FI96951C

FI96951C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen sulfonamidien ja läheisten yhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI96951C
Application number: FI916065A
Authority: FI
Inventors: Anthony Marfat; James F Eggler; Lawrence S Melvin; Hiroko Masamune
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1996-09-25
Also published as: EP0404440B1; IE902245A1; EP0404440A3; CA2019349A1; ES2109229T3; JPH0338569A; FI96951B; DK0404440T3; WO1990015801A1; ATE159941T1; EP0404440A2; DE69031669T2; FI916065A0; GR3025697T3; DE69031669D1; IE902245L; JPH0753722B2

Description

96951

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen sulfonamidien ja läheisten yhdisteiden valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä subs tituoitujen sulfonamidien ja läheisten, jäljempänä kaavalla I esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ehkäisemällä 5-lipoksigenaasientsyymiä ja/tai salpaamalla leu-kotrieenireseptoreita ovat käyttökelpoisia nisäkkään ast-10 man, niveltulehduksen, psoriasiksen, haavaumien, sydäninfarktin, halvauksen, suoliston ärsyyntymisen estämiseen ja käsittelyyn.

On tunnettua, että leukotrieenit ovat yhdisteitä, joita nisäkkäät tuottavat arakidonihapon metaboloituessa. 15 Arakidonihappo metaboloituu nisäkkäässä kahta eri tietä, joista toinen johtaa prostaglandiinien ja tromboksaanien muodostumiseen ja toinen erilaisiin hapetustuotteisiin, leukotrieeneihin, joita merkitään kirjain-numeroyhdistel-min kuten leukotrieeni B4 (LTB4), leukotrieeni C4 (LTC4), 20 leukotrieeni D4 (LTD4). Ensimmäisenä vaiheena tässä hape-tustiessä arakidonihappo hapettuu 5-oksilipoksigenaasient-syymin vaikutuksesta, jota entsyymiä keksinnön mukaiset yhdisteet yleisesti ehkäisevät ja siten estävät leukotrieeni synteesin. Tämä mekanismi on sinänsä riittävä näiden 25 yhdisteiden käytölle astman (jossa LTC4:n ja LTD4:n tiede- • i tään olevan välittäjinä), niveltulehduksen (jossa LTB4:n tiedetään olevan välittäjänä), psoriasiksen (jossa LTB4:n tiedetään olevan välittäjänä), haavaumien (jossa LTC4:n ja LTD4:n tiedetään olevan välittäjinä), sydäninfarktin (jos-30 sa LTB4:n tiedetään olevan välittäjänä), halvauksen (jossa LTD4:n tiedetään olevan välittäjänä) ja ärsyyntyneen suoliston (jossa LTB4:n tiedetään olevan välittäjänä) käsittelyyn tai ehkäisyyn. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden entsyymiä inhiboivan aktiivisuuden avulla näitä yhdis-35 teitä voidaan yleisesti käyttää LTB4:n, LTC4:n, LTD4:n ja LTE4:n antagonisteina (so. salpaamaan näiden reseptorit).

« 2 96951

Leukotrieenejä koskevan katsauksen ovat esittäneet Bailey et ai., Ann. Reports Med. Chem. 17, sivut 203 - 217 (1982).

Eggler et ai. kuvaavat PCT-hakemuksessa PCT/US87/ 5 02745 raseemisia tai optisesti aktiivisia substituoituja tetraliineja, kromaaneja ja näitä lähellä olevia yhdisteitä, jotka inhiboivat 5-lipoksigenaasientsyymiä ja ovat LTB4:n ja LTD4:n antagonisteja ja siten käyttökelpoisia astman, niveltulehduksen, psoriasiksen, haavaumien ja sy-10 däninfarktin estämiseen ja käsittelyyn.

Kreft et ai. kuvaavat US-patenttijulkaisussa 4 661 596 disubstituoituja naftaleeneja, dihydronaftaleeneja ja tetraliineja, jotka inhiboivat lipoksigenaasientsyymiä ja ovat LTD4:n antagonisteja ja siten käyttökelpoisia astman 15 ehkäisyssä ja hoidossa.

EP-patenttijulkaisussa 313 295 (FI-hakemusjulkaisu 884806) kuvataan substituoituja tetraliineja, kromaaneja ja vastaavia yhdisteitä, jotka inhiboivat 5-lipoksigenaasientsyymiä ja/tai salpaavat leukotrieenireseptoreita, ja 20 jotka ovat käyttökelpoisia astman, niveltulehduksen, psoriasiksen, haavaumien, sydäninfarktin ja vastaavien sairaustilojen edistämiseen ja käsittelyyn.

