CN109970590A - 一种7-氨基米诺环素的制备方法 - Google Patents

一种7-氨基米诺环素的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109970590A
CN109970590A CN201811560281.0A CN201811560281A CN109970590A CN 109970590 A CN109970590 A CN 109970590A CN 201811560281 A CN201811560281 A CN 201811560281A CN 109970590 A CN109970590 A CN 109970590A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ring element
preparation
follows
amino minocycline
minocycline ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811560281.0A
Other languages
English (en)
Inventor
周佳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Sungening Biological Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Sungening Biological Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Sungening Biological Science And Technology Co Ltd filed Critical Shenzhen Sungening Biological Science And Technology Co Ltd
Priority to CN201811560281.0A priority Critical patent/CN109970590A/zh
Publication of CN109970590A publication Critical patent/CN109970590A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种7‑氨基米诺环素(式Ⅰ)的制备方法，是利用山环素为原料，在强酸条件下(三氟甲磺酸)，以四氢呋喃为溶剂，直接与偶氮二甲酸二苄酯反应，经后处理制得。其优点在于，原料廉价易得，合成步骤简短，反应条件温和，后处理简单；工艺稳定，重现性好，大大降低了生产成本，有利于批量化生产。

Description

一种7-氨基米诺环素的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种7-氨基米诺环素制备方法。
背景技术
盐酸米诺环素，又称二甲胺四环素(Minocycline Hydrochloride，式Ⅱ)，化学名为：4S-(4a,4aa,5aa,12aa)-4,7-双(二甲氨基)-l,4,4a,5,5a,6,11，12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐。
其化学结构为：
为高效、速效、长效的半合成四环素新制剂，抗菌作用为该类中最强，抗菌谱与多西环素相似，具有高效广谱，有效剂量低，口服吸收迅速，体内分布广及长效等优点。临床上主要用于治疗四环素类及青霉素类耐药引起的感染性疾病，如尿道炎、阴道炎、梅毒等。
7-氨基米诺环素是合成盐酸米诺环素的中间体，也是盐酸米诺环素工艺杂质之一。对7-氨基米诺环素合成工艺的研究及其在盐酸米诺环素中的去除及质量检验关系到盐酸米诺环素药品质量、安全性和稳定性。因此，有着十分重要的意义。
现有工艺是利用6-去甲基-6-脱氧四环素先硝化制得7-硝基-6-去甲基-6-脱氧四环素，然后再进行催化氢化还原合成7-氨基米诺环素。此法的弊端在于6-去甲基-6-脱氧四环素直接硝化得到C-7位硝基取代物以及C-9位硝基取代物，经还原后得到7位和9位混合物，而且C-9位硝化取代物比C-7位硝化取代物更容易生成，分离困难，且C-9位硝化取代物转化较烦，收率较低。合成路线如下：
专利WO2008079339公布了一种7-氨基米诺环素的合成方法，该方法以山环素为原料，三氟乙酸为溶剂，在低温下与偶氮二甲酸二苄酯反应，得到C-7位偶氮中间体，然后经催化氢化还原得到7-氨基米诺环素。该法经过了不稳定且易爆炸的偶氮中间体，另外还用到了危险的催化氢化反应，对工业化生产的安全性带来隐患。合成路线如下：
由此可见，设计安全简单、专一化的制备方法，减少副产物生成，提高产物收率，降低成本是商业化生产和批量化供应的是7-氨基米诺环素制备过程研究的关键，而现有技术并不能得到满足。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种安全、工艺简单，反应专一，产品收率高，成本低廉的7-氨基米诺环素的制备方法，并提供了其在盐酸米诺环素质量控制上的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：7-氨基米诺环素的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
在氮气保护下，将山环素溶解在第一溶剂中，于设定温度下，加入三氟甲磺酸，滴加溶于第二溶剂中的偶氮二甲酸二苄酯，在该温度下反应2～10小时，加入冰水，用正丁醇萃取，浓缩纯化后制得7-氨基米诺环素。
其中，上述步骤所述的第一溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种，且其加入体积(V)与山环素质量(M)比为：V：M＝1.0～5.0:1。优选四氢呋喃，且其加入体积(V)与山环素质量(M)比为：V：M＝2.0:1。
上述步骤所述的温度为：-20～5℃，优选0℃。
上述步骤所加入的三氟甲磺酸的体积(V)与山环素质量(M)比为：V：M＝3～20:1，优选15:1。
上述步骤所加入的偶氮二甲酸二苄酯与山环素的物质的量(mol)比为1.0～3.0:1，优选1.2:1。
上述步骤所述的第二溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种，且其体积(V)与偶氮二甲酸二苄酯质量(M)比为：V：M＝1.0～3.0:1。优选四氢呋喃，且其体积(V)与偶氮二甲酸二苄酯质量(M)比为：V：M＝1.5:1。
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：本发明通过使用廉价易得的山环素和偶氮二甲酸二苄酯作为反应物，在三氟甲磺酸作用下反应，经后处理一步得到7-氨基米诺环素。该方法反应专一，安全性高，操作简单，工艺稳定，重现性好，大大降低了生产成本。
另外，经本发明的7-氨基米诺环素是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定盐酸米诺环素合成中产生的杂质，并对有关物质进行检测及定量控制。
附图说明
图1为实施例1中7-氨基米诺环素的MS谱图；
图2为实施例1中7-氨基米诺环素的1HNMR谱图；
图3为实施例2中7-氨基米诺环素的HPLC谱图。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明并不受其限制。
实施例1 7-氨基米诺环素的制备在氮气保护下，将山环素(829mg，2mmol，1.0eq)溶解在四氢呋喃(1.6mL)中，控制温度在0℃下，加入三氟甲磺酸(12.5mL)，搅拌20分钟，然后缓慢滴加溶于四氢呋喃(1.4mL)中的偶氮二甲酸二苄酯(715mg，2.4mmol，1.2eq)，滴加完毕，继续在0℃下反应5小时，加入冰水，用正丁醇萃取，浓缩纯化后经制备色谱纯化制得7-氨基米诺环素650mg，收率75.7％，HPLC纯度94.15％。
MS(m/z)：430.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.10(s,1H),9.44(s,1H),9.07(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.20(s,1H),2.77-2.97(m,8H),2.00-3.13(m,2H),1.43-1.50(m,3H)，1.23-1.32(m,3H)。
实施例2 7-氨基米诺环素的HPLC检测
7-氨基米诺环素的HPLC检测方法如下：
色谱柱：YMC-PackPro C18 4.6X250mm 5μm
流动相：
A:甲醇 B:0.1％磷酸
流动相比例：A：B＝40:60
柱温：30℃
检测波长：264nm
流速：0.6mL/min
时间:20.00min

Claims (6)

1.一种7-氨基米诺环素的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤，在氮气保护下，将山环素溶解在第一溶剂中，于设定温度下，加入三氟甲磺酸，滴加溶于第二溶剂中的偶氮二甲酸二苄酯，在该温度下反应2～10小时，加入冰水，用正丁醇萃取，浓缩纯化后制得7-氨基米诺环素。
2.根据权利要求1所述的7-氨基米诺环素的制备方法，其特征在于，所述的第一溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种，且其加入体积(V)与山环素质量(M)比为：V：M＝1.0～5.0:1。
3.根据权利要求1所述的7-氨基米诺环素的制备方法，其特征在于，所述的温度为：-20～5℃。
4.根据权利要求1所述的7-氨基米诺环素的制备方法，其特征在于，所加入的三氟甲磺酸的体积(V)与山环素质量(M)比为：V：M＝3～20:1。
5.根据权利要求1所述的7-氨基米诺环素的制备方法，其特征在于，所加入的偶氮二甲酸二苄酯与山环素的物质的量(mol)比为1.0～3.0:1。
6.根据权利要求1所述的7-氨基米诺环素的制备方法，其特征在于，所述的第二溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种，且其体积(V)与偶氮二甲酸二苄酯质量(M)比为：V：M＝1.0～3.0:1。
CN201811560281.0A 2018-12-20 2018-12-20 一种7-氨基米诺环素的制备方法 Pending CN109970590A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811560281.0A CN109970590A (zh) 2018-12-20 2018-12-20 一种7-氨基米诺环素的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811560281.0A CN109970590A (zh) 2018-12-20 2018-12-20 一种7-氨基米诺环素的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109970590A true CN109970590A (zh) 2019-07-05

Family

ID=67076274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811560281.0A Pending CN109970590A (zh) 2018-12-20 2018-12-20 一种7-氨基米诺环素的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109970590A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3403179A (en) * 1967-01-10 1968-09-24 American Cyanamid Co Novel 7-(1, 2-bis-substituted-hydrazino)-tetracyclines and methods of preparing same
US20100305072A1 (en) * 2006-12-21 2010-12-02 Kim Oak K Substituted Tetracycline Compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3403179A (en) * 1967-01-10 1968-09-24 American Cyanamid Co Novel 7-(1, 2-bis-substituted-hydrazino)-tetracyclines and methods of preparing same
US20100305072A1 (en) * 2006-12-21 2010-12-02 Kim Oak K Substituted Tetracycline Compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈德福: "7-二甲胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成研究", 《福建轻纺》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103408445B (zh) 一种芳胺类衍生物及其制备方法
CN114349674B (zh) 一种硫脲类化合物及其制备方法
CN106496231B (zh) 一种合成叶酸的环保型制备方法
CN110305054A (zh) 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法
CN112174842B (zh) 一种制备(s)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法
CN109970590A (zh) 一种7-氨基米诺环素的制备方法
CN110590569B (zh) 一种合成妥洛特罗的方法
CN106316894B (zh) 一种硝基丙烯酰胺类化合物的合成方法
CN104447391A (zh) 一种亚甲基双酰胺衍生物及其制备方法
CN109535061B (zh) 一种3-亚硝基吲哚衍生物及其制备方法
CN110343053B (zh) 一种紫外线吸收剂的制备方法
CN114436846A (zh) 一种硝酸酯基转移试剂及其制备方法和应用
CN112939903A (zh) 一种由溴代芳酮制备呋喃类化合物的方法
CN108546233B (zh) 一种通过半导体光催化c-h活化制备芳基胺的方法
CN109574778B (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN105646288A (zh) 一种氨基甲酸酯衍生物的制备方法
Du et al. One-pot preparation of fluorinated propargylamines under microwave irradiation and solvent-free conditions
CN107963976A (zh) 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法
CN110878025A (zh) 一种芳香类硝基化合物还原成芳香胺类化合物的方法
CN115557846B (zh) 8-氨基辛酸的合成方法
CN115772105B (zh) 一种4-硝基茴香硫醚的合成方法
CN113292477B (zh) 一种铱催化的碳氢活化反应合成异吲哚-1-酮类化合物的方法
CN113387897B (zh) 一种利用光催化合成氯氮平的方法
CN101805276B (zh) 一种合成茚酮-2-苯硫醚衍生物的方法
CN114057668B (zh) 一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190705

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication