PT89469A

PT89469A - Processo para a preparacao de derivados de acido 1h-indazole-3-acetico uteis como inibidores da aldose reductase

Info

Publication number: PT89469A
Application number: PT89469A
Authority: PT
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari; William James Zembrowski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-01-19
Filing date: 1989-01-17
Publication date: 1990-02-08
Also published as: WO1989006651A1; DK20489A; JPH01216975A; ATE79378T1; DE68902396T2; EP0325375B1; FI903626A0; FI93834B; DE68902396D1; IE61943B1; CA1335733C; ES2042988T3; IE890143L; EP0325375A1; PT89469B; DK20489D0; JPH0625136B2; FI93834C

Description

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O presente invento diz respeito a derivados de acido lH-indazole-3-acético e aos seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis. Por causa da sua inikiçao da enzima de aldose reductase, estes compostos são uteis no tratamento de complicações diabéticas.

Os compostos tais como sorbinil, (s-6-fluorospiro-/croman-4,4'-imidazolina7-2',5'-diona; Sarges, Patentes dos E.TJ. N9 4.130.714), que possuem acti-vidade inibidora da aldose reductase, são valiosos para o controle de certas complicações crónicas que surgem da doença diabética mellitus (por exemplo, cataratas diabéticas e neuropatia). n

Os compostos de não-hídantoína previamente indicados para inibir a aldose reductase inclue derivados de ácido ΙΗ-benz^d,e7±soquinolina-1,3(2H)-diona--2-acético,Sestanj et al., Patente dos E.U. N? 3.821.383; ácidos de halogeno substituído croman-4-carboxilico e cro-man-4-acético, Belletire, Patente dos E.U. N5 4.210.663; espiro/croman-4,5'-oxazolidin7-2',31-dionas, Schnur, Patente dos E.U. N9 4.200.642; e ácidos diversamente substituídos f talazin-J.(2H)-on-4-acético, Larson et al. , Pedido de Patente Europeia publicado N9 222.576.

Os ácidos diversamente substituídos 1-benzil-lH-indazole-3-carboxilicos e especificamente o ácido 1- (jj-clorobenzil )-lH-3-acético, foram mencionados como sendo úteis na condição de agentes anti-espermatogé-nicos, Corsi et al, J. Med. Chem. Vol. 19, PP. 778-783 (1976). 0 presente invento está vocacionado para os compostos que possuem a fórmula -5-

em que 12 X e X são, cada um, independentemente hidrogénio, fluoro cloro, bromo, trifluorometilo, (C^-C^) alquilo ou (C^-C^) alcoxi; R é hidrogénio ou um grupo radical formando um éster convencional, o qual é hidrolisável sob condições fisiológicas

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3—χ· ou ΛΥ^ ίι Ν τ _3-χ3 Υ e enxofre ou oxigénio; 3 f X , quando tomado separadamente e hidrogénio, fluor, cloro, bromo, trif luorometilo , (C^-C^)alquilo, (C^C^ )alcoxi ou

H 5 6 X , quando tomado separadamente, X"^ e X são cada um, in- dependentomente hidrogénio, fluor, cloro, bromo, trifluoro-

metilo, (C1-C_) alquilo ou (C..-C„) alcoxi; e 3 x J- J X e X , quando tomados conjuntamente são combinados com os carbonos adjacentes a que estão ligados de modo a formar um anel de benzeno substituído por X"5 e X ; e aos seus sais de adição de ácido farraaceuticamente aceitáveis .

Os ésteres dos compostos farmacêuticos acidicos (tais como, penicilinas e agentes antiinfla-matorios não-esteroidais), os quais são hidrolisados sob condições fisiológicas (referidos às vezes como ésteres pro--droga) estão-se a tornar tão comuns como os sais farmaceut:. camente aceitáveis, dentro da técnica da especialidade farmacêutica. De valor particular no caso presente são aqueles -7-

ésteres, em que R e: lH-furan-5-on-1- ilo, lH-isobenzofuran-3-on- 1-i lo, gama-butirolacton-^í-ilo, -CII„CH0NR2R3, 2 5 -CHR OCOR , ou Z» 6 -CHR OCOOR · em que 23 R e R , tonados separadamente são cada um independentemente (C^-Cjj )alquilo; ou quando tomados conjuntamente cora o azoto a que estão ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou morfolina;

A R é hidrogénio ou metilo;

CJ R e (C^-Cg) alquilo, (C-^-Cg)carboxialquilo, carboxiciclo-hexilo ou carboxifenilo: e 6 , , v R e (C^-Cg) alquilo. A expressão "sal de adição de ácido farmaceuticaraente aceitável" refere-se a sais de adição com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como, (mas 9ão limitados a) HC1, HNO^ , H2S0^, H^PO^, CH^SC^H, CH^CgH^SO^H, CH^COOH, ácido fumárico, ácido succínico e ácido cítrico. A expressão "sal catiónico far-maceuticamente aceitável" refere-se a sais carboxilato onde o catião e tal como (mas não limitado a) sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio ou benzatina (Ν,Ν’-di--benziletilenodiamina) protonizada, colina, etanolamina, diet ano lamina, etilenodiamina, meglamina (N-metilglucami-na), benetamina (N-benzilfenetilamina), piperazina ou trometamina ( 2 -amino-2-hidroximetil-l,3-propanodio1). -8-

