JP2012503017A - 関節リウマチの治療用のテトラサイクリン化合物および関連する治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年9月19日出願の米国仮出願第61/098,594号および2008年10月24日出願の米国仮出願第61/108,386号の優先権の恩典を主張し、各々の内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。
テトラサイクリン抗生物質の開発により、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンおよびミノサイクリンなどのいくつかの重要な化合物が得られた。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
式中、
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
式中、
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7はアミノまたは水素であり;
R9は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルであり;
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7はアミノまたは水素であり;
R10は水素、置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
式中、
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
式中、
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7はアミノまたは水素であり;
R9は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルであり;
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7はアミノまたは水素であり;
R10は水素、置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
本発明は部分的に、関節リウマチ(RA)の治療のための方法を提供する。そのような方法としては、T細胞活性化の経口利用可能なモジュレーター、および下流作用の阻害剤の投与を挙げることができるがそれに限定されない。
「7-置換テトラサイクリン化合物」という用語は、7位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。一態様では、7位での置換は、テトラサイクリン化合物がその意図される機能を行う能力、例えば関節リウマチを治療する能力を強化する。一態様では、7-置換テトラサイクリン化合物は7-置換サンサイクリン(すなわちR4がジメチルアミノである)である。別の態様では、7-置換テトラサイクリン化合物は7-置換4-デジメチルアミノサンサイクリン(すなわちR4が水素である)である。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
式中、
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
式中、
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アシルである。
「9-置換テトラサイクリン化合物」という用語は、9位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。一態様では、9位での置換は、テトラサイクリン化合物がその意図される機能を行う能力、例えば関節リウマチを治療する能力を強化する。一態様では、9-置換テトラサイクリン化合物は9-置換4-デジメチルアミノミノサイクリン(すなわちR4が水素であり、R7がジメチルアミノである)である。別の態様では、9-置換テトラサイクリン化合物は9-置換ミノサイクリン(すなわちR4およびR7が各々ジメチルアミノである)である。別の態様では、9-置換テトラサイクリン化合物は9-置換ドキシサイクリンである。別の態様では、9-置換テトラサイクリン化合物は9-置換4-デジメチルアミノドキシサイクリンである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7はアミノまたは水素であり;
R9は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
式中、
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
「7,9-二置換テトラサイクリン化合物」という用語は、7位および9位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。一態様では、7位および9位での置換は、テトラサイクリン化合物がその意図される機能を行う能力、例えば関節リウマチを治療する能力を強化する。一態様では、7,9-二置換テトラサイクリン化合物は7,9-二置換サンサイクリンである。別の態様では、7,9-置換テトラサイクリン化合物は7,9-二置換4-デジメチルアミノサンサイクリンである。別の態様では、7,9-二置換テトラサイクリン化合物は7,9-二置換ドキシサイクリンである。別の態様では、7,9-二置換テトラサイクリン化合物は7,9-二置換4-デジメチルアミノドキシサイクリンである。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルであり;
R9は置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
別の態様では、10-置換テトラサイクリン化合物は10-置換ミノサイクリン誘導体である。一態様では、10位での置換は、テトラサイクリン化合物がその意図される機能を行う能力、例えば関節リウマチを治療する能力を強化する。別の態様では、10-置換テトラサイクリン化合物は10-置換4-デジメチルアミノミノサイクリン誘導体である。別の態様では、10-置換テトラサイクリン化合物は10-置換サンサイクリン誘導体である。別の態様では、10-置換テトラサイクリン化合物は10-置換4-デジメチルアミノサンサイクリン誘導体である。
式中、
R4はアミノまたは水素であり;
R7はアミノまたは水素であり;
R10は水素、置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アシルまたは置換もしくは非置換イミンである。
本発明のテトラサイクリン化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載の方法を使用して合成することができる。
ミノサイクリンまたはサンサイクリンのHCl塩(0.406mol)を水3Lに懸濁させた。NaHCO3 (ミノサイクリンの場合68g、0.812mol、サンサイクリンの場合34g、0.406mol)を3回に分けて使用して、pHを6.5〜7.0に調整した。次に溶液をCH2Cl2 2x1.5Lで抽出した。溶液を濃縮乾固させてテトラサイクリンを遊離塩基1として得た。次に、オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを備えた3L三つ口フラスコ中のテトラヒドロフラン(1.6L)に、遊離塩基をアルゴン下で溶解させた。ヨウ化メチル(289g、2.03mol)を加え、溶液を40〜45℃に約16時間加熱し、その時点で反応が完了したことをLCMSを経由して確認した。次に溶液を氷浴上でヘプタン6Lに注ぎ、5℃未満で少なくとも20分間攪拌した。析出物を濾過し、ヘキサン(400mL)で洗浄した。固体を減圧乾燥させて一定重量にし、ミノサイクリンのメチルアンモニウム塩220g、0.366molまたはサンサイクリンのメチルアンモニウム塩190g、0.340molを得た。
オーバーヘッドスターラー、温度プローブを備えた3L三つ口丸底フラスコ中にて、ジメチルホルムアミド(DMF)200mL、トリフルオロ酢酸(TFA)50mLおよび水15mLの混合物を氷浴上で5℃未満に冷却した。次に4-メチルアンモニウムミノサイクリンまたは4-メチルアンモニウムサンサイクリン(0.166mol)を加えた。Zn粉末(14g、100メッシュ)を約30分毎に6回に分けて加えた(各添加につき約2.33g)。反応をLCMSでモニタリングした。テトラサイクリン出発原料の10%未満が残留している場合、溶液をセライト(登録商標)のベッドを通じて濾過し、水500mLで洗浄した。次に溶液を水2Lに注ぎ、pHをアンモニア水で2.5に調整した。水溶液を最初にジクロロメタン2x1Lで抽出した。一緒にした有機層を水1Lでバックウォッシュし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油状物にし、4-デジメチルアミノミノサイクリンまたは4-デジメチルアミノサンサイクリン0.100molを得た。
2L丸底フラスコ中にて、テトラサイクリン出発原料4 0.115molをメタンスルホン酸350mLに溶解させた。続いて、Ag2SO4 (75g、0.24mol)およびヨウ素(61.5g、0.24mol)を加え、混合物を3時間攪拌した。LCMSにより決定される反応完了の時点で、混合物を4%亜硫酸ナトリウム水溶液(3.5L)に注ぎ、1時間攪拌した。溶液をセライト(登録商標)のベッドを通じて濾過し、水200mlで洗浄した。ジビニルベンジル樹脂を含むカラム上に水層を添加した。全1.0%のトリフルオロ酢酸を有する水中の20〜80%有機物(1:1 メタノール:アセトニトリル)の勾配を使用して生成物5を溶出させた。一緒にした画分について、回転蒸発を使用して有機溶媒を減少させ、pHをNaHCO3水溶液でpH 7に調整し、塩化メチレンで抽出して、生成物5 0.95molを遊離塩基として得た。
7-ヨードサンサイクリン(200mg、0.37mmol)とPd(PPh3)4およびPd(OAc)2 (各0.037mmol)とをジメチルアセトアミド(15mL)中で一緒にし、アルゴン(Ar)で脱気した。別途Na2CO3 (水5mL中117mg、1.11mmol)をArで10分間掃流した後、シリンジにより反応液に加えた。これに続いて、フェニルボロン酸のAr脱気溶液(DMA 5mL中90mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波を使用して110℃に10分間加熱および維持した。溶液をセライト(登録商標)を通じて濾過し、溶媒を減圧除去して粗材料を生成した。分取RP-HPLCにより最終材料を精製した。
9-ヨードテトラサイクリン(0.37mmol)とPd(PPh3)4およびPd(OAc)2 (各0.037mmol)とをジメチルアセトアミド(15mL)中で一緒にし、Arで脱気した。別途Na2CO3 (水5mL中117mg、1.11mmol)をArで10分間掃流した後、シリンジにより反応液に加えた。これに続いて、フェニルボロン酸のAr脱気溶液(DMA 5mL中90mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中にて110℃で10分間加熱し、HPLCを経由してモニタリングした。溶液をセライト(登録商標)を通じて濾過し、溶媒を減圧除去して粗材料を生成した。分取RP-HPLCにより最終材料を精製した。
