JP5524853B2 - 肺疾患及び心臓血管疾患を治療するための置換されたベンゾアゾールpde4阻害剤 - Google Patents
肺疾患及び心臓血管疾患を治療するための置換されたベンゾアゾールpde4阻害剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性疾患の治療に有用な置換されたベンゾチアゾール類及びベンゾオキサゾール類、並びに前記ベンゼン環と置換したピリジン環及びピリミジン環を有するそれらの対応化合物類(counterparts)と、これらの化合物を含む医薬組成物と、哺乳類での脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性疾患を治療するための方法とに関する。
PDE4は、炎症性細胞及び免疫細胞に見出される主要なcAMP代謝酵素である。PDE4阻害薬は、特に、喘息、COPD及び鼻炎などの炎症性肺疾患において、抗炎症薬として証明された可能性を有する。前記阻害薬は、サイトカイン及びその他の炎症性シグナルの放出を抑制して、活性酸素種の産生を阻害する。多数のPDE4阻害薬が、種々の臨床適応に対して開発されてきた(Torphy and Page.2000.TIPS 21,157−159;Burnouf and Pruniaux.2002.Curr.Pharm.Design 8,1255−1296;Lipworth.2005.Lancet 365,167−175)。British Journal of Pharmacologyの最近の論文を引用すれば、「PDE4阻害薬は、1980年代以来、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を主要適応症とする新規な抗炎症療法として開発中の状態にあった。最初の楽観主義にもかかわらず、まだ市場に到達したものは無い。最も多くの場合、シロミラスト、フィラミナスト、リリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト……を含む種々の構造区分のPDE4阻害薬の開発は、効能不足のために中止されている。主要な問題は、これらの化合物の治癒比が低いことであり、それが投与できる用量を厳しく制限する。実際、これらの化合物の多くについて、最大許容投与量が治療効果をあげるのに足らないか又は効能用量−反応曲線の極めて底部に存在するかいずれかであるという可能性がある。従って、課題は、この限界を克服することである」[Giembycz,Brit.J.Pharmacol.155,288−290(2008)]。先行技術のPDE4阻害薬の多くは、嘔吐の副作用のために、市場に到達しなかった(Giembycz 2005.Curr.Opin.Pharm.5,238−244)。周知のすべてのPDE4阻害薬の分析により、前記阻害薬はcAMPと競合的であり、活性部位内に結合することが示唆される(Houslay et al.2005.DDT 10,1503−1519);このことにより、前記阻害薬の治癒比が狭いことを説明することができる。本発明の化合物は、遺伝子特異的阻害薬(PDE4D)でありながら、cAMPについて非競合的な阻害薬である。目標原理とインビトロの効力に基づき、当業者なら、本化合物が炎症性疾患及びそれから生じる合併症の治療、改善又は予防のための抗炎症剤として有用であること、並びに、アルツハイマー病の認知低下の改善、パーキンソン病の改善、統合失調症及び鬱病の治療のためのCNS剤として、並びにハンチントン病の神経保護薬として、有用であることを予想するであろう。
本発明は、式Ia、Ib又はIc:
Uは、−S−及び−O−からなる群から選択され;
Vは、H、CH3、NH2、及びCF3からなる群から選択され;
Xは、CH、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−NH2、C−OH、C−OCH3、N、及びN−Oからなる群から選択され;
Yは、N、CH、CF及びC−低級アルキル基からなる群から選択され;
R1は、H又は低級アルキル基であり;
R2は、H、アルキル基、OH、NH2、及びOCH3からなる群から選択され;
Bは、場合により置換されていることのある単環式又は二環式のアリール基又はへテロアリール基であり;
Aは、場合により置換されていることのある複素環基又は場合により置換されていることのある炭素環基であり;並びに
A1は、
(a)
から選択される残基;
(b)3以下の環からなる置換された複素環基又は3以下の環からなる置換された炭素環基;及び
(c)置換基を担持する複素環基でそれ自体が更に置換されている複素環基;
から選択され;
ここでは、複素環基又は炭素環基上の置換基が、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基及びN−メチル化アミノ酸残基から選択されるものとする)
を有する、PDE4酵素阻害を示す化合物に関する。
この明細書の全体にわたり、置換基は導入時に定義され、その定義を保持する。
A2は、フェニル基、5員のヘテロアリール基、6員のヘテロアリール基、4〜7員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり;
R7は、H又はFであり;
R8は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び1,3,4−チアジアゾール−2−イル基から選択されるか、あるいは、R7とR8とが一緒になって、メチレンジオキシ基、=N−O−N=、−NH−CH=N−、又はジフルオロメチレンジオキシ基であり;
R14は、H、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル(ヒドロキシアルキル)アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−NHC(=O)NHアルキル、−NHC(=O)NH−ヘテロシクリル、−アルキル−NHC(=O)N(アルキル)2、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、N−メチル化アミノ酸及びN−メチル化アミノ酸アミドから選択されるか;あるいは、
R14は、H、−CH3、−CH2CF3、−CF3、−CHO、−COOH、−CN、ハロゲン原子、−OH、−OEt、−C(=O)NH2、−C(=O)NHEt、−C(=O)NMe2−COOCH3、−COOEt、−CH2NHC(=O)NH2、−CH(CH3)NHC(=O)NH2、−CH2NHC(=O)H、−CH2NHC(=O)CH3、−CH2C(=O)NH2、−CH2COOH、−CH2COOEt、−CH2NHC(=O)OEt、−CH2NHC(=O)O−C6H5、−CH2NHC(=O)C(=O)NH2、−CH2NHC(=O)NHEt、−C(CH3)2OH、−CH2NHC(=O)N(CH3)2、−CH2NHC(=O)NHCH3、−CH2NH2、−CH(CH3)NH2、−C(CH3)2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NHSO2CH3、−CH2OC(=O)NHEt、−OCH3、−OC(=O)NH2、−OCH2CH2N(CH3)2、−OCH2CH2OCH3、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHEt、−NHCH3、−NHEt、−NH(tBoc)、−NHCH2COOH、−N(CH3)CH2COOH、−NHC(=O)NHCH2CH2Cl、−NHSO2NH2、−NHEt、−N(CH3)2、−NH2、−NH(CH3)C(=O)NH2、−NHSO2CH3、−N(SO2CH3)2、−NHC(=O)OCH3、−NHC(=O)OtBu、−NHC(=O)CH3、−SO2NH2、−NHC(=O)CH2CH2COOH、−NHC(=O)NHCH2COOH、−CH2NHCHO、−OCH(CH3)COOH、−SCH2COOH、−NHC(=O)NHCH2COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)3COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)2COOEt、−N(CH3)CH2CH2OH、−NHC(=O)OEt、−N(Et)C(=O)OEt、−NHC(=O)NH(CH2)2COOH、−NHC(=O)CH2N(CH3)2、−NHC(=O)NH(CH2)3COOH、−NHC(=O)CH2NH2、−NHC(=O)CH2CH2NH2、−NHC(=O)CH2NH(tBoc)、
R14aは、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基及びN−メチル化アミノ酸残基、5−テトラゾリル基及び上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択されるか;あるいは、
−COOH、−OH、−COOCH3、−COOEt、−CH2COOH、−CH2COOEt、−CH2NHC(=O)OEt、−CH2NHC(=O)C(=O)NH2、−NHCH2COOH、−OCH(CH3)COOH、−SCH2COOH、−N(CH3)CH2COOH、−NHSO2NH2、−NHC(=O)CH2CH2COOH、−NHC(=O)NHCH2COOH、−NHC(=O)NHCH2COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)3COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)2COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)2COOH、−NHC(=O)NH(CH2)3COOH、5−テトラゾリル基、及び上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され;
R15は、H、NO2、OH、NH2、及び−NHSO2NH2から選択されるか;あるいは
R15がR14と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成するものとする)
で表される。
《合成法》
一般に、式Iで表される化合物は、ベンゾアゾール類の4位及び6位に置換基を逐次的に導入することにより製造することができる。C−C結合を形成するためのC4位への置換基導入は、有機金属カップリングプロトコル(例えば、鈴木、スティル反応)により、あるいは金属介助置換を用い、ハロゲン原子を環式又は複素環式NH化合物で置換してベンゾアゾールのC4位にC−N結合を形成することにより、達成することができる。この項で参照される原子位置番号のつけ方を、G1(反応工程式1)に示す。これらの反応は、C−2に様々な官能基を有するベンゾアゾール誘導体を用いて実施することができる。前記官能基としては、V=H、CH3、保護された若しくは誘導体化されたアミン又はエーテルが挙げられ得る。ベンゾアゾールの2−アミノ基(V=NH2)は、ジアゾ(−N+ =N)基の媒介により変換して、V=H(例えば)を形成することができる。C−6位の置換基は、様々なアプローチにより導入することができる。採用されるこれらの化学反応は、C−6位に存在する炭素1個の官能基(CH3、CHO、COOR’、及びCNなど)によって決まる。標準的な官能基相互変換を受け入れ易い様々な官能基、例えば、アルコール、ハロゲン化アルキルを生じ得るアルキル基、エステル、ニトリルを有するベンゾアゾール類は、標準的に取り扱うことができ、これらの官能基としては、アルデヒド、ニトリル及びエステルを挙げることができる。これらの官能基により、カーボネート又はハロゲン化アルキルに変換することができるアルコールの生成が可能となる。これらの官能基により、C−C形成化学反応によるアリール基、ヘテロアリール置換基の導入が可能となる。あるいは、ハロゲン化アルキル、OTs、及びOTfなどの求核置換により、C−N結合形成アプローチによる置換基の組み込みが可能となり、環式、非環式のアミンに由来する官能基を導入することが可能となる(G7)。この戦略により、非環式置換基、複素環式置換基又はヘテロアリール基に由来する置換基をベンゾアゾール核のC6位に組み込むことが可能となる。
酢酸(5ml)中の化合物(3)(2.54g,10mmol)の懸濁液に、硫酸(5ml)及び水(5ml)を添加した。得られる混合物を100℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を500mlまでの水に添加した。沈殿物を濾過により回収し、洗液が中性(pH=7)になるまで水で洗浄した。空気中で乾燥させた後、1.93g(収率71%)の目的生成物(19)をオフホワイト色固体として得た。
化合物(19)(1.48g,5.4mmol)を、テトラヒドロフラン(THF,160ml)及びメタノール(MeOH,40ml)の混合物に懸濁した。この混合物に、TMSCHN2(エーテル中2M)をシリンジで滴下した。添加が完了した後、混合物を室温にて1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して粗生成物(24)を得た(1.6g,収率100%)。このようにして得た生成物は、更なる精製を行わずに次の段階に送った。
THF(120ml)中の(20)(1.6g,5.4mmol)の懸濁液に水素化リチウムアルミニウム(0.93g,24.5mmol,4.5当量)を添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌した後、H2O(0.93ml)、NaOH(0.93ml,12.5%)及びH2O(0.93ml×3)を連続して添加した。この混合物を10分間攪拌した後、不溶性物質を濾過し、テトラヒドロフラン(20ml×3)で洗浄した。有機層を蒸発させて粗生成物(21)を得(2.24g,収率100%)、それを更なる精製を行わずに次の段階に送った。
