JPH0753722B2 - 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換スルホンアミド及び関連化合物 - Google Patents

喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換スルホンアミド及び関連化合物

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JPH0753722B2 JP2165484A JP16548490A JPH0753722B2 JP H0753722 B2 JPH0753722 B2 JP H0753722B2 JP 2165484 A JP2165484 A JP 2165484A JP 16548490 A JP16548490 A JP 16548490A JP H0753722 B2 JPH0753722 B2 JP H0753722B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記式Ｉの置換スルホンアミド及び関連化合物
に関するものであり、これら化合物は５−リポキシゲナ
ーゼ酵素の阻害及び／またはロイコトリエン受容体の遮
断により哺乳類の喘息，関節炎，乾せん，消化器潰瘍，
心筋梗塞，卒中または過敏性腸疾患及び関連疾患の治療
または予防に有用である。本発明はまた前記式Ｉの化合
物を使用する薬剤組成物にも係る。
ロイコトリエンはアラキドン酸の代謝により哺乳類で産
生される化合物であることが知られてる。アラキドン酸
は哺乳類では２つの別々な経路で代謝され、１つの経路
ではプロスタグランジンとスロンボキサンになり、もう
一方の経路ではロイコトリエンと総称されるいくつかの
酸化化合物となる。かかるロイコトリエンはロイコトリ
エンB4（LTB4）、ロイコトリエンC4（LTC4）及びロイコ
トリエンD4（LTD4）のように英字と数字の組合せで示さ
れる。この酸化経路の第一ステップは５−リポキシゲナ
ーゼの影響下でのアラキドン酸の酸化である。本発明化
合物は一般にこの５−リポキシゲナーゼを阻害し、全て
のロイコトリエンの合成を阻害する。このこと自体、喘
息（LTC4及びLTD4が媒体であると理解されている）、関
節炎（LTB4が媒体であると理解されている）、乾せん
（LTB4が媒体であると理解されている）、潰瘍（LTC4及
びLTD4が媒体であると理解されている）、心筋梗塞（LT
D4が媒体であると理解されている）、卒中（LTD4が媒体
であると理解されている）及び過敏性腸疾患（LTB4が媒
体であると理解されている）の治療及び予防にこれら化
合物を使用するという十分な有用性をもたらしている。
本発明化合物のLTB4,LTC4,LTD4及びLTE4に拮抗（すなわ
ち、その受容体を遮断）する一般的な活性が、この酵素
阻害活性をさらに補っている。ロイコトリエンについて
の総説はBaileyら、Ann.ReportsMed.Chem.17,pp.203-21
7（1982）を参照されたい。
Egglerらは、特開平1-157969に、５−リポキシゲナーゼ
酵素を阻害し、LTB4及びLTD4に拮抗し、従って喘息，関
節炎，乾せん，潰瘍及び心筋梗塞の治療または予防に使
用できるラセミまたは光学活性な置換テトラリン，クロ
マノン及び関連化合物を記載している。
Kreftらは、米国特許4,661,596号明細書に、リポキシゲ
ナーゼ酵素を阻害し、LTD4に拮抗し、従って喘息の治療
に有用な二置換のナフタレン、ジヒドロナフタレン及び
テトラリンを記載している。
本発明は、式： ［式中、 R1はベンゾチアゾリルまたは置換ベンゾチアゾリルであ
り、前記置換ベンゾチアゾリルはフルオロ，ブロモ，ク
ロロ，フェニル，ヒドロキシ，トリフルオロメチル及び
（C1〜C4）アルキルからなる群から独立して選択した一
つ以上の置換基で置換されており： R2およびR3は各々ＨまたはOHであり： ＹはCH2O，C2H2またはC2H4であり； ＸはCH2,O,S,NHまたはNR7であり； R7は（C1〜C4）アルキルであり； ｎは０〜３の整数であり； ｚはCONHWまたはCON(Me)2であり； ＷはSO2Q,COQまたはＱであり；そして Ｑは水素，フェニル，置換フェニル，（C1〜C8）アルキ
ル，シクロアルキル，テトラゾリルまたはチアゾリルで
あり、ここで、前記置換フェニル基はクロロ，フルオロ
及び（C1〜C4）アルコキシから独立して選択した一つ以
上の置換基で置換されている］の化合物； 及び製薬上許容されるその酸付加塩またはカチオン塩に
関する。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ中、R1が５−フルオロ
−２−ベンゾチアゾリルであり、ＸがＯであり、R2が水
素であり、ｎ＝１であり、R3がヒドロキシであり、そし
てＺがカルボキシアミド,N−メタンスルホニルカルボキ
シアミド,N−アセチルカルボキシアミド及びＮ−テトラ
ゾリルカルボキシアミドから独立して選択されるもので
ある。
本発明のより好ましい化合物は、R1，R2，R3,X及びｎが
前節と同義であり、そしてＺがＮ−フェニルスルホニル
カルボキシアミドである化合物である。
本発明の特定化合物は、 シス−３−［７−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾ
リル）メトキシ］−4,5−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2
H−１−ベンゾホモピラン−４−イルメチル］−Ｎ−
（フェニルスルホニル）ベンズアミド， シス−３−［６−［（２−キノリニル）メトキシ］−3,
4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン
−３−イルメチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベン
ズアミド， シス−３−［６−［（６−フルオロ−２−キノリニル）
メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１
−ベンゾピラン−３−イルメチル］−Ｎ−（メタンスル
ホニル）ベンズアミド， シス−３−［６−［（６−フルオロ−２−キノリニル）
メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１
−ベンゾピラン−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチル
フェニルスルホニル）ベンズアミド，シス−３−［７−
［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］
−4,5−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾホ
モピラン−４−イルメチル］−Ｎ−（メタンスルホニ
ル）ベンズアミド， シス−３−［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾ
リル）メトキシ］−４−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−３−イルメチル］−Ｎ−（メタンス
ルホニル）ベンズアミド， シス−３−［６−［（２−キノリニル）メトキシ］−４
−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−３
−イルメチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズア
ミド， シス−３−［６−［（２−キノリル）メトキシ］−3,4
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−
３−イルメチル］−ベンズアミド， シス−３−［５−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリ
ル）メトキシ］−３−ヒドロキシ−インダン−２−イル
メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド， シス−３−［７−［（２−キノリニル）メトキシ］−4,
5−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾホモピ
ラン−４−イルメチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）ベ
ンズアミド， シス−３−［６−［（２−キノリニル）メトキシ］−４
−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−３−
イルメチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミ
ド及び シス−３−［６−（６−フルオロ−２−キノリニル）メ
トキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−
ベンゾピラン−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフ
ェニルスルホニル）ベンズアミドである。
R2が水素であり、R3がヒドロキシである本発明化合物の
好ましい立体化学配置は、ヒドロキシ基が隣接炭素上の
置換ベンジル側鎖に対してシスのものである、すなわ
ち、ヒドロキシ基及び置換ベンジル側鎖の両者ともが、
その結合している複素環の面の上または下にあるもので
ある。
式Ｉの化合物は光学中心を持ち、そのため、異なる立体
異性配置をとりうる。本発明はラセミ混合物も含む式Ｉ
のこのような化合物の全ての立体異性体を包含する。
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬剤上許容される酸
付加塩もしくはカチオン塩と薬剤上許容される担体とか
らなる、哺乳類に投与するための薬剤組成物にも係る。
前記薬剤上許容される酸付加塩には、HCl,HBr,HNO3，H2
SO4，H3PO4，CH3SO3H， ｐ−CH3C6H4SO3H，CH3CO2H，グルコン酸，酒石酸，マレ
イン酸及びコハク酸によるものを含むが、それらに限定
されるものではない。さらに塩素性窒素を含む式Ｉの化
合物の場合、モノ酸付加塩と同様ジ酸付加塩を形成しう
ることはもちろん可能である。前記薬剤上許容されるカ
チオン塩には、ナトリウム，カリウム，カルシウム，マ
グネシウム，アンモニア,N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン,N−メチルグルカミン（メグルミン），エタノー
ルアミン及びジエタノールアミンのものを含むが、それ
らに限定されるものではない。
次の反応図式は式Ｉの化合物の製造法を示している。種
