FI93834B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1H-indatsoli-3-etikkahappojohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1H-indatsoli-3-etikkahappojohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93834B FI93834B FI903626A FI903626A FI93834B FI 93834 B FI93834 B FI 93834B FI 903626 A FI903626 A FI 903626A FI 903626 A FI903626 A FI 903626A FI 93834 B FI93834 B FI 93834B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- indazole
- methyl
- hydrogen
- acetic acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
c ..: t /; a s uO*t
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen lH-indatsoli-3-etikkahappojohdannai sen valmi stami seksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen lH-indatsoli-3-etikkahappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I
, COOR
X f 10 I N dl
Lr1 15 jossa X1 ja X2 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, (C,.3)-alkyyli tai (Clo)-alkoksi; R on vety tai tavanomaisen, fysiologisissa olosuh-20 teissä hydrolysoitavissa olevan esterin muodostava radi- kaaliryhmä; R1 on 1“ . &>· .
: ·.: X4 x4 x4 • · · • · • · • · · • · · • · * • · · X4 N 4 N V , * X X4 • · · • · · • · y35 vY\ : ; ; I . 3 tai 11 JJ, 3 '4
X
• - C. ί M
^ w w r 2 Y on rikki tai happi; X3 on erillisenä vety, fluori, kloori, bromi, tri-fluorimetyyli, (Cj.j )-alkyyli, (C^j)-alkoksi tai
OC
X4 erillisenä, X5 ja X6 ovat toisistaan riippumatta 10 vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, (C^J-alkyy-li tai (C10)-alkoksi; ja X3 ja X4 voivat yhdessä viereisten, sitomiensa hiiliatomien kanssa muodostaa X5:llä ja X6:lla substituoidun bentseenirenkaan; tai 15 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan valmistamiseksi R:n ollessa vety; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan valmistamiseksi.
Aldoosireduktaasientsyymiä inhiboivina nämä keksin-20 nön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat hyödyllisiä sokeritautiin liittyvien komplikaatioiden hoidossa.
Sellaiset yhdisteet, kuten sorbiniili (S-6-fluori-spiro[kromaani-4,4’-imidatsoliini]-2’,5’-dioni; Sarges, Γ1. US-patenttijulkaisu nro 4 130 714), jotka inhiboivat ai- • · · * . 25 doosireduktaasia, ovat arvokkaita pyrittäessä ’.ontrolloi- • · #···’ maan tiettyjä, kroonisia sokeritaudin aiheuttamia kömpii- • · · : ·1 kaatioita (esim. sokeritaudin aiheuttamat kaihi- ja her- • · · mosairaudet).
• ·· : Muita yhdisteitä kuin hydantoiinijohdannaiset, joi- 30 den on aiemmin ilmoitettu inhiboivan aldoosireduktaasia, ··· ovat lH-bents[d,e]isokinoliini-l,3(2H)-dioni-2-etikkahap- • ·· · po j ohdannaise t, Sestanj et ai., US-patentti julkaisu nro ,· . 3 821 383; halogeenisubstituoidut kromaani-4-karboksyyli- • · t *· ’! hapot ja kromaani-4-etikkahapot, Belletire, US-patentti- ’ 1 35 julkaisu nro 4 210 663; spriro-[kromaani-4,5'-oksatsoli- • 1 • · · • · · • I» · · 93834 3 diini]-2',3'-dionit, Schnur, US-patenttijulkaisu nro 4 200 642; sekä erilaiset substituoidut ftalatsin-l(2H)-oni-4-etikkahapot, Larson et ai., EP-hakemusjulkaisu nro 222 576.
5 Erilaisten substituoitujen 1-bentsyyli-lH-indatso- li-3-karboksyylihappojen ja erityisesti l-(p-klooribent-syyli)-ΙΗ-3-etikkahapon on ilmoitettu olevan hyödyllisiä siemennesteentuottoa ehkäisevinä aineina, Corsi et ai., J. Med. Chem. 19 (1976) 778 - 783.
10 Happamien farmaseuttisten yhdisteiden (kuten peni silliinien ja ei-steroidisten tulehdusvastaisten aineiden) esterit, jotka hydrolysoituvat fysiologisissa olosuhteissa (ja joita toisinaan kutsutaan esilääke-estereiksi), ovat farmasian alalla saamassa sijaa farmaseuttisesti hyväksyt-15 tävinä suoloina. Tämän keksinnön yhteydessä erityisen arvokkaita ovat ne esterit, joissa R on: lH-furan-5-on-l-yyli; lH-isobentsofuran-3-on-l-yyli; gamma-butyrolakton-4-yyli; 20 -CH2CH2NR2R3; -CHR4OCOR5; tai -CHR4OCOOR6; joissa · · R* ja R3 erillisinä ovat toisistaan riippumatta kum- • · · 25 pikin tahollaan (C^, )-alkyyli; tai voivat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa muodostaa pyrrolidiini-, piperidiini- • · · : ·* tai morfoliinirenkaan; • · · *·..* R4 on vety tai metyyli;
• M
·.· * R5 on (Cj^i-alkyyli, (0Χ.6)-karboksialkyyli, karboK- 30 sisykloheksyyli tai karboksifenyyli; ja >t*f· R6 on (C^J-alkyyli.
Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävä happoad- .’ . ditiosuola" tarkoitetaan additiosuoloja, jotka on muodos- * · · ’ | tettu esimerkiksi sellaisten epäorgaanisten ja orgaanisten 35 happojen kanssa kuten kloorivetyhappo (HC1), typpihappo ψ · * · · • · · • · · m 9 m 4 93834 (HNOj), rikkihappo (H2S04), fosforihappo (H3P04), metaani-sulfonihappo (CH3S03H), metyylibentseenisulfonihappo (CH3C6H4S03H), etikkahappo (CH3CCX)H), fumaarihappo, meripih-kahappo ja sitruunahappo.
5 Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi- suola" tarkoitetaan karboksyylisuoloja, joissa kationi on esimerkiksi natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammonium tai protonoitunut bentsatiini (N,N-dibentsyylietyleenidi-amiini), koliini, etanoliamiini, dietanoliamiini, etylee-10 nidiamiini, meglamiini (N-metyyliglukamiini), benetamiini (N-bentsyylifenetyyliamiini), piperatsiini tai trometamii-ni (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli).
Valmistuksen helppouden sekä aldoosireduktaasia inhiboivan vaikutuksen ansiosta muita edullisempia ovat ne 15 kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X1 on vety tai 5-kloori, X2 on vety ja R1 on ” Ö31,,
Edullisimmissa yhdisteissä Y on rikki; ja X1 on 5- • · · kloori, X5 on vety ja X6 on 5-fluori; X1, X5 ja X6 ovat ku- * . 25 kin tahollaan vety; X1 on 5-kloori, X5 on vety ja X6 on 5- • · trifluorimetyyli; X1 on 5-kloori, X5 on 5-fluori ja X6 on 7- ϊ ·’ fluori; tai X1 on vety, X5 on 5-fluori ja X6 on 7-fluori.