Por causa da facilidade de prepara ção e da valiosa actividade inibidora da aldose reductase os compostos mais preferidos da fórmula (i) têm X^ como hi-drogénio ou 5“°1°ΓΟ> X como hidrogénio e R como

Os compostos de maior preferência λ 1 5 têm J como enxofre; e X como 5-cloro, X como hidrogénio e X6 como 5-fluor; x\ X^ e X^, cada um, como hidrogénio; X como 5-cloro, X como hidrogénio e X como 5-trifluoro-metilo; X1 como 5-cloro, X^ como 5-fluor e X como 7-fluor ou Xcomo hidrogénio, X^ como 5-fluor e X como 7-fluor. 0 presente invento também está vocacionado para composições farmacêuticas para o controlo de complicações diabéticas crónicas em mamiferos, as quais compreendem um composto da fórmula (i) num portador farmaceuticamente aceitável; e para um método de controlo de complicações diabéticas crónicas, o qual compreende a administração a um mamifero que sofra de diabetes crónicos de uma quantidade capaz de controlar a complicação diabética crónica de um composto da fórmula (i).

Constitui ainda assunto do presente invento, um método para controlar complicações diabéticas crónicas, o qual compreende a administração a um mamifero que padeça de diabetes crónicos de uma quantidade capaz de controlar a complicação diabética crónica de um composto da fórmula -9-

— (II) 12 3 4 em que R, X , X , X e X são tal como definidos antorior-mente.

Os compostos inibidores da aldose reductase (l) e (li) do presente invento são facilmente preparados de acordo com o esquema seguinte, no qual R' e R (tal como definido anteriormente), (C1-C; )alquilo, fenilo 1 3 b 14 ou benzilo; R" é R ou -C^H^X λ (ambos tal como definidos anteriormente); e X e um grupo dissociável susceptivel ao deslocamento nucleofilico:

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* (i) quando R’ e R e R" ó R^" o 2i

(li) quando R' ó R e R" ó -C^H^XJX

quando R' ó (C^-C^) alquilo, fenilo ou benzi lo ;hidrólise convenci onal (i) ou (li) em que R (i) ou (li) em que

ó um radical que forma R ó II um éster hidrolisável sob condições fisiológicas 0 deslocamento de X no composto R^H^X para formar um composto da fórmula (ill) ó uma reac-ção tipica de deslocamento nucleofilico, em geral, levada a cabo num solvente de reacção inerte na presença de uma base. Por exemplo, o grupo X pode ser cloro, bromo, iodo, mesilo (-SO^CII^) ou tosilo. A fim de se obter os melhores resultados, a reacção ó levada a cabo na forma aniónica do 1H--indazole, facilmente obtido in situ pela acção de uma base forte sobre o indazole ΊΐνΓθ. Quando R’ ó H, as condições aquosas são satisfatórias, de tal modo que mesmo IÍOH ou -11-

NaOII são úteis para este fim. Neste caso, são utilizados pelo menos, 2 equivalentes molares (e normalmente um excesso, por exemplo, 3 equivalentes molares) de base, de modo a formar o dianião e assegurar a reacção selectiva em azoto. Contudo, quando R é um radical que forma um éster, as condições mais preferidas são as anidras (excepto quando o solvente é ROll) e apróticas, de modo a evitar a hidrólise e/ou a troca de éster não-desejadas. Assim, no último caso o hidreto de sódio (ou onde R'ONa prático) é a base preferida para a formação prévia do anião. Neste caso, só é requerido 1 equivalente molar da base, com apenas excessos modestos (por exemplo, 0,1 equivalente molar) geralmente empregues. 0 solvente não é critico neste deslocamento nuclpo filico, excepto em geral quando se quer evitar solventes próticos diferentes de R'0H (por exemplo, os solventes aquo sos são completamente satisfatórios quando R1 é II, os solventes metanólicos são satisfatórios quando R' ó CII^, etc).

Em qualquer caso, o solvente deve ser significativamente menos acidico do que o indazole de modo a manter o último na forma aniónica. Do mesmo modo, a temperatura não é critica, por exemplo as gamas de temperaturas de cerca do 0-100°C são, em geral satisfatórias, sendo as temperaturas iguais ou próximas da temperatura ambiente as mais convenientes. Por exemplo, quando X é bromo, o deslocamento ficará, em geral, completo entre 15-30 minutos utilizando um excesso molar modesto do brometo orgânico para fazer com a reacção fique completa. Certamente, quando X e cloro, será necessário mais tempo enquanto que quando X e iodo, será necessário menos tempo. Se for desejado, quando X e diferente do iodo, a reacção de deslocamento pode ser ca-talizada com o emprego de ate 1 mole ou mais de um sal io~ doto (por exemplo, Nal, Kl).

