JPH04505913A - スクラルフェートおよびａａｉ―１０００１の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スクラルフェートおよびＡＡｌ １００．０１の製造方法 本発明は、抗潰瘍医薬、スクラルフエー）　（ｓｕｃｒａｌ−ｆａ　ｔｏ　）を 、良好な純度および収率で、再現性をもって製造するための改良された化学的製 造方法に関するものである。本発明はまた、その構造が同定されていな−い新規 なスクラルフェート様生成物（ＡＡＩ　−１０００’ｌ）に関するものであり、 この生成物は、局所用医薬として広い適用分野を有する。

発明の背景 スクラルフェートは、化学的に、スクロースオクタキス（硫酸水素）アルミニウ ム錯体化合物である。この錯体化合物は、摂取されると、胃腸型管内の潰瘍表面 に付着し、胃腸基管の消化内容物による、引続く破壊的作用から、潰瘍部位を防 護する。通常の投与量は、１日４回の投与で、スクラルフェート１ｇである。

米国特許第３．４３２，４８９号には、種々の二糖類ポリスルフェートの一般的 合成およびこれらの化合物からのアルミニウム錯体がそれらの治療上の有用性と ともに記載されている。この特許には、さらに特に、ピリジンを含む徨々の溶媒 中における、クロロスルホン酸または二酸化イオウ−ピリジンを包含する多くの 硫酸化剤とスクロースとの反応が記載されている。この％許には、スクロースポ リスルフェート中間体のアンモニウム塩の使用は記載されていない。この公知技 術の方法の第二工程は、スクロースポリスルフェートまたはそのアルカリ金属塩 といずれかのアルミニウムイオン源との反応を含んでいる。

この特許に記載されている錯体生成物は、不純であることが報告されている。こ の特許第５，４３２，４８９号の第１欄２０〜５４行に、広範囲の分析値が認め られる。Ｒ，Ｎａｇａｓｈｉｍａ等によるスクラルフェートの化学と生物学との 関係に関する報告でも、この研究が入手できる薬物の中で最も純粋な試・料を使 用しなければならないにもかかわらず、多大の割合の不純物が報告されている（ 　Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｃｈ、　２９１６６８頁（１９７９年）〕。Ｎａｇ ａｓｈｉｍａによって報告されている元素分析測定値は、スクラルフェート含有 量が７０％の範囲であることを示唆している。

スクラルフェートそれ自体は、身体の皮膚表面などの局所的病巣または傷の処置 に僅かな用途を有するものとして報告されている（　ＥＰＡ４２３０，０２３　 ）。これは、スクラルフェートは、たとえば胃腸型管内で表面付着性生成物を形 成するために、酸による処理が必要であるからである。

スクラルフェートの製造方法の開発研究中に、新規な生成物が単離された。この 結果は以下に記載するが、この生成物は、身体の外部および内部の傷の治癒に、 この生成物は、成る徨のアルコール性補助溶剤を含有していない、水性媒質と接 触すると、生物学的に有用な物質を形成する。

発明の詳細な説明 高い力価を有するスクラルフェートを製造するための、本発明の改良方法は、以 下に説明するように、反応剤および反応条件の選択に必須条件を使用する。

この方法の初期化学工程は、８倍の量のクロロスルホン酸とピリジンまたは好ま しくは２−ピコリンとから予め調製された溶液と精製粉末状スクロースとの反応 である。この初期反応の温度は、約４０〜５０℃の範囲であることができる。こ れらの反応剤、特に２−ピコリンを使用することによって、この方法の第一工程 で広範囲の反応温度を使用することが可能になる。

反応時間は、１〜２時間まで、あるいは反応が実質的に完了するまでである。

溶媒反応剤として、２−ピコリンを使用すると、ぎリジンを使用する場合に比較 して、生成物の良好な収率および純度が得られることが予想外に見い出された。

本発明者はまた、その異性体である６−ピコリンを使用すると、生成物の収率お よび純度が低下することを見い出した。４−ピコリン、２，３−ルチジン、２゜ ５−ルチジンおよび６，５−ルチジンはいずれも反応を失敗させる。この１程の メチル化ピリジンの新規で、好結果をもへらす使用は、この改良方法の予想外の 特徴である。

