BRPI0720569B1 - compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DE TETRACICLINA SUBSTITUÍDA. A presente invenção se refere, pelo menos em parte, a novos compostos de tetraciclina substituída. Esses compostos de tetraciclina podem ser usados para tratar diversos estados que respondam aos compostos de tetraciclina, tal como infecções bacterianas e neoplasmas.
Description
[001]Esse pedido de patente reivindica prioridade ao Pedido de Patente US Provisória n° 60/876.313, depositado em 21 de Dezembro de 2006 e Pedido de Patente US Provisória n° 60/943.003, depositado em 8 de Junho de 2007. Os conteúdos dos pedidos de patente acima são incorporados por este em suas totalidades.
[002]O desenvolvimento dos antibióticos com tetraciclina foi o resultado direto de uma análise sistemática de espécimes do solo coletadas de muitas partes do mundo para evidência de microorganismos capazes de produzir composições bactericidas e/ou bacteriostáticas. O primeiro desses novos compostos foi introduzido em 1948 sob o nome clortetraciclina. Dois anos mais tarde, a oxitetraciclina se tornou disponível. A elucidação da estrutura química desses compostos confirmou sua semelhança e forneceu a base analítica para a produção de um terceiro membro desse grupo em 1952, a tetraciclina. Uma nova família de compostos de tetraciclina, sem o grupo metila ligado ao anel presente em tetraciclinas anteriores, foi preparada em 1957 e se tornou publicamente disponível em 1967; e a minociclina foi colocada em uso em 1972. Recentemente, esforços em pesquisa têm se concentrado no desenvolvimento de novas composições antibióticas de tetraciclina eficazes sob condições terapêuticas e vias de administração variadas. Os novos análogos de tetraciclina também foram investigados, o qual pode provar que eles sejam iguais a ou mais eficazes do que os compostos de tetraciclina originalmente introduzidos. Os exemplos incluem as Patentes US n° 2.980.584; 2.990.331; 3.062.717; 3.165.531; 3.454.697; 3.557.280; 3.674.859; 3.957.980; 4.018.889; 4.024.272; e 4.126.680. Estas patentes são representativas da variação de composições farmaceuticamente ativas de tetraciclina e de análogos de tetraciclina.
[003]Historicamente, logo depois de seu desenvolvimento e introdução inicial, descobriu-se que as tetraciclinas são altamente eficazes farmacologicamente contra riquétsias; diversas bactérias gram-positivas e gram-negativas; e os agentes responsáveis por linfogranuloma venéreo, conjuntivite de inclusão, e psitacose. Assim, as tetraciclinas se tornaram conhecidas como antibióticos de “amplo espectro”. Com o estabelecimento subsequente de sua atividade antimicrobiana in vitro,a eficácia em infecções experimentais, e propriedades farmacológicas, as tetraciclinas como uma classe rapidamente se tornaram amplamente usadas para fins terapêuticos. Entretanto, esse uso difundido das tetraciclinas tanto para males e doenças mais ou menos importantes levou diretamente ao surgimento de resistência a esses antibióticos mesmo dentre espécies bacterianas altamente suscetíveis tanto comensais como patogênicas (por exemplo, pneumococos e Salmonela). O surgimento de organismos resistentes à tetraciclina resultou em um declínio geral no uso de tetraciclinas como antibióticos de escolha.
[004]Em uma modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula I: onde X é CHC(R13Y’Y), CR6’R6, C=CR6’R6, S, NR6, ou O; E é NR7dR7e, OR7f ou (CH2)o-iC(=W’)WR7g; Wé O, S, NR7h ou CR7iR7j; WéO, Sou NR7k; R2, R2’, R4’, R4a e R4b são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, hetero aromático ou uma fração de um pró-fármaco; R3, R10, R11 e R12 são, cada um, hidrogênio ou uma fração de um pró-fármaco; R4 é NR4aR4b, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio; R5 e R5 são, cada um, hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquila carbonilóxi, ou aril carbonilóxi; R6 e R6 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f R7g R7h, R7i R7j θ R7k são, cada UH1, independentemente, hidrogênio, alila, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, alquilamino, aminoalquila, acila, arila, arilalquila, alquilcarbonilóxi, alquilcarboniloxialquila ou arilcarbonilóxi, ou R7c e R7d ou R7c e R7f são ligados para formar um anel; R8 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R9 é hidrogênio, nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso, ou -(CH2)o-3(NR9c)o-iC(=Z’)ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z’ é O, S, ou NR9f; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são, cada um, independentemente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, hetero aromático ou uma fração de um pró- fármaco; R13 é hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e Y’ e Y são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, amido, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[005]Em outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula II: onde X é CHC(R13Y’Y), CR6R6, C=CR6’R6, S, NR6, ou O; J é NR7mR7n, OR7° ou heteroarila; R2, R2’, R4’, R4a e R4b são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de um pró-fármaco; R3, R10, R11 e R12 são, cada um, hidrogênio ou uma fração de um pró-fármaco; R4é NR4aR4b alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio; R5 e R5 são, cada um, independentemente, hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquila ciano, ou aril ciano; R6 e R6 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R7', R7m, R7n e R7° são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, acila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arila, arilalquila, alquilciano, ou arilciano; R8 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R9 é hidrogênio, nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso ou -(CH2)o-3(NR9c)o-iC(=Z’)ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z’ é O, S, ou NR9f; Rθa, R9b R9c R9d R9e e R9f sθ0 cac|a um jndependenteiTiente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterociclico, heteroaromático ou uma fração de um pró- fármaco; R13 é hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e Y’ e Y são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, amido, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[006]Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula III: onde R7p é acila, alquilamino, ou heteroarila; R10a é hidrogênio, arila, carboxilato ou alcoxicarbonila; R13 é hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[007]Em outra modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula IIla: onde R4p é -N(CH3)2 OU hidrogênio; R7p é hidrogênio, amino, acila, heteroarila, aminoalquila; R10a’ é hidrogênio, heteroarila, alcoxicarbonila, carboxilato, ciano, alquila ou alcóxi; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[008]A presente invenção também se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula IV: onde L é O, NH ou SH; K é N ou CR7p’; M é N ou CR7p”; R7p’ é hidrogênio; R7p’’ é hidrogênio, aminoalquila ou alcoxicarbonilaminoalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[009]Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula IVa: onde L* é O, NH ou S; *M é N, CH ou CR7ps”; R7ps’’ é aminoalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
[0010]Em outra modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula V: onde R4 é hidrogênio; R4 é hidrogênio ou alquilamino; R9f é CR9gNR9h ou CR9iR9jNR9kR91; R9g, R9h, R91, R9j, R9k e R91 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, hidroxila, amino, ureia ou alcóxi, ou R9k e R91 são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0011]Em outra modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula Va: onde Q é -CH2OU -C=CH2; R4 é hidrogênio; R4’ é hidrogênio ou alquilamino; R5a’ é hidrogênio ou hidroxila; R7qa θ -N(CH3)2 OU hidrogênio; R9q é CR9g,NR9h’ ou CR9i’ R9f NR9k’ R91’; R9g, R9h, R91, R9j, R9k’ e R91 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, hidroxila, amino, ureia ou alcóxi, ou R9k e R91 são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0012]Em uma modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula VI: X é CHC(R13Y’Y), CR6'R6, C=CR6’R6, S, NR6, ou O; p é uma ligação simples ou uma ligação dupla; Q é CR7s quando p é uma ligação dupla, ou Q é CR7s’R7s” quando p é uma ligação simples; R2, R2’, R4’, R4a e R4b são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de um pró-fármaco; R3, R10, R11 eR12 são, cada um, hidrogênio ou uma fração de um pró-fármaco; R4 é NR4aR4b, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio; R5 e R5’ são, cada um, independentemente, hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquila ciano, ou aril ciano; R6 e R6 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R7s, R7s’ e R7s são, cada um, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, aminoalquila, alquilamino, arila, acila, arilalquila, alquila ciano, ou arilciano; R8 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R9 é hidrogênio, nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso -(CH2)o-3(NR9c)o-iC(=Z’)ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z’ é O, S, ou NR9f; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são, cada um, independentemente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de um pró- fármaco; R13 é hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e Y’ e Y são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, amido, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0013]Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula VII: onde X é CR6 R6; R5 é hidroxila ou hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6’ hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio; R7r é hidrogênio ou alquilamino; R9m é heteroarila, aminocarbonila, hidroxiaminocarbonila, alcoxiaminocarbonila ou -CR9m’NR9m”; R9m’ e R9m” são, cada um, hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0014]Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula VIla: onde X é CR6*’R6*; R5* é hidrogênio; R5*’ é hidrogênio hidroxila; R6* é hidrogênio ou alquila; R6*’ é hidrogênio; R7r* é hidrogênio, alquila, heteroarila, acila ou alquilamino; R9m* é aminoalquila, uma fração heterocíclica, arila, -CONR9maR9mb; -COR9m*’, -COOR9m*’’ialquila, cicloalquila ou hidrogênio; R9m*’ é aminoalquila, arila ou alquila; R9m*’’ é alquila, alcoxialquila ou hidroxialquila; R9ma e R9mbsão, cada um, hidrogênio, hidroxila, alquila, hidroxialquila, arila ou alcóxi ou são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0015]A presente invenção também se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula VIII: onde: T é N ou CR7td; R4 é alquilamino ou hidrogênio: R4 é hidrogênio; R7te é hidrogênio. R7ta, R7tb, R7tce R7td são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxialquila, hidroxialquilaminocarbonila, alquilamino alquilóxi, aminocarbonila, alquilaminoalquilaminocarbonila, aminoalquilaminocarbonila, metilpiperazinilcarbonila, alquilam inocarbonila, heteroarilalquilaminocarbonila, alcoxicarbonilalquilaminocarbonila, acilaminoalquilaminocarbonila, alcoxiaminocarbonila, alcoxialquilaminocarbonila ou alquilaminoalquilcarbonilamino, ou R7tb e R7tc são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0016]Em outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula VIlla: onde: T* é N ou CH; R4* é hidrogênio ou alquilamino; R7ta* é hidrogênio ou halogênio; R7tb* é hidrogênio, -CH=CHCN, hidroxialquila, -CONR7tbaR7tbb; -NHCOR7tbd; R7tba” 1 e R7tbb” são ligados para formar um anel; ou R7tba é hidrogênio ou alquila e R7tbb é hidrogênio, alcóxi, alquila ou -(CH2)xR7tbc; R7‘bc é amino, alquila, alcoxicarbonila, alcóxi, hidroxila, arila, uma fração heterocíclica ou alcoxicarbonilamino; R7tbd é -(CH2)yR7tbe, onde R7tbe é amino; R7tc* é hidrogênio, -O(CH2)zRtca; -CONHRtcb ou -NHCOR7td; onde Rtcb é - (CH2)wRtcc e Rtca e Rtcc são, cada um, amino; R7td é alcóxi; ou R7tb* e R7tc‘ são ligados pra unir um anel; w, x, y e z são cada um, independentemente, um número inteiro entre 0 e 5; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0017]Em uma modalidade, a presente invenção também se refere a compostos de tetraciclina substituída de Fórmula IX: onde: R7u é hidrogênio ou ciclo alquila; R7u" é alquila, alquilcarboniloxialquiloxicarbonila, ou amino alquila, ou R7u’ e R7u" são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0018]Em ainda outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula (IXa): onde R7u* é hidrogênio; R7u*' é alquila ou -(CH2)dR7ua, onde d é um número inteiro entre 0 e 5 e R7ua é amino; ou R7u* e R7u*’ são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0019]Em outra modalidade, a presente invenção também se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula X: onde R7vé alquila, hidrogênio ou alila; R7v" é arilalquila ou alquilcarboniloxialquiloxicarbonila; ou R7v’ θ f^7v” sθ0ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0020]Em ainda outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula Xa: onde R7v‘ é alquila, hidrogênio ou alila; R7v* é arilalquila ou -COO(CH2)fR7va; ou R7V* E R7V*>são ligados para formar um anel; f é um número inteiro entre 0 e 5; R7va é alquilciano; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0021]Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere, pelo menos em parte, a um composto de tetraciclina substituída de fórmula: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0022]Em outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XI: onde R7w é cicloalquila; R9w é hidrogênio ou aminoalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0023]Em ainda outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula Xla: onde R7w* é cicloalquila; R9w* é hidrogênio ou -CH2NR9waR9wb; R9wa é alquila e R9wb é alila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0024]Em uma modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XII: onde R7x é isopropila, dimetilamino, ou hidrogênio; R9x é metila, etila, furanila, isopropila, ciclopropila, 2-dimetil-propila, C(=O)NR9X’R9X”, C(=O)OR9X’, C(=O)R9X’, tioazolila, oxadiazolila, hidrogênio, fenila, benzamidila, diidropirano, pirazolila, imidazolila, ou pirrolila; R9x e R9x” são, cada um, independentemente, hidrogênio, f-butila, fenila, hidroxietila, etila, 2-dimetilpropila, ou alcoxietila; R10x é hidrogênio ou alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, desde que R7x não seja hidrogênio ou dimetilamino quando R9x e R10x são ambos hidrogênio.
[0025]Em uma modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XIII: onde h é um número inteiro entre 0 e 5; R9* é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso, alquilcarbonila, arilcarbonila, carboxilato, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou amino carbonila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0026]Em ainda outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XIV: onde R5y é hidrogênio ou hidroxila; R7y é hidrogênio ou dimetilamino; R9y é hidrogênio; R9y' é -CH2-cicloalquila ou -CH2-arila substituída; ou R9y e R9y’ são ligados para unir um anel piperidinila substituído ou um anel tetraciclopiridinila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0027]Em ainda outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XV: onde R9z é hidrogênio; R9z’ é alquila substituída com halogênio; ou R9z e R9z’ são ligados para formar um anel piperidinila substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0028]Em ainda outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XVI: onde R9z* é -(CH2)tR9za; t é um número inteiro de 0 a 1; R9za é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, ahlalquenila, arilalquinila, tionitroso, alquilcarbonila, arilcarbonila, carboxilato, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou aminocarbonila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de tetraciclina da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III, Illa, IV, IVa, V, Va, VI, VII, Vila, VIII, Villa, IX, IXa, X, Xa, XI, Xia, XII, XIII, XIV, XV ou XVI ou um composto listado na Tabela 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0029]Em ainda outra modalidade, a invenção se refere, pelo menos em parte, a métodos para o tratamento de indivíduos de um estado que responde a tetraciclinas pela administração a eles de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III, Illa, IV, IVa, V, Va, VI, VII, Vila, VIH, Villa, IX, IXa, X, Xa, XI, Xia, XII, XIII, XIV, XV ou XVI ou um composto listado na Tabela 2 ou um composto de tetraciclina de outro modo descrito neste.
[0030]A Figura 1 é uma comparação gráfica da modulação de inflamação induzida por carragenana no modelo de edema na pata de rato entre a doxiciclina e o composto A.
[0031]A Figura 2 é uma comparação gráfica da modulação de inflamação induzida por carragenana no modelo de edema na pata de rato entre a minociclina e o composto P.
[0032]A presente invenção se refere, pelo menos em parte, a novos compostos de tetraciclina substituída. Esses compostos de tetraciclina podem ser usados para tratar diversos estados que respondam aos compostos de tetraciclina, tal como infecções bacterianas, inflamação, e neoplasmas, assim como outras aplicações conhecidas para minociclina e compostos de tetraciclina em geral, tal como o bloqueio de efluxo de tetraciclina e a modulação de expressão genética. O termo “composto de tetraciclina” inclui muitos compostos com uma estrutura anelar similar à tetraciclina. Exemplos de compostos de tetraciclina incluem: clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, sanciclina, quelocardina, rolitetraciclina, limecicliπa, apiciclina; clomociclina, guameciclina, megluciclina, mepilciclina, peπimepicicliπa, pipaciclina, etamociclina, peπimociclina, etc. Outros derivados e análogos que compreendem uma estrutura com quatro anéis similar são também incluídos (Vide Rogalski, “Chemical Modificátions of Tetracyclines”, cujo conteúdo é incorporado neste na íntegra para referência). A Tabela 1 descreve a tetraciclina e diversos outros derivados de tetraciclina conhecidos. Tabela 1
[0033]Outros compostos de tetraciclina que podem ser modificados usando- se os métodos da invenção incluem, mas não são limitados a, 6-demetil-6-deóxi-4- dedimetilaminotetraciclina; tetraciclino-pirazol; 7-cloro-4-dedimetilaminotetraciclina; 4- hidróxi-4-dedimetilamino tetraciclina; 12a-deóxi-4-dedimetilamino tetraciclina; 5- hidróxi-6a-deóxi-4-dedimetilamino tetraciclina; 4-dedimetilamino-12a- deoxianidrotetraciclina; 7-dimetilamino-6-demetil-6-deóxi-4- dedimetilaminotetetraciclina; tetraciclinonitrila; 4-oxo-4-dedimetilaminotetraciclina 4,6- hemicetal; 4-oxo-11a C1-4-dedimetilaminotetraciclina-4,6-hemicetal; 5a,6-anidro-4- hidrazoπ-4-dedimetilamiπo tetraciclina; 4-hidroximino-4-dedimetilamino tetraciclinas; 4-hidroximino-4-dedimetilamino 5a,6-anidro tetraciclinas; 4-amino-4-dedimetilamino- 5a,6-anidrotetraciclina; 4-metilamino-4-dedimetilamino tetraciclina; 4-hidrazono-11a- cloro-6-deóxi-6-demetil-6-metileno-4-dedimetilamino tetraciclina; compostos de amónio quaternário de tetraciclina; anidrotetraciclina betaínas; 4-hidróxi-6-metila pretetramidas; 4-ceto tetraciclinas; 5-ceto tetraciclinas; 5a,11a-deidro tetraciclinas; 11a C1-6, 12 hemicetal tetraciclinas; 11a C1-6-metileno tetraciclinas; 6,13 diol tetraciclinas; 6-benziltiometileno tetraciclinas; 7,11a-dicloro-6-flúor-metil-6-deóxi tetraciclinas; 6-flúor (a)-6-demetil-6-deóxi tetraciclinas; 6-flúor (β)-6-demetil-6-deoxi tetraciclinas ;6-a acetóxi-6-demetil tetraciclinas; 6-β acetóxi-6-demetil tetraciclinas; 7, 13-epitiotetraciclinas; oxitetraciclinas; pirazolotetraciclinas; 11a halogênios de tetraciclinas; 12a formila e outro ésteres de tetraciclinas; 5,12a ésteres de tetraciclinas; 10, 12a-diésteres de tetraciclinas; isotetraciclina; 12-a-deoxianidro tetraciclinas; 6- demetil-12a-deóxi-7-cloroanidrotetraciclinas; B-nortetraciclinas; 7-metóxi-6-demetil-6- deoxitetraciclinas; 6-demetil-6-deóxi-5a-epitetraciclinas; 8-hidróxi-6-demetil-6-deóxi tetraciclinas; monardeno; cromociclina; 5a metil-6-demetil-6-deóxi tetraciclinas; 6-oxa tetraciclinas, e 6 tia tetraciclinas.
[0034]Em uma modalidade, a invenção se refere inclui composto de tetraciclina substituída de Fórmula I: X é CHC(R13Y’Y), CR6R6, C=CR6’R6, S, NR6, ou O; J é NR7mR7n, OR7° ou heteroarila; R2, R2’, R4’, R4a e R4bsão, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de um pró-fármaco; R3, R10, R11 e R12 são, cada um, hidrogênio ou uma fração de um pró-fármaco; R4 é NR4aR4b, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio; R5 e R5 são, cada um, independentemente, hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquila ciano, ou aril ciano; R6 e R6 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R7', R7m, R7n e R7° são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, acila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arila, arilalquila, alquilciano, ou arilciano; R8 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R9 é hidrogênio, nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso ou -(CH2)o-3(NR9c)o-iC(=Z’)ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z’ é O, S, ou NR9f; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são, cada um, independentemente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de um pró- fármaco; R13 é hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e Y e Y são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, amido, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0035]Em uma modalidade, X é CR6’R6, R4 é NR4aR4b, R4a e R4b são, cada um, alquila, e R2, R2’, R3, R5, R5’ Rθ, Rθ’, Rθ, Rθ, Rio, Rn e R12 são cada um hidrogênio e R7a e R7bsão hidrogênio. Em ainda outra modalidade, E é OR7f, R7c é hidrogênio, e R7f é alquila (por exemplo, metila, etila ou f-butila) ou alila.
[0036]Em outra modalidade, R7c é alquila (por exemplo, metila ou etila) e R7f é alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila ou t-butila), os quais podem ser substituídos com um halogênio (por exemplo, flúor).
[0037]Em ainda outra modalidade, R7c e R7f são ligados pra unir um anel.
[0038]Em uma modalidade, E é NR7dR7e, R7c é alquila (por exemplo, etila), R7dis hidrogênio e R7e é alquila (por exemplo, etila).
[0039]Em ainda outra modalidade, E é (CH2)O-IC(=W’)WR79, tal como E é C(=W’)WR7g. De modo similar, R7c é alquila (por exemplo, metila), We W são, cada um, O e R7g é alquila (por exemplo, metila). Alternativamente, E é CH2C(=W’)WR79, R7c é alquila (por exemplo, metila), W é CR7iR7í e R7g, R7i e R7J são, cada um, hidrogênio. Em ainda outra modalidade, W é NR7h e R7h é alcóxi (por exemplo, etóxi).
[0040]Em uma modalidade, X é CRθ’Rθ, R4 é NR4aR4b, R4a e R4b são, cada um, alquila (por exemplo, metila); R2, R2’, R3, R4’ R5, Rθ’ Rθ, Rθ’ R7a, R7b R7c Rs R9 Rio R11 e R12 são, cada um, hidrogênio; E é OR7f; R7f é alila (por exemplo, CH2=CHCH2-) ou alquila (por exemplo, etila; isopropila; t-butila; alquila subsituída com alcóxi (por exemplo, metoxietila); alquila substituída com halogênio (por exemplo, alquila substituída com flúor, por exemplo, FCH2CH2-; F2CHCH2-; CF3CH2- ou CF2H-); alquiIcarbonilalquila (por exemplo, CH3CO(CH2)n-, no qual n é um número inteiro de 0 a 6, por exemplo 1); alcoxicarbonilalquila (por exemplo, CH3OCO(CH2)m-, no qual m é um número inteiro de 0 a 6, por exemplo 1) ou carboxilatoalquila (HOOC(CH2)q- no qual q é um número inteiro de 0 a 6, por exemplo 1)
[0041]Em uma modalidade, X é CR6’R6, R4 θ NR4aR4b R4a K e R4b são, cada um, alquila (por exemplo, metila); R2, R2’, R3, R4’ RS R5>R6 D6, 7 x K , K , R7a, R7k R8 R9 R10 R11 e R12 são, cada um, hidrogênio; E é OR7 e R7f são ligados pra unir um anel, por exemplo, um anel com 5 ou 6 membros (por exemplo ou ).
[0042]Em outra modalidade, X é CR6’R6, R4 é NR4aR4b R4a 4b > r\ e H são, cada um, alquila (por exemplo, metila); R2, R2’, R3, R+ R5 R5. R„ R„ R7i R?bRβ Rg R|θ R11 e R12 são, cada um, hidrogênio; E é OR7f R7c o D7f ’ K e K podem ser, cada um independentemente, alquila (por exemplo, metila ou etila)
[0043]Em ainda outra modalidade, X é CRθ’Rθ. R4 é NR4aR4b R4aθ R4b s„θ cada um, alquila (por exemplo, metila); R2, R2; R3 r4, r5 r5, r6 r6, R7a R7b ’ R9, R10, R11 e R12 são, cada um, hidrogênio- E é NR7dR7θ- o7CA , , K K e alquila (por exemplo, etila); R7d é hidrogênio e R7e é alquila (por exemplo, etila)
[0044]Em outra modalidade, X é CR6 R6, R4 θ NR4aR4b R4a D4b _ K , K e R4B sao, cada um, alquila (por exemplo, metila); R2, R2’, R3, R4- RS R5>R6 R6, R7A R?15 R7C R8 R9, R'°. R" e R12 são, cada um, hidrogênio; E é -C(=W)WR7»; We w sao cada um oxigênio; R7c é alila (por exemplo, CH2=CHCH2-) e R7a é alcóxi (por exemplo, metóxi)’
[0045]Em uma modalidade, X é CR6’R6, R4 θ NR4aR4b R4aθ R4b sãQ cadg um alquila (por exemplo, metila); R2, R2’, R3, R4’ RS R5>R6 R6>R7A RTM R7C R8 R9 RW R" e R12 são, cada um, hidrogênio; E é -CH2(C=W)WR79; R7« é a|quHa (por exemp|Q' metila); W é CR7iR7l; R7i, R7i e R7» são, cada um, hidrogênio; W é NR79e R79 é alcóxi (por exemplo, etóxi).
[0046]Em ainda outra modalidade, Em uma modalidade, X é CR6'R3 R4 é NR4aR4b R4a θ R4b sao cac|a um a|qUj|a(por exemplo, metila); R2, R2’, R3, RΨ R5 R5, R6, R6’, R7a, R™, R7c R8 R9 RIO RI 1 θ R12 sθ0 cac|a umhidrogênio; E é C(=W)WR79; W e W são, cada um, oxigênio; R79 é alquilcarboniloxialquila (por exemplo, R79aR79bR7scCOO(CH2)r- no qual r é um número inteiro entre 1 e 5 e R7gaR7gbR7gc sθ0 cac|a um jnc|epenc|entementealquila ou hidrogênio). Em uma modalidade, onde R7gaR7gbR7gc sθ0 cac|a um a|qUj|a (pOr exemplo, metila); r é 1 e R7c é hidrogênio ou alquila (por exemplo, cicloalquila, por exemplo, ciclopropila).
[0047]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmula (I) incluem:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0048]Em outra modalidade, a invenção inclui compostos de tetraciclina substituída de Fórmula II: X é CHC(R13Y’Y), CR6 R6, C=CR6’R6, S, NR6, OU O; J é NR7mR7ni OR7° ou heteroarila; R2, R2’, R4\ R4a e R4b sao cac|a um, jndependentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de um pró-fármaco; R3, R10, R11 e R12 são, cada um, hidrogênio ou uma fração de um pró-fármaco; R4 é NR4aR4b, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio; R5 e R5 são, cada um, independentemente, hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquila ciano, ou aril ciano; R6 e R6 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R71, R7m, R7n e R7° são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, acila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arila, arilalquila, alquilciano, ou arilciano; R8 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R9 é hidrogênio, nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso ou -(CH2)o-3(NR9c)O-iC(=Z’)ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z’ é O, S, ou NR9f; Rθa, R9b R9c R9d R9e e R9f são cada um independentemente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de um pró- fármaco; R13é hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e Y e Y são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, amido, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0049]Em uma modalidade, X é CR6’R6, R4 é NR4aR4b, R4a e R4b são, cada um, alquila (por exemplo, metila), R2, R2’, R3, RΨ RS, RS-, RΘ, RS-, RS,R9 RIO RIIe R12 são, cada um, hidrogênio; J é OR7°; R7° é alquila (por exemplo, etila ou f-butila) e R71 é alquila (por exemplo, metila) ou aminoalquila (por exemplo, dialquilamino alquila, tal como dimetilaminoetila).
[0050]Em uma modalidade, X é CR’R« R4 é são, cada um, alquila (por exemplo, metila). R2, R2', R3, R4’, R9, RS; RS R6.Re R„ R11θ R12 sêQ cada um hidrogênio, R9 é amino; R7' é alquila (por exemplo, metila); J é OR7°; R7° é alquila (por exemplo, alquila substituída com halogênio; tal como alquila substituída com flúor, por exemplo, CF3CH2-; etila ou t-butila).
[0051]Em outra modalidade, X é CR6’R6, R4 é NR4aR4b, R4ae R4b são cada um, alquila (por exemplo, metila), R2, R2’, R3, RΨ, R5, R5>, R6 R6>, R8 RI0 RHθ Ri2 são, cada um, hidrogênio, R9 é aminoalquila (por exemplo, t-butilaminometila); R7° é alquila (por exemplo, etila); e R71 é alquila (por exemplo, metila).
[0052]Em ainda outra modalidade, X é CRθ'Rβ, R4 é NR4.R4b R4. . R4b . cada um, alquila (por exemplo, metila), R2, R2’, RS R, R5 R5, R6 R6, R8 R9 RW R„ e R12 são, cada um, hidrogênio; J é NR7mR7n- R7i _ D7m _ ’ K e R sa°. cada um, hidrogênio e R7n é alquila (por exemplo, t-butila).
[0053]Em ainda outra modalidade, X é CRθ'Rβ, R4 é NR4.R4t. R4. θ R4b sâQ cada um, alquila (por exemplo, metila), R2, R2', Rs R4. R5 R5, Rβ Re, R7i Rt R9 R" e R12 são, cada um, hidrogênio; J é heteroarila (por exemplo, pirrolila).
[0054]Em uma modalidade, X é CRβ RB, R<é NR®R®, R« e R® são, cada um alquila, e R2, R2’, R3, R®, R®, R3 R3Rβ, RS. RSR10 R11 θ R12 hidrogênio, e J é OR7b. De modo similar. R'< é hidrogênio e R7° é alquila (por exemplo, metila, etila ou t-butila).
[0055]Em outra modalidade, Rn é a|quHa (por exempl0 metila) Alternativamente, R71 é aminoalquila, R'< é amino e R7° é alquila (por exemplo, etila ou f-butila).
[0056]Em ainda outra modalidade, R71 é alquila (por exemplo, metila), R9 é aminoalquila e R7° é alquila (por exemplo, etila). Em ainda outra modalidade, R71 é alquila (por exemplo, metila).
[0057]Em uma modalidade, J é NR7mR7n, R9m, R7i e s§0 cacja um hidrogênio e R7n é alquila (por exemplo, t-butila).
[0058]Em outra modalidade, J é heteroarila (por exemplo, pirrolila) e R9 e R71 são, cada um, hidrogênio.
[0059]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmula II incluem:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0060]Em outra modalidade, a invenção se refere aos compostos de tetraciclina substituída de Fórmula III onde R7p é acila, alquilamino, ou heteroarila; R10a é hidrogênio, arila, carboxilato ou alcoxicarbonila; R13 é hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0061]Em uma modalidade, R7p é alquilamino (por exemplo, dialquilamino, tal como dimetilamino ou substituídos piperidinila), acila ou heteroarila (por exemplo, pirimidina ou pirazina).
[0062]Em ainda outra modalidade, R10a é heteroarila (por exemplo, oxazolila), carboxilato ou é alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila).
[0063]Em ainda outra modalidade, a invenção inclui compostos de tetraciclina substituída de Fórmula llla: onde R4p é -N(CHS)2 OU hidrogênio; R7p é hidrogênio, amino, acila, heteroarila, aminoalquila; R10a’ é hidrogênio, heteroarila, alcoxicarbonila, carboxilato, ciano, alquila ou alcóxi; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0064]Em uma modalidade, R4P é -N(CH3)2; R10a é hidrogênio e R7P é acila (por exemplo, CH3CO-); heteroarila (por exemplo, pirimidinila ou pirazinila) ou aminoalquila (por exemplo, piperdinilalquila, por exemplo, 4-metilpiperidinilmetila)
[0065]Em outra modalidade, R4p é -N(CH3)2; R7p é dimetilamino e R1°a θ heteroarila (por exemplo, oxazolila ou pirazolila), alcoxicarbonila (por exemplo metoxicarbonila), carboxilato ou ciano.
[0066]Em ainda outra modalidade, R4P é -N(CH3)2; R7p é hidrogênio e RWa alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila) ou alquila (por exemplo, metila).
[0067]Em outra modalidade, R4P é hidrogênio; R7P é dimetilamino e Rioa alquila (por exemplo, metila) ou alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0068]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmulas ||| e llla incluem:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0069]Em outra modalidade, a invenção inclui compostos de tetraciclina substituída de Fórmula IV: onde LéO, NH ou SH; K é N ou CR7p’; M é N ou CR7p”; R7p é hidrogênio; R7p é hidrogênio, aminoalquila ou alcoxicarbonilaminoalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0070]Em uma modalidade, L é O, K é N, M é CR7p e R7p é hidrogênio.
[0071]Em outra modalidade, L é O, K é CR7p, R7p é hidrogênio e M é N. Alternativamente, M é R7p e R7p é alquilamino (por exemplo, é metilaminoalquila, isopropilaminoalquila ou f-butilaminoalquila) ou é alcoxicarbonilaminoalquila.
[0072]Em outra modalidade, L é SH, K é CR7p, R7p é hidrogênio e M é N.