々の製法を示すために、これらの化合物を式IAの化合物
と式IBの化合物に分けた。
R1，R2，R3,X,n及びＷが上記定義の通りである式IAの化
合物は、典型的には、式III（式中、R1，R2，R3,X及び
ｎは上記定義の通りであり、R5はｐ−ニトロフェニルで
ある）のエステルと式NHW（式中、Ｗは上記定義の通り
である）の化合物とを反応不活性溶媒中で反応させるこ
とにより製造される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラ
ン及びｐ−ジオキサンである。他の好適溶媒はベンゼ
ン、1,2−ジメトキシエタン、エタン及びトルエンであ
る。温度は臨界的ではなく、例えば約０〜100℃で十分
であるが、簡便さの点で室温が好ましい。
本明細書で使用する「反応不活性溶媒」とは、出発物
質，試薬，中間体または生成物との所望生成物の収量に
悪影響を与えるような相互作用を起こさない溶媒をさし
ている。
式IIIのエステルは、反応不活性溶媒中で、R1，R2，R3,
X及びｎが上記定義の通りであり、R4が水素である式II
の化合物と、式F3CCOOR5（ここでR5はｐ−ニトロフェニ
ルである）の化合物とを反応させることにより製造す
る。この反応に好ましい溶媒はピリジンである。温度は
臨界的ではなく、例えば約０〜100℃で十分であるが、
簡便さの点で室温が好ましい。
R1，R2，R3,X,n及びＱが上記定義の通りである式IBの化
合物は、式NHW（ここで、ＷがＱである）の反応体を使
用して、式IAの化合物の製造について上記したように、
製造することができる。また、式IBの化合物は式IVの無
水中間体から図式２に示すようにして製造できる。これ
は次のように実施する。式IIの化合物（ここで、R1，
R2，R3，R4,X及びｎは上記定義の通りである）と式R6CO
Cl（ここで、R6はイソブチルである）とをトリエチルア
ミンのような塩基及び反応不活性溶媒の存在下に反応さ
せ、次いで、式NHQ（ここで、Ｑは上記定義の通りであ
る）を反応混合物に加える。好適溶媒はテトラヒドロフ
ランである。好適温度は約０〜30℃であり、０℃が好ま
しい。
ＺがCON(Me)2である式Ｉの本発明化合物は、NHQの代わ
りにNH(Me)2を反応体として使用し、図式２に従う式IB
の化合物の製造と同様の方法で製造しうる。
式IIの化合物（図式１及び２の出発物質）（ここで、Ｙ
はCH2Oである）は特開平1-157969に記載の通りに製造で
きる。ＹがCH2H2またはCH2H4である式IIの化合物は図式
３に一部示すように、下記の通りに製造しうる。
反応不活性溶媒及び酸スカベンジャーの存在下に、式Ｖ
の化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを反応
させて式VIの化合物を形成する。約−78から０℃の温度
が好適であり、−78から−60℃が好ましい。好適溶媒は
ジクロロメタンである。好ましい酸スカベンジャーはト
リエチルアミンであるが、N,N−ジメチルアミノピリジ
ン及びピリジンのような他のスカベンジャーも使用でき
る。次に、このようにして製造した式VIの化合物を、約
50〜150℃の温度で、反応不活性溶媒好ましくはジメチ
ルホルムアミド中で、（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）クロリド、トリエチルアミン及びトリ−ｏ
−トリルホスフィンの存在下で、式R1CHCH2の化合物例
えば２−ビニル−５−フルオロベンゾチアゾールと反応
させて、式VIIの化合物を製造する。130〜150℃の温度
が好ましい。密封管中、窒素雰囲気下で、反応を実施す
るのが好ましい。このように製造した式VIIの化合物
を、パラジウム／炭素触媒の存在下、反応不活性溶媒中
で、水素で還元することにより対応の式VIIIの化合物に
変換しうる。約15〜40psiの圧力下で反応を実施するの
が好ましい。酢酸エチルの様な他の溶媒も使用しうる
が、メタノールが好適溶媒である。
式VII及びVIIIの化合物は各々、約−78〜30℃、反応不
活性溶媒好ましくはメタノール中で、水素化ほう素ナト
リウム及び塩化セリウム六水塩と反応させることによ
り、式IX及びＸの化合物に変換できる。25〜30℃の温度
が好ましい。このようにして形成した式IX及びＸの化合
物はメタノール中で水酸化ナトリウムで加水分解するこ
とにより対応の式IIのカルボン酸に変換することができ
る。
上記各反応では圧力は臨界的ではない。特記しないかぎ
り、１〜2atmの圧力が好適であり、簡便さの点で常圧が
好ましい。
新規な式Ｉの化合物は、５−リポゲナーゼ酵素阻害剤及
びロイコトリエンB4、ロイコトリエンC4、ロイコトリエ
ンD4及びロイコトリエンE4拮抗剤として有用である。
次のようにして式Ｉの化合物のin vitro活性を調べるこ
とができる。抗生物質／抗真菌剤溶液（GIBCO）を補っ
た15％牛胎児血清とEarlを含む最小必須培地（Eagle）
中で単層に維持したRBL−１細胞を１〜２日間攪拌培養
する。細胞をRPMI 1640（GIBCO）で一度洗い、RPMI 164
0に１μＭのグルタチオンを加えたものに、１×10細胞/
mlの細胞密度で再懸濁させる。披験薬剤のジメチルスル
ホキシド溶液0.001mlと共に0.5mlの細胞懸濁物を30℃で
10分間インキュベートする。エタノール中の（14Ｃ）−
アラキドン酸0.005ml及びジメチルスルホキシド中のA23