スクロースオクタスルフェートの反応混合物ヲ次いで、通常その場で、過剰量の 水性アンモニアと反応さセ、アンモニウム塩を生成させる。このアンモニウム塩 は、この混合物をアルコール、たとえばメタノール、エタノールまたは２−グロ パノール゛で処理することによって、容易に単離される。この中間体塩生成物は 、８０〜９０％の純度を有する塩として、定量的収率で得られる。水性エタノー ルから、１回再結晶させると、９５〜１００チの純度を有する生成物が得られる 。

我々の最高の情報でも、このアンモニウム塩がこの方法で使用されたことは従来 なかったことである。実験室的知見としては、Ｋ、　０ｃｈｉ等によＦ）　Ｃｈ ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、　２８　（２）　５３８頁（１９８０年）に記載されたことがある。

この塩の使用は、イオン交換樹脂精製の使用を不必要にする。

本発明の改良方法のこの特徴によってまた、中間生成物中にスルフェート化度が 低いスクロース、たとえば問題の多いスクロースへブタスルフェートなどが存在 する可能性が取り除かれる。

後記で詳細に説明する、新規であるが、同定されていない化合物（ＡＡＩ　−１ ０００１）を製造するためには、この生成物の元素分析で窒素が検出されている ことから、最終工程で、出発物質としてアンモニウム塩を使用する必要がある。

スクラルフェートそれ自体の分析では、窒素は存在していない。

水中で３０チ（重量／容積）の濃度のスクロースオクタスルフェートアンモニウ ム塩を、室温で激しく攪拌しながら、エタノール中の水性アルミニウムクロロヒ トレート（少なくとも８モル当量）　［Ａｔ２（ＯＨ）５Ｃ６・２Ｈ２０〕に、 滴下して加える。スクロースオクタスルフェートアンモニウム塩対アルミニウム クロロヒトレートのモル比は、好ましくは約に８である。この反応のｐｉ（は４ ．１〜４．２であり、場合によって、存在するかもしれない過剰のクロライドを 除去するための調整が必要であることがある。一般に、この−を制御する必要は ない。分離する反応生成物は、遠心処理によシ単離し、次いで多量の水で洗浄し 、過剰の反応剤を除去する。経口懸濁液組成物の調製に直接に調剤することがで きるか、あるいは固形経口投与単位を調製するために乾燥させることができる、 高力価のスクラルフェート生成物を得るためには、この反応の順序は重要である 。

上記に示した方法の第二工程は、当業者にとって明白なように、幾分変えること ができる。良好な生成物を製造するためには、成る臨界的特徴が存在する。第一 に、アルミニウム塩の溶液にスクロースオクタスルフェート塩を添加する順序は 重要である。この反応順序が臨界的であることを示唆する刊行物は存在しないも のと信じ（れる。第二に、反応溶媒は、補助溶媒として、慣用のアルコール系溶 媒のうちの１種、たとえばメタノール、イングロパノール、エチレングリコール および特にエタノールを含有すべきである。若干の水を存在させることもできる 。従来技術は、反応を水だけの中で行なうことを開示している。反応剤のモル比 はまた、はぼ化学量論的である、すなわち１：８であるべきであるが、僅かに過 剰量のアルミニウム塩を使用してもよい。

この反応は、室温で完了するまで継続させる。時間または温度を変えても、特別 の利点は得られないものと見做される。

当技術で市販のスクラルフェートは、乾燥基準で計算して、７２．２〜９１．３ 　％の範囲で、この活性成分を含有していなければならない（Ｉｎ　ｐｒｏｃｅ ｓｓ　ｒｅｖｉｓｉｏｎ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ　Ｆｏｒｕｍ、　４　Ｑ　３　ｉ頁、７月／８月、 １９８８年）。本発明に係る高力価の生成物は、約９２〜１ｏｏｓ、一般に、そ して好ましくは９５〜１００％の範囲である。これは、本発明の生成物が、さら に活性な生成物であるばかりでなく、またさらに生物学的に信頼できる生成物で あることを示している。

