JPH0625136B2 - アルドースレダクターゼ阻止剤としての１ｈ―インダゾール―３―酢酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１Ｈ−インダゾール−３−酢酸誘導体並びに
その医薬上許容しうるエステルおよび塩に関するもので
ある。これらの化合物はアルドースレダクターゼ酵素を
阻止するので糖尿病合併症の治療に有用である。

アルドースレダクターゼ阻止活性を有する、たとえばソ
ルビニル［Ｓ−６−フルオロスピロ−（クロマン−4，
4′−イミダゾリン）−２′，５′−ジオン、サルゲス
に係る米国特許第4,130,714号］のような化合物は、糖
尿病から生ずる或る種の慢性合併症（たとえば糖尿性白
内障および神経病）を抑制するのに価値がある。

アルドースレダクターゼを阻止すると従来報告されてい
る非ヒダントイン化合物は、１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イ
ソキノリン−1,3（２Ｈ）−ジオン−２−酢酸誘導体
［セスタンジ等に係る米国特許第3,821,383号］、ハロ
ゲン置換されたクロマン−４−カルボン酸およびクロマ
ン−４−酢酸［ベレタイヤに係る米国特許第4,210,663
号］、スピロ（クロマン−4，5′−オキサゾリジン）−
２′，３′−ジオン［シュヌールに係る米国特許第4,22
0,642号］、並びに種々置換されたフタラジン−１（２
Ｈ）オン−４−酢酸［ラーソン等に係るヨーロツパ特許
出願公開第222,576号］を包含する。

種々置換された１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３
−カルボン酸、特に１−（ｐ−クロルベンジル）−１Ｈ
−３−酢酸は精子形成防止剤として有用であると報告さ
れている［コルシ等、ジャーナル・メジカル・ケミスト
リー、第19巻（1976）、第778〜783頁］。

本発明は、式 ［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して水素、フル
オロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜
Ｃ_３）アルキルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシであ
り、Ｒは水素または生理条件下で加水分解しうる慣用の
エステルを形成する基であり、 Ｒ^１は であり、 Ｙは硫黄もしくは酸素であり、 Ｘ^３は、独立しているときは、水素、フルオロ、クロ
ル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アル
キル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシもしくは であり、 Ｘ^４（独立しているとき）、Ｘ^５およびＸ^６はそれぞれ
水素、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_３）ア
ルコキシであり、 Ｘ^３およびＸ^４は、一緒になっている場合にはこれらが
結合している燐接炭素と共にＸ^５およびＸ^６で置換され
るベンゼン環を形成する］ の化合物、または Ｒが水素であるその医薬上許容しうるカチオン塩、また
はその医薬上許容しうる酸付加塩に向けられる。

生理条件下で加水分解される酸性医薬化合物（たとえば
ペニシリンおよび非ステロイド系抗炎症剤）のエステル
類（しばしばプロドラグ−エステルと呼ばれる）は、医
薬分野において医薬上許容しうる塩として一般的になり
つつある。この場合において特に価値あるものは、Ｒが １Ｈ−フラン−５−オン−１−イル、 １Ｈ−イソベンゾフラン−３−オン−１−イル、 γ−ブチロラクトン−４−イル、 −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、 −ＣＨＲ^４ＯＣＯＲ^５、または −ＣＨＲ^４ＯＣＯＯＲ^６、 であり、ここでＲ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して（Ｃ
_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、またはそれらが結合して
いる窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしく
はモルホリン環を形成し、 Ｒ^４は水素もしくはメチルであり、 Ｒ^５は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）カルボ
キシアルキル、カボキシシクロヘキシルもしくはカルボ
キシフェニルであり、 Ｒ^６は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである ようなエステルである。

「医薬上許容しうる酸付加塩」という表現は、たとえば
（限定はしないが）ＨＣ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ
_３ＰＯ_４、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_３Ｈ、
ＣＨ_３ＣＯＯＨ、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の
ような無機酸および有機酸との付加塩を意味する。

「医薬上許容しうるカチオン塩」という表現は、カチオ
ンがたとえば（限定はしないが）ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプ
ロトン化されたベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジ−ベンジルエ
チレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メ
チルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン）、ピペラジンもしくはトロメタミン（２−ア
ミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオー
ル）であるようなカルボン酸塩を意味する。

