JP2011504504A - 肺および心血管障害を治療するための置換されたベンゾ・アゾールｐｄｅ４抑制剤 - Google Patents

肺および心血管障害を治療するための置換されたベンゾ・アゾールｐｄｅ４抑制剤 Download PDF

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Abstract

本発明は置換された ― ピリジンを有するそれらの相対物およびベンゼンを置き換えているピリミジン環が鳴る及び ― ベンゾチアゾール（ベンゾキサゾール）に関する。そして、それはそうであるＰＤＥ４抑制剤が、これらの化合物から成る医薬品組成物に、そして、脳卒中の治療のための方法、心筋梗塞症および哺乳類の心血管炎症性の条件に、ストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件を治療することに役立つ。化合物は、一般の式Ｉを有する。それにおいて、ＡおよびＢが炭素サイクルまたは複素環であり、具体例は以下の通りである。

Description

発明の詳細な説明
《発明の分野》
本発明は、置換されたベンゾチアゾール、脳卒中を治療することに役立つベンゾキサゾール ― そして、ベンゼン環を置き換えているピリジンおよびピリミジン環を有するそれらの相対物 ― 心筋梗塞症および、これらの化合物から成る医薬品組成物に、心血管炎症性の条件に、そして、哺乳類のストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件の治療のための方法に関する。
《背景技術》
ＰＤＥ４は、炎症性および免疫細胞で見つかる主要なｃＡＭＰを新陳代謝させている酵素である。ＰＤＥ４抑制剤には、特に喘息のような炎症性肺疾患において、抗炎症剤ＣＯＰＤおよび鼻炎として証明された可能性がある。それらは、サイトカインおよび他の炎症性の信号の発散を抑制して、反応性酸素種の製造を禁止する。多数のＰＤＥ４抑制剤は、様々な臨床表示（Ｔｏｒｐｈｙ、そして、Ｐａｇｅ．２０００。ＴＩＰＳ ２１、１５７―１５９；ビュルヌフおよびＰｒｕｎｉａｕｘ．２００２。Ｃｕｒｒ．製薬Ｄｅｓｉｇｎ ８、１２５５―１２９６；Ｌｉｐｗｏｒｔｈ．２００５。Ｌａｎｃｅｔ ３６５（１６７―１７５））のために開発された。英国のＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙジャーナルの最近の記事から引用するために、「ＰＤＥ４抑制剤は、喘息を有する１９８０年代から新規な抗炎症性治療法としての開発および主要な表示である慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においてあった。最初の楽観論にもかかわらず、いずれも、市場にまだ到達しなかった。シロミラスト、フィラミナスト、イリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト..を含む大部分のケース（さまざまな構造クラスのＰＤＥ４抑制剤の開発）において、…は、効力の欠如のため中断された。主要な課題はこれらの化合物の低い治療的な比率である。そして、それは厳格に、されることができる服用を制限する。実際、これらの化合物の多数のために、最大耐量が治療量以下であるかまたは有効性用量反応曲線のまさしくその一番下にあることは、ありそうである。従って、チャレンジは、この限定を克服することである。」、［Ｇｉｅｍｂｙｃｚ、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５５、２８８―２９０の（２００８）］。従来技術のＰＤＥ４抑制剤の多数は、嘔吐（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ ２００５。Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．製薬５（２３８―２４４））の逆副作用のため、市場に到達しなかった。すべての周知のＰＤＥ４抑制剤の分析はそれらがｃＡＭＰと競合して、活性部位（Ｈｏｕｓｌａｙその他２００５。ＤＤＴ １０（１５０３―１５１９））の範囲内で結合することを示唆する；これはそれらのぎりぎりの治療的な比率を説明することができる。遺伝子に特有の抑制剤（ＰＤＥ４Ｄ）および、目標正当性および生体外効力に基づいて、従来技術において技術の人であることが化合物が炎症性疾患の、そして、そこから起こっていて、アルツハイマー病（パーキンソン病、精神分裂症および鬱病の治療およびハンチントン舞踏病の神経防護物）の認識低下の改良のためのＣＮＳ薬品として有効な複雑化の処置、改良または防止のための抗炎症剤として有効であるのを予想すると共に、本発明の化合物はｃＡＭＰの非競争的抑制剤である。
《発明の概要》
本発明はＰＤＥ４酵素阻害を呈している化合物に関する。そして、公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する：
Figure 2011504504
 これらの化合物において
Ｕは、グループから選択される―Ｓ―及び―Ｏ、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―Ｃｌ、Ｃ―Ｂｒ、ＣＩ、Ｃ―ＮＨ２、Ｃ―ＯＨ、Ｃ―ＯＣＨ３、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣ―低級アルキルからなる群から選択される、
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルである、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２およびＯＣＨ３からなる群から選択される、
Ｂは、任意に置換された、モノフォニックである―か、二環式アリールまたはヘテロアリールである、
ある任意に置換された複素環または任意に置換された炭素サイクル、及び
Ａ１は、選択される
(a)選択される残り
Figure 2011504504
 そこにおいて、Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＨ３から選択される、
(b)３またはより少しの環の置換された複素環または３またはより少しの環の置換された炭素サイクル、
及び
(c)それ自体である複素環は、複素環が更なる置換分を伝えて置換した、そこにおいて、複素環または炭素サイクル上の置換分は、ヒドロキシものから選択される（カルボキシ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびＮをメチル化されたアミノ酸の残り）。
本発明の実施態様、本願明細書において、記載されている化合物から成る医薬品組成物および薬学的に受け入れられるキャリアに従って、賦形剤または希釈剤も、従って、設けられている。合成ものは塩として存在するときに、塩は薬学的に受け入れられる塩でなければならない。
第３の態様において、本発明が疾患の治療または予防のための方法または周縁（すなわちＣＮＳの外側で）ホスホジエステラーゼ４により伝達される状態に関すること。方法は哺乳類に一般の公式Ｉ．を有する化合物の治療上有効量に疾患を施すことを含んでまたは状態はアレルギー性、急性であるか、慢性炎症に関連があってもよい。疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、ストローク、急性冠動脈症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重要な脚虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤または心筋梗塞でもよい。
本発明の選択的ＰＤＥ４抑制剤も喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処理することに役立つ。本発明（腫瘍成長および転移を阻害する）の化合物はまた、有用性を癌の治療および予防で発見する。そして、食道ガン、脳ガン、膵癌および大腸癌を含む。
本発明のこれらの、そしてまた他の、実施態様は、続く説明および請求項に関連して明らかになる。
《発明の詳細な説明》
それらの定義を導いて、保持するときに、この仕様の全体にわたって、置換分は定められる。
特に明記しない限り、アルキルは線形、分岐であるか、周期的炭化水素構造およびそれらの組み合わせを含むことを目的とする。Ａの組合せは、例えば、シクロプロピルメチルである。低級アルキルは１から６つの炭素原子までアルキル基に関連する。低級アルキル基の実施例はなどメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、砂ｔ―ブチルを含む。好ましいアルキル基はＣ２０のそれらまたは下記である；Ｃ８に対するＣ１はより好まれる。シクロアルキルはアルキルのサブセットで、３からの周期的炭化水素グループを含む〜８炭素原子。シクロアルキル基の実施例はなどｃ―プロピル、ｃ―ブチル、ｃ―ペンチル、ノルボルニルを含む。
Ｃ２０炭化水素に対するＣ１はアルキル、シクロアルキル、ポリ・シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせを含む。実施例はベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルを含む。炭化水素はただ一人の基本的な有権者として水素および炭素から成るいかなる置換分にも関連する。
特に明記しない限り、「炭素サイクル」という用語は環環原子がも酸化状態の以外すべての炭素でもあるシステムを含むことを目的とする。シクロプロパンのようなシステム、ベンゼン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンを含んで、Ｔｈｕｓ（Ｃ３―Ｃ１０）炭素サイクルは非芳しいおよび芳しいシステムに関連する；炭素ポリ・サイクル（Ｃ８―Ｃ１２）はノルボルナン、デカ麒麟、インダンおよびナフタレンのようなシステムに関連する。特に制限されない場合、炭素環は単環、二環およびポリ・サイクルに関連する。
アルコキシル基のまたはアルコキシル、１から酸素による親構造体に取り付けられるまっすぐな、分岐であるか、周期的構成およびそれらの組み合わせの８つの炭素原子へのグループに関連する。実施例は含む、エトキシで、メトキシプロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなど。低級アルコキシは１〜４つの炭素を含んでいるグループに関連する。この用途の中で目的ために、アルコキシル基および下のアルコキシル基のアルコキシアルキルが３からまっすぐな、分岐、周期的構成の８つの原子までエーテル基に関連するエチレンジオキシ。およびそれらの組み合わせがアルキルによる親構造体に付属した及び、メチレンジオキシを含む。実施例はメトキシ・メチル、メトキシ・エチル、エトキシ・プロピル、などを含む。アルコキシアリールはアリールに取り付けられるアルコキシ置換分に関連する。そこにおいて、アリールは親構造体に取り付けられる。アリールアルコキシは酸素に付着するアリール置換基に関連する。そこにおいて、酸素は親構造体に取り付けられる。置換されたアリールアルコキシは置換分が付属した置換されたアリールに関連する。
オキサアルキルは、一つ以上の炭素（そして、それらの関連する水素）が酸素と置き換えられたアルキル残りに関連する。実施例は、メトキシ・プロポキシを含む、３，６，９―トリ・オキサ・デシル、２，６，７―トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンなど。すなわちそれが酸素がその隣接する原子（エーテル結合を形成する）に単結合を経て結合される化合物に関連する，それが従来技術において、理解される［Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１２７（ａ）の制限のない以外アメリカ化学会（１９６）により発表される）について、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓのＮａｍｉｎｇおよびＩｎｄｅｘｉｎｇを参照する］ように、用語オキサ・アルキルは意図される、それは二倍に接着の酸素に関連しない。そして、そのことはカルボニル基で見つかる。同様に、チア・アルキルおよびアザ・アルキルは、それぞれ、どの一つ以上炭素が硫黄か窒素と置き換えられたかというアルキル残りに関連する。実施例は、ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌおよびメチル・チオ・プロピルを含む。
特に明記しない限り、アシルはホルミルに、そして、まっすぐな、分岐、周期的構成（飽和する）の１、２、３、４、５、６、７および８炭素原子のグループに関連する。そして、それらの組み合わせがカルボニル官能性による親構造体に付属した及び、飽和していなくて、芳しい。親への接着の位置がカルボニルで残る限り、アシル残基の一つ以上の炭素は窒素、酸素または硫黄と置き換えられることが可能である。実施例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソ・ブチリル、ｔ―ブトキシカルボニル、ベンジル基を含むカルボニルなどを含む。低級―アシルは、１〜４の炭素を含んでいるグループに関連する。倍の接着の酸素、置換分自体と呼ばれある、呼ぶ「オキソ」。
アリールおよびヘテロアリール平均(i)フェニル・グループ（またはベンゼン）または単環式５―または６―会員を有する複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１―４のヘテロ原子を含むことを鳴らす、
(ii)二環式９―または１０―会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるシステムを含んでいる０―４ヘテロ原子を鳴らす、または、(iii)三環１３―または１４―会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるシステムを含んでいる０―５ヘテロ原子を鳴らす。本願明細書において、理解されるように、アリールは全て以外の必要がそうであるというわけではない，一つ以上の環が芳しい残りを含む。このように、５〜１０幾つかの部分から成る芳香族の複素環が、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｅ、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む及び、芳香族の６〜１４幾つかの部分から成る環状炭素は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリンおよびフルオレンを含む。
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルによる親構造体に取り付けられる置換分に関連する。実施例は、ベンジル、フェネチルなどである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルによる親構造体に取り付けられる置換分に関連する。実施例において、アリール・アルキルまたはヘテロ・アリール・アルキルのグループが１から６つの炭素までアルキル基であるアルキル。実施例は、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。
複素環は、１から３つの炭素へのいずれがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換えられるかというシクロアルキルまたはアリール炭素サイクル残りを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる。そして、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されることができる。特に明記しない限り、複素環は、非芳しくてもよいか、芳しくてもよい。ヘテロアリールが複素環が芳しい複素環のサブセットである点に留意する必要がある。本発明の範囲内になる複素環残りの実施例は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール（置換分として発生するときに、メチレンジオキシ・フェニルと一般に呼ばれる）、モルホリン、チアゾール、ピリジン（２―オキソ・ピリジンを含む）、ピリジンＮ―オキシド、ピリミジン、チオフェン（すなわちチエン）、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、完全に不飽和のもののテトラヒドロ同種が前述の中のシステムを鳴らす及びチアゾール・イジン、イソ・チアゾール、１、２―チアジン―１、１―二酸化物、キヌクリジン、イソ・チアゾール・イジン、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ・ピラン、ベンゾチエン、チア・モルホリン、チア・モルホリン・スルホキシド、チア・モルホリン・スルホン、オキサ・ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イサチン（ジ・オキソ・インドール）、フタルイミド（ジ・オキソ・イソ・インドール）、ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびジヒドロを含む。
酸素複素環は、環の少なくとも一つの酸素を含んでいる複素環である、それは、添加された酸素（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。本発明の例で見つかる酸素複素環は、テトラヒドロフラン、ベンゾジオキソール、モルホリン、イソキサゾールおよび２，６，７―トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを含む。硫黄複素環は、環の少なくとも一つの硫黄を含んでいる複素環である、それは、添加された硫黄（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。窒素複素環は、環の少なくとも一つの窒素を含んでいる複素環である、それは、添加されたニトロ・ゲン（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。
ここで使用しているように、「任意に、置換される」という用語が、「未置換であるか置換された」ものによって、取り換えられて使うことができる。「置換される」用語は、指定された基をもつ指定されたグループの一つ以上の水素原子の置換に関連する。実施例、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、複素環その他がアルキル、アリール、シクロアルキルまたは各残りの最高３つの水素原子がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル（すなわちオキソ）、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルと置き換えられる複素環に関連するために、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル［―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―アルキル］、アルコキシカルボニルアミノアルキル［―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―アルキル］、カルボキシアルキルカルボニルアミノ［―ＮＨＣ（＝Ｏ）―アルキル―ＣＯＯＨ］、カルボキサミド［―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アミノカルボニルオキシ［―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキル・アミノカルボニル［―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル］、ジアルキルアミノカルボニル［―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２］、アミノカルボニルアルキル［―アルキル―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、シアノで、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロ・アルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、複素環アルコキシ、１価のＳＨ基を含んで、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、複素環、複素環アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環アミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―複素環―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、複素環アルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニルおよびベンジルオキシ。オキソそれが従来技術において、技術の人によって、認められる，「任意に、置換される」ものに記載の置換分の中で含むその。−その理由は、次のことにある。オキソそれが置換分（例えばフェニルに）として適当でない状況がある，二価基である。特にＲ１のために、用語の範囲内であるとみなされる付加的な置換分アミノ酸のうち残り、アミノ酸アミド、アミノ酸およびそれらのアミドのうち被保護残り、そして、Ｎをメチル化された（モノラルまたは ― 適当な様に ― ジ）アミンの酸およびアミノ酸アミド。
Ａ又はＡ１、置換基アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニル、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサ・アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、アルキル・アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノのために、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、ベンジルオキシが上記の置換分のリストから１、２置換分によって、更に置換されることができる及び、ベンジル基を含むフェニル。特にＡのために、用語の範囲内であるとみなされる置換分アミノ酸のうち残り、アミノ酸アミド、そして、アミノ酸およびそれらのアミド（以下の特定の残りと同様に）のうち被保護残り：―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＦ３―ＣＨＯ―ＣＯＯＨ―ＣＮ、ハロゲン―ＯＨ―ＯＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２―Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ，―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（「グリシンの残り」）―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ（「Ｎ―メチル・グリシンの残り」）―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
Figure 2011504504
 用語「アミノ酸性、アミノ酸性アミドの残り」、その他はアミノ酸その他に関連する引く、考慮される官能基は親構造体に結合の中で分かれる。例えば、分子で、ＢＢ―０３は、下記を例示した：
Figure 2011504504
 １つがＤ―プロリンをフェニル環に接続する水素を減算したあと、残るＡの構造は以下の通りである：
Figure 2011504504
 これは意味ｓｔｒｉｃｔｏプロリンでない。−その理由は、次のことにある。それは環窒素上の水素を欠いている。取付け（例えばＮＨ２のＨ）の位置で原子を欠いているこれおよび類似の構造は、本明細書において、それらのそれぞれの両親の「残り」と称される。
用語「ハロアルキル」および「ハロ・アルコキシル基の」劣ったアルキル、または、それぞれ、一つ以上のハロゲン原子により置換される，アルコキシル基の。「アルキルカルボニル」および「アルコキシカルボニル」が意味する用語―Ｃ（＝Ｏ）、アルキル、または―アルコキシＣ（Ｏ）、それぞれ。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。一実施例において、ハロゲンは、フッ素または塩素でもよい。
置換基Ｒｎは、導かれるときに通常、定められて、仕様の全体にわたって、そして、すべての独立クレームにおいて、その定義を保持する。
置換分のいくつかの特徴描写において、特定の置換基が環を形成するために結合できることは、詳述される。特に明記しない限り、この種の環が不飽和（完全に不飽和のものに完全に飽和したものから）のさまざまな程度を呈することができて、ヘテロ原子を含むことができて、低級アルキルにより置換されてもよいかまたはアルコキシル基でもよいことが意図されている。
すなわち化合物が原子質量と異なる原子質量または質量数を含んでいる一つ以上の原子または通常事実上見つかる質量数を含むことができる，本発明の化合物が放射性同位元素で識別された形の中に存在できると認識される。それぞれ、特に３価のリンを含んで、水素（炭素）の放射性同位元素フッ素および塩素は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。他の原子のそれらの放射性同位元素および／または他の放射性同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。１４Ｃ、すなわち放射性同位元素が特に準備および探知可能のそれらの楽のために好まれる，Ｔｒｉｔｉａｔｅｄ（すなわち３Ｈ）および炭素―１４。同位元素１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆを含む化合物は、陽電子放射断層撮影にかなり適している。本発明およびそのプロドラッグの式Ｉの放射性同位元素で識別された化合物は、通常、当業者に周知の方法により準備されることができる。好都合には、この種の放射性同位元素で識別された化合物は、直ちに利用できる放射性同位元素で識別された試薬を非放射性同位元素で識別された試薬と置換することによって、実施例およびＳｃｈｅｍｅｓにおいて、開示される手順を実行することにより準備されることができる。
ここで使用しているように、従来技術において、技術の人により理解されるように及び、「化合物」の説明は塩類（溶媒和化合物、共結晶およびいかなる立体異性形と同様にもその化合物の包含複合体）またはその化合物のいずれの種類の形の混成をいかなる比率にも含むことを目的とする（特に請求項において、）。このように、本発明の若干の実施態様に従って、本願明細書において、記載されている化合物は、それ自体は医薬品組成物の前後関係、処理の方法および化合物を中で含んで、塩の形として設けられている。かくして、例えば、上記したように、レシテーション「式Ｉの化合物」、そこにおいて、Ｒ１は、イミダゾリルで、ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ塩類を含む。特定の実施例では、「式Ｉの化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に受け入れられる塩に関連する。
本願明細書において、記載されている化合物は、非対称の中心を含むことができて、このように鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物および他の立体異性形を引き起こすことができる。（Ｒ）として、絶対の立体化学に関して、各対掌性中心は、定められることが可能である−または、(S)-.ｒａｃｅｍｉｃにから光学的に純粋な形へのいかなる比率でも、本発明は、すべてのこの種の可能性がある異性体を含むはずである。光学活性（Ｒ）−及び(S)−異性体は、対掌性合成博士または対掌性試薬を使用して準備されることができるか、または従来の技術を使用して分解されることができる。接頭辞「ｒａｃ」は、ラセミ化合物に関連する。本願明細書において、記載されている化合物がオレフィン二重結合または幾何学的な非対称の他の中心を含むときに、さもなければ特定されない限り及び、化合物がＥおよびＺ幾何学的な異性体を含むことが意図されている。明確に述べられない限り及び、いかなる炭素―炭素の構成の記載されている二重結合が便宜のために選択されるだけであるという表現も特定の構成を示すことを目的としない。このように、任意にＥとして描写される炭素―炭素二重結合は、Ｚ、Ｅまたはいかなる割合の２つの混成でもよい。同様に、すべての互変異性形は、含まれることも目的とする。
溶媒和化合物」という用語は、固体の状態の式Ｉの化合物に関連する、そこにおいて、適切な溶媒の分子は、結晶格子に取り入れられる。治療的な管理のための適切な溶媒は、管理される投与量で、生理的に許容できる。治療的な管理のための適切な溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒であるときに、溶媒和化合物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和化合物は、以下により形成される：適当な溶媒の化合物を溶かすこと、そして、冷却するかまたは反溶媒を使用することによって、溶媒和化合物を分離すること。溶媒和化合物は、周囲条件で典型的に乾燥するかまたはａｚｅｏｔｒｏｐｅｄされる。包含複合体は、レミントンに記載されている：科学、そして、第１９には薬学の実行編集（１９９５）ボリューム１（１７６―１７７ページ）が。そして、それは、本願明細書に引用したものとする。最も共通に使用された包含複合体はシクロデクストリンを有するそれらである。そして、すべてのシクロデクストリン複合体（天然および合成）は請求項の範囲内で特に含まれる。
「薬学的に受け入れられる塩」という用語は、無機酸およびベースおよび有機酸およびベースを含む薬学的に受け入れられる非中毒性の酸またはベースから準備される塩類に関連する。本発明の化合物が基本的なときに、塩類は無機および有機酸を含んでいる薬学的に受け入れられる非中毒性の酸から準備されることができる。アミノ・サリチル酸塩、ｎヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、カルシウム・エデト酸塩、樟脳酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、チクロ、ジクロロ酢酸、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸、エンボナート、エストレート、エシラート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチジン酸は、グルクロン酸で、グリセロリン酸、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルリゾルシネート、ヒプル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、ラクトビオン酸、マロン酸、メシラート、ナパジシル酸、ナプシル酸、ニコチネート、オレイン酸塩、オロト酸、シュウ酸塩、オキソグルタル酸、パルミチン酸塩をグルセプテート、本発明化合物のための適切な薬学的に受け入れられる陰イオンは、酢酸塩、ベンゼン・スルホン酸塩（ベシレート）、ベンゾアート、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸エステル、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレアート、リンゴ酸塩、マンデル酸、メタンスルホン酸塩、ムケート、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリ・フルオロ酢酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩、アセト・アミド・ベンゾアート、アジピン酸塩、アルギン酸塩含むなど櫛状の、櫛状のポリマー、フェニルエチルバルビツール酸、ピクリン酸塩、ピドロ酸、プロピオン酸塩、ロダニド、サリチル酸塩、セバシン酸、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トシレート。所望の塩は、ｑｕａｔの合成において、得られるどんな反イオンのイオン交換によって、でも得られることが可能である。これらの方法は、技術の人にとって周知である。薬学的に受け入れられる反イオンが医薬組成物を調製するために好まれるにもかかわらず、他の陰イオンは合成中間体として全く受け入れられる。化合物が酸性側鎖を含むときに、本発明の化合物のための適切な薬学的に受け入れられる塩基付加塩はリジン、Ｎ，Ｎ´―ジ・ベンジル・エチレンジアミン、クロロ・プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ―メチル糖アミン）およびプロカインから作られるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛または有機塩類から作られる金属塩類を含む。
