CN104744272A - 一种2-(甲氧基甲基)苯基-1,4-二胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其以邻硝基苄醇为原料，经甲基化、加氢还原反应，得到2-（甲氧基甲基）苯胺，2-（甲氧基甲基）苯胺以苯胺类物质为耦合剂进行偶氮反应得到2-（甲氧基甲基）-5-偶氮基苯胺，2-（甲氧基甲基）-5-偶氮基苯胺在氢化催化剂下，氢解反应生成2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与对应的耦合剂，然后经过分离提纯，分别得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与对应的耦合剂。该方法具有原子经济性、三废少、原料便宜、辅助材料可以回收套用等特点，在简化操作、降低污染以及提高经济效益方面有了显著的改进，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-取代的1,4-二苯胺的制备方法，尤其是一种2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法。
背景技术
2-取代的-1,4-二苯胺及其生理上相容的盐可在氧化性毛发着色中被用作主要中间体。例如，2-甲氧基甲基-1,4-二苯胺及其生理上相容的盐可以在氧化性毛发着色中被用作主要中间体，具有很大的市场潜力，目前合成2-甲氧基甲基-1,4-苯二胺的主要方法有以下几种：
方法一（专利号：CN103124718A）：工艺路线如式1所示：
式1
该方法反应步骤较长、收率低、产生的三废较多，不适用工业化生产。
方法二（专利号：CN 103124718）：工艺路线如式2所示：
式2
该方法所用原料刺激性较强，氨解温度、压力大，对反应容器要求较高，不适于大规模生产。
方法三（专利号：CN103249711A）：工艺路线如式3所示：
式3
该方法所用原料价格昂贵，还原反应收率低，导致生产成本偏高，不适于工业化生产。
方法四（专利号：CN103140465A）：工艺路线如式4所示：
式4
该方法首先也是使用邻氯氯苄为原料，原料刺激性大，其次使用苄胺为氨源，原子使用率低，该方法不适于工业化生产。
方法五（专利号：WO2014066712A1）：工艺路线如式5所示：
式5
该方法产生的废酸较多，硝化时副产物较多，导致收率偏低，不适用工业化生产。
方法六（专利号：WO2014066713A1）：工艺路线如式6所示：
式6
该方法使用硼氢化钠或四氢铝锂为还原剂，存在一定的安全隐患，并且这些还原剂价格昂贵，生成成本高，不适用工业化生产。
综合上述，目前合成2-甲氧基甲基-1,4-二苯胺的路线都存在一定的问题，并不适合工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种简单的、适合工业化的、有效的并且高收率低污染的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法。
一种2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，包括下述步骤：
（1）甲基化反应：邻硝基苄醇溶于非质子性溶剂中，在一定的温度，有碱存在的条件下，滴加甲基化试剂反应，反应结束后，经水洗，浓缩、干燥得到2-（甲氧基甲基）硝基苯；
（2）加氢还原反应：上述得到的2-（甲氧基甲基）硝基苯在氢化催化剂存在下，在一定温度一定压力下于质子溶剂中氢化反应，得到2-（甲氧基甲基）苯胺；
（3）重氮化反应：苯胺类物质在无机酸的水溶液中与重氮化试剂作用，制备得到苯胺类重氮盐的重氮化液；
（4）偶合反应：重氮化液滴加到2-（甲氧基甲基）苯胺的碱性水溶液中，控制反应温度、反应液pH，反应制得偶氮化合物；
（5）氢解反应：偶氮化合物在催化剂存在下进行氢解反应，除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺和苯胺类物质的混合溶液；
（6）纯化处理：氢解反应得到的混合溶液中，加入一定量的抗氧剂，经水蒸气蒸馏或者酸碱法回收苯胺类物质水溶液，剩余液体经脱色、过滤、冷却结晶得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺。
作为优选，步骤（1）中，邻硝基苄醇溶于非质子性溶剂中，所述非质子性溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲基异丁基甲酮中的一种或二种以上任意组合，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，所述甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷中的一种；所述非质子性溶剂、碱、甲基化试剂与邻硝基苄醇的质量比为5～8：0.8～1.5：0.8～1.6：1；甲基化试剂滴加温度为15～25℃，甲基化反应温度为50～70℃。
作为优选，步骤（2）中，所述质子溶剂为C6以下的低级醇、乙酸乙酯、甲苯中的一种，所述氢化催化剂为钯碳、雷尼镍、二氧化铂中的一种；所述质子溶剂、氢化催化剂与2-（甲氧基甲基）硝基苯的质量比为3～10：0.01～0.06：1；氢化反应温度为30～80℃，压力为0.5～1.5MPa。
作为优选，步骤（3）中，所述苯胺类物质为苯胺、对氨基苯甲酸、对氨基苯磺酸、邻甲苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺、邻氨基苯酚、间氨基苯酚、对氨基苯酚或2-（甲氧基甲基）苯胺中的一种，所述无机酸为盐酸或硫酸，所述重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯；所述无机酸、重氮化试剂、苯胺类物质的质量比0.5～2.5：0.4～0.85：1；所述的重氮化反应温度为0～5℃，重氮化反应时间为0.25～1h。
作为优选，步骤（4）中，所述2-（甲氧基甲基）苯胺的碱性水溶液由质量比为1：0.40～0.55：6～12的2-（甲氧基甲基）苯胺、碳酸钠和水混合组成，pH控制在7.5～8.5；所述重氮化液滴加温度为3～10℃，偶合反应温度为8～25℃，偶合反应时间为1～5 h。
作为优选，步骤（5）中，所述催化剂为钯碳或雷尼镍，催化剂与2-（甲氧基甲基）苯胺的质量之比为0.01～0.08：1；所述氢解反应中溶液pH控制在7.5～8.5，反应温度控制在20～80℃，反应压力控制在0.5～1.2MPa，反应时间控制在3～10h。
作为优选，步骤（6）中，所述抗氧剂为亚硫酸钠或连二亚硫酸钠，抗氧剂与2-（甲氧基甲基）苯胺的质量比0.01～0.10：1。
作为优选，所述步骤（4）制备得到的偶氮化合物不经处理，直接用于下一步。
作为优选，所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，包括下述步骤：
（1）甲基化反应：室温下，向1L四口瓶中加入275g乙酸乙酯和45.9g邻硝基苄醇，38.2g碳酸钠，搅拌10min，在20～25℃下滴加40.5g碳酸二甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得2-（甲氧基甲基）硝基苯；
（2）加氢还原反应：室温下，向1L高压釜中加入140.0g 2-（甲氧基甲基）硝基苯、600ml乙酸乙酯、5.0g 10% Pd/C，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.0MPa反应，控制反应温度在55～70℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得2-（甲氧基甲基）苯胺；
（3）重氮化反应：室温下，将42.8g邻甲苯胺加入到250g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至0～3℃，滴加140.75g质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液，15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用；
（4）偶合反应：将邻甲苯胺重氮盐溶液于8～10℃滴加到装有54.8g 2-（甲氧基甲基）苯胺、22.1g碳酸钠和460g水的反应瓶中，控制pH为8.0～8.5，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h，制得3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液，备用；
（5）氢解反应：室温下，将3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液转移至高压釜中，调节pH为8.0～8.5，加入2.0g 5%Pd/C，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至55℃通入氢气，控制反应压力为1.0MPa，反应温度为80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液；
（6）纯化处理：向上述混合液中加入5g亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，控制pH为7.2～8.5，反复吸附脱色、过滤，重复3次，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺。
作为优选，所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，包括下述步骤：
（1）甲基化反应：室温下，向1L四口瓶中加入280g乙腈和45.9g邻硝基苄醇，38.2g碳酸钠，搅拌10min，在15～25℃下滴加56.7g硫酸二甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得2-（甲氧基甲基）硝基苯；
（2）加氢还原反应：室温下，向1L高压釜中加入140.0g 2-（甲氧基甲基）硝基苯、600ml乙酸乙酯、7.0g雷尼镍，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.2MPa反应，控制反应温度在65～80℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得2-（甲氧基甲基）苯胺；
（3）重氮化反应：室温下将42.8g邻甲苯胺加入到由220g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至温度0～3℃，滴加140.75g质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液，15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用；
（4）偶合反应：将邻甲苯胺重氮盐溶液于3～6℃滴加到装有54.8g 2-（甲氧基甲基）苯胺、22.1g碳酸钠和360g水的反应瓶中，控制pH为7.5～8.5，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h，制得3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液，备用；
（5）氢解反应：室温下，将3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液转移至高压釜中，调节pH为8.0～8.5，加入2.0g 10%Pd/C，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至60℃通入氢气，控制反应压力为0.7MPa，反应温度为75～80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液；
（6）纯化处理：向上述混合液中加入5g连二亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，控制pH为7.2～8.5，反复吸附脱色、过滤，重复3次，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺。
本发明的工艺路线如下：