• · ·
Keksinnön mukaiselle menetelmälle edellä määritel- • » · · tyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen 30 valmistamiseksi on tunnusomaista, että
··· a) yhdiste, jolla on kaava IV
···· • · · ?! « 35 .In (iv) ···: χ2Χ h 93834 5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava r1-ch2-x 5 jolloin R, R1, X1 ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on nukleofiiliselle korvautumiselle altis poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen läsnä ollessa; ja haluttaessa b) R:n ollessa vety suoritetaan kaavan (I) mukaisen 10 ennalta muodostetun esteriyhdisteen, jossa R on muu kuin vety, tavanomainen solvolyysi; c) R:n ollessa muu kuin vety suoritetaan kaavan (I) mukaisen ennalta muodostuneen happoyhdisteen, jossa R on vety, tavanomainen esteröinti; 15 d) R:n ollessa vety suoritetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tavanomainen konversio farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi; tai e) suoritetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tavanomainen konversio happoadditiosuolaksi.
20 X:n korvaus yhdisteessä RJ-CH2X kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi on tyypillinen nukleofiilinen korvausreaktio, ja se suoritetaan yleensä reaktion suhteen . .·. inertissä liuottimessa emäksen läsnä ollessa. Esimerkiksi * · · ; ryhmä X voi olla kloori, bromi, jodi, mesyyli (-S03CH3) tai · · 25 tosyyli. Parhaan tuloksen saamiseksi reaktio suoritetaan • · käyttäen lH-indatsolin anionimuotoa, joka on helposti saa- • · · tavissa in situ antamalla voimakkaan emäksen vaikuttaa • · *···’ vapaaseen indatsoliin. Jos R on H, vesipitoiset olosuhteet • · · ·.* * ovat tyydyttävät, jolloin tarkoitukseen soveltuvat jopa 30 kaliumhydroksidi tai natriumhydroksidi. Tässä tapauksessa emästä käytetään ainakin 2 mooliekvivalenttia (ja tavalli- sesti ylimäärin, esim. 3 mooliekvivalenttia) dianionin . muodostmaiseksi ja typen selektiivisen reaktion valmista- « · » ' ’ miseksi. Jos kuitenkin R on esterin muodostava radikaali, 35 vedettömät ja (lukuunottamatta tapausta, jossa liuotin on » · • · · • · * ·*· · m m 9 6 93B34 RÖH) aproottiset olosuhteet ovat huomattavasti edullisemmat, jotta epätoivottavat hydrolyysi- ja/tai esterivaihto-reaktiot saadaan vältetyiksi. Täten viime mainitussa tapauksessa natriumhydridi (tai milloin tarkoituksenmukais-5 ta, RONa) on edullinen emäs edeltävän anionin muodostamiseksi. Tällöin emästä tarvitaan vain yksi mooliekvivalent-ti, jolloin yleensä käytetään korkeintaan kohtuullista ylimäärää (esim. 0,1 mooliekvivalentti). Liuottimen luonne ei ole tässä nukleofiilisessä korvausreaktiossa keskeinen 10 tekijä lukuunottamatta, että muita proottisia liuottimia kuin RÖH (esim. vesipitoiset liuottimet ovat täysin tyydyttäviä, jos R on H; metanolipohjaiset liuottimet ovat tyydyttäviä, jos R on CH3 jne.) tulee yleensä ottaen välttää. Joka tapauksessa liuottimen tulisi olla huomattavasti 15 vähemmän hapan, kuin mitä indatsoli on, viime mainitun pitämiseksi anionimuodossa. Lämpötilakaan ei ole keskeinen tekijä, esim. lämpötilat 0 - 100 °C ovat yleensä tyydyttäviä, jolloin käytännöllisimpiä ovat ympäristön lämpötila ja sitä lähellä olevat lämpötilat. Esimerkiksi X:n ollessa 20 bromi korvausreaktio etenee yleensä päätökseensä 15 - 30 minuutissa käytettäessä orgaanista bromidia kohtuullinen mooliekvivalenttiylimäärä reaktion loppuun saattamiseksi.
• X:n ollessa kloori vaaditaan luonnollisesti pidempi reak-• « · .·. : tioaika, kun taas X:n ollessa jodi lyhyempi reaktioaika on 25 riittävä. X:n ollessa muu kuin jodi korvausreaktiota voi-daan haluttaessa katalysoida käyttämällä yhtä moolia tai « · suurempaa määrää jodidisuolaa (esim. natriumjodidi, ka- • » ’·”* liumjodidi).
• ψ · ’* ’ Tässä tekstissä käytettynä "reaktion suhteen iner- 30 tiliä liuottimena" tarkoitetaan liuotinta, joka ei ole lähtöaineen, reagenssien, välituotteiden tai halutun tuot- r > i ; : : teen kanssa sellaisessa vuorovaikutuksessa, joka vaikut- .·* ; taa haitallisesti halutun tuotteen saantoon.
t » ! R:n vastatessa edellä määritellyn mukaista R:ää » * I * » » · , 35 korvausreaktiossa muodostuu tietysti suoraan haluttu kaa- i % * * * * · · 7 93834 van (I) mukainen tuote. Toisaalta R:n ollessa (C^J-alkyy-li, fenyyli tai bentsyyli saatu esteri hydrolysoidaan seu-raavassa vaiheessa tavanomaiseen tapaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vety. Edullisik-5 si katsotaan emäksiset olosuhteet, jolloin käytetään esimerkiksi ainakin yksi mooliekvivalentti (ja tavallisesti ylimäärä) alkalimetallihydroksidin vesiliuosta, yleensä reaktion suhteen inertin, veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen läsnä ollessa kyseisen esterin liukenemisen 10 edesauttamiseksi.
Kun on kyseessä kaavan (I) mukainen tuote, jossa R on vety, ja halutaan valmistaa fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituva esteri, nämä esteritkin valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan. Täten R:n ollessa -CH2CH2NR2R3 15 kyseiset esterit valmistetaan kätevästi saattamalla hapon aktivoitu muoto reagoimaan 2-(substituoitu amino)etanolin kanssa, jolla on kaava (IV) R2 20 HOCH2CH2N (IV) .*. Tällaisissa valmistuksissa hapon aktivoiduiksi muodoiksi 9 9 ·"; soveltuvat hyvin seka-anhydridit. Yleensä hapot muutetaan 25 ensin in situ tertiääriseksi amiinisuolaksi 1-1,1 mooli- • · ekvivalenttiylimäärän kyseistä amiinia läsnä ollessa. Tä- • t hän tarkoitukseen soveltuvia tertiäärisiä amiineja on lu- »··* kuisia. Esimerkkejä ovat trietyyliamiini, N-metyylipiperi- >«« * diini, N-metyylimorfoliini, dimetyylianiliini ja kinolii- 30 ni. Sopivia inerttejä liuottimia ovat metyleenikloridi, kloroformi, dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi. Edullisesti happo liukenee tertiäärinen amiiniylimäärään • .* , täydellisesti, mikä saattaa vaatia sekoitusjakson sekä ’ * tarvittaessa kevyttä lämmittämistä. Amiinisuolan käsittävä »999 35 liuos saatetaan sitten reagoimaan ekvivalenttisen määrän • »
•9 I
f »·«· » 9 8 93834 alkyyli- (esim. etyyli-), bentsyyli-tai fenyyliklorofor-maattia kanssa noin -40 - + 25 °C:een lämpötilassa, edullisesti noin -10 - +10 °C:ssa, seka-anhydridin muodostamiseksi liuokseen. Sitä eristämättä seka-anhydridi saatetaan 5 suoraan edelleen reagoimaan tarkoituksenmukaisen kaavan (IV) mukaisen alkoholin kanssa, jolloin saadaan haluttu esteri. Reaktio käynnistetään yleensä kylmässä reaktio-seoksessa (kuten -40 - +15 °C:eisessa), mutta seoksen annetaan lämmetä korkeampaan lämpötilaan (kuten +15 -10 +40 eC:eiseksi) reaktion viemiseksi päätökseen. Vaihtoeh toisesti tällaiset esterit valmistetaan esterivaihdon kautta, mistä alla esitetään nimenomaisia esimerkkejä. Täten kaavan (I) mukainen välituote-esteri, jossa R on (0^4)-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan 15 ylimäärän aminoalkoholin (IV) natriumsuolaa kanssa. Viime mainittu muodostetaan yleensä in situ aminoalkoholin ja natriumhydridin välisessä reaktiossa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten tolueenissa tavallisesti noin 15 - 85 °C:een lämpötilassa.