[0073]Em ainda outra modalidade, L é NH, K é CR7p e M é CR7p e R7p’ e R7p” são, cada um, hidrogênio.
[0074]Em outra modalidade, inclui compostos de tetraciclina substituída de Fórmula IVa: (IVa) onde L* é O, NH ou S; *M é N, CH ou CR7ps”; R7ps" é aminoalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0075]Em uma modalidade, *M é N e L* é S ou O.
[0076]Em outra modalidade, *M é CH e L*é NH ou O.
[0077]Em ainda outra modalidade, M é CR7ps”; R7ps” é aminoalquila (por exemplo, -(CH2)tNR7paR7pb no qual t é um número inteiro de 0 a 5 e R7pa é hidrogênio ou alquila e R7pb é alquila ou alcoxicarbonila). Em uma modalidade, t é 1; R7pa é alquila (por exemplo, metila) e R7pb é alquila (por exemplo, metila) ou alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila). Em outra modalidade, R7pa é hidrogênio e R7pb é alquila (por exemplo, metila, isopropila ou f-butila).
[0078]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmulas IV e IVa incluem:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0079]A presente invenção também inclui compostos de tetraciclina substituída de Fórmula V: R4 é hidrogênio; R4' é hidrogênio ou alquilamino; R9f é CR9gNR9h ou CR9iR9iNR9kR91; R9g, R9h, R91, R9i, R9k e R91 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, hidroxila, amino, ureia ou alcóxi, ou R9k e R91 são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0080]Em uma modalidade, R4 é hidrogénio e R4 é alquilamino (por exemplo, dialquilamino, tal como dimetilamino), R9f é CR99’NR9h, R" é hidrogênio e R9t1‘ é alcóxi (por exemplo, metóxi). Em outra modalidade, R" é alquila (por exemplo, metila) e R9h’ é alcóxi (por exemplo, etóxi).
[0081]Em outra modalidade, R9f é CR9iR9íNR9kR91, R9i e R9í são, cada um, hidrogênio, R9k é alquila (por exemplo, metila) e R91 é alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi). Alternativamente, R9k e R91 são ligados para formar um anel (por exemplo, um anel com seis membros). Em outra modalidade, R91 é amino, o qual pode ser substituído com um alquilcarbonila, ou uma fração ureia, a qual pode ser substituída com alquila (por exemplo, f-butila).
[0082]Em ainda outra modalidade, R9k é hidrogênio, R91 é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0083]Em ainda outra modalidade, R4 e R4’ são, cada um, hidrogênio, R9f é CR9gNR9h’, R9g é alquila (por exemplo, metila) e R9h é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0084]Em ainda outra modalidade, a invenção inclui compostos de tetraciclina substituída de Fórmula Va: Q é -CH2 OU -C=CH2; R4 é hidrogênio; R4 é hidrogênio ou alquilamino; R5a é hidrogênio ou hidroxila; R7qa θ -|\|(CH3)2 ou hidrogênio; R9q é CR9g’NR9h ou CR9' R9j’ NR9k R91’; R9g, R9h, R9', R9j, R9k’ e R91 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, hidroxila, amino, ureia ou alcóxi, ou R9k e R91’ são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0085]Em uma modalidade, Q é -C=CH2; R4 é alquilamino; R5a’ é hidroxila e R7qa é hidrogênio e R9q é CR9i R9j”NR9k R9r. Em ainda outra modalidade, R9i’ e R9j’’ são, cada um, hidrogênio e R9k é alquila (por exemplo, metila) e R91’ é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0086]Em outra modalidade, Q é -CH2; R4 e R5a’ são, cada um, hidrogênio; R7qa é -N(CHs)2; R9q é CR9gNR9h’; R9g’ é alquila (por exemplo, metila) e R9h'’ é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0087]Em ainda outra modalidade, Q é -CH2; R4 é aminoalquila; R5a’ e R7qa são, cada um, hidrogênio; R9q é CR9rR9j’’NR9k’R91’; R9i’, R9? e R9k’ são, cada um, hidrogênio; R91’ é alcóxi (por exemplo, etóxi).
[0088]Em uma modalidade, Q é -CH2; R4 é aminoalquila; R5a’ e R7qa são, cada um, hidrogênio; R9q é CR9i’R9j’NR9k'R91’; R9i’ e R9J'’ são, cada um, hidrogênio; R9k’ é alquila (por exemplo, metila) e onde R91’ é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0089]Em ainda outra modalidade, Q é -CH2; R4 é alquilamino, R5a’ é hidrogênio; R7qa é -N(CH3)2; R9q é CR"’NR9h’’; R9s’ é hidrogênio e R9h" é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0090]Em outra modalidade, Q é -CH2; R4 é alquilamino, R5a’ é hidrogênio; R7qa é -N(CH3)2; R9q é CR9g”NR9h’’; R9g’ é alquila (por exemplo, metila) e R91’ é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0091]Em ainda outra modalidade, Q é -CH2; R4 é alquilamino, R5a’ é hidrogênio; R7qa é -N(CHs)2; R9q é CR9i’R9j'NR9kR91'; R9i’, R9i'’ e R9k’ são, cada um, hidrogênio e R91' é alcóxi (por exemplo, metóxi); alquilcarbonilamino (por exemplo, t- butilcarbonilamino) ou alquilureia (por exemplo, f-butilureia).
[0092]Em ainda outra modalidade, Q é -CH2; R4 é alquilamino, R5a’ é hidrogênio; R7qa é -N(CHs)2; R9q é CR9i’R9j'NR9kR91’; R9i’ e R9j” são, cada um, hidrogênio; R9k’ é alquila (por exemplo, metila) e R91’ é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0093]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmulas V e Va incluem: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0094]Em uma modalidade, a invenção também inclui compostos de tetraciclina substituída de Fórmula VI: onde X é CHC(R13Y’Y), CR6R6, C=CR6’R6, S, NR6, ou O; p é uma ligação simples ou uma ligação dupla; Q é CR7s quando p é uma ligação dupla, ou Q é CR7s’R7s" quando p é uma ligação simples; R2, R2’, R4’, R4a e R4b são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterociclico, heteroaromático ou uma fração de um pró-fármaco; R3, R10, R11 eR12 são, cada um, hidrogênio ou uma fração de um pró-fármaco; R4 é NR4aR4b, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio; R5 e R5 são, cada um, independentemente, hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil ciano, ou aril ciano; R6 e R6 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R7s, R7s’e R7s" são, cada um, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, aminoalquila, alquilamino, arila, acila, arilalquila, alquil ciano, ou arilciano; R8 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R9 é hidrogênio, nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso -(CH2)o-3(NR9c)O-iC(=Z’)ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O, Z’ é O, S, ou NR9f; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são, cada um, independentemente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma fração de um pró- fármaco; R13 é hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e Y’ e Y são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, amido, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0095]Em uma modalidade, X é CR6 R6, R4 é NR4aR4b, R4a e R4b são, cada um, alquila (por exemplo, metila) e R2, R2’, R3, R4’, RS R5’ RΘ RΘ- RS R9 RIO RHe R12 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade, p é uma ligação dupla e Q é CR7s. Em ainda outra modalidade, R7s é amino, alquilamino (por exemplo, metilamino) ou dialquilamino (por exemplo, dimetilamino).
[0096]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmula VI incluem:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0097]Em uma modalidade, os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula VII: onde R5 é hidroxila ou hidrogênio; R5’ é hidrogênio; R6 hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio; R7r é hidrogênio ou alquilamino; R9m é heteroarila, aminocarbonila, hidroxiaminocarbonila, alcoxiaminocarbonila ou -CR9m’NR9m"; R9m' e R9m” são, cada um, hidrogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0098]Em uma modalidade, X é CR6R6; e R5, R5’, R6 e R6’ são, cada um, hidrogênio, R7 é alquilamino (por exemplo, dialquilamino tal como dimetilamino) e R9m é heteroarila (por exemplo, oxazolila, isoxazolila, pirazolila ou piridinila), aminocarbonila (por exemplo, dialquilamino carbonila, tal como dietilaminocarbonila, dimetilamino carbonila, propilmetilaminocarbonila, pirrolidinila ou piperidinila), hidroxiaminocarbonila (por exemplo, hidroxiaminometilcarbonila), alcoxiaminocarbonila (por exemplo, metoxiaminocarbonila), alcoxicarboπila (por exemplo, etoxicarbonila ou metoxicarbonila) ou -CR9m’NR9m”. De modo similar, R9m’ é alquila (por exemplo, metila) e R9m” é alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0099]Em outra modalidade, X é CR6’R6; R6 é alquila, R5 é hidroxila e R5’ e R6’ são, cada um, hidrogênio e R9m é heteroarila.
[00100]Em ainda outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula Vila: onde X é CR6*’R6*; R5* é hidrogênio; R5*’ é hidrogênio hidroxila; R6* é hidrogênio ou alquila; R6*’ é hidrogênio; R7r* é hidrogênio, alquila, heteroarila, acila ou alquilamino; R9m* é aminoalquila, uma fração heterocíclica, arila, -CONR9maR9mb; -COR9m*’, -COOR9m* ’, alquila, cicloalquila ou hidrogênio; R9m*’ é aminoalquila, arila ou alquila; R9m*’’ é alquila, alcoxialquila ou hidroxialquila; R9ma e R9mb são, cada um, hidrogênio, hidroxila, alquila, hidroxialquila, arila ou alcóxi ou são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00101]Em uma modalidade, R5*’ é hidroxila; R6*’ é alquila; R7r*’ é hidrogênio; R9m* é arila (por exemplo, heteroarila, tal como oxazolila).
[00102]Em ainda outra modalidade, R5*’ e R6*’ são, cada um, hidrogênio; R7r* é alquilamino (por exemplo, dialquilamino, por exemplo, dimetilamino); e R9m* é aminoalquila (por exemplo, dimetilaminopropila); uma fração heterocíclica (por exemplo, um diidropiranila fração, por exemplo,); arila (por exemplo, fenila ou benzamida; ou uma fração heteroarila tal como oxazolila, oxadiazolila (por exemplo, alquila substituída oxadiazolila, tal como metila ou isopropila substituídos oxazolila), isoxazolila, pirazolila, piridinila, tiazolila, metilpirazolila, metilimidazolila, oxadiazolila, furanila (por exemplo, carboxilato substituídos furanila) ou pirrolila); alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, neopentila, ou trifluormetila) ou cicloalquila (por exemplo, ciclopropila).
[00103]Em ainda outra modalidade, R5*’ e R6*’ são, cada um, hidrogênio; R7r* é alquilamino (por exemplo, dialquilamino, por exemplo, dimetilamino); e R9m* é - CONR9maR9mb-; R9ma é hidrogênio e R9mb é hidroxila, hidroxialquila (por exemplo, hidroxietila), alcóxi (por exemplo, metóxi), arila (por exemplo, fenil) ou alquila (por exemplo, f-butila). Em ainda outra modalidade, R9ma é alquila (por exemplo, metila, etila ou propila) e R9mb é alquila (por exemplo, metila, etila ou propila) ou hidroxila Em ainda outra modalidade, R9ma e R9mb são ligados para formar um anel (por exemplo, um anel com 5 ou 6 membros)
[00104]Em uma modalidade, R5* e R6* são, cada um, hidrogênio, R7r* é alquilamino (por exemplo, dialquilamino, por exemplo, dimetilamino), e R9”1* é - COOR9m” e R9m*” é alquila (por exemplo, metila, etila ou neopentila), alcoxialquila (por exemplo, metoxietila) ou hidroxialquila (por exemplo, hidroxietila).
[00105]Em outra modalidade, R5*’ e R6*’ são, cada um, hidrogênio, R7r* é alquilamino (por exemplo, dialquilamino, por exemplo, dimetilamino), R9m‘ é -COR9m* e R9m*’ é alquila (por exemplo, etila ou neopentila), aminoalquila (por exemplo, dimetilamino etila) ou fenila.
[00106]Em mais uma modalidade, Rs*’ e R6*>são cada um> hidrogênio R9m* é hidrogênio e R7r é alquila (por exemplo, metila ou isopropila), arila (por exemplo, heteroarila, por exemplo, oxazolila) ou acila.
[00107]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmulas VII e Vila incluem
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00108]Em ainda outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída incluem compostos de Fórmula VIII: onde: Té N ou CR7td; R4 é alquilamino ou hidrogênio; R4 é hidrogênio; R7te é hidrogênio. R7ta R7tb R7tce R7td sθ0cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxialquila, hidroxialquilaminocarbonila, alquilamino alquilóxi, aminocarbonila, alquilaminoalquilaminocarbonila, aminoalquilaminocarbonila, metilpiperazinilcarbonila, alquilam inocarbonila, heteroarilalquilaminocarbonila, alcoxicarbonilalquilaminocarbonila, acilaminoalquilam inocarbonila, alcoxiaminocarbonila, alcoxialquilaminocarbonila ou alquilaminoalquilcarbonilamino, ou R7tb e R7tc são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00109]Em uma modalidade, R4 é alquilamino (por exemplo, dialquilamino tal como dimetilamino), R4 é hidrogênio, T é N e R7ta e R7td são, cada um, hidrogênio e R7k e R7tc são ligados para formar um anel. Em outra modalidade, R7tc é alquilaminoalquilóxi (por exemplo, dialquilamino alquilóxi tal como dimetilaminoalquilóxi).
[00110]Em ainda outra modalidade, N é CR7td e R7ta, R7tc e R7td são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade, R7td é hidroxialquila, aminocarbonila, alquilaminoalquilaminocarbonila (por exemplo, metilaminoalquilaminocarbonila), dialquilaminoalquilaminocarbonila (por exemplo, dimetilaminoalquilaminocarbonila, dietilaminoalquilam inocarbonila, diisopropilaminoalquilam inocarbonila, pirrolidinilalquilam inocarbonila ou piperidinilalquilaminocarbonila), hidroxialquilaminocarbonila, aminoalquilaminocarbonila, metilpiperazinilcarbonila, alquilaminoalquilaminocarbonila, heteroarilalquilaminocarbonila (por exemplo, furanilalquilamino carbonila), alcoxicarbonilalquilaminocarboπila (por exemplo, etoxicarbonilalquilaminocarbonila), acilaminoalquilaminocarbonila, alcoxiaminocarbonila (por exemplo, metoxiaminocarboπila), alcoxialquilaminocarbonila (por exemplo, metoxialquilamino carbonila) ou alquilaminoalquilcarbonilamino (por exemplo, dialquilamino alquilcarbonilamino tai como dimetilaminoalquilcarbonilamino).
[00111]Em outra modalidade, R7ta, R7tb θ R7tdsão hidrogênio e R7tcé alquilaminocarbonila.
[00112]Em ainda outra modalidade, R7taé halogênio (por exemplo, flúor), R7tc e R7td são, cada um, hidrogênio e R7tb é alquilaminoalquilaminocarbonila (por exemplo, dialquilaminoalquilaminocarbonila tal como dimetilaminoalquilaminocarbonila).
[00113]Em uma modalidade, R4eR4’são, cada um, hidrogênio, R7ta, R7tceR7td são, cada um, hidrogênio e R7tb é alquilaminoalquilaminocarbonila (por exemplo, dialquilaminoalquilaminocarbonila tal como dimetilaminoalquilaminocarbonila).
[00114]Em ainda outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula Villa: onde: T* é N ou CH; R4* é hidrogênio ou alquilamino; R7ta* é hidrogênio ou halogênio; R7tb* é hidrogênio, -CH=CHCN, hidroxialquila, -CONR7tbaR7tbb; -NHCOR7tbd; R7tba"1 e R7tbb" são ligados para formar um anel; ou R7tba é hidrogênio ou alquila e R7tbb é hidrogênio, alcóxi, alquila ou -(CH2)xR7tbc; R7tbc é amino, alquila, alcoxicarbonila, alcóxi, hidroxila, arila, uma fração heterocíclica ou alcoxicarbonilamino; R7tbd é -(CH2)yR7tbe, onde R7tbe é amino; R7tc* é hidrogênio, -O(CH2)zRtca; -CONHRtcb ou -NHCOR7td; onde Rtcb é - (CH2)wRtcc e Rtca e Rtcc são, cada um, amino; R7td é alcóxi; ou R7tb* e R7tc* s§0 ligados pra unjr um ane|; w, x, y e z são cada um, independentemente, um número inteiro entre 0 e 5; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00115]Em uma modalidade, T* é CH e R4* é alquilamino (por exemplo, dimetiamino); R7ta* e R7tc* são, cada um, hidrogênio e R7tb* é -CH=CHCN, hidroxialquila (por exemplo, hidroxipropila) ou -CONR7tbaR7tbb. Em uma modalidade, R7k3 é hidrogênio e R7k*5 é hidrogênio, alcóxi (por exemplo, metóxi), alquila (por exemplo, butila) ou R7tbb é -(CH2)xR7tbc, no qual, quando x é 1, R7tbc pode ser arila (por exemplo, heteroarila, tal como furanila); quando x é 2, R7tbc pode ser amino (por exemplo, -NH2, metilamino, dimetilamino, dietilamino ou düsopropilamino), alcoxicarbonila (por exemplo, etoxicarbonila), hidroxila, alcóxi (e. g., metóxi), alquilcarbonilamino (por exemplo, metilcarbonilamino) ou uma fração heterocíclica (por exemplo, piperidinila ou morfolinila); quando x é 3, R7tbc pode ser amino (por exemplo, dimetilamino) ou alcóxi (por exemplo, metóxi) ou quando x é 4, R 7tbcc pode ser amino (por exemplo, dimetilamino).
[00116]Em outra modalidade, R7tba é alquila (por exemplo, metila) e R7tbb é - (CH2)xR7tbc no qual, quando x é 2, R,7tbc pode ser amino (por exemplo, dimetilamino).
[00117]Em ainda outra modalidade, R7tba e R7tbb são ligados pra unir um anel (por exemplo, um anel com 5 ou 6 membros, por exemplo, ).
[00118]Em uma modalidade, T* é CH e R4* é alquilamino (por exemplo, dimetiamino); R7ta* e R7tc* são, cada um, hidrogênio e R7tb* é -NHCOR7tbd; R7tbd é - (CH2)yR7tbc, y é 2 ou 4 e R7tbc é amino (por exemplo, dimetilamino).
[00119]Em outra modalidade, T* é CH e R4* é alquilamino (por exemplo, dimetiamino); R7tc* é hidrogênio; R7ta* é um halogênio (por exemplo, flúor); R7tb* é - CONR7tbaR7tbb no qual R7tba é hidrogênio e R71bb é -(CH2)xR7tbc. Em uma modalidade, x é 2 e R7tbc é amino (por exemplo, dimetilamino).
[00120]Em ainda outra modalidade, T* é CH e R4* é hidrogênio; R7ta* e R7tc* são, cada um, hidrogênio; R7tb* é -CONR7tbaR7tbb; R7tba é hidrogênio; R7tbb é -(CH2)X R7tbc no qual, quando x é 2, R7tbc pode ser amino (por exemplo, dimetilamino).
[00121]Em ainda outra modalidade, T* é CH e R4* é alquilamino (por exemplo, dimetiamino); R7ta* e R7tb* são, cada um, hidrogênio; R7tc* é -CONHRtcb; Rtcb é - (CH2)wRtcc no qual, quando w é 2, R7tc* pode ser -NHCOR7td e R7td é alcóxi (por exemplo, alcóxi substituído com halogênio, por exemplo, é -CH2CH2F).
[00122]Em outra modalidade, T* é N e R4* é alquilamino (por exemplo, dimetilami∞^7‘a* é hidrogênio e R7b* e R7c* são ligados para formar um anel (por exemplo,).
[00123]Em uma modalidade, T* é N e R4* é alquilamino (por exemplo, dimetilamino); R7ta* e R7tb* são, cada um, hidrogênio e R7‘c* θ -O(CH2)zRtca no qual z é 3.
[00124]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmulas VIII e Villa incluem:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00125]Os compostos de tetraciclina substituída da invenção também incluem compostos de Fórmula IX: onde: R7u' é hidrogênio ou ciclo alquila; R7u" é alquila, alquilcarboniloxialquiloxicarbonila, ou amino alquila, ou R7u’ e R7u" são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00126]Em uma modalidade, R7u’ é hidrogênio e R7u” é alquila (por exemplo, f-butila, isopropila, ciclopropila ou ciclopentila). Alternativamente, R7u” é alquilcarboniloxialquiloxicarbonila ou aminoalquila (por exemplo, dialquilamino alquila, tal como dimetilaminoalquil).
[00127]Em outra modalidade, R7u’ e R7u” são ligados para formar um anel (por exemplo, um anel piperidinila substituído). Os exemplos de substituintes no anel incluem, por exemplo, um substituinte alquila, o qual pode ou não ser substituído com um ou mais halogênios (por exemplo, flúor). Em uma modalidade, o anel é um anel indol.
[00128]Em outra modalidade, R7u’ é cicloalquila (por exemplo, ciclopropila) e R7u” é alquilcarboniloxialquiloxicarbonila.
[00129]Em outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula IXa: onde: R7u* é hidrogênio; R7u* é alquila ou -(CH2)dR7ua, onde d é um número inteiro entre 0 e 5 e R7ua é amino; ou R7u* e R7u*’ são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00130]Em uma modalidade, R7u* é hidrogênio e R7u*’ é alquila (por exemplo, um fração cicloalquila, tal como é ciclopropila ou ciclopentila, ou f-butila ou isopropila)
[00131]Em outra modalidade, R7u* é hidrogênio e R7u*’ é -(CH2)dR7ua, no qual d pode ser 4 e R7ua pode ser amino (por exemplo, dimetilamino).
[00132]Em ainda outra modalidade, R7u* e R7u* são ligados para formar um anel (por exemplo, um anel com 5 ou 6 membros, tal como
[00133]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmulas IX e IXa incluem: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00134]Os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula X: onde R7v é alquila, hidrogênio ou alila; R7v” é arilalquila ou alquilcarboniloxialquiloxicarbonila; ou R7Ve R?v são ligados para formar um anel; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00135]Em uma modalidade, R7v’ é alquila ou alila e R7v" é alquilcarboniloxialquiloxicarbonila.
[00136]Em outra modalidade, R7v e R7v” são ligados para formar um anel.
[00137]Em ainda outra modalidade, R7v’é hidrogênio e R7v” é arilalquila, tal como, por exemplo, fenilalquila, a qual pode ser substituída com um ou mais halogênios (por exemplo, flúor).
[00138]Em uma modalidade, os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula Xa: onde R7v* é alquila, hidrogênio ou alila; R7v*’ é arilalquila ou -COO(CH2)fR7va; ou R7v* e R7v*’ são ligados para formar um anel; f é um número inteiro entre 0 e 5; R7va é alquilciano; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00139]Em uma modalidade, R7v* é hidrogênio e R7v*’ é arilalquila (por exemplo, benzila, por exemplo, 2,6-difluorbenzila).
[00140]Em outra modalidade, R7v‘ é alquila (por exemplo, metila) ou alila e R7v*’ é -COO(CH2)fR7va, no qual f pode ser 1 e R7va pode ser f-butilcarbonilóxi.
[00141]Em ainda outra modalidade, R7v*e R7v* são ligados para formar um aneljpor exemplo, um anel alifático ou aromático com 5 ou 6 membros, por exemplo,
[00142]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmulas X e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00143]Em ainda outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída incluem e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00144]Em outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula XI: onde R7w é cicloalquila; R9w é hidrogênio ou aminoalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00145]Em uma modalidade, a cicloalquila é ciclopropila.
[00146]Em outra modalidade, R9w é hidrogênio. Em ainda outra modalidade, R9w é aminoalquila (por exemplo, dialquilamino).
[00147]Em ainda outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula Xla: onde R7w* é cicloalquila; R9w* é hidrogênio ou -CH2NR9waR9wb Rθwa θ aiquiia e R9wb θ a|j|a; e sajs farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00148]Em uma modalidade, a cicloalquila é ciclopropila e R9w* é hidrogênio. Em outra modalidade, R9w* é-CH2NR9waR9wb, no qual R9wa é metila.
[00149]Exemplos de composto de tetraciclina substituída de Fórmulas XI e Xla incluem: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00150]Em outra modalidade, os compostos de tetraciclina da invenção incluem compostos de tetraciclina substituída de fórmula XII: onde R7x é isopropila, dimetilamino, ou hidrogênio; R9x é metila, etila, furanila, isopropila, ciclopropila, 2-dimetil-propila, C(=O)NR9x’R9x”, C(=O)OR9x’, C(=O)R9x’, tioazolila, oxadiazolila, hidrogênio, fenila, benzamidila, diidropirano, pirazolila, imidazolila, ou pirrolila; R9x’ e R9x” são, cada um, independentemente, hidrogênio, t-butila, fenila, hidroxietila, etila, 2-dimetilpropila, ou alcoxietila; R10xé hidrogênio ou alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, desde que R7x não seja hidrogênio ou dimetilamino quando R9x e R10x são ambos hidrogênio.
[00151]Em ainda outra modalidade, R7x é isopropila e R9x e R10x são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade, R7x é dimetilamino. Os exemplos de grupos R9x incluem: etila, metila, isopropila, ciclopropila, 2-dimetilpropila, fenila, 4-benzamidila, 2- furanila, 3,4-diidropiranila, e 2-tioazolila. Em certos casos, o grupo R9x pode ser ainda substituído. Por exemplo, R9x grupos furanila podem ser substituídos com substituintes tal como carboxilato (-COOH).
[00152]Em outra modalidade, R9x é C(=O)NR9x’R9x” e R9x’ é hidrogênio. Exemplos de R9x” incluem fenila e f-butila. Outras opções para R9x incluem C(=O)OR9x, onde R9x’ pode ser 2-hidroxietila, 2-dimetilpropil ou 2-metioxietila. R9x também pode ser C(=O)R9x, quando R9x’ é etila ou 2-dimetilpropila.
[00153]Em outra modalidade, R9x é oxadiazolila substituída. Os exemplos de substituintes incluem aqueles que permitem que o composto da invenção desempenhe sua função, tal como, mas não limitado a, alquila, por exemplo, metila ou isopropila.
[00154]Em ainda outra modalidade, R9x é pirazolila substituída, imidazolila, ou pirrolila. R9x pode ser substituído com um ou mais substituintes. Os exemplos de tais substituintes incluem alquila, por exemplo, metila, etila, etc. Em ainda outra modalidade, os grupos pirazolila, imidazolila, e/ou pirrolila são N-substituídos, por exemplo, N-metila substituída.
[00155]Em ainda outra modalidade, R9x é hidrogênio e R10x é metila.
[00156]Em outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída da invenção incluem compostos de Fórmula XIII: onde h é um número inteiro entre 0 e 5; R9* é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amido, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso, alquilcarbonila, arilcarbonila, carboxilato, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou amino carbonila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00157]Em uma modalidade, h é 2 ou 3 e o amino é alquilamino (por exemplo, dimetilamino).
[00158]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XIII incluem: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00159]As tetraciclinas substituídas da invenção também incluem compostos de Fórmula XIV: onde Z é-C=CH2OU -CH2; R5yé hidrogênio ou hidroxila; R7yé hidrogênio ou dimetilamino; R9yé hidrogênio; R9yé -CH2-cicloalquila ou -CH2-arila substituida; ou R9y e R9y’ são ligados para unir um anel piperidinila ou um anel tetraciclopiridinila substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00160]Em uma modalidade, Z é -C=CH2, R5yé hidroxila, R7yé hidrogênio e R9y e R9y’ são ligados para unir um anel piperidinila substituído (por exemplo, um anel piperidinila substituído com halogênio, tai como um anel piperidinila substituído com F flúor, por exemplo,).
[00161]Em outra modalidade, Z é CH2, R5y e R7ysão, cada um, hidrogênio e Rθy θ R9y’ θg0ligados para uπjr um ane| piperidinila substituído (por exemplo, um anel piperidinila substituído com halogênio, tai como um anel piperidinila substituído com flúor, por exemplo,).
[00162]Em ainda outra modalidade, Z é CH2, R5yé hidrogênio; R7yé dimetilamino; R9yé hidrogênio e R9yé -CH2-cicloalquila (por exemplo, -CH2- ciclopropila); -CH2-arila substituída (por exemplo, fenila substituida com hidroxila tai como 2,3-difenolila); ou R9y e R9y’ são ligados para formar um anel piperidinila substituído (por exemplo,) ou um anel tetraidropiridinila (por exemplo, ).
[00163]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XIV incluem: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00164]Os compostos de tetraciclina substituída da invenção também incluem compostos de Fórmula XV: onde R9z é hidrogênio; R9z’ é alquila substituída com halogênio; ou R9z e R9z’ são ligados para formar um anel piperidinila substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00165]Em uma modalidade, R9z é hidrogênio e R9z’ é alquila substituída com halogênio, tal como CF3(CH2)P-, onde p é um número inteiro de 0 a 5 (por exemplo,
[00166]Em outra modalidade, R9z e R9z' são ligados para formar um anel piperidinila substituído (por exemplo, um alquila substituída anel piperidinila, tal piperidinila ou trifluormetila substituídos piperidinila, por exemplo, ou
[00167]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XV incluem: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00168]Em outra modalidade, os compostos de tetraciclina substituída incluem compostos de Fórmula XVI: onde R9z*é-(CH2)tR9za; t é um número inteiro de 0 a 1; R9za é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, arilalquinila, tionitroso, alquilcarbonila, arilcarbonila, carboxilato, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou aminocarbonila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00169]Em uma modalidade, t é 1 e R9zaé amino (por exemplo, dimetilamino ou trimetilamônio).
[00170]Os exemplos de compostos de tetraciclina substituída de Fórmula XVI incluem: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00171]Os compostos de tetraciclina substituída da invenção podem ser sintetizados usando-se os métodos descritos nos seguintes esquemas e usando-se as técnicas reconhecidas na prática. Todos os novos compostos de tetraciclina substituída descritos neste são incluídos na invenção como compostos.
[00172]No Esquema 1, um esquema sintético geral para a síntese de substituídas na posição 7 No Esquema 1, um esquema sintético geral para a síntese de tetraciclinas substituídas na posição 7 é apresentado. Um acoplamento catalisado por Paládio de uma iodosanciclina (1) é executado para formar um aldeído intermediário substituído na posição 7 (2). O aldeído intermediário é reduzido na presença de uma hidroxilamina para dar o produto desejado (3). Os compostos P, Y, U, DR e DS podem ser sintetizados como descrito no Esquema 1.
[00174]Os compostos de tetraciclina 7- e substituídos na posição 9 podem ser sintetizados pela reação do derivado 7-iodo-9-aminoalquila sanciclina (4) com trimetilsililetina na presença de um catalisador de paládio para render um intermediário alquinila substituído na posição 7. A hidórlise ácida subsequente rende o intermediário 7-acila (5). Ainda a derivatização da posição 9 pode ser conseguida por alquilação redutiva do grupo amino com o aldeído í-butila, hidrogênio e paládio no carbono para formar o composto 6, o qual pode então ser reagido com uma hidroxilamina primária para formar a oxima 7. O composto N pode ser sintetizado como descrito no Esquema 2. Esquema 2
[00175]Os compostos de tetraciclina 7- e substituídos na posição 9 também podem ser preparados como apresentado no Esquema 3. Iniciando com um derivado 7-iodo-9-nitro sanciclina substituída (8), um acoplamento de Hiyama seguido por hidórlise ácida rende um intermediário 7-acil-9-nitro (9). A fração nitro pode então ser reduzida ao grupo amino por gás hidrogênio na presença de um catalisador de paládio (10). A reação do grupo acila com uma hidroxilamina primária fornece o produto 11. Os compostos M, Q, R, DT e DU podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 3. Esquema 3
[00176]O Esquema 4 também fornece um método para a síntese de tetraciclinas substituídas na posição 7. Como descrito acima, um carbonilação catalisada por Paládio de uma iodosanciclina (1) é executado para formar um intermediário aldeído substituído na posição 7 (2). O intermediário aldeído é reduzido na presença de uma hidroxilamina para dar o composto 12, o qual pode então ser reagido com formaldeído e trietilamina, seguido por redução para dar o produto desejado (3). Os compostos AA, AM, AB, AE, AF, AG, DV, DW, DX, DY, DZ, EA, EB, EC, ED, EE, EF, EG e EH podem ser sintetizados como ilustrado no Esquema 4. Esquema 4
[00177]O Esquema 5 detalha a síntese de tetraciclinas substituídas com hidroxila na posição 10. Um composto de tetraciclina substituída na posição 7 pode ser reagido com N-(5-cloro-2-piridil)di(trifluormetanosulfonimida) para formar um intermediário substituído com trifluormetano (14), o qual pode então ser reagido com formato de amónio na presença de um catalisador de paládio para formar o produto desejado (15). Os compostos D, E, G, H, S e W podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 5. Esquema 5
[00178]O Esquema 6 esboça a síntese geral de tetraciclinas substituídas na posição 7. Um derivado sanciclina com iodo na posição 7 (1) pode se submeter a um acoplamento de Stille ou um acoplamento de Suzuki pela reação com um derivado de alquila estanho ou um derivado de ácido borônico na presença de um catalisador de paládio para formar o produto desejado (16). Os compostos J, K, L e T podem ser sintetizados como ilustrado no Esquema 6. Esquema 6
[00179]O derivado oxima substituído na posição 7 também pode ser preparado como apresentado no Esquema 7. Um derivado sanciclina com iodo na posição 7 (1) pode ser reagido com uma alquina substituída na presença de paládio para sintetizar o derivado alquinila 17. O composto 17 pode ser convertido no composto substituído com acila 18 por qualquer técnica conhecida na técnica. O produto desejado oxima 19 pode ser obtido pela reação da fração acila com uma hidroxilamina primária. Os compostos I, O, e AN podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 7. Esquema 7
[00180]O Esquema 8 é um esquema sintético geral que mostra a síntese de compostos de hidrazona substituídos na posição 7. Um derivado aldeído de tetraciclina substituída na posição 7, preparado como descrito acima no Esquema 4, é combinado com uma hidrazona primária para formar o produto desejado 20. Os compostos X e AC podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 8.