187 0.002mlを最終濃度各々5.0及び7.6μＭとなるよう
に同時に加えることにより反応を開始する。30℃で５分
間インキュベートした後、アセトニトリル／酢酸（100/
0.3）0.27mlを加えることにより反応を止め、遠心分離
して培地を清澄にする。清澄な上清0.2mlをHPLCに注入
することによって生成物のプロフィールを分析する。放
射活性生成物を、35％から70％に直線的にアセトニトリ
ル温度勾配をつけ、15分のわたり、1ml/分の量のアセト
ニトリル／H2O／酢酸（0.1％）の溶媒系を使用する、半
径方向PAXCNカラム（内径5mm,Waters）で分離する。計
数器内蔵のBerthold Radioactivity Monitorにより、2.
4ml/分のOmnifluor（NEN）をカラム溶出液とし、これを
0.2mlの細胞流に混合して定量する。各生成物について
の積等率は全積等値の百分率として計算し、ついで平均
対照レベルと比較する。結果は「対照の百分率」として
表され、薬剤濃度の対数に対してプロットする。IC50を
グラフから算定する。
Chengら、Biochemical and Biophysical Research Comm
unicaton,118,1,20-26（1984）に記載されているよう
に、モルモットの肺の膜の特異的受容体部位についての
式Ｉの化合物と放射活性LTB4,LTC4,LTD4及びLTE4との競
合能を調べうる。
式（Ｉ）の化合物をin vivoで評価するために、いわゆ
るPAF致死率アッセイ手順でテストする： 材料： マウス:DC1 雄性、全個体の重量はほぼ等しい（約26
g）、１群12匹。
薬剤経口投与用ベヒクル:EES（５％エタノール、５％エ
マルファー、90％食塩水）。室温保存。
薬剤:50mg/kgでの通常のスクリーニング用には、必要に
応じて、薬剤溶解さえるために超音波浴中で超音波を使
用し、またはTen Broeckグラインダーで粉砕して4mlのE
ESに20mgの薬剤を溶解する。溶解度がまだ問題となると
きには、薬剤懸濁物を使用する。
静脈注射用ベヒクル：牛血清アルブミン（Sigma＃A 437
8）2.5mg/ml及びPropranolol（Sigma＃P 0884）0.05mg/
mlを含む食塩水。毎日新しく調製し、室温で保存する。
血小板活性化因子（PAF）:1mgのPAF（Calbiochem＃4294
60）をエタノール0.18mlに溶解して10μＭの保存溶液を
調製する。これを−20℃で保存し、使用当日にベヒクル
（上記）で希釈する。0.1ml/体重10gを投与したときに
非処理対照の約80％が死ぬように、使用するPAF濃度を
較正する。これは通常約0.028g/kg（保存溶液から１〜2
034倍希釈）である。溶液をガラス溶液内で調製し,PAF
の表面粘着を最小にするためにガラスシリンジを用いて
使用する。室温に保存する。
陽性対照：フェニドンを25mg/kg（ほぼED50）で使用す
る。
方法： PAFを注射する45分前に、マウスに0.1ml/体重10gの薬剤
を経口投与して処理する。35〜40分間熱ランプ下に置い
てPAF注射用に尾の静脈を拡張させる。PAF0.1ml/体重10
gを静脈注射すると、通常は30分以内に、まれには60分
以後に死亡する。対照と比較した死亡率として結果を示
す。アッセイは内因性カテコールアミンに感受性がある
と思われる（すなわち、β拮抗剤はマウスを保護する）
ので、この可能性を回避するためにPropranololを使用
する。また、テストの前にマウスを部屋に適応させるこ
と、及び部屋の騒音及び温度を中等度、一定に保つこと
も役立つ。マウスに対し明かなストレスを与えることな
く血管を拡張するよう熱ランプの距離を調整するべきで
ある。マウスを絶食させるべきではない。
変化： 1.経口投与の時期を変える。
2.上記と同じ容量及びベヒクル中のPAFと薬剤とを同時
に注射して薬剤を静脈内投与する。同時注射用には、PA
FをBSA及びPropranololとを含む食塩水中で所望濃度の
２倍の濃度に調製し、薬剤も同じベヒクル中で所望濃度
の２倍の濃度に調製する。注射直前に二つの調製物を等
量ずつ混合する。
ヒトを含む哺乳類の喘息，関節炎，乾せん，消化管潰瘍
または心筋梗塞の予防及び治療に使用するためには、式
Ｉの化合物をこのような疾患のいずれかの治療に有効な
量、約0.5〜50mg/kg/日を一回でまたは分割して投与す
る。より好ましい用量の範囲は約２〜約20mg/kg/日であ
るが、特別な場合には、担当医師の裁量により広い方の
範囲以外の用量が必要とされることもある。好ましい投
与経路は一般に経口によるものであるが、特定例、例え
ば、疾患などのために経口吸収が不全であるときまたは
患者が飲み込めないときには、非経口投与（例えば、筋
肉内、静脈内、皮下）が好ましいであろう。式Ｉの化合
物は、例えば乾せんの治療には局所で、または、例えば
喘息の治療にはエアゾールで使用することができる。
本発明化合物は一般に、少なくとも１つの式Ｉの化合物
と薬剤上許容しうるベヒクルまたは希釈剤とからなる薬
剤組成物の形で投与する。このような組成物は一般に、
所望の投与様式、即ち経口投与には、錠剤、硬または軟
ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉末など；非経口投
与には、注射しうる溶液または懸濁液など；局所投与に
は、ゲル、ローションまたはクリーム；そして吸入投与
