KR20030007489A - 7- 및 9-카르바메이트, 우레아, 티오우레아,티오카르바메이트 및 헤테로아릴-아미노 치환된테트라사이클린 화합물 - Google Patents

7- 및 9-카르바메이트, 우레아, 티오우레아,티오카르바메이트 및 헤테로아릴-아미노 치환된테트라사이클린 화합물 Download PDF

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마크 엘. 넬슨
스튜어트비. 레비
로저 프레체트
토드 이. 바우저
모하메드 와이. 이스마일
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트러스티즈 오브 터프츠 칼리지
파라테크 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본 발명은 치환된 테트라사이클린 화합물, 그의 합성 방법 및 사용 방법에 관하여 논한다. 또한, 본 발명은 테트라사이클린 관련 질병의 치료에 유용한 테트라사이클린을 논한다. 또한, 본 발명에는 다른 테트라사이클린 화합물의 합성에 유용한 중간체도 포함된다.

Description

7- 및 9-카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 티오카르바메이트 및 헤테로아릴-아미노 치환된 테트라사이클린 화합물 {7- and 9-Carbamate, Urea, Thiourea, Thiocarbamate, and Heteroaryl-Amino Substituted Tetracycline Compounds}
테트라사이클린 항생제 개발은 살균 및(또는) 정균 조성물을 생산할 수 있는 미생물의 입증을 위해 행해진, 세계 여러 지역으로부터 수집한 토양 표본의 체계적인 스크리닝의 직접적인 결과였다. 이러한 신규 화합물들 중 최초 화합물은 클로르테트라사이클린이라고 명명되는 것으로서 1948년에 소개되었다. 2년 후, 옥시테트라사이클린을 얻게 되었다. 이들 화합물의 화학 구조에 대한 상세한 규명으로 그들의 유사성이 확인되었고, 이것이 1952년에 이러한 화합물 군의 세번째 물질인테트라사이클린을 제조하는 데 분석적 기초를 제공하였다. 1957년에 이르러서는 선행 테트라사이클린에 존재하는 고리에 부착된 메틸기가 없는 신규 테트라사이클린 화합물군을 제조하였고, 1967년에는 이를 공공연히 이용할 수 있게 되었다.
최근의 연구 노력은 다양한 치료 조건 및 투여 경로 하에서 효과적인 신규 테트라사이클린 항생제 조성물의 개발에 집중해 왔다. 처음에 소개되었던 테트라사이클린 화합물과 동일하거나 또는 더 효과적인 것으로 증명될 수도 있는 신규 테트라사이클린 유사체 또한 조사되었다. 그 예로는 미국 특허 제3,957,980호, 제3,674,859호, 제2,980,584호, 제2,990,331호, 제3,062,717호, 제3,557,280호, 제4,018,889호, 제4,024,272호, 제4,126,680호, 제3,454,697호 및 제3,165,531호가 있다. 이들 특허들은 약리학적 활성을 갖는 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체 조성물 범위의 대표적인 것들이다.
역사적으로, 최초 개발 및 소개 직후, 테트라사이클린류는 리케치아; 많은 그람양성균 및 그람음성균; 및 성병성림프육아종, 봉입체 결막염 및 앵무병의 원인이 되는 물질에 대해 약리학적으로 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 테트라사이클린은 "광범위" 항생제로 알려지게 되었다. 후속적으로 이들 물질의 시험관내 항미생물 활성, 실험 감염에서의 유효성 및 약리학적 특성이 확립되자 테트라사이클린류 전체가 급속하게 치료 목적으로 널리 사용하게 되었다. 그러나 이처럼 중한 질병 및 질환과 사소한 질병 및 질환 모두에 대한 테트라사이클린의 폭넓은 사용은 곧 비병원성과 병원성 양쪽의 감수성이 높은 세균종, 예를 들면 폐염구균속(pneumococci) 및 살모넬라속(Salmonella) 중에서도 이들 항생제에 대해 내성을 갖는 것이 출현하게 되는 결과를 가져왔다. 테트라사이클린 내성 유기체의 증가는 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체 조성물을 우선적인 항생제로 사용하는 경우를 전반적으로 감소시키는 결과를 가져왔다.
<발명의 개요>
본 발명은 적어도 부분적으로는 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6또는 O이고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
R6, R6'및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 디알킬아미노, 헤테로아릴-아미노 또는 NR7cC(=W')WR7a이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소, 헤테로아릴-아미노 또는 NR9cC(=Z')ZR9a이고;
Z는 CR9dR9e, NR9b또는 O이고;
Z'는 O 또는 S이고;
R9a, R9b, R9c, R9d및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R9d및 R9e는 연결되어 고리를 형성할 수도 있고;
W는 CR7dR7e, NR7b또는 O이고;
W'는 O 또는 S이고;
R7a, R7b, R7C, R7d및 R7e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R7d및 R7e는 연결되어 고리를 형성할 수도 있되,
단, R7이 디알킬아미노 또는 수소인 경우, R9는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 대상의 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상에게 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 7- 및(또는) 9-치환된 테트라사이클린 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 이 방법은 니트로 테트라사이클린 화합물이 형성되는 조건하에서 테트라사이클린 화합물을 니트로화제와 접촉시키고, 아미노 테트라사이클린 화합물이 형성되는 조건하에서 니트로 테트라사이클린 화합물을 수소화제와 접촉시키며, 아미노 테트라사이클린 화합물을 아미노 반응성 기질과 접촉시켜 9- 또는 7-치환된 테트라사이클린 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물이 형성되는 적절한 조건하에서 반응성 중간체를 적절한 시약과 접촉시켜 화학식 I의 7- 및(또는) 9-치환된 테트라사이클린 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 반응성 중간체 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CHR6, S, NR6또는 O이고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
R6및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 수소, 디알킬아미노, 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복사미드 또는 니트로이고;
R9는 수소, 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복사미드 또는 니트로이되,
단, R7이 수소 또는 디알킬아미노인 경우, R9는 수소가 아니다.
본 출원은 2001년 3월 29일에 출원된 "7- 및 9-카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 티오카르바메이트 및 헤테로아릴-아미노 치환된 테트라사이클린 화합물"이란 발명의 명칭의 미국 가출원 제60/XXX,XXX호; 2000년 3월 31일에 출원된 "7- 또는 9-치환된 테트라사이클린 화합물 및 반응성 중간체의 합성 방법"이란 발명의 명칭의 미국 가출원 제60/193,972호; 및 2000년 3월 31일에 출원된 "9-치환된 테트라사이클린 화합물"이란 발명의 명칭의 미국 가출원 제60/193,879호의 우선권을 주장한다. 이로써 상기한 모든 출원의 전체 기재내용이 참고로 본원에 인용된다.
본 발명은 적어도 부분적으로는 신규한 7- 및 9-치환된 테트라사이클린 우레아, 티오우레아, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 아미노-티아졸릴 및 아미노-헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 세균성 감염 및 종양과 같은 여러가지 테트라사이클린 화합물-반응성 상태를 치료하는 데, 또 테트라사이클린 유출차단제와 같은 테트라사이클린 화합물의 공지된 다른 용도 및 유전자 발현 조절에 사용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 7- 및 9-치환된 테트라사이클린 화합물을 포함한다. 바람직하게, 치환된 테트라사이클린 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6또는 O이고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
R6, R6'및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 디알킬아미노, 헤테로아릴-아미노 또는 NR7cC(=W')WR7a이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소, 헤테로아릴-아미노 또는 NR9cC(=Z')ZR9a이고;
Z는 CR9dR9e, NR9b또는 O이고;
Z'는 O 또는 S이고;
R9a, R9b, R9c, R9d및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R9d및 R9e는 연결되어 고리를 형성할 수도 있고;
W는 CR7dR7e, NR7b또는 O이고;
W'는 O 또는 S이고;
R7a, R7b, R7C, R7d및 R7e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R7d및 R7e는 연결되어 고리를 형성할 수도 있되,
단, R7이 디알킬아미노 또는 수소인 경우, R9는 수소가 아니다.
"테트라사이클린 화합물"이란 용어에는 테트라사이클린과 유사한 고리 구조를 갖는 다수의 화합물이 포함된다. 테트라사이클린 화합물의 예로는 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 산사이클린, 독시사이클린 및 미노사이클린이 있다. 유사한 4개의 고리 구조를 갖는 기타 유도체 및 유사체 또한 포함된다. 표 1에는 테트라사이클린 및 몇몇 공지된 테트라사이클린 유도체가 예시되어 있다. 한 실시양태에서, "비치환된 테트라사이클린 화합물"이란 용어는 R7이 NR7cC(=W')WR7a또는 헤테로아릴-아미노가 아니며, R9가 헤테로아릴-아미노 또는 NR9cC(=Z')ZR9a가 아닌 테트라사이클린 화합물을 말한다.
"치환된 테트라사이클린 화합물"이란 용어는 7- 또는 9- 위치에 치환체를 갖는 테트라사이클린 화합물을 말한다. 한 실시양태에서, 7- 또는 9- 위치에서 치환체는 치환된 테트라사이클린 화합물이 그의 목적 기능을 수행할 수 있는 능력을 향상시킨다. 실시양태에서, 9-치환 테트라사이클린 화합물은 9-치환 미노사이클린 (예를 들어, R4및 R4'가 메틸이며, R5가 수소이며, R7이 디메틸아미노이고, X가 CR6R6'(여기서, R6및 R6'는 모두 수소원자)인 것); 7- 또는 9-치환 독시사이클린 (예를 들어, R4및 R4'가 메틸이며, R5가 히드록실이며, X가 CR6R6'(여기서, R6은 메틸이며 R6'는 수소)인 것); 또는 7- 또는 9-치환 산사이클린 (여기서, R4및 R4'는 메틸이며; R5는 수소이며, X는 CR6R6'(여기서, R6및 R6'은 수소원자)인 것)이다. 또다른 실시양태에서, R5는 보호된 히드록실기, 예컨대 프로드럭 잔기일 수 있다. 프로드럭 잔기의 예로는 아실 에스테르 및 프로피온산 에스테르가 있다. 특정 실시양태에서, 프로드럭 잔기는 아로일, 알카노일 또는 알카로일이며, 생체내에서 히드록실기로 분리되거나 분리되지 않을 수 있다. 실시양태에서, R2', R3, R8, R10, R11및 R12는 각각 수소이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 치환된 테트라사이클린 화합물이란 용어는 R7또는 R9중 적어도 하나가 헤테로아릴-아미노, NR7cC(=W')WR7a또는 NR9cC(=Z')ZR9a인 테트라사이클린 화합물을 말한다.
