CN115772176A - 左氧氟沙星关键药物中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，涉及左氧氟沙星关键药物中间体的合成方法，具体涉及一种重要的药物中间体9,10‑二氟‑2,3‑二氢‑3‑甲基‑7‑氧代‑7H‑吡啶并[1,2,3‑de]‑1,4‑苯并恶嗪‑6‑甲酸乙酯的合成方法，该药物中间体用于合成盐酸左氧氟沙星具有很大的优势，包括以下步骤：采用3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯胺和2‑(氯亚甲基)‑1,3‑二乙酯丙二酸作为起始原料，依次经过偶联环合、脱甲基、取代再环合后得到产物，原料供应充足，反应流程清晰简单，产物最终收率高，纯度高，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种左氧氟沙星关键药物中间体9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-甲酸乙酯(式I)的合成方法。
背景技术
左氧氟沙星，英文名Levofloxacin Tablets，化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物，是喹诺酮类药物中的一种，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用。
目前，工业化生产中，9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-甲酸乙酯(式I)是制备左氧氟沙星的关键原料，其产品质量直接决定产物左氧氟沙星的质量。目前，9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-甲酸乙酯(式I)的生产主要以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经碱水解，与一氯丙酮缩合得到醚酮，再经雷尼镍还原，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合，再以多聚磷酸乙酯或多聚磷酸为环合剂进行环合，得到9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-甲酸乙酯，合成路线如下所示，总收率为60％左右，该工艺使用的原辅料种类多，步骤繁琐，原子经济性差。
发明内容
本发明为了克服上述技术问题，提供了一种适用于工业化推广的9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-甲酸乙酯(式I)高收率合成方法，收率高达99.6％以上，原料供应充足，反应流程清晰简单，产物纯度高，操作容易控制，适合大规模生产，同时也符合绿色化学发展的方向。
解决上述技术问题的技术方案如下：
以3,4-二氟-2-甲氧基苯胺和2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联环合反应、脱甲基反应、取代再环合反应得到产物；
合成路线如下：
包括以下步骤：
步骤S1)偶联环合反应：
将2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和3,4-二氟-2-甲氧基苯胺按照重量比为1：1.5～2加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入吡啶，所述吡啶的加入量为2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸重量的0.5～1倍，升温至50～60℃，搅拌反应11～12h，用甲基叔丁基醚稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，再分别用质量浓度为5％HCl水溶液、质量浓度为10％NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤至少一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
然后再加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为多聚磷酸或无水磷酸中任意一种；所述的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸与酸性环合剂的重量体积比为1：3～4(g/mL)；加热至85～95℃，反应2～3h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物粗品，再用乙酸乙酯重结晶得到式III所示的化合物纯品。
步骤S2)脱甲基反应：
将步骤S1)得到的式III所示的化合物和30％ HBr水溶液按照质量比为1∶0.2～0.5，一次性加入至反应容器中，加热至90～95℃，反应3～4h，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用水饱和NaCl食盐水洗涤至少2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发回收溶剂，得到的混合物经中压纯化得到式II所示的化合物，中压纯化使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚体积比为1:10的混合溶剂；
步骤S3)取代再环合反应：
将步骤S2)得到的式II所示的化合物、碳酸钾、1-溴-2-氯丙烷、四丁基溴化铵按照重量比1：1.3～1.5：1.2～1.3：0.05～0.08加入至反应容器中，加热至85±2℃反应12～13h，反应完用加乙酸乙酯萃取，有机层用5％HCl水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂得到式I所示的化合物。
本发明的有益效果是：
本发明以3,4-二氟-2-甲氧基苯胺和2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸为原料，经过偶联环合、脱甲基、取代再环合反应三步反应得到9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-甲酸乙酯，简化了合成步骤，操作方便，后处理便捷，克服了传统工艺步骤多，原辅料种类多，收率低等问题；步骤S1的偶联步骤中，吡啶分多次加入，有利于反应正向进行，为后续提高产品收率提供保障。步骤S3中，1-溴-2-氯丙烷的加入量是过量的，不仅是反应原料，也充当反应溶剂，在保证式II所示的化合物反应完全的前提下，减少了成本投入；本发明的合成方法原料易得，反应条件温和，制得的9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-甲酸乙酯纯度高，收率可达99.6％以上，适合工业化推广生产。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
图1是实施例1最终产品的核磁氢谱图；
图2是实施例1最终产品的核磁碳谱图；
图3为实施例1最终产品的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明合成步骤中所用到的试剂及原料市场上均有售，其中无水磷酸为市售的85％的磷酸加入五氧化二磷制得。
实施例1：
步骤S1)偶联环合反应：
将100g的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和150g的3,4-二氟-2-甲氧基苯胺加入至反应容器内，并分三次向反应容器内加入共计50g吡啶，升温至60℃，搅拌反应11h，反应完用甲基叔丁基醚稀释至体积为原来的1.3倍，再分别用质量浓度为5％HCl水溶液、质量浓度为10％NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
然后再加入300mL多聚磷酸，加热至95℃，反应2h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物粗品，再用乙酸乙酯重结晶得到式III所示的化合物纯品，收率97.3％。
步骤S2)脱甲基反应：
取100g的步骤S1)得到的式III所示的化合物和20g的30％ HBr水溶液，一次性加入至反应容器中，加热至95℃，反应3h，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用水饱和NaCl食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发回收溶剂，得到的混合物经中压纯化得到式II所示的化合物，收率为96.0％，中压纯化使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚体积比为1:10的混合溶剂；
步骤S3)取代再环合反应：