には、エアゾールスプレイの形に適する固体または液体
ベヒクルまたは希釈剤を使用して処方する。
下記の実施例により本発明を説明するが、実施例の詳細
は本発明を限定するものではない。
実施例１ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル−Ｎ−（メ
タンスルホニル）ベンズアミド テトラフラン40ml中にメタンスルホンアミドを1.13g含
有する溶液に水素化ナトリウム314mgを加えた。反応混
合物を室温で一晩攪拌した。シス−４−ニトロフェニル
−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリ
ル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾエート
1.18gを一度に加え、反応混合物をさらに24時間攪拌し
た。次に、反応を水で停止し、pH3に酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上
で脱水し、蒸発させると粗生成物1.2gが得られた。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、二
塩化メチレン／酢酸エチルで溶出して精製すると生成物
670mgが得られた。テトラヒドロフラン／酢酸エチルか
ら再結晶すると、融点185〜186℃の生成物385mgが得ら
れた。
質量分析：C26H22N2O5SFについての計算値524.0876 測
定値524.0920 実施例２ シス−３−［［６−［５−フルオロ−２−ベンゾチアゾ
リル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2
H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（ア
セチル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりにアセトアミド0.85gを
使用して、実施例１と同様に合成を実施した。シス−４
−ニトロフェニル−３−［［６−［（５−フルオロ−２
−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチ
ル］ベンゾエート1.18gから、融点190〜191℃の生成物1
73mgが得られた。
実施例３ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−
（２−メチルベンゾイル）−ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりにｏ−トルアミド1.93g
を使用して、実施例１と同様に合成を実施した。シス−
４−ニトロフェニル−３−［［６−［（５−フルオロ−
２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メ
チル］ベンゾエート1.17gから、融点139〜141℃の生成
物550mgが得られた。
実施例４ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−
（フェニルスルホニル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミ
ド2.22gを使用して、実施例１と同様に合成を実施し
た。シス−４−ニトロフェニル−３−［［６−［（５−
フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３
−イル］メチル］ベンゾエート1.17gから、融点174〜17
5℃の生成物436mgが得られた。
実施例５ （＋）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］
−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミド 光学的に純粋な（＋）シス−４−ニトロフェニル−３−
［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メ
トキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−
ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾエート1.7g、
水素化ナトリウム410mg及びメタンスルホンアミド1.65g
を使用して、実施例１と同様に合成を実施した。生成物
187mgが得られた。D＝33.4°;c＝.005（テトラヒドロフ
ラン中）。
実施例６ （−）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］
−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミド 光学的に純粋な（−）シス−４−ニトロフェニル−３−
［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メ
トキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−
ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾエート460m
g、水素化ナトリウム324mg及びメタンスルホンアミド1.