Conforme ó utilizada aqui e em qualquer parte do invento a expressão "solvente de reacção -12-

inerte" refere-se a um solvente que não roage com material de partida, reagentes, intermediários ou produto desejado de um modo que afecte adversamente o rendimento do produto desejado.

Quando R1 corresponde ao R tal como foi definido anteriormente, o produto desejado (i) ou (li) é, concerteza directamente formado na reacção de deslocamento. Por outro lado, quando R' é (C^-C^)alquilo, fe-nilo ou benzilo, o éster será então convenientemente hi-drolizado com o fim de formar o composto da formula (i) ou (II) era que R é hidrogénio. As condições básicas são as preferidas, por exemplo, utilizando pelo menos um equivalente molar (e normalmente um excesso) de um hidróxido de metal alcalino aquoso, em geral, na presença de um solvente orgânico de reacção inerte, miscivel em água, para ajudar na solubilização do éster.

Quando no produto está (i) ou (li) em que R é hidrogénio, e é desejado um éster hidrolisável sob condições fisiológicas, tais ésteres também são pre- parados de acordo com métodos normais. Deste modo, quando

HOCH-CH-N

2 ---(IV) -13-

Os anidridos misturados estão bem adaptados como a forma activada do ácido em tais preparações. Em geral, os ácidos são, em primeiro lugar, convertidos in situ num sal de amina terciária na presença de uni excesso molar de 1 até 1,1 da amina. Uma variedade de aminas terciárias são adequadas para esto fim. Como exemplo, são a trietilamina, a N-metilpiperidina, a N-metil-morfolina, a dimetilanilina ou a quinolina. Os solventes inertes adequados são o cloreto de metileno, o clorofórmio, a dimetilformamida e a dimetilacetamida. É preferível que o ácido seja completamente dissolvido pelo excesso da amina terciária, o que pode requerer um periodo de agitação, juntamente com um ligeiro aquecimento, se for necessário. A solução do sal de amina é, em seguida, feita reagir com um equivalente de alquilo (por exemplo, etilo), benzi lo, ou fenilo cloroformato, a uma temperatura na gama de -ko° ate 25°C, de preferência, na gama de -10° ate 10°C., de modo a formar um anidrido misturado em solução. Sem isolamento, o anidrido misturado é feito reagir directamente com o álcool apropriado da fórmula (IV) de modo a produzir o éster desejado. A reacção é nroamlemente iniciada a uma temperatura fria (tal como -4θ° até 15°C), mas é deixada a aquecer até uma temperatura mais alta (tal como, 1$° até 40°C) para completar a reacção. Alternativamente, tais ésteres são preparados por troca de éster, conforme e especi-ficamente exemplificado posteriormente. Deste modo, um éster intermediário da fórmula (ill) em que R' e (C^-C^) alquilo, fenilo ou benzi lo é feito reagir com um excesso do sal de sódio do álcool de amino (iv). 0 último é, em geral, formado in situ por reacção do álcool de amino com Naíl, num solvente de reacção inerte, tal como, tolueno, normalmente a uma temperatura na gama de 15-85°C.

Os ésteres em que R é um radical convencional que forma um éster, o qual é hidrolisável sob condições fisiológicas são, mais geralmente, preparados por

I -3Α-

I

reacção de um sal do ácido (i ou IX, R =11; de preferência o sal de tetrabutilamónio) com um composto apropriado contendo um haleto deslocável (iodeto, brometo ou cloreto; geralmente preferidos, quando adequados, naquela ordem), ou um outro grupo adequado para o deslocamento nucleofi- lico. Exemplarmente são CH-OS^O CH~, C-Ht-Br, CH„CH0CH0I, li ς j. < j H ^ -> ^ J J ‘~ ICHR OCOIT, ICHR OCOOR ,

0 sal requerido pode apresentar--se em forma isolada, ou mais convenienteáente, pode ser formado in situ a partir do ácido pelo emprego de, pelo menos, um equivalente de uma base. A reacção é levada a cabo num solvente de reacção inerte, de preferência um que seja essencialmente anidro. Um sistema de reacção particularmente conveniente emprega carbonato de potássio em excesso como base em acetona como solvente. Quando o haleto e cloro ou bromo, são adicionados ate tres ou mais equivalentes de iodeto de sódio anidro, se for desejado.,· para aumentar a taxa de reacção. Um excesso do reagente haleto não é critico para a reacção, um tal excesso será, em geral, utilizado em ordem a levar a reacção até ficar completa num período de tedipo mais curto. A taxa de reacção dependerá também em grande medida do haleto (por exemplo I Br Cl) e da naturezn do grupo radical R (por exemplo ICHCH^OCOCII^ mais ramificado reagirá mais lentamente do -15-

que XCH20C0CH^). A temperatura de reacção não é critica, sendo uma temperatura na gama de 0-l00°C, em gorai, satisfatória, mas as temperaturas ambientes ou as temperaturas próximas da ambiente são preferidas. Um outro método preferido converte a forma de ácido livre no sal de tetrabutil-amónio, formado em água e extraido num solvente orgânico, tal como, clorofórmio o qual é, era seguida, feito reagir com o haleto orgânico. Um exemplo tipico empregando o último método é exemplificado posteriormente.