取100g的步骤S2)得到的式II所示的化合物、130g的碳酸钾、120g的1-溴-2-氯丙烷、5g的四丁基溴化铵加入至反应容器中，加热至85℃反应12h，反应完用加乙酸乙酯萃取，有机层用5％HCl水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂得到式I所示的化合物，收率为99.6％，mp＞250℃，1H NMR(300MHz,DMSO)δ:8.87(s,1H),7.05-7.03(m,1H),4.28-4.22(m,4H),3.25(m,1H),1.26-1.20(m,6H)；
13C NMR(75MHz,DMSO)δ:178.42,166.05,150.62,145.12,140.47,131.71,130.50,129.50,111.25,107.54,71.89,65.94,61.46,17.88,13.95。
图3示出了该实施例最终产品的HPLC谱图，由图3可知，该产品的纯度达到97.88％。
实施例2：
步骤S1)偶联环合反应：
将100g的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和200g的3,4-二氟-2-甲氧基苯胺加入至反应容器内，并分四次向反应容器内加入共计100g吡啶，升温至50℃，搅拌反应12h，反应完用甲基叔丁基醚稀释至体积为原来的1.5倍，再分别用质量浓度为5％HCl水溶液、质量浓度为10％NaOH水溶液和饱和食盐水交替洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
然后再加入400mL无水磷酸，加热至85℃，反应3h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物粗品，再用乙酸乙酯重结晶得到式III所示的化合物纯品，收率98.1％。
步骤S2)脱甲基反应：
取100g的步骤S1)得到的式III所示的化合物和50g的30％ HBr水溶液，一次性加入至反应容器中，加热至90℃，反应4h，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用水饱和NaCl食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发回收溶剂，得到的混合物经中压纯化得到式II所示的化合物，收率为97.2％，中压纯化使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚体积比为1:10的混合溶剂；
步骤S3)取代再环合反应：
取100g的步骤S2)得到的式II所示的化合物、150g的碳酸钾、130g的1-溴-2-氯丙烷、8g的四丁基溴化铵加入至反应容器中，加热至83℃反应13h，反应完用加乙酸乙酯萃取，有机层用5％HCl水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂得到式I所示的化合物，收率为99.7％。
实施例3：
步骤S1)偶联环合反应：
将100g的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和175g的3,4-二氟-2-甲氧基苯胺加入至反应容器内，并分五次向反应容器内加入共计85g吡啶，升温至55℃，搅拌反应11.5h，反应完用甲基叔丁基醚稀释至体积为原来的1.4倍，再分别用质量浓度为5％HCl水溶液、质量浓度为10％NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
然后再加入350mL无水磷酸，加热至90℃，反应2.5h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物粗品，再用乙酸乙酯重结晶得到式III所示的化合物纯品，收率97.5％。
步骤S2)脱甲基反应：
取100g的步骤S1)得到的式III所示的化合物和35g的30％ HBr水溶液，一次性加入至反应容器中，加热至93℃，反应3.5h，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用水饱和NaCl食盐水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发回收溶剂，得到的混合物经中压纯化得到式II所示的化合物，收率为96.9％，中压纯化使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚体积比为1:10的混合溶剂；
步骤S3)取代再环合反应：
取100g的步骤S2)得到的式II所示的化合物、140g的碳酸钾、125g的1-溴-2-氯丙烷、6g的四丁基溴化铵加入至反应容器中，加热至87℃反应12.5h，反应完用加乙酸乙酯萃取，有机层用5％HCl水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂得到式I所示的化合物，收率为97.0％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质上对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.左氧氟沙星关键药物中间体的合成方法，该药物中间体为式I所示的9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-甲酸乙酯，其特征在于，以3,4-二氟-2-甲氧基苯胺和2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联环合反应、脱甲基反应、取代再环合反应得到；
合成路线如下：
包括以下步骤：
步骤S1)偶联环合反应：
将2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和3,4-二氟-2-甲氧基苯胺按照重量比为1：1.5～2加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入吡啶，所述吡啶的加入量为2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸重量的0.5～1倍，升温至50～60℃，搅拌反应11～12h，后处理得偶联化合物；然后再加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为多聚磷酸或无水磷酸中任意一种；所述的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸与酸性环合剂的重量体积比为1：3～4(g/mL)；加热至85～95℃，反应2～3h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，经萃取、洗涤、干燥、过滤处理后得到式III所示的化合物纯品；
步骤S2)脱甲基反应：
将步骤S1)得到的式III所示的化合物和30％HBr水溶液按照质量比为1∶0.2～0.5，一次性加入至反应容器中，加热至90～95℃，反应3～4h，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用水饱和NaCl食盐水洗涤至少2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发回收溶剂，得到的混合物经中压纯化得到式II所示的化合物，中压纯化使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚体积比为1:10的混合溶剂；
步骤S3)取代再环合反应：
将步骤S2)得到的式II所示的化合物、碳酸钾、1-溴-2-氯丙烷、催化剂按照重量比1：1.2～1.3：1.3～1.5：0.05～0.08加入至反应容器中，加热至85±2℃反应12～13h，反应完用加乙酸乙酯萃取，有机层用5％HCl水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂得到式I所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1)所述的后处理是用溶剂稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，再分别用质量浓度为5％HCl水溶液、质量浓度为10％NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤至少一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1)所述的萃取、洗涤、干燥、过滤处理的具体步骤如下：
用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物粗品，再用乙酸乙酯重结晶得到式III所示的化合物纯品。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3)所述的催化剂为四丁基溴化铵。
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