ジオキサン(6XmL)及び(水性)1N Na2CO3(XmL,3当量)中の化合物(24)(1当量)、ボロン酸(1.5当量)、トリフェニルホスフィン(0.6当量)、Pd(OAc)2(0.2当量)の混合物をAr下で80℃にて一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過漏斗に通した。溶媒の蒸発により残渣を得、その残渣を、DCM/MeOH(100:1)を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して所望のカップリング生成物を得た。Boc基の除去は、鈴木カップリング生成物をTFA/DCM(1:1)で処理することにより達成した。揮発性物質を除去し、残渣をエーテル中2N HClで処理して標的化合物である、実施例003、011、012及び014をHCl塩として得た。
塩化メチレン(100mL)中に懸濁したテトラメチル−アンモニウム硝酸塩(11.2g,39.5mmol)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.4g,39.5mmol)を添加し、室温にて2時間攪拌した。その結果得られる物質を−78℃に冷却した後、塩化メチレン(50mL)中の2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジン(5.0g,36.0mmol)の溶液を−78℃で添加し、室温にて24時間攪拌を継続した。反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮させて2−クロロ−4,6−ジメトキシ−5−ニトロ−ピリミジン(25)を得た(6.0g,76%)。1HNMR(DMSO−d6)
THF(50mL)中の化合物(25)(1.2g,5.5mmol)、4−フルオロベンジル塩化亜鉛(13.1mL,THF中0.5M,6.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.13g,0.1mmol)の溶液を、窒素下で3時間還流まで加熱した。室温まで冷却した後、THFを真空除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して2−(4−フルオロ−ベンジル)−4,6−ジメトキシ−5−ニトロ−ピリミジン(26)を得た(1.1g,63%)。1HNMR(CDCl3)
化合物(26)(1.0g,3.4mmol)及びピリジン塩酸塩(3.9g,34mmol)の混合物を140℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、その結果得られる物質を水で希釈した。生成物を濾過で回収し、真空乾燥させた。2−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ニトロ−ピリミジン−4,6−ジオール(27)を62%の収率で得た(1.1g)。1HNMR(DMSO−d6)
オキシ塩化リン(3mL)中の化合物(27)(0.7g,2.6mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアニリン(0.42g,3.4mmol)を添加し、2時間還流加熱した。室温まで冷却した後、結果として得られる反応物(reaction resultant)を氷水に注ぎ、5分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して(28)を得た(0.5g,62%)。1HNMR(CDCl3)
Tトルエン/水(1:1,4mL)中の化合物(28)(0.1g,3.3mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニル−ボロン酸(49mg,0.29mmol)、炭酸ナトリウム(0.11g,0.1mmol)及びテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0.13g,0.1mmol)の溶液を、窒素下で3時間還流まで加熱した。室温まで冷却した後、THFを真空下に除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮後、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して(29)を得た(0.12g,90%)。1HNMR(CDCl3)
エタノール(5mL)中の化合物(29)(0.12g,0.31mmol)の混合物を、ラネーニッケル(0.05g)に添加し、50Psi下で2時間水素化した。触媒を濾去した後、溶液を濃縮して(30)を得た(0.1g,90%)。1HNMR(CDCl3)
7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−フルオロベンジル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミン。BA−11。
酢酸(1mL)中の化合物(30)(0.1g,0.28mmol)の溶液に、チオシアン酸カリウム(potassium thioocynate)(27mg,0.29mmol)を添加した。この混合物を60℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮後、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製してBA−11を得た(33mg,30%)。1HNMR(DMSO−d6).LC/MS:99%
ジオキサン(20mL)及び(水性)1N Na2CO3(6mL,6当量)中の化合物(11)(1.23g,3mmol,3当量)、ボロン酸(200mg,1mmol,1当量)、トリフェニルホスフィン(80mg,0.3mmol,0.3当量)、Pd(OAc)2(22mg,0.1mmol,0.1当量)の反応混合物を、Ar下の還流下で一晩攪拌した。非常にごく少量の極性の低い生成物が生じた。0.2当量の更なるPd(OAc)2(44mg)及び0.6当量のPh3P(160mg)を添加した。得られる混合物を85℃にて6時間攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を、DCM/ヘキサン(3:1)を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して生成物(31)(262mg,収率61%)を(11)(560mg)とともに得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3).
ジクロロメタン(10mL)中の化合物(31)(242mg,0.56mmol,1当量)の溶液に、DIBAL−H(2mL,ヘキサン中1N,3当量)を−78℃のシリンジで滴下させた。添加が完了した後、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を0℃にて攪拌しながら1N HCl(5ml)に注入した。混合物をDCMで抽出した。DCM層を分離し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣を、DCM/へキサンを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物(32)を得た(54.8mg,収率23%)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6).MS(ESI+):301.7(M+1)
無水THF(4mL)中のアルデヒド(32)(55mg,0.13mmol,1当量)の溶液に、−78℃のTHF(0.8ml,1N,3当量)中の4−フルオロフェニル臭化マグネシウムの溶液を滴下した。添加が完了した後、得られる混合物を一晩放置して室温まで温めた。次に、飽和NH4Cl水溶液を添加した。この混合物をEtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣を、DCM/MeOH(200:1)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物(33)を得た(24mg,収率35%)。
化合物(33)(24mg,0.045mmol)をTFA(0.8ml)中のEt3SiH(0.8mL,3mmol,100当量)で処理した。この混合物を室温にて出発物質XM−45が消費されるまで130分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、EtOAcで抽出し(3×15mL)、乾燥させた。蒸発により残渣が得られ、これを、ジクロロメタン/ヘキサン(1:1)を展開系として用いる分取TLCプレートでのクロマトグラフィーにより精製して20mgのXM−46を得、それをDCM/ヘキサン(1:1)、それに続いてジクロロメタンを溶出剤として用いてシリカゲルのプラグに通してBA−13を得た(12mg,収率65%)。1H NMR.LCMS:99%.
30mlの酢酸中のメチル−4−アミノ−2−メトキシ安息香酸塩(3g,16.55mmol)、チオシアン酸カリウム(6.45g,66.23mmol)の懸濁液に、臭素(2.65g,16.55mmol)を室温にて添加した。臭素添加の間、懸濁液は溶液となり、その後沈殿が生じた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。サンプル(1ml)を採取して濃縮し、H NMRに供した。これにより中間体(34)が示された。次に、懸濁液を60℃で一晩加熱した。懸濁液を濃縮し、固体を50%飽和NaHCO3溶液/水の混合物(50ml)にとり、30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて(35)3.2gを得た(収率82%)。1H−NMR−(400MHz,DMSO)
15mlの酢酸中の(35)(1.1g,4.62mmol)の懸濁液を70℃で加熱し、その時に5mlの酢酸中の臭素(1.3g,8.08mmol)の溶液を添加した。懸濁液は臭素添加の間に溶液となり、その後固体が析出した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。この混合物を濃縮乾固し、残渣を1:1=飽和NaHCO3/水の50mlの混合物にとり、1時間攪拌し、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて1.4gの生成物(36)を得た。1H−NMR−(400MHz,DMSO)
40mlの塩化メチレン中の(36)(1.3g,4.1mmol)、DMAP(500mg,4.1mmol)の懸濁液に、室温にて(Boc)2O(1.075g,4.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮させ、100ml酢酸エチルで希釈し、水、10%HCl溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して1.5gの褐色固体を得た。5%メタノール/エーテルの混合物でトリチュレートして1.3gの(37)を得た。1H−NMR−(400MHz,DMSO)
8mlの無水THF中の(38)(326mg,0.71mmol)の溶液に、0℃にて1.1mlの水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液)を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、0.5%HCl溶液でpH=6にクエンチし、次に酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得、それを20%〜30%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、180mgの(39)を得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3)
2mlの無水THF中の(39)(140mg,0.325mmol)の溶液に、トリエチルアミン(50mg,0.48mmol)、DMAP(4mg,0.01当量)及びジエチルクロロリン酸塩(58mg,0.325mmol)を添加した。その結果得られる懸濁液を室温にて一晩攪拌した。この混合物を濃縮させ、5mlの水で希釈し、次に5%HCl溶液を添加してpH=6とし、酢酸エチル3×5mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗物質を分取TLC及び10%アセトン/塩化メチレンを用いて精製して110mgの生成物(40)を得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3)
1.5mlの無水トルエン中の(40)(110mg,0.194mmol)、リン酸カリウム(46mg,0.194mmol)、ボロン酸(51mg,0.213mmol)の懸濁液を、アルゴンを用いて10分間脱気し、次に酢酸パラジウム(4.5mg,0.1当量)及びトリフェニルホスフィン(20mg,0.2当量)を添加し、混合物を90℃で7時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、2mlの水で希釈し、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。4%MeOH/塩化メチレンを用いる分取TLCにより残渣を精製して55mgの生成物(41)を得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3)
1mlの無水塩化メチレン中の(41)(50mg,0.082mmol)の溶液に、0℃にて塩化メチレン中のBBr3の1M溶液(0.2ml,2当量)を添加した。反応混合物を室温にて24時間攪拌させた。混合物を濃縮し、5mlのMeOHで希釈し、濃縮した後、2mlの水を残渣に添加し、30%水酸化アンモニウムで中性化し、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して40mgの粗物質を得た。分取TLCによる精製により、13mgの目的生成物、BA−15を得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3).LCMS(APCI+):393(M+1),85%.
