CN112961067A - 一种盐酸米诺环素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸米诺环素的合成方法，包括步骤：(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基四环素；(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7‑胺基‑6‑去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素；(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。本发明方法制备的盐酸米诺环素的具有合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化的优势。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种盐酸米诺环素的合成方法。
背景技术
盐酸米诺环素，又称二甲胺四环素或美满环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。它能与t-RNA结合，达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。抗菌谱与四环素相近，对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰阴性菌中的淋病奈瑟球菌均有很强的作用；对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。
盐酸米诺环素，Minocycline hydrochloride，CAS：13614-98-7，嫩黄色-橙色非晶形的固体，溶解于水，略溶于乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液中。
盐酸米诺环素结构式如下式所示：
虽然现有技术已经报导了盐酸米诺环素的合成方法，但是它们具有一种或多种缺点，如使用昂贵试剂和催化剂，工艺操作繁琐，纯化操作难度大、收率低和纯度低、异构超标等，从而限制的盐酸米诺环素的工业化生产。
因此，本领域亟需开发一种合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化生产盐酸米诺环素的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化生产盐酸米诺环素的方法。
本发明的一个方面提供一种盐酸米诺环素的合成方法，所述的方法包括步骤：
(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7-胺基-6-去甲基四环素；
(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；
(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的去甲基金霉素为游离去甲基金霉素或去甲基金霉素盐。
优选地，所述的去甲基金霉素盐为盐酸去甲基金霉素。
优选地，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂选自下组：三乙胺、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)，或其组合。
优选地，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂包括DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
优选地，所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物选自下组：四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯，或其组合。
优选地，所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物为双(三苯基膦)二氯化钯。
优选地，所述步骤(1)中，所用的胺化试剂选自下组：氨水、氨气、液氨，或其组合。
优选地，所述步骤(1)中，所用的胺化试剂包括氨水。
优选地，所述步骤(1)中，所用的胺化试剂包括25-28％氨水，较佳地27wt％氨水。
优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为20～60℃，较佳地30～50℃，较佳地40-50℃，更佳地45℃。
优选地，步骤(1)中，所述反应的时间为6-10h，较佳地7-9h，较佳地8h。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在氢气的气氛下进行。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2.5-3.5MPa，更佳地3.0MPa。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在高压釜中进行。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在高压釜中进行，所述的高压釜中的氢气压力为2～5MPa，较佳地2.5-3.5MPa，更佳地3.0MPa。
优选地，所述步骤(1)中，所述去甲基金霉素与所述钯金属络合物的重量比为10-30:1，较佳地15-25:1，更佳地17-23:1，最佳地20:1。
优选地，所述步骤(1)中，所述去甲基金霉素与所述胺化试剂的重量比为1-8:1，较佳地2-5:1，更佳地2.7-3.8:1，更佳地3.0-3.5:1，最佳地3.2-3.4:1。
优选地，所述步骤(1)中，所述去甲基金霉素与所述胺化试剂的摩尔比为1:1-8，较佳地1:1-5，更佳地1:1.5-3，更佳地1:2-3。
优选地，所述步骤(1)中，所述去甲基金霉素与所述第一有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1:3-10，较佳地1:4-8，更佳地1:5-7，更佳地1:6。
优选地，所述步骤(1)中，所述的反应得到的反应液经第一分离纯化得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的第一分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液加入到醇溶剂中，结晶，得到晶体经干燥得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的醇溶剂与所述的第一有机溶剂的体积比为3-7：1-5，较佳地4-6:2-4，更佳地5:3。
优选地，所述的醇溶剂与所述的反应液的体积比为3-7：1-5，较佳地4-6:2-4。
优选地，所述的醇溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇，或其组合。
优选地，所述的丙醇包括异丙醇。
优选地，所述结晶的温度为-10℃至0℃，更佳地-7℃至-3℃，最佳地-5℃。
优选地，所述结晶的时间为2-3h，更佳地2.3-2.7h，最佳地2.5h。
优选地，所述的第一分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液加入到醇溶剂中，搅拌析出固体，然后降温至-7℃至-3℃析晶，析晶2-3h，过滤，滤饼经干燥得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的干燥是在35-45℃下进行减压干燥。
优选地，所述的第一分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液加入到异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-5℃析晶，析晶2.5h，过滤，滤饼在40℃以下减压干燥，得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的步骤(1)中，得到的7-胺基-6-去甲基四环素的收率大于90％，较佳地≥95.0％，更佳地≥97.0％，更佳地≥99.0％，更佳地95.0-96.0％，最佳地95.4-96.0％。