7-ヨードテトラサイクリンの1mmol試料、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)触媒または等価物50mg、Pd(OAc)2 12mgおよびCuI 32mgを、アセトニトリル10mLに溶解させた。トリエチルアミン(2〜5 mL)およびアルキン3〜5mmolを加え、混合物を室温〜70℃で2〜24時間強力に攪拌した。セライト(登録商標)を通じた濾過および溶媒の減圧除去により粗7-アルキンを生成した。粗材料をH2SO4:H2O (4:1)に溶解させ、室温で2〜4時間攪拌することで、アルキンをアセチルに変換した。分取RP-HPLCにより最終生成物を精製した。
還流冷却器付きの1000mL二つ口または三つ口丸底フラスコに無水InCl3 (12.1g、40.5mmol)を装入し、ヒートガンで減圧乾燥させた。フラスコを周囲温度に冷却し、アルゴンを流した後、無水テトラヒドロフラン(THF)(240mL)を加えた。溶液を-78℃に冷却し、THF中溶液としてのRMgBr(Cl) (122mmol)を加えた。15分後、溶液をゆっくりと室温に昇温して、透明な均一溶液を形成した。反応フラスコに7-ヨードサンサイクリンまたは7-ヨード-4-デジメチルアミノサンサイクリン(36 mmol)、およびPd(t-Bu3P)2 (0.920g、1.80mmol)を加えた。溶液を、完了するまで(約1〜8時間)アルゴン下で加熱還流させた。周囲温度に冷却後、溶液をMeOH (1mL)で反応停止させ、1M HClの攪拌冷溶液(3L)に注いだ。1時間後、溶液をセライト(登録商標)のパッドを通じて濾過し、水ですすいだ。用意されたジビニルベンゼン(DVB)樹脂のベッドを含む大きいフリット漏斗上に水溶液を添加した。最初は冷水(500mL)で溶出させ、次に画分を冷アセトニトリル/水の勾配(500mL)で溶出させた。生成物を含有する画分を減圧濃縮した後、終夜高真空乾燥させて、10gを収率57%で得た。分取RP-HPLCにより画分をさらに精製することができる。
20mL Biotage(登録商標)マイクロ波バイアルに、無水7-ヨード-4-デジメチルアミノサンサイクリン遊離塩基(3.5mmol)、2-オキサゾリルスタンナン(4.38mmol)、Pd(PPh3)4 (0.35mmol)のDMF (20mL)溶液を加えた。100℃で10分間という温度設定を有するBiotage(登録商標)マイクロ波反応器中に、バイアルを固定して配置した。1% TFA/H2Oの溶液(150mL)に反応液を注いだ。溶液をセライト(登録商標)のプラグを通じて濾過し、1% TFA水溶液ですすいだ。DVB樹脂の既に用意された漏斗(3x10cm充填DVBカラム)上に溶液を添加した。添加後、水(100mL)で溶出させ、最後にCH3CNで溶出させて所望の生成物を得た。黄色溶液を減圧濃縮し、分取RP-HPLCでさらに精製した。
無水9-ヨードミノサイクリンまたは9-ヨード-4-デジメチルアミノミノサイクリン遊離塩基(35.0mmol)、4-メチルフェニルチオトリブチルスズ(15.9g、38.5mmol)およびPd(PPh3)4 (2.02g、1.75mmol)の無水DMF (175mL)溶液に、一酸化炭素(CO)を15分間吹き込んだ後、60℃に加熱し、COを充填した大きいバルーンをフラスコに取り付けてCOの陽圧を維持した。12時間後、反応液を室温に冷却し、1% TFA/H2O (500mL)およびメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(500mL)の冷1:1溶液に注いだ。層を分離後、有機層を1% TFA/H2O (500mL)で逆抽出した。DVB樹脂の既に用意された漏斗(7x15cm充填DVBカラム)上に、一緒にした水層を添加した。添加後、1M NaOAcの冷溶液での溶出を、この溶離液が塩基性になるまで行い(約300mL)、次に水(400mL)、最後に1:1 CH3CN/THFで溶出させて所望の生成物を得た。黄色溶液を減圧濃縮し、さらに終夜高真空乾燥させて、18.5gを橙色固体として収率87%で得た。
9-(4-メチルフェニル)チオカルボキシルアシルミノサイクリンまたは9-(4-メチルフェニル)チオカルボキシルアシル-4-デジメチルアミノミノサイクリン(2.80mmol)、銅(I)チオフェン-2-カルボキシレート(CuTC)(0.801g、4.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3) (0.064g、0.070mmol)およびP(2-フリル)3 (0.130g、0.560mmol)の無水THF (5mL)溶液に、既に用意されたR3In (56.0mL、5.60mmol)の0.1M溶液をアルゴン下で加えた後、反応が完了するまで(4〜12時間)溶液を加熱還流させた。室温に冷却後、溶液を冷0.1M HCl (mL)に注ぎ、1時間攪拌した。溶液にセライト(登録商標)を加えた後、セライト(登録商標)の大きいプラグを通じて濾過し、冷水で洗浄した。DVB樹脂の用意されたカラム(3x10cm充填DVBカラム)上に冷溶液を添加した。添加が完了した時点で、水(300mL)で溶出した後、CH3CNでの溶出を、この溶離液が無色になるまで行った。黄色溶液を減圧濃縮した後、分取RP-HPLCでさらに精製した。
500mLフラスコに4-デジメチルアミノ-9-ヨードミノサイクリンまたは9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(4.30mmol)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(37mL)およびN-ヒドロキシスクシンイミド(3.9g、38mmol)を加えた。上記反応物質から残留水を除去するためにトルエンを加えた(37mL)。次に、すべてのトルエンが蒸発するまで、フラスコをロータリーエバポレーター(5mmHg、45℃)上に配置した。フラスコにアルゴンを再充填した後、カニューレを経由して内容物を乾燥500Lフラスコに移した。0.5Lフラスコにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.00g、1.67mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA) (2.60mL、1.48mmol)を加えた。フラスコを減圧(20mmHg)下に配置し、一酸化炭素で3回掃流した。次にフラスコを1.0気圧の一酸化炭素下で60℃に加熱し、すべての出発原料が消費されるまで1時間攪拌したところ、LCMSを経由して決定される、対応するNHS-エステル中間体のピークが形成された。続いて、対応するアミン、アルコールまたは水(438mmol)およびDIEA (4.0mL、38mmol)を加え、反応液をマイクロ波反応器中、100℃で1分間加熱した。反応液をアセトニトリル(150mL)に加えた後、水(0.8L)を加え、トリフルオロ酢酸を使用してpHを2に低下させた。次に溶液をセライト(登録商標)を通じて濾過して触媒を除去し、逆相カラム上に添加し、HPLC (C18、0.2%ギ酸を有する水中の30〜45%アセトニトリルの直線勾配)により粗生成物を精製した。
100mL三つ口フラスコ中に、9-ヨード-4-デジメチルアミノミノサイクリンまたは9-ヨードミノサイクリン(6.11mmol)、酢酸パラジウム(II) (0.071g、0.31mmol)、CuI (0.123g、0.611mmol)、[Pd(PPh3)4] (0.363g、0.31mmol)および攪拌子を装入した。アセトニトリル(30mL)を加え、反応フラスコをArで1分間掃流した。トリメチルシリルアセチレン(1.8mL、過剰)を反応混合物に加えた後、Et3N (3.4mL)を加えた。反応フラスコを85℃(浴温)に加熱し、攪拌した。5分後に取得した反応アリコートは、LCMSにより反応の完了を示した[(ESI+) m/z 理論計算値510.62、実測値511.71 (MH+)]。反応混合物をセライト(登録商標)のベッドを通じて熱時濾過し、フィルターベッドをMeCN 3x10mLで洗浄した。一緒にした濾液を最初に蒸発乾固させ、さらに12時間高真空乾燥させた。乾燥生成物を含むフラスコに、80% TFA水溶液(40mL)を加え、室温で5分間攪拌した後、80℃で5分間攪拌した。この段階で、反応試料は2つの成分、すなわち末端アセチレン(MS: 実測値m/z = 439)および所望の生成物(MS: 実測値m/z = 457.20)を含有していた。H2SO4の80%溶液を反応混合物に約60秒かけて加えた(熱時)。LCMSにより、出発原料の完全な消費および所望の生成物の形成を確認した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた溶液/懸濁液をセライト(登録商標)の上で濾過し、黒色析出物を水3x50mLで洗浄した。氷を約300g加えて、濾液を4〜6℃に冷却した。次に、溶液/懸濁液のpHが約5になるまで固体NaHCO3(約110g)を少しずつ加えることで、冷水溶液を中和した。懸濁液をCH2Cl2の2x300mL部分中で抽出し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、最初にロータリーエバポレーター下、次に高真空下で蒸発乾固させた。材料をメタノールに溶解させ、適切なアルコキシアミンで処理し、3時間攪拌した。反応液をLCMSでモニタリングし、反応の完了時点で分取カラムクロマトグラフィー(C18、20mMトリエタノールアミン水溶液およびTFA中15〜55%アセトニトリルの直線勾配、pH 7.4)により粗生成物を精製した。
100mL三つ口フラスコ中に、9-ヨード-4-デジメチルアミノミノサイクリン(4.001g、6.11mmol)、酢酸パラジウム(II) (0.071g、0.31mmol)、CuI (0.123g、0.611mmol)、[Pd(PPh3)4] (0.363g、0.31mmol)および攪拌子を装入した。アセトニトリル(30mL)を加え、反応フラスコをArで1分間掃流した。トリメチルシリルアセチレン(1.8mL、過剰)を反応混合物に加えた後、Et3N (3.4mL)を加えた。反応フラスコを85℃(浴温)に加熱し、攪拌した。5分後に取得した反応アリコートは、LCMSにより反応の完了を示した[(ESI+) m/z 理論計算値510.62、実測値511.71 (MH+)]。反応混合物をセライト(登録商標)のベッドを通じて熱時濾過し、フィルターベッドをMeCN 3x10mLで洗浄した。一緒にした濾液を最初に蒸発乾固させ、さらに12時間高真空乾燥させた。乾燥生成物を含むフラスコに、80% TFA水溶液(40mL)を加え、室温で5分間攪拌した後、80℃で5分間攪拌した。この段階で、反応試料は2つの成分、すなわち末端アセチレン(MS: 実測値m/z = 439)および所望の生成物(MS: 実測値m/z = 457.20)を含有していた。H2SO4の80%溶液を反応混合物に約60秒かけて加えた(熱時)。LCMSにより、出発原料の完全な消費および所望の生成物の形成を確認した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた溶液/懸濁液をセライト(登録商標)の上で濾過し、黒色析出物を水3x50mLで洗浄した。氷を約300g加えて、濾液を4〜6℃に冷却した。次に、溶液/懸濁液のpHが約5になるまで固体NaHCO3(約110g)を少しずつ加えることで、冷水溶液を中和した。懸濁液をCH2Cl2の2x300mL部分中で抽出し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、最初にロータリーエバポレーター下、次に高真空下で蒸発乾固させた。分取クロマトグラフィー(C18、0.1% TFAを有する水中15〜40%アセトニトリルの直線勾配、280nm)により粗生成物を精製した。