収率はまた、良好であり、一般に約９５〜１００％の範囲にある。

本明細書に記載の改良方法において、任意の乾燥工程を行なうことなく単離され た含水スクラルフェートンの粒子サイｔの粒子よりなることが見い出された。

この粒子サイズは、従来技術で開示されている粒子サイズよりも小さい。これら のサイズの粒子は、懸濁液またはエマルジョンなどの液状経口投与単位形態を直 接に調製するのに充分であることが見い出された。これらの生成物の形態は、投 薬量が多量である場合、たとえば約０．５〜１ｇ／投与単位で投与されるスクラ ルフェートなどの場合に、患者が経口服用するのに有利である。これらのサイズ を有する含水生成物は、適量の調剤助剤、たとえば懸濁剤または風味付与剤と混 合し、潰瘍に被患している患者が服用するのに妥当な濃度を有する投与単位にす ることができる。懸濁する以前の含水生成物は、スラリーまたはｒルと称するこ ともできる。

この含水生成物は、従来技術で慣用のように、さらに通気乾燥または加熱乾燥さ せるＯとができる。この乾燥生成物は、そのまま使用し、経口錠剤またはカプセ ル剤などの高力価形態の乾燥製剤を得ることができる。この製剤は、従来技術の スクラルフェートと化学的および生物学的に同様に作用する。

反応の順序を上記の順序とは逆にした場合には、アルコール性補助溶媒の反応に よって、スクラルフェートそれ自体とは実質的に異なる物理的および生物学的性 質を有する生成物が得られる。この新規生成物（ＡＡＩ−１０００１）は本発明 の生成物の１つであり、酸で予備処理をしなくても、固有の「粘着性」または「 ペースト状」物性を示す。この生成物は取シ扱い易く、かつまた調剤し易い。外 部の傷に対する活性の点で、僅かな活性を有する従来技術のスクラルフェートま たは弱い活性を有する、上記方法によって得られる高力価スクラルフェートに比 較して、０の生成物は、表面の傷の処置に極めて優れていることが見い出された 。

０の新規生成物は、スクラルフェートと比較して、異なる構造を有する。この差 違は、以下に説明するように、この生成物を取り扱い易くする物理的性質を生じ させる。

本発明の改良された総合一般方法を構成する２種の化学工程は、中間生成物であ るスクラルフェートオクタスルフェートのアンモニウム塩を単離することなく、 有利に行なうことができる。

高純度のスクラルフェートを製造するための化学的方法の開発中に、反応剤が、 がラス容器またはその他の装置に付着する粘着性の最終生成物質を生成させるこ とが見い出された。この生成物は、その物理的特徴から有用性が無いものと見做 された。上記したように、反応剤の順序を変え、そしてアルコール性媒質を使用 すると、高純度スクラルフェートが得られる。

予想外のことに、アルコール性媒質中で、反応の順序を上記とは逆にした場合に 、反応混合物から、粒状の自由流動性の生成物が分離された。°この固形物は、 白色で、自由攪拌性で、不規則な形状を有し、そして濾過によシ容易に単離する ことができる。我々の実験条件の下にだけ生成される。

さらに詳細に言えば、エタノールまたはメタノールを単独で、あるいは補助溶剤 として使用し、少なくとも８当量のアルミニウムクロロヒトレート〔Ａｔ２（Ｏ Ｈ）５ｃｔ・２　Ｈ２０］の溶液を、室温で、水性エタノールまたは゛メタノー ル中のスクロースオクタアンモニウムスルフェートの溶液にゆっくり添加する。

この反応中に沈殿する白色粉末は容易に分離され、種々の溶剤、特にエタノール 、メタノールまたはアセトンによる洗浄によって精製することができる。最後の 洗浄に使用される溶剤によって、この固形生成物は、乾燥すると、がラス様固形 物に変わる。この固形物は、一様に細かく粉砕することができ、そのまま使用す ることができる。この合成にその他の溶媒、たとえば水またはアセトニトリル、 アセトン、インプロパツール、ｎ−プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ドおよびエチレングリコールの水性混合物を使用した場合には、この所望の生成 物は得られない。スクラルフェートを生成する方法から、その総合化学的方法を 僅かに変えることによって、独特の物理化学的特徴を有する合成生成物（本明細 書において、ＡＡＩ　−１Ｑ　Ｑ　Ｑ　ｉと称する）が得られる。