优选地，所述的步骤(1)中，得到的7-胺基-6-去甲基四环素的纯度≥95％，较佳地≥97％，更佳地≥99.0％，更佳地≥99.5％，更佳地≥99.9％，最佳地99.5-99.8％。
优选地，所述的步骤(1)包括：
在高压釜中，投入盐酸去甲基金霉素45-55g、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)250-350ml、双(三苯基膦)二氯化钯2-3g、25-28％氨水10-20g，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2.5-3.5MPa，在40-50℃下反应7-9h，得到反应液，将反应液倒入450-550ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-10℃至0℃析晶，析晶2-3h，过滤，滤饼经减压干燥(优选在30-50℃减压干燥)，得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的步骤(1)包括：
在高压釜中，投入盐酸去甲基金霉素48-52g、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)290-310ml、双(三苯基膦)二氯化钯2.3-2.7g、27％氨水13-17g，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2.8-3.2MPa，在43-47℃下反应7.8-8.2h，得到反应液，将反应液倒入490-510ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-7℃至-3℃析晶，析晶2.3-2.7h，过滤，滤饼经减压干燥(优选在35-45℃减压干燥)，得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的步骤(1)包括：
在高压釜中，投入盐酸去甲基金霉素50g、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)300ml、双(三苯基膦)二氯化钯2.5g、27％氨水15g，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为3MPa，在45℃下反应8h，得到反应液，将反应液倒入500ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-5℃析晶，析晶2.5h，过滤，滤饼在40℃下减压干燥，得到7-胺基-6-去甲基四环素42.4g。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的7-胺基-6-去甲基四环素由步骤(1)制备而得。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂包括C1-C7醇溶剂。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂包括甲醇。
优选地，所述的步骤(2)中，所述第一催化剂包括铑炭催化剂。
优选地，所述铑炭催化剂中，铑的含量为3-7wt％，较佳地4-6wt％，更佳地5wt％，以铑炭催化剂的重量计。
优选地，所述的步骤(2)中，所述铑炭催化剂中，含55-60wt％水作为稳定剂，以铑炭催化剂的重量计。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第一酸试剂选自下组：甲烷磺酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸，或其组合。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第一酸试剂包括硫酸。
优选地，所述的硫酸包括浓硫酸。
优选地，所述的浓硫酸的硫酸含量≥98％，优选为98％。
优选地，所述的步骤(2)中，所述反应的温度为20～60℃，较佳地30～50℃，较佳地35-45℃，更佳地40℃。
优选地，步骤(2)中，所述反应的时间为6-10h，较佳地7-9h，较佳地7.5-8.5h，较佳地8h。
优选地，步骤(2)中，所述的反应在氢气的气氛下进行。
优选地，步骤(2)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2-3MPa，更佳地2.5MPa。
优选地，步骤(2)中，所述的反应在高压釜中进行。
优选地，步骤(2)中，所述的反应在高压釜中进行，所述的高压釜中的氢气压力为2～5MPa，较佳地2-3MPa，更佳地2.5MPa。
优选地，所述的步骤(2)中，所述7-胺基-6-去甲基四环素与所述第一酸试剂的重量比为1-10:1，较佳地3-5:1，更佳地3.5-4.5:1，最佳地4:1。
优选地，所述步骤(2)中，所述7-胺基-6-去甲基四环素与所述第一催化剂的重量比为1-20:1，较佳地5-15:1，较佳地8-12:1，更佳地9-11:1，最佳地10-11:1。
优选地，所述步骤(2)中，所述7-胺基-6-去甲基四环素与所述第二有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1:5-30，较佳地1:10-25，更佳地1:10-20，更佳地1:13-17，更佳地1:13-15。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的反应得到的反应液经第二分离纯化得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的第二分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液过滤，滤液加入到水中，调节pH至6.8～7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱，依次用水、甲醇进行洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的水与所述第二有机溶剂的体积比为0.5-1.5：0.5-1.5，较佳地0.8-1.2:0.8-1.2，更佳地1:1。
优选地，所述的HP-20大孔吸附树脂柱的填料的直径与高度的比值为1:2-10，较佳地1:3-8，更佳地1:4-6，最佳地地1:5。
优选地，所述的HP-20大孔吸附树脂柱的填料的直径为2-12cm，较佳地3-10cm，更佳地4-8cm，更佳地5-7cm，最佳地6cm。
优选地，所述的HP-20大孔吸附树脂柱的填料的高度为10-50cm，较佳地20-40cm，更佳地25-35cm，最佳地30cm。
优选地，用水进行洗脱的用量为3-8个柱体积的水，较佳地4-6个柱体积的水，较佳地5个柱体积的水。
优选地，用甲醇进行洗脱的用量为1-4个柱体积的水，较佳地1-3个柱体积的水，较佳地5个柱体积的水。
优选地，所述的pH为7.0。
优选地，用碱调节pH。
优选地，所述的碱包括氢氧化物如氢氧化钠。
优选地，所述的碱包括20-30wt％氢氧化钠水溶液。
优选地，所述的步骤(2)中，得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的收率≥88％，较佳地≥90％，更佳地≥95％，更佳地88-92％。
优选地，所述的步骤(2)中，得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的纯度≥97％，更佳地≥98.0％，更佳地≥98.5％，更佳地≥99％，更佳地99.5％，最佳地98.7-99.2％。
优选地，所述的步骤(2)包括：
