CN1220677C - 一种亚砜基前体氧化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含亚砜基类治疗消化道溃疡药物的前体硫醚类化合物的氧化工艺。该工艺用OXONE作氧化剂，所用的反应类型为相转移反应，催化剂为相转移催化剂四丁基卤化铵，所使用的溶剂为相转移催化反应溶剂，如二氯甲烷/水、氯仿/水、甲苯/水、苯/水等，反应所需温度为-10℃～20℃之间。本发明具有成本低、氧化剂性能稳定、不需特殊设备、操作简单、产品收率高等优点。
Description
本发明涉及一种含亚砜基的抗消化道溃疡药物的前体一硫醚类化合物的氧化工艺，即各类硫醚氧化制备含亚砜基类化合物的工艺。
奥美拉唑、兰索拉唑、NC1300等是新一代抗消化道溃疡药物，这类药物的作用机制是抑制H+/K+ATP酶，阻断胃酸分泌的总环节，其中，奥美拉唑已在我国市场上销售8年，原料药及制剂均已实现国产化。这类药物的亚砜基为其重要药效基团，由其前体硫醚类化合物氧化而得。目前，该类硫醚类化合物氧化成相关含亚砜类化合物所采用的氧化剂均为间氯过氧苯甲酸(参见德国专利DE3240248A1、欧洲专利EU0005129，欧洲专利EU01035530)。现有技术中使用氯过氧苯甲酸作为氧化剂制备亚砜类化合物存在以下缺点：
1.间氯过氧苯甲酸无国产产品，进口产品价格昂贵；
2.间氯过氧苯甲酸易释放“氧”，运输、储存均不安全，且，释放氧后即失去氧化剂的功能；
3.用这种氧化剂时，需要在超低温的反应条件(-60℃~-30℃左右)进行，因此需要特殊反应设备以及冷却条件等；
4.反应过程中，容易氧化过头，产生化合物砜。砜对消化道溃疡无治疗作用，但是其理化性质与亚砜相似，因此分离纯化困难；
5.用这种氧化剂时的产品收率低，一般只有30％-60％。
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种使用过硫酸氢钾试剂(OXONE)作氧化剂，使硫醚类化合物氧化成含亚砜基类化合物的简便有效的工艺方法。
利用本发明方法生产含亚砜基类化合物，不仅氧化剂成本低、性能稳定，而且生产过程不需要超低温条件、操作简单、产品收率高。
本发明的目的是这样实现的：
在硫醚类化合物氧化生成亚砜类化合物的反应中，用过硫酸氢钾试剂(OXONE)取代间氯过氧苯甲酸做氧化剂。其中本发明所使用的氧化剂与相关硫醚类化合物的摩尔比为1∶1至2∶1；所用反应类型为相转移反应；所用相转移催化剂为四丁基(氟、氯、溴、碘)化铵，其与硫醚类化合物的摩尔比为1∶15至1∶40；本发明的溶剂系统可用相转移催化反应的溶剂系统如：二氯甲烷/水，氯仿/水，甲苯/水，苯/水等；反应温度为-10℃至20℃；反应时间一般为5分钟至5小时。本发明所用相转移催化剂最好为四丁基溴化铵，所用反应物可以是5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑，(该反应物既是奥美拉唑的前体)，也可以是取代或不取代的苯并咪唑取代或不取代苄基硫醚，如4-7位取代或不取代2-(2’-6’取代或不取代苄基硫)-1H苯并咪唑等。
本发明的具体氧化工艺步骤如下：
1.将相关硫醚类化合物溶解于相转移催化反应溶剂中后，加入15～40分之一的相转移催化剂，该催化剂与硫醚类化合物的摩尔比为1∶15～1∶40；
2.在-5℃～-10℃的条件下加入过硫酸氢钾试剂(OXONE)的水溶液，摩尔比为硫醚类化合物∶OXONE＝1∶1～2∶1；
3.将上述物质在-10℃～20℃的条件下使其充分反应；
4.待反应结束后，将所得粗产物用常规方法处理、提纯后，即可得所需的含亚砜类产物。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1.按照目前市场上价格，在本发明所述的工艺中使用新的氧化剂过硫酸氢钾试剂(OXONE)的价格仅为间氯过氧苯甲酸的十分之一，因此可大幅度降低生产成本。该氧化剂化学性质比较稳定，室温存放或运输安全，不易变质；
2.本发明所述的工艺不需超低温生产条件，一般药厂现有设备即可实现本发明的工艺方法，且操作简单；
3.本发明所述的工艺反应容易控制，不易产生氧化过头的副产物砜，使分离纯化容易进行，大大提高成品率；
4.反应的氧化收率比使用间氯过氧苯甲酸提高大大。
为了实现本发明的目的，下面结合具体实施例非限定性地详述本发明之工艺。