本願明細書において、用いられるｒａｃｅｍｉｃ、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃおよびｓｃａｌｅｍｉｃであるか鏡像異性的に純粋な化合物の図式表示は、Ｍａｅｈｒ Ｊ。化学Ｅｄからとられる。６２、１１４―１２０の（１９８５）：中実および壊れた楔は、対掌性要素の絶対の構成を意味するために用いる、波形の線および一つの細い線は、それが表す結合が生成できるいかなる立体化学的意味の否定も示す、固体および切れ切れの太線は、示される相対的な構成を示しているが、ｒａｃｅｍｉｃな文字を意味している幾何学的な記述である、そして、点であるか切れ切れの線が不確定の絶対の構成の鏡像異性的に純粋な化合物を意味する及び、概略をくさびでとめる。
「保護」、「脱保護しているおよび」「被保護」機能に関連した用語は、この用途の全体にわたって発生する。この種の用語が、従来技術において、技術の人に十分理解されて、一連の試薬での経時的な治療を必要とするプロセスの前後関係において、使われる。その前後関係において、保護グループはグループに関連する。そして、それはそれがさもなければ反応する、しかし、反応が望ましくないプロセスステップの間、機能をマスキングするために用いる。保護グループは、そのステップで反応を防止するが、第一の機能を露出させるために、その後取り出されることができる。除去または「脱保護」は、機能が妨げる反応または反応の完成の後発生する。このように、一連の試薬が特定されるときに、本発明の処理において、そのままに、通常の技術の人は「グループを保護する」ように、適切であるそれらのグループを直ちに心に描くことができる。適切なグループは、このため化学（例えばＴ．ＷによるＯｒｇａｎｉｃ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ）の分野の標準教科書で述べられる。グリーン［ジョン・ワイリー、ニューヨーク、１９９１］。そして、それは、本願明細書に引用したものとする。
有機化学者により利用される省略形の総合的なリストが、各Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙジャーナル量の第１の問題に表示される。リスト（それは「Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの標準Ｌｉｓｔ」という題名の表に典型的に示される）は、本願明細書に引用したものとする。
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、本発明の化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。開始材料は、市販である、実施例にて説明したように、合成する、または、従来技術において、よく技術の人に知られている方法によって、得られることが可能である。
ＰＤＥ４抑制剤は、臨床研究の有効な治療薬であることを示した。例えば、シロミラストの管理および喘息およびＣＯＰＤを患っている患者に対するｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（ＰＤＥ４抑制剤）は初めに優れた結果を示した。但し、シロミラストの効果は長期の審判［Ｌｉｐｗｏｒｔｈ、Ｌａｎｃｅｔ ３６５、１６７―１７５の（２００５）］に消えた。遺伝子の研究は、ＰＤＥ４Ｄと虚血性脳卒中の間に関連を明らかに示した（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒその他２００３。自然遺伝学。３５、１―８）。選択的ＰＤＥ４抑制剤（例えばｒｏｌｉｐｒａｍ）も、骨損失を扱うことに役立つ［八尾その他、Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ。７、１１９―１３０の（２００７）］。
加えて、ＰＤＥ４抑制剤（ＹＭ９７６）はネズミの実験的に誘発された間質性膀胱炎の影響を改善することを示した。そして、排尿の頻度の減少および排尿［キッタその他、ＢＪＵ Ｉｎｔ．１０２、１４７２―１４７６の、２００８］の各時間の尿量の増加に結果としてなった。他のＰＤＥ４抑制剤（ＩＣ４８５）は、酒石酸妨害する膀胱［カイホその他ＢＪＵ Ｉｎｔ．１０１、６１５―２０の、２００８］の齧歯目のモデルのｔｏｌｔｅｒａｄｉｎｅ（過敏性の膀胱を扱うための市場に出された薬）として等しく有効なことを示した。これらの所見は、ＰＤＥ４抑制剤が膀胱過剰反応、炎症および痛みの兆しを扱うことに役立つことを示唆する。
さらにまた、本発明の化合物、組成物および方法は、癌を治療することに役立ってもよい。ホスホジエステラーゼ活性は、血液学的な悪性と関係していることを示した［ラーナーその他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ。３９３、２１―４１の（２００６）、オガワその他、Ｂｌｏｏｄ ９９、３３９０―３３９７の、２００２］。
さらにまた、特に上記の通りに放射性同位元素で識別されるかまたは開花したおよび回転ラベルによって、公知技術の方法によって、ラベルをつけられるときに、本発明の化合物、組成物および方法はイメージング薬品として使用されることができて、診断または処理のための他の方向にあることができる。さらに、化学的に能動的なグループを有する本発明の化合物の変更態様がタンパク質標識化の用に供することができる及び、強固な支持上の本発明の化合物の固定することは親和性浄化のための有用性でありえた。
ユーティリティの多数が上記を概説したために、コリンエステラーゼ抑制剤（例えばタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル）と共に一般の式Ｉの化合物を管理することは有利でもよい、ＮＭＤＡ拮抗剤（例えばラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン）、カルパイン抑制剤（例えばＣＥＰ―３１２２）、臨床有効性を示した、しかし、機構が不明である（例えばｄｉｍｅｂｏｎ）酸化防止剤（ｅ．ｇ．ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ、補酵素Ｑ１０）および薬品。式Ｉの化合物は、認識を改善するために、以下の薬品の一つ以上と共に管理されることもできる：アミスルピリド、アトモキセチン、ブロモクリプチン、ブスピロン、カフェイン、クロルプロマジン、クロニジン、クロザピン、ジアゼパム、フルマゼニル、フルオキセチン、ガランタミン、グアンファシン、メチルフェニデート、イダゾキサン、モダフィニル、オランザピン、パロキセチン、ペルゴリド、フェノール・セリン、クエチアピン、リスペリドン、リバスティグミン、ＳＧＳ７４２およびスルピリド。
条件「扱う方法または防止すること」は、改善、防止または障害に伴う症状および／または効果の除去を意味する。「防止である」という本明細書で用いられる用語は、急性発症に前もって対処するかまたは鈍磨させるために前もって薬剤を投与することに関連する。医術（それに、現在の方法クレームは、目指す）の通常の技術の人は、「妨げる」という用語が絶対の用語でないと認める。医術において、実質的に可能性または状態の重大性を減弱させるために薬の予防投与に関連することは理解される。そして、これは出願人の請求項において、意図される感覚である。ここで使用しているように、患者の「治療」の参照は、予防を含むことを目的とする。
「哺乳類」という用語が、その辞書感覚において、使われる。人間は哺乳類のグループに含まれる。そして、人間は方法の好適な主題である。
式Ｉの化合物が生化学薬品として管理されることが可能でもよい一方、しばしば、医薬品組成物の一部としてそれらを示すことが、好ましい。現在のものの実施態様に従って、そこの発明は、式Ｉまたはその薬学的に受け入れられる塩の化合物から成る医薬品組成物を提供されて、１と共にまたはより薬学的にそのキャリアおよび任意に一つ以上の他の治療的な成分である。キャリアは、製剤の他の要素と互換性を持つという意味において、「受け入れられなければならないおよび」その受取人に有害であってはならない。さらに、参照がその合成であるか薬学的に受け入れられる塩に独立クレームにおいて、なされるときに、明確な参照が従属クレームの塩類になされない場合であっても、この種の化合物にも関連するその独立クレームに従属する請求項が化合物の薬学的に受け入れられる塩類を含むことが理解されよう。
製剤は、口頭の、非経口（皮下である、皮内である、筋肉内である、静脈および関節内ものを含む）、直腸および局在（真皮（頬側）舌下腺を含んでいるおよび眼内）管理に適しているそれらを含む。最も適切なルートは、受取人の状態および障害次第でありえる。製剤は、単位用量形態において、都合よく提示されることができて、薬学で公知技術の方法のいずれかにより調製されることができる。この種の方法は関連にキャリアでその（「活性成分」）式Ｉまたは薬学的に受け入れられる塩または溶媒和化合物の化合物を持ってくるステップを含む。そして、それは一つ以上のアクセサリ成分を構成する。一般に、製剤は、一様に、そして、親密に液体担体または微細に分かれた固体担体または両方ともとともに関連に活性成分を持ってきて、そして、必要に応じて、製品を所望の製剤に成形することにより調製される。
経口投与に適している製剤は、別々のユニット（例えば各々活性成分の予め定められた量を含んでいるカプセル、カシェ剤または錠剤）として提示されることができる、粉または顆粒として、水性液体または非水溶液体の溶解または停止として、または水の油液体エマルジョンまたは油の水液体エマルジョンとして。活性成分は、大量瞬時投与、舐剤またはペーストとして示されることもできる。
任意に一つ以上のアクセサリ成分については、錠剤は、圧縮または成形によって、作られることが可能である。圧縮錠剤は、適切な機械において、粉または顆粒（任意に結合剤、潤滑油、不活性希釈剤、油をさすこと、能動的な表面または分散助剤を混ぜ合わせられる）のような流れるように動く形の活性成分を圧縮することにより調製されることができる。成形された錠剤は、適切な機械において、不活発な液希釈剤で湿る粉末状の化合物の混合物を成形することによって、作られることが可能である。錠剤は、任意に被覆されていることができるかまたは記録されることができて、その中の活性成分の継続された、遅延であるか、制御放出を提供するように調製されることができる。医薬品組成物は、以下を含むことができる：この表現が一つ以上の不活発な賦形剤（それは澱粉を含む）を含むことを目的とする及び「薬学的に受け入れられる不活性担体」多価アルコール、粒状化している薬品、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤、など。必要に応じて、「薬学的に受け入れられるキャリア」も制御解放手段を含む，開示された組成物の錠剤適用量は標準水様であるか非水系技術により被覆されていることができる。
医薬品組成物は、他の治療的な成分、反固まっている薬品、防腐剤、甘味料、着色剤、味、乾燥剤、可塑剤、染料、などを任意に含むこともできる。いずれの種類の任意の成分は、製剤の安定性を保証するために、式Ｉの化合物と互換性を持たなければならない。例えば、人造ものは、必要に応じて、例えばラクトース、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、蔗糖、マルトース、ラフィノース、ｍａｌｔｉｔｏｌ、ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ、スタキオース、ｌａｃｔｉｔｏｌ、ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ、澱粉、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、などを含む、他の添加物およびその水和物（そして、アミノ酸（例えばアラニン、グリシンおよびベタイン）およびペプチドおよびタンパク質）を含むことができるアルブミン。
薬学的に受け入れられるキャリアおよび薬学的に受け入れられる不活性担体および上述した添加された成分として賦形剤の実施例は、結合剤、充填材、崩壊剤、潤滑油、抗菌薬およびコーティング薬品を含むが、これに限定されるものではない。
成人の人間のための用量範囲は、経口的に通常、０．００５ｍｇから１０ｇ／日まである。錠剤または別々のユニットにおいて、設けられているプレゼンテーションの他の形は、この種の投与量で、または、通常１０ｍｇ〜２００ｍｇのまわりの同じこと（たとえば、５ｍｇ〜５００ｍｇを含んでいるユニット）の倍数として効果的である式Ｉの化合物の量を都合よく含むことができる。患者に与えられる化合物の正確な量は、付き添いの医師の責任である。しかしながら、使用される用量は多くの要因に依存する。そして、患者（治療されている正確な障害）およびその厳しさの年齢および性交を含む。
Ａ用量単位（例えば口の用量単位）、例えば、１から含むことができる〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、本願明細書において、記載されている化合物の５〜１００ｍｇ（例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）。
医薬品組成物およびそれらの製剤についての付加的情報のために、例えば、レミントンを参照：Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０のエディション、２０００年のサイエンスおよびＰｒａｃｔｉｃｅ。薬品は、例えば、静注、筋内注射、皮下注入、腹腔内注射により投与されることができる。そして、局所で、舌下である。そして、関節内である（ジョイントにおいて、）。そして、皮内である。そして、頬側で、眼である（眼内ものを含む）。そして、あるいは、他のルートによって、ｉｎｔｒａｎａｓａｌｙである（カニューレを使用することを含む）。水性液体または非水溶液体の、水の油液体エマルジョンまたは油の水液体エマルジョンとしての、リポソーム型製剤（ＥＰ ７３６２９９，ＷＯ ９９／５９５５０およびＷＯ ９７／１３５００を参照、例えば）を経たｍｉｃｅｌｌａｒ製剤（を参照、例えばＷＯ ９７／１１６８２）を経た、ＷＯ ０３／０９４８８６に記載されている製剤を経た、または、若干の他の形の溶液または停止として、薬品は、例えば、活性成分、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、大量瞬時投与、舐剤、泥漿、カプセル、粉、顆粒の予め定められた量を含んでいる錠剤または地位として経口投与されることができる。薬品は、ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙに投与されることもできる（すなわち貯蔵部―タイプまたはマトリックス―タイプ・パッチ、極微針、熱ｐｏｒａｔｉｏｎ、皮下注射針、イオン導入、エレクトロポーレーション、超音波またはｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ、ジェット・インジェクションまたは前の方法、プラウスニツその他２００４、ネイチャーＲｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇディスカバリー３：１１５のいずれかの組合せの他の形を介して）。薬品は、例えば、傷ついた血管に対する不当な扱いの現場に局所投与されることができる。薬品は、ステントに被覆されていることができる。薬品は、アメリカ２００２００６１３３６に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いた高い速度トランス真皮粒子注入技術を使用して投与されることができる。付加的な粒子製剤は、ＷＯ ００／４５７９２、ＷＯ ００／５３１６０およびＷＯ ０２／１９９８９に記載されている。トランス真皮製剤を含んでいる石膏および吸収プロモータ・ジメチル・イソソルビドの例は、ＷＯ ８９／０４１７９で見つかることができる。ＷＯ ９６／１１７０５は、トランス真皮管理に適している製剤を提供する。エージェントは、形で坐薬を投与されることができるかまたは他の膣であるか直腸手段によって、いることができる。薬品は、ＷＯ ９０／０７９２３にて説明したように、膜内外製剤において、投与されることができる。薬品は、アメリカ６，４８５，７０６に記載されている脱水粒子を経て、非侵襲的に投与されることができる。薬品は、ＷＯ ０２／４９６２１にて説明したように、腸溶性薬製剤において、投与されることができる。薬品は、アメリカ５，１７９，０７９に記載されている製剤を使用して、ｉｎｔｒａｎａｓａｌｙに投与されることができる。非経口的注射に適している製剤は、ＷＯ ００／６２７５９に記載されている。薬品は、アメリカ２００３０２０６９３９およびＷＯ ００／０６１０８に記載されているカゼイン製剤を使用して投与されることができる。薬品は、アメリカ２００２００３４５３６に記載されている粒子の製剤を使用して投与されることができる。
薬品は、単独で、または、他の適切な構成要素と結合して、気管内滴下（シリンジによる肺への溶液の配送）、リポソームの気管内配送、吸入（シリンジによる粉製剤の投与または肺への他のいかなる類似の装置も）およびエアゾール吸入を含むがこれに限らずいくつかの技術を利用している肺ルートにより投与されることができる。エアゾール（例えば、ジェットまたは超音波ネビュライザ、メーターで測られた用量吸入器、ＭＤＩｓ）および乾燥したＰｏｗｄｅｒ吸入器、ＤＰＩｓが、鼻腔内アプリケーションで用いられることもできる。エアロゾル製剤は、ガス状の媒体の固体材料および液液滴の安定な分散液またはサスペンションで、加圧受け入れられる推進体（例えばハイドロ・フルオロ・アルカン類（ＨＦＡｓ（すなわちＨＦＡ―１３４ａおよびＨＦＡ―２２７）またはその混合）、ジクロロジフルオロメタン（またはＰｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ １１、１２および／または１１４の混成のような他のクロロフルオロカーボン推進体）、プロパン、窒素、など）に入れられることが可能である。肺製剤は浸透性エンハンサ（例えば脂肪酸および糖類）を含むことができる。そして、薬品、酵素阻害物質（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、補助剤（例えば、グリココール酸（ｓｕｒｆａｃｔｉｎな）幅８５およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）およびエタノール（通常５％、しかし、おそらく、重量によって、最高２０％まで）をキレート化する。それが計量バルブの機能を高めることができて、場合によっては分散の安定性を改善することもできるにつれて、エタノールはエアゾール組成物に共通に含まれる。肺製剤は、そこにおいて、アメリカ６，５２４，５５７および参照に記載されている胆汁酸塩およびそれらを含むが、これに限定されるものではない界面活性剤を含むこともできる。それらの一部も報告では製剤の化合物の吸収を強化するという点で、アメリカ６，５２４，５５７（例えば、Ｃ８―Ｃ１６脂肪酸性塩、胆汁酸塩、リン脂質）またはアルキル糖類に記載されている界面活性剤は有利である。また、適当なキャリアを混ぜ合わせられて、乾燥したＰｏｗｄｅｒ吸入器との接続用に構成される活性化合物の治療上有効量から成る乾燥粉製剤が、本発明で適切である。本発明の乾燥粉製剤に加えられることが可能である吸収エンハンサは、アメリカ６，６３２，４５６に記載されているそれらを含む。ＷＯ ０２／０８０８８４は、粉の表層変更態様のための新規な方法を記載する。エアロゾル製剤は、アメリカ５，２３０，８８４、アメリカ５，２９２，４９９、ＷＯ ０１７／８６９４、ＷＯ ０１／７８６９６、アメリカ２００３０１９４３７、米国２００３０１６５４３６およびＷＯ ９６／４００８９（それは、植物油を含む）を含むことができる。吸入に適している持続的放出製剤は、ＷＯ ０１／１３８９１、ＷＯ ０２／０６７９０２、ＷＯ ０３／０７２０８０およびＷＯ ０３／０７９８８５において、と同様に米国の２００１００３６４８１Ａ１、２００３０２３２０１９Ａ１および米国の２００４００１８２４３Ａ１において、記載されている。微粒子を含有している肺製剤は、ＷＯ ０３／０１５７５０、アメリカ２００３０００８０１３およびＷＯ ００／００１７６に記載されている。安定ガラス質のステート粉を含有している肺製剤は、アメリカ２００２０１４１９４５およびアメリカ６，３０９，６７１に記載されている。アメリカ６，２９０，９８７がエアゾールまたは他の手段を介して投与されることができるリポソーム・ベースの製剤を記載する及び、他のエアロゾル製剤はＥＰ １３３８２７２Ａ１ ＷＯ ９０／０９７８１、米国５，３４８，７３０、アメリカ６，４３６，３６７、ＷＯ ９１／０４０１１およびアメリカ６，２９４，１５３に記載されている。吸入のための粉製剤は、アメリカ２００３００５３９６０およびＷＯ ０１／６０３４１に記載されている。薬品は、アメリカ２００１００３８８２４にて説明したように、鼻腔内に投与されることができる。
緩衝された塩性および類似の溶媒の薬剤の解決は、ネビュライザのエアゾールを生成するために、共通に使用される。単純なネビュライザは、ベルヌーイの原理に作用して、スプレー粒子を生成するために、空気または酸素の流れを使用する。より複雑なネビュライザは、スプレー粒子をつくるために、超音波を使用する。レミントンがＰｈａｒｍａｃｙのサイエンスおよびＰｒａｃｔｉｃｅである及び、両方のタイプは公知技術で、スプロールのアメリカのＰｈａｒｍａｃｙのような薬学の標準教科書に記載されている。エアゾールを生成する他の装置は圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボン類を使用する。そして、これらの装置が同様に標準教科書（例えばスプロールおよびレミントン）に記載されている，それは薬剤および加圧容器のいかなる必要な賦形剤も混ぜ合わせられる。
薬品は、半減期を改善するために、リポソームに組み込まれることができる。薬品は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）チェーンに接合されることもできる。ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎのための方法およびＰＥＧ―接合体（すなわちＰＥＧ系ヒドロゲル、ＰＥＧ改質リポソーム）を含有している付加的な製剤は、ハリスおよびＣｈｅｓｓ（ネイチャーＲｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇディスカバリー２）において、見つかる：２１４―２２１およびその中の参照。薬品は、ｎａｎｏｃｏｃｈｌｅａｔｅまたはｃｏｃｈｌｅａｔｅな配達車両（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓインターナショナル）を介して投与されることができる。薬品は、アメリカ５，２０４，１０８に記載されてそれのような製剤を使用している届けられたトランス粘液皮肉（すなわち粘膜表面（例えば膣、目または鼻）全体に）でありえる。薬品は、ＷＯ ８８／０１１６５にて説明したように、マイクロカプセルにおいて、調製されることができる。薬品は、アメリカ２００２００５５４９６、ＷＯ ００／４７２０３およびアメリカ６，４９５，１２０に記載されている製剤を使用して、内部経口的に投与されることができる。薬品は、ＷＯ ０１／９１７２８Ａ２に記載されているナノ・エマルジョン製剤を使用して届けられることが可能である。
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、式Ｉの化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。
本発明は、上記の通りの公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物に関する：
Figure 2011504504
本発明の若干の実施態様に従って、Ｙは、ＣＨである。他の実施態様に従って、Ｙは、Ｎである。
本発明の若干の実施態様に従って、Ｕは、Ｓである。他の実施態様に従って、Ｕは、Ｏである。
本発明の若干の実施態様に従って、Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される。若干の実施態様に従って、Ｖは、Ｈである。若干の実施態様に従って、Ｖは、ＣＨ３である。若干の実施態様に従って、Ｖは、ＮＨ２である。
本発明の若干の実施態様に従って、Ｂは、３‐位置（３‐位置および４―位状態にあり及び４―位）で置換分を有するフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される。若干の実施態様において、Ｂは、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イルである。
本発明の若干の実施態様に従って、Ｒ１およびＲ２両方は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２がＯＨである及び、Ｒ１はＨである。
本発明の若干の実施態様に従って、Ａは、任意に置換されたフェニルである。他の実施態様で、Ａは、任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される。本発明の若干の実施態様に従って、Ａは、任意に置換されたピリジニル、フェニル、形態麒麟―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペラジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イルからなる群から選択される。
本発明の若干の実施態様に従って、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される。
本発明の若干の実施態様に従って、化合物は、公式である
Figure 2011504504
 そこにおいて、
Ａ２は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、１価のＳＨ基を含んで、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―ヘテロシクリル―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド；あるいは、Ｒ１４がＨから選択されることができる―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＦ３―ＣＨＯ―ＣＯＯＨ―ＣＮ、ハロゲン―ＯＨ―ＯＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２―Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ―ＳＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
Figure 2011504504
 そして、単輪廻性複素環は、前述のいずれかにより置換した、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびＮをメチル化されたアミノ酸、５―テトラゾリルおよび単環式複素環の残りが前述のいずれかにより置換した，Ｒ１４ａはヒドロキシものから選択される、あるいは、Ｒ１４ａを、選択できる―ＣＯＯＨ―ＯＨ―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ―ＳＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―前述のいずれかにより置換されるＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、５―テトラゾリルおよび単環式複素環、
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
Ａ２がカルボン酸により置換される単環式複素環に付着する単環式複素環である実施態様の実施例は、下の実施例ＢＢ―０１で見つかる：
Figure 2011504504
 典型的なカルボキシアルコキシおよびカルボキシ・アルキルチオは、それぞれ乳酸およびｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌｉｃな酸である。典型的なアミノ酸は、グリシン、アラニンおよびプロリンである。
本発明の若干の実施態様において、合成ものは、以下から選択される：
Figure 2011504504
 請求された属に入らない、しかし、大多数の合成を例示する他の典型的な化合物は、表２および３で見つかる。
Figure 2011504504
Figure 2011504504
Figure 2011504504
前述のＩａ、Ｉｂ及びＩｃ属およびその亜属に入っている化合物の全ては、ＰＤＥ４抑制剤として有効である。それは、検査に応じてその種および属を見つけられることが可能である現在除外する従来技術のため、この用途の発明者に特許性があない。この場合、種の除外および出願人の請求項の属は、特許起訴の人工産物と考えられることになっていて、発明者の概念またはそれらの発明の説明を反映しないことになっている。本発明は、構成態様において、市民の所有において、あるもの以外の式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃのすべての活性化合物である。
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。
上の表１は、本発明の実施態様の化合物代表をリストする。式Ｉの化合物を得る方法は、下で提示される。式Ｉの他の化合物は、合成が本願明細書において、例証されるそれらに、類似した方法で準備されることができる。下記の手順は、この種の方法を例示する。本願明細書において、表される合成が特定の立体化学を有する鏡像異性体の準備に結果としてなる場合があるにもかかわらず、さらに、本願明細書において、表されるそれら以外の立体異性形の式Ｉの化合物の準備が本願明細書において、示される手順に基づいて化学技術の当業者にとって明らかな及び、いかなる立体異性形の式Ｉの化合物も、本発明の範囲内に含む。
《合成方法》
通常、式Ｉの化合物は、ベンゾ・アゾールの４つのおよび６つの位置で、置換の経時的な導入により準備されることができる。Ｃ―Ｃ結合を形成するべきＣ４位置の置換分の導入は有機金属化合物カップリング・プロトコル（例えばスズキ、シュティレ反応）により達成されることができる、または、周期的であるか複素環ＮＨを有する金属により援助された置換を使用しているハロゲンの置換によって、ＣＮを形成している化合物はベンゾ・アゾールのＣ４位置で接着する。このセクションにおいて、参照される原子番号付けは、Ｇ１（方式１）に示される。これらの反応は、ベンゾ・アゾール誘導体がＶ＝Ｈ、ＣＨ３、被保護であるか誘導体化されたアミンまたはエーテルを含むことができるＣ―２で様々な相関性を持って実行されることができる。ベンゾ・アゾール（Ｖ＝ＮＨ２）の２―アミノ・グループは、Ｖ＝Ｈ（例えば）から、グループをジアゾ（―Ｎ＋＝Ｎ）のとりなしによって、変わることができる。Ｃ―６位置の置換分は、多種多様な方法によって、導かれることができる。使用されるこれらのケミストリーは、Ｃ―６時に存在する１―炭素官能性（ＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ』、ＣＮその他）の中で従属する。標準機能に従う多様な官能基を運んでいるベンゾ・アゾールは相互交換（例えばアルキル、エステル、これらがアルデヒド、ニトリルおよびエステル類を含むことができる及びハロゲン化アルキルが標準により操作されることができる，アルコールを形成できるニトリル）を分類する。そして、それは炭酸塩またはハロゲン化アルキルに変わることができるアルコールの生成を許容する。これらの機能はアリールの導入を許容する。そして、Ｃ―Ｃによるヘテロアリール置換基がケミストリーを形成する。ハロゲン化アルキル、ＯＴ、ＯＴｆなどの求核置換であるいは、ある。導く方法を形成していてＣＮ結合を経た置換分の編入を許す、ａｃｙｌｉｃで、周期的な、アミンは、官能基（Ｇ７）を誘導した。複素環またはヘテロアリールがベンゾ・アゾール核のＣ６位置で置換基を誘導した，この戦略は非周期的ものの編入を可能にする。
《反応工程式Ａ１》
Figure 2011504504
 さらに、Ｃ６またはＣ４の置換分の導入は、いずれのシーケンス（すなわちＣ６（ルートＡ、Ｇ１―〉Ｇ２）またはその逆（ルートＢ、Ｇ１．Ｇ５）が続くＣ４置換基の形成）においてもたらされることができる。これらの置換基のどちらかは、よい標準官能基変換ケミストリーで更に誘導体化されることができる添加された官能基が従来技術において、知っていることを伝えることができる。これらのいくつかは、適当なアミン、カルボン酸、アルコール類またはフェノール・グループからアミド、スルフォンアミド、尿素、イミダゾールｏｎｅ、オキサゾロンおよびカルバミン酸塩の形成を含む。加えて、そのとき、Ｒ１グループは、オルト・ハロＮ―複素環（ｅ．ｇ ２―ハロ・ピリジンまたは２―ハロ―ピリミジン）Ｇ８（ハロ、または―ＯＴｆ、ピリジン―２―１に由来するＯＮｆグループの求核置き換え）を含む。これらの求核原子の実施例は、アミンを含む（第一、秒ｔｅｒｔ．非周期的なまたは周期的な含む）またはＮＨ含有ヘテロアリール（例えば、置換されたイミダゾールまたはピラゾール）、または付加的なものの編入を許容しているアルコール／チオール―Ｏ―Ｓ、または―Ｎは、Ｇ９を提供するために、置換分を連結した。あるいは、適切に官能化されたピリジンは、それから類似のケミストリーに参加できる対応する２―ＯＴｆまたは２―ＯＮｆに変わることができる。
《反応工程式Ａ２》
Figure 2011504504