本発明に係るこの固形生成物は、有意の量の有機変性剤または補助溶剤を含有し てｂない水性媒質と接触させると、たとえばアルカリ性、酸性、中性またに等張 性の条件の下では、粘着性の物質に変化する。スクラルフェートは、消化器管内 におけるような水性酸と接触した場合にだけ、活性の粘着性物質を形成し、生化 学的に格別の差異を有する。

ル、インプロパツール、プロパツール、アセトン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ ド、四塩化炭素およびテトラヒドロフラン中で不溶性である。この化合物は水に より、生物学的に活性な粘着性物質を形成する。この化合物は、鉱酸中で、分解 をともなって溶解する。

本発明に係るこの化合物は、反復して行なわれた分析によって、すなわち赤外分 光分析、核磁気共鳴吸収分析、ラマン（Ｒａｍａｎ）スペクトル分析および元素 分析によって、スクラルフェートとさらに明確に区別することができた。

スクラルフェート之本発明に係るこの化合物との多くの試料の６８ＭＨ２固体相 １３Ｃ−核磁気共鳴吸収分析値を比較した。炭素核に対するアルミニウムイオン の影響は、スペクトルピークを拡大した；しかしながら、主要な差違が、繰返し 見い出された。この化合物に見い出される約７８．５　ｐｐｍのショルダーは、 スクラルフ固体相１Ｈ−核磁気共鳴分析を行ない、本発明に係るこの化合物とス クラルフェートとを比較した。これらのスペクトルは典型的に広いラインを示す 。この種の分子に関して、Ｃれらのラインは、アルミニウムの影響によって特に 広げられる。この種の分子（有機化合物の水酸化アルミニウム錯体）のスペクト ルは、−ＯＨ基のＩＨによって支配される。スクラルフェートおよび本発明に係 るこの化合物は両方ともに、類似のスペクトルを有する、すなわちこれらは、鮮 鋭な構造でない、単一の広いピークを示す。これらの広いピークをさらに細かく 検討すると、これら２種の物質のピークの巾が異なることが判る。ピークの巾は 、そのピークを生じさせたプロトンの数のスピン−格子弛緩時間、Ｔｏの尺度で ある。漸進飽和技術（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｔｅｃｈ ｎｉｑｕｅ　）を使用して、４種のスクラルフェート試料および４種の本発明に 係るこの化合物の試料に関して、Ｔ１を測定した。この実験の結果を表１に示す 。これらのデータは、ヒドロキシルプロトンの化学的環境が、ＡＡＩ−１０００ １とスクラルフェートとでは異なっていることを示唆している。この技スクラル フェートおよびＡＡＩ　−１０００１に対するＴ１測定の結果 Ａ　Ｉ９．３±１．８　ＡＡＩ−１０００１−Ａ　６７．０±３゜１Ｂ　１５． ２±１．Ｉ　ＡＡＩ−１０［］０１−８　４４．９±６．７ＣＩ３．５±１．５ 　ＡＡＩ−１０００１−０６６，３±３．５Ｄ　Ｉ２．２±２．４　ＡＡＩ−１ ［］００１−Ｄ　３５．０ＡＡＩ　−１０００１およびスクラルフェートの臭化 カリウム分散液赤外スペクトルの比較はまた、これらの物質の構造的差違を示す 。このスペクトルは、両方の物質において、水ならびに−ＯＨおよび−ｏｓｏ３ 官能性基の存在を示す。しかしながら、ＡＡｒ−１０００１は、約１５８５〜１ ４０５ｃｍ−１に追加の強いバンドおよび約１４５０〜１４６０ｃｍ−１に追加 の弱いバンドを有する。さらに、ＡＡＩ　−１０００１１ｄ、、２８ｏｏ〜６ｏ ｏ。

α−１領域の追加のさらに広いバンドによって、２８００〜３６００ｃｍ−１に さらに広いバンドを有する。これら６つのバンドは一緒になって、アンモニウム イオン（ＮＨ４＋）の存在を示している。スクラルフェートの赤外スペクトルで は、これらのバンドが欠落している。

