CN109021147A - 一种舒更葡糖钠的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，该方法在有机酸‑有机碱‑还原剂混合体系中将舒更葡糖钠粗品游离成舒更葡糖酸，游离条件温和，产物稳定性高，舒更葡糖酸纯化效果好，经过进一步的重结晶纯化和成盐即可得到高纯度的舒更葡糖钠。本发明纯化方法的游离和重结晶步骤均引入还原剂使反应体系具有抗氧化性，有效控制氧化杂质的生成，且试剂易得，操作简单、安全，相比于现有技术采用大量活性炭、多次长时间透析和制备HPLC纯化舒更葡糖钠，更适用于工业放大，为制剂生产提供符合纯度要求和杂质限量的舒更葡糖钠原料药。本发明还进一步公开了含99.5％以上，单个杂质小于0.1％的高纯度舒更葡糖钠及其制剂和用途。

Description

一种舒更葡糖钠的纯化方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)最早由Organon Biosciences(欧加农公司)开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。2016年，默克公司在中国提出上市。
舒更葡糖钠，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文名：sugammadex，商品名：Bridion，是一种经过修饰的γ-环糊精，是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。
舒更葡糖钠及其制备方法首次在美国专利US6670340中公开，制得的舒更葡糖钠需要透析36h进行纯化，透析用时长，耗水量大，产生大量的废液，既浪费资源，又不利于环保，且透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于进一步地提取。
目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法报道主要包括：
专利WO2012/025937A1公开的纯化方法需要用硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行柱层析，且产品纯度仍较低；专利CN104844732A虽然用纳滤膜纯化处理，但主要能脱除小分子，对于结构与目标产物相似的杂质去除有限，不能保证高纯度；专利WO2014125501在后处理过程中使用大量的活性炭(20％w/w)，这样的使用量在工业生产中也存在较大的成本和安全问题；专利WO2016194001A报道了一种获得纯度99％以上的舒更葡糖钠的方法，但该方法需要使用制备HPLC，仅适于制备少量样品，无法量化生产；专利CN105348412A将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下游离成舒更葡糖酸，舒更葡糖酸与有机胺或氨类物质成铵盐再进行重结晶纯化，纯化后的舒更葡糖铵盐在酸性条件下游离后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠，据记载其方法可获得纯度98％以上的舒更葡糖钠。但该方法多次用到强的无机酸水溶液，对纯化底物的稳定性会产生很大的影响，而且其所有实施例均用0.012～0.014mol的氢氧化钠完成了理论上至少需要0.144mol氢氧化钠才能完成的舒更葡糖铵盐/和向舒更葡糖酸向舒更葡糖钠的转换，因而该方法获得的所述纯度的舒更葡糖钠的情况并不清楚。
综上所述，目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法主要存在以下不足之处：
1)采用纳滤透析纯化，用到大量水，产生大量的废液，不利于环保，透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，纯化效果有限，不利于产品纯度的提高。
2)采用硅胶柱、葡聚糖凝胶G25或HPLC纯化，纯化过程不仅产生大量废液，并且不利于工业化放大生产。
3)多次采用强的无机酸游离，对舒更葡糖钠的环糊精底物的稳定性会产生影响，易产生氧化或其他分解杂质，影响舒更葡糖钠产品的用药安全性，而且理论上无法重复。
令人意外地，本发明人发现本申请的舒更葡糖钠的纯化方法能克服或改善上述现有方法中的缺点，具有更好的纯化效果和适合工业化生产的优点。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种适于工业化生产的纯化舒更葡糖钠的方法。该方法操作简单，纯化效果好，能显著提高产品纯度，有效控制纯化过程舒更葡糖钠各种杂质的生成。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
在第一方面，本申请提供一种舒更葡糖钠的纯化方法，其中包括在有机酸-有机碱-还原剂的体系中将舒更葡糖钠游离为舒更葡糖酸的步骤。所得舒更葡糖酸经纯化后，再与含钠碱成盐即可得到舒更葡糖钠。
进一步地，所述舒更葡糖钠的纯化方法，包括如下步骤：
步骤(1)：在有机酸-有机碱-还原剂混合体系中，舒更葡糖钠游离得到舒更葡糖酸；
步骤(2)：在还原剂存在下将步骤(1)中舒更葡糖酸进行重结晶纯化；
步骤(3)：将步骤(2)纯化后的舒更葡糖酸在含钠碱的碱性条件下成盐得到舒更葡糖钠。
在本申请的优选实施方式中，所述舒更葡糖钠的纯化方法，包括如下步骤：
步骤(1)：有机酸中加入有机碱，搅拌后加入还原剂，向上述体系中加入舒更葡糖钠粗品，搅拌至全溶，控温20～40℃，滴加不良溶剂，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸；
步骤(2)：向良溶剂中加入还原剂和步骤(1)制得的舒更葡糖酸，升温至35～50℃搅拌，并滴加不良溶剂，降至室温，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖酸；
步骤(3)：冰浴下，向含钠碱的水溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸，搅拌并升温至室温，向体系中加入醇溶剂，搅拌析晶，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，有机酸和有机碱的体积比为10:1～2:1，优选为5:1或者有机酸和有机碱的体积比使步骤(1)所述混合体系的pH为3～4。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，舒更葡糖钠与有机酸-有机碱体系的重量体积比(克/毫升)：1:2～1:10；优选为1:8。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，还原剂与舒更葡糖钠或舒更葡糖酸的摩尔比为1:10～1:1；优选为1:10。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，有机酸为乙酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸中的一种或几种；优选为乙酸。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，有机碱为三乙胺、异丙基乙胺、三丙胺、N,N,N,N-四甲基甲二胺中的一种或几种，优选三乙胺。
上述所述还原剂选自含磷试剂、还原性金属、硫醇试剂、碘化物中一种或多种；优选为含磷试剂。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，所述含磷试剂选自单质磷、具有联芳基类骨架的双膦、树脂等介质负载磷的试剂或R3P，其中，R选自取代或未取代的C2-10烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的含1～3个选自N、S、O杂原子的5-20元杂芳基，所述取代是指被选自如下组中的基团取代：C1-10烷基、C6-20芳基、C6-20杂芳基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基胺基、羟基、酯基、羧基、卤素和硝基。
本申请优选的实施方式中，所述R为C1-3烷基取代或未取代的C2-7烷基、C1-3烷基取代或未取代的苯基、C1-3烷基取代或未取代的氨基。
进一步地，所述含磷试剂优选自红磷、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和R3P，其中，所述R选自被C1-3烷基取代或未取代的C4-6烷基、氨基和苯基；优选地，所述R为丁基、环己基、二乙氨基、苯基、对/邻/间甲基苯基；更优地，所述含磷试剂为三(对甲基苯基)膦。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，所述还原性金属选自锌、铟、铜、钐、镍和铁中的一种或几种，优选为锌粉。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，所述硫醇试剂选自芳基硫酚、烷基硫醇、以及树脂等介质负载的硫醇试剂中的一种或几种，优选为苯硫酚或二硫苏糖醇。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，所述碘化物选自碘化铟、碘化钐、碘化锌中的一种或几种，优选为碘化铟。
本申请所述烷基包括直链烷基、支链烷基和环烷基，例如C2-7烷基包括正丁基、叔丁基、环己基等；所述取代包括单取代和多取代，所述多取代的各取代基可以相同也可以不同。
本申请中所述“良溶剂”和“不良溶剂”是相对所要溶解的溶质而言的，“良溶剂”对溶质具有较强溶解能力，与溶质的相互作用参数χ小于0.5的溶剂；相反，“不良溶剂”对溶质具有较弱溶解能力，与溶质的相互作用参数χ大于0.5的溶剂。对于不同的溶质，所述“良溶剂”或“不良溶剂”是不同的。在一种溶质使用的“良溶剂”可能会是另一种溶质的“不良溶剂”；在一种溶质使用的“不良溶剂”可能会是另一种溶质的“良溶剂”。例如，在本申请中对于舒更葡糖酸使用的“不良溶剂”甲醇，对于溶质联苯则为“良溶剂”。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，所述的良溶剂和不良溶剂是针对溶质舒更葡糖酸而言。根据本发明的优选实施例，所述良溶剂优选自DMF、DMSO、NMP、DMAC和DMI中的一种或几种，更优选为DMF；所述不良溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、乙醇、甲醇、1.4-二氧六环和叔丁基甲基醚中的一种或几种，优选为丙酮或乙腈或其组合。
本申请优选的实施方式中，舒更葡糖酸与良溶剂的重量体积比(克/毫升)为(1:1)～(1:5)，优选为1:2；舒更葡糖酸与不良溶剂的重量体积比(克/毫升)为(1:1)～(1:10)，优选为1:4。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，所述含钠碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠，优选为氢氧化钠或碳酸钠，其中舒更葡糖酸与所述含钠碱的摩尔比为(1:10)～(1:20)；优选为1:16。
本申请优选的实施方式中，舒更葡糖酸与含钠碱的水溶液的重量体积比(克/毫升)通常为(1:2)～(1:10)；优选为(1:3)～(1:4)。
上述舒更葡糖钠纯化方法中，所述醇溶剂为C1-4单元醇中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，更优选为甲醇或乙醇，或者其组合。
任选地，本申请所述舒更葡糖钠的纯化方法的各个步骤，可在惰性气体环境下进行，本申请所述的惰性气体既包括公知定义中的第18族元素气体，也包括化工行业经常使用的氮气，优选在氮气环境下进行。
本申请的纯化方法中各步骤所用R3P、含钠碱、溶剂、惰性气体等在不同的步骤或同一步骤的不同阶段在不矛盾或不相互排斥的情况下均可任意选用同一试剂或不同试剂。
