CN103387512B - 一种米诺环素的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种米诺环素的制备方法及其中间体。中间体M‑M的制备方法包括：在胺类溶剂或者酰胺类溶剂中，在钯络合物的催化下，将去甲基金霉素和二甲胺进行如下所示的反应。所述米诺环素的制备方法包含：（1）在胺类溶剂或者酰胺类溶剂中，在钯络合物的催化下，将去甲基金霉素和二甲胺进行反应，制得化合物M‑M；（2）在包含酸的醇类溶剂中，在催化剂的作用下，将步骤（1）制得的化合物M‑M进行加氢脱羟基的反应。本发明的方法原料易得，成本较低，两步反应操作简单，产品收率高、质量好，溶剂可回收重复利用，易于实现工业化生产。M‑M
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种米诺环素的制备方法及其中间体。
背景技术
米诺环素，英文名：Minocycline，化学名：(4S–(4α,4aα,5aα,12aα))-4，7-双（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺；(4S–(4α,4aα,5aα,12aα))-4,7-Bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarbox-amide。商品名：地美环素、美满霉素、康尼。其化学结构式：
Minocycline MW:457
米诺环素属第二代的半合成四环素类广谱抗生素，具高效和长效性，在四环素类抗生素中，本品的抗菌作用较强。抗菌谱与四环素相近。对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病耐瑟菌均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；本品对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。
米诺环素作用机制是与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，也具有杀菌作用。
米诺环素临床用于因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等病原体引起的感染。
米诺环素是销量最大的四环素类药物，也是生产替加环素的关键原料。常常将米诺环素做成盐酸盐或者硫酸盐来储藏，销售和使用。
1、文献（Journal of Organic Chemistry,1971,vol.36,No.5,p.723～725）报道了：以山环素为原料，用硝化方法得到7-硝基山环素，再还原得到7-氨基山环素，再用钯碳加氢与甲醛反应得到米诺环素。该文献步骤长，收率低，反应条件苛刻，且硝化会产生9位的副产物。
2、美国专利US3403179，用7-偶氮酯山环素为原料，采用钯碳加氢与甲醛反应得到米诺环素。该专利使用的原料7-偶氮酯山环素，须山环素经过两步反应才能得到，步骤长，成本高。
3、现有米诺环素的生产方法，即法国专利Fr92088方法，用7-偶氮苯磺酸山环素为原料，采用钯碳加氢与甲醛反应得到米诺环素。该专利使用的原料7-偶氮苯磺酸山环素比美国专利US3403179的7-偶氮酯山环素便宜，但是其原料同样须山环素经过氯代、偶氮化两步反应才能得到，步骤长，成本也高。
4、美国专利US5202449，用7-氨基山环素为原料，采用钯碳加氢与甲醛反应得到米诺环素。该专利使用的原料7-氨基山环素不容易得到，价格昂贵。
5、文献（Journal of Organic Chemistry,2002,vol.67,No.14,p.5025–5027）报道了：在含氮溶剂中，以7-碘山环素为原料，与三甲基锡二甲胺反应生成米诺环素。该文献的原料：7-碘山环素非常昂贵，三甲基锡二甲胺不稳定，制备困难，没有产业化价值。
6、美国专利US2010/305072，用7-氨基山环素为原料，采用钯碳加氢与甲醛反应得到米诺环素。该专利做了收率提高的改进，但是，使用的原料7-氨基山环素不容易得到，价格昂贵。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的米诺环素的制备方法及其中间体。本发明的方法原料易得，成本较低，两步反应操作简单，产品收率高、质量好，溶剂可回收重复利用，易于实现工业化生产。
本发明提供了一种化合物M-M（7-二甲胺基-6-去甲四环素）；
M-M。
本发明还提供了一种米诺环素的制备方法，其包含下列步骤：
步骤（1）：在胺类溶剂或者酰胺类溶剂中，在钯络合物的催化下，将去甲基金霉素和二甲胺进行反应，制得化合物M-M；
步骤（2）：在包含酸的醇类溶剂中，在催化剂的作用下，将步骤（1）制得的化合物M-M进行加氢脱羟基的反应；所述的酸为硫酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，高氯酸和浓磷酸中的一种或多种；
M-M
。
所述的米诺环素的制备方法中，步骤（1）反应结束后可不经后处理纯化，直接进行步骤（2）的反应。
步骤（1）中，所述的胺类溶剂可为本领域常用的胺类溶剂，优选三乙胺和/或N-甲基吗啡啉等等。所述的酰胺类溶剂可为本领域常规的酰胺类溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和DMPU（N,N-二甲基丙撑脲）中的一种或多种。所述的胺类溶剂或者酰胺类溶剂的用量可为不影响反应的进行即可，优选为5～20ml/g盐酸去甲基金霉素，更优选为8～15ml/g盐酸去甲基金霉素。所述的钯络合物可为此类反应常用的钯络合物，优选四（三苯基膦）钯、双三苯基膦二氯化钯、双乙腈二氯化钯、二氯四氨基钯、二异丙基咪唑氯化钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。所述的钯络合物的用量可为本领域此类反应的常规用量，优选为去甲基金霉素的0.05～1摩尔当量，更优选为去甲基金霉素的0.1～0.3摩尔当量。所述的二甲胺优选以水溶液的形式参与反应。所述的二甲胺的水溶液的浓度可为本领域常用的二甲胺的水溶液的浓度，优选质量含量为20%～40%的二甲胺水溶液，更优选质量含量为40%的二甲胺水溶液。所述的二甲胺的用量优选为0.1～0.5ml/g盐酸去甲基金霉素，更优选0.2～0.3ml/g盐酸去甲基金霉素。
本发明中，若无特别说明所述的去甲基金霉素的纯度均为99%以上，百分数为质量分数。
步骤（1）中，所述的反应的温度较佳地为-20℃～80℃，更佳地为10℃～30℃。该反应可用HPLC跟踪反应，一般以去甲基金霉素小于2%结束反应，百分数为质量分数。
步骤（1）反应结束后，可经过简单的后处理，优选包括下列步骤：将反应液与异丙醇混合，析出固体后冷冻放置，过滤，干燥滤饼即得MM粗品。所述的异丙醇的用量优选为去甲基金霉素的100～150摩尔当量。所述的冷冻的温度优选-20℃～0℃，更优选-20℃。所述的放置的时间优选8～10小时。所述的干燥优选减压干燥。所述的减压干燥的温度优选30℃～40℃。所述的减压干燥的时间优选5～10小时。经上述简单的后处理得到的化合物M-M可直接进行步骤（2）的反应。
步骤（2）中，所述的醇类溶剂可为本领域常用的醇类溶剂，优选C1～C6的醇类溶剂。所述的C1～C6的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醇类溶剂的用量优选为化合物M-M的10～20倍重量，更优选为化合物M-M的14～16倍重量。所述的酸的用量优选为化合物M-M的1～5摩尔当量，更优选为化合物M-M的2～3摩尔当量。所述的催化剂可为本领域此类反应的常用催化剂，优选铑碳催化剂。所述的铑碳催化剂优选含铑质量分数为5%～10%的铑碳催化剂。所述的催化剂的用量优选为化合物M-M的0.05～0.1摩尔当量，更优选为化合物M-M的0.08～0.085摩尔当量。本发明中步骤（2）中的反应物M-M的纯度一般均大于95%，百分数为质量分数。
步骤（2）中的工艺参数较佳的如下：加氢温度：-20℃～100℃（优选10℃～30℃，加氢压力：0.01MPa～6MPa（优选2MPa），加氢反应时间：3～36小时（优选20小时）。
步骤（2）中，所述的反应可通过HPLC进行时间控制，原料7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）小于0.5%时（质量含量），可结束加氢脱去羟基的反应。
步骤（2）还可包含后处理步骤。后处理较佳地包含下列步骤：用XAD系列大孔吸附树脂的分离柱对反应所得的反应液进行分离纯化，即可得纯度更高的米诺环素。所述的后处理更佳地包括下列步骤：将体系泄去氢气，置换入氮气，过滤，滤液浓缩后，浓缩液经XAD系列大孔吸附树脂的分离柱进行纯化，即可。所述的浓缩的温度优选不超过35℃。所述的XAD系列大孔吸附树脂优选XAD1600大孔吸附树脂、XAD1800大孔吸附树脂或XAD2000大孔吸附树脂。所述的XAD系列大孔吸附树脂的分离柱的操作步骤和操作条件可按照常规的XAD系列大孔吸附树脂的分离柱的操作步骤和操作条件进行选择。所述的浓缩液经大孔吸附树脂的分离柱前优选与去离子水混合。所述的去离子水的用量优选为化合物M-M的10～20倍重量。所述的经XAD系列大孔吸附树脂的分离柱进行纯化后，还可用异丙醇-氨水进行结晶。所述的结晶可采用冷冻结晶。所述的冷冻结晶是指通过降低温度，而使产品以晶体形式析出的过程，其优选包括下列步骤：将经XAD系列大孔吸附树脂纯化后的产物浓缩，与异丙醇混合，并用氨水将pH调节至7.5～8，冷冻，结晶，过滤即可。所述的结晶中采用的异丙醇的温度优选-20℃～0℃。所述的异丙醇的用量优选为化合物M-M的5～10摩尔当量。所述的冷冻结晶的温度优选-20℃～0℃。所述的冷冻结晶的时间优选8～10小时。
本发明还提供了一种米诺环素中间体M-M的制备方法，其包括下列步骤：在胺类溶剂或者酰胺类溶剂中，在钯络合物的催化下，将去甲基金霉素和二甲胺进行如下所示的反应，制得化合物M-M；
M-M。
所述的米诺环素中间体M-M的制备方法中，所述的胺类溶剂可为本领域常用的胺类溶剂，优选三乙胺和/或N-甲基吗啡啉等等。所述的酰胺类溶剂可为本领域常规的酰胺类溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和DMPU（N,N-二甲基丙撑脲）中的一种或多种。所述的胺类溶剂或者酰胺类溶剂的用量可为不影响反应的进行即可，优选为5～20ml/g盐酸去甲基金霉素，更优选为8～15ml/g盐酸去甲基金霉素。所述的钯络合物可为此类反应常用的钯络合物，优选四（三苯基膦）钯、双三苯基膦二氯化钯、双乙腈二氯化钯、二氯四氨基钯、二异丙基咪唑氯化钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。所述的钯络合物的用量可为本领域此类反应的常规用量，优选为去甲基金霉素的0.05～1摩尔当量，更优选为去甲基金霉素的0.1～0.3摩尔当量。所述的二甲胺优选以水溶液的形式参与反应。所述的二甲胺的水溶液的浓度可为本领域常用的二甲胺的水溶液的浓度，优选质量含量为20%～40%的二甲胺水溶液，更优选质量含量为40%的二甲胺水溶液。所述的二甲胺的用量优选为0.1～0.5ml/g盐酸去甲基金霉素，更优选0.2～0.3ml/g盐酸去甲基金霉素。
所述的米诺环素中间体M-M的制备方法中，所述的反应的温度较佳地为-20～80℃，更佳地为10℃～30℃。该反应可用HPLC跟踪反应，一般以去甲基金霉素小于2%时结束反应，百分数为质量分数。
所述的米诺环素中间体M-M的制备方法中，反应结束后，可经过简单的后处理，优选包括下列步骤：将反应液与异丙醇混合，析出固体后冷冻放置，过滤，干燥滤饼即可。所述的异丙醇的用量优选为去甲基金霉素的100～150摩尔当量。所述的冷冻的温度优选-20℃～0℃，更优选-20℃。所述的放置的时间优选8～10小时。所述的干燥优选减压干燥。所述的减压干燥的温度优选30℃～40℃。所述的减压干燥的时间优选5～10小时。经上述简单的后处理得到的化合物M-M可直接进行步骤（2）的反应。
本发明中，所述的米诺环素的制备方法更佳的包含下列步骤：
第一步、合成7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M），其包括下列步骤：
将市售的盐酸去甲基金霉素（含量大于99%）1份，加入到5-10份胺类或者酰胺类溶剂中，加入0.1-0.3份钯络合物，10℃～30℃搅拌溶解。加入0.5-0.8份40%的二甲胺水溶液，在-20～80℃下搅拌反应4-40小时。用HPLC检测反应液，去甲基金霉素小于2%结束反应，百分数为HPLC面积归一法中的面积百分数。
将以上反应液加入到100-150份异丙醇中，搅拌析出固体，-20℃下冷冻放置8～10小时。过滤，-20℃～0℃异丙醇1份洗涤滤饼。滤饼在30-40℃下减压干燥5～10小时，即得到产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M），收率大于90%，产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）纯度：大于95%，该产物可直接进行下步合成。滤液常压蒸馏，先回收异丙醇，减压浓缩回收胺类或者酰胺类溶剂，废渣送钯碳工厂回收钯。
第二步、合成米诺环素，其包括下列步骤：
将1份第一步得到的7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）（一般纯度大于95%），加入到10-20份醇类溶剂中，加入1-5份酸类。搅拌，在10℃～30℃下溶解后，加入0.05-0.1份的5%-10%铑碳催化剂，真空吸入到高压釜。氮气置换三次后，按照以上加氢工艺参数加氢。HPLC监测反应。反应到终点后，泄氢气压力，氮气置换三次。放料，过滤回收铑碳，0.5-1份醇类溶剂洗涤滤饼，回收滤饼铑碳催化剂。滤液减压浓缩，回收醇类溶剂，浓缩温度不超过35℃。浓缩液溶解在10-20份去离子水中，5～20小时流经盛有20-50份XAD系列大孔吸附树脂的分离柱，然后用20-40份去离子水洗树脂柱。20-50份甲醇洗脱，收集甲醇液。浓缩甲醇，并回收大部分甲醇，加入5-10份异丙醇，氨水调解pH7.5-8。冷冻，-20℃下结晶8-10小时，过滤，-20℃～0℃异丙醇洗涤滤饼，减压烘干，即得到含量大于99%的米诺环素。收率：大于80%。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，份数均指重量份数。
本发明中除特别说明外，所述的室温为10℃～30℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明使用的原料为发酵产物去甲基金霉素，有市售的产品供应，比山环素价格低廉许多，两步反应操作简单，收率高，质量好，溶剂可回收，具有产业化前景。而米诺环素现有的合成方法是将山环素经过氯代、偶氮化和催化加氢二甲基化，需要三步合成，因此本发明优势非常明显。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列各实施例中产物的含量均由HPLC进行测定，除有特别说明，HPLC分析测定所指的含量为按面积归一法所得的面积含量。
实施例1
在1000ml三口烧瓶中，加入盐酸去甲基金霉素（含量大于99%，质量百分数）50g，加入500ml DMF，加入10g二异丙基咪唑氯化钯，室温搅拌溶解。转冰水浴冷却，加入30ml40%的二甲胺水溶液，在10℃～15℃下搅拌反应8小时。HPLC检测反应液，去甲基金霉素为1.22%，结束反应。
将以上反应液加入到6000ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后放入-20℃冰柜中，冷冻放置8～10小时。过滤，-20℃的异丙醇50ml洗涤滤饼。滤液收集在单独的回收桶中。滤饼在30℃-40℃下减压干燥8小时，即得到产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）43.6g，收率：91.1%，产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）纯度：97.4%。
7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）43.6g，加入到550ml甲醇中，搅拌，冰水浴下滴加50g硫酸。加入0.5g的5%铑碳催化剂，真空吸入到1000ml高压釜。氮气置换三次后，通入氢气，控制氢气压力在1.5-2.5MPa，室温加氢反应24小时，HPLC检测反应液，原料M-M：0.32%，结束加氢反应。
泄氢气压力，氮气置换三次。放料，过滤，40ml甲醇洗涤滤饼，回收滤饼铑碳催化剂。滤液减压浓缩，浓缩温度不超过30℃。浓缩液溶解在600ml去离子水中。
将1000mlXAD1600大孔吸附树脂装柱，预处理后，用500ml去离子水洗树脂。将上述处理的溶液上柱后，然后用500ml去离子水洗树脂柱。800甲醇洗脱，收集甲醇液。浓缩甲醇至100ml，加入300ml异丙醇。冷冻，-20℃下结晶8-10小时，过滤，冷冻的异丙醇20ml洗涤滤饼，滤饼转入减压烘箱，在35℃下烘干，得到33.6g黄色粉末。收率：82%。米诺环素含量：99.4%。
实施例2
在1000ml三口烧瓶中，加入盐酸去甲基金霉素（含量大于99%）50g，加入500ml N-甲基吡咯烷酮，加入8g四（三苯基膦）钯，室温搅拌溶解。加入30ml40%的二甲胺水溶液，在45-55℃下搅拌反应5小时。HPLC检测反应液，去甲基金霉素为0.74%，结束反应。
将以上反应液加入到6500ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后放入-20℃冰柜中，冷冻放置8～10小时。过滤，冷冻的异丙醇50ml洗涤滤饼。滤液收集在单独的回收桶中。滤饼在30-40℃下减压干燥8小时，即得到产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）44.3g，收率：90.2%，产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）纯度：95.9%。
7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）44.3g，加入到550ml乙醇中，搅拌，加入55g对甲苯磺酸。加入0.5g的5%铑碳催化剂，真空吸入到1000ml高压釜。氮气置换三次后，通入氢气，控制氢气压力在1.5-2.5MPa，室温加氢反应20小时，HPLC检测反应液，原料M-M：0.40%，结束加氢反应。
泄氢气压力，氮气置换三次。放料，过滤，50ml乙醇洗涤滤饼，回收滤饼铑碳催化剂。滤液减压浓缩，浓缩温度不超过30℃。浓缩液溶解在500ml去离子水中。
将1200mlXAD1800大孔吸附树脂装柱，预处理后，用500ml去离子水洗树脂。将上述处理的溶液上柱后，然后用500ml去离子水洗树脂柱。800甲醇洗脱，收集甲醇液。浓缩甲醇至100ml，加入400ml异丙醇。冷冻，-20℃下结晶8-10小时，过滤，冷冻的异丙醇30ml洗涤滤饼，滤饼转入减压烘箱，在35℃下烘干，得到33.2g黄色粉末。收率：81%。米诺环素含量：99.7%。
实施例3
在1000ml三口烧瓶中，加入盐酸去甲基金霉素（含量大于99%）50g，加入500mlDMPU，加入10g双三苯基膦二氯化钯，室温搅拌溶解。加入35ml40%的二甲胺水溶液，在20～25℃下搅拌反应9小时。HPLC检测反应液，去甲基金霉素为0.97%，结束反应。
将以上反应液加入到6000ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后放入-20℃冰柜中，冷冻放置8～10小时。过滤，冷冻的异丙醇50ml洗涤滤饼。滤液收集在单独的回收桶中。滤饼在30-40℃下减压干燥8小时，即得到产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）45.2g，收率：92.3%，产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）纯度：96.8%。
7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）45.2g，加入到550ml甲醇中，搅拌，冰水浴下滴加100g甲磺酸。加入0.5g的10%铑碳催化剂，真空吸入到1000ml高压釜。氮气置换三次后，通入氢气，控制氢气压力在1.5-2.5MPa，室温加氢反应15小时，HPLC检测反应液，原料M-M：0.21%，结束加氢反应。
泄氢气压力，氮气置换三次。放料，过滤，40ml甲醇洗涤滤饼，回收滤饼铑碳催化剂。滤液减压浓缩，浓缩温度不超过30℃。浓缩液溶解在500ml去离子水中。
将1500mlXAD2000大孔吸附树脂装柱，预处理后，用500ml去离子水洗树脂。将上述处理的溶液上柱后，然后用500ml去离子水洗树脂柱。800甲醇洗脱，收集甲醇液。浓缩甲醇至100ml，加入400ml异丙醇。冷冻，-20℃下结晶8-10小时，过滤，冷冻的异丙醇20ml洗涤滤饼，滤饼转入减压烘箱，在35℃下烘干，得到35.6g黄色粉末。收率：84%。米诺环素含量：99.1%。
实施例4
在10L三口烧瓶中，加入盐酸去甲基金霉素（含量大于99%）800g，加入9L N,N-二甲基乙酰胺，加入50g双乙腈二氯化钯，室温搅拌溶解。加入300ml40%的二甲胺水溶液，在20～25℃下搅拌反应15小时。HPLC检测反应液，去甲基金霉素为0.38%，结束反应。
将以上反应液加入到100L异丙醇中，搅拌析出固体，然后放入-20℃冰柜中，冷冻放置8～10小时。过滤，冷冻的异丙醇500ml洗涤滤饼。滤饼在30-40℃下减压干燥8小时，即得到产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）713.7g，收率：91.4%，产物7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）纯度：98.3%。滤液常压蒸馏，先回收异丙醇，再减压浓缩回收N,N-二甲基乙酰胺，废渣送钯碳工厂回收钯。
7-二甲胺基-6-去甲四环素（M-M）713.7g，加入到8L乙醇中，搅拌，冰水浴下滴加1L高氯酸。加入50g的10%铑碳催化剂，真空吸入到1000ml高压釜。氮气置换三次后，通入氢气，控制氢气压力在1.5-2.5MPa，室温加氢反应18小时，HPLC检测反应液，原料M-M：0.35%，结束加氢反应。
泄氢气压力，氮气置换三次。放料，过滤，400ml甲醇洗涤滤饼，回收滤饼铑碳催化剂。滤液减压浓缩，浓缩温度不超过30℃。浓缩液溶解在6L去离子水中。
将8L XAD2000大孔吸附树脂装柱，预处理后，用6L去离子水洗树脂。将上述处理的溶液上柱后，然后用5L去离子水洗树脂柱。10L甲醇洗脱，收集甲醇液。浓缩甲醇至600ml，加入3L异丙醇。冷冻，-20℃下结晶8-10小时，过滤，冷冻的异丙醇20ml洗涤滤饼，滤饼转入减压烘箱，在35℃下烘干，得到574.2g黄色粉末。收率：85%。米诺环素含量：99.6%。
Claims (9)
1.一种米诺环素的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
步骤(1)：在胺类溶剂或者酰胺类溶剂中，在钯络合物的催化下，将去甲基金霉素和二甲胺进行反应，制得化合物M-M；
步骤(2)：在包含酸的醇类溶剂中，在催化剂的作用下，将步骤(1)制得的化合物M-M进行加氢脱羟基的反应；所述的酸为硫酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，高氯酸和浓磷酸中的一种或多种；
步骤(1)中，所述的胺类溶剂为：三乙胺和/或N-甲基吗啡啉；所述的酰胺类溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基丙撑脲中的一种或多种；所述的钯络合物选自四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、双乙腈二氯化钯、二氯四氨基钯、二异丙基咪唑氯化钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种；
步骤(2)中，所述的醇类溶剂为C1～C6的醇类溶剂；所述的催化剂为铑碳催化剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应的温度为10℃～80℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的催化剂为5％～10％铑碳催化剂；所述的催化剂的用量为化合物M-M的0.05～0.1摩尔当量。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的工艺参数如下：加氢温度：10℃-30℃，加氢压力：0.01-6MPa，加氢反应时间：3-36小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)还包含后处理步骤，所述的后处理包含下列步骤：用XAD系列大孔吸附树脂的分离柱对反应所得的反应液进行分离纯化，即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：经XAD系列大孔吸附树脂的分离柱进行纯化后，用异丙醇-氨水进行结晶；所述的结晶采用冷冻结晶；所述的冷冻结晶包括下列步骤：将经XAD系列大孔吸附树脂纯化后的产物浓缩，与异丙醇混合，并用氨水将pH调节至7.5～8，冷冻，结晶，过滤即可。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的米诺环素的制备方法包含下列步骤：
第一步、合成7-二甲胺基-6-去甲四环素，其包括下列步骤：
将盐酸去甲基金霉素1份，加入到5-10份胺类或者酰胺类溶剂中，加入0.1-0.3份钯络合物，10℃～30℃搅拌溶解；加入0.5-0.8份40％的二甲胺水溶液，在-20℃～80℃下搅拌反应4-40小时；用HPLC检测反应液，去甲基金霉素小于2％结束反应；
将上述反应液加入到100-150份异丙醇中，搅拌析出固体，-20℃下冷冻放置8～10小时；过滤，-20℃～0℃异丙醇1份洗涤滤饼；滤饼在30℃-40℃下减压干燥5～10小时，即得到产物7-二甲胺基-6-去甲四环素；
第二步、合成米诺环素，其包括下列步骤：
将1份第一步得到的7-二甲胺基-6-去甲四环素，加入到10-20份醇类溶剂中，加入1-5份酸类；搅拌，在10℃～30℃下溶解后，加入0.05-0.1份的5％-10％铑碳催化剂，真空吸入到高压釜；氮气置换三次后，按如下加氢工艺参数加氢：加氢温度：10℃-30℃，加氢压力：0.01-6MPa，加氢反应时间：3-36小时；HPLC监测反应；反应到终点后，泄氢气压力，氮气置换三次；放料，过滤回收铑碳，0.5-1份醇类溶剂洗涤滤饼；滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃；浓缩液溶解在10-20份去离子水中，在5～20小时流经盛有20-50份XAD系列大孔吸附树脂的分离柱，然后用20-40份去离子水洗树脂柱；20-50份甲醇洗脱，收集甲醇液；浓缩甲醇，加入5-10份异丙醇，氨水调解pH7.5-8；冷冻，-20℃下结晶8-10小时，过滤，-20℃～0℃的异丙醇洗涤滤饼，减压烘干；
份数均指重量份数。
8.一种化合物M-M的制备方法，其包括下列步骤：在胺类溶剂或者酰胺类溶剂中，在钯络合物的催化下，将去甲基金霉素和二甲胺进行如下所示的反应，制得化合物M-M；
所述的胺类溶剂为：三乙胺和/或N-甲基吗啡啉；所述的酰胺类溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基丙撑脲中的一种或多种；所述的钯络合物选自四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、双乙腈二氯化钯、二氯四氨基钯、二异丙基咪唑氯化钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的化合物M-M的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为10℃～80℃。
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| US20100305072A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-12-02 | Kim Oak K | Substituted Tetracycline Compounds |
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