スクラルフェートおよびＡＡＪ　−１０００１のラマンる。格別の差違は、スペ クトルの６００　ｃｍ−”〜１８ｏ６（ｍｌ”フィンが〜プリント領域に見られ 、これは化学構造が異なることを示している。ヒドロキシル領域（２Ｄ００Ｃｒ ｎ−１〜３８００ｃｍ−１）では、バンドの強さおよび位置の点で、さらにほの かな差違が存在する。

これらの差違はまた、２８１［の分子が異なることを示している。

本発明に係るこの化合物のスペクトル特性は、反復性であシ、示差的である。本 発明に係るこの化合物の正確な分子構造は不明であり、現時点では、確認するこ とができなりが、このＡＡＩ　−１Ｑ　Ｑ　Ｑ　ｌがスクロースオクタスルフェ ートのアンモニウムテトラゾカーアルミニウム錯体であるものと見做すことがで きる。

上記の実験から、当業者は、本発明の新規化合物が独特のものであることを認識 するであろう。本発明に係る、この自由流動性の白色粉末状物は、成る種の補助 溶剤、たとえば酸性、塩基性、中性または等優性の溶液とではなく、いずれか水 性の液体と接触すると、表面に容易に接着する粘着性の半固体状になる。スクラ ルフェートが、潰瘍を処置するための医薬形態であされている［　Ｒ，Ｎａｇａ ｓｈｉｍａによるＪ、　Ｃ１１ｎ、　Ｇａ５ｔｒｏ−ｅｎｔｅｒａｌ、　３　＋ 　１　［１３〜１１０頁Ｃ１９８１年）〕。

これら２穐の分子は、この物理的特性の点でも、明白に異なっている。

本発明に係るこの生成物は、中性、塩基性またに等優性の水性媒質中で粘着性に なるので、医師にとって、強力な利点を有する。この生成物は、酸減少剤、たと えばＨ２−アンタゴニスト、アトロピン様作用剤または無機中和剤、たとえば炭 酸カルシウムまたは重炭酸カルシウムとともに投与することによって、中性の消 化器管をスクラルフェートと同様に処置することができる。さらにまた、本発明 に係るこの化合物は、傷を有する部位で、等張体液が顆粒状化合物を活性の粘着 性物質に変える場所である傷を有する部位に、直接に施用することによって、異 常表面状態、たとえば外傷、潰瘍、露出のう胞、摩擦傷などの処置に使用する０ とができる。

本発明に係るこの生成物は、身体内（経口）投与あるいは皮膚、口腔または直腸 への局所投与用の糧々の医薬投与単位形態に配合することができる。このような 投与形態は、錠剤、顆粒、懸濁液、カプセル剤、カブレット、キャンディ、トロ ーチ、粉末、ならびにバンドエージ、ドレッシング、軟膏または生薬であること ができる。経口投与の場合の投与量は、スクラルフェートの揚句に使用される投 与量と同一である。局所用製剤は、５％までの活性成分を含有することができる 。経口投与の場合には、Ｃの化合物は、別稿の抗潰瘍剤と、良好に組合せること ができる。経口製剤用担体は経口摂取できる液状または固体状の投与単位形態の いずれでもよい。

前記したように、本発明の最終工程の化学反応は、使用する溶媒および反応剤の 添加順序に基本的に依存する。アルコール系溶剤中のアルミニウムクロロヒトレ ート〔Ａｔ２（ＯＨ）５Ｃ４・２Ｈ，○〕約８モル当量を同一溶剤中のスクロー スオクタアンモニウムスルフェート１当量に■つくり添加する。乙のアルミニウ ム塩を過剰量で使用することによって、完全な錯体の生成を確保することができ る。室温が好ましい。温度の変化が臨界的であることは見い出されなかった。

この水性反応のための有機補助溶媒はメタノールおよびエタノールに制限され、 これによって、良好な取り扱い易い物性を有する生成物が得られる。この水性混 合物は、水中の約２０チ〜８０チアルコールであることができる。アルコールに よって、約２０チ〜４Ωチを使用すると好ましい。エタノールは好適な補助溶媒 である。前記した、最も関連性を有する公知刊行物である米国特許第３，４３２ ，４８９号には、スクラルフェート製造における溶媒として、水だけが記載され ている。溶媒に係る上記要件の必須性は、当該反応を水単独中で、あるいはその 他の水混和性有機溶剤中で行なった場合には、本発明に係るＡＡＩ　−１０００ １で示される、望ましい、上記の物理化学的特徴を有する化合物をもたらさない という事実によって証明される。