[00182]As hidrazinas substituídas na posição 7 também podem ser sintetizadas como apresentado no Esquema 9. Começando com o composto 2, sintetizado como descrito no Esquema 4 acima, pode ser reagido com uma hidrazina secundária na presença de um agente redutor para formar o composto 21. O composto Z pode ser sintetizado como apresentado no Esquema 9. Esquema 9
[00183]O Esquema 10 ainda descreve um método de síntese de um composto aminoalquila de tetraciclina substituída na posição 7. O Composto 2 é reagido com uma amina primária na presença de um agente redutor para formar o intermediário amina secundária (22), o qual é então misturado com um cloreto ácido para formar o composto 23. Os compostos F, H, CV e CW podem ser sintetizados como ilustrado no Esquema 10. Esquema 10
[00184]O Esquema 11 descreve um método geral para o preparo de compostos de tetraciclina substituída com aminoalquila substituídos na posição 9. O Composto 24 pode ser reagido diretamente com uma amina secundária para formar compostos similares a 26. Alternativamente, o composto 24 pode ser misturado com uma primária amina para rendera imina substituída 25, a qual pode serainda reduzida para produzir o composto aminoalquila 26. Os compostos V, AK e AH podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 11.
[00186]A tetraciclina substituída na posição 7 também pode ser preparada como apresentado no Esquema 12. Começando novamente com o composto 2, a alquilação redutiva com uma amina secundária dioxalanila rende o intermediário 27. Em seguida, a exposição de 27 a condições ácidas remove o grupo protetor para formar o intermediário 28, o qual pode então ser reagido com uma amina primária para formar o produto 29. O composto AL pode ser sintetizado como apresentado no Esquema 12. Esquema 12
[00187]Os Esquemas 13 e 14 ilustram a síntese geral de compostos de tetraciclina substituída com ciclobuteno na posição 7. Iniciando com 30, o reagente estanho 31 é sintetizado pela reação de 30 com um derivado alquilestanho substituído com trimetilsilila. Esquema 13
[00188]O Esquema 14 continua a mostrar a síntese de compostos de tetraciclina substituída com ciclobutenodiona na posição 7, pela reação da unidade 31 com sanciclina substituída com iodo na posição 7 (1) em uma reação de acoplamento de Stille para formar 32. A substituição com amino do produto 33 é conseguida pela reação de 32 com uma amina primária em metanol. Os compostos AD, Al e AJ podem ser sintetizados como mostrado nos Esquemas 13 e 14. Esquema 14
[00189]O Esquema 15 descreve em termos gerais a síntese de compostos substituídos aromáticos de tetraciclina substituída na posição 7. Iniciando com 1 e executando uma reação de acoplamento de Suzuki na presença de um ácido borônico e um catalisador de paládio, os compostos de fórmula geral 34 são formados. Os compostos AO, AP, AQ, AR, AS, AT, AU, AV, AW, AX, AY, AZ, BA, BB, BN, DK, DL, DM, DN, DO e DP podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 15. Esquema 15
[00190]O Esquema 16 também descreve o síntese de compostos substituídos aromáticos de tetraciclina substituída na posição 7. Novamente, começando a partir de sanciclina substituída com iodo na posição 7 (1), uma reação de acoplamento de Suzuki é executada com um ácido borônico na presença de um catalisador de paládio para fornecer o intermediário 35 no qual R7tb é tanto uma amina ou um ácido carboxilico. Se R7tb for um fração ácida carboxílica, um acoplamento a uma amina secundária na presença de base e um reagente de acoplamento típico para formar tetraciclinas substituídas na posição 7 similares a 36a. Os compostos BC, BD, BE, BF, BG, BH, BI, BJ, BK e DQ podem ser sintetizados como ilustrado nesse modo. Se R7tb for um fração amino, um acoplamento a um cloreto ácido ou ácido carboxilico na presença de uma base e um reagente de acoplamento típico para formar tetraciclinas substituídas na posição 7 similares a 36b. Os compostos BO e BP podem ser sintetizados desse modo.
[00192]O Esquema 17 descreve um método para a síntese de aromático substituídos compostos de tetraciclina substituída na posição 9. Um derivado 9-iodo tetraciclina é reagido sob condições de Suzuki pela mistura com um ácido borônico na presença do catalisador de paládio apropriado para dar compostos similares ao composto 38. Os compostos BL e BM podem ser sintetizados como ilustrado como no Esquema 17. Esquema 17
[00193]O Esquema 18 também descreve um método para a síntese de compostos de tetraciclina substituída na posição 9 pela reação de 37 com um catalisador de paládio e monóxido de carbono na presença de N-hidroxisuccinimida para gerar um intermediário éster ativado. A reação desse intermediário com compostos nucleofílicos tal como alcoóis, hidroxilaminas ou aminas rende o éster desejado, ácido hidroxâmico ou amida, respectivamente, similar a 39. Os compostos BQ, BR, BS, BT, BU, BV, BW, BX, BY e BZ também foram sintetizados de um modo similar. Esquema 18
[00194]Os compostos de tetraciclina substituída na posição 9 com oxima podem ser preparados como apresentado no Esquema 19. Um derivado de tetraciclina substituída com na posição 8 é submetido a condições de Heck para formar um alquina intermediário o que é convertido em 40 por hidórlise ácida. O Intermediário 40 é em seguida a reagido com uma hidroxilamina apropriada para render o produto desejado 41. Os compostos CG e CH podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 19. Esquema 19
[00195]Como apresentado no Esquema 20, os compostos de tetraciclina substituída na posição 7 também podem ser preparados pela reação do intermediário acila 41 com brometo de hidrogênio para formar a tetraciclina substituída com a- bromocetona 42. Pela reação da tetraciclina brominada com uma amina secundária, seguida por exposição a um cloreto ácido, o produto desejado 43 pode ser formado. Os compostos CZ, DA e DB podem ser sintetizados como ilustrado no Esquema Esquema 20
[00196]Como apresentado no Esquema 21, os compostos de tetraciclina substituída na posição 9 com 4-dedimetilamino podem ser sintetizados começando a partir de minociclina, a qual é exposta a condições de dedimetilamino de iodeto de metila e zinco para formar 4-dedimetilsanciclina 44. O intermediário 44 é halogenado na posição 9 para formar o intermediário 45, e com a exposição de 45 a condições de paládio apropriadas, os compostos similares a 46 são formados. Os compostos BQ, BR, BW, BX, BY, BZ, CA, CB, CC, CD, CE, CF, El, EJ, EK, EL, EM, Cl, CJ, CK, CL, EN, EO, EP, EQ, ER, ES, ET, EU, EV, EW, EX, FM e FN podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 21. Esquema 21
[00197]Como apresentado no Esquema 22, compostos de doxiciclina substituídos na posição 9 com 4-dedimetilamino podem ser sintetizados começando a partir de doxiciclina, o qual é exposta a condições de dedimetilamino de iodeto de metila e zinco para formar 4-dedimetildoxiciclina 47. O intermediário 47 é halogenado na posição 9 para formar o intermediário 48, e com a exposição de 48 a condições de paládio apropriadas, os compostos similares a 49 são formados. O composto CP pode ser sintetizado como apresentado no Esquema 22. Esquema 22
[00198]O Esquema 23 ilustra a síntese de compostos de tetraciclina substituída na posição 10. Começando com a minociclina, a hidroxida na posição 10 é desprotonada na presença de uma base forte, seguido por adição de triflato para formar o intermediário 50, o qual então se submete tanto a condições de Stille como de Suzuki ou condições de carbonilação para formar compostos similares aos compostos substituídos na posição 10 51. Os compostos CM, CN, CO, EY, EZ, FA, FO, FP e FQ podem ser sintetizados como ilustrado no Esquema 23. Esquema 23
[00199]O Esquema 24 ilustra a síntese de compostos de tetraciclina substituída na posição 7 com amino metila. O composto 1 é exposto a uma amina secundária na presença de um agente redutor para formar compostos similares a 52. Os compostos DC, DD, DE, DF, DG, DH, DI, DJ e FC podem ser sintetizados como ilustrado no Esquema 24. Esquema 24
[00200]O Esquema 25 fornece um método para a síntese de compostos de tetraciclina substituída na posição 9 com aminometila. O composto substituído na posição 9 com formila 54 é reagido com uma amina secundária na presença de um agente redutor para fornecer os compostos de tetraciclina substituída na posição 9 com aminometila 55. Os compostos FD, FE, FF, FG, FH, Fl, FJ, FK e FL podem ser
[00202]O Esquema 26 ilustra os métodos para a síntese de compostos de tetraciclina substituída na posição 9 com alquila ou carbonila começando com o composto 9-iodominociclina ou 9-iodo-4-dedimetilminociclina 56, seguido por alquinilação catalisada por Paládio para formar o intermediário 57. O intermediário 57 pode se submeter tanto a hidrogenólise para formar compostos de tetraciclina substituída na posição 9 com alquila (58) ou hidrólise catalisada por ácido para formar o composto de tetraciclina substituída na posição 9 com carbonila (59). Os compostos FR, FS, FT e FU podem ser preparados como ilustrado no Esquema 26. Esquema 26
[00203]Os compostos de tetraciclina substituída na posição 9 com alquila também pode ser sintetizados como apresentado no Esquema 27. Novamente começando com o composto 56 9-iodominociclina ou 9-iodo-4-dedimetilminociclina, tanto condições de acoplamento de Suzuki ou de Stille podem produzir os compostos de tetraciclina substituída na posição 9 com alquila (60) ou a reação com iodeto de cobre com um composto de éster fluorado rende o composto substituído 9- trifluoralquila 61. Os compostos FV, FW, FX, FY, GA e GB podem ser sintetizados como ilustrado no Esquema 27. Esquema 27
[00204]Os compostos de tetraciclina substituída 7-furanila podem ser sintetizados como ilustrado no Esquema 28. 7-lodosanciclina (1) é submetida a um furanil ácido borônico substituído com formila na presença de acetato de paládio (II) e carbonato de sódio para render o intermediário 62. Uma aminação redutiva é então executada na presença de um agente redutor apropriado e uma amina secundária para converter a fração formila a uma alquilamina terciária (63). Os substituintes da amina terciária ainda podem ser derivatizados, como apresentado pela reação de composto 63 com metilcloroformato para formar o composto 64. Os compostos FB, CQ, CR, CS e CT podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 28. Esquema 28
[00205]As tetraciclinas substituídas 7-Piridinil-9-aniinocarbonila podem ser sintetizadas como apresentado no Esquema 29. O composto de tetraciclina em posição 7 do 7-iodo-9-nitro (8) é reagido sob condições de Stille para formar o intermediário 7-piridinila 64, o qual é então submetido a condições de redução para formar o composto de tetraciclina 7-piridinil-9-amino 65. A fração amino do composto 65 é então reagida com um cloroformato para formar o desejado substituinte aminocarbonila na posição 9 (66). Os compostos GS, GT, GU e GV também podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 29. Esquema 29
[00206]O Esquema 30 ilustra os métodos para o preparo tanto de compostos de sanciclina substituídos 9-aminometila e compostos de tetraciclina substituída na posição 7-9-aminometila. A Sanciclina é bromonada na posição 7 com N- bromosuccinimida e iodada na posição 9 com N-iodosuccinimida para formar o intermediário dialogenado reativo 67, o qual então se submete a formilação na posição 9 para render um composto de tetraciclina substituída 7-bromo-9-formil (68). 0 composto 68 pode então se submeter a um procedimento de aminação redutiva na presença de uma amina secundária e um agente redutor apropriados para formar o composto 69. A fração bromo na posição 7 pode então ser removida por exposição de 69 a paládio no carbono na presença de gás hidrogênio para fornecer compostos de sanciclina 9-aminometila (71). Alternativamente, o intermediário reativo 68 pode ser primeiro exposto a condições de aminação redutiva como descrito acima, seguido por uma reação de acoplamento cruzado de paládio-índio para formar compostos de tetraciclina substituída na posição 7-9-aminometila (70). Os compostos GN, GO, GP e GQ podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 30. Esquema 30
[00207]Os compostos de tetraciclina substituída na posição 7 podem ser geralmente sintetizados como apresentado no Esquema 31. Um composto de tetraciclina 7-iodo (71) pode ser reagido sob reações de Suzuki, Stille ou acoplamento cruzado de índio-paládio para formar compostos de tetraciclina substituída na posição 7. Os compostos GC, GD, GE, GF e GH podem ser sintetizados como apresentado no Esquema 31. Esquema 31
[00208]O termo “alquila” inclui grupos alifáticos saturados, inclusive grupos alquila de cadeia linear (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (isopropila, terc- butila, isobutila, etc.), grupos cicloalquila (alicíclicos) (ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila), grupos cicloalquila substituídos com alquila, e grupos alquila substituídos com cicloalquila. O termo alquila ainda inclui grupos alquila, os quais ainda podem incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo em substituição a um ou mais carbonos da cadeia hidrocarboneto principal. Em certas modalidades, uma cadeia linear ou cadeia ramificada alquila tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, Ci-Ce para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada), e mais preferencialmente 4 ou menos. Do mesmo modo, cicloalquilas preferidas têm a partir de 3 a 8 átomos de carbono em sua estrutura anelar, e mais preferencialmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura anelar. O termo C1-C6 inclui grupos alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono. Além disso, o termo alquila inclui tanto “alquilas não-substituídas” e “alquilas substituídas”, a última da qual se refere a frações alquila com substituintes em substituição a um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia hidrocarboneto principal. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, amino carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (inclusive alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (inclusive alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou hetero aromática. As cicloalquilas podem ser ainda substituídas, por exemplo, com os substituintes descritos acima. Uma fração “alquilarila” ou “arilalquila” é uma alquila substituída com uma arila (por exemplo, fenilmetila (benzila)). O termo “alquila” também inclui as cadeias laterais de amino ácidos naturais e artificiais.
[00209]O termo “arila” inclui grupos, inclusive com 5 e 6 membros grupos de anel aromático único que podem incluir a partir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, fenila, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e similares. Além disso, o termo “arila” inclui grupos arila multicíclicos, por exemplo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzo tiofeno, metilenodioxifenila, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, ou indolizina. Aqueles grupos arila com heteroátomos na estrutura anelar também podem ser referidos como “heterociclos arila”, “heterociclos”, “heteroarilas” ou “heteroaromáticos”. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições no anel com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminoacarbonila, arilalquil aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (inclusive alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (inclusive alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Os grupos arila também podem ser fundidos ou ligados por ponte com anéis alicíclicos ou heterociclicos os quais não são aromáticos de modo a formar um policiclo (por exemplo, tetralina).
[00210]O termo “alquenila” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contém pelo menos uma ligação dupla.
[00211]Por exemplo, o termo “alquenila” inclui grupos alquenila de cadeia linear (por exemplo, etilenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia ramificada, grupos cicloalquenila (alicíclicos) (ciclopropenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila), grupos cicloalquenila substituídos com alquila ou alquenila, e grupos alquenila substituídos com cicloalquila ou cicloalquenil. O termo alquenila ainda inclui grupos alquenila os quais incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo em substituição a um ou mais carbonos da cadeia hidrocarboneto principal. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 ou cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). Do mesmo modo, os grupos cicloalquenila podem ter a partir de 3 a 8 átomos de carbono em sua estrutura anelar, e mais preferencialmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura anelar. O termo C2-C6 inclui grupos alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
[00212]Além disso, 0 termo alquenila inclui tanto “alquenilas não-substituídas” como “alquenilas substituídas”, a última da qual se refere a frações alquenila com substituintes em substituição a um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia hidrocarboneto principal. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (inclusive alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (inclusive alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromática.
[00213]O termo “alquinila” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contém pelo menos uma ligação tripla.
[00214]Por exemplo, o termo “alquinila” inclui grupos alquinila de cadeia linear (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc.), grupos alquinila de cadeia ramificada, e grupos alquinila substituídos com cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquinila ainda inclui grupos alquinila os quais incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo em substituição a um ou mais carbonos da cadeia hidrocarboneto principal. Em certas modalidades, um grupo alquinila com cadeia linear ou cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo C2-C6 inclui grupos alquinila contendo 2 a 6 átomos de carbono. Além disso, 0 termo alquinila inclui tanto “alquinilas não-substituídas” como “alquinilas substituídas”, a última das quais se refere a frações alquinila com substituintes em substituição a um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia hidrocarboneto principal. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (inclusive alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (inclusive alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromática.
[00215]A menos que o número de carbonos é de outro modo especificado, “alquila menor” como usado neste significa um grupo alquila, como definido acima, mas com a partir de um a cinco átomos de carbono em sua estrutura de cadeia principal. “Alquenila menor” e “alquinila menor” têm comprimentos de cadeia de, por exemplo, 2 a 5 átomos de carbono.
[00216]O termo “acila” inclui compostos e frações contendo o radical acila (CH3CO-) ou um grupo carbonila. Ele inclui frações de acila substituída. O termo “acila substituída” inclui grupos acila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (inclusive alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (inclusive alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromática.
[00217]O termo “acilamino” inclui frações onde uma fração acila é ligada a um grupo amino. Por exemplo, 0 termo inclui grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido.
[00218]O termo “aroíla” inclui compostos e frações com uma fração arila ou heteroaromática ligada a um grupo carbonila. Exemplos de grupos aroíla incluem fenilcarbóxi, naftil carbóxi, etc.
[00219]Os termos “alcoxialquila”, “alquilaminoalquila” e “tioalcoxialquila” incluem grupos alquila, como descrito acima, os quais ainda incluem átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre em substituição a um ou mais carbonos da cadeia hidrocarboneto principal, por exemplo, átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[00220]O termo “alcóxi” inclui grupos alquila substituídos e não-substituídos, alquenila, e alquinila co valentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, e pentóxi.
[00221]Exemplos de substituídos grupos alcóxi incluem halogenado grupos alcóxi. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, amino carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (inclusive alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (inclusive alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou um aromático ou heteroaromático frações. Exemplos de alcóxi substituído com halogênio grupos incluem, mas não são limitados a, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, clorometóxi, diclorometóxi, tri cl oro metóxi, etc.
[00222]O termo “amina” ou “amino” inclui compostos onde um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. O termo inclui “alquil amino” o qual compreende grupos e compostos onde o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquila adicional. O termo “dialquil amino” inclui grupos onde o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos alquila adicionais. O termo “arilamino” e “diarilamino” incluem grupos onde o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. O termo “alquilarilamino”, “alquilaminoarila” ou “arilamino alquila” se refere a um grupo amino que é ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um arila grupo. O termo “alcaminoalquila” se refere a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de nitrogênio que é também ligado a um grupo alquila.
[00223]O termo “amida”, “amido” ou “aminocarbonila” inclui compostos ou frações que contém um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou um tiocarbonila. O termo inclui grupos “alcamino carbonila” ou “alquilaminocarbonila” os quais incluem grupos alquila, alquenila, arila ou alquinila ligada a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Ele inclui grupos arilaminocarbonila e arilcarbonilamino os quais incluem frações arila ou heteroarila ligadas a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos “alquilaminocarbonila”, “alquenilaminocarbonila”, “alkinilaminocarbonila”, “arilaminocarbonila”, “alquilcarbonilamino”, “alquenilcarbonilamino”, “alkynilcarbonilamino”, e “arilcarbonilamino” são incluídos no termo “amida”. Amidas também incluem grupos ureia (aminocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).
[00224]O termo “carbonila” ou “carbóxi” inclui compostos e frações que contém um carbono ligado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. A carbonila pode ser ainda substituída com qualquer fração que permita que os compostos da invenção executem sua função pretendida. Por exemplo, frações carbonila podem ser substituídas com alquilas, alquenilas, alquinilas, arilas, alcóxi, aminos, etc. Exemplos de frações que contém uma carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc.
[00225]O termo “tiocarbonila” ou “tiocarbóxi” inclui compostos e frações que contém um carbono ligado com uma ligação dupla a um átomo de enxofre.
[00226]O termo “éter” inclui compostos ou frações que contém um oxigênio ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Por exemplo, o termo inclui “alcoxialquila” que se refere a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio o qual é covalentemente ligado a outro grupo alquila.
[00227]O termo “éster” inclui compostos e frações que contém um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio o qual é ligado ao carbono de um grupo carbonila. O termo “éster” inclui grupos alcoxicarbóxi tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila, ou alquinila são como definido acima.
[00228]O termo “tioéter” inclui compostos e frações que contém um átomo de enxofre ligado a dois diferentes carbonos ou heteroátomos. Exemplos de tioéteres incluem, mas não são limitados a alquiltioalquilas, alquiltioalquenilas, e alquiltioalquinilas. O termo “alquiltioalquilas” inclui compostos com um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de enxofre o qual é ligado a um grupo alquila. De modo similar, os termos “alquiltioalquenilas” e “alquiltioalquinilas” se referem aos compostos ou frações onde um grupo alquila, alquenila, ou alquinila é ligado a um átomo de enxofre o qual é covalentemente ligado a um grupo alquinila.
[00229]O termo “hidróxi” ou “hidroxila” inclui grupos com um -OH ou -O”.
[00230]O termo “halogênio” inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo “peralogenado” geralmente se refere a uma fração onde todos os hidrogénios são substituídos por átomos de halogênio.
[00231]Os termos “policiclila” ou “radical policíclico” se referem a dois ou mais anéis cíclicos (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) no qual dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fundidos”. Anéis que são ligados através de átomos não- adjacentes são denominados anéis “ligados por ponte”. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilaminoacarbonila, arilalquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquila carbonila, alquenilcarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amido, amino (inclusive alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (inclusive alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromática.
[00232]O termo “heteroátomo” inclui átomos de qualquer elemento outro do que carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo. O termo “fração de pró-fármaco” inclui frações que podem ser metabolizadas in vivo a um grupo hidroxila e frações que podem vantajosamente permanecer esterificados in vivo. Preferencialmente, as frações de pró-fármacos são metabolizadas in vivo por esterases ou por outros mecanismos para os grupos hidroxila ou outros grupos vantajosos. Exemplos de pró-fármacos e seus usos são bem conhecidos na técnica (Vide, por exemplo, Berge et ai. (1977) “Pharmaceutical Sais” J. Pharm. Sei 66: 1-19). Os pró-fármacos podem ser preparados in situdurante o isolamento e purificação final dos compostos, ou por reagir separadamente o composto purificado em sua forma ácida ou hidroxila livre com um agente de esterificação adequado. Os grupos hidroxila podem ser convertidos em ésteres via tratamento com um ácido carboxílico. Exemplos de frações de pró-fármaco incluem frações éster de alquila menor substituída e não-substituída, ramificada ou linear, (por exemplo, ésteres de ácido propiônico), ésteres de alquenila menor, ésteres de di- alquila menores-aminoalquila menor (por exemplo, éster de dimetilaminoetila), ésteres de acilaminoalquila menor (por exemplo, éster de acetiloximetila), ésteres de acilóxi alquila menor (por exemplo, éster de pivaloiloximetila), ésteres de arila (éster de fenil), ésteres de aril-alquila menor (por exemplo, éster de benzila), ésteres de arila e arilalquila menor substituídos (por exemplo, com substituintes metila, halo, ou metóxi), amidas, amidas de alquila menor, amidas de di-alquila menor, e amidas de hidroxila. As frações de pró-fármacos preferidas são ésteres de ácido propiônico e ésteres de acila. Será observado que a estrutura de alguns dos compostos de tetraciclina dessa invenção inclui átomos de carbono assimétricos. Deve ser entendido de modo similar que os isômeros que surgirem a partir de tal assimetria (por exemplo, todos os enantiômeros e diasteroisômeros) estão incluídos dentro do escopo dessa invenção, a menos que seja indicado de outro modo. Tais isômeros podem ser obtidos em substancialmente pura forma por técnicas clássicas de separação e por síntese estereoquimicamente controlada. Além disso, as estruturas e outros compostos e frações discutidos nesse pedido de patente também incluem todos os tautômeros dos mesmos.
[00233]Métodos para o Tratamento de Estado que responde às Tetraciclinas
[00234]A invenção também se refere a métodos para o tratamento de um estado que responde a tetraciclinas em indivíduos, pela administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III, Illa, IV, IVa, V, Va, VI, VII, Vila, VIII, Villa, IX, IXa, X, Xa, XI, Xia, XII, XIII, XIV, XV ou XVI, ou um composto listado na Tabela 2 ou de outro modo descrito neste), de modo que o estado que responde à tetraciclina seja tratado. O termo “tratamento” inclui a cura assim como a melhora de pelo menos um sintoma do estado, doença ou transtorno, por exemplo, o estado que responde aos compostos de tetraciclina.
[00235]As expressões “estado que responde aos compostos de tetraciclina” ou “estado que responde à tetraciclina” incluem estados que podem ser tratados, prevenidos, ou de outro modo melhorados pela administração de um composto de tetraciclina da invenção. Os estados que respondam aos compostos de tetraciclinas incluem infecções bacterianas, virais, parasitárias e fúngicas (inclusive aqueles que são resistentes a outros compostos de tetraciclina), câncer (por exemplo, cânceres de próstata, mama, cólon, pulmão melanoma e linfático e outro distúrbios caracterizados por proliferação celular indesejada, inclusive, mas não limitado a, aqueles descritos em U.S. 6.100.248), artrite, osteoporose, diabetes, AVC, AMI, aneurisma aórtico, doenças neurodegenerativas e outros estados para os quais os compostos de tetraciclina foram descobertos como sendo ativos (vide, por exemplo, as Patentes US n° 5.789.395; 5.834.450; 6.277.061 e 5.532.227, cada uma das quais é expressamente incorporada neste por referência). Os compostos da invenção podem ser usados para prevenir ou controlar importantes doenças mamíferas e veterinárias tal como diarréia, infecções do trato urinário, infecções de pele e da estrutura da pele, infecções de ouvido, nariz e garganta, infecção de lesão, mastite e similares. Além disso, os métodos para o tratamento de neoplasmas usando-se os compostos de tetraciclina da invenção são também incluídos (van der Bozert et al., Cancer Res., 48:6686-6690 (1988)). Em ainda outra modalidade, o estado que responde à tetraciclina não é uma infecção bacteriana. Em outra modalidade, os compostos de tetraciclina da invenção são essencialmente não-antibacterianos. Por exemplo, compostos de tetraciclina não-antibacterianos da invenção podem ter valores de MIC mais do que aproximadamente 4 pg/mL (como medidos por ensaios conhecidos na técnica e/ou o ensaio dado no Exemplo 2).
[00236]Os estados que respondem aos compostos de tetraciclinas também incluem os estados associados ao processo inflamatório (IPAS). O termo “estado associado ao processo inflamatório” inclui estados nos quais a inflamação ou fatores inflamatórios (por exemplo, metaloproteinases de matriz (MMPs), óxido nítrico (NO), TNF, interleucinas, proteínas plasmáticas, sistemas de defesa celular, citocinas, metabólitos lipídicos, proteases, radicais tóxicos, moléculas de adesão, etc.), estão envolvidos ou estão presentes em uma área em quantidades anormais, por exemplo, em quantidades que podem ser vantajosas de se alterar, por exemplo, para beneficiar o indivíduo. O termo “estado associado ao processo inflamatório” também inclui estados nos quais há um aumento em proteínas de fase aguda (por exemplo, proteína C-reativa). O processo inflamatório é a resposta de tecido vivo à lesão. A causa da inflamação pode ser devida a lesão física, substâncias químicas, micro-organismos, necrose tecidual, câncer ou outros agentes. A inflamação aguda é de curta duração, durando apenas alguns dias. Entretanto, se ela for de mais longa duração, então ela pode ser referida como inflamação crônica.
[00237]Os estados que respondem a tetraciclinas também incluem distúrbios inflamatórios. Os distúrbios inflamatórios são geralmente caracterizados por calor, vermelhidão, inchaço, dor e perda de função. Exemplos de causas dos distúrbios inflamatórios incluem, mas não são limitadas a, infecções microbianas (por exemplo, infecções bacterianas e fúngicas), agentes físicos (por exemplo, queimaduras, radiação, e trauma), agentes químicos (por exemplo, toxinas e substâncias tóxicas), necrose tecidual e diversos tipos de reações imunológicas.
[00238]Os exemplos dos distúrbios inflamatórios incluem, mas não são limitados a, osteoartrite, artrite reumatóide, infecções agudas e crônicas (bacterianas e fúngicas, inclusive difteria e pertussis); bronquite aguda e crônica, sinusite, e infecções respiratórias superiores, inclusive o resfriado comum; gastroenterite aguda e crônica e colite; cistite aguda e crônica e uretrite; dermatite aguda e crônica; conjuntivite aguda e crônica; serosite aguda e crônica (pericardite, peritonite, sinovite, pleurite e tendinite); pericardite urêmica; colecistite aguda e crônica; vaginite aguda e crônica; uveite aguda e crônica; reações a drogas; picadas de animais (por exemplo, picadas de aranha, picadas de cobra, picadas de insetos e similares); queimaduras (térmica, química, e elétrica); transtorno intestinal inflamatório (DBD); doença pulmonar obstrutiva comum (COPD); síndrome da aflição respiratória aguda (ARDS); vasculite; asma; sepsis; nefrite; pancreatite; hepatite; lúpus; infecções virais; infecções parasitárias; e queimadura solar.
[00239]Os estados que respondem aos compostos de tetraciclinas também incluem estados associados ao NO. O termo “estado associado ao NO” inclui estados que involvem ou são associados ao óxido nítrico (NO) ou sintase indutível de óxido nítrico (iNOS). O estado associado ao NO inclui estados que são caracterizados por quantidades anormais de NO e/ou iNOS. Preferencialmente, o estado associado ao NO pode ser tratado pela administração de compostos de tetraciclina da invenção. Os distúrbios, doenças e estados descritos nas Patentes US n° 6.231.894; 6.015.804; 5.919.774; e 5.789.395 são também incluídos como estados associados ao NO. Os conteúdos na íntegra de cada uma destas patentes são incorporados neste por referência.
[00240]Outros exemplos de estado que responde aos compostos de tetraciclinas incluem, mas não são limitados a, malária, senescência, diabetes, AVC vascular, AVC hemorrágico, distúrbios neurodegenerativos (mal de Alzheimer & mal de Huntingdon), doença cardíaca (lesão associada à reperfusão seguinte ao infarto), diabetes juvenil, os distúrbios inflamatórios, osteoartrite, artrite reumatóide, infecções agudas, recorrentes e crônicas (bacterianas, virais e fúngicas); bronquite aguda e crônica, sinusite, e infecções respiratórias, inclusive o resfriado comum; gastroenterite e colite aguda e crônica; cistite e uretrite aguda e crônica; dermatite aguda e crônica; conjuntivite aguda e crônica; serosite aguda e crônica (pericardite, peritonite, sinovite, pleurite e tendinite); pericardite urêmica; colecistite aguda e crônica; fibrose cística, vaginite aguda e crônica; uveite aguda e crônica; reações a drogas; picadas de insetos; queimaduras (térmica, química, e elétrica); e queimadura solar.
[00241]O termo “estado associado ao processo inflamatório” também inclui, em uma modalidade, estados associados à metaloproteinase de matriz (MMPAS). Os MMPAS incluem estados caracterizados por quantidades anormais de MMPs ou atividade de MMP. Esses são também incluídos como estados que respondem aos compostos de tetraciclinas que podem ser tratados usando-se os compostos da invenção.