将7-胺基-6-去甲基四环素，投入到反应釜中，加入550-650ml甲醇，8-13g98％浓硫酸，加入2-6g 5％铑炭催化剂，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2-3MPa，在35-45℃下反应7-9h，得到反应液；将反应液过滤，滤液加入580-620ml去离子水后，用20-30wt％氢氧化钠水溶液调节pH至6.8-7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱(优选地，树脂柱的填料的直径为4-8cm，高度25-35cm)，先用4-6个柱体积的去离子水洗涤，再用1-3个柱体积的甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素固体。
优选地，所述的步骤(2)包括：
将7-胺基-6-去甲基四环素，投入到反应釜中，加入590-610ml甲醇，10-11.5g98％浓硫酸，加入3.5-4.5g 5％铑炭催化剂，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2.3-2.7MPa，在38-42℃下反应7.5-8.5h，得到反应液；将反应液过滤，滤液加入590-610ml去离子水后，用23-27wt％氢氧化钠水溶液调节pH至6.8-7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱(优选地，树脂柱的填料的直径为5-7cm，高度28-32cm)，先用5个柱体积的去离子水洗涤，再用2个柱体积的甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的步骤(2)包括：
将7-胺基-6-去甲基四环素，投入到反应釜中，加入600ml甲醇，10.6g 98％浓硫酸，加入4g 5％铑炭催化剂，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2.5MPa，在40℃下反应8h，得到反应液；将反应液过滤，滤液加入600ml去离子水后，用25wt％氢氧化钠水溶液调节pH至7.0，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱(树脂柱的填料的直径为6cm，高度30cm)，先用5个柱体积的去离子水洗涤，再用2个柱体积的甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素由步骤(2)制备而得。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂包括C1-C7醇溶剂。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂包括甲醇。
优选地，所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、和碘甲烷中的一种或多种。
优选地，所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛。
优选地，所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛水溶液。
优选地，所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛水溶液，所述甲醛的重量分数为35-40wt％，较佳地37wt％，以甲醛水溶液的重量计。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第二催化剂包括Pd/C催化剂。
优选地，所述Pd/C催化剂的含水量为45-55wt％，较佳地50wt％。
优选地，在所述Pd/C催化剂中，Pd的含量为1-10wt％，较佳地2-8wt％，更佳地3-7wt％，更佳地4-6wt％，最佳地5wt％。
优选地，在所述Pd/C催化剂中，所述Pd/C催化剂的含水量为50wt％，Pd的含量为5wt％。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第二酸试剂选自下组：硫酸、盐酸，或其组合。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第二酸试剂包括盐酸。
优选地，所述的盐酸包括浓盐酸。
优选地，所述的浓盐酸中，氯化氢质量分数为36-38％。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应的温度为15-35℃，较佳地20～30℃，较佳地23-27℃，更佳地25℃。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应的时间为5-9h，较佳地6-8h，更佳地6.5-7.5h，更佳地7h。
优选地，步骤(3)中，所述的反应在氢气的气氛下进行。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为0.5-1.5MPa，较佳地0.6-1.0MPa，更佳地0.8MPa。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在高压釜中进行。
优选地，步骤(3)中，所述的反应在高压釜中进行，所述的高压釜中的氢气压力为0.5-1.5MPa，较佳地0.6-1.0MPa，更佳地0.8MPa。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述第二酸试剂的重量比为0.5-1.5:0.5-1.5，较佳地0.8-1.2:0.8-1.2，更佳地0.9-1.3:1。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述第二催化剂的重量比为1-10:1，较佳地2-8:1，更佳地3-7:1，更佳地4-6:1，最佳地5:1。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述第三有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1:5-25，较佳地1:5-20，更佳地1:5-15，更佳地1:8-12，更佳地1:9-10。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述烷基化试剂的重量比为1:0.5-8，较佳地1:1-8，较佳地1:1-5，较佳地1:1-3，较佳地1:1.5-3，更佳地1:2-3，更佳地1:2-2.5，更佳地1:2.1-2.3。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与甲醛的重量比为0.5-2:1，较佳地0.8-1.5:1，更佳地1-1.5:1，更佳地1-1.4:1，最佳地1.2-1.3:1。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述烷基化试剂的摩尔比为1:3-30，较佳地1:5-20，较佳地1:5-15，较佳地1:8-15，较佳地1:8-12，更佳地10-12。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与甲醛的摩尔比为1:3-30，较佳地1:5-20，较佳地1:5-15，较佳地1:8-15，较佳地1:8-12，更佳地10-12。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的反应得到的反应液经第三分离纯化得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的第三分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液过滤，将滤液减压浓缩至1/3-1/5(较佳地1/4)体积，调节pH至3.8-4.2后，结晶，得到晶体经干燥得到盐酸米诺环素。
优选地，所述结晶的温度为0-10℃，更佳地3-8℃，最佳地5℃。
优选地，所述结晶的时间为2-3h，更佳地2.3-2.7h，最佳地2.5h。
优选地，所述的pH至4.0。
优选地，用碱调节pH。
优选地，所述的碱包括氨水。
优选地，所述的碱包括25-28％氨水，较佳地27wt％氨水。
优选地，所述的干燥是在35-45℃下进行减压干燥。