20 Ne esterit, joissa R on tavanomainen, fysiologisis sa olosuhteissa hydrolysoituvan esterin muodostava radikaali, valmistetaan tavallisemmin saattamalla hapon suola (I, R = H; edullisesti tetrabutyyliammoniumsuola) reagoi-maan sopivan yhdisteen kanssa, joka sisältää korvautuvan • · 25 halogenidin (jodidi, bromidi tai kloridi; jotka ovat ·.·.· yleensä ottaen, milloin saatavilla, edullisia mainitussa järjestyksessä) tai muun, nukleofiilisessä korvausreak-tiossa kyseeseen tulevan ryhmän. Esimerkkejä ovat ryhmät ·»« .·:·; CH30S02CH3, C2H5Br, CHjCH^H^, ICHR4OCOR5, ICHR4OCOOR6, 30 | p .·
Br^O^O
·:··: 35 : ;·. ΓΧ • · 9 95834
Tarvittava suola voi olla eristetyssä muodossa tai kätevämmin, se voidaan muodostaa in situ kyseisestä haposta ainakin yhtä ekvivalenttia emästä käyttämällä. Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, edul-5 lisesti oleellisesti vedettömässä liuottimessa. Erityisen kästevässä reaktiojärjestelyssä käytetään emäksenä ylimäärää kaliumkarbonaattia asetonissa liuottimena. Jos kyseessä on kloori- tai bromihalogenidit, lisätään haluttaessa reaktion nopeuttamiseksi kolme ekvivalenttia, tai enemmän, 10 kidevedetöntä natriumjodidia. Halogenidireagenssiylimäärä ei ole reaktion kannalta keskeinen tekijä, mutta tällaista ylimäärää käytetään tavallisesti reaktion saattamiseksi päätökseen lyhyemmässä ajassa. Reaktionopeus riippuu samoin suuresti kyseisestä halogenidista (esim. I > Br > Cl) 15 sekä radikaaliryhmän R luonteesta (esim. ICH2OCOCH3: een verrattuna haarautuneempi ICHCH3OCOCH3 reagoi ensin mainittua hitaammin). Reaktiolämpötila ei ole keskeinen tekijä, j yleensä lämpötila 0 - 100°C on tyydyttävä, joskin edullisia ovat ympäristön lämpötila ja lähellä sitä 20 olevat lämpötilat. Toisen edullisen menetelmän mukaan vapaa happomuoto muutetaan tetrabutyyliammoniumsuolaksi, joka muodostetaan vedessä ja uutetaan sitten orgaaniseen . liuottimeen kuten kloroformiin, minkä jälkeen se saatetaan » · · *···[ reagoimaan kyseisen orgaanisen halogenidin kanssa. Alla ’· ” 25 esitetään esimerkki tyypillisestä, jälkimmäistä menetel- *.:.· mää käyttävästä menettelystä.
• · · : '.· Tavanomaiseen tapaan modifioidun eristysmenettelyn avulla kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään vaihtoeh-toisesti farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuo-30 loinaan, joka käsite määriteltiin edellä. Tällaisia suolo- .:. ja valmistetaan niinikään yksinkertaisesti eristetyistä ··»» .•j'. vapaista emäsmuodoista vakiomenetelmien mukaan. Esimerkik- • · · si vapaaseen emäkseen yhdistetään yksi mooliekvivalentti • · kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, typpihappoa tai meri-35 pihkahappoa tai puolikas mooliekvivalentti rikkihappoa tai 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 10 93B34 meripihkahappoa, orgaanisessa tai vesipohjaisessa liuotti-messa kloorivety-, bromivety- tai typpihapposuolan tai vastaavasti puolisukkinaatti-, bisulfaatti- tai sukkinaat-tisuolan muodostamiseksi. Suola eristetään konsentroimalla 5 ja/tai lisäämällä epäliuotinta.
Vastaavalla tavalla eristysmenettelyä modifioimalla kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, eristetään vaihtoehtoisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän ka-tionisuolan muodossa, joka käsite määriteltiin edellä.
10 Tällaisia suoloja valmistetaan niinikään helposti eriste tyistä happomuodoista vakiomenetelmien avulla. Esimerkiksi ekvivalentti vastaavan kationin hydroksidia, karbonaattia tai bikarbonaattia tai amiinia, yhdistetään kyseiseen kar-boksyylihappoon orgaanisessa tai vesipohjaisessa liuotti-15 messa. Suola eristetään konsentroimalla ja/tai lisäämällä epäliuotinta.
lH-indatsoli-3-etikkahapot, joita yleensä tarvitaan kyseisen keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesien lähtöaineiksi, ovat helposti saatavissa alan kirjallisuuden 20 mukaisilla menetelmillä, esimerkiksi joidenkin laajasta valikoimasta edellä mainitussa viitteessä Corsi et ai. kuvattuja lH-indatsoli-3-karboksyylihappoja ketjunpiden-nysreaktioilla samassa lähteessä kuvattua menetelmää käyt-täen: • » 25
LiAlH. AU S0C1. -CH,C1 (1> KCN _Ch,C00H
-COOH -% -CH20H -2 (2) koh 2 • · · • · • # ·♦·
Vastaavat (C1.4)-alkyyli-, bentsyyli- tai fenyyli-lH-indat- ··· * 30 soli-3-asetaattiesterit valmistetaan parhaiten tavanomai sen happokatalysoidun esteröintireaktion avulla, mistä *l· alla kuvatuissa valmistuksissa annetaan esimerkkejä. Vas- taavaa voidaan soveltaa kaavan (IV) mukaisten aminoetano- . lien lH-indatsoli-3-asetaattiesterien valmistukseen, joi- » · · ’· ‘1 35 loin nämä valmistetaan vaihtoehtoisesti esterivaihtomene- telmän avulla, josta alla annetaan esimerkkejä. Alan am- • · • · · * · · ··« ♦ 1 · 11 93834 mattilalselle on ilmeistä, että mikä tahansa tällainen esterivalmistus, jossa käytetään hapon aktivoituja välimuotoja, tai nukleofiilistä korvausta, edellyttää yleensä imidatsolitypen suojaamista, esim. bentsyylioksikarbonyy-5 liryhmällä, joka on poistettavissa hydrogenolyysin avulla, sitten kun esteriryhmä on sijoitettu paikoillaan. Käytännön näkökohtana on tämän vuoksi yleensä edullista liittää tällaiset esteriryhmät vasta sitten, kun bentsyyli- tai heteroaryylimetyyliryhmä on jo paikoillaan.