Por modificação convencional do processo de isolamento, os compostos da fórmula (l) e (li) são, alternativamente, isolados na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, conforme foi definido anteriormente. Tais sais são também facilmente preparados a partir de formas de base livro isoladas por métodos normalizados. Por exemplo, uai equivalente molar de HC1, HBr, HNO-j ou de ácido succínico, ou metade de um equivalente molar de HgSO^ ou de ácido succínico é combinado com a base livre num solvente orgânico ou aquoso de modo a formar o HC1, íIBr, IINO 3, hemissuccinato, o sal de bis-sulfato ou de succinato, respectivamente. 0 sal é isolado por concentração e/ou a adição de um não-solvente.

De um modo semelhante, por modificação do processo de isolamento, os compostos da fórmula (i ) ou (li), em que R ó H, são alternativamente isolados na forma de um sal catiónico farmaceuticamente aceitável, conforme foi definido anteriormente. Tais sais também são facilmente preparados a partir de formas de ácido isoladas por métodos normalizados. Por exemplo, um equivalente do hidróxido catiónico, carbonato ou bicarbonato, ou de uma amina correspondente é combinado com o ácido carbo-xilico num solvente orgânico ou aquoso. 0 sal é isolado por concentração e/ou a adição de um não-solvente. -16-

Os ácidos 111-indazole-3-acético geralmente requeridos como materiais de partida para a síntese dos compostos do presente invento ficam facilmente disponíveis de acordo com os métodos da literatura, por exemplo, por extensão em cadeia de uma variedade extensiva dos ácidos UI-indazole-3-carboxilico descritos em Corsi et al., anteriormente citados, utilizando também o método ai descrito:

LiAlH. S0C1. (1) KCN

-COOH -% -CH_OH --CH-C1 -> -CHjCOOH

1 (2) KOH

Os ésteres (c^-C^ )alqui!o, benzi-lo ou fenilo HI-indazole-3-acetato são preparados da melhor maneira por esterificação ácida catalisada convencional conforme é exemplificado nas preparações posteriores. 0 mesmo pode ser aplicado para a preparação de ésteres UI— -indazole-3-acetato de aminoetanéis da fórmula (iv), os quais são alternativamente preparados pelo método de troca de éster exemplificado posteriormente„ Será evidente para os peritos na técnica da especialidade que qualquer dos tais ésteres qme são preparados via as formas activadas do ácido, ou via o deslocamento nucleofilico, requererá geralmente, protecção do azoto de indazole, por exemplo, por meio de um grupo de benziloxicarbonilo removível por hidrogenélise, uma vez que o grupo de éster está no lugar. Por uma questão prática, o normalmento preferido, por isso introduzir tais grupos de éster depois do grupo de benzilo ou de heteroarilmetilo já estar no lugar.

Haletos de benzilo variamente substituídos e haletos "de heteroarilmetilo requeridos como -17-

materiais de partida também se encontram facilmente dis-poniveis em muitos casos comercialmente, mas em qualquer situação por métodos convencionais, por exemplo, a partir de ésteres de carboxilato, ácidos carboxilicos, aldeidos e carbinois correspondentes, por exemplo, > -ch2x

-C00CH. -C00H -COH -ch2oh

Os compostos presentes das fórmulas (i ) e (li), particularmente na sua forma de ácido ou de sal, são testados in vjtro tendo em vista a sua capacidade em reduzir ou inibir a actividade da enzima de aldose reductase, seguindo o processo descrito na Patente dos E.U. N? 3.821.383 e com base no processo de Tlayman et al., Journal of Biological Chemistry, 2^0, 877 (l9ó5). 0 substracto empregue é a enzima de aldose reductase parcialmente purificada obtida a partir da placenta humana.

Os resultados obtidos com cada composto a uma concentração -5 de 10 M ou inferior sao expressos como a inibição em percentagem da actividade da enzima ou, quando testados a vários níveis de concentração, expressos como um Ι0.Λ, a

pO concentração de inibição calculada para conseguir uma inibição a 50$ da actividade da enzima.

Os compostos presentes das fórmulas (i ) e (li) são testados in vivo em relação a sua capacidade em reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático das ratazanas estreptozotocinizadas (ou seja, diabéticas) por um processo essencialmente conforme é descrito na Patente dos E.U. Nç 3.821.383. No presente estudo, a quantidade da acumulação de sorbitol nos nervos -18-

ciáticos foi medida 27 horas depois da indução de diabetes. Os compostos são, em geral, administrados oralmente a doses que variam de 2,5 a 100 mg/kg em ^,8 e Zh horas seguindo-se a administração de estreptozotocina. Os resultados obtidos deste modo são apresentados em termos de inibição em percentagem proporcionada pelo composto a testar quando comparada com o caso em que nenhum composto foi administrado (isto é, o animal não-tratado em que os niveis de sorbitol normalmente sobem de aproxiraadamente 50-100 raM/g de tecido até tão alto como Uoo niM/g de tecido durante o periodo do teste). Neste teste, os valores abaixo de 20^ nem sempre são experimental e estatisticamente significativos. Nem todos os compostos do presente invento revelam in vivo actividade por este teste oral. Tais compostos encontrarão emprego parcnteral ou tópico, conforme é descrito a seguir.