Keksinnön yhteenveto

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan yh-25 disteitä, joiden kaava on R2 R3

<>n J

30 z jossa R1 on kinolyyli, substituoitu kinolyyli, bentsotiat-solyyli, substituoitu bentsotiatsolyyli, bentsopyrimidi-35 nyyli tai substituoitu bentsopyrimidinyyli, joissa substi tuoitu kinolinyyli, substituoitu bentsotiatsolyyli ja 3 96951 substituoitu bentsopyrimidinyyli on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna toisistaan riippumatta seuraavista: fluori, bromi, kloori, fenyyli, hyd-roksi, trifluorimetyyli ja (C1-C4)-alkyyli; 5 R2 ja R3 ovat kumpikin H tai OH; Y on CH20, C2H4 tai C2H2; X on CH20, S, NH tai NR7; R7 on (C1-C4)-alkyyli; n on kokonaisluku 0 - 3; ja 10 Z on C0NHW, jossa W on SOzQ, COQ tai Q; ja Q on vety, fenyyli, substituoitu fenyyli (Cj-Ce)-alkyyli, sykloalkyyli, tetratsolyyli tai tiatsolyyli, jossa edellä olevat substituoidut fenyyliryhmät on substitu-15 oitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna toisistaan riippumatta seuraavista: kloori, fluori ja (Cj-C,,)-alkoksi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ja kationisuoloja.

20 Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on 5-fluori-2-bentsotiatso-lyyli, X on 0, R2 on vety, n=l, R3 on hydroksi ja Z valitaan toisistaan riippumatta seuraavista: karboksamidi, N-metaanisulfonyylikarboksamidi, N-asetyylikarboksamidi ja 25 N-tetratsoyylikarboksamidi.

• *

Edullisempia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1, R2, R3, X ja n merkitsevät edellä olevassa kappaleessa määriteltyä ja Z on N-fenyylisulfonyylikarboksamidi.

30 Erityisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seu- raavat: * cis-3- [7-Γ (5-fluori-2-bentsotiatsolyyli )metoksi] - 4, 5-dihydro-5-hydroksi-2H-l-bentsohomopyran-4-yylimetyy-li]-N-(fenyylisulfonyyli)bentsamidi, 35 cis-3-[6-[(2-kinolinyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4- hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yylimetyyli]-N-(fenyylisulfonyyli )bentsamidi.

4 96951 cis-3-[6-[(6-fluori-2-kinolinyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-ben tsopyran-3-yylime tyyli ] -N-(me-taanisulfonyyli)bentsamidi, cis-3-[6-[(6-fluori-2-kinolinyyli)metoksi]-3,4-di-5 hydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yylimetyyli]-N-(2-me-tyylifenyylisulfonyyli)bentsamidi, cis-3- [7- [ (5-f luori-2-bentsotiatsolyyli ) met oksi] - 4,5-dihydro-5-hydroksi-2H-l-bentsohomopyran-4-yylimetyy-li]-N-(metaanisulfonyyli)bentsamidi, 10 cis-3-[ 6- [ (5-f luori-2-bentsotiatsolyyli )metoksi]- 4-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-yylimetyyli]-N-(metaanisulfonyyli)bentsamidi, cis-3-[6-[(2-kinolinyyli)metoksi]—4-hydroksi-l,2, 3,4-tetrahydronaftalen-3-yyli] -N-( fenyylisulfonyyli )bents-15 amidi, cis-3-[6-[(2-kinolinyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-1-bentsopyran-3-yylimetyyli]bentsamidi, cis-3-[5-[(5-fluori-2-bentsotiatsoli)metoksi]-3-hydroksi-indan-2-yylimetyyli]-N-(fenyylisulfonyyli)bents-20 amidi, cis-3-Γ7-Γ(2-kinolinyyli)metoksi]-4,5-dihydro-5-hydroksi-2H-l-bentsohomopyran-4-yylime tyyli] -N-(metaani-sulfonyyli)bentsamidi, cis-3-[6-[(2-kinolinyyli)metoksi]-4-hydroksi 1,2, 25 3,4-tetrahydrokinolin-3-yylimetyyli]-N-( fenyylisulfonyy li )bentsamidi ja cis-3-[6-[(6-fluori-2-kinolinyyli Jvinyyli]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yylimetyyli]-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidi.

30 Sellaisten keksinnön mukaisten yhdisteiden edulli sia stereokemiallisia konfiguraatioita. Joissa R2 on vety ja R3 on hydroksi, ovat ne, joissa hydroksiryhmä on cis-asemassa viereiseen hiileen liittyneen bentsyylisivuketjun suhteen, so. hydroksiryhmä ja substituoitu bentsyylisivu-35 ketju ovat molemmat heterosyklisen renkaan (johon ne liittyvät) yläpuolella tai molemmat sen alapuolella.

5 96951

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on optisia keskuksia ja siten ne esiintyvät erilaisina stereoisomeerisina konfiguraatioina. Keksintö käsittää kaikki tällaiset kaavan I mukaisten yhdisteiden stereoisomeerit.

5 Keksinnön kohteena ovat myös nisäkkäille annettavat farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai kationisuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Tällaisia farmaseuttisesti hyväk-10 syttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi seuraavien happojen suolat, joihin ei kuitenkaan rajoituta: HC1. HBr, HN03, H2S04, H3P04, CH2S03H, p-CH2C6H4S03H, CH3C02H, glukonihap-po, viinihappo, maleiinihappo ja meripihkahappo. Kun kyseessä ovat sellaiset kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa 15 lisäksi on toinen emäksinen typpi, on tietenkin mahdollista muodostaa dihappoadditiosuoloja ja monohappoadditiosuo-loja. Mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationi-suoloja, joihin ei kuitenkaan rajoituta, ovat esimerkiksi natriumin, kaliumin, kalsiumin, magnesiumin, ammoniumin, 20 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-metyyliglukamiinin (meglumiini), etanoliamiinin ja dietanoliamiinin suolat.

Keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä astman, niveltulehduksen, psoriasiksen, mahan ja suoliston haavaumien, sydäninfarktin, halvauksen tai ärsyyntyneen suo-25 liston käsittelemiseksi tai ehkäisemiseksi antamalla tällaista käsittelyä tai ehkäisyä tarvitsevalle nisäkkäälle kaavan I mukaista yhdistettä määrä, joka on riittävä tällaisen taudin käsittelyyn tai ehkäisyyn.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 30 Seuraavat reaktiokaaviot kuvaavat kaavan I mukais ten yhdisteiden valmistusta. Tarkoituksella valaista valmistuksessa käytettäviä erilaisia menetelmiä yhdisteet on jaettu kaavan IA ja kaavan IB mukaisiin yhdisteisiin.

Reaktiokaavio 1 6 96951 R2 R3

10 II

F3CCOOR5 Ψ 15 R2 R3 20 Lo*5

III

25 NHW

R2 R3

CONHW

IA

35

Reaktiokaavio 2 7 96951

II

5 R6C00C1 \l· 10 R2 R3 C00C0R6

IV

nh2q 20 R2 R3 R\

-: 25 Y""l I

LL 'ΙΛ

CONHQ

IB

30 t

Reaktiokaavio 3 8 96951 COOMe \|/ (CF3so2)2o 15 0 . CF302S0 .. 11 ..

20 I

COOMe n/ R1CHCH2 0 COOMe 30 ! H2 0 35 COOMe

Reaktiokaavio 3 (jatkoa) 9 96951 5

VII VIII

10 NaBH4 \

CeCl* 6H20 \ 'V \ 15 \ 20 COOMe \ IX ) ’ 25 R2 R3 COOMe

X

10 96951

Kaavan IA mukaisia yhdisteitä, joissa R1, R2, R3, X, n ja W merkitsevät samaa kuin edellä, valmistetaan tyypillisesti saattamalla kaavan III mukainen esteri, jossa R1, R2, R3, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 on p-nit-5 rofenyyli, reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan NHW mukaisen yhdisteen kanssa, jossa W merkitsee samaa kuin edellä. Edullisia liuottimia ovat tetrahydrofuraani ja p-dioksaani. Muita sopivia liuottimia ovat bentseeni, 1,2-dimetoksietaanietaani ja tolueeni. Lämpötila ei ole 10 kriittinen, sopiva lämpötila-alue on esim. noin 0 - 100 °C, jolloin mukavuussyistä edullinen lämpötila on huoneenlämpötila.

Tässä käytetyllä ilmaisulla "reaktioinertti liuotin" tarkoitetaan liuotinta, joka ei vaikuta haitallisesti 15 lähtöaineisiin, reagensseihin, välituotteisiin tai tuotteisiin siten, että halutun tuotteen saanto alenee.

Kaavan III mukainen esteri valmistetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R* on vety, reagoimaan reaktio-20 inertissä liuottimessa kaavan F3CCOOR5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5 on p-nitrofenyyli. Edullinen liuotin tässä reaktiossa käytettäväksi on pyridiini. Lämpötila ei ole kriittinen, sopiva lämpötila-alue on esimerkiksi noin 0 -100 °C, jolloin mukavuussyistä edullisesti käytetään huo-25 neenlämpötilaa.

' Kaavan IB mukaisia yhdisteitä, joissa R1, R2, R3, X, n ja Q merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä kaavan IA mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä kuvattiin käyttäen kaavan NHW 30 mukaista reaktanttia, jossa W on Q. Vaihtoehtoisesti kaavan IB mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa reaktiokaa-viossa 2 kuvatulla tavalla kaavan IV mukaisesta anhydridi-välituotteesta. Tämä reaktio suoritetaan seuraavasti. Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, R4, X ja n mer-35 kitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen ft 96951 11 kanssa, jonka kaava on R6C00C1, jossa R6 on isobutyyli, emäksen kuten trletanoliamilnin läsnä ollessa reaktioiner-tlssä lluottlmessa, minkä jälkeen reaktloseokseen lisätään kaavan NHQ mukainen yhdiste, jossa Q merkitsee samaa kuin 5 edellä. Edullinen liuotin on tetrahydrofuraani. Sopiva lämpötila-alue on noin 0 - 30 °C, jolloin 0 °C on edullinen.

Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa Z on C0N(Me)2, voidaan valmistaa samankaltaisella menetelmällä kuin kaa-10 van IB mukaisia yhdisteitä reaktiokaavion 2 mukaisesti käyttäen kuitenkin reaktanttina NHQ:n sijasta yhdistettä NH(Me)2.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä (reaktiokaavioissa 1 ja 2 käytetty lähtöaine), joissa Y on CH20, voidaan valmis-15 taa PCT-patenttihakemuksessa PCT/US87/02 795 kuvatulla tavalla. Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y on C2H2 tai C2H4, voidaan valmistaa siten kuin osittain reaktiokaavios-sa 3 on kuvattua ja seuraavassa esitetyllä tavalla.

Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tri-20 fluorimetaanisulfonihappoanhydridin kanssa reaktioinertis- sä liuottimessa happoa sitovan aineen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste. Sopiva lämpötila on noin -78 - 0 °C, edullisesti -78 - -60 °C. Edullinen liuotin on dikloorimetaani. Edullinen happoa sitova aine 25 on trietyyliamiini, vaikka myös muita happoa sitovia aineita kuten Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiiniä ja pyridiiniä voidaan käyttää. Näin valmistettu kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan kaavan R^HC^ mukaisen yhdisteen, esim. 2-vinyyli-5-fluoribentsotiatsolin, kanssa 30 (trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridin, trietyyliamii- nin ja tri-o-tolyylifosfiinin läsnä ollessa reaktioiner-tissä liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa, lämpötila-alueella noin 50 - 150 °C, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste. Edullinen lämpötila on 130 - 150 °C.

35 Reaktio suoritetaan edullisesti suljetussa putkessa typpi- 12 96951 kehässä. Näin valmistettu kaavan VII mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan Vili mukaiseksi yhdisteeksi pelkistämällä vedyllä reaktioinertissä liuottimessa palladium/hiilikatalysaattorin läsnä ollessa. Reaktio suo-5 ritetaan edullisesti paineessa noin 103 - 276 kPa. Edullinen liuotin on metanoli, vaikka myös muita sopivia liuottimia kuten etyyliasetaattia voidaan käyttää.

Kaavojen VII ja VIII mukaiset yhdisteet voidaan pelkistää vastaaviksi kaavojen IX ja X mukaisiksi yhdis-10 teiksi saattamalla ne reagoimaan natriumboorihydridin ja ceriumkloridiheksahydraatin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, edullisesti metanolissa lämpötilassa noin -78 -+30 °C. Edullinen lämpötila-alue on 25 - 30 °C. Näin muodostetut kaavojen IX ja X mukaiset yhdisteet voidaan 15 muuttaa vastaaviksi kaavan II mukaisiksi karboksyyliha-poiksi hydrolysoimalla natriumhydroksidilla metanolissa.

Missään edellä esitetyssä reaktiossa ei paine ole kriittinen. Jollei muuta ilmoiteta, niin sopiva paine on 1-2 atm, ja käytännön syistä edullinen paine on normaa-20 lipaine.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 5-lipoksigenaasientsyymin inhibiittoreita ja leu-kotrieeni B4:n, leukotrieeni C4:n, leukotrieeni D4:n ja leukotrieeni E4:n antagonisteja.

25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden in vitro aktiivisuus • voidaan testata seuraavalla tavalla. Yksikerrosmuodossa ylläpidettyjä RBL-1 soluja kasvatetaan 1 tai 2 päivää spinner-viljelmässä Minimum Essential Medium (Eagle-) väliaineessa, joka sisältää Earl's Salts + 15 % Fetal Bovine 30 Serum'ia sekä lisänä antibiootti/antimykoottiliuosta (GIBCO). Solut pestään kerran RPMI 1640:llä (GIBCO) ja suspendoidaan sitten RPIM 1640:een, joka sisältää 1 mikroM glutationia, solutiheyteen 1 x 10 solua/ml. 0,5 ml solu-suspensiota inkuboidaan 30 °C:ssa lääkeaineen dimetyylisul-35 foksidiliuoksen (0,001 ml) kanssa 10 minuuttia. Reaktio 13 96951 käynnistetään lisäämällä samanaikaisesti 0,005 ml (14C)-arakidonihappoa etanolissa ja 0,002 ml A23187:ää dimetyy-lisulfoksidissa vastaaviksi loppukonsentraatioiksi 5,0 ja 7,6 mikroM. 5 minuutin inkuboinnin jälkeen 30 °C:ssa reak-5 tio keskeytetään lisäämällä 0,27 ml asetonitriili/etikka-happoseosta (100/0,3) ja väliaine kirkastetaan linkoamalla. Tuoteprofiilin analyysi saadaan injisoimalla 0,2 ml kirkastettua päällä olevaa nestettä HPLC-kolonniin. Radioaktiiviset tuotteet erotetaan säteittäisessä PAX CN-kolon-10 nissa (sisäläpimitta 5 mm, Waters) asetonitriili/vesi/ etikkahappo(0,1 %)-liuotinsysteemeillä lineaarisella asetoni triiligradientilla 35 %:ista 70 %:iin 15 minuutin aikana nopeudella 1 ml/minuutti. Kvantitointi suoritetaan Berthold Radioactivity Monitorilla, joka on varustettu 15 sisäänrakennetulla integraattorilla ja 0,2 ml:n virtaus-kyvetillä, joka sekoittaa 2,4 ml/minuutti Omnifluoria (NEN) kolonnin effluentin kanssa. Kunkin tuotteen inte-graatioyksiköt lasketaan prosentteina kaikista integraa-tioyksiköistä ja niitä verrataan sitten keskimääräisiin 20 kontrollitasoihin. Tulokset ilmoitetaan "prosentteina kontrollista" ja esitetään graafisesti lääkekonsentraation funktiona. IC25-arvot määritetään graafisesta kuvaajasta.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky kilpailla ra-diomerkittyjen LTB4:n, LTC4:n, LTD4:n ja LTE4:n kanssa 25 marsun keuhkomembraanien spesifisistä reseptorikohdista • voidaan testata menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Cheng et ai., Biochemical and Biophysical Research Communication, 118, 1, 20 - 26 (1984).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuuksien arvi-30 oimiseksi in vivo niitä testataan ns. PAF-kuolettavuuskoe-menetelmällä:

