CN116396273A - 一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，将计量量的底物硫醚加入到溶剂、手性催化剂及配体配制的均匀溶液中，作为一股物料进料用计量泵计量打入微通道反应器中；同时将计量碱、氧化剂和溶剂组成氧化剂溶液作为另外一股物料进料用计量泵打入微通道反应器中，使两股物料混合反应，为增强该反应传质速率，在微通道反应器同时通入一定流速的惰性气体，在微反应器中起到增强传质作用。通过优化条件，在微通道反应器中反应，产物收率98.0％，对映选择性98.4％ee，产率可达到5.6g/h。在经过成盐纯化后，得到埃索美拉唑钠含量99.8％、对映选择性99.6％ee。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法。
背景技术
埃索美拉唑(Esomeprazole)，化学名称为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，即S-(-)-奥美拉唑，分子式为C17H19N3O3S，是由瑞典阿斯利康公司研制开发的第一个手性质子泵抑制剂，在酸性环境下转化为活性形式，与胃壁细胞内的H+-K--ATP酶共价结合，不可逆地使转运酸性氢离子的泵分子失活，从而有效抑制胃酸的分泌，使胃蛋白酶分泌减少。实验数据证明，相较于外消旋体和R-(-)-奥美拉唑，S构型具有更高的药理活性和安全性，生物利用度也更高。因此，单一对映体纯手性质子泵抑制剂的高效合成引起了人们的极大兴趣。
目前报道关于手性质子泵抑制剂相关化合物的单一对映体可通过化学拆分法、生物酶法与不对称催化合成等方法获得。拆分法是以奥美拉唑为原料进行手性拆分获得产物，W091/12221和W094/27988公开了直接将外消旋体的亚砜类化合物拆分成单一对映体的方法；CN1087739、W02006/094904、W02007/013743公开了用(S)-联二萘酚或酒石酸拆分奥美拉唑得到左旋奥美拉唑的内包结物，然后再用硅胶柱或碱解离此包结物得到左旋奥美拉唑的方法；CN 103193572 B公开了采用硅胶层析柱，以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱拆分，得到拉唑类化合物单一对映体的方法。上述拆分法最大理论产率为50％，收率低、成本高、经济可行性差，且需要用到昂贵的手性拆分剂和手性柱，因此这种拆分法在工业上的大规模使用受到限制。生物酶法是用生物酶对奥美拉唑硫醚进行氧化或对奥美拉唑砜进行还原制得埃索美拉唑，世界专利W01996017076和W01996017077分别公开了利用微生物选择性氧化潜手性硫醚和外消旋砜类化合物选择性还原拆分的方法制备奥美拉唑单一对映体，但是微生物稳定性差，产物提纯困难，后续处理繁琐，产率较低。CN106191193A公开了一种利用固定化黑曲霉不对称氧化制备手性亚砜的方法，但其细胞培养时间超过72h，且细胞加入量大，繁杂的固定化过程也增加了催化剂的制备成本。生物酶法成本高，工艺复杂，需要专门的实验装置和实验方法，不利于工业化生产。迄今为止，其中不对称催化合成是制备手性亚砜最具有实用性的方法。1984年，Kagan使用改良的Sharpless环氧化催化剂首次实现了硫醚的不对称氧化(Tetrahedron Letters,1984,25,1049-1052)，研究者们又对这一领域进行了广泛深入的研究，开发了一系列基于金属钛，钒，铝，铁，铜等催化体系制备手性亚砜，实现了一些简单的底物如芳基烷基硫醚的转化，但是对于环、大位阻或长链类硫醚这些具有挑战的底物的进展却很缓慢。随后，研究者们又开发了一系列制备复杂分子如手性亚砜药物的方法。专利CN102241670 B使用手性配体氨基茚满醇与烷氧基钛化合物催化反应，2h内可获得71％收率的埃索美拉唑；CN 103130772 B使用酒石酸二酰胺配体与钛络合在3.5h完成反应，获得94.7％ee，含量为95.5％的产物；CN104447692 A用四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的手性络合物为催化剂，反应4h获得收率80％的埃索美拉唑。但此类方法存在反应时间长，手性配体需预制且价格昂贵，产品收率和对映选择性低，步骤繁琐，不适用于大工业生产等诸多问题。
