CN102603621A - 一种新型手性亚砜化合物和以该化合物制备埃索美拉唑钠的方法 - Google Patents
一种新型手性亚砜化合物和以该化合物制备埃索美拉唑钠的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种(S)-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯化合物及其制备方法和以该化合物制备埃索美拉唑钠的工艺，本发明的显著优点是，合成原料便宜易得，反应条件温和，制备埃索美拉唑钠盐收率高，光学纯度高，操作安全，对环境污染小，更适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及了(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯化合物及其制备方法和以该化合物制备埃索美拉唑钠的工艺。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实：其维持胃内pH＞4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病，如胃食管反流性疾病(GERD)和糜烂性反流性食管炎等。
目前，对于埃索美拉唑的制备方法有很多报道，可总结为三类：一是世界专利WO2009106745描述的手性诱导方法，该方法的缺点是合成原料和手性辅剂昂贵；二是WO2009040825和WO2007074099描述的手性拆分方法，该方法除了存在合成原料和手性拆分剂昂贵的缺点外，还存在收率低和光学纯度不高的缺点；三是硫醚的不对称氧化如CN101323609A，CN1995037A，CN101012141A，WO2009114981A1，US2008319195A1，WO2008152462A1等，该类制备方法的缺点是试剂昂贵，收率低和光学纯度不高。这些缺点都不利于工业化生产高光学纯度和高收率的埃索美拉唑。
本发明采用了廉价易得的原料，在异丙醇做溶剂，DBU做碱，L-樟脑磺酰吖嗪做氧化剂，室温下反应，通过不对称氧化的方法，得到埃索美拉唑钠，收率≥78％，ee值≥99.20％，可实现工业化大规模生产。
发明内容
本发明的一个目的在于公开了化合物(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯，具有如下结构：
所述化合物的制备方法：在有机溶剂的碱性条件下，将化合物II与自制氧化剂III进行 氧化反应制备化合物I：
其中，化合物II与化合物III的摩尔比为1∶0.9～2.0，优选1∶1.0～1.5。
其中，所述有机溶剂独立的选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选异丙醇。
其中，所述碱独立的选自1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
其中，反应温度为0～85℃，优选10～50℃。
本发明的另一个目的在于公开了以化合物I为中间体合成埃索美拉唑钠的工艺，该工艺包括以下步骤：将化合物I与化合物IV发生关环反应，然后与氢氧化钠成盐制备目标化合物V；
其中，所用氢氧化钠与化合物I的摩尔比为0.9～1.0∶1，优选0.9～0.95∶1。
本发明具体涉及的制备路线是：
具体的制备步骤：市售品2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐在乙醇溶液中，室温(10～25℃)条件下，与市售品乙基黄原酸钾反应生成中间体II，然后中间体II在选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的有机溶剂中，在选自1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠的碱性条件下，0～85℃的条件下与自制的氧化剂III反应，即可得到高光学纯度的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯I，化合物I再与化合物IV反应得到埃索美拉唑粗品，该粗品直接和氢氧化钠反应，即得到化合物V埃索美拉唑钠。
本合成工艺使用了廉价易得的起始物料，合成工艺步骤较短，反应条件较温和，得到高收率(收率≥78％)和高光学纯度(ee≥99.20％)的埃索美拉唑钠。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例中室温是指10至25℃的环境温度；
DBU是指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
实施例1中间体II((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-硫代黄原酸乙酯的制备
在室温下，将2.22kg 2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐溶解在150L乙醇中，分批加入1.38kg碳酸钾，搅拌10分钟后，加入1.92kg黄原酸钾，反应液室温搅拌约3小时(以TLC检测)。过滤生成的氯化钾固体，用乙醇洗涤，滤液浓缩。向残留物中加入80L水，搅拌，过滤得到的固体，再用乙酸乙酯-石油醚重结晶即得到纯的((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-硫代黄原酸乙酯(2.66kg，收率98％，淡黄色固体)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，4.67(q，2H)，4.54(s，2H)，3.76(s，3H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，1.43(t，3H)。EIMS m/z272.1([M+H]+)。
实施例2化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在70℃下，将2.5kg中间体II溶解在200L异丙醇中，依次加入2.1kg DBU和2.3kg(11eq.)自制氧化剂III，反应液搅拌12小时，过滤生成的白色固体，固体用异丙醇洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调PH值至7.2，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)甲磺酸乙酯(2.25kg，收率85％，白色固体)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，4.15(s，2H)，3.80(s，3H)，3.60(q，2H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H)，1.15(t，3H)。EIMS m/z288.1([M+H]+)。
实施例3化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制 备