하나의 실시양태에서, "9-치환 테트라사이클린 화합물"이란 용어는 R9가 아미노-헤테로아릴 또는 NR9cC(=Z')ZR9a인 화합물을 말한다. 또다른 실시양태으로, R9c는 수소이며, Z'는 산소 또는 황이다. 또다른 실시양태으로, Z는 산소이거나, NR9b이며, 여기서, R9b는 수소이다. 또다른 실시양태으로, R9a는 소수성일 수 있다. R9a는 또한 알킬, 알케닐 (예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등), 알키닐, 아릴 (예컨대, 페닐, 헤테로아릴 등), 아릴알킬 또는 멀티시클릭 (예컨대, 폴리시클릭, 예를 들어, 콜레스테로이딜과 같은 스테로이딜)일 수 있다.
하나의 실시양태에서, R9a는 치환 또는 비치환 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, n-부틸, i-부틸 또는 n-펜틸)이다. 가능한 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 치환체는 알콕시카르보닐, 아미노, 아릴카르보닐, 할로겐, 히드록시, 알킬아미노, 알콕시 또는 아릴이다. 특정 실시양태에서, 치환체는 할로겐 (예컨대, 브롬, 염소, 요오드, 플루오르)이다.
또다른 실시양태에서, R9a는 하나 이상의 아릴기, 예컨대, 헤테로아릴, 페닐, 나프틸, 플루오렌 등을 포함한다. 플루오렌은 하기 화학식의 잔기이다.
하나의 실시양태에서, R9a는 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐이다. 치환체의 예로는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸과 같은 비치환, 또는 예를 들어, 클로로메틸, 디클로로메틸, 퍼클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 퍼플루오로메틸과 같은 치환 등), 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미도, 할로겐, 니트로, 아조, 알킬술포닐 및 아릴술포닐이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 실시양태에서, R9는 아미노-헤테로아릴 (예컨대,-NH-헤테로아릴, 예를 들어, 아미노-티오아졸릴)이다. 티오아졸릴 치환체는 페닐 고리와 같은 치환체로 치환될 수 있다. 반응식 3에 티아졸 고리의 일부 대표적인 치환체가 나타나 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 티아졸은 페닐기, 비페닐기, 아다만틸기 등으로 치환될 수 있다. 티아졸의 치환체는 또한 예를 들어, 전자 공여기 또는 전자 회수기로 부가 치환될 수 있다. 전자 회수 치환체의 예로는 아릴기 (예컨대, 페닐), 할로겐 (예컨대, 염소, 브롬 또는 플루오르), 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시), 아민 (예컨대, 디에틸아민, 디메틸아민 비치환 아민 등과 같은 2차 아민 등), 니트로기 등이 있다. 다른 실시양태에서, 티아졸릴 고리는 에테르 (-O-), 알킬, 또는 치환된 테트라사이클린 화합물이 그의 목적하는 기능을 수행할 수 있도록 하는 다른 연결기를 통해 테트라사이클린 화합물에 연결될 수 있다.
예를 들어, 하나의 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노, 예컨대, 티아졸릴아미노이다. 헤테로아릴의 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시,알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 티아졸릴의 치환체에는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 할로겐 (예컨대, 플루오르, 브롬, 염소, 요오드 등), 알콕시 (예컨대, 메톡시, 프로폭시, 에톡시 등), 아릴 (예컨대, 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로아릴)이 있다.
하나의 실시양태에서, 아릴 티아졸릴 치환체는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 예로는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미도, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 아조, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 아릴옥시카르보닐 및 아릴술포닐이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
"7-치환 테트라사이클린 화합물"이란 용어는 7 위치에 치환체를 갖는 화합물을 말한다. 7 위치에서 유리하게 치환될 수 있는 테트라사이클린 화합물의 예로는테트라사이클린, 산사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린 또는 메타사이클린이 있다. 유리한 실시양태에서, R7은 NR7cC(=W')WR7a(여기서, R7c는 수소일 수 있으며, W'는 산소 또는 황일 수 있음)이다. R7a는 또한 알킬, 알케닐 (예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등), 알키닐, 아릴 (예컨대, 페닐, 헤테로아릴 등), 아릴알킬, 헤테로방향족 또는 멀티시클릭 (예컨대, 폴리시클릭, 예를 들어 콜레스테로이딜과 같은 스테로이딜)일 수 있다. R7a는 또한 하나 이상의 페닐기, 예컨대 나프틸 또는 플루오렌을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, W는 산소 또는 NR7b(여기서, R7b는 수소임)이다.
하나의 실시양태에서, R7a는 치환 또는 비치환 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, n-부틸, i-부틸 또는 n-펜틸)이다. 가능한 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 치환체는 알콕시카르보닐, 아미노, 아릴카르보닐, 할로겐, 히드록시, 알킬아미노, 알콕시 또는 아릴이다. 특정 실시양태에서, 치환체는 할로겐 (예컨대, 브롬, 염소, 요오드, 플루오르)이다. 또다른 실시양태에서, R7a는 하나 이상의 아릴기, 예컨대, 헤테로아릴, 페닐, 나프틸, 플루오렌 등을 포함한다.
하나의 실시양태에서, R7a는 아릴, 예컨대, 치환 또는 비치환 페닐이다. 치환체의 예로는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸과 같은 비치환, 또는 예컨대, 클로로메틸, 디클로로메틸, 퍼클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 퍼플루오로메틸과 같은 치환 등), 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미도, 할로겐, 니트로, 아조, 알킬술포닐 및 아릴술포닐이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 실시양태에서, R7은 아미노-헤테로아릴 (예컨대,-NH-헤테로아릴, 예컨대, 아미노-티오아졸릴)이다. 티아졸릴 치환체는 페닐 고리와 같은 치환체로 치환될 수 있다. 반응식 3에 티아조릴 고리의 일부 대표적인 치환체가 나타나 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 티아졸은 페닐기, 비페닐기 및 아다만틸기 등으로 치환될 수 있다. 티아졸의 치환체는 또한 예를 들어, 전자 공여기 또는 전자 회수기로 부가 치환될 수 있다. 전자 회수 치환체의 예로는 아릴기 (예컨대, 페닐), 할로겐 (예컨대, 염소, 브롬 또는 플루오르), 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시), 아민 (예컨대, 디에틸아민, 디메틸아민 비치환 아민 등과 같은 2차 아민 등), 니트로기 등이 있다. 다른 실시양태에서, 티아졸릴 고리는 에테르 (-O-), 알킬, 또는 치환된 테트라사이클린 화합물이 그의 목적하는 기능을 수행할 수 있도록 하는 다른 연결기를 통해 테트라사이클린 화합물에 연결될 수 있다.
예를 들어, 하나의 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노, 예컨대, 티아졸릴아미노이다. 헤테로아릴의 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 티아졸릴의 치환체에는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 할로겐 (예컨대, 플루오르, 브롬, 염소, 요오드 등), 알콕시 (예컨대, 메톡시, 프로폭시, 에톡시 등), 아릴 (예컨대, 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로아릴)이 있다.
하나의 실시양태에서, 아릴 티아졸릴 치환체는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 예로는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미도, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 아조, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 아릴옥시카르보닐 및 아릴술포닐이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 치환된 테트라사이클린 화합물의 R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소원자이다. 또다른 실시양태에서, R4및 R4는 각각 알킬, 예컨대 저급 알킬이며, 유리하게는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, X는 CR6R6'이다. R6및 R6'는 수소, 메틸 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R9및 R7이 모두 수소가 아닌 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 7- 및 9-이치환 화합물이라 할 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 7- 및 9-치환체의 임의의 조합을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 예로는 하기 나열된 화합물 외에, 표 2에 기재된 화합물이 있다. 본 발명은 또한 이들 중 임의의 화합물의 제약학상 허용되는 염, 이들 화합물의 에난티오머 및 혼합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 예로는
독시사이클린 9-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 우레아;
9-페닐 독시사이클린 우레아;
9-t-부틸 독시사이클린 우레아;
FMOC 9-아미노 독시사이클린;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
9-BOC 아미노 독시사이클린;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(에틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
(4-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(4'-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-네오펜틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 산사이클린;
9-(아다만틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(나프틴-1-일 우레아) 독시사이클린 5-프로판산 에스테르;
독시사이클린 9-티오카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 티오우레아;
9-페닐 독시사이클린 티오우레아;
9-t-부틸 독시사이클린 티오우레아;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 티오우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-(4-메톡시페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-네오펜틸 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아 5-프로판산 에스테르;
미노사이클린 9-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 미노사이클린 우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 미노사이클린 우레아;
9-페닐 독시사이클린 우레아;
9-t-부틸 미노사이클린 우레아;
FMOC 9-아미노 미노사이클린;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 미노사이클린 우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 미노사이클린 카르바메이트;
9-BOC 아미노 미노사이클린;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(에틸티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
(4'-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(4'-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-9-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-네오펜틸 독시사이클린 카르바메이트;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(아다만틸티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
미노사이클린 9-티오카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 미노사이클린 티오우레아;
9-(3'-메틸-1-부틸) 미노사이클린 티오우레아;
9-페닐 미노사이클린 티오우레아;
9-t-부틸 미노사이클린 티오우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-네오펜틸 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-(2'-브로모에틸) 독시사이클린 카르바메이트;
9-(n-펜틸) 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-벤조일벤조일) 아미노 독시사이클린;
7-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 산사이클린;
9-(3'-에톡시카르보닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4'-메틸페닐) 산사이클린 카르바메이트;
9-(4'-트리플루오로메톡시페닐) 미노사이클린 우레아;
9-(3',5'-디퍼플루오로페닐) 미노사이클린 티오우레아;
9-프로프-2'-에닐 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-클로로,2'-니트로페닐) 미노사이클린 우레아;
9-에틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-n-부틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-n-부트-3-에닐 미노사이클린 카르바메이트;
독시사이클린 7-카르밤산 7H-플루오렌-7-일메틸 에스테르;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아;
7-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 우레아;
7-페닐 독시사이클린 우레아;
7-t-부틸 독시사이클린 우레아;
7-Fmoc 아미노 독시사이클린;
7-(4'-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 우레아;
7-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
7-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
7-BOC 아미노 독시사이클린;
7-(3'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(3'-에틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4"-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4"-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(페닐티아졸릴아미노)-산사이클린;
7-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4'-메틸, 5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(아다만틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
독시사이클린 7-티오카르밤산 7H-플루오렌-7-일메틸 에스테르;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아;
7-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 티오우레아;
7-페닐 아미노 독시사이클린 티오우레아;
7-t-부틸 아미노 독시사이클린 티오우레아;
7-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 티오우레아;
7-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
7-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아 5-프로판산 에스테르;
9-i-부틸 미노사이클린 카르바메이트;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아 5-프로판산 에스테르, 및 그의 제약학상 허용되는 염이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 기타 화합물에는 하기 구조를 갖는 화합물들이 있다.