製造容易でありかつ有用なアルドースレダクターゼ阻止
活性を有するため一層好適な式（Ｉ）の化合物は、水素
もしくは５−クロルとしてのＸ^１、水素としてのＸ^２お
よび としてのＲを有する。特に好適な化合物は硫黄としての
Ｙを有するもの；５−クロルとしてのＸ^１、水素として
のＸ^５および５−フルオロとしてのＸ^６を有するもの；
それぞれ水素としてのＸ^１、Ｘ^５およびＸ^６を有するも
の；５−クロルとしてのＸ^１、水素としてのＸ^５および
５−トリフルオロメチルとしてのＸ^６を有するもの、５
−クロルとしてのＸ^１、５−フルオロとしてのＸ^５およ
び７−フルオロとしてのＸ^６を有するもの；または水素
としてのＸ^１、５−フルオロとしてのＸ^５および７−フ
ルオロとしてのＸ^６を有するものが挙げられる。

本発明はさらに、医薬上許容しうるキャリヤと組合せた
式（Ｉ）の化合物からなる哺乳動物における慢性糖尿病
合併症を抑制するための医薬組成物にも関するものであ
る。

本発明のアルドースレダクターゼ阻止性化合物（Ｉ）は
次の経路に従って容易に製造され、ここでＲ′はＲ（上
記の規定通り）、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルも
しくはベンジルであり；Ｒ″はＲ′もしくは−Ｃ_６Ｈ_３
Ｘ^３Ｘ^４（両者とも上記の規定通り）であり、かつＸは
求核性置換を受けうる離脱基である： ＊Ｒ′がＲでありかつＲ″がＲ^１である場合は（Ｉ）、 式（III）の化合物を形成すべき化合物Ｒ″ ＣＨ_２ＸにおけるＸの置換は典型的な求核性置換反応で
あって、一般に反応不活性溶媒中で塩基の存在下に行な
われる。たとえば、基Ｘはクロル、ブロモ、イオド、メ
シル（−ＳＯ_３ＣＨ_３）もしくはトシルとすることがで
きる。最良の結果を得るには、反応は１Ｈ−インダゾー
ルのアニオン型で行なわれ、これは遊離インダゾールに
強塩基を作用させてその場で容易に得られる。Ｒ′がＨ
である場合、加水条件が好適であって、ＫＯＨもしくは
ＮａＯＨでさえこの目的に用いうる。この場合、ジアニ
オンを形成すると共に窒素位置において選択的に反応さ
せるため、少なくとも２モル当量（一般に過剰量、たと
えば３モル当量）の塩基が使用される。しかしながらＲ
がエステル形成性の基である場合は、望ましくない加水
分解および／またはエステル交換を回避するよう無水か
つ非プロトン（溶剤がＲ′ＯＨである場合を除く）条件
がより好適である。すなわち後者の場合、水素化ナトリ
ウム（または必要に応じＲ′ＯＮａ）がアニオンの事前
生成に好適な塩基である。この場合、１モル当量の塩基
しか必要とされず、極く僅かの過剰量（たとえば0.1モ
ル当量）が一般に用いられる。一般にＲ′ＯＨ以外のプ
ロトン溶剤を避ける以外には、この求核性置換において
溶剤は臨界的でない［たとえばＲ′がＨである場合は水
性溶剤で全く充分であり、Ｒ′がＣＨ_３などである場合
はメタノール性溶剤で充分である］。いずれにせよ、イ
ンダゾールをアニオン型に維持するよう、溶剤はインダ
ゾールよりもずっと酸性を低くすべきである。温度も同
様に臨界的でなく、たとえば約０〜100℃の温度範囲が
一般に好適であり、室温またはその近くが最も便利であ
る。たとえばＸがブロモである場合、置換は一般に僅か
モル過剰の有機臭化物を用いて反応を完結させることに
より15〜30分間以内で完結する。勿論、Ｘがクロルであ
ればより長い時間が必要とされる一方、Ｘがイオドであ
ればより短い時間でよい。Ｘがイオド以外のものであれ
ば、所望に応じ１モルまでもしくはそれ以上の沃化物
（たとえばＮａＩ、ＫＩ）を置換反応の触媒とするこお
もできる。