除此之外，在大型工业生产中，埃索美拉唑的合成还存在以下问题：(1)间歇反应容易导致局部高温从而使亚砜过氧化为杂质砜结构，故现有工艺要求低温环境下缓慢滴加氧化剂等，反应时间长，操作复杂，且易导致亚砜和砜的选择性差、产品收率低、纯度差、不适合于大规模工业化；(2)现有埃索美拉唑生产工艺主要为过氧化物氧化反应，不同批次生产质量不稳定，不能实现连续生产，且间歇式反应后更换批次，清洁操作繁琐，成本高，效率低；(3)反应时间长，且使用大量强氧化剂不稳定，反应危险性高，不适合于千克级产品的制备。
相比于间歇式釜式反应，微反应连续流技术具有混合、传质与传热效率高，本质安全，缩短反应时间、过程效率高，反应过程可控，重复性好，产品质量稳定，可实现连续分离纯化等优势。
为了更好地进行药品质量控制，实现快速绿色安全生产，本发明使用微通道反应器连续制备手性药物埃索美拉唑，更适于大规模工业化生产。
发明内容
针对现有技术中合成埃索美拉唑时反应时间长、产品收率低、纯度差、操作复杂及危险性高等问题，本发明通过在微通道反应器中进行埃索美拉唑的连续合成，提供了一种高效、产品质量稳定、本质安全，更适于大规模工业化生产的合成方法。
一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，具体步骤为：按计量将底物奥美拉唑硫醚、溶剂、手性催化剂、配体、水混合配制成均匀溶液，作为第一股物料用计量泵计量打入微通道反应器中；同时按计量将碱、氧化剂、溶剂配制成氧化剂溶液，作为第二股物料用计量泵计量打入微通道反应器中；所述奥美拉唑硫醚在第一股物料中的浓度为0.10-0.60mol/L；氧化剂在第二股物料中的浓度为0.10-1.20mol/L。所述第一股物料与第二股物料体积流速比为1:1-6:1；在-10-50℃下，在两股物料反应的同时向微通道反应器中通入惰性气体，气体与两股液体物料之和每分钟进入反应器的体积流速比为2:1-10:1；根据反应器的内部体积、内部反应路径长度和气体与两股液体的体积流速可得反应液在反应器内宏观流动速度为9-360mm/s；停留时间10-400s，得到手性埃索美拉唑。
所制备的埃索美拉唑收率98.0％，对映选择性98.4％ee。在经过成盐纯化后，得到埃索美拉唑钠含量99.8％、对映选择性99.6％ee。
进一步的，所述的溶剂为甲苯；所述的手性催化剂为钛酸四异丙酯；所述的配体为D-(-)-酒石酸二乙酯；所述的碱为N,N-二异丙基乙胺；所述的氧化剂为过氧化氢异丙苯。
进一步的，在配制第一股与第二股物料时，所述奥美拉唑硫醚、D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯的摩尔比选自1:0.4-2:0.2-1:0.2-1:0.3-0.5:0.8-2。
进一步的，所述配制均匀溶液的温度为35-70℃，优选为40-50℃。
进一步的，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气，优选为氮气。
进一步的，所述惰性气体背压为0-5bar，优选为0-2bar。
进一步的，所述反应温度优选为20-40℃。
进一步的，所述连续流微通道反应器内部由50个以上反应单元排列组成，每个单元竖向截面形状为心形、球形、T字形中的任意一种，优选为心形，最小内径为0.5-1.0mm，最大内径为5-10mm，通道水力学直径均为0.5-10.0mm，相邻反应单元之间通道长3-9mm、宽1-5mm。
与现有技术相比，本发明由于使用微通道反应器，对药品进行连续化制备，相对于现有技术具有如下优点和效果：
(1)本发明的方法使用连续流动微反应器制备埃索美拉唑，提高传质效果，反应时间从传统的数小时缩短到几十秒钟，显著提高了反应效率，可快速获得产物；
(2)本发明的方法可在室温环境下进行反应，在连续反应过程中向反应器中通入气体，使原料与催化剂及氧化剂在微通道中混合极佳，以增加传质效果，反应无返混，产品收率高；
(3)本发明的方法可实现药物连续稳定生产，解决大规模工业生产中不同批次生产质量不稳定的问题；
(4)本发明反应过程安全平稳，无温度压力失控现象，解决了该类反应的安全隐患，可有效规避大规模工业化生产中氧化剂不稳定反应危险性高的问题，实现安全生产，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明奥美拉唑硫醚氧化连续制备埃索美拉唑的反应工艺流程图。
图2为本发明所使用的微通道反应器流程示意图。