10 Eri tavoin substituoidut bentsyylihalogenidit ja heteroaryylimetyylihalogenidit, joita niinikään tarvitaan lähtöaineina, on samoin helposti saatavissa, monessa tapauksessa kaupallisina tuotteina, ja joka tapauksessa tavanomaisten menetelmien mukaan valmistamalla, esimerkiksi 15 vastaavista karboksylaattiestereistä, karboksyylihapoista, aldehydeistä ja karbinoleista, esim.
-cooch3 -cooH —^ -ch2oh ^ -hc2x .
20 -COH
J
Kyseisiä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, erityisesti happo- tai suolamuotoinaan, testataan in vitro niiden kyvyn suhteen alentaa tai estää aldoosireduktaasientsyymi- · 25 aktiivisuutta US-patenttijulkaisussa nro 3 321 383 kuva- 9 tun menettelyn mukaan, joka perustuu Haymanin et ai., J. Biol. Chem. 240 (1965) 877, menettelyyn. Substraattina t käytetään osittain puhdistettua aldoosireduktaasientsyy- • · · miä, joka on saatu ihmisen istukasta. Kullakin yhdisteellä 30 pitoisuutena 10'5 M, tai alemmalla pitoisuudella, saadut tulokset ilmaistaan entsyymiaktiivisuuden prosentuaalisena ’"I inhiboitumisena, tai mikäli kyseistä yhdistettä on testat- • 1 tu useassa pitoisuudessa, IC50-arvona, joka on laskemalla • · :/.· saatu, entsyymiaktiivisuudesta 50 % inhiboiva pitoisuus.
*:··: 35 Kyseisiä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä testataan . in vivo niiden kyvyn suhteen alentaa tai estää sorbitolin * · 1 • · 1 ··· · * • · 12 93834 kerääntymistä streptotsotosinoitujen (eli sokeritautia potevien) rottien iskiashermoon menettelyn mukaan, joka oleellisesti on kuvattu US-patenttijulkaisussa nro 3 821 383. Nyt kyseessä olevassa tutkimuksessa iskiashermoon 5 kerääntyneen sorbitolin määrä mitattiin 27 tunnin kuluttua sokeritaudin indusoinnista. Yhdisteet annetaan yleensä suun kautta annoksena 2,5 - 100 mg/kg 4, 8 ja 24 tunnin kuluttua streptotsosiinin annosta. Tällä tavalla saadut tulokset ilmaistaan testiyhdisteellä saatuna prosentuaali-10 sena inhibitiona verrattuna tilanteeseen, jossa yhdistettä ei olisi annettu (eli ei-käsiteltyyn koe-eläimeen, jossa sorbitolitasot kohoavat normaalisti noin 50 -100 mM:sta kudosgrammaa kohden jopa pitoisuuteen 400 mM kudosgrammas-sa koejakson aikana). Tässä kokeessa alle 20 %:n jäävät 15 arvot eivät aina ole kokeen puitteissa tai tilastollisesti merkitseviä. Kaikki keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet eivät osoita aktiivisuutta in vivo tässä annostusta suun kautta käyttävässä kokeessa. Näille yhdisteille löytyy käyttöä ruoansulatuskanavan uikopuolisesti tai paikal-20 lisesti annosteltuina, kuten alla kuvataan.
Kaikki keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet soveltuvat hyvin terapeuttiseen käyttöön aldoosireduktaasi-inhibiittoreina kroonisten, sokeritautiin liittyvien komp- · ·ί·* likaatioiden kurissa pitämiseksi nisäkkäissä. Ne annetaan * » .’·· 25 joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, tai paikallisesti, kuten silmätippoina, ja niiden annosti tukset ovat noin 0,1 - 10 mg painokiloa kohden päivässä yhtenä yksittäisenä annoksena tai jaettuina annoksina.
• · · *:*. Luonnollisesti erikoistilanteissa voidaan hoitavan lääkä- * · 30 rin harkinnan mukaan käyttää tämän vaihtelualueen ulkopuo- • lella olevia annoksia.
• · » t
Keksinnnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan * · *, antaa lukuisissa eri annostusmuodoissa, eli ne voidaan • · :/·· yhdistää erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inert- :··: 35 teihin kantajiin tableteiksi, kapseleiksi, pastilleiksi, . imeskeltäviksi tableteiksi, "nekuiksi”, jauheiksi, suih- • · « • · 93834 13 keiksi, eliksiireiksi, siirapeiksi, ruiskeena annettaviksi liuoksiksi tai silmätippaliuoksiksi ja muiksi vastaaviksi. Tällaisia kantajia ovat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipohjaiset kantajat sekä erilaiset ei-5 myrkylliset orgaaniset liuottimet.
Suun kautta annettavina valmisteina käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia indifferenttisiä lää-ketäyteaineita kuten natriumsitraatti, kalsiumkarbonaatti ja kalsiumfosfaatti, ja näiden ohella erilaisia hajottavia 10 aineita kuten tärkkelys, edullisesti peruna- tai tapioka-tärkkelys, algiinihappo sekä tietyt kompleksiset silikaatit, se.Kä sideaineita kuten polyvinyylipyrrolidoni, suk-roosi, gelatiini ja arabikumi. Lisäksi voiteluaineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja kaikki 15 ovat usein erittäin käyttökelpoisia tabletoinnissa. Saman tapaisia kiinteitä kokoonpanoja käytetään samoin pehmeitten tai kovien gelatiinikapselien täytteinä; edullisia materiaaleja tässä yhteydessä ovat myös laktoosi eli maitosokeri sekä korkean molekyylipainon omaavat polyetylee-20 niglykolit. Haluttaessa käyttää suun kautta annettavia vesisuspensioita ja/tai -eliksiirejä niiden oleellinen vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisiin makeutusai-neisiin, flavoriaineisiin, väriaineisiin, emulgaattoreihin * · ·!·' ja/tai suspendoimisaineisiin sekä laimentimiin kuten vesi, • · .’·· 25 etanoli, propyleeniglykoli, glyseriini ja niiden erilaiset * .j.; vastaavat yhdistelmät.
• · Lääkkeenantoa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ’**: silmälläpitäen voidaan käyttää liuoksia seesaminsiemen- • · · j1; tai maapähkinäöljyssä, tai propyleeniglykolin vesiliuok- 30 sessa, sekä samoin steriloituja, vastaavista vesiliukoi- sista aiemmin luetelluista alkalimetalli- tai maa-alkali- Y.\ metallisuoloista saatuja vesiliuoksia. Tällaiset vesi- > · » liuokset tulisi tarvittaessa puskuroida sopivasti, minkä • · ’·.1·· ohella nestemäinen laimennin tulisi ensin tehdä isotooni- *:·1: 35 seksi lisäämällä riittävästi keittosuolaa tai glukoosia.