本明細書中に使用する「反応不活性溶剤」という表現
は、所望生成物の収率に悪影響を与えないよう、出発物
質、反応体、中間体もしくは所望生成物と相互作用しな
い溶剤を意味する。

Ｒ′が上記のＲに対応する場合は、勿論、所望の生成物
（Ｉ）が置換反応にて直接生成される。他方、Ｒ′が
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルもしくはベンジルで
ある場合は、エステルを常法で加水分解し、Ｒが水素で
ある式（Ｉ）の化合物とする。たとえば少なくとも１モ
ル当量（一般に過剰量）のアルカリ金属水酸化物水溶液
を一般に反応不活性の水混和性有機溶剤の存在下に用い
る塩基性条件が好適であって、これによりエステルの溶
解を促進する。

生成物のＲが水素である（Ｉ）において、生理条件下で
加水分解しうるエステルが望ましければ、この種のエス
テルも常法で製造される。たとえばＲが−ＣＨ_２ＣＨ_２
ＮＲ^２Ｒ^３である場合、エステルは活性型の酸を式 の２−（置換−アミノ）エタノールと反応させて容易に
製造される。この製造におい混成無水物が活性型の酸と
して好適である。一般に、酸を先ず最初に１〜１．１モ
ル過剰のアミンの存在下にその場で第三アミン塩に変換
する。この目的には、各種の第三アミンが適している。
その例はトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ジメチルアニリンまたはキノリン
である。適する不活性溶剤は塩化メチレン、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセタミドで
ある。過剰の第三アミンにより酸を完全に溶解させるこ
とが好ましく、必要に応じ撹拌と緩和な加温をする。次
いで、アミン塩の溶液を−40〜25℃の範囲、好ましくは
−10〜10℃の範囲の温度で当量のクロル蟻酸のアルキル
（たとえばエチル）、ベンジルもしくはフェニルエステ
ルと反応させて、混成無水物を溶液中に生成させる。単
離せずに混成無水物を式（IV）の適当なアルコールと直
接反応させて、所望のエステルを生成させる。反応は一
般に低温度（たとえば−40〜15℃）にて開始するが、よ
り高温度（たとえば15〜40℃）まで加温して反応を完結
させる。或いは、この種のエステルは特に後記に例示す
るようにエステル交換によって製造される。たとえば、
Ｒ′が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルもしくはベン
ジルである（III）の中間エステルを、過剰量のアミノ
アルコール（IV）のナトリウム塩と反応させる。後者
は、一般にたとえばトルエンのような反応不活性溶剤中
て一般に15〜85℃の範囲の温度でアミノアルコールとＮ
ａＨとの反応によりその場で生成する。

Ｒが生理条件下で加水分解しうる慣用のエステル生成基
であるようなエステルは、より一般的には酸の塩（Ｉ、
Ｒ＝Ｈ；好ましくは第四ブチルアンモニウム塩）と、置
換しうるハロゲン（沃素、臭素もしくは塩素、一般に好
ましくは可能ならばこの順序）または求核性置換に適す
る他の基を含有する適当な化合物との反応によって製造
される。その例はＣＨ_３ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５Ｂ
ｒ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ、 ＩＣＨＲ^４ＯＣＯＲ^５、ＩＣＨＲ^４ＯＣＯＯＲ^６、 である。

所要の塩は単離型とすることができ、或いは一層便利に
は少なくとも１当量の塩基を用いて酸からその場で生成
される。反応は反応不活性溶剤、好ましくは実質的に無
水の溶剤中で行なわれる。特に便利な反応系は溶剤とし
てのアセトン中にて過剰の炭酸カリウムを塩基として用
いる。ハロゲンがクロルもしくはブロムであれば、所望
に応じ３当量までもしくはそれ以上の無水沃化ナトリウ
ムを添加して反応速度を増大させる。過剰量のハロゲン
化物試薬はこの反応に臨界的でないが、短時間で反応を
完結させるため一般にこのような過剰量が使用される。
さらに反応速度はハロゲン（たとえばＩ＞Ｂｒ＞Ｃ）
および基Ｒの性質（たとえば分枝の多いＩＣＨＣＨ_３Ｏ
ＣＯＣＨ_３はＩＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３よりも遅く反応す
る）に著しく依存する。反応温度は臨界的でなく、０〜
100℃の範囲の温度で一般に充分であるが、室温もしく
はその近くが好適である。他の好適方法は遊離酸型を第
四ブチルアンモニウム塩に変換し、水中に生成したこの
塩をたとえばクロロホルムのような有機溶剤で抽出し、
次いでこれを有機ハロゲン化物と反応させる。この方法
を用いる典型的な手順については後記に例示する。