[00242]Exemplos de outro estado que responde aos compostos de tetraciclinas incluem, mas não são limitados a, arteriosclerose, angiogenese, úlcera córnea, enfisema, osteoartrite, esclerose múltipla (Liedtke et al., Ann. Neurol.1998, 44:35-46; Chandler et al., J. NeuroimmunolAQQ?, 72:155-71), osteosarcoma, osteomielite, bronquiectase, doença obstrutiva pulmonar crônica, doenças de pele e dos olhos, periodontite, osteoporose, artrite reumatóide, colite ulcerativa, distúrbios inflamatórios, crescimento e invasão tumoral (Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Célula Biol. 1993, 9:541-73; Tryggvason et a!., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191- 217; Li et al., Mol. Carcinog. 1998, 22:84-89)), metástase, lesão pulmonar aguda, AVC, isquemia, diabetes, aneurismas aórticos ou vasculares, lesões teciduais na pele, olhos secos, degradação do osso e cartilagem (Greenwald et al., Bone1998, 22:33- 38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol.1996, 8;238-247). Outro MMPAS incluem aqueles descritos em U.S. Pat. Nos. 5.459.135; 5.321.017; 5.308.839; 5.258.371; 4.935.412; 4.704.383; 4.666.897; e RE 34.656, incorporadas neste por referência em suas totalidades.
[00243]Em outra modalidade, o estado que responde aos compostos de tetraciclina é câncer. Os exemplos de cânceres com os quais os compostos de tetraciclina da invenção podem ser úteis para tratar incluem todos os tumores sólidos, ou seja, carcinomas, por exemplo, adenocarcinomas, e sarcomas. Os adenocarcinomas são carcinomas derivados a partir de glandular tecido ou nos quais as células tumorais formam estruturas glandulares reconhecíveis. Os sarcomas incluem amplamente tumores cujas células são fixadas em uma substância fibrilar ou homogênea como o tecido conectivo embrionário. Os exemplos de carcinomas os quais podem ser tratados usando-se os métodos da invenção incluem, mas não são limitados a, carcinomas de próstata, mama, ovário, testículos, pulmão, cólon, e mama. Os métodos da invenção naõ são limitados ao tratamento desses tipos de tumor, mas extensivos a quaisquer derivados de tumor sólido de qualquer sistema orgânico. Exemplos de cânceres tratáveis incluem, mas não são limitados a, câncer de cólon, câncer de bexiga, câncer de mama, melanoma, carcinoma de ovário, carcinoma de próstata, câncer de pulmão, e uma variedade de outros cânceres também. Os métodos da invenção também causam a inibição de crescimento de câncer em adenocarcinomas, tal como, por exemplo, aqueles de próstata, mama, rim, ovário, testículos, e cólon.
[00244]Em uma modalidade, o estado que responde à tetraciclina da invenção é câncer. A invenção se refere a um método para o tratamento de um indivíduo que sofra ou esteja em risco de sofrer de câncer, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina substituída, de modo que a inibição crescimento da célula cancerosa ocorra, ou seja, proliferação celular, invasividade, metástase, ou incidência de tumor é diminuída, retardada, ou interrompida. A inibição pode resultar de um processo inflamatório, infra-regulação de um processo inflamatório, algum outro mecanismo, ou uma combinação de mecanismos. Alternativamente, os compostos de tetraciclina podem ser úteis para prevenir câncer recorrência, por exemplo, para tratar câncer residual seguinte a ressecção cirúrgica ou terapia de radiação. Os compostos de tetraciclina úteis de acordo com a invenção são especialmente vantajosos na medida em que eles são substancialmente atóxicos se comparados a outros tratamentos de câncer. Em ainda outra modalidade, os compostos da invenção são administrados em associação com terapia padrão para o câncer, tal como, mas não limitado a, quimioterapia. Outros exemplos de estados que respondem aos compostos de tetraciclinas incluem distúrbios neurológicos os quais incluem tanto distúrbios neuropsiquiátricos como neurodegenerativos tal como, mas não limitados a, mal de Alzheimer, demências relacionadas ao mal de Alzheimer (tal como doença de Pick), mal de Parkinson e outras doenças difusas com os corpos de Lewy, demência senil, doença de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, esclerose múltipla (por exemplo, inclusive, mas não limitado a, esclerose múltipla relapso-remitente, esclerose múltipla primária progressiva, e esclerose múltipla secundária progressiva), esclerose lateral amiotrófica (ALS), paralisia progressiva supranuclear, epilepsia, e doença de Creutzfeldt-Jakob; distúrbios da função autônoma tal como hipertensão e distúrbios do sono, e distúrbios neuropsiquiátricos, tal como depressão, esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, psicose de Korsakoff, mania, distúrbios de ansiedade, ou distúrbios fóbicos; distúrbios cognitivos ou de memória, por exemplo, amnésia ou perda de memória relativa à idade, transtorno de déficit de atenção, transtorno distímico, transtorno depressivo maior, mania, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos decorrentes do uso de substância psicoativas, ansiedade, fobias, transtorno do pânico, assim como transtorno afetivo bipolar, por exemplo, transtorno afetivo bipolar severo (temperamento) (BP-I), transtornos neurológicos afetivos bipolares, por exemplo, enxaqueca e obesidade. Outros transtornos neurológicos incluem, por exemplo, aqueles listados no American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), cuja versão mais atualizada é incorporada neste por referência em sua totalidade. Outros exemplos de estados que respondem aos compostos de tetraciclinas são descritos em WO 03/005971A2, U.S.S.N. 60/421.248, e U.S.S.N. 60/480.482, cada um incorporado neste por referência.
[00245]A expressão “em associação com” outro agente terapêutico ou tratamento inclui a co-administração do composto de tetraciclina, (por exemplo, inibidor) e com o outro agente terapêutico ou tratamento, a administração em primeiro lugar do composto de tetraciclina, seguida pelo outro agente terapêutico ou tratamento e a administração em primeiro lugar do outro agente terapêutico ou tratamento, seguida pelo composto de tetraciclina. O outro agente terapêutico pode ser qualquer agente que seja conhecido na técnica para tratar, prevenir, ou reduzir os sintomas de um estado em particular que responda à tetraciclina. Além disso, o outro agente terapêutico pode ser qualquer agente de benefício ao paciente quando administrado em associação com a administração de um composto de tetraciclina. Em uma modalidade, os cânceres tratados por métodos da invenção incluem aqueles descritos nas Patentes US n° 6.100.248; 5.843.925; 5.837.696; ou 5.668.122, incorporadas neste por referência em suas totalidades.
[00246]Em outra modalidade, o estado que responde aos compostos de tetraciclina é diabetes, por exemplo, diabetes juvenil, diabetes mellitus, diabetes tipo I, ou diabetes tipo II. Em ainda outra modalidade, a glicolisação protéica não é afetada pela administração dos compostos de tetraciclina da invenção. Em outra modalidade, o composto de tetraciclina da invenção é administrado em associação com terapias diabéticas padrão, tal como, mas não limitado a, insulinoterapia. Em ainda outra modalidade, IPAS inclui distúrbios descritos nas Patentes US n° 5.929.055; e 5.532.227, incorporadas neste por referência em suas totalidades.
[00247]Em outra modalidade, o estado que responde aos compostos de tetraciclina é um distúrbio de massa óssea. Os distúrbios de massa óssea incluem distúrbios são distúrbios e estados onde a formação, reparo ou remodelagem do osso é vantajoso. Por exemplo, os distúrbios de massa óssea incluem osteoporose (por exemplo, uma diminuição na força e densidade óssea), fraturas ósseas, formação óssea associada a procedimentos cirúrgicos (por exemplo, reconstrução facial), osteogênese imperfecta (doença do osso quebradiço), hipofosfatasia, doença de Paget, displasia fibrosa, osteopetrose, doença óssea do mieloma, e a depleção de cálcio no osso, tal como aquela que é relacionada ao hiperperatiroidismo primário. Os distúrbios de massa óssea incluem todos os estados nos quais a formação, reparo ou remodelagem de osso é vantajoso para o indivíduo assim como todos os outros distúrbios associados ao osssos ou sistema esquelético de um indivíduo que possam ser tratados com os compostos de tetraciclina da invenção. Em ainda outra modalidade, os distúrbios de massa óssea incluem aqueles descritos nas Patentes US n° 5.459.135; 5.231.017; 5.998.390; 5.770.588; RE 34.656; 5.308.839; 4.925.833; 3.304.227; e 4.666.897, cada uma das quais é incorporada neste por referência em sua totalidade.
[00248]Em outra modalidade, o estado que responde aos compostos de tetraciclina é lesão pulmonar aguda. As lesões pulmonares agudas incluem síndrome da aflição respiratória de adulto (ARDS), síndrome pós-perfusão (PPS), atelectasia (por exemplo, colapso pulmonar) e trauma. Trauma inclui qualquer lesão ao tecido vivo causada por um agente ou evento extrínsico. Exemplos de trauma incluem, mas não são limitados a, lesões por esmagamento, contato com uma superfície dura, ou corte ou outra lesão aos pulmões.
[00249]A invenção também se refere a um método para o tratamento de lesão pulmonar aguda pela administração de um composto de tetraciclina substituída da invenção.
[00250]Os estados que respondem a tetraciclinas da invenção também incluem distúrbios pulmonares crônicos. A invenção se refere aos métodos para o tratamento de distúrbios pulmonares crônicos pela administração de um composto de tetraciclina, tal como aqueles descritos neste. O método inclui a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina substituída de modo que o distúrbio pulmonar crônico seja tratado. Exemplos de distúrbios pulmonares crônicos incluem, mas são não limitados a, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cística, e enfisema. Em ainda outra modalidade, os compostos de tetraciclina da invenção são usados para tratar distúrbios pulmonares agudos e/ou crônicos tal como aqueles descritos nas Patentes US n° 5.977.091; 6.043.231; 5.523.297; e 5.773.430, cada uma das quais é incorporada neste por referência em sua totalidade.
[00251]Em ainda outra modalidade, o estado que responde aos compostos de tetraciclina é isquemia, AVC, AVC hemorrágico ou AVC isquêmico. A invenção também se refere to um método para o tratamento de isquemia, AVC, hemorrágico AVC ou isquêmico AVC pela administração de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina substituída da invenção. Em ainda outra modalidade, os compostos de tetraciclina da invenção são usados para tratar tais distúrbios como descrito nas Patentes US n° 6.231.894; 5.773.430; 5.919.775 ou 5.789.395, incorporadas neste por referência.
[00252]Em outra modalidade, o estado que responde aos compostos de tetraciclina é uma lesão de pele. A invenção também se refere, pelo menos em parte, a um método para melhorar a resposta de cura do tecido epitelizado (por exemplo, pele, mucosas) à lesão traumática aguda (por exemplo, corte, queimadura, arranhão, etc.). O método pode incluir o uso de um composto de tetraciclina da invenção (o que pode ou não ter atividade antibacteriana) para melhorar a capacidade do tecido epitelizado de curar ferimentos agudos. O método pode aumentar a taxa de acúmulo de colágeno do tecido em processo de cura. O método também pode diminuir a atividade proteolítica no tecido epitelizado pela diminuição da atividade colagenolítica e/ou gelatinolítica de MMPs. Em ainda outra modalidade, o composto de tetraciclina da invenção é administrado à superfície da pele (por exemplo, topicamente). Em ainda outra modalidade, o composto de tetraciclina da invenção é usado para tratar uma lesão de pele, e outros distúrbios tais como descritos em, por exemplo, Patentes US n° 5.827.840; 4.704.383; 4.935.412; 5.258.371; 5.308.839; 5.459.135; 5.532.227; e 6.015.804; cada uma das quais é incorporada neste por referência em sua totalidade. Em ainda outra modalidade, o estado que responde aos compostos de tetraciclina é um aneurisma aórtico ou vascular no tecido vascular de um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com ou em risco de um aneurisma aórtico ou vascular, etc.). O composto de tetraciclina pode por eficaz para reduzir o tamanho do aneurisma vascular ou ele pode ser administrado ao indivíduo antes do início do aneurisma vascular de modo que o aneurisma é evitado. Em uma modalidade, o tecido vascular é uma artéria, por exemplo, a aorta, por exemplo, a aorta abdominal. Em ainda outra modalidade, os compostos de tetraciclina da invenção são usados para tratar distúrbios descritos nas Patentes US n° 6.043.225 e 5.834.449, incorporadas neste por referência em suas totalidades.
[00253]As infecções bacterianas podem ser causadas por uma ampla variedade de bactérias gram positivas e gram negativas. Alguns dos compostos da invenção são úteis como antibióticos contra organismos que são resistentes e/ou sensíveis a outros compostos de tetraciclina. A atividade antibiótica dos compostos de tetraciclina da invenção pode pelo uso do método de diluição de caldo in vitro padrão descrito em Waitz, J. A., CLSI, Document M7-A2,vol. 10, n° 8, pág. 13-20, 2a edição, Villanova, PA (1990).
[00254]Os compostos de tetraciclina também podem ser usados para tratar infecções tradicionalmente tratadas com compostos de tetraciclina tal como, por exemplo, riquétsias; diversas bactérias gram positivas e gram negativas; e os agentes responsáveis pelo linfogranuloma venéreo, conjuntivite de inclusão, ou psitacose. Os compostos de tetraciclina podem ser usados para tratar infecções de, por exemplo, K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureusou E. faecalis. Em uma modalidade, o composto de tetraciclina é usado para tratar uma infecção bacteriana que é resistente a outros compostos antibióticos de tetraciclina. O composto de tetraciclina da invenção pode ser administrado com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00255]A expressão “quantidade eficaz” do composto é aquela quantidade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um estado que responde aos compostos de tetraciclina. A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores tais como o tamanho e peso do indivíduo, o tipo de doença, ou o particular composto de tetraciclina. Por exemplo, a escolha do composto de tetraciclina pode afetar o que constitui uma “quantidade eficaz”. Aquele versado na técnica seria capaz de estudar os fatores supracitados e fazer a determinação em respeito à quantidade eficaz do composto de tetraciclina sem experimentação indevida.
[00256]A invenção também se refere a métodos de tratamento contra infecções por microorganismos e doenças associadas. Os métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de tetraciclina a um indivíduo. O indivíduo pode ser tanto uma planta ou, vantajosamente, um animal, por exemplo, um mamífero, por exemplo, um ser humano. Nos métodos terapêuticos da invenção, um ou mais compostos de tetraciclina da invenção podem ser administrados sozinhos a um indivíduo, ou mais tipicamente um composto da invenção será administrado como parte de uma composição farmacêutica em mistura com veículo convencional, ou seja, substâncias excipientes orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para administração parenteral, oral ou outra administração desejada e que não reagem prejudicialmente com os compostos ativos e não são prejudiciais ao receptor dos mesmos.
[00257]Composições Farmacêuticas da Invenção
[00258]A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de tetraciclina (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III, Illa, IV, IVa, V, Va, VI, VII, Vila, VIII, Villa, IX, IXa, X, Xa, XI, Xa, XII, XIII, XIV, XV ou XVI ou um composto listado na Tabela 2 ou qualquer outro composto descrito neste) e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00259]A expressão “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui substâncias capazes de serem coadministradas com o(s) composto(s) de tetraciclina, e que permite que ambos desempenhem sua função pretendida, por exemplo, tratar ou prevenir um estado que responda à tetraciclina. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não são limitados a, água, soluções de sais, álcool, óleos vegetais, polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, perfume oleoso, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos petroetral, hidroximetil- celulose, polivinilpirrolidona, etc. As preparações farmacêuticas podem ser estéreis e se desejado misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes, aromatizantes e/ou substâncias aromáticas e similares que não reagem prejudicialmente com os compostos ativos da invenção.
[00260]Os compostos de tetraciclina da invenção que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com diversos ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de tetraciclina da invenção que são básicos na natureza são aqueles que formam sais de adição ácida atóxicos, ou seja, sais contendo ânions farmaceuticamente aceitável, tal como o hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e palmoato [ou seja, sais de 1,1’-metileno-di-(2-hidróxi-3-naftoato)]. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para a administração a um indivíduo, por exemplo, um mamífero, é frequentemente desejável na prática isolar inicialmente um composto de tetraciclina da invenção a partir da mistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitável e então simplesmente converter o último novamente ao composto básico livre pelo tratamento com um reagente alcalino e em seguida convertera última base livre a um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição ácida dos compostos básicos dessa invenção são prontamente preparados pelo tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral escolhido em um meio aquoso solvente ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Com a evaporação cuidadosa do solvente, o desejado sal sólido é prontamente obtido. O preparo de outros compostos de tetraciclina da invenção não especificamente descritos na seção experimental anterior pode ser conseguido usando-se combinações das reações descritas acima que serão aparentes àqueles versados na técnica.
[00261]O preparo de outros compostos de tetraciclina da invenção não especificamente descritos na seção experimental anterior pode ser conseguido usando-se combinações das reações descritas acima que serão aparentes àqueles versados na técnica.
[00262]Os compostos de tetraciclina da invenção que são ácidos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais básicos. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais básicos farmaceuticamente aceitáveis daqueles compostos de tetraciclina da invenção que são ácidos na natureza são aquelas que formam sais básicos atóxicos com tais compostos. Tais sais básicos atóxicos incluem, mas não são limitados a, aqueles derivados a partir de tais cátions farmaceuticamente aceitáveis tal como cátions de metais alcalinos (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio e magnésio), amónio ou sais de adição de amina hidrossolúveis tal como N- metilglucamina-(meglumina), e o menor alcanolamônio e outros sais básicos de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis de compostos de tetraciclina da invenção que são ácidos na natureza podem ser formados com cátions farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais. Assim, esses sais podem ser prontamente preparados pelo tratamento do composto de tetraciclina da invenção com uma solução aquosa do cátion farmaceuticamente aceitável desejado e evaporação da solução resultante até secura, preferencialmente sob pressão reduzida. Alternativamente, uma solução alcoólica de alquila menor do composto de tetraciclina da invenção pode ser misturada com um alcóxido do metal desejado e a solução em seguida evaporada até secura.
[00263]O preparo de outros compostos de tetraciclina da invenção não especificamente descritos na seção experimental anterior pode ser conseguido usando-se combinações das reações descritas acima que serão aparentes àqueles versados na técnica.
[00264]Os compostos de tetraciclina da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados tanto por via oral, como vias parenterais ou tópicas. Em geral, esses compostos são mais desejavelmente administrados em dosagens eficazes, dependendo do peso e da condição do indivíduo sendo tratado e da particular via de administração escolhida. Podem ocorrer variações dependendo das espécies do indivíduo sendo tratado e de sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e intervalo no qual tal administração é realizada. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas sozinhas ou em associação com outras composições conhecidas para o tratamento de um estado que responda a tetraciclinas em um indivíduo, por exemplo, um mamífero. Preferidas mamíferos incluem animais de estimação (por exemplo, gatos, cães, furões, etc.), animais de fazenda (vacas, ovelhas, porcos, cavalos, cabras, etc.), animais de laboratório (ratos, camundongos, macacos, etc.), e primatas (chimpanzés, seres humanos, gorilas). A expressão “em associação com” uma composição conhecida pretende incluir administração simultânea da composição da invenção e da composição conhecida, administração da composição da invenção primeiro, seguida pela composição conhecida e administração da composição conhecida primeiro, seguida pela composição da invenção.
[00265]Os compostos de tetraciclina da invenção podem ser administrados sozinhos ou em associação com veículos farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes por qualquer uma das vias mencionadas previamente, e a administração pode ser realizada em doses únicas ou múltiplas. Por exemplo, os novos agentes terapêuticos desta invenção podem ser vantajosamente administrados em uma ampla variedade de diferentes formas de dosagem, ou seja, eles podem ser combinados com diversos veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, balas duras, pós, sprays (por exemplo, aerossóis, etc.), cremes, pomadas, supositórios, geleias, géis, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injetáveis, elixires, xaropes, e similares. Tais veículos incluem diluentes ou enchimentos sólidos, meio aquoso estéril e diversos solventes orgânicos atóxicos, etc. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção estão presentes em tais formas de dosagem a níveis de concentração que variam a partir de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% por peso.
[00266]Para administração oral, os comprimidos contendo diversos excipientes tais como celulose micro cristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, bifosfato de cálcio e glicina podem ser empregados junto com diversos desintegrantes tal como amido (e preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, junto com aglutinantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente muito úteis para fins de produção de comprimidos. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos associados a essas também incluem lactose ou açúcar lácteo assim como polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejadas para administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com diversos agentes edulcorantes ou aromatizantes, corantes ou tinturas, e, se assim desejado, também agentes emulsificantes e/ou de suspensão, junto com tais diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e diversas combinações similares dos mesmos. As composições da invenção podem ser formuladas de modo que as composições de tetraciclina sejam liberadas durante um período de tempo depois da administração.
[00267]Para administração parenteral (inclusive injeção intraperitoneal, subcutânea, intravenosa, intradérmica ou intramuscular), soluções de um composto terapêutico da presente invenção tanto em óleo de gergelim ou amendoim como em propileno glicol aquoso podem ser empregadas. As soluções aquosas deveriam ser adequadamente tamponadas (preferencialmente pH maiores do que 8) se necessário e o líquido diluente primeiro tornado isotônico. Essas soluções aquosas são adequadas para fins de injeção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injeção intrarticular, intramuscular e subcutânea. O preparo de todas essas soluções sob condições estéreis é prontamente conseguido por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas àqueles versados na técnica. Para aplicação parenteral, exemplos de preparações adequadas incluem soluções, preferencialmente soluções oleosas ou aquosas assim como suspensões, emulsões, ou implantes, inclusive supositórios. Os compostos terapêuticos podem ser formulados em forma estéril em formatos de dose múltipla ou única tal como sendo dispersos em um veículo fluido tal como soluções estéreis de salina fisiológica ou salina dextrose a 5% comumente usada com injetáveis.
[00268]Adicionalmente, é também possível se administrar os compostos da presente invenção topicamente quando em tratamento de condições inflamatórias da pele. Exemplos de métodos de administração tópica incluem aplicação transdérmica, bucal ou sublingual. Para aplicações tópicas, os compostos terapêuticos podem ser adequadamente misturados em um veículo tópico farmacologicamente inerte tal como um gel, um unguento, uma loção ou um creme. Tais veículos tópicos incluem água, glicerol, álcool, propileno glicol, alcoóis graxos, triglicerídeos, ésteres de ácido graxo, ou óleos minerais. Outros veículos tópicos possíveis são petrolato líquido, isopropilpalmitato, polietileno glicol, etanol a 95%, monolauriato de polioxietileno a 5% em água, lauril sulfato de sódio a 5% em água, e similares. Além disso, materiais tal como antioxidantes, umectantes, estabilizantes de viscosidade e similares podem também ser adicionados se desejado.
[00269]Para aplicação enteral, são particularmente adequados os comprimidos, drágeas ou cápsulas com talco e/ou veículo aglutinante carboidrato ou similar, o veículo preferencialmente sendo lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Um xarope, elixir ou similar pode ser usado onde um veículo adoçado é empregado. As composições de liberação controlada podem ser formuladas inclusive aquelas onde o componente ativo é protegido com revestimentos diferencialmente degradáveis, por exemplo, por microencapsulamento, revestimentos múltiplos, etc.
[00270]Além do tratamento de indivíduos humanos, os métodos terapêuticos da invenção também terão aplicações veterinárias significativas, por exemplo, para o tratamento de animais domésticos tal como gado, ovelhas, cabras, vacas, porcos e similares; aves tais como galinhas, patos, gansos, perus e similares; cavalos; e animais de estimação tal como cães e gatos. Também, os compostos da invenção podem ser usados para tratar indivíduos que não sejam animais, tal como plantas. Será apreciado que as reais quantidades preferidas de compostos ativos usadas em uma dada terapia irão variar de acordo com o composto específico sendo utilizado, as composições particulares formuladas, o modo de aplicação, o local de administração particular, etc. Ótimas taxas de administração para um dado protocolo de administração podem ser prontamente reconhecidas por aqueles versados na técnica usando-se convencional testes de determinação de dosagem conduzidos se considerando as orientações anteriores.
[00271]Em geral, os compostos da invenção para tratamento podem ser administrados a um indivíduo em dosagens usadas em terapias com tetraciclina da anterioridade. Vide, por exemplo, o Physicians’ Desk Reference.Por exemplo, uma dose eficaz adequada de um ou mais compostos da invenção estará na faixa de 0,01 a 100 miligramas por quilograma de peso corporal de receptor por dia, preferencialmente na faixa de 0,1 a 50 miligramas por quilograma de peso corporal de receptor por dia, mais preferencialmente na faixa de 1 e 20 miligramas por quilograma de peso corporal de receptor por dia. A dose desejada é adequadamente administrada uma vez ao dia, ou diversas sub-doses, por exemplo, 2 a 5 sub-doses, são administrado a intervalos apropriados através do dia, ou outro cronograma apropriado.
[00272]Será também entendido que precauções conhecidas normais serão convencionalmente tomadas em relação à administração de tetraciclinas geralmente para assegurar sua eficácia sob circunstâncias de uso normais. Especialmente quando empregados para o tratamento terapêutico de seres humanos e animais in vivo, o profissional de saúde deveria tomar todas as precauções razoáveis para se evitar contradições e efeitos tóxicos convencionalmente conhecidos. Assim, as reações adversas convencionalmente reconhecidas de inflamações e aflição gastrointestinal, toxicidade renal, reações de hipersensibilidade, mudanças no sangue, e prejuízo de absorção através de íons alumínio, cálcio, e magnésio deveriam ser apropriadamente consideradas do modo convencional.
[00273]Além disso, a invenção também se refere ao uso de um composto de tetraciclina de Fórmula I, II, III, Illa, IV, IVa, V, Va, VI, VII, Vila, VII, Villa, IX, IXa, X, Xa, XI, Xa, XII, XIII, XIV, XV ou XVI ou um composto listado na Tabela 2, ou qualquer outro composto descrito neste, para o preparo de um medicamento. O medicamento pode incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e o composto de tetraciclina é uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade eficaz para tratar um estado que responde à tetraciclina.
[00274]Em uma modalidade, o composto de tetraciclina substituída é um composto da Tabela 2. Tabela 2
[00275]Exemplo 1: Síntese de Compostos Selecionados da Invenção
[00276]Etil éster de ácido 3-[3-((6aS,10S,10aS,11aR)-8-Carbamoil-10- dimetilamino-4,6,6a,9-tetraidróxi-5,7-dioxo-5,6a,7,10,10a, 11,11 a, 12-octaidro- naftacen-1-il)-benzoilamino]-propiônico (Composto AV)
[00278]
[00279]
[00280]Uma quantidade de 1,00 g de sal de ácido 7-iodosanciclina trifluoracético, 177 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), 35 mg de acetado de paládio (II) e 457 mg de 3-(3-borobenzoilamino)propionato de etila, 98% foram carregadas em um frasco reacional para microondas seco de 20 mL equipado com uma barra magnética de agitação. Dimetilacetamida anidra (DMA, 10 mL) foi adicionada e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. Em um tubo separado, acetado de sódio (487 mg) foi dissolvido em água destilada (5 mL) e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. A solução de acetato de sódio foi adicionada ao frasco reacional para microondas, o qual foi lacrado com um alicate de compressão. A mistura reacional foi então submetida à irradiação de microondas por 10 minutos a 110°C, e a reação foi monitorada por LC/MS. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol. Depois da evaporação dos solventes orgânicos, a solução aquosa foi purificada em um coluna de DVB (DiVinilBenzeno) fluorado com gradientes de solução de metanol/acetonitrila a 50/50 e TFA a 0,1% em uma solução aquosa de TFA a 0,1%. As frações foram coletadas e evaporadas até um volume mínimo. O resíduo foi então purificado por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 27-32% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%). As frações foram evaporadas e o resíduo resultante foi purificado novamente por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 20-35% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) a fim de se separar os 4- epímeros. As frações foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. A solução aquosa resultante foi carregada em uma coluna de DVB, lavada com água destilada, e então com uma solução de ácido clorídrico a 0,1 %. Depois de eluir com uma mistura 50/50 de metanol e acetonitrila, a solução foi evaporada e o resíduo foi seco sob alto vácuo e P2O5 durante a noite para render um sólido amarelo como um sal de HCI. ESIMS: m/z 634 (MH+). 1H-RMN (300 MHz, tetrametilsilano (TMS) como padrão interno a 0 ppm): õ 7,78 (dm, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,63 (t, 2H), 2,97-2,80 (m, 8H), 2,77 (dd, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,52 (t, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,53 (q, 1H), 1,23 (t, 3H). Os compostos AO, AP, AQ, AR, AS, AT, AU, AW, AX, AY, AZ, BA, BB, DK, DL, DM, DN, DO e DP foram preparados de um modo similar.
[00281]Amida de ácido (4S,4aS,5aR.12aS)-7-[3-(2-Dietilamino-etilcarbamoil)- fenil]-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto BC)
[00283]
[00284]
[00285]Uma quantidade de 2,5 g de sal de ácido 7-iodosanciclina trifluoracético, 221 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), 43 mg de acetado de paládio (II) e 777 mg de ácido 3-carbóxi-fenilborônico foram carregadas em um frasco reacional para microondas seco de 20 mL equipado com uma barra magnética de agitação. DMA anidra (13 mL) foi adicionada e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. Em um tubo separado, acetado de sódio (105,99 g/mol, 1,215 g, 11,46 mmol, 3,0 eq.) foi dissolvido em água destilada (7 mL) e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. A solução de acetato de sódio foi adicionada ao frasco reacional para microondas, o qual foi lacrado com um alicate de compressão. A mistura reacional foi então submetida à irradiação de microondas por 10 minutos a 110°C, e a reação foi monitorada por LC/MS. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol. Depois da evaporação dos solventes orgânicos, a solução aquosa foi purificada em um coluna de DVB (DiVinilBenzeno) fluorado com gradientes de solução de metanol/acetonitrila a 50/50 e TFA a 0,1% em uma solução aquosa de TFA a 0,1%. As frações foram coletadas e evaporadas até secura para render um sólido laranja, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00286]llma quantidade de 340 mg de sal de TFA de 7-(3-carbóxi-fenil)- sanciclina e 212 mg de hexaflúor-fosfato de O-benzotriazol-1-il-/\/,/\/,/\/7\r- tetrametilurônio foram carregadas em um tubo seco de 10 mL equipado com uma barra magnética de agitação. DMA anidra (2,5 mL) foi adicionada, seguida por diisopropiletilamina (180 pL). Depois de 5 minutos de agitação à temperatura ambiente, /V,/\/-dietil-etilenediamina, 98% (150 pL) foi adicionada, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e a reação foi monitorada por LC/MS. A mistura foi filtrada através de celite, evaporada em um evaporador rotativo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 25-35% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%). As frações foram combinadas, evaporadas, e o resíduo resultante foi purificado novamente por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 20-35% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) a fim de se separar os 4-epímeros. As frações foram coletadas e o solvente orgânico evaporado. A solução aquosa resultante foi carregada em uma coluna de DVB, lavada com água Dl, e então lavada com uma solução de ácido clorídrico a 0,1 %. Depois de eluir com uma mistura 50/50 de metanol e acetonitrila, a solução foi evaporada e o resíduo foi seco sob alto vácuo e P2O5 durante a noite para render um sólido amarelo como um sal de HCI. ESIMS: m/z 633 (MH+). 1H-RMN (300 MHz, tetrametilsilano (TMS) como padrão interno a 0 ppm): δ 7,87 (dm, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,60-7 ‘,47 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,76 (t, 2H), 3,45-3,30 (m, 6H), 3,02-2,85 (m, 8H), 2,78 (dd, 1H), 2,54 (t, 1H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,53 (q, 1H), 1,35 (t, 6H). Os compostos BD, BE, BF, BG, BH, BI, BJ, BK e DQ foram preparados de um modo similar.
