CN115745870A - 一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的合成方法 - Google Patents

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朱子凡
徐芳芳
范家如
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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的合成方法，以2‑溴‑2‑环己烯‑1‑酮和2‑硝基苯硼酸为原料，以四(三苯基膦)钯作为催化剂，偶联反应生成式III所示的化合物，再用铁粉还原成式II所示的化合物，后经无水磷酸环合反应得到。该方法转化率高，节约反应时间，在保证收率的同时，避免使用离子液体类催化剂，无需增加后续三废处理步骤。

Description

一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的合成方法。
背景技术
昂丹司琼(Ondansetron)，化学名称为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，化学式为C18H19N3O，是上个世纪90年代葛兰素公司上市的一款强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，临床上用于预防或治疗化疗药物(如顺铂、阿霉素等)和放射治疗引起的恶心呕吐。
昂丹司琼的合成主要依靠化学方法，通常以中间体四氢咔唑酮(式I)经取代、偶联等四步反应得到。而四氢咔唑酮(式I)作为制备昂丹司琼的关键原料，其自身合成产率低，通常总收率只有20％左右，合成产品质量较差，严重影响了昂丹司琼的产品质量，因此，对中间体四氢咔唑酮(式I)合成工艺的改进将有着广泛的社会效益和经济效益。
中国专利(CN201110229623.2)公开了一种吲哚类化合物的合成方法，其中涉及到四氢咔唑酮的合成方法，其收率可以达到90％以上，涉及的合成路线如下所示：
Figure BDA0003920610810000011
此合成路线以1，3-环己二酮和盐酸苯肼为起始原料，采用磺酸型离子液体为催化剂合成得到四氢咔唑酮(式I)，离子液体虽然具有不挥发、不燃烧、液体温区范围宽且可重复使用等优点，但是离子液体的毒性、离子液体的三废处理、离子液体的价格昂贵等问题还需要时间去解决，因此，急需设计出新的合成昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的方法。
发明内容
本发明为了克服上述技术问题，提供了一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的新的合成方法，该方法避免使用上述离子液体催化剂。
解决上述技术问题的技术方案如下：
以2-溴-2-环己烯-1-酮和2-硝基苯硼酸为原料，在催化剂作用下，偶联反应生成式III所示的化合物，所述的催化剂为四(三苯基膦)钯，再用铁粉还原成式II所示的化合物，后经无水磷酸环合反应得到式I所示的昂丹司琼中间体四氢咔唑酮；
合成路线如下：
Figure BDA0003920610810000021
包括以下步骤：
偶联反应(步骤S1)：将2-溴-2-环己烯-1-酮和2-硝基苯硼酸按照重量比1：0.95～1.4加入带有搅拌器的反应容器中，加入四(三苯基膦)钯、碱性水溶液和1，2-二甲氧基乙烷搅拌混合均匀，四(三苯基膦)钯与2-溴-2-环己烯-1-酮的重量比为0.07～0.13：1；将混合液移入密封管内，于80～95℃反应7～8h，后将混合液滴加到冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸溶剂，用甲醇和醋酸重结晶得到式III所示的化合物；碱性水溶液优选浓度为2mol/L的K3PO4水溶液。
还原反应(步骤S2)：将水、乙醇按照体积比1：3～4混合后加入反应容器内，再将步骤S1得到的式III所示的化合物按照水和乙醇混合物重量体积比的1g：28～38mL加入反应瓶内，搅拌状态下加入浓盐酸，式III所示的化合物与浓盐酸的重量体积比为1g：3～7mL；再加入铁粉，铁粉的投加重量为式III所示的化合物的0.75～3倍；加热反应0.5～1h，反应完倒入冰水混合物中，用50％的氢氧化钠溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取，旋蒸得到式II所示的化合物。
环合反应(步骤S3)：氮气保护下，将步骤S2得到的式II所示的化合物加热至完全融化，缓慢滴加式II所示的化合物重量的0.8～1.2倍的无水磷酸，升高温度至180～190℃，搅拌反应2～3h，反应完倒入冰水混合物中，用质量分数为5％的氢氧化钠溶液调pH至7±0.05，过滤，滤液用CH2Cl萃取，合并有机层后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收CH2Cl得到式I所示的化合物。无水磷酸由质量浓度为85％的磷酸与P2O5按照质量比为10：3配制得到。
本发明的有益效果是：
该发明依次通过偶联、还原和环合三步反应合成目标产物式I所示结构的昂丹司琼中间体四氢咔唑酮，合成路线新颖简单，原料易得，具有以下优点：
(1)催化剂使用四(三苯基膦)钯，无毒，而且由于步骤S1中温度控制在85～95℃，既可以使原料2-溴-2-环己烯-1-酮融化，完全溶解在反应体系中，又可以使反应处于回流状态，通过密封管反应保证反应的正向进行，必然提高转化率，节约反应时间，在保证中国专利(CN201110229623.2)相当的收率的同时，避免使用离子液体类催化剂，无需增加后续三废处理步骤；
(2)在步骤S2中使用较多的还原工艺，简单方便，后处理容易，反应选择性好，产品质量高；
(3)在步骤S3中创造性地使用无水磷酸作为环合试剂，反应完成后，后续处理步骤简单；
(4)本发明工艺反应时间短，HPLC纯度高达99％以上，适合规模化生产推广。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明的实施例1所制得的式I所示的化合物的核磁氢谱图；
图2为本发明的实施例1所制得的式I所示的化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
实施例1：
步骤S1：将1kg的2-溴-2-环己烯-1-酮和0.95kg的2-硝基苯硼酸加入带有搅拌器的反应容器中，加入70g四(三苯基膦)钯、1L的2mol/L的K3PO4水溶液和2L的1，2-二甲氧基乙烷搅拌混合均匀；将混合液移入密封管内，于85℃反应8h，后将混合液滴加到冰水混合物中，用500mL乙酸乙酯萃取三次，然后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，用体积比为50：1的甲醇和醋酸混合液重结晶得到式III所示的化合物，收率为83.7％。
式III所示的化合物，其核磁谱图数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.82(d，J＝9.0Hz，1H，-Ar-H)，7.89～7.76(m，3H，-Ar-H)，6.39(t，J＝9.0Hz，1H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H，-CH2-)，2.10(m，2H，-CH2-)，1.61(m，2H，-CH2-)；13C NMR(75MHz；DMSO-d6)δ：199.27，146.09，142.32，139.83，135.49，131.83，129.28，127.35，123.74，37.19，27.40，23.26；HR(ESI)MS(m/z)：[M+H]+：218.0706。
经HPLC测定纯度为97.6％。
步骤S2：将7L水、21L乙醇混合后加入反应瓶内，再加入1kg步骤S1得到的式III所示的化合物，搅拌状态下加入3L浓盐酸，再加入750g铁粉；加热反应1h，反应完倒入冰水混合物中，用50％的氢氧化钠溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取，旋蒸得到式II所示的化合物，收率为98.5％。
式II所示的化合物，其核磁谱图数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.53(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89～6.56(m，4H)，5.0(s，2H，-NH2)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H，-CH2-)，2.04(m，2H，-CH2-)，1.59(m，2H，-CH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：199.27，147.39，141.23，136.22，129.72，131.83，123.81，121.52，119.60，116.34，37.51，26.60，23.25；HR(ESI)MS(m/z)：[M+H]+：188.0103。
经HPLC测定纯度为98.3％。
步骤S3：氮气保护下，将1kg的步骤S2得到的式II所示的化合物加热至完全融化，缓慢滴加800g无水磷酸，升高温度至190℃，搅拌反应2h，反应完倒入冰水混合物中，用质量分数为5％的氢氧化钠溶液调pH至7±0.05，过滤，滤液用CH2Cl萃取，合并有机层后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收CH2Cl得到式I所示的化合物，收率为95.3％。
其中，无水磷酸由质量浓度为85％的磷酸与P2O5按照质量比为10:3配制得到。
式I所示的化合物，其核磁谱图数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.83(s，1H，-NH)，7.88～7.83(m，1H，-Ar-H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H，-Ar-H)，7.18～7.05(m，2H，-Ar-H)，2.95(t,J＝9.0Hz,2H,-CH2-)，2.40(t，J＝6.0Hz，2H，-CH2-)，2.14～2.10(m，2H，-CH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：192.93，152.36，135.82，124.52，122.47，121.50，120.27，111.71，111.58，37.89，23.41，22.77；HR(ESI)MS(m/z)：[M+H]+：186.0823。
经HPLC测定纯度为99.2％。
实施例2：
步骤S1：将1kg的2-溴-2-环己烯-1-酮和1.4kg的2-硝基苯硼酸加入带有搅拌器的反应瓶中，加入130g四(三苯基膦)钯、1L的2mol/L的碱性磷酸钠水溶液和2L的1，2-二甲氧基乙烷搅拌混合均匀，将混合液移入密封管内，于80℃反应7h，后将混合液滴加到冰水混合物中，用550mL乙酸乙酯萃取四次，然后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，用体积比为50:1的甲醇和醋酸混合液重结晶得到式III所示的化合物，收率为88.2％。
步骤S2：将7.6L水、30.4L乙醇混合后加入反应瓶内，再加入1kg步骤S1得到的式III所示的化合物，搅拌状态下加入7L浓盐酸，再加入3kg铁粉；加热反应0.5h，反应完倒入冰水混合物中，用50％的氢氧化钠溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取，旋蒸得到式II所示的化合物，收率为99.4％。
步骤S3：氮气保护下，将1kg的步骤S2得到的式II所示的化合物加热至完全融化，缓慢滴加1.2kg无水磷酸，升高温度至180℃，搅拌反应3h，反应完倒入冰水混合物中，用质量分数为5％的氢氧化钠溶液调pH至7±0.05，过滤，滤液用CH2Cl萃取，合并有机层后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收CH2Cl得到式I所示的化合物，收率为96.7％。
其中，无水磷酸由质量浓度为85％的磷酸与P2O5按照质量比为10：3配制得到。
实施例3：