图中：1原料罐A；2原料罐B；3气瓶；4气体质量流量控制器；5计量泵A；6计量泵B；7单向阀A；8单向阀B；9连续流动微反应器；10分液漏斗；11取样瓶。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实例对本发明做进一步说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明实施例所用的反应装置如图2所示，包括原料罐A1、原料罐B2、气瓶3、气体质量流量控制器4、计量泵A5、计量泵B6、单向阀A7、单向阀B8、连续流动微反应器9、分液漏斗10和取样瓶11。原料罐A1、原料罐B2、气瓶3分别与连续流动微反应器9入口相连；且与连续流动微反应器9相连的管道上分别设置计量泵A5和单向阀A7、计量泵B6和单向阀B8、气体质量流量控制器4；连续流动微反应器9出口与分液漏斗10相连，分液漏斗10出口与取样瓶11相连。所述微通道反应器为康宁微通道反应器Lab Reactor。所述物料宏观流动速度为两股液体与气体同时进入反应器时，单位时间内在反应器内流动的距离，可通过测量反应器内部的路径长度，并根据反应器内部体积和气体与两股液体的体积流速计算相应的宏观流动速度。
实施例1
1、原料和催化剂物料的进料股配制：1.向10mL烧杯中，加入奥美拉唑硫醚(0.7906g，2.40mmol)、4mL甲苯、钛酸四异丙酯(0.2046g，0.72mmol)、D-(-)-酒石酸二乙酯(0.2969g，1.44mmol)和去离子水(0.0086g，0.48mmol)，在50℃下搅拌45min，配制成奥美拉唑硫醚在甲苯中浓度为0.60mol/L的均匀溶液，原料和催化剂进料配制完成。2.氧化剂溶液进料股配制：向10mL烧杯加入过氧化氢异丙苯(0.4566g，2.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.0931g，0.72mmol)与4mL甲苯混合均一，配制成过氧化氢异丙苯在甲苯中浓度为0.60mol/L的均匀溶液，氧化剂溶液进料配制完成。
2、利用本发明的装置图2，按照下述步骤：(1)原料罐A1中原料和催化剂的第一股进料通过计量泵A5进入微通道反应器9，原料罐B2中第二股物料通过计量泵B5进入微通道反应器9；(2)反应过程中采用康宁连续流微通道反应器，两股物料均同时以0.5mL/min流速经计量泵打入微通道反应器9的心形混合模块中，在设定的温度为35℃，常压下进行氧化反应，反应过程中氮气通过气体质量流量控制器4以5mL/min流速通入混合反应模块中；(3)两股物料在氮气扰动下反应，反应液在反应器内宏观流动速度为75mm/s，停留时间为48s；(4)在经过微通道反应器9混合反应后，氧化产物连续出料至取样瓶11中，产物埃索美拉唑收率98.0％，98.4％ee。
表1.连续流动反应条件的考察
按照实施例1的反应步骤分别对反应中D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水、N,N-二异丙基乙胺和过氧化氢异丙苯的量、两股物料中甲苯的体积、气体与液体物料的流速、反应温度、反应液宏观流速和背压条件进行考察，反应条件与结果如下表所示
[a]核磁检测(以CH2Br2为内标)[b]手性液相色谱检测
对照实施例1
向10mL烧杯中，加入4mL甲苯、D-(-)-酒石酸二乙酯(0.2969g，1.44mmol)、去离子水(0.0086g，0.48mmol)、奥美拉唑硫醚(0.7906g，2.40mmol)后，在50℃下搅拌15min，随后加入钛酸四异丙酯(0.2046g，0.72mmol)搅拌并控温50℃搅拌45min。将溶液搅拌至均一状态，加入N,N-二异丙基乙胺(0.0931g，0.72mmol)，并在-5℃下缓慢滴加过氧化氢异丙苯(0.4566g，2.40mmol)，随后在35℃环境常压下反应5h，产物埃索美拉唑收率74.5％，92.9％ee。
对照实施例2
向10mL烧杯中，加入4mL甲苯、D-(-)-酒石酸二乙酯(0.2969g，1.44mmol)、去离子水(0.0086g，0.48mmol)、奥美拉唑硫醚(0.7906g，2.40mmol)后，在50℃下搅拌15min，随后加入钛酸四异丙酯(0.2046g，0.72mmol)搅拌并控温50℃搅拌45min。将溶液搅拌至均一状态，加入N,N-二异丙基乙胺(0.0931g，0.72mmol)，并缓慢滴加过氧化氢异丙苯(0.4566g，2.40mmol)，在35℃环境常压下反应2h，产物埃索美拉唑收率94.5％，95.7％ee。
对照实施例3
1、原料和催化剂物料的进料股配制：1.向10mL烧杯中，加入奥美拉唑硫醚(0.7906g，2.40mmol)、4mL甲苯、钛酸四异丙酯(0.2046g，0.72mmol)、D-(-)-酒石酸二乙酯(0.2969g，1.44mmol)和去离子水(0.0086g，0.48mmol)，在50℃下搅拌45min，配制成奥美拉唑硫醚在甲苯中浓度为0.60mol/L的均匀溶液，原料和催化剂进料配制完成。2.氧化剂溶液进料股配制：向10mL烧杯加入过氧化氢异丙苯(0.4566g，2.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.0931g，0.72mmol)与4mL甲苯混合均一，配制成过氧化氢异丙苯在甲苯中浓度为0.60mol/L的均匀溶液，氧化剂溶液进料配制完成。
2、利用本发明的装置图2，按照下述步骤：(1)原料罐A1中原料和催化剂的第一股进料通过计量泵A5进入微通道反应器9，原料罐B2中第二股物料通过计量泵B5进入微通道反应器9；(2)反应过程中采用康宁连续流微通道反应器，两股物料均同时以0.5mL/min流速经计量泵打入微通道反应器9的心形混合模块中，在设定的温度为35℃下进行氧化反应，反应过程中不通入氮气加强扰动；(3)两股物料在混合模块内反应，反应器内宏观流动速度为11mm/s，停留时间为324s；(4)在经过微通道反应器9混合反应后，氧化产物连续出料至取样瓶11中，产物埃索美拉唑收率60.4％，95.7％ee。
实施例17：埃索美拉唑的合成及纯化
1、原料和催化剂物料的进料股配制：1.向10mL烧杯中，加入奥美拉唑硫醚(0.7906g，2.40mmol)、4mL甲苯、钛酸四异丙酯(0.2046g，0.72mmol)、D-(-)-酒石酸二乙酯(0.2969g，1.44mmol)和去离子水(0.0086g，0.48mmol)，在50℃下搅拌45min，配制成奥美拉唑硫醚在甲苯中浓度为0.60mol/L的均匀溶液，原料和催化剂进料配制完成。2.氧化剂溶液进料股配制：向10mL烧杯加入过氧化氢异丙苯(0.4566g，2.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.0931g，0.72mmol)与4mL甲苯混合均一，配制成过氧化氢异丙苯在甲苯中浓度为0.60mol/L的均匀溶液，氧化剂溶液进料配制完成。
2、利用本发明的装置图2，按照下述步骤：(1)原料罐A1中原料和催化剂的第一股进料通过计量泵A5进入微通道反应器9，原料罐B2中第二股物料通过计量泵B5进入微通道反应器9；(2)反应过程中采用康宁连续流微通道反应器，两股物料均同时以0.5mL/min流速经计量泵打入微通道反应器9的心形混合模块中，在设定的温度为35℃，常压下进行氧化反应，反应过程中氮气通过气体质量流量控制器4以5mL/min流速通入混合反应模块中；(3)两股物料在氮气扰动下反应，反应器内宏观流动速度为75mm/s，停留时间为48s；(4)在经过微通道反应器9混合反应后，氧化产物连续出料收集到装有12.5％氨水的分液漏斗10中，漏斗上方固定机械搅拌，进行瞬时萃取操作，从下层收集水相至取样瓶11中；(5)向取样瓶11中加入冰醋酸调节pH至6.0-6.5，静置析晶，纯化后得埃索美拉唑0.76g，收率90.4％，98.4％ee。HRMS(ESI)m/z C17H20N3O3S[M+H]+346.1218；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.64(s,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),4.80-4.66(dd,J＝72.1,13.6Hz,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),2.25(s,3H),2.22(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.4,149.7,148.8,127,126.4,60.7,59.3,55.7,13.4,11.5.