或いは、単離法の慣用の応用により、式（Ｉ）の化合物
は上記のような医薬上許容しうる酸付加塩として単離さ
れる。この種の塩は、単離された遊離塩基型から常法に
よっても容易に製造される。たとえばモル当量のＨＣ
、ＨＢｒ、ＨＮＯ_３もしくはコハク酸、或いは半モル
当量のＨ_２ＳＯ_４もしくはコハク酸を有機もしくは水性
溶剤中で遊離塩基と合してＨＣ、ＨＢｒ、ＨＮＯ_３、
半コハク酸、硫酸もしくはコハク酸の塩をそれぞれ生成
させる。この塩は、濃縮および／または非溶媒の添加に
より単離される。

同様に、単離法の応用によりＲがＨである式（Ｉ）の化
合物が上記のような医薬上許容しうるカチオン塩として
単離される。この種の塩は、単離された酸型からも常法
により容易に製造される。たとえば当量の相応のカチオ
ン水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩或いはアミンを有
機もしくは水性溶剤中でカルボン酸と合する。この塩は
濃縮および／または非溶媒の添加により単離される。

本発明による化合物の合成に出発物質として一般に必要
とされる１Ｈ−インダゾール−３−酢酸は文献公知の方
法により、たとえば上記コルシ等に記載された広範な種
類の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の連鎖延長に
より容易に得ることができ、その際下記するような方法
を用いる： 対応の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ベンジルもしくはフェ
ニル１Ｈ−インダゾール−３−酢酸エステルは、後記製
造例に例示するように、慣用の酸触媒エステル化により
最も良く製造される。同じことが式（IV）のアミノエタ
ノールの１Ｈ−インダゾール−３−酢酸エステルの製造
にも適用され、これは或いは下記に例示するエステル交
換法によっても製造される。活性型の酸を介し或いは求
核性置換を介して製造されるこの種のあらゆるエステル
は一般に、たとえばエスエル基が導入された後に水添分
解により除去しうるベンジルオキシカルボニル基によ
り、インダゾール窒素の保護を必要とすることが当業者
には明らかであろう。実際上、したがってベンジルもし
くはヘテロアリールメチル基が既に導入された後に、こ
の種のエステル基を導入するのが一般に好適である。

出発物質として同様に必要とされる種々置換されたハロ
ゲン化ベンジルおよびハロゲン化ヘテロアリールメチル
も多くの場合容易に市販入手しうるが、いずれにせよ常
法によりたとえば対応のカルボン酸エステル、カルボン
酸、アルデヒドおよびカルビノールからたとえば次式に
従って得ることができる： 特に酸型もしくは塩型である式（Ｉ）の本発明による化
合物は、米国特許第3,821,383号並びにハイマン等、ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、第24
0巻（1965）、第877頁の方法に基づく手順に従って、ア
ルドースレダクターゼ酵素活性を低下させまたは阻止す
るその能力につきインビトロで試験される。用いる基質
はヒト胎盤から得られる部分精製されたアルドースレダ
クターゼ酵素である。１０^−５Ｍもしくはそれ以下の濃
度にて各化合物で得られた結果を酵素活性の阻止％とし
て表わし、或いは数種の濃度レベルで試験する場合はＩ
Ｃ_５０、すなわち酵素活性の50％阻止を示すべく計算し
た阻止濃度として表わす。

