RU95122453A

RU95122453A - Производные замещенных 4-фенилтиазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Info

Publication number: RU95122453A
Application number: RU95122453/04A
Authority: RU
Inventors: Бадорк Алан; Борд Мари-Франсуаз; Де Куантэ Поль; Эрбер Жан-Марк; Мафран Жан-Пьер
Original assignee: Санофи
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 1997-11-27

Claims

1. Производные замещенных 4-фенилтиазолов формулы I

в которой R₁ является водородом, С₁ - С₅-алкилом, С₃ - С₈-циклоалкилом, арилкилом, алкильная часть которого содержит 1 - 5 атомов углерода, алкоксикарбонилалкильной группой или (алкоксикарбониларил)-алкильной группой, в которых алкокси и алкильные части содержат 1 - 3 атома углерода; карбоксиалкильной или (карбоксиарил)алкильной группой, в которых алкильная часть содержит 1 - 3 атома углерода,
А означает (i) метиленовую группу, возможно моно- или дизамещенную С₁ - С₅-алкильной группой, алкоксикарбонильной группой, в которой алкоксильная часть содержит 1 - 5 атомов углерода, алкоксикарбонилалкильной группой, в которой алкоксильная и алкильная части содержат 1 - 5 атомов углерода, карбоксиалкильной группой, алкильная часть которой содержит 1 - 5 атомов углерода; группой, выбранной из фенила и бензила, незамещенных или замещенных в ароматическом ядре С₁ - С₅-алкилом, С₁ - С₅-алкоксигруппой, гидроксилом, галоидом или трифторметилом, пиридильной группой; или (ii) означает этиленовую группу;
R является водородом; С₁ - С₅-алкильной группой, арильной группой или аралкильной группой, алкильная часть которой содержит 1 - 5 атомов углерода, указанные арильная и аралкильная группы являются незамещенными или замещены в ароматическом цикле гидроксилом, С₁ - С₃-алкоксигруппой, С₁ - С₃-алканоилоксигруппой, галоидом, трифторметилом или С₁ - С₅-алкилом;
Y является водородом, группой -COOR₂, в которой R₂ является С₁ - С₅-алкильной группой, арильной группой или аралкильной группой, алкильная часть которой содержит 1 - 5 атомов углерода, указанные арильные и аралкильные группы возможно могут быть замещены в ароматическом ядре С₁ - С₅-алкилом,
или является группой -COR₃, в которой R₃ является С₁ - С₅-алкилом; или одна из их солей.

2. Соединения по п.1, в которых Y является водородом, А является метиленовой группой, возможно монозамещенной, и R₁ является водородом, метильной группой, карбоксиалкильной группой или алкоксикарбонилалкильной группой, или одна из их солей.

3. Соединения по п.1, в которых Y является группой -COOR₂ и А является метиленовой группой, возможно монозамещенной, в которой R₂ является таким, как определено для (I), или одна из их солей.

4. Соединения по пп.1 - 3, в которых А является группой -СН₂-, или одна из их солей.

5. Соединения по пп.1 - 4, в которых R₁ является водородом, карбоксиалкильной группой или алкоксикарбонилалкильной группой, R является водородом, метильной группой или этильной группой, или одна из их солей.

6. Соединения по пп.1 - 5, в которых R является метильной или этильной группой.

7. Соединения формулы:
а) метиловый эфир /4-{4-[4-(аминоиминометил)- фенил]-1,3-тиазол-2-ил-амино} -пиперидин-1-ил/-уксусной кислоты,
б) /4-{ 4-[4-(аминоиминометил)- фенил]-1,3-тиазол-2-ил-амино} -пиперидин-1-ил/уксусная кислота,
в) метиловый эфир /4-{4-[4-(амино-(N-этоксикарбонилимино) -метил)-фенил] -1,3-тиазол-2-ил -амино}-пиперидин-1-ил/-уксусной кислоты,
г) этиловый эфир /4-{4-[4-(аминоиминометил)-фенил] -1,3-тиазол-2-ил-амино}- пиперидин-1-ил/-уксусной кислоты,
д) этиловый эфир /4-{4-[4-(амино-(N-этоксикарбонил имино)метил)-фенил] -1,3-тиазол2-ил-амино}-пиперидин-1- ил/-уксусной кислоты,
е) /4-{4-[4-(аминоиминометил)- фенил]-1,3-тиазол-2-ил-N-карбоксиметил-амино}-пиперидин-1- ил/-уксусная кислота,
ж) этиловый эфир 3-[N-{4-[4-(аминоиминометил) -фенил]-1,3-тиазол-2-ил}- N-(1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил)-амино]-пропионовой кислоты,
з) 3-[N-{4-[4-(аминоиминометил)- фенил]-1,3-тиазол-2-ил} -N-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)-амино] -пропионовая кислота,
и) этиловый эфир 3-[N-{ 4-[4-(амино- (N-этоксикарбонилимино)-метил)- фенил] -1,3-тиазол-2-ил} - N-(1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил)-амино] -пропионовой кислоты, или одна из их солей.