Os compostos deste invento são todos facilmente adaptados ao uso terapêutico como inibido-res da aldose reductase para o controlo de complicações diabéticas crónicas em mamiferos. São administrados quer por via oral ou parenteral, ou por via tópica como gotas para os ollios, em dosagens que variam de cerca de 0,1 a 10 mg/kg de peso do corpo por dia numa dose única ou em doses divididas. Certamente, em situações particulares, serão empregues doses não englobadas nesta gama, segundo a descrição do médico assistente.

Os compostos deste invento podem ser administrados numa ampla variedade de formas de dosagem diferentes isto é, podem ser combinados com vários portadores inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas espectorantes, bombons duros, pós, pulverizadores, elixires, xaropos, soluções inje£ táveis ou em gotas para os ollios, e outros afins. Tais portadores incluem diluentes ou produtos de enchimento sóli- -19-

dos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não-tóxicos.

Para fins de administração oral, são empregues comprimidos contendo vários oxcipientes, tais como, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, juntaracnte com vários desintegrantes, tais como, amido e, de px'eferência, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes ligantes, tais como, polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acacia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, sulfato de sódio laurilo e talco são, muitas vezes, úteis para fins de compressão. Composições sólidas de um tipo semelhante também são empregues como produtos de enchimento em cápsulas de gelatina cheias, maleáveis e rígidas; os materiais preferidos nesta coexão também incluem lactose ou "millc sugar" assim como polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas e/ou eli-xores para a aiminist ração oral, o ingrediente activo essencial existente pode ser combinado com vários agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão, assim como com diluentes, tais como, água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações afins.

Para fins de administração paren-teral, podem ser empregues soluções em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno glicol aquoso, assim como soluções aquosas estéreis dos sais de metal alcalino ou de metal al-calino-terroso, solúveis em água, previamente enumerados. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se for necessário, e o diluente liquido tornado, em primeiro luagr, isoténico com salmoura ou glicose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para fins de injecção intravenosa, intramuscular, -20-

Λ , / subcutânea e intraperitoneal. Nesta conexão, os nexos este reis aquosos empregues são todos facilmente obteniveis por técnicas normalizadas, bem conhecidas dos hábeis na técnica da especialidade.

Para fins de administração tópica, são preparadas soluções diluidas, estereis e aquosas (normalmente numa concentração de 0, Vp até 5^), por outro lado semelhantes às soluções parenterais anteriores, em contentores adequados para a administração gota a gota no olho. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deve ser compreendido que o invento não está limitado aos pormenores especi ficos destes exemplos. EXEMPLO 1 Ácido l-/{bonzotiazol-2-il)metil7~XII-indazoXe-3-acético A uma solução fortemente agitada de ácido Ui-indazole-3-acético (0,S8 g) etn água (100 ml) contendo hidróxido do sódio (θ,6θ g) foi adicionado 2--(bromometil)benzotiazole (l,25 g) e a mistura resultante foi aquecida a 80-C durante 2,5 horas, A solução de reac-ção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi extrai da com éter (2 x 25 ml). A camada aquosa foi colectada e acidificada ató a um pll de cerca de 4,0 com IICl concentrado, e, em seguida, foi extraida com acetato de etilo (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas e eva poradas de modo a obter-se um sólido amarelo (rendimento: :0,67 g), o qual foi cristalizado a partir do benzeno (p.f 1Ó4-1659C ).

Substituindo um equivalente molar de ácido 5-cloro-lH-indazole-3-acético por ácido lll-inda-zole-3-acético foi empregue o mesmo método para preparar: ácido 1-(benzotiazol-2-i1)metil-5-cloro-1H-indazole-3-acético (p.f. 213°C$.

Substituindo ainda um equivalente molar de 2-(bromometil)benzo 7 7iso^iaz:c,le » 2-(bromome-til)-benzoxazole ou 2-bromometilquinolina pelo 2-(bromo-metil)benzotiazole, foi utilizado o mesmo método para preparar : ácido l-/(benzo/”d 7isotiazol-3-il)metil7-5-cloro-IH-inda-zole-3-acético (p.f. 204-205°C); ácido l-7Tbenzoxazol-2-il)metil7-5-cloro-1H-indazole-3- -22-