式（Ｉ）の本発明による化合物は、米国特許第3,821,38
3号に実質的に記載された手順により、ストレプトゾト
シン処理（すなわち糖尿病を誘発した）のラットの坐骨
神経におけるソルビトール蓄積を減少させまたは阻止す
る能力につきインビボで試験される。この試験において
は、坐骨神経中のソルビトール蓄積の量を、糖尿病誘発
の27時間後に測定する。化合物は一般にストレプトゾト
シンを投与してから４、８および24時間後に2.5〜100mg
/kgの量にて経口投与される。このようにして得られた
結果を、化合物を投与しなかった場合（すなわち、ソル
ビトールレベルが一般に約50〜100^mM／組織１ｇから試
験期間中に400^mM／組織１ｇの高レベルまで上昇する未
処理動物）と対比して、試験化合物によりもたらされる
阻止％として表わす。この試験において、20％未満の数
値は必らずしも実験上および統計上有意でない。この経
口試験において、本発明の化合物は必ずしも全てがイン
ビボ活性を示さない。そのようなものでも、下記するよ
うな非経口的もしくは局所的な適用がありうる。

本発明の化合物は全て、哺乳動物における慢性糖尿病合
併症を抑制するためのアルドースレダクターゼ阻止剤と
しての治療用途に適している。これらは、体重１kg当り
毎日約0.1〜10mgにて１回でまたは分割投与として経口
もしくは非経口または点眼薬として局所的に投与され
る。勿論、特殊の状況においては、担当医の判断に応じ
て上記範囲外の投与量が用いられる。

本発明の化合物は広範な種類の種々異なる投与形態で投
与することができ、すなわちこれらは錠剤，カプセル，
ロゼンジ，トローチ，ハードキャンディー，粉末，スプ
レー，エリキシル，シロップ，注射もしくは点眼溶液な
どとして各種の医薬上許容しうる不活性キャリヤと組合
せることができる。この種のキャリヤは固体の希釈剤も
しくは増量剤，無菌水性媒体または各種の無毒性有機溶
剤を包含する。

経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリウム，炭
酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形
薬を含有する錠剤がたとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯も
しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種のケイ
酸複塩のような各種の崩壊剤と共に、かつたとえばポリ
ビニルピロリドン，蔗糖，ゼラチンおよびアカシヤゴム
のような結合剤と共に使用される。さらに、たとえばス
テアリン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような滑剤がしばしば錠剤化目的に極めて有
用である。軟質および硬質−充填ゼラチンカプセルと同
様な種類の固体組成物も用いられる。この点で好適物質
は乳糖および高分子量ポリエチレングリコールをも包含
する。水性懸濁物および／またはエリキシルが経口投与
用に望ましければ、その必須活性成分を各種の甘味料，
着香料、着色料，乳化剤および／または懸濁剤，並びに
たとえば水，エタノール，プロピレングリコール、グリ
セリンおよび各種の同様な混合物と組合せることができ
る。

非経口投与の目的にはゴマ油もしくは落花生油における
或いは水性プロピレングリコールにおける溶液を使用す
ることができ、さらに従来挙げられている対応の水溶性
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩の無菌水溶液
も使用することができる。この種の水溶液は必要に応じ
緩衝するのがよく、液体希釈剤を最初に充分量の塩水も
しくはグルコースにて等張性にする。これらの特定の水
溶液が特に静脈内，筋肉内，皮下および腹腔内注射の目
的に適している。この点で、用いる無菌水溶液は全て当
業者に周知された標準技術により容易に得ることができ
る。

局所投与の目的で上記の非経口溶液と同様な希釈無菌水
溶液（一般に濃度約0.1〜５％）が、眼に滴下投与する
のに適した容器において作成される。

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明
はこれら特定実施例のみに限定されないことを了解すべ
きである。

実施例１ １−［（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−1H−
インダゾール−３−酢酸 水酸化ナトリウム（0.60ｇ）を含有する水（100ｍ）
における1H−インダゾール−３−酢酸（0.88ｇ）の激し
く撹拌された溶液へ２−（ブロモメチル）ベンゾチアゾ
ール（1.25ｇ）を添加し、得られた混合物を80℃にて2.
5時間加熱した。この反応溶液を室温まで冷却し、かつ
エーテル（２×25ｍ）で抽出した。水層を集めかつ濃
ＨＣで約pH4.0まで酸性化し、次いで酢酸エチル（２
×20ｍ）抽出した。有機層を合し、脱水しかつ黄色固
体（収量0.67ｇ）まで濃縮し、これをベンゼンから結晶
化させた（ｍ．Ｐ．164〜165℃）。

１Ｈ−インダゾール−３−酢酸の代りにモル当量の５−
クロル−1H−インダゾール−３−酢酸を使用し、同じ方
法を用いて次のものを製造した： １−（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル−５−クロ
ル−1H−インダゾール−３−酢酸（ｍ．Ｐ．213℃）。