8. Соединение по любому из пп.1 - 7 в виде рацемической смеси или смеси энантиомеров, или одна из их солей.

9. Соединение по любому из пп.1 - 8, в котором соединение формулы I находится в виде хлоргидрата, бромгидрата, сульфата, ацетата, кислого сульфата, первичного фосфата, метансульфоната, метилсульфата, малеата, фумарата, сульфоната, 2-нафталинсульфоната, гликолята, глюконата, цитрата, изетионата, бензоата, салицилата, аскорбата, тартрата, сукцината, лактата, глутарата, толуолсульфоната, или является солью неорганического основания, например солью щелочного металла, такой, как соль натрия.

10. Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что а) снимают защиту с циклической аминофункции соединения формулы II

в которой R₁ является таким, как определено для (I) Z является группой, защищающей аминофункцию, такой как бензид,
с получением свободного амина формулы III

в которой R₁ имеет указанные выше значения,
причем когда Z является бензилом, то снятие защиты может быть осуществлено при действии хлорформиатов; (б) N- алкилируют полученное соединение формулы III двумя путями: (i) либо при взаимодействии с галоидным производным формулы:
X-A-COO-R (1, ) в которой Х является нуклеофильной группой, такой, как тозил или галоид, предпочтительно хлор или бром, а А и R являются такими, как определено для формулы I, в растворителе, выбранном, например, среди алканолом или диметилформамида, в присутствии щелочного агента, такого, как щелочной карбонат или триэтиламин; (ii) либо путем реакции Михаэля с α,β-ненасыщенным сложным эфиром формулы: CH₂ = CH-COOR или формулы (III) RCOO-CH=CH-COOR
в алканоле, где R является таким, как определено для (I), чтобы получить соединение формулы (IV)

в котором А, R и R₁ являются такими, как определено для (I),
(в) вводят полученное соединение в реакцию Пиннера, т.е. проводят обработку нитрила (IV) в кислой среде алканолом с получением имидатной соли, которую затем вводят в реакцию с амином, например, аммиаком, чтобы получить амидин формулы

в которой А, R и R₁ имеют указанные выше значения,
причем полученное соединение является соединение формулы I, в которой Y является водородом;
г) при необходимости проводят взаимодействие амидина, полученного на предыдущей стадии (i) либо с хлорформамиатом формулы Cl-COO-R₂ в которой R₂ имеет значения, указанные для формулы I, в растворителе, таком, как диметилформамид, в щелочной среде, например, в присутствии триэтиламина или щелочного карбоната, с получением соединения формулы

которое является соединение формулы I, где Y является -СОО-R₂, а R₁, R₂, А и R имеют указанные выше значения,
(ii) либо с ацилирующим агентом Cl-CО-R₃, где R₃ имеет значения, указанные для формулы I, и получают соединение формулы I, где Y является -СО-R₃, а R₁, А и R являются такими, как определено для I,
(д) и при необходимости осуществляют гидролиз соответствующего эфирного предшественника, полученного на стадии (в), например, в кислой среде в присутствии соляной кислоты и получают соединение формулы I, в которой R является водородом, или одну из его солей.

11. Соединение формулы V

в которой Z является водородом, защитной группой Z, такой, как определена для формулы II в п. 10, или группой -А-СООR, где А, R и R₁ являются такими, как определено для (I) в п. 1,
или одна из его солей.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая противотромботической активностью, содержащая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одно соединение по пп.1 - 9 в эффективном количестве.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она находится в виде единичных доз, содержащих терапевтически эффективную дозу по крайней мере одного соединения по одному из пп.1 - 9.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит 0,01 - 500,0 мг соединения по одному из пп.1 - 9.