Materiaalit:

Hiiret: DC1-urokset, kaikki suunnilleen samanpai-noisia (suunnilleen 26 g), 12 eläintä ryhmässä.

35 14 96951

Kantaja suun kautta annostettaessa: EES (5 % etanolia, 5 % emulphoria, 90 % suolaliuosta). Säilytys huoneenlämpötilassa .

Lääkkeet: Rutiiniseulontaan annoksella 50 mg/kg 5 20 mg lääkettä liuotetaan 4 ml:aan EES:ää ultraäänikä- sittelyllä ultraäänihauteessa tai jauhamalla Ten Broeck jauhimessa, mikäli tarpeen lääkkeen liuottamiseksi. Jos liuottaminen edelleen tuottaa vaikeuksia, lääkettä käytetään suspensiona.

10 Kantaja i.v. injektioon: Suolaliuos, jossa on 2,5 mg/ml härän seerumialbumiinia (BSA, Sigma #A4378) ja 0,05 mg/ml Propranololia (Sigma #P0884). Tuore liuos valmistetaan päivittäin ja sitä säilytetään huoneenlämpötilassa.

15 Verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF): 10 mikroM

perusliuos valmistetaan liuottamalla 1 mg PAF:ia (Calbio-chem #429460) 0,18 ml:aan etanolia. Tätä liuosta säilytetään -20 °C:ssa ja se laimennetaan kantajaan (katso edellä) käyttöpäivänä. Käytetyn PAF:in konsentraatio kalibroidaan 20 siten, että se injisoitaessa annoksena 0,1 ml/10 g kehon painoa tappaa noin 80 % käsittelemättömistä kontrolleista. Tämä on tavallisesti noin 0,028 g/kg (perusliuoksen laimennus 1 osa 2034 osaan). Liuos valmistetaan lasiastioissa ja se injisoidaan lasiruiskuilla PAF:in pinta-adheesion 25 minimoimiseksi. Sitä säilytetään huoneenlämpötilassa.

: Positiivinen kontrolli: Phenidonia käytetään annok sena 25 mg/kg (sen likimääräinen ED 50).

Menetelmä: 45 minuuttia ennen PAF-injektiota hiiriä käsitel-30 lään antamalla suun kautta lääkettä 0,1 ml/10 g kehon painoa. Hiiret asetetaan 35 - 40 minuutiksi lämpölampun alle häntälaskimon laajentamiseksi PAF-injektiota varten. Sitten PAF injisoidaan i.v. annoksena 0,1 ml/10 g kehon painoa ja kuolema seuraa tavallisesti 30 minuutin kuluessa, 35 harvemmin 60 minuutin kuluttua. Tulokset ilmoitetaan kuol- 15 96951 leisuusprosentteina kontrolleihin verrattuna. Koska koe näyttää olevan herkkä sisäsyntyisille katekoliamiineille (so. beta-agonistit suojaavat hiiriä), niin tämän mahdollisen ongelman voittamiseksi käytetään propranololia. Apua 5 on myös hiirien akklimoinnista koetilaan ennen koetta ja koetilan äänien ja lämpötilan pitämisestä kohtuullisina ja vakiotasoisina. Kuumennuslampun välimatka tulisi kalibroida siten, että suonien laajeneminen tapahtuu ilman hiirien näkyvää stressaantumista. Hiirien paastoamista tulisi 10 välttää.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden LTD4-aktiivisuus verrattuna tunnetun tekniikan mukaiseen yhdisteeseen

15 OH

p(j O

20 Z

_Ref.__Z__LTD4 (KjnM)_ _EP 313 295__-C0?H__26_ 25 Esim. 5 -CONHSO^e__4_ _Esim. 8__-C0NHS0;Ph__2

Variaatiot: 30 1. Oraalisen annostuksen ajankohtaa voidaan muut taa.

2. Lääkeannos voidaan antaa suonensisäisesti inji-soimalla samanaikaisesti lääkettä ja PAF:ia samassa tilavuudessa ja kantajassa kuin edellä. Yhteisinjektiota var-35 ten PAF valmistetaan liuokseksi suolaliuokseen BSA:n ja 16 96951 propranololln kanssa samoin kuin edellä kuitenkin siten, että PAF:in konsentraatio on kaksinkertainen, ja lääke valmistetaan samaan kantajaan kaksinkertaiseksi konsent-raatioksi. Molempia valmisteita sekoitetaan yhteen yhtä 5 suuret tilavuusmäärät välittömästi ennen injektiota.