本申请的发明人经研究发现，在舒更葡糖钠的合成或纯化过程中，其结构中的硫醚键极易被氧化生成式II和式III的亚砜杂质，而这两种杂质又难以去除，存在于作为静脉注射使用的药物中，可能对患者的安全带来极大威胁。因而舒更葡糖钠的纯化工艺既要注重与舒更葡糖钠结构相似的其他杂质的去除，也要避免式II和式III的亚砜杂质的生成。
本申请的纯化方法，将舒更葡糖钠在有机酸-有机碱-还原剂体系中游离成舒更葡糖酸，替代本领域用无机酸溶液游离舒更葡糖钠的常规方法，条件温和，而含有有机碱的体系又有利于维持环糊精结构的稳定性，加入的还原剂进一步地保护硫醚键不被氧化，经实验证实，该游离方法纯化效果显著，可制备纯度98％以上的舒更葡糖酸。根据本申请优选的方法，再将舒更葡糖酸在含有还原剂的溶剂体系中重结晶纯化，然后成盐可获得高纯度的终产品。
现有技术方法未曾考虑到对亚砜杂质进行控制，也未关注游离条件对目标产物的影响，终产物中亚砜杂质可能超标，收率也随副反应的发生而大大降低，因而无法实现本申请所述的效果。
作为本申请的另一个方面，本申请还提供一种可以通过本发明提供的纯化方法得到的舒更葡糖钠，其中包括纯度为99.5％以上的舒更葡糖钠及其副组分单羟基舒更葡糖钠。单羟基舒更葡糖钠是七巯基取代产物，药学上等效于八巯基取代的舒更葡糖钠，FDA将其视作有效成分。
进一步地，上述药物含有氧化杂质亚砜杂质II和亚砜杂质III均小于0.1％，且其他单个杂质均小于0.1％。更优的，含有氧化杂质总量(亚砜杂质II和亚砜杂质III之和)不大于0.1％，且其他单个杂质均小于0.1％。所述亚砜杂质如前式II、III所示。
作为本申请的又一个方面，本申请还提供一种含上述舒更葡糖钠的药物制剂，所述制剂还包括药学上可接受的载体或辅料。
药学上可接受的载体或辅料在医药领域内众所周知且描述于例如雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)(A·R·格纳诺(A.R.Gennaro)编，1985)。这些物质在所使用的剂量和浓度下对接受者来说是无毒的且包括例如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其它有机酸盐等缓冲液；例如抗坏血酸等抗氧化剂；例如聚精氨酸等低分子量(小于约10个残基)肽；例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白等蛋白质；例如聚乙烯吡咯烷酮等亲水聚合物；例如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸等氨基酸；单糖、二糖和包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精的其它碳水化合物；例如EDTA等螯合剂；例如甘露醇或山梨醇等糖醇；例如钠等抗衡离子；和/或例如吐温(Tween)、泊洛尼克(Pluronics)或聚乙二醇等非离子型表面活性剂。
本申请上述所述药物可以经口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。优选的给药方式为静脉注射。
本申请上述所述药物还可以离散单位形式存在，其离散单位形式可以是水性液体溶液或悬浮液；非水性液体中的溶液或悬浮液；或油包水型液体乳液；或水包油型液体乳液；或封装于脂质体中；或丸剂形式等。
本申请上述所述药物无菌的注射方式可以是水或油脂性的悬浮液，这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本申请上述所述药物可以是固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、含片、酏剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂；本发明上述所述药物也可以是液体剂型包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂。
固体剂型通常以每剂量提供约0.01mg至约1000mg活性成份的剂量单位配制。固体剂量单位的一些实例为0.01mg、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。液体剂型通常在1-100mg/mL的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。
本申请纯化方法制备得到的舒更葡糖钠的给药量和次数可根据临床医师在考虑到例如患者的年龄、症状和大小以及所治疗的症状的严重程度后的判断进行调整。对于静脉注射，典型的推荐的给药方案可以在约1-100mg/kg的范围，优选2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、16mg/kg。
实际使用的剂量可以根据患者的需要和所治疗的症状的严重程度而改变。对于具体情况的合适给药方案的确定是在本领域技术人员可确定的范围内。为了方便起见，根据需要，总的日剂量可以分成几份给药。
本申请还进一步提供了上述舒更葡糖钠在制备逆转神经肌肉阻断药物中的用途，优选所述药物为罗库溴铵或维库溴铵。
本申请的纯化方法制备得到的产品用于：逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用；可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。
除适用于人类治疗外，这些化合物和/或盐和/或组合物还适用于包括哺乳动物、啮齿动物等的伴侣动物、外来动物和农场动物的兽医治疗，例如马、狗和猫。
本申请纯化方法得到的舒更葡糖钠可单独使用或者与一种或多种其他药物联合使用。
本申请还提供一种本发明纯化方法得到的舒更葡糖钠在单独使用或者与其他药物联合用于制备预防或治疗逆转神经肌肉阻断疾病的方法。以及，本申请纯化方法得到的舒更葡糖钠在单独使用或者与其他药物中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用于预防或治疗逆转神经肌肉阻断疾病的方法。