 Ｒ１グループは、複素環を形成する非周期的中間体（方式Ａ３）または複素環式芳香族化合物が鳴らすアセンブルされた形でもありえた。これらのケミストリーの実施例は、５―会員を有するヘテロアリール（Ｇ１２）（例えばオキサ・ジアゾール、チア・ジアゾール、トリアゾールの形アシル・ヒドラジド（Ｇ１１）の形成を含む、２―ハロ―ケトンからのチアゾールまたはＣ４またはＣ６置換分がオレフィンまたはアセチルの集団（Ｇ１０―〉Ｇ１３）であるジ極地の付加環化反応）。あるいは、６―会員を有するヘテロアリールまたは複素環は、Ｃ４またはＣ６位置にｄｉｅｎｏｐｈｉｌｅまたはジエンを運んでいる適切に置換されたアルキル・アリール・エーテルを使用しているディールス―Ａｌｄｅｒ異型である―ディールス―Ａｌｄｅｒケミストリーを使用して形成されることができる。
Figure 2011504504
《反応工程式Ａ３》
Figure 2011504504
 Ｃ６のアルデヒド、ケトン、ニトリルまたはエステルについては、有機金属化合物（グリニャールまたは有機亜鉛試薬）の追加は、ヘテロ原子の形成がＲａまたはＲｂがヘテロ原子を運ぶ置換分を含んでいるのを許す。あるいは、Ｃ６がＣ―Ｈであるときに、Ｆｒｉｅｄｌｅ―Ｃｒａｆｔアシル化がケトン（Ｇ１７）を形成して、それその後変わる秒アルコール（減少を経て）（ｔｅｒｔ）。アルコール（ＲＭｇＸまたはＲ２Ｚｎを使用しているアルキル／アリールの追加によって、）または秒、またはイミン／オキシムの斡旋による三級アミン、または〜―ＣＨ２―（リンカー位置（Ｇ１６）でバリエーションを提供する）。
《反応工程式Ａ４》
Figure 2011504504
上記の方法は、ベンゾ・アゾール核を装飾する手段を説明する。一方では、１つがまず第一に有能でもよい，１，３はそれから、核がＩ属に対応する類似体の合成において、後で示すベンゾ・アゾールをアセンブルするために融合５つの員環の構造で合成されるフェニルまたはヘテロアリール（Ｇ２０またはＧ２２）を官能化した。この方法は、方式Ａ５において、表される。この戦略の実施例は、後の断面の若干の非限定的な具体例においても設けられている。
《反応工程式Ａ５》
Figure 2011504504
 Ｒ１の現在がそうであることがありえた置換分の多様な選択は、よいそばに標準官能基変換が従来技術において、知っていることを形成した。これらのいくつかは、アミド、スルホ人糖、尿素、イミダゾールｏｎｅ、オキサゾロン、アルコキシ・ビアリール断片ベアリングおよび適当なアミンからのカルバミン酸塩、カルボン酸、ａｌｃｏｃｈｏｌｓまたはフェノール・グループの編成を含む。Ｒ１グループが例えばオルト・ハロ・ピリジンまたはピリミジンを含むときに、ハロ、または―ＯＴｆ、ピリドンに由来するＯＮｆグループの求核置き換え。求核原子の実施例は、アミンを含む（第一、秒ｔｅｒｔ．非周期的なまたは周期的な含む）、アルコールまたはＨＮを含むｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃなグループ（例えば、置換されたイミダゾールまたはピラゾール）。これらの置換反応は、アルカリまたはｔｅｒｔ．アミン・ベースを用いて実施されることができる、あるいは、有機金属化合物試薬（例えばＰｄまたはＡｌ試薬）を用いることにより伝達されることができる。
方式１は、実施例１の合成の概略を提供する。
Figure 2011504504
ＢＡ−０１
（２，６―ジブロモ―４シアノ・フェニル）―チオ尿素（２）。４―アミノ―３の中止に、トルエン（８０ｍｌ）の５―ジブロモ・ベンゾニトリル（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）は、付加的なチオ・ホスゲン（５．０６ｇ、４４ｍｍｏｌ、１．１の式）であった。反応混合物は、１６ｈのための還流中で撹拌された。ＲＴに冷却した後に、ジオキサンが真空内で除去された，残りがジオキサン（８０ｍＬ）において、懸架されて、室温で、３０分間のＡｆｔｅｒを撹拌することに関するアンモニウム（２７のｗ／ｗ％、９．８５ｇ）で処理された，揮発性の材料は真空内で除去された。得られた固体はエーテル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、標題化合物（２）の９．６ｇ（７０％は、降伏する）を提供するために真空内で乾燥した。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
２―アミノ―４―ブロモ―ベンゾチアゾール―６―カルボニトリル（３）。（２）化合物（１．３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、０．１の式）、１、１０―フェナントロリン（７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．５の式）の反応混合物中で、ジオキサン（２０ｍＬ）は、Ａｒの下で２ｈのための還流中で撹拌された。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）は、加えられた、固体はフィルターに通された。そして、エーテル（５０ｍＬのｘ ３）が続く水（１００ｍＬのｘ ３）によって、洗われた。固体は終夜室温で、真空内で乾燥した。そして、所望の製品（３）の１ｇ（定量的収率）を提供した。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
２―アミノ―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾチアゾール―６―カルボニトリル。(4).化合物（３）（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、３―ニトロフェニルｂｏｒｏｎｉｃな酸（７５２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（４７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．６の式）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．２の式）の混成ジオキサン（３０ｍＬ）、エタノール（９ｍＬ）および（水様の）１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（９ｍＬ、３つの式）においてＡｒｇｏｎの下で終夜還流中で撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出された。複合有機位相は、濾過煙突を通過した。溶媒の蒸発は残りを与えた。そして、それは５３０ｍｇ（４５％は、降伏する）、所望の製品に（４）を与えるためにジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で処理された。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：301.7 （Ｍ＋１）。ＬＣ―ＭＳ：90 %.
［６―シアノ―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（５）。合成（４）（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．３の式）の反応混合物そして、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１の式）中で、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）は、４８ｈのための室温で撹拌された。揮発性の材料は、黄色の固体として所望の製品（５）の３００ｍｇ（９８％は、降伏する）を与えるために、減圧の下で除去された。
［６―ホルミル―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(6)化合物の溶液に、ジクロロメタン（８ｍＬ）の（５）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）は―６０のシリンジによる付加的なＤＩＢＡＬ―Ｈ（１ｍＬ、ヘキサンの１Ｎ）であった（Ｃ。加算が終了していたあと、反応混合物は２ｈ以上の室温に熱がはいることができた。それから、さらに１ｍＬの水性３Ｎ ＨＣｌが加えられる前に混合が２０分間の室温で撹拌された及び、１ｍＬの水性３Ｎ ＨＣｌは加えられた。結果として生じる混合が３０分間撹拌されたあと、ジクロロメタン（２０ｍＬ）は水で追従されて（２０ｍＬ）加えられた。水性層がジクロロメタン（３×１５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。混合性の有機肥料はＮａ２ＳＯ４．を通じて乾燥させた減圧の下の溶媒の蒸発は、粗生成物（６）の１２０ｍｇ（７９％は、降伏する）を与えた。このように得られた製品は、前にいかなる更なる浄化のない次のステップにもあった。
［６―［（４―フルオロ・フェニル）―ヒドロキシメチル］―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（７）。アルデヒドの溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）の（６）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）は、滴下状に―７８のシリンジによって、臭化（１ｍｌ、ＴＨＦの１Ｎ）添加４―フルオロ・フェニル・マグネシウムであった（Ｃ。反応がＴＬＣ分析によって、モニタされた及び、混合は室温に熱がはいることができた。始まっているアルデヒドが消費されたあと、反作用はｐＨ＝３に混合を持ってくるために水性３Ｎ ＨＣｌが続く飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の追加によって、消滅した。混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出された。溶媒の除去が残りを与えた及び、複合有機肥料はＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。そして、それは製品（７）の６５ｍｇ（４４％は、降伏する）を与える溶離剤としてジクロロメタンが続くシリカゲルを使用しているヘキサン／ジクロロメタン（１：２）上のクロマトグラフィにより浄化された。
６―（４―フルオロ・ベンジル）―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル・アミン。ＢＡ―０１。化合物（７）（３２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液は、Ｅｔ３ＳｉＨ（５００ｕＬ、３ｍｍｏｌ、４７の式）で処理された。出発原料ＸＭ―１７が消費されるまで、混合は１３０分間の室温で撹拌された。揮発性の材料は、減圧の下で除去された。残留物は、重炭酸ナトリウム溶液によって、洗われて、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出されて、乾燥した。蒸発は残りを与えた。そして、それは２１ｍｇの製品を伝える溶離剤としてジクロロメタンが続くシリカゲルを使用しているジクロロメタン／ヘキサン（それぞれ１：１、２：１、３：１、４：１、２０ｍＬ）上の純化されたクロマトグラフィであった。そして、それは不純物を含んだ。このように得られた製品は、７．６ｍｇの所望の製品を伝えるために、ヘキサンによって、粉末にされた。ＢＡ―０１。１ＨのＮＭＲ。リンパ球性脈絡髄膜炎：99%.
同様にして、以下の方式は、実施例に適用される合成の概略を提供する。
ＢＡ−０２
Figure 2011504504
［６―ヒドロキシメチル―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(8)アルデヒドの溶液に、ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混成の（６）（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）は、付加的なＮａＢＨ４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、５つの式）であった０Ｃの部分―賢者。出発原料が消費されるまで、混合は０のＣ￣ｒｔで撹拌された。混合は、座って加えられた。ＮＨ４Ｃｌ水。（２００ｍｌ）、そして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌのＸ ３）により抽出される。複合有機層は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥した。減圧の下の溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは２９％の収率の５００ｍｇのアルコール（８）を与える溶離剤として１００：１の比率を有するＤＣＭ／ＭｅＯＨが続くシリカゲルを使用しているＤＣＭ上のクロマトグラフィにより浄化された。
［６―ブロモメチル―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(9).（８）（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１つの式）の溶液に中で、ＤＣＭ（１２ｍｌ）は、付加的なＰｈ３Ｐ（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１つの式）であった。混合が２０分間のｒｔで撹拌されたあと、ＮＢＳ（２３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１つの式）１つの部分において、加えられた。（８）が消費されるまで、混合はｒｔで撹拌された。揮発性の材料は残りを産出するために減圧の下で除去された。そして、それは２２％の収率の１２６ｍｇの所望の臭化物（９）を与える溶離剤としてシリカゲルを使用しているヘキサン／ＤＣＭ（１：１、それから１：１．５）上のクロマトグラフィにより浄化された。
［６―イミダゾール―１―イルメチル―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(10)ＤＭＦ（５ｍＬ）の（９）（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）が入っていた２０ｍＬのバイアルに、０ｏＣのイミダゾール（２００ｍｇ、過剰）は、加えられた。反応混合物は、ｒｔに熱がはいって、１６ｈのためのｒｔで撹拌することができた。混合は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出されて、水（２×２０ｍＬ）によって、洗われて、塩水（２０ｍＬ）で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した３０ｍＬの氷水上に注入された。溶媒の除去の後、残りは、６０％の収率の２８ｍｇの製品（１０）を与える溶離剤として、酢酸エチル／Ｈｅｘａｎｅを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
６―イミダゾール―１―イルメチル―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン ＨＣｌ塩。ＢＡ―０２。（１０）（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）が入っていた２０ｍＬのバイアルに、ｒｔ。のＨＣｌ（ジオキサン（１ｍＬ）の４Ｎ）は、加えられた。混合は、１６ｈのためのｒｔで攪拌されることができた。形をなした固体が除去された及び、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）は加えられた、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）によって、洗われて、２３ｍｇ（７０％）を得るために乾燥するの標記生成物ＢＡ―０２。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
ＢＡ−０３
Figure 2011504504
（４―ブロモ―６―シアノ―ベンゾ・チアゾール―２―イル）―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（１１）。合成（３）（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１．２３の式）の反応混合物そして、ＤＭＡＰ（３５２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．０３の式）中で、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）は、朝まで室温で、撹拌された。（Ｂｏｃ）２Ｏで付加的なものの５ｇおよびＤＭＡＰの３５０ｍｇは加えられた、そして、結果として生じる混合は４８ｈ撹拌された。残りが製品（２４ｇ）を伝える溶離剤として１６進数／ＤＣＭ（２：１、それから１：１）を使用しているシリカゲル（３００ｇ、レギュラー）上のクロマトグラフィにより浄化された及び、揮発性の材料は減圧の下で除去された。そして、それは所望の製品に（１１）（２０ｇ、５６％は、降伏する）を与えるためにヘキサンによって、更に粉末にされた。軽い黄色の固体として。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
（４―ブロモ―６―ホルミル―ベンゾ・チアゾール―２―イル）―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(12).化合物の溶液に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）の（１１）（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＩＢＡＬ―Ｈ（８４ｍＬ、ヘキサンの１Ｎ、３つの式）であった０周辺で温度を保っている滴下漏斗を滴下状に使用すること（Ｃ。加算が終了していたあと、反応混合物は朝まで室温で、撹拌された。反応混合物は、撹拌することに関する１．２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）に注入された。黄色の沈殿物は、濾過によって、集められて、水（３．６５ｇの非Ｂｏｃ製品は、得られた）によって、洗われた。母液は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて切り離されて、乾燥した。溶媒の除去は、天然所望の製品に（１２）（４．５ｇ、４５％は、降伏する）を与えた。このように得られた化合物は、いかなる更なる浄化のない使用される次のステップでもあった。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：301.7 （Ｍ＋１）
｛４―ブロモ―６―［（４―フルオロ―フェニル）―ヒドロキシメチル］―ベンゾ・チアゾール―２―イル｝―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(13).アルデヒドの溶液に無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の（１２）（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）が滴下状にＴＨＦ（３０ｍｌ、１Ｎ）において、臭化４―フルオロ・フェニル・マグネシウムの溶液を加えられたこと―５０（Ｃ。加算が終了していたあと、結果として生じる混合は朝まで室温に熱がはいることができた。それから、飽和したＮＨ４Ｃｌ水は、加えられた。混合物は、ＥｔＯＡｃ（３つのＸ ２０ｍｌ）により抽出された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは回復された始まっているアルデヒド（１２）（１．７ｇ）および所望の製品（１３）（０．８２ｇ、２５％は、降伏する）を与える溶離剤としてＤＣＭが続くＤＣＭ／ヘキサン（１：２〜３：１）を使用しているシリカゲル（１００ｇ、レギュラー）上のクロマトグラフィにより浄化された。
４―ブロモ―６―（４―フルオロ・ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル・アミン。(14).化合物の溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）の（１３）（２０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）は、付加的なＥｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、１４の式）であった１つの部分において。混合は、朝まで室温で、撹拌された。揮発性の材料は、減圧の下で除去された。残りは、ＤＣＭ／ヘキサン（１：５）によって、粉末にされた。乾燥後、所望の製品（１４）は、軽い黄色の固体（１４５ｍｇ、９６％は、降伏する）として得られた。
４―ベンゾール［１，２，５］オキサジアゾール―５―イル―６―（４―フルオロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル・アミン。ＢＡ―０３。化合物（１４）（１１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｂｏｒｏｎｉｃな酸（８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５の式）、トリ・フェニル・ホスフィン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．６の式）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２の式）の混成ジオキサン（４ｍＬ）および（水様の）１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ、３つの式）においてＡｒの下で終夜還流中で撹拌された。室温に冷却後、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それは製品（２０ｍｇ）をもつ余裕がある溶離剤としてＤＣＭが続くシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ヘキサン（１：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。そして、それは所望の製品にＢＡ―０３（１３．５ｍｇ、１０％は、降伏する）を与えるためにＤＣＭ／ヘキサン（１：１）によって、更に粉末にされた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：301.7 （Ｍ＋１）ＬＣ―ＭＳ：96.8 %.
ＢＡ−０４
Figure 2011504504
４―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―６―（４―フルオロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。ＢＡ―０４．．化合物の混成に、ＴＦＡ（２ｍｌ）の（１５）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）は、付加的なＥｔ３ＳｉＨ（０．５ｍｌ、１５の式）であったシリンジによる１つの部分において。混合は、朝まで室温で、撹拌された。揮発性の材料は、減圧の下で除去された。残りはヘキサンによって、洗われて、それから、所望の製品を伝える溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２００：１）が続くシリカゲルを使用しているジクロロメタン上のクロマトグラフィにより浄化された。そして、それは所望の製品にＢＡ―０４（３１ｍｇ、４１％は、降伏する）を与えるためにヘキサン／ジクロロメタン（１０：１）によって、粉末にされた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ―ＭＳ：99 %.
ＢＡ−０５
Figure 2011504504
［４―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―６―［（４―フルオロ―フェニル）―ヒドロキシエチル］―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチルエステル。(15).化合物（１３）（３１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｂｏｒｏｎｉｃな酸（１７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５の式）、トリ・フェニル・ホスフィン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．６の式）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２の式）の混成ジオキサン（９ｍＬ）および（水様の）１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ、３つの式）においてＡｒの下で終夜還流中で撹拌された。室温に冷却後、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それは製品に（１５）（２３６ｍｇ、６８％は、降伏する）を与える溶離剤としてＤＣＭが続くシリカゲルを使用しているヘキサン／ジクロロメタン（２：１から１：５まで）上のクロマトグラフィにより浄化された。
（２―アミノ―４―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―ベンゾ・チアゾール―６―イル）―（４―フルオロ―フェニル）―メタノール。ＢＡ―０５。ジクロロメタン（１ｍｌ）の化合物（１５）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）は、添加ＴＦＡ（０．６ｍｌ）であった。混合は、朝まで室温で、撹拌された。揮発性の材料は、減圧の下で除去された。残りは、灰色の固体として所望の製品にＢＡ―０５（１８．５ｍｇ、３４％は、降伏する）を与える溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００：１）が続くシリカゲルを使用しているジクロロメタン上のクロマトグラフィにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ―ＭＳ：95 %.
ＢＡ−０６
Figure 2011504504
｛４―ブロモ―６―［ヒドロキシ―（２―メチル―２Ｈ―ピラゾール―３―イル）―メチル］―ベンゾ・チアゾール―２―イル｝―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(16).―７８のＴＨＦ（２０ｍｌ）の１―メチル・ピラゾール（１．１３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｃは、滴下状にシリンジによる付加的なｎ―ＢｕＬｉ（ヘキサン（４ｍｌ）の２．５Ｎ）であった。結果として生じる混合は―７８で撹拌された（１．５ｈ以上のＣ￣ｒｔ。溶液は、更なる使用のための冷蔵庫に保存された。アルデヒドの溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）の（１２）（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）は、用意されたリチウム試薬（８ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ、１．６の式）より上に、滴下状に加えられた―５８のシリンジによって、（撹拌することに関するＣ。加算が終了していたあと、混合は２ｈ以上の室温に熱がはいることができた。混合物は、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に加えられて、酢酸エチルにより抽出された。有機層は、ＭｇＳＯ４を通じて切り離されて、乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは所望の製品に（１６）（４１６ｍｇ、９５％は、降伏する）を与える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。
｛４―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―６―［ヒドロキシ―（２―メチル―２Ｈ―ピラゾール―３―イル）―メチル］―ベンゾ・チアゾール―２―イル｝―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(17).（１６）（２０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｂｏｒｏｎｉｃな酸（１２０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、１．５の式）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．２の式）、ＰＰｈ３（７５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、０．６の式）の混成１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２ｍｌ）およびジオキサン（６ｍｌ）において、１００で撹拌された（夜にわたるＡｒの下のＣ（油浴）。室温に冷却後、残りが酢酸エチルと水の間に分割された及び、揮発性の材料は除去された。ＥＡ層は、切り離されて、ＭｇＳＯ４のプラグを通過した。溶媒は、粗生成物に（１７）（２６０ｍｇ、１１５％は、降伏する）を与えるために除去された。更なる浄化は、されなかった。
（２―アミノ―４―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―ベンゾ・チアゾール―６―イル）―（２―メチル―２Ｈ―ピラゾール―３―イル）―メタノール。ＢＡ―０６。化合物の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）の（１７）（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）は、付加的なＥｔ３ＳｉＨ（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ、３０の式）であったシリンジによる１つの部分において。混合は、朝まで室温で、撹拌された。揮発性の材料は、減圧の下で除去された。残りは、ヘキサンによって、洗われて、それから、所望の製品にＢＡ―０６（４３ｍｇ、２５％は、降伏する）を与える溶離剤として、シリカゲルを使用しているジクロロメタン／メタノール（１００：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）97 %.
ＢＡ−０７
Figure 2011504504
［６―［（４―フルオロ―フェニル）―ヒドロキシメチル］―４―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(18)化合物（１３）（１７０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ｂｏｒｏｎｉｃな酸（１１０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．５の式）、トリ・フェニル・ホスフィン（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、０．６の式）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．２の式）の混成ジオキサン（６ｍＬ）および（水様の）１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ、３つの式）においてＡｒの下で終夜還流中で撹拌された。室温に冷却後、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それは製品に（１８）（１３６ｍｇ、７０％は、降伏する）を与える溶離剤として１００：１の比率を有するシリカゲルを使用しているジクロロメタン／メタノール上のクロマトグラフィにより浄化された。
６―（４―フルオロ―ベンジル）―４―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。ＢＡ―０７。化合物の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）の（１８）（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）は、付加的なＥｔ３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）であった。混合は、朝まで室温で、撹拌された。揮発性の材料は、減圧の下で除去された。残りは、ヘキサンによって、粉末にされた。固体は、ヘキサンによって、フィルターに通されて、洗われた。乾燥したあと、６０ｍｇの所望の製品が得られて。このように得られた製品は、所望の製品にＢＡ―０７（５０ｍｇ、７３％は、降伏する）を与える溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００：１）を使用しているシリカゲルのプラグを通過した。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）100 %.