18gを使用して、実施例１と同様に合成を実施した。生
成物260mgが得られた。〔αD〕＝−35.9°； ｃ＝.005（テトラヒドロフラン中）。
実施例７ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−
（テトラゾリル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりに５−アミノテトラゾー
ル一水塩1.45g及び水素化ナトリウム314mgを使用して、
実施例１と同様に合成を実施した。シス−４−ニトロフ
ェニル−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチ
アゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾ
エート1.17gから、融点166〜168℃の生成物108mgが得ら
れた。
実施例８ （＋）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］
−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミ
ド2.2gを使用して、実施例１と同様に合成を実施した。
光学的に純粋な（＋）シス−４−ニトロフェニル−３−
［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メ
トキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−
ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾエート1.07g
から、融点169〜169.5℃の生成物243mgが得られた。
〔αD〕＝＋33.2°;c＝.005（テトラヒドロフラン
中）。
実施例９ （−）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］
−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミ
ド4.4gを使用し、光学的に純粋な（−）シス−４−ニト
ロフェニル−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベン
ゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベ
ンゾエート2.4g及び水素化ナトリウム628mgを使用し
て、実施例１と同様に合成を実施した。融点161〜162℃
の生成物が得られた。〔αD〕＝−30°;c＝.005（テト
ラヒドロフラン中）。
実施例10 シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンズア
ミド シス−４−ニトロフェニル−３−［［６−［（５−フル
オロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］メチル］ベンゾエート710mgをテトラヒドロフラン1
0ml及びエーテル30mlに溶解し、−65℃に冷却した。反
応混合物に過剰の無水アンモニアを１分間起泡させた。
次に、反応混合物を撹拌して室温にした。揮発物質を蒸
発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、10％水酸化ナトリ
ウム溶液で洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で
脱水し、蒸発させると粗生成物510mgが得られた。粗生
成物をアセトンから再結晶させると、融点193〜194℃の
生成物225mgが得られた。
質量分析：C25H21N2O4FSについての計算値464.1206、測
定値464.1197。
実施例11 シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−N,N−
ジメチルベンズアミド ０℃のテトラヒドロフラン中に1.5gのシス−４−ニトロ
フェニル−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾ
チアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベン
ゾエートを含む溶液にトリエチルアミン364mgを加え
た。０℃で５分間撹拌した後、5mlテトラヒドロフラン
中のクロロギ酸イソブチルを滴下した。１℃で15分間撹
拌した後、反応混合物に無水ジメチルアミン364mgを１
〜２分間起泡させた。反応混合物を室温まで温め、揮発
物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけ、二塩化メチレン／酢酸エチルで溶出すること
により精製すると生成物535mgが得られた。
質量分析：C27H25N2O4FSについての計算値492.1505、測
定値492.1504。
実施例12 シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−
（２−チアゾリル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりに２−アミノチアゾール
1.43gを使用し、シス−４−ニトロフェニル−３−
［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メ
トキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−
ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾエート1.17g
を使用して、実施例１と同様に合成を実施した。融点12
0℃の生成物145mgが得られた。
質量分析：C28H23N3O4FS2についての計算値547.1009、
測定値547.1006。
実施例13 シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−
（３−チオピリドイル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりにチオニコチンアミド1.