实施例1：由5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑制备5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基亚砜)-1H-苯并咪唑(即奥美拉唑)
(1)取5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑0.824克(2.5mmol)置于20毫升二氯甲烷溶剂中，搅拌使其溶解；
(2)在上述溶液中加入四丁基溴化氨0.016克(0.05mmol)，搅拌均匀使其充分溶解，得第一混合物，同时，用冰盐浴冷却使上述混合物的温度降至-10℃；
(3)在搅拌条件下向上述混合物中滴加过硫酸氢钾试剂(OXONE)水溶液(其中OXONE 1.54克，2.5mmol，水8毫升)；
(4)加毕过硫酸氢钾试剂(OXONE)，再在-10℃条件下继续搅拌10-15分钟，使反应物充分反应，得第二混合物；
(5)待反应完毕，向第二混合物中加入饱和偏重亚硫酸钠溶液10毫升以终止反应后，再加入28％的氢氧化氨30毫升使反应液pH值呈碱性；用分液漏斗分出二氯甲烷溶液，水层再用二氯甲烷提取(20毫升×3)，合并二氯甲烷溶液及提取溶液，用40毫升饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷溶液经一硅胶短柱过滤，用二氯甲烷∶氨甲醇(100∶3)洗脱。滤液及洗脱液合并，减压浓缩至干，加适量无水乙醚搅拌，即析出白色固体。过滤用无水乙醚10毫升洗一次，干燥后即得产物奥美拉唑0.685克，收率79.5％(文献收率30％)，熔点158-160℃(文献值158-160℃)。
实施例2：4-7位取代或不取代2-(2’-6’位取代或不取代苄基-1’硫)1-H苯并咪唑(简称苯并咪唑硫醚)制备相应含亚砜基化合物
(1)将一定摩尔量的苯并咪唑硫醚，溶于10倍体积的CH2Cl2后，加入四丁基溴化铵，硫醚类化合物与四丁基溴化铵的摩尔比为15～30∶1，得一溶液；
(2)将上述溶液用冰盐浴冷却至-5℃后，向其中滴加过硫酸氢钾试剂(OXONE)水溶液，硫醚类化合物与OXONE的摩尔比为1∶1～2，OXONE水溶液浓度为2mol/L；
(3)历时滴加过硫酸氢钾制剂(OXONE)约5分钟，在20℃的条件下继续搅拌使反应物充分反应；
(4)在待1小时后，TLC检测反应达终点后，加入饱和的偏重亚硫酸钠水溶液，过硫酸氢钾(OXONE)与偏重亚硫酸钠溶液比为1mol∶2.5-5Luh终止反应；
(5)用浓氨水或K2CO3溶液将反应产物的pH值调至碱性，如出现固体，先将固体滤除，滤液用CH2Cl2提取，滤饼中有部分产物用丙酮溶出，合并CH2Cl2提取液及丙酮溶液，经硅胶垫过滤，极性小的杂质在过滤液中滤除，产物吸附在硅胶上，用CH2Cl2∶氨甲醇＝100∶3洗脱，浓缩洗脱液至干，残余物中加乙醚少许，亚砜产物即析出，过滤，用乙醚洗，得一产物2(-2’-乙酰氨基苄基亚砜)-1H-苯并咪唑，其收率为80％。
实施例3
以实施例1相同的方法重复进行制备，所不同的是反应温度控制在13摄氏度，得一产物5-甲基-2(2’-乙酰氨基亚砜)1-H-苯并咪唑，收率为：85％。
Claims (7)
1.一种含亚砜基类化合物前体氧化工艺，其特征在于：
所用氧化剂为过硫酸氢钾，并且过硫酸氢钾与亚砜基类化合物前体硫醚的摩尔比为1∶1至2∶1；
使用相转移催化剂
反应温度为-10℃至20℃。
2.根据权利要求1所述的氧化工艺，其特征在于：所说的含亚砜基类化合物前体是5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑。
3.根据权利要求1所述的氧化工艺，其特征在于该工艺所说含亚砜基类化合物前体是指4-7位取代或不取代2-(2’-6’位取代或不取代苄基-1’硫)1-H苯并咪唑。
4.根据权利要求1所述的氧化工艺，其特征在于，所述的相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
5.根据权利要求4所述的氧化工艺，其特征在于该工艺所用催化剂与硫醚的摩尔比为1∶15至1∶40。
6.根据权利要求4所述的氧化工艺，其特征在于该工艺所用相转移催化剂是四丁基溴化铵。
7.根据权利要求1所述的氧化工艺，其特征在于该工艺所用溶剂是二氯甲烷/水，或是氯仿/水，或是甲苯/水，或是苯/水。
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