在10℃下，将500g中间体II溶解在40L异丙醇中，依次加入420g DBU和380g(0.9eq.)自制氧化剂III，反应液搅拌12小时，过滤生成的白色固体，固体用异丙醇洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调PH值至7.6，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即可得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(375.9g，收率71％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例4化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在85℃下，将100g中间体II溶解在40L异丙醇中，依次加入84g DBU和169.0g(2.0eq.)自制氧化剂III，反应液搅拌12小时，过滤生成的白色固体，固体用异丙醇洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至7.5，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即可得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(83.7g，收率79％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例5化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在0℃下，将100g中间体II溶解在8L异丙醇中，依次加入84g DBU和92g(11eq.)自制氧化剂III，反应液搅拌18小时，过滤生成的白色固体，固体用用异丙醇洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至7.5，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即可得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(65.7g，收率62％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例6化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在50℃下，将50g中间体II溶解在100mL异丙醇中，依次加入42g DBU和46g(11eq.)自制氧化剂III，85℃下反应8小时，过滤生成的白色固体，固体用异丙醇洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，加入乙酸调pH值至7.5，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂，残留物经柱层析后，即得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(21.7g，收率41％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例 2一致。
实施例7化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在60℃下，将100g中间体II溶解在8L甲醇中，依次加入84g DBU和92g自制氧化剂III，反应液搅拌18小时，过滤生成的白色固体，固体用用甲醇洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至7.7，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即可得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(64.8g，收率61.2％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例8化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在70℃下，将100g中间体II溶解在8L甲苯中，依次加入84g DBU和92g自制氧化剂III，反应液搅拌18小时，过滤生成的白色固体，固体用用甲苯洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至7.5，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重 结晶，即可得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(62.1g，收率58.6％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例9化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在75℃下，将100g中间体II溶解在8L二氯甲烷中，依次加入84g DBU和92g自制氧化剂III，反应液搅拌18小时，过滤生成的白色固体，固体用用二氯甲烷洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至7.2，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即可得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(56g，收率53％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例10化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在80℃下，将100g中间体II溶解在8L四氢呋喃中，依次加入84g DBU和92g自制氧化剂III，反应液搅拌18小时，过滤生成的白色固体，固体用用四氢呋喃洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至7.0， 然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即可得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(63.6g，收率60％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例11化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在60℃下，将100g中间体II溶解在8L异丙醇中，依次加入55.8g三乙胺和92g自制氧化剂III，反应液搅拌20小时，过滤生成的白色固体，固体用异丙醇洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至8.0，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(80.5g，收率76％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例12化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在55℃下，将100g中间体II溶解在8L异丙醇中，依次加入76g碳酸钾和92g自制氧化剂III，反应液搅拌12小时，过滤生成的白色固体，固体用异丙醇洗涤，滤液旋干， 将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至7.4，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体为粗品，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(56.9g，收率55％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例13化合物I(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯的制备