500mLフラスコに、4-デジメチルアミノ-9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(4.00g、8.60mmol)、NMP (50mL)、N-ヒドロキシスクシンイミド(3.9g、38mmol)、攪拌子、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.00g、1.67mmol)およびDIEA (3.0mL、1.7mmol)を加えた。フラスコを減圧(20mmHg)下に配置し、一酸化炭素で3回掃流した。次にフラスコを1.0気圧の一酸化炭素下で60℃に加熱し、すべての4-デジメチルアミノ-9-ヨードミノサイクリンが消費されるまで1時間攪拌したところ、LCMSを経由して決定される、556 M/Zという対応する9-NHS-エステル4-デジメチルアミノミノサイクリン中間体のピーク(M+1)が形成された。次にNHS-エステル中間体とN'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(2.0g、19.6mmol)とを室温で2時間反応させて、LCMSを経由して決定される(M+1)が543 M/Zの非環化中間体を得た。非環化中間体の単離を、アセトニトリル50mLにそれを加えた後、反応混合物を水で希釈して全体積を2.0Lにすることで行った。トリフルオロ酢酸を使用して水をpH 2.0に調整した。次に水溶液を濾過し、DVB樹脂のプラグ上に添加し、精製して(10〜60% MeCN、0.1% TFA)、粗非環化中間体1gを得た。500mL丸底フラスコ中の非環化中間体(2.0g、3.7mmol)にNMP (80mL)およびトルエン(80mL)を加えた。引き続く環化工程中の加水分解を防ぐために、すべてのトルエン/水が蒸発するまで回転蒸発(5mmHg、45℃)に供することで、非環化中間体から残留水を除去した。フラスコにアルゴンを逆充填し、ジイソプロピルアミン(2mL、1.13mmol)を加えた。環化を容易にするために、マイクロ波を使用して内容物を125℃に8分間加熱した。次に内容物をアセトニトリルに加え、水で希釈して最終体積を2リットルにし、トリフルオロ酢酸を加えて最終pHを2にした。次に溶液をセライト(登録商標)を通じて濾過して触媒を除去し、逆相カラム上に添加し、HPLC (C18、0.1% TFAを有する水中の30〜40%アセトニトリルの直線勾配)により粗生成物を精製した。最終生成物を含有する画分をDVBプラグ上に添加し、HCl水溶液(1.0L、0.01N)で洗浄し、メタノールで溶出させて、9-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾイル)-4-デジメチルアミノミノサイクリンのHCl塩(280mg、0.53mmol、12%)を得た。
還流冷却器付きの1000mL二つ口または三つ口丸底フラスコに無水InCl3 (12.1g、40.5mmol)を装入し、ヒートガンで減圧乾燥させた。フラスコを周囲温度に冷却し、アルゴンを流した後、無水THF(240mL)を加えた。溶液を-78℃に冷却し、THF中溶液としてのRMgBr(Cl) (122mmol)を加えた。15分後、溶液をゆっくりと室温に昇温して、透明な均一溶液を形成した。反応フラスコに9-ヨードミノサイクリンまたは9-ヨード-4-デジメチルアミノミノサイクリン(36mmol)、およびPd(t-Bu3P)2 (0.920g、1.80mmol)を加えた。溶液を、完了するまで(約1〜8時間)アルゴン下で加熱還流させた。周囲温度に冷却後、溶液をMeOH (1mL)で反応停止させ、1M HClの攪拌冷溶液(3L)に注いだ。1時間後、溶液をセライト(登録商標)のパッドを通じて濾過し、水ですすいだ。用意されたDVB樹脂のベッドを含む大きいフリット漏斗上に水溶液を添加した。最初は冷水(500mL)で溶出させ、次に画分を冷アセトニトリル/水の勾配(500mL)で溶出させた。生成物を含有する画分を減圧濃縮した後、高真空乾燥させた。分取RP-HPLCにより粗材料をさらに精製した。
還流冷却器付きの1000mL二つ口または三つ口丸底フラスコに無水InCl3 (12.1g、40.5mmol)を装入し、ヒートガンで減圧乾燥させた。次にフラスコを周囲温度に冷却し、アルゴンを流し、無水THF(240mL)を加えた。溶液を-78℃に冷却し、THF中溶液としてのEtMgBr (122mmol)を加えた。15分後、溶液をゆっくりと室温に昇温して、透明な均一溶液を形成した。反応フラスコに9-ヨードドキシサイクリン(36mmol)、およびPd(t-Bu3P)2 (0.920g、1.80mmol)を加えた。溶液を、完了するまで(約1〜8時間)アルゴン下で加熱還流させた。周囲温度に冷却後、溶液をMeOH (1mL)で反応停止させ、1M HClの攪拌冷溶液(3L)に注いだ。1時間後、溶液をセライト(登録商標)のパッドを通じて濾過し、水ですすいだ。用意されたDVB樹脂のベッドを含む大きいフリット漏斗上に水溶液を添加した。最初に冷水(500mL)で溶出させた。次に、画分を冷アセトニトリル/水の勾配(500mL)で溶出させた。分取RP-HPLCにより粗材料をさらに精製した。