优选地，所述的第三分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液过滤，将滤液减压浓缩至1/3-1/5(较佳地1/4)体积，调节pH至3.8-4.2后，3-8℃结晶2.3-2.7h，得到晶体经干燥得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的步骤(3)中，得到的盐酸米诺环素的收率大于90％，较佳地≥95.0％，更佳地≥97.0％，更佳地≥99.0％，更佳地90.0-95.0％，更佳地90.0-93.0％，最佳地90.5-91.5％。
优选地，所述的步骤(3)中，得到的盐酸米诺环素的纯度≥95％，较佳地≥97％，更佳地≥99.0％，更佳地≥99.5％，更佳地98.5-99.5％，最佳地98.5-99.2％。
优选地，所述的步骤(3)包括：
将32-40g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和320-360ml甲醇投入到高压釜中，加入30-36g浓盐酸，搅拌溶解，加入6.8-7.6g 5wt％Pd/C(50％)和73-80g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为37wt％)，氮气置换后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为0.6-1.0MPa，在20-25℃下反应6-8h，得到反应液；将反应液过滤除去Pd/C，收集滤液，35-45℃下减压浓缩至1/3-1/5体积，加入25-28％氨水调节pH至3.8-4.2后，3-8℃结晶2-3h，过滤后将滤饼干燥得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的步骤(3)包括：
将34-38g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和330-350ml甲醇投入到高压釜中，加入31-35g浓盐酸，搅拌溶解，加入7.0-7.4g 5wt％Pd/C(50％)和75-80g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为37wt％)，氮气置换后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为0.7-0.9MPa，在23-27℃下反应6.5-7.5h，得到反应液；将反应液过滤除去Pd/C，收集滤液，35-45℃下减压浓缩至1/3-1/5体积，加入25-28％氨水调节pH至3.8-4.2后，3-8℃结晶2-3h，过滤后将滤饼干燥得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的步骤(3)包括：
将36.0g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和340ml甲醇投入500ml高压釜中，加入33.1g浓盐酸，搅拌溶解，加入7.2g 5wt％Pd/C(50％)和77.1g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为37wt％)，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为0.8MPa，在25℃下反应7h，得到反应液；将反应液过滤除去Pd/C，收集滤液，40℃下减压浓缩至1/4体积，加入27％氨水调节pH至4.0后，5℃结晶2.5h，过滤后将滤饼40℃下减压干燥得到成品盐酸米诺环素。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
附图说明
图1为7-胺基-6-去甲基四环素的HPLC图谱，其中，保留时间2.455min为7-胺基-6-去甲基四环素的峰。
图2为7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的HPLC图谱，其中，保留时间3.405min为7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的峰。
图3为盐酸米诺环素的HPLC图谱，其中，保留时间13.895min为盐酸米诺环素的峰。
具体实施方式
本发明开发一种盐酸米诺环素的合成方法，所述方法以去甲基金霉素为原料，经胺化、脱羟基、烷基化三个步骤得到高收率和高纯度的盐酸米诺环素。本发明所述的盐酸米诺环素的合成方法，大大缩短了合成步骤，工艺操作简单，大幅提高了收率和纯度，避免采用昂贵和毒性大的试剂和催化剂，降低了成本，减少了三废的产生，环保且经济，适合工业化生产。
术语
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“Pd/C”、“Pd/C催化剂”与“Palladium on Carbon”可互换使用。
如本文所用，术语“5wt％Pd/C(50％)”是指在Pd/C催化剂中，Pd的含量(干基％)为5wt％，含水量为50wt％。
如本文所用，浓盐酸的浓度为36％-38％。
如本文所用，“HPLC”是指高效液相色谱法。
如本文所用，25-28％氨水是指含氨25-28wt％的水溶液，例如27％氨水是含氨27wt％的水溶液。
7-胺基-6-去甲基四环素的合成
本发明提供一种7-胺基-6-去甲基四环素的合成方法，所述的方法制备的7-胺基-6-去甲基四环素具有高纯度和高收率等优势。
在本发明的一个优选例中，所述的7-胺基-6-去甲基四环素的合成方法包括：
(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7-胺基-6-去甲基四环素；
优选地，所述的去甲基金霉素为游离去甲基金霉素或去甲基金霉素盐。
优选地，所述的去甲基金霉素盐为盐酸去甲基金霉素。
优选地，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂包括(但不限于)：三乙胺、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)，或其组合。
优选地，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂包括DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
优选地，所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物包括(但不限于)：四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯，或其组合。
优选地，所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物为双(三苯基膦)二氯化钯。
优选地，所述步骤(1)中，所用的胺化试剂包括(但不限于)：氨水、氨气、液氨，或其组合。
优选地，所述步骤(1)中，所用的胺化试剂包括氨水。
优选地，所述步骤(1)中，所用的胺化试剂包括25-28％氨水，较佳地27wt％氨水。
优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为20～60℃，较佳地30～50℃，较佳地40-50℃，更佳地45℃。
优选地，步骤(1)中，所述反应的时间为6-10h，较佳地7-9h，较佳地8h。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在氢气的气氛下进行。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2.5-3.5MPa，更佳地3.0MPa。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在高压釜中进行。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在高压釜中进行，所述的高压釜中的氢气压力为2～5MPa，较佳地2.5-3.5MPa，更佳地3.0MPa。
优选地，所述步骤(1)中，所述去甲基金霉素与所述钯金属络合物的重量比为10-30:1，较佳地15-25:1，更佳地17-23:1，最佳地20:1。