ＢＡ−０８
Figure 2011504504
４―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―６―（２―メチル―２Ｈ―ピラゾール―３―イルメチル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。ＢＡ―０８。合成ＢＡ―０６（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）は、７０でＴＦＡ（ｍｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１ｍｌ）の混成で扱われた（朝まで撹拌することに関するＣ。室温に冷却後、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それは所望の製品にＢＡ―０８（１５ｍｇ、７６％は、ｙｉｌｅｄした）を与える溶離剤として１００：１の比率を有するシリカゲルを使用しているジクロロメタン／メタノール上のクロマトグラフィにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ―ＭＳ：93 %.
Figure 2011504504
ＢＡ―０９
ＢＡ―１０
ＢＡ―１２
ＢＡ―１４
合成２―アミノ―４―ブロモ―ベンゾチアゾール―６―カルボン酸。(19)
化合物の中止に、酢酸（５ｍｌ）の（３）（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）は、添加硫酸（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）であった。結果として生じる混合は、１００で撹拌された（終夜Ｃ。室温に冷却後、混合は、５００ｍｌまでの付加的な水であった。洗濯物が中性である（ｐＨ＝７）まで、沈殿物はｆｌｉｔｒａｔｉｏｎによって、集められて、水によって、洗われた。空中で乾燥したあと、所望の製品（１９）の１．９３ｇ（７１％は、降伏する）はオフホワイトの固体として得られた。
２―アミノ―４―ブロモ・ベンゾチアゾール―６カルボン酸酸性メチル・エステル。(24)
化合物（１９）（１．４８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１６０ｍｌ）およびメタノール（ＭｅＯＨ、４０ｍｌ）の混成において、懸架された。混合に、滴下状にシリンジによるＴＭＳＣＨＮ２（エーテルの２Ｍ）は、加えられた。加算が終了していたあと、混合は１時間の室温で撹拌された。揮発性の材料は、粗生成物に（２４）（１．６ｇ、１００％は、降伏する）を与えるために、減圧の下で除去された。このように得られた製品は、更なる浄化のない次のステップに送り届けられた。
（２―アミノ―４―ブロモ―ベンゾ・チアゾール―６―イル）―メタノール。(21)
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）の（２０）（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の中止に、水素化アルミニウムリチウム（０．９３ｇ、２４．５のｍｍｏｌｅ、４．５の式）は、加えられた。混合は、Ｈ２Ｏ（０．９３ｍｌ）（Ｈ２Ｏ（０．９３ｍｌのＸ ３）が連続して加えられた及びＮａＯＨ（０．９３ｍｌ、１２．５％）の前に、３０分間の室温で撹拌された。混合が１０分間撹拌されたあと、不溶性物質は濾過されて、ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｆｕｒａｎ（２０ｍｌのＸ ３）を洗った。有機層は粗生成物に（２１）（２．２４ｇ、１００％は、降伏する）を与えるために蒸発した。そして、それは更なる浄化のない次のステップに送り届けられた。
（４―ブロモ―６―ヒドロキシメチル―ベンゾ・チアゾール―２―イル）―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(22).ＴＨＦ（５０ｍｌ）の（２１）（２．２ｇ、８．５のｍｍｏｌｅ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．７ｇ、２５．５のｍｍｏｌｅ、３つの式）は、加えられた混合は、終夜ｒｔで撹拌された。それから、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）は、加えられた。混合は、朝まで室温で、撹拌された。水層が１Ｎ ＨＣｌのｐＨ＝７への追加により中和された及び、揮発性の材料は除去された。沈殿物は、水により濾過されて、洗われた。空中で乾燥して、０．３９４ｇの所望の製品（２２）は、得られた（１３％は、降伏する）。この化合物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨのＮａＢＨ４を有するその対応するアルデヒドの減少によっても準備された。（２２）の１．２ｇは、１．２ｇのスケール反応に得られた。
（４―ブロモ―６―ブロモメチル―ベンゾ・チアゾール―２―イル）―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(23).（２２）（３９４ｍｇ、１．１のｍｍｏｌｅ、１つの式）の中止に中で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍｌ）は、添加トリ・フェニル・ホスフィン（３９０ｍｇ、１．１のｍｍｏｌｅ、１つの式）であったＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１のｍｍｏｌｅ、１．０の式）が続く１つの部分において。混合は、撹拌された０（２時間のＣ。残りが１００ｍｇの回復された出発（２２）（２５％）とともに２００ｍｇの所望の製品（２３）（４３％は、降伏する）を伝える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（２００：１）上のクロマトグラフィにより浄化された及び、揮発性の材料は除去された。上記の同じ状態の下の１．２のスケール反応において、９３６ｍｇの所望の製品（２３）は、６７％の収率において、分離された。
（４―ブロモ―６―ピラゾール―１―ｙｌｍｅｔｈｙｌ―ベンゾ・チアゾール―２―イル）―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(24)（２３）（１．５ｇ、３．６のｍｍｏｌｅ、１つの式）の溶液に中で、ＤＭＦ（８ｍｌ）は、添加ピラゾール（１．５ｇ、２１のｍｍｏｌｅ、６つの式）であった。ＳＭが消費されるまで、結果として生じる混合は室温で、撹拌された。沈殿物が水により濾過されて、洗われた及び、混合は水に注入された。固体が６３％の収率の９２５ｍｇの製品（２４）を伝える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ上のクロマトグラフィにより純化された，製品は朝までＮ２フローの下で乾燥した。
一般の手順Ａ：ｂｏｒｏｎｉｃな酸を有する（２４）のスズキ結合：実施例ＢＡ―０９、ＢＡ―１０、ＢＡ―１２およびＢＡ―１４。
化合物（２４）（１つの式）、ｂｏｒｏｎｉｃな酸（１．５の式）、トリ・フェニル・ホスフィン（０．６の式）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２の式）の混成ジオキサン（６Ｘ ｍＬ）および（水様の）１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（Ｘ ｍＬ、３つの式）において撹拌された下のＡｒは、８０であった（終夜Ｃ。反応混合物は、水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。複合有機位相は、濾過煙突を通過した。溶媒の蒸発は残りを与えた。そして、それは所望の結合製品を伝える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。Ｂｏｃグループの除去は、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）を有するスズキ結合製品の処理により遂行された。残りが標的化合物（ＨＣｌ塩としての実施例００３、０１１、０１２および０１４）を与えるためにエーテルの２Ｎ ＨＣｌで処理された及び、揮発性の材料は除去された。
ＢＡ―０９。（２４）（ＢＡ―０９のｍｇが得た３４．７）の７０ｍｇを有する４―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―６―ピラゾール―１―イルメチル―ベンゾチアゾール―２―イルアミン Ｓｔａｒｔｅｄ。ＬＣ―ＭＳ：97.6 %.
ＢＡ―１０。４―（３―ニトロフェニル）―６―ピラゾール―１―イルメチル―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。（２４）の９０ｍｇによって、始まって、３５ｍｇのＢＡ―１０は、得られた。ＬＣ―ＭＳ：93 %.
ＢＡ―１２。（２４）（ＢＡ―１２のｍｇが得た９３．７）の１２０ｍｇを有する１―［３―（２―アミノ―６―ピラゾール―１―イルメチル―ベンゾ・チアゾール―４―イル）―フェニル］―エタノン Ｓｔａｒｔｅｄ。ＬＣ―ＭＳ：94 %.
ＢＡ―１４。（２４）（ＢＡ―１４のｍｇが得た６０）の１２０ｍｇを有する４―（３―メチルスルファニル―フェニル）―６―ピラゾール―１―イルメチル―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン Ｓｔａｒｔｅｄ。ＬＣ―ＭＳ：99 %.
ＢＡ−１１
Figure 2011504504
２―クロロ―４，６―ジメトキシ―５―ニトロ―ピリミジン。(25)
懸濁されたテトラメチル・アンモニウムに、メチレンクロライド（１００ｍＬ）の硝酸塩（１１．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）は、添加ｔｒｉｆｌｉｃな無水物（５．４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）で、２時間の室温で撹拌した。結果が―７８度Ｃに冷やされたあと、メチレンクロライド（５０ｍＬ）の２―クロロ―４，６―ジメトキシ・ピリミジン（５．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液は―７８度Ｃで加えられて、２４時間の室温でかきまぜられて延びられていた。反応は塩水で希釈された。そして、酢酸エチルにより抽出された。そして、塩水によって、洗われた。そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。そして、２―クロロ―４，６―ジメトキシ―５―ニトロ―ピリミジン（２５）（６．０ｇ、７６％）を産生するために集中された。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）
２―（４―フルオロ―ベンジル）―４，６―ジメトキシ―５―ニトロ―ピリミジン。(26).
化合物（２５）（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液、塩化（１３．１ｍＬ、ＴＨＦの０．５Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）４―フルオロ・ベンジル亜鉛、ＴＨＦ（５０ｍＬ）のパラジウム（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）が窒素の下で３時間還流されて加熱されたｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）。それが室温に冷却したあと、ＴＨＦは真空内で除去された。残りは酢酸エチルで希釈された。そして、水および塩水によって、洗われた。そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。集中されたあと、残りは収率２―（４―フルオロ―ベンジル）―４，６―ジメトキシ―５―ニトロ―ピリミジンにヘキサンの５％の酢酸エチルによって、（２６）（１．１ｇ、６３％）を溶出しているシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより浄化された。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
２―（４―フルオロ―ベンジル）―５―ニトロ―ピリミジン―４，６―ジオール。(27)
化合物（２６）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（３．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混成は、１時間の１４０Ｃまで加熱された。それが室温に冷却したあと、結果は水で希釈された。製品は、フィルタに集められて、真空内で乾燥した。２―（４―フルオロ―ベンジル）―５―ニトロ―ピリミジン―４，６―ジオール（２７）は、６２％（１．１ｇ）の利回りにおいて、得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）
４，６―ジクロロ―２―（４―フルオロ―ベンジル）―５―ニトロ―ピリミジン。(28).
化合物の混成に、ｐｈｏｓｐｏｒｕｓ ｏｘイルｃｈｌｏｒｉｄｅ（３ｍＬ）の（２７）（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）は、添加Ｎ，Ｎ―ジメチル・アニリン（０．４２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）で、２時間還流されて熱くなった。それが室温に冷却したあと、反応結果は氷水に注入されて、５分間撹拌された。混合物は、酢酸エチルにより抽出されて、塩水を洗って、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、（２８）（０．５ｇ、６２％）を産生するために集中した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
４―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―６―クロロ―２―（４―フルオロ・ベンジル）―５―ニトロ―ピリミジン。(29).
化合物（２８）（０．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３，４―メチレンジオキシ・フェニルｂｏｒｏｎｉｃな酸（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｔｒａｋｉｓ（トリフェニル―ホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴｔｏｌｕｅｎｅ／水（１：１、４ｍＬ）の溶解は、窒素の下で３時間還流されて、熱くなられた。それが室温に冷却したあと、ＴＨＦは真空内で除去された。残りは酢酸エチルで希釈された。そして、水および塩水によって、洗われた。そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。集中されたあと、残りは（２９）（０．１２ｇ、９０％）を産生するために５％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより浄化された。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
４―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―６―クロロ―２―（４―フルオロ―ベンジル）―ピリミジン―５―イルアミン。(30)
エタノール（５ｍＬ）の化合物（２９）（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混成は、添加レーニー・ニッケル（０．０５ｇ）で、５０の下で２時間のＰｓｉを水素化した。触媒がろ過して取り除かれたあと、溶液は（３０）（０．１ｇ、９０％）を産生するために集中された。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
７―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―５―（４―フルオロ・ベンジル）―ｔｈｉａｚｏｌｏ［５，４―ｄ］ピリミジン―２―イルアミン。ＢＡ―１１。化合物の溶液に、酢酸（１ｍＬ）の（３０）（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）は、付加的なカリウムｔｈｉｏｏｃｙｎａｔｅ（２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）であった。混合は、１６時間の６０度Ｃで加熱された。それが室温に冷却したあと、反応混合物は水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出されて、水および塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。集中されたあと、残りはＢＡ―１１（３３ｍｇ、３０％）を得るために２０％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより浄化された。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）。ＬＣ／ＭＳ：99%
ＢＡ−１３
Figure 2011504504
（４―ブロモ―６―シアノ―ベンゾ・チアゾール―２―イル）―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(11)ＢＡ―０３を参照。
［４―（３―ブロモフェニル）―６―シアノ―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(31)
化合物（１１）（１．２３ｇ、３つのｍｍｏｌｅ、３つの式）、ｂｏｒｏｎｉｃな酸（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１つの式）、トリ・フェニル・ホスフィン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．３の式）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１の式）の反応混合物ジオキサン（２０ｍＬ）および（水様の）１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、６つの式）においてＡｒの下で終夜還流中で撹拌された。より極地でない製品の非常に少ない量だけは、形成された。０．２Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４ｍｇ）で付加的なもののｅｑおよびＰｈ３Ｐ（１６０ｍｇ）の０．６の式は、加えられた。結果として生じる混合は、８５で撹拌された（６時間のＣ。室温に冷却後、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それは（１１）（５６０ｍｇ）とともに製品に（３１）（２６２ｍｇ、６１％は、降伏する）を与える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ヘキサン（３：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
［４―（３―ブロモフェニル）―６―ホルミル―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（３２）
化合物（３１）（２４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１つの式）の溶液に中で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）は、付加的なＤＩＢＡＬ―Ｈ（２ｍＬ、ヘキサンの１Ｎ、３つの式）であった―７８のシリンジによって、滴状（Ｃ。加算が終了していたあと、反応混合物は朝まで室温で、撹拌された。反応混合物は、０時に撹拌することに関する１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）に注入された（Ｃ。混合物は、ＤＣＭにより抽出された。ＤＣＭ層は、ＭｇＳＯ４を通じて切り離されて、乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは所望の製品に（３２）（５４．８ｍｇ、２３％は、降伏する）を与える溶離剤としてＤＣＭ／１６進法を使用しているシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：301.7 （Ｍ＋１）
［４―（３―ブロモフェニル）―６―［（４―フルオロ―フェニル）―ヒドロキシメチル］―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(33)
アルデヒド（３２）（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１つの式）の溶液に臭化４―フルオロ・フェニル・マグネシウムの溶液を滴下状に加えた無水ＴＨＦ（４ｍＬ）のＴＨＦ（０．８ｍｌ、１Ｎ、３つの式）で−７８（Ｃ。加算が終了していたあと、結果として生じる混合は朝まで室温に熱がはいることができた。それから、飽和したＮＨ４Ｃｌ水は、加えられた。混合物は、ＥｔＯＡｃ（３つのＸ ５ｍｌ）により抽出された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは所望の製品に（３３）（２４ｍｇ、３５％は、降伏する）を与えるためにシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。
４―（３―ブロモフェニル）―６―（４―フルオロ・ベンジル）―１，３―ベンゾ・チアゾール―２―アミン。ＢＡ―１３。
合成（３３）（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）は、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．８ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１００の式）で処理されたＴＦＡ（０．８ｍｌ）において。出発原料ＸＭ―４５が消費されるまで、混合は１３０分間の室温で撹拌された。揮発性の材料は、減圧の下で除去された。残留物は、重炭酸ナトリウム溶液によって、洗われて、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出されて、乾燥した。蒸発は残りを与えた。そして、それは下調べ上のクロマトグラフィにより浄化された。２０ｍｇのＸＭ―４６を与えるシステムを開発するとしてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を使用しているＴＬＣプレート、それは、ＢＡ―１３（１２ｍｇ、６５％は、降伏する）を与える溶離剤としてジクロロメタンが続くＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を使用しているシリカゲルのプラグを通過した。１ＨのＮＭＲ。リンパ球性脈絡髄膜炎：99%.
ＢＡ−１５
Figure 2011504504
２―アミノ―５―メトキシ・ベンゾチアゾール―６カルボン酸酸性メチル・エステル。(35).
メチル―４―アミノ―２―メトキシ・ベンゾアート（３ｇ、１６．５５のｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、３０ｍｌの酢酸のカリウム・チオシアン酸塩（６．４５ｇ、６６．２３のｍｍｏｌｅ）は、室温で、（２．６５ｇ、１６．５５のｍｍｏｌｅ）、添加臭素であった。臭素付加の間、停止は、溶液になった、そして、沈殿物は、生じた。反応混合物は、室温で、終夜撹拌された。サンプル（１ｍｌ）はされて、集中された。そして、Ｈ ＮＭＲのために提出された。これは、中間の（３４）を示した。終夜、停止は、それから６０ｏＣで加熱された。固体が５０％の飽和ＮａＨＣＯ３ソルの混成にとられた，停止は集中された。／給水して（５０ｍｌ）、そして、３０分間撹拌した。固体が水によって、洗われて、（３５）に３．２ｇ（８２％は、降伏する）を与えるために乾燥した，懸濁剤は濾過された。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
２―アミノ―４―ブロモ―５―メトキシ・ベンゾチアゾール―６カルボン酸酸性メチル・エステル。(36)
１５ｍｌの酢酸の（３５）（１．１ｇ、４．６２のｍｍｏｌｅ）の中止は７０ｏＣで加熱された。そのとき、５ｍｌの酢酸の臭素（１．３ｇ、８．０８のｍｍｏｌｅ）の溶液は加えられた。停止は臭素付加の間の溶液になった、そして、固体が外へ引き起こされた。反応混合物は、４時間の７０ｏＣに加熱された。残りが１の５０ｍｌの混成にされた，混合は乾燥に集中された：１＝飽和したＮａＨＣＯ３／水（１時間固体が水によって、洗われた，懸濁剤が濾過された，撹拌される）１．４ｇの製品に（３６）を与えるために乾燥して．．１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
４―ブロモ―２―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ―５―メトキシ・ベンゾチアゾール―６カルボン酸酸性メチル・エステル。(37).
（３６）（１．３ｇ、４．１のｍｍｏｌｅ）の中止に、４０ｍｌのメチレンクロライドのＤＭＡＰ（５００ｍｇ、４．１のｍｍｌｏｅ）は、２Ｏ（１．０７５ｇ、４．９２のｍｍｏｌｅ）、室温で、加えられた（Ｂｏｃ）。反応混合物は、終夜ｒｔで撹拌された。混合は下って集中されて、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈されて、水、１０％のＨＣｌ溶液、水および塩水によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通されて、１．５ｇの茶色の固体を与えるために集中された。５％のメタノール／エーテルの混成を有する粉砕は、１．３ｇに（３７）を与えた。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
２―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ―５―メトキシ―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾチアゾール―６カルボン酸酸メチル・エステル。(38)
（３７）（１．３ｇ、３．１１のｍｍｏｌｅ）（混合が２４時間の９５ｏＣに加熱された及びトリフェニル・ホスフィン（４９０ｍｇ、１．８６のｍｍｏｌｅ）が加えられた及び５０ｍｌの乾燥ジオキサンの３―ニトロフェニルｂｏｒｏｎｉｃな酸（７７８ｍｇ、４．６６５のｍｍｏｌｅ）がアルゴン、そしてパラジウム酢酸塩（１４０ｍｇ、０．６２２のｍｍｏｌｅ）を使用して１０分間ガスを除去された，炭酸ナトリウム（９９０ｍｇ、９．３３のｍｍｏｌｅ）の中止。反応混合物は、室温に冷やされて、５０ｍｌの水で希釈されて、酢酸エチル（３Ｘ ６０ｍｌ）により抽出された。塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過されて、集中した，複合有機層は水によって、洗われた。残りは、反応していない（３７）３３０ｍｇの製品（３８）および４５２ｍｇを得るためにヘキサンの１０％のｔ０ １５％の酢酸エチルを使用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
［６―ヒドロキシメチル―５―メトキシ―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(39).
８ｍｌの（３８）（３２６ｍｇ、０．７１のｍｍｏｌｅ）の溶液に、乾燥ＴＨＦは、０ｏＣ １．１ｍｌのリチウム・ボロハイドライド（ＴＨＦの２Ｍの溶液）で加えられた。反応混合物は、終夜室温で、撹拌された。反応混合物は０ｏＣまで冷やされて、ｐＨ＝６に０．５％のＨＣｌ溶液により急冷された。そして、それから酢酸エチル（３Ｘ ２０ｍｌ）により抽出された。塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過して、原油を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。そして、それは２０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィにより浄化された。１８０ｍｇ（３９）は、得られた。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
［６―（ジエトキシ―ホスホリルオキシメチル）―５―メトキシ―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(40).
２ｍｌの（３９）（１４０ｍｇ、０．３２５のｍｍｏｌｅ）の溶液に、乾燥ＴＨＦは、添加トリエチル・アミン（５０ｍｇ、０．４８のｍｍｏｌｅ）（ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０１の式）であったそして、結果として生じる停止がそうであったジエチル・クロロホスフェート（５８ｍｇ、０．３２５のｍｍｏｌｅ）は、室温で、終夜撹拌した。混合は下って集中された。そして、５ｍｌの水で希釈された、そして、５％のＨＣｌ溶液はｐＨ＝６に加えられて、５ｍｌ．酢酸エチル３Ｘにより抽出された複合有機層は、塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。原油は、１１０ｍｇの製品（４０）をもつ余裕があるために準備のＴＬＣおよび１０％のアセトン／メチレンクロライドを使用して浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
［６―（４―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ―ベンジル）―５―メトキシ―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(41).
（４０）（１１０ｍｇ、０．１９４のｍｍｏｌｅ）（１．５ｍｌの乾燥トルエンのｂｏｒｏｎｉｃな酸（５１ｍｇ、０．２１３のｍｍｏｌｅ）がアルゴン、そしてパラジウム酢酸塩（４．５ｍｇ、０．１の式）を使用して１０分間ガスを除去された，リン酸カリウム（４６ｍｇ、０．１９４のｍｍｏｌｅ）の中止そして、トリフェニル・ホスフィン（２０ｍｇ、０．２の式）混合が７時間の９０ｏＣに加熱された及び、加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、２ｍｌの水で希釈されて、酢酸エチル（３Ｘ ５ｍｌ）により抽出された。塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過されて、集中した，複合有機層は水によって、洗われた。残りは、５５ｍｇの製品（４１）を得るために４％のＭｅＯＨ／メチレンクロライドを使用している下調べＴＬＣにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
２―アミノ―６―（４―アミノ―ベンジル）―４―（３―ニトロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―５―ｏｌ。ＢＡ―０１５。
１ｍｌの（４１）（５０ｍｇ、０．０８２のｍｍｏｌｅ）の溶液に、乾燥メチレンクロライドは、０ｏＣ ＢＢｒ３（メチレンクロライド（０．２ｍｌ、２つの式）の１Ｍの溶液）で加えられた。混合がそうであった反応は、２４時間間のＲＴで撹拌されて、それとした。混合は、５ｍｌのＭｅＯＨで希釈されて、集中されて集中された、そして、２ｍｌの水は残りに加えられた。そして、３０％の水酸化アンモニウムにより中和された。そして、酢酸エチル（３Ｘ ５ｍｌ）により抽出された。複合有機層は水によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。そして、４０ｍｇの原油を与えるために集中された。準備のＴＬＣによる浄化は、１３ｍｇの所望の製品（ＢＡ―１５）を伝えた。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９３（Ｍ＋１）、８５％。
ＢＡ―１６
Figure 2011504504
５―フルオロ―６―メチル―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。(42).