無水9-ヨードミノサイクリンまたは9-ヨード-4-デジメチルアミノミノサイクリン遊離塩基(3.5mmol)、スタンナン(4.38mmol)、CuI (0.067g、0.350mmol)、P(2-フリル)3 (0.163g、0.700mmol)およびPd2(dba)3 (0.081g、0.088mmol)のDMF (20mL)溶液を、20mL Biotage(登録商標)マイクロ波バイアル中に加えた。100℃で10分間という温度設定を有するBiotage(登録商標)マイクロ波反応器中に、バイアルを固定して配置した。1% TFA/H2Oの溶液(150mL)に反応液を注いだ。溶液をセライト(登録商標)のプラグを通じて濾過し、1% TFA水溶液ですすいだ。DVB樹脂の既に用意された漏斗(3x10cm充填DVBカラム)上に溶液を添加した。粗材料を添加後、水(100mL)で溶出させ、最後にCH3CNで溶出させて所望の生成物を得た。黄色溶液を減圧濃縮し、分取RP-HPLCでさらに精製した。
無水遊離塩基4-デジメチルアミノミノサイクリン(25.0mmol)の無水THF (163mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(87.5mL、87.5mmol)の1M溶液をアルゴン下0℃で滴下した。45分後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(18.8g、52.5mmol)を一度に加えた。1時間後、溶液を室温にゆっくりと昇温した。さらに2時間後、0.1M HClの強力攪拌溶液およびセライト(登録商標)にこの溶液をゆっくりと注いだ。15分後、溶液をセライト(登録商標)の大きいプラグを通じて濾過し、0.1M HClですすいだ。精製用DVB樹脂上に水層を添加した。この溶液を添加した後、0.1M HCl溶液で溶出させ、次に濃HCl 1mLを有するCH3CNで溶出させ、この黄色溶離液を無色になるまで収集した。溶液を減圧濃縮し、さらに高真空乾燥させて、10-トリフレート中間体を得た。200mL丸底フラスコにTHF (40mL)、攪拌子およびInCl3 (4.4g、20.0mmol)を加えた。次にフラスコを、乾燥氷浴中に配置することで-78℃に冷却した。塩化メチルマグネシウムのTHF溶液(20mL、3.0N、60mmol)を攪拌溶液に5分かけてゆっくりと加え、トリメチル-インジウム中間体ストック溶液を生じさせた。反応液を室温に昇温した。10-トリフレート中間体(0.61mmol)に、N-メチルピロリドン(10mL)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (PdCl2(PPh3)2) (1.0g、1.4mmol)および上記トリメチル-インジウム中間体ストック溶液(15mL)を加えた。反応液を110℃の温度で4分間の持続時間、マイクロ波照射に供した。次に、アセトニトリル(10%)を含有する水溶液(2.0L)に反応液を加え、pH 2に達するまでTFAを加えた。次に溶液をセライト(登録商標)を通じて濾過して触媒を除去し、逆相カラム上に添加し、RP-HPLCで精製した。
無水遊離塩基サンサイクリン(25.0mmol)の無水THF (163mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(87.5mL、87.5mmol)の1M溶液をアルゴン下0℃で滴下した。45分後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(18.8g、52.5mmol)を一度に加えた。1時間後、溶液を室温にゆっくりと昇温した。さらに2時間後、0.1M HClの強力攪拌溶液およびセライト(登録商標)にこの溶液をゆっくりと注いだ。15分後、溶液をセライト(登録商標)の大きいプラグを通じて濾過し、0.1M HClですすいだ。精製用DVB樹脂上に水層を添加した。この溶液を添加した後、0.1M HCl溶液で溶出させ、次に濃HCl 1mLを有するCH3CNで溶出させ、この黄色溶離液を無色になるまで収集した。溶液を減圧濃縮し、さらに高真空乾燥させて、10-トリフレート中間体を得た。20mL Biotage(登録商標)マイクロ波バイアル中にて、サンサイクリン-10-トリフレート遊離塩基(3.50mmol)のDMF (10mL)およびH2O (10mL)中溶液に、ギ酸アンモニウム(0.662g、10.5mmol)、LiCl (0.297g、7.00mmol)およびCl2Pd(dppf) (0.022g、0.175mmol)を加えた。100℃で7分間という温度設定を有するBiotage(登録商標)マイクロ波反応器中に、バイアルを固定して配置した。冷却後、バイアルを開放し、1% TFA/水溶液に注いだ。溶液をセライト(登録商標)のプラグを通じて濾過し、濾液が無色になるまで1% TFA/水ですすいだ。用意された半精製用DVB樹脂上に水溶液を添加した。溶液を添加した後、蒸留水で溶出させて塩を除去し、次にCH3CNで溶出させ、この黄色溶離液が無色になるまで溶離液を収集した。溶液を減圧濃縮し、逆相カラム上での分取クロマトグラフィーでさらに精製した。一緒にした画分を減圧濃縮して淡黄色固体を得た。