この反応経路は迅速に進行し、添加時間は通常、１〜３時間であり、次いで本発 明に係る錯体化合物が溶液から分離する。生成物は、分離し、洗浄し、次いで乾 燥させ、所望の生成物を得る。

次側は本発明の態様であり、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきでは ない。

例　１ 温度を４０〜５０℃に維持し、激しく攪拌しながら、クロロスルホン酸（３９４ ，４ｇ、３．３９モル）を、２−ぎコリン（１２２６ｇ、１３．２モル）にゆっ くり加える。微細粉末状のスクロース（１４０ｇ、０．４１モル）を加え、この 混合物を、５５〜６５℃でさらに１時間攪拌する。温度を３０℃以下に維持しな がら、水性アンモニア（１４％）を加え、−を７．５〜８．０ニする。試薬級ア ルコール（０，５１）を加え、油状生成物が固化するまで、攪拌を継続する。こ の固形生成物を濾別し、試薬級エタノール（４００１Ｍ！、）で洗浄し、次いで 減圧（０，５朋Ｈｇ　）の下に、４５〜５０℃で１２時間乾燥させる。この生成 物を水性試薬級エタノール（５０１５０）１０００＋１１／から再結晶させ、純 粋なスクロースオクタスルフェートアンモニウム塩４４１　ｇ場合により、スク ロースオクタスルフェートナトリウム塩を、スクロースオクタスルフェートアン モニウム塩（２０ｇ）を水（１００ｆｆｌＪ）中に溶解することによって製造す ることができる。水性水酸化ナトリウム（２０％）を加え、−を８〜９にする。

試薬級エタノールを加え、スクロースオクタスルフェートナトリウム塩を沈殿さ せる。この塩を濾別し、次いでアンモニウム塩の場合と同様に、乾燥させる。

例　２ スクロースオクタスルフェートアンモニウム塩（７５ｇ）を蒸留水（２６３ｍＪ ）に溶解し、室温で激しく攪拌しながら、水性アルコール中の５０％アルミニウ ムクロロヒトレート１３５０ｍＪ中に、４〜６時間にわたって、ゆっくり加える 。この混合物を１２時間放置する。

この混合物を遠心処理し、傾斜処理し、次いで蒸留水（５００ｍ／）を加える。

この混合物を激しく振シまぜ、次いで遠心処理する。この洗浄処理をさらに４回 反復する。この混合物を濾別し、含水生成物を、所望により、５５℃で１２時間 乾燥させ、スクロースオクタスルフェート塩基性アルミニウム錯体１２５ｇを得 る。

例　６ スクロースオクタスルフェートアンモニウム！　（２００ｇ）を蒸留＊＞　（６ Ｑ、　Ｑ　ｍｌ　）に溶解し、激しく攪拌しなムクロロヒドレート５７６ｇの溶 液に、４〜６時間にわたり、ゆっくり加える。この混合物に、水１ｔを加える。

攪拌を１〜３時間継続する。この混合物を一夜にわたり放置し、次いで遠心処理 する。洗液を傾斜により除去し、次いで水２ｔを加える。この混合物を激しく振 りまぜ、次いで遠心処理する。この洗浄処理を４回繰返す。この含水生成物を、 ５５℃で１２時間乾燥させ、スクロースオクタスルフェート塩基性アルミニウム 錯体生成物６６２ｇを得る。下記のデータは、上記と同一の規模で行なった３回 の実験の結果を示すものである。

３−０４０　８８．０　６．０５　３．６　１１．６６　１９．５５７．４３３ −０４１　８８．４　５．８６３．９　１１．５１　１Ｂ、４５７．８７３−０ ４２　９０．６　５．５　３．３　１０．６　１７．８　８．６４例　４ 上記例２および例６と同様にして製造された、高力価スクラルフェートを、５チ （重量／容積）〜５０チ（重量／容積）の範囲で含有する、経口投与用懸濁液を 以下に記載のとおりに調製した。スクラルフエート原料物質の水性スラリーを、 ホモ−ミキサーを使用し、ゴム溶液と混合した。連続ホモシネ−ジョンを行ない ながら、せ呼剤、サッカリンまたはシ“ヨ糖、および保存剤、安息香酸すｌ−Ｉ Ｊウム塩と混合した。所望の容積にするのに充分の水を加え、ホモシネ−ジョン を継続風味付与剤、たとえばペパーミントを加え、この最終混合物を均質化した 。