さらに２−（ブロモメチル）ベンゾチアゾールの代りに
モル当量の２−（ブロモメチル）−ベンザ ［ｄ］イソチアゾール，２−（ブロモメチル）−ベンゾ
キサゾールまたは２−ブロモメチルキノリンを使用し、
同じ方法を用いて次のものを製造した： １−［（ベンザ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチ
ル］−５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸（ｍ．
Ｐ．204〜205℃）、 １−［（ベンゾキサゾール−２−イル）メチル］−５−
クロル−1H−インダゾール−３−酢酸（ｍ．Ｐ．194〜1
95℃）、および １−［（２−キノリル）メチル］−５−クロル−1H−イ
ンダゾール−３−酢酸（ｍ．Ｐ．201〜202℃）。

実施例２ １−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−1H−イン
ダゾール−３−酢酸メチル 1H−インダゾール−３−酢酸メチル（0.45ｇ）を含有す
るジメチルホルムアミド（３ｍ）へ水素化ナトリウム
（0.14ｇ，鉱油中の50w/w％分散物）を添加して得られ
た溶液へ、臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル（0.
70ｇ）を添加した。15分後、反応溶液を氷水（20ｍ）
に注ぎ込んだ。充分な10％ＨＣを添加してpHを約4.0
に調整し、次いで溶液を酢酸エチル（２×20ｍ）で抽
出した。有機抽出物を合して水洗し（２×20ｍ），脱
水しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより精製した［収量0.31ｇ，^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）3.6（ｓ，３Ｈ），4.0
（ｓ，２Ｈ），5.4（ｓ，２Ｈ）， 6.8-7.2（ｍ，６Ｈ），7.6（ｍ，１Ｈ）］。

臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジルの代りに、それ
ぞれモル当量の２−（ブロモメチル）−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾチアゾール，２−（ブロモメチル）
−５−フルオロベンゾチアゾール，２−（ブロモメチ
ル）−ベンゾチオフェン，２−（ブロモメチル）−５−
（トリフルオロメチル）−ベンゾキサゾールまたは２−
（ブロモメチル）−5,7−ジフルオロベンズチアゾール
を使用し、同じ方法を用いて次のものを製造した： １−［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
−２−イル）−メチル］−1H−インダゾール−３−酢酸
メチル，^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）： 3.65（ｓ，３Ｈ），4.0（ｓ，２Ｈ）， 5.9（ｓ，２Ｈ），7.0-8.2（ｍ．７Ｈ）； １−［（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル］−1H−インダゾール−３−酢酸メチル，^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）： 3.6（ｓ，３Ｈ），4.05（ｓ，２Ｈ）， 5.9（ｓ，２Ｈ），6.9-7.9（ｍ，７Ｈ）； １−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−1H−
インダゾール−３−酢酸メチル、^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）： 3.65（ｓ，３Ｈ），4.05（ｓ，２Ｈ）， 4.65（ｓ，２Ｈ），7.0-7.8（ｍ，９Ｈ）； １−［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾキサゾール
−２−イル）メチル］−1H−インダゾール−３−酢酸メ
チル、^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 3.50（ｓ，３Ｈ），4.05（ｓ，２Ｈ）， 4.8（ｓ，２Ｈ），7.0-7.9（ｍ，７Ｈ）；および １−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］−1H−インダゾール−３−酢酸メチル、^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 1.3（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ），4.0（ｓ，２Ｈ）， 4.15（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）， 5.9（ｓ，２Ｈ），6.9（ｍ，１Ｈ）， 7.2-7.7（ｍ，５Ｈ）。