;Nämä nimenomaiset vesiliuokset soveltuvat erityisen hyvin » · · » · · · 14 93834 annettaviksi laskimonsisäisenä, lihaksensisäisenä, ihonalaisena tai vatsaontelon sisäisenä ruiskeena. Kaikki tässä yhteydessä käytetyt steriilit vesipohjaiset kantajat ovat helposti saatavissa alan ammattilaisten hvyin tunte-5 mien vakiomenettelyiden avulla.
Paikallista lääkkeenantoa silmälläpitäen laimeat, steriloidut, vesipohjaiset liuokset (joissa pitoisuus on tavallisesti noin 0,1 - 5 %), jotka kaikkiaan ovat samankaltaisia kuin edeltävät ruoansulatuskanavan ulkopuolises-10 ti annettavat liuokset, valmistetaan lääkepurkkeihin, jot ka soveltuvat lääkkeen antamiseen tiputtamalla silmään.
Kyseistä keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 15 1- [ (bentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3- etlkkahappo
Kiivaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli lH-in-datsoli-3-etikkahappoa (0,88 g) natriumhydroksidipitoisessa (0,60 g) vedessä (100 ml), lisättiin 2-(bromimetyyli)-20 bentsotiatsolia (1,25 g) ja saatua seosta kuumennettiin 80 eC:ssa 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen sitä uutettiin eetterillä (2 x 25 ml). Vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi •h' pH:hon noin 4 lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa, • · .*·· 25 minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Muodostuneet orgaaniset faasit erotettiin, yhdisti tettiin, kuivattiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin ’**: saatiin keltainen kiinteä aine (saanto: 0,67 g), joka ki- * · · *:*. teytettiin bentseenistä (sp. 164 - 165 eC).
30 Korvaten lH-indatsoli-3-etikkahappo 1 mooliekviva- lentilla 5-kloori-lH-indatsoli-3-etikkahappoa saman mene-telmän mukaa" valmistettiin: *. l-(bentsotiatsol-2-yyli)metyyli-5-kloori-lH-indat- soli-3-etikkahappo (sp. 213 °C).
·;·*: 35 Korvaten edelleen 2-(bromimetyyli )bentsotiatsoli 1 • ’·_ mooliekvivalentilla 3-(bromimetyyli)bentso[d]isotiatso- • · · » · · · « • · 15 93834 11a, 2-(bromimetyyli)bentsoksatsolia tai 2-bromimetyyli-kinoliinla saman menetelmän mukaan valmistettiin: l-[ (bentso[d] isotiatsol-3-yyli )metyyli] -5-kloori-lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 204 - 205 eC); 5 1- [ (bentsoksatsol-2-yyli )metyyli] -5-kloori-lH-in- datsoli-3-etikkahappo (sp. 194 - 195 eC); ja 1- [ (2-kinolyyli)metyyli]-5-kloori-lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 201 - 202 °C).
Esimerkki 2 10 Metyyli-l-( 4-bromi-2-fluoribentsyyli)-lH-indatsoli- 3-asetaatti
Metyyli-lH-indatsoli-3-asetaattia (0,45 g) sisältävään dimetyyliformamidiin (3 ml) lisättiin natriumhyd-ridiä (0,14 grammaa; 50 %:inen w/w dispersio mineraaliöl-15 jyssä), ja saatuun liuokseen lisättiin 4-bromi-2-fluori-bentsyylibromldia (0,70 g). Kun oli kulunut 15 minuuttia, reaktioseos kaadettiin jääveteen (20 ml). Lisättiin riittävä määrä 10 %:ista kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi noin 4,0:aan, minkä jälkeen seosta uutettiin etyyliasetaa-20 tiliä (2 x 20 ml). Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin ja pestiin vedellä (2 x 10 ml), minkä jälkeen ne kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin kromatografisesti silikageelin avulla [saanto: 0,31 g; 'H-nmr (CDC13): 3,6 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,8-:Λ: 25 7,2 (m, 6H), 7,6 (m, 1H)].
v ,·#ϊ Korvaten 4-bromi-2-fluoribentsyylibromidi 1 mooli- ;*·[: ekvivalentilla 2-(bromimetyyli)-5-(trifluorimetyyli)bent- ·***: sotiatsolia, 2-(bromimetyyli)-5-fluoribentsotiatsolia, 2- ··« (bromimetyyli )bentsotiofeenia, 2-(bromimetyyli)-5-(tri-30 fluorimetyyli)bentsoksatsolia tai vastaavasti 2-(bromime- tyyli )-5,7-difluoribentstiatsolia saran menetelmän mukaan valmistettiin: f i · \ metyyli-1-[(5-(trifluorimetyyli)bentsotiatsol-2- l\\ yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-asetaatti [1H-nmr (CDC13, 60 ·:··: 35 MHz): 3,65 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,0-8,2 (m, 7H) ]; * · · • · · 999 9 m 9 · 16 93834 metyyli-1-[(5-fluoribentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-asetaatti ['H-nmr (CDC13, 60 MHz): 3,6 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9-7,9 (m, 7H)); roetyyll-1-[(bentsotien-2-yyli)metyyli]-lH-indatso-5 li-3-asetaatti [‘H-nmr (CDC13, 60 MHz): 3,65 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,0-7,8 (m, 9H); metyyli-1-[(5-(trifluorimetyyli)bentsoksatsol-2-yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-asetaatti ['H-nmr (CDC13, 60 MHz): 3,50 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 10 7H)]; ja metyyli-1 - [ (5, 7-dif luoribentsotiatsol-2-yyli) me tyyli] -lH-indatsoli-3-asetaatti ['H-nmr (CDC13, 60 MHz): 1,3 (t, J«8Hz, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,15 (q, J=*8Hz, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 5H).
15 Korvaten edelleen metyyli-lH-indatsoli-3-asetaattl 1 mooliekvivalentilla vastaavaa etyyliesteriä sekä 4-bro-mi-2-fluoribentsyylibromidi 1 mooliekvivalentilla 2-(bro-mimetyyli)-6-bromibentsotiatsolia, 2-(bromimetyyli-5-klooribentsoksatsolia tai vastaavasti 5-(bromimetyyli)-3-20 (2-bromifenyyli)-l,2,4-oksadiatsolia saman menetelmän mu kaan valmistettiin: etyyli-1-[(6-bromibentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-asetaatti ['H-nmr (CDC13, 60 MHz): 1,25 (t, \:.s J-8Hz, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,2 (q, J-8Hz, 2H), 5,9 (s, 2H), 25 7,1-7,9 (m, 7H); #:#i etyyli-l-[ ( 5-klooribentsoksatsol-2-yyli Jmetyyli]- Γ'*ί lH-indatsoli-3-asetaatti ['H-nmr (CDC13, 60 MHz): 1,2 (t, • · :***: J»8Hz, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,1 (q, J-8Hz, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,0-7,8 (m, 7H)]; ja 30 etyyli-1-[(3-(2-bromifenyyli)-l,2,4-oksadiatsol-5- yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-asetaatti ['H-nmr (CDC13, 60 *::: MHz): 1,2 (t, J-8Hz, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,2 (q, J-8Hz, 2H), : 5,8 (s, 2H), 7,1-7,7 (m, 8H)].