所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。
所述逆转神经肌肉阻断疾病包括逆转罗库溴铵导致的肌肉松弛、维库溴铵导致的肌肉松弛、泮库溴铵导致的肌肉松弛等。
与现有技术相比，本申请的技术方案具有以下优势：
1.舒更葡糖钠粗品转化为舒更葡糖酸的步骤中采用有机酸-有机碱-还原剂体系，酸性条件温和，避免较强的无机酸对其稳定性造成影响，不仅保证了产品稳定性，而且减少了舒更葡糖钠硫醚结构的氧化，抑制了舒更葡糖钠亚砜杂质的产生，提高了关键步骤的转化率和收率；
2.舒更葡糖酸的重结晶体系中优化还原剂的加入量，使舒更葡糖酸的重结晶纯化效果好，还原剂易除去，工艺操作简便，试剂容易获得，有利于工业化生产；
3.本申请提供的舒更葡糖酸的游离、重结晶和成盐方法都有效地去除了有关杂质，特别是对式II和式III亚砜杂质的控制效果非常显著，在最终产品中，含有氧化杂质亚砜杂质II和亚砜杂质III均小于0.1％，且其他单个杂质均小于0.1％。更优的，含有氧化杂质总量(亚砜杂质II和亚砜杂质III之和)不大于0.1％，且其他单个杂质均小于0.1％。这是现有技术方法无法相比的；
4.本申请提供的方法能显著提高舒更葡糖钠成品纯度，在纯化过程中不用透析和柱层析，通过温和的游离、游离酸重结晶等步骤即可显著提高舒更葡糖钠产率，得到纯度在99.5％以上，单个杂质均小于0.1％的舒更葡糖钠产品，避免大量废液的产生。相较于现有技术，本申请的方法能够应用于公斤级产品的制备，提高了产品收率和纯度，更适合工业化生产。
附图说明
图1：纯化前舒更葡糖钠HPLC谱图；
图2：经实施例1的方法纯化后舒更葡糖钠HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本发明的范围仅限于以下的实例，根据本发明的发明思路和全文内容，可以将以下实例中的原料、溶剂、试剂、操作步骤、反应条件等做适当的组合/替换/调整/修改，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本发明保护的范畴。
在下面的实施例、以及本发明说明书和权利要求书的内容中，以下缩写具有下列含义。对未定义的缩写，它们具有一般公认的含义。
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
DMAC＝N,N-二甲基乙酰胺
DMI＝1,3-二甲基-2-咪唑烷酮
HPLC＝高效液相色谱
主成分：舒更葡糖钠，八巯基取代产物
副组分：单羟基舒更葡糖钠，七巯基取代单羟基产物
根据FDA舒更葡糖钠的药理学/毒理学综述与评价描述(Pharmacology/Toxicology Review and Evaluation)，单羟基舒更葡糖钠药学上等效于舒更葡糖钠的主成分，可以视为API成分。因此，下述实施例中所述总纯度为产品中舒更葡糖钠主成分(八巯基取代产物)和单羟基舒更葡糖钠(七巯基取代单羟基产物)的量的总和所占的质量百分比。
采用HPLC法测定本品纯度，A泵为0.1％磷酸溶液，B泵为乙腈，梯度洗脱；色谱柱为Agilent Proshell 120EC-C18柱，柱温40℃，流速1.0mL/min，检测波长200nm，进样量10μL。
制备例：舒更葡糖钠粗品的制备：
碘代γ-环糊精可由γ-环糊精碘代制得，制备方法参照文献Methods forSelective Modifications of Cyclodextrins,Chem.Rev.1998,98,1977-1996。
在氮气保护和冰浴下，将氢化钠(58.8g，60％)加至干燥的DMF(2.6L)中。在0～10℃下缓慢滴加三苯基膦(12.3g)-3-巯基丙酸(78.2g)-DMF(0.5L)混合溶液，加毕升温至65～75℃搅拌下反应，再缓慢滴加全碘代γ-环糊精(100g)-三苯基膦(3.9g)-DMF(0.7L)混合溶液，继续搅拌下反应约6h。将反应液降至0～10℃，加入水(0.6L)，升温至55～70℃搅拌下反应约3h。将反应液冷却至室温，抽滤，将滤饼加水(1.0L)溶解，硅藻土过滤，再向滤液中加入乙醇(2.0L)，抽滤，得到舒更葡糖钠粗品(90g，HPLC总纯度90.97％)。
实施例1：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：氮气环境下，将三乙胺(0.8L)加至乙酸(4L)中，搅拌降至室温，继续加入三对甲基苯基膦(8.4g，0.1eq)，舒更葡糖钠粗品(0.6Kg，1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(2.4L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(0.49Kg，HPLC总纯度98.60％)。
步骤(2)：氮气环境下，将三对甲基苯基膦(7.4g，0.1eq)加至DMF(0.98L)，继续加入步骤(1)得到的舒更葡糖酸(0.49Kg，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，控温35～50℃滴加乙腈(1.96L)，降至室温，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(0.44Kg，HPLC总纯度99.42％)。
步骤(3)：氮气环境及冰浴下，向氢氧化钠(0.14Kg，16eq)-水(1.32L)溶液加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(0.44Kg，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，将体系加至甲醇(8.8L)搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(0.4Kg，纯化总收率63％，总纯度99.56％)。
实施例2：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：将三乙胺(0.5L)加至乙酸(5.5L)中，搅拌降至室温，继续加入三对甲基苯基膦(84g，1eq)，舒更葡糖钠粗品(0.6Kg，1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(2.4L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(0.4Kg)。
步骤(2)：将三对甲基苯基膦(7.1g，0.1eq)加至DMF(0.98L)，继续加入步骤(1)得到的舒更葡糖酸(0.4Kg，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，滴加乙腈(1.96L)，降至室温，搅拌1～2h后抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(0.4Kg)。
步骤(3)：冰浴下，向氢氧化钠(0.09Kg，10eq)-水(1.76L)溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(0.4Kg，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，向体系中加入甲醇(8.8L)后搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(0.32Kg，总收率63％，总纯度99.52％)。
实施例3：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：将三乙胺(2L)加至乙酸(4L)中，搅拌降至室温，继续加入三对甲基苯基膦(8.4g，0.1eq)，舒更葡糖钠粗品(0.6Kg，1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(2.4L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(0.45Kg)。
步骤(2)：将三对甲基苯基膦(7.3g，0.1eq)加至DMF(0.45L)，继续加入步骤(1)得到的舒更葡糖酸(0.45Kg，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，滴加乙腈(0.45L)，降至室温，搅拌1～2h后抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(0.42Kg)。
步骤(3)：冰浴下，向氢氧化钠(0.15Kg，20eq)-水(0.84L)溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(0.42Kg，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，向体系中加入甲醇(8.8L)后搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(0.35Kg，总收率64％，总纯度99.55％)。
实施例4：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：将三乙胺(0.8L)加至乙酸(4L)中，搅拌降至室温，继续加入三对甲基苯基膦(8.4g，0.1eq)，舒更葡糖钠粗品(0.6Kg，1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(2.4L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(0.49Kg)。
步骤(2)：将三对甲基苯基膦(7.4g，0.1eq)加至DMF(0.98L)，继续加入步骤(1)得到的舒更葡糖酸(0.49Kg，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，滴加乙腈(1.96L)，降至室温，搅拌1～2h后抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(0.44Kg)。
步骤(3)：冰浴下，向氢氧化钠(0.14Kg，16eq)-水(1.76L)溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(0.44Kg，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，向体系中加入甲醇(8.8L)后搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(0.39Kg，总收率65％，总纯度99.58％)。
实施例5：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：将N,N-二异丙基乙胺(0.8L)加至甲酸(4L)中，搅拌降至室温，继续加入三对甲基苯基膦(8.4g，0.1eq)，舒更葡糖钠粗品(0.6Kg，1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(2.4L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(0.45Kg)。
步骤(2)：将三对甲基苯基膦(6.8g，0.1eq)加至DMI(0.9L)，继续加入步骤(1)得到的舒更葡糖酸(0.45Kg，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，滴加乙腈(1.8L)，降至室温，搅拌1～2h后抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(0.39Kg)。
步骤(3)：冰浴下，向氢氧化钠(0.14Kg，16eq)-水(1.76L)溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(0.39Kg，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，向体系中加入甲醇(8.8L)后搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(0.37Kg，总收率61％，总纯度99.40％)。