さらに、1H−インダゾール−３−酢酸メチルの代りにモ
ル当量の対応のエチルエステルを使用し、かつ臭化４−
ブロモ−２−フルオロベンジルの代りにそれぞれモル当
量の２−（ブロモメチル）−６−ブロモベンゾチアゾー
ル，２−（ブロモメチル）−５−クロルベンゾキサゾー
ルまたは５−（ブロモメチル）−３−（２−ブロモフェ
ニル）−1,2,4−オキサジアゾールを使用し、同じ方法
を用いて次のものを製造した： １−［（６−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−1H−インダゾール−３−酢酸エチル，^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 1.25（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）， 4.05（ｓ，２Ｈ），4.2（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）， 5.9（ｓ，２Ｈ），7.1-7.9（ｍ，７Ｈ）； １−［（５−クロルベンゾキサゾール−２−イル）メチ
ル］−1H−インダゾール−３−酢酸エチル，^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 1.2（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）， 4.0（ｓ，２Ｈ），4.1（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）， 5.8（ｓ，２Ｈ），7.0-7.8（ｍ，７Ｈ）；および １−［（３−（２−ブロモフェニル）1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）メチル］−1H−インダゾール−３
−酢酸エチル，^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 1.2（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）， 4.0（ｓ，２Ｈ），4.2（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）， 5.8（ｓ，２Ｈ），7.1-7.7（ｍ，８Ｈ）。

さらに、1H−インダゾール−３−酢酸メチルの代りにモ
ル当量の５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸エチ
ルを使用し、かつ臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ルの代りにそれぞれ２−（ブロモメチル）−５−ブロモ
−ベンゾチアゾール，２−（ブロモメチル）−５−クロ
ルベンゾキサゾール，２−（ブロモメチル）−５フルオ
ロベンゾチアゾール，および２−（ブロモメチル）−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールを使用し、
同じ方法を用いて次のものを製造した： １−［（５−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸エチ
ル，^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 1.3（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）， 4.0（ｓ，２Ｈ），4.2（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）， 5.8（ｓ，２Ｈ），7.1（ｍ，４Ｈ） 7.6（dd，Ｊ＝２，７Hz，１Ｈ）， 8.05（ｄ，Ｊ＝２Hz，１Ｈ）； １−［（５−クロルベンゾキサゾール−２−イル）メチ
ル］−５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸エチ
ル，^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 1.25（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）， 3.95（ｓ，２Ｈ），4.1（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）， 5.65（ｓ，２Ｈ），7.1（ｍ，５Ｈ）， 7.5（ｍ，２Ｈ）； １−［（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル］−５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸エチ
ル，^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 1.3（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）， 4.1（ｓ，２Ｈ），4.2（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）， 5.95（ｓ，２Ｈ），7.1-7.9（ｍ，６Ｈ）；および １−［（５−トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−クロル−1H−インダゾール−
３−酢酸エチル，^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３，60MHz）； 1.25（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）， 4.05（ｓ，２Ｈ），4.2（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）， 5.9（ｓ，２Ｈ），7.1-8.2（ｍ，６Ｈ）。

さらに、1H−インダゾール−３−酢酸メチルの代りにモ
ル当量の５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸メチ
ルを使用し、かつ臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ルの代りに２−（ブロモメチル）−5,7−ジフルオロベ
ンゾチアゾール使用し、同じ方法を用いて次のものを製
造した： ５−クロル−１−［（5,7−ジフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］−1H−インダゾール−３−酢酸
メチル［ｍ．Ｐ．109〜112℃］。

実施例３ １−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−1H−イン
ダゾール−３−酢酸 10％ＫＯＨ水溶液（１ｍ）を含有するメタノール（５
ｍ）における１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−1H−インダゾール−３−酢酸メチル（0.30ｇ）の
溶液を、室温にて16時間撹拌した。次いで、これを少容
積まで濃縮し、次いで酢酸エチル（10ｍ）で希釈しか
つ充分量の10％ＨＣを添加してpHを約4.0に調整し
た。酢酸エチル層を水洗し（５ｍ）脱水し、次いで蒸
発させて白色固体を得た（収量0.21ｇ，ｍ．ｐ．167〜1
68℃）。