본 발명은 유리하게는 화학식 I의 테트라사이클린 화합물의 R7및(또는) R9위치에서 반응성 중간체, 예를 들면 티오우레아, 티오카르복시아미드, 및 디아조늄염을 사용하여 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물을 합성하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 반응성 중간체를 적절한 조건하에 적절한 시약과 접촉시킴으로써 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물을 형성하는 9- 및(또는) 7-치환 테트라사이클린 화합물의 합성 방법을 포함한다. 적절한 시약 및 조건의 예는 반응식 1-3 및 실시예 1에 기재되어 있다.
용어 "반응성 중간체"에는 화학식 I의 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물의 합성 동안 생성되는 종들이 포함된다. 이들 중간체는 반응 조건하에 안정하거나 안정하지 않을 수 있고, 단리되거나 단리되지 않을 수 있다. 그러나, 당업계의 숙련자는 이들 반응성 중간체가 다른 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물을 생성시키는데 사용될 수 있음을 알 수 있다. 용어 "반응성 중간체"에는 본원에 논의된 방법을 사용하여 합성되거나 합성될 수 있는 모든 중간체가 포함된다. 본 발명의 반응성 중간체의 예에는 7- 및(또는) 9-디아조늄염, 7- 및(또는) 9-티오카르복시아미드, 7- 및(또는) 9-아닐리노 화합물, 7- 및(또는) 9-아미노 테트라사이클린 화합물, 7- 및(또는) 9-니트로 테트라사이클린 화합물, 7- 및(또는)9-우레아 유도체, 7- 및(또는) 9-카르바메이트 유도체 등이 포함된다.
용어 "적절한 조건"에는 반응성 중간체를 화학식 I의 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물 또는 다른 목적하는 테트라사이클린 화합물로 전환시키기 위한 당업계에 공지된 조건 및 본원에 기재된 조건들이 포함된다.
용어 "적절한 시약"에는 반응성 중간체를 화학식 I의 테트라사이클린 화합물 또는 다른 목적하는 테트라사이클린 화합물로 전환시키기 위한 당업계에 공지된 시약 및 본원에 기재된 시약들이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식에 개략된 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물을 합성하는 방법을 포함한다. 각 반응식에서 반응이 하나 또는 2종의 테트라사이클린 화합물에 대해서만 나타나있지만, 당업계의 숙련자는 유사한 반응이 다른 테트라사이클린 화합물에 대해서도 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 비치환된 테트라사이클린 화합물을 니트로화제와 접촉킴으로써 7- 및(또는) 9-니트로 치환 테트라사이클린 화합물을 형성하는 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물의 합성 방법을 포함한다. 이어서, 7- 및(또는) 9-니트로 치환 테트라사이클린 화합물은 수소화제로 수소화하여 7- 및(또는) 9-아미노 치환 테트라사이클린 화합물을 형성한다. 7- 및(또는) 9-아미노 치환 테트라사이클린 화합물은 아미노 반응성 화합물과 접촉시킴으로써 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물을 형성한다.
용어 "니트로화제"에는 적절한 조건하에 니트로기 (-NO2)를 테트라사이클린 화합물에 도입할 수 있는 화합물 및 화학약품이 포함된다. 유리한 니트로화제에는 예를 들어 NaNO2가 포함된다. 니트로화의 다른 방법은 당업계에 공지되어 있고, 또한 문헌 (예를 들면, March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, 1992, p522-525, 및 본원에 인용된 문헌들)에 개시되어 있다. 유리하게는, 니트로화제가 NaNO2인 경우, 반응은 산성 조건하에서 수행한다.
용어 "수소화제"에는 적절한 조건하에 니트로기를 아미노기(-NH2)로 전환시킬 수 있는 화합물 및 화학약품이 포함된다. 바람직한 수소화제의 예에는 전이 금속 촉매, 유리하게는 백금과 함께 H2가스가 포함된다. 니트로기를 아미노기로 전환시키는 다른 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들면, March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, 1992, p1216-1217 및 본원에 인용된 문헌들),
용어 "아미노 반응성 화합물"에는 7- 및(또는) 9-아미노 치환 테트라사이클린 유도체와 반응하여 목적하는 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물 또는 그의 전구체를 형성할 수 있는 화합물 및 분자가 포함된다. 9-치환 우레아 및 카르바메이트 테트라사이클린 화합물의 형성을 위한 유리한 아미노 반응성 화합물의 예에는 치환 및 비치환 이소시아네이트 및 클로로포르메이트가 포함된다. 하기 반응식 1은 9-치환 독시사이클린 화합물의 합성을 기술하나, 이 방법은 다른 테트라사이클린 화합물 및 7-치환 테트라사이클린 화합물 둘다에 적용할 수 있다. 기술된 방법은 비치환된 테트라사이클린 화합물 (1-1)을 산 (예, H2SO4) 및 니트로화제 (예, 질산나트륨 또는 질산칼륨)로 처리하여 반응성 니트로 치환 테트라사이클린 중간체 (1-2)을 형성하는 것을 포함한다. 반응성 니트로 치환 테트라사이클린 중간체는 당업계에 공지된 수소화제 (예, 금속 촉매, 산화백금 등과 함께 수소)에 의해 상응하는 아민 (1-3)으로 환원시켜 아미노 치환 테트라사이클린 화합물 (1-3)을 생성할 수 있다. 이어서, 아미노 치환 테트라사이클린 화합물 (1-3)은 온화한 염기 중에 치환 이소시아네이트 (1-4)와 반응시켜 혼합된 우레아 치환 테트라사이클린 화합물 (1-5)을 형성시킬 수 있다. 아미노 치환 테트라사이클린 화합물 (1-3)은 또한 치환 또는 비치환 클로로포르메이트 (1-6)와 반응시켜 치환 카르바메이트 테트라사이클린 화합물 (1-7)을 형성시킬 수 있다. 추가로, 아미노 치환 테트라사이클린 화합물 (1-3)은 다른 종, 예를 들면 티오이소시아네이트 (1-8)과 반응시켜 다른 목적하는 유도체, 예를 들면 티오우레아 (1-9)를 형성시킬 수 있다.
테트라사이클린 화합물의 초기 니트로화는 7- 및 9-치환 이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다. 통상의 숙련자는 이성질체가 상기한 임의의 반응후에 통상의 방법으로 분리될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이성질체를 분리하는 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 아미노 치환 테트라사이클린 화합물 (예, 1-3)은 다른 위치 이성질체로부터 당업계에 공지된 기술, 예를 들면 이성분 구배 시스템을 갖는 C18-역상 실리카 겔 상의 예비 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 아미노 테트라사이클린 화합물은 또한 US 특허 제3,483,251호에 따라 7-(N,N"-디카르보벤질옥시히드라지노)테트라사이클린의 환원성 알킬화를 통하여 제조할 수 있다. 더욱이, 다른 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물은 아미노 중간체를 아미노 반응성 기질과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
반응성 7- 및(또는) 9-아미노 치환 테트라사이클린 화합물은 반응성 중간체로 포함된다. 아미노 치환 테트라사이클린 화합물은, 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 다른 화학 종, 예를 들면 이소시아네이트 유도체 또는 이소티오시아네이트 유도체와 반응시켜 7- 및(또는) 9-위치 우레아 및 티오우레아 (티오카르보카르복시아미드)을 생성할 수 있다. 7- 및(또는) 9-위치 우레아 및 티오우레아 테트라사이클린 화합물은 반응성 중간체이고, 각종의 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물의 합성에 사용할 수 있다. 예를 들면, 7- 및(또는) 9-위치 티오우레아를 사용하여 반응식 2에 나타낸 반응에 의해 아미노-헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있다.
예를 들면, 9-아미노 치환 테트라사이클린 화합물 (2-1)은 Fmoc-NCS와 반응시켜 9-Fmoc 티오우레아 치환 테트라사이클린 화합물 (2-2)을 생성시킬 수 있다. Fmoc 치환 티오우레아 치환 테트라사이클린 화합물 (2-2)은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 탈보호화시켜 9-티오우레아 치환 테트라사이클린 화합물 (2-3)을 형성할 수 있다. 9-티오우레아 치환 테트라사이클린 화합물 (2-3)은 반응성 중간체이고, 이것을 α-할로케톤 (2-4, 예를 들면 치환 또는 비치환 α-할로케톤 등)과 반응시켜 9-티아졸릴아미노 치환 테트라사이클린 화합물 (2-5)을 생성시킬 수 있다.또한, 이 방법을 사용하여 7-위치 티오우레아 치환 테트라사이클린 반응성 중간체 및 7-위치 티아졸릴아미노 테트라사이클린 화합물을 형성할 수 있다.
또한, 티오우레아 테트라사이클린 반응성 중간체는 예를 들면, 스피로 및 축합 시클로펜타피라졸 및 피리미딘 유도체 (Albar et al., J. Chem. Res., Synop., (2), 40-41 (1997)); 피리다진디온 유도체 (Sharaf El-Din, Alexandria J. Pharm. Sci., 11(1)9-12 (1997)); 벤조티아졸 아크릴산 유도체 (Kassem, et al., Pak. J. Sci. Ind. Res. 38(11-12) 424-427 (1995)); 티아졸린, 아릴아조티아졸 및 피라졸 유도체 (Abdelhamid, A. Phosphorous, Sulfur, Silicon Related Elem. 119(181-191) (1996)); 피리미딘 유도체 (Fikry, J. Indian Chem. Soc., 73(12), 698-699 (1996)); 아미노티아졸-카르보니트릴 유도체 (Shiono, JP 95-331456); 벤즈이미다졸 유도체 (Omar et al. Egypt. J : Pharm. Sci. 37(1-6), 609-620 (1996)); 벤질티아졸리딘 유도체 (Morita et al., JP 95-200268); 클로니딘 유도체 (Pierce, et al. WO 95/21818); 피리미딘 유도체 (Nassar, et al. Egypt. J. Chem., 40(3) 239-247 (1997)); 비사이클릭 유도체 (Zhu, et al. Hanneng Cailiao 5(4), 165-170 (1997)); 결합 라이브러리 (Nefzi, et al. WO 98/19693); 트리아지노인돌 유도체 (Tomchin, et al. Khim.-Farm. Zh., 31(3), 19-27 (1997); Tomchin et al., Khim.-Farm. Zh., 32(3) 7-10 (1998)); 아릴 티오 유도체 (Chikalia, et al. Proc. Nat. Acad. Sci. India 68(A), I, 1998); 및 α-아미노산 유도체 (Beyer, et al. Tetrahedron, 52(17) 62336240 (1996))의 합성에서 반응성 중간체로 사용할 수 있다
반응식 3에서 기술된 바와 같이, 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물(3-1 및 3-3)의 3,5-에스테르는 7- 및(또는) 9-치환 테트라사이클린 화합물을 강산 중에 용해시키고, 적절한 카르복실산을 첨가함으로써 형성할 수 있다. 강산의 예로는 무수 불화수소, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산이 포함된다.
