CN104557867A - 一种埃索美拉唑钠盐的制备方法 - Google Patents

一种埃索美拉唑钠盐的制备方法 Download PDF

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唐景玉
李维思
朱正航
薛谊
徐强
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑钠的制备方法，属于医药化工领域。所述的制备方法是将有机溶剂、烷氧基钛化合物、D-酒石酸类化合物和水混合后搅拌，制备得到含有手性钛络合物的混合液；在保护气体的氛围下，将奥美拉唑硫醚溶液加入到手性钛络合物的混合液中，之后加入添加剂并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化物，滴加完毕后反应得到反应溶液；在反应结束后的反应溶液中加入钠盐溶液并搅拌，搅拌结束后得到埃索美拉唑钠原液，将该原液分离得到埃索美拉唑钠。通过本发明制备方法得到的产品纯度为99％，反应收率85％以上、条件温和、操作简单、成本低廉易于工业生产。

Description

一种埃索美拉唑钠盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑，化学名S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是全球首个异构体质子泵抑制剂，给药疗效优于消旋体形式给药并具有良好的耐受性和较少的不良反应事件。该药可通过特异性的靶向作用抑制胃酸的分泌，其生物利用度和可达到的血药浓度均较高。埃索美拉唑对胃酸的持续抑制时间和维持胃内pH值大于4(pH值越大,酸性就越弱)的时间均比其他抑酸剂更长，可使消化性溃疡患者的各种临床症状在24小时内得到更彻底的改善，其副作用也更小。因此，该药是治疗胃及十二指肠溃疡的首选抑酸剂，并适合治疗胃食管反流病及反流性食管炎等疾病。
目前市场上存在埃索美拉唑镁片剂和埃索美拉唑钠注射剂两种剂型，片剂是一般剂型，但患者如处于吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期时，口服就成为一种不可行的给药途径。因此，制备注射用的埃索美拉唑钠具有一定的市场前景。
WO9427988、WO9532957公开了在氢氧化钠水溶液、丁酮和甲苯中制备埃索美拉唑钠的方法。WO03089408、WO2004052882、WO2007013743公开了在氢氧化钠水溶液、甲基丁酮和乙腈中制备埃索美拉唑钠的方法。该法制备埃索美拉唑钠颜色带黄，含水量较大难以烘干易变色，杂质较多纯度较低，萃取时乳化严重，最后步骤都用到了不太适合作为药品生产的二类溶剂。
WO2006001753公开了由埃索美拉唑钾在氢氧化钠水溶液、甲醇和甲苯中制备埃索美拉唑钠的方法。该法中埃索美拉唑钾得到较难。
WO2010003974公开了由柱色谱制备高纯度埃索美拉唑与钠源反应制备埃索美拉唑钠的方法。该法柱色谱制备高纯度埃索美拉唑无法实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备埃索美拉唑钠的方法，该方法收率、光学纯度和化学纯度较高，杂质少，操作简单适合工业化生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种埃索美拉唑钠的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)手性钛络合物的制备：在温度为30～90℃的条件下，将有机溶剂、烷氧基钛化合物、D-酒石酸类化合物和水混合后搅拌1～6h，制备得到含有手性钛络合物的混合液；
2)埃索美拉唑的制备：在保护气体的氛围下，将奥美拉唑硫醚溶液加入到步骤1)制备得到的含有手性钛络合物的混合液中，之后在温度为10～30℃的条件下加入添加剂并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化物，滴加完毕后反应1～5h，得到反应溶液；
3)钠盐的制备：在步骤2)反应结束后的反应溶液中加入钠盐溶液并搅拌3～6h，搅拌结束后得到埃索美拉唑钠原液，将该原液分离得到埃索美拉唑钠。
本发明技术方案步骤1)中所述的搅拌的时间为2～4h。
本发明技术方案步骤1)中所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、正己烷或四氢呋喃；优选所述的有机溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
本发明技术方案步骤1)中所述的烷氧基钛化合物为四乙氧基钛、四异丁氧基钛或钛酸四异丙酯；优选所述的烷氧基钛化合物为钛酸四异丙酯。
本发明技术方案步骤1)中所述的D-酒石酸类化合物为D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、D-酒石酸二丁酯；优选所述的D-酒石酸类化合物为D-酒石酸二乙酯和D-酒石酸二丁酯。
本发明技术方案步骤1)中所述的温度为50～70℃。
本发明技术方案步骤1)中烷氧基钛化合物与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1：10～30，酒石酸类化合物与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.5～2.5：1，水与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1：5～55，有机溶剂与奥美拉唑硫醚的摩尔比为3～10：1。
本发明技术方案步骤2)中奥美拉唑硫醚溶液是质量比为1：1～4的奥美拉唑硫醚和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂与步骤1)的有机溶剂相同。
本发明技术方案步骤2)中所述的保护气体为氮气或氩气。
本发明技术方案步骤2)中所述的添加剂为有机碱、无机碱、分子筛或硅胶，所述的添加剂与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1：1～6；优选所述的添加剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
本发明技术方案步骤2)中的过氧化物为过氧化氢、过氧化氢异丙苯、过氧化氢二异丙苯或叔丁基过氧化氢，所述的过氧化物与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1～1.5：1；优选所述的过氧化物为过氧化氢二异丙苯。
本发明技术方案步骤3)中所述的钠盐溶液是氢氧化钠乙醇溶液、氢氧化钠甘油溶液或乙醇钠乙醇溶液，钠盐与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1：1；优选所述的钠盐溶液是氢氧化钠的乙醇溶液，氢氧化钠与乙醇的质量比1：4～10。
本发明技术方案步骤3)中原液的分离是在原液中加入活性炭脱色、过滤，滤液降温至-15～5℃搅拌4h，过滤后滤饼在温度为30℃、真空的条件下干燥得到埃索美拉唑钠。
本发明技术方案步骤3)中原液的分离是在原液中加入活性炭脱色、过滤，过滤后将得到的滤液浓缩，浓缩后加入乙醚或异丙醚再次过滤，将再次过滤后的滤饼在温度为30～40℃、真空的条件下干燥得到埃索美拉唑钠。
本发明的有益效果：
使用廉价的添加剂三乙胺，原料成本较低，直接成盐克服了萃取乳化严重的问题；最后结晶步骤使用的溶剂低毒，得到的产品为白色，不含水常温容易烘干；在保护气体下反应产生的副产物杂质较少，得到的产品化学纯度98％以上，光学纯度99％以上；反应收率85％以上、条件温和、操作简单、成本低廉易于工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
本发明实例中用高效液相色谱法分析，普通柱分析奥美拉唑和杂质砜的含量，手性柱分析埃索美拉唑的含量及e.e.值。中控时用非手性柱，检测消旋体来监控反应进程，到成品时再用手性柱来检测埃索美拉唑钠的e.e值及含量。
普通柱的检测条件是：
固定相：Agilent HC-C8(5um，4.6×150mm)
流动相：磷酸二氢钠(0.01moL/L)：乙腈＝70:30
流速：1.0mL/min
波长：302nm
手性柱的检测条件是：
固定相：Chiralpak AD-H(5μm，4.6mm×250mm)
流动相：正己烷:异丙醇:二乙胺＝75:25:0.05
流速：0.8mL/min
波长：302nm
实施例1
在50℃下，将甲苯(8.66g，0.094mol)，钛酸四异丙酯(0.8g，0.0028mol)，D-酒石酸二乙酯(13.5g，0.065mol)和水(0.03g，0.0017mol)加入烧瓶中并搅拌2小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氮气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(40g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液中，之后在温度为20℃条件下加入三乙胺(1.52g，0.015mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(7g，0.036mol)，滴加完毕后反应3小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量0.5％，奥美拉唑含量92％；在所述的反应液中加入氢氧化钠(1.2g，0.03mol)和乙醇(4.8g)的混合液并搅拌3小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.7g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率88％。
实施例2
在60℃下，将甲苯(17.32g，0.188mol)，钛酸四异丙酯(0.5g，0.0018mol)，D-酒石酸二乙酯(8.5g，0.04mol)和水(0.01g，0.00056mol)加入烧瓶中并搅拌4小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氮气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(40g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液中，之后在温度为20℃条件下，加入三乙胺(1.2g，0.012mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(6g，0.039mol)，滴加完毕后反应2小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量0.3％，奥美拉唑含量94％；在所述的反应液中加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(5.2g)混合液并搅拌4小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.6g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率87.1％。
实施例3
在60℃下，将乙酸乙酯(18.04g，0.2mol)，钛酸四异丙酯(0.5g，0.0018mol)，D-酒石酸二乙酯(8.5g，0.04mol)和水(0.01g，0.00056mol)加入烧瓶中并搅拌4小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氮气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和40g乙酸乙酯的混合液加入到手性钛络合物的混合液中，之后在温度为20℃条件下，加入三乙胺(1.2g，0.012mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(6g，0.039mol)，滴加完毕后反应2小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量1.2％，奥美拉唑含量92％；在所述的反应液中加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(9.1g)的混合液搅拌5小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.4g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率85.2％。
实施例4
在70℃下，将甲苯(25.98g，0.282mol)，钛酸四异丙酯(0.4g，0.0014mol)，D-酒石酸二乙酯(7g，0.034mol)和水(0.02g，0.0011mol)加入烧瓶中并搅拌4小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氮气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(20g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液，之后在温度为30℃条件下，加入三乙胺(1g，0.01mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(8g，0.04mol)，滴加完毕后反应1小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量0.2％，奥美拉唑含量97％；在所述的反应液中加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(10.2g)混合液并搅拌6小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.7g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率88％。
实施例5
在55℃下，将甲苯(17.32g，0.188mol)，钛酸四异丙酯(0.6g，0.002mol)，D-酒石酸二乙酯(10g，0.05mol)和水(0.03g，0.0017mol)加入烧瓶中并搅拌4小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氮气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(20g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液中，之后在温度为30℃条件下，加入三乙胺(1.1g，0.01mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(7g，0.036mol)，滴加完毕后反应2小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量0.2％，奥美拉唑含量98％；在所述的反应液中加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(11.2g)混合液并搅拌4小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.3g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率84％。