本发明采用邻硝基苄醇为原料，在碱性条件下，用甲基化试剂经过甲基化反应，得到2-（甲氧基甲基）硝基苯（邻硝基苄甲醚）；邻硝基苄甲醚在金属催化剂作用下，加氢还原得到2-（甲氧基甲基）苯胺（邻氨基苄甲醚）；邻氨基苄甲醚与由苯胺类耦合剂制得的重氮盐在碱性条件下偶合制得偶氮化合物；偶氮化合物在金属催化剂存在下进行偶氮键断裂的还原氢解反应，制备得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺和苯胺类耦合剂混合液；上述所得的混合液经过水蒸气蒸馏回收苯胺类耦合剂，经过提纯可循环使用于制备苯胺类重氮盐，剩余液体中加入活性炭，在弱碱性条件下高温脱色、过滤，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得高纯度的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺；该方法具有原子经济性、三废少、原料便宜、辅助材料可以回收套用等特点，在简化操作、降低污染以及提高经济效益方面有了显著的改进，适用于工业化生产。
本发明具有以下有益效果：
（1）采用了3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯直接催化还原断键氢解合成2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的新工艺，具有操作方便、收率高、设备无特殊要求，减少污染等特点；
（2）利用2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺溶于热水之特征，以水作溶剂，具有生产成本低以及避免铁泥废固污染等特点；苯胺类物质循环使用，可有效实施清洁化生产；
（3）使用的新工艺具有原子经济型、三废少、原料便宜、辅助材料可以回收套用等特点，在简化操作、降低污染以及提高经济效益方面的显著改进。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
邻硝基苄甲醚的制备：
室温下，向1000ml四口瓶中加入275g乙酸乙酯和45.9g 0.3mol邻硝基苄醇，38.2g 0.36mol碳酸钠，搅拌10min，在20～25℃下慢慢滴加40.5g 0.45mol 碳酸二甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5h～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得邻硝基苄甲醚：47.4g，收率：94.6%，HPLC：98.5%。
邻氨基苄甲醚的制备：
室温下，向1L高压釜中加入140.0g 0.833mol邻硝基苄甲醚、600ml乙酸乙酯、5.0g含量为10% Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.0MPa反应，控制反应温度在55~70℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得邻氨基苄甲醚 111.9g，收率：98.0%，HPLC：97.8%。
邻甲苯胺重氮盐溶液的制备：
室温下将42.8g 0.4mol邻甲苯胺加入到由250g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至温度0～3℃，滴加140.75g质量浓度为20%亚硝酸钠水溶液（0.408mol），15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用。
3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液的制备：
将上述邻甲苯胺重氮盐溶液于8～10℃滴加到装有54.8g 0.4mol邻氨基苄甲醚、22.1g Na2CO3和460g水的反应瓶中，控制pH为8.0～8.5，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h制得3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液，备用。
2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备及纯化：
室温下，将上述制得的3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液转移至高压釜中，调节pH为8.0～8.5，加入2.0g 5%Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至55℃通入氢气，控制反应压力为1.0MPa，反应温度为80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液。向上述混合液中加入5g亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，在弱碱性条件下反复吸附脱色、过滤，需重复3次左右，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺：51.9g，HPLC：99.0%，收率：85.6%。
实施例2：
邻硝基苄甲醚的制备：
室温下，向1000ml四口瓶中加入280g乙腈和45.9g 0.3mol邻硝基苄醇，38.2g 0.36mol碳酸钠，搅拌10min，在20～25℃下慢慢滴加40.5g 0.45mol 碳酸二甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在55～65℃下保温0.5h～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得邻硝基苄甲醚：48.3g，收率：96.4%，HPLC：98.7%。
邻氨基苄甲醚的制备：
室温下，向1L高压釜中加入140.0g 0.833mol邻硝基苄甲醚、600ml甲醇、5.0g含量为10% Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.2MPa反应，控制反应温度在55～70℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得邻氨基苄甲醚 112.3g，收率：98.4%，HPLC：98.0%。
邻甲苯胺重氮盐溶液的制备：
室温下将54.8g 0.4mol邻氨基苄甲醚加入到由250g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至温度0～5℃，滴加141.5g 0.41mol亚硝酸钠水溶液（亚硝酸钠浓度为20%），15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用。
3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液的制备：
将上述邻甲苯胺重氮盐溶液于5～8℃滴加到装有54.8g 0.4mol邻氨基苄甲醚、22.1g Na2CO3和460g水的反应瓶中，控制pH为8.1～8.4，2h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h制得3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液，备用。
2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备及纯化：
室温下，将上述制得的3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液转移至高压釜中，调节pH为8.0～8.5，加入2.0g 10%Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至50℃通入氢气，控制反应压力为0.8～1.0MPa，反应温度为80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液。向上述混合液中加入5g亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，在弱碱性条件下反复吸附脱色、过滤，需重复3次左右，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺：54.6g，HPLC：98.5%，收率：90.1%。
实施例3
邻硝基苄甲醚的制备：
室温下，向1000ml四口瓶中加入280g乙腈和45.9g 0.3mol邻硝基苄醇，38.2g 0.36mol碳酸钠，搅拌10min，在15～25℃下慢慢滴加56.7g 0.45mol 硫酸二甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5h～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得邻硝基苄甲醚：47.9g，收率：95.6%，HPLC：98.0%。
邻氨基苄甲醚的制备：
室温下，向1L高压釜中加入140.0g 0.833mol邻硝基苄甲醚、600ml乙酸乙酯、7.0g雷尼镍，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.2MPa反应，控制反应温度在65～80℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得邻氨基苄甲醚 108.7g，收率：95.2%，HPLC：98.6%。
邻甲苯胺重氮盐溶液的制备：
室温下将42.8g 0.4mol邻甲苯胺加入到由220g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至温度0～3℃，滴加140.75g质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液（0.408mol），15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用。
3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液的制备：
将上述邻甲苯胺重氮盐溶液于3～6℃滴加到装有54.8g 0.4mol邻氨基苄甲醚、22.1g Na2CO3和360g水的反应瓶中，控制pH为7.5～8.5，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h制得3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液，备用。
2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备及纯化：
室温下，将上述制得的3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液转移至高压釜中，调节pH为8.0～8.5，加入2.0g 10%Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至60℃通入氢气，控制反应压力为0.7MPa，反应温度为75～80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液。向上述混合液中加入5g保险粉搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，在弱碱性条件下反复吸附脱色、过滤，需重复3次左右，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺：54.0g，HPLC：99.2%，收率：89.8%。
实施例4
甲基化反应：
室温下，向1L四口瓶中加入300g甲基异丁基甲酮和45.9g 0.3mol邻硝基苄醇，44.5g 0.42mol碳酸钠，搅拌10min，在20～25℃下慢慢滴加65.6g 0.40mol 三氟甲磺酸甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5h～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得邻硝基苄甲醚：48.5g，收率：96.8%，HPLC：98.3%。