优选地，所述步骤(1)中，所述去甲基金霉素与所述胺化试剂的重量比为1-8:1，较佳地2-5:1，更佳地2.7-3.8:1，更佳地3.0-3.5:1，最佳地3.2-3.4:1。
优选地，所述步骤(1)中，所述去甲基金霉素与所述胺化试剂的摩尔比为1:1-8，较佳地1:1-5，更佳地1:1.5-3，更佳地1:2-3。
优选地，所述步骤(1)中，所述去甲基金霉素与所述第一有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1:3-10，较佳地1:4-8，更佳地1:5-7，更佳地1:6。
优选地，所述步骤(1)中，所述的反应得到的反应液经第一分离纯化得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的第一分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液加入到醇溶剂中，结晶，得到晶体经干燥得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的醇溶剂与所述的第一有机溶剂的体积比为3-7：1-5，较佳地4-6:2-4，更佳地5:3。
优选地，所述的醇溶剂与所述的反应液的体积比为3-7：1-5，较佳地4-6:2-4。
优选地，所述的醇溶剂包括(但不限于)：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇，或其组合。
优选地，所述的丙醇包括异丙醇。
优选地，所述结晶的温度为-10℃至0℃，更佳地-7℃至-3℃，最佳地-5℃。
优选地，所述结晶的时间为2-3h，更佳地2.3-2.7h，最佳地2.5h。
优选地，所述的第一分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液加入到醇溶剂中，搅拌析出固体，然后降温至-7℃至-3℃析晶，析晶2-3h，过滤，滤饼经干燥得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的干燥是在35-45℃下进行减压干燥。
优选地，所述的第一分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液加入到异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-5℃析晶，析晶2.5h，过滤，滤饼在40℃以下减压干燥，得到7-胺基-6-去甲基四环素。
优选地，所述的步骤(1)中，得到的7-胺基-6-去甲基四环素的收率大于90％，较佳地≥95.0％，更佳地≥97.0％，更佳地≥99.0％，更佳地95.0-96.0％，最佳地95.4-96.0％。
优选地，所述的步骤(1)中，得到的7-胺基-6-去甲基四环素的纯度≥95％，较佳地≥97％，更佳地≥99.0％，更佳地≥99.5％，更佳地≥99.9％，最佳地99.5-99.8％。
代表性地，所述的步骤(1)包括：
在高压釜中，投入盐酸去甲基金霉素45-55g、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)250-350ml、双(三苯基膦)二氯化钯2-3g、25-28％氨水10-20g，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2.5-3.5MPa，在40-50℃下反应7-9h，得到反应液，将反应液倒入450-550ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-10℃至0℃析晶，析晶2-3h，过滤，滤饼经减压干燥(优选在30-50℃减压干燥)，得到7-胺基-6-去甲基四环素。
代表性地，所述的步骤(1)包括：
在高压釜中，投入盐酸去甲基金霉素48-52g、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)290-310ml、双(三苯基膦)二氯化钯2.3-2.7g、27％氨水13-17g，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2.8-3.2MPa，在43-47℃下反应7.8-8.2h，得到反应液，将反应液倒入490-510ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-7℃至-3℃析晶，析晶2.3-2.7h，过滤，滤饼经减压干燥(优选在35-45℃减压干燥)，得到7-胺基-6-去甲基四环素。
代表性地，所述的步骤(1)包括：
在高压釜中，投入盐酸去甲基金霉素50g、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)300ml、双(三苯基膦)二氯化钯2.5g、27％氨水15g，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为3MPa，在45℃下反应8h，得到反应液，将反应液倒入500ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-5℃析晶，析晶2.5h，过滤，滤饼在40℃下减压干燥，得到7-胺基-6-去甲基四环素42.4g。
7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成
本发明提供一种7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成方法，所述的方法制备的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素具有高纯度和高收率等优势。
在本发明的一个优选例中，所述的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成方法包括：
(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；
优选地，所述的步骤(2)中，所述的7-胺基-6-去甲基四环素由步骤(1)制备而得。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂包括C1-C7醇溶剂。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂包括(但不限于)：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂包括甲醇。
优选地，所述的步骤(2)中，所述第一催化剂包括铑炭催化剂。
优选地，所述铑炭催化剂中，铑的含量为3-7wt％，较佳地4-6wt％，更佳地5wt％，以铑炭催化剂的重量计。
优选地，所述的步骤(2)中，所述铑炭催化剂中，含55-60wt％水作为稳定剂，以铑炭催化剂的重量计。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第一酸试剂包括(但不限于)：甲烷磺酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸，或其组合。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的第一酸试剂包括硫酸。
优选地，所述的硫酸包括浓硫酸。
优选地，所述的浓硫酸的硫酸含量≥98％，优选为98％。
优选地，所述的步骤(2)中，所述反应的温度为20～60℃，较佳地30～50℃，较佳地35-45℃，更佳地40℃。
优选地，步骤(2)中，所述反应的时间为6-10h，较佳地7-9h，较佳地7.5-8.5h，较佳地8h。
优选地，步骤(2)中，所述的反应在氢气的气氛下进行。
优选地，步骤(2)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2-3MPa，更佳地2.5MPa。
优选地，步骤(2)中，所述的反应在高压釜中进行。
优选地，步骤(2)中，所述的反应在高压釜中进行，所述的高压釜中的氢气压力为2～5MPa，较佳地2-3MPa，更佳地2.5MPa。
优选地，所述的步骤(2)中，所述7-胺基-6-去甲基四环素与所述第一酸试剂的重量比为1-10:1，较佳地3-5:1，更佳地3.5-4.5:1，最佳地4:1。
优选地，所述步骤(2)中，所述7-胺基-6-去甲基四环素与所述第一催化剂的重量比为1-20:1，较佳地5-15:1，较佳地8-12:1，更佳地9-11:1，最佳地10-11:1。
优选地，所述步骤(2)中，所述7-胺基-6-去甲基四环素与所述第二有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1:5-30，较佳地1:10-25，更佳地1:10-20，更佳地1:13-17，更佳地1:13-15。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的反应得到的反应液经第二分离纯化得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的第二分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液过滤，滤液加入到水中，调节pH至6.8～7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱，依次用水、甲醇进行洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的水与所述第二有机溶剂的体积比为0.5-1.5：0.5-1.5，较佳地0.8-1.2:0.8-1.2，更佳地1:1。
优选地，所述的HP-20大孔吸附树脂柱的填料的直径与高度的比值为1:2-10，较佳地1:3-8，更佳地1:4-6，最佳地地1:5。
优选地，所述的HP-20大孔吸附树脂柱的填料的直径为2-12cm，较佳地3-10cm，更佳地4-8cm，更佳地5-7cm，最佳地6cm。
优选地，所述的HP-20大孔吸附树脂柱的填料的高度为10-50cm，较佳地20-40cm，更佳地25-35cm，最佳地30cm。
优选地，用水进行洗脱的用量为3-8个柱体积的水，较佳地4-6个柱体积的水，较佳地5个柱体积的水。
优选地，用甲醇进行洗脱的用量为1-4个柱体积的水，较佳地1-3个柱体积的水，较佳地5个柱体积的水。
优选地，所述的pH为7.0。
优选地，用碱调节pH。
优选地，所述的碱包括氢氧化物如氢氧化钠。
优选地，所述的碱包括20-30wt％氢氧化钠水溶液。
优选地，所述的步骤(2)中，得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的收率≥88％，较佳地≥90％，更佳地≥95％，更佳地88-92％。
优选地，所述的步骤(2)中，得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的纯度≥97％，更佳地≥98.0％，更佳地≥98.5％，更佳地≥99％，更佳地99.5％，最佳地98.7-99.2％。
代表性地，所述的步骤(2)包括：
将7-胺基-6-去甲基四环素，投入到反应釜中，加入550-650ml甲醇，8-13g98％浓硫酸，加入2-6g 5％铑炭催化剂，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2-3MPa，在35-45℃下反应7-9h，得到反应液；将反应液过滤，滤液加入580-620ml去离子水后，用20-30wt％氢氧化钠水溶液调节pH至6.8-7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱(优选地，树脂柱的填料的直径为4-8cm，高度25-35cm)，先用4-6个柱体积的去离子水洗涤，再用1-3个柱体积的甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素固体。
代表性地，所述的步骤(2)包括：
将7-胺基-6-去甲基四环素，投入到反应釜中，加入590-610ml甲醇，10-11.5g98％浓硫酸，加入3.5-4.5g 5％铑炭催化剂，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2.3-2.7MPa，在38-42℃下反应7.5-8.5h，得到反应液；将反应液过滤，滤液加入590-610ml去离子水后，用23-27wt％氢氧化钠水溶液调节pH至6.8-7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱(优选地，树脂柱的填料的直径为5-7cm，高度28-32cm)，先用5个柱体积的去离子水洗涤，再用2个柱体积的甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
代表性地，所述的步骤(2)包括：
将7-胺基-6-去甲基四环素，投入到反应釜中，加入600ml甲醇，10.6g 98％浓硫酸，加入4g 5％铑炭催化剂，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为2.5MPa，在40℃下反应8h，得到反应液；将反应液过滤，滤液加入600ml去离子水后，用25wt％氢氧化钠水溶液调节pH至7.0，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱(树脂柱的填料的直径为6cm，高度30cm)，先用5个柱体积的去离子水洗涤，再用2个柱体积的甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
盐酸米诺环素的合成
本发明提供一种盐酸米诺环素的合成方法，所述的方法制备的盐酸米诺环素具有高纯度和高收率等优势。
在本发明的一个优选例中，所述的盐酸米诺环素的合成方法包括：
(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素；
优选地，所述的步骤(3)中，所述的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素由步骤(2)制备而得。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂包括C1-C7醇溶剂。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂包括(但不限于)：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂包括甲醇。
优选地，所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、和碘甲烷中的一种或多种。
优选地，所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛。
优选地，所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛水溶液。
优选地，所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛水溶液，所述甲醛的重量分数为35-40wt％，较佳地37wt％，以甲醛水溶液的重量计。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第二催化剂包括Pd/C催化剂。
优选地，所述Pd/C催化剂的含水量为45-55wt％，较佳地50wt％。
优选地，在所述Pd/C催化剂中，Pd的含量为1-10wt％，较佳地2-8wt％，更佳地3-7wt％，更佳地4-6wt％，最佳地5wt％。
优选地，在所述Pd/C催化剂中，所述Pd/C催化剂的含水量为50wt％，Pd的含量为5wt％。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第二酸试剂包括(但不限于)：硫酸、盐酸，或其组合。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的第二酸试剂包括盐酸。
优选地，所述的盐酸包括浓盐酸。
优选地，所述的浓盐酸中，氯化氢质量分数为36-38％。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应的温度为15-35℃，较佳地20～30℃，较佳地23-27℃，更佳地25℃。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应的时间为5-9h，较佳地6-8h，更佳地6.5-7.5h，更佳地7h。