Korvaten edelleen metyyli-lH-indatsoli-3-asetaatti ·;·: 35 1 mooliekvivalentilla etyyli-5-kloori-lH-indatsoli-3-ase- taattia sekä 4-bromi-2-fluoribentsyylibromidi 2-(bromime- • · · I · » • · · · 9 · 93834 17 tyyli)-5-bromibentsotiatsolilla, 2-(bromimetyyli)-5-kloo-ribentsoksatsolilla, 2-(bromimetyyli)-5-fluoribentsotiat-solilla ja vastaavasti 2-(bromimetyyli)-5-(trifluorimetyyli )bentsotiatsolilla saman menetelmän mukaan valmistet-5 tiin: etyyli-1-[(5-bromibents0tiatsol-2-yyli)metyyli]-5-kloori-lH-indatsoli-3-asetaatti [‘H-nmr (CDC13, 60 MHz): 1,30 (t, J-8Hz, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,2 (q, J-8Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,6 (kaksois-d, J«2,7Hz, 1H), 8,05 10 (d, J-2Hz, 1H)]; etyyli-l-[ (5-klooribentsoksatsol-2-yyli)metyyli]- 5-kloori-lH-indatsoli-3-asetaatti ['H-nmr (CDC13, 60 MHz): 1,25 (t, J-8Hz, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,1 (q, J-8Hz, 2,H), 5,65 (s, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,5 (m, 2H)]; 15 etyyli-1-[ ( 5-fluoribentsotiatsol-2-yyli )metyyli]- 5-kloori-lH-indatsoli-3-asetaatti [lH-nmr (CDC13, 60 MHz): 1,3 (t, J«8Hz, 3H), 4,1 (s, 2H), 4,2 (q, J*8Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1-7,9 (m, 6H)]; ja etyyli-1-[(5-trifluorimetyyli)bentsotiatsol-2-20 yyli)metyyli)-5-kloori-lH-indatsoli-3-asetaatti ['H-nmr (CDClj, 60 MHz): 1,25 (t, J-8Hz, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,2 (q, J-8Hz, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 6H)].
Korvaten edelleen metyyli-lH-indatsoli-3-asetaatti • o · 1 mooliekvivalentilla metyyli-5-kloori-lH-indatsoli-3-ase-25 taattia sekä 4-bromi-2-fluoribentsyylibromidl 2-(bromime- .·.· tyyli )-5,7-difluoribentsotiatsolilla saman menetelmän mu- • · · j *.s kaan valmistettiin: metyyli-5-kloori-l- [ ( 5, 7-difluoribentsotiatsol-2- • · ♦ ·*·*: yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-asetaatti (sp. 109 - 112 eC).
30 Esimerkki 3 1 -(4-broml-2-fluorlbentsyyli )-lH-indatsoli-3-etik-kahappo 0*9
Liuosta, jossa oli metyyli-l-(4-bromi-2-fluoribent- • · syyli )-lH-indatsoli-3-asetaattia (0,30 g) kaliumhydroksi- 'Ϊ**: 35 din 10 %:ista vesiliuosta (1 ml) sisältävässä metanolissa : ]·, (5 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan.
• · · • · · · » 18 93834
Sitten liuos konsentroitiin pieneen tilavuuteen, minkä jälkeen sitä laimennettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja lisättiin riittävä määrä 10 %:ista kloorivetyhappoliuosta pH:n säätämiseksi noin 4,0:aan. Etyyliasetaattifaasi ero-5 tettiin ja pestiin vedellä (5 ml), kuivattiin ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin valkea kiinteä aine (saanto: 0,21 g; sp. 167 - 168 eC).
Saman menetelmän avulla muut edellisen esimerkin metyyli- ja etyyliesterit muutettiin seuraaviksi yhdis-10 teiksi: 1-[(5-trifluorimetyyli)bentsotiatsol-2-yyli)metyy-li]-lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 168 - 169 °C); 1- [ ( 5-f luoribentsotiatsol-2-yyli )metyyli] -lH-indat-soli-3-etikkahappo (sp. 173 - 174 eC); 15 1- [ (bentsotien-2-yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-etik- kahappo (sp. 164 - 165 eC); 1- [ ( 5-( trifluorimetyyli )bentsoksatsol-2-yyli)metyy-li]-lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 204 - 205 eC); 1- [ (5,7-difluoribentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-1H-20 indatsoli-3-etikkahappo (sp. 168 - 169 eC); l-[(6-bromibentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-lH-indat-soli-3-etikkahappo (sp. 186 - 189 eC); 1- [ ( 5-klooribentsoksatsol-2-yyli Jmetyyli) -lH-indat-soli-3-etikkahappo (sp. 197 - 198 eC); /•J 25 1-[ (3-( 2-bromifenyyli )-1,2,4-oksad.tatsol-5-yyli)- metyyli)-lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 208 - 209 eC); ’·*: 1- [ (5-bromibentsotiatsol-2-yyli )metyyli] -5-kloori- lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 210 - 211 *C); ·*.·, 1-[ ( 5-klooribentsoksatsol-2-yyli )metyyli]-5-kloori- 9 · 30 lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 227 - 228 *C); . 1- [ ( 5-fluoribentsotiatsol-2-yyli )metyyli] -5-kloori-
f M
lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 186 - 188 eC); 1-[ ( 5-( trif luorimetyyli )bentsotiatsol-2-yyli )metyy- li]-5-kloori-lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 189 - ·:··: 35 190 eC); ja • · i · » • » · 9 9·· • · 19 93834 1-((5,7-difluoribentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-5-kloori-lH-indatsoli-3-etikkahappo (sp. 196 *C).
Esimerkki 4
Edeltävien esimerkkien 1-3 mukaisilla menetel-5 millä valmistetaan vielä seuraavat yhdisteet sopivasti substituoidusta lH-indatsoli-3-etikkahaposta tai sen metyyli- tai etyyliesteristä ja sopivasti substituoidusta bentsyyli- tai (heteroaryyli)metyylihalogenidista: 1-[(3-pyridyyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-etikkahap- 10 po; 1-[(4-metyyli-2-pyridyyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-etikkahappo; 1—[(2-pyrrolyyli)metyyli]-5-metoksi-lH-indatsoli-3-etikkahappo; 15 1-[(5-bentsotiatsolyyliJmetyyli]-5-metyyli-lH-in- datsoli-3-etikkahappo; 1-[(5-bentsotiatsolyyliJmetyyli]-5-metoksi-lH-in-datsoli-3-etikkahappo; l-(4-fluoribentsyyli)-lH-indatsoli-3-etikkahappo; 20 l-(3-metoksibentsyyli)-lH-indatsoli-3-etikkahappo; 1 — (2, 4-dimetyylibentsyyli)-lH-indatsoli-3-etikka- happo; 1-[(1-isokinolyyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-etikka- happo; • » *.’·* 25 l-(2-tenyyli)-lH-indatsoli-3-etikkahappo; l-furfuryyli-lH-indatsoli-3-etikkahappo; : ·*: l-[(4-tiatsolyyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-etikka- «'**: happo; • ·· .*·*· 1- [ (3-isoksatsolyyli )metyyli] -lH-indatsoli-3-etik- 30 kahappo; l-(( 1-isoindolyyli )metyyli] -lH-indatsoli-3-etikka- **!! happo; • 4 · *. 1- [ (2-indolyyli )metyyli-lH-indatsoli-3-etikkahap- • * • · * — _ *
·. ·: P°J
·ϊ**ί 35 1-[ ( 3( 1H)-indatsolyyli )metyyli]-lH-indatsoli-3- . etikkahappo; • · * ··· · • · 93834 20 1- [ ( 2-imidatsolyyli )metyyli] -lH-indatsoli-3-etik-kahappo; 1- [ (1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)metyyli-5-kloori-lH-indatsoli-3-etikkahappo.