加氢还原反应：
室温下，向1L高压釜中加入140.0g 0.833mol邻硝基苄甲醚、750ml甲苯、7.0g二氧化铂，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.5MPa反应，控制反应温度在70～80℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得邻氨基苄甲醚 110g，收率：96.3%，HPLC：98.8%。
重氮化反应：
室温下将43.6g 0.4mol邻氨基苯酚加入到由380g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至温度0～3℃，滴加140.75g质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液（0.408mol），15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻氨基苯酚重氮盐溶液，备用。
偶合反应：
将上述邻氨基苯酚重氮盐溶液于3～6℃滴加到装有54.8g 0.4mol邻氨基苄甲醚、27.4g Na2CO3和540g水的反应瓶中，控制pH为7.5～8.0，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h制得偶氮化合物溶液，备用。
氢解反应：
室温下，将上述制得的偶氮化合物溶液转移至高压釜中，调节pH为8.0～8.5，加入3.0g 10%Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至60℃通入氢气，控制反应压力为1.0MPa，反应温度为75～80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻氨基苯酚混合溶液。
纯化处理：
向上述混合液中加入5g亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻氨基苯酚水溶液，剩余液体中加入活性炭，在弱碱性条件下反复吸附脱色、过滤，需重复3次左右，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺：52.1g，HPLC：99.1%，收率：86.7%。
实施例5
甲基化反应：
室温下，向1L四口瓶中加入200g乙酸乙酯、150g乙腈和45.9g 0.3mol邻硝基苄醇，44.5g 0.42mol碳酸钠，搅拌10min，在20～25℃下慢慢滴加50.5g 0.40mol硫酸二甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5h～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得邻硝基苄甲醚：49.0g，收率：97.8%，HPLC：98.6%。
加氢还原反应：
室温下，向1L高压釜中加入140.0g 0.833mol邻硝基苄甲醚、650ml乙醇、5.0g 10%Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.2MPa反应，控制反应温度在60～70℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得邻氨基苄甲醚 111.1g，收率：97.3%，HPLC：98.9%。
重氮化反应：
室温下将42.8g 0.4mol邻甲苯胺加入到由280g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至温度0～3℃，滴加140.75g质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液（0.408mol），15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用。
偶合反应：
将上述邻甲苯胺重氮盐溶液于3～6℃滴加到装有54.8g 0.4mol邻氨基苄甲醚、24.7g Na2CO3和411g水的反应瓶中，控制pH为7.5～8.0，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h制得偶氮化合物溶液，备用。
氢解反应：
室温下，将上述制得的偶氮化合物溶液转移至高压釜中，调节pH为8.2，加入3.0g 10%Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至60℃通入氢气，控制反应压力为1.0MPa，反应温度为75～80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液。
纯化处理：
向上述混合液中加入5g亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，在弱碱性条件下反复吸附脱色、过滤，需重复3次左右，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺：52.1g，HPLC：99.5%，收率：91.2%。
实施例6
甲基化反应：
室温下，向1L四口瓶中加入300g乙腈和45.9g 0.3mol邻硝基苄醇，42.0g 0.42mol碳酸氢钾，搅拌10min，在20～25℃下慢慢滴加63.9g 0.45mol碘甲烷，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5h～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得邻硝基苄甲醚：46.9g，收率：93.6%，HPLC：98.2%。
加氢还原反应：
室温下，向1L高压釜中加入140.0g 0.833mol邻硝基苄甲醚、600ml乙醇、5.0g雷尼镍，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.2MPa反应，控制反应温度在60～70℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得邻氨基苄甲醚 107.1g，收率：93.8%，HPLC：98.5%。