优选地，步骤(3)中，所述的反应在氢气的气氛下进行。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为0.5-1.5MPa，较佳地0.6-1.0MPa，更佳地0.8MPa。
优选地，步骤(1)中，所述的反应在高压釜中进行。
优选地，步骤(3)中，所述的反应在高压釜中进行，所述的高压釜中的氢气压力为0.5-1.5MPa，较佳地0.6-1.0MPa，更佳地0.8MPa。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述第二酸试剂的重量比为0.5-1.5:0.5-1.5，较佳地0.8-1.2:0.8-1.2，更佳地0.9-1.3:1。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述第二催化剂的重量比为1-10:1，较佳地2-8:1，更佳地3-7:1，更佳地4-6:1，最佳地5:1。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述第三有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1:5-25，较佳地1:5-20，更佳地1:5-15，更佳地1:8-12，更佳地1:9-10。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述烷基化试剂的重量比为1:0.5-8，较佳地1:1-8，较佳地1:1-5，较佳地1:1-3，较佳地1:1.5-3，更佳地1:2-3，更佳地1:2-2.5，更佳地1:2.1-2.3。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与甲醛的重量比为0.5-2:1，较佳地0.8-1.5:1，更佳地1-1.5:1，更佳地1-1.4:1，最佳地1.2-1.3:1。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述烷基化试剂的摩尔比为1:3-30，较佳地1:5-20，较佳地1:5-15，较佳地1:8-15，较佳地1:8-12，更佳地10-12。
优选地，所述步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与甲醛的摩尔比为1:3-30，较佳地1:5-20，较佳地1:5-15，较佳地1:8-15，较佳地1:8-12，更佳地10-12。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的反应得到的反应液经第三分离纯化得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的第三分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液过滤，将滤液减压浓缩至1/3-1/5(较佳地1/4)体积，调节pH至3.8-4.2后，结晶，得到晶体经干燥得到盐酸米诺环素。
优选地，所述结晶的温度为0-10℃，更佳地3-8℃，最佳地5℃。
优选地，所述结晶的时间为2-3h，更佳地2.3-2.7h，最佳地2.5h。
优选地，所述的pH至4.0。
优选地，用碱调节pH。
优选地，所述的碱包括氨水。
优选地，所述的碱包括25-28％氨水，较佳地27wt％氨水。
优选地，所述的干燥是在35-45℃下进行减压干燥。
优选地，所述的第三分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液过滤，将滤液减压浓缩至1/3-1/5(较佳地1/4)体积，调节pH至3.8-4.2后，3-8℃结晶2.3-2.7h，得到晶体经干燥得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的步骤(3)中，得到的盐酸米诺环素的收率大于90％，较佳地≥95.0％，更佳地≥97.0％，更佳地≥99.0％，更佳地90.0-95.0％，更佳地90.0-93.0％，最佳地90.5-91.5％。
优选地，所述的步骤(3)中，得到的盐酸米诺环素的纯度≥95％，较佳地≥97％，更佳地≥99.0％，更佳地≥99.5％，更佳地98.5-99.5％，最佳地98.5-99.2％。
代表性地，所述的步骤(3)包括：
将32-40g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和320-360ml甲醇投入到高压釜中，加入30-36g浓盐酸，搅拌溶解，加入6.8-7.6g 5wt％Pd/C(50％)和73-80g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为37wt％)，氮气置换后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为0.6-1.0MPa，在20-25℃下反应6-8h，得到反应液；将反应液过滤除去Pd/C，收集滤液，35-45℃下减压浓缩至1/3-1/5体积，加入25-28％氨水调节pH至3.8-4.2后，3-8℃结晶2-3h，过滤后将滤饼干燥得到盐酸米诺环素。
代表性地，所述的步骤(3)包括：
将34-38g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和330-350ml甲醇投入到高压釜中，加入31-35g浓盐酸，搅拌溶解，加入7.0-7.4g 5wt％Pd/C(50％)和75-80g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为37wt％)，氮气置换后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为0.7-0.9MPa，在23-27℃下反应6.5-7.5h，得到反应液；将反应液过滤除去Pd/C，收集滤液，35-45℃下减压浓缩至1/3-1/5体积，加入25-28％氨水调节pH至3.8-4.2后，3-8℃结晶2-3h，过滤后将滤饼干燥得到盐酸米诺环素。
代表性地，所述的步骤(3)包括：
将36.0g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和340ml甲醇投入500ml高压釜中，加入33.1g浓盐酸，搅拌溶解，加入7.2g 5wt％Pd/C(50％)和77.1g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为37wt％)，氮气置换高压釜后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的气体压力为0.8MPa，在25℃下反应7h，得到反应液；将反应液过滤除去Pd/C，收集滤液，40℃下减压浓缩至1/4体积，加入27％氨水调节pH至4.0后，5℃结晶2.5h，过滤后将滤饼40℃下减压干燥得到成品盐酸米诺环素。
在本发明的一个优选例中，所述的盐酸米诺环素通过以下方法合成；
(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7-胺基-6-去甲基四环素；
(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；
(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。
本发明的主要优异技术效果包括：
本发明开发一种盐酸米诺环素的合成方法，所述方法以去甲基金霉素为原料，经胺化、脱羟基、烷基化三个步骤得到高收率和高纯度的盐酸米诺环素。本发明所述的盐酸米诺环素的合成方法，大大缩短了合成步骤，工艺操作简单，大幅提高了收率和纯度，避免采用昂贵和毒性大的试剂和催化剂，降低了成本，减少了三废的产生，环保且经济，适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下具体实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。
实施例