酢酸(130mL)中の3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミン(10.0g,79.9mmol)及びカリウムチオシアン化物(31.06g,319.62mmol)の攪拌溶液に、酢酸(20mL)中の臭素(12.77g,79.9mmol)の溶液を20分にわたり添加した。反応混合物を室温にて20時間攪拌し、砕氷水(800mL)に注いだ。水酸化アンモニウム溶液(28%)を添加してpH8とし、2時間攪拌した。濾過し、水で洗浄し、乾燥させて(42)14.27g(98%)を淡黄色固体として得た。
酢酸(210mL)中の(42)(10.0g,54.88mmol)の、加熱(80℃)し且つ攪拌した溶液に、酢酸(40mL)中の臭素(17.54g,109.76mmol)の溶液を30分にわたり添加した。反応混合物を80℃にて20時間攪拌し、室温まで冷却し、その後に砕氷水(400mL)に注いだ。水酸化アンモニウム溶液(28%)を添加してpH8とし、2時間攪拌した。濾過し、水で洗浄し、乾燥させて(43)12.08g(84%)を淡橙褐色固体として得た。
ジクロロメタン(350mL)中の(43)(3.0g,11.49mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(2.5g,11.49mmol)の攪拌溶液に、DMAP(0.2g,1.64mmol)を添加した。反応物を室温にて20時間攪拌し、その後に濃縮した。1:1のヘキサン中ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して(44)3.45g(73%)をオフホワイト色固体として得た。
CCl4(50mL)中の(45)(1.0g,2.54mmol)及びNBS(0.5g,2.8mmol)の混合物に、過酸化ベンゾイル(0.1g,0.41mmol)を添加した。反応物をN2下80℃にて18時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン及びヘキサンの混合物(1:1,8mL)に溶解させ、1:1のジクロロメタン・ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(46)0.63g(53%)を淡褐色固体として得た。
ジオキサン(10mL)中の(46)(0.3g,0.64mmol)及びトリブチル−(4−ニトロ−フェニル)−スタンナン(3)(0.39g,0.95mmol)の混合物に、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.02g,0.03mmol)を添加した。攪拌した反応物にArガスを2分間通した。反応物をAr下80℃にて10時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、濃縮させた。1:1のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して(47)0.21g(64%)を淡黄色固体として得た。
エタノール(10mL)中の(47)(0.19g,0.36mmol)、Fe(0.08g,1.44mmol)及び塩化アンモニウム(0.12g,2.16mmol)の混合物に、水(3.3mL)を添加した。反応物を80℃にて16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮させた。ヘキサン中の40%酢酸エチルを用いる分取TLCにより残渣を精製して0.48g(28%)の(48)をオフホワイト色固体(極性の低い化合物Rf0.45)として、及び0.085g(62%)のBA−16オフホワイト色固体(極性化合物Rf0.21)として得た。1H NMR−(400MHz,CDCl3);Yes MS(APCI+):384.0(M+1),LC−MS:>99%.
エーテル(1.0mL)中のBA−16(0.02g,0.05mmol)に、エーテル(0.5mL)中の2M HClを添加した。反応混合物を1時間攪拌した。エーテル層をデカントし、エーテル(2×2mL)でトリチュレートし、乾燥させて0.017g(78%)BA−16、HCl塩を淡黄色固体として得た。1H NMR−(400MHz,CDCl3);Yes,MS(APCI+):384.0(M+1),LC−MS:79%.
1mLのオルト蟻酸トリエチル中の(59)(150mg,0.54mmol)の溶液を100℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮させて160mgの粗物質を得た。ヘキサン中50%エーテルでトリチュレートした後、130mgの(63)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO)
0℃の5mLの無水THF中の(63)(125mg,0.414mmol)の溶液に、LiBH4(THF中2M,0.62ml,3当量)を添加した。反応混合物を室温にて3日間攪拌した。反応物を5N HClでクエンチし、水で希釈し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、130mgの粗物質を得た。シリカゲル分取TLCによる精製により98mg(64)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO)
3mLの酢酸エチル中の(66)(40mg,0.102mmol)、10%Pd/C(12mg,10%)の懸濁液をH2(1気圧)下で5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾去した。溶媒の蒸発後、40mgの粗物質を得た。シリカゲル分取TLCによる精製により30mgの生成物BA−22を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO).HPLC97%
ジクロロメタン(1mL)中の(47)(0.05g,0.09mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を1.5時間攪拌し、濃縮させた。水(2mL)を添加し、28%NH4OH溶液でpH8に塩基性化し、ジクロロメタン(2×3mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して0.035g(97%)の(67)を黄色固体として得た。
冷却した(−8℃)リン酸(0.8mL,85重量%溶液)中の(67)(0.035g,0.08mmol)の溶液に、水(0.1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.035g,0.51mmol)の溶液を5分にわたり添加した。反応混合物を−4℃にて5分間攪拌し、その後に次亜リン酸(0.6mL)を添加し、室温まで加温した。水(5mL)を添加し、Na2CO3溶液でpH8に塩基性化し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いる分取TLCにより残渣を精製して、0.018g(53%)の(68)を淡黄色がかった褐色固体として得た。
酢酸エチル(2.5mL)中の(68)(0.018g,0.045mmol)に、Pd−C(0.08g,10%,湿分50%)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下で5時間攪拌し、セライトで濾過し、濃縮させた。残渣をエーテル(0.5mL)に溶解し、その後にエーテル(0.5mL)中の2M HClを添加した。反応混合物を1時間攪拌した。エーテル層をデカントし、エーテルでトリチュレートし(2×1mL)、乾燥させて、0.007g(38%)のBA−23をオフホワイト色固体として得た。1H NMR−(400MHz,CDCl3);MS(APCI+):369.0(M+1),LC−MS:92%.
酢酸(10ml)中の化合物(69)(0.7g,3.1mmol)、KSCN(600mg,6.2mmol,2当量)の反応混合物に、0℃のシリンジで臭素を攪拌しながら滴下した。添加が完了した後、得られる混合物を室温にて出発物質が消費されるまで攪拌した(TLCによりモニターした)。混合物を水で希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、N2流下で乾燥させて、目的生成物(70)を得た(526mg,収率60%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)
化合物(70)(906mg,3mmol)を酢酸(10mL)に懸濁し、室温にて臭素をシリンジで滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水に注入し、固体を濾過により回収し、乾燥させた。870mgの(71)を79%の収率で得た。
ジオキサン(4mL)及び2N Na2CO3水溶液(2.5mL,6当量)中の、化合物(71)(435mg,1.2mmol)、ボロン酸(230mg,1.44mmol,1.2当量)、Pd(PPh3)4(140mg,0.71mmol,0.1当量)の反応混合物を、Ar下の還流下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を水(15mL)と酢酸エチル(15mL)とに分液した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(10m×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒の蒸発により残渣を得、その残渣を、DCM/ヘキサン(1:1)を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物(72)を得た(488mg,収率73%)。
化合物(74)(30mg,0.06mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル(EA)と重炭酸ナトリウムとに分液した。EA層を分離し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣をエーテル中2N HClで処理した。沈殿物を濾過により回収した。20mgの目的生成物BA−26を、白色固体であるHCl塩として得た(収率83%)。LCMS:97.8%.1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
化合物(72)(109mg,0.27mmol)をジオキサン(1mL)に溶解した。この溶液に、亜硝酸t−ブチル(60mg,0.55mmol,2当量)を添加した。この混合物を60℃にて30分間攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。ジクロロメタン/ヘキサン(1:1次に1.5:1)を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより残渣を精製して40mgの(76)を収率39%で得た。
化合物(76)(40mg,0.1mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解した。Pd/C(100mg,10%,湿潤)を添加し、混合物をH2(1気圧)下で2時間攪拌した(反応は完了しない)。触媒を濾過し、酢酸エチル(5mL×3)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を、DCM/ヘキサン(1:1)を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、10mgの所望のBA−25を得た(収率31%)。この生成物をエーテル中の2N HClで処理することによりそのHCL塩に変換した。LCMS:98%.1H NMR
HOAc(0.1mL)及び水(0.1mL)中の化合物BA−25(8mg,0.02mmol,HCl塩)、NaOCN(10mg,0.15mmol,7当量)の混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、水を添加してこの混合物を希釈した。固体を濾過により回収し、DCM/MeOH(30:1)を展開系として用いる分取TLCプレートにより精製して、3.6mgの生成物BA−28を収率40%で得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6).
ピリジン(1.5mL)中の(48)(0.06g,0.13mmol)に、イソシアン酸エチル(0.1mL)を添加した。反応混合物を室温にて72時間攪拌した後、濃縮させた。水(20mL)を添加し、0.5時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗白色固体を、1:1のヘキサン中酢酸エチルを用いる分取TLCにより精製して、0.057g(80%)の(77)をオフホワイト色固体として得た。
ジクロロメタン(0.5mL)中の(77)(0.055g,0.1mmol)に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。反応混合物を1.5時間攪拌し、濃縮させた。水(2mL)を添加し、28%NH4OH溶液でpH8に塩基性化し、1時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、0.038g(85%)のBA−29をオフホワイト色固体として得た。1H NMR−(400MHz,CDCl3);YesMS(APCI+):455.1(M+1),LC−MS:>99%.