[00287]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-9-[3-(2- dimetilamino-etilcarbamoil)-fenil]-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto BL)
[00289]
[00290]
[00291]Uma quantidade de 500 mg de base livre 9-iodo-minociclina, 100 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), 20 mg de acetado de paládio (II) e 234 mg de ácido [3-(3-/V,/V-dimetilaminoetilaminocarbonil)-fenil]-borônico foram carregadas em um frasco reacional para microondas seco de 20 mL equipado com uma barra magnética de agitação. DMA anidra (4 mL) foi adicionada e argônio é borbulhado através da solução por 5 minutos. Em um tubo separado, acetado de sódio (274 mg) foi dissolvido em água Dl (2 mL) e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. A solução de acetato de sódio foi adicionada ao frasco reacional para microondas, o qual foi lacrado com um alicate de compressão. A mistura reacional foi então submetida à irradiação de microondas por 10 minutos a 110°C, e a reação foi monitorada por LC/MS. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol. Depois da evaporação dos solventes orgânicos, a solução aquosa foi purificada em um coluna de DVB (DiVinilBenzeno) fluorado com gradientes de uma solução de metanol/acetonitrila a 50/50 e TFA a 0,1 % em uma solução aquosa de TFA a 0,1%. As frações foram coletadas e evaporadas até um volume mínimo. O resíduo foi então purificado por cromatografia HPLC (C18, gradiente linear 10-20% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%). As frações foram combinadas, evaporadas, e o resíduo resultante foi purificado novamente por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 10-20% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) a fim de se separar os 4-epímeros. As frações foram coletadas e o solvente orgânico evaporado. A solução aquosa resultante foi carregada em uma coluna de DVB, lavada com água destilada, e então com uma solução de ácido clorídrico a 0,1%. Depois de eluir com uma mistura 50/50 de metanol e acetonitrila, a solução foi evaporada e o resíduo foi seco sob alto vácuo e P2O5 durante a noite para render um sólido amarelo como um sal de HCI. ESIMS: m/z 648 (MH+). 1H-RMN (300 MHz, tetrametilsilano (TMS) como padrão interno a 0 ppm): δ 8,26 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,50-3,30 (m, 9H), 3,30-3,10 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 9H), 2,62 (t, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 1,71 (q, 1H). o composto BM foi preparado de um modo similar.
[00292]Amida de ácido 4aS,5aR,12aS)-7-[3-(2-Dimetilamino-etilcarbamoil)- feni l]-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto BN)
[00294]
[00295]
[00296]Uma quantidade de 1,00 g de base livre 7-iodo-4-dedimetil-sanciclina, 233 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), 45 mg de acetado de paládio (II) e 544 mg de ácido [3-(3-/V,/V-dimetilaminoetilaminocarbonil)-fenil]-borônico foram carregadas em um frasco reacional para microondas seco de 20 mL equipado com uma barra magnética de agitação. DMA anidra (8 mL) foi adicionada e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. Em um tubo separado, acetado de sódio (640 mg) foi dissolvido em água destilada (4 mL) e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. A solução de acetato de sódio foi adicionada ao frasco reacional para microondas, o qual foi lacrado com um alicate de compressão. A mistura reacional foi então submetida à irradiação de microondas por 10 minutos a 110°C e a reação foi monitorada por LC/MS. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol. Depois da evaporação dos solventes orgânicos, a solução aquosa foi purificada em um coluna de DVB (DiVinilBenzeno) fluorado com gradientes de uma solução de metanol/acetonitrila a 50/50 e TFA a 0,1 % em uma solução aquosa de TFA a 0,1%. As frações foram coletadas e evaporadas até um volume mínimo. O resíduo foi então purificado por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 20-35% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%). As frações foram combinadas, evaporadas, e o resíduo resultante foi purificado novamente por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 15-35% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) a fim de se separar os 4- epímeros. As frações foram coletadas e o solvente orgânico evaporado. A solução aquosa resultante foi carregada em uma coluna de DVB, lavada com água destilada, e então com uma solução de ácido clorídrico a 0,1%. Depois de eluircom uma mistura 50/50 de metanol e acetonitrila, a solução foi evaporada e o resíduo foi seco sob alto vácuo e P2O5 durante a noite para render um sólido amarelo como um sal de HCI. ESIMS: m/z 562 (MH+). 1H-RMN (300 MHz, tetrametilsilano (TMS) como padrão interno a 0 ppm): δ 7,87 (dm, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,21 (dd, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,85-2,62 (m, 2H), 2,57- 2,22 (m, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,48 (q, 1H).
[00297]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-7-[3-(2- dimetilamino-acetilam ino)-fen il]-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto BO)
[00299]
[00300]
[00301]Uma quantidade de 2,50 g de sal de ácido 7-iodosanciclina trifluoracético, 221 mg tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), 42 mg de acetado de paládio (II), e 812 mg de 3-amino-fenilácido borõnico foram carregadas em um frasco reacional para microondas seco de 20 mL equipado com uma barra magnética de agitação. DMA anidra (13 mL) foi adicionada e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. Em um tubo separado, acetado de sódio (1,22 g) foi dissolvido em água destilada (7 mL) e argônio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. A solução de acetato de sódio foi adicionada ao frasco reacional para microondas, o qual foi lacrado com um alicate de compressão. A mistura reacional foi então submetida à irradiação de microondas por 20 minutos a 120°C, e a reação foi monitorada por LC/MS. A mistura reacional foi então filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol. Depois da evaporação dos solventes orgânicos, a solução aquosa foi purificada em um coluna de DVB (DiVinilBenzeno) fluorado com gradientes de uma solução de metanol/acetonitrila a 50/50 e TFA a 0,1% em uma solução aquosa de TFA a 0,1 %. As frações foram coletadas e evaporadas até secura para render um sólido marrom o que é usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00302]Uma quantidade de 250 mg de sal de TFA de 7-(3-amino-fenil)- sanciclina e 250 pL de diisopropiletilamina foram carregadas em um frasco reacional de 5 mL seco para microondas equipado com uma barra magnética de agitação. Depois de 5 minutos de agitação, cloreto de dimetilamino acetila, 85% (667 mg) foi adicionado, o frasco reacional foi lacrado, a mistura reacional foi submetida à irradiação de microondas por 5 minutos a 100°C e a reação foi monitorada por LC/MS. A mistura foi filtrada através de celite, evaporada em um evaporador rotativo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 10-30% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%). As frações foram combinadas, evaporadas, e o resíduo resultante foi purificado novamente por cromatografia de HPLC preparativa (C18, gradiente linear 15-25% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) a fim de se separar os 4-epimeros. As frações foram coletadas e o solvente orgânico evaporado. A solução aquosa resultante foi carregada em uma coluna de DVB, lavada com água destilada, e então com uma solução de ácido clorídrico a 0,1 %. Depois de eluir com uma mistura 50/50 de metanol e acetonitrila, a solução foi evaporada e o resíduo foi seco sob alto vácuo e P2O5 durante a noite para render um sólido amarelo como um sal de HCI. ESIMS: m/z 591 (MH+). 1H-RMN (300 MHz, tetrametilsilano (TMS) como padrão interno a 0 ppm): δ 7,56 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,20-2,70 (m, 15H), 2,48 (t, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,51, (m, 1H). O composto BP foi preparado de um modo similar.
[00303]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-7-[(metóxi-metil-amino)-metil]-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxilico (Composto P)
[00305]
[00306]
[00307]Uma solução de sal de 7-formilsansciclina TFA (2,23 g) e hidrocloreto de N,O-dimetilidroxilamina (780 mg) em /\/,/\/-dimetilacetamida (15 mL) foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A essa solução foi adicionado cianoboroidreto de sódio (302 mg). A solução foi agitada por 5 minutos e monitorada por LC-MS. A mistura reacional foi vertida em dietil éter, e os precipitados resultantes foram coletados por filtragem a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente linear 10-40% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4). As frações de HPLC-prep foram coletadas, e o solvente orgânico (acetonitrila) foi evaporado a vácuo. A solução aquosa resultante foi carregada sobre uma coluna PDVB SPE limpa, lavada com água destilada, então com uma solução de acetato de sódio a 0,1 M seguida por água destilada. O produto foi eluído com TFA a 0,1% em acetonitrila. Depois de concentrar a vácuo, 565 mg foram obtidos como um sal de TFA. O sal de TFA foi convertido no sal de hidrocloreto adicionando-se HCI metanólico seguido por evaporação a vácuo. Esse processo foi repetido duas vezes para dar um sólido amarelo. ESIMS: m/z 488 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD δ 7,46 (1H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 3,79 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,73 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,36 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,08-2,95 (8H), 2,61 (s, 3H), 2,38 (t, 1H, J = 14,8), 2,22 (m, 1H), 1,64 (m, 1H). Os compostos Y, U e DR foram preparados de um modo similar, e o composto DS pode ser sintetizado de um modo similar.
[00308]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-9-[(2,2-dimetil- propilamino)-metil]-7-(1 -etoximino-etil)-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto K) [00309]
[00310]
[00311]
[00312]Uma solução de 7-acetil-9-[(2,2-dimetilpropilamino)-metil]-sanciclina (0,383 mmol) e hidrocloreto de O-etilidroxilamina (2,30 mmol) em metanol (15 mL) foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e purificado por HPLC-prep (coluna C18 (gradiente linear 15-30% acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar um sólido amarelo. ESIMS: m/z 599 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,60 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,08 (s, 1H), 3,11-2,90 (HH), 2,52 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,06 (s, 9H).
[00313]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-9-Amino-7-(1-terc-butoximino- etil)-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto Q)
[00315]
[00316]
[00317]Uma solução de hidrocloreto de 7-acetil-9-aminosanciclina (0,79 mmol) e hidrocloreto de O-terc-butilidroxilamina (4,74 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada durante a noite. O metanol foi evaporado e o composto resultante purificado por HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 15-35% acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar um sólido amarelo: ESIMS m/z 543 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,54 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,14-2,99 (9H), 2,52 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Os compostos M e R foram preparados de um modo similar e o composto DU pode ser preparado de um modo similar.
[00318]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)9-Amino-4-dimetilamino- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,1,1 -dioxo-7-[1 -(2,2,2-trif luor-etoxi m ino)-eti 11- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-Carboxílico (Composto DT)
[00320]
[00321]
[00322]Uma solução de 7-acetil-9-amino-sanciclina (1,5 mmol) e hidrocloreto de 2,2,2-trifluoretilidroxilamina (3 mmol) em metanol (20 mL) foi agitada durante a noite. O metanol foi reduzido e o produto bruto foi purificado por HPLC-prep usando- se coluna C18 (gradiente linear 10-35% acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar um sólido amarelo: MS (Mz+1 = 569); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,48 (s, 1H), 4,63 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,12 Xd, 1H, J = 0,9 Hz), 3,10-2,96 (9H), 2,50 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). Os compostos M e R foram preparados de um modo similar e o composto DU pode ser preparado de um modo similar.
[00323]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-7-(etoxiamino- metil)-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto AA)
[00325]
[00326]
[00327]Uma quantidade de 7-formil-sanciclina (1,5 g) foi combinada com metanol (30 mL) e O-(etóxi)metilamina (1,5 g). A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas sob um lençol de argônio e foi monitorada por HPLC e LC/MS. O solvente foi evaporado a vácuo e um sólido amarelo (2,3 g) foi isolado como uma oxima. ESIMS: m/z 485 (MH+).
[00328]A oxima (2,3 g) foi suspensa em metanol saturado com HCI (45 mL) e resfriada em um banho de gelo. Uma quantidade de 585 mg de NaCNBHs foi adicionada em pequenas porções seguida por algumas pastilhas de metanol saturado com HCI via seringa. O agente redutor foi adicionado durante o curso de 2 horas e a reação foi monitorada por HPLC e LC/MS. O solvente foi evaporado a vácuo e foi purificado. O composto purificado por HPLC (C18, gradiente linear 10-45% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4). O purificado composto foi seco a vácuo e redissolvido em metanol (20 mL) saturado com HCI para a troca do sal. O composto foi seco durante a noite sobre P2O5 para render o produto (0,21 mg, 13%) como um pó amarelo. ESIMS: m/z 488 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,63 (1H, d, J = 9Hz), 6,93 (1H, d, J = 9Hz), 4,53 (s, 1H), 4,17 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (m, 8H), 2,44 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz). Os compostos AM, AB, AE, AF e AG foram preparados de um modo similar.
[00329]Amida de ácido (4S, 4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-7-(isopropoxiam ino-metil)-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto DV)
[00331]
[00332]
[00333]Uma solução de 7-formilsanciclina (1,8 mmol) e hidrocloreto de O- isopropilidroxilamina (9 mmol) em metanol (25 mL) foi agitada durante a noite. O solvente foi reduzido e o produto bruto foi usado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma solução de 7-(isopropoximino-metil)-sanciclina (2 mmol) em metanol saturado com HCI foi resfriada em um banho de gelo e NaCNBHs foi adicionado em porções enquanto se agitou à mesma temperatura. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 15-30% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) para dar um sólido amarelo: MS (Mz+1 = 502); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,44 (m, 1H), 4,14 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,27-2,97 (9H), 2,43 (t, 1H, J = 14,4), 2,27 (m, 1H), 1,29 (m, 6H). Os compostos AM, AB, AE, AF, AG, DX, DZ, EA, EB e ED foram preparados de um modo similar e os compostos EE e EF podem ser sintetizados de um modo similar.
[00334]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-7-[(2-flúor- etoxiam ino)-metil]-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto DW)
[00336]
[00337]
[00338]Uma solução de 7-formilsanciclina (4 mmol) e hidrocloreto de 2- fiuoroetilidroxilamina (10 mmol) em metanol (50 mL) foi agitada durante a noite, depois do que LC-MS mostrou término da reação. O solvente foi reduzido e o produto bruto foi usado para a próxima reação sem purificação adicional. A uma solução resfriada de 7-(2’-flúor-etoximino-metil)-sanciclina (2 mmol) em metanol saturado com HCI foi adicionado em porções NaCNBHs (8 mmol) durante 8 horas enquanto se agitou à mesma temperatura. O solvente foi reduzido e o produto bruto foi purificado por HPLC- prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 10-40% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) para dar um sólido amarelo: MS (Mz+1 = 506); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,75 (m, 1H), 4,61- 4,55 (3H), 4,46 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,16 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,26-2,97 (9H), 2,45 (t, 1H, J = 14,4), 2,31 (m, 1H), 1,63 (m, 1H). Os compostos AM, AB, AE, AF, AG, DX, DZ, EA, EB e ED foram preparados de um modo similar e os compostos EE e EF podem ser sintetizados de um modo similar.
[00339]Amida de ácido 4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-7-(3-imino-isoxazolidin-2-ilmetil)-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto EC)
[00341]
[00342]
[00343]Uma solução de 7-formilsanciclina (2 mmol) e 3-aminóxi-propionitrila (4 mmol) em metanol (30 mL) foi agitada durante a noite. O solvente foi reduzido e o produto bruto foi usado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma solução de 7-(2’-cianoetoxiimuno-metil)-sanciclina em metanol e HCI foi resfriada com um banho de gelo, NaCNBHs foi adicionado em porções, e agitada por 1,5 horas. O solvente foi evaporado e o composto foi purificado por HPLC-prep usando-se C-18 coluna (gradiente linear 10-40% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) para dar um sólido amarelo: MS (MzH = 513); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,11 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,41 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,50 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,20-2,94 (9H), 2,38 (t, 1H, J = 15,3 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,60 (m, 1H). Os compostos AM, AB, AE, AF, AG, DX, DZ, EA, EB e ED foram preparados de um modo similar e os compostos EE e EF podem ser sintetizados de um modo similar.
[00344]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-3,12,12a-tridróxi- 1,11 -dioxo-7-pirazin-2-il-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto W)
[00346]
[00347]
[00348]Uma quantidade de 7-iodo-sanciclina (1 g) foi combinada com Cui (0,029 g), Pd2(dba)3 (0,140 g), tri-2-furilfosfina (0,284 g), 2-tributilestanilpirazina (0,677 g,), e DMF (6 mL) em um tubo de vidro para microondas de 20 mL. A mistura reacional foi submetida à irradiação de microondas por 10 minutos a 100°C em elevado absorbância, e foi monitorada por HPLC e LC/MS. O solvente foi evaporado a vácuo e a base livre do composto acima foi feita por pouring 8 g de produto em 1,8 L de água (TFA a 0,1%). Celite foi adicionada, e o material foi filtrado através de um bloco de celite. A água filtrada foi carregada sobre um coluna preparada de DVB, e lavada com água (TFA a 0,1%), NaOAc a 0,25 M até que um pH básico foi obtido. A coluna de DVB foi então lavada com água destilada até que um pH neutro foi obtido, e o composto foi então eluído como a base livre com CH3CN.
[00349]A base livre 7-pirazina-sanciclina resultante (1 g) foi combinada com THF anidro (15 mL) e a solução reacional foi resfriada em um banho de gelo sob um lençol de argônio. f-butóxido de potássio (1,17 g) foi adicionado em uma adição. A mistura heterogênea resultante foi agitada em um banho de gelo por 45 minutos. Uma quantidade de N-fenilbis(trifluormetanosulfonamida) (1,49 g) foi adicionada em uma adição. A solução resultante foi agitada em um banho de gelo por 45 minutos, então foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. A reação foi monitorada por HPLC e LC/MS. A mistura reacional foi vertida em 200 mL de HCI a 0,5M, celite foi adicionada, e a mistura foi filtrada através de um bloco de celite. O filtrado aquoso foi carregada sobre uma coluna preparada de DVB, lavado com HCI a 0,5M, água, então eluído com CH3CN (TFA a 0,1%). O produto foi evaporado até secura e purificado por HPLC (C18, gradiente linear 5-45% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). Frações límpidas foram evaporadas até secura. A 7-pirazina-1O-triflato- sanciclina (0,220 g) resultante foi combinada com formato de amónio (0,112 g), cloreto de lítio (0,074 g), Pd2(dppf)2Cl2 (0,052 g) DMA (1,5 mL) e água (1,5 mL) em um tubo de vidro para microondas, o qual foi então purgado com argônio e as microondas foram irradiadas por 10 minutos a 100°C em alta absorbância. A reação foi monitorada por HPLC e LC/MS e foi vertida em 100 mL de água (TFA a 0,1%), e filtrada através de celite. O eluente amarelo foi carregado sobre um cartucho preparado de 2 g de DVB e eluído com CH3CN (TFA a 0,1%). O solvente foi evaporado e purificado por HPLC (C18, gradiente linear 5-45% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). O composto purificado foi seco a vácuo, redissolvido em metanol (20 mL) saturado com HCI e seco durante a noite sobre P2O5 para render o produto (0,035g, 16%) como um pó amarelo. ESIMS: m/z 477 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,77 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,97 (m, 9H), 2,63 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). Os compostos D, E, F, G e S foram preparados de um modo similar.
[00350]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-1,11 -dioxo-7-OH-pirrol-2-il)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto T)
[00352]
[00353]
[00354]Uma quantidade de 7-iodo-sanciclina (1 g) foi combinada com Pd(OAc)2 (0,034 g), metanol (1 mL), e DMF (2 mL) em um tubo de vidro para microondas e a mistura reacional foi purgada com argônio. Uma quantidade de Na2CO3 (0,482 g) foi dissolvida em água (1 mL) e foi adicionada ao frasco reacional. Uma quantidade de ácido 1-N-Boc-pirrol-2-borônico (0,645 g) foi dissolvida em DMF (1 mL) e adicionada ao frasco reacional. A mistura resultante foi irradiada por microondas por 10 minutos a 100°C e a reação foi monitorada por HPLC e LC/MS. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o solvente foi reduzido a vácuo. A mistura reacional bruta foi então precipitada em 500 mL de dietil éter para render um precipitado amarelo, o qual foi então filtrado, enxaguado com dietil éter fresco, e seco sob vácuo, para render 700 mg de um sólido amarelo. O sólido amarelo foi adicionado a TFA (10 mL) e agitado à temperatura ambiente por 5 minutos, seguido por evaporação do solvente. O material resultante foi purificado por HPLC (C18, gradiente linear 15-50% acetonitrila em água com TFA a 0,1%), seco a vácuo, redissolvido em metanol (20 mL) saturado com HCI e seco durante a noite sobre P2O5 para render o produto (0,020 g, 3%) como um pó amarelo. ESIMS: m/z 480 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,53 (1H, d, J = 9Hz), 6,87 (1H, d, J = 9Hz), 6,80 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,98 (m, 9H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). Os compostos J, K e L foram preparados de um modo similar.
[00355]Amida de ácido (4R,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-7-(3- dimetilamino-1 -etoximino-propil)-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto AN)
[00357]
[00358]
[00359]Uma solução de 7-(3’-dimetilamino-propionil)-sanciclina (5,12 mmol) e hidrocloreto de O-etoxilamina (41 mmol) em /V,/V-dimetilacetamida foi agitada a 80°C sob condições de microondas por 70 minutos. O produto foi purificado por HPLC-prep usando-se uma coluna C18 (gradiente linear 10-40% acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar um sólido amarelo: ESIMS: m/z 557 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDsOD) δ 7,39 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,86 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,26-4,08 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,30-2,87 (18H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,36-1,19 (m, 3H). O composto O também foi preparado desse modo.
[00360]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetra idróxi-1,11 -dioxo-7-(pirrol-1 -il im inom et il)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxilico (Composto AC)
[00362]
[00363]
[00364]Uma quantidade de 7-formil sanciclina (0,4 g) foi combinada com 1- amino pirrol (0,223 g) e DMA (8 mL) e foi agitada à temperatura ambiente sob um lençol de argônio por 30 minutos. A reação foi monitorada por HPLC e LC/MS. A mistura reacional bruta foi vertida em água (TFA a 0,1 %) (100 mL) e carregada sobre um cartucho preparado de 5 g de DVB. O cartucho carregado foi lavado com água, então eluído com CH3CN (TFA a 0,1%) e o produto foi purificado por HPLC (C18, gradiente linear 10-70% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4). O composto purificado foi seco a vácuo, redissolvido em metanol (20 mL) saturado com HCI e foi seco durante a noite sobre P2O5 para render 0 produto (0,035g, 8%) como um pó amarelo. ESIMS: m/z 507 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1H), 8,12 (1H, d, J = 9Hz), 7,23 (2H, t, J = 3Hz), 6,93 (1H, d, J = 9Hz), 6,17 (2H, t, J = 3Hz), 4,08 (s, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,97 (m, 9H), 2,47 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,65 (m, 1H). O composto X também foi preparado desse modo.
[00365]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-7-(N,N”-Dietil-hidrazinometil)-4- dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto Z)
[00367]
[00368]
[00369]Uma quantidade de 7-formil sanciclina (0,5 g) foi combinada com 1,2- dietilidrazina (0,546 g), trietilamina (0,472 g) e DMA (10 mL) e foi agitada à temperatura ambiente sob um lençol de argônio por 45 minutos. Uma quantidade de NaCNBhb (0,084 g) foi adicionada à mistura reacional e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por HPLC e LC/MS e completa pela manhã. A mistura reacional foi vertida em água (TFA a 0,1%), carregada sobre um cartucho preparado de 5 g de DVB, e eluída com CHsCN (TFA a 0,1%). O composto foi purificado por HPLC (C18, gradiente linear 5-60% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4). O composto purificado foi seco a vácuo e redissolvido em metanol (20 mL) saturado com HCI para a troca do sal. O composto foi seco durante a noite sobre P2O5 para render o produto (0,030g, 6%) como um pó amarelo. ESIMS: m/z 515 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,53 (1H, d, J = 9Hz), 6,87 (1H, d, J = 9Hz), 4,18 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,00 (m, 10H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,24 (3H, t, J = 9Hz), 1,13 (m, 3H).
[00370]Metil éster de ácido alil-((6aS,10S,10aS,11aR)-8-Carbamoil-10- dimetilamino-4,6,6a,9-tetraidróxi-5,7-dioxo-5,6a,7,10,10a, 11,11 a, 12-octaidro- naftacen-1-ilmetil)-carbâmico (Composto F)
[00372]
[00373]
[00374]Uma solução de 7-formilsanciclina (1,5 mmol) e alilamina (4,5 mmol) em 1,2-dicloro etano (50 mL) foram agitadas por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado e agitado por mais 3 horas. O solvente e excesso de reagente foram evaporados e o material bruto foi purificado por HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 15-30 acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%) para dar 7-alilaminometil-sanciclina como um sólido amarelo: ESIMS: m/z 484 (MH+).
[00375]A uma solução de 7-alilaminometil-sanciclina (0,78 mmol) em N,N- dimetilacetamida (7 mL) foi adicionado metilcloroformato (1,6 mmol) por gotejamento e a mistura reacional foi agitada por 1 hora. Uma quantidade adicional de metilcloroformato (1,6 mmol) foi adicionada e agitada por mais 3 horas. O produto resultante foi purificado por prep HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 15-30 acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%) para dar um sólido amarelo: ESEMS: m/z 542 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,71 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,08 (1H, d, J = 0,9 Hz), 3,84-3,65 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,21-2,92 (9H), 2,30-1,94 (2H), 1,59 (m, 1H).
[00376]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-9-(metoximino-metil)-1,11 -dioxo-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno- 2-carboxílico (Composto V)
[00378]
[00379]
[00380]Uma solução de 9-formilminociclina (1,19 mmol) e hidrocloreto de 0- metilidroxilamina (5,96 mmol) em metanol (15 mL) foi agitada por 1,5 horas. O solvente foi evaporado e purificado por HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear acetonitrila a 10-50% em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) para dar um sólido amarelo: ESIMS m/z 515 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,13 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,09-2,98 (14H), 2,43 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,69 (m, 1H). Os compostos AK e AH podem ser preparados como descrito acima.
[00381]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-7-(2-metilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil)-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto AD)
[00383]
[00384]
[00385]Uma mistura de 7-iodosanciclina (2 mmol), 3-isopropóxi-4- tributilestananil-Ciclobut-3-eno-l ,2-diona (4,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,4 mmol) e Cul (0,4 mmol) em A/,A/-dimetilacetamidafoi irradiada por microondas por 50 minutos a 80°C. O composto resultante foi purificado usando-se uma coluna de DVB para dar 7-(2’-isopropóxi-3’,4’-dioxo-ciclobut-T-enil)-sanciclina como um sólido amarelo: ESIMS m/z 553 (MH+).
[00386]A uma solução de 7-(2’-isopropóxi-3’,4’-dioxo-ciclobut-T-enil)- sanciclina (0,9 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado 1 mL de metilamina a 33% em etanol absoluto e a mistura reacional foi agitada por 40 minutos. O produto resultante foi purificado com HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 10- 40% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) para dar um sólido amarelo: ESIMS m/z 524 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,01 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,07-2,82 (9H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,52 (m, 1H). Os compostos Al e AJ podem ser preparados desse modo.
[00387]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-7-{[(2-etoximino- propil)-metil-amino]-metill-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto AL) [00388]
[00389]
[00390]
[00391]Uma solução de 7-formilsanciclina (2 mmol) e metil-(2-metil- [1,3]dioxolan-2-ilmetil)-amina (6 mmol) em A/,/V-dimetilformamida (30 mL) foi agitada por 40 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (6 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 6 horas. O solvente foi evaporado e o material bruto foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (10 mL), ácido acético (10 mL) e HCI a 6M (10 mL). Essa solução foi agitada a 60°C por 6 horas. Ao término, o solvente e excesso de reagentes foram evaporados e o material bruto foi purificado por HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 20-50% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) para dar 7-{[(metil-2’-oxo-propil)-metil-amino]-metila}-sanciclina como um sólido amarelo: ESIMS m/z 514 (MH+).
[00392]Uma solução de 7-{[metil-(2’-oxo-propil)-amino]-metila}-sanciclina (0,63 mmol) e hidrocloreto de O-etilidroxiamina (3,15 mmol) em metanol (15 mL) foi agitada por 8 horas. O solvente foi evaporado e purificado por HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 20-50% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) para dar um sólido amarelo: ESIMS m/z 557 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDsOD) δ 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,15 (s, 1H), 4,07 (brs, 2H), 3,24-2,85 (12H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz).
[00393]2-amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2,9-dicarboxilico 9- (hidroxil-metil-amida) de ácido 4-dedimetilamino-minociclina-9-N-metilidroxâmico (Composto CC)
[00395]
[00396]
[00397]Minociclina/sal de HCI (200 g, 0,406 mol) foi suspensa em 3 L de água e uma quantidade de NaHCOs (34 g, 0,406 mol) foi adicionada em 3 porções e o pH foi ajustado a 6,5-7,0. A solução foi então extraida com 2 x 1,5 L CH2CI2. A solução foi concentrada até secura para dar minociclina como a base livre, então redissolvida em THF (1,6 L) e foi carregada em um frasco de 3L com 3 gargalos equipado com um agitador superior e uma sonda de temperatura enquanto sob argônio. Uma quantidade de iodeto de metila (289 g, 2,03 mol) foi adicionada e a solução foi aquecida a 40- 45°C por aproximadamente 16 horas, em cujo ponto foi verificado por HPLC que nenhuma minociclina foi deixada em solução. A solução foi então vertida em 6 L de heptano enquanto em banho de gelo e agitada por pelo menos 20 minutos a < 5°C. O precipitado foi filtrado e lavado com hexano (400 mL). O sólido foi seco sob pressão reduzida a um peso constante. Uma quantidade de 186 g de sal metilamônio de minociclina foi isolada.
[00398]Em um frasco de fundo redondo de 3 L com 3 gargalos equipado com agitador superior e uma sonda de temperatura uma mistura de 200 mL DMF, 50 mL TFA, e 15 mL de água foi resfriada em um banho de gelo a <5°C. Uma quantidade de 4-metilamõnio minociclina (100 g) foi adicionada ao frasco. Com a dissolução, pó de Zn (14g, 100 mesh) foi adicionado em 6 porções aproximadamente a cada 30 minutos (-2,33 g cada uma adição). A reação foi monitorada por HPLC. Quando restava menos do que aproximadamente 10% de 4-trimetiamônio minociclina, a solução foi filtrada através de um leito de Celite e foi lavada com 500 mL de água. A solução foi então vertida em 2 L de água e o pH foi ajustado com amónia aquosa a um pH de 3,5. A solução aquosa foi extraída primeiro com 1 L de diclorometano (das vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram retro-lavadas com 1 L de água, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida a um óleo, para render 4-dedimetilamino minociclina (48 g). Uma quantidade de 4-dedimetil minociclina (48 g, 0,115 mol) foi carregada em um frasco sob atmosfera de argônio e ácido metanosulfõnico (350 mL) foi adicionado. Ag2SO4 (75 g, 0,24 mol) e iodo (61,5 g, 0,24 mol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 3 horas. Com a confirmação por HPLC do término da reação, a mistura foi vertida em sulfito de sódio aquoso a 4% (3,5 L) e foi agitada por pelo menos uma hora. A solução foi filtrada através de um leito de Celite, então lavada com 200 mL de água. A camada aquosa foi carregada sobre uma coluna contendo resina divinilbenzila. Um gradiente de 20-60% de orgânicos (1:1 metanol:acetonitrila) em água com um total de ácido trifluoracético de 1,0% foi usado para eluir o composto 4-dedimetilamina-9-iodo minociclina. As frações combinadas foram reduzidas do orgânico, o pH foi ajustado com NaHCOs aquoso a um pH de 7 e extraídas com cloreto de metileno para dar 20 g de 4-dedimetilamina-9-iodo minociclina como a base livre.
[00399]A um frasco de 500 mL foi adicionada (2,00 g) base livre 4- dedimetilamino-9-iodo minociclina e NMP (37 mL), N-hidroxisuccinimida (3,9 g). Para se remover a água residual dos reagentes acima, foi adicionado tolueno (37 mL), o frasco foi colocado no evaporador rotativo (35 mm Hg, 45°C) até que todo o tolueno foi evaporado. O frasco foi aterrado com argônio e os conteúdos foram então transferidos via cânula a um frasco de 500 L seco. Ao frasco de 500 mLfoi adicionado tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (2,00 g) e DIEA (2,60 mL). O frasco foi colocado sob vácuo (20 mm Hg) e purgado 3 vezes com monóxido de carbono. O frasco foi então aquecido a 60°C sob 1,0 atm de monóxido de carbono e deixado em agitação por 1 hora. Em seguida, metilidroxilamina (1,7 mL) e DIEA (0,5 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida em um reator de microondas por 1 minuto a 100°C. A reação foi adicionada a água (1,0 L) e o pH foi abaixado a 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução foi então filtrada através de celite, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, gradiente linear 10-30% MeCN em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com acetonitrila para dar o sal de HCI de 4-dedimetilamino-9-N-metilácido hidroxâmico minociclina (1000 mg, 44%). 1H-RMN (300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,5-1,7 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35- 2,7 (m, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (brs, 7H), 3,35 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), MW calculado para C23H25N3O9 487,46, ESIMS obs., m/z 488,25 (MH+). Os compostos BQ, BR, BS, BT, BU, BV, BW, BX, BY, BZ, CA, CB, CD, CE, CF, EJ, EKe EM foram preparados como descrito acima.