实施例6：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：将三乙胺(2L)加至乙酸(4L)中，搅拌降至室温，继续加入三苯基膦(7.2g，0.1eq)，舒更葡糖钠粗品(0.6Kg，1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(2.4L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(0.45Kg)。
步骤(2)：将三苯基膦(5.9g，0.1eq)加至DMF(0.45L)，继续加入步骤(1)得到的舒更葡糖酸(0.45Kg，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，滴加乙腈(0.45L)，降至室温，搅拌1～2h后抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(0.42Kg)。
步骤(3)：冰浴下，向氢氧化钠(0.15Kg，20eq)-水(0.84L)溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(0.42Kg，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，向体系中加入甲醇(8.8L)后搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(0.33Kg，总收率63％，总纯度99.46％)。
实施例7：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：将三乙胺(2L)加至乙酸(4L)中，搅拌降至室温，继续加入三环己基膦(7.7g，0.1eq)，舒更葡糖钠粗品(0.6Kg，1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(2.4L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(0.42Kg)。
步骤(2)：将三对甲基苯基膦(7.1g，0.1eq)加至DMF(0.45L)，继续加入步骤(1)得到的舒更葡糖酸(0.42Kg，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，滴加乙腈(0.45L)，降至室温，搅拌1～2h后抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(0.4Kg)。
步骤(3)：冰浴下，向氢氧化钠(0.14Kg，20eq)-水(0.84L)溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(0.4Kg，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，向体系中加入甲醇(8.8L)后搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(0.32Kg，总收率62.5％，总纯度99.35％)。
实施例8：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：氮气环境下，将三乙胺(0.08L)加至乙酸(0.4L)中，搅拌降至室温，继续加入舒更葡糖钠粗品(60g，1eq)，锌粉(0.18g，0.1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(0.24L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(45g)。
步骤(2)：氮气环境下，将锌粉(0.14g，0.1eq)加至DMF(90mL)，继续加入步骤(1)得到的舒更葡糖酸(45g，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，控温35～50℃滴加乙腈(180mL)，降至室温，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(40g)。
步骤(3)：氮气环境及冰浴下，向碳酸钠(33.6g，16eq)-水(120mL)溶液加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(40g，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，将体系加至甲醇(800mL)搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(36g，纯化总收率60％，总纯度99.30％)。
实施例9：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：氮气环境下，将三乙胺(0.08L)加至乙酸(0.4L)中，搅拌降至室温，继续加入舒更葡糖钠粗品(60g，1eq)，碘化铟(1.07g，0.1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(0.24L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(43g)。
步骤(2)：氮气环境下，将碘化铟(0.8g，0.1eq)加至DMF(90mL)，继续加入实步骤(1)得到的舒更葡糖酸(43g，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，控温35～50℃滴加乙酸乙酯(180mL)，降至室温，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(37g)。