铑炭催化剂：英文名称为Rhodium on carbon，CAS号为7440-16-6，5％铑炭催化剂是指在铑炭催化剂中，Rh的含量为5wt％，含55-60wt％水作为稳定剂，以铑炭催化剂的重量计。
5wt％Pd/C(50％)：在Pd/C催化剂中，Pd的含量(干基％)为5wt％，含水量为50wt％。
浓盐酸：氯化氢质量分数为36％-38％。
实施例1盐酸米诺环素的合成
(1)7-胺基-6-去甲基四环素的合成
在500ml高压釜中，投入盐酸去甲基金霉素50g、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)300ml、双(三苯基膦)二氯化钯2.5g、27％氨水15g，氮气置换高压釜三次后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的氢气气体压力为3MPa，在45℃下反应8h，得到反应液；将反应液倒入500ml异丙醇中，搅拌析出固体，然后降温至-5℃析晶，析晶2.5h，过滤，滤饼在40℃下减压干燥，得到7-胺基-6-去甲基四环素42.4g，收率95.4％，HPLC测定纯度99.7％，制备的7-胺基-6-去甲基四环素的HPLC图谱如图1所示。
(2)7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成
将步骤(1)得到的42.4g 7-胺基-6-去甲基四环素，投入1000ml反应釜中，加入600ml甲醇，10.6g 98％浓硫酸，加入4g 5％铑炭催化剂，氮气置换高压釜三次后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的氢气气体压力为2.5MPa，在40℃下反应8h，得到反应液；将反应液过滤，滤液加入600ml去离子水后，用25wt％氢氧化钠水溶液调节pH至7.0，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱(树脂柱的HP-20填料直径为6cm，高度30cm)，先用5个柱体积的去离子水洗涤，再用2个柱体积的甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素固体36.0g，收率88.1％，HPLC测定纯度98.7％，制备的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的HPLC图谱如图2所示。
(3)盐酸米诺环素的合成
将步骤(2)得到的36.0g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和340ml甲醇投入500ml高压釜中，加入33.1g浓盐酸，搅拌溶解，加入7.2g 5wt％Pd/C(50％)和77.1g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为37wt％)，氮气置换高压釜三次后，排空氮气，再用氢气置换后充入氢气至高压釜的氢气气体压力为0.8MPa，在25℃下反应7h，得到反应液；将反应液过滤除去Pd/C，收集滤液，40℃下减压浓缩至1/4体积，加入27％氨水调节pH至4.0后，5℃结晶2.5h，过滤后将滤饼40℃下减压干燥得到成品盐酸米诺环素37.4g，收率90.5％，HPLC测定纯度98.6％，制备的盐酸米诺环素的HPLC图谱如图3所示。
对比例1
实验方法同实施例1，不同点在于：步骤(1)中，所述的氢气气体压力为2MPa以下和在温度为45℃下反应，得到的7-胺基-6-去甲基四环素的收率和纯度均低于95％。
对比例2
实验方法同实施例1，不同点在于：步骤(2)中，所述的氢气气体压力为2.5MPa和温度为60℃下反应，得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的收率和纯度均小于85％。
对比例3
实验方法同实施例1，不同点在于：步骤(2)中，所述的氢气压力为6MPa和温度为40℃下反应，得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的收率和纯度均小于85％
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7-胺基-6-去甲基四环素；
(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；
(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂选自下组：三乙胺、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)，或其组合；
所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物选自下组：四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯，或其组合；和/或
所述步骤(1)中，所用的胺化试剂选自下组：氨水、氨气、液氨，或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2.5-3.5MPa，更佳地3.0MPa。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的反应得到的反应液经第一分离纯化得到7-胺基-6-去甲基四环素；
所述的第一分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液加入到醇溶剂中，结晶，得到晶体经干燥得到7-胺基-6-去甲基四环素；
所述的醇溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇，或其组合；
所述结晶的温度为-10℃至0℃，更佳地-7℃至-3℃，最佳地-5℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合；
所述的步骤(2)中，所述第一催化剂包括铑炭催化剂；和/或
所述的步骤(2)中，所述的第一酸试剂选自下组：甲烷磺酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸，或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2-3MPa，更佳地2.5MPa。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的反应得到的反应液经第二分离纯化得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；
所述的第二分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液过滤，滤液加入到水中，调节pH至6.8～7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱，依次用水、甲醇进行洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合；
所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、和碘甲烷中的一种或多种；
所述的步骤(3)中，所述的第二催化剂包括Pd/C催化剂；和/或
所述的步骤(3)中，所述的第二酸试剂选自下组：硫酸、盐酸，或其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为0.5-1.5MPa，较佳地0.6-1.0MPa，更佳地0.8MPa。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的反应得到的反应液经第三分离纯化得到盐酸米诺环素；
所述的第三分离纯化包括步骤：
将反应得到的反应液过滤，将滤液减压浓缩至1/3-1/5(较佳地1/4)体积，调节pH至3.8-4.2后，结晶，得到晶体经干燥得到盐酸米诺环素；
所述结晶的温度为0-10℃，更佳地3-8℃，最佳地5℃。
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