본 발명은 또한 치환된 테트라사이클린 화합물이 형성되는 적절한 조건하에서 반응성 중간체를 적절한 시약과 접촉시켜 화학식 I의 7- 또는 9-치환된 테트라사이클린 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염은 다음과 같다.
<화학식 I>
식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6또는 O이고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
R6, R6'및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 디알킬아미노, 헤테로아릴-아미노 또는 NR7cC(=W')WR7a이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소, NR9cC(=Z')ZR9a또는 헤테로아릴-아미노이고;
Z는 CR9dR9e, NR9b또는 O이고;
Z'는 O 또는 S이고;
R9a, R9b, R9c, R9d및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며;
W는 CR7dR7e, NR7b또는 O이고;
W'는 O 또는 S이고;
R7a, R7b, R7C, R7d및 R7e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는프로드럭 잔기이되,
단, R7이 디알킬아미노 또는 수소인 경우, R9는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, 반응성 중간체는 7- 및(또는) 9-디아조늄염, 7- 및(또는) 9-니트로 화합물, 7- 및(또는) 9-티오우레아, 또는 7- 및(또는) 9-티오카르복사미드이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 반응성 중간체 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CHR6, S, NR6또는 O이고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
R6및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소, 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복사미드 또는 니트로이고;
R7은 수소, 티오우레아, 디알킬아미노, 디아조늄염, 티오카르복사미드 또는 니트로이되,
단, R7이 수소 또는 디알킬아미노인 경우, R9는 수소가 아니다.
다른 실시양태에서, R9가 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복스아미드, 또는 니트로 잔기일 경우, R7은 수소 또는 디알킬아미노이다. 또다른 실시양태에서, R7이 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복스아미드, 또는 니트로 잔기일 경우, R9는수소이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화학적 기는 치환되거나 치환되지 않는다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 화학적 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 또한, 수개의 치환체가 화학적 기 또는 치환체 상에 존재할 수 있다. 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포르밀, 트리메틸시릴, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르밤오일 및 우레이도 포함), 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술팜오일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 콜레스테롤, 아릴술포닐, 아조, 티아졸릴, 아다만틸 및 포스포닐을 들 수 있다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬(지환족)기, 알킬치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는 포화 지방족를 포함한다. "알킬"이라는 용어는 또한 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자 (예를 들어, 산소, 질소, 황 또는 인 원자)를 더 포함할 수 있는 알킬기를 포함한다. 일 실시양태에서 직쇄 또는 분지쇄 일킬은 그의 골격에 10 이하의 탄소 원자를 갖고 (예를 들어, 직쇄인 경우는 C1-C10, 분지쇄인 경우는 C3-C10), 다른 실시양태에서는 4 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 일정 실시양태에서는 시클로알킬은 그의 고리 구조에 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 가질 수도 있다.
더욱이, "알킬"이라는 용어는 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함하고, "치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 잔기를 의미한다. 이같은 치환체로는, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르밤오일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술팜오일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다. 시클로알킬은 또한 예를 들어 상기한 치환체로 치환될 수 있다. "알킬아릴"잔기는 아릴로 치환된 알킬이다 (예를 들어 페닐메틸(벤질)).
"아릴"이라는 용어는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 단환 방향족기, 예를 들어 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 아릴기는 또한 나프틸, 퀴놀릴, 인돌릴 등과 같은 폴리시클릭 접합 방향족기를 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클," "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 명명될 수 있다. 방향족 환은 상기한 치환체로, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르밤오일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술팜오일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다.
"알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 것을 제외하고는, 길이와 가능한 치환면에서 상기한 알킬과 유사한 불포화 지방족기를 포함한다.
탄소수가 달리 특정되지 않는한, 본 명세서에 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는 그 골격 구조에 1 내지 5의 탄소 원자수를 갖는 상기한 알킬기를 의미한다. 유사하게, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다.
"알콕시알킬", "폴리아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"이라는 용어는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 원자를 대체하는 산소, 질소 또는 황 원자 (예를 들어 산소, 질소 또는 황 원자)를 더 포함하는 상기한 알킬기를 포함한다.
"폴리시클릴", "멀티사이클" 또는 "폴리시클릭 라디칼"이라는 용어는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리에서 공유되는, 예를 들어 고리가 "접합 고리"인, 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테로시클릴)를 칭한다. 인접하지 않는 원자를 통해 연결된 고리는 "다리걸친" 고리로 명명된다. 폴리사이클 고리 각각은 상기한 치환체로, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르밤오일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술팜오일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다. "멀티시클릭" 잔기의 예로는 콜레스테롤과 같은 스테로이드를 들 수 있다.
본원 명세서에 사용된 "헤테로원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 원자 이외의 임의의 원소 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산, 황 및 인이다.
적합한 알칸오일기는 1 내지 약 4 또는 5개의 카르보닐기를 갖는 기를 포함한다. 적합한 아로일기는 페닐 또는 다른 카르보시클릭 아릴과 같은 아릴기에 치환체로서 하나 이상의 카르보닐기를 갖는 기를 포함한다. 적합한 알카로일기는 페닐아세틸 등과 같은 아릴기에 치환체로서 하나 이상의 알킬카르보닐기를 갖는다. 적합한 카르보시클릭 아릴기는 페닐, 나프틸 등과 같이 6개 이상의 탄소를 갖는 것이다. 적합한 아릴옥시기는 하나 이상의 카르보닐기, 전형적으로 1 또는 2개의 카르보닐기를 갖는 카르보시클릭 아릴기이다.
프로드럭은 생체내에서 활성 형태로 전환된다 (예를 들어 문헌 [R. B. Silverman, 1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8] 참조). 프로드럭은 특정 화합물의 생물학적분포를 변경시키거나 (예를 들어, 프로테아제의 반응 위치에 전형적으로 들어가지 않는 화합물을 허용하거나) 또는 특정 화합물의 약물생체반응학을 변경시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 히드록실기가 예를 들어 카르복실산기로 에스테르화되어 에스테르로 될 수 있다. 에스테르가 환자에게 투여될 때, 에스테르가 효소적으로 또는 비효소적으로, 환원 또는 가수분해에 의해 분해되어 히드록실기가 드러나게 된다.
"프로드럭 잔기"라는 용어는 생체내에서 신진대사되어 활성 화합물로 될 수 있는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 이 용어는 치환된 테트라사이클린 화합물의 히드록실기 및 아미노기와 같은 (이들로 제한되지 않음) 일정 관능기를 개질시킬 수 있는 잔기를 포함한다. 일 실시양태에서, 프로드럭 잔기는 에스테라제 또는 다른 메카니즘에 의해 생체내에서 신진대사되어 치환된 테트라사이클린 화합물이 그의 목적하는 기능을 수행하도록 하는 히드록실기, 아미노, 아미도 또는 다른 기로 전환된다. 프로드럭 및 그의 용도에 대한 예가 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 문헌[Berge et al. (1977)"Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci. 66 : 1-19] 참조). 일부 프로드럭은 화합물의 최종 단리 및 정제중에 동일계에서 제조될 수 있거나, 유리산 형태의 정제된 화합물 또는 히드록실을 적합한 에스테르화제와 개별적으로 반응시켜 제조될 수 있다. 히드록실기는 예를 들어 카르복실산으로 처리하여 에스테르로 전환될 수 있다 (예를 들어 반응식 3 참조). 프로드럭 잔기의 예로는 치환, 비치환, 분지 또는 비분지 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 벤질 에스테르), (예를 들어 메틸, 할로 또는 메톡시 치환체로) 치환된 아릴 및 아릴 저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급 알킬 아미드, 디저급 알킬 아미드 및 히드록시 아미드를 들 수 있다. 히드록실기에 대해 바람직한 프로드럭 잔기는 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다. 아미노 또는 아미도기는 당업계에 공지된 방법에 의해 개질되어 생체내에서 신진대사되거나 되지 않는 쉬프 (Schiff) 염기 및 다른 프로드럭을 형성할 수 있다.
주목할 점은, 본 발명의 일부 화합물 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것이다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 이같은 비대칭성에 기인하는 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)는 본 발명의 범위에 속한다. 이들 이성질체는 전통적인 분리법 및 입체 화학 조절 합성법에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명은 또한 환자에게 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물을 투여함으로써 환자의 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것을 그 특징으로 한다. 바람직하게는, 치환된 테트라사이클린 화합물 유효량을 투여한다. 일 실시양태에서, 치환된 테트라사이클린 화합물은 화학식 I의 화합물이다. 본 발명은 상기한 또는 하기 표 2에 수록된 임의의 하나의 화합물을 사용하는 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
"대상"이라는 용어는 본 발명의 치환된 테트라사이클린의 투여로부터 치료될 수 있거나 상당한 유익을 얻을 수 있는 임의의 동물 또는 식물을 포함한다. 이 용어는 또한 동물 (예를 들어, 조류, 파충류, 어류, 포유동물 (예를 들어, 소, 돼지, 양, 말, 개, 고양이, 다람쥐, 곰, 원숭이, 침펜치, 고릴라, 염소, 담비, 및 바람직하게는 인간))을 포함한다. 환자는 현재 테트라사이클린 반응성 상태를 앓고 있거나 테트라사이클린 반응성 상태에 걸릴 위험에 처해있을 수 있다. 일 실시양태에서, 환자는 예를 들어 면역적으로 약한상태이거나, 예를들어 AIDS에 걸리거나, 화학요법을 받거나 화학요법으로부터 회복중이거나, 면역질환을 갖고 있다.
"테트라사이클린 반응성 상태"이라는 용어는 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물의 투여에 의해 치료, 예방, 또는 다른식으로 호전될 수 있는 상태를 포함한다. 테트라사이클린 반응성 상태는 박테리아 감염 (다른 테트라사이클린 화합물에 대해 내성이 있는 것을 포함), 암, 당뇨병 및 테트라사이클린 화합물이 활성인 것으로 밝혀진 다른 상태를 포함한다 (예를 들어 미국 특허 제5,789,395; 5,834, 450 ; 및 5, 532, 227호 참조). 본 발명의 화합물은 설사, 비뇨기관 감염, 피부 및 피부 구조의 감염, 귀, 코 및 목 감염, 상처 감염, 유방암 등과 같은 주요 포유류 및 수의학적 질병을 예방하거나 억제하는데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 사용한 네오플라즈마 치료 방법을 또한 포함한다 (문헌[van der Bozert et al., Cancer Res., 48 : 6686-6690 (1988)] 참조).