实施例18：埃索美拉唑钠克级合成
1、原料和催化剂物料的进料股配制：1.向250mL烧杯中，加入奥美拉唑硫醚(19.766g,60mmol)、100mL甲苯、钛酸四异丙酯(5.116g,18mmol)、D-(-)-酒石酸二乙酯(7.423g，36mmol)和去离子水(0.216g，12mmol)，在50℃下搅拌45min，配制成奥美拉唑硫醚在甲苯中浓度为0.60mol/L的均匀溶液，原料和催化剂进料配制完成。2.氧化剂溶液进料股配制：向250mL烧杯中加入过氧化氢异丙苯(11.463g,60mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.326g,18mmol)与100mL甲苯混合均一，配制成过氧化氢异丙苯在甲苯中浓度为0.60mol/L的均匀溶液，氧化剂溶液进料配制完成。
2、利用本发明的装置图2，按照下述步骤：(1)原料罐A1中原料和催化剂的第一股进料通过计量泵A5进入微通道反应器9，原料罐B2中第二股物料通过计量泵B5进入微通道反应器9；(2)反应过程中采用康宁连续流微通道反应器，两股物料均同时以0.5mL/min流速经计量泵打入微通道反应器9的心形混合模块中，在设定的温度为35℃，常压下进行氧化反应，反应过程中氮气通过气体质量流量控制器4以5mL/min流速通入混合反应模块中；(3)两股物料在氮气扰动下反应，反应器内宏观流动速度为75mm/s，停留时间为48s；(4)在经过微通道反应器9混合反应后，氧化产物连续出料收集到装有12.5％氨水的分液漏斗10中，漏斗上方固定机械搅拌，进行瞬时萃取操作，从下层收集水相至取样瓶11中；(5)向取样瓶11中加入甲基异丁基酮，并加入冰醋酸调节pH至6.0-6.5；(6)用甲基异丁基酮对水相进行萃取至水相无紫外吸收，收集有机相后，加入6.8g 49.6％氢氧化钠水溶液和230mL乙腈搅拌30min，反应液经过减压浓缩得埃索美拉唑钠粗品。
实施例19：埃索美拉唑钠精制
将实施例4得到埃索美拉唑钠粗品与200mL丙酮混合充分，边搅拌边滴加6mL纯水至固体基本溶解，抽滤后将滤液转至1000mL反应瓶中，加入600mL乙腈，在20℃的温度下搅拌析晶10h。析晶后离心，沉淀用乙腈洗涤3次，后再次离心，将沉淀在45℃下减压干燥12h后获得白色精制埃索美拉唑钠，收率82％，纯度99.8％，99.6％ee.HRMS(ESI)m/zC17H18N3NaO3S[M+H]+368.1039；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.71-4.38(dd,J＝12.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),2.21(s,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.8,162.3,153.9,152.5,149.4,147.5,142.1,126.9,125.3,117.9,109.2,99.93,60.2,55.6,13.4,11.8.
(c 1.0,H2O).
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，具体步骤为：按计量将底物奥美拉唑硫醚、溶剂、手性催化剂、配体、水混合配置成均匀溶液，作为第一股物料用计量泵计量打入微通道反应器中；同时按计量将碱、氧化剂、溶剂配置成氧化剂溶液，作为第二股物料用计量泵计量打入微通道反应器中；所述奥美拉唑硫醚在第一股物料中的浓度为0.10-0.60mol/L；氧化剂在第二股物料中的浓度为0.10-1.20mol/L；所述第一股物料与第二股物料体积流速比为1:1-6:1；在-10-50℃下，在两股物料反应的同时向微通道反应器中通入惰性气体，气体与两股液体物料之和每分钟进入反应器的体积流速比为2:1-10:1；反应液在反应器内宏观流动速度为9-360mm/s；停留时间10-400s，得到手性埃索美拉唑。
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯；所述的手性催化剂为钛酸四异丙酯；所述的配体为D-(-)-酒石酸二乙酯；所述的碱为N,N-二异丙基乙胺；所述的氧化剂为过氧化氢异丙苯。
3.根据权利要求2所述的一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，在配制第一股与第二股物料时，所述奥美拉唑硫醚、D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯的摩尔比选自1:0.4-2:0.2-1:0.2-1:0.3-0.5:0.8-2。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，所述配置均匀溶液的温度为35-70℃。
5.根据权利要求1、2或3所述的一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气。
6.根据权利要求1、2或3所述的一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，所述惰性气体背压为0-5bar。
7.根据权利要求1、2或3所述的一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，所述连续流微通道反应器内部由50个以上反应单元排列组成，每个单元竖向截面形状为心形、球形、T字形中的任意一种，最小内径为0.5-1.0mm，最大内径为5-10mm，通道水力学直径均为0.5-10.0mm，相邻反应单元之间通道长3-9mm、宽1-5mm。
8.根据权利要求4所述的一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，配置均匀溶液的温度为40-50℃。
9.根据权利要求6所述的一种利用微通道反应器连续制备手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的方法，其特征在于，所述在微通道反应器内反应温度为20-40℃，惰性气体背压为0-2bar。
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2023
- 2023-03-22 CN CN202310283061.2A patent/CN116396273A/zh active Pending
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