Nisäkkäiden - joihin myös ihminen kuuluu - astman, niveltulehduksen, psoriasiksen, mahan ja suoliston haavaumien tai sydäninfarktin estämiseen tai käsittelemiseen kaavan I mukaista yhdistettä annetaan määrä, joka on teho-10 kas tällaisten tautien käsittelyyn ja tämä annos on noin 0,5 -noin 50 mg/kg/päivä annettuna yhtenä annoksena tai jaettuna osa-annoksiin. Edullisempi annosalue on noin 2 -noin 20 mg/kg/päivä, vaikka erityistapauksissa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan voi olla tarpeen antaa annok-15 siä, jotka ovat mainitun laajemman alueen ulkopuolella. Lääkeanto tapahtuu edullisesti yleensä suun kautta, mutta ruuansulatuskanavan ulkopuolinen lääkeanto (esim. lihaksensisäinen, suonensisäinen, ihonsisäinen) on edullisempi erityistapauksissa, esim. kun oraalinen absorptio on hei-20 kentynyt esimerkiksi sairauden takia tai kun potilas ei pysty nielemään. Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää myös paikallisena lääkkeenä, esim. psoriasiksen käsittelemiseksi, tai aerosolina, esim. astman käsittelyyn.

25 Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan lääkkeeksi : tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältä vät ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa. Tällaiset koostumukset formuloidaan tavallisesti ha-30 luttuun lääkeantoon sopivaan muotoon käyttäen kiinteitä tai nestemäisiä kantajia tai laimentimia: oraaliseen lääkeantoon tableteiksi, kova- tai pehmeägelatiinikapseleik-si, suspensioiksi, rakeiksi, jauheiksi ym; ja parenteraa-liseen lääkeantoon injisoitaviksi liuoksiksi tai suspen-35 sioiksi ym; paikalliseen lääkeantoon geeliksi, vedeksi tai voiteeksi; ja lääkeantoon inhalaationa aerosolisuihkeeksi.

17 96951

Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joiden yksityiskohdat eivät rajoita sen suoja-piiriä.

Esimerkki 1 5 Cis-3-Γ[6—[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]- 3.4- dihydro-4-hydroksi-2H-bentsopyran-3-yyli]me tyyli] -N-(metaanisulfonyyli)bentsamidi 314 mg natriumhydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,13 g metaanisulfonamidia 40 ml:ssa tetrahydrofu-10 raania. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin yhtenä annoksena 1,18 g cis-4-nitrofenyyli-3- [ [6- [ (5-f luori-2-bentsotiatsolyyli )metok-si)-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyy-li]bentsoaattia ja reaktioseosta sekoitettiin edelleen 24 15 tuntia. Sitten seokseen lisättiin vettä, seos tehtiin hap-pameksi pH-arvoon 3 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyy-liasetaattiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,2 g raakatuotetta. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä käyt-20 täen eluointiin metyleenidikloridi/etyyliasetaattia, jolloin saatiin 670 mg tuotetta. Kiteyttämällä tetrahydrofu-raani/etyyliasetaattiseoksesta saatiin 385 mg tuotetta, sp. 185 - 186 °C.

Massaspektri, laskettu kaavalle C26H22N205SF, 524,0876.

25 Saatu: 524,0920.

Esimerkki 2

Cis-3- [ [6- [5-fluori-2-bentsotiatsolyyli )metoksi] - 3.4- dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli ] -N-(asetyyli)bentsamidi 30 Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuitenkin metaanisulfonamidin sijasta 0,85 g ase-tamidia. 1,18 g:sta cis-4-nitrofenyyli-3-[[6-[(5-fluori- 2-bentsotiatsolyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli]bentsoaattia saatiin 173 mg 35 tuotetta, sp. 191 - 190 °C.

18 96951

Esimerkki 3

Cis-3-Γ[6—[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]- 3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-1-bentsopyran-3-yyli]metyyli] metyyli] -N-(fenyylisulfonyyli)bentsamidi 5 Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuitenkin metaanisulfonamidin sijasta 2,22 g bentseenisulfonamidia. 1,17 g:sta cis-4-nitrofenwli-3-C [ 6— C ( 5-fluori-2-bentsotiatsolyyli ) met oksi] -3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli]bentsoaattia 10 saatiin 436 mg tuotetta, sp. 174 - 175 °C.

Esimerkki 4 ( + ) -Cis-3- [ [6- [ (5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metok-si] -3,4-dihydroksi-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli]-N-(metaanisulfonyyli)bentsamidi 15 Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuitenkin 1,7 g optisesti puhdasta (+)-cis-4-nitrofenyyli-3- [ [6-[ ( 5-f luori-2-bentsotiatsolyyli getoksi] -3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyy-li]bentsoaattia, 410 mg natriumhydridiä ja 1,65 g metaani-20 sulfonamidia. Saatiin 187 mg tuotetta. alfaD = 33,4°; c = 0,005 tetrahydrofuraanissa.