步骤(3)：氮气环境及冰浴下，向氢氧化钠(12.7g，16eq)-水(120mL)溶液加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(37g，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，将体系加至甲醇(800mL)搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(34g，纯化总收率57％，总纯度99.10％)。
实施例10：舒更葡糖钠的纯化
步骤(1)：氮气环境下，将三乙胺(0.08L)加至乙酸(0.4L)中，搅拌降至室温，继续加入舒更葡糖钠粗品(60g，1eq)，苯硫酚(0.3g，0.1eq)，搅拌至全溶，控温20～40℃，继续搅拌1～5h，滴加丙酮(0.24L)逼晶，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸(42g)。
步骤(2)：氮气环境下，将苯硫酚(0.2g，0.1eq)加至DMF(90mL)，继续加入实步骤(1)得到的舒更葡糖酸(42g，1eq)，升温至35～50℃，搅拌至全溶，控温35～50℃滴加乙腈(180mL)，降至室温，搅拌1～2h后，抽滤干燥，得到纯化的舒更葡糖酸(39g)。
步骤(3)：氮气环境及冰浴下，向氢氧化钠(12.7g，16eq)-水(120mL)溶液加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸(39g，1eq)，升温至室温，搅拌1～2h后，将体系加至乙醇(800mL)搅拌析晶1～2h，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠(33g，纯化总收率55％，总纯度99.05％)。
对比例：舒更葡糖钠的纯化
舒更葡糖钠粗品45g，用250mL水溶解，用10％稀盐酸调pH值到3，析出粘性固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得33g固体。继续向该固体加入0.95g氨水搅拌，加入1000mL乙醇，析出固体，抽滤，真空干燥，得白色固体26g，将白色固体用乙二醇/水重结晶，抽滤干燥得白色固体。继续用250mL水溶解该固体，用10％稀盐酸调pH值到3，析出粘性固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体。将固体与0.53g氢氧化钠溶液反应4h，加入1000mL乙醇，析出固体，抽滤，真空干燥，得白色固体舒更葡糖钠15.20g，收率为48.7％，总纯度97.20％。
结果证明，该对比例采用强的无机酸调pH，制备得到的产物固体发粘(舒更葡糖钠的环糊精骨架的糖单元遇强酸降解，糖苷键易开环导致)，且收率及总纯度显著低于本申请所采用的纯化方法，本申请的游离方法条件更温和，产品稳定，可避免潜在强酸降解杂质产生。
在上述实施例中采用的舒更葡糖钠粗品，HPLC总纯度90.97％，亚砜杂质II含量约0.03％，亚砜杂质III含量约0.12％，各杂质总量为9.03％，如附图1和表1。
表1舒更葡糖钠粗品各组分含量表
序号 保留时间(min) 峰面积(％)
1 11.311 0.0344
2 12.62 0.1200
3 13.258 2.1332
4 15.448 0.2367
5 16.098 88.8423
6 16.697 1.6048
7 17.613 3.7688
8 19.18 1.8211
9 20.459 0.3351
10 21.338 0.6728
11 28.921 0.1111
12 30.354 0.1060
13 30.713 0.2021
14 30.810 0.0116
本申请的游离方法保证了底物的稳定性，保护硫醚键在游离过程不被氧化，与常规的用无机酸水溶液游离方法相比，避免了采用强酸产生粘性产物，收率和纯度都具有显著的优势，纯化后，舒更葡糖钠的HPLC总纯度可达99.5％以上，亚砜杂质II和亚砜杂质III均小于0.1％，其它单个杂质均小于0.1％，各杂质总含量在0.5％以内。更优的，氧化杂质总量不大于0.1％(亚砜杂质II含量0.04％，亚砜杂质III的含量0.06％)，其它单个杂质均小于0.1％，如见经实施例1的方法纯化后舒更葡糖钠HPLC谱图，附图2和表2。
表2纯化后的舒更葡糖钠中各组分含量表
序号 保留时间(min) 峰面积(％)
1 11.406 0.0447
2 12.678 0.0592
3 13.387 0.6064
4 15.607 0.0911
5 16.092 98.9768
6 20.657 0.0841
7 25.215 0.0701
8 30.504 0.0678
结果表明，本申请的舒更葡糖钠纯化方法将产品纯度提高至99.58％以上，单个杂质均小于0.1％，显著减少了各种杂质的含量，有利于降低舒更葡糖钠产品的毒性，提高其用药安全性。

Claims (15)

1.一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括在有机酸-有机碱-还原剂的体系中将舒更葡糖钠游离为舒更葡糖酸的步骤。
2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：在有机酸-有机碱-还原剂混合体系中，舒更葡糖钠游离得到舒更葡糖酸；
步骤(2)：在还原剂存在下将步骤(1)中舒更葡糖酸进行重结晶纯化；
步骤(3)：将步骤(2)纯化后的舒更葡糖酸在含钠碱的碱性条件下成盐得到舒更葡糖钠。
3.根据权利要求1或2所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于：
步骤(1)：有机酸中加入有机碱，搅拌后加入还原剂，向上述体系中加入舒更葡糖钠粗品，搅拌至全溶，控温20～40℃，滴加不良溶剂，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸；
步骤(2)：向良溶剂中加入还原剂和步骤(1)制得的舒更葡糖酸，升温至35～50℃搅拌，并滴加不良溶剂，降至室温，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖酸；
步骤(3)：冰浴下，向含钠碱的水溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸，搅拌并升温至室温，向体系中加入醇溶剂，搅拌析晶，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠。
4.根据权利要求2-3任一项所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述有机酸和有机碱的体积比为10:1～2:1，优选为5:1或者有机酸和有机碱的体积比使所述混合体系的pH值为3～4；舒更葡糖钠与有机酸-有机碱体系的重量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:10；优选为1:8；所述还原剂与舒更葡糖钠或舒更葡糖酸的摩尔比为1:10～1:1，优选为1:10；所述有机酸为乙酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸中的一种或几种，优选为乙酸；所述有机碱为三乙胺、异丙基乙胺、三丙胺、N,N,N,N-四甲基甲二胺中的一种或几种，优选为三乙胺。
5.根据权利要求1-4任一项所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述还原剂选自含磷试剂、还原性金属、硫醇试剂、碘化物中一种或多种；优选为含磷试剂。
6.根据权利要求5所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述含磷试剂选自单质磷、具有联芳基类骨架的双膦、树脂等介质负载磷的试剂和R3P，其中，R选自取代或未取代的C2-10烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的含1～3个选自N、S、O杂原子的5-20元杂芳基，所述取代是指被选自如下组中的基团取代：C1-10烷基、C6-20芳基、C6-20杂芳基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基胺基、羟基、酯基、羧基、卤素和硝基，优选所述R为C1-3烷基取代或未取代的C2-7烷基、C1-3烷基取代或未取代的苯基、C1-3烷基取代或未取代的氨基；所述还原性金属选自锌、铟、铜、钐、镍和铁中的一种或几种，优选为锌粉；所述硫醇试剂选自芳基硫酚、烷基硫醇、和树脂等介质负载的硫醇试剂中的一种或几种，优选为苯硫酚或二硫苏糖醇；所述碘化物选自碘化铟、碘化锌、碘化钐中的一种或多种，优选为碘化铟。
7.根据权利要求6所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述含磷试剂选自红磷、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和R3P，其中，所述R选自被C1-3烷基取代或未取代的C4-6烷基、氨基和苯基，优选的，所述R为丁基、环己基、二乙氨基、苯基、对/邻/间甲基苯基；优选所述含磷试剂为三(对甲基苯基)膦。
8.根据权利要求3所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述良溶剂选自DMF、DMSO、NMP、DMAC和DMI中的一种或几种，优选为DMF；所述不良溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、乙醇、甲醇、1.4-二氧六环和叔丁基甲基醚中的一种或几种，优选为丙酮或乙腈或其组合。
9.根据权利要求3所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，步骤(2)舒更葡糖酸与良溶剂的重量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:5，优选为1:2；舒更葡糖酸与不良溶剂的重量体积比以克/毫升计，为1:1～1:10，优选为1:4；步骤(3)所述含钠碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠，优选为氢氧化钠或碳酸钠；舒更葡糖酸与所述含钠碱的摩尔比为1:10～1:20；优选为1:16，舒更葡糖酸与含钠碱的水溶液的重量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:10；优选为1:3～1:4。
10.根据权利要求3所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述醇溶剂为C1-4单元醇中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，更优选为甲醇或乙醇、或者其组合，步骤(1)～(3)在惰性气体环境下进行，优选在氮气环境下进行。
11.一种可以通过权利要求1～10任意一项所述方法制备的舒更葡糖钠，其特征在于，所述舒更葡糖钠的纯度为99.5％以上。
12.根据权利要求11所述的舒更葡糖钠，其特征在于，所述舒更葡糖钠含有氧化杂质亚砜杂质II和亚砜杂质III均小于0.1％，且其他单个杂质均小于0.1％，更优的，含有氧化杂质总量(亚砜杂质II和亚砜杂质III之和)不大于0.1％，且其他单个杂质均小于0.1％。
13.一种药物制剂，含有权利要求11或12所述的舒更葡糖钠，以及药学上可接受的载体和辅料。
14.权利要求11或12所述的舒更葡糖钠在制备逆转神经肌肉阻断药物中的用途，优选所述神经肌肉阻断药物为罗库溴铵或维库溴铵。
15.根据权利要求14所述的舒更葡糖钠在制备逆转神经肌肉阻断药物中的用途，其特征在于，所述用途包括单独使用和与其他药物联合使用。
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