实施例6
在55℃下，将甲苯(17.32g，0.188mol)，钛酸四异丙酯(0.6g，0.002mol)，D-酒石酸二丁酯(13.1g，0.05mol)和水(0.03g，0.0017mol)加入烧瓶中并搅拌4小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氮气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(20g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液中，之后在温度为30℃条件下，加入三乙胺(1.1g，0.01mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(7g，0.036mol)，滴加完毕后反应2小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量0.7％，奥美拉唑含量92％；在所述的反应液中加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(12g)的混合液并搅拌3小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.6g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率87％。
实施例7
在50℃下，将甲苯(8.66g，0.094mol)，钛酸四异丙酯(0.9g，0.003mol)，D-酒石酸二乙酯(15g，0.07mol)和水(0.08g，0.004mol)加入烧瓶中并搅拌2小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氮气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(40g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液中，之后在温度为10℃条件下，加入三乙胺(1g,0.01mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(6.5g，0.033mol)，滴加完毕后反应1小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量0.4％，奥美拉唑含量95％；在所述的反应液中加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(10g)的混合液并搅拌4小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.6g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率87％。
实施例8
在50℃下，将甲苯(8.66g，0.094mol)，钛酸四异丙酯(0.9g，0.003mol)，D-酒石酸二乙酯(15g，0.07mol)和水(0.08g，0.004mol)加入烧瓶中并搅拌2小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氩气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(40g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液中，之后在温度为10℃条件下，加入N,N-二异丙基乙胺(1.3g，0.01mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(6.5g，0.033mol)，滴加完毕后反应1小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量0.3％，奥美拉唑含量96％。在所述的反应液中加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(10g)混合液并搅拌6小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.3g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率84％。
实施例9
在80℃下，将甲苯(17.32g，0.188mol)，钛酸四异丙酯(0.3g，0.001mol)，D-酒石酸二乙酯(5g，0.024mol)和水(0.03g，0.0017mol)加入烧瓶中搅拌2小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氩气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(30g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液中；之后在温度为20℃条件下，加入三乙胺(0.5g，0.005mol)并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化氢二异丙苯(6g，0.03mol)，滴加完毕后反应4小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量0.6％，奥美拉唑含量93％。在所述的反应液加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(10g)的混合液并搅拌4小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL乙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.5g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率86％。
实施例10
在80℃下，将甲苯(17.32g，0.188mol)，钛酸四异丙酯(0.3g，0.001mol)，D-酒石酸二乙酯(5g，0.024mol)和水(0.03g，0.0017mol)加入烧瓶中并搅拌2小时，得到含有手性钛络合物的混合液；在氩气保护下，将奥美拉唑硫醚(10g，0.03mol)和甲苯(30g)的混合液加入到手性钛络合物的混合液中，之后在温度为20℃条件下，加入三乙胺(0.5g，0.005mol)并搅拌均匀，搅拌后滴加过氧化氢二异丙苯(4.6g，0.03mol)，滴加完毕后反应4小时，反应结束后得到反应液，此时采用HPLC中控检测砜含量1.0％，奥美拉唑含量90％。在所述的反应液加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)和乙醇(10g)的混合液并搅拌4小时，搅拌结束后得到埃索美拉唑的原液；在原液中加0.1g活性碳继续搅拌2小时后过滤，滤液浓缩，加50mL异丙醚搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到9.8g埃索美拉唑钠，HPLC检测埃索美拉唑钠纯度为99％，收率89％。