Esimerkki 5 (-) -Cis-3- [ [6-[ (5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metok-si] -3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yy-25 li]metyyli]-N-(metaanisulfonyyli)bentsamidi * Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuitenkin 460 mg optisesti puhdasta (-)-cls-4-nitrofenyyli-3- [ [6-{ ( 5-f luori-2-bentsotiatsolyyli )metok-si]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyy-30 li]bentsoaattia, 1,18 g metaanisulfonamidia ja 324 mg natriumhydridiä. Saatiin 260 mg tuotetta. alfaD = -35,9°; c = 0,005 tetrahydrofuraanissa.

19 96951

Esimerkki 6

Cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]- 3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli ]-N-(tetratsolyyli)bentsamidi 5 Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuitenkin metaanisulfonamidin sijasta 1,45 g 5-aminotetratsolimonohydraattia ja käyttäen 314 mg natrium-hydridiä. 1,17 g:sta cis-4-nitrofenwli-3-Γ Γ6-Γ(5-fluori- 2-bentsotiatsolyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-10 bentsopyran-3-yyli]metyyli]bentsoaattia saatiin 108 mg tuotetta, sp. 166 - 168 °C.

Esimerkki 7 ( + ) -£is-3-[ [6- [ (5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metok- si] -3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yy-15 li]metyyli]-N-(fenyylisulfonyyli)bentsamidi

Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuitenkin metaanisulfonamidin sijasta 2,2 g bent-seenisulfonamidia. 1,07 g:sta optisesti puhdasta (+)-cis-4-nitrofenyyli-3- [ [6- [ ( 5-f luori-2-bentsotiatsolyyli )met-20 oksi] -3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]me- tyyli]bentsoaattia saatiin 243 mg tuotetta, sp. 169 - 169,5 °C. alfaD = +33,2°; c « 0,005 tetrahydrofuraanissa.

Esimerkki 8 (-) -Cis-3- Γ [6— [ (5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metok-25 si]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yy- « li]metyyli]-N-(fenyylisulfonyyli)bentsamidi

Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuitenkin metaanisulfonamidin sijasta 4,4 g bent-seenisulfonamidia ja käyttäen 2,4 g optisesti puhdasta 30 (-)-cis-4-nitrofenyyli-3-[ [6- [ (5-f luori-2-bentsotiatsolyy- li)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yy-li]metyyli]bentsoaattia ja 628 mg natriumhydridiä. Saatiin 1,02 g tuotetta, sp. 161 - 162 °C. alfaD * -30 °; c = 0,005 tetrahydrofuraanissa.

35 i 20 96951

Esimerkki 9

Cis-3-[[6—[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]- 3.4- dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]me-tyyli]bentsamidi 5 710 mg cis-4-nitrof enwli-3-Γ Γ 6- Γ ( 5-f luori-2-bervt- sotiatsolyyli)-metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bent-sopyran-3-yyli]metyyli]bentsoaattia liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja 30 ml:aan eetteriä ja liuos jäähdytettiin -65 °C:seen. Reaktioseokseen johdettiin minuutin 10 ajan ylimäärin vedetöntä ammoniakkia. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa. Haihtuvat ainekset haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin sitten natriumsulfaatilla 15 ja haihdutettiin, jolloin saatiin 510 mg raakatuotetta. Raakatuote kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 225 mg tuotetta, sp. 193 - 194°C.

Massaspektri, laskettu kaavalle C25H21N204FS: 464,1206. Saatu: 464,1197.

20 Esimerkki 10

Cis-3-Γ[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]~ 3.4- dihydro-4-hydroksi-2H-1-bentsopyran-3-yy1i]metyyli ]-N,N-dimetyylibentsamidi 364 mg trietyyliamiinia lisättiin 0 °C:ssa liuok-25 seen, joka sisälsi 1,5 g cis-4-nitrofenyyli-3-[[6-[ (5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydrok-si-2H-1-bentsopyran-3-yy1i]metyy1i]bentsoaattia tetrahyd-rofuraanissa. 5 minuutin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa lisättiin tipoittain isobutyyliklooriformiaatin liuos 30 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 1 °C:ssa reaktioseokseen johdettiin 1-2 minuutin aikana 364 mg vedetöntä dimetyyliamiinia. Sitten reaktio-seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja haihtuvat ainekset haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-35 foimalla silikageelillä käyttäen eluointiin metyleenidi- il ' II: H Hi lit «t - 51 21 kloridi/etyyliasetaattia, jolloin saatiin 535 mg tuotetta. Massaspektri, laskettu kaavalle C27H25N204FS: 492,1505.

Saatu: 493,1504.