水中の４チ（ｗ／ｗ） 安息香酸ナトリウム　ＣＪ、２１　０．２９　０．２ｇ０．２ｇ０．２ｇサッカ リン　−０，２ｇ− ショ糖　３０ｇ３０ｇ３０．！ｉ’　−１３，３ｇペパーミント７し０−”ＥＩ 　０．５ｍ７！３．５ｍｌ　０．２ｓｔ／　０．２ｍｌこの懸濁液を市販用に適 当な容器に詰める。

成人の場合に、１２指腸潰瘍の短期間処置に対して、懸濁液す３（スクラルフェ ート１ｇに等しい）のティースプーン１杯を、１日４回、経口投与する。

このスクラルフェート経口投与用懸濁液を調剤する際に、この懸濁液の口当りの 良さおよび物理的安定性ががムの存在およびショ糖の使用量に依存することが見 い出されキ。この懸濁液の粉っぽい味覚は、がムを省略することにより、またシ ョ糖の量を約６０％（重量／容積）以上に増加することによって、強められる。

このがムは、アルザネート類１．アラビアがム、トラがカントがム、グアがム、 ペクチン、デンタンがム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、ヒドロキシエチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロー スから選択することができる。がムは懸濁液に許容される粘度を付与するのに充 分の量で使用する。

懸濁液中にショ糖だけが存在すると、懸濁液がケーキ状になる傾向が付与され、 再懸濁が困難になる。ショ糖をがムと組合せて使用する場合には、ショ糖は３［ ］１％重量／容積）以下で使用することが奨められる。

例　５ アルミニウムクロロヒトレート（：Ａｔ２（ＯＨ）　５Ｃ４・２Ｈ２０］（０， １２０モル）の５０％水性エタノール性溶液３８ｍ１を、６０％水性エタノール 溶液３３＋ｍで稀釈する。

この溶液を、室温で攪拌しながら、スクロースオクタアンモニウムスルフェート の溶液（６０％水性エタノール７５０　ｍｌ中の０．０１５モル）中に、１〜６ 時間にわたって、滴下して加える。

白色粉末状沈殿を遠心分離し、次いで多量の６０％水性エタノールで洗浄する。

この含水生成物はそのまま使用することができ、あるいは５０℃で４時間乾燥さ せることができる。収率は約１００チである。

この生成物の純度はそのままで、８１．６％であり、そしてその無水物の純度は ９７．６％である。前記したとおりに、この生成物（ＡＡＩ−１０００１）は、 自由流動性であり、身体内部の、および特に外部の、両方の傷の処置に特に有用 である。

上記方法による４回の実験の分装置を以下に示す（水に関して補正した）。

ＡＡＩ−１０００１−Ｅ　６．８９　３．０７　０．９　１２．３６　１９．０ 　−ＡＡＩ−１０００１−Ａ　７．０３　２．６７　１．０　１２．０８　１９ −５　−ＡＡＩ−１０００１−Ｂ　７．２５　３．１０　１．１６　１１．５３ 　１９．２　−ＡＡＩ−１０００１−Ｃ７，２５３，［］０　１．１０　１２． ０９　１８．８　−ｘ　７．１１　２．９６　１．０４　１２−０！１　１９． １　−スクロースオクタスルフェートアンモニウム塩は例１に記載のとおりに製 造する。

アルミニウムクロロヒトレートの５０チ溶液１９ゴを、６０チ水性メタノール１ ０Ｉ１１７！で稀釈する。この溶液を、室温で攪拌しながら、スクロースオクタ スルフェートアンモニウム塩の溶液（６０チ水性メタノール３７５ｍＡ’中の９ ．０８　ｇ　）中に、０．５時間にわたって、滴下して加える。白色粉末を濾取 し、次いで減圧の下に乾燥させる。ＡＡＩ　−１０００１の総重量は１６．４３ ｙである。この生成物の純度は、そのままで７６．８　％であり、そしてその無 水物の純度は９０．５％である。

