CN109593143B - 一种舒更葡糖钠制备中间体的纯化方法 - Google Patents

一种舒更葡糖钠制备中间体的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种舒更葡糖钠制备中间体γ‑ICD的纯化方法，该方法为(1)使用DMF‑水溶剂系统对γ‑ICD进行结晶，先去除极性较大的杂质；(2)使用DMF‑丙酮溶剂系统再次进行结晶，以去除极性较小的杂质。本发明纯化γ‑ICD的方法，省略了各种复杂的纯化工艺，通过简单的结晶工艺就可以得到纯度较高的γ‑ICD，减少后续制备舒更葡糖钠反应的投料量，提高收率，降低成本，减少环境污染，更有利于产业化生产。

Description

一种舒更葡糖钠制备中间体的纯化方法
技术领域
本发明属于医药品制备领域，具体涉及舒更葡糖钠制备中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex sodium)是一种新型的选择性肌松药拮抗剂，能选择性结合氨基载体类肌松药并终止其肌肉松弛效应。该药物是一种修饰的γ-环糊精，由8个毗邻的葡萄糖分子构成环状分子结构，具有亲脂性内腔，具有最佳的容纳氨基载体分子，例如罗库溴铵，的内径。8个带负电荷亲水性的羧基侧链从环糊精分子边缘向外投射，侧链上的酸性功能基(COO—)增加了舒更葡糖钠内腔的亲脂性并能与罗库溴铵带正电荷的氮原子形成静电键。同时，这些集团彼此排斥，因而保证了环糊精分子内腔的开放，一旦罗库溴铵的甾体核进入舒更葡糖钠内腔，带负电荷的羧基键紧紧地于罗库溴铵带正电荷季铵分子结合。静脉注射舒更葡糖钠，其与血浆中游离的罗库溴铵结合后，减少了血浆中游离的罗库溴铵浓度，导致神经肌肉接头处罗库溴铵返回血浆，并进一步被舒更葡糖钠结合，使得罗库溴铵从效应室快速地转移至中央室，导致神经肌肉阻滞迅速逆转。
舒更葡糖钠的化学名称为：6-全脱氧-6-全(2-羧酸乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，结构式如下：
Figure BDA0001931508640000011
WO0140316首次公开了舒更葡糖钠的结构和制备方法。该方法以γ-环糊精为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，先与三苯基膦，碘，N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应，得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在氢化钠的存在下，与3-巯基丙酸反应，得到6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，即舒更葡糖钠。
现有的生产舒更葡糖钠的工艺中多数采用6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精作为制备中间体，6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(又名γ-ICD)的结构如下：
Figure BDA0001931508640000021
目前，公开文献中基本没有对纯化γ-ICD的报道，主要是因为，γ-ICD极性较大，但又不溶于水，有机溶剂只溶解与DMF、DMSO、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，不溶于乙腈、甲醇等溶剂，而γ-ICD本身结构复杂，所以该中间体难以通过HPLC制备纯化，而使用一般的结晶纯化方法纯化效果也不佳。
发明内容
本发明的目的是提供一种γ-ICD的纯化方法。本发明技术人员在分析γ-ICD粗品图谱时发现，γ-ICD实际的杂质分布为，主峰前杂质极性较大的杂质，和主峰后极性较小的杂质，不论是使用单一的大极性或小极性结晶，都无法得到高纯的γ-ICD。本发明技术人员经过多次结晶工艺探索筛选，发明了一种有效纯化γ-ICD的方法。该方法为：(1)使用DMF-水溶剂系统对γ-ICD进行结晶，先去除极性较大的杂质；(2)使用DMF-丙酮溶剂系统再次进行结晶，以去除极性较小的杂质。
该方法具体为：(1)将γ-ICD粗品中加入DMF，加热溶解后，滴加水，待大量固体析出后，降温，搅拌，过滤得γ-ICD湿品；(2)上一步骤得到的γ-ICD湿品加入DMF，加热溶解后，加入丙酮，降温，搅拌，抽滤后干燥，得γ-ICD纯品。
上述步骤(1)中，γ-ICD与DMF的质量比可为1:5～15，优选1:10。加热溶解的温度可为50～100℃，优选50～80℃，最优选70℃。γ-ICD与滴加的水的质量比为1:5～10，优选1:7，加入水后降温搅拌的温度为10～30℃，优选25℃。搅拌时间为2～5小时。
上述步骤(2)中，加入的DMF的量为步骤(1)加入DMF量的15％～30％，优选20％～25％。加热溶解的温度可为50～100℃，优选50～80℃，最优选70℃。加入丙酮的质量量为DMF质量的4-8倍，优选5-6倍。加入丙酮后降温搅拌的温度为10～30℃，优选25℃。搅拌时间为2～5小时。
本发明所述的γ-ICD可按照WO0140316披露的方法进行制备。
本发明纯化γ-ICD的方法，省略了各种复杂的纯化工艺，通过简单的结晶工艺就可以得到纯度较高的γ-ICD，减少后续制备舒更葡糖钠反应的投料量，提高收率，降低成本，减少环境污染，更有利于产业化生产。
具体实施例
在下面将对本发明进行详细描述。然而，本发明可能具体体现为许多不同的形式，而且它不应该被局限于此处所描述的实施例中，提供这些实施例中的目的是使所披露内容更完整与全面。所用试剂和原料，除了提供制备方法的除外，其余均为市售。除非另有定义，否则本文中所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属技术领域人员通常理解的含义相同。
实施例1
γ-ICD的制备
2000mL三口瓶，氮气保护下，加入160ml的DMF和三苯基膦(30.1g，15eq)，加入碘(30.5g，15.6eq)，放热剧烈，控制温度为25±5℃，搅拌10min。加入干燥的好的γ-环糊精(10g，7.7mmol)，加料完毕，升温至70℃搅拌反应24小时。将反应液降温至10℃，加入甲醇钠溶液(3.1g钠加入到50ml的甲醇中)，搅拌反应30min，在加入甲醇800ml，加入500ml纯化水，过滤的固体。使用水洗涤(3×100ml)，然后使用丙酮洗涤(3×100ml)的γ-ICD粗品18.5g。
实施例2
γ-ICD的纯化
500ml三口瓶，氮气保护下，加入实施例1得到的18.5g的γ-ICD，加入185g的DMF，升温至70℃，滴加129.5g纯化水，滴加完成，大量固体析出，自然缓慢降温，控制25℃搅拌4小时，过滤得γ-ICD湿品。
500ml三口瓶，氮气保护下，加入上步所得γ-ICD湿品，加入40g的DMF，升温至70℃，加入200g丙酮溶液，降温至25℃，搅拌4h，抽滤得湿品，使用真空干燥，水温设置为70℃，干燥8小时，得γ-ICD纯品，收率92％，纯度99.86％。
实施例3
γ-ICD的纯化
500ml三口瓶，氮气保护下，加入实施例1得到的18.5g的γ-ICD，加入92.5g的DMF，升温至50℃，滴加92.5g纯化水，滴加完成，大量固体析出，自然缓慢降温，控制25℃搅拌4小时，过滤得γ-ICD湿品。
500ml三口瓶，氮气保护下，加入上步所得γ-ICD湿品，加入27.75g的DMF，升温至80℃，加入222g丙酮溶液，降温至25℃，搅拌4h，抽滤得湿品，使用真空干燥，水温设置为70℃，干燥8小时，得γ-ICD纯品，收率85％，纯度97.14％。
实施例4
γ-ICD的纯化
500ml三口瓶，氮气保护下，加入实施例1得到的18.5g的γ-ICD，加入277.5g的DMF，升温至80℃，滴加185g纯化水，滴加完成，大量固体析出，自然缓慢降温，控制25℃搅拌4小时，过滤得γ-ICD湿品。
500ml三口瓶，氮气保护下，加入上步所得γ-ICD湿品，加入41.6g的DMF，升温至50℃，加入333g丙酮溶液，降温至25℃，搅拌4h，抽滤得湿品，使用真空干燥，水温设置为70℃，干燥8小时，得γ-ICD纯品，收率88％，纯度98.20％。
实施例5
γ-ICD的纯化
500ml三口瓶，氮气保护下，加入实施例1得到的18.5g的γ-ICD，加入185g的DMF，升温至80℃，滴加129.5g纯化水，滴加完成，大量固体析出，自然缓慢降温，控制25℃搅拌4小时，过滤得γ-ICD湿品。
500ml三口瓶，氮气保护下，加入上步所得γ-ICD湿品，加入40g的DMF，升温至80℃，加入240g丙酮溶液，降温至25℃，搅拌4h，抽滤得湿品，使用真空干燥，水温设置为70℃，干燥8小时，得γ-ICD纯品，收率91.5％，纯度99.56％。

Claims (14)

1.一种γ-ICD粗品的纯化方法，该方法为：
(1)将γ-ICD粗品中加入DMF，加热溶解后，滴加水，待大量固体析出后，降温，搅拌，过滤得γ-ICD湿品；
(2)上一步骤得到的γ-ICD湿品加入DMF，加热溶解后，加入丙酮，降温，搅拌，抽滤后干燥，得γ-ICD纯品；
其中，步骤(1)中，加热溶解的温度为50～100℃；
步骤(2)中，加入的DMF的量为步骤(1)加入DMF量的15％～30％，所述加热溶解的温度为50～100℃；加入丙酮的质量为DMF质量的5-6倍。
2.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，γ-ICD与DMF的质量比为1:5～15。
3.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，γ-ICD与DMF的质量比为1:10。
4.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，加热溶解的温度50～80℃。
5.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，加热溶解的温度70℃。
6.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，γ-ICD与滴加的水的质量比为1:5～10。
7.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，γ-ICD与滴加的水的质量比为1:7。
8.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，加入水后降温搅拌的温度为10～30℃，搅拌时间为2～5小时。
9.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，加入水后降温搅拌的温度为25℃，搅拌时间为2～5小时。
10.如权利要求1所述的方法，步骤(2)中，加入的DMF的量为步骤(1)加入DMF量的20％～25％。
11.如权利要求1所述的方法，步骤(2)中，加热溶解的温度为50～80℃。
12.如权利要求1所述的方法，步骤(2)中，加热溶解的温度为70℃。
13.如权利要求1所述的方法，步骤(2)中，加入丙酮的质量为DMF质量的5-6倍，加入丙酮后降温搅拌的温度为10～30℃，搅拌时间为2～5小时。
14.如权利要求1所述的方法，步骤(2)中，加入丙酮的质量为DMF质量的5-6倍，加入丙酮后降温搅拌的温度为25℃，搅拌时间为2～5小时。
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