步骤S1：将1kg的2-溴-2-环己烯-1-酮和1.2kg的2-硝基苯硼酸加入带有搅拌器的反应瓶中，加入100g四(三苯基膦)钯、1L的2mol/L的碱性磷酸水溶液和2L的1，2-二甲氧基乙烷搅拌混合均匀，将混合液移入密封管内，于90℃反应7.5h，后将混合液滴加到冰水混合物中，用520mL乙酸乙酯萃取五次，然后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收乙酸乙酯，用体积比为50:1的甲醇和醋酸混合液重结晶得到式III所示的化合物，收率为86.4％。
步骤S2：将7.3L水、33.58L乙醇混合后加入反应瓶内，再加入1kg步骤S1得到的式III所示的化合物，搅拌状态下加入5L浓盐酸，再加入1.8kg铁粉；加热反应45min，反应完倒入冰水混合物中，用50％的氢氧化钠溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取，旋蒸得到式II所示的化合物，收率为99.0％。
步骤S3：氮气保护下，将1kg的步骤S2得到的式II所示的化合物加热至完全融化，缓慢滴加1kg无水磷酸，升高温度至185℃，搅拌反应2.5h，反应完倒入冰水混合物中，用质量分数为5％的氢氧化钠溶液调pH至7±0.05，过滤，滤液用CH2Cl萃取，合并有机层后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收CH2Cl得到式I所示的化合物，收率为96.3％。
其中，无水磷酸由质量浓度为85％的磷酸与P2O5按照质量比为10：3配制得到。
对比例1：
采用中国专利(CN201110229623.2)李佰林发明的一种吲哚类化合物的合成方法中实施例21的方法合成式I所述的化合物，磺酸型离子液体[(HSO3-p)2im][CF3SO3](0.125mmol)，盐酸苯肼(25mmol)，1，3-环己二酮(25mmol)水15mL依次加入到该反应容器中，置于微波反应器内，在机械搅拌下，100℃下微波反应15分钟，冷却至室温，混合液直接过滤，干燥得4.37克，收率95％。
本发明方法合成的产物与对比例1合成的产物比较结果如下表1所示：
表1
式I化合物收率 纯度 毒性 三废处理
实施例1 95.3％ 99.2％ 无毒 无需处理
实施例2 96.7％ / 无毒 无需处理
实施例3 96.3％ / 无毒 无需处理
对比例1 95％ / 催化剂有毒性 需要处理
因此，该发明在保证中国专利(CN201110229623.2)相当的收率的同时，避免使用离子液体类催化剂，无需增加后续三废处理步骤。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质上对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种式I所示的昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的合成方法，其特征在于，以2-溴-2-环己烯-1-酮和2-硝基苯硼酸为原料，在催化剂作用下，偶联反应生成式III所示的化合物，所述的催化剂为四(三苯基膦)钯，再用铁粉还原成式II所示的化合物，后经无水磷酸环合反应得到；
合成路线如下：
Figure FDA0003920610800000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，偶联反应：将2-溴-2-环己烯-1-酮和2-硝基苯硼酸加入带有搅拌器的反应容器中，加入四(三苯基膦)钯、碱性水溶液和1，2-二甲氧基乙烷搅拌混合均匀，将混合液移入密封管内，于80～95℃反应7～8h，后将混合液滴加到冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸溶剂，用甲醇和醋酸重结晶得到式III所示的化合物；
步骤S2，还原反应：将水、乙醇和步骤S1得到的式III所示的化合物加入反应容器中，搅拌状态下加入浓盐酸，再加入铁粉，加热反应，反应完倒入冰水混合物中，用50％的氢氧化钠溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取，旋蒸得到式II所示的化合物；
步骤S3，环合反应：氮气保护下，将步骤S2得到的式II所示的化合物加热至完全融化，缓慢滴加无水磷酸，升高温度至180～190℃，搅拌反应2～3h，反应完倒入冰水混合物中，用质量分数为5％的氢氧化钠溶液调pH至7±0.05，过滤，滤液用CH2Cl萃取，合并有机层后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收CH2Cl得到式I所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的2-溴-2-环己烯-1-酮和2-硝基苯硼酸按照重量比1：0.95～1.4加入至反应瓶中，所述的2-溴-2-环己烯-1-酮与四(三苯基膦)钯的重量比为1：0.07～0.13。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的碱性水溶液为磷酸水溶液。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的碱性水溶液是浓度为2mol/L的K3PO4水溶液。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中，水和乙醇按照体积比1：3～4混合，式III所示的化合物、水和乙醇的混合物的重量体积比为1g：28～38mL；式III所示的化合物与浓盐酸的重量体积比为1g：3～7mL；铁粉的投加重量为式III所示的化合物的0.75～3倍。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述的加热反应时间为0.5～1h。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述的无水磷酸的加入量为式II所示的化合物重量的0.8～1.2倍。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述的无水磷酸由质量浓度为85％的磷酸与P2O5按照质量比为10：3配制得到。
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