5 Esimerkki 5
Plvaloyylloksimetyyli-1- [ (5-( trifluorimetyyli )bent- sotiatsol-2-yyli)metyyli]-5-kloori-lH-indatsoll-3- asetaatti
Tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,374 g, 10 1,1 mmol) liuotetaan 2,5 ml:aan vettä. Liuokseen lisätään
NaHCOjiea (92 mg, 1,1 mmol) pieninä erinä sellaisella nopeudella, ettei liuos kuohu. Lopuksi lisätään l-[(5-tri-fluorimetyyli )bentsotiatsol-2-yyli )metyyli] -5-kloori-lH-indatsoli-3-etikkahappoa (1,1 mmol). Liuosta sekoitetaan 15 noin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen sitä uutetaan 4x5 millilitralla CHCl3:ea, saadut uutteet yhdistetään, kuivataan ja tislataan kuiviin, jolloin saadaan välituote-tet-rabutyyliammoniumsuola. Tämä liuotetaan typpisuojakaasussa 2 ml:aan asetonia ja liuokseen lisätään kloorimetyylipiva-20 laattia (0,216 ml, 1,1 mmol). 24 tunnin kuluttua asetoni tislataan eroon ja jäännös liuotetaan 5 ml:aan etyyliasetaattia, liuos pestään 3x5 ml:11a vettä ja 1 x 5 ml:11a suolaliuosta, kuivataan ja tislataan toistamiseen, jol-loin saadaan otsikkoyhdiste, jota haluttaessa puhdiste- • ♦ 25 taan edelleen kromatografisesti silikageelissä.
Samalla menetelmällä korvaten kloorimetyylipiva-:***: laatti ekvivalenttisella moolimäärällä tarkoituksenmu- m · t***: kaista orgaanista halogenidia valmistetaan lisäksi seu- / · ♦ .*ί\ raavat esterit: • · « 30 furan-5(lH)-on-l-yyli-l-[(5-(trifluorimetyyli)- bentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-5-kloori-lH-indatsoli-3- ΊΓ. asetaatti; • * « ·, isobentsofuran-3(1H)-on-l-yyli-l-[(5-trifluorime- ;/·· tyyli)bentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-5-kloori-lH-indatso- ·;·*: 35 li-3-asetaatti; • · • » · » » · • » · · »·»·» » · 93834 21 gamma-butyrolakton-4-yyll-l-[(5-trifluorimetyyli )-bentsotiatscl-2-yyli)metyyli]-5-kloori-lH-indatsoli-3-asetaatti; 1- (etoksikarbonyyIloksi)etyyli-l-[(5-trifluorime-5 tyyli)bentsotiatsol-2-yyli)metyyli]-5-kloori-lH-indatso- li-3-asetaatti.
Esimerkki 6 2- morfolinoetyyli-l - [ ( 5-bromlbentsotlatsol-2-yyli)- me tyyli ]-5-kloori-lH-indatsol1-3-asetaatti-hydro- 10 kloridi N-(2-hydroksietyyli)morfoliinin natriumsuolaan, joka on valmistettu lisäämällä varovaisesti natriumhydri-diä (0,45 grammaa; 50-%:inen w/w dispersio mineraaliöljyssä) N-(2-hydroksietyyli)morfoliinin (1,43 ml) liuokseen 15 tolueenissa (50 ml), lisätään liuos, jossa on etyyli-1-[ ( 5-bromibentsotiatsol-2-yyli )metyyli-5-kloori-lH-indat-soli-3-asetaattia (1,23 g) tolueenissa (30 ml). Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan ja sitten 60 °C:ssa 6 tunnin ajan, minkä jälkeen se kylläste-20 tään kuivalla HCl-kaasulla. Saostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, kaadetaan natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen (100 millilitraa) ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaninen faasi erote- taan, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, ja saatu jäännös 25 liuotetaan asetoniin (30 ml). Kyllästämällä tämä liuos kuivalla kloorivetykaasulla saadaan otsikkoyhdiste.
♦ · ·
Esimerkki 7 • — - » · ,···, 2-(morfolino)etyyli-l-( 4-bromi-2-f luoribentsyyli)- III ΙΗ-3-asetaatti * · · " i t · ' 30 Korvaamalla metyyli-lH-indatsoli-3-asetaatti val mistuksen 2 otsikkoyhdisteellä tämä otsikkoyhdiste vai- * · · ··· mistetaan esimerkin 2 mukaista menetelmää käyttäen.
s · f.: ' Valmistus 1
Metyyli-lH-indatsoli-3-asetaatti • f 35 Liuosta, jossa oli lH-indatsoli-3-etikkahappoa f (1,0 g) viisi pisaraa konsentroitua rikkihappoa sisältä- I f · • · · #♦· · 9 9 22 93834 vässä metanolissa (30 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 8 tunnin ajan. Sitten seos konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja sitä laimennettiin etyyliasetaatilla (20 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä (2 x 10 ml) 5 sekä sitten natriumbikarbonaattiliuoksella (10 ml, 10 prosenttinen liuos). Etyyliasetaattifaasi erotettiin, minkä jälkeen se kuivaamalla saatiin otsikkoyhdiste (saanto: 0,8 g; sp. 146 eC).
Valmistus 2 10 2-(morfolino)etyyli-lH-indatsoli-3-asetaatti
Edeltävän esimerkin otsikkoyhdiste muutetaan esimerkin 6 menetelmällä kyseiseksi otsikkoyhdisteeksi.