Claims (10)

1.一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1)、手性钛络合物的制备：在温度为30～90℃的条件下，将有机溶剂、烷氧基钛化合物、D-酒石酸类化合物和水混合后搅拌1～6h，制备得到含有手性钛络合物的混合液；
2)、埃索美拉唑的制备：在保护气体的氛围下，将奥美拉唑硫醚溶液加入到步骤1)制备得到的含有手性钛络合物的混合液中，之后在温度为10～30℃的条件下加入添加剂并搅拌均匀，搅拌后缓慢滴加过氧化物，滴加完毕后反应1～5h，得到反应溶液；
3)、钠盐的制备：在步骤2)反应结束后的反应溶液中加入钠盐溶液并搅拌3～6h，搅拌结束后得到埃索美拉唑钠原液，将该原液分离得到埃索美拉唑钠。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、正己烷或四氢呋喃；优选所述的有机溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的烷氧基钛化合物为四乙氧基钛、四异丁氧基钛或钛酸四异丙酯；优选所述的烷氧基钛化合物为钛酸四异丙酯。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的D-酒石酸类化合物为D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、D-酒石酸二丁酯；优选所述的D-酒石酸类化合物为D-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二丁酯。
5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的温度为50～70℃。
6.根据权利要求1-4任一项所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述的烷氧基钛化合物与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1：10～30，所述的酒石酸类化合物与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.5～2.5：1，所述的水与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1：5～55，所述的有机溶剂与奥美拉唑硫醚的摩尔比为3～10：1。
7.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：步骤2)中奥美拉唑硫醚溶液是质量比为1：1～4的奥美拉唑硫醚和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂与步骤1)的有机溶剂相同。
8.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的添加剂为有机碱、无机碱、分子筛或硅胶，所述的添加剂与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1：1～6；优选所述的添加剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
9.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：步骤2)中的过氧化物为过氧化氢、过氧化氢异丙苯、过氧化氢二异丙苯或叔丁基过氧化氢，所述的过氧化物与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1～1.5：1；优选所述的过氧化物为过氧化氢二异丙苯。
10.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的钠盐溶液是氢氧化钠乙醇溶液、氢氧化钠甘油溶液或乙醇钠乙醇溶液，其中，钠盐与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1：1；优选所述的钠盐溶液是氢氧化钠乙醇溶液，氢氧化钠乙醇溶液中氢氧化钠与乙醇的质量比1：4～10。
CN201510024654.2A 2015-01-16 2015-01-16 一种埃索美拉唑钠盐的制备方法 Pending CN104557867A (zh)

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