チ ＣＨＮ　５ ＡＡＩ−ＩＤＣＪ０１−Ｆ　６．７５　２．５６　１．０８　１２．２３ＦＩＧ 、２Ａ 国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．スクラルフエートまたはＡＡＩ−１０００１の製造方法であつて、 （イ）スクロース１当量を、約４０〜５０℃の温度で１〜２時間、少なくとも８ 当量のクロロスルホン酸と反応させ、しかもこのクロロスルホン酸は予め、ピリ ジンまたは２−ピコリンと混合し、反応させておく；（ロ）２５℃以下の温度で 、水性アンモニアを加え、この反応混合物のｐＨを約７．５〜８．０にする；（ ハ）所望により、過剰量のメタノール、エタノールまたは２−プロパノールを加 えて、スクロースオクタスルフエートアンモニウム塩を分離する；（ニ）所望に より、この分離された塩を水性エチルアルコールからの再結晶により精製する； （ホ）この塩を、約１：８のモル比で、アルコール性溶媒中でアルミニウムクロ ロヒドレートと反応させる； （ハ）室温で、この反応を完了させ、次いで生成物を分離する； （ト）この生成物を水で洗浄することによつて精製し、上記生成物を含水形態で 生成する；次いで（チ）所望により、上記含水形態の生成物を乾燥させ、粉末形 態の生成物を得る； −ことよりなる製造方法。
2. ２．工程（イ）において、２−ピコリンを使用する、請求項１の方法。
3. ３．工程（ト）に心ける生成物が含水形態である、請求項１の方法。
4. ４．上記形態が高力価スクラルフエートの水性スラリーである、請求項５の方法 。
5. ５．上記スクラルフエートが、３０ミクロンまたはそれ以下の粒子サイズを有す る、請求項４の方法。
6. ６．上記スクロースオクタスルフエートアンモニウム塩を単離および精製するこ となく、工程（ホ）で直接に使用する、請求項１の方法。
7. ７．スクラルフエートの製造方法てあつて、スクロースオクタスルフエートアン モニウム塩を、室温において、アルコール性溶媒中のアルミニウムクロロヒドレ ートの少なくとも８当量に加えることよクなる製造方法。
8. ８．アルコール性溶媒がエタノールである、請求項７の方法。
9. ９．アルコール性溶媒が水性エタノールである、請求項７の方法。
10. １０．８当量のアルミニウムクロロヒドレートを使用する、請求項９の方法。
11. １１．ＡＡＩ−１０００１の製造方法であつて、アルコール性媒質中のアルミニ ウムクロロヒドレート少なくとも８モル当量を、アルコール性媒質中の、スクロ ースオクタアンモニウムスルフエート１モル当量にゆつくり加えることによつて 、上記アルミニウムクロロヒドレートをキ記スクロースオクタアンモニウムスル フエートとアルコール性媒質中で反応させることよりなる製造方法。
12. １２．水性エタノールが媒質である、請求項１１の方法。
13. １３．水性メタノールが媒質である、請求項１１の方法。
14. １４．水性エタノールが２０〜４０％エタノールである、請求項１２の方法。
15. １５．反応時間が、０．５〜５時間である、請求項１３の方法。
16. １６．沈殿した生成物を分離し、アルコール性溶剤またはアセトンで洗浄し、乾 燥させ、次いで粉砕する、請求項１５の方法。
17. １７．スクラルフエートと類似の構造を有するが、スクラルフエートとは異なる スペクトル分析値か工び元素分析値を有し、かつまたスクラルフエートとは異な る物理化学的性質を有し、ＡＡＩ−１０００１と命名された、白色粉末状化合物 。
18. １８．請求項１〜７１たは１１〜１６の方法によつて製造される、請求項１７の 化合物。
19. １９．調剤投与単位形態中にＡＡＩ−１０００１を含有する、傷を局所的に、ま たは潰瘍を経口的に、処置するための医薬組成物。
20. ２０．局所投与単位形態中にＡＡＩ−１０００１を含有する、皮膚のすり傷、病 巣または創傷を処置するための、請求項１９の組成物。