重氮化反应：
室温下将42.8g 0.4mol邻甲苯胺加入到由300g质量浓度为15%的硫酸水溶液中，降温至温度0～3℃，滴加144.89g质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液（0.42mol），20min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用。
偶合反应：
将上述邻甲苯胺重氮盐溶液于3～6℃滴加到装有54.8g 0.4mol邻氨基苄甲醚、24.7g Na2CO3和400g水的反应瓶中，控制pH为7.5～8.0，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h制得偶氮化合物溶液，备用。
氢解反应：
室温下，将上述制得的偶氮化合物溶液转移至高压釜中，调节pH为8.1，加入3.0g 10%Pd/C（含水量69%），密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至60℃通入氢气，控制反应压力为0.9MPa，反应温度为75～80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液。
纯化处理：
向上述混合液中加入5g连二亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，在弱碱性条件下反复吸附脱色、过滤，需重复3次左右，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺：50.3g，HPLC：99.2%，收率：83.6%。
Claims (10)
1.一种2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）甲基化反应：邻硝基苄醇溶于非质子性溶剂中，在一定的温度，有碱存在的条件下，滴加甲基化试剂反应，反应结束后，经水洗，浓缩、干燥得到2-（甲氧基甲基）硝基苯；
（2）加氢还原反应：上述得到的2-（甲氧基甲基）硝基苯在氢化催化剂存在下，在一定温度一定压力下于质子溶剂中氢化反应，得到2-（甲氧基甲基）苯胺；
（3）重氮化反应：苯胺类物质在无机酸的水溶液中与重氮化试剂作用，制备得到苯胺类重氮盐的重氮化液；
（4）偶合反应：重氮化液滴加到2-（甲氧基甲基）苯胺的碱性水溶液中，控制反应温度、反应液pH，反应制得偶氮化合物；
（5）氢解反应：偶氮化合物在催化剂存在下进行氢解反应，除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺和苯胺类物质的混合溶液；
（6）纯化处理：氢解反应得到的混合溶液中，加入一定量的抗氧剂，经水蒸气蒸馏回收苯胺类物质水溶液，剩余液体经脱色、过滤、冷却结晶得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺。
2.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，邻硝基苄醇溶于非质子性溶剂中，所述非质子性溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲基异丁基甲酮中的一种或二种以上任意组合，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，所述甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷中的一种；所述非质子性溶剂、碱、甲基化试剂与邻硝基苄醇的质量比为5～8：0.8～1.5：0.8～1.6：1；甲基化试剂滴加温度为15～25℃，甲基化反应温度为50～70℃。
3.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述质子溶剂为C6以下的低级醇、乙酸乙酯、甲苯中的一种，所述氢化催化剂为钯碳、雷尼镍、二氧化铂中的一种；所述质子溶剂、氢化催化剂与2-（甲氧基甲基）硝基苯的质量比为3～10：0.01～0.06：1；氢化反应温度为30～80℃，压力为0.5～1.5MPa。
4.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述苯胺类物质为苯胺、对氨基苯甲酸、对氨基苯磺酸、邻甲苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺、邻氨基苯酚、间氨基苯酚、对氨基苯酚或2-（甲氧基甲基）苯胺中的一种，所述无机酸为盐酸或硫酸，所述重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯；所述无机酸、重氮化试剂、苯胺类物质的质量比0.5～2.5：0.4～0.85：1；所述的重氮化反应温度为0～5℃，重氮化反应时间为0.25～1h。
5.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述2-（甲氧基甲基）苯胺的碱性水溶液由质量比为1：0.40～0.55：6～12的2-（甲氧基甲基）苯胺、碳酸钠和水混合组成，pH控制在7.5～8.5；所述重氮化液滴加温度为3～10℃，偶合反应温度为8～25℃，偶合反应时间为1～5 h。
6.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述催化剂为钯碳或雷尼镍，催化剂与2-（甲氧基甲基）苯胺的质量之比为0.01～0.08：1；所述氢解反应中溶液pH控制在7.5～8.5，反应温度控制在20～80℃，反应压力控制在0.5～1.2MPa，反应时间控制在3～10h。
7.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于：步骤（6）中，所述抗氧剂为亚硫酸钠或连二亚硫酸钠，抗氧剂与2-（甲氧基甲基）苯胺的质量比0.01～0.10：1。
8.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）制备得到的偶氮化合物不经处理，直接用于下一步。