本発明はまた、対象において関節リウマチを治療するための方法であって、有効量の本発明のテトラサイクリン化合物(例えば式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VIまたは表2の)を対象に投与することにより、関節リウマチを治療する段階による方法に関する。
本発明はまた、治療有効量のテトラサイクリン化合物(例えば式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VIまたは表2の化合物)および任意で薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物に関する。
本発明の化合物を、本明細書に記載のように、当業者の熟練の範囲内で記載された手順に修正を加えて、作製することができる。例えば上記スキーム1〜16および実施例4の特性決定データを参照。
ミノサイクリン誘導体(J、W、AFおよびAT)を試験し、ミノサイクリンとは対照的に抗菌活性を有さないことがわかった。これらはラットにおいて経口投薬後に生体利用可能である。
予めカニューレ挿入した(静脈内群の場合は頸静脈および頸動脈、経口群の場合は頸動脈)雄CD/IGSラット(約250g)を使用した。ラットを終夜絶食させた後、投薬を行い、投薬の2時間後に食物の入手手段を復活させた。ラットに化合物約0.25mL(用量1mg/kg)を静脈内経路で(頸静脈を経由して20秒にわたって)、または溶液0.5mL(用量5mg/kg)を経口的に投与した。EDTA抗凝固剤を有する管中に血液(300μL)を様々な時点で採取し、遠心分離し、血漿を採取し、-20℃で凍結保存した。最終採血後に動物をCO2で安楽死させた。血漿を抽出し(67%アセトニトリル/33%水中0.1%トリフルオロ酢酸)、化合物のレベルをHPLC/MSによって標準曲線に対して定量化した。
b タンパク質合成阻害を、Promega Corporation (ウィスコンシン州マジソン)のインビトロ転写/翻訳アッセイシステム(環状DNA用大腸菌S30抽出システム、カタログ番号L1020)を、製造者の説明書(技術報告番号TB092)に従って使用して測定した。
c PK、薬物動態; すべての試料をLC-MS/MS上で分析し、パラメータをWinNonLinプログラムを使用して計算した。
d % F、化合物5mg/kgの経口投薬後の吸収率。
臨床試験は、ミノサイクリンが関節リウマチ(RA)患者において疾患症状を改善することができることを実証した。ミノサイクリンの4つの非抗菌性類似体(J、W、AFおよびAT)を合成し、コラーゲン誘導性関節炎(CIA)という疾患のマウスモデルにおいて試験した(上記参照)。オスDBA/1マウスを、ウシII型コラーゲン200μgで皮内免疫し、3週間後にコラーゲンで追加免疫した。ミノサイクリンおよび4つの非抗菌性ミノサイクリン誘導体の腹腔内投与を、疾患発症後に開始した。足の厚さを測定し、動物を毎日スコアリングした。デキサメタゾンおよびメトトレキサートでのCIAの治療は、足の炎症を、4mg/kgおよび12mg/kgの用量でそれぞれ82%および45%阻害した。ミノサイクリンは、この疾患を25mg/kg/日で22%、50 mg/kg/日で45%阻害した。ミノサイクリン誘導体は各々、ミノサイクリンよりも強力にCIAを阻害し、足腫脹の阻害は25mg/kg/日で60〜81%の範囲であった。ミノサイクリン誘導体のCIA阻害のEC50値は、ミノサイクリンおよびメトトレキサートのそれより低かった。サイトカイン(IL-1、IL-6、RANKLおよびMCP-1)ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP-9)の足蹠組織内レベルは、デキサメタゾンおよびメトトレキサートでのマウスの治療的処置後に減少したが、ミノサイクリンでは減少しなかった。しかし、本発明の2つのミノサイクリン誘導体は、足蹠組織におけるこれらのバイオマーカーのレベルを阻害した。これらの化合物は、抗菌薬の慢性投与に関連する有害作用のない、一般的に使用される細胞毒性薬の代替物として、RAの経口処置に有効であり得る。
1. 雄DBA/1マウスを、ウシII型コラーゲン200μgの完全フロイントアジュバント中乳濁液で皮内免疫した。
2. 21日目に、マウスは、不完全フロイントアジュバント中コラーゲン100μgの皮内追加免疫を受け取った。
3. 疾患発症(追加免疫後3〜4日目)から7日間毎日、化合物を腹腔内投与した。
4. 足部腫脹をエンジニアリングマイクロメーターにより測定し、疾患重症度をそれに従ってスコアリングした(1、紅斑および軽度の腫脹が足根関節または足首関節に限局される; 2、紅斑および軽度の腫脹が足首から中足部まで広がる; 3、紅斑および中程度の腫脹が足首から中足骨関節まで広がる; 4、紅斑および重度の腫脹が足首、足部および指を包囲する)。
5. 足の厚さの変化(Δ) = マウス(実験)の4足より得られる足の厚さの和 - 同一マウスの4足より得られるベースラインの足の厚さの和。
6. 阻害% = 足の厚さの累積Δ(疾患群 - 化合物処置群)/足の厚さの累積Δ(疾患群)。
1. 投薬の5〜7日後にマウスより足を収集し、解剖して皮膚を取り除いた。
2. 次に足を、1xプロテアーゼ阻害剤を含有する氷冷PBS (2ml/4足/マウス)中で、Polytronホモジナイザーを使用して均質化した。
3. 均質化した試料からデブリおよび粒子を遠心分離により除去した。
4. 液体層を収集して、R & D SystemのELISAキットを使用するMMP-9、IL-1、IL-6、RANKL、MCP-1およびTNFα分析に供した。