[00400]2-amida 9-terc-butilamida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2,9- dicarboxílico (Composto El)
[00402]
[00403]
[00404]A um frasco de 500 mL foi adicionado (2,00 g, 4,30 mmol) base livre 4-dedimetilamina-9-iodo minociclina (vide a síntese do composto CC), NMP (37 mL), N-hidroxisuccinimida (3,9 g, 38 mmol). Para se remover a água residual dos reagentes acima foi adicionado tolueno (37 mL), o frasco foi colocado no evaporador rotativo (5 mm Hg, 45°C) até que todo o tolueno foi evaporado. O frasco foi aterrado com argônio e os conteúdos foram então transferidos via cânula a um frasco de 500 L seco. Ao frasco de 0,5 Lfoi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,00 g, 1,67 mmol) e DEEA (2,60 mL, 1,48 mmol). O frasco foi colocado sob vácuo (20 mm Hg) e purgado 3 vezes com monóxido de carbono. O frasco foi então aquecido a 60°C sob 1,0 atm de monóxido de carbono e deixado em agitação por 1 hora até que toda a 4- dedimetilamino-9-iodo minociclina foi consumida e um pico para o NHS-éster intermediário correspondente (M+1) de 556 M/Z foi formado como determinado via LCMS. Em seguida, terc-butilamina (4,0 mL, 38 mmol) e DIEA (4,0 mL, 38 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida em um reator de microondas por 1 minuto a 100 C. A reação foi adicionada à acetonitrila (150 mL) seguida por água (0,8 L) e o pH foi abaixado a pH 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC (C18, gradiente linear 30-45% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com metanol para dar o sal de HCI de 4-dedimetil-9-tertbutilcarboxamido minociclina (500 mg, 0,91 mmol, 20%). 1H-RMN (300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,7 (m, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,38 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). MS (elétron spray) calculado para C26H31N3O8 513,54, encontrado (MH+) 514,25. Os compostos BQ, BR, BS, BT, BU, BV, BW, BX, BY, BZ, CA, CB, CD, CE, CF, EJ, EKe EM foram preparados como descrito acima.
[00405]2,2-dimetil-propil éster de ácido (5aR,6aS,10aS)-9-Carbamoil-4- dimetilamino-1,8,10a, 11 -tetraidróxi-10,12-dioxo-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto EL)
[00407]
[00408]
[00409]A um frasco de 250 mL foi adicionada (1,50 g, 2.78 mmol) base livre 4-dedimetilamina-9-iodo minociclina (vide a síntese do composto CC) e NMP (12 mL). Para se remover a água residual dos reagentes acima, tolueno foi adicionado (25 mL), o frasco foi colocado no evaporador rotativo (5 mm Hg, 45°C) até que todo o tolueno foi evaporado. O frasco foi aterrado com argônio e os conteúdos foram então transferidos via cânula a um frasco seco de 50 mL. Ao frasco de 50 mL foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,70 g, 0,56 mmol) e DIEA (1,30 mL, 8.33 mmol). O frasco foi colocado sob vácuo (30 mm Hg) e purgado 3 vezes com monóxido de carbono. O frasco foi então aquecido a 60°C sob 1,0 atm de monóxido de carbono. Uma quantidade de álcool neopentílico (7,5 mL, 68 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite até que toda a 4-dedimetilamino-9-iodo minociclina foi consumida e o produto foi formado como determinado via LCMS. A reação foi adicionada à acetonitrila (300 mL) seguida pela adição de água (0,7 L) e finalmente o pH foi abaixado a pH 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC (C18, gradiente linear 50-60% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com metanol para dar o sal de HCI de 4-dedimetil-9-neopentilcarboxiéster minociclina (450 mg, 0,97 mmol, 35%). 1H-RMN (300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,08 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,7 (m, 3H), 2,9-3,15 (m, 1H), 3,15-3,0 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 2H), 8,4 (s, 1H). MS (elétron spray) calculado para C27H32N2O9 528,54, encontrado (M+1) 529,25. Os compostos BQ, BR, BS, BT, BU, BV, BW, BX, BY, BZ, CA, CB, CD, CE, CF, EJ, EK e EM foram preparados como descrito acima.
[00410]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-9-(1- etoximino-etil)-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto CG)
[00412]
[00413]
[00414]Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com uma barra agitadora, 9-acetilminociclina (1,75 g), O-etilidroxilamina (1,548 g), e 30 mL de metanol. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, enquanto o progresso da reação foi monitorado com HPLC/LCMS. Ao término, a mistura reacional foi vertida em água (500 mL) e purificada por HPLC preparativa (C18, gradiente linear 15-55% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM e TFA, pH 7,4). As frações de produto foram diluídas com água, carregadas sobre um bloco de DVB (0,5” x 3” diam), e vigorosamente lavadas com água. O produto foi então eluído com metanol e a solução foi evaporada até secura. Uma quantidade de 0,454 g do composto foi isolada. ESIMS: m/z 543,4 (MH+) obs. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,34 (s, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,68 (t, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,59 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 0 2,61 (q, 1H), 1,30 (t, 3H).
[00415]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-9-( 1 -metoximino-etil)-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno- 2-carboxílico (Composto CH)
[00417]
[00418]
[00419]A uma mistura de 9-acetil-4-dedimetilaminominociclina (2,02 g) e MeONH2 (1,56 g) foi adicionado metanol (30 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,4 horas. Ao término da reação (monitorada por LCMS), a mistura reacional foi vertida em água e foi purificada por HPLC preparativa (C18, gradiente linear 15-55% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM e TFA, pH 7,4). Isolado 0,667 g. ESIMS m/z 486.25 (MH+) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,34 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,60 (q, 1H).
[00420]Ácido (4aS,5aR, 12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-9- isoxazol-4-il-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto CJ)
[00422]
[00423]
[00424]A 9-iodo-4-dedimetilaminominociclina (2,0 g) foi adicionado uma DMF (15 mL) previamente purgada com argônio para remover qualquer oxigênio, uma solução de Na2COs (784 mg) previamente preparada em água (5,0 mL), dicloro(1,Tdi- difenilfosfina)(Ferroceno)Pd(0) complexado com DCM (541 mg) e piπacol éster de ácido 4-isoxazol borônico (1,08 g). A reação foi submetida à irradiação de microondas pela duração de 1 minuto à temperatura de 100 C. Em seguida, a reação foi adicionada a uma solução aquosa contendo acetonitrila (20%) e TFA (0,2%). A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna C18 de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, gradiente linear 20-40% MeCN em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com metanol para dar o sal de HCI de 4- dedimetilamino-9-(isoxazol-4-il)-minociclina (1000 mg, 1.93 mmol, 51%).1H-RMN (espectrômetro Bruker DPX300 300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,6-1,8 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,7 (m, 3H), 2,9- 3,1 (m, 1H), 3,18-3,3 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 6H), 8,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,35 (s, 1H). MW calculado para C24H23N3O8 481.47, ESIMS encontrado m/z 482 (MH+). Os compostos Cl, CK, EP, EQ, ER, ES, ET, EU, EV, EW e EX foram preparados desse modo.
[00425]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-1,11 -d ioxo-9-pirid in-3-i 1-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto CL)
[00427]
[00428]
[00429]A um frasco de fundo redondo de 500 mL foram adicionados 9-iodo-4- dedimetilaminominociclina (2,0 g), NMP (10 mL) e tolueno (10 mL). O tolueno e a água residual da solução estoque contendo 9-iodo-4-dedimetilaminominociclina foram então removidos por evaporação rotativa (5,0 mm Hg, 45°C) e ela foi aterrada com argônio para dar 10 mL de uma solução estoque a 0,37 M de 9-iodo-4- dedimetilaminominociclina em NMP. A um tubo de microondas foi adicionado tris(dibenzildienoacetona)-dipalãdio(0) (339 mg), tri-2-furilfosfina (858 mg), Cul (70 mg), solução estoque de 9-iodo-4-dedimetilaminominociclina seguida por 3-(tri-n- butilestanil)-piridina (3 mL). O tubo de microondas foi fechado, aquecido até e mantido a uma temperatura de 100°C por 10 minutos usando-se um reator de microondas. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, adicionada à água (1,0 L) e o pH foi abaixado a 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, gradiente linear 20-40% MeCN em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre um bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com acetonitrila para dar o sal de HCI (350 mg, 0,66 mmol, 18%). 1H-RMN (Espectrômetro Bruker DPX300 300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,6-1,8 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 3H), 2,95- 3,15 (m, 1H), 3,18-3,3 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 9H), 8,20-8,29 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,91’- 8,93 (d, 1H, J = 5 Hz), 9,01-9,09 (m, 1 H), 9,3 (s, 1 H), MWcalculado para C26H25N3O7 é 491,50, ESIMS: descobertas m/z 492,00 (MH+). Os compostos Cl, CK, EP, EQ, ER, ES, ET, EU, EV, EWe EX foram preparados desse modo.
[00430]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-9-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto EN)
[00432]
[00433]
[00434]A 9-iodo-4-dedimetil minociclina (1,5 g, 2.78 mmol, vide a síntese do composto CC) foi adicionada N-metilpirrolidona (10 mL, previamente purgada com argônio para remover qualquer oxigênio), uma solução previamente preparada de NaCOs (584 mg, 5,56 mmol) em água (4,0 mL, também previamente purgada com argônio), 1,1 ’-Di(difenilfosfino)-ferroceno)dicloro-paládio(ll )complexo com diclorometano 1:1 (400 mg, 0,556 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (867 mg, 4,17 mmol). A reação foi submetida à irradiação de microondas pela duração de 2 minutos à temperatura de 100°C. Em seguida, a reação foi adicionada a uma solução aquosa contendo acetonitrila (10%) e TFA (0,2%). A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e purificada por HPLC (C18, gradiente linear 15-25% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com metanol para dar o sal de HCI de 4-dedimetil-9-(1-metil-pirazol) minociclina (510 mg, 0,96 mmol, 35%). 1H-RMN (Espectrômetro Bruker DPX300 300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,6-1,8 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,65 (m, 3H), 2,8-3,2 (m, 6H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,75 (brs, 1H). MS (elétron spray) calculado para C25H26N4O7 494,50, encontrado (M+1) 495,20. Os compostos Cl, CK, EP, EQ, ER, ES, ET, EU, EV, EW e EX foram preparados desse modo.
[00435]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-9-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto EO)
[00437]
[00438]
[00439]A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 9-iodo 4- dedimetil minociclina (1,5 g, 2.78 mmol, vide a síntese do composto CC), N- metilpirrolidona (10 mL) e tolueno (10 mL). O tolueno e a água residual da solução estoque contendo o 9-iodo 4-dedimetil minociclina foram então removido por evaporação rotativa (5,0 mm Hg, 45°C) e ela foi aterrada com argônio para dar 10 mL de uma solução estoque a 0,28 M de 9-iodo 4-dedimetil minociclina em NMP. A um tubo para microondas de 20 mL foi adicionado tris(dibenzildienoacetona)dipalãdio(0) (250 mg, 0,28 mmol), tri-2-furilfosfina (645 mg, 2,8 mmol), Cul (53 mg, 0,28 mmol), e a solução estoque de 9-iodo-4-dedimetil minociclina seguida por 1-metil-5- tributilestananil-1H-imidazol (2,0 g, 5.56 mmol). O tubo para microondas foi fechado, aquecido a 100°C por 15 minutos usando-se um reator de microondas. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, adicionada à água (1,0 L) e o pH foi abaixado a pH 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC (C18, gradiente linear 10-25% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre um bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com acetonitrila para dar o sal de HCI (510 mg, 0,96 mmol, 35%). 1H-RMN (espectrômetro de 300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,6-1,8 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,3-2,65 (m, 3H), 2,8-3,0 (m, 7H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,7 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 9,1 (s, 1H). MS (elétron spray) calculado para C26H25N3O7 494,50, encontrado (M+1) 495,20. Os compostos Cl, CK, EP, EQ, ER, ES, ET, EU, EV, EWe EX foram preparados desse modo.
[00440]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)9-Ciclopropil-7-dimetilamino- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto ER)
[00442]
[00443]
[00444]A um frasco de fundo redondo de 200 mL foi adicionado tetraidrofurano (THF, 20 mL), uma barra agitadora e tricloreto de índio (InCh, 2,21 g, 10,0 mmol). O frasco foi então resfriado a -78°C colocando-o em um banho de gelo seco. Uma solução de ciclopropilmagnesiobrometo em THF (60 mL, 0,5 N, 30 mmol) foi lentamente adicionada à reação agitada durante 5 minutos para gerar uma solução estoque intermediária de triciclopropil-índio. Em seguida, a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. À 9-iodo-4-dedimetil minociclina (2,0 g, 1,2 mmol, vide a síntese do composto CC) foi adicionada NMP (18 mL) e tolueno (18 mL). O tolueno e a água residual da solução estoque contendo 9-iodo-4-dedimetil minociclina foi então removida por evaporação rotativa (5,0 mm Hg, 45°C) e aterrada com argônio para dar 10 mL de uma solução estoque a 0,2 M de 9-lodo 4-dedimetil minociclina em NMP. Em seguida, trans-(PdCl2(PPh3)2) (0,378, 0,74 mmol) foi adicionado à reação assim como a solução estoque de intermediário triciclopropill-índio acima (29 mL). A reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A reação foi então adicionada a uma solução aquosa (2,0 L) contendo acetonitrila (20%) e TFA foi adicionado até que um pH de 2 foi alcançado. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e purificada por HPLC (C18, gradiente linear 20-35% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluidas com acetonitrila para dar o sal de HCI de 9-ciclopropil minociclina (450 mg, 0,92 mmol, 76%). 1H-RMN (300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 0,70-0,90)m, 1H), 0,91-1,15 (m, 1H), 1,58-1,80 (m, 1H), 2,00-2,40 (m, 2H), 2,40-2,65 (m, 3H), 2,80-3,10 (s, 1H), 3,10-3,40 (brm, 8H), 7,45 (s, 1H). MS (elétron spray) calculado para C24H26N2O7 454,48, encontrado (M+1) 455,20. Os compostos Cl, CK, EP, EQ, ER, ES, ET, EU, EV, EWe EX foram preparados desse modo.
[00445]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-9-furano-2-il- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto EU)
[00447]
[00448]
[00449]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 480,47, Obs. 481,2 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,13(dm, 1H), 1,65 (m, 1H).
[00450]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidrδxi-1,11 -dioxo-9-fenil-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxilico (Composto EV)
[00452]
[00453]
[00454]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 490.509, Obs. 491,20 (MH+). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.14 (dm, 1H), 1.65 (m, 1H).
[00455]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-9-(4-Carbamoil-fenil)-7-dimetilamino- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto EW)
[00457]
[00458]
[00459]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 533,53, Obs. 534.20 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,96 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,16 (dm, 1H), 1,67 (m, 1H).
[00460]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)9-(5,6-Diidro-4H-piran-2-vn-7- dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidrδxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxilico (Composto EX)
[00462]
[00463]
[00464]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 496,51, Obs. 497,20 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,56 (s, 1H), 5,70 (t, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,56 (s, 6H), 2,36 (m, 2H), 1,99-2,3 (m, 5H), 1,94 (m, 2H), 1,5-1,85 (m, 2H).
[00465]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-3,12,12a- tridróxi-10-oxazol-2-il-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto CM)
[00467]
[00468]
[00469]A uma solução de anidro base livre minociclina (11,4 g) em anidro THF sob argônio (163 mL) a 0°C foi adicionada uma solução a 1 M de potássio terc- butóxido(87,5 mL) por gotejamento. Depois de 45 min, N- fenilbis(trifluormetanosulfonimida) (18,8 g) foi adicionada de uma vez. Depois de 1 hora, a solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente. Depois de outras 2 horas, a solução foi lentamente vertida em uma solução vigorosamente em agitação de HCI a 0,1M e Celite. Depois de 15 minutos, a solução foi filtrada através de um grande bloco de Celite enxaguando com HCI a 0,1 M. A camada aquosa foi carregada sobre uma resina DVB para purificação. Depois da solução ser carregada, uma solução de HCI a 0,1 M foi eluída, então CH3CN com 1 mL de HCI concentrado. O eluente amarelo foi coletado até que ele se tornou incolor. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e ainda seca a alto vácuo para dar 13,2 g de 10-triflato de minociclina como um sólido marrom em 90 % de rendimento.
[00470]Ao 10-triflato de minociclina (1,0 g) foi adicionado DMF (10 mL) dicloro(1 ,Tdi)(difenilfosfina)-(ferroceno)Pd(ll) complexado com DCM (1,0 g), DIEA (0,50 mL,) e 2-tributilstanil oxazol. A reação foi aquecida a 110°C por 5 minutos usando-se um reator de microondas. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, adicionada à água (0,5 L) e o pH foi abaixado a 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, gradiente linear 20-40% MeCN em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre um bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com acetonitrila para dar o sal de HCI do produto (100 mg, 0,71 mmol). ESIMS: m/z 509 (MH+); 1H-RMN (Espectrômetro Bruker DPX300 300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,6-1,8 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 1H), 2,95- 3,15 (m, 7H), 3,25-3,3 (m, 6H), 3,35-3,45 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,85 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H).
[00471]Metil éster de ácido (5aR,6aS,7S,10aS)-9-Carbamoil-4,7-di- dimetilamino-8,10a, 11 -tridróxi-10,12-dioxo-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octaidro-naftaceno- 1-carboxílico (Composto CN)
[00473]
[00474]
[00475]A um frasco de 500 mL foi adicionado (2,00 g) minociclina-10-triflato e NMP (37 mL). Para se remover a água residual dos reagentes acima, foi adicionado tolueno (37 mL), o frasco foi colocado no evaporador rotativo (35 mm Hg, 45°C) até que todo o tolueno foi evaporado. O frasco foi aterrado com argônio e os conteúdos foram então transferidos via cânula a um frasco seco de 250 mL. Ao frasco de 250 mL foi adicionado diclorometano aduto de dicloro(1 ,Tbis-difenilfosfina)(Ferroceno)Pd(ll) (1,0 g), DIEA (0,50 mL) e DIEA (2,60 mL). O frasco foi colocado sob vácuo (20 mm Hg) e purgado três vezes com monóxido de carbono. O frasco foi então aquecido a 60°C sob 1,0 atm de monóxido de carbono e deixado em agitação por 1 hora. Depois de 1 hora, foi adicionado metanol (50 mL) e a reação foi deixada em agitação por mais 1 hora. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, adicionada à água (0,5 L) e o pH foi abaixado a 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, gradiente linear 15-35% MeCN em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre um bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com acetonitrila para dar o sal de HCI do produto (400 mg, 0,70 mmol). ESIMS m/z 500 (MH+). 1H-RMN (Espectrômetro Bruker DPX300 300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,6-1,8 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,35-2,7 (m, 1H), 2,95-3,25 (m, 14H), 3,25-3,3 (m, 7H), 3,85 (3, 3H), 4,15 (s, 1H), 7,55 (d, J= IA Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,4 Hz, 1H). O composto CO foi preparado desse modo.
[00476]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-3,12,12a- tridróxi-1,11-dioxo-10-(2H-pirazol-3-il)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto EY)
[00478]
[00479]
[00480]A minociclina-10-triflato (2,0 g, 2.45 mmol, vide a síntese do composto CM) foi adicionada NMP (15 mL, previamente purgada com argônio para remover qualquer oxigênio), uma solução previamente preparada de Na2COs (1,5 mg, 14 mmol) em água (5,0 mL, também previamente purgada com argônio) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1,0 mg, 9,0 mmol). A reação foi submetida à irradiação de microondas por 4 minutos à temperatura de 125°C. A mistura reacional foi então adicionada a uma solução aquosa (2,0 L) contendo acetonitrila (10%) e TFA foi adicionado até que um pH de 2 foi alcançado. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e purificada por HPLC (C18, gradiente linear 15-25% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com metanol para dar o sal de HCI de 10-pirazol minociclina (150 mg, 0,24 mmol, 10%). 1H-RMN (300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,6-1,8 (m, 1H), 2,29-2,41 (m, 1H), 2,42-2,60 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,1 (brs, 4H), 3,18 (brs, 7H), 3,35-3,45 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H). MS (elétron spray) calculado para C26H29N5O6 507,54, encontrado (M+2) 254,8 (a massa encontrada representa as espécies duplamente carregadas, assim o peso molecular encontrado é metade do peso molecular real).
[00481]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-10-Ciano-4,7-di-dimetilamino- 3,12,12a-t rid róx i-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxilico (Composto EZ)
[00483]
[00484]
[00485]A minociclina-10-triflato (4,0 g, 2.45 mmol, vide a síntese do composto CM) foi adicionada NMP (30 mL, previamente purgada com argônio para remover qualquer oxigênio), Zn(CN)2 (2,3 g, 19,6 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (1,9 g, 1,6 mmol). A reação foi submetida à irradiação de microondas por 10 minutos a uma temperatura de 110°C. A mistura reacional foi então adicionada a uma solução aquosa (2,0 L) contendo acetonitrila (10%) e TFA foi adicionado até que um pH de 2 foi alcançado. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e purificada por HPLC (C18, gradiente linear 20-40% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavada com NaOAc aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluída com metanol para dar a base livre de 10-ciano minociclina (250 mg, 0,24 mmol, 10%). 1H-RMN (300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,6-1,8 (m, 1H), 2,05-2,21 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,65 (s, 6H), 2,8 (brs, 7H), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 1H). MS (elétron spray) calculado para C24H26N4O6 466,49, encontrado (M+1) 467,20.
[00486]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-3,12,12a- tridróxi-10-metil-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto FA)
[00488]
[00489]
[00490]A um frasco de fundo redondo de 200 mL foi adicionado tetraidrofurano (THF, 40 mL), uma barra agitadora e tricloreto de índio (InCh, 4,4 g, 20,0 mmol). O frasco foi então resfriado a -78°C colocando-o em um banho de gelo seco. Uma solução de metilmagnesiocloreto em THF (20 mL, 3,0 N, 60 mmol) foi lentamente adicionada à reação agitada durante 5 minutos para gerar um trimetil-índio intermediário solução estoque. A reação foi então deixada aquecer até a temperatura ambiente. A minociclina-10-triflato (1,0 g, 0,61 mmol, vide a síntese do composto CM) foi adicionada NMP (10mL), trans-PdCl2(PPh3)2 (1,0 g, 1,4 mmol) e a solução estoque de intermediário trimetil-índio acima (15 mL). A reação foi submetida à irradiação de microondas por 4 minutos a uma temperatura de 110°C. Em seguida, a reação foi adicionada a uma solução aquosa (2,0 L) contendo acetonitrila (10%) e TFA foi adicionado até que um pH de 2 foi alcançado. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e purificado por HPLC (C18, gradiente linear 15-30% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre bloco de DVB, lavada com NaOAc aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluído com metanol para dar a base livre de 10-metil minociclina (200 mg, 0,44 mmol, 67%). 1H-RMN (espectrômetro de 300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,58-1,8 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,45-2,60 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,90-3,20 (brm, 8H), 4,19 (s, 1H), 7,48 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7,5 Hz, 1H). MS (elétron spray) calculado para C24H29N3O6 455,51, encontrado (M+1) 456,25.
[00491]Amida de ácido (4aR,5S,5aR,6R,12aS)-3,5,10,12,12a-Pentaidróxi-6- metil-9-oxazol-2-il-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxilico (Composto CP)
[00493]
[00494]
[00495]A um frasco de fundo redondo de 500 mL foi adicionado 9-iodo-4- dedimetilaminodoxiciclina (3,7 mmol), NMP (10 mL) e tolueno (10 mL). O tolueno e a água residual da solução estoque contendo 9-iodo-4-dedimetilaminodoxiciclina foram então removidos por evaporação rotativa (5,0 mm Hg, 45°C) e a solução foi aterrada com argônio para dar 10 mL de uma solução estoque a 0,37 M de 9-iodo-4- dedimetilaminodoxiciclina em NMP. A um tubo para microondas foi adicionado tetraquís-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,37 mmol), o solução estoque 9-iodo-4- dedimetilaminodoxiciclina seguida por oxazol-2-ilzinco em THF a 0,36M (10 mmol). O tubo para microondas foi fechado, aquecido até e mantido a uma temperatura de 100°C por 10 minutos usando-se um reator de microondas. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, adicionado à água (1,0 L) e o pH foi abaixado a 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, gradiente linear 10-25% MeCN em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre um bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com acetonitrila para dar o sal de HCI. 1H-RMN (Espectrômetro Bruker DPX300 300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,56-1,58 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 2,30-2,55 (m, 2H), 2,7-2,85 (m, 1H), 2,9-3,15 (m, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,62-3,72 (m, 1H), 7,12-7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,10-8,13 (d, 1H, J = 8,3 Hz), MW calculado para C23H20N2O9 468,42, ESDVIS descobertas m/z 469,10 (MH+).
[00496]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-7-(3-metilaminometil-furano-2-il)-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto CQ)
[00498]
[00499]
[00500]7-iodo-sanciclina-TFA (2 g) foi combinada com acetado de paládio (II) (83 mg) em metanol (150 mL) em um frasco de fundo redondo com 2 gargalos equipado com uma linha de argônio. Os conteúdos foram purgados com argônio enquanto aquecidos a 70°C (temperatura do banho de óleo) por 10 minutos. Separadamente, carbonato de sódio (1,17 g em 40 mL de água) foi purgado com argônio por 5 minutos antes de adição na solução reacional. Isso foi seguido pela adição de uma solução desgaseificada de argônio de ácido 3-formil-furano-2-il borônico (1,0 g em 40 mL DMF). A mistura reacional foi agitada a 70°C em uma atmosfera de argônio por 1-2 horas. Ao término da reação (monitorada por LC-MS), a solução reacional foi filtrada por gravidade através de celite para remover o catalisador, e o solvente foi removido a vácuo. O material sólido foi dissolvido em metanol, e precipitado usando-se 300 mL de dietil éter. O sólido obtido depois de filtragem foi seco durante a noite em forno a vácuo e usado como tal para a etapa seguinte.
[00501]Uma mistura de 7-(3’-formil-furano-2’-il)-sanciclina (1,02 g), hidrocloreto de metilamina (0,216 g) etrietilamina (404 pL) em DMF (30 mL)foi agitada por 0,5 horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,26 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 5 horas. O término da reação foi monitorado por HPLC/LC- MS. O solvente então foi evaporado, e o material bruto obtido foi redissolvido em 5 mL de metanol e precipitado usando-se 400 mL de dietil éter. O sólido obtido depois de filtragem foi purificado por HPLC-prep (C18, gradiente linear 5-35% acetonitrila em água com TFA a 0,1% para dar um sólido amarelo, o qual foi convertido em seu sal de HCI usando-se MeOH/HCI saturado. ESDVIS: m/z 524 (MH+). 1H RMN (300MHz, CD3OD): δ 7,67-7,62 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,20-2,88 (m, 8H), 2,71-2,59 (m, 4H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,15-1,94 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 1H). Os compostos CS, CT e FB foram sintetizados de um modo similar.
[00502]Metil éster de ácido 2-((6aS,10S,10aS,11aR)-8-Carbamoil-10- dimetilamino-4,6,6a,9-tetraidróxi-5,7-dioxo-5,6a,7,10,10a,11,11a,12-octaidro- naftacen-1-il)-furan-3-ilmetil]-metil-carbâmico (Composto CR)
[00504]
[00505]
[00506]Uma quantidade de 7-(3-metilaminometil-furano-2-il)-sanciclina (523 mg) foi dissolvido em 10 mL de NMP e metilcloroformato (187 pL) foi adicionado à solução. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Ao término, o produto foi então precipitado usando-se 250 mL de dietil éter. O sólido obtido depois de filteration foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 10-45% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). As frações foram evaporadas e o sólido obtido foi então convertido em sua HCL sal usando-se MeOH/HCI saturado. ESIMS: (m/z) 582 (MH+). 1H RMN (300MHz, CD3OD): δ 7,55-7,50 (m, 1H), 7,48-7,40 (d, 1H), 6,94-6,88 (d, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 4,40-4,11 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,65- 3,52 (m, 3H), 3,20-2,90 (m, 8H), 2,74-2,60 (m, 4H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,12-1,88 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 1H). Os compostos CS, CT e FB foram sintetizados de um modo similar.
[00507]Amida de ácido (4S,12aS)-7-(Di-trideutrometil-amino)-4-dimetilamino- 9-[(2,2-dimetil-propilam ino)-metil]-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto CU)
[00509]
[00510]
[00511]Azodicarboxilato de dibenzila (132mmol) foi adicionado a ácido trifluoracético (400 mL) a 5-10°Ce agitado para dar uma solução. Sanciclina (88 mmol) foi adicionada em porções enquanto se manteve a temperatura abaixo de 10°C. A mistura reacional foi agitada a 5-10°C por 7 horas e a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol e hidrogenado a 40 psi de H2 na presença de Pd/C a 5% (20 g) por 3 horas. Depois do término da reação, 0 catalisador foi filtrado e 0 metanol foi removido.
[00512]A 7-aminosanciclina bruta foi dissolvida em metanol. A esta solução, formaldeído deuterado e Pd/C a 5% foram adicionados. A mistura reacional foi submetida a hidrogenação com gás deuterado. Depois do término da reação, 0 material bruto foi extraído por diclorometano a pH2 e então extraído a pH7. Os extratos orgânicos a pH7 foram combinados e 0 solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em HCI a 1N e purificado porprep. HPLC (~5g).
[00513]Ácido tríflico (160 mL) foi carregado em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos sob nitrogênio. O mono-hidrocloreto de 7-(di-trideuterometil-amino)- sanciclina (0,065 mol) foi adicionado em porções ao ácido, mantendo-se a temperatura entre 20-25°C. N-hidroximetilftalimida foi adicionada (25,5 g), mantendo- se a temperatura entre 20-25°C. A mistura reacional foi agitada por 1-2 horas e uma segunda porção de N-hidroximetilftalimida foi adicionada (6,5 g), ainda se mantendo a temperatura entre 20-25°C. Ao término da reação, a solução ácida é adicionado a uma mistura de gelo/água lentamente, de modo que a temperatura da água não aumente acima de 25°C. Depois de agitação por 10 minutos, 0 produto foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em acetona (~0,3 L) e agitado por 5 minutos. Em seguida, 0 material foi neutralizado a pH 6,0-6,5 com trietilamina. Depois de se observar um pH estável por ~10 minutos, 6L de água foram adicionados à solução de acetona e 0 sólido amarelo foi totalmente precipitado. O sólido foi coletado por filtragem e lavado com água e isopropanol. Com a remoção do solvente, 0 resíduo foi ainda seco sob pressão reduzida a < 30°C por 2 dias. O produto foi isolado como uma mistura do produto di- e trialquilado em uma proporção de aproximadamente 60:40 com base em análise de HPLC.
[00514]Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 1 L foi carregado com o intermediário (40 g) sob argônio. Álcool etílico (2 L, anidro, absoluto) foi adicionado com agitação, e a suspensão resultante foi resfriada a 0-8°C. Uma solução de metilamina em etanol (160 mL, 33%, ~8M) foi adicionada gradualmente de modo que a temperatura reacional permaneceu abaixo de 15°C. A reação foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 18-28°C por 15 a 23 horas. Ao término, Celite (16 g) foi adicionada; a mistura reacional foi então resfriada a 0-5°C e agitada por 1-2 horas. A suspensão resultante do subproduto ftalamida e Celite foi filtrada e lavada com etanol absoluto. O filtrado foi carregado em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 12 L sob argônio com banho de gelo e /-butil metil éter (600 L) é rapidamente adicionado com agitação, resultante em uma suspensão amarela. A suspensão foi agitada por 2 a 3 horas, então filtrada e lavada com THF. O solvente foi então removido e o produto foi seco sob pressão reduzida (sob um filme de latex) e seco durante a noite sob alto vácuo à temperatura ambiente para obter 21,8 g do produto como um sólido amarelo.
[00515]Metanol (120 mL) foi carregado em um frasco de pressão de 1 L sob argônio, seguido pela adição de trietilamina (15 mL). O produto a partir da reação anterior (20 g) foi suspenso nessa mistura de solvente e agitada por 10 minutos. Trimetilacetaldeído (20 mL) foi adicionado à suspensão durante 10 minutos. Depois de agitação da solução resultante por 10-15 minutos, Pd/C a 5% (10 g) foi adicionado. A mistura reacional foi purgada duas vezes com argônio, então três vezes com H2. A reação foi agitada sob 40-50 psi de pressão de hidrogênio para 2-4 horas. Ao término da reação, a solução foi filtrada através de um leito de celite sob um fluxo de argônio, e lavada com metanol (3x10 mL). Prep. HPLC. ESIMS: m/z 563 (MH+).