-ácido (p.f. 19^-195°c); e ácido 1-/(2-quinolil)metilJ-5-cloro-ΙΗ-indazoXo-3-acético (p.f. 201-202°C). EXEMPLO 2 3-acetato de metil 1-(4-bromo-2-fluorobcnzi1)-lH-indazole A uma solução obtida por adição de hidroto de sodio (o,l4 g; 50^o p/p de dispersão em óleo mineral) a dimetilformamida (3 ml) contendo 3-acetato de metil Ui imidazole (0,45 g) foi adicionado brometo de 4-bromo-2-fluorobenzil (0,70 g). Depois de 15 minutos, a solução de reacção foi vazada em água gelada (20 ml). Depois foi adicionado IIC1 a 10% suficiente para ajustar o pll até cerca de 4,0 e a solução foi, em seguida, extraída com acetato de etil (2 x 20 ml). 0 extracto orgânico combinado foi lavado com água (2 x 20 ml), seco e foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromntografia sobre silica gel /"rendimento: 0,31 g; “Si RMN (CDCl^) 3,6 (s, 3il), 4,0 (s, 2H), 5,4 (s, 211), 6,8-7,2 (m, 6ll), 7,6 (m, 1H)_7.

Substituindo um equivalente molar de 2-(bromo-metil)-5-(trifluorometil)benzotiazole, 2--(bromometi1)-5-fluorobenzotiazole, 2-(bromometi1)-benzo-tiofeno, 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)-benzoxazole ou 2-(bromometil)-5,7-difluorobenzotiazole, respectivamente por brometo de 4-bromo-2-fluorobenzil foi utilizado o mesmo método para preparar: -23-

3-acetato de metil 1-/(5-(trifluorome ti 1 )benzotiazol-2- n) -metil/- 1H-indazole /” "Sí RMN (CDCl^, 6o MHz): 3,65 (s> 311)

4.0 (s, 211), 5,9 (s, 211), 7,0-8,2 (m, 7ll) J 3-acetato de metil l-/(5-fluorobenzotiazol-2-il )mo ti l/-lti- -indazolo / ^tl ΙΪΜΝ (CDCl^, 60 MHz): 3,6 (s, 311), 4,05 (s, 2H), 5,9 (s, 211), 6,9-7,9 (m, 7H )_7; 3-acetato de metil l-/(benzotien-2-il )me til7-IH-indazole RMN (CDC13, 60 MHz): 3,65 (s, 3II), 4,05 (s, 2H), 4,65 (s, 2\i), 7,0-7,8 (m, 9H)_7; 3-acetato de metil 1-/(5-(trifluorometil)benzoxazol-2-il )--metil/- IH-indazole /-½ RJ1N (CDCl^, 60 MHz); 3,50 (s, 3H) 4,05 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 7H)_7; o 3-acotato de metil 1-/(5,7-difluorobenzotiazol-2-il)metil7 -IH-indazole /½ RMN (CDCl^, 60 MHz); 1,3 (t, J - g Hz, 3H) 4.0 (s, 211), 4,15 (q, J = 8 Hz, 211), 5,9 (s, 2Π), 6,9 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 5II).

Substituindo ainda um equivalente molar do éster etilico correspondente por 3-acetato de metil IH-indazole e um equivalente molar de 2-(bromometil)--6-bromobenzotiazole, 2-(bromometil-5-clorobenzoxazole ou 5-(bromometil)-3-(2-bromofeni1)-1,2,5-oxatiazole, respecti-vamente por brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi utilizado o mesmo método para preparar; -24-

3-acetato de etil l-/^6-bromobenzotiazol-2-il)metil7-lH--indazole /~ hi RMN CDCl^, 6o MHz); 1,25 (t, J = S IIz, 3H) 4,05 (s, 211), 4,2 (q, J =8 IIz, 2H), 5,9 (s, 211), 7,1--7,9 (m, 7H)_7; 3-acetato de etil l-7T5-clorobenzoxazol-2-il)metxl7-lH--indazole RMN (CDC1.J, 6o MHz): 1,2 (t, J = S Hz, 3H) 4,0 (s, 2H), 4,1 (q, J = 8 Hz, 2H) 5,8 (s, 2Il), 7,0-7,8 (m, 7Π)_7; e 3-acetato de etil l-/{3-(2-bromofenil)-l,2,4-oxadiazol--5-il)metil7-lH-indazole ^ RMN (CDCl^, 6θ MHz): 1,2 (t, J = 8 Hz, 3Π), 4,0 (s, 2ΓΙ), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2ll), 6,8 (s, 211), 7,1-7,7 (m, SH) 7-

Substituindo ainda um equivalente molar de 3-acetato de etil 5-cloro-IH-indazole pelo metil 3-acetato-ΙΗ-indazole e 2-(bromometil-5-bromobenzotiazole, 2- (bromometil )-5-clorobenzoxazole , 2- (bromometi 1 )-5-fluo-robenzotiazole e 2-(bromometil )-5-(trifluorometi 1)benzo-tiazole, respectivamente, pelo brometo de 4-bromo-2-fluo-robenzilo foi utilizado o mesmo método para preparar; 3- acetato de etil l-/(5-bromobenzotiazol-2-xl)metil7-5- -cloro-lH-indazole RMN (CDCl^, 6o MHz): 1,30 (t, J = = 8HZ, 3H), 4,0 (s, 211), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,1 (m, 4ll), 7,6 (dd, J = 2,7 Hz, lll), 8,05 (d, J = = 2Hz, 1H)_7í 3-acetato de etil l-j/(5-clorobenzotxazol-2-il)metil-5-cio-ro- lll-indazole C ^ RMN (CDCl^, 6o MIIz); 1,25 (t, J =8 Hz, 3H), 3,95 (s, 211), 4,1 (q, J = 8 Hz, 211), 5,65 (s, 211) 7,1 (m, 5H), 7,5 (m, 2II)_7; -25- -25-