ミノサイクリン誘導体J、W、AFおよびATは、マウスコラーゲン誘導性関節炎(CIA)モデルにおいて疾患発症後に投与した場合、関節炎を阻害した。足腫脹および臨床スコアの減少に対する効果は、ミノサイクリンまたはメトトレキサートのいずれかに比べて大きかった。表4A〜4Gは、CIAモデルにおいて疾患重症度を減少させる上でのデキサメタゾン、メトトレキサート、ミノサイクリンならびにミノサイクリン誘導体J、W、AFおよびATのインビボ有効性を示す。具体的には、表4Aは、4mg/kg/日で腹腔内投薬したデキサメタゾン、および媒体(腹腔内)のデータを示す。表4Bは、12mg/kg/日で腹腔内投薬したメトトレキサート、および媒体(腹腔内)のデータを示す。表4Cは、25mg/kg/日で腹腔内投薬したミノサイクリン、および媒体(腹腔内)のデータを示す。表4Dは、25mg/kg/日で腹腔内投薬した化合物W、および媒体(腹腔内)のデータを示す。表4Eは、25mg/kg/日で腹腔内投薬した化合物J、および媒体(腹腔内)のデータを示す。表4Fは、25mg/kg/日で腹腔内投薬した化合物AF、および媒体(腹腔内)のデータを示す。表4Gは、25mg/kg/日で腹腔内投薬した化合物AT、および媒体(腹腔内)のデータを示す。
いくつかの置換テトラサイクリン化合物を、抗菌活性およびCIAモデルの阻害に関して試験した。結果を表9に示す。
各化合物2mgをDMSO 100μlに溶解させる。次に溶液を、カチオン調整したミューラーヒントンブロス(CAMHB)に加えて、最終化合物濃度を1ml当たり200μgにする。テトラサイクリン化合物溶液を体積50μLに希釈し、試験化合物濃度を0.098μg/mlにする。試験株の新鮮な対数期ブロス培養物より、光学濃度(OD)決定を行う。希釈を行って最終細胞密度1x106 CFU/mlを実現する。OD=1では、異なる属の細胞密度はおよそ以下の通りであるはずである。
大腸菌 1x109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌(S. aureus) 5x108 CFU/ml
エンテロコッカス種(Enterococcus sp.) 2.5x109 CFU/ml
1. 雄DBA/1マウスを、ケタミン/キシラジン(1.25mg/ml:0.25mg/ml、100μl/マウス)の腹腔内注射により麻酔した。
2. 麻酔したマウスを、完全フロイントアジュバント中のウシII型コラーゲン100または200μgで構成される乳濁液0.1または0.2ml(50μl/スポットx2または4スポット)で、尾の底部において皮内免疫した。
3. 免疫後21日目に、マウスは、不完全フロイントアジュバント中のウシII型コラーゲン100μgで構成される乳濁液100μl(50μl/スポットx2スポット)の皮内追加免疫を受け取った。
4. 疾患症状の発症後(通常は追加免疫後3〜4日)、テトラサイクリン誘導体を毎日マウスに腹腔内経路または経口経路を経由して8〜15日間投与した。メトトレキサート(12mg/kg/日)またはデキサメタゾン(4mg/kg/日)を炎症抑制用の対照として使用した。
5. 症状の出現後8〜15日間、疾患重症度を毎日スコアリングした。
a. 前肢および後肢の手指/足指における炎症の存在に関する目視による臨床スコア:
1. 紅斑および軽度の腫脹が中足部(足根)または足首関節に限局される
2. 紅斑および軽度の腫脹が足首から中足部まで広がる
3. 紅斑および中程度の腫脹が足首から中足骨関節まで広がる
4. 紅斑および重度の腫脹が足首、足部および指を包囲する。
b. 前肢および後肢における足浮腫の存在に関する臨床腫脹スコア:
イソフルラン吸入またはケタミン/キシラジン(1.25mg/ml:0.25mg/ml、100μl/マウス)腹腔内注射の後に、足の厚さを毎日エンジニアリングマイクロメーターにより測定した。
以下の表10は、本発明のいくつかの化合物のLCMSおよび1H NMRデータを示す。
本明細書に記載の具体的な手順の数多くの等価物を、当業者は認識するか、または単なる日常的な実験を使用して確認できるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。本出願全体を通じて引用されるすべての参考文献、特許および特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願および他の文献の適切な構成要素、プロセスおよび方法を、本発明およびその態様のために選択することができる。
Claims (20)
- R4がジメチルアミノである、請求項1記載の使用。
- R4が水素である、請求項1記載の使用。
- R7が置換もしくは非置換アシルである、請求項1記載の使用。
- R7が置換もしくは非置換フェニルである、請求項1記載の使用。
- R4がジメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノである、請求項6記載の使用。
- R4が水素であり、かつR7がジメチルアミノである、請求項6記載の使用。
- R9が置換もしくは非置換C1〜C5アルキルである、請求項6記載の使用。
- R9が非置換C2〜C4アルキルである、請求項9記載の使用。
- R9が置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項6記載の使用。
- R9が置換ピロリルである、請求項11記載の使用。
- R9が置換もしくは非置換アシルである、請求項6記載の使用。
- R9がアルコキシ置換アシルである、請求項13記載の使用。
- R4が水素である、請求項15記載の使用。
- R4が水素であり、かつR7がジメチルアミノである、請求項17記載の使用。
- R4がジメチルアミノであり、かつR7が水素である、請求項17記載の使用。
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