３―フルオロ―４―メチル―フェニル・アミン（１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液および酢酸（１３０ｍＬ）のカリウム・チオ・シアン化物（３１．０６ｇ、３１９．６２ｍｍｏｌ）に、２０分にわたる酢酸（２０ｍＬ）の臭素（１２．７７ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた反応混合物は２０ｈのための室温で撹拌された。そして、圧壊氷水（８００ｍＬ）に注入された。水酸化アンモニウム溶液（２８％）はｐＨ ８に加えられた。そして、２ｈ撹拌された。フィルターに通されて、水によって、洗われて、軽い黄色の固体として（４２）に１４．２７ｇ（９８％）を与えるために乾燥する。
４―ブロモ―５―フルオロ―６―メチル―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。(43)
酢酸（２１０ｍＬ）の（４２）（１０．０ｇ、５４．８８ｍｍｏｌ）の被加熱および（８０ｏＣ）かきまぜられた溶液に、３０分にわたる酢酸（４０ｍＬ）の臭素（１７．５４ｇ、１０９．７６ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた反応混合物は２０ｈのための８０ｏＣで撹拌された。そして、圧壊氷水（４００ｍＬ）に注入されるより、室温に冷やされた。水酸化アンモニウム溶液（２８％）はｐＨ ８に加えられた。そして、２ｈ撹拌された。フィルターに通されて、水によって、洗われて、軽いオレンジ茶色の固体として（４３）に１２．０８ｇ（８４％）を与えるために乾燥する。
（４―ブロモ―５―フルオロ―６―メチル―ベンゾ・チアゾール―２―イル）―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(44)
（４３）（３．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）およびジ―ｔｅｒｔ―ブチルの撹拌溶液に、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）のジカルボン酸塩（２．５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）であった。集中されるより、反応は２０ｈのための室温で撹拌された。残りは、オフホワイトの固体として（４４）に３．４５ｇ（７３％）を与えるために、ヘキサンの１：１のジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―メチル―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(45)
（４４）（３．３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、３―クロロフェニル臭素酸性の（２）（２．１４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．１７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）の混成に、２（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（９０ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、４５ｍＬ）であった。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのＡｒの下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は室温に冷やされた。そして、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）が加えられた及び、凝集していた。水様のものはジクロロメタン（２×４０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体として（４５）に２．８ｇ（７８％）を与えるために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
［６―ブロモメチル―４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(46)
（４５）（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混成およびＣＣｌ４（５０ｍＬ）のＮＢＳ（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル過酸化物（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、１８ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、ライトブラウンの固体として（４６）に０．６３ｇ（５３％）を与えるために、１：１のジクロロメタン・ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(47)
（４６）（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリブチル―（４―ニトロフェニル）―スタンナンの混成に、ジオキサン（１０ｍＬ）の（３）（０．３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）は、二塩化（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）添加ビス・トリ・フェニル・ホスフィン・パラジウムであった。Ａｒガスは、２分間の撹拌された反応によって、泡立った。
反応は、１０ｈのためのＡｒの下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、軽い黄色の固体として（４７）に０．２１ｇ（６４％）を与えるために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
塩酸６―（４―アミノ―ベンジル）―４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。
ＢＡ―１６。
（４７）（０．１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混成に、Ｆｅ（０．０８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の塩化アンモニウム（０．１２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）は、付加的な水（３．３ｍＬ）であった。反応は、１６ｈのための８０ｏＣで撹拌された。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトを通じて濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体（より極地でない化合物Ｒｆ ０．４５）としての（４８）の０．４８ｇ（２８％）およびオフホワイトの固体（極地の化合物Ｒｆ ０．２１）としてのＢＡ―１６の０．０８５ｇ（６２％）を与えられるヘキサンの４０％の酢酸エチルを使用している下調べＴＬＣにより浄化された。１ＨのＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、賛成ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：384.0 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）>99%.エーテル（１．０ｍＬ）のＢＡ―１６（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）まで、エーテル（０．５ｍＬ）の２ＭのＨＣｌは、加えられた。反応混合物は、１ｈ撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル（２×２ｍＬ）によって、粉末にされた。そして、軽い黄色の固体として０．０１７ｇ（７８％）のＢＡ―１６（ＨＣｌ塩）を産出するために乾燥した。１ＨのＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、はい、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：384.0 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）79%.
ＢＡ−１８
Figure 2011504504
［４―（３―クロロフェニル）―６―ホルミル―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(49).ｂｏｒｏｎｉｃな酸（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．１の式）、パラジウム触媒（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１の式）、Ｋ２ＣＯ３（４．７ｇ、３５ｍｍｏｌ、８つの式）の混成に及び(12)（１．５４ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１つの式）添加トルエン（３０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍｌ）であった。混合は、終夜Ａｒの下で９５Ｃで撹拌された。室温に冷却後、水は、加えられた。混合物は、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌのＸ ３）により抽出された。有機層は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥した。減圧の下の溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは（４９）に５７％の収率の９６０ｍｇを与える溶離剤としてシリカゲルを使用しているヘキサン／ＤＣＭ（１．５：１から１：２まで）上のクロマトグラフィにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
［４―（３―クロロフェニル）―６―ヒドロキシメチル―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(50).化合物の溶液に、ジクロロメタン（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍｌ）の（４９）（５４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）は、添加水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５の式）であった０Ｃの１つの部分において。混合は、１時間間の０のＣ￣ｒｔで撹拌された。それから、水は、ｐＨ＝３に混合を持ってくるために１Ｎ ＨＣｌ水が続いて加えられた。固体は、水によって、フィルターに通されて、洗われた。空中で乾燥したあと、４７５ｍｇの製品（５０）は８８％の収率において、得られた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）。
［６―ブロモメチル―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(51)アルコール（５０）（３６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１つの式）の懸濁液に中で、ＤＣＭ（１２ｍＬ）は、付加的なＰｈ３Ｐ（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．４の式）であった。混合は、５分間のｒｔで撹拌されて、そして、０のＣ。ＮＢＳ（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．４の式）に冷却した１つの部分において、加えられた。結果として生じる混合は、１時間間のｒｔで撹拌された。残りが７３％の３０５ｍｇが産生する製品（５１）を伝える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ヘキサン（１：２）上のクロマトグラフィにより浄化された及び、揮発性の材料は減圧の下で除去された。
［４―（３―クロロフェニル）―６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(52).化合物（５１）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリブチル―（４―ニトロフェニル）―スタンナン（３６３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２つの式）およびパラジウム触媒（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２の式）の混成に添加ジオキサン（８ｍｌ）であった。結果として生じる混合は、４時間間のＡｒの下で還流された。ｒｔに冷却した後に、揮発性の材料は残りを産出するために減圧の下で除去された。そして、それは８２ｍｇの化合物に３８％の収率の（５２）を与える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ヘキサン（１：１．５）上のクロマトグラフィにより浄化された。
［６―（４―アミノ―ベンジル）―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(53).化合物（５２）（８２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の中で混合、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）のＰｄ／Ｃ（１０５ｍｇ）が、１時間のためのＨ２の１つの空気の下で撹拌された反応混合物はセライトのプラグを通過した。そして、ＥｔＯＡｃによって、洗われた。有機肥料７６ｍｇの化合物に定量的収率の（５３）を与える減圧の下で蒸発させた。
［４―（３―クロロフェニル）―６―（４―メタンスルホニルアミノ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(54).化合物（５３）（７６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏ、１つの式）の溶液に中で、ピリジン（１ｍｌ）は、付加的なＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．０１４ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０５の式）であった０Ｃのシリンジによって。結果として生じる混合は、１時間間の０のＣ￣ｒｔで撹拌された。それから、混合物は、水に注入されて、ＥｔＯＡｃにより抽出された。ＥｔＯＡｃ層は、１Ｎ ＨＣｌ水によって、洗われて、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは９４％の収率の（５４）の８３ｍｇを産出する溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ヘキサン（１：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。
Ｎ―｛４―［２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル｝―メタンスルホンアミド。ＢＡ―１８。ＤＣＭ（１ｍｌ）の（５４）（８４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）は、加えられた。混合が１時間間のｒｔで撹拌されたあと、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それは１：１．５の比率を有するゲルを使用しているＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅが６２ｍｇの所望の製品を伝える溶離剤として１：１までに続く二酸化ケイ素上のクロマトグラフィにより浄化された。そして、それは８７％の収率の５９ｍｇの製品ＢＡ―１８を与えるためにＤＣＭ（１ｍｌ）およびヘキサン（７ｍｌ）の混成によって、更に粉末にされた。リンパ球性脈絡髄膜炎：100 %.１ＨのＮＭＲ。
ＢＡ−１９
Figure 2011504504
塩酸Ｎ―｛４―［２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル｝―メタンスルホンアミド。ＢＡ―１９。ピリジン（１．５ｍＬ）の（４８）（０．０４４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、塩化（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）メタンスルホニルは、加えられた。反応混合物は、１ｈ（集中される）撹拌された。水（２０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）は、加えられた。水様のものはエーテル（２×２０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、ジクロロメタン（１ｍＬ）の（５５）（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液がそうであったオフホワイトの固体のＴｏがトリ・フルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えたので（５５）の０．０５ｇ（９８％）を産出するために集中した。反応混合物は、１．５ｈ（集中される）撹拌された。給水されて（２ｍＬ）、座った。Ｎａ２ＨＣＯ３（３ｍＬ）は加えられた。そして、エーテル（２×２０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。エーテル（０．５ｍＬ）の２ＭのＨＣｌが加えられた，残りはエーテル（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）において、懸架された。反応混合物は、１ｈ撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル（２×２ｍＬ）によって、粉末にされた。そして、オフホワイトの固体としてＢＡ―１９の０．０３ｇ（７０％）を産出するために乾燥した。１ＨのＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ―ＭＳ：>98%.
ＢＡ−２０
Figure 2011504504
４―アミノ―３メトキシ安息香酸メチル・エステル。(56).１５ｍｌのメタノールおよび４．８ｍｌの硫酸９５―９８％の４―アミノ―３―メトキシ安息香酸性酸（１．５ｇ、８．９７のｍｍｏｌｅ）の溶液は、２４時間間の７０ｏＣに加熱された。完成に、混合は、下って集中されて、ｐＨ＝８に２Ｎ ＮａＯＨ溶液によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされた。外へ引き起こされる固体。固体が水によって、洗われた，停止はろ過して取り除かれた。そして、１００％が降伏する，１．６２ｇの黄褐色の固体に（５６）を与えるために乾燥した。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
４―アミノ―３―ブロモ―５メトキシ安息香酸メチル・エステル。(57)中で（５６）（１．６ｇ、８．８３のｍｍｏｌｅ）の溶液に、メタノールがそうであった１５ｍｌは、室温で、ゆっくり４ｍＬの酢酸の臭素（０．４５ｍｌ、８．８３のｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。反応混合物は、７時間間の室温で撹拌された。反応混合物は、固体残留物まで集中された。残りは、ＮａＨＣＯ３の５０ｍＬの飽和溶液において、されて、３Ｘ １００ｍＬの酢酸エチルを抽出した。９５．１％が降伏する，複合有機層は水によって、洗われて、塩水で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、ｆｉｌｔｅｒｄで、２．１ｇの茶色の固体に（５７）を与えるために集中された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
６―アミノ―３´―クロロ―５―メトキシ―ビフェニル―３カルボン酸酸性メチル・エステル。(58).（５７）（２．１４ｇ、８．２６のｍｍｏｌｅ）、３クロロフェニル臭素酸（１．９５ｇ、１２．３９のｍｍｏｌｅ）、溶媒の混成の炭酸ナトリウム（２．６３ｇ、２４．７８のｍｍｏｌｅ）の懸濁液：７０ｍＬのトルエン、１２ｍＬのエタノールおよび３０ｍＬの水は、触媒付加の前に１０分間ガスを除去された。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６０ｍｇ、０．８２６のｍｍｏｌｅ）が加えられたあと、反応混合物は７時間還流された。反応混合物は、下って集中されて、水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、３．８ｇの原油を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。メチレンクロライド／ｈｅｘａｎｅ＝１の混成を用いたカラムクロマトグラフィによる浄化：８８．３％が降伏する，１は２．１２ｇの製品に（５８）を与えた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
６―アミノ―３´―クロロ―５―ヒドロキシ―ビフェニル―３カルボン酸酸性メチル・エステル。(59).無水メチレンクロライドが加えられた７５ｍＬの（５８）（２．１２ｇ、７．２７のｍｍｏｌｅ）の溶液に―７０ｏＣ整然としたＢＢｒ３（２．２２ｍＬ、２１．８１のｍｍｏｌｅ）。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、５時間撹拌された。混合は、０ｏＣまで鞍部主導で、ゆっくり１００ｍＬのメタノールの追加によって、薄くなった。混合物は、室温で、終夜撹拌されて、それから下って集中して、機知５０ｍｌの水を薄めて、３０％の追加によって、ｐＨ＝６に水酸化アンモニウムを中和した。混合物は、酢酸エチルにより抽出された。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、次にそれを使用するのに十分純粋で、２．１ｇの粗生成物に（５９）（定量的収率）を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・オキサゾール―６カルボン酸酸メチル・エステル。(60).メタノール／ｗａｔｅｒ＝７の混成の臭化シアン（９２０ｍｇ、８．７のｍｍｏｌｅ）の溶液に：３（１２ｍＬ）は、１２ｍＬのメタノールにおいて、溶液を加えられた（２．１ｇ、７．５６のｍｍｏｌｅ）（５９）。反応混合物は、２４時間間の室温で撹拌された。混合がもう１日間攪拌された及び、より多くの臭化シアン（１００ｍｇ）は加えられた。混合物は、下って集中されて、１５ｍＬ ２Ｎ ＮａＯＨ溶液で希釈されて、２０分間撹拌されて、ろ過して取り除かれた。５７％が降伏する，５％のＭｅＯＨ／エーテルを有する粉砕が１．４５ｇの軽いピンクの固体（６０）を与えた，固体は水によって、洗われた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
［２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾオキサゾール―６―イル］―メタノール。(61).１０ｍＬの（６０）（２６０ｍｇ、０．８６のｍｍｏｌｅ）の溶液に、０ｏＣの無水ＴＨＦは、付加的なＬｉＢＨ４（ＴＨＦ、１．７５ｍｌ、４つの式の２Ｍ）であった。反応混合物は、３日間の室温で撹拌された。反作用は、ＮＨ４Ｃｌの５ｍｌの飽和溶液によって、消滅して、５ｍＬの水で希釈されて、２Ｘ ２０ｍＬの酢酸エチルにより抽出された。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、２００ｍｇの原油を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。エーテル／ヘキサン＝１を有する粉砕：５９％が降伏する，１は白色固体（６１）から１４０ｍｇを与えた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
炭酸２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾオキサゾール―６―イルメチルエステル・メチル・エステル。(62)（６１）（１４０ｍｇ、０．５１のｍｍｏｌｅ）（ピリジン（０．１０３ｍｌ、２．５の式）の溶液に２ｍＬで、０ｏＣの無水ＴＨＦは、添加メチル・クロロホルメート（１０２ｍｇ、１．０７１のｍｍｏｌｅ）であった。反応混合物は、２４時間間の室温で撹拌された。反応は、１．５ｍＬの水で希釈されて、メチレンクロライドを有する３Ｘを抽出した。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、１９６ｍｇの原油に（６２）を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。これは、次のステップのために十分に純粋であった。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
Ｎ―｛４―［２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾオキサゾール―６―イルメチル］―フェニル｝―メタンスルホンアミド。ＢＡ―２０。（６２）（１９０ｍｇ、０．４８のｍｍｏｌｅ）、３―クロロフェニル臭素酸（１５７ｍｇ、０．７３のｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１のｍｍｏｌｅ）、２［Ｐｄ（ｎ３―Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］（９ｍｇ、０．０２４のｍｍｏｌｅ）の溶液に、１．５ｍＬの無水ＤＭＦの１，５―ビス（ｄｉｐｈｅｎイルｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ペンタン（２２ｍｇ、０．０４８のｍｍｏｌｅ）は、２４時間間の８０ｏＣに加熱された。反応は、５ｍＬの水で希釈されて、酢酸エチルを有する３Ｘを抽出した。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、２００ｍｇの原油を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。シリカゲル下調べプレートによる浄化は、１０ｍｇの白色固体にＢＡ―２０を与えた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
ＢＡ−２１
Figure 2011504504
［６―（４―アミノ―ベンジル）―４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(47).酢酸エチル（３．０ｍＬ）の（４７）（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ―Ｃ（０．１６ｇ、１０％、５０％の湿気）は、加えられた。反応混合物は５ｈのためのＨ２空気の下で撹拌された。そして、セライトを通じてフィルターに通された。そして、ライトブラウンの固体として（４８）の０．０９ｇ（９５％）を産出するために集中された。
塩酸｛４―［２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル｝―尿素。ＢＡ―２１。酢酸―水（１：２、１ｍＬ）の（４８）（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、シアン酸（０．０５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）ナトリウムは、加えられた。反応混合物は、室温で、７２ｈ撹拌された。水（４ｍＬ）は、加えられて、ｐＨ８に２８％のＮＨ４ＯＨ溶液によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、酢酸エチル（３×６ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。４０分間の８０ｏＣでジオキサンの４Ｍの塩酸で処理されるより、残りは１：１のジクロロメタン―ヘキサン（２×２ｍＬ）によって、粉末にされた。反応は集中された。そして、エーテル（２×２ｍＬ）によって、粉末にされた。そして、軽い灰色がかった茶色固体としてＢＡ―２１に０．０３ｇ（３３％）を与えるために乾燥した。１ＨのＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：427.0 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）84%.
ＢＡ―２２、及び
ＢＡ―２４
Figure 2011504504
メチル４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―１，３―ベンゾキサゾール―６―カルボン酸塩。(63).１ｍＬのトリメチルオルトギ酸の（５９）（１５０ｍｇ、０．５４のｍｍｏｌｅ）の溶液は、４時間の１００度Ｃで加熱された。反応混合物は、室温に冷やされて、水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。複合有機層は塩水によって、洗われた。そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。そして、１６０ｍｇの原油を与えるために集中された。ヘキサン１３０ｍｇの５０％のエーテルを有する粉砕の後、（６３）は、得られた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
［４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―１，３―ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌ―６―イル］メタノール。(64).５ｍＬの（６３）（１２５ｍｇ、０．４１４のｍｍｏｌｅ）の溶液に、０ｏＣの無水ＴＨＦは、付加的なＬｉＢＨ４（ＴＨＦ、０．６２ｍｌ、３つの式の２Ｍ）であった。反応混合物は、３日間の室温で撹拌された。反作用は、５Ｎ ＨＣｌによって、消滅して、水で希釈されて、３Ｘ １０ｍＬの酢酸エチルにより抽出された。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、１３０ｍｇの原油を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。シリカゲル下調べＴＬＣによる浄化は、９８ｍｇに（６４）を与えた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
６―（ブロモメチル）―４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―１，３―ベンゾキサゾール。(65).（６４）（９０ｍｇ、０．３３のｍｍｏｌｅ）の溶液に、トリ・フェニル・ホスフィン（８７ｍｇ、０．３３のｍｍｏｌｅ）は、０度Ｃ ＮＢＳ（５９ｍｇ、０．３３のｍｍｏｌｅ）で加えられた。反応混合物は、室温で、終夜撹拌された。混合は、５５ｍｇに（６５）を与えるために、ヘキサンの５０％のメチレンクロライドを用いたカラムクロマトグラフィにより集中されて、浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―６―（４―ニトロ・ベンジル）―１，３―ベンゾキサゾール。(66).（６５）（５０ｍｇ、０．１４８のｍｍｏｌｅ）（３―ニトロフェニル・トリブチル・スタンナン（９１ｍｇ、０．２２のｍｍｏｌｅ）の溶液に、２ｍＬの無水ジオキサンにおいて、二塩化（１１ｍｇ、１０％）ビス（トリフェニル・ホスフィン）は、２４時間間の９０ｏＣに加熱された。反応は、ＲＴに冷やされて、２ｍＬのメチレンクロライドで希釈されて、シリカゲル下調べプレートにより純化されて、４０ｍｇ（６６）の黄色の固体を与えられた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
４―｛［４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―１，３―ベンズオキサゾール―６―イル］メチル｝アニリン。ＢＡ―２２。（６６）（４０ｍｇ、０．１０２のｍｍｏｌｅ）（酢酸エチルが５時間、Ｈ２（１気圧）の下で撹拌された３ｍＬの１０％のＰｄ／Ｃ（１２ｍｇ、１０％）の中止。混合は、酢酸エチルで希釈されて、ろ過して取り除かれた。溶解力がある蒸発の後、４０ｍｇの原油は、得られた。シリカゲル下調べＴＬＣによる浄化は、３０ｍｇの製品にＢＡ―２２を与えた。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）。ＨＰＬＣ ９７％
Ｎ―（４―｛［４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―１，３―ベンズオキサゾール―６―イル］メチル｝フェニル）尿素。ＢＡ―２４。ＢＡ―２２（２０ｍｇ、０．０５７のｍｍｏｌｅ）（＝１：２（２ｍＬ）が３日、室温で、撹拌された酢酸／水の混成のナトリウム・シアン酸塩（１５ｍｇ、０．２３のｍｍｏｌｅ）の中止。混合物は、下って集中されて、水で希釈されて、酢酸エチルによって、数回、抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。原油は、１１ｍｇのＢＡ―２４を産出するために、シリカゲル下調べＴＬＣにより浄化された。1H-NMR (400 MHz, DMSO). 2.63 (s, 3H), 4.028 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.155 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.44- 7.47 (m, 1H), 7.51- 7.55 (m, 3H), 7.93 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 4 Hz, 2Hz, 8.41 (s, 1H).
ＢＡ―２３
Figure 2011504504
４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。(67).ジクロロメタン（１ｍＬ）の（４７）（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ・フルオロ酢酸（１ｍＬ）は、加えられた。反応混合物は、１．５ｈ（集中される）撹拌された。水（２ｍＬ）は、加えられて、ｐＨ８に２８％のＮＨ４ＯＨ溶液によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、黄色の固体として（６７）の０．０３５ｇ（９７％）を産出するために集中した。
４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾチアゾール。(68). リン酸（０．８ｍＬ、８５％のｗｔ溶液）の（６７）（０．０３５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の冷やされた（―８ｏＣ）溶液に、５分にわたる水（０．１ｍＬ）の亜硝酸ナトリウム（０．０３５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた低特に３価のリンを含む酸（０．６ｍＬ）が加えられたより，反応混合物は―４ｏＣで５分間撹拌された。そして、室温に暖められた。水（５ｍＬ）は、加えられて、ｐＨ８のＮａ２ＣＯ３解決によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄褐色の固体として（６８）の０．０１８ｇ（５３％）を産出するためにジクロロメタンを使用している下調べＴＬＣにより浄化された。
塩酸４―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル・アミン。ＢＡ―２３。
酢酸エチル（２．５ｍＬ）の（６８）（０．０１８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ―Ｃ（０．０８ｇ、１０％、５０％の湿気）は、加えられた。反応混合物は、５ｈのためのＨ２空気の下で撹拌されて、セライトを通じて濾過されて、集中した。エーテル（０．５ｍＬ）の２ＭのＨＣｌが加えられたより、残りはエーテル（０．５ｍＬ）において、溶かされた。反応混合物は、１ｈ撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル（２×１ｍＬ）によって、粉末にされた。そして、オフホワイトの固体としてＢＡ―２３の０．００７ｇ（３８％）を産出するために乾燥した。１ＨのＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：369.0 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）92%.
ＢＡ―２６
ＢＡ―２７
Figure 2011504504
４―（４―ニトロ―ベンジル）―フェニル・アミン。(69).４―ニトロ・ベンジル塩化物（２．４４ｇ、２０のｍｍｏｌｅ、１つの式）、４―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―フェニル・アミン（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．１４の式）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．１の式）の反応混合物Ｋ３ＰＯ４（８．５ｇ、４５ｍｍｏｌ、２つの式）ＤＭＥ（１００ｍＬ）で、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）は、３時間の６５Ｃでかきまぜられた。室温に冷却後、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それはＥｔＯＡｃと水の間に分割された。有機層は、切り離されて、乾燥した。粗生成物が製品に（６９）（１．４ｇ、３０％は、降伏する）を与える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ヘキサン（１：１）上のクロマトグラフィにより精製された及び、溶媒は除去された。
６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。(70).
化合物（６９）（０．７ｇ、３．１のｍｍｏｌｅ）（ＫＳＣＮ（６００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、２つの式）の反応混合物に中で、酢酸（１０ｍｌ）は、滴下状に０のシリンジによる添加臭素であった（撹拌することに関するＣ。加算が終了していたあと、出発原料が消費される（ＴＬＣによって、モニタされる）まで、結果として生じる混合は室温で、撹拌された。混合物は、水で希釈された。固体は、濾過によって、集められて、水によって、洗われて、所望の製品に（７０）（５２６ｍｇ、６０％は、降伏する）を与えるために、Ｎ２フローの下で乾燥した。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
４―ブロモ―６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。(71).
臭素が室温で、シリンジによって、滴下状に加えられた及び、合成（７０）（９０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）は酢酸（１０ｍＬ）において、懸架された。加算が終了していたあと、反応混合物は朝まで室温で、撹拌された。固体が濾過によって、集められて、乾燥した及び、反応混合物は水に注入された。（７１）の８７０ｍｇは、７９％の収率において、得られた。
４―（３―クロロフェニル）―６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。(72).
化合物（７１）（４３５ｍｇ、１．２のｍｍｏｌｅ）、ｂｏｒｏｎｉｃな酸（２３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２の式）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．１の式）の反応混合物ジオキサン（４ｍＬ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ、６つの式）においてＡｒの下で終夜還流中で撹拌された。室温に冷却後、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それは水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の間に分割された。有機層は、切り離された。水性層は、酢酸エチル（１０ｍｌのＸ ３）により抽出された。溶媒の蒸発が残りを与えた及び、複合有機層は乾燥した。そして、それは製品に（７２）（４８８ｍｇ、７３％は、降伏する）を与える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／ヘキサン（１：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。
［４―（３―クロロフェニル）―６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(73).合成（７２）（３７９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（５ｍＬ）において、溶かされた。(Boc)２Ｏ（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１の式）ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１の式）が続いて加えられた。混合は、終夜室温で、撹拌された。それから、（Ｂｏｃ）２Ｏのさらに０．５の式は、加えられた。結果として生じる混合が４時間撹拌されたあと、揮発性の材料は減圧の下で除去された。残りはそうであった（７３）の２８１ｍｇを与える溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を使用しているシリカゲル上のクロマトグラフィによって、浄化した、それはビスＢｏｃ製品を含む。
［６―（４―アミノ―ベンジル）―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(74).Ｂｉｓ―Ｂｏｃ被保護相対物（２１１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を含んでいる合成（７３）は、酢酸エチル（１０ｍＬ）において、溶かされた。混合が３ｈのためのＨ２（１気圧）の下で撹拌された及び、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％、湿気）は加えられた。触媒は、酢酸エチル（１０ｍＬのＸ ３）により濾過されて、洗われた。減圧の下の溶媒の除去は、定量的収率の２００ｍｇの所望の（７４）を与えた。
６―（４―アミノ―ベンジル）―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。ＢＡ―２６。合成（７４）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（１ｍＬ）において、溶かされた。Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ酸（１ｍＬ）は、加えられた。混合は、１時間間のｒｔで撹拌された。残りが酢酸エチル（ＥＡ）と重炭酸ナトリウムの間に分割された及び、揮発性の材料は除去された。ＥＡ層は、ＭｇＳＯ４を通じて切り離されて、乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それはエーテルの２Ｎ ＨＣｌで処理された。沈殿物は、濾過によって、集められた。２０ｍｇの所望の製品ＢＡ―２６はＨＣｌ塩として得られた。そして、それは白色固体（８３％は、降伏する）である。リンパ球性脈絡髄膜炎：97.8%.１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）
［４―（３―クロロフェニル）―６―（４―ウレイド―ベンジル）―ベンゾ・チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（７５）。化合物（７４）（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）（ＮａＯＣＮ（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２つの式）の混成ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）において、終夜ｒｔで撹拌された。それから、混合は、水の追加で希釈された。固体は、濾過によって、集められて、１８ｍｇのｐｒｏｄｃｕｔに５９％の収率の（７５）を与えるシステムを開発するとしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を使用しているＰｒｅｐ ＴＬＣプレートにより純化された。
｛４―［２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル｝―尿素。ＢＡ―２７。合成（７５）（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（１ｍＬ）において、溶かされた。Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ酸（１ｍＬ）は、加えられた。混合は、１時間間のｒｔで撹拌された。残りが酢酸エチル（ＥＡ）と重炭酸ナトリウムの間に分割された及び、揮発性の材料は除去された。ＥＡ層は、ＭｇＳＯ４を通じて切り離されて、乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それはエーテルの２Ｎ ＨＣｌで処理された。沈殿物は、濾過によって、集められた。２０ｍｇの所望の製品ＢＡ―２７はＨＣｌ塩として得られた。そして、それは白色固体（１００％は、降伏する）である。リンパ球性脈絡髄膜炎：97.6%.１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）
ＢＡ―２５
ＢＡ―２８
Figure 2011504504
４―（３―クロロフェニル）―６―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゾチアゾール。(76).
合成（７２）（１０９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）は、ジオキサン（１ｍＬ）において、溶かされた。溶液に、ｔ―ブチル亜硝酸塩（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２つの式）は、加えられた混合は、３０分間の６０Ｃで撹拌された。室温に冷却後、揮発性の材料は、減圧の下で除去された。残りは、そうであった３９％の収率の（７６）の４０ｍｇを与える溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１、それから１．５：１）を使用しているシリカゲル上のクロマトグラフィによって、浄化した。
４―［４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル・アミン。ＢＡ―２５。
合成（７６）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）は、酢酸エチル（５ｍＬ）において、溶かされた。混合が２ｈ（反応は、完全でなかった）のためのＨ２（１気圧）の下で撹拌された及び、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％、湿気）は加えられた。触媒は、酢酸エチル（５ｍＬのＸ ３）により濾過されて、洗われた。減圧の下の溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは１０ｍｇの所望のＢＡ―２５（３１％は、降伏する）を与える溶離剤としてシリカゲルを使用しているＤＣＭ／Ｈｅｘａｎｅ（１：１）上のクロマトグラフィにより浄化された。製品は、エーテルの２Ｎ ＨＣｌを有する処理によって、そのＨＣｌ塩に変わった。リンパ球性脈絡髄膜炎：98%.１ＨのＮＭＲ
｛４―［４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル｝―尿素。ＢＡ―２８。
合成ＢＡ―２５（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）（ＮａＯＣＮ（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７つの式）の混成ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）において、終夜ｒｔで撹拌された。それから、混合は、水の追加で希釈された。固体は、濾過によって、集められて、４０％の収率の３．６ｍｇのｐｒｏｄｃｕｔ ＢＡ―２８を与えるシステムを開発するとしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を使用しているＰｒｅｐ ＴＬＣプレートにより純化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）。
ＢＡ―２９
ＢＡ―３０
Figure 2011504504
４―（３―クロロフェニル）―６―［４―（３―エチル・ウレイド）―ベンジル］―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―２―イル｝―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(77).
ピリジン（１．５ｍＬ）の（４８）（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、エチルイソシアネート（０．１ｍＬ）は、加えられた。反応混合物は、７２ｈのための室温で撹拌された、そして、集中した。水（２０ｍＬ）は、加えられて、０．５ｈかきまぜられて、濾過されて、水によって、洗われて、乾燥した。生の白色固体は、オフホワイトの固体として（７７）の０．０５７ｇ（８０％）を産出するためにヘキサンの１：１の酢酸エチルを使用している下調べＴＬＣにより純化された。
１―｛４―［２―アミノ―４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル｝―３―エチル―尿素。ＢＡ―２９。
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）の（７７）（０．０５５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、トリ・フルオロ酢酸（０．５ｍＬ）は、加えられた。反応混合物は、１．５ｈ（集中される）撹拌された。水（２ｍＬ）は加えられた。そして、ｐＨ８に２８％のＮＨ４ＯＨ溶液によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、１ｈ撹拌されて、フィルターに通されて、水によって、洗われた。そして、オフホワイトのｓｏｌｉｄ．１Ｈ ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）としてＢＡ―２９の０．０３８ｇ（８５％）を産出するために乾燥した、ＹｅｓＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：455.1 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）>99%.
１―｛４―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェニル｝―３―エチル―尿素。ＢＡ―３０。
ジオキサン（１．５ｍＬ）のＢＡ―２９（０．０１６ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）まで、ｔｅｒｔ―ブチル亜硝酸塩は、加えられた（０．００７ｇ．０．０７mmol).反応混合物は、１．０ｈ（集中される）のための６０ｏＣで撹拌されて、加熱された。残りは、軽い黄色のｓｏｌｉｄ．１Ｈ ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）としてＢＡ―３０の０．００８２ｇ（５３％）を産出するためにジクロロメタンを使用している下調べＴＬＣにより浄化された、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：441.1 （Ｍ＋１）ＬＣ―ＭＳ：>99%.
ＢＡ―３２
Figure 2011504504
メチル２―［（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）アミノ］―４―（３―クロロフェニル）―１，３―ベンゾキサゾール―６―カルボン酸塩。(78)
３５ｍＬのメチレンクロライドの（６０）（１．４３ｇ、４．７２のｍｍｏｌｅ）の中止に、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、１０％）およびＢＯＣ無水物（１．０８ｇ、４．９５６のｍｍｏｌｅ）は、加えられた。２４時間、反応混合物は、ＲＴで撹拌された。ＴＬＣは、４０％の転換を示す。反応混合物がもう１日間撹拌された及び、より多くのＤＭＡＰ（５００ｍｇ）およびＢＯＣ無水物（２５０ｍｇ）は加えられた。固体がメチレンクロライドによって、洗われた，停止はろ過して取り除かれた。６９５ｍｇの出発原料は、回収された。濾過水は、７５５ｍｇの製品に（７８）を与えるために、２０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより集中されて、浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
ｔｅｒｔ―ブチル４―（３―クロロフェニル）―６―（ヒドロキシメチル）―１，３―ベンズオキサゾール―２―イルカルバメート。(79).
１５ｍＬの（７８）（５６０ｍｇ、１．３９のｍｍｏｌｅ）の溶液に、０ｏＣの無水ＴＨＦは、付加的なＬｉＢＨ４（ＴＨＦ、２ｍＬ、３つの式の２Ｍ）であった。反応混合物は、３日間の室温で撹拌された。ＴＬＣは、４０％の転換を示す。反応混合物がもう１日間のＲＴで撹拌した及び、より多くのＬｉＢＨ４（２ｍＬ）は加えられた。反作用は、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液によって、消滅して、５ｍＬの水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、７９０ｍｇの原油を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。シリカゲル・カラムクロマトグラフィによる浄化は、４００ｍｇの製品に（７９）および１１０ｍｇの出発原料（７８）を与えた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
［４―（３―クロロフェニル）―６―（ジ・エトキシホスホリルオキシメチル）―ベンゾオキサゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(80).
（７９）（１００ｍｇ、０．２６６のｍｍｏｌｅ）（ＴＥＡ（０．０５５ｍｌｌ、１．５の式）の溶液にそして、０ｏＣの１ｍＬの無水ＴＨＦのＤＭＡＰ（４ｍｇ、１０％）は、添加ジエチル・クロロホスフェート（４６ｍｇ、０．２６６のｍｍｏｌｅ）であった。反応混合物は、３日間の室温で撹拌された。反応は、５％のＨＣｌで希釈されて、酢酸エチルを有する３Ｘを抽出した。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、２００ｍｇの原油に（８０）を与えるために集中した，複合有機層は水によって、洗われた。これが、次のステップのために使われた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
［６―（４―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ―ベンジル）―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾオキサゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(81).
（８０）（２００ｍｇ、０．３９のｍｍｏｌｅ）（４ｍＬの乾燥トルエンのｂｏｒｏｎｉｃな酸（１０２ｍｇ、０．４２９のｍｍｏｌｅ）がアルゴン、そしてパラジウム酢酸塩（５ｍｇ、５％の式）を使用して１０分間ガスを除去された，リン酸カリウム（９１ｍｇ、０．４２９のｍｍｏｌｅ）の中止そして、トリフェニル・ホスフィン（２１ｍｇ、２０％の式）混合が５時間の９０ｏＣに加熱された及び、加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過されて、集中した，複合有機層は水によって、洗われた。残りは、１２０ｍｇの製品（８１）を得るために５％のＭｅＯＨ／メチレンクロライドを使用している下調べＴＬＣにより浄化された。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
６―（４―アミノ・ベンジル）―４―（３―クロロフェニル）―１，３―ベンズオキサゾール―２―アミン。ＢＡ―３２。１．５ｍＬの（８１）（１００ｍｇ、０．２２のｍｍｏｌｅ）の溶液に、メチレンクロライドは、ジオキサンの添加０．５５ｍＬのＨＣｌ ４Ｎであった。これが終夜ＲＴで撹拌された及び、解決手段は停止になった。混合は、ジエチル・エーテルで希釈されて、ろ過して取り除かれた。濾過がＨＣｌ塩として３５ｍｇのＢＡ―３２を与えたあと及び、固体はエーテルによって、粉末にされた。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５０（Ｍ＋１）、８７％。
ＢＡ―３３
Figure 2011504504
４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―メチル―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン。(82)
（４３）（０．４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、３―クロロフェニル臭素酸性の（１）（０．２９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）に、２（０．０４ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）であった。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｔｉａｔｏｒ ＩＩ）を使用して、１５分間の１８０ｏＣで撹拌された。更に３つの実行（０．５ｇは、ＭＲ―４９を拡大・縮小して、合計１．９ｇになる）は、類似の条件でされた。全４つの実行からの反応混合物は、集中された。水（８０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）は、加えられた。水性層がジクロロメタン（２×４０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液として（８２）の１．１８ｇ（５５％）を産出するために、３０％の酢酸エチル―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―メチル・ベンゾチアゾール（８３）
ジオキサン（４０ｍＬ）の（８２）（０．９８６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ―ブチル亜硝酸塩は、加えられた（０．５２ｇ．５．０２mmol).反応混合物は、１．０ｈ（集中される）のための６０ｏＣで撹拌されて、加熱された。残りは、軽い橙色固体として（８３）の０．５７ｇ（６１％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
６―ブロモメチル―４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾチアゾール。(84)
（８３）（０．５７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（３０ｍＬ）のＮＢＳ（０．３７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル過酸化物（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、１８ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、軽い黄色の固体として（８４）の０．４４ｇ（４９％）を産出するために、１０％の酢酸エチル―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
塩酸１―［５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル］―３―エチル―尿素。ＢＡ―３３。
ステップ―１．５―トリブチルスタンナニル―ピリジン―２―イル）―尿素。(85)
ピリジン（２．５ｍＬ）の５―ヨード―ピリジン―２―イルアミン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、エチルイソシアネート（０．２４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）は、加えられた）。反応混合物は、７２ｈ（集中される）のための室温で撹拌された。０．５ｈ撹拌されて、フィルターに通されて、水によって、洗われて、白色固体として１―エチル―３―（５―ヨード―ピリジン―２―イル）―尿素（ＭＲ―６６）の０．６１ｇ（９２％）を産出するために乾燥して、水（４０ｍＬ）は、加えられた。ジオキサン（２５ｍＬ）のＭＲ―６６（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびビスｔｒｉｂｕｔイルｔｉｎ（５．６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）に、二塩化（０．２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）ビス・トリ・フェニル・ホスフィン・パラジウムは、加えられた。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのＡｒの下で、９０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、粘液として（８５）の０．４１ｇ（５３％）を産出するために、ヘキサンの３０％の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
ステップ―２。ＢＡ―３３。（８４）（０．０６５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に及び(85)ジメトキシエタン（２ｍＬ）において、（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、添加ビス・トリ・フェニル・ホスフィンは、二塩化（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）パラジウムであった。Ａｒガスは、２分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｔｉａｔｏｒ ＩＩ）を使用して、１５分間の１２０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、０．０４２ｇの軽い橙色固体を与えられるヘキサン・ジクロロメタン―ヘキサンの３０％の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。エーテル（０．７ｍＬ）の２ＭのＨＣｌが加えられたより、固体はエーテル（１．５ｍＬ）において、サスペンドされた。反応混合物は、１ｈ撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル（２×１ｍＬ）によって、粉末にされた。そして、黄色のｓｏｌｉｄ．１Ｈ ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）としてＢＡ―３３の０．０２２ｇ（２５％）を産出するために乾燥した、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：441.00 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）97%.
ＢＡ―３８
Figure 2011504504
塩酸４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―（６―メトキシ―ピリジン―３―イルメチル）―ベンゾチアゾール。（ＢＡ―３８）。（８４）（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、２―メトキシ―５ピリジン臭素酸性の（１）（０．０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰＯ４（０．０７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、０．５ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＩＩ）を使用して、１５分間の１５０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、粘液として標的化合物（ＢＡ―３８、フリーベース）の０．０３６ｇ（５６％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。エーテル（２．０ｍＬ）のフリーベース（０．０３４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に、エーテル（０．５ｍＬ）の２ＭのＨＣｌは、加えられた。反応混合物は、１ｈ撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル（２×２ｍＬ）によって、粉末にされた。そして、オフホワイトのｓｏｌｉｄ．１Ｈ ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）としてＢＡ―３８（ＨＣｌ塩）の０．０３５ｇ（９４％）を産出するために乾燥した、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：385.0 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）96%.
ＢＡ―３９
Figure 2011504504
３―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―フェノール。ＢＡ―３９。
（８４）（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、３―ヒドロキシフェニル臭素酸性の（１）（０．０４６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰＯ４（０．０９５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１．０ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｔｉａｔｏｒ ＩＩ）を使用して、２０分間の１６０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、粘液としてＢＡ―３９の０．０５６ｇ（６８％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。１ＨのＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：371.1 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）>99%..
ＢＡ―４０
Figure 2011504504
｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―カルバミン酸エチル・エステル、ＢＡ―４０。
ステップ―１（８６）。ピリジン（２．５ｍＬ）の５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン―２―イルアミン（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、エチルクロロホルメート（０．１５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）は、加えられた）。反応混合物は、１８ｈ（集中される）のための室温で撹拌された。１．０ｈ撹拌されて、フィルターに通されて、水によって、洗われて、白色固体として、（８６）の０．１６ｇ（６０％）を産出するために乾燥して、水（１．０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．０ｍＬ）は、加えられた。ＢＡ―４０：（８４）（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＭＲ―７５（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰＯ４（０．０９５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（３．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１．０ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＩＩ）を使用して、２０分間の１６０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。オフホワイトのｓｏｌｉｄ．１Ｈ ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）のように、残りはＢＡ―４０の０．０３ｇ（３０％）を産出するためにメタノールによって、粉末にすることが続くジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：442.0 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）86%.
（８４）を使用しているＢＡ―４０のために同じ手順に続いた。
反応工程式。ピペラジン類似体
ＢＡ―３１
ＢＡ―４３
ＢＡ―４４
ＢＡ―４５
ＢＡ―４６
ＢＡ―４７
ＢＡ―４８
ＢＡ―４９
ＢＡ―５０
Figure 2011504504
ＢＡ―４８
４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―ピペラジン―１―イルメチル―ベンゾチアゾール。ＢＡ―４８。
ピペラジン（８２１ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ、１０の式）の溶液に１５ｍＬのａｎｈにおいて。ＴＨＦは、室温で５ｍＬのａｎｈにおいて、溶液を加えられた（３４０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）（８４）。THF.反応混合物は、２時間の室温で撹拌された。混合物は、下って集中されて、水で希釈されて、固体原油を与えるために濾過された。乾燥が白色固体としてＢＡ―４８の２８０ｍｇ（８１．４％）を産出した及び、これは５ｍＬのエーテルによって、そして、濾過の後粉末にされた。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６２（Ｍ＋１）、９９％。
ＢＡ―４９
４―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペラジン―１―カルボン酸エチル・エステル。ＢＡ―４９。
ＢＡ―４８ ９８０ｍｇの解決に、０．２２のｍｍｏｌｅ）１．５ｍＬのａｎｈにおいて。ＴＨＦは、室温ピリジン（３５ｍｇ、３６μＬ、２ｅｑ。）で加えられた。ｅｔｈイルｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ（４８ｍｇ、０．４４のｍｍｏｌｅ）が加えられた及び、この混合は０ｏＣまで冷やされた。反応混合物は、２４時間間の室温で撹拌された。混合物は、集中されて、水で希釈されて、メチレンクロライドによって、３回、抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、約１００ｍｇの原油を与えるために集中した。シリカゲル下調べプレートによる浄化は、白いフォームとしてＢＡ―４９の８０ｍｇ（８４．２１％）を提供した。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３４（Ｍ＋１）、１００％。
ＢＡ―３１
４―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペラジン―１―カルボン酸アミド。ＢＡ―３１。
１．５ｍＬのＢＡ―４８（７０ｍｇ、０．２のｍｍｏｌｅ）の解決に、メチレンクロライドは、０ｏＣトリメチルｓｉｌイルイソシアン酸塩（４６ｍｇ、０．４のｍｍｏｌｅ）で加えられた。反応混合物は、２４時間間の室温で撹拌された。混合は、ゆっくり飽和ｓｏｌ．ｏｆ ＮａＨＣＯ３の追加により消光されて、メチレンクロライドによって、３回、抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、約１００ｍｇの原油を与えるために集中した。シリカゲル準備のプレートによる浄化は、白色固体（２５）として、ＢＡ―３１の２０ｍｇ（２５．６％）を提供した。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０５（Ｍ＋１）、９２％。
ＢＡ―４３
４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―モルホリン―４―イルメチル―ベンゾチアゾール。ＢＡ―４３。
１．５ｍＬのＢＡ―４８（４５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の解決に、メチレンクロライドは、添加ジイソプロピル・エチルアミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、２４時間間の室温で撹拌された。混合は、下って集中されて、酢酸エチルにおいて、再融解されて、水によって、洗われた。塩水（Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）が濾過されて、まるまる約５０ｍｇのＢＡ―４３を与えるために集中した，有機層は水によって、洗われた。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６３（Ｍ＋１）、９７％。
ＢＡ―４４
１―｛４―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペラジン―１―イル｝―エタノン。ＢＡ―４４。
１．５ｍＬのＢＡ―４８（８０ｍｇ、０．２２のｍｍｏｌｅ）の解決に、メチレンクロライドは、塩化（２６ｍｇ、０．３３のｍｍｏｌｅ）アセチルの追加が続く０ｏＣピリジン（２６ｍｇ、０．３３のｍｍｏｌｅ）で加えられた。反応混合物は、３時間間の室温で撹拌された。混合物は、水で希釈されて、メチレンクロライドによって、３回、抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、約８０ｍｇの原油を与えるために集中した。５％のメタノール／メチレンクロライドを使用しているシリカゲル下調べプレートによる浄化は、ＢＡ―４４の４０ｍｇ（４５％）を提供した。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０５（Ｍ＋１）、１００％。
ＢＡ―５０
４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―（４―メチル―ピペラジン―１―イルメチル）―ベンゾチアゾール。ＢＡ―５０。
ＢＡ―４８（６０ｍｇ、０．１６５のｍｍｏｌｅ）、０．１ｍＬのギ酸および０．１ｍＬのホルムアルデヒドが入っている小バイアルは、封止されて、マイクロ波Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いた４０分の＠１６０ｏＣを加熱した。反応混合物は、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いたｐＨ＝８にｂａｓｉｆｉｅｄされて、メチレンクロライドによって、３回、抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、約６０ｍｇの原油を与えるために集中した。５％のメタノール／メチレンクロライドを使用しているシリカゲル下調べプレートによる浄化は、ＢＡ―５０の５０ｍｇ（７９％）を提供した。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７６（Ｍ＋１）、９２．５％。
ＢＡ―４７
ステップ―１：［１―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペリジン―４―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。(87).
３ｍｌの（８４）（１１４ｍｇ、０．３２のｍｍｏｌｅ）の溶液に、メチレンクロライドは、添加ジイソプロピル・エチルアミン（６２ｍｇ、０．４８のｍｍｏｌｅ）および４（Ｎ―ｂｉｍｏｄｅｌ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｒアミノであった）ピペリジン（６８ｍｇ、０．３２のｍｍｏｌｅ）。反応混合物は、２４時間間の室温で撹拌された。混合は、２００ｍｇの泡の原油をもつ余裕があるために、下って集中された、(87).１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
ステップ―２：［１―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペリジン―４―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル。ＢＡ―４７。
２ｍＬの（８７）（１９５ｍｇ、０．４１のｍｍｏｌｅ）の溶液に、メチレンクロライドは、ジオキサンのＨＣｌ ４Ｎの０ｏＣ １．１ｍＬで加えられた。反応混合物は、８時間間の室温で撹拌された。固体残留物がＨＣｌ塩として１９０ｍｇに所望の製品（ＢＡ―４７）を与えるために５ｍＬのエーテルによって、粉末にされた及び、混合は下って集中された。少量は、飽和ＮａＨＣＯ３を使用しているフリーベースに変わった。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７６（Ｍ＋１）、１００％。
ＢＡ―４５
｛１―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペリジン―４―イル｝―カルバミン酸エチル・エステル。ＢＡ―４５。
１．５ｍＬのＢＡ―４７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の解決に、無水ＴＨＦは、添加ピリジン（６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で、０ｏＣ ｅｔｈイルｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）状態にあった。反応混合物は、２４時間間の室温で撹拌された。混合物は、下って集中されて、水で希釈されて、酢酸エチルによって、３回、抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。エーテルを有する原油の粉砕は、まるまる３０ｍｇのＢＡ―４５を産出した。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４８（Ｍ＋１）、１００％。
ＢＡ―４６
［１―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペリジン―４―イル］―尿素。ＢＡ―４６。
１．５ｍＬのＢＡ―４７（６０ｍｇ、０．１４５のｍｍｏｌｅ）の解決に、メチレンクロライドは、添加トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９のｍｍｏｌｅ）で、０ｏＣトリメチルｓｉｌイルイソシアン酸塩（５０ｍｇ、０．４３５のｍｍｏｌｅ）状態にあった。反応混合物は、２４時間間の室温で撹拌された。混合は、ゆっくり飽和ソルの追加により消光された。メチレンクロライドを有するＮａＨＣＯ３および抽出された３つの時間の中で。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。シリカゲル下調べプレートによる浄化は、白色固体として１５ｍｇの製品ＢＡ―４６を提供した。１Ｈ―ＮＭＲ―（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１９（Ｍ＋１）、１００％。
ＢＡ―５２
Figure 2011504504
 ４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―ピペラジン―１―イルメチル―ベンゾチアゾール：ＢＡ―４８
テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）の（８４）（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、１０分にわたるテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）のピペラジン（１）（０．２４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた反応は、１８ｈのための室温で撹拌された。反応混合物は集中された。そして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、エーテルより水、２×２ｍＬによって、洗われた、（２×２ｍＬ）。残りは、ジクロロメタンにおいて、溶かされて、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過されて、軽い黄色の固体としてＢＡ―４８の０．０８６ｇ（８５％）を産出するために集中した。１ＨのＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
塩酸４―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペラジン―１―カルボン酸エチルアミド。ＢＡ―５２。
ピリジン（１．５ｍＬ）のＢＡ―４８（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）まで、エチルイソシアネート（０．０５ｍＬ）は、加えられた。反応混合物は、１８ｈ（集中される）のための室温で撹拌された。水（１０ｍＬ）は、加えられて、０．５ｈかきまぜられて、濾過されて、水（５ｍＬ）によって、洗われた。残りは、ジクロロメタンにおいて、溶かされて、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過されて、集中した。生の黄色の固体は、０．０６ｇの軽い黄色の固体を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを使用している下調べＴＬＣにより純化された。軽い黄色の固体はエーテル（２．０ｍＬ）において、分解された。そして、エーテル（１．０ｍＬ）の添加２ＭのＨＣｌであった。オフホワイトのｓｏｌｉｄ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）としてＢＡ―５２の０．０６ｇ（６３％）を産出するために真空下で乾燥するより、反応混合物は室温で、２ｈ（Ｎ２フローの下の濃縮物）撹拌された、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：433.1 ＬＣ―ＭＳ：（Ｍ＋１）88%.
ＢＡ―５１
Figure 2011504504
（ＭＲ ７７）｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―カルバミン酸エチル・エステルの合成：臭化ベンジルに、（８４）（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、［４―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―フェニル］―尿素（１）（０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰＯ４（０．０９５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（３．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１．５ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｔｉａｔｏｒ ＩＩ）を使用して、２０分間の１２０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、ライトブラウンの固体としてＢＡ―５１の０．０１５ｇ（１６％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを使用している下調べＴＬＣが続くジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.39 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.1 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.5-7.59 (m, 4 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 4.06 ppm (s, 2 H); MS(APCI+): 412.0 (M+1), LC-MS: 97%.
ＢＡ―５３
Figure 2011504504
５―フルオロ―６―メチル―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミンの（ＭＲ ９１）合成：ジオキサン（３０ｍＬ）のＭＲ ４９（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ―ブチル亜硝酸塩は、加えられた（０．５９ｇ．５．１２mmol).反応混合物は、１．５ｈ（集中される）のための６０ｏＣで撹拌されて、加熱された。残りは、赤みがかった橙色固体としてＭＲ ９１の０．４５ｇ（４７％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
３―（５―フルオロ―６―メチル―ベンゾ・チアゾール―４―イル）―ベンゾニトリルの（ＭＲ ９２）合成：ＭＲ ９１（０．４４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、３―シアノフェニル臭素酸性の（１）（０．３２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）に、２（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）であった。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｔｉａｔｏｒ ＩＩ）を使用して、１５分間の１８０ｏＣで撹拌された。反応混合物は、集中された。水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）は、加えられた。水性層がジクロロメタン（２×４０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体としてＭＲ ９２の０．３９ｇ（８１％）を産出するために、中で８０％のジクロロメタンより１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
３―（６―ブロモメチル―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―４―イル）―ベンゾニトリルの（ＭＲ ９３）合成：ＭＲに、９２（０．３９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２０ｍＬ）のＮＢＳ（０．２７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）は、添加ベンゾイル過酸化物（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）であった。反応は、５ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、白色固体としてＭＲ ９３の０．２１ｇ（４１％）を産出するために、２０％の酢酸エチル―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
３―［６―（６―アミノ―ピリジン―３―イルメチル）―５―フルオロ・ベンゾ・チアゾール―４―イル］―ベンゾニトリルの（ＭＲ ９４）合成：ＭＲ ９３（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン―２―イルアミン（２）（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（８．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、４．０ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｔｉａｔｏｒ ＩＩ）を使用して、２０分間の１２０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、オフホワイトの固体としてＭＲ ９４の０．０８ｇ（３９％）を産出するためにジクロロメタンの６％のメタノールを使用している下調べＴＬＣが続くジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
１―｛５―［４―（３シアノ・フェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―３―エチル―尿素の（ＭＲ ９５）合成：ＭＲに、ピリジン（１．５ｍＬ）の９４（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）は、添加エチルイソシアネート（０．０４４ｍＬ）であった。反応混合物は、１８ｈ（集中される）のための室温で撹拌された。水（１０ｍＬ）は加えられた。そして、酢酸エチル（２×５ｍＬ）が、エーテル（１０ｍＬ）より、白色固体としてＭＲ ９５の０．０３６ｇ（４０％）を産出するために乾燥した，０．５ｈ撹拌されて、フィルターに通されて、水（５ｍＬ）によって、洗われた。
（ＭＲ ９６）。塩酸（ＢＡ―５３）１―｛５―［４―（３シアノ・フェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―３―エチル―尿素の合成：ＭＲに、エーテル（１．０ｍＬ）の９５（０．０３２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）は、エーテル（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の添加２ＭのＨＣｌであった。オフホワイトの固体としてＭＲ ９６の０．０３６ｇ（９８％）を産出するために真空下で乾燥するより、反応混合物は室温で、２ｈ（Ｎ２フローの下の濃縮物）撹拌された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.44 (s, 1 H), 8.16-8.2 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.92-7.98 (m, 3 H), 7.78-7.86 (m, 2 H), 7.7-7.76 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.14-3.22 (m, 2 H), 1.08 ppm (t, J=7.2 Hz, 3 H); MS(APCI+): 432.0 (M+1), LC-MS: 92%.
ＢＢ―０１
Figure 2011504504
４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―（６―フルオロ―ピリジン―３―イルメチル）―ベンゾチアゾールの（ＭＲ ９７）合成：ＭＲ ７０（０．６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に、２―フルオロ―５ピリジン臭素酸性の（２）（０．２４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）は、添加トルエン（２０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）であった。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍのｓｏｌｎ、１．７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）が加えられたより、反応混合物は５分間撹拌した。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。それから、反応は、１８ｈのための８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残留物は、水（４０ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２つのＸ ３０ｍＬ）により抽出されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてＭＲ ９７の０．４８ｇ（７６％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
（ＭＲ ９８）。１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ・ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―アゼチジン―２―カルボン酸（ＢＢ―０１）の合成：ＭＲ ９７（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤ，Ｌ―アゼチジン―２―カルボン酸に、（２）（０．０６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に２０分のＣｏｏｌｅｄのための１６０ｏＣで加熱されて、ジクロロメタン（６ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ２ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、軽い黄色の固体としてＢＢ―０１の０．０２２ｇ（２３％）を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.35 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.45-7.59 (m, 4 H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=8 , 6.8 Hz, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.72-3.8 (m, 2 H), 2.3-2.41 (m, 2 H); MS(APCI+): 454.1 (M+1), LC-MS: 99%.
ＢＢ―０３
Figure 2011504504
（ＭＲ １００）。（Ｓ）―１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―ピロリジン―２―カルボン酸（ＢＢ―０３）の合成：ＭＲ ９７（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に及び(S)―ピロリジン―２―カルボン酸（２）（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．３１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に３０分のＣｏｏｌｅｄのための１６０ｏＣで加熱されて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、軽い黄褐色の固体としてＢＢ―０３の０．１８ｇ（９４％）を産出するために集中された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.42 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.72-7.82 (br s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.5-7.59 (m, 4 H), 6.8-6.88 (br s, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.4-3.65 (m, 2 H), 1.88-2.3 (m, 4 H); MS(APCI+): 468.1 (M+1), LC-MS: 99%
ＢＡ―５４
Figure 2011504504
（ＭＲ １０１）。１―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―１（ＢＡ―５４）の統合：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）のＮａＨ（０．０３４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の冷やされたおよび（０ｏＣ）撹拌された中止に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）のピロリジン―２―１（０．０７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた。反応混合物は室温にゆっくり暖められた。そして、０．５ｈ撹拌された。再び冷やされて（０ｏＣ）、それから、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）のＭＲ ７０（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液は、５分にわたって加えられた。反応混合物は室温にゆっくり暖められた。そして、２ｈ撹拌された。圧壊氷水に注入されて、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出される。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＢＡ―５４の０．０８７ｇ（５８％）を産出するために、ジクロロメタンの１％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.44 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.5-7.62 (m, 4 H), 4.6 (s, 2 H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.95-2.06 (m, 2 H); MS(APCI+): 361.0 (M+1), LC-MS: 100%.
ＢＡ―５５
Figure 2011504504
（ＭＲ １０２）。｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―ジメチルアミン（ＢＡ―５５）の合成：ＭＲに、９７（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）は、メタノール（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のジメチルアミンの添加２Ｍの溶液であった。バイアルは、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｔｉａｔｏｒ ＩＩマイクロ波オーブンを使用して、４０分間の１４０ｏＣで封止されて、加熱された。残りがオフホワイトの固体としてＢＡ―５５の０．０６ｇ（５６％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された，反応混合物は集中された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.39 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.5-7.59 (m, 3 H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.0 (s, 2 H), 2.97 (s, 6 H); MS(APCI+): 398.1 (M+1), LC-MS: 100%.
ＢＡ―５７
Figure 2011504504
（ＭＲ １０３）。塩酸（ＢＡ―５７）４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―６―（６―ピロリジン―１―イル―ピリジン―３―イルメチル）―ベンゾチアゾールの合成：ＭＲに、９７（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピロリジンｅ（０．０７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．２７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、１ｈのための１００ｏＣで撹拌されて、加熱された。室温に冷やされて、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈されて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、フィルターに通されて、集中される。残りは、泡の固体の０．０６ｇ（４１％）を産出するために、ジクロロメタンの３％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。集中されて、エーテル（２ｍＬ）によって、再び粉末にされて、オフホワイトの固体としてＢＡ―５７の０．６ｇ（９８％）を産出するために乾燥するより、固体はエーテル（２ｍＬ）において、サスペンドされた、１ｈ撹拌されて、２ＭのＨＣｌ―エーテル（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）が加えられたより。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.27 (br s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.85-7.95 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.51-7.58 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.48-3.56 (m, 4 H), 1.92-2.7 (m, 4 H); MS(APCI+): 424.1 (M+1), LC-MS: 87.4%.
ＢＡ―５８
Figure 2011504504
４―ブロモ―６―メチル―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミンの（ＭＲ １０４合成：酢酸（２１０ｍＬ）の６―メチル―ベンゾ・チアゾール―２―イルアミン（１０．０ｇ、６０．８９ｍｍｏｌ）の被加熱および（８０ｏＣ）かきまぜられた溶液に、３０分にわたる酢酸（４０ｍＬ）の臭素（１９．４６ｇ、１２１．７８ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた反応混合物は２０ｈのための８０ｏＣで撹拌された。そして、圧壊氷水（４００ｍＬ）に注入されるより、室温に冷やされた。水酸化アンモニウム溶液（２８％）はｐＨ ８に加えられた。そして、２ｈ撹拌された。フィルターに通されて、水によって、洗われて、茶色の固体としてＭＲ １０４の１３．５ｇ（９１％）を産出するために乾燥する。
４―ブロモ―６―メチル―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １０５）合成：ジオキサン（１５０ｍＬ）のＭＲ １０４（１３．４ｇ、５５．１１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ―ブチル亜硝酸塩は、加えられた（６．２５ｇ．６０．６３mmol).反応混合物は、１．０ｈ（集中される）のための６０ｏＣで撹拌されて、加熱された。残りは、橙色固体としてＭＲ １０５の４．４５ｇ（３４％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
４―（３―クロロフェニル）―６―メチル―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １０６）合成：ＭＲ １０５（２．０３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）に、３―クロロフェニル臭素酸性の（２）（１．５１ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ―３Ｐ）４（０．５１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）は、添加トルエン（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および２ＭのＮａ―ＣＯ３溶液（８．８ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ）であった。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのＡｒの下で、８０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）が加えられた，反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、茶色の粘液としてＭＲ １０６の２．２３ｇ（９８％）を産出するために、ヘキサンの２０％ｅｔｈイル酢酸塩を用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
６―ブロモメチル―４―（３―クロロフェニル）―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １０７）合成：ＭＲに、１０６（２．２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（５０ｍＬ）のＮＢＳ（１．５４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）は、添加ベンゾイル過酸化物（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）であった。反応は、１８ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ライトブラウンの固体としてＭＲ １０７の２．９ｇ（９９％）を産出するために、ヘキサンの２０％の酢酸エチルによって、粉末にされた。
４―の（ＭＲ １０８）合成（４―（３―クロロフェニル）―６―（６―フルオロ―ピリジン―３―イルメチル）―ベンゾチアゾール：ＭＲ １０７（２．８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）に、２―フルオロ―５ｐｙｒｉｄイルｂｏｒｏｎｉｃな酸（１．２８ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ―３Ｐ）４（０．４８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）は、添加トルエン（６０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および２ＭのＮａ―ＣＯ３溶液（８．３ｍＬ、１６．５４ｍｍｏｌ）であった。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、３ｈのためのＡｒの下で、８０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）が加えられた，反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体としてＭＲ １０８の１．５３ｇ（５３％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
（ＭＲ １０９）。塩酸（ＢＡ―５８）｛５―［４―（３―クロロフェニル）―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―ジメチルアミンの合成：ＭＲに、１０８（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）は、メタノール（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のジメチルアミンの添加２Ｍの溶液であった。バイアルは、１ｈのための１５０ｏＣで封止されて、加熱された。残りがゴムの固体の０．１１６ｇ（７５％）を産出するためにジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された，反応混合物は集中された。集中されて、エーテル（２ｍＬ）によって、再び粉末にされて、白色固体としてＢＡ―５８の０．１１８ｇ（９８％）を産出するために乾燥するより、固体はエーテル（２ｍＬ）において、サスペンドされた、１ｈ撹拌されて、２ＭのＨＣｌ―エーテル（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）が加えられたより。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.4 (br s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.92-8.0 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 1.6Hz, 1 H), 7.48-7.57 (m, 21 H), 7.19 (d, J = 9.24 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.19 (s, 6 H); MS(APCI+): 380.0 (M+1), LC-MS: 95.7%; HPLC 93.61% pure.
ＢＡ―５９
Figure 2011504504
塩酸（ＢＡ―５９）４―（３―クロロフェニル）―６―（６―ピロリジン―１―イル―ピリジン―３―イルメチル）―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １１０）合成：ＭＲに、１０８（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびピロリジンｅ（０．０９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．３２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、１ｈのための１００ｏＣで撹拌されて、加熱された。室温に冷やされて、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈されて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、フィルターに通されて、集中される。残りは、粘液の０．１０３ｇ（６０％）を産出するために、ジクロロメタンの２％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。集中されて、エーテル（２ｍＬ）によって、再び粉末にされて、白色固体としてＢＡ―５９の０．９ｇ（９４％）を産出するために乾燥するより、粘液（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）はエーテル（２ｍＬ）において、サスペンドされた、１ｈ撹拌されて、２ＭのＨＣｌ―エーテル（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）が加えられたより。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.25 (br s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.1 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.0 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.9-7.95 (m, 2 H), 7.81 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz 1 H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz), 7.481-7.56 (m, 2 H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.4-3.56 (m, 4 H), 1.95-2.17 (m, 4 H); MS(APCI+): 406.1 (M+1), LC-MS: 98.1%.
ＢＡ―５５
Figure 2011504504
（ＭＲ １０２）。塩酸（ＢＡ―５５）｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―ジメチルアミンの合成：集中されて、エーテル（２ｍＬ）によって、再び粉末にされて、白色固体としてＢＡ―５５の０．１１ｇ（９８％）を産出するために乾燥するより、２ＭのＨＣｌ―エーテル（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）が加えられたより、ＭＲに、エーテル（２ｍＬ）の１０２（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）は１ｈ撹拌した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.39 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.45-7.59 (m, 3 H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 2.99 (s, 6 H); MS(APCI+): 398.1 (M+1), LC-MS: 98.9%; HPLC 98.5% pure.
ＢＡ―６０
Figure 2011504504
５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―カルボニトリル（ＢＡ―６０）の（ＭＲ １１２）合成：ＭＲ ７０（０．８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）に、５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン―２―カルボニトリル（２）（０．５７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）は、添加トルエン（３０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）であった。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍのｓｏｌｎ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）が加えられたより、反応混合物は５分間撹拌した。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。それから、反応は、１ｈのための８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残留物は、水（４０ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２つのＸ ３０ｍＬ）により抽出されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中された。残りは、ライトブラウンの固体としてＢＡ―６０の０．６２ｇ（７３％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.43 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.92-7.81 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.5-7.59 (m, 3 H), 4.32 (s, 2 H); MS(APCI-): 378.0 (M-1), LC-MS: 100%.
ＢＡ―６１
Figure 2011504504
塩酸（ＢＡ―６１）６―（６―アゼチジン―１―イル―ピリジン―３―イルメチル）―４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １１３）合成：ＭＲ ９７（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．０７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．３１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、撹拌されて、室温に１５分のＣｏｏｌｅｄのための８５ｏＣで加熱されて、ジクロロメタン（６ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、オフホワイトの固体の０．０２２ｇ（１３％）を産出するためにヘキサンの１：１の酢酸エチルを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続くジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。集中されて、エーテル（２ｍＬ）によって、再び粉末にされて、オフホワイトの固体としてＢＡ―６１の０．０２３ｇ（９８％）を産出するために乾燥するより、固体はエーテル（２ｍＬ）において、サスペンドされた、１ｈ撹拌されて、２ＭのＨＣｌ―エーテル（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）が加えられたより。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.44 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.8-7.9 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.44-7.59 (m, 3 H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.18-4.28 (m, 4 H), 4.11 (s, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H); MS(APCI+): 410.0 (M+1), LC-MS: 87%.
ＢＡ―６３
Figure 2011504504
５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イルアミン（ＢＡ―６３）の（ＭＲ １１４）合成：ＭＲ ７０（０．８１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、２―アミノ―５ピリジン臭素酸性のｐｉｎａｃｏｌエステル（２）（０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．９６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（２０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１０．０ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、４ｈのための８０ｏＣで撹拌されて、加熱された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。ジクロロメタン（６０ｍＬ）（乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルターに通されて、集中されて水（２つのＸ ５０ｍＬ）、塩水、３０ｍＬによって、洗われる）で希釈される。残りは、ライトブラウンの固体としてＢＡ―６３の０．３１ｇ（３７％）を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.39 (s, 1 H), 8.1 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.5-7.59 (m, 3 H), 7.28 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.78 (s, 2 H), 3.95 (s, 2H); MS(APCI+): 370.2 (M+1), LC-MS: 98%.
ＢＡ―６４
Figure 2011504504
（ＭＲ １１４）。塩酸（ＢＡ―６４）Ｎ―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―２―ジメチルアミノ―アセトアミドの合成：ジクロロメタン（２ｍＬ）のジメチルアミノ酢酸（０．０４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、チオニルクロリド（０．１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、３ｈ（集中される）撹拌された。ＴＨＦ（１ｍＬ）のＭＲ １１４（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液がジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）が続いて加えられたより、ＴＨＦ（１ｍＬ）は窒素雰囲気の下に加えられた。３ｈ撹拌されて、水（４ｍＬ）およびエチルより、酢酸塩（１０ｍＬ）は、加えられた。水性層が酢酸エチル（５ｍＬ）によって、再び洗われた及び、有機層は切り離された。複合有機層は、塩水（４ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体の０．０２７ｇ（２２％）を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。集中されて、エーテル（２ｍＬ）によって、再び粉末にされて、オフホワイトの固体としてＢＡ―６４の０．０２９ｇ（９８％）を産出するために乾燥するより、固体（０．０２６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）はエーテル（２ｍＬ）において、サスペンドされた、１ｈ撹拌されて、２ＭのＨＣｌ―エーテル（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）が加えられたより。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.13 (s, 1 H), 9.86 (br s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.2 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.95-8.05 (m, 1 H), 7.77 (dd, J = 8, 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.5-7.59 (m, 3 H), 4.17 (s, 2H), 3.68 (s, 2 H), 2.86 9s, 6 H); MS(APCI-): 411.2 (M-1), LC-MS: 96%.
ＢＡ―６６
Figure 2011504504
Ｎ―（２，６―ジブロモ―４―メチルフェニル）―アセトアミドの（ＭＲ １１６）合成：酢酸（２０ｍＬ）の２，６―ジブロモ―４―メチル―フェニル・アミン（１０．０ｇ、３７．７４ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（５．０ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は３０分間の９０ｏＣで撹拌されて、加熱された。そして、圧壊氷水（３００ｍＬ）に注入されるより、室温に冷やされた。白色固体はフィルターに通された。そして、水によって、洗われた。そして、白色固体としてＭＲ １１６の１２．０ｇ（９９％）を産出するために乾燥した。
Ｎ―（２，６―ジブロモ―４―メチルフェニル）―チオ・アセトアミドの（ＭＲ １１７）合成：トルエン（２０ｍＬ）のＭＲ １１６（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）に、ＬａｗｅｓｓｏｎのＲｅａｇｅｎｔは、加えられた（０．６６ｇ．１．６３mmol).反応混合物は、２．５ｈ（集中される）のための還流で撹拌されて、加熱された。残りは、白色固体としてＭＲ １１７の０．９８ｇ（９３％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
４―ブロモ―２，６―ジメチル―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １１８）合成：ＤＭＥ（８ｍＬ）のＭＲ １１７（０．６３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）に、ヨウ化Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）は、加えられた（０．０２ｇ．０．１mmol)１，１０―フェナントロリン（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびセシウム炭酸塩（０．９５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）。反応混合物は、撹拌されて、２０ｈのための８５ｏＣで加熱されて、セライトを通じて濾過されられて、集中された。残りは、軽い黄色の粘液としてＭＲ １１８の０．４１ｇ（８７％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
４―（３―クロロフェニル）―２，６―ジメチル―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １１９）合成：ＭＲ １１８（０．６５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、３―クロロフェニル臭素酸性の（２）（０．４６ｇ、２．９５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ―３Ｐ）４（０．１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）は、添加トルエン（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および２ＭのＮａ―ＣＯ３溶液（２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）であった。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、３ｈのためのＡｒの下で、８５ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）が加えられた，反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＭＲ １１９の０．７ｇ（９８％）を産出するために、ヘキサンの１：１のジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
６―ブロモメチル―４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １２０）合成：ＭＲに、１１９（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（３０ｍＬ）のＮＢＳ（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）は、添加ベンゾイル過酸化物（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）であった。反応は、１ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りはヘキサンの１：１のジクロロメタンによって、粉末にされた。そして、ライトブラウンの固体としてＭＲ １２０の０．４ｇ（９８％）を産出するために集中された。
（ＭＲ １２１）。５―［４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イルアミン（ＢＡ―６６）の合成：ＭＲ １２０（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、２―ａｍｎｏ―５ピリジン臭素酸性のｐｉｎａｃｏｌエステル（２）（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）は、添加トルエン（４０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）であった。Ａｒガスは、１５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、３ｈのための８０ｏＣで撹拌されて、加熱された。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）が加えられた，反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。軽い黄色の粘着性の液体としてのＢＡ―６６の中で、準備の薄い層クロマトグラフィによって、０．２６ｇ（６３％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを使用するより、残りはジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.0 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78-7.8 (m, 1 H), 7.66-7.7 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.41 (m, 4 H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 2.82 (s, 3 H); MS(APCI+): 366.1 (M+1), LC-MS: 96.5%.