박테리아 감염은 광범위한 그램 양성 및 그램 음성 박테이라에 의해 야기될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 테트라사이클린 화합물에 내성이 있는 기관에 대한 항생제로서 유용하다. 본 발명의 테트라글리신 화합물의 항생 활성은 실시예 2에서 논의된 방법을 사용하거나, 문헌 [Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)]에 기재된 시험관내 표준 브로쓰(broth) 희석법을 사용하여 결정될 수 있다.
테트라사이클린 화합물은 또한 전통적으로 테트라사이클린 화합물로 치료된 감염, 예를 들어 리케치아; 다수의 그램 양성 및 그램 음성 박테리아; 및 성병성림프육아종, 봉입체성 결막염, 앵무병을 일으키는 작용 요인을 치료하는데 사용될 수 있다. 치환된 테트라사이클린 화합물은 페렴구균, 살모넬라, 대장균, 에스. 아루레스(S. aureus), 이. 히라에(E. hirae) 또는 이. 파에칼리스(E. faecalis)의 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 치환된 테트라사이클린 화합물은 비치환된 테트라사이클린 항생 화합물 (예를 들어, 독시사이클린, 미노사이클린, 산사이클린 또는 테트라사이클린과 같은 테트라사이클린 화합물)에 내성이 있는 박테리아 감염을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물은 비치환된 테트라사이클린 화합물과 비교해서 환자에게 덜 세포독성이어서, 치환된 테트라사이클린 화합물은 환자에게 치명적이거나 과도하게 독성이 되지 않으면서 더 많은 투여량으로 공급될 수 있다. 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물은 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 유리하게 사용할 수 있는 본 발명의 화합물의 예로는 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 뿐만 아니라 표 2에 기재된 화합물이 있다. 본 발명의 화합물의 예로는
독시사이클린 9-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 우레아;
9-페닐 독시사이클린 우레아;
9-t-부틸 독시사이클린 우레아;
FMOC 9-아미노 독시사이클린;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
9-BOC 아미노 독시사이클린;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(에틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
(4-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(4'-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-네오펜틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 산사이클린;
9-(아다만틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(나프틴-1-일 우레아) 독시사이클린 5-프로판산 에스테르;
독시사이클린 9-티오카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 티오우레아;
9-페닐 독시사이클린 티오우레아;
9-t-부틸 독시사이클린 티오우레아;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 티오우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-(4-메톡시페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-네오펜틸 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아 5-프로판산 에스테르;
미노사이클린 9-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 미노사이클린 우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 미노사이클린 우레아;
9-페닐 독시사이클린 우레아;
9-t-부틸 미노사이클린 우레아;
FMOC 9-아미노 미노사이클린;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 미노사이클린 우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 미노사이클린 카르바메이트;
9-BOC 아미노 미노사이클린;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(에틸티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
(4'-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(4'-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-9-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-네오펜틸 독시사이클린 카르바메이트;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(아다만틸티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
미노사이클린 9-티오카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 미노사이클린 티오우레아;
9-(3'-메틸-1-부틸) 미노사이클린 티오우레아;
9-페닐 미노사이클린 티오우레아;
9-t-부틸 미노사이클린 티오우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-네오펜틸 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-(2'-브로모에틸) 독시사이클린 카르바메이트;
9-(n-펜틸) 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-벤조일벤조일) 아미노 독시사이클린;
7-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 산사이클린;
9-(3'-에톡시카르보닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4'-메틸페닐) 산사이클린 카르바메이트;
9-(4'-트리플루오로메톡시페닐) 미노사이클린 우레아;
9-(3',5'-디퍼플루오로페닐) 미노사이클린 티오우레아;
9-프로프-2'-에닐 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-클로로,2'-니트로페닐) 미노사이클린 우레아;
9-에틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-n-부틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-n-부트-3-에닐 미노사이클린 카르바메이트;
독시사이클린 7-카르밤산 7H-플루오렌-7-일메틸 에스테르;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아;
7-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 우레아;
7-페닐 독시사이클린 우레아;
7-t-부틸 독시사이클린 우레아;
7-Fmoc 아미노 독시사이클린;
7-(4'-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 우레아;
7-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
7-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
7-BOC 아미노 독시사이클린;
7-(3'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(3'-에틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4"-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4"-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(페닐티아졸릴아미노)-산사이클린;
7-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(아다만틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
독시사이클린 7-티오카르밤산 7H-플루오렌-7-일메틸 에스테르;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아;
7-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 티오우레아;
7-페닐 아미노 독시사이클린 티오우레아;
7-t-부틸 아미노 독시사이클린 티오우레아;
7-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 티오우레아;
7-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
7-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아 5-프로판산 에스테르;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아 5-프로판산 에스테르;
9-i-부틸 미노사이클린 카르바메이트, 및 이들의 제약학상 허용되는 염 및 프로드럭이 있다.
치환된 테트라사이클린 화합물의 "유효량"이란 테트라사이클린 화합물 반응성 상태를 치료 또는 예방하기에 필요하거나 충분한 양이다. 유효량은 치료 대상의 크기 및 중량, 질병의 종류 또는 특정 치환된 테트라사이클린 화합물과 같은 인자에 따라 매우 다양할 수 있다. 예를 들어, 치환된 테트라사이클린 화합물의 선택이 "유효량"을 구성하는 데 영향을 미칠 수 있다. 당업자라면 상기한 인자들을 검토하여, 불필요한 실험없이 치환된 테트라사이클린 화합물의 유효량에 관한 결정을 할 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 미생물 감염 및 관련 질병에 대한 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료 대상에 하나 이상의 치환된 테트라사이클린 화합물의 유효량 투여하는 것을 포함한다. 적당한 대상은 식물, 또는 유리하게는 동물, 특히 사람과 같은 포유류를 포함한다.
본 발명의 치료 방법에서는, 본 발명의 하나 이상의 치환된 테트라사이클린 화합물만을 대상에게 투여할 수 있거나, 또는 더 대표적으로는, 본 발명의 화합물을 통상의 부형제, 즉 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않고 수용자에게 유해하지 않은 비경구, 경구 또는 다른 목적하는 투여에 적합한 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 제약 조성물의 일부로서 투여할 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 치환된 테트라사이클린 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 임의의 치환된 테트라사이클린 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 I 및 표 2의 치환된 테트라사이클린 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물에 포함될 수 있는 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물의 다른 예로는
독시사이클린 9-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 우레아;
9-페닐 독시사이클린 우레아;
9-t-부틸 독시사이클린 우레아;
FMOC 9-아미노 독시사이클린;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
9-BOC 아미노 독시사이클린;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(에틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
(4-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(4'-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-네오펜틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 산사이클린;
9-(아다만틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-(나프틴-1-일 우레아) 독시사이클린 5-프로판산 에스테르;
독시사이클린 9-티오카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 티오우레아;
9-페닐 독시사이클린 티오우레아;
9-t-부틸 독시사이클린 티오우레아;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 티오우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-(4-메톡시페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-네오펜틸 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아 5-프로판산 에스테르;
미노사이클린 9-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 미노사이클린 우레아;
9-(3-메틸-1-부틸) 미노사이클린 우레아;
9-페닐 독시사이클린 우레아;
9-t-부틸 미노사이클린 우레아;
FMOC 9-아미노 미노사이클린;
9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 미노사이클린 우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 미노사이클린 카르바메이트;
9-BOC 아미노 미노사이클린;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(에틸티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
(4'-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(4'-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-9-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
9-네오펜틸 독시사이클린 카르바메이트;
9-(페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
9-(아다만틸티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
미노사이클린 9-티오카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
(9-(나프틴-1-일) 미노사이클린 티오우레아;
9-(3'-메틸-1-부틸) 미노사이클린 티오우레아;
9-페닐 미노사이클린 티오우레아;
9-t-부틸 미노사이클린 티오우레아;
9-(4'-플루오로페닐) 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-(4'-메톡시페닐) 미노사이클린 티오카르바메이트;
9-네오펜틸 독시사이클린 티오카르바메이트;
9-(2'-브로모에틸) 독시사이클린 카르바메이트;
9-(n-펜틸) 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-벤조일벤조일) 아미노 독시사이클린;
7-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 산사이클린;
9-(3'-에톡시카르보닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4'-메틸페닐) 산사이클린 카르바메이트;
9-(4'-트리플루오로메톡시페닐) 미노사이클린 우레아;
9-(3',5'-디퍼플루오로페닐) 미노사이클린 티오우레아;
9-프로프-2'-에닐 미노사이클린 카르바메이트;
9-(4'-클로로,2'-니트로페닐) 미노사이클린 우레아;
9-에틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-n-부틸 미노사이클린 카르바메이트;
9-n-부트-3-에닐 미노사이클린 카르바메이트;
독시사이클린 7-카르밤산 7H-플루오렌-7-일메틸 에스테르;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아;
7-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 우레아;
7-페닐 독시사이클린 우레아;
7-t-부틸 독시사이클린 우레아;
7-Fmoc 아미노 독시사이클린;
7-(4'-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 우레아;
7-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
7-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
7-BOC 아미노 독시사이클린;
7-(3'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(3'-에틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4"-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4"-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(페닐티아졸릴아미노)-산사이클린;
7-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
7-(아다만틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
독시사이클린 7-티오카르밤산 7H-플루오렌-7-일메틸 에스테르;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아;
7-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 티오우레아;
7-페닐 아미노 독시사이클린 티오우레아;
7-t-부틸 아미노 독시사이클린 티오우레아;
7-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 티오우레아;
7-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
7-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아 5-프로판산 에스테르;
7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아 5-프로판산 에스테르;
9-i-부틸 미노사이클린 카르바메이트, 및 이들의 제약학상 허용되는 염 및 프로드럭이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
"제약학적으로 허용되는 담체"란 용어는 치환된 테트라사이클린 화합물이 의도한 작용, 예를 들어 테트라사이클린 화합물 반응성 상태의 치료 또는 예방 작용을 하도록, 치환된 테트라사이클린 화합물(들)과 공동투여될 수 있는 물질을 포함한다. 적합한 제약학적으로 허용되는 담체로는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 퍼퓸 오일(perfume oil), 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 페트로에트랄(petroethral) 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 제약 제제는 멸균시킬 수 있고, 필요하다면, 본 발명의 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않는 보조제, 예를 들면 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및(또는) 방향족 물질 등과 혼합할 수 있다.
염기성인 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 여러 염을 형성할 수 있다. 염기성인 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 제약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 산은 무독성 산부가염, 즉 제약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 팔모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 산이다. 이러한 염은 대상, 예를 들어 포유류에게 투여하기에 제약학적으로 허용되는 것이어야 하지만, 종종 먼저 반응 혼합물로부터 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 제약학적으로 허용되지 않는 염으로서 단리한 후 이를 알칼리화제로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고 이어서 유리 염기 화합물을 제약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산부가염은 상기 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 당량의 선택된 광산 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 원하는 고체 염은 쉽게 얻는다.
