CN109053623B - 一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑甲基‑5‑噻唑甲醛的制备方法，将2‑氨基‑4‑甲基噻唑进行氨基的甲基化反应获得2‑甲氨基‑4‑甲基噻唑，然后将2‑甲氨基‑4‑甲基噻唑进行维尔斯迈尔反应获得2‑甲氨基‑4‑甲基‑5‑甲酰基噻唑，最后将2‑甲氨基‑4‑甲基‑5‑甲酰基噻唑加氢脱除甲氨基得到4‑甲基‑5‑噻唑甲醛，该制备方法反应条件温和、收率高、产生的三废较少，适合进行工业化放大生产。

Description

一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法。
背景技术
孢妥仑酯是第3代口服头孢菌素类抗生素,是1994年由日本明治制果公司开发的,用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的感染,尤其是对葡萄球菌属,包括肺炎链球菌在内的链球菌属的革兰氏阳性菌,大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌,都显示出了很强的抗菌力。我国于2001年批准上市。
4-甲基-5-噻唑甲醛是生产头孢妥仑酯的重要侧链，虽然针对该化合物的研究较多，但实际在生产中应用的极少。该化合物主要的合成方法主要包括以下几条路线：
1.氧化法
主要以4-甲基5-羟乙基噻唑(A)为起始原料，在重金属氧化剂如重铬酸钾、高锰酸钾、MnO2等条件下直接氧化为4-甲基-5噻唑甲醛(V)。该路线虽短，目前也广泛应用于该产品的实际生产中，但重金属氧化剂存在固废量大，环境污染、产品质量不稳定等缺点。
Figure GDA0002491432030000011
2.还原法
以4-甲基-5-噻唑甲酸(酯)(B/C)为原料，在ZrO2和铬盐、Pd/BaSO4催化下直接还原或在氯化亚锡、水合肼、KBH4等参与下间接还原成醛。总体而言，这些方法反应条件苛刻、收率中等、工业化成本较高。
Figure GDA0002491432030000012
3.甲酰化法
具体来说，该方法主要是利用Vilsmeier反应制备甲酰基，然后利用重氮化脱去氨基，制备得到4-甲基-5-噻唑甲醛。该方法采用的原料易得，主要问题在于重氮化脱氨基步骤会产生大量的废水、废盐，难以处理，同时反应收率较低，并不适合工业化生产。
Figure GDA0002491432030000021
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，该制备方法反应条件温和、收率高、产生的三废较少，适合进行工业化放大生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，将2-氨基-4-甲基噻唑(E)进行氨基的甲基化反应获得2-甲氨基-4-甲基噻唑(G)，然后将2-甲氨基-4-甲基噻唑(G)进行维尔斯迈尔(Vilsmeier)反应获得2-甲氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑(H)，最后将2-甲氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑(H)加氢脱除甲氨基得到4-甲基-5-噻唑甲醛(V)，反应式如下：
Figure GDA0002491432030000022
本发明先对氨基进行甲基化反应对，然后进行甲酰化反应，最后采用加氢脱去甲氨基，避免了现有方法中利用亚硝酸钠重氮化脱氨基产生废水、废盐难以处理的问题。同时采用本发明的制备方法，各步骤的产率均较高，大大提高了4-甲基-5-噻唑甲醛的收率。
本发明的目的之二是提供一种上述制备方法在制备头孢妥仑酯中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供的路线中反应步骤条件均比较温和，收率较高，反应产生的三废较少，适合进行工业化放大生产。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本申请所述的维尔斯迈尔(Vilsmeier)反应是指芳烃或活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷(或氯化亚砜)处理得到醛类化合物的反应。
本申请所述的2-氨基-4-甲基噻唑(E)是一种比较常见的化工中间体，可以通过市售获得，也可以通过自行合成获得，其合成方法比较简单，主要是利用氯丙酮与硫脲在水、甲醇、乙醇等溶剂条件下，直接缩合得到。
正如背景技术所介绍的，现有技术中存在甲酰化法中重氮化脱氨基步骤会产生大量的废水、废盐的不足，使工艺后续处理困难，同时甲酰化法反应收率较低，并不适合工业化生产，为了解决如上的技术问题，本申请提出了一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法。
本申请的一种典型实施方式，提供了一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，将2-氨基-4-甲基噻唑(E)进行氨基的甲基化反应获得2-甲氨基-4-甲基噻唑(G)，然后将2-甲氨基-4-甲基噻唑(G)进行维尔斯迈尔(Vilsmeier)反应获得2-甲氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑(H)，最后将2-甲氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑(H)加氢脱除甲氨基得到4-甲基-5-噻唑甲醛(V)，反应式如下：
Figure GDA0002491432030000031
本申请先对氨基进行甲基化反应对，然后进行甲酰化反应，最后采用加氢脱去甲氨基，避免了现有方法中利用亚硝酸钠重氮化脱氨基产生废水、废盐难以处理的问题。同时采用本申请的制备方法，各步骤的产率均较高，大大提提高了4-甲基-5-噻唑甲醛的收率。
优选的，进行氨基的甲基化反应的步骤为：先将2-氨基-4-甲基噻唑溶液碱液中，然后加入甲基化试剂，进行反应。所述碱为常规碱性化合物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。所述甲基化试剂为本领域常规的能够试剂甲基化的试剂，例如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等。进一步优选的，先将2-氨基-4-甲基噻唑溶液碱液中，控制温度为-5～0℃后添加甲基化试剂。更进一步优选的，加入甲基化试剂后保温反应一段时间后，再进行升温反应。
为了提高2-甲氨基-4-甲基噻唑的纯度，降低下步反应的副反应发生，进一步优选的，2-甲氨基-4-甲基噻唑的纯化过程中，向反应后的物料中添加乙酸乙酯进行萃取获得有机相，将有机相进行水洗，静止分层去除水相后，脱除水洗后有机相的中的溶剂即可。为了防止部分产品的损失，更进一步优选的，向反应后的物料中添加乙酸乙酯进行第一次萃取获得第一有机相，将第一萃取后的水层采用二氯甲烷进行第二次萃取获得第二有机相，将第一有机相和第二有机相合并同时进行水洗，静止分层去除水相后，脱除水洗后有机相的中的溶剂即可。
优选的，进行氨基的甲基化反应的温度为常温～50℃。本申请所述的常温是至温度为20～30℃。
优选的，所述维尔斯迈尔(Vilsmeier)反应的条件为：在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)体系或氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺体系中加热至30～60℃进行反应。
优选的，维尔斯迈尔(Vilsmeier)反应后的物料无需纯化，直接加氢脱除甲氨基得到4-甲基-5-噻唑甲醛。简化制备方法的步骤，同时进一步增加4-甲基-5-噻唑甲醛的收率。
优选的，加氢脱除甲氨基采用的催化剂为钯炭或者铂碳。所述钯炭的含水率为50wt％。采用含水率50wt％的钯炭的产率更高。加氢脱除甲氨基采用的溶剂为水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等。
优选的，加氢脱除甲氨基的反应中，向反应原料中通入氢气，使反应体系的压力为1.5～2.5MPa，反应温度为100～105℃。
为了获得纯净的4-甲基-5-噻唑甲醛，本申请优选的，氢脱除甲氨基反应后的物料进行重结晶即可。重结晶采用的溶剂为醋酸乙酯、醋酸丁酯等。所述重结晶是指利用溶质在重结晶溶剂中不同温度下不溶解度的原理，对产品进行提出的过程。
为了提高产品的品质，进一步优选的，将氢脱除甲氨基反应后的物料加入至重结晶溶剂中，加热后加入活性炭进行脱色，脱色后趁热去除活性炭，然后降低温度使4-甲基-5-噻唑甲醛结晶析出，过滤即可。产物HPLC纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。符合产品质量要求。
由于4-甲基-5-噻唑甲醛是生产头孢妥仑酯的重要侧链，因而本申请的上述制备方法可以应用于制备头孢妥仑酯。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
实施例1
2-胺甲基-4-甲基噻唑(G)的制备
在200L搪瓷反应釜中加入18kg 2-氨基-4-甲基噻唑，加入80kg工艺水，9.0kg片碱，开启搅拌冷，打开夹层冷冻降温；保持内温在-5℃左右，开始滴加23kg硫酸二甲酯，控制滴加速度，保持内温在0℃左右，2小时内滴完。滴毕，保温反应3小时。升温至25-30℃左右，保温反应1小时。往釜内抽入25kg乙酸乙酯萃取第一次。静止0.5小时，分层，下层水相再用15kg二氯甲烷取第二次。合并有机相，用10kg工艺水洗涤有机相一次。静止0.5小时，分层，分出水相。有机相常压脱除溶剂，得18.9kg浅黄色产品粗品，减压蒸馏纯化得18.5kg白色2-胺甲基-4-甲基固体(1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.21(br,1H),6.12(s,1H),2.45(d,3H),2.05(s,3H)；)，熔点44～45℃(文献值44℃)，GC含量＞99％。收率90％。
2-胺甲基-4-甲基-5-甲酰基噻唑(H)的制备
称量2-胺甲基-4甲基噻唑522g(G)和1135g的DMF于5L的反应釜中，搅拌降温至-5℃。称量975g的POCl3滴加到-5℃的反应体系中，维持-5～0℃滴加。有黄色沉淀生成，温度上升至5℃，降低滴加速度，维持体系温度。滴加完毕后继续低温反应1h。升温至60℃进行反应3小时。停止加热，降温。将反应液滴加到2000mL的25℃的水中，水解淬灭，缓慢向体系中加入片碱调节Ph值至7，控温55℃以下。水相中有黄色沉淀析出，继续常温搅拌养晶。过滤，冷水淋洗两次。得黄色粗品湿重537g，50℃烘干得浅黄色固体产品(H)450g(1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.22(s,1H),7.35(br,1H),2.85(d,3H),2.25(s,3H)；)，HPLC纯度＞97％，该步产物不需纯化可直接用于下一步生产。收率72％。