\ 3-acetato de etil l-/{5-f'lu.orobenzoxazol-2-il)meti 1-5-clo-ro-ΙΗ-indazole c ^ RMN (CDCl^, 60 MHz); 1,3 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,1 (s, 211), 4,2 (q, J = 8 ΙΙζη, 2H), 5,95 (s, 211), 7,1-7,9 (rn, 6h)_7; e 3-acetato de etil l-/{5-trifluorometil)benzotiazol-2-il)--metil7-5-cloro-UI-indazole /" "4l RMN (CDCl^, 6o MHz): 1,25 (t, J = 8 Hz, 311), 4,05 (s, 2H), 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,9 (s, 211), 7,1-8,2 (m, 6íI )J.

Ainda substituindo um equivalente molar de 3-acetato de metil 5-cloro-ΙΗ-indazole pelo 3“ -acetato de metil ΙΗ-indazole e 2-(bromometi 1)-5,7-dilfuo-robenzotiazole pelo brometo de 4-bromo-2-fluorobenzil foi utilizado o mesmo método para preparar: 3-acetato de metil 5-cloro-1-/{5,7-difluorobenzotiazo1-2--il )metil7-lH-±ndazole / p.f. 109-H2°c7· -26-

vr»' EXEMPLO 3 Ácido 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-ΙΗ-indazole-3-acético

Uma solução de 3-acetato de metil 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-lII-indazole (0,30 g) em metanol (5 ml) contendo KOH aquoso a 10^ (l ml) foi agitada à temperatura ambiente durante l6 horas. Em seguida, foi concentrada até atingir um volume baixo, e, então, foi diluída com acetato de etilo (10 ml) e foi adicionado HC1 a 10fj suficiente para ajustar o pH até cerca de 4,0. A camada de acetato de etilo foi lavada com água (5 ml) foi seca e em seguida, foi evaporada até se obter um sólido branco (rendimento: 0,21 g; p.f. l67-l68°C).

Pelo mesmo método, os outros ésteres de metilo e de etilo do Exemplo precedente foram convertidos em: écido 1-/(5-(trifluorometil)benzotiazol-2-il)metil7-lH- -indazole-3-acético (p.f. l6S-l69°c); écido l-/(5-fluorobenzotiazol-2-il)-metil7-lH-indazole--3-acético (p.f. 173-174°C ) ; acido l-/(benzotien-2-il)metil7_u.i_indazole_3_ace'tico (p.f. 164-165°C); acido 1-/(5-(trifluorometil)benzoxazol-2-il )metil7-lH-in-daZole-3-acético (p.f. 204-205°c); écido 1-/(5,7-difluorobenzotiazol-2-il)metil7-lJi-indazole- -3—acético (p.f. l68-l69°c); acido l-/(6-bromobenzotiazol-2-il)metil7-lii-inclazole-3- -acético (p.f. 1S6-1S9°C); écido l-/(5-clorobenzoxazol-2-il)metil7-iH-indazole-3- -acético (p.f. 197“198°C); “27-

ácido 1-/(3-(2-broniofenil)-1,2,fc-oxadiazol-5-il )-»notil7- -lH-indazole-3-acético (p.f. 20S-209-C); ácido l-/(5-bromobenzotiazol-2-il )1^ til7“5-cloro- 111-inda- zolo-3-acético (p.f. 210-211°c); ácido l-/(5-clorobenzoxazol-2-il)metil-5-cloro- UI-indazole -3-acético (p.f. 227-228°C ) ; ácido l-/(5-fluorobonzotiazol-2-i1 )nieti 1-5-cloro-lH-inda-zole-3-acético (p.f. 1S6-1S8°C); e ácido 1-/(5-(trifluorometil)benzotxazol-2-il)me til7-5-clo- ro-UI-indazole-3-acético (p.f. 189-190 C); acido 1-/(5,7-^ifluorobenzotiazol-2-il )m0 ^il7-5-cloro-1H--indazole-3-acético (p.f. 19é°c). PRBPARACAO 1 3-acetato de metil UI-indazole

Uma solução de ácido UI-indazole--3-acético (1,0 g) em metanol (30 ml) contendo cinco gotas de ácido sulfúrico concentrado foi refluxada durante S horas. Em seguida, foi concentrada até atingir um volume bai xo, foi diluída com acetato de etilo (20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 ml) o, em seguida, com uma solução de bicarbonato de sódio (10 ml, lOfS). A cariada de acetato de etilo foi colectada e, então seca de modo a obter-se o composto de titulo referido (rendimento: 0,S g; p.f. 1^6°C). 0 éster de etilo correspondente foi preparado por substituição do etanol anidro por metanol.