同じ方法により、先の実施例の他のメチルおよびエチル
エステルを次のものに変換した： １−［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−1H−インダゾール−３−酢酸
（ｍ．Ｐ．168〜169℃）； １−［（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル］−1H−インダゾール−３−酢酸（ｍ．Ｐ．173〜1
74℃）； ［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−1H−イン
ダゾール−３−酢酸（ｍ．Ｐ．164〜165℃）；１−
［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾキサゾール−２
−イル）メチル］−1H−インダゾール−３−酢酸（ｍ．
Ｐ．204〜205℃） １−［（5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］−1H−インダゾール−３−酢酸（ｍ．Ｐ．
168〜169℃）； １−［（６−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−1H−インダゾール−３−酢酸（ｍ．Ｐ．186〜189
℃）； １−［（５−クロルベンゾキサゾール−２−イル）メチ
ル］−1H−インダゾール−３−酢酸（ｍ．Ｐ．197〜198
℃）； １−［（３−（２−ブロモフェニル）−1,2,4−オキサ
ジアゾール−５−イル）−メチル］−1H−インダゾール
−３−酢酸（ｍ．Ｐ．208〜209℃）； １−［（５−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸 （ｍ．Ｐ．210〜211℃）； １−［（５−クロルベンゾキサゾール−２−イル）メチ
ル］−５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸 （ｍ．Ｐ．227〜228℃）； １−［（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル］−５−クロル−1H−インダゾール−３−酢酸 （ｍ．Ｐ．186〜188℃）； １−［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−５−クロル−−1H−インダゾー
ル−３−酢酸（ｍ．ｐ．189〜190℃）；並びに １−［（5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］−５−クロル−1H−インダゾール−３−酢
酸（ｍ．ｐ．196℃）。

製造例１ 1H−インダゾール−３−酢酸メチル ５滴の濃硫酸を含有するメタノール（30ｍ）における
1H−インダゾール−３−酢酸（1.0ｇ）の溶液を８時間
還流させた。次いでこれを少容積まで濃縮し、酢酸エチ
ル（20ｍ）で希釈した。有機層を水洗し（２×10ｍ
）、次いで重炭酸ナトリウム溶液（10ｍ，10％）で
洗浄した。酢酸エチル層を集め、次いで乾燥させて標記
化合物を得た（収量0.8ｇ，ｍ．ｐ．146℃）。

メタノールの代りに無水エタノールを用いて対応のエチ
ルエステルを製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/06 ２３１ 8829−4Ｃ 413/06 ２３１ 8829−4Ｃ 417/06 ２３１ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ 9360−4Ｃ 31/42 ＡＥＤ 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/47 9360−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ (56)参考文献 特開 昭58−144374（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−35269（ＪＰ，Ｂ１) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，19（６）778 −783（1976)

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して水素、フル
   オロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜
   Ｃ_３）アルキルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシであ
   り、Ｒは水素または生理条件下で加水分解しうる慣用の
   エステルを形成する基であり、 Ｒ^１は であり、 Ｙは硫黄もしくは酸素であり、 Ｘ^３は、独立しているときは、水素、フルオロ、クロ
   ル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アル
   キル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシもしくは であり、 Ｘ^４（独立しているとき）、Ｘ^５およびＸ^６はそれぞれ
   水素、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメチ
   ル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_３）ア
   ルコキシであり、 Ｘ^３およびＸ^４は、一緒になっている場合にはこれらが
   結合している隣接炭素と共にＸ^５およびＸ^６で置換され
   るベンゼン環を形成する］ の化合物、または Ｒが水素であるその医薬上許容しうるカチオン塩、また
   はその医薬上許容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｒが １Ｈ−フラン−５−オン−１−イル、 １Ｈ−イソベンゾフラン−３−オン−１−イル、 γ−ブチロラクトン−４−イル、 −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、 −ＣＨＲ^４ＯＣＯＲ^５、または −ＣＨＲ^４ＯＣＯＯＲ^６、 であり、ここでＲ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して（Ｃ
   _１〜Ｃ_４）アルキルであるか、またはそれらが結合して
   いる窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしく
   はモルホリン環を形成し、 Ｒ^４は水素もしくはメチルであり、 Ｒ^５は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）カルボ
   キシアルキル、カボキシシクロヘキシルもしくはカルボ
   キシフェニルであり、 Ｒ^６は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである 請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒが水素である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｘ^１が水素もしくは５−クロルであり、か
   つＸ^２が水素である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒが である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｙが硫黄である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｘ^１が５−クロルであり、Ｘ^５が水素であ
   り、かつＸ^６が５−フルオロもしくは５−トリフルオロ
   メチルである請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｘ^１、Ｘ^５およびＸ^６がそれぞれ水素であ
   る請求項６記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｘ^５が５−フルオロであり、かつＸ^６が７
   −フルオロである請求項６記載の化合物。