산성인 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물은 여러 염기염을 형성할 수 있다. 산성인 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 제약학적으로 허용되는 염기염을 제조하는데 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 무독성 염기염에는 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 제약학적으로 허용되는 양이온, 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄으로부터 유도된 염, 및 제약학적으로 허용되는 유기 아민의 다른 염기염이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 산성인 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 통상적인 방법에 의해 제약학적으로 허용되는 양이온과 형성될 수 있다. 그러므로, 이들 염은 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 원하는 제약학적으로 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고 생성된 용액을 증발시켜 바람직하게는 감압하에 건조시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물의 저급 알킬 알콜 용액은 원하는 금속의 알콕사이드 및 용액과 혼합된 다음 증발 건조될 수 있다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라사이클린 화합물의 제조는 당업계 숙련자들에게 명백한 상기 기재된 반응을 조합하여 이용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 치료받을 대상의 체중 및 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 의존하여 유효 투여량으로 투여되는 것이 가장 바람직하다. 치료받을 대상의 종 및 상기 의약에 대한 개별 반응 뿐만 아니라 선택된 제약 제형의 유형 및 이러한 투여가 행해지는 기간 및 간격에 의존하여 변할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 단독으로 또는 포유류의 테트라사이클린 반응성 상태 치료용 다른 공지된 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 바람직한 포유류에는 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 흰담비 등), 가축 (소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 실험용 동물 (래트, 마우스, 원숭이 등) 및 영장류 (침팬지, 인간, 고릴라)가 포함된다. 공지된 조성물"과(와) 조합하여"란 용어는 본 발명의 조성물과 공지된 조성물을 동시에 투여하는 것, 본 발명의 조성물을 먼저투여한 후에 공지된 조성물을 투여하는 것, 및 공지된 조성물을 먼저 투여한 후에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 당업계에 공지된 테트라사이클린 반응성 상태 치료용 임의의 치료학적 조성물이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물은 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 상기 언급된 임의의 경로에 의해 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신규 치료제는 다양한 상이한 투여 형태로 유리하게 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 신규 치료제는 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디제, 분말제, 스프레이제, 크림제, 고약, 좌약, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액제,주사용 용액제, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 다양한 제약학적으로 허용되는 불활성 담체과 합해질 수 있다. 이러한 담체에는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구용 제약 조성물은 적합하게는 감미제 및(또는) 향미제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 치료학적으로 효과적인 본 발명의 화합물은 약 5.0 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 상기 투여 형태에 존재할 수 있다.
경구 투여에 대하여, 미세결정질 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분 (바람직하게는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 규산염 착물과 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 종종 타정에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련된 바람직한 물질에는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭서제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요하다면 유화제 및(또는) 현탁화제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물과 같은 희석제와 합해질 수 있다.
비경구 투여(복강내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사를 포함함)에 대하여, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하며(바람직하게는 pH 8 초과), 액체 희석제는 먼저 등장성이 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사에 적합하다. 이들 모든 용액을 멸균 조건하에서 제조하는 것은 당업계의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 표준 제약 기술에 의해 쉽게 달성된다. 비경구 투여에 대하여, 적합한 제제의 예로는 용액제, 바람직하게는 유성 용액제 또는 수용액제 뿐만 아니라 좌제를 비롯하여 현탁액제, 에멀젼제, 또는 이식제가 포함된다. 치환된 테트라사이클린 화합물은 주사제와 함께 흔히 사용되는 멸균 생리식염수 또는 5% 염수 덱스트로스 용액과 같은 유체 담체 중에 분산된 것과 같이 멸균 형태로 다중 또는 단일 투여 포맷으로 제제화될 수 있다.
또한, 피부의 염증 상태를 치료하는 경우 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물을 국소적으로 투여할 수도 있다. 국소 투여 방법의 예로는 경피, 볼측 또는 설하 투여가 포함된다. 국소 투여에 대하여, 치료 화합물은 겔, 연고, 로션 또는 크림과 같이 약리학적 불활성 국소용 담체에 혼합하는 것이 적합할 수 있다. 이러한 국소용 담체에는 물, 글리세롤, 알콜, 프로필렌 글리콜, 지방 알콜, 트리글리세라이드, 지방산 에스테르 또는 미네랄 오일이 포함된다. 다른 가능한 국소용 담체에는 액상 바셀린, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 95% 에탄올, 물 중 5% 폴리옥시에틸렌 모노라우리에이트, 물 중 5% 소듐 라우릴 술페이트 등이 포함된다. 추가로, 산화방지제, 보습제, 점도 안정화제 등과 같은 물질도 필요하다면 첨가할 수 있다.
장내 투여의 경우에는, 탈크 및(또는) 탄수화물 담체 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하고, 담체는 바람직하게는 락토스 및(또는) 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분이다. 가당 비히클을 사용하는 시럽, 엘릭서제 등을 사용할 수 있다. 활성 성분이 예를 들면 미세캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 차별적으로 분해될 수 있는 코팅으로 보호된 것들을 비롯한 서방형 조성물을 제제화할 수 있다.
인간을 치료하는 것 이외에도, 본 발명의 치료방법은 또한 중요한 수의학적 적용, 예를 들면 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금; 말; 및 개 및 고양이와 같은 애완동물 치료를 위해 적용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 식물과 같은 비동물 대상을 치료하는데 사용될 수도 있다.
주어진 치료법에 사용되는 활성 화합물의 실제로 바람직한 양은 사용되는 구체적인 화합물, 제제화된 특정 조성물, 적용 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 주어진 투여 프로토콜에 대한 최적 투여량은 상기 지침에 대해서 수행한 통상의 투여량 결정 시험을 이용하여 당업계 숙련자들이 쉽게 확인할 수 있다.
일반적으로, 치료를 위한 본 발명의 화합물은 선행 테트라사이클린 치료법에서 사용된 투여량으로 대상에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Physicians' Desk Reference]을 참조한다. 예를 들면, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 적합한 유효 투여량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏(수용자 체중)/일의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎎/㎏(수용자 체중)/일의 범위, 더 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏(수용자 체중)/일의 범위일 것이다. 목적하는 투여량은 적합하게는 1일 1회 투여하거나, 또는 수회 분할 투여, 예를 들면 2 내지 5회 분할 투여로 하루에 적당한 간격으로, 또는 다른 적당한 계획으로 투여한다.
또한, 일반적으로 보통의 사용 환경 하에서 그들의 효능을 보장하기 위해서는 테트라사이클린 투여와 관련하여 통상적으로 알려진 주의사항을 유의하여야 할 것이라는 것을 이해할 것이다. 특히, 인간 및 동물의 생체내 치료에 사용하는 경우, 담당 의사는 통상적으로 알려진 모순 및 독성 효과를 피하기 위해 모든 분별있는 주의를 하여야 한다. 따라서, 위장 곤란 및 염증, 신독성, 과민 반응, 혈중 변화, 및 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 이온 흡수장애와 같은 통상적으로 인정된 유해한 반응은 통상적인 방식으로 마땅히 고려해야 한다.
본 발명의 실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 9- 및 7-치환된 테트라사이클린 화합물의 다양한 합성 방법을 설명하고 있다. 본 발명의 다른 화합물들은 본 명세서에 기재된 방법 및(또는) 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
실시예 1: 9-아미노 치환된 테트라사이클린 화합물의 합성
진한 H2SO430 ml 중 독시사이클린 (2 g, 4.15 mmol)의 빙냉 용액에 질산칼륨 (0.5 g, 1.2 당량)을 분할첨가하였다. 반응 혼합물을 1·1/2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 산 용액을 약 200 ml의 빙수에 첨가하였다. 침전된 황색 물질을 여과하였다. 여과 물질을 메탄올 중 용해시켰다. 메탄올을 증발시킨 후, 생성물을 n-부탄올로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3로 2 회 세척하고, 용매를 진공제거하였다.
생성된 생성물을 메탄올 50 ml 및 진한 HCl 1 ml 중 용해시키고, Pd/C 상에서 수소첨가하여 9- 및 7-아미노독시사이클린 위치 이성질체를 엷은 황색 고체로서 수득하였다. 이성질체를 HPLC 및 당업계에 알려진 다른 기술에 의해 정제할 수 있다.
9-아미노독시사이클린
(9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시테트라사이클린)
9- 또는 7-아미노-6-α-테트라사이클린 화합물의 혼합 우레아의 일반적인 합성법:
이소시아네이트 1.2 당량을 DMF 및 디이소프로필에틸아민 2 당량 중 9-아미노 테트라사이클린 화합물의 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 (일반적으로 4 시간 내지 밤새) 교반하였다. 목적 생성물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 단리시켰다. 7-아미노 테트라사이클린 화합물 우레아는 7-아미노 테트라사이클린 화합물을 출발 물질로 사용하여 유사한 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
하기 화합물들은 상기 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 B: 9-아미노나프틸 독시사이클린 우레아
(1-나프틸, 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린 혼합 우레아)
화합물 E: 9-아미노페닐 독시사이클린 우레아
(페닐, 9-아미노-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린 혼합 우레아)
화합물 F: 9-아미노-t-부틸 독시사이클린 우레아
(tert-부틸, 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린 혼합 우레아)
화합물 I: 9-(4'-클로로,2'-트리플루오로메틸페닐 아미노)-독시사이클린 우레아
(4-클로로,2-트리플루오로메틸페닐, 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린 혼합 우레아)
화합물 AJ: 9-(3,5-비스(트리플루오로메틸페닐)아미노)독시사이클린 우레아
(3,5-비스(트리플루오로메틸 페닐), 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린 혼합 우레아)
9- 또는 7-아미노-독시사이클린의 카르바메이트의 일반적인 합성법:
클로로포르메이트 1.2 당량을 디이소프로필에틸아민 2 당량의 존재하에 DMF 중 9-아미노독시사이클린의 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 단리시켰다. 7-아미노 테트라사이클린 화합물 카르바메이트는 7-아미노 테트라사이클린 화합물을 출발 물질로 사용하여 유사한 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하기 카르바메이트를 상기 개요된 일반적인 합성법을 사용하여 합성하였다.
화합물 A: FMOC-9-아미노 독시사이클린
(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린)
화합물 K: 9-(플루오로페닐)독시사이클린 카르바메이트
(N-p-플루오로페닐옥시카르보닐 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린)
화합물 L: 9-(4-메톡시페닐)독시사이클린 카르바메이트
(N-p-메톡시페닐옥시카르보닐 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린)
화합물 M: 9-BOC-아미노 독시사이클린
(N-tert-부틸옥시카르보닐 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린)
화합물 AP: 9-네오펜틸 미노사이클린 카르바메이트
(N-네오펜틸옥시카르보닐 9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린)
테트라사이클린 화합물의 2-아미노티아졸 유도체의 합성법:
플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드 (1.80 g; 5 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ml에 용해시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트 10 ml 중 티오시안산칼륨 (1.2 eq)의 현탁액에 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과시켜 잔류염을 제거하고, 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 황색 조 물질을 이용하여 하기 화합물을 합성하였다.