1gを使用し、水素化ナトリウム150mg及びシス−４−ニ
トロフェニル−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］
ベンゾエート586mgを使用して、実施例１と同様に合成
を実施した。170mgの泡状生成物が得られた。
実施例14 シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−
（４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ベンズアミド ２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール2.56gを使
用し、シス−４−ニトロフェニル−３−［［６−［（５
−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−
３−イル］メチル］ベンゾエート1.17gを使用して、実
施例１と同様に合成を実施した。泡状の生成物447mgが
得られた． 質量分析：C25H22N2O5SFについての計算値462.1213、測
定値462.1209。
【図面の簡単な説明】
第１図及び第２図は、それぞれ本発明に係る化合物の製
造工程を示す図式である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 9454−4Ｃ 31/47 ＡＣＦ 31/505 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 277/64 277/68 417/04 ２１５ ３１１ ３３５ 417/12 ３１１ 417/14 ２１３ ２５７ ３１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ローレンス・エス・メルビン アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト、レドヤード、シーバーグ・アベニ ユー・７ (72)発明者 ヒロコ・マサムネ アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト、ノアンク、スプリング・ストリー ト・38 (56)参考文献 特開 平１−157969（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式； ［式中、 R1はベンゾチアゾリルまたは置換ベンゾチアゾリルであ
    り、前記置換ベンゾチアゾリルはフルオロ，ブロモ，ク
    ロロ，フェニル，ヒドロキシ，トリフルオロメチル及び
    （C1〜C4）アルキルからなる群から独立して選択した一
    つ以上の置換基で置換されており： R2及びR3は各々ＨまたはOHであり： ＹはCH2O，C2H2またはC2H4であり； ＸはCH2,O,S,NHまたはNR7であり； R7は（C1〜C4）アルキルであり； ｎは０〜３の整数であり；そして ｚはCONHWまたはCON(Me)2であり、ここで、 ＷはSO2Q,COQまたはＱであり、ここで、 Ｑは水素，フェニル，置換フェニル，（C1〜C8）アルキ
    ル，シクロアルキル，テトラゾリルまたはチアゾリルで
    あり、ここで、前記置換フェニル基はクロロ，フルオロ
    及び（C1〜C4）アルコキシから独立して選択した一つ以
    上の置換基で置換されている］の化合物； 及び製薬上許容されるその酸付加塩またはカチオン塩。
  2. 【請求項２】R1が５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル
    である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】ＸがＯである請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】R2が水素であり、R3がヒドロキシであり、
    ｎが１である請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】ＺがＮ−フェニルスルホニルカルボキシア
    ミドである請求項３の化合物。
  6. 【請求項６】前記化合物を、シス−３−［［６−［（５
    −フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4
    −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−イル］メチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズ
    アミド，シス−３−［［６−［５−フルオロ−２−ベン
    ゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒド
    ロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−
    Ｎ−（アセチル）ベンズアミド、シス−３−［［６−
    ［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］
    −3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピ
    ラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（２−メチルベンゾイ
    ル）ベンズアミド，シス−３−［［６−［（５−フルオ
    ロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒド
    ロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
    ル］メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミ
    ド，（＋）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２
    −ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４
    −ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチ
    ル］−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミド，（−）
    −シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチ
    アゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキ
    シ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−
    （メタンスルホニル）ベンズアミド，シス−３−［［６
    −［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキ
    シ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベン
    ゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（テトラゾリル）
    ベンズアミド、（＋）−シス−３−［［６−［（５−フ
    ルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジ
    ヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−
    イル］メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズア
    ミド，（−）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−
    ２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−
    ４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メ
    チル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド，シ
    ス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾ
    リル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2
    H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンズアミ
    ド，シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾ
    チアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロ
    キシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−N,
    N−ジメチルベンズアミド、シス−３−［［６−［（５
    −フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−3,4
    −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−イル］メチル］−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズア
    ミド，シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベン
    ゾチアゾリル）メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒド
    ロキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−
    Ｎ−（３−チオピリドイル）ベンズアミド及びシス−３
    −［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）
    メトキシ］−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−１
    −ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（４−メト
    キシ−２−ベンゾチアゾリル）ベンズアミドからなる群
    から選択した請求項４の化合物。
  7. 【請求項７】 の相対及び絶対立体化学式を有する請求項１のラセミま
    たは光学活性化合物。
  8. 【請求項８】 の相対及び絶対立体化学式を有する請求項１のラセミま
    たは光学活性化合物。
JP2165484A 1989-06-22 1990-06-22 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換スルホンアミド及び関連化合物 Expired - Lifetime JPH0753722B2 (ja)

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