweise Fluor und/oder Chlor, substituiert sind,

R„ Wasserstoff,Chlor, die Tr ifluormethyl- Methoxy- oder Nitrogruppe,

R Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe bedeuten

wobei mindestens einer der Reste R₂ und R₃ nicht Wasserstoff ist und worin

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

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- 233A355

2) Vcriahrni "ur Herstellung der Dj phenyl harnstoffderivate der Formel 1 in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß iaan ein substituiertes Phenylisocyanat bzw. Isothiocyanat (II)

mit einem substituierten Anilin (III)

R₃ (HD

umsetzt, wobei die Substituenten die zu Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3) Mitiel ;^oi',cn Coccidiose, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung- der Formel I in Anspruch 1.

4) Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Protozoen.

409883/1438

^BAD