ＢＡ―６７
Figure 2011504504
（ＭＲ １２２）。１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―３―エチル―尿素（ＢＡ―６７）の合成：ＭＲに、ピリジン（２．５ｍＬ）の１２１（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）は、添加エチルイソシアネート（０．１５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、７２ｈ（集中される）のための室温で撹拌された。エーテル（１０ｍＬ）より、水（１０ｍＬ）は、加えられて、０．５ｈかきまぜられて、濾過されて、水（５ｍＬ）を乾燥させて洗われた。また、軽い黄色の結晶状固体としてＢＡ―６７の０．０８３ｇ（２８％）を産出するために、熱い酢酸エチルから再結晶する。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.08 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.06-8.12 (br s, 1 H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.74-7.78 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.44-7.54 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.12-3.4 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 1 H); MS(APCI+): 437.1 (M+1), LC-MS: 100%; HPLC 98.7% pure.
ＢＢ―０４
Figure 2011504504
（ＭＲ １２４）。（Ｓ）―１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―アゼチジン―２―カルボン酸（ＢＢ―０４）の合成：ＭＲ ９７（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＬ―アゼチジン―２―カルボン酸に、（２）（０．１６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．６１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に３０分のＣｏｏｌｅｄのための１５０ｏＣで加熱されて、ジクロロメタン（８ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、軽い黄色の固体としてＢＢ―０４の０．０５７ｇ（１６％）を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.4 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.5-7.59 (m, 4 H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.6-4.7 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.8-3.96 (m, 2 H), 2.3-2.6 (m, 2 H); MS(APCI+): 454.0 (M+1), LC-MS: 100%.
ＢＢ―０５
Figure 2011504504
（ＭＲ １２５）。（Ｒ）―１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―アゼチジン―２―カルボン酸（ＢＢ―０５）の合成：ＭＲ ９７（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤ―アゼチジン―２―カルボン酸に、（２）（０．１６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．６１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に３０分のＣｏｏｌｅｄのための１００ｏＣで加熱されて、ジクロロメタン（８ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてＢＢ―０５の０．０７４ｇ（２０％）を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.98 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.46-7.58 (m, 4 H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.52-4.63 (m, 1 H), H), 4.03 (s, 2 H), 3.75-3.85 (m, 2 H), 2.3-2.58 (m, 2 H); MS(APCI+): 454.0 (M+1), LC-MS: 100%; HPLC 97.5% pure.
ＢＡ―７４
Figure 2011504504
（ＭＲ １２６）。塩酸（ＢＡ―７４）（Ｓ）―１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―アゼチジン―２―カルボン酸アミドの合成：ＴＨＦ（４ｍＬ）のＭＲ １２４（０．２８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の冷やされた０のｏＣおよび撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）は、加えられた。イソブチル・クロロホルメート（０．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）が加えられたより、混合が５分撹拌された反応が３０分のＡｍｍｏｎｉｕｍ水酸化物（２８％、２．０ｍＬ）のための０ｏＣで撹拌して、室温に暖められて、１８ｈ．撹拌されて、加えた水性層がエーテル（６ｍＬ）によって、洗われた，有機層は切り離された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、０．０５９ｇの白色固体を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを使用している準備の薄い層クロマトグラフィよりジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体はエーテル（２．０ｍＬ）において、サスペンドされた。そして、エーテル（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の添加２ＭのＨＣｌであった。白色固体としてＢＡ―７４の０．０６ｇ（２１％）を産出するために真空下で乾燥するより、反応混合物は室温で、２ｈ（Ｎ２フローの下の濃縮物）撹拌された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.43 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.5-7.58 (m, 4 H), 7.36 (br s, 1 H), 6.7 (br s, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.89-4.05 (m, 2 H), 2.3-2.58 (m, 2 H); MS(APCI+): 453.0 (M+1), LC-MS: 99.50%; HPLC 98.7% pure.
ＢＡ―７５
Figure 2011504504
（ＭＲ １２８）。塩酸（ＢＡ―７５）（Ｒ）―１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―アゼチジン―２―カルボン酸アミドの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）のＭＲ １２５（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の冷やされた０のｏＣおよび撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）は、加えられた。イソブチル・クロロホルメート（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）が加えられたより、混合が５分撹拌された反応が４５分のＡｍｍｏｎｉｕｍ水酸化物（２８％、４．０ｍＬ）のための０ｏＣで撹拌して、室温に暖められて、１．５ｈ．撹拌されて、加えた反応混合物は、水（５ｍＬ）で希釈された。水性層が酢酸エチル（２つのＸ ２０ｍＬ）によって、洗われた，有機層は切り離された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、０．１７ｇの白色固体を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを使用している準備の薄い層クロマトグラフィより純粋な酢酸エチルに、ヘキサンの１：１の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体はエーテル（３．０ｍＬ）において、サスペンドされた。そして、エーテル（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の添加２ＭのＨＣｌであった。白色固体としてＢＡ―７５の０．１８ｇ（３６％）を産出するために真空下で乾燥するより、反応混合物は室温で、１ｈ（Ｎ２フローの下の濃縮物）撹拌された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.43 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.5-7.58 (m, 3 H), 7.38 (br s, 1 H), 6.7 (br s, 1 H), 4.86 (br s, 1 H), 4.121 (s, 2 H), 4.0-4.25 (m, 2 H),2.6-2.75 (m, 1 H), 2.25-2.38 (m, 12 H); MS(APCI+): 453.0 (M+1), LC-MS: 97.8%; HPLC 97.4% pure.
ＢＢ―０８
Figure 2011504504
４―（３―クロロフェニル）―６―（６―フルオロ―ピリジン―３―イルメチル）―２―メチル―ベンゾチアゾールの（ＭＲ １２９）合成：反応工程式 １７に記載されている手順に従って備えた。
（ＭＲ １３０）。塩酸（ＢＢ―０８）（Ｓ）―１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―アゼチジン―２―カルボン酸の合成：ＭＲ １２９（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＬ―アゼチジン―２―カルボン酸に、（２）（０．１５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．５８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に１５分のＣｏｏｌｅｄのための１５０ｏＣで加熱されて、ジクロロメタン（８ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、０．２２ｇの白色固体を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体はエーテル（４．０ｍＬ）において、サスペンドされた。そして、エーテル（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の添加２ＭのＨＣｌであった。白色固体としてＢＢ―０８の０．２２ｇ（６４％）を産出するために真空下で乾燥するより、反応混合物は室温で、１ｈ（Ｎ２フローの下の濃縮物）撹拌された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.75-7.79 (m, 1 H), 7.46-7.58 (m 4 H), 6.76 (br s, 1 H), 4.86-5.07 (m, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.98-4.2 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.36-2.45 (m, 1 H); MS(APCI+): 450.0 (M+1), LC-MS: 98.3%.
ＢＢ―０９
Figure 2011504504
塩酸（ＢＢ―０９）（Ｒ）―１―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―アゼチジン―２―カルボン酸の合成：ＭＲ １２９（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤ―アゼチジン―２―カルボン酸に、（２）（０．２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．７６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に１５分のＣｏｏｌｅｄのための１５０ｏＣで加熱されて、ジクロロメタン（８ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、０．２１４ｇの白色固体を産出するために、ジクロロメタンの３％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体はエーテル（４．０ｍＬ）において、サスペンドされた。そして、エーテル（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の添加２ＭのＨＣｌであった。白い固体としてＢＢ―０９の０．２１ｇ（４７％）を産出するために真空下で乾燥するより、反応混合物は室温で、１ｈ（Ｎ２フローの下の濃縮物）撹拌された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.75-7.79 (m, 1 H), 7.46-7.58 (m 4 H), 6.77 (br s, 1 H), 4.86-5.07 (m, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.9-4.25 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.36-2.45 (m, 1 H); MS(APCI+): 450.0 (M+1), LC-MS: 98.3%.
ＢＢ―０６
Figure 2011504504
（ＪＢ―１５９）−以前、Ｍｕｎａｇａｌａラオ（実験的なものを参照）により総合される。注意する−私には、以下を含むより高い柔軟な処置がある：ｂｏｒｏｎｉｃなエステルとして全ての右部分を総合すること、そして、それから、最終ステップとしてＰｄ結合を実行すること。
（ＪＢ―１６０）。Ｎ―｛５―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―２―ジメチルアミノ―アセトアミド（ＢＢ―０６）のＮ―オキシドの合成：撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＪＢ―１５９（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．１ｍＬ）であった。溶液は０度Ｃに冷やされた、そして、溶液が２時間の室温に暖められた及び、３―クロロ過安息香酸性酸（最大７７％）（１２．３ｍｇ、０．０５５０ｍｍｏｌ）は加えられた。層が切り離された及び、反作用は５％の水性炭酸カリウム（３ｍＬ）によって、消滅した。有機部分が結合されて、塩水（４ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された及び、水様の部分はジクロロメタン（４ｍＬ）によって、引き抜かれた。粗製物質は、１９％の収率の黄色の固体として１０ｍｇのＢＢ―０６を生じる溶離剤として１０％のメタノール／ＤＣＭを使用している準備のＴＬＣ（２０×２０ｃｍ、１５００ミクロン）により精製された。
ＢＡ―７３
Figure 2011504504
ｂｉｍｏｄｅｌ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｒ保護された中間体の合成：
０―５度Ｃの２ｍＬのテトラヒドロフランのナトリウム水素化物（１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の懸濁液に、ＭＯ―６４（１．５７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびＭＯ―７１（１．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の中止は、加えられた。結果として生じる溶液は、４時間、２０分およびそれらのための０―５度Ｃで、周囲温度を撹拌された。反応は１０ｍＬの１５％の塩化アンモニウムで希釈された、そして、水様の部分が酢酸エチルの２つの部分によって、引き抜かれた。複合有機肥料は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、８２％の収率のｂｉｍｏｄｅｌ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｒ保護された中間体をもつ余裕があるために集中した。1HNMR, CDCl3; 400 MHz): 1.46 (s, 9H), 3.46 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.41-7.48 (M, 2H), 7.54-7.57 (M, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H)
１―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペラジン―２―１（ＢＡ―７３）の統合：
ｂｉｍｏｄｅｌ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｒ保護された中間体（１．２４ｍｍｏｌ）は、２．５時間の周囲温度で、ジクロロメタンの過剰なトリ・フルオロ酢酸で撹拌された。酢酸エチルにされて、水様のもののｐＨまで飽和重炭酸ナトリウムによって、洗われる残りが８―９であった，反応は集中された。複合有機肥料は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、６３％の収率の油として標題化合物をもつ余裕があるために集中した。1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): 3.11 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.41-7.48 (M, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H) LC/MS (84.4%) APCI+- found : 376.0 calc’d : 375.9 m/z
ＢＡ―７２
Figure 2011504504
４―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―３―オキソ―ピペラジン―１―カルボン酸エチルアミド（ＢＡ―７２）の合成：周囲温度の０．７ｍＬのピリジンのＢＡ―７３（０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の解決に、エチル・イソシアン酸塩（０．５８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）は加えられた、そして、結果として生じる混合は周囲温度で１８時間攪拌された。固体が濾過されて、水の２つの部分によって、洗って、５０％の収率の固体として標題化合物にＢＡ―７２を与えるために酢酸エチル蒸気の上の真空下において、乾燥した，反応は水（１０ｍＬ）に注入された。1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 5.6 Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.60 (M, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H). LC/MS (87.8%) : APCI+ found : 447.1 calc’d : 446.9 m/z
ＢＡ―７１
Figure 2011504504
４―［４―（３―クロロフェニル）―５―フルオロ―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピペラジン―２―１（ＢＡ―７１）の統合：２ｍＬのテトラヒドロフランのＭＯ―６４（０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．８ｍｍｏｌ、５．６ｅｑ）および２―オキソ―ピペラジン（０．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混成は、４時間の周囲温度で撹拌された。反応混合物は、５０ｍＬの水で希釈されて、２０分間撹拌された。固体は、濾過（水（ヘキサンの２つの部分）の２つの部分によって、洗われて、６２％の収率の固体として標題化合物にＢＡ―７１を与えるために１８時間の３５―４０度Ｃで真空内で乾燥する）によって、集められた。1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): 2.80 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.40-3.44 (M, 2H), 3.85 (d, 0.8 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.41-7.47 (M, 2H), 7.56 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H). LC/MS (92.8%) : APCI+ found : 376.0 calc’d : 375.9 m/z
ＢＢ―０７
Figure 2011504504
（｛５―［４―（３―クロロフェニル）―２―メチル―ベンゾ・チアゾール―６―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―メチル―アミノ）―酢酸（ＢＢ―０７）の合成：ＭＲ １２９（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびメチル・アミノ酢酸に、（２）（０．１１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．４４ｍｌの５つの式）であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に２０分のＣｏｏｌｅｄのための１５０ｏＣで加熱されて、ジクロロメタン（８ｍＬ）によって、薄くなられて、０．１Ｎ ＨＣｌ（２つのＸ ４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、粘着性の固体としてＢＢ―０７（０．１６ｇ）を産出するためにジクロロメタンの７．５％のメタノールを使用しているシリカゲル準備のプレートにより浄化された。これは、１００ｍｇの製品をもつ余裕があるために、２５％のエーテル／ヘプタン（４．０ｍＬ）によって、粉末にされた。
Figure 2011504504
Figure 2011504504
Figure 2011504504
Figure 2011504504
本発明の方法は、組成物および製剤に対応する。方法は、処理を必要とする患者に本発明に合成に一致する治療上有効量を与えることを含む。本発明も、方法をホスホジエステラーゼ４を阻害するために提供する。
ＰＤＥ４酵素の生体外検査法。ＰＤＥ４酵素の生体外活性および本発明に記載されている治療薬の生体外効力は、リアルタイム、酵素結合分光測光法の分析を使用して測定された。３つの異なる結合酵素を用いて、ＰＤＥ４反応の製品は、短縮形の酸化に連結するβ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、それの消散が、３４０のｎＭ．でｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｍｅｔｒｉｃａｌｌｙにモニタされることができる
説明を検定する。５０ｍＭのトリス、ｐＨ ８．０、１６ｍＭのＭｇＣｌ２および８０ｍＭのＫＣｌを含んでいる緩衝Ａは、準備されて、室温で、格納される。緩衝Ｂが５０ｍＭのトリスを含んで、ｐＨ ８．０は、ｔｏｏｍ温度で準備されて、格納される。以下の試薬の貯蔵液は、Ｂｕｆｆｅｒ Ｂにおいて、準備されて―２０度Ｃで格納される：アデノシン―５´―三リン酸塩（ＡＴＰ）、周期的アデノシン―５´―モノリン酸塩（ｃＡＭＰ）、ホスホエノールピルビン酸塩（ＰＥＰ）およびＮＡＤＨ。分析混合物は最終的な２０ｍＬ量にＢｕｆｆｅｒ Ａ、ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈイルｐｈｏｓｐｈｉｎｅ（ＴＣＥＰ）、ＡＴＰ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ミオキナーゼ（ＭＫ）、ピルビン酸塩キナーゼ（ＰＫ）、乳酸塩ｄｅｈｙｄｒｏｇａｎｅｓｅ（ＬＤＨ）およびＰＤＥ４を混合することにより準備される。そして、それで単一の９６穴分析プレートのために十分である。１：１のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合の試験物品（１０μＬ）が１０分間の室温で前暖められる及び、混合物（１８０μＬ）を検定する。酵素の反応は、ｃＡＭＰ（１０μＬ）の追加により開始される。分析（２００μＬ／井）の構成要素が以下としてある全ての最終濃度は、続く：１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＴＣＥＰ、２．５％のＤＭＳＯ、０．４ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＰＥＰ、０．０４ｍＭのＡＴＰ、５つのユニットＭＫ、１つのユニットＰＫ、１つのユニットＬＤＨおよびＰＤＥ４の適当な量。反応進展曲線は、３４０ｎＭで少ない吸収度を測定できるプレート読者において、モニタされる。３４０ナノメートルの少ない吸収度の減少は、ＮＡＤＨの酸化による。試験物品を含んでいない明確な規制および試験物品およびｃＡＭＰを含んでいない負の規制は、あらゆる分析プレートに含まれる。反応速度は、進展曲線の直線部の傾斜から決定される。すべてのデータは、規制に関して正常化されて、パーセント抑制として示されるパーセントである。化合物ＢＢ―０１、ＢＢ―０２、ＢＢ―０３、ＢＢ―０４、ＢＢ―０５、ＢＢ―０８、ＢＢ―０９は、ＩＣ５０にヒトＰＤＥ４ＤおよびＰＤＥ４Ｂアイソザイムに対して、〈５ｕＭを与えた。
本発明において、ｄｅｃｒｉｂｅｄされるＰＤＥ４抑制因子の活性は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ刺激の後前活発な分析を測定しているロイコトリエンにおいて、ヒト全血のＥ４（ＬＴＥ４）を使用して測定されることができる。本発明の治療薬の抗炎症性活動は、全部のヒト血液の刺激されたＬＴＥ４生産をｓｅｐｈａｄｅｘビードで測定した好酸球起動の抑制により示される。各サンプルのために、３５６マイクロリットルのヘパリンで凝血防止されたヒト全血（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ管＃６４８０）は、９６穴プレートのウェルに加えられる。それから、４マイクロリットルの一連の合成希釈剤（ＤＭＳＯにおいて、）は三つ組の一つにおいて、加えられる。そして、停止が混合されて、穏やかな振れを有する１５分間の３７ｏＣに孵化できる。その後、血液サンプルは、４０μＬのＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ―１５ビード（シグマアルドリッチ、スウェーデン）を加えることにより刺激される。ビードは、ＰＢＳ（０．１６ｇ／ｍＬのＰＢＳ）において、ｐｒｅｄｉｓｓｏｌｖｅｄされる。混合後、停止は、９０分間の３７ｏＣで暖められる。それから、８μＬの１５％のＥＤＴＡ／ＰＢＳは、各サンプル（皿がされる２１ｏＣおよび上澄みで１１５のｘで５分間ｇを遠心分離した及び、混合される）に加えられる。各プレートにおいて、１０件の明確な規制および１０件の負の規制が使われる。そして、合成溶液の代わりにＤＭＳＯを含む。サンプルのために記載されているように、明確な規制はＳｅｐｈａｄｅｘにより刺激される。そして、負の規制（非刺激される）で、Ｓｅｐｈａｄｅｘ溶液はＰＢＳと置き換えられる。結果として生じるプラズマ・サンプルのＬＴＥ４レベルは、製造業者の指示に従って市販酵素結合免疫測定法（カイマンＣｈｅｍｉｃａｌ社、アナーバー、ＭＩ）を使用して決定される。

Claims (37)

  1. 公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのＡ化合物：
    Figure 2011504504
     またはそこにおいて、その塩
    Ｕは、グループから選択される―Ｓ―及び―Ｏ、
    Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される、
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―Ｃｌ、Ｃ―Ｂｒ、ＣＩ、Ｃ―ＮＨ２、Ｃ―ＯＨ、Ｃ―ＯＣＨ３、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
    Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣ―低級アルキルからなる群から選択される、
    Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルである、
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２およびＯＣＨ３からなる群から選択される、
    Ｂは、任意に置換された、モノフォニックである―か、二環式アリールまたはヘテロアリールである、
    ある任意に置換された複素環または任意に置換された炭素サイクル、及び
    Ａ１は、選択される
    (a)選択される残り
    Figure 2011504504
     そこにおいて、
    Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＨ３から選択される、
    (b)３またはより少しの環の置換された複素環または３またはより少しの環の置換された炭素サイクル、及び
    (c)それ自体である複素環は、複素環が更なる置換分を伝えて置換した、
    そこにおいて、複素環または炭素サイクル上の置換分は、ヒドロキシものから選択される（カルボキシ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびＮをメチル化されたアミノ酸の残り）。
  2. Ｂが置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするフェニルである請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｂが３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項２に記載の化合物または塩。
  4. Ｂがベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イルである請求項１に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ１がＨおよびＲ２である請求項１に記載の化合物または塩は、ＨおよびＯＨから選択される。
  6. 公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃまたはＡまたはＡ１が任意にある請求項１に従ってその塩のＡ化合物は、フェニルを置換した。
  7. 公式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃまたはＡまたはＡ１が任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される請求項１に従ってその塩のＡ化合物。
  8. ＡまたはＡ１が任意に置換されたピリジニル（形態麒麟―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペリジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項７に記載の化合物または塩。
  9. ＸがＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
  10. そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨ、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
    Ｙは、ＮまたはＣＨである、
    Ｕは、Ｏである、
    Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
    ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはフェニルである、
    Ｒ１は、Ｈである、
    Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
    ＡまたはＡ１は、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される。
  11. そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨ、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
    Ｙは、ＮまたはＣＨである、
    Ｕは、Ｓである、
    Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
    ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはフェニルである、
    Ｒ１は、Ｈである、
    Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
    ＡまたはＡ１は、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される。
  12. Ｂがベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル、３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項６または７による化合物または塩。
  13. ＡまたはＡ１が任意に置換されたピリジニル（モルホリン―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペリジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項１２に記載の化合物または塩。
  14. 公式の請求項１に記載の化合物または塩
    Figure 2011504504
     そこにおいて、
    Ａ２は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環およびヒューズのついた自転車から選択される、
    Ｒ７は、ＨまたはＦである、
    Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
    Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル・アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキル（アルキル）（アリール）、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、１価のＳＨ基を含んで、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―ヘテロシクリル―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびアミドおよび単環式複素環が前述のいずれかによって置換したＮをメチル化されたアミノ酸、
    カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびＮをメチル化されたアミノ酸、５―テトラゾリルおよび単環式複素環の残りが前述のいずれかにより置換した，Ｒ１４ａはヒドロキシものから選択される、
    Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
    または、
    Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
  15. 公式の請求項１に記載の化合物または塩
    Figure 2011504504
     そこにおいて、
    Ａ２は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である、
    Ｒ７は、ＨまたはＦである、
    Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
    Ｒ１４は、Ｈ、―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＦ３―ＣＨＯ―ＣＯＯＨ―ＣＮ、ハロゲン―ＯＨ―ＯＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２―Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３―ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ―ＳＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
    Figure 2011504504
     そして、前述のいずれかにより置換した単環式複素環、から選択される
    Ｒ１４ａは、―ＣＯＯＨ―ＯＨ―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ―ＳＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―前述のいずれかにより置換されるＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、５―テトラゾリルおよび単環式複素環、選択される
    Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
    Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
  16. 請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｙは、Ｎである。
  17. ＹがＣＨである請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩。
  18. 請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｕは、Ｓである。
  19. 請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｕは、Ｏである。
  20. 請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩、そこにおいて、Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される。
  21. 塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項１―１１または１３―１５のいずれかの化合物の塩。
  22. 薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
  23. 成り立っている医薬品組成物
    (a)薬学的に受け入れられるキャリア、
    (b)請求項１―１１または１３―１５のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩、及び
    (c)コリンエステラーゼ抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第２の薬品。
  24. 前記第２の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥおよび補酵素Ｑ１０から選択される請求項２３に記載の医薬品組成物。
  25. 疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項１―１１または１３―１５のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る周縁ホスホジエステラーゼ４によって、媒介した。
  26. 前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項２５に記載の方法。
  27. 前記疾患または状態が癌である請求項２５に記載の方法。
  28. 前記疾患または状態が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項２５に記載の方法。
  29. 哺乳類に請求項１―１１または１３―１５のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
  30. 哺乳類に合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から請求項１―１１または１３―１５のいずれかまで生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
  31. その必要の主題の周縁ホスホジエステラーゼ４の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
  32. 前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項３１に記載の使用。
  33. 前記障害が癌である請求項３１に記載の使用。
  34. 前記障害が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項３１に記載の使用。
  35. 処理に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用または骨損失の防止。
  36. 膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求１―１１または１３―１５のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
  37. 処理のための薬剤の製造の請求項１―１１または１３―１５のいずれかの化合物または塩の使用、防止または障害の改良は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、ＣＯＰＤ、骨損失、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。
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