화합물 AT: 9-FMOC-아미노 독시사이클린 티오카르복스아미드
(3-(플루오레닐메틸옥시카르보닐)-1-(9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린)-티오카르복스아미드)
디이소프로필에틸아민 227 ㎕ (2 eq)의 존재하에 DMF 3 ml 중 9-아미노 독시사이클린 300 mg (0.65 mmol)에 DMF 1 ml 중 플루오레닐메틸옥시-카르보닐 이소티오시아네이트 182 mg을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피를 통해 단리하였다.
6-α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린 티오-우레아
3-(플루오레닐메틸옥시카르보닐)-1-(9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린)-티오카르복스아미드 300 mg (0.405 mmol)을 실온에서 DMF 중 2％ 피페리딘, 2％ DBU의 용액중에서 탈차단시켰다. 다음, 용매를 진한 HCl을 이용하여 산성화시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 1 ml에 용해시키고, 저온의 에틸 아세테이트 100 ml을 적가하였다. 침전된 황색 고체를 여과하여 건조시켰다.
7- 또는 9-(2'-티아졸릴 아미노) 테트라사이클린 화합물의 일반적인 합성법
적절한 α-브로모 케톤을 DMF/디옥산 (3:1)의 혼합물 및 1 당량의 디이소프로필에틸아민 중 테트라사이클린 화합물 티오우레아에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 티아졸 생성물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피를 통해 단리하였다. 하기 티아졸 화합물을 상기 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 N: 9-(4'-페닐 티아졸릴)-아미노 독시사이클린
2-[9-(아미노-6-α-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린)]-4-페닐 티아졸
화합물 O: 9-(4'-에틸 티아졸릴)-아미노 독시사이클린
2-[9-(아미노-6-α-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린)-4-에틸] 티아졸
화합물 Q: 9-(4-메톡시페닐티아졸릴)-아미노 독시사이클린
(2-[(9-아미노-6-α-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린)]-4-(4-메톡시페닐) 티아졸)
화합물 R: 9-(3-니트로페닐티아졸릴)-아미노 독시사이클린
(2-[9-(아미노-6-α-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린)]-4-(3-니트로페닐) 티아졸)
화합물 S: 9-(4-메틸-5-페닐티아졸릴)-아미노 독시사이클린
(2-[9-(아미노-6-α-데옥시-5-히드록시 테트라사이클린)]-4-페닐-5-메틸 티아졸)
화합물 U: (9-(N,N-디메틸 글리실)-독시사이클린)
N,N-디메틸글리신 (1.2 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 다음, 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 9-아미노 독시사이클린 (1 mmol)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸 아민 (DIEA, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 다음, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 DMF를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 MeOH 5 mL에 용해시키고, 오토바이알을 이용하여 여과하고, 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물의 구조는 1H NMR, HPLC 및 MS를 이용하여 특징분석하였다.
실시예 2: 시험관내 최소 억제 농도 (MIC) 분석
하기 분석을 이용하여 일반적인 박테리아 (이. 콜리 (E. coli), 에스. 아우레우스 (S. aureus), 이. 히라에 (E. hirae) 및 이. 파에칼리스 (E. faecalis))에 대한 테트라사이클린 화합물의 효능을 측정하였다. 각각의 화합물 2 mg을 DMSO 100 ㎕에 용해시켰다. 다음, 용액을 양이온 조정된 뮐러 힌톤 브로쓰 (Mueller Hinton broth (CAMHB))에 첨가하여, 최종 화합물의 농도가 200 ㎍/ml이 되었다. 테트라사이클린 화합물 용액을 50 ㎕ 부피로 희석하였고, 시험 화합물의 농도는0.098 ㎍/ml이었다. 광학 밀도 (OD)를 시험 균주의 새로운 로그상 브로쓰 배양물로부터 측정하였다. 최종 세포 밀도가 약 5 x 105CFU/ml이 되도록 희석하였다.
세포 현탁액 50 ㎕을 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 최종 세포 밀도는 대략 5 x 105CFU/ml이었다. 이들 플레이트를 35℃에서 주위 온도 인큐베이터에서 대략 18시간 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 판독하고, 필요에 따라 시각적으로 조사하였다. MIC는 성장을 억제하는 테트라사이클린 화합물의 최저 농도로서 정의된다. 표 2에서,*는 특정 유기체의 성장을 양호하게 억제함을 나타내고,**는 보다 낮은 농도에서 성장을 억제함을 나타내고,***는 성장을 매우 양호하게 억제함을 나타낸다. 특정 치환된 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 MIC가 약 10 ㎍/ml 미만이다. 다른 치환된 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 MIC가 약 5 ㎍/ml 미만이며, 또다른 화합물은 MIC가 약 1 ㎍/ml 미만이다.
균등물
당업계 숙련자는 단지 관례적인 실험만을 이용해서도 본원 명세서에 기재된 특정 과정에 대한 많은 균등물을 인지 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여기며, 첨부하는 특허청구의 범위에 의해 포함된다. 본원 전체에 걸쳐서 인용된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원의 내용은 본원 명세서에 참고로 포함시킨다. 이들 특허 출원 및 다른 문헌의 적절한 화합물, 공정 및 방법은 본 발명 및 그의 실시양태을 위해 선택될 수 있다.

Claims (104)

  1. 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6또는 O이고;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
    R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
    R6, R6'및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 디알킬아미노, 헤테로아릴-아미노 또는 NR7cC(=W')WR7a이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R9는 수소, NR9cC(=Z')ZR9a또는 헤테로아릴-아미노이고;
    Z는 CR9dR9e, NR9b또는 O이고;
    Z'는 O 또는 S이고;
    R9a, R9b, R9c, R9d및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R9d및 R9e는 연결되어 고리를 형성할 수도 있고;
    W는 CR7dR7e, NR7b또는 O이고;
    W'는 O 또는 S이고;
    R7a, R7b, R7C, R7d및 R7e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R7d및 R7e는 연결되어 고리를 형성할 수도 있되,
    단, R7이 수소 또는 디알킬아미노인 경우, R9는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R2, R2', R3, R8, R10, R11및 R12가 각각 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4및 R4'가 각각 알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4및 R4'가 각각 메틸인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물이 테트라사이클린의 유도체인 미노사이클린, 산사이클린, 독시사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린 또는 메타사이클린인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 CH2이고, R7이 수소인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, X가 CH2이고, R7이 N(Me)2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고, X가 CHR6인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5가 히드록실이고, R6이 CH3인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 NR9cC(=Z')ZR9a인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R9c가 수소인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, Z'가 산소인 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NR9b인 화합물.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 산소인 화합물.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서, Z'가 황인 화합물.
  17. 제11항, 제12항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NR9b인 화합물.
  18. 제11항, 제12항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 산소인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R9a가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로방향족 및 멀티시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R9a가 치환 또는 비치환 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R9a가 알콕시카르보닐, 아미노, 아릴카르보닐, 할로겐, 히드록시, 알킬아미노, 알콕시 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의치환체로 치환된 것인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R9a가 메틸, 에틸, t-부틸, n-부틸, i-부틸 또는 n-펜틸인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 알킬이 아릴기로 치환된 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 아릴기가 페닐인 화합물.
  25. 제21항에 있어서, 알킬이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 할로겐이 브롬인 화합물.
  27. 제19항에 있어서, R9a가 멀티시클릭인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R9a가 스테로이딜인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R9a가 콜레스테롤인 화합물.
  30. 제19항에 있어서, R9a가 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 치환 또는 비치환 아릴이 나프틸인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 치환 또는 비치환 아릴이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
  33. 제30항에 있어서, 치환 또는 비치환 아릴이 페닐인 화합물.
  34. 제30항 또는 제33항에 있어서, 아릴이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미도, 할로겐, 니트로, 아조, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 치환체가 알킬인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 알킬이 비치환된 것인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, 알킬이 메틸인 화합물.
  38. 제35항에 있어서, 알킬이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것인 화합물.
  39. 제34항에 있어서, 치환체가 메톡시인 화합물.
  40. 제34항에 있어서, 치환체가 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  41. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 헤테로아릴-아미노인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 헤테로아릴이 치환 또는 비치환 티아졸릴인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 헤테로아릴이 치환 티아졸릴인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 티아졸릴이 치환 또는 비치환 아릴로 치환된 것인 화합물.
  45. 제46항에 있어서, 아릴이 페닐인 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 아릴이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미도, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 아조, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 치환체가 니트로인 화합물.
  48. 제46항에 있어서, 치환체가 알킬인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, 알킬 치환체가 메틸인 화합물.
  50. 제46항에 있어서, 치환체가 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 치환체가 알콕시카르보닐인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, 치환체가 에톡시카르보닐인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 독시사이클린 9-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
    (9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아;
    9-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 우레아;
    9-페닐 독시사이클린 우레아;
    9-t-부틸 독시사이클린 우레아;
    FMOC 9-아미노 독시사이클린;
    9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 우레아;
    9-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
    9-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
    9-BOC 아미노 독시사이클린;
    9-(페닐티아졸릴)아미노 독시사이클린;
    9-(에틸티아졸릴)아미노 독시사이클린;
    (4-플루오로페닐티아졸릴)아미노 독시사이클린;
    9-(4'-메톡시페닐티아졸릴)아미노 독시사이클린;
    9-(3'-니트로페닐티아졸릴)아미노 독시사이클린;
    9-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴)아미노 독시사이클린;
    9-네오펜틸 미노사이클린 카르바메이트;
    9-(페닐티아졸릴)아미노 산사이클린;
    9-(아다만틸티아졸릴)아미노 독시사이클린;
    9-(나프틴-1-일 우레아) 독시사이클린 5-프로판산 에스테르;
    독시사이클린 9-티오카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
    (9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아;
    9-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 티오우레아;
    9-페닐 독시사이클린 티오우레아;
    9-t-부틸 독시사이클린 티오우레아;
    9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 티오우레아;
    9-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
    9-(4-메톡시페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
    9-네오펜틸 미노사이클린 티오카르바메이트;
    9-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아 5-프로판산 에스테르;
    미노사이클린 9-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
    (9-(나프틴-1-일) 미노사이클린 우레아;
    9-(3-메틸-1-부틸) 미노사이클린 우레아;
    9-페닐 독시사이클린 우레아;
    9-t-부틸 미노사이클린 우레아;
    FMOC 9-아미노 미노사이클린;
    9-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 미노사이클린 우레아;
    9-(4'-플루오로페닐) 미노사이클린 카르바메이트;
    9-(4'-메톡시페닐) 미노사이클린 카르바메이트;
    9-BOC 아미노 미노사이클린;
    9-(페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
    9-(에틸티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
    (4'-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
    9-(4'-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
    9-9-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
    9-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린; 및
    9-네오펜틸 독시사이클린 카르바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 9-(페닐티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
    9-(아다만틸티아졸릴) 아미노 미노사이클린;
    미노사이클린 9-티오카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르;
    (9-(나프틴-1-일) 미노사이클린 티오우레아;
    9-(3'-메틸-1-부틸) 미노사이클린 티오우레아;
    9-페닐 미노사이클린 티오우레아;
    9-t-부틸 미노사이클린 티오우레아;
    9-(4'-플루오로페닐) 미노사이클린 티오카르바메이트;
    9-(4'-메톡시페닐) 미노사이클린 티오카르바메이트;
    9-네오펜틸 독시사이클린 티오카르바메이트;
    9-(2'-브로모에틸) 독시사이클린 카르바메이트;
    9-(n-펜틸) 미노사이클린 카르바메이트;
    9-(4'-벤조일벤조일) 아미노 독시사이클린;
    7-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 산사이클린;
    9-(3'-에톡시카르보닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
    7-(4'-메틸페닐) 산사이클린 카르바메이트;
    9-(4'-트리플루오로메톡시페닐) 미노사이클린 우레아;
    9-(3',5'-디퍼플루오로페닐) 미노사이클린 티오우레아;
    9-프로프-2'-에닐 미노사이클린 카르바메이트;
    9-(4'-클로로,2'-니트로페닐) 미노사이클린 우레아;
    9-에틸 미노사이클린 카르바메이트;
    9-n-부틸 미노사이클린 카르바메이트;
    9-n-부트-3-에닐 미노사이클린 카르바메이트; 및
    9-i-부틸 미노사이클린 카르바메이트 및 이들의 제약학상 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 하기 화합물 군으로부터 선택된 화합물.
  56. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 NR7cC(=W')WR7a인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, R7c가 수소인 화합물.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, W'가 산소인 화합물.
  60. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, W'가 황인 화합물.
  61. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, W가 NR7b인 화합물.
  62. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, W가 산소인 화합물.
  63. 제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로방향족 및 멀티시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R7a가 치환 또는 비치환 알킬인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, 상기 알킬이 아릴기로 치환된 것인 화합물.
  66. 제63항에 있어서, 치환 또는 비치환 아릴이 페닐인 화합물.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 아릴이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미도, 할로겐, 니트로, 아조, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, 치환체가 알킬, 알콕시 또는 니트로인 화합물.
  69. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 헤테로아릴아미노인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 헤테로아릴이 치환 또는 비치환 티아졸릴인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, 티아졸릴이 치환 또는 비치환 아릴로 치환된 것인 화합물.
  73. 제72항에 있어서, 아릴이 페닐인 화합물.
  74. 제73항에 있어서, 아릴이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미도, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 아조, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  75. 제74항에 있어서, 치환체가 니트로인 화합물.
  76. 제1항에 있어서, 독시사이클린 7-카르밤산 7H-플루오렌-7-일메틸 에스테르;
    7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아;
    7-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 우레아;
    7-페닐 독시사이클린 우레아;
    7-t-부틸 독시사이클린 우레아;
    7-Fmoc 아미노 독시사이클린;
    7-(4'-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 우레아;
    7-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
    7-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 카르바메이트;
    7-BOC 아미노 독시사이클린;
    7-(3'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
    7-(3'-에틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
    7-(4"-플루오로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
    7-(4"-메톡시페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
    7-(페닐티아졸릴아미노)-산사이클린;
    7-(3'-니트로페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
    7-(4'-메틸,5'-페닐티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
    7-(아다만틸티아졸릴) 아미노 독시사이클린;
    독시사이클린 7-티오카르밤산 7H-플루오렌-7-일메틸 에스테르;
    7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아;
    7-(3-메틸-1-부틸) 독시사이클린 티오우레아;
    7-페닐 아미노 독시사이클린 티오우레아;
    7-t-부틸 아미노 독시사이클린 티오우레아;
    7-(4'-클로로-2'-트리플루오로메틸페닐) 독시사이클린 티오우레아;
    7-(4'-플루오로페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
    7-(4'-메톡시페닐) 독시사이클린 티오카르바메이트;
    7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 우레아 5-프로판산 에스테르;
    7-(나프틴-1-일) 독시사이클린 티오우레아 5-프로판산 에스테르, 및 이들의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  77. 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6또는 O이고;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
    R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
    R6, R6'및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 디알킬아미노, 헤테로아릴-아미노 또는 NR7cC(=W')WR7a이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R9는 수소, NR9cC(=Z')ZR9a또는 헤테로아릴-아미노이고;
    Z는 CR9dR9e, NR9b또는 O이고;
    Z'는 O 또는 S이고;
    R9a, R9b, R9c, R9d및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R9d및 R9e는 연결되어 고리를 형성할 수도 있고;
    W는 CR7dR7e, NR7b또는 O이고;
    W'는 O 또는 S이고;
    R7a, R7b, R7C, R7d및 R7e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R7d및 R7e는 연결되어 고리를 형성할 수 있되,
    단, R7이 수소 또는 디알킬아미노인 경우, R9는 수소가 아니다.
  78. 제77항에 있어서, 상기 테트라사이클린 화합물이 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물인 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 테트라사이클린 반응성 상태가 세균성 감염인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 세균성 감염이 이. 콜리(E. coli), 에스. 아우레우스(S. aureus), 이. 파에칼리스(E. faecalis) 또는 이. 히라에(E. hirae)와 관련이 있는 것인 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 세균성 감염은 비치환된 테트라사이클린 화합물에 대해 내성인 방법.
  82. 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 테트라사이클린 화합물을 제약학상 허용되는 담체와 함께 투여하는 방법.
  83. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6또는 O이고;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
    R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
    R6, R6'및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 디알킬아미노, 헤테로아릴-아미노 또는 NR7cC(=W')WR7a이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R9는 수소, NR9cC(=Z')ZR9a또는 헤테로아릴-아미노이고;
    Z는 CR9dR9e, NR9b또는 O이고;
    Z'는 O 또는 S이고;
    R9a, R9b, R9c, R9d및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R9d및 R9e는 연결되어 고리를 형성할 수도 있고;
    W는 CR7dR7e, NR7b또는 O이고;
    W'는 O 또는 S이고;
    R7a, R7b, R7C, R7d및 R7e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이며, R7d및 R7e는 연결되어 고리를 형성할 수 있되,
    단, R7이 디알킬아미노 또는 수소인 경우, R9는 수소가 아니다.
  84. 제83항에 있어서, 상기 치환된 테트라사이클린 화합물이 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물인 제약 조성물.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 치료 유효량은 세균성 감염의 치료 또는 예방에 유효한 것인 제약 조성물.
  86. 니트로 테트라사이클린 화합물이 형성되는 조건하에서, 테트라사이클린 화합물을 니트로화제와 접촉시키는 단계;
    아미노 테트라사이클린 화합물이 형성되는 조건하에서, 니트로 테트라사이클린 화합물을 수소화제와 접촉시키는 단계; 및
    아미노 테트라사이클린 화합물을 아미노 반응성 기질과 접촉시켜 9- 또는 7-치환된 테트라사이클린 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 7- 또는 9-치환된 테트라사이클린 화합물의 합성 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 치환된 테트라사이클린 화합물이 9-치환된 것인 방법.
  88. 제86항에 있어서, 상기 치환된 테트라사이클린 화합물이 7-치환된 것인 방법.
  89. 제86항에 있어서, 니트로화제가 NaNO2인 것인 방법.
  90. 제86항에 있어서, 니트로화제를 산성 조건하에서 테트라사이클린 화합물과 접촉시키는 방법.
  91. 제86항에 있어서, 상기 수소화제가 수소 기체인 것인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 수소화제가 전이 금속 촉매를 추가로 포함하는 것인 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 촉매가 백금인 것인 방법.
  94. 제86항에 있어서, 상기 아미노 반응성 화합물이 이소시아네이트인 것인 방법.
  95. 제86항에 있어서, 상기 아미노 반응성 화합물이 이소티오시아네이트인 것인 방법.
  96. 제86항에 있어서, 상기 아미노 반응성 화합물이 비치환 또는 치환된 클로로포르메이트인 것인 방법.
  97. 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물이 형성되기에 적절한 조건하에서, 반응성 중간체를 적절한 시약과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 7- 또는 9-치환된 테트라사이클린 화합물의 합성 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6또는 O이고;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
    R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
    R6, R6'및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 디알킬아미노, 헤테로아릴-아미노 또는 NR7cC(=W')WR7a이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R9는 수소, NR9cC(=Z')ZR9a또는 헤테로아릴-아미노이고;
    Z는 CR9dR9e, NR9b또는 O이고;
    Z'는 O 또는 S이고;
    R9a, R9b, R9c, R9d및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이고;
    W는 CR7dR7e, NR7b또는 O이고;
    W'는 O 또는 S이고;
    R7a, R7b, R7C, R7d및 R7e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족이거나, 존재하지 않거나, 또는 프로드럭 잔기이되,
    단, R7이 디알킬아미노 또는 수소인 경우, R9는 수소가 아니다.
  98. 제97항에 있어서, 상기 반응성 중간체가 7- 또는 9-디아조늄염인 것인 방법.
  99. 제97항에 있어서, 상기 반응성 중간체가 7- 또는 9-니트로 화합물인 것인 방법.
  100. 제97항에 있어서, 상기 반응성 중간체가 7- 또는 9-티오우레아인 것인 방법.
  101. 제97항에 있어서, 상기 반응성 중간체가 7- 또는 9-티오카르복사미드인 것인 방법.
  102. 하기 화학식 I의 반응성 중간체 및 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), CHR6, S, NR6또는 O이고;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R4및 R4'는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
    R2', R3, R10, R11및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
    R5는 수소, 히드록실 또는 프로드럭 잔기이고;
    R6및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R9는 수소, 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복사미드 또는 니트로이고;
    R7은 수소, 디알킬아미노, 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복사미드 또는 니트로이되,
    단, R7이 디알킬아미노 또는 수소인 경우, R9는 수소가 아니다.
  103. 제102항에 있어서, R7이 H이고, R9가 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복사미드 또는 니트로 잔기인 반응성 중간체.
  104. 제102항에 있어서, R9가 H이고, R7이 티오우레아, 디아조늄염, 티오카르복사미드 또는 니트로 잔기인 반응성 중간체.
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