[00516](6aS, 10S, 10aS, 11 aR)-8-Carbamoil-10-dimetilamino-4,6,6a,9- tetra id róxi-5,7-d ioxo-5,6a, 7,10,10a, 11,11 a, 12-octaidro-naftacen-1 - ilmetilcarbamoiloximetil éster de ácido 2,2-Dimetil-propiônico (Composto CV)
[00518]Uma mistura de 7-aminometilsanciclina sal de TFA (1,5 g) e sulfito de amónio (100 mg) em uma mistura de 40 mL de acetonitrila e 40 mL de bicarbonato de sódio saturado foi purgada com argônio por 15 minutos. Uma solução de cloroformato em acetonitrila anidra foi lentamente adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi então agitada por mais 1 hora. O material desejado foi extraído com diversas porções de acetato de etila. A solução combinada de acetato de etila foi lavada uma vez com salmoura e o solvente foi evaporado. O produto foi obtido via coluna C18 (gradiente linear 5-30% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). ESIMS: m/z 602 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,46 (d, 1H), 6,82(d, 1H), 5,72-5,67 (m, 2H), 4,15-4,40 (m, 2H), 4,07 (s, 1H,), 3,2-2,90 (m, 9H), 2,40-2,15 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 1H), 1,10 (s, 9H). O composto CW também foi preparado como descrito acima.
[00519]Amida de ácido (4R,4aS,5aR,12aS)-4-Ciclopentilamino-7- dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto CX)
[00520]A uma solução de minociclina’2HCI (29,3 g) em DMF (300 mL) foi adicionada uma solução de hidroxilamina 50% em H2O (7,98 mL). A solução foi aquecida a 80°C por 2 horas enquanto exposta ao air. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a solução foi diluída com água. A solução aquosa foi filtrada através de um bloco de resina DVB eluir com um gradiente de 500 mL de acetonitrila e água (5%-10%-20%-50%). No gradiente 50%, o produto eluído como uma solução amarela. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e ainda seca sob vácuo para dar 12 g como um sólido amarelo/laranja em 45% de rendimento.
[00521]A uma solução de 4-oximinominociclina (11,1 g) em MeOH (250 mL) e AcOH (7,22 mL), foi adicionado Pd a 5% em carbono e recebeu uma descarga com H2. A solução foi colocada sob vácuo por três ciclos sucessivos. Depois do cicie final, o frasco foi colocado sob 50 psi de H2 por 16 horas. Depois de dar uma descarga com nitrogênio no frasco, a solução foi filterrada através de um bloco de celite, enquanto se enxaguou com MeOH. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo expesso. O óleo foi vertido em isopropanol (1 L) com agitação vigorosa e a suspensão resultante foi coletada em um funil sinterizado enquanto se enxaguou com isopropanol frio. O produto 4-amino-minociclina foi ainda seco sob alto vácuo durante a noite para dar 7,6 g como um sólido marrom claro em 71% de rendimento. 1,2 g (1,8 mmol) de sal de TFA de 4-amino-minociclina foi acoplado redutivamente com excesso de ciclopentaπona (~10 eq) na presença de 3 eq. de triacetoxiboroidreto de sódio em 10 mL de DMF. A mistura reacional foi agitada a TA por diversas horas. A reação foi monitorada por analítica HPLC. O produto final foi isolado via HPLC preparativa. ESIMS m/z 498 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,91 (d, 1H,), 7,09(d, 1H), 4,78(d, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,43 (m, 1H,), 3,27 (s, 6H), 3,04-2,94 (m, 2H), 2,61- 2,51 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 3H), 1,91-1,82 (m, 6H), 1,78-1,74 (m, 1H).
[00522]Amida de ácido (4R,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-7-[2-(2,5-dimetil- 2,5-Diidro-pirrol-1 -il)-acetil]-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto CZ)
[00524]A uma solução de 7-acetilsanciclina (2 mmol) em ácido acético e água foi adicionado brometo de hidrogênio seguido por bromo. A mistura reacional foi agitada por 10 minutos e vertida em éter. O sólido intermediário foi coletado por filtragem. O produto bruto, a-bromocetona, foi dissolvido em N-metil-pirrolidin-2-ona e K2CO3, N32SO3 e 2,5-dimetilpirrolidina (1 mL) foram adicionados e agitados por 45 minutos. O material bruto foi purificado por HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 5-30% acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar o produto como um sólido amarelo: ESIMS m/z 552 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,96 (2H, d, J = 0,8 Hz), 5,20 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,23-2,88 (8H), 2,53 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,67-1,41 (7H). O composto DB foi preparado de um modo similar.
[00525](4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-9-acetil-2-Carbamoil-4-dimetilamino- 3,10,12,12a-tetraidróxi-6-metil-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftacen-5-il éster de ácido acético (Composto CY)
[00526]A 10 mL de HF condensado em um tubo de polipropileno em gelo seco, foi adicionado em uma porção 1 g de 9-acetil-doxiciclina seguido por 10 mL de ácido acético glacial. A mistura reacional foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. O excesso de HF foi gentilmente removido por fluxo lento de argônio. O resíduo foi então tomado por metanol e evaporado até secura. O material bruto foi diretamente purificado por coluna C18 (gradiente linear 1-100% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). O produto final foi isolado como um sólido amarelo. ESIMS: m/z 529 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,08 (1H, d,), 7,1 (1H, d,), 5,25 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,01 (s, 6H,), 2,90 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,36 (d, 3H).
[00527]{ali l-[2-((6aS, 10S, 10aS, 11 aR)-8-Carbamoil-10-dimetilamino-4,6,6a,9- tetraidróxi-5,7-dioxo-5,6a,7,10,10a, 11,11 a, 12-octaidro-naftacen-1 -i I )-2-oxo-et i I]- carbamoiloxi}-metil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (Composto DA)
[00529]
[00530]
[00531]7-Acetilsanciclina (2 mmol) foi dissolvida em ácido acético e água. Brometo de hidrogênio seguido por bromo foi adicionado e agitado por 10 minutos. O intermediário foi precipitado a partir de éter e o intermediário bruto, a-bromocetona, foi dissolvido em N-metil-pirrolidin-2-ona, e K2CO3, Na2SOs e alilamina (0,8 mL) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos. A solução foi precipitada a partir de éter e ainda purificada para dar 7-(2’-alilamino-acetil)-sanciclina como um sólido amarelo: MS (Mz+1 = 512).
[00532]A uma suspensão de 7-(2’-alilamino-acetil)-sanciclina (1,2 mmol) e Na2SO3 em uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e acetonitrila foi adicionada lentamente uma solução de 2,2-dimetilpropionilmetilcloroformato em acetonitrila. A mistura reacional foi agitada por 10 minutos. O produto foi extraído com etiacetato e ainda purificado por HPLC-prep usando-se coluna C18 (gradiente linear 35-45% acetonitrila em água com TFA a 0,1 %) para dar o produto final como um sólido amarelo: ESIMS m/z 670(MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,92 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,84-5,68 (3H), 5,20 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,11-3,97 (3H), 3,49 (m, 1H), 3,10-2,84 (8H), 2,46 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,17 (m, 9H). O composto DB foi preparado de um modo similar.
[00533]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-7-Ciclopropilaminometil)-4- dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto DC)
[00535]
[00536]
[00537]Uma quantidade de 1,5 g (2,69 mmol) de sal de TFA de 7-formil- sanciclina foi redutivamente aminada com 562 mL de ciclopropilamina na presença de triacetoxiboroidreto de sódio em 10 mL de DMF. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por diversas horas. A reação foi seguida por coluna C18 (gradiente linear 1-100% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). ESIMS: (m/z) 484 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,64-760 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,36(s, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,23 (m, 1H,), 3,07-3,00 (m, 8H), 2,87 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,95 (m, 4H). Os compostos DD, DE, DG, DH, Dl, DJ e FC foram preparados de um modo similar.
[00538]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-7-(terc-Butilamino-metil)-4- dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto DF)
[00540]
[00541]
[00542]Uma mistura de 7-formilsanciclina (1 mmol), terc-butilamina (3 mmol), e tricloreto de índio (0,1 mmol) em DMF foi agitada por 1 hora. Triacetoxiboroidreto de sódio (3 mmol) foi adicionado e agitado por mais 7 horas. O produto foi purificado por coluna C18 (gradiente linear 5-30% acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar um sólido amarelo: ESIMS m/z 500 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,22 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,23-3,01 (9H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). Os compostos DD, DE, DG, DH, Dl, DJ e FC foram preparados de um modo similar.
[00543]Amida de ácido (4R,4aS,5aR,12aS)9-(3,6-Diidro-2H-piridin-1-ilmetil)- 4,7-di-dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto FE)
[00545]
[00546]
[00547]Uma solução de 9-formilaminociclina (9 mmol) e 1,2,3,6- tetraidropiridina (27 mmol) em 1,2-dicloroetano (120 mL) foi agitada por 40 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (18 mmol) foi adicionado em porções durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada por mais 2 horas. O solvente foi em seguida reduzido e o produto foi purificado por HPLC usando-se coluna C18 (gradiente linear 10-40 acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4) para dar um sólido amarelo: MS (Mz+1 = 553); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,86 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,53 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,47-3,34 (8H), 3,22-2,98 (8H), 2,61 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). Os compostos FF e FJ foram preparados de um modo similar e o composto FL pode ser preparado desse modo.
[00548]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)- metil)-4,7-di-dimetilamino-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto FD)
[00550]
[00551]
[00552]M-H= 607; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,51 (s, 1 H), 6,82-6,9 (m, 3H), 4,4-4,4 (m, 4H), 3,06 (s, 6 H), 2,75 (s, 6H) 2,63 (sm 2H), 2,43-2,49 (m, 4H) 1,8 (m, 2H).
[00553]Amida de ácido (4S,4aR,5S,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-9-(4-flúor- p iperid in-1 -il m eti I )-3,5,10,12,12a-pentaidróxi-6-metileno-1,11 -dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxilico (Composto FG)
[00555]
[00556]
[00557]Uma mistura de 9-formilmetaciclina (0,56 g, 1 mmol), e 4- fluorpiperidina HCI (0,28 g, 2 mmol) em DMF (7 mL) foi agitada sob argônio à temperatura ambiente. A essa, trietilamina (202 pL, 2 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,19 g, 3 mmol) foi então adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A DMF foi removida e o material bruto foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 10-40% acetonitrila em água com TFA a 0,1 %). O sólido amarelo obtido depois de evaporação foi convertido em seu sal de HCI usando-se solução de metanol-HCI saturada MS (ESI+) m/z 557,57, obs, 558,30 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H) 4,55 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,55-3,32 (m, 3H), 3,02-2,78 (m, 7H), 2,40-1,91 (m, 4H). Os compostos FF e FJ foram preparados de um modo similar e 0 composto FL pode ser preparado desse modo.
[00558]Amida de ácido (4S,4aR,5S,5aR,12aS)-4-Dimetilamino- 3,5,10,12,12a-pentaidróxi-9-[(metóxi-metil-amino)-metil]-6-metileno-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto FH)
[00560]
[00561]
[00562]Uma mistura de 9-formilmetaciclina (0,56 g, 1 mmol), e N,0- dimetilidroxilamina HCI (0,19 g, 2 mmol) em DMF (10 mL) foi agitado sob argônio à temperatura ambiente por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,09 g, 1,5 mmol) foi então adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por mais 1 minuto. A DMF foi removida e o material bruto foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 15-40% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). O sólido amarelo obtido depois de evaporação foi convertido em seu sal de HCI usando- se solução de metanol-HCI saturada MS (ESI+) m/z 515.51, obs. 516.25 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J -3,5 Hz, 1H) 4,60 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,70 (m, 1H),3,58 (s, 3H), 3,12-2,94 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,10 (s, 1H). Os compostos FF e FJ foram preparados de um modo similar e o composto FL pode ser preparado desse modo.
[00563]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-9-[N”-(2,2- dimetil-propionil)-hidrazinometil]-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto Fl)
[00565]
[00566]
[00567]À solução de 9-formilminociclina (1,21 g, 2,50 mmol) em dicloroetano anidro (25 mL) à temperatura ambiente foi adicionado pivaloilidrazida (0,465 g, 4,00 mmol). Depois de 16 horas, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi redissolvido em ácido acético à temperatura ambiente e complexo borano trimetilamina (0,191 g, 2,63 mmol) foi adicionado. Depois de 12 horas, a solução foi vertida em TFA a 2% em água. A solução aquosa foi carregada sobre uma coluna de DVB para extração da fase sólida e o produto foi isolado por eluição com TFA a 1%/CH3CN. O produto bruto foi ainda purificado por HPLC preparatória (C18, gradiente linear 10-60% acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar 0,47 g em 32% de rendimento como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,15 (s, 1 H), 4,49-4,44 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,48-3,35 (m, 1 H), 3,23-2,90 (m, 16 H), 2,57- 2,46 (m, 1 H), 2,33-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,53 (m, 1 H), 1,12 (s, 9 H), LC/MS (MH+)586. Os compostos FF e FJ foram sintetizados de um modo similar e o composto FL pode ser sintetizado de um modo similar.
[00568]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-9-(4”-terc-butil-semicarbazido-1 ”-m eti I )-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- ortaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto FK)
[00570]
[00571]
[00572]À solução de 9-formilminociclina (1,21 g, 2,50 mmol) em anidro dicloroetano (25 mL) à temperatura ambiente foi adicionada f-butilsemicarbazida (0,391 g, 3,00 mmol). Depois de 16 horas, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi redissolvido em ácido acético (8,3 mL) à temperatura ambiente e complexo borano trimetilamina (0,191 g, 2,63 mmol) foi adicionado. Depois de 12 horas, a solução foi vertida em TFA a 2% água. A solução aquosa foi carregada sobre uma coluna de DVB para extração da fase sólida e o produto foi isolado por eluição com TFA a 1%/CH3CN. O produto bruto foi ainda purificado por HPLC preparatória (C18, gradiente linear 10-60% acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar 0,53 g em 35% de rendimento como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,06 (s, 1 H), 4,42-4,39 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,32-3,14 (m, 4 H), 3,07-2,91 (m, 7 H), 2,56-2,43 (m, 1 H), 2,37-2,28 (m, 1 H), 1,72-1,57 (m, 1 H), 1,20 (s, 9 H), LC/MS (MH+) 601. Os compostos FF e FJ foram sintetizados de um modo similar e o composto FL pode ser sintetizado de um modo similar.
[00573]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-9-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto FM)
[00575]
[00576]
[00577]A um frasco de 500 mL foi adicionada (4,00 g, 8,60 mmol) base livre 4-dedimetilamina-9-iodo minociclina (vide a síntese do composto CC), NMP (50 mL), N-hidroxisuccinimida (3,9 g, 38 mmol). Ao frasco reacional foi adicionada uma barra agitadora, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,00 g, 1,67 mmol) e DIEA (3,0 mL, 1,7 mmol). O frasco foi colocado sob vácuo (20 mm Hg) e purgado 3 vezes com monóxido de carbono. O frasco foi então aquecido a 60°C sob 1,0 atm de monóxido de carbono e foi agitado por 1 hora até que a 4-dedimetilamina-9-iodo minociclina foi consumida e um pico para o intermediário 9-NHS-éster 4-dedimetilamino minociclina correspondente [(M+1) de 556 MJZ] foi formado como observado por LCMS. O intermediário NHS-ésterfoi então reagido com N’-hidróxi-2-metilpropanimidamida (2,0 g, 19,6 mmol) à temperatura ambiente por 2 horas para dar o intermediário não ciclizado [(M+1) de 543 MJZ] como determinado por LCMS. O intermediário não ciclizado foi isolado adicionando-se o mesmo a 50 mL de acetonitrila seguido por diluição da mistura reacional com água a um volume total de 2,0 L. Em seguida, a água foi ajustada a um pH de 2 usando-se ácido trifluoracético. A solução aquosa foi então filtrada e carregada sobre um bloco de resina divinilbenzeno e purificada (10- 60% MeCN, TFA a 0,1%) para dar 1 g de bruto intermediário não ciclizado. Ao intermediário não ciclizado (2,0 g, 3,7 mmol) em um frasco de fundo redondo de 500 mL foi adicionada NMP (80 mL) e tolueno (80 mL). Para prevenira hidrólise durante a etapa subsequente de ciclização, a água residual foi removida a partir do intermediário não ciclizado submetendo-o ao evaporador rotativo (5 mm Hg, 45°C) até que todo tolueno/água foi evaporado. Em seguida, o frasco foi aterrado com argônio e diisopropilamina (2 mL, 1,13 mmol) foi adicionada. Para faciliatar a ciclização os conteúdos foram aquecidos a 125°C por 8 minutos via irradiação de microondas. A reação foi então adicionada a acetonitrila, diluída com água a um final volume de dois litros e ácido trifluoracético foi adicionado a um pH final de 2. A solução foi então filtrada através de celite para remover o catalisador, carregada sobre uma coluna de fase reversa e o produto bruto foi purificado por HPLC (C18, gradiente linear 30-40% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). As frações contendo o produto final foram carregadas sobre um bloco de DVB, lavadas com HCI aquoso (1,0 L, 0,01 N) e eluídas com metanol para dar o sal de HCI de 9-(3-isopropil-1,2,4-Oxadiazoil)-4- dedimetilamino minociclina (280 mg, 0,53 mmol, 12%). 1H-RMN (300 MHz, trocas químicas em ppm com TMS como referência interna a 0 ppm) δ 1,47 (d, J= 7,5 Hz, 6H), 1,55-1,75 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,15-2,6 (m, 3H), 2,6-2,9 (m, 7H), 3,05-3,19 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 3H), 8,00 (s, 1H). ESI-MS (elétron spray) calculado para C26H28N4O8 524,54, encontrado (M+1), 525,25. O composto FN foi também sintetizado de um modo similar.
[00578]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-1,11-dioxo-9-propionil-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto FR)
[00580]
[00581]
[00582]Um frasco reacional (no caso da propina, um reator de pressão foi usado para a reação) foi carregado com 9-iodo-4-dedimetilaminominociclina (10 g, 18,51 mmol, vide a síntese do composto CC), acetado de paládio (II) (0,415 g, 1,85 mmol), Cul (0,705 g, 3,70 mmol), e Pd(PPh3)4 (2,14 g, 1,85 mmol) e acetileno (4 equiv). O solvente foi adicionado à mistura reacional, seguido pelo reagente acetileno e o EtsN e o frasco reacional foi purgado com argônio por 1 minuto. O frasco reacional foi aquecido a 75°C e deixado em agitação até que o material de partida tivesse sido consumido (o tempo de reação típico é entre 5 minutos e 1 hora), como indicado por amostragem da reação a intervalos regulares via LCMS. A mistura reacional foi então filtrada a quente, através de um leito de Celite e lavada com 4 x 50 mL de MeCN. O filtrado combinado foi evaporado até secura, o qual foi ainda seco sob alto vácuo por 18 horas para dar o produto bruto substituído com acetileno. Ele foi usado sem purificação para a etapa seguinte.
[00583]Ao frasco contendo o seco produto a partir da etapa anterior foi adicionada a solução de TFA (100 mL) e foi agitado à temperatura ambiente por 5 minutos, seguido por agitação a 80°C por 5 min. Uma solução de H2SO4 a 80% (100 mL) foi recentemente preparada e adicionada (enquanto quente) à mistura reacional durante aproximadamente 60 segundos. A reação tornou-se uma solução, depois de um surgimento momentâneo de algum precipitado. A mistura reacional foi agitada a 75°C até que a reação foi confirmada como sendo completa por monitoramento com LCMS. A mistura reacional foi vertida em 800 mL de gelo-água e deixada em agitação por 20 minutos. A suspensão foi filtrada sobre um leito de Celite e o precipitado foi lavado com 6 x 100 mL porções de HCI diluido (ca. 2-3%) e/ou ácido fórmico diluido (ca. 2-3%). O filtrado amarelo foi filtrado novamente através de um filtro de 0,22 p e purificado por HPLC-prep (C18, gradiente linear 25-55% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%, 280 nm) cuidadosamente para remover uma impureza de eluição (detectada apenas por MS, obs. m/z 557,2). As frações combinadas puras foram diluídas três vezes com água e a solução foi carregada sobre uma coluna limpa de DVB, lavada com água contendo aproximadamente 1% de HCI (ca. 2 L) e eluída em metanol. A solução de metanol foi evaporada até secura e ainda seca sob alto vácuo para 18 horas para dar 3,17 g do produto desejado como um sal de HCI. MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 470,47, obs. 471,20 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 3,13 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,12(dm, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,17 (t, 3H).
[00584]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-9-(3,3-dimetil-butiril)- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto FS)
[00586]
[00587]
[00588]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 512,55, Obs. 513,25 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,07 (s, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,12 (dm, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,06 (s, 9H).
[00589]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-9-(3-dimetilamino- pro p ion i I )-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto FT)
[00591]
[00592]
[00593]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 513,54, Obs. 514,30 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CDsOD) δ 8,38 (s, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,00 (m, 7H), 2,51 (m, 3H), 2,14 (dm, 1H), 1,69 (m, 1H).
[00594]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-9-(3-dimetilamino- propil)-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto FU)
[00596]
[00597]
[00598]O intermediário 9-acetileno minociclina (0,870 g) preparado a partir de /V,/V-dimetil-propargilamina foi dissolvido em MeOH (20 mL) e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) na presença de 10% Pd/C (0,092 g) por 3 horas, quando o monitoramento com LCMS da reação confirmou o término da reação. A mistura reacional foi filtrada sobre um leito de Celite, lavada com 2 x 10 mL de MeOH e o filtrado combinado foi evaporado até secura. O produto foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 15-55% acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,2%, 280 nm). As frações do produto puro foram concentradas em uma coluna de DVB, convertidas em sal de HCI, e eluídas em metanol puro. A solução de metanol foi evaporada até secura, e ainda seca sob alto vácuo por 12 horas para dar o produto desejado como seu sal de HCI (0,180 g). MS (ESI+) m/z 499,56, obs. 500,30 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,93 (s, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,82 (t, 2H), 2,48 (m, 3H), 2,11 (m, 3H), 1,65 (m, 1H).
[00599]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-9-etil-3,10,12,12a- tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto FV)
[00601]
[00602]Em um frasco de 100 mL com 2 gargalos, a base livre 9-iodo-4- dedimetilamino-minociclina (3,0 g, 5,56 mmol, vide a síntese do composto CC) e Pd(PPh3)4 (0,291 g, 0,569 mmol) foram carregados e o frasco foi desgaseificado por vácuo seguido por argônio três vezes. Ao frasco, 30 mL de THF foram adicionados e a solução/suspensão foi deixada em agitação por 2-3 minutos. Uma solução a 0,24 M de Etsln (preparada a partir da reação de cloreto de etilmagnésio (3 equiv) e InCh) (23,1 mL, 5,55 mmol) foi adicionada à mistura reacional. O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e a mistura reacional foi deixada em refluxo (temperatura do banho de óleo = 85°C). Depois de 1 hora, uma alíquota da reação mostrou (por LCMS) o consumo do material de partida. O frasco reacional foi removido do banho de óleo e deixado resfriar até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 60 mL de água e tratado com TFA para ajustar o pH a 2. O solvente orgânico foi reduzido por evaporação rotativa. A mistura residual foi então diluída com 25 mL de água contendo 1 %TFA e filtrada através de Celite. A camada de Celite foi lavada com 3 x 20 mL porções de TFA a 1%/água. A solução amarela resultante foi purificada usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 20%-50% acetonitrila em água com TFA a 0,1%, 280 nm). As frações principais foram diluídas 4 x com água, carregada sobre uma coluna de DVB, lavadas primeiro com 1% HCI em água e então eluídas em MeOH. A solução amarela de MeOH foi então evaporada até secura, dissolvida novamente em MeOH/HCI dil e evaporada até secura. Ela ainda foi seca sob alto vácuo por 16 horas para dar 1,272 g de material puro. MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 442,46, obs, 443,20 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,78 (s, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,73 (q, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,11 (dm, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
[00603]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-9-isopropil-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto FW)
[00605]
[00606]
[00607]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 456,49, obs, 457,20 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,73 (1H), 3,11 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,11 (dm, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,26 (m, 6H).
[00608]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-9-(2,2-dimetil-propil)- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto FX)
[00610]
[00611]
[00612]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 484,54, obs, 485,25 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,69 (s, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,45 (m, 3H), 2,12 (dm, 1H), 1,65 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).
[00613]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,10,12,12a- tetraidróxi-1,11-dioxo-9-trifluormetil-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxilico (Composto FY)
[00615]
[00616]
[00617]Um frasco de 100 mL com 2 gargalos foi carregado com uma barra agitadora, 9-iodo-4-dedimetilamiπo-miπociclina (1,86 g, 3,43 mmol, vide a síntese do composto CC), Cui (0,721 g, 3,78 mmol), HMPA (10 mL) e metil-2,2-difluor-2-(sulfonil)- acetato (1,2 mL, 9,43 mmol). A mistura reacional foi purgada com argônio, e agitada a 80°C com monitoramento frequente da mistura reacional com LCMS. Depois de 30 minutos, outro 1,2 mL de metil-2,2-difluor-2-(sulfonil)-acetato foi adicionado à mistura reacional e deixado em agitação àquela temperatura. Com o consumo do material de partida como indicado por LCMS, a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em 200 mL de água. A suspensão foi agitada por 2 horas, filtrada, lavada com 5 x 20 mL porções de água, e seca ao ar. O material bruto foi dissolvido em MeCN (contendo TFA a 2%), diluído com água 5 vezes e purificado por HPLC preparativa (C18, gradiente linear 20%-55% acetonitrila em água com TFA a 0,1%, 280 nm). As frações do produto puro foram concentrados em uma coluna de DVB, convertidas em sal de HCI, eluídas com MeOH e a solução metanólica foi evaporada até secura. Ela foi ainda seca sob alto vácuo por 16 horas para dar 0,241 g do produto desejado. MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 482,41, obs, 483,35 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,5 (m, 3H), 2,13 (dm, 1H), 1,66 (m, 1H).
[00618]Amida de ácido (4R,4aS,5aR,12aS)-4,7-Di-dimetilamino-9-etil- ,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-octaidro-aftaceno-2- carboxílico (Composto FZ)
[00620]
[00621]
[00622]1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,30 (s, 1H), 3,78 (d, 1 H), 3,44 (m, 1H), 3,01 (br,s, 6H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,68 (q, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,28-2,02 (m, 1H), 1,63 (q, 1H), 1,21 (t, 3H), LCMS (m/z): 486 (MH+).
[00623]Amida de ácido (4S,4aR,5S,5aR,12aS)Dimetilamino-3,5,10,12,12a- pentaidróxi-6-metileno-1,11 -d ioxo-9-pirid in-2-i 1-1,4,4a.5.5a.6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto GA)
[00625]
[00626]
[00627]Uma quantidade de 9-iodo-metaciclina (569 mg, 1 mmol), Pd (PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol), e iodeto de cobre (38 mg) foram tomados em 20 mL de DMF. A este, piridiπ-2-iltributil estanano (441 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O término da reação foi monitorado usando-se LCMS. O solvente foi então removido sob vácuo e o material bruto foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 10-40% acetonitrila em água com TFA a 0,1 %). O sólido amarelo obtido depois de evaporação foi convertido em seu sal de HCI usando-se solução de metanol-HCI saturada. MS (ESI+) m/z 519,50, obs., 520,25 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,80 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 1H), 5,15 (s, 1H)4,55(s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,06-2,88 (m,7H).
[00628]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-7-Cloro-4-dimetilamino-9-etil- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto GB)
[00630]
[00631]
[00632]Um frasco de fundo redondo com 2 ou 3 gargalos de 100 mL com condensador de refluxo foi carregado com anidro InCb (1,21 g, 4,05 mmol) e seco sob vácuo com uma pistola de calor. Depois do frasco resfriado até a temperatura ambiente e de ter recebido uma descarga com argônio, THF anidro (24,0 mL) foi adicionado. A solução foi resfriada a -78°C e EtMgBr (12,2 mL, 12,2 mmol) como uma solução a 1 M em THF foi adicionado. Depois de 15 minutos, a solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente para formar uma solução heterogênea límpida. Ao frasco reacional foi adicionado 7-cloro-9-iodosanciclina (2,07 g, 3,60 mmol) e Pd(/-Bu3)2 (0,092 g, 0,180 mmol). A solução foi aquecida a refluxo sob argônio até seu término (aproximadamente 1 hora). Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a solução foi extinta com MeOH (0,5 mL) e vertida em uma solução fria em agitação de HCI a 1M (0,3 L). Depois de 1 hora, a solução foi filtrada através de um bloco de Celite enxaguando com água.
[00633]A solução aquosa foi carregada sobre uma coluna de DVB para extração da fase sólida e o produto foi isolado por eluição com TFA a 1%/CH3CN. O produto bruto foi ainda purificado por HPLC preparatória (C18, gradiente linear 15- 65% acetonitrila em água com TFA a 0,1%, para dar 1,31 g em 76% de rendimento como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,38 (s, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,29-3,20 (m, 1 H), 3,06-2,93 (m, 8 H), 2,69-2,50 (m, 2 H), 2,34-2,18 (m, 2 H), 1,72- 1,57 (m, 1 H), 1,16 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), LC/MS (MH+) 477.
[00634]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-3,10,12,12a-Tetraidróxi-7-isopropil- 1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto GC)
[00636]
[00637]
[00638]Um frasco de 100 mL com 2 gargalos foi carregado com uma barra agitadora, 7-iodo-4-dedimetilamino-sanciclina (1,5 g, 3.02 mmol), acetado de paládio (II) (0,068 g, 0,31 mmol), Pd(PPh3)4(0,349 g, 0,31 mmol), e metanol (20 mL). A mistura reacional foi então purgada com argônio. O suspensão foi primeiro tratada com uma solução aquosa de Na2COs (0,962 g, 0,91 mmol), e então com uma solução em DMF de ácido 2-propenil-borônico (preparado a partir de um procedimento modificado de Tet. Lett. 2001,42, 4083-4085) (0,391 g, 4,55 mmol em 3 mL DMF). A mistura reacional foi agitada a 70°C por 2 horas e monitorada com LCMS. Com o término da reação, ela foi precipitado com água (200 mL), o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco ao ar. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, gradiente linear 30%-75% acetonitrila em água com TFA a 0,1%, 280 nm). As frações do produto puro foram evaporadas até secura e o material resultante foi usado como tal para a etapa seguinte. O produto da anterior etapa (0,670 g) foi dissolvido em metanol, tratado com 0,080 g de 10% Pd/C, e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 3 horas. Com o consumo do material de partida, a mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite, o filtro lavado com porções 2 x 20 mL de metanol e a solução orgânica combinada foi evaporada até secura. Ela foi purificado por HPLC preparativa (C18, gradiente linear 30%-75% acetonitrila em água com TFA a 0,1%, 280 nm). As frações puras foram combinadas e evaporadas até secura. Com ainda a secagem sob alto vácuo por 18 horas, 0,252 g de produto desejado foi isolado. MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 413,42, obs, 414,10 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,29 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,16 (dd, 6H).
[00639]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-3,10,12,12a-Tetraidróxi-7-metil-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto GD)
[00641]
[00642]
[00643]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 385,37, obs. 386,15 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) õ 7,26 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
[00644]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-3,10,12,12a-Tetraidróxi-7-oxazol-2- il-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto GE)
[00646]
[00647]
[00648]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 438,39, obs. 439,20 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
[00649]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Acetil-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11- dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxilico (Composto GF)
[00651]
[00652]
[00653]MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 413,38, obs. 414,20 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,45 (dd, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 1,99 (dm, 1H), 1,55 (m, 1H).
[00654]Amida de ácido (4s,4aS,5aR,12aS)-7-Ciclopropil)-dimetilamino- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto GH)
[00656]
[00657]
[00658]Um frasco de fundo redondo com 2 ou 3 gargalos de 1000 mL com condensador de refluxo foi carregado com InCb anidro (12,1 g, 40,5 mmol) e seco sob vácuo com um pistola de calor. Depois do frasco resfriado até a temperatura ambiente, recebeu uma descarga com argônio, e THF anidro (240 mL) foi adicionado. A solução foi resfriada a -78°C e c-PrMgBr (244 mL, 122 mmol) como uma solução a 0,5 M em THF foi adicionado. Depois de 15 minutos, a solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente para formar uma solução límpida heterogênea. Ao frasco reacional foi adicionada 7-iodosanciclina (19,4 g, 36,0 mmol) e Pd(f-Bii3)2 (0,920 g, 1,80 mmol). A solução foi aquecida a refluxo sob argônio até seu término (aproximadamente 1 hora). Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a solução foi extinta com MeOH (1 mL) e vertida em uma solução fria em agitação de HCI a 1M (3 L). Depois de 1 hora, a solução foi filtrada através de um bloco de Celite, enquanto enxaguada com água. A solução aquosa foi carregada sobre uma coluna de DVB para extração da fase sólida e o produto foi isolado por eluição com TFA a 1%/CHsCN. O produto bruto foi ainda purificado por HPLC preparatória (C18, gradiente linear 20- 60% acetonitrila em água com TFA a 0,1%, para dar 11,8 g em 72% de rendimento como um sólido amarelo. 1H RMN (CD3OD) 5 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 3,34 (dd, J = 9,1,2,8 Hz, 1 H), 3,05-2,84 (m, 10 H), 2,32-2,09 (m, 2 H), 0,86-0,75 (m, 2 H), 0,51-0,37 (m, 2 H), LC/MS (MH+) 455.