9.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）甲基化反应：室温下，向1L四口瓶中加入275g乙酸乙酯和45.9g邻硝基苄醇，38.2g碳酸钠，搅拌10min，在20～25℃下滴加40.5g碳酸二甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得2-（甲氧基甲基）硝基苯；
（2）加氢还原反应：室温下，向1L高压釜中加入140.0g 2-（甲氧基甲基）硝基苯、600ml乙酸乙酯、5.0g 10% Pd/C，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.0MPa反应，控制反应温度在55～70℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得2-（甲氧基甲基）苯胺；
（3）重氮化反应：室温下，将42.8g邻甲苯胺加入到250g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至0～3℃，滴加140.75g质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液，15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用；
（4）偶合反应：将邻甲苯胺重氮盐溶液于8～10℃滴加到装有54.8g 2-（甲氧基甲基）苯胺、22.1g碳酸钠和460g水的反应瓶中，控制pH为8.0～8.5，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h，制得3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液，备用；
（5）氢解反应：室温下，将3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液转移至高压釜中，调节pH为8.0～8.5，加入2.0g 5%Pd/C，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至55℃通入氢气，控制反应压力为1.0MPa，反应温度为80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液；
（6）纯化处理：向上述混合液中加入5g亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，反复吸附脱色、过滤，重复3次，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺。
10.根据权利要求1所述的2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）甲基化反应：室温下，向1L四口瓶中加入280g乙腈和45.9g邻硝基苄醇，38.2g碳酸钠，搅拌10min，在15～25℃下滴加56.7g硫酸二甲酯，滴加时间为1.0h，滴毕在50～60℃下保温0.5～1.0h，HPLC中控，当原料<1.0%后停止反应，降至室温，加入100ml水，继续搅拌20min，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取，静置分层，合并有机相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得黄色固体，在30℃下鼓风干燥过夜，得2-（甲氧基甲基）硝基苯；
（2）加氢还原反应：室温下，向1L高压釜中加入140.0g 2-（甲氧基甲基）硝基苯、600ml乙酸乙酯、7.0g雷尼镍，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，氢气加压至1.2MPa反应，控制反应温度在65～80℃，当压力不变时，继续保温0.5h，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，降至室温，过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得2-（甲氧基甲基）苯胺；
（3）重氮化反应：室温下将42.8g邻甲苯胺加入到由220g质量浓度为12%的盐酸水溶液中，降温至温度0～3℃，滴加140.75g质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液，15min内滴完，搅拌并反应15min得到邻甲苯胺重氮盐溶液，备用；
（4）偶合反应：将邻甲苯胺重氮盐溶液于3～6℃滴加到装有54.8g 2-（甲氧基甲基）苯胺、22.1g碳酸钠和360g水的反应瓶中，控制pH为7.5～8.5，3h内滴加完毕后，继续于8～10℃搅拌反应1.5 h，制得3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液，备用；
（5）氢解反应：室温下，将3-（甲氧基甲基）-4-氨基-2’-甲基偶氮苯溶液转移至高压釜中，调节pH为8.0～8.5，加入2.0g 10%Pd/C，密封反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，测残氧量，当残氧量<0.2%后，搅拌升温至60℃通入氢气，控制反应压力为0.7MPa，反应温度为75～80℃，反应8h后，HPLC中控，当原料<0.5%时停止反应，趁热过滤除去催化剂后得到2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺与邻甲苯胺混合溶液；
（6）纯化处理：向上述混合液中加入5g连二亚硫酸钠搅拌溶解后，采用水蒸气蒸馏法蒸出邻甲苯胺水溶液，剩余液体中加入活性炭，反复吸附脱色、过滤，重复3次，每次加入2.0g活性炭搅拌升温至90℃吸附脱色10min，滤液在搅拌下冷却结晶，过滤、水洗、真空干燥后制得2-（甲氧基甲基）苯基-1,4-二胺。
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2015
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