4-甲基-5-噻唑甲醛(V)的制备
在5L的压力釜中加入240g 2-胺甲基-4-甲基-5-甲酰基噻唑(H)、2400mL甲醇，加入24g 10％Pd/C催化剂(市售含水50％)。安装好压力釜，氮气置换5次，氢气置换5次。设置初始压力2MPa，预设反应温度100℃，搅拌400r/min，持续通氢反应；约12小时后，停止加热，降温至室温，卸去釜内压力，将料液从高压釜中抽出，过滤，催化剂可回收套用，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体粗品195g。将该粗品分散于500mL乙酸乙酯中，加热到80℃，加入5％活性炭，搅拌脱色30分钟，趁热过滤，在0℃下搅拌析晶，过滤，干燥得167g白色结晶产物1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.23(s,1H),9.77(s,1H),2.43(s,3H)；，HPLC纯度＞99.5％，熔点75～76℃。收率88％。
实施例2
本实施例与实施例1相同，不同之处在于：4-甲基-5-噻唑甲醛(V)的制备中，采用含水率为5％的10％Pd/C催化剂，收率为51％。
实施例3
本实施例与实施例1相同，不同之处在于：4-甲基-5-噻唑甲醛(V)的制备中，采用含水率为3％的10％Pd/C催化剂，收率为27％。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征是，将2-氨基-4-甲基噻唑进行氨基的甲基化反应获得2-甲氨基-4-甲基噻唑，然后将2-甲氨基-4-甲基噻唑进行维尔斯迈尔反应获得2-甲氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑，最后将2-甲氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑加氢脱除甲氨基得到4-甲基-5-噻唑甲醛，反应式如下：
Figure FDA0002491432020000011
加氢脱除甲氨基反应采用的催化剂为钯炭，所述钯炭的含水率为50wt％，溶剂为水、甲醇、乙醇或四氢呋喃；
加氢脱除甲氨基反应中，向反应原料中通入氢气，使反应体系的压力为1.5～2.5MPa，反应温度为100～105℃；
加氢脱除甲氨基反应后的物料加入至重结晶溶剂中，加热后加入活性炭进行脱色，脱色后趁热去除活性炭，然后降低温度使4-甲基-5-噻唑甲醛结晶析出，过滤即可，所述重结晶溶剂为醋酸乙酯或醋酸丁酯。
2.如权利要求1所述4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征是，进行氨基的甲基化反应的步骤为：先将2-氨基-4-甲基噻唑溶液碱液中，然后加入甲基化试剂，进行反应获得2-甲氨基-4-甲基噻唑。
3.如权利要求2所述4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征是，还包括2-甲氨基-4-甲基噻唑的纯化过程：向反应后的物料中添加乙酸乙酯进行萃取获得有机相，将有机相进行水洗，静止分层去除水相后，脱除水洗后有机相的中的溶剂即可。
4.如权利要求3所述4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征是，向反应后的物料中添加乙酸乙酯进行第一次萃取获得第一有机相，将第一萃取后的水层采用二氯甲烷进行第二次萃取获得第二有机相，将第一有机相和第二有机相合并同时进行水洗，静止分层去除水相后，脱除水洗后有机相的中的溶剂即可。
5.如权利要求1所述4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征是，进行氨基的甲基化反应的温度为常温～50℃；所述常温是指温度为20～30℃。
6.如权利要求1所述4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征是，所述维尔斯迈尔反应的条件为：在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺体系或氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺体系中加热至30～60℃进行反应。
7.如权利要求1所述4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征是，维尔斯迈尔反应后的物料无需纯化，直接加氢脱除甲氨基得到4-甲基-5-噻唑甲醛。
8.一种权利要求1～7任一所述4-甲基-5-噻唑甲醛的制备方法在制备头孢妥仑酯中的应用。
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Denomination of invention: A preparation method of 4-methyl-5-thiazole formaldehyde

Effective date of registration: 20230810

Granted publication date: 20200804

Pledgee: Qilu Bank Co.,Ltd. Jinan garden sub branch

Pledgor: JINAN ENLIGHTEN BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980051664