Claims

-28-

REIVINDICAÇ OES: 1?. - Processo para a preparação de um composto de fórmula

— (I) em que 1 2 „ X e X são cada um, independentemente, hidrogénio, fluoro cloro, bromo, trif luorometilo, (C^-C^ )alquilo ou (C^-C^al-coxi ; R e hidrogénio ou um grupo radical que forma um éster convencional que é hidrolisável sob condições fisiológicas;

-29-

Y é enxofre ou oxigénio; XJ, quando tomado separadamente, é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo,trifluoromotilo, (C)alquilo, (C^-C^)alcoxi ou 4 5 6 X , quando tomado separadamente, XJ e X são cada um, independentemente, hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, triflu orometilo, (C,-C~)alquilo ou (CΊ-C_)alcoxi; e 3 ί* x 2 X J X e X , quando tomados conjuntamente, são combinados com os carbonos adjacentes a que estão ligados de mod.o a formar 5 6 um anel benzeno substituído por X^ e X ; de um seu sal ca-tionico farraaceuticamonte aceitável quando R é hidrogénio; ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticaraente aceitável, caracterizado por compreender: (a) a roacção de um composto de fórmula

COOR ---(IV) -30-

con um composto de fórmula R - CH2 - X, 11 2 em que R, R , X e X sao tal como definidos anteriormente e X é um grupo separável susceptivol ao deslocamento núcleo filico, num solvente inerte à reacção na presença de uma base; e se for desejado, (b) quando R e hidrogénio, a solvólise de um composto de éster pré-formado de fórmula (l) em que R é diferente de hidrogénio; (c) quando R é diferente de hidrogénio, a esterificação convencional de um composto ácido pré-formado de fórmula (i ) em que R é hidrogénio; (d) quando R é hidi-ogénio, a conversão convencional num sal catiónico farmaceuticamente aceitável; ou (e) a conversão convencional num sal de adição de ácidos. 2¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser; lH-furan-5-on-1-ilo; 111-isobenzofuran-3-on-1-ilo ; gcUna-butirolacton-^-ilo ; -CII-CII-NRV; 2k 2 5 -CHR OCOP ; ou ^ 6 -CIIR 0C00R ; -31- \

\ em que 2 3 R e R , tomados separadamente, sao cada um independonte-mente (C^-C^)alquiloj ou tomados em conjunto com o azoto a que estão ligados formam um anel de pirrolidina, pipcri-dina ou de morfolinaj R e hidrogénio ou metiloj R^ e (C 5)1° » ( C^-C£ )carboxialqui lo , carboxicic lo-hexi lo ou carboxifenilo; e R^ θ (C^-C^ )alquilo. 3*. - reivindicação 1, caracterizado A*. - reivindicação 3, caracterizado 2 -cloro, e X ser hidrogénio. 55. - reivindicação A, caracterizado Processo de acordo com a por R ser hidrogénio. Processo de acordo com a por X1 ser hidrogénio ou 5- Frocesso de acordo com a por R ser

reivindicação 5, 6*. - caracterizado Processo de acordo com a por Y ser enxofre. 7-· - Processo de acordo com a X 5 reivindicação 6, caracterizado por X ser 5-cloro, ser hidrogénio e X ser 5-fluoro ou 5-trifluorometilo. reivindicação 6, 8*.- > caracterizado Processo V1 por X f de X' acordo com a e X serem, cada -32- 1

um, hidrogénio. 9-. - Processo de acordo com a 5 6 reivindicação 6, caracterizado por X ser 5-fluoro e X ser 7-fluoro. 10§. _ processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o controlo de com-pli cações diabéticas crónicas em maniiferos, caracterizado por compreender a combinação de um composto da reivindicação 1 ou de um composto de fórmula

---(II) em que X e X são cada um independentemente, hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, (C^-C^) alquilo ou (Cx-C3) alcoxi; R é hidrogénio ou um grupo radical que forma um éster convencional, o qual é hidrolisável sob condições fisiológicas; X , quando tomado separadamente é hidrogénio, fluoro, cloro bromo, trif luorometi lo , (C )alquilo , (c^-C^) alcorci ou 33- ti 5 6 X , quando tomado separadamente, X e X são cada um, in- dependentemente, hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluo- rometilo, (C..-C„ )alquilo ou (C,-C.) alcorci; e 3 b, x J J XJ e X , quando tomados em conjunto, são combinados com os carbonos adjacentes a que estão ligados de modo a formar 5 6 um anel benzeno substituído por X e X ; um seu sal catiénico faroaceuticamente aceitável, quando R é hidrogénio; ou um seu sal de adição de ácidos farma-ceuticamente aceitável; com um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 17 de Janeiro de 1989

j . p e p EI η λ d λ c n u z A^ntí Ciicid i!t írsjrrlsáí *·, I:.-Ju3trial rua vicron οοηοο·:Ί. io-a. 1.· 1200 LISBOA