9 i · · • · · ··· • · • · t «· • · • · 999 »I · ϊ · Ϊ • · ··· i : ···
»•I
*· ·
• I
··« ««·· ··« ί· · * · f 9 • · * · · 9 I» • · 9 *9 9 • · 9 9 9 9 9· • 99 9 9 9 9
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1H-indatsoli-3-etikkahappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla 5 on kaava I COOR X1 p χ2 CRi jossa
15 X1 ja X2 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, (Cj.jJ-alkyyli tai (C^)-alkoksi; R on vety tai tavanomaisen, fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoitavissa olevan esterin muodostava radi-20 kaaliryhmä; R1 on i Q;"' . φ-·1 . . χ4 χ4 x4 • · » • · · • · · • · · ;ί “ . .·!: X4 X4 V • · · • m ·:·: h L/J-χ3 tai J'-A-:<3 93834 Y on rikki tai happi; X3 on erillisenä vety, fluori, kloori, bromi, tri-fluorimetyyli, (C10)-alkyyli, (C10)-alkoksi tai X4 erillisenä, X5 ja X6 ovat toisistaan riippumatta 10 vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, (Cj.j)-alkyy-li tai (C1.3)-alkoksi; ja X3 ja X4 voivat yhdessä viereisten, sitomiensa hiiliatomien kanssa muodostaa X5:llä ja X6:lla substituoidun bentseenirenkaan; tai 15 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan valmistamiseksi R:n ollessa vety; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ?) yhdiste, jolla on kaava IV 20 , COOR * WC l - Ä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava • · • ♦ • · r1-ch9-x 30 !*. jolloin R, R1, X1 ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X · . on nukleofiiliselle korvautumiselle altis poistuva ryhmä, m ’·; reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen läsnä oi- **: lessa; ja haluttaessa 35 b) R:n ollessa vety suoritetaan kaavan (I) mukaisen ennalta muodostetun esteriyhdisteen, jossa R on muu kuin vety, tavanomainen solvolyysi; 93834 c) R:n ollessa muu kuin vety suoritetaan kaavan (I) mukaisen ennalta muodostuneen happoyhdisteen, jossa R on vety, tavanomainen esteröinti; d) R:n ollessa vety suoritetaan kaavan (I) mukaisen 5 yhdisteen tavanomainen konversio farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi; tai e) suoritetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tavanomainen konversio happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan 1-[(bentsotiatsol-2- yyli)metyyli]-lH-indatsoli-3-etikkahappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan metyyli-l-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-lH-indatsoli-3-asetaatti. • 9 · • · · V · · • · * · · * 1 2 3 • · • · · 9 9 · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · 1 • · · 9 • · • · · · • · · • · · • · · • · · 9 9· • · · • · 9 2 • · 9 • · « « · • · · 3 · 5 93834
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8800110 | 1988-01-19 | ||
| PCT/US1988/000110 WO1989006651A1 (en) | 1988-01-19 | 1988-01-19 | 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903626A0 FI903626A0 (fi) | 1990-07-18 |
| FI93834B true FI93834B (fi) | 1995-02-28 |
| FI93834C FI93834C (fi) | 1995-06-12 |
Family
ID=22208496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903626A FI93834C (fi) | 1988-01-19 | 1990-07-18 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1H-indatsoli-3-etikkahappojohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0325375B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0625136B2 (fi) |
| AT (1) | ATE79378T1 (fi) |
| CA (1) | CA1335733C (fi) |
| DE (1) | DE68902396T2 (fi) |
| DK (1) | DK20489A (fi) |
| ES (1) | ES2042988T3 (fi) |
| FI (1) | FI93834C (fi) |
| IE (1) | IE61943B1 (fi) |
| PT (1) | PT89469B (fi) |
| WO (1) | WO1989006651A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954629A (en) * | 1989-05-11 | 1990-09-04 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
| JP5934206B2 (ja) * | 2010-07-16 | 2016-06-15 | ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | アルドース還元酵素阻害剤および同使用方法 |
| US8916563B2 (en) | 2010-07-16 | 2014-12-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Aldose reductase inhibitors and uses thereof |
| ES2836500T3 (es) | 2016-06-21 | 2021-06-25 | Univ Columbia | Inhibidores de aldosa reductasa y métodos de uso de los mismos |
| US11590131B2 (en) | 2017-07-28 | 2023-02-28 | Applied Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating galactosemia |
| SG11202110590PA (en) * | 2019-04-01 | 2021-10-28 | Applied Therapeutics Inc | Inhibitors of aldose reductase |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4935269A (fi) * | 1972-08-05 | 1974-04-01 | ||
| JPS5135269A (fi) * | 1974-09-20 | 1976-03-25 | Hitachi Ltd | |
| JPS58144374A (ja) * | 1982-02-23 | 1983-08-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | インダゾ−ル酢酸誘導体およびその製造法 |
| JPS5998060A (ja) * | 1982-11-27 | 1984-06-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | インダゾ−ル誘導体、その製造法および農薬 |
| EP0222576B1 (en) * | 1985-11-07 | 1992-03-18 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids |
| JPH0676391B2 (ja) * | 1987-06-09 | 1994-09-28 | フアイザー・インコーポレイテツド | ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法 |
-
1988
- 1988-01-19 WO PCT/US1988/000110 patent/WO1989006651A1/en active IP Right Grant
-
1989
- 1989-01-13 ES ES89300293T patent/ES2042988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-13 AT AT89300293T patent/ATE79378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 DE DE8989300293T patent/DE68902396T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-13 EP EP89300293A patent/EP0325375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-17 CA CA000588372A patent/CA1335733C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-17 JP JP1008432A patent/JPH0625136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-17 PT PT89469A patent/PT89469B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IE IE14389A patent/IE61943B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 DK DK020489A patent/DK20489A/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-07-18 FI FI903626A patent/FI93834C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68902396T2 (de) | 1992-12-10 |
| DE68902396D1 (de) | 1992-09-17 |
| WO1989006651A1 (en) | 1989-07-27 |
| IE890143L (en) | 1989-07-19 |
| EP0325375B1 (en) | 1992-08-12 |
| IE61943B1 (en) | 1994-11-30 |
| JPH0625136B2 (ja) | 1994-04-06 |
| ATE79378T1 (de) | 1992-08-15 |
| DK20489D0 (da) | 1989-01-18 |
| PT89469A (pt) | 1990-02-08 |
| ES2042988T3 (es) | 1993-12-16 |
| EP0325375A1 (en) | 1989-07-26 |
| DK20489A (da) | 1989-07-20 |
| FI903626A0 (fi) | 1990-07-18 |
| PT89469B (pt) | 1993-12-31 |
| FI93834C (fi) | 1995-06-12 |
| CA1335733C (en) | 1995-05-30 |
| JPH01216975A (ja) | 1989-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| US4737495A (en) | (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses | |
| CA2323707C (fr) | Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0065392B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives | |
| WO2001079197A1 (en) | ACTIVATORS FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ (PPARδ) | |
| US20050203151A1 (en) | Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions | |
| JP2000516252A (ja) | １，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| FR2569404A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation | |
| FR2628108A1 (fr) | Derives de piperazine et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant comme ingredients actifs | |
| FR2503712A1 (fr) | Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation | |
| KR20000010708A (ko) | 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| AU593742B2 (en) | Preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains | |
| US4604389A (en) | Benzazepine derivatives | |
| FI93834B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1H-indatsoli-3-etikkahappojohdannaisen valmistamiseksi | |
| CZ292379B6 (cs) | Tetrahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| NO874194L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater | |
| AU660742B2 (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxphenylacetic acid derivatives | |
| US5266578A (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides | |
| US5330997A (en) | 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors | |
| AU609559B2 (en) | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids | |
| FI68399B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat | |
| EP0065393B1 (en) | Pyrrole derivatives | |
| JPH03258770A (ja) | ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| EP1065209B1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH01313460A (ja) | Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |