CN109517093B - 一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法，该方法为：(1)γ‑环糊精与3‑巯基丙酸、三氟甲磺酸反应，然后使用含有钠离子的碱金属溶液淬灭反应得到舒更葡糖钠粗品；(2)上述粗品经阴离子交换树脂纯化，得到高纯度舒更葡糖钠。通过本发明的方法，可制得高纯度舒更葡糖钠，纯度为99.85％，达到原料药级别。此外，本发明使用一步法合成舒更葡糖钠，减少反应步骤，降低成本，收率与纯度较高，有利于产业化生产，另外本发明中未使用到卤素，降低了对环境的污染。

Description

一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法
技术领域
本发明属于医药品制备领域，涉及舒更葡糖钠的制备工艺，具体涉及高纯度舒更葡糖钠的制备。
背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex sodium)是一种新型的选择性肌松药拮抗剂，能选择性结合氨基载体类肌松药并终止其肌肉松弛效应。该药物是一种修饰的γ-环糊精，由8个毗邻的葡萄糖分子构成环状分子结构，具有亲脂性内腔，具有最佳的容纳氨基载体分子，例如罗库溴铵，的内径。8个带负电荷亲水性的羧基侧链从环糊精分子边缘向外投射，侧链上的酸性功能基(COO—)增加了舒更葡糖钠内腔的亲脂性并能与罗库溴铵带正电荷的氮原子形成静电键。同时，这些基团彼此排斥，因而保证了环糊精分子内腔的开放，一旦罗库溴铵的甾体核进入舒更葡糖钠内腔，带负电荷的羧基键紧紧地于罗库溴铵带正电荷季铵分子结合。静脉注射舒更葡糖钠，其与血浆中游离的罗库溴铵结合后，减少了血浆中游离的罗库溴铵浓度，导致神经肌肉接头处罗库溴铵返回血浆，并进一步被舒更葡糖钠结合，使得罗库溴铵从效应室快速地转移至中央室，导致神经肌肉阻滞迅速逆转。
舒更葡糖钠的化学名称为：6-全脱氧-6-全(2-羧酸乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，结构式如下：
Figure BDA0001931508030000011
WO0140316首次公开了舒更葡糖钠的结构和制备方法。该方法以γ-环糊精为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，先与三苯基膦，碘，N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应，得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在氢化钠的存在下，与3-巯基丙酸反应，得到6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，即舒更葡糖钠。该路线用到了氢化钠等易燃易爆品，工业放大生产存在安全隐患，且得到的舒更葡糖钠相关杂质含量很高。
Adam,Julia M.；Bennett,D.等在文献Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(9),1806-1816.公开了制备舒更葡糖钠的另一个方法，该方法为γ环糊精溴化得到溴代γ-环糊精，溴代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯反应得到舒更葡糖酸甲酯，舒更葡糖酸甲酯再在氢氧化钠水溶液中水解生成舒更葡糖钠、该方法虽然避免使用氢化钠等易燃易爆品，但制得的舒更葡糖钠纯度只有80％左右，且整个步骤比较复杂。
CN107849157、CN105273095、CN106749771公开的方法为在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精与三光气或草酰氯反应得到全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，再将全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精在氢化钠的存在下，与3-巯基丙酸反应，得到舒更葡糖钠。