Esimerkki 11 5 Cis-3- Γ Γ 6- Γ (5-f luori-2-bentsotiatsolwli) «netoksi! - 3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-1-bentsopyran-3-yyli]metyyli ]-N-(2-tiatsolyyli)bentsamidi

Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1 käyttäen kuitenkin metaanisulfonamidin sijasta 1,43 g 2-10 aminotiatsolia ja käyttäen 1,17 g cis-4-nitrofenyyli-3- [ [6- [ (5-fluori-2-bentsotiatsolyyli] metoksi] -3,4-dihydro-4-hydroksi - 2H-1 -bent sopyr an- 3 -yy 1 i ] metyy 1 i ] bent soaa 11 i a. Saatiin 145 mg tuotetta, sp. 120 °C.

Massaspektri, laskettu kaavalle C2eH23N304FS2: 547,1009.

15 Saatu: 547,1006.

Claims

96951
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 R2 R3 kJ 10 z jossa Rl on kinolyyli, substituoitu kinolyyli, bentsotiat-15 solyyli, substituoitu bentsotiatsolyyli, bentsopyrimidi-nyyli tai substituoitu bentsopyrimidinyyli, jolloin mainitut substituoitu kinolyyli, substituoitu bentsotiatsolyyli ja substituoitu bentsopyrimidinyyli on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna toisis-20 taan riippumatta seuraavista: fluori, bromi, kloori, fe-nyyli, hydroksi, trifluorimetyyli ja (C1-C4)-alkyyli; R2 ja R3 ovat kumpikin H tai OH; Y on CH20, C2H2 tai C2H4; X on CH20, S, NH tai NR7;
25 R7 on (C^-C^-alkyyli; ! n on kokonaisluku 0 - 3; ja Z on -C0NHW, jossa W on S02Q, COQ tai Q, joissa Q on vety, fenyyli, substituoitu fenyyli, (C^-Cg)-30 alkyyli, sykloalkyyli, tetratsolyyli tai tiatsolyyli, jol-: loin edellä olevat substituoidut fenyyliryhmät on substi tuoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna toisistaan riippumatta seuraavista: kloori, fluori ja (C1-C4)-alkoksi; 35 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi- tiosuolojen ja kationisuolojen valmistamiseksi, t u n - •I 1 li:t mil 1:1 1 !a ! 96951 n e t t u siitä, että joko A) esteri, jolla on kaava R2 R3
5 Rl\ COOR5 10 jossa R1, R2, R3, X, ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 on p-nitrofenyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava NHW2, jossa N merkitsee samaa kuin edellä; tai
15 B) anhydridi, jolla on kaava R2 R3 R1 20 ΝΥλΓ'>η Y COOCOR6 jossa R1, R2, R3, X tai n merkitsevät samaa kuin edellä ja 25 R6 on isobutyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, « * jolla on kaava NHQ2, jossa Q merkitsee samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R1 on 5-fluori-2-bentsotiatsolyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa X on O.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IA mukainen yh-35 diste, jossa R2 on vety, R3 on hydroksi ja n on 1. 96951
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa on N-fenyylisulfonyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan IA mukainen yhdiste, joka on cis-3-[[6-{(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)-metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]-metyyli]-N-(metaanisulfonyyli)bentsamidi, cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydrok- 10 si-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli]-N-(asetyyli)bentsami- di, cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]- 3.4- dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli )metyyli] -N-(2-metyylibentsoyyli)bentsamidi, cis-3-[[6—{(5-fluori- 2-bentsotiatsolyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l- 15 bentsopyran-3-yyli]metyyli] -N-( fenyylisulfonyyli )bentsami- di, (+)-cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metok-si]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metok-si]-N-(metaanisulfonyyli)bentsamidi, (-)-cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydrok-20 si-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli] -N-(metaanisulf onyyli )- bentsamidi, cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)me-toksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]me-tyyli]-N-(tetratsolyyli)bentsamidi, (+)-cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydrok-25 si-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli]-N-( fenyylisulfonyyli )- bentsamidi,(-)-cis-3-[[6—[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)-metoksi]-3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]-metyyli]-N-(fenyylisulfonyyli)bentsamidi, cis-3-[[6—[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]-3,4-dihydro-4-hydrok-30 si-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli]bentsamidi, cis-3-[[6- [ ( 5-f luori-2-bentsotiatsolyyli )metoksi ] -3,4-dihydro-4-hyd-roksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli] metyyli] -N, N-dimetyylibents-amidi, cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi]- 3.4- dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli]-
35 N-(2-tiatsolyyli)bentsamidi, cis-3-[[6—[(5-fluori-2-bent- t au i nm i:t<a.: 96951 sotiatsolyyli )metoksi] -3,4-dihydro-4-hydroksi-2H-l-bentso-pyran-3-yyli]metyyli]-N-(3-tiopyridoyyli)bentsamidi tai . cis-3-[[6-[(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli Jmetoksi]-3,4-di- hydro-4-hydroksi-2H-l-bentsopyran-3-yyli]metyyli]-N-(4-5 metoksi-2-bentsotiatsolyyli)bentsamidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jonka relatiivinen ja absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 10 OH r1\
15 CONHU jossa R1, W, X, Y, ja n merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jonka relatiivinen ja absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
25 OH R* .........**^v*^N
30 C0NHU . jossa R1, W, X, Y, ja n merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. 96951