[00659]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-7-Dimetilamino-3,12,12a-tridróxi-10- metóxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto Gl)
[00660]Uma solução de minociclina (6 g) em THF (80 mL) foi resfriada a -68°C e tratada com terc-BuO'K+ sólido (5,37 g) e deixada em agitação por 60 minutos. A suspensão foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante um período de 1,5 horas. A reação foi resfriada a 4°C, tratada com MeOTs (5,5 mL) e deixada em agitação para aquecer lentamente até a temperatura ambiente. A reação foi aproximadamente 75% completa depois de 5 horas, quando ela foi vertida em 0,75 L de éter, agitada por 1 hora à temperatura ambiente, filtrada (filtragem lenta) e lavada com éter (3 x 200 mL). Com a secagem durante a noite sob vácuo, 12,2 g de sólido bruto (verde escuro) foram isolados. Todo o sólido foi dissolvido primeiro em 10% MeCN/água (ca. 500 mL) e a solução (verde escuro) foi acidificada com HCI diluido (pH = 2). A solução foi então diluída com tampão trietanolamina aquoso (pH = 7,4) e o pH foi ajustado a 7,3-7,4 com solução aquosa de NaHCOs e 3-4 mL de trietanolamina. A solução foi filtrada sobre Celite e o filtrado foi diluído com água (2 L). O material foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 15-35% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM e TFA, pH 7,4). As frações com o produto foram imediatamente acidificadas com TFA. As frações puras foram combinadas, o pH foi ajustado com solução aquosa de NaHCOs a 7,3, e então diluídas com tampão trietanolamina/TFA (pH = 7,4). A trietanolamina foi lavada com água depois de carregar as frações do produto (diluída 3 vezes com água) sobre uma coluna de DVB. O produto foi eluído com metanol puro e a solução amarela evaporada até secura. O produto foi ainda seco sob alto vácuo para 18 horas para dar 1,37 g (isolado) de sólido amarelo. Ele foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00661]A uma solução de 10-metoximinociclina (1,3 g) em THF (15 mL, brevemente aquecida), foi adicionado Mel (1,5 mL, excesso) e deixada em agitação à temperatura ambiente. Quando o monitoramento por LC/MS da mistura reacional indicou consumo do material de partida, a mistura reacional foi tratado com 160 mL de t-BME. A suspensão amarela resultante foi agitada por 2 horas, e o precipitado foi filtrado, lavado com 3 x 100 mL de porções t-BME e seco sob vácuo (aspirador de ar). O sólido foi ainda seco por 3 h sob alto vácuo. Foram isolados 1,6 g de pó amarelo.
[00662]A etapa de de-dimetil-aminação foi realizada usando-se condições de redução padrão, descritas anteriormente para a síntese de 4-dedimetilamino minociclina. O produto foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 15-35% acetonitrila em água contendo ácido fórmico a 0,2%) que rendeu 0,245 g de produto como seu sal de HCI. MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 428,43, obs, 429,15 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,91 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,15 (dm, 1H), 1,63 (m, 1H).
[00663]Amida de ácido (4aS,5aR,12aS)-9-Benzoil-7-dimetilamino- 3,10,12,12a-tetraidróxi- 1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto GK)
[00664]À suspensão de 9-iodo-4-dedimetilamino-minociclina (DDAM, base livre, 6 g, 11,1 mmol), Pd(PPh3)4 (1,37 g, 1,185 mmol), N-hidroxisuccinimida (6,51 g, 56,56 mmol) em NMP (50 mL), foi adicionada di-isopropiletilamina (9 mL). A mistura reacional foi desgaseificado (ciclo vácuo/argônio) e então o frasco reacional foi aquecido a 80°C em um banho de óleo. Um balão de borracha de butila foi cheio com CO e ligado ao frasco reacional. A mistura reacional foi então desgaseificado e foi cheio novamente com CO três vezes e deixado em agitação sob uma atmosfera de CO. A reação foi monitorada com LC-MS e quando >98% do 9-I-4-DDAM foi consumido (com a formação de 9-hidroxisuccinimida-éster de 4-dedimetilamino- minociclina, obs. m/z 556), a mistura reacional foi transferida (usando-se uma cânula) em um frasco seco de 200 mL contendo 4-metilbenzenotiolato de sódio (3,78 g, 25,6 mmol) e uma barra agitadora. Essa mistura reacional foi agitada, primeiro a 80°C por 1,5 horas, e então à temperatura ambiente por 2 horas. O LC-MS indicou a formação do 9-Tol-S-éster desejado (obs. m/z = 565). A mistura reacional foi então filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi vertido em água (500 mL). A suspensão resultante foi agitada por 30 minutos e então acidificada com HCI diluido (pH = 1). O produto foi extraído em EtOAc (3 x 350 mL) e a camada orgânico foi lavada com 3 x 400 mL porções de água, seguida por salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre anidro Na2SO4 e evaporada até secura para dar 8,3 g de tioester bruto. O produto bruto foi usado na próxima etapa.
[00665]A um suspensão de 9-(4-metilfenil)tiocarboxilacil-4-dedimetilamino- minociclina bruta (1,2 g, 2.12 mmol), cobre(l)-tiofenecarboxilato (0,650 g, 3,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,106 g, 0,116 mmol), e P(2-furil)3 (0,196 g, 0,84 mmol) em THF anidro (10 mL) sob argônio foram adicionados uma solução de Phsln previamente preparada (16 mL de 0,29 M solução em THF, preparada anteriormente). A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 2 horas, enquanto foi monitorada a intervalos regulares. Se a reação pareceu estagnada, catalisadores e reagentes frescos foram adicionados à mistura reacional e se continuou a agitação a 90°C até que a reação foi completa. A mistura reacional foi filtrada sobre um leito de Celite e o leito de Celite foi lavado com 3 x 10 mL porções de THF. O combinado filtrado e as lavagens foram evaporados até secura (um óleo expesso). O resíduo foi dissolvido em MeCN (100 mL) contendo 5 mL de TFA e diluído com água (500 mL). A suspensão foi filtrada sobre um leito de Celite e o filtrado foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 25% -45% acetonitrila em água contendo ácido fórmico a 0,2%). As frações do produto foram combinadas, diluídas com ca. 1,8 L de água e carregadas sobre uma coluna de DVB (1,27 cm x 7,62 cm de diam.). O produto foi primeiro lavado com 8-10% metanol/água (600 mL), e então com uma solução contendo ca. 1% HCI/20%MeOH/água (ca. 1200 mL, volume total). O produto foi eluído em MeOH. A solução amarela foi coletada, evaporada até secura, suspensa/dissolvido em MeOH (20 mL) Z5% HCI (2 mL) e evaporada até secura novamente. O produto foi ainda seco durante a noite sob alto vácuo para dar 0,412 g do produto. MS (ESI+) m/z Calculado teoricamente 518,519, obs, 519,25 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD3OD)δ8,02 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,51 (m, 3H), 2,15 (dm, 1H), 1,68 (m, 1H).
[00666]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-9-[(metóxi-metil- amino)-metil-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto GL)
[00667]Uma quantidade de 7-bromo-9-formil-sanciclina (1,92mmol) foi combinada com sal de HCI de N.O-dimetil-hidroxilamina (3,84mmol) e DMA (8mL) e agitada sob um atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 1,5 horas. Cianoboroidreto de sódio (2,3 mmol) foi adicionado e a reação foi monitorada por LC/MS. A reação foi completa dentro de 10 minutos. A mistura reacional foi triturada em dietil éter (300 mL), e filtrada para dar 1,3 g de 7-bromo-9-metoxiamino metil sanciclina. Uma quantidade de 7-bromo-9-metoxiaminometil sanciclina (0,88mmol) foi combinada com formato de amónio (8,83mmol), Pd(dppf)2CH2Cl2 (0,0883mmol), InCh (0,442mmol), e NMP (7mL) em um tubo para microondas, e colocada no microondas em elevada absorbância por 5 minutos a 100°C. A mistura reacional foi vertida em água (400 mL com TFA a 0,1%) e foi filtrada através de celite. O produto bruto foi purificado por HPLC-prep usando-se uma coluna C-18 (gradiente linear 10-40% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). ESI-MS: (MH+) = 488. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,64 (1H, d, J = 9Hz), 6,90 (1H, d, J = 6Hz), 4,67 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,97 (m, 9H), 2,61 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). O composto GM foi também sintetizado de um modo similar.
[00668]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-7-Bromo-4-dimetilamino- 3,10,12,12a-tetraidróxi-9-iodo-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico Composto GN)
[00670]
[00671]
[00672]A uma solução de sanciclina-TFA (53,2 g, 101 mmol) em TFA (400 mL) a 0°C foi adicionado NBS pulverizado (85,4 g, 303 mmol) em porções durante um período de 15 minutos. Depois de 2 horas, NIS sólido (45,4 g, 202 mmol) foi adicionado e agitado por mais 5 horas a 0°C. A solução foi vertida em uma solução vigorosamente em agitação de Na2SOs a 10% (500 mL) a 0°C onde o pH foi ajustado pH = 7,5 com NaOAc sólido. Depois de 30 minutos, o produto suspenso resultante foi coletado em um funil com filtro fino enxaguando com água. O produto bruto foi redissolvido em uma solução de THF (300 mL) com DVB (aprox. 200 g) então vertido em uma solução vigorosamente em agitação de HCI a 0,5 M. A suspensão foi vertida sobre uma coluna preparada de DVB e depois da carga o produto foi eluído com MeOH com 1% HCI. O produto em solução foi concentrado sob pressão reduzida e então seco sob alto vácuo para dar 57,5 g como um sólido amarelo em 92% de rendimento. 1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (s, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,17-2,78 (m, 9 H), 2,29- 2,06 (m, 2 H), 1,62-1,46 (m, 1 H), LC/MS (MH+) 620. O composto GQ foi sintetizado de um modo similar.
[00673]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-7-Bromo-4-dimetilamino-9-formil- 3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2- carboxílico (Composto GO)
[00675]
[00676]
[00677]Um frasco seco em forno de 500 mL com 3 gargalos com termômetro interno foi carregado com 9-iodo-7-bromosanciclina (18,9 g, 30,5 mmol), NaOAc anidro pulverizado (5,00 g, 61,0 mmol), Pd(PPh3)4 (3,52 g, 2,50 mmol) e NMP anidra a (102 mL). O frasco foi purgado com monóxido de carbono borbulhando-se a solução por 20 minutos, então um grande balão de monóxido de carbono foi afixado ao topo do frasco para manter uma pressão positiva. O frasco reacional foi aquecido a 70°C. 30 minutos após se atingir a temperatura reacional, BusSnH (9,02 mL, 33,6 mmol) foi adicionado via bomba de seringa a uma taxa de 2,26 mL por hora por um total de 4 horas. Depois do término da reação, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e então vertida em uma solução em agitação de TFA a 2,5%/H2O (1000 mL) com Celite e fluoreto de potássio (17,7 g, 305 mmol). Depois de 15 minutos, a solução foi filtrada através de um bloco de Celite enxaguando com TFA a 1%/H2O. A solução aquosa combinada foi carregada sobre uma coluna de resina DVB previamente preparada (7 x 15 cm coluna de DVB embalada). Depois da carga, uma solução de TFA a 1%/H2θ (aprox. 1 L) foi eluída então um gradiente de CHsCN/água com TFA a 1 % foi eluída para se obter o produto desejado. As frações contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar 14 g em 71% de rendimento como um sal de TFA. 1H RMN (CD3OD) (existe como metil hemiacetal) δ 7,74 (s, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,22-3,15 (m, 3 H), 3,02-2,85 (m, 3 H), 2,38-2,27 (m, 1 H), 2,19- 2,08 (m, 1 H), 1,66-1,50 (m, 1 H). LC/MS (MH+) 523, 521 devido a Br. O composto GQ foi sintetizado de um modo similar.
[00678]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-9-(4-flúor- piperidin-1 -i I m eti I )-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro- naftaceno-2-carboxílico (Composto GP)
[00680]
[00681]
[00682]Uma mistura de 7-bromo-9-formil sanciclina (1,07 g, 2 mmol), InCh (0,02 g, 0,2 mmol), e 4-fluorpiperidina HCI (0,84 g, 6 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada sob argônio à temperatura ambiente. A esta, trietilamina (808 pL, 6 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,19 g, 3 mmol) foi então adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por outras 2 horas. O término da reação foi monitorado por LCMS. A reação foi extinta adicionando-se água/TFA a 0,1% (IL), o pH da solução foi ajustado a 2 adicionando-se TFA. A solução resultante foi então passada através de celite e lavada com 200 mL de água. A camada aquosa foi então carregada sobre uma coluna de DVB, lavada com água e o produto desejado foi eluído com metanol. O solvente foi evaporado para dar um sólido marrom amarelado que foi usado sem purificação adicional para a etapa seguinte.
[00683]Uma quantidade de 7-bromo-9-(4’-fluorpiperdinil)-amino metil sanciclina (1,07 g) foi tomada em 50 mL de álcool metilico. A este, Pd/C (5%, 250 mg) foi adicionado e a mistura reacional foi hidrogenada a 45 psi por 6 horas. A reação foi filtrada através de celite e o filtrado amarelo foi evaporado até secura para dar um sólido amarelo, o qual foi purificado usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 7-25% acetonitrila em água com TFA a 0,1%). O solvente orgânico foi reduzido e a camada aquosa foi carregada sobre uma coluna de DVB para remover a água. O produto desejado foi eluído com metanol. O sólido amarelo obtido foi convertido em seu sal de HCI usando-se solução de metanol-HCI saturada. MS (ESI+) m/z 529,56, obs., 530,00 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) õ 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,65-3,44 (m, 2H), 3,30-2,91 (m, 10H), 2,62 (t, 1H), 2,41-1,92 (m, 5H), 1,52 (m, 1H). O composto GQfoi sintetizado de um modo similar.
[00684]2-flúor-etil éster de ácido [4-((6aS,10R,10aS,11aR)-8-Carbamoil-10- dimetilamino-4,6,6a,9-tetraidróxi-5,7-dioxo-5,6a,7,10,10a,11,11a,12-octaidro- naftacen-1-il)-fenil]-carbâmico (Composto GK)
[00686]
[00687]
[00688]Uma solução de trifluoracetato de 7-iodosansciclina (654,43 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (115,6 mg, 0,1 mmol), e acetado de paládio (II) (22,5, 0,1 mmol) em 20 mL de metanol foi purgada com argônio por 10 minutos. Uma solução de carbonato de sódio (424 mg, 4 mmol) em 5 mL de água foi adicionada e a mistura foi purgada por adicionais 5 minutos. Uma solução de ácido 4-nitrofenilborônico (0,33 g, 2mmol) em DMF (5 mL) foi purgada com argônio e adicionadas à mistura. A mistura reacional foi aquecida a 65°C e agitada à mesma temperatura por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada e filtrada através de bloco de celite. O filtrado foi tomado, o solvente evaporado e o produto bruto foi precipitado a partir de éter, o qual foi usado para a etapa seguinte sem qualquer purificação.
[00689]Uma quantidade de 7-(4’-Nitro-fenil)-sanciclina (1,0 g) foi tomada em 50 mL de álcool metilico. A este, PdVC (5%, 250 mg) foi adicionado e a mistura reacional foi hidrogenada a 45 psi por 3 horas. A reação foi filtrada através de celite e o filtrado amarelo foi evaporado até secura para dar um sólido amarelo, o qual foi usado para a etapa seguinte sem qualquer purificação.
[00690]Uma quantidade de 7-(4’-amino-fenil)-sanciclina (2,02 g, 2 mmol), foi tomada em 25 mL de NMP. A esta solução cloroformato de 2-fluoretila (1,01 g, 8 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi então vertida em 2 L de água com TFA a 0,1 % e foi então filtrada através de celite para dar uma solução amarela límpida, a qual foi então purificada usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear acetonitrila a 10-50% em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4). O solvente orgânico foi reduzido e a camada aquosa foi carregada sobre uma coluna de DVB, o qual foi lavada com 6 L de água. O produto desejado foi então eluído com metanol. O sólido amarelo obtido foi convertido em seu sal de HCI usando-se solução de metanol-HCI saturada. MS (ESI+) m/z 595,57, obs., 596,35 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 2H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,00-2,73 (m, 6H), 2,50 (t, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,51 (m, 1H).
[00691]Amida de ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-Dimetilamino-9-(2- dimetilamino-acetilamino)-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -d ioxo-7-piridin-2-i I- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-naftaceno-2-carboxílico (Composto GU)
[00693]
[00694]
[00695]Quantidades de 7-iodo-9-nitrosanciclina (0,58 g, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (0,11 g, 0,1 mmol), Cul (0,038 g, 0,2 mmol) foram tomadas em anidro DMF (20 mL), e purgadas com argônio por 5 minutos. A esta solução 2-piridinil-estanano (0,44 g, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi então vertida em 1 L de solução água/TFA a 0,1% e foi filtrada através de celite e lavada com água/TFA a 0,1% (100 mL). A camada aquosa foi então carregada a uma coluna de DVB. O produto foi isolado a acetonitrila a 15-20% e o solvente foi evaporado para dar um pó marrom amarelado, o qual foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00696]Uma quantidade de 7-pihdin-2-il-9-nitrosanciclina (200mg) foi tomada em 20 mL de álcool metilico. A este, Pd/C (5%, 20 mg) foi adicionado e a mistura reacional foi hidrogenada a 40 psi por 2 horas. A reação foi filtrada através de celite e o filtrado amarelo foi evaporado até secura para dar um sólido amarelo, o qual foi usado para a etapa final sem purificação adicional.
[00697]Uma quantidade de 7-piridin-2-il-9-aminosanciclina (0,50 g, 1 mmol) foi tomada em 7 mL de NMP. A essa solução, cloreto de A/,A/-dimetilglicila (2 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 10-60 minutos. A mistura reacional foi vertida em 1 L de água com TFA a 0,1% e então filtrada através de celite para dar uma solução amarela límpida, a qual foi então purificada usando-se HPLC preparativa (C18, gradiente linear 10-25% acetonitrila em trietanolamina aquosa a 20 mM, pH 7,4). MS (ESI+) m/z 591,61, obs., 592,35 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,21-2,90 (m, 14H), 2,68 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,55 (m, 1H). Os compostos GT e GV também foram sintetizados de um modo similar.
[00698][((5aR,6aS,7S,10aS)-9-Carbamoil-7-dimetilamino-1,8,10a, 11- tetraidróxi-10,12-dioxo -4-pirid in-2-i I-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-octaidro-naftacen-2- ilcarbamoil)-metil]-trimetil-amônio (Composto GS)
[00700]
[00701]
[00702]MS (ESI+) m/z606,65, obs., 606,35 (M+); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,40 (s, 9H), 3,21-2,90 (m, 7H), 2,67 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,52 (m, 1H).
[00703]Exemplo 2. Atividade Antibacteriana
[00704]Nesse exemplo, as atividades de antibacterianos para gram (+) e gram (-) dos compostos de tetraciclina usados nos métodos da invenção foram avaliadas.
[00705]Os valores (pg/mL) da concentração mínima inibitória (MIC) de antibacterianos para gram (-) e gram (+) foram obtidos usando-se a metodologia CLSI para testagem de suscetibilidade de antibacterianos. Em cada dia de testagem, diluições em série dos compostos foram preparadas em placas de microdiluição usando-se uma estação de trabalho robótica Tecan. As culturas em caldo de Mueller Hinton de cepas representativas sensíveis e resistentes gram negativas foram crescidas ou ajustadas para se adequar à turbidez de um padrão McFarland 0,5. Diluições a 1:200 foram feitas em um caldo apropriado (caldo de Mueller Hinton suplementado com cátions) para permitir um inoculo final de 1 x 105 cfu. As placas foram incubadas a 35°C em ar ambiente por 18-24 horas, foram lidas espectrofotometricamente e conferidas manualmente para evidência de crescimento bacteriano. A menor diluição de composto que inibiu crescimento foi gravada como o MIC. Sangue equino lisado foi usado para o caldo suplementar para a testagem de S. pneumoniae.Os MICs para cada composto foram avaliados contra S. aureus, S. pneumoniae, P. acnes, E. coli e B. theta.Os resultados são apresentados na Tabela 3. Boa atividade antibacteriana (por exemplo, menos do que aproximadamente 4 pg/mL) é indicada por“***”, atividade antibacteriana modesta (entre aproximadamente 4 e 8 pg/mL) é indicada por“**’“ ou fraca ou nenhuma atividade antibacteriana (mais do que aproximadamente 8 pg/mL) é indicada por“*”. O símbolo indica que nenhum dado foi obtido.Tabe a 3
[00706]Exemplo 3: Perfil de Toxicidade
[00707]Nesse exemplo, a citotoxicidade dos compostos de tetraciclina usados nos métodos da invenção foi avaliada.
[00708]A citotoxicidade de células mamíferas foi verificada para avaliar riscos potenciais in vivo associados aos compostos de tetraciclina da invenção. Uma tintura redox solúvel e atóxica (“Resazurina”; Azul da Alamar) foi usada para avaliar o efeito de um composto de tetraciclina no metabolismo celular. Ao início do experimento, culturas de células mamíferas COS-1 ou CHO foram lavadas, tripsinizadas, e colhidas. As suspensões celulares foram preparadas, semeadas em placas de microtítulo de 96-poços com paredes pretas, e incubadas durante a noite a 37°C, em 5% de CO2 e aproximadamente 95% de umidade. No dia em seguida, diluições em série do fármaco teste foram preparadas sob condições estéreis e transferidas a placas celulares. As placas foram então incubadas sob as condições acima por 24 horas. Em seguida ao período de incubação, 0 meio/fármaco foi aspirado, e 50 pL de resazurina foram adicionados. As placas foram então incubadas sob as condições acima por 2 horas e então no escuro à temperatura ambiente por adicionais 30 minutos. Foram feitas as medidas de fluorescência (excitação 535 nm, emissão 590 nm) e efeitos tóxicos em células tratadas contra controle foram comparadas com base no grau de fluorescência em cada poço. Os resultados são apresentados na Tabela 4. Os graus de toxicidade de minociclina e doxiciclina são apresentados para comparação. Os compostos que mostraram citotoxicidade a concentrações de menos do que aproximadamente 35 pg/mL são indicados por “***”, os compostos que mostraram citotoxicidade a concentrações entre aproximadamente 35 e 75 pg/mL são indicados por “**” e os compostos que mostraram citotoxicidade mínima ou nenhuma são indicados por “*” (por exemplo, a concentrações mais do que aproximadamente 75 pg/mL). Tabela 4
[00709]Exemplo 4: Potencial Fototóxico
[00710]Nesse exemplo, o potencial fototóxico dos compostos de tetraciclina usados nos métodos da invenção foi avaliado. Em particular, células fibroblásticas 3T3 foram colhidas e plaqueadas a uma concentração de 1 x 105 células/mL e as placas foram incubadas durante a noite a 37°C, em 5% de CO2 e aproximadamente 95% de umidade. No dia seguinte 0 meio foi removido das placas e substituído por solução salina balanceada de Hanks (HBSS). Diluições do fármaco foram feitas em HBSS e adicionadas às placas. Para cada composto testado, uma placa duplicada foi preparada, a qual não foi exposta à luz como um controle para a toxicidade do composto. As placas foram então incubadas em uma gaveta escura (para os controles), ou sob luz UV (leitura do medidor de 1,6-1,8 mW/cm2) por 50 minutos. As células foram então lavadas com HBSS, foi adicionado meio fresco, e as placas foram incubadas durante a noite como descrito acima. No dia seguinte vermelho neutro foi adicionado como um indicador de viabilidade celular. As placas foram então incubadas por 3 horas adicionais. As células foram então lavadas com HBSS e secas em papel absorvente para remover o líquido em excesso. Uma solução de EtOH a 50% e ácido acético glacial a 10% foi adicionada e depois de 20 minutos de incubação, e a absorbância da placa a 535 nm foi lida usando-se um espectrofotômetro de Wallace Victor 5. A fototoxicidade refletiu a diferença entre a luz-tratada e as culturas de controle. Os resultados são dados na Tabela 5. Os resultados para o derivado de tetraciclina COL-3, assim como para doxiciclina e minociclina são apresentados para comparação. Os compostos que mostraram fototoxicidade são indicados por “****” (por exemplo, menos do que 5 pg/mL), compostos que mostraram fototoxicidade moderada são indicados por “***” (por exemplo, mais do que aproximadamente 5 pg/mL e menos do que aproximadamente 25 pg/mL), compostos que mostraram alguma fototoxicidade são indicados por “**” (por exemplo, mais do que aproximadamente 25 pg/mL e menos do que aproximadamente 75 pg/mL) e compostos que mostraram fototoxicidade mínima ou nenhuma são indicados por “*” (por exemplo, mais do que aproximadamente 75 pg/mL). Tabela 5
[00711]Exemplo 5. Determinação da Meia-vida da Oxidação
[00712]Nesse exemplo, a meia-vida da minociclina e de um composto de tetraciclina da invenção foram avaliadas sob condições oxidativas, como descrito em Nilges, et al. (Nilges M, Enochs W, Swartz H J. Org. Chem. 1991, 56, 5623-30). Para não ser limitado pela teoria, acredita-se que o fingimento do tecido pode ser causado por instabilidade oxidativa. Os compostos de tetraciclina foram submetidos à oxidação acelerada em um microreator de fluxo contínuo usando-se um excesso de 15 molar de periodato de sódio a pH 11 e 22°C. Alíquotas de cada mistura reacional foram extintas a diversos pontos de tempo com ácido ascórbico e o desaparecimento de cada composto foi determinado por RP-HPLC. Constantes de taxas de pseudo primeira-ordem e valores de t1% foram obtidos a partir dos gráficos de log (Ao-At/Ao) contra tempo, onde Ao é a área de HPLC determinada para cada composto no momento = 0 e At é a área de HPLC no momento = t. Os resultados indicaram que a minociclina teve uma meia-vida para oxidação de 8,2 segundos, enquanto o composto B teve uma meia-vida para oxidação de 495 segundos.
[00713]Exemplo 6: Modelo de Atividade Antibacteriana in vivo com S. aureus
[00714]Nesse exemplo, a atividade Antibacteriana in vivo dos compostos de tetraciclina usados no métodos da invenção foi avaliada.
[00715]Grupos de cinco camundongos foram injetados intraperitoneamente com uma dose letal de S. aureusRN450 em um meio de mucina. Os camundongos foram avaliados em 24 horas para determinar a sobrevivência. Os animais não tratados experimentaram 100% de mortalidade. O tratamento subcutâneo com uma única dose de minociclina, doxiciclina ou o composto teste resultou em 100% de sobrevivência. Em alguns casos, um estudo de resposta à dose foi executado com o composto de modo que uma PDso (uma dose de composto que protege 50% dos animais) pudesse ser calculada. Os resultados são apresentados na Tabela 6. Tabela 6
[00716]Exemplo 7: Atividade Anti-lnflamatória in vivo com Modelo Inflamatório de Edema Induzido por Carragenana em Pata de Rato
[00717]A fim de avaliar o potencial anti-inflamatório dos compostos de tetraciclina usados nos métodos da invenção, os compostos de tetraciclina foram avaliados em um modelo de inflamação em pata de rato induzida por carragenana. O modelo usou uma injeção de carragenana sub-plantar no rato para induzir uma resposta inflamatória. Foi administrado via IP o composto teste ou salina (controle) 30 minutos antes de uma injeção sub-plantarde carragenana (1,5 mg/0,1 mL). O volume da pata foi medido (mm2) antes da injeção sub-plantar e novamente 3 horas depois da injeção de carragenana usando-se um plestimômetro. Os resultados são apresentados nas Figuras 1 e 2. Diferenças significativas, como determinado por um teste de Kruskal-Wallis ANOVA de um fator, são observadas entre a inflamação dos controles não tratados contra animais tratados (p = 0,5)
[00718]A Figura 1 compara a modulação de inflamação induzida por carragenana pela doxiciclina com diversas doses de composto A. A Doxiciclina exibiu um concentração eficaz a 50% (ECso) a aproximadamente 50 mg/kg, enquanto o composto A exibiu atividade melhorada.
[00719]A Figura 2 compara a modulação de inflamação induzida por carragenana pela minociclina se comparada com diversas doses de composto P. A Minociclina exibiu uma ECso a aproximadamente 50 mg/kg, enquanto o composto P exibiu atividade similar ou melhorada.
[00720]Equivalentes
[00721]Aqueles versados na técnica irão reconhecer, ou serão capazes de constatar usando não mais do que experimentação rotineira, diversos equivalentes aos procedimentos específicos descritos neste. Tais equivalentes são considerados como estando dentro do escopo da presente invenção e são abrangidos pelas seguintes reivindicações. Os conteúdos de todas as referências, patentes, e pedidos de patente citados por todo este pedido de patente são incorporados por este por referência. Os componentes, processos, e métodos apropriados daquelas patentes, pedidos de patente e outros documentos podem ser selecionados para a presente invenção e modalidades da mesma.
Claims (19)
1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: X é CHC(R13YY), CR6 R6, C=CR6’R6, S, NR6ou O; E é NR7dR7e, OR7f ou -(CH2)C(=W')WR79; em que R7c é alquila; WéCR7iR7i; W’ é NR7h; R7h é alcóxi; e cada R7a, R7i e R7i é hidrogênio; cada R2, R2, R4, R4aθ R4b é, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico ou heteroaromático; cada R3, R10, R11θ R12 é hidrogênio; R4 é NR4aR4b, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; cada R5 e R5 é, independentemente, hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; cada R6 e R6 é, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; cada R7a, R7b, R7c R7d R7e θ R7t θ independentemente, hidrogênio, alila, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, alquilamino, aminoalquila, acila, arila, arilalquila, alquilcarbonilóxi ou arilcarbonilóxi, ou R7c e R7d ou R7c e R7f são ligados para formar um anel; R8 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é hidrogênio, nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, aminoalquila, amida, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso ou -(CH2)o-3(NR9c)O-iC(=Z')ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z'éO, S ou NR9f; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f é, independentemente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterociclico ou heteroaromático; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; e cada Y e Y é, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, amido, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; ou em que cada R4a e R4b é alquila e R7g é alquilcarboniloxialquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o termo “alquila” inclui tanto frações de alquila não-substituídas como frações de alquilas substituídas tendo substituintes em substituição a um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principal, em que os referidos substituintes são selecionados de alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcóxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamida, nitro, trifluormetila, azido, heterociclila, alquilarila, aromático e heteroaromático; em que o termo “alquenila” inclui tanto frações de alquenila não-substituídas como frações de alquenila substituídas tendo substituintes em substituição a um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principal, em que os referidos substituintes são selecionados de alquila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamida, nitro, trifluormetila, azido, heterociclila, alquilarila, aromático e heteroaromático; em que o termo “alquinila” inclui tanto frações de alquinila não-substituídas como frações de alquinila substituídas tendo substituintes em substituição a um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principal, em que os referidos substituintes são selecionados de alquila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcóxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamida, nitro, trifluormetila, azido, heterociclila, alquilarila, aromático e heteroaromático; em que o termo “arila” inclui grupos de anel aromático único com 5 e 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, opcionalmente substituído em uma ou mais posições do anel por um substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquil aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamida, nitro, trifluormetila, azido, heterociclila e alquilarila; em que o termo “acila” inclui acila substituída com alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquil aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamida, nitro, trifluormetila, azido, heterociclila, alquilarila, aromático e heteroaromático; e em que o termo “alcóxi” inclui um grupo alquila ou uma alquenila ou uma alquinila covalentemente ligados a um átomo de oxigênio e opcionalmente substituído com um grupo selecionado de alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamida, nitro, trifluormetila, azido, heterociclila, alquilarila, aromático e heteroaromático.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é CR6'R6, R4 é NR4aR4b, cada R4a e R4b é alquila e cada R2, R2', R3, R4' R5, R5', R6, R6', R8, R9, R10, R11 e R12 é hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R7a e R7b são hidrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que E é OR7f.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R7c é hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R7f é alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida alquila é alquila não-substituída.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R* é alila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R7c é alquila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida alquila é metila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R7f é alquila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida alquila é metila ou etila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que E é NR7dR7e.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, uma infecção virai ou uma infecção parasitária.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de malária.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido medicamento ainda compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz do referido composto.
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