CN104844732公开的方法为γ-环糊精卤代后，卤代γ-环糊精与硫脲制备得巯基γ-环糊精，巯基γ-环糊精和丙烯酸或丙烯酸酯类或丙烯酸钠通过使用光照或引发剂在水相制备舒更葡糖钠。
CN107325203、CN107325204公开的方法为γ环糊精卤代后，全卤代γ-环糊精与3-(氯磺酰基)丙酸酯在碱作用下取代生成2-酯基乙基砜基-γ-环糊精，2-酯基乙基砜基-γ-环糊精在还原剂金属的存在下还原生成2-酯基乙基巯基-γ-环糊精，最后加入氢氧化钠生成舒更葡糖钠。
CN107686530公开的方法为以γ-环糊精为原料，依次经卤代反应、乙酰化反应、醚化反应、醇解和水解，制得舒更葡糖钠。
发明内容
本发明提供了一种简便制得高纯度舒更葡糖钠的方法，该方法为：
(1)γ-环糊精与3-巯基丙酸、三氟甲磺酸反应，然后使用含有钠离子的碱金属溶液淬灭反应得到舒更葡糖钠粗品；
(2)上述粗品经阴离子交换树脂纯化，得到高纯度可直接药用的舒更葡糖钠。
其中，步骤(1)的反应溶剂可为DMF、DMSO、甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺中的一种或其混合溶剂，优选DMF。反应温度为-50℃至0℃，优选-40℃至-20℃，优选-40℃。
步骤(1)所述的含有钠离子的碱金属包括但不仅限于氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或其混合。猝灭反应的温度为10℃-40℃，优选20℃-30℃，最优选25℃。
步骤(1)中，γ-环糊精、3-巯基丙酸、三氟甲磺酸三者的反应摩尔比为1:5～30:5～30，优选1:8～16:8～16，最优选1:9:8.5。
步骤(2)所述的阴离子交换树脂为粒径40μm的单分散PS-DVB微球为基质的阴离子交换树脂，优选的，所述的阴离子交换树脂为单分散PS-DVB微球基质上键合三级胺的阴离子官能团树脂，该阴离子交换树脂可以通过市售购买方式获得，例如Sepromax D40阴离子交换介质，可选购于中国的无锡加莱克色谱科技。
步骤(2)所述的纯化步骤，包括：
a.将舒更葡糖钠的粗品调节pH，上样至阴离子交换树脂上；
b.用氯化钠水溶液洗脱，分离杂质，获得纯化的舒更葡糖钠。
上述步骤a中，所述的上样是指舒更葡糖钠溶于水中，调节pH上样，优选pH为6.0～8.0，进一步优选为7.0，舒更葡糖钠浓度为1mg/ml～500mg/ml，优选200mg/ml～300mg/ml，最优选250mg/ml。
所述的阴离子交换色谱柱长度为100～500mm，优选200～400mm，柱长度过短，保留时间不够，无分离效果，柱长过长，易拖尾，无分离效果；所述的阴离子交换色谱柱的柱内径为4.6～1000mm，所述的柱内径通常与上样量有关，少量纯化时，选择较细的柱子，大量纯化时选择内径大的柱子，内径大的柱子能够有效的避免关闭效应。
步骤b所述的洗脱过程，使用梯度洗脱，优选使用0→2M的氯化钠溶液洗脱。所述的洗脱流速为1ml/min～3L/min，洗脱流速根据柱子的内径不同而改变，是本领域的常规技术手段可以实现的。
步骤(2)优选的方法为：将舒更葡糖钠的粗品调节pH至7.0，上样至粒径40μm的单分散PS-DVB微球基质上键合三级胺的阴离子官能团树脂上，上样浓度为250mg/ml；使用0→2M的氯化钠溶液梯度洗脱。
通过本发明的方法，可制得高纯度舒更葡糖钠，纯度为99.85％，达到原料药级别。此外，本发明使用一步法合成舒更葡糖钠，减少反应步骤，降低成本，收率与纯度较高，有利于产业化生产，另外本发明中未使用到卤素，降低了对环境的污染。
具体实施例
在下面将对本发明进行详细描述。然而，本发明可能具体体现为许多不同的形式，而且它不应该被局限于此处所描述的实施例中，提供这些实施例中的目的是使所披露内容更完整与全面。所用试剂和原料，除了提供制备方法的除外，其余均为市售。除非另有定义，否则本文中所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属技术领域人员通常理解的含义相同。
实施例1
2L三口瓶，氮气保护下，加入1000ml的DMF和γ-环糊精(100.0g 0.077mol)，再加入3-巯基丙酸(73.6g 0.694mol)，降温至-40℃，滴加三氟甲磺酸(98.4g0.655mol)，控制温度不超过-35℃，保温搅拌反应3h。向反应液中滴加5M的氢氧化钠水溶液，调节pH为9～10，升温至25℃搅拌反应2h，抽滤，得固体使用DMF：水＝3:1打浆2h，过滤得舒更葡糖钠粗品。收率：72％，纯度98％。
将Sepromax D40(粒径40μm，购自无锡加莱克色谱科技)装入柱中(100×300mm)，将上述得到的约120g舒更葡糖钠粗品溶于480ml水中，使用2N盐酸调节pH至7.0，上样，上样完成后使用纯水洗涤一个柱体积，用0→2M的氯化钠水溶液梯度洗脱，流速为100ml/min，收集舒更葡糖钠，合并，脱盐浓缩冻干，得纯度为99.85％的舒更葡糖钠110.4g，收率：92％。

Claims (15)

1.一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法，该方法为：
(1) γ-环糊精与3-巯基丙酸、三氟甲磺酸反应，然后使用含有钠离子的碱金属溶液淬灭反应得到舒更葡糖钠粗品，所述的含有钠离子的碱金属溶液包括氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或其混合；
(2)将步骤(1)得到的舒更葡糖钠的粗品调节pH，上样至阴离子交换树脂上；用氯化钠水溶液洗脱，分离杂质，得到高纯度舒更葡糖钠。
2.如权利要求1所述的方法，步骤(1) 所述γ-环糊精与3-巯基丙酸、三氟甲磺酸反应的反应溶剂为DMF、DMSO、甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺中的一种或其混合溶剂。
3.如权利要求1所述的方法，步骤(1) 所述γ-环糊精与3-巯基丙酸、三氟甲磺酸反应的反应温度为-50℃至0℃。
4.如权利要求1所述的方法，步骤(1) 所述γ-环糊精与3-巯基丙酸、三氟甲磺酸反应的反应温度为-40℃至-20℃。
5.如权利要求1所述的方法，步骤(1) 所述γ-环糊精与3-巯基丙酸、三氟甲磺酸反应的反应温度为-40℃。
6.如权利要求1所述的方法，步骤(1) 所述淬灭反应的温度为10℃-40℃。
7.如权利要求1所述的方法，步骤(1) 所述淬灭反应的温度为20℃-30℃。
8.如权利要求1所述的方法，步骤(1)所述淬灭反应的温度为25℃。
9.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，γ-环糊精、3-巯基丙酸、三氟甲磺酸三者的反应摩尔比为1:5～30:5～30。
10.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，γ-环糊精、3-巯基丙酸、三氟甲磺酸三者的反应摩尔比为1:8～16:8～16。
11.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中，γ-环糊精、3-巯基丙酸、三氟甲磺酸三者的反应摩尔比为1:9:8.5。
12.如权利要求1所述的方法，步骤(2)所述的阴离子交换树脂为单分散PS-DVB微球基质上键合三级胺的阴离子官能团树脂。
13.如权利要求1所述的方法，步骤(2)所述的将步骤(1)得到的舒更葡糖钠的粗品调节pH，上样至阴离子交换树脂上，其中将步骤(1)得到的舒更葡糖钠的粗品调节pH6.0-8.0，上样的舒更葡糖钠的浓度为250mg/ml。
14.如权利要求1所述的方法，步骤(2)所述的将步骤(1)得到的舒更葡糖钠的粗品调节pH，上样至阴离子交换树脂上，其中将步骤(1)得到的舒更葡糖钠的粗品调节pH为7.0，上样的舒更葡糖钠的浓度为250mg/ml。
15.如权利要求1~14任一项所述的方法，步骤（2）所述用氯化钠水溶液洗脱是使用0→2M的氯化钠溶液梯度洗脱。
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