在70℃下，将100g中间体II溶解在8L异丙醇中，依次加入22g氢氧化钠和92g自制氧化剂III，反应液搅拌8小时，过滤生成的白色固体，固体用异丙醇洗涤，滤液旋干，将残留物溶解在水中，再次过滤产生的白色固体，向滤液中加入乙酸调pH值至7.5，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋蒸除去溶剂得到残留物，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚＝1∶1)纯化后，即得到纯的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯(45.9g，收率44.4％，白色固体)。核磁与质谱数据与实施例2一致。
实施例14化合物V埃索美拉唑钠的制备
在室温下，将2kg中间体I溶解在200L 95％乙醇中，加入0.96kg 4-甲氧基邻二苯胺IV，混合液加热回流，以TLC检测反应完毕(约5小时)，缓慢加入200g活性炭，再继续回流1小时，冷却至室温，过滤掉活性炭，滤液浓缩，将残留物溶解在100L甲醇中，滴加264g(0.95eq.)氢氧化钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌2小时，浓缩，得到的残 留物悬浮于甲苯和丙酮(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加热回流至澄清(约3小时)，自然冷却至室温后，白色固体析出(约12小时)，50℃条件下真空干燥12小时，即可得到埃索美拉唑钠(2.25kg，收率为88％，白色固体)。熔点246.2℃。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ8.05(s，1H)，7.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.3Hz，8.8Hz，1H)，4.70(d，J＝12.5Hz，1H)，4.32(d，J＝12.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.46(s，3H)，2.10(s，3H)，1.82(s，3H)。
13C-NMR(300MHz，D2O)：δ162.2，161.5，153.5，150.8，149.6，146.6，141.1，126.3，125.1，117.6，108.9，99.0，59.6，55.3，46.9，12.5，11.1。
[α]D 20＝+30.9(c＝1.0，H2O)，ee＝99.98％；纯度99.97％；总杂质含量0.03％；单杂质0.02％。
实施例15化合物V埃索美拉唑钠的制备
在室温下，将100g中间体I溶解在200mL 95％乙醇中，加入48g 4-甲氧基邻二苯胺IV，混合液加热回流，以TLC检测反应完毕(约3小时)，缓慢加入10g活性炭，再继续回流1小时，冷却至室温，过滤掉活性炭，滤液浓缩，将残留物溶解在50mL甲醇中，滴加13.9g(1eq.)氢氧化钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌2小时，浓缩，得到的残留物悬浮于甲苯和丙酮(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加热回流至澄清(约3小时)，自然冷却至室温后，白色固体析出(约9小时)，50℃条件下真空干燥12小时，即可得到埃索美拉唑钠(104.8g，收率为82％，白色固体)。纯度为99.20％，熔点为247.5℃，ee＝99.20％。核磁数据与实施例14一致。
实施例16化合物V埃索美拉唑钠的制备
在室温下，将100g中间体I溶解在200mL 95％乙醇中，加入48g 4-甲氧基邻二苯胺 IV，混合液加热回流，以TLC检测反应完毕(约3小时)，缓慢加入10g活性炭，再继续回流1小时，冷却至室温，过滤掉活性炭，滤液浓缩，将残留物溶解在50mL甲醇中，滴加12.5g(0.9eq.)氢氧化钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌2小时，浓缩，得到的残留物悬浮于甲苯和丙酮(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加热回流至澄清(约3小时)，自然冷却至室温后，白色固体析出(约10小时)，50℃条件下真空干燥12小时，即可得到埃索美拉唑钠(99.7g，收率为78％，白色固体)。纯度为99.80％，熔点为246.9℃，ee＝99.81％.核磁数据与实施例14一致。
实施例17
将实施例14、实施例15、实施例16制得的埃索美拉唑钠与按WO2008152462A1专利公开的制备方法(实施例12A)制得的产品通过HPLC自身对照法测定杂质，面积归一法和滴定法测定含量，对比收率，结果如下：
| 指标 | WO2008152462A1专利样品 | 实施例14 | 实施例15 | 实施例16 |
| 单个最大杂质 | 0.67％ | 0.02％ | 0.38％ | 0.12％ |
| 含量 | 98.8％ | 99.97％ | 99.20％ | 99.80％ |
| 收率 | 46％ | 88％ | 82％ | 78％ |
| ee值 | 97.60％ | 99.98％ | 99.20％ | 99.81％ |
| 熔点(℃) | 247.9 | 246.2 | 247.5 | 246.9 |
WO2008152462A1专利样品是按照WO2008152462A1专利公开的实施例12A方法进行制备，制得埃索美拉唑钠样品22.6g，收率46％，纯度98.8％，熔点：247.9℃。
Claims (9)
1.具有如下结构的(S)-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)硫代甲酸乙酯：
2.权利要求1所定义化合物的制备方法，其特征在于在有机溶剂的碱性条件下，将化合物II与自制氧化剂III进行氧化反应制备化合物I：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物II与化合物III的摩尔比为1∶0.9～2.0。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述碱选自1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应温度为0～85℃。
7.一种以权利要求1所定义的化合物为中间体合成埃索美拉唑钠的工艺，其特征在于，将化合物I与化合物IV发生关环反应，然后与氢氧化钠反应制备目标化合物V：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所用氢氧化钠与化合物I的摩尔比为0.9～1.0∶1。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所用氢氧化钠与化合物I的摩尔比为0.9～0.95∶1。
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