ジオキサン(1.5mL)中のBA−29(0.016g,0.035mmol)に、亜硝酸tert−ブチル(0.007g,0.07mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、60℃にて1.0時間加熱し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いる分取TLCにより残渣を精製して、0.0082g(53%)のBA−30を淡黄色固体として得た。1H NMR−(400MHz,CDCl3);MS(ESI+):441.1(M+1)LC−MS:>99%.
35mLの塩化メチレン中の(60)(1.43g,4.72mmol)の懸濁液に、DMAP(60mg,10%)及びBOC無水物(1.08g,4.956mmol)を添加した。反応混合物を室温にて24時間攪拌した。TLCにより40%の変換が示された。より多くのDMAP(500mg)及びBOC無水物(250mg)を添加し、反応混合物をもう1日間攪拌した。懸濁液を濾去し、固体を塩化メチレンで洗浄した。695mgの出発物質を回収した。濾液を濃縮し、20%〜50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、755mgの生成物(78)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO)
0℃の15mLの無水THF中の(78)(560mg,1.39mmol)の溶液に、LiBH4(THF中の2M,2mL,3当量)を添加した。反応混合物を室温にて3日間攪拌した。TLCにより40%の変換が示された。より多くのLiBH4(2mL)を添加し、反応混合物を室温にてもう1日間攪拌した。反応物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、5mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、790mgの粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、400mg生成物(79)及び110mgの出発物質(78)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO)
0℃の1mLの無水THF中の(79)(100mg,0.266mmol)、TEA(0.055ml,1.5当量)及びDMAP(4mg,10%)の溶液に、ジエチルクロロリン酸塩(46mg,0.266mmol)を添加した。反応混合物を室温にて3日間攪拌した。反応物を5% HClで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、200mgの粗物質(80)を得た。これを次の段階に使用した。1H−NMR(400MHz,DMSO)
4mLの無水トルエン中の(80)(200mg,0.39mmol)、リン酸カリウム(91mg,0.429mmol)、ボロン酸(102mg,0.429mmol)の懸濁液を、アルゴンを用いて10分間脱気した後、酢酸パラジウム(5mg,5%当量)及びトリフェニルホスフィン(21mg,20%当量)を添加し、混合物を5時間90℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。5%MeOH/塩化メチレンを用いる分取TLCにより残渣を精製して、120mgの生成物(81)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)
1.5mLの塩化メチレン中の(81)(100mg,0.22mmol)の溶液に、ジオキサン中の0.55mLのHCl 4Nを添加した。溶液は懸濁液となり、これを室温にて一晩攪拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾去した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過後に35mgのBA−32をHCl塩として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO).LCMS(APCI+):350(M+1),87%.
(43)(0.4g,1.53mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(1)(0.29g,1.84mmol)、PPh3(0.2g,0.79mmol)、K2CO3(0.08g,0.6mmol)及びPd(OAc)2(0.04g,0.181mmol)に、ジオキサン(8mL)及びEtOH−H2O(1:1,4mL)を添加した。攪拌した反応物にArガスを15分間通した。マイクロ波オーブン(Biotage Intiator II)を用いて反応物を180℃にて15分間攪拌した。更に3回の運転(0.5g規模のMR−49,合計1.9g)を同様の条件下で行った。全4回の運転から得た反応混合物を濃縮させた。水(80mL)及びジクロロメタン(80mL)を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。30%酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、1.18g(55%)の(82)を粘性液体として得た。
ジオキサン(40mL)中の(82)(0.986g,3.35mmol)に、亜硝酸tert−ブチル(0.52g,5.02mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、60℃にて1.0時間加熱し、濃縮させた。1:1のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して0.57g(61%)の(83)を淡橙色固体として得た。
CCl4(30mL)中の(83)(0.57g,2。05mmol)及びNBS(0.37g,2.05mmol)に、過酸化ベンゾイル(0.01g,0.04mmol)を添加した。この反応物をN2下80℃にて18時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン及びヘキサンの混合物(1:1,8mL)に溶解させ、10%酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して0.44g(49%)の(84)を淡黄色固体として得た。
ピリジン(2.5mL)中の5−ヨード−ピリジン−2−イルアミン(0.5g,2.27mmol)に、イソシアン酸エチル(0.24g,3.4mmol)を添加した。反応混合物を室温にて72時間攪拌し、濃縮させた。水(40mL)を添加し、0.5時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、0.61g(92%)の1−エチル−3−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−尿素、MR−66を、白色固体として得た。ジオキサン(25mL)中のMR−66(0.5g,1.72mmol)及びビス−トリブチル錫(5.6g,9.64mmol)に、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.28g,0.4mmol)を添加した。攪拌した反応物にArガスを5分間通した。この反応物をAr下で90℃にて20時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ヘキサン中の30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.41g(53%)の(85)を粘性液体として得た。
(84)(0.08g,0.22mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(1)(0.046g,0.34mmol)、(PPh3)4Pd(0.026g,0.02mmol)及びK2PO4(0.095g,0.045mmol)に、DME(3mL)及びEtOH−H2O(1:1,1.0mL)を添加した。攪拌した反応物にArガスを5分間通した。マイクロ波オーブン(Biotage Intiator II)を用いて、この反応物を160℃にて20分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して0.056g(68%)のBA−39を粘性液体として得た。1H NMR−(400MHz,CDCl3);MS(APCI+):371.1(M+1),LC−MS:>99%.
工程−1(86)。ピリジン(2.5mL)中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(0.2g,0.91mmol)に、クロロ蟻酸エチル(0.15g,1.36mmol)を添加した。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、濃縮させた。水(1.0mL)及び飽和NaHCO3溶液(1.0mL)を添加し、1.0時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、0.16g(60%)の(86)を白色固体として得た。
BA−40:(84)(0.08g,0.22mmol)、MR−75(0.1g,0.34mmol)、(PPh3)4Pd(0.026g,0.02mmol)及びK2PO4(0.095g,0.45mmol)に、DME(3.0mL)、及びEtOH−H2O(1:1,1.0mL)を添加した。攪拌した反応物にArガスを5分間通した。マイクロ波オーブン(Biotage Initiator II)を用いて反応物を160℃にて20分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、それに続いてメタノールでトリチュレートして0.03g(30%)のBA−40をオフホワイト色固体として得た。1H NMR−(400MHz,CDCl3);MS(APCI+):442.0(M+1),LC−MS:86%.
4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−6−ピペラジン−1−イルメチル−ベンゾチアゾール。BA−48。
15mLの無水THF中のピペラジン(821mg,9.53mmol,10当量)の溶液に、室温にて5mLの無水THF中の(84)(340mg,0.953mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物を濃縮させ、水で希釈し、濾過して固体の粗物質を得た。これを5mLのエーテルでトリチュレートし、濾過及び乾燥の後、280mg(81.4%)のBA−48を白色固体として得た。1H−NMR−(400MHz,DMSO).LCMS(APCI+):362(M+1),99%.
4−[4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル。BA−49。
1.5mLの無水THF中のBA−48(980mg,0.22mmol)の溶液に、室温にてピリジン(35mg,36μL,2当量)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、エチルクロロホルメート(48mg,0.44mmol)を添加した。反応混合物を室温にて24時間攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約100mgの粗物質を得た。シリカゲル分取プレートによる精製により、80mg(84.21%)のBA−49を白色泡沫として得た。1H−NMR−(400MHz,DMSO).LCMS(APCI+):434(M+1),100%.
4−[4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸アミド。BA−31。
1.5mLの塩化メチレン中のBA−48(70mg,0.2mmol)の溶液に、0℃のトリメチルシリルイソシアネート(46mg,0.4mmol)を添加した。反応混合物を室温にて24時間攪拌した。混合物を、NaHCO3の飽和溶液を徐々に添加することによりクエンチし、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約100mgの粗物質を得た。シリカゲル分取プレートによる精製により、20mg(25.6%)のBA−31を白色固体として得た、25。1H−NMR−(400MHz,DMSO).LCMS(APCI+):405(M+1),92%.
4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾチアゾール。BA−43。
1.5mLの塩化メチレン中のBA−48(45mg,0.126mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(25mg,0.19mmol)及びモルホリン(12mg,0.138mmol)を添加した。反応混合物を室温にて24時間攪拌した。混合物を濃縮させ、酢酸エチルに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約50mgの固体のBA−43を得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3).LCMS(APCI+):363(M+1),97%.
1−{4−[4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン。BA−44。
1.5mLの塩化メチレン中のBA−48(80mg,0.22mmol)の溶液に、0℃のピリジン(26mg,0.33mmol)を添加し、それに続いて塩化アセチル(26mg,0.33mmol)を添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約80mgの粗物質を得た。5%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲル分取プレートによる精製により、40mg(45%)のBA−44を得た。1H−NMR−(400MHz,DMSO).LCMS(APCI+):405(M+1),100%.
4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾチアゾール。BA−50。
BA−48(60mg,0.165mmol)、0.1mLの蟻酸及び0.1mLのホルムアルデヒドを含有する小型のバイアルを密封し、マイクロ波のBiotage Initiatorを用いて160℃にて40分加熱した。NaHCO3の飽和溶液を用いて反応混合物をpH=8に塩基性化し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約60mgの粗物質を得た。5%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲル分取プレートによる精製によって50mg(79%)のBA−50を得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3).LCMS(APCI+):376(M+1),92.5%.
工程−1:[1−[4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。(87)。
3mlの塩化メチレン中の(84)(114mg,0.32mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(62mg,0.48mmol)及び4(N−BOCアミノ)ピペリジン(68mg,0.32mmol)を添加した。反応混合物を室温にて24時間攪拌した。混合物を濃縮させて、200mgの泡沫状の粗物質(87)を得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3)
2mLの塩化メチレン中の(87)(195mg,0.41mmol)の溶液に、0℃にてジオキサン中の4NのHCl1.1mLを添加した。反応混合物を室温にて8時間攪拌した。混合物を濃縮させ、固体の残渣を5mLのエーテルでトリチュレートして190mgの目的生成物BA−47をHCl塩として得た。飽和NaHCO3を用いて少量を遊離塩基に変換した。1H−NMR−(400MHz,CDCl3).LCMS(APCI+):376(M+1),100%.
{1−[4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸エチルエステル。BA−45。1.5mLの無水THF中のBA−47(100mg,0.25mmol)の溶液に、ピリジン(60mg,0.75mmol)及び0℃のエチルクロロホルメート(60mg,0.5mmol)を添加した。反応混合物を室温にて24時間攪拌した。混合物を濃縮させ、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗物質をエーテルでトリチュレートすることにより、30mgの固体のBA−45を得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3).LCMS (APCI+):448(M+1),100%.
[1−[4−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル]−尿素。BA−46。
1.5mLの塩化メチレン中のBA−47(60mg,0.145mmol)の溶液に、トリエチルアミン(30mg,0.29mmol)及び0℃のトリメチルシリルイソシアネート(50mg,0.435mmol)を添加した。反応混合物を室温にて24時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液をゆっくり添加することにより混合物をクエンチし、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SOで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。シリカゲル分取プレートによる精製により15mgの生成物BA−46を白色固体として得た。1H−NMR−(400MHz,CDCl3).LCMS(APCI+):419(M+1),100%.
テトラヒドロフラン(7.0mL)中の(84)(0.1g,0.28mmol)に、テトラヒドロフラン(1.0mL)中のピペラジン(1)(0.24g,2.8mmol)の溶液を10分にわたり添加した。反応物を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(2mL)、水(2×2mL)その後にエーテル(2×2mL)で洗浄した。残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、0.086g(85%)のBA−48を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3).
ピリジン(1.5mL)中のBA−48(0.08g,0.22mmol)に、イソシアン酸エチル(0.05mL)を添加した。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、濃縮させた。水(10mL)を添加し、0.5時間攪拌し、濾過し、水(5mL)で洗浄した。残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮させた。粗黄色固体を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いる分取TLCにより精製して、0.06gの淡黄色固体を得た。淡黄色固体をエーテル(2.0mL)に溶解し、エーテル中の2M HCl(1.0mL)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、N2流下で濃縮させ、その後に真空乾燥させて、0.06g(63%)のBA−52をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3);MS(APCI+):433.1(M+1),LC−MS:88%.
ジオキサン中(30mL)のMR49(1.0g,3.83mmol)に、亜硝酸tert−ブチル(0.59g,5.12mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、60℃にて1.5時間加熱し、濃縮させた。1:1のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.45g(47%)のMR91を赤味がかった橙色固体として得た。
MR91(0.44g,1.79mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(1)(0.32g,2.15mmol)、PPh3(0.23g,0.89mmol)、K2CO3(0.1g,0.72mmol)及びPd(OAc)2(0.05g,0.21mmol)に、ジオキサン(8mL)及びEtOH−H2O(1:1,4mL)を添加した。攪拌した反応物にArガスを15分間通した。マイクロ波オーブン(Biotage Intiator II)を用いて、反応物を180℃にて15分間攪拌した。反応混合物を濃縮させた。水(50mL)及びジクロロメタン(50mL)を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。1:1のジクロロメタン−ヘキサン、その後に80%ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.39g(81%)のMR92をオフホワイト色固体として得た。
CCl4(20mL)中のMR92(0.39g,1.45mmol)及びNBS(0.27g,1.53mmol)に、過酸化ベンゾイル(0.04g,0.14mmol)を添加した。反応物をN2下80℃にて5時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン及びヘキサンの混合物(1:1,8mL)に溶解し、20%酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.21g(41%)のMR93を白色固体として得た。
MR93(0.2g,0.58mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(2)(0.15g,0.7mmol)、(PPh3)4Pd(0.07g,0.06mmol)及びK3PO4(0.24g,1.15mmol)に、DME(8.0mL)、及びEtOH−H2O(1:1,4.0mL)を添加した。攪拌した反応物にArガスを5分間通した。マイクロ波オーブン(Biotage Intiator II)を用いて、反応物を120℃にて20分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、それに続いてジクロロメタン中6%メタノールを用いる分取TLCにより残渣を精製して、0.08g(39%)のMR94をオフホワイト色固体として得た。
ピリジン(1.5mL)中のMR94(0.075g,0.21mmol)に、イソシアン酸エチル(0.044mL)を添加した。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、濃縮させた。水(10mL)を添加し、0.5時間攪拌し、濾過し、水(5mL)、酢酸エチル(2×5mL)、その後にエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥させて、0.036g(40%)のMR95を白色固体として得た。
エーテル(1.0mL)中のMR95(0.032g,0.07mmol)に、エーテル中の2M HCl(0.2mL,0.4mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、N2流下で濃縮させ、その後に真空乾燥させて0.036g(98%)のMR96をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.44(s,1H),8.16−8.2(m,2H),8.09(s,1H),7.92−7.98(m,3H),7.78−7.86(m,2H),7.7−7.76(m,2H),7.32(d,J=9.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.14−3.22(m,2H),1.08ppm(t,J=7.2Hz,3H);MS(APCI+):432.0(M+1),LC−MS:92%.
MR70(0.6g,1.68mmol)、2−フルオロ−5−ピリジンボロン酸(2)(0.24g,1.68mmol)及び(PPh3)4Pd(0.1g,0.08mmol)に、トルエン(20.0mL)、及びEtOH(5.0mL)を添加した。反応混合物を5分間攪拌し、その後にNa2CO3(2M溶液,1.7mL,3.36mmol)を添加した。攪拌した反応物にArガスを15分間通した。その後、反応物を80℃にて18時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣を水(40mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.48g(76%)のMR97をオフホワイト色固体として得た。
MR97(0.07g,0.19mmol)及びD,L−アゼチジン−2−カルボン酸(2)(0.06g,0.56mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.14g,0.94mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、160℃にて20分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(6mL)で希釈し、0.5N HCl(2×2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.022g(23%)のBB−01を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.35(s,1H),8.12(d,J=7.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.66(s,1H),7.45−7.59(m,4H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),4.58(dd,J=8,6.8Hz,1H),4.03(s,2H),3.72−3.8(m,2H),2.3−2.41(m,2H);MS(APCI+):454.1(M+1),LC−MS:99%.
MR97(0.15g,0.4mmol)及び(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(2)(0.1g,0.8mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.31g,2.01mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、160℃にて30分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、0.5N HCl(2×4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.18g(94%)のBB−03を淡い黄色がかった褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.42(s,1H),8.16(d,J=6.8Hz,1H),8.0(s,1H),7.72−7.82(brs,1H),7.67(s,1H),7.5−7.59(m,4H),6.8−6.88(brs,1H),4.64(brs,1H),4.11(s,2H),3.4−3.65(m,2H),1.88−2.3(m,4H);MS(APCI+):468.1(M+1),LC−MS:99%
冷却し(0℃)、攪拌した、DMF(2.0mL)中のNaH(0.034g,0.84mmol)の懸濁液に、DMF(0.5ml)中のピロリジン−2−オン(0.07g,0.84mmol)の溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、0.5時間攪拌した。再び冷却し(0℃)、その後にDMF(0.5mL)中のMR70(0.15g,0.42mmol)の溶液を5分にわたり添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、2時間攪拌した。砕氷水に注入し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中1%メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.087g(58%)のBA−54を粘性液体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.44(s,1H),8.11(d,J=6.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.5−7.62(m,4H),4.6(s,2H),3.37(t,J=7.2Hz,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.95−2.06(m,2H);MS(APCI+):361.0(M+1),LC−MS:100%.
MR97(0.1g,0.27mmol)に、メタノール中のジメチルアミンの2M溶液(2mL,4mmol)を添加した。バイアルを密封し、Biotage intiator IIマイクロ波オーブンを用いて140℃にて40分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中5%メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残基を精製して0.06g(56%)のBA−55をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.39(s,1H),8.11(d,J=6.8Hz,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.6(s,1H),7.5−7.59(m,3H),7.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),4.0(s,2H),2.97(s,6H);MS(APCI+):398.1(M+1),LC−MS:100%.
MR97(0.13g,0.35mmol)及びピロリジン(0.07g,1.05mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.27g,1.74mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、100℃にて1時間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(6mL)で希釈し、0.5N HCl(2×4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.06g(41%)の泡沫状の固体を得た。固体をエーテル(2mL)に懸濁し、その後に2M HCl−エーテル(0.5mL,1.0mmol)を添加し、1時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテル(2mL)でトリチュレートし、乾燥させて0.6g(98%)のBA−57をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):13.27(brs,1H),9.44(s,1H),8.16(d,J=6.8Hz,1H),7.85−7.95(m,2H),7.66(s,1H),7.51−7.58(m,3H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),4.14(s,2H),3.48−3.56(m,4H),1.92−2.7(m,4H);MS(APCI+):424.1(M+1),LC−MS:87.4%.
酢酸(210mL)中の6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(10.0g,60.89mmol)の加熱し(80℃)攪拌した溶液に、酢酸(40mL)中の臭素(19.46g,121.78mmol)の溶液を30分にわたり添加した。反応混合物を80℃にて20時間攪拌して、室温まで冷却し、その後に砕氷水(400mL)に注入した。水酸化アンモニウム溶液(28%)を添加してpH8とし、2時間攪拌した。濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、13.5g(91%)のMR104を褐色固体として得た。
ジオキサン(150mL)中のMR104(13.4g,55.11mmol)に、亜硝酸tert−ブチル(6.25g,60.63mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、60℃にて1.0時間加熱し、濃縮させた。1:1のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、4.45g(34%)のMR105を橙色固体として得た。
MR105(2.03g,8.77mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(2)(1.51g,9.64mmol)及びPd(PPh3)4(0.51g,0.44mmol)に、トルエン(80mL)、EtOH(20mL)及び2M NaCO3溶液(8.8mL,17.54mmol)を添加した。攪拌した反応物にArガスを15分間通した。反応物をAr下80℃にて20分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、H2O(60mL)及び酢酸エチル(80mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、2.23g(98%)のMR106を褐色粘性液体として得た。
CCl4(50mL)中のMR106(2.2g,8.47mmol)及びNBS(1.54g,8.55mmol)に、過酸化ベンゾイル(0.1g,0.41mmol)を添加した。反応物をN2下80℃にて18時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をヘキサン中の20%酢酸エチルでトリチュレートして、2.9g(99%)のMR107を淡褐色固体として得た。
MR107(2.8g,8.27mmol)、2−フルオロ−5−ピリジルボロン酸(1.28g,9.09mmol)及びPd(PPh3)4(0.48g,0.41mmol)に、トルエン(60mL)、EtOH(10mL)及び2M NaCO3溶液(8.3mL,16.54mmol)を添加した。攪拌した反応物にArガスを15分間通した。反応物をAr下80℃にて3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、H2O(60mL)及び酢酸エチル(80mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、1.53g(53%)のMR108を淡黄色固体として得た。
MR108(0.15g,0.42mmol)に、メタノール中のジメチルアミンの2M溶液を添加した(2.2mL,4.4mmol)。バイアルを密封し、150℃にて1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.116g(75%)のゴム状の固体を得た。この固体をエーテル(2mL)に懸濁し、その後に2M HCl−エーテル(0.8mL,1.6mmol)を添加し、1時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテルでトリチュレートし(2mL)、乾燥させて0.118g(98%)のBA−58を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):13.4(brs,1H),9.42(s,1H),8.11(d,J=1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.92−8.0(m,2H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.48−7.57(m,21H),7.19(d,J=9.24Hz,1H),4.14(s,2H),3.19(s,6H);MS(APCI+):380.0(M+1),LC−MS:95.7%;HPLC 93.61%純度.
MR108(0.15g,0.42mmol)及びピロリジン(0.09g,1.27mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.32g,2.11mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、100℃にて1時間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(6mL)で希釈し、0.5N HClで洗浄し(2×4mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.103g(60%)の粘性液体を得た。この粘性液体(0.09g,0.23mmol)をエーテル(2mL)に懸濁し、その後に2M HCl−エーテル(0.5mL,1.0mmol)を添加し、1時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテルでトリチュレートし(2mL)、乾燥させて、0.9g(94%)のBA−59を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):13.25(brs,1H),9.42(s,1H),8.1(d,J=1.6Hz,1H),8.0(d,J=1.6Hz,1H),7.9−7.95(m,2H),7.81(dt,J=7.2,1.6Hz1H),7.67(d,J=1.2Hz),7.481−7.56(m,2H),7.0(d,J=8.4Hz,1H),4.11(s,2H),3.4−3.56(m,4H),1.95−2.17(m,4H);MS(APCI+):406.1(M+1),LC−MS:98.1%.
エーテル(2mL)中のMR102(0.1g,0.26mmol)に、その後に、2M HCl−エーテル(1.0mL,2.0mmol)を添加し、1時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテルでトリチュレートし(2mL)、乾燥させて、0.11g(98%)のBA−55を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.39(s,1H),8.11(d,J=6.8Hz,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.6(s,1H),7.45−7.59(m,3H),7.45(d,J=6.8Hz,1H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,2H),2.99(s,6H);MS(APCI+):398.1(M+1),LC−MS:98.9%;HPLC 98.5%純度.
MR70(0.8g,2.24mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボニトリル(2)(0.57g,2.47mmol)及び(PPh3)4Pd(0.13g,0.11mmol)に、トルエン(30.0mL)、及びEtOH(10.0mL)を添加した。反応混合物を5分間攪拌し、その後にNa2CO3(2M溶液,2.5mL,5.0mmol)を添加した。攪拌した反応物にArガスを15分間通した。その後に、反応物を80℃にて1時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣を水で希釈し(40mL)、酢酸エチルで抽出し(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.62g(73%)のBA−60を淡褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.43(s,1H),8.76(d,J=1.6Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),7.92−7.81(m,2H),7.66(s,1H),7.5−7.59(m,3H),4.32(s,2H);MS(APCI−):378.0(M−1),LC−MS:100%.
MR97(0.15g,0.45mmol)及びアゼチジン(0.07g,1.21mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.31g,2.01mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、85℃にて15分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(6mL)で希釈し、0.5N HCl(2×4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、それに続いて1:1のヘキサン中の酢酸エチルを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.022g(13%)のオフホワイト色固体を得た。この固体をエーテル(2mL)に懸濁し、その後に2M HCl−エーテル(0.5mL,1.0mmol)を添加し、1時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテルでトリチュレートし(2mL)、乾燥させて、0.023g(98%)のBA−61をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.44(s,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.8−7.9(m,1H),7.66(s,1H),7.44−7.59(m,3H),6.8(d,J=8.8Hz,1H),4.18−4.28(m,4H),4.11(s,2H),2.38−2.46(m,2H);MS(APCI+):410.0(M+1),LC−MS:87%.
MR70(0.81g,2.27mmol)、2−アミノ−5−ピリジンボロン酸ピナコールエステル(2)(0.56g,2.5mmol)及び(PPh3)4Pd(0.13g,0.11mmol)及びK3PO4(0.96g,4.54mmol)に、DME(20.0mL)、及びEtOH−H2O(1:1,10.0mL)を添加した。攪拌した反応物にArガスを5分間通した。反応物を攪拌し、80℃にて4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタン(60mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.31g(37%)のBA−63を淡褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.39(s,1H),8.1(d,J=6.8Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.5−7.59(m,3H),7.28(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.39(d,J=8.4Hz,1H),5.78(s,2H),3.95(s,2H);MS(APCI+):370.2(M+1),LC−MS:98%.
ジクロロメタン(2mL)中のジメチルアミノ−酢酸(0.04g,0.41mmol)に、塩化チオニル(0.1g,0.81mmol)を添加した。反応混合物を3時間攪拌し、濃縮させた。THF(1mL)を窒素雰囲気下で添加し、その後にTHF(1mL)中のMR114(0.1g,0.27mmol)の溶液を添加し、それに続いてジイソプロピルエチルアミン(0.14g,1.08mmol)を添加した。3時間攪拌し、その後に水(4mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(5mL)で再び洗浄した。合わせた有機層をブライン(4mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中5%メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.027g(22%)のオフホワイト色固体を得た。固体(0.026g,0.06mmol)をエーテル(2mL)に懸濁し、その後に2M HCl−エーテル(0.5mL,1.0mmol)を添加し、1時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテル(2mL)でトリチュレートし、乾燥させて、0.029g(98%)のBA−64をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):11.13(s,1H),9.86(brs,1H),9.42(s,1H),8.35(s,1H),8.2(d,J=7.2Hz,1H),7.95−8.05(m,1H),7.77(dd,J=8,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.5−7.59(m,3H),4.17(s,2H),3.68(s,2H),2.86 9s,6H);MS(APCI−):411.2(M−1),LC−MS:96%.
酢酸(20mL)中の2,6−ジブロモ−4−メチル−フェニルアミン(10.0g,37.74mmol)に、無水酢酸(5.0g,48.98mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、90℃にて30分間加熱し、室温まで冷却し、その後に砕氷水(300mL)に注入した。白色固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、12.0g(99%)のMR116を白色固体として得た。
トルエン(20mL)中のMR116(1.0g,3.26mmol)に、ローソン試薬(0.66g,1.63mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、還流にて2.5時間加熱し、濃縮させた。1:1のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.98g(93%)のMR117を白色固体として得た。
DME(8mL)中のMR117(0.63g,1.93mmol)に、ヨウ化銅(I)(0.02g,0.1mmol)、1,10−フェナントロリン(0.04g,0.2mmol)及び炭酸セシウム(0.95g,2.9mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、85℃にて20時間加熱し、セライトで濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.41g(87%)のMR118を淡黄色粘性液体として得た。
MR118(0.65g,2.68mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(2)(0.46g,2.954mmol)及びPd(Ph−3P)4(0.16g,0.13mmol)に、トルエン(40mL)、EtOH(10mL)及び2M NaCO3溶液(2.7mL,5.4mmol)を添加した。攪拌した反応物にArガスを15分間通した。反応物をAr下85℃にて3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、H2O(60mL)及び酢酸エチル(80mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。1:1のヘキサン中ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.7g(98%)のMR119を粘性液体として得た。
CCl4(30mL)中のMR119(0.3g,1.1mmol)及びNBS(0.2g,1.1mmol)に、過酸化ベンゾイル(0.02g,0.08mmol)を添加した。反応物をN2下80℃にて1時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣を1:1のヘキサン中ジクロロメタンでトリチュレートし、濃縮して、0.4g(98%)のMR120を淡褐色固体として得た。
MR120(0.4g,1.1mmol)、2−アミノ−5−ピリジンボロン酸ピナコールエステル(2)(0.19g,1.2mmol)及び(PPh3)4Pd(0.06g,0.05mmol)及びNa2CO3溶液(2M,1.1mL,2.2mmol)に、トルエン(40.0mL)、及びEtOH(10.0mL)を添加した。攪拌した反応物にArガスを15分間通した。反応物を攪拌し、80℃にて3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、H2O(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後にジクロロメタン中の5%メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して0.26g(63%)のBA−66を淡黄色ゴム状の液体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.0(d,J=2.0Hz,1H),7.78−7.8(m,1H),7.66−7.7(m,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.25−7.41(m,4H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),4.4(s,2H),3.98(s,2H),2.82(s,3H);MS(APCI+):366.1(M+1),LC−MS:96.5%.
ピリジン(2.5mL)中のMR121(0.25g,0.68mmol)に、イソシアン酸エチル(0.15g,2.05mmol)を添加した。反応混合物を室温にて72時間攪拌し、濃縮させた。水(10mL)を添加し、0.5時間攪拌し、濾過し、水(5mL)、その後にエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥させた。熱酢酸エチルから再び再結晶させて、0.083g(28%)のBA−67を淡黄色結晶性固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.08(s,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),8.06−8.12(brs,1H),7.91(d,J=1.6Hz,1H),7.87(t,J=2.4Hz,1H),7.74−7.78(m,1H),7.62(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.44−7.54(m,3H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),4.04(s,2H),3.12−3.4(m,2H),2.78(s,3H),1.07(t,J=7.2Hz,1H);MS(APCI+):437.1(M+1),LC−MS:100%;HPLC98.7%純度.
MR97(0.3g,0.8mmol)及びL−アゼチジン−2−カルボン酸(2)(0.16g,1.61mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.61g,4.02mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、150℃にて30分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(8mL)で希釈し、0.5N HCl(2×4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.057g(16%)のBB−04を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.4(s,1H),8.13(d,J=6.8Hz,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.5−7.59(m,4H),6.47(d,J=8.0Hz,1H),4.6−4.7(m,1H),4.04(s,2H),3.8−3.96(m,2H),2.3−2.6(m,2H);MS(APCI+):454.0(M+1),LC−MS:100%.
MR97(0.3g,0.8mmol)及びD−アゼチジン−2−カルボン酸(2)(0.16g,1.61mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.61g,4.02mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、100℃にて30分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(8mL)で希釈し、0.5N HCl(2×4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.074g(20%)のBB−05をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):12.98(s,1H),9.4(s,1H),8.12(d,J=7.2Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.46−7.58(m,4H),6.41(d,J=8.8Hz,1H),4.52−4.63(m,1H),H),4.03(s,2H),3.75−3.85(m,2H),2.3−2.58(m,2H);MS(APCI+):454.0(M+1),LC−MS:100%;HPLC 97.5%純度.
THF(4mL)中のMR124(0.28g,0.62mmol)の冷却した0℃の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.16g,1.23mmol)を添加した。反応混合物を5分間攪拌し、その後にイソブチルクロロホルメート(0.1g,0.74mmol)を添加し、0℃にて30分間攪拌した。水酸化アンモニウム(28%,2.0mL)を添加し、室温まで加温し、18時間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル(6mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後にジクロロメタン中の5%メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.059gの白色固体を得た。この固体をエーテル(2.0mL)に懸濁し、エーテル中の2M HCl(0.5mL,1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、N2流下で濃縮し、その後に真空乾燥させて、0.06g(21%)のBA−74を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.43(s,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.85(brs,1H),7.66(s,1H),7.5−7.58(m,4H),7.36(brs,1H),6.7(brs,1H),4.82(brs,1H),4.11(s,2H),3.89−4.05(m,2H),2.3−2.58(m,2H);MS(APCI+):453.0(M+1),LC−MS:99.50%;HPLC 98.7%純度.
THF(10mL)中のMR125(0.5g,1.1mmol)の冷却した0℃の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.28g,2.2mmol)を添加した。反応混合物を5分間攪拌し、その後にイソブチルクロロホルメート(0.18g,1.3mmol)を添加し、0℃にて45分間攪拌した。水酸化アンモニウム(28%,4.0mL)を添加し、室温まで加温し、1.5時間攪拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。純粋な酢酸エチルに対して1:1のヘキサン中酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後にジクロロメタン中の5%メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.17gの白色固体を得た。この固体をエーテル(3.0mL)に懸濁し、エーテル中の2M HCl(1.0mL,2.0mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、N2流下で濃縮し、その後に真空乾燥させて、0.18g(36%)のBA−75を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):9.43(s,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.85(brs,1H),7.7(s,1H),7.66(s,1H),7.5−7.58(m,3H),7.38(brs,1H),6.7(brs,1H),4.86(brs,1H),4.121(s,2H),4.0−4.25(m,2H),2.6−2.75(m,1H),2.25−2.38(m,12H);MS(APCI+):453.0(M+1),LC−MS:97.8%;HPLC 97.4%純度.
反応工程式17に記載される手順に従って調製する。
MR129(0.28g,0.76mmol)及びL−アゼチジン−2−カルボン酸(2)(0.15g,1.52mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.58g,3.8mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、150℃にて15分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(8mL)で希釈し、0.5N HCl(2×4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.22gの白色固体を得た。この固体をエーテル(4.0mL)に懸濁し、エーテル中の2M HCl(1.8mL,3.6mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、N2流下で濃縮し、その後に真空乾燥させて、0.22g(64%)のBB−08を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7.87(t,J=2.0Hz,1H),7.82(brs,1H),7.75−7.79(m,1H),7.46−7.58(m4H),6.76(brs,1H),4.86−5.07(m,1H),4.05(s,2H),3.98−4.2(m,2H),2.79(s,3H),2.65−2.75(m,1H),2.36−2.45(m,1H);MS(APCI+):450.0(M+1),LC−MS:98.3%.
MR129(0.37g,1.0mmol)及びD−アゼチジン−2−カルボン酸(2)(0.2g,2.01mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.76g,5.02mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、150℃にて15分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し(8mL)、0.5N HCl(2×4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.214gの白色固体を得た。この固体をエーテル(4.0mL)に懸濁し、エーテル中の2M HCl(1.8mL,3.6mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、N2流下で濃縮し、その後に真空乾燥させて、0.21g(47%)のBB−09を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7.87(t,J=2.0Hz,1H),7.83(brs,1H),7.75−7.79(m,1H),7.46−7.58(m4H),6.77(brs,1H),4.86−5.07(m,1H),4.05(s,2H),3.9−4.25(m,2H),2.79(s,3H),2.65−2.75(m,1H),2.36−2.45(m,1H);MS(APCI+):450.0(M+1),LC−MS:98.3%.
攪拌棒を装備した8mLバイアルの中に、JB−159(50mg,0.110mmol)及びジクロロメタン(1.1mL)を入れた。この溶液を0℃に冷却し、その後3−クロロ過安息香酸(最大77%)(12.3mg,0.0550mmol)を添加し、溶液を室温まで2時間加温した。5%炭酸カリウム水溶液(3mL)で反応をクエンチし、層を分離した。水性部分をジクロロメタン(4mL)で抽出し、有機部分を合わせて、ブライン(4mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。10%メタノール/DCMを溶出剤として用いる分取TLC(20×20cm、1500ミクロン)により粗物質を精製して、10mgのBB−06を黄色固体として収率19%で生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.17(s,6H),4.02(s,2H),4.15(s,2H),7.52−7.58(m,4H),7.67(s,1H),7.70(dd,J=9,4Hz,1H),8.01(d,J=9Hz,1H),8.17(d,J=7Hz,1H),8.29(d,J=2Hz,1H),9.41(s,1H).MS(APCI+):471.0(M+1)LC/MS:95%
0〜5℃の2mLのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(1.8mmol,1.2当量)の懸濁液に、MO−64(1.57mmol,1.05当量)、及びMO−71(1.50mmol,1.0当量)の懸濁液を添加した。結果として得られる溶液を0〜5℃にて20分間攪拌し、それらを周囲温度で4時間攪拌した。反応物を10mLの15%塩化アンモニウムで希釈し、水性部分を2部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインの一部で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、BOC保護された中間体を収率82%で得た。1HNMR,CDCl3;400MHz):1.46(s,9H),3.46(dd,J=5.6,5.2Hz,2H),3.66(dd,J=5.6,5.2Hz,2H),4.17(s,2H),4.84(s,2H),7.41−7.48(M,2H),7.54−7.57(M,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),8.01(d,J=6.4Hz,1H)
周囲温度の0.7mLのピリジン中のBA−73(0.19mmol,1当量)の溶液に、イソシアン酸エチル(0.58mmol,3当量)を添加し、得られる混合物を周囲温度にて18時間攪拌した。反応物を水(10mL)に注入し、固体を濾過し、2部の水で洗浄し、酢酸エチル蒸気の上で真空乾燥させて、標題化合物BA−72を固体として収率50%で得た。1HNMR,DMSO−d6;400MHz):1.01(t,J=7.2Hz,3H),3.06(dd,J=6.4Hz,2H),3.38(dd,J=5.6Hz,2H),3.6(t,J=5.6,5.2Hz,2H),4.03(s,2H),4.75 (s,2H),6.62(dd,J=5.6,5.2Hz,1H),7.52−7.60(M,3H),7.69(s,1H),8.12(d,J=7.2Hz,1H),9.44(s,1H).LC/MS(87.8%):APCI+found:447.1calc’d:446.9m/z
2mLのテトラヒドロフラン中のMO−64(0.32mmol,1.0当量)、炭酸カリウム(1.8mmol,5.6当量)及び2−オキソ−ピペラジン(0.96mmol,3当量)の混合物を周囲温度にて4時間攪拌した。反応混合物を50mLの水で希釈し、20分間攪拌した。固体を濾過により回収し、2部の水、2部のヘキサンで洗浄し、35〜40℃にて18時間真空乾燥させて、標題化合物BA−71を固体として収率62%で得た。1HNMR,DMSO−d6;400MHz):2.80(dd,J=5.6,5.2Hz,2H),3.40−3.44(M,2H),3.85(d,0.8Hz,2H),5.95(s,1H),7.41−7.47(M,2H),7.56(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.67(d,J=1.2Hz,1H),8.00(d,J=6.4Hz,1H),9.04(s,1H).LC/MS(92.8%):APCI+found:376.0calc’d:375.9m/z
MR129(0.23g,0.62mmol)及びメチルアミノ−酢酸(2)(0.11g,1.24mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.44ml,5当量)を添加した。反応混合物を攪拌し、150℃にて20分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン(8mL)で希釈し、0.1N HCl(2×4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の7.5%メタノールを用いるシリカゲル分取プレートにより残渣を精製して、BB−07(0.16g)を粘着性の固体として得た。これを25%エーテル/ヘプタン(4.0mL)でトリチュレートして100mgの生成物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.99(s,1H),7.78(t,J=4Hz,1H),7.68(dd,J=8,1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(dd,J=8.8,2Hz,1H),7.42−7.34(m,2H),7.28(s,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),4.15(bs,2H),4.02(s,2H),3.125(s,3H),2.82(s,3H);MS(APCI+):438(M+1),LC−MS:98%.
Claims (32)
- 式Ia、Ib又はIc:
Uは、−S−及び−O−からなる群から選択され;
Vは、H、CH3、NH2、及びCF3からなる群から選択され;
Xは、CH、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−NH2、C−OH、C−OCH3、N、及びN−Oからなる群から選択され;
Yは、N、CH、CF及びC−低級アルキル基からなる群から選択され;
R1は、H又は低級アルキル基であり;
R2は、H、アルキル基、OH、NH2、及びOCH3からなる群から選択され;
Bは、場合により置換されていることのある単環式又は二環式のアリール基又はへテロアリール基であり;
Aは、場合により置換されていることのある複素環基又は場合により置換されていることのある炭素環基であり;並びに
A1は、
(a)
から選択される残基;
(b)3以下の環からなる置換された複素環基又は3以下の環からなる置換された炭素環基;及び
(c)置換基を担持する複素環基でそれ自体が更に置換されている複素環基;
から選択され;
ここでは、複素環基又は炭素環基上の置換基が、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基及びN−メチル化アミノ酸残基から選択されるものとする)
で表される化合物又はその塩。 - Bが、3位で、4位で、又は3位及び4位の両方で置換基を有するフェニル基である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- Bが、3−クロロフェニル基、3−ニトロフェニル基、3−シアノフェニル基、3−ブロモフェニル基、3−アセチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、及び3−メチルチオフェニル基から選択される、請求項2に記載の化合物又は塩。
- Bが、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル基又はベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル基である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1がHであり、且つR2がH及びOHから選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
- A又はA1が、場合により置換されていることのあるフェニル基である、請求項1に記載の式Ia、Ib又はIcで表される化合物又はその塩。
- A又はA1が、場合により置換されていることのある5及び6員環の窒素複素環基からなる群から選択される、請求項1に記載の式Ia、Ib又はIcで表される化合物又はその塩。
- A又はA1が、場合により置換されていることのあるピリジニル基、モルホリン−4−イル基、ピペラジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、イミダゾール−1−イル基、ピラゾール−1−イル基、及びピラゾール−5−イル基からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物又は塩。
- Xが、CH、C−F、C−OH及びNからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
- Xが、CH、C−F、C−OH、N及びN−Oからなる群から選択され;
Yが、N又はCHであり;
Uが、Oであり;
Vが、H、CH3及びNH2から選択され;
Bが、3位で、4位で、又は3位及び4位の両方で置換基を有するフェニル基又はベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル基であり;
R1が、Hであり;
R2が、H及びOHから選択され;並びに
A又はA1が、場合により置換されていることのあるフェニル基及び場合により置換されていることのある5及び6員環の窒素複素環基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。 - XがCH、C−F、C−OH、N及びN−Oからなる群から選択され;
Yが、N又はCHであり;
Uが、Sであり;
Vが、H、CH3及びNH2から選択され;
Bが、3位で、4位で、又は3位及び4位の両方で置換基を有するフェニル基又はベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル基であり;
R1が、Hであり;
R2が、H及びOHから選択され;並びに
A又はA1が、場合により置換されていることのあるフェニル基及び場合により置換されていることのある5及び6員環の窒素複素環基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。 - Bが、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル基、3−クロロフェニル基、3−ニトロフェニル基、3−シアノフェニル基、3−ブロモフェニル基、3−アセチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、及び3−メチルチオフェニル基から選択される、請求項6又は7に記載の化合物又は塩。
- A又はA1が、場合により置換されていることのあるピリジニル基、モルホリン−4−イル基、ピペラジン−1−イル基、ピペリジニ−1−イル基、イミダゾール−1−イル基、ピラゾール−1−イル基、及びピラゾール−5−イル基からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物又は塩。
- 式:
A2は、フェニル基、5員のヘテロアリール基、6員のヘテロアリール基、4〜7員の非アリール複素環基及び縮合二環基から選択され;
R7は、H又はFであり;
R8は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び1,3,4−チアジアゾール−2−イル基から選択されるか、あるいは、R7とR8とが一緒になって、メチレンジオキシ基、=N−O−N=、−NH−CH=N−又はジフルオロメチレンジオキシ基であり;
R14は、H、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル(ヒドロキシアルキル)アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−NHC(=O)NHアルキル、−NHC(=O)NH−ヘテロシクリル、−アルキル−NHC(=O)N(アルキル)2、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、N−メチル化アミノ酸及びN−メチル化アミノ酸アミド、並びに、上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され;
R14aは、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基及びN−メチル化アミノ酸残基、5−テトラゾリル基及び上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され;
R15は、H、NO2、OH、NH2、及び−NHSO2NH2から選択されるか;あるいは
R15がR14と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成するものとする)
で表される、請求項1に記載の化合物又は塩。 - 式:
A2は、フェニル基、5員のヘテロアリール基、6員のヘテロアリール基、4〜7員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり;
R7は、H又はFであり;
R8は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び1,3,4−チアジアゾール−2−イル基から選択されるか、あるいは、R7とR8とが一緒になって、メチレンジオキシ基、=N−O−N=、−NH−CH=N−、又はジフルオロメチレンジオキシ基であり;
R14は、H、−CH3、−CH2CF3、−CF3、−CHO、−COOH、−CN、ハロゲン原子、−OH、−OEt、−C(=O)NH2、−C(=O)NHEt、−C(=O)NMe2−COOCH3、−COOEt、−CH2NHC(=O)NH2、−CH(CH3)NHC(=O)NH2、−CH2NHC(=O)H、−CH2NHC(=O)CH3、−CH2C(=O)NH2、−CH2COOH、−CH2COOEt、−CH2NHC(=O)OEt、−CH2NHC(=O)O−C6H5、−CH2NHC(=O)C(=O)NH2、−CH2NHC(=O)NHEt、−C(CH3)2OH、−CH2NHC(=O)N(CH3)2、−CH2NHC(=O)NHCH3、−CH2NH2、−CH(CH3)NH2、−C(CH3)2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NHSO2CH3、−CH2OC(=O)NHEt、−OCH3、−OC(=O)NH2、−OCH2CH2N(CH3)2、−OCH2CH2OCH3、−OCH(CH3)COOH、−SCH2COOH、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHEt、−NHCH3、−NHEt、−NH(tBoc)、−NHCH2COOH、−N(CH3)CH2COOH、−NHC(=O)NHCH2CH2Cl、−NHSO2NH2、−NHEt、−N(CH3)2、−NH2、−NH(CH3)C(=O)NH2、−NHSO2CH3、−N(SO2CH3)2、−NHC(=O)OCH3、−NHC(=O)OtBu、−NHC(=O)CH3、−SO2NH2、−NHC(=O)CH2CH2COOH、−NHC(=O)NHCH2COOH、−CH2NHCHO、−NHC(=O)NHCH2COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)3COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)2COOEt、−N(CH3)CH2CH2OH、−NHC(=O)OEt、−N(Et)C(=O)OEt、−NHC(=O)NH(CH2)2COOH、−NHC(=O)CH2N(CH3)2、−NHC(=O)NH(CH2)3COOH、−NHC(=O)CH2NH2、−NHC(=O)CH2CH2NH2、−NHC(=O)CH2NH(tBoc)、
R14aは、−COOH、−OH、−COOCH3、−COOEt、−CH2COOH、−CH2COOEt、−OCH(CH3)COOH、−SCH2COOH、−CH2NHC(=O)OEt、−CH2NHC(=O)C(=O)NH2、−NHCH2COOH、−N(CH3)CH2COOH、−NHSO2NH2、−NHC(=O)CH2CH2COOH、−NHC(=O)NHCH2COOH、−NHC(=O)NHCH2COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)3COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)2COOEt、−NHC(=O)NH(CH2)2COOH、−NHC(=O)NH(CH2)3COOH、5−テトラゾリル基、及び上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され;
R15は、H、NO2、OH、NH2、及び−NHSO2NH2から選択されるか;あるいは
R15がR14と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成するものとする)
で表される、請求項1に記載の化合物又は塩。 - YがNである、請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- YがCHである、請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- UがSである、請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- UがOである、請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- VがH、CH3及びNH2から選択される、請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 塩が、薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物の塩。
- 薬学的に許容可能な担体及び請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- (a)薬学的に許容可能な担体;
(b)請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩;及び
(c)コリンエステラーゼ阻害薬、NMDA拮抗薬、カルパイン阻害薬及び抗酸化剤から選択される第2の薬剤;
を含む医薬組成物。 - 前記第2の薬剤が、タクリン、フペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンE及び補酵素Q10から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 末梢性ホスホジエステラーゼ4が介在する疾患又は病態の治療又は予防のための、請求項22〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は病態が、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性病態から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は病態が、癌である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は病態が、喘息及びCOPDから選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 骨量減少の治療又は予防のための、請求項22〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 膀胱炎症、膀胱過活動、及び膀胱炎症から生じる痛みを治療するための、請求項22〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 末梢性ホスホジエステラーゼ4の阻害に反応性の障害の治療、予防又は改善のための医薬の製造における、請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
- 脳卒中、心筋梗塞、心臓血管炎症性病態、癌、喘息、COPD、骨量減少、膀胱炎症、膀胱過活動又は膀胱炎症から生じる痛みから選択される障害の治療、予防又は改善のための医薬の製造における、請求項1〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
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